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MX2012004903A - Composiciones farmaceuticas solidas que contienen un hinibidor de la integrasa. - Google Patents

Composiciones farmaceuticas solidas que contienen un hinibidor de la integrasa.

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MX2012004903A
MX2012004903A MX2012004903A MX2012004903A MX2012004903A MX 2012004903 A MX2012004903 A MX 2012004903A MX 2012004903 A MX2012004903 A MX 2012004903A MX 2012004903 A MX2012004903 A MX 2012004903A MX 2012004903 A MX2012004903 A MX 2012004903A
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MX
Mexico
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raltegravir
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superdisintegrant
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MX2012004903A
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MX345227B (es
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Majid Mahjour
Feng Li
Decheng Ma
Sutthilug Sotthivirat
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Merck Sharp & Dohme
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Publication date
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Application filed by Merck Sharp & Dohme filed Critical Merck Sharp & Dohme
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Abstract

Están descritas tabletas comprimidas para administración oral que contienen raltegravir en forma de una sal farmacéuticamente aceptable; las tabletas comprenden: (A) un componente intragranular que comprende (i) una cantidad efectiva de una sal de metal alcalino de raltegravir, (u) opcionalmente un primer superdesintegrante, y (iii) un aglutinante; y (B) un componente extragranular el cual comprende (i) un segundo superdesintegrante, (u) un relleno, y (iii) un lubricante; también están descritos métodos para preparar las tabletas y el uso de las tabletas, opcionalmente en combinación con otros agentes anti-VIH, para la inhibición de la integrasa del VIH, para el tratamiento o la profilaxis de la infección por VIH, o para el tratamiento, retraso en la aparición, o la profilaxis del SIDA.

Description

COMPOSICIONES FARMACEUTICAS SOLIDAS QUE CONTIENEN UN INHIBIDOR DE LA INTEGRASA REFERENCIA CRUZADA A SOLICITUDES RELACIONADAS Esta solicitud reivindica el beneficio de Solicitud Provisional estadounidense 61/254, 869, presentada el 26 de octubre de 2009, cuya descripción se incorpora en la presente como referencia en su totalidad.
CAMPO DE LA INVENCION La presente invención está dirigida a composiciones farmacéuticas sólidas para administración oral, en particular tabletas, que comprenden raltegravir en la forma de una sal farmacéuticamente aceptable.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El compuesto N- (4- fluorobencil)- 5- hidroxi- I- metil- 2- (I- metil-1 - {[(5- metil- 1 ,3,4- oxadiazol- 2- il) carbonil] amino} etilo)- 6- oxo- 1 ,6-dihidropirimidina- 4- carboxamida (en lo sucesivo como "raltegravir") es un potente inhibidor de la integrasa del VIH. La estructura del raltegravir es como sigue: Ralteqravir Raltegravir, divulgado en US 7169780, es el ingrediente farmacéutico activo (API, por su sigla en inglés) en las tabletas denominadas Isentress ®. Las tabletas contienen 400 mg de raltegravir en la forma de una sal de potasio y están aprobados por la FDA en combinación con otros agentes anti- retro virales para el tratamiento del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH- 1) en pacientes adultos. Isentress ® es un medicamento primero en su clase y una importante arma en el arsenal de medicamentos disponibles para tratar una infección por VIH. Un complemento útil del Isentress ® seria una tableta que contuviera raltegravir que fuera de peso y volumen menor y se caracterizara por ofrecer un perfil farmacocinético mejorado.
Las siguientes referencias son de interés como antecedentes: US 2006/0122205 Al describe sales cristalinas de potasio de raltegravir.
US 2007/0292504 Al describe formulaciones farmacéuticas para administración oral en formas de dosificación sólidas que contienen una sal alcalina de raltegravir y una composición que controla la tasa de liberación. El ejemplo 3 describe la preparación a través de un proceso de granulación en seco de comprimidos que contienen sal de raltegravir potásico (400 mg libres de fenol), celulosa microcristalina, lactosa hidratada seca por aspersión, fosfato calcico dibásico anhidro, HPMC K4M, poloxámero 407, estearil fumarato de sodio y estearato de magnesio .
US 2008/01 18559 Al describe formulaciones farmacéuticas para administración oral en formas de dosificación sólidas que contienen una sal de metal alcalino de raltegravir y un agente anti- nucleante. El ejemplo 3 describe la preparación a través de un proceso de granulación en seco de comprimidos que contienen sal de raltegravir potásico (100 mg, y 25% en peso en base libre de fenol), celulosa microcristalina, lactosa monohidrato, croscarmelosa sódica, HPMC 2910 (6 cp), y estearato de magnesio. El ejemplo 6 describe la preparación a través de la granulación en seco de comprimidos recubiertos con película con Opadry White y que contienen sal de raltegravir potásico(400 mg, y 50% en peso en base libre de fenol), celulosa microcristalina, lactosa monohidrato, croscarmelosa sódica, HPMC 2910 (6 cp), y estearato de magnesio.
WO 2009/002823 A2 describe comprimidos que comprenden raltegravir y gránulos que contienen sulfato de atazanavir y un lubricante intragranular, en donde los gránulos tienen una sección interior y una superficie exterior y al menos una porción del lubricante intragranular está en la sección interior de los gránulos. Las tabletas comprimidas son útiles para tratar la infección por VIH.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a comprimidos para administración oral que contienen raltegravir como un ingrediente activo farmacéutico en forma de una sal farmacéuticamente aceptable. Más particularmente, la presente invención incluye una tableta comprimida que comprende: (A) un componente intragranular que comprende: (i) una cantidad efectiva de una sal de metal alcalino de raltegravir, (ii) opcionalmente un primer superdesintegrante, y (iii) un aglutinante, y (B) un componente extragranular que comprende: (i) un segundo superdesintegrante, (ii) un relleno, y (iii) un lubricante; con la condición de que la tableta esté libre de atazanavir o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Se entiende que las tabletas comprimidas pueden incluir uno o más ingredientes, además de los específicamente citados en (A) y (B) anteriormente, con la excepción de que la tableta esté libre de atazanavir o una sal farmacéuticamente aceptable de atazanavir. Tal como se usa en la presente, el término "libre de una cierta sustancia (por ejemplo, atazanavir o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo) significa que la tableta comprimida de la invención no contiene la sustancia. La tableta comprimida puede incluir uno o más ingredientes adicionales en el Componente A o en el componente B o en cada uno de los componentes A y B. La tableta comprimida puede incluir uno o más ingredientes adicionales en uno o más componentes adicionales. Los ingredientes adicionales pueden ser seleccionados a partir de APIs (ingredientes farmacéuticos activos) (diferentes de atazanavir y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos), excipientes, vehículos, y similares.
Una realización de la presente invención (alternativamente conocida en la presente como Realización E1) es una tableta comprimida como se ha definido anteriormente, en donde el primer superdesintegrante está presente en el componente intragranular A; es decir, la presencia del primer superdesintegrante no es opcional. En consecuencia, la Realización E1 es una tableta comprimida que comprende: (A) un componente intragranular que comprende (i) una cantidad efectiva de una sal de metal alcalino de raltegravir, (ii) un primer superdesintegrante, y (iii) un aglutinante, y (B) un componente extragranular que comprende (i) un segundo superdesintegrante, (ii) un agente de relleno, y (iii) un lubricante; con la condición de que la tableta esté libre de atazanavir o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Las tabletas comprimidas de la presente invención pueden proporcionar un perfil farmacocinético mejorado en comparación con los comprimidos de raltegravir que contienen poloxámero tales como los descritos en US 2007/0292504, que cubre comprimidos Isentress ®. Más particularmente, se ha encontrado que los comprimidos que contienen raltegravir de la presente invención proporcionan una absorción del fármaco significativamente mayor (es decir, un AUC significativamente mayor) con una variabilidad de absorción significativamente reducida con respecto a los comprimidos Isentress ® (véase el Ejemplo 3 a continuación). La formulación empleada en las tabletas de la presente invención puede permitir la preparación de comprimidos con una carga de fármaco más grande y un tamaño de imagen más pequeño que es práctico para los comprimidos Isentress ®, que así hace a la formulación más atractiva para su uso en combinaciones de dosis fija con otros ingredientes farmacéuticos activos.
La presente invención también incluye métodos para la preparación de los comprimidos. La presente invención además incluye el uso de las tabletas comprimidas para la inhibición de la integrasa del VIH, para el tratamiento o la profilaxis de la infección por VIH, o para el tratamiento, el retraso en su aparición, o la profilaxis del SIDA.
Varias realizaciones, aspectos y características de la presente invención se describen además o serán evidentes a partir de la siguiente descripción, ejemplos y reivindicaciones adjuntas.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS La figura 1 es un gráfico que muestra los valores individuales y promedios de AUC de raltegravir para las ramas de tratamiento de dosis A y dosis B del estudio farmacocinético descrito en el Ejemplo 3.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Las tabletas comprimidas de la presente invención comprenden un componente intragranular y un componente extragranular en donde el componente intragranular contiene una cantidad efectiva de raltegravir en la forma de una sal farmacéuticamente aceptable.
Como se describe más adelante, los comprimidos se preparan utilizando un método que implica granulación tal que algunos de los ingredientes se combinen antes de la formación de gránulos y otros ingredientes se añaden después de la granulación. El término "componente intragranular" se refiere a los ingredientes de la tableta comprimida que se incorporan antes de la etapa de granulación, y "componente extragranular" se refiere a los ingredientes que se incorporan después de la granulación.
El término "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a una sal que posee la eficacia del compuesto precursor y que no es biológicamente o de otro modo no deseable (por ejemplo, no es tóxico ni de otro modo perjudicial para el receptor del mismo). Sales adecuadas de raltegravir incluyen sales de bases, es decir, sales formadas por reacción del compuesto fármaco con una base. La sal de raltegravir es una sal de metal alcalino tal como una sal de sodio o potasio, y es más típicamente una sal de potasio. Sales de metales alcalinos de los compuestos se pueden formar por tratamiento del compuesto disuelto en un disolvente adecuado con una solución acuosa de hidróxido de metal alcalino (por ejemplo, NaOH o KOH).
El término "cantidad efectiva", como se usa en la presente, significa la cantidad de un API (por ejemplo, raltegravir) que provoca la respuesta biológica o medicinal en un tejido, sistema, animal o ser humano que está siendo buscada por un investigador, veterinario, médico o de otro tipo clínico. La cantidad efectiva puede ser una "cantidad terapéuticamente eficaz" para el alivio de los síntomas de la enfermedad o condición a ser tratada. La cantidad efectiva puede ser también una "cantidad profilácticamente eficaz" para la profilaxis de los síntomas de la enfermedad o condición que se está previniendo. Cuando el fármaco inhibe la acción de una enzima (por ejemplo, integrasa del VIH), el término también se refiere a la cantidad de compuesto activo suficiente para inhibir la enzima y de este modo producir la respuesta que se busca (es decir, una "cantidad efectiva de inhibición").
El componente intragranular incluye, además de la sal de raltegravir, un aglutinante, y opcionalmente un superdesintegrante. El término "superdesintegrante" se refiere a una sustancia, o una mezcla de sustancias, empleadas en la tableta para facilitar su disolución o desintegración después de la administración. El superdesintegrante intragranular es croscarmelosa sódica adecuadamente, crospovidona, o glicolato sódico de almidón , y es típicamente croscarmelosa sódica o glicolato sódico de almidón, y es más típicamente croscarmelosa sódica. El superdesintegrante empleado en el componente intragranular de la tableta comprimida opcionalmente puede ser una combinación de dos o más superdesintegrantes, tal como una combinación de croscarmelosa sódica y glicolato sódico de almidón. Los superdesintegrantes en la combinación se pueden añadir por separado o como una mezcla para mezclar con los otros ingredientes del componente intragranular.
