KR101752700B1 - 오메가-3 지방산 에스테르 및 스타틴계 약물을 포함하는 경구용 복합제제 - Google Patents

Abstract

본 발명은 오메가-3 지방산 에스테르 및 스타틴 계열 약물을 포함하는 약제학적 복합제제에 관한 것이다. 본 발명에 따른 경구용 복합제제는 오메가-3 지방산 에스테르를 포함하는 캡슐제 내부에, 스타틴 계열 약물이 포함된 정제를 함입하고 있으므로 원천적으로 수분, 낮은 pH 등 외부 환경과의 접촉이 완전히 차단되며, 높은 안정성과 우수한 붕해율 및 용출율을 보이는 장점이 있다.

Description

오메가-3 지방산 에스테르 및 스타틴계 약물을 포함하는 경구용 복합제제{ORAL COMPOSITIONS COMPRISING OMEGA-3 FATTY ACID ESTER AND STATINS}

본 발명은 오메가-3 지방산 에스테르 및 스타틴 계열 약물을 포함하는 복합제제에 관한 것이다.

오메가-3 지방산 에스테르는 어떠한 부작용도 일으키지 않으면서 혈청 트리글리세리드(TG)를 낮추고, 수축기 및 확장기 혈압 및 맥박수를 낮추고, 혈액 응고 요인 Ⅶ 인지질 복합제의 활성을 낮추는 역할을 한다.

스타틴 계열 약물은 관상동맥 심장 질환(Coronary heart disease; CHD) 위험을 약 3분의 1로 줄이는 것으로 알려져 있으나, TG 및 혈청 고밀도 지단백질(HDL)에 대해서는 제한된 효과를 갖고 있다.

따라서, 혈중 트리글리세라이드 수치 조절이 필요한 고콜레스테롤혈증 환자에서 HMG-CoA 환원효소 저해제와 오메가-3 지방산 에스테르의 복합제형 약물은 혈중 콜레스테롤 수치와 트리글리세라이드 수치를 동시에 효과적으로 낮출 수 있는 장점이 있다. 이에, 두 약물의 복합제형을 제조하려는 다양한 시도가 이루어져 왔다.

예를 들면, ①대한민국 특허공보 제10-2012-109950호에는 오메가-3 지방산 에스테르 및 HMG-CoA 환원효소 억제제를 포함하는 경구용 복합 조성물 및 이의 제조 방법이 기재되어 있으며, 또한, ②대한민국 특허공보 제10-2013-104059호에는 오메가-3 지방산 내층; 수용성 중합체 중간층; 및 HMG-CoA 환원효소 저해제 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 외층으로 구성된 약제학적 복합제제가 개시되어 있다.

또한, ③미국 특허공보 제2013/0115281호에는 전처리된 스타틴 계열 약물을 포함하는 고형 제형을 포함하는 연질 젤라틴 제형과 오메가-3 지방산 에스테르를 포함하는 연질 젤라틴 제형이 붙어 있는(attached) 다중 연질 젤라틴 제형이 개시되어 있다.

그러나, 상기 ① 및 ②의 문헌에 개시된 발명은 스타틴 계열 약물이 오메가-3이 포함된 외층에 균일하기 도포되어 있음으로, 일반 정제에 비해 표면적이 매우 커지며, 이로 인해 습기, 낮은 pH 등 외부 환경과의 상호작용으로 인해 안정성 저하, 함량 저하 및 유연물질 증가의 원인이 될 수 있는 제형이며, 스타틴 계열 약물의 용출 패턴을 조정하는 것이 매우 어렵고, 함량 균일성에 문제가 생길 가능성이 높다.

상기 ③의 문헌에 개시된 발명의 경우에도 스타틴 계열의 약물이 외부 수분 및 공기와 상호작용이 있을 수 있어 안정성 저하, 함량 저하 및 유연물질 증가의 원인이 될 수 있는 제형인 문제가 있다.

이에, 본 발명의 발명자들은 스타틴 계열의 약물과 오메가-3가 배합된 복합제제를 연구하던 중, 상기 선행발명의 단점을 극복할 수 있는 제형을 개발하여 본 발명을 완성하였다.

