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KR101798670B1 - 오메가-3 지방산 및 스타틴의 히드록시-유도체를 포함하는 제약 조성물 및 그의 사용 방법 - Google Patents

오메가-3 지방산 및 스타틴의 히드록시-유도체를 포함하는 제약 조성물 및 그의 사용 방법 Download PDF

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조너선 로우
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아마린 코포레이션 피엘씨
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Abstract

다양한 실시양태에서, 본 발명은 심혈관-관련 질환의 치료 및/또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 심혈관-관련 질환을 치료 및/또는 예방하기 위한 조성물 및 방법을 제공한다.

Description

오메가-3 지방산 및 스타틴의 히드록시-유도체를 포함하는 제약 조성물 및 그의 사용 방법 {PHARMACEUTICAL COMPOSITION COMPRISING OMEGA-3 FATTY ACID AND HYDROXY-DERIVATIVE OF A STATIN AND METHODS OF USING SAME}
심혈관 질환은 미국 및 대부분의 유럽 국가에서의 주요 사망 원인 중 하나이다. 미국에서만 7천만명이 넘는 사람들이 고혈압, 관상동맥 심장 질환, 이상지혈증, 울혈성심부전 및 졸중을 비롯한 (이에 제한되지는 않음) 심혈관 질환 또는 장애로 고통받고 있는 것으로 추정된다. 심혈관-관련 질환 및 장애에 대한 개선된 치료가 필요하다.
다양한 실시양태에서, 본 발명은 제약 조성물, 및 심혈관-관련 질환을 치료 및/또는 예방하기 위해 이러한 조성물을 사용하는 방법을 제공한다. 한 실시양태에서, 스타틴 또는 스타틴의 유도체, 예를 들어 스타틴의 히드록시-유도체 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 오메가-3 지방산을 포함하는 제약 조성물이 제공된다. 본원에서 용어 "스타틴의 히드록시-유도체"는 하나 이상의 히드록시 치환기를 갖는 모 스타틴 화합물 (즉, HMG-CoA 리덕타제 억제제의 공지된 클래스)을 지칭한다. 한 실시양태에서, 히드록실 기는 모 스타틴의 페닐 고리에 부착된다.
또 다른 실시양태에서, 스타틴의 히드록시-유도체 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 오메가-3 지방산을 포함하는 오일을 포함하는 제약 조성물이 제공된다. 관련된 실시양태에서, 오일은 95 중량％ 이상의 에이코사펜타엔산 또는 그의 유도체, 예를 들어 에틸 에이코사펜타에노에이트를 포함한다.
다양한 실시양태에서, 스타틴의 히드록시-유도체는 아토르바스타틴, 메바스타틴, 피타바스타틴, 프라바스타틴, 로수바스타틴, 플루바스타틴, 심바스타틴, 로바스타틴, 세리바스타틴의 히드록시-유도체 및 이들의 제약상 허용되는 염으로부터 선택된다.
다른 실시양태에서, 스타틴의 히드록시-유도체는 오르토 또는 파라 히드록시-아토르바스타틴, p-히드록시 아토르바스타틴 칼슘, p-히드록시 아토르바스타틴 이나트륨, o-히드록시 아토르바스타틴 칼슘, o-히드록시 아토르바스타틴 락톤, o-히드록시 아토르바스타틴-d5 칼슘, o-히드록시 아토르바스타틴-d5 이나트륨, o-히드록시 아토르바스타틴-d5 락톤, 2-히드록시 아토르바스타틴 이나트륨, p-히드록시 아토르바스타틴 락톤, p-히드록시 아토르바스타틴-d5 칼슘, p-히드록시 아토르바스타틴-d5 락톤 및 4-히드록시 아토르바스타틴 이나트륨으로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, 오일은 (a) 약 0.2 중량％ 내지 약 0.5 중량％의 에틸 옥타데카테트라에노에이트, (b) 약 0.05 중량％ 내지 약 0.20 중량％의 에틸 노나에카펜타에노에이트, (c) 약 0.2 중량％ 내지 약 3 중량％의 에틸 아라키도네이트, (d) 약 0.3 중량％ 내지 약 0.5 중량％의 에틸 에이코사테트라에노에이트, (e) 약 0.8 중량％ 내지 약 0.25 중량％의 에틸 헤네이코사펜타에노에이트, (f) 약 0.02 중량％ 내지 약 0.1 중량％의 에틸 17E-이코사펜타에노에이트, (g) 약 0.02 중량％ 내지 약 0.1 중량％의 에틸 5-이코사펜타노에이트, (h) 약 0.01 중량％ 내지 약 0.15 중량％의 에틸 5E,8E-이코사펜타에노에이트, (i) 약 0.01 중량％ 내지 약 0.15 중량％의 에틸 8E,11E-이코사펜타에노에이트, (j) 약 0.01 중량％ 내지 약 0.15 중량％의 에틸 5E,14E-이코사펜타에노에이트, (k) 약 0.01 중량％ 내지 약 0.15 중량％의 에틸 5E,8E,11E,17E-이코사펜타에노에이트, (l) 무함유의 또는 실질적으로 무함유의 에틸 이코사헥사에노에이트, (m) 무함유의 또는 실질적으로 무함유의 에틸 11Z-에이코세노에이트, (n) 무함유의 또는 실질적으로 무함유의 에틸 도코사헥사엔산, 및/또는 (o) 약 0.02％ 내지 약 0.1％의 에틸 노나데카펜타에노에이트 중 하나 이상을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 심혈관-관련 질환의 치료를 필요로 하는 대상체에게 본원에 기재된 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 심혈관-관련 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 한 실시양태에서, 심혈관-관련 질환은 아테롬성동맥경화증이다.
본 발명의 이들 및 다른 실시양태는 본원 하기에서 더욱 상세하게 개시될 것이다.
도 1은 아토르바스타틴, 아토르바스타틴 o-히드록시 대사물, 심바스타틴 또는 로수바스타틴과 조합된 EPA, DHA 및 EPA/DHA의 막 지질 과산화에 대한 효과를 보여준다.
도 2는 아토르바스타틴, 아토르바스타틴 o-히드록시 대사물, 심바스타틴 또는 로수바스타틴과 조합된 EPA의 막 지질 과산화에 대한 효과를 보여준다.
도 3은 아토르바스타틴, 아토르바스타틴 o-히드록시 대사물, 심바스타틴 또는 로수바스타틴과 조합된 DHA의 막 지질 과산화에 대한 효과를 보여준다.
도 4는 아토르바스타틴, 아토르바스타틴 o-히드록시 대사물, 심바스타틴 또는 로수바스타틴과 조합된 EPA/DHA의 막 지질 과산화에 대한 효과를 보여준다.
도 5는 EPA, DHA 또는 EPA/DHA와 조합된 아토르바스타틴, 아토르바스타틴 o-히드록시 대사물, 심바스타틴 또는 로수바스타틴의 막 지질 과산화에 대한 효과를 보여준다.
도 6은 EPA, DHA 또는 EPA/DHA와 조합된 아토르바스타틴의 막 지질 과산화에에 대한 효과를 보여준다.
도 7은 EPA, DHA 또는 EPA/DHA와 조합된 아토르바스타틴 o-히드록시 대사물의 막 지질 과산화에 대한 효과를 보여준다.
도 8은 EPA, DHA 또는 EPA/DHA와 조합된 심바스타틴의 막 지질 과산화에 대한 효과를 보여준다.
도 9는 EPA, DHA 또는 EPA/DHA와 조합된 로수바스타틴의 막 지질 과산화에 대한 효과를 보여준다.
본 발명은 다양한 형태로 구현될 수 있지만, 하기 여러 실시양태의 기재는 본 개시내용이 본 발명의 예시로서 간주될 것이며 본 발명이 예시된 구체적 실시양태로 한정됨을 의도하지 않는다는 이해로 이루어진다. 표제는 단지 편의를 위해 제공되며 본 발명을 어떠한 방식으로든 한정하는 것으로 해석되어서는 안 된다. 임의의 표제 하에 예시된 실시양태는 임의의 다른 표제 하에 예시된 실시양태와 조합될 수 있다.
본원에 특정된 다양한 정량적 값 중 수치 값의 사용은, 달리 명확히 나타내지 않는 한, 기술된 범위내의 최소 및 최대 값 둘다의 앞에 단어 "약"이 선행되는 것처럼 근사치로서 기술된다. 또한, 범위의 개시는 인용된 최소 및 최대 값 사이의 모든 값뿐만 아니라 상기 값에 의해 형성될 수 있는 임의의 범위를 포함하는 연속 범위로서 의도된다. 또한 본원에서 개시된 것은 개시된 수치적인 값을 다른 임의의 개시된 수치적인 값으로 나눔으로써 형성될 수 있는 임의의 및 모든 비율 (및 이러한 임의의 비율의 범위)이다. 따라서, 당업자는 다수의 상기 비율, 범위, 및 비율의 범위가 명백하게 본원에 제공된 수치 값으로부터 유래될 수 있으며, 모든 경우에서 상기 비율, 범위, 및 비율의 범위가 본 발명의 다양한 실시양태를 나타냄을 이해할 것이다.
한 실시양태에서, 본 발명은 스타틴 또는 스타틴의 히드록시-유도체 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 오메가-3 지방산을 포함하는 오일을 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
스타틴의 히드록시-유도체
한 실시양태에서, 스타틴의 히드록시-유도체는 하기 구조의 히드록시-아토르바스타틴 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
Figure 112012029336886-pct00001
또 다른 실시양태에서, 스타틴의 히드록시-유도체는 하기 구조의 히드록시-플루바스타틴 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
Figure 112012029336886-pct00002
또 다른 실시양태에서, 스타틴의 히드록시-유도체는, 예를 들어 하기 구조의 히드록시-로바스타틴 또는 언급된 것들 중 어느 하나의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
Figure 112012029336886-pct00003
(6'β-히드록시-로바스타틴) 또는
Figure 112012029336886-pct00004
(3"-히드록시-로바스타틴).
또 다른 실시양태에서, 스타틴의 히드록시-유도체는, 예를 들어 하기 구조의 히드록시-심바스타틴 또는 언급된 것들 중 어느 하나의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
Figure 112012029336886-pct00005
또 다른 실시양태에서, 스타틴의 히드록시-유도체는, 예를 들어 하기 구조의 히드록시-세리바스타틴 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
Figure 112012029336886-pct00006
또 다른 실시양태에서, 스타틴의 히드록시-유도체는, 예를 들어 하기 구조의 히드록시-피타바스타틴 또는 이들 중 어느 하나의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
Figure 112012029336886-pct00007
다른 실시양태에서, 스타틴의 히드록시-유도체는 오르토 또는 파라 히드록시-아토르바스타틴 및 그의 염, 예를 들어 p-히드록시 아토르바스타틴 칼슘, p-히드록시 아토르바스타틴 이나트륨, o-히드록시 아토르바스타틴 칼슘, o-히드록시 아토르바스타틴 락톤, o-히드록시 아토르바스타틴-d5 칼슘, o-히드록시 아토르바스타틴-d5 이나트륨, o-히드록시 아토르바스타틴-d5 락톤, 2-히드록시 아토르바스타틴 이나트륨, p-히드록시 아토르바스타틴 락톤, p-히드록시 아토르바스타틴-d5 칼슘, p-히드록시 아토르바스타틴-d5 락톤 및 4-히드록시 아토르바스타틴 이나트륨으로부터 선택된다. 다른 실시양태에서, 스타틴은 아토르바스타틴, 심바스타틴 또는 로수바스타틴을 포함한다.
다양한 실시양태에서, 본 발명의 조성물은 스타틴, 스타틴의 히드록시-유도체 또는 그의 제약상 허용되는 염을 약 0.01 mg 내지 약 500 mg, 약 0.1 mg 내지 약 250 mg, 또는 약 1 mg 내지 약 100 mg, 예를 들어 약 1 mg, 약 5 mg, 약 10 mg, 약 15 mg, 약 20 mg, 약 25 mg, 약 30 mg, 약 35 mg, 약 40 mg, 약 45 mg, 약 50 mg, 약 60 mg, 약 70 mg, 약 80 mg, 약 90 mg, 약 100 mg, 약 125 mg, 약 150 mg, 약 175 mg, 약 200 mg, 약 225 mg, 약 250 mg, 약 275 mg, 약 300 mg, 약 325 mg, 약 350 mg, 약 375 mg, 약 400 mg, 약 425 mg, 약 450 mg, 약 475 mg 또는 약 500 mg의 양으로 포함한다.
다양한 실시양태에서, 본 발명의 조성물은 오일을 포함한다. 한 실시양태에서, 오일은 지방산, 예를 들어 오메가-3 지방산을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 오메가-3 지방산은 에이코사펜타엔산 또는 그의 제약상 허용되는 에스테르, 유도체, 접합체 또는 염, 또는 앞서 언급된 것들 중 임의의 것의 혼합물 (집합적으로 본원에서 "EPA"로 지칭됨)을 포함한다. 본원에서 용어 "제약상 허용되는"은 해당 물질이 대상체에게 허용되지 않는 독성을 생성하거나 조성물의 다른 성분과 상호작용하지 않음을 의미한다.
또 다른 실시양태에서, 오일은 약 95 중량％ 이상의 EPA를 포함한다. 한 실시양태에서, EPA는 모두-시스인 에이코사-5,8,11,14,17-펜타엔산을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, EPA는 에이코사펜타엔산 에스테르를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, EPA는 에이코사펜타엔산의 C1 - C5 알킬 에스테르를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, EPA는 에이코사펜타엔산 에틸 에스테르, 에이코사펜타엔산 메틸 에스테르, 에이코사펜타엔산 프로필 에스테르 또는 에이코사펜타엔산 부틸 에스테르를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, EPA는 모두-시스인 에이코사-5,8,11,14,17-펜타엔산 에틸 에스테르를 포함한다.
또 다른 실시양태에서, EPA는 에틸-EPA, 리튬 EPA, 모노-, 디- 또는 트리글리세리드 EPA, 또는 EPA의 임의의 다른 에스테르 또는 제약상 허용되는 염의 형태, 또는 EPA의 유리 산 형태로 존재한다. EPA는 또한 2-치환된 유도체, 또는 그의 산화 속도를 늦추지만 그 외에는 그의 생물학적 작용을 어떠한 실질적인 정도로도 변화시키지 않는 다른 유도체의 형태로 존재할 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 오일은 도코사헥사엔산 (DHA) 또는 그의 유도체, 예를 들어 에틸-DHA를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 오일은 약 95 중량％ 이상의 DHA 또는 그의 유도체, 예를 들어 E-DHA를 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 오일은, 만약 있다면, 약 10 중량％ 이하, 약 9 중량％ 이하, 약 8 중량％ 이하, 약 7 중량％ 이하, 약 6 중량％ 이하, 약 5 중량％ 이하, 약 4 중량％ 이하, 약 3 중량％ 이하, 약 2 중량％ 이하, 약 1 중량％ 이하 또는 약 0.5 중량％ 이하의 DHA 또는 그의 유도체, 예컨대 에틸-DHA를 함유한다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 조성물은 도코사헥사엔산 또는 그의 유도체를 실질적으로 함유하지 않는다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명에서 유용한 조성물은 도코사헥사엔산 또는 그의 유도체를 전혀 함유하지 않는다.