El término "aglutinante" se refiere a una sustancia o mezcla de sustancias que proporciona o mejora la cohesión de los gránulos y también puede contribuir a la cohesión de las tabletas comprimidas. Un aglutinante, por ejemplo, asegura que la tableta permanezca intacta después de la compresión. Aglutinantes adecuados incluyen sustancias tales como gelatina, goma guar, aceite vegetal hidrogenado, y diversas celulosas. En un aspecto de la invención, los aglutinantes son de baja viscosidad. El término "baja viscosidad" se refiere a un aglutinante que produce una solución acuosa al 2% en peso (es decir, peso del polímero/peso de agua) que tiene una viscosidad en un rango entre 2 y 100 centipoises aproximadamente (cps) a 20 ° C (1 cps = 1 mPa s). Los aglutinantes de baja viscosidad adecuados para utilizar en los comprimidos de la invención producen típicamente una solución al 2% en peso con una viscosidad en un rango de aproximadamente 2 a aproximadamente 50 cps (por ejemplo, desde aproximadamente 3 a aproximadamente 20 cps) a 20 0 C. Aglutinantes adecuados incluyen polímeros solubles en agua de baja viscosidad tales como hidroxialquilcelulosas, alquilcelulosas, y polivinilpirrolidonas. El aglutinante de baja viscosidad es típicamente hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), hidroxietilcelulosa (HEC), hidroxipropilcelulosa (HPC), polivinilpirrolidona (PVP), o metilcelulosa. El aglutinante de baja viscosidad, es más típicamente HPMC, HPC, o PVP. En un aspecto de la invención, el aglutinante de baja viscosidad es una HPMC que tiene un contenido de hidroxipropilo de aproximadamente 7 a aproximadamente 12% en peso. Un contenido de metoxilo entre 28 y 30% en peso, y una viscosidad para soluciones acuosas al 2% peso/peso desde aproximadamente 3 a aproximadamente 20 cps. En otro aspecto, el aglutinante es una HPMC que es tipo Farmacopea de sustitución estándar EE.UU. 2208,2906 o 2910, tal como HPMC 2910 (6 cps) que está disponible como Pharmacoat de Shin- Etsu Chemical Co.
El aglutinante puede ser una combinación de dos o más aglutinantes. Por ejemplo, el aglutinante puede ser una combinación de polímeros solubles en agua de baja viscosidad (por ejemplo, dos o más polímeros HPMC), en donde la mezcla polimérica produce una solución al 2% en peso con una viscosidad media en el intervalo de baja viscosidad. La viscosidad media de la mezcla de polímeros normalmente difiere de la viscosidad de cada polímero componente. Los aglutinantes en la combinación se pueden añadir por separado o como una mezcla para mezclar con los otros ingredientes en el componente ¡ntragranular.
El componente extragranular incluye un superdesintegrante, un agente de relleno y un lubricante. El superdesintegrante extragranular (alternativamente conocido en la presente como el "segundo superdesintegrante") puede ser igual o diferente que el superdesintegrante ¡ntragranular (alternativamente conocido en la presente como "primer superdesintegrante"). El superdesintegrante extragranular es croscarmelosa sódica adecuadamente, crospovidona, o glicolato sódico de almidón, y es típicamente croscarmelosa sódica o glicolato sódico de almidón, y es más típicamente croscarmelosa sódica. En un aspecto de la invención, el componente ¡ntragranular de la tableta comprimida no contiene un superdesintegrante y el componente extragranular incluye un superdesintegrante tal como croscarmelosa sódica. La tableta comprimida contiene preferiblemente un superdesintegrante ¡ntragranular y uno extragranular. Las tabletas comprimidas que contienen ambos superdesintegrantes se consideran más robustas, es decir, los comprimidos tienen una mejor reproducibilidad en términos de sus características de compactación y disolución en comparación con tabletas análogas que contienen sólo el superdesintegrante extragranular. Así, en un aspecto de la invención, la tableta contiene tanto un superdesintegrante ¡ntragranular como un superdesintegrante extragranular y ambos superdesintegrantes son croscarmelosa sódica o ambos son una combinación de croscarmelosa sódica y glicolato sódico de almidón. En otro aspecto, la tableta contiene un superdesintegrante intragranular y un superdesintegrante extragranular y ambos son croscarmelosa sódica.
Un agente de relleno (también conocido en la técnica como un "diluyente") es una sustancia utilizada para impartir volumen a la tableta. Agentes de relleno adecuados incluyen fosfato de calcio dibásico anhidro, dihidrato de fosfato cálcico dibásico, fosfato cálcico tribásico, sulfato de calcio, carboximetilcelulosa de calcio, celulosa microcristalina , celulosa en polvo, glucosa, fructosa, lactosa, manitol, dextrina, dextrosa, dextratos, caolín, lactitol, carbonato de magnesio, óxido de magnesio, maltitol, maltodextrina, maltosa, almidón, sacarosa, trehalosa, talco y combinaciones de los mismos. En un aspecto de la invención, el relleno es lactosa, celulosa microcristalina, manitol, fosfato cálcico dibásico anhidro o dihidrato de fosfato cálcico dibásico. En otro aspecto de la invención, el relleno no es un azúcar reductor, es decir, en este aspecto el aglutinante no es la glucosa, fructosa, lactosa, maltosa, dextrosa, o similares. En una característica de este aspecto, el relleno es celulosa microcristalina, manitol, fosfato cálcico dibásico anhidro, dihidrato de fosfato de calcio dibásico, o una combinación de los mismos. En otra característica de este aspecto, el relleno es la celulosa microcristalina, fosfato cálcico dibásico anhidro, dihidrato de fosfato de calcio dibásico, o una combinación de los mismos.
En otro aspecto de la invención, el relleno es celulosa microcristalina. Un ejemplo de una celulosa microcristalina adecuada es una que se puede caracterizar por tener un tamaño de partícula nominal de aproximadamente 100 µ??, un contenido de humedad de aproximadamente 3% a aproximadamente 5%, y una densidad aparente suelta de aproximadamente 0.28 a aproximadamente 0.33 g /ce. Una celulosa microcristalina que tiene las características anteriores es, por ejemplo, Avicel PH- 102. Otras celulosas microcristalinas adecuadas son aquellas con las siguientes características: Por consiguiente, las formas adecuadas de celulosa microcristalina para uso en las tabletas comprimidas de la invención incluyen, pero no se limitan a, los materiales vendidos como Avicel PH- 101 , Avicel PH-102, AVICEL PH- 103, y Avicel PH- 105 (todos están disponibles en FMC Corporation), y combinaciones de los mismos. Así, por ejemplo, la celulosa microcristalina empleada en la tableta puede ser AVICEL PH- 102 o AVICEL PH 105- o una combinación de los mismos.
En aún otro aspecto de la invención, el relleno es una combinación de celulosa microcristalina y fosfato calcico dibásico anhidro. Un ejemplo de una combinación adecuada es un polvo que contiene aproximadamente 75% de celulosa microcristalina y 25% de fosfato de calcio dibásico anhidro, en donde el polvo se prepara la dispersión en húmedo y secado por aspersión de la celulosa y el fosfato. Tal producto está disponible comercialmente como AVICEL DG de FMC Corporation.
La función del lubricante es mejorar el flujo de gránulos resultantes de la etapa de granulación antes de su compresión y/o evitar la adhesión de la tableta comprimida al equipo de compresión. Lubricantes adecuados incluyen estearato de calcio, monoestearato de glicerilo, palmitoestearato de glicerilo, aceite de ricino hidrogenado, aceite vegetal hidrogenado, aceite mineral ligero, estearato de magnesio, aceite mineral, polietilenglicol, ácido esteárico, talco, estearato de zinc, y estearil fumarato de sodio. En un aspecto de la invención, el lubricante es estearato de magnesio, ácido esteárico, estearil fumarato de sodio, o una combinación de dos o más de los mismos. En otro aspecto, el lubricante es estearato de magnesio. Cuando una combinación de lubricantes se emplea, los lubricantes se pueden añadir por separado o como una mezcla de los gránulos.
La tableta comprimida de la invención no contiene atazanavir o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, tales como sulfato de atazanavir. El sulfato de atazanavir tiene la estructura: Descripción adicional de atazanavir, sulfato de atazanavir, y métodos para la preparación y uso se pueden encontrar, por ejemplo, en 6087383 EE.UU., 2005/0256202 Al EE.UU. y WO 2009/002823 A2. Atazanavir está disponible comercialmente como un medicamento de prescripción de Bristol- Myers Squibb Company bajo el nombre comercial Reyataz ® (sulfato de atazanavir) en forma de cápsulas de 100,150, 200 y 300 mg.
A menos que lo aclare el contexto o que expresamente se afirme lo contrario en este documento, el porcentaje en peso de raltegravir en la tableta comprimida se expresa en términos del fenol libre a pesar de que éste se emplea en forma de una sal. Los porcentajes en peso de los ingredientes de los comprimidos (por ejemplo, el primero y segundo superdesintegrantes, el aglutinante, el relleno, el lubricante, etc.) se basan en el peso total del comprimido.
Una segunda realización de la presente invención (Realización E2) es una tableta comprimida como originalmente se ha definido anteriormente (es decir, como se define en el Resumen de la invención) en donde: (A) (i) la sal de metal alcalino de raltegravir se emplea en una base de fenol libre en una cantidad de al menos aproximadamente 30% en peso; (A) (ii) el primer superdesintegrante se emplea en una cantidad en un rango de cero a aproximadamente 12% en peso; (A) (iii) el aglutinante se emplea en una cantidad que oscila desde aproximadamente 0.5 a aproximadamente 7% en peso; (B) (i) el segundo superdesintegrante se emplea en una cantidad que oscila desde aproximadamente 3% en peso a aproximadamente 20% en peso; (B) (ii) el material de relleno se emplea en una cantidad que oscila desde aproximadamente 10% en peso a aproximadamente 40% en peso; y (B) (iii) el lubricante se emplea en una cantidad que oscila desde aproximadamente 0.5% en peso a aproximadamente 2.5% en peso; en donde la cantidad total de superdesintegrante está en un rango de aproximadamente 6% en peso a aproximadamente 20% en peso; y en donde el porcentaje en peso de cada ingrediente en la tableta comprimida se basa en el peso total de la tableta comprimida.
Una tercera realización de la presente invención (Realización E3) es una tableta comprimida como se define en la Realización El, en donde: (A) (i) la sal de metal alcalino de raltegravir se emplea en base libre de fenol en una cantidad de al menos aproximadamente 30% en peso.; (A) (ii) el primer superdesintegrante se emplea en una cantidad que oscila desde aproximadamente 3% en peso a aproximadamente 12% en peso; (A) (iii) el aglutinante (por ejemplo, un aglutinante de baja viscosidad) se emplea en una cantidad que oscila desde aproximadamente 0.5% en peso a aproximadamente 7% en peso; (B) (i) el segundo superdesintegrante se emplea en una cantidad que oscila desde aproximadamente 3% en peso a aproximadamente 15% en peso; (B) (ii) el material de relleno se emplea en una cantidad que oscila desde aproximadamente 10% en peso a aproximadamente 40% en peso; y (B) (iii) el lubricante se emplea en una cantidad que oscila desde aproximadamente 0.5% en peso a aproximadamente 2.5% en peso; en donde la cantidad total de superdesintegrante está en un rango de aproximadamente 6% en peso a aproximadamente 20% en peso; y en donde el porcentaje en peso de cada ingrediente en la tableta comprimida se basa en el peso total de la tableta comprimida.