본 발명의 목적은 오메가-3 지방산 에스테르 및 스타틴 계열 약물을 포함하는 복합제제에 있어서, 안정성이 높고, 유연물질의 증가를 억제할 수 있으며, 스타틴 계열 약물의 함량 저하를 방지할 수 있는 복합제제를 제공하는 것이다.

본 발명의 다른 목적은 붕해율 및 용출율이 우수한, 오메가-3 지방산 에스테르 및 스타틴 계열 약물을 포함하는 복합제제를 제공하는 것이다.

본 발명은 일 태양에 따라, 오메가-3 지방산 에스테르 함유 캡슐제; 및 상기 캡슐제 내부에 함입되어 있는 스타틴 계열의 약물 함유 정제를 구비한 경구용 복합제제를 제공한다.

상기 복합제제에 있어서, 상기 스타틴 계열의 약물 함유 정제는 붕해제를 더 포함할 수 있으며, 상기 스타틴 계열의 약물 함유 정제는 필름코팅기제로 코팅된 정제일 수 있다.

일 실시예에서, 캡슐제의 외피는 아리바아검, 트라카칸타검, 카라야검, 가티검, 구아검, 로거스트콩검, 타라검, 곤약검, 알긴, 한천, 카라기난, 플루란, 펙틴, 젤란, 만난, 글리세린, 젤라틴 및 잔탄검으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 성분으로 이루어진 것일 수 있다.

다른 일 실시예에서, 상기 복합제제에 포함된 스타틴 계열의 약물이 일반패들법에 따른 조건에서 30분 내지 1시간에 복합제제 총 중량 기준으로 70~85 중량%가 용출되거나, 회전검체통법에 따른 조건에서 30분 내지 1시간에 복합제제 총 중량 기준으로 70~85 중량%가 용출되는 경구용 복합제제일 수 있다.

본 발명에 따른 경구용 복합제제는 오메가-3 지방산 에스테르 함유 캡슐제 및 상기 캡슐제 내부에 함입되어 있는 스타틴 계열의 약물 함유 정제를 포함하고 있으므로, 스타틴 계열의 약물 함유 정제가 원천적으로 수분, 낮은 pH 등 외부 환경과의 접촉이 완전히 차단되므로 높은 안정성을 보이는 장점이 있다.

또한, 본 발명의 경구용 복합제제는 캡슐제 내부에 스타틴 계열의 약물이 함유된 정제가 함입되어 있음에도 불구하고, 높은 붕해율 및 용출율을 나타내며 나아가 적절한 시간 범위 내에서 붕해 및 용출이 되어 스타틴 계열의 약물이 위산에 노출되지 않을 수 있다.

또한, 캡슐제의 외피가 투명성을 가져 외부에서 눈으로 캡슐제 내부에 함입되어 있는 스타틴 계열의 약물 함유 정제를 볼 수 있으며, 그로 인해 소비자에게 신뢰성을 갖게 하는 등 심리적 효과 및 광고 효과도 갖는다.

도 1은 본 발명의 경구용 복합제제의 용출율의 우수성을 나타내는 도이다.
도 2는 실시예 1에 따라 제조된 경구용 복합제제의 사진을 나타내는 도이다.

발명의 실시를 위한 최선의 형태

이하, 본 발명을 상세하게 서술한다.

본 발명은 오메가-3 지방산 에스테르 함유 캡슐제; 및 상기 캡슐제 내부에 함입되어 있는 스타틴 계열의 약물 함유 정제를 구비한 경구용 복합제제에 관한 것이며, 일 실시형태에서 상기 복합제제는 약제학적 복합제제일 수 있다.

본 발명에서 “캡슐제”는 의약품 또는 약물을 캡슐에 충진하거나 캡슐로 피포 성형하여 제조한 것을 의미하며, “정제”는 의약품 또는 약물에 적절한 첨가제를 첨가하여 일정한 형상으로 압축하여 제조한 것을 의미한다.

오메가-3 지방산 에스테르는 인체에 부작용이 거의 없으면서도 혈청 트리글리세리드(TG; 중성지방)를 낮추고, 수축기 및 확장기 혈압 및 맥박수를 낮추며, 혈액 응고 요인 Ⅶ 인지질 복합제의 활성을 낮추는 역할을 할 수 있다.