한 실시양태에서, 오일은 에틸 에이코사펜타에노에이트 및 에틸 도코사헥사엔산을 약 1:1 내지 약 1.5:1, 약 1.1:1 내지 약 1.4:1, 예를 들어 약 1.3:1의 몰비로 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 오일은 10 중량％ 미만, 9 중량％ 미만, 8 중량％ 미만, 7 중량％ 미만, 6 중량％ 미만, 5 중량％ 미만, 4 중량％ 미만, 3 중량％ 미만, 2 중량％ 미만, 1 중량％ 미만, 0.5 중량％ 미만 또는 0.25 중량％ 미만의 EPA 이외의 임의의 지방산을 함유한다. "EPA 이외의 지방산"의 예시적 예는 리놀렌산 (LA), 아라키돈산 (AA), 도코사헥사엔산 (DHA), 알파-리놀렌산 (ALA), 스테아라돈산 (STA), 에이코사트리엔산 (ETA) 및/또는 도코사펜타엔산 (DPA)을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 조성물에 유용한 오일은 약 0.1 중량％ 내지 약 4 중량％, 약 0.5 중량％ 내지 약 3 중량％, 또는 약 1 중량％ 내지 약 2 중량％의 에틸-EPA 및/또는 에틸-DHA 이외의 총 지방산을 함유한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 조성물에 유용한 오일은 하기 특징 중 하나 이상을 갖는다: (a) 에이코사펜타엔산 에틸 에스테르가, 존재하는 지방산 모두의 약 96 중량％ 이상, 약 97 중량％ 이상 또는 약 98 중량％ 이상을 나타내고/거나; (b) 오일이 약 4 중량％ 이하, 약 3 중량％ 이하 또는 약 2 중량％ 이하의 에이코사펜타엔산 에틸 에스테르 이외의 총 지방산을 함유하고/거나; (c) 오일이 약 0.6％ 이하, 약 0.5％ 이하 또는 약 0.4％ 이하의 에이코사펜타엔산 에틸 에스테르 이외의 임의의 개별 지방산을 함유하고/거나; (d) 오일이 약 1 내지 약 2, 약 1.2 내지 약 1.8, 또는 약 1.4 내지 약 1.5의 굴절률 (20℃)을 갖고/거나; (e) 조성물이 약 0.8 내지 약 1.0, 약 0.85 내지 약 0.95, 또는 약 0.9 내지 약 0.92의 비중 (20℃)을 갖고/거나; (e) 오일이 약 20 ppm 이하, 약 15 ppm 이하 또는 약 10 ppm 이하의 중금속을 함유하고/거나; (f) 오일이 약 5 ppm 이하, 약 4 ppm 이하, 약 3 ppm 이하 또는 약 2 ppm 이하의 비소를 함유하고/거나; (g) 오일이 약 5 meq/kg 이하, 약 4 meq/kg 이하, 약 3 meq/kg 이하 또는 약 2 meq/kg 이하의 퍼옥시드 값을 갖는다.
한 실시양태에서, 오일은 약 95 중량％ 이상의 에틸 에이코사펜타에노에이트 (EPA-E), 약 0.2 중량％ 내지 약 0.3 중량％의 에틸 옥타데카테트라에노에이트 (ODTA-E), 약 0.05 중량％ 내지 약 0.20 중량％의 에틸 노나에카펜타에노에이트 (NDPA-E), 약 0.2 중량％ 내지 약 0.4 중량％의 에틸 아라키도네이트 (AA-E), 약 0.3 중량％ 내지 약 0.5 중량％의 에틸 에이코사테트라에노에이트 (ETA-E), 및 약 0.05％ 내지 약 0.15％의 에틸 헤네이코사펜타에노에이트 (HPA-E)를 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 오일은 약 96 중량％ 이상의 에틸 에이코사펜타에노에이트, 약 0.22 중량％ 내지 약 0.28 중량％의 에틸 옥타데카테트라에노에이트, 약 0.075 중량％ 내지 약 0.15 중량％의 에틸 노나에카펜타에노에이트, 약 0.25 중량％ 내지 약 0.35 중량％의 에틸 아라키도네이트, 약 0.3 중량％ 내지 약 0.4 중량％의 에틸 에이코사테트라에노에이트 (ETA-E), 및 약 0.075％ 내지 약 0.15％의 에틸 헤네이코사펜타에노에이트 (HPA-E)를 포함한다.
다른 실시양태에서, 오일은 (a) 약 0.2 중량％ 내지 약 0.5 중량％의 에틸 옥타데카테트라에노에이트, (b) 약 0.05 중량％ 내지 약 0.20 중량％의 에틸 노나에카펜타에노에이트, (c) 약 0.2 중량％ 내지 약 3 중량％의 에틸 아라키도네이트, (d) 약 0.3 중량％ 내지 약 0.5 중량％의 에틸 에이코사테트라에노에이트, (e) 약 0.8 중량％ 내지 약 0.25 중량％의 에틸 헤네이코사펜타에노에이트, (f) 약 0.02 중량％ 내지 약 0.1 중량％의 에틸 17E-이코사펜타에노에이트, (g) 약 0.02 중량％ 내지 약 0.1 중량％의 에틸 5-이코사펜타노에이트, (h) 약 0.01 중량％ 내지 약 0.15 중량％의 에틸 5E,8E-이코사펜타에노에이트, (i) 약 0.01 중량％ 내지 약 0.15 중량％의 에틸 8E,11E-이코사펜타에노에이트, (j) 약 0.01 중량％ 내지 약 0.15 중량％의 에틸 5E,14E-이코사펜타에노에이트, (k) 약 0.01 중량％ 내지 약 0.15 중량％의 에틸 5E,8E,11E,17E-이코사펜타에노에이트, (l) 무함유의 또는 실질적으로 무함유의 에틸 이코사헥사에노에이트, (m) 무함유의 또는 실질적으로 무함유의 에틸 11Z-에이코세노에이트, (n) 무함유의 또는 실질적으로 무함유의 에틸 도코사헥사엔산, 및/또는 (o) 약 0.02％ 내지 약 0.1％의 에틸 노나데카펜타에노에이트 중 하나 이상을 포함한다. 다른 실시양태에서, 오일은 바로 위의 (a) 내지 (o) 중 임의의 1개 이상, 임의의 2개 이상, 임의의 3개 이상, 임의의 4개 이상, 임의의 5개 이상, 임의의 6개 이상, 임의의 7개 이상, 임의의 8개 이상, 임의의 9개 이상, 임의의 10개 이상, 임의의 11개 이상, 임의의 12개 이상, 임의의 13개 이상, 임의의 14개 이상, 또는 15개 모두를 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 오일은 약 95 중량％ 이상의 에틸 에이코사펜타에노에이트, 및 약 0.2 중량％ 내지 약 3.5 중량％의 에틸 아라키도네이트를 포함한다.
또 다른 실시양태에서, EPA는 본 발명의 조성물 내에 약 50 mg 내지 약 5000 mg, 약 75 mg 내지 약 2500 mg, 또는 약 100 mg 내지 약 1000 mg, 예를 들어 약 75 mg, 약 100 mg, 약 125 mg, 약 150 mg, 약 175 mg, 약 200 mg, 약 225 mg, 약 250 mg, 약 275 mg, 약 300 mg, 약 325 mg, 약 350 mg, 약 375 mg, 약 400 mg, 약 425 mg, 약 450 mg, 약 475 mg, 약 500 mg, 약 525 mg, 약 550 mg, 약 575 mg, 약 600 mg, 약 625 mg, 약 650 mg, 약 675 mg, 약 700 mg, 약 725 mg, 약 750 mg, 약 775 mg, 약 800 mg, 약 825 mg, 약 850 mg, 약 875 mg, 약 900 mg, 약 925 mg, 약 950 mg, 약 975 mg, 약 1000 mg, 약 1025 mg, 약 1050 mg, 약 1075 mg, 약 1100 mg, 약 1025 mg, 약 1050 mg, 약 1075 mg, 약 1200 mg, 약 1225 mg, 약 1250 mg, 약 1275 mg, 약 1300 mg, 약 1325 mg, 약 1350 mg, 약 1375 mg, 약 1400 mg, 약 1425 mg, 약 1450 mg, 약 1475 mg, 약 1500 mg, 약 1525 mg, 약 1550 mg, 약 1575 mg, 약 1600 mg, 약 1625 mg, 약 1650 mg, 약 1675 mg, 약 1700 mg, 약 1725 mg, 약 1750 mg, 약 1775 mg, 약 1800 mg, 약 1825 mg, 약 1850 mg, 약 1875 mg, 약 1900 mg, 약 1925 mg, 약 1950 mg, 약 1975 mg, 약 2000 mg, 약 2025 mg, 약 2050 mg, 약 2075 mg, 약 2100 mg, 약 2125 mg, 약 2150 mg, 약 2175 mg, 약 2200 mg, 약 2225 mg, 약 2250 mg, 약 2275 mg, 약 2300 mg, 약 2325 mg, 약 2350 mg, 약 2375 mg, 약 2400 mg, 약 2425 mg, 약 2450 mg, 약 2475 mg 또는 약 2500 mg의 양으로 존재한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 조성물은 캡슐, 예를 들어 젤라틴을 포함하는 캡슐 내에 존재한다. 또 다른 실시양태에서, 최소 약 100 mg 내지 약 2 g의 이러한 조성물이 각각의 캡슐 내에 존재한다.
치료 방법
한 실시양태에서, 본 발명은 심혈관-관련 질환의 치료 및/또는 예방을 필요로 하는 대상체에게 본원에 기재된 조성물(들)을 투여하는 것을 포함하는, 심혈관-관련 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 심혈관-관련 질환의 치료 및/또는 예방을 필요로 하는 대상체에게 스타틴의 히드록시-유도체를 포함하는 제1 제약 조성물 및 본원에 기재된 오일을 포함하는 제2 제약 조성물을 공동-투여하는 것을 포함하는, 심혈관-관련 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 방법을 제공한다. 용어 "공동-투여하는" 및 "공동-투여"는 조성물이 순차적으로 투여되든지 실질적으로 동시에 투여되든지 또는 개별적으로 투여되든지 상관없이 2가지 이상의 조성물을 조화된 투여 요법의 일부로서 투여하는 것을 포함한다.
본원에서 용어 "심혈관-관련 질환"은 심장 또는 혈관 (즉, 동맥 및 정맥)의 임의의 질환 또는 장애 또는 그의 임의의 증상을 지칭한다. 심혈관-관련 질환의 비제한적 예는 고트리글리세리드혈증, 고콜레스테롤혈증, 혼합형 이상지혈증, 관상동맥 심장 질환, 혈관 질환, 졸중, 아테롬성동맥경화증, 부정맥, 고혈압, 심근경색 및 다른 심혈관 사건을 포함한다.
주어진 질환 또는 장애와 관련된 용어 "치료"는, 질환 또는 장애를 억제하는 것, 예를 들어 질환 또는 장애의 발달을 저지하는 것; 질환 또는 장애를 완화시키는 것, 예를 들어 질환 또는 장애의 퇴행을 유발하는 것; 또는 질환 또는 장애에 의해 유발되거나 또는 이로부터 초래된 상태를 완화시키는 것, 예를 들어 질환 또는 장애의 증상을 완화, 예방 또는 치료하는 것을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 주어진 질환 또는 장애와 관련된 용어 "예방"은, 아무것도 발생하지 않은 경우에 질환 발달의 개시를 방지하는 것, 장애 또는 질환에 취약할 수 있지만 아직 상기 장애 또는 질환를 갖는 것으로 진단되지 않은 대상체에서 질환 또는 장애가 발생하는 것을 방지하는 것, 및/또는 질환/장애가 이미 존재하는 경우에는 그의 추가적인 발달을 방지하는 것을 의미한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 혈액 지질 요법을 필요로 하는 대상체 또는 대상체 군에 본원에 기재된 제약 조성물(들)을 투여하는 것을 포함하는, 혈액 지질 요법의 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, 상기 대상체 또는 대상체 군은 고트리글리세리드혈증, 고콜레스테롤혈증, 혼합형 이상지혈증 및/또는 매우 높은 트리글리세리드를 갖는다.
또 다른 실시양태에서, 치료될 대상체 또는 대상체 군은 식후 또는 공복에 약 200 mg/dl 내지 약 500 mg/dl의 기준선 트리글리세리드 수준 (또는 대상체 군의 경우에 평균 또는 중앙값 기준선 트리글리세리드 수준)을 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 대상체 또는 대상체 군은 스타틴 요법에도 불구하고 약 40 mg/dl 내지 약 100 mg/dl의 기준선 LDL-C 수준 (또는, 평균 또는 중앙값 기준선 LDL-C 수준)을 갖는다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 방법에 따라 치료될 대상체 또는 대상체 군은 약 45 kg/m2 이하의 체질량 지수 (BMI 또는 평균 BMI)를 갖는다.
한 실시양태에서, 본 발명의 방법에 따라 치료될 대상체 또는 대상체 군은 약 300 nmol/ml 이하, 약 250 nmol/ml 이하, 약 200 nmol/ml 이하, 약 150 nmol/ml 이하, 약 100 nmol/ml 이하 또는 약 50 nmol/ml 이하의 유리 총 지방산의 공복 기준선 절대 혈장 수준 (또는 그의 평균)을 나타낸다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 방법에 따라 치료될 대상체 또는 대상체 군은 약 0.70 nmol/ml 이하, 약 0.65 nmol/ml 이하, 약 0.60 nmol/ml 이하, 약 0.55 nmol/ml 이하, 약 0.50 nmol/ml 이하, 약 0.45 nmol/ml 이하 또는 약 0.40 nmol/ml 이하의 유리 EPA의 공복 기준선 절대 혈장 수준 (또는 대상체 군의 경우에 그의 평균)을 나타낸다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 방법에 따라 치료될 대상체 또는 대상체 군은 총 유리 지방산의 백분율로 표현된, 약 3％ 이하, 약 2.5％ 이하, 약 2％ 이하, 약 1.5％ 이하, 약 1％ 이하, 약 0.75％ 이하, 약 0.5％ 이하, 약 0.25％ 이하, 약 0.2％ 이하 또는 약 0.15％ 이하의 유리 EPA의 공복 기준선 혈장 수준 (또는 그의 평균)을 나타낸다. 한 이러한 실시양태에서, 유리 혈장 EPA 및/또는 총 지방산 수준은 요법 개시 전에 측정된다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 방법에 따라 치료될 대상체 또는 대상체 군은 약 1 nmol/ml 이하, 약 0.75 nmol/ml 이하, 약 0.50 nmol/ml 이하, 약 0.4 nmol/ml 이하, 약 0.35 nmol/ml 이하 또는 약 0.30 nmol/ml 이하의 유리 EPA의 공복 기준선 절대 혈장 수준 (또는 그의 평균)을 나타낸다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 방법에 따라 치료될 대상체 또는 대상체 군은 약 150 μg/ml 이하, 약 125 μg/ml 이하, 약 100 μg/ml 이하, 약 95 μg/ml 이하, 약 75 μg/ml 이하, 약 60 μg/ml 이하, 약 50 μg/ml 이하, 약 40 μg/ml 이하, 약 30 μg/ml 이하 또는 약 25 μg/ml 이하의 공복 기준선 혈장, 혈청 또는 적혈구 막 EPA 수준을 나타낸다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 방법은 요법 개시 전에 대상체의 (또는 대상체 군의 평균) 기준선 지질 프로파일을 측정하는 단계를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 방법은 하기 중 하나 이상을 갖는 대상체 또는 대상체 군을 확인하는 단계를 포함한다: 약 200 mg/dl 내지 약 400 mg/dl, 예를 들어 약 210 mg/dl 이상, 약 220 mg/dl 이상, 약 230 mg/dl 이상, 약 240 mg/dl 이상, 약 250 mg/dl 이상, 약 260 mg/dl 이상, 약 270 mg/dl 이상, 약 280 mg/dl 이상, 약 290 mg/dl 이상 또는 약 300 mg/dl 이상의 기준선 비-HDL-C 값 (또는 평균값); 약 250 mg/dl 내지 약 400 mg/dl, 예를 들어 약 260 mg/dl 이상, 약 270 mg/dl 이상, 약 280 mg/dl 이상 또는 약 290 mg/dl 이상의 기준선 총 콜레스테롤 값 (또는 평균값); 약 140 mg/dl 내지 약 200 mg/dl, 예를 들어 약 150 mg/dl 이상, 약 160 mg/dl 이상, 약 170 mg/dl 이상, 약 180 mg/dl 이상 또는 약 190 mg/dl 이상의 기준선 vLDL-C 값 (또는 평균값); 약 10 내지 약 100 mg/dl, 예를 들어 약 90 mg/dl 이하, 약 80 mg/dl 이하, 약 70 mg/dl 이하, 약 60 mg/dl 이하, 약 60 mg/dl 이하, 약 50 mg/dl 이하, 약 40 mg/dl 이하, 약 35 mg/dl 이하, 약 30 mg/dl 이하, 약 25 mg/dl 이하, 약 20 mg/dl 이하 또는 약 15 mg/dl 이하의 기준선 HDL-C 값 (또는 평균값); 및/또는 약 30 내지 약 300 mg/dl, 예를 들어 약 40 mg/dl 이상, 약 50 mg/dl 이상, 약 60 mg/dl 이상, 약 70 mg/dl 이상, 약 90 mg/dl 이상 또는 약 90 mg/dl 이상의 기준선 LDL-C 값 (또는 평균값).