Una cuarta realización de la presente invención (Realización E4) es una tableta comprimida como originalmente se ha definido anteriormente o como se define en cualquiera de las realizaciones El a E3, en donde: (A) (ii) el primer superdesintegrante se selecciona del grupo que consta de croscarmelosa sódica, glicolato de almidón sódico, crospovidona, y combinaciones de los mismos; (A) (iii) el aglutinante tiene una viscosidad en un rango de aproximadamente 2 a aproximadamente 100 centipoises (cp) a 20 ° C y se selecciona del grupo que consiste de HPMC, HPC, PVP y combinaciones de los mismos; (B) (i) el segundo superdesintegrante se selecciona del grupo que consta de croscarmelosa sódica, almidón glicolato sódico, crospovidona, y combinaciones de los mismos; (B) (ii) el material de relleno se selecciona del grupo que consiste en celulosa microcristalina, manitol, lactosa, fosfato de Ca, y combinaciones de los mismos, y (B) (iii) el lubricante se selecciona del grupo que consta de estearato de Mg, ácido esteárico, estearil fumarato de sodio, y combinaciones de los mismos.
En un primer aspecto de la realización E4; (A) (ii) el primer superdesintegrante se selecciona del grupo que consta de croscarmelosa sódica, almidón glicolato de sodio, y crospovidona; (A) (iii) el aglutinante tiene una viscosidad en un rango de aproximadamente 2 a aproximadamente 100 centipoises (cp) a 20 ° C y se selecciona del grupo que consiste de HPMC, HPC, y PVP; (B) (i) el segundo superdesintegrante se selecciona del grupo que consta de croscarmelosa sódica, almidón glicolato de sodio, y crospovidona; (B) (ii) el material de relleno se selecciona del grupo que consiste en celulosa microcristalina, manitol, lactosa, fosfato de Ca, y combinaciones de los mismos, y (B) (iii) el lubricante se selecciona del grupo que consta de estearato de Mg, ácido esteárico, estearil fumarato de sodio, y combinaciones de los mismos. En una característica del primer aspecto, el relleno se selecciona del grupo que consiste en celulosa microcristalina, fosfato de calcio, y combinaciones de los mismos. En otra característica del primer aspecto de la realización E4, el relleno es celulosa microcristalina. En todavía otra característica del primer aspecto de la realización E4, el relleno es una combinación de celulosa microcristalina y fosfato dibásico de Ca (por ejemplo, fosfato de calcio dibásico anhidro ).
En un segundo aspecto de la realización E4, el relleno se selecciona del grupo que consiste en celulosa microcristalina, fosfato de calcio, y combinaciones de los mismos. En un tercer aspecto de la realización E4, el relleno es celulosa microcristalina. En un cuarto aspecto de la realización E4, el relleno es una combinación de celulosa microcristalina y fosfato dibásico de Ca (por ejemplo, fosfato de calcio dibásico anhidro).
Otra realización de la presente invención (Realización E5) es una tableta comprimida como originalmente se ha definido anteriormente o como se define en cualquiera de las realizaciones anteriores, en donde: (A) (i) la sal de metal alcalino de raltegravir es una sal de Na o K empleada en una cantidad que oscila desde aproximadamente 50% en peso a aproximadamente 65% en peso; (A) (ii) el primer superdesintegrante se emplea en una cantidad que oscila desde aproximadamente 5% en peso a aproximadamente 10% en peso; (A) (iii) el aglutinante se emplea en una cantidad que oscila desde aproximadamente 2 % en peso a aproximadamente 6% en peso; (B) (i) el segundo superdesintegrante se emplea en una cantidad que oscila desde aproximadamente 6% en peso a aproximadamente 12% en peso; (B) (ii) el material de relleno se emplea en una cantidad que oscila desde aproximadamente 6% en peso a aproximadamente 25% en peso; y (B) (iii) el lubricante se emplea en una cantidad que oscila desde aproximadamente 1 % en peso a aproximadamente 2.5% en peso; en donde la cantidad total del superdesintegrante está en un rango de aproximadamente 0% en peso a aproximadamente 18% en peso.
Otra realización de la presente invención (Realización E6) es idéntica a la realización E5, excepto que el relleno- - (B) (ii)- - se emplea en una cantidad que oscila desde aproximadamente 10% en peso a aproximadamente 25% en peso.
En un aspecto de la realización E5 y realización E6, el primer superdesintegrante y el segundo superdesintegrante son la misma sustancia o la misma combinación de sustancias.
Otra realización de la presente invención (Realización E7) es una tableta comprimida como originalmente se ha definido anteriormente o como se define en cualquiera de las realizaciones El a E6, en donde: (A) (¡i) el primer superdesintegrante es croscarmelosa sódica intragranular; (A) (iii) el aglutinante es HPMC; (B) (i) el segundo superdesintegrante es crosca melosa sódica extragranular; (B) (ii) el relleno es celulosa microcristalina o una combinación de celulosa microcristalina y fosfato de calcio dibásico (por ejemplo, fosfato de calcio dibásico anhidro) y (B) (iii) el lubricante es estearato de Mg.
Otra realización de la presente invención (Realización E8) es idéntica a la realización E7, excepto que el relleno es celulosa microcristalina (es decir, el relleno no es una combinación de celulosa microcristalina y fosfato de calcio dibásico).
Otra realización de la presente invención (realización E9) es una tableta comprimida como se define en la Realización E8, en donde: (A) (i) la sal de metal alcalino de raltegravir es una sal de Na o K empleada en una cantidad que oscila desde aproximadamente 55% en peso a aproximadamente 60% en peso; (A) (ii) la croscarmelosa sódica intragranular se emplea en una cantidad que oscila desde aproximadamente 5% en peso a aproximadamente 7% en peso; (A) (iii) la HPMC se emplea en una cantidad que oscila desde aproximadamente 3% en peso a aproximadamente 5% en peso; (B) (i) la croscarmelosa sódica extragranular se emplea en una cantidad que oscila desde aproximadamente 8% en peso a aproximadamente 10% en peso; (B) (¡i) la celulosa microcristalina se emplea en una cantidad que oscila desde aproximadamente 16% en peso a aproximadamente 18% en peso; y (B) (iii) el estearato de magnesio se emplea en una cantidad que oscila desde aproximadamente 1 % en peso a aproximadamente 2% en peso; en donde la cantidad total de croscarmelosa sódica se encuentra en un rango de aproximadamente 13% en peso a aproximadamente 17% en peso.
Otra realización de la presente invención (Realización El 0) es una tableta comprimida como se define en la Realización E7, en donde: (A) (i) la sal sódica o potásica de raltegravir se emplea en una cantidad que oscila desde aproximadamente 55% en peso a aproximadamente 65% en peso en base libre de fenol; (A) (ii) la croscarmelosa sódica intragranular se emplea en una cantidad que oscila desde aproximadamente 5% en peso a aproximadamente 8% en peso; (A) (iii) la HPMC se emplea en una cantidad que oscila desde aproximadamente 3% en peso a aproximadamente 5% en peso; (B) (i) la croscarmelosa sódica extragranular se emplea en una cantidad que oscila desde aproximadamente 8% en peso a aproximadamente 10% en peso; (B) (ii) el relleno es una combinación de celulosa microcristalina y fosfato de calcio dibásico se emplea en una cantidad que oscila desde aproximadamente 7% en peso a aproximadamente 10% en peso; y (B) (iii) el estearato de magnesio se emplea en una cantidad que oscila desde aproximadamente 1 % en peso a aproximadamente 2% en peso; en donde la cantidad total de croscarmelosa sódica se encuentra en un rango de aproximadamente 13% en peso a aproximadamente 17% en peso.
Otra realización de la presente invención (Realización E11) es una tableta comprimida como originalmente se ha definido anteriormente o como se define en cualquiera de las realizaciones E1 a E10, en donde la sal de metal alcalino de raltegravir se emplea en una base de fenol libre en una cantidad que oscila desde aproximadamente 200 mg a aproximadamente 600 mg por dosis unitaria.
Otra realización de la presente invención (Realización E12) es una tableta comprimida como se definió originalmente o como se define en cualquiera de las realizaciones E1a E11 , en donde la sal de metal alcalino de raltegravir es una sal de raltegravir potásico.
Otra realización de la presente invención (Realización El 3) es una tableta comprimida como se define en la Realización E7, en donde la tableta tiene la siguiente composición: 1 . Una celulosa microcristalina apropiada es AVICEL PH- 102.
En un aspecto de esta realización, la cantidad de dosificación unitaria de potasio de raltegravir en la tableta es 434.4 mg (400 mg en términos de fenol libre).
Otra realización de la presente invención (Realización El 4) es una tableta comprimida tal como se define en la Realización E7, en donde la tableta tiene la siguiente composición: 1. Un relleno adecuado es AVICEL DG.
En un aspecto de esta realización, la cantidad de dosificación unitaria de potasio de raltegravir en la tableta es 434.4 mg (400 mg en términos del fenol libre).
Otra realización de la presente invención (Realización El 5) es una tableta comprimida como se definió originalmente antes o como se define en cualquiera de las realizaciones E1 a E14, en donde la sal de metal alcalino de raltegravir es una sal de raltegravir potásico, que es la Forma 1 de sal cristalina de potasio de raltegravir. La Forma 1 de sal cristalina es la sal cristalina descrita y caracterizada en el Ejemplo 2 en 2006/0122205 Al EE.UU. La Forma 1 de sal de raltegravir se caracteriza por un patrón de difracción de rayos X de polvos obtenido utilizando radiación Ka de cobre(es decir, la fuente de radiación es una combinación de radiación de Cu aK y Ka2) que comprende valores 2T (es decir, las reflexiones avalores 2T) en grados de 5.9,20.0 y 20.6. En un aspecto de esta realización, la Forma 1 de sal cristalina de potasio de raltegravir se caracteriza por un patrón de polvo de difracción de rayos X obtenido utilizando radiación Ka de cobre que comprende valores 2T en grados de 5.9, 12.5,20. 0.20.6 y 25.6. Un patrón XRPD representativo para la Forma 1 se presenta en la Figura 1 de 2006/0122205 Al EE.UU.
Otra realización de la presente invención (Realización El 6) es una tableta comprimida como se definió originalmente antes o como se define en cualquiera de las realizaciones E1 a E15, en donde la tableta está libre de azúcares reductores, es decir, un azúcar reductor no está en la tableta. Los azúcares reductores son azúcares que actúan como agentes reductores y fácilmente reducen soluciones alcalinas de sales de cobre. Un azúcar que produce un color rojo ladrillo cuando se ensaya con el reactivo de Benedict o solución de Fehiing es un azúcar reductor. El color en la solución de ensayo se debe a la reducción de iones de Cu(ll) a oxido de cobre (I) por el azúcar. Los azúcares reductores incluyen glucosa, fructosa, lactosa, maltosa y arabinosa.
Las composiciones que contienen un azúcar reductor y una amina son susceptibles a la reacción de condensación de Maillard lo cual puede conducir a la formación de productos de degradación de color marrón. Las tabletas de la invención que están libres de azúcares reductores por tanto son más compatibles con sustancias que contienen aminas que pueden estar presentes en la tableta. El uso de tabletas libres de azúcares reductores es particularmente atractivo cuando la tableta incluye un segundo ingrediente farmacéutico activo que tiene uno o más grupos amina (por ejemplo, una tableta monolítica que contiene una combinación de dosis fija de raltegravir y un antiviral de VIH que contiene amina).