본 명세서에서 "오메가-3 지방산"은 오메가-3 불포화 지방산(ω-3 unsaturated fatty acid), 오메가-3 고도 불포화 지방산(ω-3 highly unsaturated fatty acid), 고도불포화 지방산(polyunsaturated fatty acid, PUFA)으로 지칭되는 것을 모두 포함하며, 도코사헥사엔산(Docosahexaenoic acid, DHA), 에이코사펜타엔산(Eicosapentaenoic aicd, EPA), 아라키돈산(Arachidonic acid, ARA), 도코사펜타엔산(Docosapentaenoic aicd), α-리놀렌산, 및 이들의 혼합물 등을 포함한다. 일 실시형태에서, 오메가-3 지방산 에스테르는 오메가-3 지방산 알킬 에스테르일 수 있다.

스타틴 계열 약물은 몸의 콜레스테롤 생산율을 조절하는 HMG-CoA 환원효소를 억제함으로써 콜레스테롤의 생산을 늦추거나 이미 혈액에 존재하는 LDL 콜레스테롤을 제거하는 간의 능력을 증대시킴으로써 콜레스테롤을 감소시킬 수 있다. 즉, 스타틴 계열 약물의 주요한 효과는 LDL 콜레스테롤을 낮추는 것이다.

스타틴 계열 약물은 관상동맥 심장 질환(Coronary heart disease; CHD) 위험을 약 3분의 1로 줄이는 것으로 알려져 있으나, TG 및 혈청 고밀도 지질단백질(HDL)에 대해서는 제한된 효과를 갖고 있다고 알려져 있다.

과콜레스테롤 혈증 및 복합이상 지혈증이 있는 환자는 LDL 및 TG 수치가 모두 높아진 상태이므로 오메가-3 지방산 에스테르와 스타틴 계열 약물의 복합 투여는 높은 LDL과 중성지방 수치를 같이 보이는 경우에 효과를 보일 수 있음이 명백하다.

따라서, 오메가-3 지방산 에스테르와 스타틴 계열 약물이 조합된 경구용 복합제제는 상기와 같이 우수한 효과를 기대할 수 있을 뿐만 아니라 두 가지 약물을 챙겨야 하는 환자의 불편함을 해소해 줄 수 있으므로 복약 순응도를 상승시킬 수 있는 장점도 있다.

그러나, 두 가지 이상의 활성 성분이 포함된 복합제제는 두 약물이 상호 반응할 수 있는 가능성이 있고, 일부 성분의 용출이나 붕해 등이 다른 성분에 의해 문제될 수 있으므로 이를 인체에 적용할 수 있도록 제형화하는 것은 통상의 기술자에게 용이하지 않다.

예를 들어, 오메가-3 지방산 에스테르가 포함된 제형이 복합제제의 코어 부분에 존재하고 스타틴 계열 약물이 상기 코어 부분의 표면에 배치되어 있는 제형의 경우, 인체에 적용하기 위해 요구되는 스타틴 계열 약물을 코어 부분의 표면에 도포해야 하므로 일반 정제에 비해 표면적이 매우 커지게 된다.

스타틴 계열 약물의 외부환경(수분, CO₂를 포함한 공기로 인한 낮은 pH등)에 의한 불안정성은 당해 기술분야에 널리 알려져 있다. 상기 외부 환경 요소들로 인해 스타틴 계열 약물이 공기와 접촉하는 면이 넓을수록, 약제학적 제제 내에서 스타틴 계열 약물의 안정성 및 함량 저하, 유연물질 증가 등의 문제가 나타날 수 있다. 의약품의 경우 이러한 문제로 인해 허가당국의 허가를 받지 못할 경우 시판이 불가하므로 산업상 이용할 수 없는 문제가 있다.

또한, 상기와 같은 제형의 경우, 스타틴 계열 약물이 상기 코어 부분의 표면에 배치되어 있으므로 용출 패턴을 조정하는 것이 매우 어렵고, 함량 균일성에 문제가 생길 가능성이 높다. 따라서, 이러한 제형의 완성을 위해서는 통상의 기술자의 수많은 시행착오가 필요하므로 개발비용이 상승하는 문제가 있다.