관련된 실시양태에서, 본 발명에 따라, 예를 들어 약 1 내지 약 200주, 약 1 내지 약 100주, 약 1 내지 약 80주, 약 1 내지 약 50주, 약 1 내지 약 40주, 약 1 내지 약 20주, 약 1 내지 약 15주, 약 1 내지 약 12주, 약 1 내지 약 10주, 약 1 내지 약 5주, 약 1 내지 약 2주 또는 약 1주의 기간에 걸쳐 치료시, 대상체 또는 대상체 군은 하기 결과 중 하나 이상을 나타낸다:
(a) 기준선 또는 위약 대조군과 비교하여 감소된 트리글리세리드 수준;
(b) 기준선 또는 위약 대조군과 비교하여 감소된 Apo B 수준;
(c) 기준선 또는 위약 대조군과 비교하여 증가된 HDL-C 수준;
(d) 기준선 또는 위약 대조군과 비교하여 증가하지 않은 LDL-C 수준;
(e) 기준선 또는 위약 대조군과 비교하여 LDL-C 수준의 감소;
(f) 기준선 또는 위약 대조군과 비교하여 비-HDL-C 수준의 감소;
(g) 기준선 또는 위약 대조군과 비교하여 vLDL 수준의 감소;
(h) 기준선 또는 위약 대조군과 비교하여 apo A-I 수준의 증가;
(i) 기준선 또는 위약 대조군과 비교하여 apo A-I/apo B 비율의 증가;
(j) 기준선 또는 위약 대조군과 비교하여 지단백질 a 수준의 감소;
(k) 기준선 또는 위약 대조군과 비교하여 LDL 입자 수의 감소;
(l) 기준선 또는 위약 대조군과 비교하여 LDL 크기의 감소;
(m) 기준선 또는 위약 대조군과 비교하여 잔유물-유사 입자 콜레스테롤의 감소;
(n) 기준선 또는 위약 대조군과 비교하여 산화된 LDL의 감소;
(o) 기준선 또는 위약 대조군과 비교하여 공복 혈장 혈당 (FPG)의 감소;
(p) 기준선 또는 위약 대조군과 비교하여 헤모글로빈 A1c (HbA1c)의 감소;
(q) 기준선 또는 위약 대조군과 비교하여 항상성 모델 인슐린 저항성의 감소;
(r) 기준선 또는 위약 대조군과 비교하여 지단백질 연관 포스포리파제 A2의 감소;
(s) 기준선 또는 위약 대조군과 비교하여 세포내 부착 분자-1의 감소;
(t) 기준선 또는 위약 대조군과 비교하여 인터류킨-2의 감소;
(u) 기준선 또는 위약 대조군과 비교하여 플라스미노겐 활성화제 억제제-1의 감소;
(v) 기준선 또는 위약 대조군과 비교하여 고감도 C-반응성 단백질 (hsCRP)의 감소;
(w) 기준선 또는 위약 대조군과 비교하여 혈청 인지질 EPA의 증가;
(x) 기준선 또는 위약 대조군과 비교하여 적혈구 막 EPA의 증가; 및/또는
(y) 기준선 또는 위약 대조군과 비교하여 도코사헥사엔산 (DHA), 도코사펜타엔산 (DPA), 아라키돈산 (AA), 팔미트산 (PA), 스타에리돈산 (SA) 또는 올레산 (OA)의 혈청 인지질 및/또는 적혈구 함량 중 하나 이상의 감소 또는 증가.
한 실시양태에서, 본 발명의 방법은 대상체 또는 대상체 군에 투여하기 전에 상기 (a) 내지 (y)에 기재된 하나 이상의 마커의 기준선 수준을 측정하는 것을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 상기 방법은 (a) 내지 (y)에 기재된 하나 이상의 마커의 기준선 수준을 측정한 후에 대상체에게 본원에 개시된 조성물을 투여하고, 후속적으로 상기 하나 이상의 마커의 추가 측정을 실시하는 것을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 조성물로, 예를 들어 약 1 내지 약 200주, 약 1 내지 약 100주, 약 1 내지 약 80주, 약 1 내지 약 50주, 약 1 내지 약 40주, 약 1 내지 약 20주, 약 1 내지 약 15주, 약 1 내지 약 12주, 약 1 내지 약 10주, 약 1 내지 약 5주, 약 1 내지 약 2주 또는 약 1주의 기간에 걸쳐 치료시, 대상체 또는 대상체 군은 바로 위에 기재된 결과 (a) 내지 (y) 중 임의의 2개 이상, 임의의 3개 이상, 임의의 4개 이상, 임의의 5개 이상, 임의의 6개 이상, 임의의 7개 이상, 임의의 8개 이상, 임의의 9개 이상, 임의의 10개 이상, 임의의 11개 이상, 임의의 12개 이상, 임의의 13개 이상, 임의의 14개 이상, 임의의 15개 이상, 임의의 16개 이상, 임의의 17개 이상, 임의의 18개 이상, 임의의 19개 이상, 임의의 20개 이상, 임의의 21개 이상, 임의의 22개 이상, 임의의 23개 이상, 임의의 24개 이상, 또는 25개 모두를 나타낸다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 조성물로 치료시, 대상체 또는 대상체 군은 하기 결과 중 하나 이상을 나타낸다:
(a) 기준선 또는 위약 대조군과 비교하여 약 5％ 이상, 약 10％ 이상, 약 15％ 이상, 약 20％ 이상, 약 25％ 이상, 약 30％ 이상, 약 35％ 이상, 약 40％ 이상, 약 45％ 이상, 약 50％ 이상, 약 55％ 이상 또는 약 75％ 이상의 트리글리세리드 수준의 감소 (실제 변화 ％ 또는 평균 변화 ％);
(b) 기준선 또는 위약 대조군과 비교하여 비-HDL-C 수준의 30％ 미만의 증가, 20％ 미만의 증가, 10％ 미만의 증가, 5％ 미만의 증가 또는 증가하지 않음, 또는 약 1％ 이상, 약 3％ 이상, 약 5％ 이상, 약 10％ 이상, 약 15％ 이상, 약 20％ 이상, 약 25％ 이상, 약 30％ 이상, 약 35％ 이상, 약 40％ 이상, 약 45％ 이상, 약 50％ 이상, 약 55％ 이상 또는 약 75％ 이상의 비-HDL-C 수준의 감소 (실제 변화 ％ 또는 평균 변화 ％);
(c) 기준선 또는 위약 대조군과 비교하여 약 5％ 이상, 약 10％ 이상, 약 15％ 이상, 약 20％ 이상, 약 25％ 이상, 약 30％ 이상, 약 35％ 이상, 약 40％ 이상, 약 45％ 이상, 약 50％ 이상, 약 55％ 이상 또는 약 75％ 이상의 HDL-C 수준의 감소 (실제 변화 ％ 또는 평균 변화 ％);
(d) 기준선 또는 위약 대조군과 비교하여 LDL-C 수준의 30％ 미만의 증가, 20％ 미만의 증가, 10％ 미만의 증가, 5％ 미만의 증가 또는 증가하지 않음, 또는 약 5％ 이상, 약 10％ 이상, 약 15％ 이상, 약 20％ 이상, 약 25％ 이상, 약 30％ 이상, 약 35％ 이상, 약 40％ 이상, 약 45％ 이상, 약 50％ 이상, 약 55％ 이상, 약 55％ 이상 또는 약 75％ 이상의 LDL-C 수준의 감소 (실제 변화 ％ 또는 평균 변화 ％);
(e) 기준선 또는 위약 대조군과 비교하여 약 5％ 이상, 약 10％ 이상, 약 15％ 이상, 약 20％ 이상, 약 25％ 이상, 약 30％ 이상, 약 35％ 이상, 약 40％ 이상, 약 45％ 이상, 약 50％ 이상, 약 55％ 이상 또는 약 75％ 이상의 Apo B 수준의 감소 (실제 변화 ％ 또는 평균 변화 ％);
(f) 기준선 또는 위약 대조군과 비교하여 약 5％ 이상, 약 10％ 이상, 약 15％ 이상, 약 20％ 이상, 약 25％ 이상, 약 30％ 이상, 약 35％ 이상, 약 40％ 이상, 약 45％ 이상, 약 50％ 이상 또는 약 100％ 이상의 vLDL 수준의 감소 (실제 변화 ％ 또는 평균 변화 ％);
(g) 기준선 또는 위약 대조군과 비교하여 약 5％ 이상, 약 10％ 이상, 약 15％ 이상, 약 20％ 이상, 약 25％ 이상, 약 30％ 이상, 약 35％ 이상, 약 40％ 이상, 약 45％ 이상, 약 50％ 이상 또는 약 100％ 이상의 apo A-I 수준의 증가 (실제 변화 ％ 또는 평균 변화 ％);
(h) 기준선 또는 위약 대조군과 비교하여 약 5％ 이상, 약 10％ 이상, 약 15％ 이상, 약 20％ 이상, 약 25％ 이상, 약 30％ 이상, 약 35％ 이상, 약 40％ 이상, 약 45％ 이상, 약 50％ 이상 또는 약 100％ 이상의 apo A-I/apo B 비율의 증가 (실제 변화 ％ 또는 평균 변화 ％);
(i) 기준선 또는 위약 대조군과 비교하여 약 5％ 이상, 약 10％ 이상, 약 15％ 이상, 약 20％ 이상, 약 25％ 이상, 약 30％ 이상, 약 35％ 이상, 약 40％ 이상, 약 45％ 이상, 약 50％ 이상 또는 약 100％ 이상의 지단백질(a) 수준의 감소 (실제 변화 ％ 또는 평균 변화 ％);
(j) 기준선 또는 위약 대조군과 비교하여 약 5％ 이상, 약 10％ 이상, 약 15％ 이상, 약 20％ 이상, 약 25％ 이상, 약 30％ 이상, 약 35％ 이상, 약 40％ 이상, 약 45％ 이상, 약 50％ 이상 또는 약 100％ 이상의 평균 LDL 입자 수의 감소 (실제 변화 ％ 또는 평균 변화 ％);
(k) 기준선 또는 위약 대조군과 비교하여 약 5％ 이상, 약 10％ 이상, 약 15％ 이상, 약 20％ 이상, 약 25％ 이상, 약 30％ 이상, 약 35％ 이상, 약 40％ 이상, 약 45％ 이상, 약 50％ 이상 또는 약 100％ 이상의 평균 LDL 입자 크기의 증가 (실제 변화 ％ 또는 평균 변화 ％);
(l) 기준선 또는 위약 대조군과 비교하여 약 5％ 이상, 약 10％ 이상, 약 15％ 이상, 약 20％ 이상, 약 25％ 이상, 약 30％ 이상, 약 35％ 이상, 약 40％ 이상, 약 45％ 이상, 약 50％ 이상 또는 약 100％ 이상의 잔유물-유사 입자 콜레스테롤의 감소 (실제 변화 ％ 또는 평균 변화 ％);
(m) 기준선 또는 위약 대조군과 비교하여 약 5％ 이상, 약 10％ 이상, 약 15％ 이상, 약 20％ 이상, 약 25％ 이상, 약 30％ 이상, 약 35％ 이상, 약 40％ 이상, 약 45％ 이상, 약 50％ 이상 또는 약 100％ 이상의 산화된 LDL의 감소 (실제 변화 ％ 또는 평균 변화 ％);
(n) 기준선 또는 위약 대조군과 비교하여 약 5％ 이상, 약 10％ 이상, 약 15％ 이상, 약 20％ 이상, 약 25％ 이상, 약 30％ 이상, 약 35％ 이상, 약 40％ 이상, 약 45％ 이상, 약 50％ 이상 또는 약 100％ 이상의 공복 혈장 혈당 (FPG)의 감소 (실제 변화 ％ 또는 평균 변화 ％);
(o) 기준선 또는 위약 대조군과 비교하여 약 5％ 이상, 약 10％ 이상, 약 15％ 이상, 약 20％ 이상, 약 25％ 이상, 약 30％ 이상, 약 35％ 이상, 약 40％ 이상, 약 45％ 이상 또는 약 50％ 이상의 헤모글로빈 A1c (HbA1c)의 감소 (실제 변화 ％ 또는 평균 변화 ％);
(p) 기준선 또는 위약 대조군과 비교하여 약 5％ 이상, 약 10％ 이상, 약 15％ 이상, 약 20％ 이상, 약 25％ 이상, 약 30％ 이상, 약 35％ 이상, 약 40％ 이상, 약 45％ 이상, 약 50％ 이상 또는 약 100％ 이상의 항상성 모델 지수 인슐린 저항성의 감소 (실제 변화 ％ 또는 평균 변화 ％);
(q) 기준선 또는 위약 대조군과 비교하여 약 5％ 이상, 약 10％ 이상, 약 15％ 이상, 약 20％ 이상, 약 25％ 이상, 약 30％ 이상, 약 35％ 이상, 약 40％ 이상, 약 45％ 이상, 약 50％ 이상 또는 약 100％ 이상의 지단백질 연관 포스포리파제 A2의 감소 (실제 변화 ％ 또는 평균 변화 ％);
(r) 기준선 또는 위약 대조군과 비교하여 약 5％ 이상, 약 10％ 이상, 약 15％ 이상, 약 20％ 이상, 약 25％ 이상, 약 30％ 이상, 약 35％ 이상, 약 40％ 이상, 약 45％ 이상, 약 50％ 이상 또는 약 100％ 이상의 세포내 부착 분자-1의 감소 (실제 변화 ％ 또는 평균 변화 ％);
(s) 기준선 또는 위약 대조군과 비교하여 약 5％ 이상, 약 10％ 이상, 약 15％ 이상, 약 20％ 이상, 약 25％ 이상, 약 30％ 이상, 약 35％ 이상, 약 40％ 이상, 약 45％ 이상, 약 50％ 이상 또는 약 100％ 이상의 인터류킨-2의 감소 (실제 변화 ％ 또는 평균 변화 ％);
(t) 기준선 또는 위약 대조군과 비교하여 약 5％ 이상, 약 10％ 이상, 약 15％ 이상, 약 20％ 이상, 약 25％ 이상, 약 30％ 이상, 약 35％ 이상, 약 40％ 이상, 약 45％ 이상, 약 50％ 이상 또는 약 100％ 이상의 플라스미노겐 활성화제 억제제-1의 감소 (실제 변화 ％ 또는 평균 변화 ％);
(u) 기준선 또는 위약 대조군과 비교하여 약 5％ 이상, 약 10％ 이상, 약 15％ 이상, 약 20％ 이상, 약 25％ 이상, 약 30％ 이상, 약 35％ 이상, 약 40％ 이상, 약 45％ 이상, 약 50％ 이상 또는 약 100％ 이상의 고감도 C-반응성 단백질 (hsCRP)의 감소 (실제 변화 ％ 또는 평균 변화 ％);
(v) 기준선 또는 위약 대조군과 비교하여 약 5％ 이상, 약 10％ 이상, 약 15％ 이상, 약 20％ 이상, 약 25％ 이상, 약 30％ 이상, 약 35％ 이상, 약 40％ 이상, 약 45％ 이상, 약 50％ 이상, 약 100％ 이상, 약 200％ 이상 또는 약 400％ 이상의 혈청 인지질 EPA의 증가 (실제 변화 ％ 또는 평균 변화 ％);
(w) 기준선 또는 위약 대조군과 비교하여 약 5％ 이상, 약 10％ 이상, 약 15％ 이상, 약 20％ 이상, 약 25％ 이상, 약 30％ 이상, 약 35％ 이상, 약 40％ 이상, 약 45％ 이상, 약 50％ 이상, 약 100％ 이상, 약 200％ 이상 또는 약 400％ 이상의 혈청 인지질 및/또는 적혈구 막 EPA의 증가 (실제 변화 ％ 또는 평균 변화 ％);
(x) 기준선 또는 위약 대조군과 비교하여 약 5％ 이상, 약 10％ 이상, 약 15％ 이상, 약 20％ 이상, 약 25％ 이상, 약 30％ 이상, 약 35％ 이상, 약 40％ 이상, 약 45％ 이상, 약 50％ 이상, 약 55％ 이상 또는 약 75％ 이상의 혈청 인지질 및/또는 적혈구 DHA, DPA, AA, PA 및/또는 OA 중 하나 이상의 감소 또는 증가 (실제 변화 ％ 또는 평균 변화 ％); 및/또는
(y) 기준선과 비교하여 약 5％ 이상, 약 10％ 이상, 약 15％ 이상, 약 20％ 이상, 약 25％ 이상, 약 30％ 이상, 약 35％ 이상, 약 40％ 이상, 약 45％ 이상, 약 50％ 이상, 약 55％ 이상 또는 약 75％ 이상의 총 콜레스테롤의 감소 (실제 변화 ％ 또는 평균 변화 ％).