Otra realización de la presente invención (Realización El 7) es una tableta comprimida como se describió originalmente o como se define en cualquiera de las realizaciones E1 a E15, en donde la tableta está libre de poloxámero, es decir, no tiene poloxámero en la tableta. Los poloxámeros son copolímeros en bloque de óxido de etileno y óxido de propileno. Típicamente los copolímeros tienen un peso molecular promedio en un intervalo entre 1000 y 20.000 aproximadamente y un contenido en oxietileno entre 40 y 90% en peso. Los poloxámeros pueden utilizarse en formulaciones farmacéuticas como, por ejemplo, agentes solubilizantes, agentes emulsionantes, o agentes humectantes. Poloxámeros representativos incluyen poloxámero 188, poloxámero 237, poloxámero 338, y poloxámero 407. En ciertas formulaciones de tabletas, un alto nivel de poloxámero puede afectar negativamente la compactación y puede resultar en que el material de la tableta se pegue a la pared del troquel durante la formación compresiva de la tableta. Un nivel alto de poloxámero también puede inhibir la absorción de ciertos ingredientes activos. Isentress ® contiene un nivel relativamente alto de poloxámero y las tabletas se caracterizan por tener una liberación relativamente lenta de raltegravir después de la administración. Se cree que la introducción de otro antiviral del VIH a tal formulación para proporcionar una combinación de dosis fija con raltegravir podría afectar negativamente la absorción del antiviral.
Otra realización de la presente invención (Realización E18) es una tableta comprimida como se definió originalmente antes o como se define en cualquiera de las realizaciones E1 a E15, en donde la tableta está libre de poloxámeros y azúcares reductores, es decir, ni un poloxámero ni un azúcar reductor está contenido en la tableta.
Otra realización de la presente invención (Realización E19) es una tableta comprimida como se definió originalmente antes o como se define en cualquiera de las realizaciones E1 a E18, en donde el tiempo de desintegración de la tableta comprimida es menor de 15 minutos aproximadamente. En un aspecto de esta realización, el tiempo de desintegración se encuentra en un rango que oscila entre 5 minutos y 12 minutos aproximadamente. El tiempo de desintegración se determina de la manera descrita en el Ejemplo 2.
Las tabletas comprimidas como se describieron anteriormente y como se describen en cada uno de los aspectos anteriores y realizaciones se pueden preparar mediante granulación en húmedo en la cual se aumenta el tamaño de partícula global de una formulación adecuada a través de la agregación permanente de las partículas más pequeñas. La granulación en húmedo implica la humectación de una mezcla bien hecha de los ingredientes intragranulares secos (por ejemplo, la sal de raltegravir, el primer superdesintegrante, y el aglutinante) con suficiente disolvente (por ejemplo, agua o agua con un co- disolvente de alcohol) para humectar la mezcla seca de tal manera que las partículas en la mezcla se adhieran entre sí para formar partículas más grandes y, luego tamizar, triturar, o de otra manera manipular el tamaño de las partículas. Una vez formado, el granulado húmedo resultante puede luego ser secado y molido en partículas de un tamaño adecuado (es decir, gránulos), los gránulos mezclados con un lubricante y opcionalmente otros ingredientes extragranulares (por ejemplo, el segundo superdesintegrante y el relleno), y los gránulos lubricados se comprimen en tabletas.
Las tabletas comprimidas pueden ser recubiertas con azúcar para enmascarar cualquier sabor desagradable o pueden recubrirse con película (por ejemplo, polímero) para proteger la tableta de la degradación atmosférica. Además el revestimiento no debe afectar adversamente la liberación del fármaco después de la administración oral. Una suspensión de recubrimiento de película adecuada es Opadry II (39K) (disponible en Colorcon, West Point, PA), que es polímero basado en hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), con triacetina, lactosa, y dióxido de titanio. Las películas se pueden aplicar por pulverización de la suspensión sobre las tabletas y luego secado. Técnicas adecuadas de revestimiento de película se describen en Pharmaceutical Sciences of Remington. Edición 18 a, editado por AR Gennaro, 1990, Mack Publishing Co., pp 1665- 1675, y en Remington- The Science and Practice of Pharmacv, edición 21 a, 2005, capítulo 46.
Tecnología y equipo adecuado para la preparación de tabletas comprimidas de la presente invención se describen en Pharmaceutical Sciences of Remington. Edición 18 a, editado por AR Gennaro, 1990, capítulo 89 y en Remington- The Science and Practice of Pharmacv, edición 21 a, 2005, capítulo 45.
La presente invención incluye un proceso (alternativamente conocido en la presente como "Proceso Pl " para la preparación de una tableta comprimida que comprende una cantidad efectiva de una sal de metal alcalino de raltegravir, opcionalmente un primer superdesintegrante, un aglutinante (por ejemplo, un aglutinante de baja viscosidad), un segundo superdesintegrante, un agente de relleno y un lubricante; en donde el método comprende: (A) mezclar en seco la sal raltegravir, el primer superdesintegrante (opcional) y el aglutinante para obtener una mezcla seca; (B) granular en húmedo la mezcla seca y luego opcionalmente moler o tamizar la mezcla granulada húmeda; (C) secar la mezcla granulada húmeda del Paso B para obtener gránulos secos; (D) moler y tamizar los gránulos secos del Paso C; (E) mezclar los gránulos molidos tamizados resultantes del Paso D con el segundo superdesintegrante, el relleno y el lubricante para obtener una mezcla lubricada granular, y (F) comprimir la mezcla lubricada granular del Paso E para obtener la tableta; con la condición de que el proceso no emplee atazanavir o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y la tableta resultante no contenga atazanavir o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
La mezcla se lleva a cabo en la Etapa A durante un tiempo suficiente para obtener una mezcla relativamente uniforme de los ingredientes. El mezclado puede realizarse en cualquier equipo adecuado de mezclado tal como un granulador de alto corte, un mezclador en V, o un mezclador de contenedor {birí). La granulación en húmedo del Paso B puede llevarse a cabo mediante la adición del fluido de granulación (normalmente agua) al mezclador que contiene los ingredientes mezclados y el mezclado de los ingredientes húmedos. El granulado húmedo luego puede ser molido o tamizado en una operación separada (por ejemplo, al forzar el granulado húmedo a través de una malla mesh de tamaño adecuado). Alternativamente, algunos mezcladores están equipados con una aspa picadora que opera independientemente de las cuchillas de mezclado, obviando la necesidad de una operación separada de molienda/tamizado. El secado en el Paso C puede llevarse a cabo de cualquier manera conveniente, tal como mediante secado en bandeja o secado en lecho fluido a una temperatura en un rango que oscila entre 40 ° C y 90 0 C aproximadamente. El granulado típicamente se seca a un LOD de aproximadamente 0.5- 3%. La operación de moledura y tamizado del Paso D se realiza para conseguir un tamaño de partícula adecuado; por ejemplo, partículas con un diámetro promedio en un rango que oscila entre 50 y 1200 mieras. El mezclado en el Paso E se lleva a cabo durante un tiempo suficiente para obtener una mezcla uniforme de los gránulos con los ingredientes extragranulares. En un aspecto del proceso Pl, el Paso E comprende (e- i) mezclar los gránulos molidos y tamizados resultantes del Paso D con el segundo superdesintegrante y el relleno y, luego (e- ii) añadir el lubricante a la mezcla resultante del sub- paso e(i) para obtener una mezcla lubricada granular. Luego la mezcla granular se comprime en una tableta en el Paso F utilizando una prensa de tabletas estándar, tal como una prensa rotativa para proporcionar comprimidos con, por ejemplo, una forma circular u ovalada. A menos que expresamente se indique lo contrario (como en el Paso C), los pasos del proceso Pl se llevan a cabo bajo condiciones ambientales, es decir, en o cerca de 25 °C aproximadamente.
Las mezclas granulares preparadas según el Proceso P1 pueden tener propiedades de flujo y compresión benéficas. Por ejemplo, las mezclas granulares que contienen la sal K de raltegravir preparadas como se describe en el Ejemplo 1 a continuación tienen excelentes propiedades de flujo y una tendencia reducida a pegarse o adherirse a herramientas de compresión en comparación con mezclas de granulación en seco análogas que se describen en 2007/0292504 Al EE.UU. (véase en la presente a continuación el ejemplo 3 en '504 EE.UU. y el Ejemplo de Referencia 1 más adelante) y en 2008/0118559 Al EE.UU. (véase el Ejemplo 6 en '559 EE.UU.).
Realizaciones del proceso Pl incluyen el proceso como se acaba de describir incorporando uno o más de las características (i) a (xiv) como sigue: (i- a) la sal de metal alcalino de raltegravir es una sal sódica o una sal de potasio del Compuesto I; (i- b) la sal de metal alcalino de raltegravir es una sal de raltegravir potásico; o (i- c) la sal de metal alcalino de raltegravir es la Forma 1 de la sal cristalina de raltegravir potásico; (ii- a) la sal de metal alcalino de raltegravir se emplea en una cantidad de al menos aproximadamente 30% en peso en base libre de fenol; (ii- b) la sal de metal alcalino de raltegravir es una sal de Na o K empleada en una cantidad en un rango que oscila entre 50% y aproximadamente 65% en peso en base libre de fenol; (ii- c) la sal de metal alcalino de raltegravir (por ejemplo, una sal de raltegravir potásico) se emplea en una cantidad en un rango que oscila entre 55% y aproximadamente 60% en peso en base libre de fenol; o (ii- d) la sal de metal alcalino de raltegravir (por ejemplo, una sal de K de raltegravir) se emplea en una cantidad en un rango que oscila entre 55% y aproximadamente 65% en peso en base libre de fenol; (iii- a) el primer superdesintegrante se selecciona del grupo que consta de croscarmelosa sódica, almidón glicolato sódico, crospovidona, y combinaciones de los mismos; (iii- b) el primer superdesintegrante se selecciona del grupo que consta de croscarmelosa sódica, almidón glicolato de sodio, y crospovidona; o (iii- c) el primer superdesintegrante es croscarmelosa sódica; (iv- a) el primer superdesintegrante se emplea en una cantidad en un rango entre 0 % en peso y aproximadamente 12% en peso; (iv- b) el primer superdesintegrante se emplea en una cantidad en un rango que oscila entre 3% en peso y aproximadamente 12% en peso; (iv- c) el primer superdesintegrante se emplea en una cantidad en un rango que oscila entre 5% en peso y aproximadamente 10% en peso; o (iv- d) el primer superdesintegrante (por ejemplo, croscarmelosa de Na) se emplea en una cantidad en un rango que oscila entre 5% en peso y aproximadamente 7% en peso; (v- a) el aglutinante tiene una viscosidad en un rango que oscila entre 2 y aproximadamente 100 centipoises (cp) a 20 ° C y se selecciona del grupo que consiste de HPMC, HPC y PVP; o (v- b) el aglutinante es HPMC; (vi- a) el aglutinante se emplea en una cantidad en un rango que oscila entre 0.5% en peso y aproximadamente 7% en peso; o (vi- b) el aglutinante se emplea en una cantidad en un rango que oscila entre 2% y 6% en peso aproximadamente; o (vi- c) el aglutinante (por ejemplo, HPMC) se emplea en una cantidad en un rango que oscila entre 3% en peso) a aproximadamente 5% en peso; (vii- a) el segundo superdesintegrante es opcionalmente el mismo que el primer superdesintegrante y se selecciona del grupo que consta de croscarmelosa sódica, almidón glicolato sódico, crospovidona y combinaciones de los mismos; (vii- b) el segundo superdesintegrante es opcionalmente el mismo que el primer superdesintegrante y se selecciona del grupo que consta de croscarmelosa sódica, almidón glicolato de sodio, y crospovidona; o (vii- c) el segundo superdesintegrante es opcionalmente el mismo que el primer superdesintegrante y es croscarmelosa sódica; (viii- a) el segundo superdesintegrante se emplea en una cantidad en un rango que oscila entre 3% en peso a aproximadamente 20% en peso; (en una sub- característica de viii- a, el primer superdesintegrante se emplea en la cantidad establecida en la característica iv- a, el segundo superdesintegrante se emplea como se establece en esta característica, y la cantidad total de superdesintegrante está en un rango que oscila entre 6 % en peso a aproximadamente 20% en peso.) (viii- b) el segundo superdesintegrante se emplea en una cantidad en un rango que oscila entre 3% en peso y aproximadamente 15% en peso; (en una sub- característica de viii- b, el primer superdesintegrante se emplea en la cantidad establecida en la característica iv- b, el segundo superdesintegrante se emplea como se establece en esta característica, y la cantidad total de superdesintegrante está en un rango que oscila entre 6 % en peso a aproximadamente 20 % en peso) (viii- c) el segundo superdesintegrante se emplea en una cantidad en un rango que oscila entre 6% en peso y aproximadamente 12% en peso; (En una sub- característica de viii- c, el primer superdesintegrante se emplea en la cantidad establecida en la característica IV- c, el segundo superdesintegrante se emplea como se establece en esta característica, y la cantidad total de superdesintegrante IS 111 SL VSLYi GE de aproximadamente 10 % en peso a aproximadamente 18 % en peso) o (viii- d) el segundo superdesintegrante (por ejemplo, croscarmelosa de Na) se emplea en una cantidad en un rango que oscila entre 8% en peso a aproximadamente 10% en peso; (en una característica de sub- VIII- d, el primer superdesintegrante se emplea en la cantidad establecida en la característica iv- d, el segundo superdesintegrante se emplea como se establece en esta característica, y la cantidad total de superdesintegrante está en un rango que oscila entre 13 % y 17 % en peso) (ix- a) el relleno se selecciona del grupo que consiste en celulosa microcristalina, manitol, lactosa, fosfato de Ca, y combinaciones de los mismos; (ix- b) el relleno es la celulosa microcristalina (por ejemplo, AVICEL PH 102- o similares); ó (ix- c) el relleno es una combinación de celulosa microcristalina y fosfato de calcio dibásico (por ejemplo, AVICEL DG o similares); (x- a) el relleno se emplea en una cantidad en un rango que oscila entre 10% y 40% aproximadamente en peso; ó (x- b) el relleno se emplea en una cantidad en un rango que oscila entre 0 % en peso y alrededor del 25% en peso; (x- c) el material de relleno (por ejemplo, celulosa microcristalina) se emplea en una cantidad en un rango que oscila entre 16% y 18% en peso aproximadamente; o (x- d) el material de relleno (por ejemplo, una combinación de celulosa microcristalina y fosfato de calcio dibásico) se emplea en una cantidad en un rango que oscila entre 7% y 10% en peso aproximadamente; (xi- a) el lubricante se selecciona del grupo que consta de estearato de Mg, ácido esteárico, estearil fumarato de sodio, y combinaciones de los mismos; ó (xi- b) el lubricante comprende estearato de magnesio; (xii- a) el lubricante se emplea en una cantidad en un rango que oscila entre 0.5% y 2.5% en peso aproximadamente; o (xii- b) el lubricante se emplea en una cantidad en un rango que oscila entre 1 % y 2.5% en peso aproximadamente; o (xii- c) el lubricante (por ejemplo, estearato de magnesio) se emplea en una cantidad en un rango que oscila entre 1 % y 2% en peso aproximadamente; (xiii- a) el procedimiento comprende además: (F) revestir la tableta comprimida; ó (xiii- b) el procedimiento comprende además: (F) revestir de la tableta comprimida con una suspensión de recubrimiento de película (por ejemplo, Opadry II HP) para proporcionar un comprimido recubierto en donde el recubrimiento es de aproximadamente 2 a aproximadamente 4% del peso de la tableta comprimida, y (xiv- a) la sal de metal alcalino de raltegravir (por ejemplo, sal de raltegravir potásico) se emplea en una cantidad por tableta en un rango que oscila entre 200 mg y 600 mg en base libre de fenol, ó (xiv- b) la sal de metal alcalino de raltegravir (por ejemplo, sal de raltegravir potásico) se emplea en una cantidad por tableta de 200 mg, 300 mg, 400 mg, 500 mg, o 600 mg aproximadamente en base libre de fenol.
Se entiende que cada incorporación de una sola de las características anteriores (i) a (xiv) en el Proceso Pl como se había descrito originalmente constituye una realización del proceso Pl. También se entiende que cada incorporación de dos o más de las características (i) a (xiv) en el Proceso Pl como se había descrito originalmente constituye una realización del Proceso P1. Cualquier combinación de las características (i) a (xiv) está dentro del alcance del Proceso Pl, a menos que tal combinación sea internamente inconsistente o de otra manera resulte en un proceso inoperante.
Otra realización del Proceso Pl es el Proceso Pl como describió anteriormente, en donde la identidad y la cantidad de cada uno de los ingredientes empleados en el proceso es como se ha establecido para la tableta comprimida descrita anteriormente en la Realización EI3.
Otra realización del Proceso Pl es el Proceso Pl como se había descrito anteriormente, en donde la identidad y la cantidad de cada uno de los ingredientes empleados en el proceso es como se ha establecido para la tableta comprimida descrita anteriormente en la Realización E14.
La presente invención también incluye una tableta comprimida preparada por el proceso de Pl como originalmente se estableció anteriormente o como se establece en cualquiera de las realizaciones anteriores del proceso P1.
Las tabletas comprimidas de la presente invención son útiles en la inhibición de la integrasa del VIH, el tratamiento o profilaxis de la infección por VIH y el tratamiento, profilaxis o retraso en la aparición de condiciones patológicas subsiguientes tales como el SIDA. El tratamiento del SIDA, la profilaxis del SIDA, retrasar la aparición del SIDA, el tratamiento de la infección por VIH, o la profilaxis de la infección por VIH se definen incluyendo, pero no se limitan a, tratamiento o profilaxis de una amplia gama de estados de infección por VIH: SIDA, ARC, sintomáticos y asintomáticos, y la real o posible exposición al VIH. Por ejemplo, las tabletas de la presente invención son útiles en el tratamiento o profilaxis de la infección por VIH después de exposición sospechada pasada al VIH por medios tales como la transfusión de sangre, el intercambio de fluidos corporales, mordeduras, pinchazos accidentales o exposición a la sangre del paciente durante cirugía.
La presente invención incluye un método para inhibir la integrasa del VIH (por ejemplo, integrasa del VIH- 1 ) en un sujeto que lo necesite, que comprende administrar al sujeto la tableta comprimida como se definió originalmente antes en el Resumen de la invención. La invención también incluye un método para el tratamiento o profilaxis de la infección por VIH (por ejemplo, infección por VIH- 1) o para, el tratamiento, profilaxis, o el retraso en la aparición del SIDA (por ejemplo, el SIDA causado por el VIH- 1) en un sujeto en necesidad del mismo, que comprende administrar al sujeto la tableta comprimida de la invención tal como se describió originalmente. En estos métodos, la tableta comprimida de la presente invención puede emplearse opcionalmente en combinación con uno o más agentes anti- VIH seleccionados de agentes antivirales, agentes anti- infecciosos, e inmunomoduladores de VIH. Las realizaciones de estos métodos incluyen los métodos como se acaban de describir en donde la tableta comprimida es una tableta como se establece en cualquiera de las realizaciones anteriores de los mismos (por ejemplo, las tabletas como se describieron en las realizaciones E1 a E19 y los comprimidos resultantes del proceso Pl).
El término "sujeto" (se utiliza indistintamente en la presente con "paciente") se refiere a un animal, preferiblemente un mamífero, más preferiblemente un ser humano, que ha sido objeto de tratamiento, observación o experimentación.
Cuando una tableta de la presente invención se emplea o se administra en combinación con otro agente (por ejemplo, un agente anti- VIH), el comprimido y el agente pueden ser administrados por separado o juntos, y cuando se administran por separado, la tableta y el agente pueden ser dados al mismo tiempo o en momentos diferentes (por ejemplo, de forma alternativa).
La presente invención también incluye una tableta comprimida para administración oral que es la tableta comprimida como originalmente se define y describe en el Resumen de la Invención (i) para uso en, (ii) para uso como un medicamento para, o (iii) para su uso en la preparación o fabricación de un medicamento para: (a) tratamiento (por ejemplo, del cuerpo humano), (b) medicina, (c) inhibición de la integrasa del VIH, (d) tratamiento o profilaxis de la infección por VIH, o (e ) tratamiento, profilaxis, o retraso en la aparición o progresión del SIDA. Realizaciones de estos usos incluyen los usos que se acaban de describir en donde la tableta comprimida de la invención como se definió originalmente se sustituye por las realizaciones anteriormente descritas de los mismos (que incluyen, entre otras cosas, los comprimidos como se establecen en las Realizaciones E1 a E19 y los comprimidos resultantes del proceso Pl). En estos usos, las tabletas comprimidas de la presente invención pueden emplearse opcionalmente en combinación con uno o más agentes anti- VIH seleccionados de agentes antivirales (diferentes de atazanavir y sales farmacéuticamente aceptables del mismo), agentes anti- infecciosos, e inmunomoduladores del VIH.
Un "agente anti- VIH" es cualquier agente que es directa o indirectamente eficaz en la inhibición de la integrasa del VIH u otra enzima requerida para la replicación o infección por VIH, el tratamiento o profilaxis de la infección por VIH, y/o el tratamiento, profilaxis o el retraso en la aparición o progresión del SIDA. Se entiende que un agente anti- VIH es eficaz en el tratamiento, prevención, o retraso del inicio o progresión de la infección por VIH o SIDA y/o enfermedades o condiciones derivadas de la misma o asociadas con la misma. Por ejemplo, los comprimidos de esta invención pueden ser eficazmente administrados, ya sea en períodos de pre- exposición y/o post- exposición, en combinación con cantidades eficaces de uno o más antivirales, inmunomoduladores, anti infecciosos, o vacunas para VIH útiles para tratar infecciones por VIH o SIDA, tales como las descritas en la Tabla 1 del documento WO 01/38332 o en la Tabla en el documento WO 02/30930, excepto para atazanavir y sales farmacéuticamente aceptables del mismo. Adecuados antivirales contra el VIH para su uso en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen, por ejemplo, los que se enumeran en la Tabla A como sigue: TABLA A El = inhibidor de entrada; Fl = inhibidor de fusión; Inl = inhibidor de la integrasa, Pl = inhibidor de la proteasa; RTIn = inhibidor nucleósido de la transcriptasa reversa ; RTInn = inhibidor no nucleósido de la transcriptasa reversa. Algunos de los medicamentos que figuran en la tabla se utilizan en forma de sal, por ejemplo, sulfato de abacavir, sulfato de indinavir, mesilato de nelfinavir.
Se entiende que el alcance de las combinaciones de la tableta comprimida de esta invención con agentes anti- VIH no se limita a los antivirales VIH listados en la Tabla A y/o enumerados en las Tablas anteriormente mencionadas en el documento WO 01/38332 y WO 02/30930, sino que incluye, en principio, cualquier combinación con cualquier composición farmacéutica útil para el tratamiento o la profilaxis de infecciones por VIH o SIDA, con exclusión de las composiciones que contienen atazanavir o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Los agentes antivirales contra el VIH y otros agentes típicamente se emplean en estas combinaciones en sus intervalos de dosificación convencionales y regímenes como se informó en la técnica, incluyendo, por ejemplo, las dosificaciones descritas en Physicians' Desk Reference, Thomson PDR, Thomson PDR, 57a edición (2003), la 58 a edición (2004), la 59a edición (2005), y las ediciones posteriores de los mismos.