한 실시양태에서, 본 발명의 방법은 대상체 또는 대상체 군에 투여하기 전에 (a) 내지 (y)에 기재된 하나 이상의 마커의 기준선 수준을 측정하는 것을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 상기 방법은 (a) 내지 (y)에 기재된 하나 이상의 마커의 기준선 수준을 측정한 후에 대상체에게 본원에 개시된 조성물을 투여하고, 후속적으로 비교를 위해 기준선에서 측정한 바와 같이 하나 이상의 마커의 제2 측정을 실시하는 것을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 조성물로, 예를 들어 약 1 내지 약 200주, 약 1 내지 약 100주, 약 1 내지 약 80주, 약 1 내지 약 50주, 약 1 내지 약 40주, 약 1 내지 약 20주, 약 1 내지 약 15주, 약 1 내지 약 12주, 약 1 내지 약 10주, 약 1 내지 약 5주, 약 1 내지 약 2주 또는 약 1주의 기간에 걸쳐 치료시, 대상체 또는 대상체 군은 바로 위에 기재된 결과 (a) 내지 (y) 중 임의의 2개 이상, 임의의 3개 이상, 임의의 4개 이상, 임의의 5개 이상, 임의의 6개 이상, 임의의 7개 이상, 임의의 8개 이상, 임의의 9개 이상, 임의의 10개 이상, 임의의 11개 이상, 임의의 12개 이상, 임의의 13개 이상, 임의의 14개 이상, 임의의 15개 이상, 임의의 16개 이상, 임의의 17개 이상, 임의의 18개 이상, 임의의 19개 이상, 임의의 20개 이상, 임의의 21개 이상, 임의의 22개 이상, 임의의 23개 이상, 임의의 24개 이상, 또는 25개 모두 또는 그 이상을 나타낸다.
파라미터 (a) 내지 (y)는 임의의 임상적으로 허용되는 방법에 따라 측정할 수 있다. 예를 들어, 트리글리세리드, 총 콜레스테롤, HDL-C 및 공복 혈당은 혈청으로부터 샘플링할 수 있고, 표준 광도측정 기술을 이용하여 분석할 수 있다. VLDL-TG, LDL-C 및 VLDL-C는 정제용 초원심분리에 의한 혈청 지단백질 분획화, 및 굴절률측정 또는 분석적 초원심분리 방법에 의한 후속 정량 분석을 이용하여 계산 또는 측정할 수 있다. Apo A1, Apo B 및 hsCRP는 혈청으로부터 표준 혼탁측정 기술을 이용하여 측정할 수 있다. 지단백질 (a)는 혈청으로부터 표준 비탁 면역검정 기술을 이용하여 측정할 수 있다. LDL 입자 수 및 입자 크기는 핵 자기 공명 (NMR) 분광측정법을 이용하여 측정할 수 있다. 잔유물 지단백질 및 LDL-포스포리파제 A2는 각각 EDTA 혈장 또는 혈청 및 혈청으로부터, 효소적 면역분리 기술을 이용하여 측정할 수 있다. 산화된 LDL, 세포간 부착 분자-1 및 인터류킨-2 수준은 혈청으로부터 표준 효소 면역검정 기술을 이용하여 측정할 수 있다. 이들 기술은 표준 교재, 예를 들어 문헌 [Tietz Fundamentals of Clinical Chemistry, 6th Ed. (Burtis, Ashwood and Borter Eds.), WB Saunders Company]에 상세히 기재되어 있다.
한 실시양태에서, 대상체(들)을 혈액 샘플 수집 전 12시간 이하 동안, 예를 들어 약 10시간 동안 단식시킨다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 원발성 고콜레스테롤혈증 및/또는 혼합형 이상지혈증 (프레드릭슨 제IIa형 및 제IIb형)의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에게 본원에 개시된 하나 이상의 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 원발성 고콜레스테롤혈증 및/또는 혼합형 이상지혈증 (프레드릭슨 제IIa형 및 제IIb형)을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 관련된 실시양태에서, 본 발명은 스타틴 또는 니아신 연장-방출 단독요법으로의 치료가 부적절한 것으로 간주되는 경우 (프레데릭슨 제IV형 고지혈증)에 대상체(들)에서 트리글리세리드 수준을 감소시키는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 심근경색의 이력이 있는 대상체에게 본원에 개시된 하나 이상의 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 재발성 비치명적 심근경색을 치료하거나 그의 위험을 예방하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 아테롬성동맥경화성 질환의 진행을 더디게 하거나 그의 퇴행을 촉진시키는 것을 필요로 하는 대상체에게 본원에 개시된 하나 이상의 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 아테롬성동맥경화성 질환의 진행을 더디게 하거나 그의 퇴행을 촉진시키는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 지단백질의 산화를 억제하는 것을 필요로 하는 대상체에게 본원에 개시된 하나 이상의 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 지단백질의 산화를 억제하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 자유 라디칼의 제거를 필요로 하는 대상체에게 본원에 개시된 하나 이상의 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 자유 라디칼을 제거하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 지단백질의 금속 이온 킬레이트화를 억제하는 것을 필요로 하는 대상체에게 본원에 개시된 하나 이상의 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 지단백질의 금속 이온 킬레이트화를 억제하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 매우 높은 혈청 트리글리세리드 수준 (예를 들어, 제IV형 및 제V형 고지혈증)의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에게 본원에 개시된 하나 이상의 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 매우 높은 혈청 트리글리세리드 수준 (예를 들어, 제IV형 및 제V형 고지혈증)을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명의 조성물은 약 1 mg 내지 약 10,000 mg, 25 내지 약 5000 mg, 약 50 내지 약 3000 mg, 약 75 mg 내지 약 2500 mg 또는 약 100 mg 내지 약 1000 mg, 예를 들어 약 75 mg, 약 100 mg, 약 125 mg, 약 150 mg, 약 175 mg, 약 200 mg, 약 225 mg, 약 250 mg, 약 275 mg, 약 300 mg, 약 325 mg, 약 350 mg, 약 375 mg, 약 400 mg, 약 425 mg, 약 450 mg, 약 475 mg, 약 500 mg, 약 525 mg, 약 550 mg, 약 575 mg, 약 600 mg, 약 625 mg, 약 650 mg, 약 675 mg, 약 700 mg, 약 725 mg, 약 750 mg, 약 775 mg, 약 800 mg, 약 825 mg, 약 850 mg, 약 875 mg, 약 900 mg, 약 925 mg, 약 950 mg, 약 975 mg, 약 1000 mg, 약 1025 mg, 약 1050 mg, 약 1075 mg, 약 1100 mg, 약 1025 mg, 약 1050 mg, 약 1075 mg, 약 1200 mg, 약 1225 mg, 약 1250 mg, 약 1275 mg, 약 1300 mg, 약 1325 mg, 약 1350 mg, 약 1375 mg, 약 1400 mg, 약 1425 mg, 약 1450 mg, 약 1475 mg, 약 1500 mg, 약 1525 mg, 약 1550 mg, 약 1575 mg, 약 1600 mg, 약 1625 mg, 약 1650 mg, 약 1675 mg, 약 1700 mg, 약 1725 mg, 약 1750 mg, 약 1775 mg, 약 1800 mg, 약 1825 mg, 약 1850 mg, 약 1875 mg, 약 1900 mg, 약 1925 mg, 약 1950 mg, 약 1975 mg, 약 2000 mg, 약 2025 mg, 약 2050 mg, 약 2075 mg, 약 2100 mg, 약 2125 mg, 약 2150 mg, 약 2175 mg, 약 2200 mg, 약 2225 mg, 약 2250 mg, 약 2275 mg, 약 2300 mg, 약 2325 mg, 약 2350 mg, 약 2375 mg, 약 2400 mg, 약 2425 mg, 약 2450 mg, 약 2475 mg 또는 약 2500 mg의 에틸-에이코사펜타에노에이트의 1일 용량을 제공하기에 충분한 양으로 대상체에게 투여된다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 조성물은 약 0.01 mg 내지 약 500 mg, 약 0.1 mg 내지 약 250 mg 또는 약 1 mg 내지 약 100 mg, 예를 들어 약 1 mg 약 5 mg, 약 10 mg, 약 15 mg, 약 20 mg, 약 25 mg, 약 30 mg, 약 35 mg, 약 40 mg, 약 45 mg, 약 50 mg, 약 60 mg, 약 70 mg, 약 80 mg, 약 90 mg, 약 100 mg, 약 125 mg, 약 150 mg, 약 175 mg, 약 200 mg, 약 225 mg, 약 250 mg, 약 275 mg, 약 300 mg, 약 325 mg, 약 350 mg, 약 375 mg, 약 400 mg, 약 425 mg, 약 450 mg, 약 475 mg 또는 약 500 mg의 스타틴 히드록시-유도체의 1일 용량을 제공하기에 충분한 양으로 대상체에게 투여된다.
또 다른 실시양태에서, 본원에 개시된 방법 중 임의의 것은 전통적인 서구식 식이를 소비하는 대상체(들)의 치료에 사용된다. 한 실시양태에서, 본 발명의 방법은, 대상체를 서구식 식이 소비자 또는 현명한(prudent) 식이 소비자로서 확인한 다음, 대상체가 서구식 식이 소비자로 여겨지는 경우에 상기 대상체를 치료하는 단계를 포함한다. 본원에서 용어 "서구식 식이"는 일반적으로 총 칼로리에 대한 백분율로서 약 45％ 내지 약 50％의 탄수화물, 약 35％ 내지 약 40％의 지방, 및 약 10％ 내지 약 15％의 단백질로 구성된 전형적 식이를 지칭한다. 서구식 식이는 대안적으로 또는 부가적으로 적색 및 가공 육류, 단 음식, 정제된 곡류 및 디저트류에 대한 비교적 높은 섭취율, 예를 들어 총 칼로리의 50％ 초과, 60％ 초과 또는 70％ 초과가 이들 공급원으로부터 오는 것을 특징으로 할 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 본원에 개시된 방법 중 임의의 것은 하루에 (실제 또는 평균) 약 150 g 미만, 약 125 g 미만, 약 100 g 미만, 약 75 g 미만, 약 50 g 미만, 약 45 g 미만, 약 40 g 미만, 약 35 g 미만, 약 30 g 미만, 약 25 g 미만, 약 20 g 미만 또는 약 15 g 미만의 어류를 소비하는 대상체(들)의 치료에 사용된다.
또 다른 실시양태에서, 본원에 개시된 방법 중 임의의 것은 식이 공급원으로부터 하루에 (실제 또는 평균) 약 10 g 미만, 약 9 g 미만, 약 8 g 미만, 약 7 g 미만, 약 6 g 미만, 약 5 g 미만, 약 4 g 미만, 약 3 g 미만, 약 2 g 미만의 오메가-3 지방산을 소비하는 대상체(들)의 치료에 사용된다.
또 다른 실시양태에서, 본원에 개시된 방법 중 임의의 것은 식이 공급원으로부터 하루에 (실제 또는 평균) 약 2.5 g 미만, 약 2 g 미만, 약 1.5 g 미만, 약 1 g 미만, 약 0.5 g 미만, 약 0.25 g 미만 또는 약 0.2 g 미만의 EPA 및 DHA 또는 이들의 유도체를 소비하는 대상체(들)의 치료에 사용된다.
한 실시양태에서, 본원에 기재된 조성물은 하루에 1회 또는 2회 대상체에게 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 본원에 기재된 조성물 약 500 mg 내지 약 1 g을 각각 함유하는 1개, 2개, 3개 또는 4개의 캡슐이 대상체에게 매일 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 본원에 기재된 조성물 약 1 g을 각각 함유하는 1개 또는 2개의 캡슐이 대상체에게 아침에, 예를 들어 약 오전 5시에서 약 오전 11시 사이에 투여되고, 본원에 기재된 조성물 약 1 g을 각각 함유하는 1개 또는 2개의 캡슐이 대상체에게 저녁에, 예를 들어 약 오후 5시에서 약 오후 11시 사이에 투여된다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 방법에 따라 유용한 조성물은 경구 전달가능하다. 본원에서 용어 "경구 전달가능한" 또는 "경구 투여"는, 치료제 또는 그의 조성물 (이는 이것이 삼켜지는지 여부에 상관없이 대상체의 입에 위치함)의 대상체로의 임의의 전달 형태를 포함한다. 따라서, "경구 투여"는 협측 및 설하 투여, 뿐만 아니라 식도 투여를 포함한다. 한 실시양태에서, 조성물은 캡슐, 예를 들어 연질 젤라틴 캡슐 내에 존재한다.
본 발명에 따라 사용하기 위한 조성물은 하나 이상의 투여 단위로 제제화될 수 있다. 본원에서 용어 "용량 단위" 및 "투여 단위"는, 단일 투여로 치료 효과를 제공하기에 적합한 양의 치료제를 함유하는 제약 조성물의 일부를 지칭한다. 이러한 투여 단위는 하루에 1회 내지 수회 (즉, 1 내지 약 10회, 1 내지 8회, 1 내지 6회, 1 내지 4회, 또는 1 내지 2회), 또는 치료 반응을 도출하기 위해 필요한 만큼 많은 횟수로 투여될 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 약 500 mg/dl 내지 약 1500 mg/dl의 공복 기준선 트리글리세리드 수준을 갖는 대상체를 제공하고, 상기 대상체에게 본원에 기재된 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 중등 내지 중증 고트리글리세리드혈증의 치료를 필요로 하는 대상체에서의 중등 내지 중증 고트리글리세리드혈증을 치료하기 위한 본원에 기재된 임의의 조성물의 용도를 제공한다. 한 실시양태에서, 조성물은 에이코사펜타엔산 에틸 에스테르 약 1 g 내지 약 4 g을 포함하며, 여기서 상기 조성물은 도코사헥사엔산을 실질적으로 함유하지 않는다.
실시예
실시예 1
질환 또는 높은 CV-위험 상태 (즉, 고콜레스테롤혈증)를 재발시키는 수준으로 PUFA 및 콜레스테롤로 풍부화된 모델 막에서 특정 스타틴 및 스타틴 유도체 (예를 들어, 아토르바스타틴, 로수바스타틴, 심바스타틴 및 히드록시-아토르바스타틴)와 함께 또는 이것 없이 EPA, DHA, EPA + DHA를 시험하는 실험을 수행하였다.
EPA 및 DHA를 개별적으로 10.0 μM의 고정 농도에서, 또는 5.65 μM 및 4.35 μM (각각 EPA 및 DHA)의 조합물 (여기서 몰 비는 1.3:1임)로 시험하였다. 지질 퍼옥시드 (LOOH) 형성에 대한 이들 작용제의 개별 및 조합 효과를 0.5:1, 1.0:1 및 1.5:1의 콜레스테롤-대-인지질 (C/P) 몰비에서 검사하였다. 또한, 지질 히드로퍼옥시드의 수준을 스타틴의 부재 또는 존재 하에 제조된 콜레스테롤-풍부화된 막에서 EPA, DPH 및 EPA/DPH에 대해 측정하였다.
1,2-디리놀레오일-3-sn-포스파티딜콜린 (DLPC)을 아반티 폴라 리피즈(Avanti Polar Lipids; 알라바마주 알라바스터)로부터 입수하고, 사용할 때까지 -80℃에서 클로로포름 (25 mg/ml) 중에 보관하였다. 콜레스테롤을 입수하고, -20℃에서 클로로포름 (10 mg/ml) 중에 보관하였다. CHOD-아이오다이드 착색 시약 (원액)을 문헌 [El-Saadani et al. (El-Saadani M, Esterbauer H, El-Sayed M, Goher M, Nassar AY, Jurgens G. A spectrophotometric assay for lipid peroxides in serum lipoproteins using commercially available reagent. J Lipid Res 1989;30:627-30)])으로부터 변형된 절차에 따라 제조하였고, 이는 0.2 M K2HPO4, 0.12 M KI, 0.15 mM NaN3, 10 μM 몰리브데넘산암모늄 및 0.1 g/L 벤즈알코늄 클로라이드로 구성되었다. 실험 사용 전에 24 μM 에틸렌디아민테트라아세트산 (EDTA), 20 μM 부틸화 히드록시톨루엔 (BHT) 및 0.2％ 트리톤(Triton) X-100을 첨가하여 CHOD 시약을 활성화시켰다. 스타틴을 실험 사용 직전에 에탄올 중에 제조하고, 고정량의 EPA, DPH 또는 EPA/DPH를 등몰 수준으로 함유하는 성분 지질과 함께 첨가하였다. 막 샘플을 제조하는 동안 화합물 및 지질을 조합 첨가하여 지질 이중층 내로 완전히 혼입시켰다.
0.5 내지 1.5 범위의 콜레스테롤-대-인지질 (C/P) 몰비를 갖는, DLPC ± 콜레스테롤로 구성된 막 샘플을 하기와 같이 제조하였다. 성분 지질 (클로로포름 중)을 13 x 100 mm 시험관으로 옮기고, 볼텍스 혼합 동안 지속적인 질소 기체 스트림 하에서 쉘-건조시켰다. 지질을 등몰 수준의 스타틴의 부재 또는 존재 하에 제조된 EPA, DPH 또는 EPA/DPH와 공동-건조시켰다.
잔류 용매를 진공 하에 최소 3시간 동안 건조시킴으로써 제거하였다. 데시케이션 후, 각각의 막 샘플을 회절 완충제 (0.5 mM HEPES, 154 mM NaCl, pH 7.3) 중에 재현탁시켜, 1.0 mg/ml의 최종 인지질 농도를 수득하였다. 주위 온도에서 3분 동안 볼텍스 혼합하여 다중층 소포 (MLV)를 형성하였다 (문헌 [Bangham AD, Standish MM, Watkins JC. Diffusion of univalent ions across the lamellae of swollen phospholipids. J Mol Biol 1965;13:238-52]). 최초 MLV 제조 후 즉시, 각각의 막 샘플의 분취액을 기준선 (0시간) 과산화 분석을 위해 취하였다.
모든 지질 막 샘플을 37℃의 개방된 진탕 수조에서 인큐베이션함으로써 시간-의존성 자동산화를 수행하였다. 각각의 샘플의 소량 분취액을 24시간 간격으로 꺼내어 활성 CHOD-아이오다이드 착색 시약 1.0 ml와 합하였다. 최적 흡광 범위 내에서의 분광광도 판독을 보증하기 위해, 지질 퍼옥시드 형성의 측정을 위해 취한 샘플 부피를 과산화 정도에 대해 조정하였고, 이는 100 내지 10 μl의 범위였다. 시험 샘플을 즉시 호일로 덮고, 실온에서 빛의 부재 하에 4시간 초과 동안 인큐베이션하였다. 흡광도를 베크만(Beckman) DU-640 분광광도계를 사용하여 365 nm에서 CHOD 블랭크에 대하여 측정하였다.
CHOD 비색 검정은 지질 히드로퍼옥시드 (LOOH)에 의한 아이오다이드 (I-)의 산화에 기반하며, 하기의 반응식에 따라 진행되었다.
Figure 112012029336886-pct00008
상기 반응에서 해리되는 트리아이오다이드 음이온 (I3 -)의 양은 막 샘플에 존재하는 지질 히드로퍼옥시드의 양에 정비례한다. I3 -의 몰 흡광 계수 값 (ε)은 365 nm에서 2.46 x 104 M-1 cm-1이다.
도 1에 나타난 바와 같이, EPA, DHA 및 EPA/DHA + 히드록시-아토르바스타틴은 대조군과 비교하여 유의하게 더 낮은 지질 히드로퍼옥시드 형성을 나타냈다.
도 2에 나타난 바와 같이, EPA + 히드록시-아토르바스타틴은 EPA + 아토르바스타틴, EPA + 심바스타틴 또는 EPA + 로수바스타틴과 비교하여 유의하게 더 낮은 지질 히드로퍼옥시드 형성을 나타냈다.
도 3에 나타난 바와 같이, DHA + 히드록시-아토르바스타틴은 DHA + 아토르바스타틴, DHA + 심바스타틴 또는 DHA + 로수바스타틴과 비교하여 유의하게 더 낮은 지질 히드로퍼옥시드 형성을 나타냈다.
도 4에 나타난 바와 같이, EPA/DHA + 히드록시-아토르바스타틴은 EPA/DHA + 아토르바스타틴보다 유의하게 더 낮은 지질 히드로퍼옥시드 형성을 나타냈다.
도 5에 나타난 바와 같이, EPA, DHA 및 EPA/DHA + 히드록시-아토르바스타틴 또는 로수바스타틴은 대조군과 비교하여 유의하게 더 낮은 지질 히드로퍼옥시드 형성을 나타냈다.

Claims (20)

  1. (a) 스타틴의 히드록시-유도체 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 (b) 오메가-3 지방산을 포함하는 오일을 포함하고, 상기 오메가-3 지방산은 존재하는 모든 지방산의 95 중량％ 이상의 에틸 에이코사펜타에노에이트 또는 존재하는 모든 지방산의 95 중량％ 이상의 에틸 도코사헥사엔산을 포함하며, 상기 스타틴의 히드록시-유도체는 하나 이상의 히드록시 치환기를 갖는 스타틴(HMG-CoA 리덕타제 억제제라고도 함)으로 구성되며, 임의로는 상기 하나 이상의 히드록시 치환기가 모 스타틴의 페닐 고리에 부착된 히드록시 치환기를 포함하는 것인, 고트리글리세리드혈증을 치료하기 위한 제약 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 오메가-3 지방산이 에틸 에이코사펜타에노에이트를 포함하는 것인 제약 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 오일이 95 중량％ 이상의 에틸 에이코사펜타에노에이트를 포함하는 것인 제약 조성물.
  4. 제1항에 있어서, 오일이 95 중량％ 이상의 에틸 도코사헥사엔산을 포함하는 것인 제약 조성물.
  5. 삭제
  6. 삭제
  7. 제1항에 있어서, 스타틴의 히드록시-유도체 또는 그의 제약상 허용되는 염이 아토르바스타틴, 메바스타틴, 피타바스타틴, 프라바스타틴, 로수바스타틴, 플루바스타틴, 심바스타틴, 로바스타틴, 세리바스타틴의 히드록시-유도체 및 이들의 제약상 허용되는 염으로부터 선택되는 것인 제약 조성물.
  8. 제7항에 있어서, 스타틴의 히드록시-유도체가 오르토 또는 파라 히드록시-아토르바스타틴 및 그의 제약상 허용되는 염으로부터 선택되는 것인 제약 조성물.
  9. 제8항에 있어서, 스타틴의 히드록시-유도체 또는 그의 제약상 허용되는 염이 o-히드록시 아토르바스타틴, p-히드록시 아토르바스타틴, p-히드록시 아토르바스타틴 칼슘, p-히드록시 아토르바스타틴 이나트륨, o-히드록시 아토르바스타틴 칼슘, o-히드록시 아토르바스타틴 락톤, o-히드록시 아토르바스타틴-d5 칼슘, o-히드록시 아토르바스타틴-d5 이나트륨, o-히드록시 아토르바스타틴-d5 락톤, 2-히드록시 아토르바스타틴 이나트륨, p-히드록시 아토르바스타틴 락톤, p-히드록시 아토르바스타틴-d5 칼슘, p-히드록시 아토르바스타틴-d5 락톤 및 4-히드록시 아토르바스타틴 이나트륨으로부터 선택되는 것인 제약 조성물.
  10. 제1항에 있어서, 토코페롤을 0.1 중량％ 내지 0.3 중량％의 양으로 추가로 포함하는 제약 조성물.
  11. 제1항에 있어서, 상기 조성물 0.5 g 내지 2 g이 캡슐 쉘 내에 존재하는 것인 제약 조성물.
  12. (a) 스타틴의 히드록시-유도체 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 (b) 오메가-3 지방산을 포함하는 오일을 포함하고, 상기 오메가-3 지방산은 존재하는 모든 지방산의 95 중량％ 이상의 에틸 에이코사펜타에노에이트 또는 존재하는 모든 지방산의 95 중량％ 이상의 에틸 도코사헥사엔산을 포함하며, 상기 스타틴의 히드록시-유도체는 하나 이상의 히드록시 치환기를 갖는 스타틴(HMG-CoA 리덕타제 억제제라고도 함)으로 구성되며, 임의로는 상기 하나 이상의 히드록시 치환기가 모 스타틴의 페닐 고리에 부착된 히드록시 치환기를 포함하는 것인, 고트리글리세리드혈증, 고콜레스테롤혈증, 혼합형 이상지혈증, 관상동맥 심장 질환, 혈관 질환, 졸중, 아테롬성동맥경화증, 부정맥, 고혈압 및 심근경색으로부터 선택되는 심혈관-관련 질환을 치료하기 위한 제약 조성물.
  13. 제12항에 있어서, 오메가-3 지방산이 에틸 에이코사펜타에노에이트를 포함하는 것인 제약 조성물.
  14. 제12항에 있어서, 오일이 95 중량％ 이상의 에틸 에이코사펜타에노에이트를 포함하는 것인 제약 조성물.
  15. 제12항에 있어서, 오일이 존재하는 모든 지방산의 95 중량％ 이상의 에틸 도코사헥사엔산을 포함하는 것인 제약 조성물.
  16. 제12항에 있어서, 오일이 에틸 도코사헥사엔산을 포함하는 것인 제약 조성물.
  17. 제12항에 있어서, 스타틴의 히드록시-유도체 또는 그의 제약상 허용되는 염이 오르토 또는 파라 히드록시 아토르바스타틴 및 그의 제약상 허용되는 염으로부터 선택되는 것인 제약 조성물.
  18. 제12항에 있어서, 스타틴의 히드록시-유도체 또는 그의 제약상 허용되는 염이 o-히드록시 아토르바스타틴, p-히드록시 아토르바스타틴, p-히드록시 아토르바스타틴 칼슘, p-히드록시 아토르바스타틴 이나트륨, o-히드록시 아토르바스타틴 칼슘, o-히드록시 아토르바스타틴 락톤, o-히드록시 아토르바스타틴-d5 칼슘, o-히드록시 아토르바스타틴-d5 이나트륨, o-히드록시 아토르바스타틴-d5 락톤, 2-히드록시 아토르바스타틴 이나트륨, p-히드록시 아토르바스타틴 락톤, p-히드록시 아토르바스타틴-d5 칼슘, p-히드록시 아토르바스타틴-d5 락톤 및 4-히드록시 아토르바스타틴 이나트륨으로부터 선택되는 것인 제약 조성물.
  19. 제12항에 있어서, 심혈관-관련 질환이 혼합형 이상지혈증인 제약 조성물.
  20. 제12항에 있어서, 심혈관-관련 질환이 아테롬성동맥경화증인 제약 조성물.
KR1020127009490A 2009-09-23 2010-09-23 오메가-3 지방산 및 스타틴의 히드록시-유도체를 포함하는 제약 조성물 및 그의 사용 방법 KR101798670B1 (ko)

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Families Citing this family (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3578177A1 (en) 2008-09-02 2019-12-11 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Pharmaceutical composition comprising eicosapentaenoic acid and nicotinic acid and methods of using same
US8470885B2 (en) 2009-01-12 2013-06-25 Biokier, Inc. Composition and method for treatment of diabetes
US9006288B2 (en) 2009-01-12 2015-04-14 Biokier, Inc. Composition and method for treatment of diabetes
US9314444B2 (en) 2009-01-12 2016-04-19 Biokier, Inc. Composition and method for treatment of NASH
WO2010127103A1 (en) 2009-04-29 2010-11-04 Amarin Pharma, Inc. Stable pharmaceutical composition and methods of using same
CN102413825A (zh) 2009-04-29 2012-04-11 阿马里纳股份公司 含有epa和心血管剂的药物组合物以及使用其的方法
CA2772378C (en) 2009-06-15 2019-04-02 Amarin Pharma, Inc. Compositions and methods for lowering triglycerides without raising ldl-c levels in a subject on concomitant statin therapy
SG10201405994UA (en) 2009-09-23 2014-10-30 Amarin Pharmaceuticals Ie Ltd Pharmaceutical Composition Comprising Omega-3 Fatty Acid And Hydroxy-derivative Of A Statin And Methods Of Using Same
MX2012003459A (es) 2009-09-23 2012-05-22 Biokier Inc Composicion y metodo para el tratamiento de la diabetes.
US11712429B2 (en) 2010-11-29 2023-08-01 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Low eructation composition and methods for treating and/or preventing cardiovascular disease in a subject with fish allergy/hypersensitivity
NZ611606A (en) 2010-11-29 2015-10-30 Amarin Pharmaceuticals Ie Ltd Low eructation composition and methods for treating and/or preventing cardiovascular disease in a subject with fish allergy/hypersensitivity
US11291643B2 (en) 2011-11-07 2022-04-05 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of treating hypertriglyceridemia
US20130131170A1 (en) 2011-11-07 2013-05-23 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of treating hypertriglyceridemia
US20150004224A1 (en) 2012-01-06 2015-01-01 Omthera Phrmaceuticals, Inc. Dpa-enriched compositions of omega-3 polyunsaturated fatty acids in free acid form
WO2013103958A1 (en) 2012-01-06 2013-07-11 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Compositions and methods for lowering levels of high-sensitivity (hs-crp) in a subject
WO2013169797A1 (en) 2012-05-07 2013-11-14 Omthera Pharmaceuticals, Inc. Compositions of statins and omega-3 fatty acids
BR112014032905B1 (pt) 2012-06-29 2022-02-22 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Uso de éster etílico do ácido eicosapentaenóico para redução do risco de morte cardiovascular, revascularização coronária e/ou angina instável em um indivíduo em terapia com estatina
WO2014074552A2 (en) 2012-11-06 2014-05-15 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Compositions and methods for lowering triglycerides without raising ldl-c levels in a subject on concomitant statin therapy
US9814733B2 (en) 2012-12-31 2017-11-14 A,arin Pharmaceuticals Ireland Limited Compositions comprising EPA and obeticholic acid and methods of use thereof
US20140187633A1 (en) 2012-12-31 2014-07-03 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of treating or preventing nonalcoholic steatohepatitis and/or primary biliary cirrhosis
US9452151B2 (en) 2013-02-06 2016-09-27 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of reducing apolipoprotein C-III
US9624492B2 (en) 2013-02-13 2017-04-18 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Compositions comprising eicosapentaenoic acid and mipomersen and methods of use thereof
US9662307B2 (en) 2013-02-19 2017-05-30 The Regents Of The University Of Colorado Compositions comprising eicosapentaenoic acid and a hydroxyl compound and methods of use thereof
US9283201B2 (en) 2013-03-14 2016-03-15 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Compositions and methods for treating or preventing obesity in a subject in need thereof
US20140271841A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Pharmaceutical composition comprising eicosapentaenoic acid and derivatives thereof and a statin
US10966968B2 (en) 2013-06-06 2021-04-06 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Co-administration of rosiglitazone and eicosapentaenoic acid or a derivative thereof
US20150065572A1 (en) 2013-09-04 2015-03-05 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of treating or preventing prostate cancer
US9585859B2 (en) 2013-10-10 2017-03-07 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Compositions and methods for lowering triglycerides without raising LDL-C levels in a subject on concomitant statin therapy
US10561631B2 (en) 2014-06-11 2020-02-18 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of reducing RLP-C
WO2015195662A1 (en) 2014-06-16 2015-12-23 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of reducing or preventing oxidation of small dense ldl or membrane polyunsaturated fatty acids
KR101752700B1 (ko) * 2014-08-13 2017-07-03 한국유나이티드제약 주식회사 오메가-3 지방산 에스테르 및 스타틴계 약물을 포함하는 경구용 복합제제
US10406130B2 (en) 2016-03-15 2019-09-10 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of reducing or preventing oxidation of small dense LDL or membrane polyunsaturated fatty acids
US10966951B2 (en) 2017-05-19 2021-04-06 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Compositions and methods for lowering triglycerides in a subject having reduced kidney function
US11058661B2 (en) 2018-03-02 2021-07-13 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Compositions and methods for lowering triglycerides in a subject on concomitant statin therapy and having hsCRP levels of at least about 2 mg/L
PL4056176T3 (pl) 2018-09-24 2024-08-26 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Sposoby zmniejszania ryzyka zdarzeń krążeniowo-naczyniowych u osobnika
KR20240012390A (ko) 2021-04-21 2024-01-29 애머린 파마슈티칼스 아일랜드 리미티드 심부전의 위험을 감소시키는 방법

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20060211761A1 (en) * 2002-07-08 2006-09-21 Yatendra Kumar Hmg-coa-reductase inhibitors

Family Cites Families (328)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU527784B2 (en) 1978-05-26 1983-03-24 Bang, Hans Olaf Dr. Treatment of thromboembolic conditions withall-z)-5, 8, 11, 14, 17-eicosapentaenoic acid
US4377526A (en) 1981-05-15 1983-03-22 Nippon Suisan Kaisha, Ltd. Method of purifying eicosapentaenoic acid and its esters
US4526902A (en) 1983-10-24 1985-07-02 Century Laboratories, Inc. Combined fatty acid composition for treatment or prophylaxis of thrombo-embolic conditions
CA1239587A (en) 1983-10-24 1988-07-26 David Rubin Combined fatty acid composition for lowering blood cholestrol and triglyceride levels
JPS6135356A (ja) 1984-07-27 1986-02-19 Nippon Oil & Fats Co Ltd 血液脂質脂肪酸の分析方法
EP0347509A1 (en) 1988-06-21 1989-12-27 Century Laboratories Inc. A process of extraction and purification of polyunsaturated fatty acids from natural sources
US4920098A (en) 1986-09-17 1990-04-24 Baxter International Inc. Nutritional support or therapy for individuals at risk or under treatment for atherosclerotic vascular, cardiovascular, and/or thrombotic diseases
AU602376B2 (en) 1986-12-26 1990-10-11 Sagami Chemical Research Center Process for production of eicosapentaenoic acid
JPS63185390A (ja) 1987-01-27 1988-07-30 Suntory Ltd 藻類によるエイコサペンタエン酸の製造方法
US5252333A (en) 1987-04-27 1993-10-12 Scotia Holdings Plc Lithium salt-containing pharmaceutical compositions
US5198468A (en) 1987-06-24 1993-03-30 Efamol Holdings Plc Essential fatty acid composition
US4843095A (en) 1987-08-07 1989-06-27 Century Laboratories, Inc. Free fatty acids for treatment or propyhlaxis of rheumatoid arthritis arthritis
GB8819110D0 (en) 1988-08-11 1988-09-14 Norsk Hydro As Antihypertensive drug & method for production
US5116871A (en) 1988-09-13 1992-05-26 Efamol Holdings Plc Fatty acid therapy and compositions for the treatment of myalgic encephalomyelitis
GB2223943A (en) 1988-10-21 1990-04-25 Tillotts Pharma Ag Oral disage forms of omega-3 polyunsaturated acids
US4935243A (en) 1988-12-19 1990-06-19 Pharmacaps, Inc. Chewable, edible soft gelatin capsule
JP2839276B2 (ja) 1989-01-23 1998-12-16 日本分光工業株式会社 超臨界流体抽出・分離方法及び装置
GB8906369D0 (en) 1989-03-20 1989-05-04 Tisdale Michael J Eicosapentaenoic acid
US5457130A (en) 1989-03-20 1995-10-10 Cancer Research Campaign Technology Limited Eicosapentaenoic acid used to treat cachexia
DK95490D0 (da) 1990-04-18 1990-04-18 Novo Nordisk As Fremgangsmaade til fremstilling af triglycerid og triglyceridsammensaetning
CA2043615C (en) 1990-06-04 2001-08-14 Kazuhiko Hata Method of producing eicosapentaenoic acid or the ester derivative thereof
GB9012651D0 (en) 1990-06-06 1990-07-25 Efamol Holdings Essential fatty acid treatment
JP3103588B2 (ja) 1990-11-16 2000-10-30 持田製薬株式会社 リポプロテイン（ａ）低下剤
SE9101642D0 (sv) 1991-05-30 1991-05-30 Kabi Pharmacia Ab Phospholipids
US5215630A (en) 1991-06-04 1993-06-01 Nippon Suisan Kaisha, Ltd. Method of purifying eicosapentaenoic acid or the ester derivative thereof by fractional distillation
AU2384292A (en) 1991-07-30 1993-03-02 North Carolina State University Method and apparatus for measuring blood lipoprotein levels by nmr spectroscopy
DE4133694C2 (de) 1991-10-11 1993-10-07 Fresenius Ag Verwendung einer Emulsion mit mehrfach ungesättigten Fettsären zur i.v.-Verabreichung zur Behandlung von Hauterkrankungen
JP3400466B2 (ja) * 1991-10-28 2003-04-28 日本水産株式会社 高純度エイコサペンタエン酸またはそのエステルの製造方法
JPH0649479A (ja) 1992-07-28 1994-02-22 Maruha Corp ω−３不飽和脂肪酸系化合物の安定化法
US5888541A (en) 1992-08-21 1999-03-30 Scotia Holdings Plc Fatty acid treatment
GB9217780D0 (en) 1992-08-21 1992-10-07 Efamol Holdings Fatty acid treatment