Se entiende además que los usos y métodos de tratamiento establecidos en la presente excluyen la administración de las tabletas comprimidas y combinaciones de dosis fijas (descritas más adelante) de la invención con atazanavir o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Las tabletas comprimidas de la invención pueden contener adecuadamente entre 50 mg y 800 mg aproximadamente de raltegravir por tableta, y contienen típicamente entre 100 mg y 700 mg aproximadamente por tableta, y más típicamente contienen entre 200 mg y 600 mg aproximadamente por tableta. El nivel de dosis específico y la frecuencia de dosificación pueden variar de un paciente a otro, debido, por ejemplo, a la edad del patente, el peso corporal, salud general, sexo y dieta. El nivel de dosis apropiado de raltegravir adecuado para un paciente particular puede ser determinado por la persona de experiencia ordinaria en la técnica sin experimentación excesiva. Se cree que las tabletas comprimidas de la invención que contiene de 200 a 600 mg de raltegravir administradas por vía oral a seres humanos adultos una vez o dos veces por día pueden ser efectivas en el tratamiento de la infección por VIH.
La presente invención también incluye una combinación sólida de dosis fija (alternativamente conocida en la presente como combinación "FDC") para administración oral que comprende una primera parte que contiene una cantidad efectiva de una sal de metal alcalino de raltegravir, en donde la primera parte comprende el componente intragranular y el componente extragranular empleados en la tableta comprimida como se describió originalmente en el Resumen de la Invención o como se describe en cualquiera de los aspectos o realizaciones (por ejemplo, realizaciones E1 a E19) de los mismos; y una segunda parte que comprende una formulación que comprende una cantidad efectiva de otro agente anti- VIH, siempre que la. combinación de dosis fija esté libre de atazanavir o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. El agente anti- VIH en la segunda parte puede ser cualquier agente anti- VIH como se definió y describió anteriormente, a excepción de atazanavir o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En una realización (Realización FDC- E1 ) el agente anti- VIH en la segunda parte es un inhibidor de la fijación del VIH, un inhibidor de CCR5, un inhibidor de CXCR4, una inhibidor de fusión celular del VIH, inhibidor de la integrasa del VIH, un inhibidor nucleósido de la transcriptasa reversa del VIH, un inhibidor no nucleósido de la transcriptasa reversa del VIH, o un inhibidor de la proteasa del VIH (que no sea atazanavir o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo). En otra realización (Realización FDC- E2), el agente anti- VIH en la segunda parte se selecciona del grupo formado por los agentes mencionados en la Tabla A anterior.
Otra realización de la combinación de dosis fija (Realización FDC- E3) es la combinación como se había descrito originalmente o como se describe en cualquiera de las realizaciones FDC- E1 y E2 FDC- , en donde la combinación es una tableta comprimida de dos capas, en la que la primera parte está en una capa y la segunda parte está en una segunda capa. Comprimidos bicapa pueden prepararse mediante la compresión de la primera parte y la segunda parte juntas. Los comprimidos bicapa se pueden preparar alternativamente mediante la introducción de la primera o segunda parte en una prensa de tabletas; comprimiendo esa parte para formar una primera capa de la tableta, introducir la otra de las partes en la prensa de tabletas; y comprimir ambas partes para proporcionar una tableta bicapa.
Otra realización de la combinación de dosis fija (Realización FDC- E4) es la combinación como se describió originalmente o como se describe en cualquiera de las realizaciones FDC- E1 y FDC- E2, en donde la combinación es una tableta comprimida monolítica, en donde la primera parte y la segunda parte están en la misma capa. Las tabletas monolíticas pueden prepararse mezclando la primera parte y segunda parte entre sí y comprimiendo la mezcla en una prensa de tabletas.
Otra realización de la combinación de dosis fija (Realización FDC- E5) es la combinación como se describió originalmente o corno se describe en cualquiera de las realizaciones anteriores FDC- E1 a FDC- E4, en donde la combinación es recubierta de azúcar y/o recubierta con película en la forma descrita anteriormente.
Las abreviaturas empleadas en este documento incluyen las siguientes: API = ingrediente farmacéutico activo; APCI = ionización química a presión atmosférica (espectroscopia de masas); cp = centipoises; CPCG- 3 = Pulverizador - Revestidor - Granulador Glatt - 3; EDTA = ácido etilendiaminotetraacético; EG = extragranular; g = gramo (s), HEC-hidroxíetilcelulosa; HPC- hidroxipropilcelulosa; HPMC = hidroxipropilmetilcelulosa, HPLC cromatografía líquida de alto rendimiento; IG = intragranular, LC/MS = cromatografía líquida/espectrometría de masas; LOD = pérdida en el secado; MRM = monitoreo de reacción múltiple; PK = farmacocinética; PVP = polivinilpirrolidona; SD = desviación estándar.
Los siguientes ejemplos sirven solamente para ilustrar la invención y su práctica. Los ejemplos no deben interpretarse como limitaciones del alcance o espíritu de la invención. El Raltegravir puede prepararse como se describe en el Ejemplo 1 de 2006/0122205 Al EE.UU. La Forma 1 de la sal monopotásica cristalina de raltegravir puede prepararse como se describe en el Ejemplo 2 de 2006/0122205 Al EE.UU.
EJEMPLO DE REFERENCIA 1 Tabletas Isentress® Las tabletas Isentress® se preparan utilizando el procedimiento de granulación en seco descrito en el Ejemplo 3 en 2007/0292504 EE.UU., después de lo cual los núcleos de las tabletas se recubren con película Opadry II, en donde las tabletas Isentress® tienen la siguiente composición: Ingrediente1 Cantidad por Cantidad por Tableta lote (Mg) (Porcentaje en peso) Sal potásica de raltegravir 2 434.4 50.0 (En base libre de fenol) (400) (46.0) Celulosa microcristalina IG (AVICEL 169.4 19.5 PH- 102) Monohidrato de lactosa IG 26.06 3.0 Fosfato cálcico dibásico anhidro IG 69.5 8.0 HPMC IG (Hipromelosa 2208) 43.44 5.0 poloxámero 407 IG (grado micronizado)3 104.3 12.0 Estearil fumarato sódico IG 8.69 1.0 Estearato de magnesio IG 8.69 1.0 Por ejemplo estearato de magnesio 4.34 0.5 Total: 868.82 100 Recubrimiento de película Opadry II 26.1 3.0 1. IG = intragranular; EG- extragranular. 2. Forma 1 sal monopotásica cristalina de raltegravir; factor de conversión = 1.086. 3. Se obtiene en BASF. Tamaño medio de partícula = 50 pm.
EJEMPLO 1 Preparación de Comprimidos que Contienen Potasio de Raltegravir y Croscarmelosa Sódica Intragranular y Extragranular (Tablet Ej1 ) Ingrediente Cantidad por Tableta Cantidad lote (mg) (% en peso) Sal potásica de raltegravir 434.4 62.1 IG (En base libre de fenol) (400) (57.1) Croscarmelosa de sodio. IG 43.4 6.2 HPMC 2910 (6CP). IG 29.0 4.1 Celulosa microcristalina. EG 119.7 17.1 (Avicel PH- 102) Croscarmelosa de sodio. 63.0 9.0 EG Estearato de magnesio. EG 10.5 1.5 Total 700 100 1. Forma 1 sal monopotásica cristalina de raltegravir; factor de conversión = 1.086.
Las tabletas comprimidas que contienen 400 mg de raltegravir en base libre de fenol se prepararon mezclando primero una mezcla (aproximadamente 4 kg) de la sal de raltegravir potásico, HPMC y la porción intragranular de croscarmelosa sódica en un granulador de alto corte Fielder 10/25L a una velocidad del impulsor de 500 rpm y una velocidad picadora de 1800 rpm durante 0.5 minutos, a continuación, se agregó agua USP (40% en peso;, alrededor de 1.6 kg) al granulador y se granuló a 250 rpm durante 5 minutos a una velocidad de pulverización de 320 g/minuto . Luego el material granulado se secó en un granulador de lecho fluido GPG- 3 a una temperatura de entrada de aire de 80 0 C durante 20- 30 minutos, en donde la tasa de flujo de aire fue inicialmente 200 pies cúbicos por minuto (= 5.66 m3/min) y se redujo gradualmente durante el período de secado a una tasa de flujo final de 100 pies cúbicos por minuto (= 1.42 m3/min), para proporcionar un granulado seco con un LOD de 1 % en peso aproximadamente. El granulado seco luego se molió y se tamizó utilizando un Quadro 197 Cornil con una barra cuadrada operado a 2000 rpm equipado con una malla ralladora con una abertura de 1.27 mm (es decir, malla No. 50) para proporcionar los granulos que se mezclaron con la celulosa microcristalina y la porción extragranular de croscarmelosa sódica en un mezclador de recipiente en V de 8- cuartos a una velocidad de rotación de 25 rpm durante 5 minutos. Luego se agregó estearato de magnesio (pre- tamizado usando una criba con tamaño de malla No. 40) al mezclador y la mezcla se mezcló durante 5 minutos más a una velocidad del impulsor de 25 rpm. Los gránulos lubricados se comprimieron entonces en tabletas de 700 mg utilizando una prensa rotatoria para comprimidos con una herramienta en forma ovalada plana a una fuerza de compresión necesaria para conseguir una dureza de los comprimidos de aproximadamente 15 kilopondios (es decir, 147 newtons) medida mediante el uso de un lector de dureza Key modelo HT- 300. Luego los núcleos de las tabletas se recubrieron con Opadry II en un revestidor de película Vector (recipiente de 3.75 L) para proporcionar comprimidos recubiertos con película con aproximadamente un aumento de peso del 3% con respecto al núcleo de la tableta.
EJEMPLO 2 Preparación de los Comprimidos que Contienen Potasio de Raltegravir y Croscarmelosa Sódica Intragranular y Extragranular (Tableta Ej2) Ingrediente Cantidad por Tableta Cant. por lote (mg) (porcentaje en peso) Sal potásica de raltegravir IG 434.4 70.03 (En base libre de fenol) (400) (64.5) Croscarmelosa de sodio. IG 43.4 7 HP C 2910 (6 CP). IG 29.0 4.67 Celulosa microcristalina y Fosfato de 48.4 7.8 calcio dibásico. EG (AVICEL DG) Croscarmelosa de sodio. EG 55.8 9.0 Estearato de magnesio. EG 9.3 1.5 Total 620.3 100 1. Forma 1 sal monopotásica cristalina de raltegravir; factor de conversión = 1.086.
Preparación. Comprimidos que contienen 400 mg de raltegravir (= 64.5% carga de fármaco), y con los ingredientes se muestra en la tabla anterior se prepararon según el procedimiento descrito en el Ejemplo 1. Estos comprimidos contenían los mismos ingredientes que las tabletas preparadas en el Ejemplo 1 , excepto que el AVICEL DG (7.8 % en peso) se reemplazó por Avicel PH- 102 (17.1 % en peso) como el material de relleno extragranular.
Desintegración. Los tiempos de desintegración de las tabletas Ej1 y Ej2 se obtuvieron según el método USP <701 > utilizando un sistema de desintegración Vankel VK100 (Varían, Inc.), en donde un solo comprimido se colocó en la cesta y la cesta se sumergió en HCI 0.01 N acuoso (agua desionizada) a 37 °C. El tiempo de desaparición de la tableta después de la inmersión es el tiempo de desintegración. Los tiempos de desintegración (promedio de dos corridas para cada tipo de tableta) de las tabletas Ex1 y Ex2 fueron aproximadamente los mismos, es decir, aproximadamente 10 minutos para la tableta Ex1 y alrededor de 9 minutos para la tableta Ej2.