JPH0692847A (ja) 1992-09-11 1994-04-05 Mochida Pharmaceut Co Ltd 骨粗鬆症治療剤
WO1994010125A1 (en) 1992-10-27 1994-05-11 Sandoz Ltd. Glycerin derivatives and uses thereof
GB9300125D0 (en) 1993-01-06 1993-03-03 Scotia Holdings Plc Compositions containing esters of unsaturated fatty acids
WO1994028891A1 (en) 1993-06-04 1994-12-22 Martek Biosciences Corporation Method of treating coronary vascular disease using docosahexaenoic acid
GB9318611D0 (en) 1993-09-08 1993-10-27 Sandoz Nutrition Ltd Improvements in or relating to organic compounds
JP3325995B2 (ja) 1994-02-28 2002-09-17 ミサワホーム株式会社 パネル接合構造
GB9403857D0 (en) 1994-03-01 1994-04-20 Scotia Holdings Plc Fatty acid derivatives
GB9404483D0 (en) 1994-03-08 1994-04-20 Norsk Hydro As Refining marine oil compositions
US5385929A (en) 1994-05-04 1995-01-31 Warner-Lambert Company [(Hydroxyphenylamino) carbonyl] pyrroles
US5760081A (en) 1994-05-10 1998-06-02 The General Hospital Corporation Omega 3 fatty acids in the prevention of ventricular fibrillation
JP3368100B2 (ja) 1994-06-02 2003-01-20 キヤノン株式会社 静電荷像現像用トナー
AU711482B2 (en) 1994-06-28 1999-10-14 Scotia Holdings Plc Compositions for treatment of diabetic complications
IT1274734B (it) 1994-08-25 1997-07-24 Prospa Bv Composizioni farmaceutiche contenenti acidi grassi poliinsaturi, loro esteri o sali, unitamente a vitamine o provitamine antiossidanti
JP2780154B2 (ja) 1995-02-17 1998-07-30 株式会社ヤクルト本社 ヨーグルト
JPH0840981A (ja) 1995-03-24 1996-02-13 Nissui Pharm Co Ltd エイコサペンタエノイルグリセライド
MY118354A (en) 1995-05-01 2004-10-30 Scarista Ltd 1,3-propane diol derivatives as bioactive compounds
GB9509764D0 (en) 1995-05-15 1995-07-05 Tillotts Pharma Ag Treatment of inflammatory bowel disease using oral dosage forms of omega-3 polyunsaturated acids
JPH0959206A (ja) 1995-08-25 1997-03-04 Nippon Oil & Fats Co Ltd エイコサペンタエン酸およびエイコサペンタエン酸エステルの製造方法
GB9519661D0 (en) 1995-09-27 1995-11-29 Scotia Holdings Plc Fatty acid treatment
US5763496A (en) 1995-11-27 1998-06-09 The Research Foundation Of State University Of New York Prevention of atherosclerosis using NADPH oxidase inhibitors
AU2738497A (en) 1996-04-24 1997-11-12 Brigham And Women's Hospital Omega-3 fatty acids and omega-3 phosphatidylcholine in the treatment of bipolar disorder
US6077828A (en) 1996-04-25 2000-06-20 Abbott Laboratories Method for the prevention and treatment of cachexia and anorexia
US6248398B1 (en) 1996-05-22 2001-06-19 Applied Materials, Inc. Coater having a controllable pressurized process chamber for semiconductor processing
TW425285B (en) 1996-06-10 2001-03-11 Viva America Marketing Inc Fish oil and garlic nutritive supplement
US5861399A (en) 1996-07-17 1999-01-19 Heart Care Partners Methods and compositions for the rapid and enduring relief of inadequate myocardial function
US20020055539A1 (en) 1996-10-02 2002-05-09 Bockow Barry I. Compositions and methods for treating cardiovascular conditions
CZ293704B6 (cs) 1996-10-11 2004-07-14 Scarista Limited Farmaceutický přípravek pro léčení schizofrenie a/nebo pozdní dyskineze, obsahující kyselinu ikosapentaenovou a/nebo kyselinu stearidonovou a způsob výroby léčiva pro léčení schizofrenie a/nebo pozdní dyskineze
ES2179156T3 (es) 1996-11-20 2003-01-16 Nutricia Nv Composicion nutricional que incluye grasas para el tratamiento del sindrome metabolico.
US20010006644A1 (en) 1997-07-31 2001-07-05 David J. Bova Combinations of hmg-coa reductase inhibitors and nicotinic acid and methods for treating hyperlipidemia once a day at night
US6440961B1 (en) 1997-10-27 2002-08-27 Dr. Reddy's Research Foundation Tricyclic compounds and their use in medicine: process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US6531150B1 (en) 1997-10-30 2003-03-11 Morishita Jintan Co., Ltd. Encapsulated unsaturated fatty acid substance and method for producing the same
KR100586754B1 (ko) * 1997-11-25 2006-06-08 워너-램버트 캄파니 엘엘씨 지단백질 산화의 억제
WO1999029316A1 (en) 1997-12-10 1999-06-17 Severson, Mary, L. Pharmaceutical compositions containing an omega-3 fatty acid oil
NZ500703A (en) 1998-11-04 2001-06-29 F Preparation of food-grade marine edible oils by treatment with silica, vacuum steam deodorisation and addition of a herb extract
US20020055529A1 (en) 1998-12-02 2002-05-09 Bisgaier Charles Larry Method for treating alzheimer's disease
GB9901809D0 (en) 1999-01-27 1999-03-17 Scarista Limited Highly purified ethgyl epa and other epa derivatives for psychiatric and neurological disorderes
CA2260397A1 (en) 1999-01-29 2000-07-29 Atlantis Marine Inc. Method of converting rendered triglyceride oil from marine sources into bland, stable food oil
US20030104048A1 (en) 1999-02-26 2003-06-05 Lipocine, Inc. Pharmaceutical dosage forms for highly hydrophilic materials
US6193999B1 (en) 1999-03-01 2001-02-27 Banner Pharmacaps, Inc. Gum acacia substituted soft gelatin capsules
AU2903300A (en) 1999-03-03 2000-09-21 Ida Royalty Aps Novel pharmaceuticals, dietary supplements and cosmetic compositions, and the use of certain mixtures for preparing medicament or a dietary supplement for thetreatment or prevention of inflammation, hypersensitivity reactions or pain
DE60034775T3 (de) 1999-03-04 2016-11-24 Suntory Holdings Ltd. Verwendung von Docosapentsäure enthaltendem Material
US20020054871A1 (en) 1999-04-12 2002-05-09 Yadong Huang Methods and compositions for use in the treatment of hyperlipidemia
JP2001025519A (ja) 1999-05-11 2001-01-30 Mamiya Op Co Ltd ゴルフクラブ用シャフト
US7112609B2 (en) 1999-06-01 2006-09-26 Drugtech Corporation Nutritional supplements
US6207699B1 (en) 1999-06-18 2001-03-27 Richard Brian Rothman Pharmaceutical combinations for treating obesity and food craving
CA2311974A1 (en) 1999-06-28 2000-12-28 Nisshin Flour Milling Co., Ltd. Processes of selectively separating and purifying eicosapentaenoic and docosahexaenoic acids or their esters
GB9916536D0 (en) 1999-07-14 1999-09-15 Scarista Limited Nutritional or pharmaceutical compositions
PT1072198E (pt) 1999-07-28 2008-06-17 Swiss Caps Rechte & Lizenzen Preparado, especialmente para utilização como medicamento e/ou como suplemento alimentar
WO2001015552A1 (en) 1999-08-30 2001-03-08 Ocean Nutrition Canada Ltd. A nutritional supplement for lowering serum triglyceride and cholesterol levels
JP4170542B2 (ja) 1999-11-18 2008-10-22 日油株式会社 高度不飽和脂肪酸誘導体の製造方法及び高純度エイコサペンタエン酸誘導体
EP1125914A1 (en) 2000-02-14 2001-08-22 Nisshin Flour Milling Co., Ltd. Process for separating and purifying eicosapentaenoic acid or its ester
KR100873585B1 (ko) 2000-03-17 2008-12-11 아지노모토 가부시키가이샤 당뇨병성 합병증용 약제
DE60022987T2 (de) 2000-05-22 2006-10-19 Pro Aparts - Investimentos E Consultoria Lda., Funchal Fettsäurezusammensetzung, die wenigstens 80 Gew.-% EPA und DHA enthält
US6620821B2 (en) 2000-06-15 2003-09-16 Bristol-Myers Squibb Company HMG-CoA reductase inhibitors and method
GB0016045D0 (en) 2000-06-29 2000-08-23 Laxdale Limited Therapeutic combinations of fatty acids
GB0016452D0 (en) 2000-07-04 2000-08-23 Kilgowan Limited Vitamin K and essential fatty acids
JP4391673B2 (ja) 2000-08-08 2009-12-24 花王株式会社 油脂組成物
EP1309329A2 (en) * 2000-08-15 2003-05-14 Pfizer Products Inc. Therapeutic combination of a cetp inhibitor and atorvastatin
US6383482B1 (en) 2000-08-24 2002-05-07 Vitacost.Com, Inc. Weight loss composition containing green tea, hydroxycitric acid, 5-hydroxytryptophan, glucomannan, picolinate and lactobacillus
GB0101198D0 (en) 2001-01-17 2001-02-28 Scherer Technologies Inc R P Ingestible compositions containing an odoriferous oil
EP1354208A2 (en) 2001-01-19 2003-10-22 Cambridge Scientific, Inc. Methods of diagnosis and treatment of osteoporosis
ITMI20010129A1 (it) 2001-01-25 2002-07-25 Pharmacia & Upjohn Spa Acidi grassi essenziali nella terapia di insufficienza cardiaca e scompenso cardiaco
GB0111282D0 (en) 2001-05-09 2001-06-27 Laxdale Ltd Potentiation of therapeutic effects of fatty acids
DE60203494T2 (de) 2001-05-30 2006-02-09 Laxdale Ltd. Verwendung von coenzym q (ubiquinone) und eikosapentaensäure (epa) für die behandlung von non-hodgkin's lymphoma und psychiatrischen oder neurologischen erkrankungen
US20120214771A1 (en) 2001-07-27 2012-08-23 Fontini Sampalis Compositions for treatment of cardiometabolic disorders
ITMI20012384A1 (it) 2001-11-12 2003-05-12 Quatex Nv Uso di acidi grassi poliinsaturi per la prevenzione primaria di eventi cardiovascolari maggiori
EP1450787A4 (en) 2001-11-15 2006-01-25 Galileo Pharmaceuticals Inc FORMULATIONS AND METHODS FOR THE TREATMENT OR AMELIORATION OF INFLAMMATORY CONDITIONS
US20040018248A1 (en) * 2001-11-29 2004-01-29 Adrianne Bendich Composition containing statins and calcium for improved cardiovascular health
ITMI20020269A1 (it) 2002-02-12 2003-08-12 Victorix Assets Ltd Uso di steri etilici di acidi poliinsaturi omega-3 in pazienti con insufficienza cardiaca
JP2003306690A (ja) 2002-02-18 2003-10-31 Nooburu:Kk 多価不飽和脂肪酸含有油脂組成物
US20030166614A1 (en) 2002-03-01 2003-09-04 Harrison Stanley F. Method for reducing cholesterol and triglycerides
CA2485116C (en) 2002-05-03 2013-02-05 Pronova Biocare As Use of epa and dha in secondary prevention
US8895059B2 (en) 2002-06-05 2014-11-25 Ivax Pharmaceuticals S.R.O. Reduction of cross-linking gelatin in gelatin capsules
CA2390820A1 (en) 2002-06-17 2003-12-17 St. Vincent's Hospital Sydney Limited Methods of diagnosis, prognosis and treatment of cardiovascular disease
US20040001874A1 (en) 2002-06-24 2004-01-01 Vital Living, Inc. Safe and effective nutritional supplement formulations and associated regimens adapted to prevent and/or treat targeted diseases or medical or health conditions, and related methods
AU2003247685A1 (en) 2002-07-02 2004-01-23 Galileo Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for reduction of inflammatory symptoms and/or biomarkers in female subjects
US20080200453A1 (en) 2002-07-29 2008-08-21 Cincotta Anthony H Methods of treating metabolic syndrome using dopamine receptor agonists
EP1547588B1 (en) 2002-08-20 2013-12-11 Kowa Company, Ltd. Soft capsule preparation
US7511131B2 (en) 2002-11-13 2009-03-31 Genzyme Corporation Antisense modulation of apolipoprotein B expression
US8017651B2 (en) 2002-11-22 2011-09-13 Bionexus, Ltd. Compositions and methods for the treatment of HIV-associated fat maldistribution and hyperlipidemia
AU2003284617A1 (en) 2002-11-22 2004-06-18 Nippon Suisan Kaisha, Ltd. Composition containing organic substance having double bond with improved oxidation stability
GB0228079D0 (en) 2002-12-02 2003-01-08 Laxdale Ltd Huntington's Disease
US8124582B2 (en) 2002-12-06 2012-02-28 Fibrogen, Inc. Treatment of diabetes
GB0301701D0 (en) 2003-01-24 2003-02-26 Ensay Ltd Psoriasis and Eicosapentaenoic acid
JP2006524187A (ja) 2003-01-31 2006-10-26 ザ プロクター アンド ギャンブル カンパニー 哺乳類のケラチン組織の外観を改善する手段
CA2515293C (en) 2003-02-07 2012-03-20 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. Eicosapentaenoic acid for use in improving prognosis in the treatment of subarachnoid hemorrhage
WO2004073706A1 (ja) 2003-02-21 2004-09-02 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. リバビリン／インターフェロン併用療法の副作用軽減剤
WO2004078166A2 (en) 2003-03-05 2004-09-16 Solvay Pharmaceuticals Gmbh Use of omega-3-fatty acids in the treatment of diabetic patients
CA2516142A1 (en) 2003-03-18 2004-09-30 Novartis Ag Compositions comprising fatty acids and amino acids
US7598227B2 (en) 2003-04-16 2009-10-06 Isis Pharmaceuticals Inc. Modulation of apolipoprotein C-III expression
US6846942B2 (en) 2003-05-20 2005-01-25 David Rubin Method for preparing pure EPA and pure DHA
US7205329B2 (en) 2003-05-30 2007-04-17 Microbia, Inc. Modulators of CRTH2 activity
US20070098787A1 (en) 2003-06-20 2007-05-03 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. Composition for preventing and treating varicose veins of lower extremities
US20050042214A1 (en) 2003-07-15 2005-02-24 Gershwin M. Eric Discovery of the microorganism that causes the human autoimmune disease, primary biliary cirrhosis
AU2003249492A1 (en) 2003-07-24 2005-02-14 Eswaran Krishnan Iyer Oral compositions for treatment of diseases
CN101128475B (zh) 2003-11-12 2012-06-20 纳幕尔杜邦公司 适用于改变产油植物及酵母中多不饱和脂肪酸水平的△15脂肪酸去饱和酶
ITMI20032247A1 (it) 2003-11-19 2005-05-20 Tiberio Bruzzese Interazione di derivati polari di composti insaturi con substrati inorganici
SE0303513D0 (sv) 2003-12-19 2003-12-19 Pronova Biocare As Use of a fatty acid composition comprising at least one of epa and dha or any combinations thereof
US20070105954A1 (en) 2003-12-31 2007-05-10 Ingennus Limited Formulation containing a carboxylic acid or an ester thereof
IL159729A0 (en) 2004-01-06 2004-06-20 Doron I Friedman Non-aqueous composition for oral delivery of insoluble bioactive agents
GB0403247D0 (en) 2004-02-13 2004-03-17 Tillotts Pharma Ag A pharmaceutical composition
US7022713B2 (en) 2004-02-19 2006-04-04 Kowa Co., Ltd. Hyperlipemia therapeutic agent
EP1591114A1 (en) 2004-03-12 2005-11-02 Fournier Laboratories Ireland Limited Use of metformin and orlistat for the treatment or prevention of obesity
US20050215640A1 (en) 2004-03-26 2005-09-29 Baxter Jeffrey H HMB compositions and uses thereof
US7923043B2 (en) 2004-03-30 2011-04-12 Theta Biomedical Consulting & Development Co., Inc. Method for protecting humans against superficial vasodilator flush syndrome
US20050244367A1 (en) 2004-05-03 2005-11-03 Ilypsa, Inc. Phospholipase inhibitors localized in the gastrointestinal lumen
WO2005114190A2 (en) 2004-05-19 2005-12-01 Ppd Biomarker Discovery Sciences, Llc Methods of identifying biomarkers
TW200613009A (en) 2004-06-11 2006-05-01 Ono Pharmaceutical Co Capsule having chewing stability
GB0413729D0 (en) 2004-06-18 2004-07-21 Tillotts Pharma Ag A pharmaceutical composition and its use
GB0413730D0 (en) 2004-06-18 2004-07-21 Tillotts Pharma Ag A pharmaceutical composition and its use
JP2007284350A (ja) 2004-07-27 2007-11-01 Takeda Chem Ind Ltd 糖尿病治療剤
ITRM20040395A1 (it) * 2004-08-03 2004-11-03 Sigma Tau Ind Farmaceuti Composizione comprendente statine e acidi grassi omega 3.
WO2006017627A2 (en) 2004-08-06 2006-02-16 Barry Sears Dietary compositions comprising docosahexaenoic acid and eicosapentaenoic acid and use thereof for treating insulin resistance
US20090042979A1 (en) * 2004-08-06 2009-02-12 Transform Pharmaceuticals Inc. Novel Statin Pharmaceutical Compositions and Related Methods of Treatment
NZ552389A (en) * 2004-08-06 2009-05-31 Transform Pharmaceuticals Inc Statin pharmaceutical compositions and related methods of treatment
WO2006019140A1 (ja) 2004-08-18 2006-02-23 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. ゼリー組成物
AU2005280058B2 (en) 2004-08-25 2010-09-02 Essentialis, Inc. Pharmaceutical formulations of potassium ATP channel openers and uses thereof
CN1759834B (zh) 2004-09-17 2010-06-23 中国医学科学院医药生物技术研究所 黄连素或其与辛伐他汀联合在制备用于预防或治疗与血脂有关疾病或症状的产品中用途
CA2581775A1 (en) 2004-09-27 2006-04-06 Sigmoid Biotechnologies Limited Dihydropyrimidine microcapsule - formulations
JP5491697B2 (ja) 2004-10-15 2014-05-14 フォトンズ コーポレイション リミテッド 高レベルオメガ−３および低レベル飽和脂肪酸を含む組成物
FR2878747B1 (fr) 2004-12-03 2007-03-30 Pierre Fabre Medicament Sa Utilisation d'acide(s) gras omega-3 pour le traitement de l'hypercholesterolemie causee par un traitement anti-retroviral chez les patients infectes par le vih
CN101098690A (zh) 2004-12-06 2008-01-02 瑞莱恩特医药品有限公司 用于血脂治疗的ω-3脂肪酸和脂血异常剂
US20090239927A1 (en) 2004-12-06 2009-09-24 George Bobotas Statin and Omega-3 Fatty Acids For Lipid Therapy
MX2007006707A (es) 2004-12-06 2008-01-16 Reliant Pharmaceuticals Inc Acidos grasos omega-3 y agente dislipidemico para terapia lipidica.
US20070191467A1 (en) 2004-12-06 2007-08-16 Reliant Pharmaceutical, Inc. Statin and omega-3 fatty acids for lipid therapy
US20060135610A1 (en) 2004-12-22 2006-06-22 Bortz Jonathan D Cardiovascular compositions
GB2421909A (en) 2004-12-23 2006-07-12 Laxdale Ltd Pharmaceutical compositions comprising EPA and methods of use
WO2006073147A1 (ja) 2005-01-04 2006-07-13 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. 脂肪毒性の改善剤
US20080200707A1 (en) 2005-01-04 2008-08-21 Mochida-Pharmaceuticals Pharmaceutical Co., Ltd. Lipotoxicity Relieving Agent
KR20140030327A (ko) 2005-01-10 2014-03-11 콜텐도 인베스트 아베 당뇨병, 대사 증후군 및 다른 질환을 치료하기 위한 방법 및 조성물
US20060172012A1 (en) 2005-01-28 2006-08-03 Finley John W Anti-inflammatory supplement compositions and regimens to reduce cardiovascular disease risks
US20060189682A1 (en) 2005-02-02 2006-08-24 Payne Joseph E Water soluble prodrugs of COX-2 inhibitors
AU2006214018A1 (en) 2005-02-17 2006-08-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Method of treating atherosclerosis, dyslipidemias and related conditions
US20100254951A1 (en) 2005-02-22 2010-10-07 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. Nerve Regeneration Promoting Agent
CN101208083A (zh) 2005-03-08 2008-06-25 瑞莱恩特医药品有限公司 利用他汀和Omega-3脂肪酸治疗及其组合产品
EP1790339B1 (en) 2005-07-08 2014-06-04 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. Composition for prevention of occurrence of cardiovascular event
CA2615944A1 (en) 2005-07-18 2007-01-25 Reliant Pharmaceuticals, Inc. Treatment with azetidinone-based cholesterol absorption inhibitors and omega-3 fatty acids and a combination product thereof
RU2290185C1 (ru) 2005-07-26 2006-12-27 Дмитрий Николаевич Мясников Композиция для нормализации липидного обмена и снижения массы тела и способ её получения
EP1919285A2 (en) 2005-07-28 2008-05-14 Reliant Pharmaceuticals, Inc. Treatment with dihydropyridine calcium channel blockers and omega-3 fatty acids and a combination product thereof
ITMI20051560A1 (it) 2005-08-10 2007-02-11 Tiberio Bruzzese Composizione di acidi grassi n-3 con elevata concentrazione di epa e-o dha e contenente acidi grassi n-6
RU2302248C2 (ru) * 2005-08-30 2007-07-10 Федеральное государственное унитарное предприятие Тихоокеанский научно-исследовательский рыбохозяйственный центр Средство, обладающее липидкорригирующими, гипокоагуляционными и антиоксидантными свойствами
US7405302B2 (en) 2005-10-11 2008-07-29 Amira Pharmaceuticals, Inc. 5-lipoxygenase-activating protein (FLAP) inhibitors
US20090227602A1 (en) * 2005-10-28 2009-09-10 John Griffin Compositions and treatments for inhibiting kinase and/or hmg-coa reductase
US20070105793A1 (en) 2005-11-04 2007-05-10 Curt Hendrix Compositions and methods using nicotinic acid for treatment of hypercholesterolemia, hyperlipidemia nd cardiovascular disease
US20070104779A1 (en) * 2005-11-07 2007-05-10 Rongen Roelof M Treatment with omega-3 fatty acids and products thereof
EP1946755B1 (en) 2005-11-11 2017-03-15 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. Jelly composition
WO2007058523A1 (en) 2005-11-17 2007-05-24 N.V. Nutricia Composition with docosapentaenoic acid
US20070116758A1 (en) 2005-11-21 2007-05-24 Dafna Dlugatch Atorvastatin formulation
EP1968567B1 (en) 2005-12-20 2014-06-18 Cenestra, Llc Omega 3 fatty acid formulations
EP1800675B1 (en) 2005-12-23 2011-05-18 N.V. Nutricia Composition comprising polyunsaturated fatty acids, proteins, manganese and/or molybden and nucleosides/nucleotides for treating dementia
US20090182022A1 (en) 2006-01-05 2009-07-16 Reliant Pharmaceuticals Treatment of Fatty Liver
EP1905424A3 (en) 2006-02-02 2008-04-30 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of a pharmaceutical composition comprising stabilized statin particles
CA2571462C (en) 2006-02-07 2013-08-13 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. Composition for preventing recurrence of stroke
AU2007215207A1 (en) 2006-02-14 2007-08-23 Intercept Pharmaceuticals, Inc. Bile acid derivatives as FXR ligands for the prevention or treatment of FXR-mediated diseases or conditions
EP2081550B2 (en) 2006-03-09 2021-05-26 Reliant Pharmaceuticals, Inc. Coating capsules with active pharmaceutical ingredients
US8784886B2 (en) 2006-03-09 2014-07-22 GlaxoSmithKline, LLC Coating capsules with active pharmaceutical ingredients
WO2007128801A1 (en) 2006-05-08 2007-11-15 Novartis Ag Combination of organic compounds
CA2653787C (en) 2006-05-31 2016-06-21 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. Composition for preventing the occurrence of cardiovascular event in multiple risk patient
US20070292501A1 (en) 2006-06-05 2007-12-20 Udell Ronald G Chewable soft gelatin capsules
AU2007270135B9 (en) 2006-07-05 2013-06-27 Fermentalg Production of ultrapure EPA and polar lipids from largely heterotrophic culture
WO2008012329A2 (en) 2006-07-28 2008-01-31 V. Mane Fils Seamless capsules containing high amounts of polyunsaturated fatty acids and a flavouring component
EA018734B1 (ru) 2006-10-10 2013-10-30 Релайэнт Фармасьютикалз, Инк. СТАТИН И ОМЕГА-3 ЖИРНЫЕ КИСЛОТЫ ДЛЯ СНИЖЕНИЯ УРОВНЕЙ Apo-B
US20080085911A1 (en) 2006-10-10 2008-04-10 Reliant Pharmaceuticals, Inc. Statin and omega-3 fatty acids for reduction of apo-b levels
JP2010506920A (ja) 2006-10-18 2010-03-04 リライアント・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド Ｌｐ−ｐｌａ２濃度を減少させるためのオメガ−３脂肪酸
US20080306154A1 (en) 2006-11-03 2008-12-11 My Svensson Treatment and prevention of major adverse cardiovascular events or major coronary evens by administering Omega-3 fatty acids
US20080125490A1 (en) 2006-11-03 2008-05-29 My Svensson Treatment and prevention of cardiovascular disease in patients with chronic kidney disease by administering Omega-3 Fatty Acids
JP5345402B2 (ja) 2007-01-17 2013-11-20 持田製薬株式会社 血栓もしくは塞栓に関連する疾患の予防又は治療用組成物
US8008328B2 (en) 2007-01-23 2011-08-30 Reddy Us Therapeutics, Inc. Methods for the treatment of diabetes-associated dyslipdemia
US20080185198A1 (en) 2007-02-02 2008-08-07 Steven Mark Jones Next generation hybrid III parallel/series hybrid system
WO2008098375A1 (en) 2007-02-15 2008-08-21 Centre De Recherche Sur Les Biotechnologies Marines Polyunsaturated fatty acid monoglycerides, derivatives, and uses thereof
US20100055175A1 (en) 2007-03-06 2010-03-04 James Nugent Soft gelatin capsule shells containing oil soluble flavoring and methods of making the same
WO2008115529A1 (en) 2007-03-20 2008-09-25 Reliant Pharmaceuticals, Inc. Compositions comprising omega-3 fatty acids and cetp inhibitors
WO2008145170A1 (de) 2007-05-31 2008-12-04 Siemens Aktiengesellschaft Verfahren zum konfigurieren einer automatisierungsanlage
US20080299187A1 (en) 2007-06-01 2008-12-04 Joar Opheim Substances for Reducing Occurence of Major Cardiac Events in Humans
CN102552213A (zh) 2007-06-29 2012-07-11 武田药品工业株式会社 无缝胶囊
EP2205231A1 (en) 2007-10-01 2010-07-14 NeuroSearch A/S Pharmaceutical compositions of 5-hydr0xytrypt0phan and serotonin-enhancing compound
US8361534B2 (en) 2007-12-20 2013-01-29 Abbott Laboratories Stable nutritional powder
AU2008343689A1 (en) 2007-12-20 2009-07-09 Abbott Laboratories Stable nutritional powder
NZ600721A (en) 2008-01-10 2013-03-28 Takeda Pharmaceutical Capsule formulation
US20090182049A1 (en) 2008-01-16 2009-07-16 Joar Arild Opheim Pharmaceutical Composition and Method for Treating Hypertriglyceridemia and Hypercholesterolemia in Humans
MX2010012482A (es) 2008-05-15 2010-12-01 Pronova Biopharma Norge As Proceso para aceite de kril.