EJEMPLO 3 Estudio Farmacocinético de Raltegravir Co- Administrado con Atazanavir en Hombres y Mujeres Sanos Se realizó un estudio cruzado aleatorizado de 5 periodos con etiqueta abierta que investiga la farmacocinética de dosis orales únicas de las formulaciones que contienen la sal de raltegravir potásico y sulfato de atazanavir se llevó a cabo en hombres y mujeres, con la dosificación realizada con una comida ligera. En los primeros de los dos períodos, cada sujeto recibió en sucesión una dosis única de: (A) Una tableta de raltegravir de 400 mg preparada sustancialmente de la forma descrita en el Ejemplo de Referencia 1 (es decir, Isentress ®), co- administrado con Reyataz ® (300 mg), y (B) Una tableta de 400 mg de raltegravir preparada sustancialmente de la forma descrita en el Ejemplo 1 de referencia (es decir, "Tablet Ej1 "), se co-administró con Reyataz ® (300 mg). Las muestras de sangre fueron tomadas antes de la dosis y a las 0.5, 1 , 1.5, 2, 3, 4, 6, 8,12, 16, 24, 36, y 48 horas después de la dosis. Hubo al menos un período de interrupción en el tratamiento de 5- días entre cada una de las dosis en los grupos de tratamiento A, B, C, D y E a partir de la administración de la dosis del período anterior. La seguridad de los sujetos se monitoreó antes y después de cada dosis mediante evaluación clínica de las experiencias adversas y por inspección de otros parámetros de seguridad incluyendo pruebas de seguridad de laboratorio de sangre y orina, signos vitales, exámenes físicos, y electrocardiogramas.
Preparación de muestras y análisis: Para ensayo de raltegravir, las muestras de plasma se extrajeron utilizando extracción líquido- líquido de 96- pozos. Los extractos de plasma se inyectaron en una columna HPLC Ace C18((50 x 3.0 mm, 3 um, titanio) y se analizaron bajo condiciones ¡socráticas con una fase móvil compuesta de 42.5/57.5 (v/v%) 0.1 mM EDTA en ácido fórmico 0.1 %/metanol, a una tasa de flujo 0.5 ml/minuto. Los extractos de muestra fueron ionizados usando un interfaz APCI, y fueron monitoreados por MRM en el modo de ionización positiva. El rango dinámico del ensayo LC/MS/MS fue 2- 1000 ng/ml sobre la base de una alícuota de 200 µ? de plasma humano.
Cálculos Farmacocinéticos: El área bajo la curva de una gráfica de concentración plasmática en función del tiempo hasta la última concentración detectable (AUCo- ultima se calculó utilizando un modelo no compartimental y el método de aproximaciones lineal hacia arriba, logarítmica hacia abajo en la versión v5.0.1 WinNonLin. Los valores de AUC fueron extrapolados hasta el infinito según la siguiente ecuación: AUC. a = AUCO-uitimo + Cúitimo /ß, donde Cúitimo es la última concentración detectable y ß es la pendiente de descenso de la fase terminal. La concentración plasmática máxima observada (Cmax), tiempo de Cmax (Trnax), y concentración plasmática a las 12 horas después de la dosificación (Ci2hr) se determinaron por inspección.
Los resultados de farmacocinéticos de raltegravir en dosis de A y B del estudio son como sigue: 1. Los valores farmacocinéticos son para raltegravir. Los valores parra Tmax son la media (mín- máx); los valores de J 2 son la media armónica + pseudo desviación estándar (DE), y los valores para todos los demás parámetros son la media aritmética ± desviación estándar. 2. El número de sujetos n en cada protocolo de tratamiento fue de 20.
La figura 1 es un gráfico que muestra los valores AUC medios e individuales para los grupos de tratamiento de dosis A y B.
En comparación con las tabletas Isentress® (dosis A), las tabletas Ej1 (dosis B) resultó en una mayor exposición (es decir, valores AUC mayores) y variabilidad notablemente reducida en AUC, Cmax y C|2hr- Los mayores valores de AUC indican una ventaja potencial para eficacia de los comprimidos Ej1 , y pueden prever una eficacia similar a una dosis más baja de raltegravir en tabletas que emplean la formulación del Ejemplo 1. La menor variabilidad también puede ser una ventaja, así, dando lugar a niveles plasmáticos más consistentes de raltegravir.
Aunque la especificación anterior enseña los principios de la presente invención, con ejemplos proporcionados con el propósito de ilustración, la práctica de la invención abarca todas las variaciones habituales, adaptaciones o modificaciones que entran dentro del alcance de las siguientes reivindicaciones. Todas las publicaciones, patentes y solicitudes de patentes citadas en la presente se incorporan en la presente como referencia en su totalidad en la divulgación.

Claims (25)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES
1 Una tableta comprimida adaptada para administración oral, que comprende: (A) un componente intragranular que comprende: (i) una cantidad efectiva de una sal de metal alcalino de raltegravir, (ii) opcionalmente un primer superdesintegrante, y (¡ii) un aglutinante, y (B) un componente extragranular que comprende: (i) un segundo superdesintegrante, (ii) un relleno, y (iii) un lubricante; con la condición de que la tableta está libre de atazanavir o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
2. La tableta comprimida de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque: (A) (i) la sal de metal alcalino de raltegravir se emplea en base libre de fenol en una cantidad de al menos aproximadamente 30% en peso; (A) (ii) el primer superdesintegrante se emplea en una cantidad en un rango de cero a aproximadamente 12% en peso; (A) (iii) el aglutinante se emplea en una cantidad que oscila desde aproximadamente 0.5 % en peso a aproximadamente 7% en peso; (B) (i) el segundo superdesintegrante se emplea en una cantidad que oscila desde aproximadamente 3% en peso a aproximadamente 20% en peso; (B) (ii) el material de relleno se emplea en una cantidad que oscila desde aproximadamente 10% en peso a aproximadamente 40% en peso; y (B) (iii) el lubricante se emplea en una cantidad que oscila desde aproximadamente 0.5% en peso a aproximadamente 2.5% en peso; en donde la cantidad total de superdesintegrante está en un rango de aproximadamente 6% en peso a aproximadamente 20% en peso; y en donde el porcentaje en peso de cada ingrediente en la tableta comprimida se basa en el peso total de la tableta comprimida.
3. Una tableta comprimida adaptada para la administración oral de conformidad con la reivindicación 1 , en donde el primer superdesintegrante está presente en el componente intragranular A.
4. La tableta comprimida de conformidad con la reivindicación 3, caracterizada además porque: (A) (i) la sal de metal alcalino de raltegravir se emplea en base libre de fenol en una cantidad de al menos aproximadamente 30% en peso; (A) (ii) el primer superdesintegrante se emplea en una cantidad que oscila desde aproximadamente 3% en peso a aproximadamente 12% en peso; (A) (iii) el aglutinante se emplea en una cantidad que oscila desde aproximadamente 0.5% en peso a aproximadamente 7% en peso; (B) (i) el segundo superdesintegrante se emplea en una cantidad que oscila desde aproximadamente 3% en peso a aproximadamente 15% en peso; (B) (ii) el relleno se emplea en una cantidad que oscila desde aproximadamente 10% en peso a aproximadamente 40% en peso; y (B) (iii) el lubricante se emplea en una cantidad que oscila desde aproximadamente 0.5% en peso a aproximadamente 2.5% en peso; en donde la cantidad total de superdesintegrante está en un rango de aproximadamente 6% en peso a aproximadamente 20% en peso; y en donde el porcentaje en peso de cada ingrediente en la tableta comprimida se basa en el peso total de la tableta comprimida.
5. La tableta comprimida de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizada además porque: (A) (ii) el primer superdesintegrante se selecciona del grupo formado por croscarmelosa sódica, almidón glicolato sódico, crospovidona, y combinaciones de los mismos; (A) (iii) el aglutinante tiene una viscosidad en un rango de aproximadamente 2 a aproximadamente 100 centipoises (cp) a 20 0 C y se selecciona del grupo que consiste de HPMC, HPC, PVP y combinaciones de los mismos; (B) (i) el segundo superdesintegrante se selecciona del grupo que consta de croscarmelosa sódica, almidón glicolato sódico, crospovidona y combinaciones de los mismos; (B) (ii) el material dé relleno se selecciona del grupo que consiste en celulosa microcristalina, manitol, lactosa, fosfato de Ca, y combinaciones de los mismos, y (B) (iii) el lubricante se selecciona del grupo que consta de estearato de g, ácido esteárico, estearil fumarato de sodio, y combinaciones de los mismos.
6. La tableta comprimida de conformidad con la reivindicación 5, caracterizada además porque: (A) (i) la sal de metal alcalino de raltegravir es una sal sódica o potásica empleada en una cantidad que oscila desde aproximadamente 50% en peso a aproximadamente 65% en peso en base libre de fenol; (A) (ii) el primer superdesintegrante se emplea en una cantidad que oscila desde aproximadamente 5% en peso a aproximadamente 10% en peso; (A) (iii) el aglutinante se emplea en una cantidad que oscila desde aproximadamente 2% en peso a aproximadamente 6% en peso; (B) (i) el segundo superdesintegrante se emplea en una cantidad que oscila desde aproximadamente 6% en peso a aproximadamente 12% en peso; (B) (ii) el relleno se emplea en una cantidad que oscila desde aproximadamente 6% en peso a aproximadamente 25% en peso; y (B) (iii) el lubricante se emplea en una cantidad que oscila desde aproximadamente 1 % en peso a aproximadamente 2.5% en peso; en donde la cantidad total de superdesintegrante está en un rango de aproximadamente 10% en peso a aproximadamente 18% en peso.
7. La tableta comprimida de conformidad con la reivindicación 6, caracterizada además porque: (A) (ii) el primer superdesintegrante es croscarmelosa sódica intragranular; (A) (iii) el aglutinante es HPMC; (B) (i) el segundo superdesintegrante es croscarmelosa sódica extragranular; (B) (ii) el relleno es celulosa microcristalina o una combinación de celulosa microcristalina y fosfato de calcio dibásico, y (B) (iii) el lubricante es estearato de Mg.
8. La tableta comprimida de conformidad con la reivindicación 7, caracterizada además porque: (A) (i) la sal sódica o potásica de raltegravir se emplea en una cantidad que oscila desde aproximadamente 55% en peso a aproximadamente 60% en peso en base libre de fenol; (A) (ii) la croscarmelosa sódica intragranular se emplea en una cantidad que oscila desde aproximadamente 5% en peso a aproximadamente 7% en peso; (A) (iii) la HPMC se emplea en una cantidad que oscila desde aproximadamente 3% en peso a aproximadamente 5% en peso; (B) (i) la croscarmelosa sódica extragranular se emplea en una cantidad que oscila desde aproximadamente 8% en peso a aproximadamente 10% en peso; (B) (ii) el material de relleno es la celulosa microcristalina en una cantidad que oscila desde aproximadamente 16% en peso a aproximadamente 18% en peso; y (B) (iii) el estearato de magnesio se emplea en una cantidad que oscila desde aproximadamente 1 % en peso a aproximadamente 2% en peso; en donde la cantidad total de la croscarmelosa sódica se encuentra en un rango de aproximadamente 1 3% en peso a aproximadamente 17% en peso.
9. La tableta comprimida de conformidad con la reivindicación 7, caracterizada además porque: (A) (i) la sal sódica o potásica de raltegravir se emplea en una cantidad que oscila desde aproximadamente 55% en peso a aproximadamente 65% en peso en base libre de fenol; (A) (ii) la croscarmelosa sódica intragranular se emplea en una cantidad que oscila desde aproximadamente 5% en peso a aproximadamente 8% en peso; (A) (iii) la HPMC se emplea en una cantidad que oscila desde aproximadamente 3% en peso a aproximadamente 5% en peso; (B) (i) la croscarmelosa sódica extragranular se emplea en una cantidad que oscila desde aproximadamente 8% en peso a aproximadamente 10% en peso; (B) (ii) el relleno es una combinación de celulosa microcristalina y fosfato de calcio dibásico y se emplea en una cantidad que oscila desde aproximadamente 7% en peso a aproximadamente 10% en peso; y (B) (¡ii) el estearato de magnesio se emplea en una cantidad que oscila desde aproximadamente 1 % en peso a aproximadamente 2% en peso; en donde la cantidad total de la croscarmelosa sódica se encuentra en un rango de aproximadamente 13% en peso a aproximadamente 17% en peso.
10. La tableta comprimida de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizada además porque la tableta está libre de poloxámero o azúcar reductor.
1 1. La tableta comprimida de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizada además porque la tableta está libre de poloxámero y azúcar reductor.
12. La tableta comprimida de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 1 1 , caracterizada además porque la sal de metal alcalino de raltegravir se emplea en base libre de fenol en una cantidad que oscila desde aproximadamente 200 mg a aproximadamente 600 mg por dosis unitaria.
13. La tableta comprimida de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, caracterizada además porque la sal de metal alcalino de raltegravir es una sal potásica de raltegravir.
14. La tableta comprimida de conformidad con la reivindicación 7, caracterizada además porque tiene la siguiente composición: Ingrediente Cantidad relativa (% en peso) 62.1 Sal potásica de raltegravir (57.1 en base libre de fenol) croscarmelosa sódica (intragranular) 6.2 HPMC2910 (6CP) 4.1 celulosa microcristalina, que tiene un tamaño de partícula nominal de 100 pm, contenido de humedad de 3.0 a 17.1 5.0%, y la densidad aparente suelta = 0.26 a 0.31 g/cc 1 Croscarmelosa sódica (extragranular) 9.0 Estearato de magnesio 1.5 Total 100
15. La tableta comprimida de conformidad con la reivindicación 14, caracterizada además porque tiene la siguiente composición: . .. t Cantidad relativa (% . Cantidad de Ingrediente . dosificación unitaria en peso) (mg) 62.1 434 4 Sal potásica de raltegravir (57.1 en base libre ,A nn ,·,_ ' _, . y de fen0l) (400 mg libres de fenol) croscarmelosa sódica 6.2 43.4 (intragranular) HPMC2910 (6CP) 4.1 29.0 celulosa microcristalina con un tamaño nominal de partícula de 100 pm aproximadamente, un 17.1 1 19.7 contenido de humedad entre 3 y 5% y una densidad aparente suelta entre 0.26 y 0.31 g/cc croscarmelosa sódica 9.0 63.8 (extragranular) Estearato de Mg Total 100 700
16. La tableta comprimida de conformidad con la reivindicación 7, caracterizada además porque tiene la siguiente composición: Ingrediente Cantidad relativa (% en peso) 70.0 Sal potásica de raltegravir (64.5 en base libre de fenol) croscarmelosa Sódica 7.0 (intragranular) HPMC2910 (6 cp) 4.7 combinación de celulosa microcristalina y fosfato de calcio dibásico la cual se compone de celulosa microcristalina 75% y aproximadamente 25% de fosfato de calcio dibásico anhidro en la forma de un polvo preparado por la dispersión en húmedo y secado por aspersión de la celulosa y el fosfato1 Croscarmelosa sódica (extragranular) Estearato de Mg Total
17. La tableta comprimida de conformidad con la reivindicación , caracterizada además porque tiene la siguiente composición: Cantidad de Cantidad relativa (% Ingrediente dosificación unitaria en peso) (mg) 70.0 434.4 Sal de raltegravir potásico (64.5 en la base de (400 mg de fenol libre) fenol libre) croscarmelosa Na 7.0 43.4 (intragranular) HPMC2910 (6CP) 4.7 29.0 combinación de celulosa microcristalina y fosfato de calcio dibásico que se trata de celulosa microcristalina 75% y aproximadamente el 25% anhidro fosfato de 7.8 48.4 calcio dibásico en la forma de un polvo preparado por la dispersión en húmedo y secado por aspersión de la celulosa y el fosfato croscarmelosa Na 9.0 55.8 (extragranular) Mg estearato 1 .5 9.3 Total 100 620.3
18. La tableta comprimida de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 14 a 17, caracterizada además porque la sal potásica de raltegravir es la Forma 1 de la sal potásica cristalina de raltegravir.
19. La tableta comprimida de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, caracterizada además porque el tiempo de desintegración de la tableta comprimida es menor a 15 minutos aproximadamente.
20. Una combinación de dosis sólida adaptada para administración oral que comprende una primera parte que contiene una cantidad efectiva de una sal de metal alcalino de raltegravir, en donde la primera parte comprende el componente intragranular y el componente extragranular empleado en la tableta comprimida divulgada en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, y una segunda parte que comprende una formulación que comprende una cantidad efectiva de otro agente anti- VIH, siempre y cuando la combinación de dosis fija esté libre de atazanavir o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
21. La combinación de dosis fija de conformidad con la reivindicación 20, caracterizada además porque el agente anti- VIH en la segunda parte es un inhibidor de la unión del VIH, un inhibidor de CCR5, un inhibidor de CXCR4, un inhibidor de la fusión de células de VIH, inhibidor de la integrasa del VIH, un inhibidor nucleósido de la transcriptasa reversa del VIH , un inhibidor no nucleósido de la transcriptasa reversa del VIH, o un inhibidor de la proteasa del VIH.
22. La combinación de dosis fija de conformidad con la reivindicación 20 o reivindicación 21 , caracterizada además porque la combinación es una tableta bicapa comprimida, en la cual la primera parte está en una capa y la segunda parte está en una segunda capa.
23. La combinación de dosis fija de conformidad con la reivindicación 20 o reivindicación 21 , caracterizada además porque la combinación es una tableta comprimida monolítica, en donde la primera parte y la segunda parte están en la misma capa.
24. La tableta comprimida de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19 o la combinación de dosis fija de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 20 a 23, para usarse en la inhibición de la integrasa del VIH, el tratamiento o profilaxis de la infección por VIH , o el tratamiento, profilaxis o el retraso en la aparición del SIDA.
25. El uso de la tableta comprimida de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19 o la combinación de dosis fija según cualquiera de las reivindicaciones 20 a 23, para preparar un medicamento para la inhibición de la integrasa del VIH, el tratamiento o profilaxis de la infección por VIH, o el tratamiento, la profilaxis o el retraso en la aparición del SIDA.
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Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK2493312T3 (da) 2009-10-26 2021-12-13 Merck Sharp & Dohme Farmaceutiske faststofsammensætninger, der indeholder en integrase- hæmmer
CA2833006A1 (en) * 2011-04-22 2012-10-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Taste-masked formulations of raltegravir
US20150166520A1 (en) * 2012-07-20 2015-06-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Amido-substituted pyrimidinone derivatives useful for the treatment of hiv infection
WO2014064711A2 (en) * 2012-10-22 2014-05-01 Hetero Research Foundation Methods of administering raltegravir and raltegravir compositions
WO2014064409A1 (en) * 2012-10-23 2014-05-01 Cipla Limited Pharmaceutical antiretroviral composition
WO2015006177A1 (en) * 2013-07-11 2015-01-15 Merck Sharp & Dohme Corp. Formulations for cathepsin k inhibitors with vitamin d
CN105237526B (zh) * 2014-06-20 2018-01-23 朱靖华 一种抗艾滋病毒药物及其制备方法
JP7023054B2 (ja) * 2017-04-05 2022-02-21 東和薬品株式会社 レベチラセタム含有医薬組成物及びその製造方法
WO2019144015A1 (en) * 2018-01-19 2019-07-25 Gilead Sciences, Inc. Metabolites of bictegravir
EP3801532A4 (en) * 2018-06-06 2022-03-23 Merck Sharp & Dohme Corp. RALTEGRAVIR PREPARATIONS
RU2688235C1 (ru) * 2018-06-19 2019-05-21 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Пермский государственный национальный исследовательский университет" Фармацевтическая противодиабетическая композиция на основе замещенного тиофенкарбоксилата и способ её получения

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9109862D0 (en) 1991-05-08 1991-07-03 Beecham Lab Sa Pharmaceutical formulations
US6087383A (en) 1998-01-20 2000-07-11 Bristol-Myers Squibb Company Bisulfate salt of HIV protease inhibitor
GB9922963D0 (en) 1999-09-28 1999-12-01 Pfizer Ltd Polymorphic salt
FR2795962B1 (fr) * 1999-07-08 2003-05-09 Prographarm Laboratoires Procede de fabrication de granules enrobes a gout masque et liberation immediate du principe actif
AU777824B2 (en) 1999-11-24 2004-11-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Gamma-hydroxy-2-(fluoroalkylaminocarbonyl)-1- piperazinepentanamides as HIV protease inhibitors
PL360944A1 (en) 2000-10-12 2004-09-20 Merck & Co, Inc. Aza- and polyaza-naphthalenyl carboxamides useful as hiv integrase inhibitors
EP1441735B1 (en) 2001-10-26 2006-02-22 Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti S.P.A. N-substituted hydroxypyrimidinone carboxamide inhibitors of hiv integrase
SI1441734T1 (sl) 2001-10-26 2007-08-31 Angeletti P Ist Richerche Bio Dihidropirimidin karboksamidni inhibitorji HIV-integraze
WO2003086319A2 (en) 2002-04-10 2003-10-23 Merck & Co., Inc. Pharmaceutical compositions containing an hiv integrase inhibitor and a nonionic surfactant
WO2004058757A1 (en) 2002-12-27 2004-07-15 Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti Spa Tetrahydro-4h-pyrido[1,2-a]pyrimidines and related compounds useful as hiv integrase inhibitors
DE602004031767D1 (de) 2003-12-31 2011-04-21 Bend Res Inc Stabilisierte pharmazeutische feste zusammensetzungen von arzneimitteln mit geringer löslichkeit, poloxameren und stabilisierenden polymeren
US7829720B2 (en) 2004-05-04 2010-11-09 Bristol-Myers Squibb Company Process for preparing atazanavir bisulfate and novel forms
WO2006060681A2 (en) 2004-12-03 2006-06-08 Merck & Co., Inc. Pharmaceutical composition containing an anti-nucleating agent
KR101351059B1 (ko) * 2004-12-03 2014-02-17 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 방출 속도 조절용 조성물을 포함하는 카복스아미드 ｈｉｖ 인테그라제 억제제의 약제학적 제형
BRPI0518741A2 (pt) 2004-12-03 2008-12-02 Merck & Co Inc uso de uma combinaÇço de uma droga diretamente metabolizada por ugt1a1 ou um seu sal farmaceuticamente aceitÁvel e atazanavir ou um seu sal farmaceuticamente aceitÁvel, e, combinaÇço farmacÊutica para administraÇço oral a um mamÍfero
UA87884C2 (uk) 2004-12-03 2009-08-25 Мерк Энд Ко., Инк. Безводна кристалічна калієва сіль інгібітора віл-інтегрази
US20090136570A1 (en) * 2006-01-20 2009-05-28 Bhagwant Rege Taste-Masked Tablets and Granules
CA2563690C (en) * 2006-10-12 2014-10-07 Pharmascience Inc. Pharmaceutical compositions comprising intra- and extra- granular fractions
JP2010530889A (ja) 2007-06-22 2010-09-16 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー アタザナビルを含む錠剤組成物
WO2009009531A2 (en) * 2007-07-09 2009-01-15 Concert Pharmaceuticals Inc. Pyrimidinecarboxamide derivatives for the treatment of hiv infections
US8372431B2 (en) * 2007-10-26 2013-02-12 Bial-Portela & C.A., S.A. Pharmaceutical composition comprising licarbazepine acetate
DK2493312T3 (da) 2009-10-26 2021-12-13 Merck Sharp & Dohme Farmaceutiske faststofsammensætninger, der indeholder en integrase- hæmmer

Also Published As

Publication number Publication date
MY162494A (en) 2017-06-15
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