EP2279734A4 (en) 2008-05-20 2013-05-01 Mochida Pharm Co Ltd COMPOSITION FOR PREVENTING A CARDIOVASCULAR EVENT IN HIGH-RISK PATIENTS
WO2009151125A1 (ja) 2008-06-13 2009-12-17 持田製薬株式会社 肝障害の診断及び治療
WO2009151116A1 (ja) 2008-06-13 2009-12-17 持田製薬株式会社 非アルコール性脂肪肝炎の予防／改善・治療薬
WO2009154230A1 (ja) 2008-06-17 2009-12-23 持田製薬株式会社 非アルコール性脂肪肝炎の予防／改善・治療薬
KR20110039249A (ko) 2008-07-07 2011-04-15 모치다 세이야쿠 가부시키가이샤 지질 이상증의 개선 또는 치료약
EP3578177A1 (en) 2008-09-02 2019-12-11 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Pharmaceutical composition comprising eicosapentaenoic acid and nicotinic acid and methods of using same
CA2738985A1 (en) 2008-09-30 2010-04-08 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. Therapeutic agent for hepatitis c
US20100130608A1 (en) 2008-10-01 2010-05-27 Martek Biosciences Corporation Compositions and methods for reducing triglyceride levels
WO2010080976A1 (en) 2009-01-09 2010-07-15 Sdg, Inc. (An Ohio Corporation) Insulin therapies for the treatment of diabetes, diabetes related ailments, and/or diseases or conditions other than diabetes or diabetes related ailments
EP2405921A4 (en) 2009-01-26 2013-05-22 Protiva Biotherapeutics Inc COMPOSITIONS AND METHODS FOR INACTIVATION OF APOLIPOPROTEIN C-III EXPRESSION
SG10201610916SA (en) * 2009-02-10 2017-02-27 Amarin Pharmaceuticals Ie Ltd Use of eicosapentaenoic acid ethyl ester for treating hypertriglyceridemia
WO2010103402A1 (en) 2009-03-09 2010-09-16 Pronova Biopharma Norge As Compositions comprising a fatty acid oil mixture comprising epa and dha in free acid form and a surfactant, and methods and uses thereof
US8241672B2 (en) 2009-03-11 2012-08-14 Stable Solutions Llc Omega-3 enriched fish oil-in-water parenteral nutrition emulsions
WO2010117951A1 (en) 2009-04-06 2010-10-14 The Regents Of The University Of California Inhibitors of soluble epoxide hydrolase to inhibit or prevent niacin-induced flushing
CN102413825A (zh) 2009-04-29 2012-04-11 阿马里纳股份公司 含有epa和心血管剂的药物组合物以及使用其的方法
WO2010127103A1 (en) 2009-04-29 2010-11-04 Amarin Pharma, Inc. Stable pharmaceutical composition and methods of using same
JP5313343B2 (ja) 2009-05-22 2013-10-09 持田製薬株式会社 ω３脂肪酸の自己乳化組成物
CA2772378C (en) 2009-06-15 2019-04-02 Amarin Pharma, Inc. Compositions and methods for lowering triglycerides without raising ldl-c levels in a subject on concomitant statin therapy
RU2402326C1 (ru) 2009-06-22 2010-10-27 Учреждение Российской академии медицинских наук Дальневосточный научный центр физиологии и патологии дыхания Сибирского отделения Российской академии медицинских наук (ДНЦ ФПД СО РАМН) Способ коррекции инсулинорезистентности при метаболическом синдроме
US8557275B2 (en) 2009-07-23 2013-10-15 U.S. Nutraceuticals, LLC Composition and method to alleviate joint pain using a mixture of fish oil and fish oil derived, choline based, phospholipid bound fatty acid mixture including polyunsaturated EPA and DHA
MY158504A (en) 2009-09-01 2016-10-14 Catabasis Pharmaceuticals Inc Fatty acid niacin conjugates and their uses
SG10201405994UA (en) 2009-09-23 2014-10-30 Amarin Pharmaceuticals Ie Ltd Pharmaceutical Composition Comprising Omega-3 Fatty Acid And Hydroxy-derivative Of A Statin And Methods Of Using Same
EP2488022B1 (en) 2009-10-16 2018-01-10 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. Compositions
US9060981B2 (en) 2009-10-16 2015-06-23 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. Marker associated with non-alcoholic steatohepatitis
MX337605B (es) 2010-01-08 2016-03-10 Catabasis Pharmaceuticals Inc Derivados de fumarato de acido graso y sus usos.
US20110178105A1 (en) 2010-01-15 2011-07-21 E.I. Du Pont De Nemours And Company Clinical benefits of eicosapentaenoic acid in humans
RU2728825C2 (ru) 2010-03-04 2020-07-31 Амарин Фармасьютикалз Айрлэнд Лимитед (Апил) Композиции и способы лечения и/или предотвращения сердечно-сосудистого заболевания
US8846321B2 (en) 2010-03-12 2014-09-30 President And Fellows Of Harvard College Association of levels of HDL-cholesterol apolipoprotein CIII with the risk of coronary heart disease and cardiovascular events
US8663704B2 (en) 2010-04-30 2014-03-04 U.S. Nutraceuticals, LLC Composition and method to improve blood lipid profiles and optionally reduce low density lipoprotein (LDL) per-oxidation in humans
GB2480146A (en) 2010-05-05 2011-11-09 St Giles Foods Ltd Fruit or vegetable based edible composition comprising nutritional supplement
EP2664328B2 (en) 2010-06-30 2022-04-27 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. Omega3 fatty acid compound preparation
AR082930A1 (es) 2010-09-08 2013-01-16 Pronova Biopharma Norge As Composiciones que comprenden una mezcla oleosa de acidos grasos, un tensioactivo y una estatina
US10557856B2 (en) 2010-09-24 2020-02-11 University Of Pittsburgh-Of The Commonwealth System Of Higher Education Biomarkers of renal injury
CA2815361A1 (en) 2010-10-20 2012-04-26 Glycomark, Inc. Improved identification of pre-diabetes using a combination of mean glucose and 1,5-anhydroglucitol markers
WO2012063820A1 (ja) 2010-11-09 2012-05-18 持田製薬株式会社 血糖値上昇抑制剤
NZ611606A (en) 2010-11-29 2015-10-30 Amarin Pharmaceuticals Ie Ltd Low eructation composition and methods for treating and/or preventing cardiovascular disease in a subject with fish allergy/hypersensitivity
EP2502506A1 (en) 2011-03-21 2012-09-26 Abbott Laboratories Methods for improving bone health in infants using long chain polyunsaturated fatty acids
KR101310710B1 (ko) 2011-03-23 2013-09-27 한미약품 주식회사 오메가-3 지방산 에스테르 및 ＨＭＧ-ＣｏＡ 환원효소 억제제를 포함하는 경구용 복합 조성물
US20120264824A1 (en) 2011-04-15 2012-10-18 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. Compositions and methods for treating non-alcoholic steatohepatitis
CN103547271A (zh) 2011-04-27 2014-01-29 Isis制药公司 载脂蛋白ciii（apociii）表达的调节
CN103957903A (zh) 2011-09-15 2014-07-30 翁特拉制药公司 用于治疗、逆转、抑制或预防对抗血小板治疗的耐受性的方法和组合物
US11291643B2 (en) 2011-11-07 2022-04-05 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of treating hypertriglyceridemia
US20130131170A1 (en) 2011-11-07 2013-05-23 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of treating hypertriglyceridemia
US20140323709A1 (en) 2011-12-12 2014-10-30 National Cerebral And Cardiovascular Center Oligonucleotide and therapeutic agent for hyperlipidemia containing same as active ingredient
WO2013103958A1 (en) 2012-01-06 2013-07-11 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Compositions and methods for lowering levels of high-sensitivity (hs-crp) in a subject
WO2013136277A1 (en) 2012-03-13 2013-09-19 Unimark Remedies Ltd. Pharmaceutical compositions for treatment of cardiovascular diseases
PT3072510T (pt) 2012-03-30 2019-08-22 Micelle Biopharma Inc Composições de éster de ácido gordo ómega-3
WO2013169797A1 (en) 2012-05-07 2013-11-14 Omthera Pharmaceuticals, Inc. Compositions of statins and omega-3 fatty acids
CN104271127A (zh) 2012-05-15 2015-01-07 持田制药株式会社 高血中高敏c反应蛋白患者的心血管疾病初级预防剂
JP6473414B2 (ja) 2012-05-30 2019-02-20 クラリアント・ファイナンス・（ビーブイアイ）・リミテッド 向上した泡品質及びより高い粘度を有する、アミノ酸系界面活性剤、ベタイン類及びｎ−メチル−ｎ−アシルグルカミンを含む組成物
US20130324607A1 (en) 2012-06-05 2013-12-05 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of treating hypercholesterolemia
US20140080850A1 (en) 2012-06-05 2014-03-20 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Pharmaceutical composition comprising an omega-3 fatty acid and a hydroxy-derivative of a statin and methods of using same
WO2013192109A1 (en) 2012-06-17 2013-12-27 Matinas Biopharma, Inc. Omega-3 pentaenoic acid compositions and methods of use
WO2014004993A2 (en) 2012-06-29 2014-01-03 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of reducing ldl-p
US20140005265A1 (en) 2012-06-29 2014-01-02 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods for treating hypertriglyceridemia
US20140004183A1 (en) 2012-06-29 2014-01-02 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods for treating cardiovascular disease in statin-tolerant subjects
BR112014032905B1 (pt) 2012-06-29 2022-02-22 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Uso de éster etílico do ácido eicosapentaenóico para redução do risco de morte cardiovascular, revascularização coronária e/ou angina instável em um indivíduo em terapia com estatina
US20140005264A1 (en) 2012-06-29 2014-01-02 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of treating pediatric metabolic syndrome
JP6196225B2 (ja) 2012-09-28 2017-09-13 持田製薬株式会社 糖尿病新規発症低減用組成物
EP2719382A1 (en) 2012-10-12 2014-04-16 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. Ethyl Eicosapentanoate and Pharmaceutical Compositions Comprising Ethyl Eicosapentanoate as an Active Ingredient for Use in the Treatment of Non-Alcoholic Steatohepatitis
WO2014057522A1 (en) 2012-10-12 2014-04-17 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. Compositions and methods for treating non-alcoholic steatohepatitis
WO2014074552A2 (en) 2012-11-06 2014-05-15 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Compositions and methods for lowering triglycerides without raising ldl-c levels in a subject on concomitant statin therapy
US9814733B2 (en) 2012-12-31 2017-11-14 A,arin Pharmaceuticals Ireland Limited Compositions comprising EPA and obeticholic acid and methods of use thereof
US20140213648A1 (en) 2012-12-31 2014-07-31 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of increasing epa blood levels
US20140187633A1 (en) 2012-12-31 2014-07-03 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of treating or preventing nonalcoholic steatohepatitis and/or primary biliary cirrhosis
US9452151B2 (en) 2013-02-06 2016-09-27 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of reducing apolipoprotein C-III
US20140221676A1 (en) 2013-02-06 2014-08-07 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Compositions and methods for treating and/or preventing cardiovascular disease
US20140221452A1 (en) 2013-02-06 2014-08-07 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Compositions comprising eicosapentaenoic acid and 5-htp and methods of use thereof
US20140221358A1 (en) 2013-02-06 2014-08-07 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Compositions comprising eicosapentaenoic acid and diazoxide and methods of use thereof
US9624492B2 (en) 2013-02-13 2017-04-18 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Compositions comprising eicosapentaenoic acid and mipomersen and methods of use thereof
US9662307B2 (en) 2013-02-19 2017-05-30 The Regents Of The University Of Colorado Compositions comprising eicosapentaenoic acid and a hydroxyl compound and methods of use thereof
US20140242216A1 (en) 2013-02-24 2014-08-28 Mead Johnson Nutrition Company Amino Acid And Protein Hydrolysate Based Formulas With A Stable Emulsion System
US20140249200A1 (en) 2013-03-01 2014-09-04 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Co-administration of atorvastatin and ethyl eicosapentaenoic acid or a derivative thereof
US20140249214A1 (en) 2013-03-01 2014-09-04 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Co-administration of warfarin and ethyl eicosapentaenoate
US20140249225A1 (en) 2013-03-01 2014-09-04 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of reducing or preventing oxidative modification of membrane polyunsaturated fatty acids
US20140249220A1 (en) 2013-03-01 2014-09-04 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Compositions and methods for reducing a fatty acid desaturation index in a subject in need thereof
US20140255537A1 (en) 2013-03-11 2014-09-11 Mead Johnson Nutrition Company Nutritional Compositions Containing an Enriched Lipid Fraction and Uses Thereof
US9661874B2 (en) 2013-03-11 2017-05-30 Mead Johnson Nutrition Company Nutritional compositions containing structured fat globules and uses thereof
US20140275252A1 (en) 2013-03-14 2014-09-18 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of treating traumatic brain injury
US20140271907A1 (en) 2013-03-14 2014-09-18 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Compositions comprising eicosapentaenoic acid and krill oil and methods of use thereof
US9283201B2 (en) 2013-03-14 2016-03-15 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Compositions and methods for treating or preventing obesity in a subject in need thereof
SG11201507288UA (en) 2013-03-15 2015-10-29 Mochida Pharm Co Ltd Compositions and methods for treating non-alcoholic steatohepatitis
US20140271841A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Pharmaceutical composition comprising eicosapentaenoic acid and derivatives thereof and a statin
US10441560B2 (en) 2013-03-15 2019-10-15 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. Compositions and methods for treating non-alcoholic steatohepatitis
WO2014179325A1 (en) 2013-04-29 2014-11-06 Matinas Biopharma, Inc. Omega-3 fatty acid formulations for use as pharmaceutical treatment
US20140357717A1 (en) 2013-06-04 2014-12-04 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of treating hypertriglyceridemia
US10966968B2 (en) 2013-06-06 2021-04-06 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Co-administration of rosiglitazone and eicosapentaenoic acid or a derivative thereof
JPWO2015008849A1 (ja) 2013-07-18 2017-03-02 持田製薬株式会社 ω３脂肪酸の自己乳化組成物
CN110840874A (zh) 2013-07-18 2020-02-28 持田制药株式会社 ω-3脂肪酸的自乳化组合物
US20150045431A1 (en) 2013-08-06 2015-02-12 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of treating a cardiovascular disorder in a subject on apo-c3 modulating therapy
US20150051282A1 (en) 2013-08-14 2015-02-19 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of treating a cardiovascular disorder and/or joint pain in a subject on glucosamine therapy
US20150065572A1 (en) 2013-09-04 2015-03-05 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of treating or preventing prostate cancer
US20150073050A1 (en) 2013-09-09 2015-03-12 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Co-administration of omeprazole and eicosapentaenoic acid or a derivative thereof
US20160213639A1 (en) 2013-10-07 2016-07-28 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. Compositions and methods for treating non-alcoholic steatohepatitis
US9585859B2 (en) 2013-10-10 2017-03-07 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Compositions and methods for lowering triglycerides without raising LDL-C levels in a subject on concomitant statin therapy
WO2015066512A1 (en) 2013-10-31 2015-05-07 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of treating hypertriglyceridemia
WO2015157697A1 (en) 2014-04-11 2015-10-15 Cymabay Therapeutics, Inc. Treatment of nafld and nash
US10561631B2 (en) 2014-06-11 2020-02-18 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of reducing RLP-C
WO2015195662A1 (en) 2014-06-16 2015-12-23 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of reducing or preventing oxidation of small dense ldl or membrane polyunsaturated fatty acids
WO2016019223A1 (en) 2014-08-01 2016-02-04 Western Michigan University Research Foundation Self-supported electronic devices
KR102488648B1 (ko) 2015-01-21 2023-01-12 모치다 세이야쿠 가부시키가이샤 ω3 지방산의 자기 유화 조성물
US20180015038A1 (en) 2015-01-21 2018-01-18 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. Omega-3 fatty acid self-emulsifying composition
US20180028480A1 (en) 2015-03-02 2018-02-01 Richard Preston Mason Methods of reducing or preventing oxidative modification of membrane polyunsaturated fatty acids
US20170151202A1 (en) 2015-09-09 2017-06-01 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of reducing or preventing oxidation of small dense ldl or membrane polyunsaturated fatty acids
US10406130B2 (en) 2016-03-15 2019-09-10 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of reducing or preventing oxidation of small dense LDL or membrane polyunsaturated fatty acids
HUE053081T2 (hu) 2016-07-29 2021-06-28 Kowa Co Módszerek kardiovaszkuláris események megelõzésére megmaradó kockázatú diszlipidémiás populációkban
US10966951B2 (en) 2017-05-19 2021-04-06 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Compositions and methods for lowering triglycerides in a subject having reduced kidney function
US20190054058A1 (en) 2017-08-15 2019-02-21 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of Treating or Preventing Bone Loss
US20190054054A1 (en) 2017-08-15 2019-02-21 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods reducing or preventing oxidation of high density lipoprotein (HDL)
US20190209506A1 (en) 2018-01-09 2019-07-11 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of reducing or preventing oxidation of ldl or lipid membranes in a subject in need thereof
US11058661B2 (en) 2018-03-02 2021-07-13 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Compositions and methods for lowering triglycerides in a subject on concomitant statin therapy and having hsCRP levels of at least about 2 mg/L
US20190275057A1 (en) 2018-03-06 2019-09-12 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Compositions and Methods for Lowering Triglycerides in a Subject with Reduced Kidney Function and Diabetes Mellitus
JP2021534185A (ja) 2018-08-17 2021-12-09 アマリン ファーマシューティカルズ アイルランド リミテッド スタチン治療対象における末梢動脈血行再建の必要性を低減する方法
PL4056176T3 (pl) 2018-09-24 2024-08-26 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Sposoby zmniejszania ryzyka zdarzeń krążeniowo-naczyniowych u osobnika
MX2021003264A (es) 2018-09-26 2021-05-12 Amarin Pharmaceuticals Ie Ltd Composiciones y metodos para tratar o prevenir enfermedades y/o trastornos causados por la exposicion a la contaminacion del aire.
EP3923927A4 (en) 2019-02-15 2022-09-28 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited METHODS OF REDUCING THE RISK OF A CARDIOVASCULAR EVENT IN A STATIN-TREATED SUBJECT BY INCREASE EPA AND DPA LEVELS IN SERUM AND PLASMA

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20060211761A1 (en) * 2002-07-08 2006-09-21 Yatendra Kumar Hmg-coa-reductase inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
IN2012DN03314A (ko) 2015-10-23
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