또한, 예를 들어, 스타틴 계열 약물을 포함하는 고형 제형을 포함하는 연질 젤라틴 제형과 오메가-3 지방산 에스테르를 포함하는 연질 젤라틴 제형이 붙어있는(attached) 다중 연질 젤라틴 제형의 경우를 상정해 볼 수 있다.

이 경우에도 스타틴 계열의 약물이 외부 수분 및 공기와 상호작용이 있을 수 있는 것은 마찬가지여서, 스타틴 계열 약물의 안정성 저하, 함량 저하 및 유연물질 증가의 문제를 해결할 수 없다.

본 발명의 복합제제의 경우, 오메가-3 지방산 에스테르를 함유하는 캡슐제의 내부에, 스타틴 계열의 약물을 함유하는 정제를 함입(안쪽으로 빠져 들어가 있음)하고 있는 구조를 갖는다. 정제가 캡슐제 내부에 함입되어 있으며, 외부의 수분 및 공기는 친유성을 띄는 오메가-3 지방산 에스테르를 포함하는 캡슐층을 통과할 수 없으므로, 정제에 포함된 스타틴 계열의 약물은 수분, 공기 등의 외부 환경과의 접촉이 원천적으로 차단되며, 그로 인해 스타틴 계열의 약물은 오랜 기간 동안 안정성을 갖게 된다.

본 발명은 일 실시형태에서, 오메가-3 지방산 에스테르 함유 캡슐제; 및 상기 캡슐제 내부에 함입되어 있는 스타틴 계열의 약물(예컨대, 아토바스타틴 또는 로수바스타틴)을 함유하는 정제를 포함하는 복합제제를 사용하여, 다양한 온도 및 습도 조건에서 오랜 보관 기간 동안 복합제제 내의 스타틴 계열 약물의 함량이 변화하지 않음을 통해서 복합제제가 우수한 안정성을 나타냄을 확인하였다.

다른 일 실시형태에서, 오메가-3 지방산 에스테르 함유 캡슐제; 및 상기 캡슐제 내부에 함입되어 있는 스타틴 계열의 약물(예컨대, 아토바스타틴 또는 로수바스타틴)을 함유하는 정제를 포함하는 복합제제를 사용하여, 방출 실험을 한 경우 30분 이내에 캡슐이 완전히 붕해될 수 있었다.

또한, 상기 복합제제를 사용하여 용해 실험(회전검체통법 또는 일반패들법)을 한 경우, 30분 내지 1시간 이내에 복합제제 총 중량의 약 70~85 중량% 이상의 스타틴 계열 약물이 용출될 수 있었다. 일 실시형태에서, 상기 용해 실험은 50 내지 150 rpm 조건에서 30분 내지 1시간 이내에 복합제제 총 중량의 약 70~85 중량% 의 스타틴 계열 약물이 용출되었다.

즉, 복합제제가 적절한 시간 범위 내에서 붕해 및/또는 용출됨으로 인해, 복합제제가 너무 빠른 시간 내에 붕해 및/또는 용출이 됨으로써 스타틴 계열 약물이 위에 위치하는 산에 노출되는 문제가 발생하지 않도록 막을 수 있다.

또한, 본 발명의 경구용 복합제제의 제형 구조는 유효 약물인 오메가-3 지방산 에스테르 및 스타틴 계열의 약물이 체내에서 작용하고 효과를 발휘하는 데에 어떠한 부정적인 영향도 미치지 않는다.

일 실시형태에서, 본 발명의 경구용 복합제제에 포함되는 오메가-3 지방산 에스테르는 경구용 복합제제 전체 중량에 대하여 30 내지 80 중량%인 것이 바람직하다.

오메가-3 지방산 에스테르가 경구용 복합제제 전체 중량에 대하여 30중량% 미만인 경우에는 충분한 치료 효과를 얻지 못하는 단점이 있고, 80 중량%를 초과하는 경우에는 제조된 연질 캡슐의 크기 증가로 인하여 복용 편의성이 떨어지는 단점이 있다.

일 실시형태에서, 본 발명의 경구용 복합제제에 포함되는 스타틴 계열 약물은 경구용 복합제제 전체 중량에 대하여 0.5 내지 10 중량%인 것이 바람직하다.

스타틴 계열 약물이 경구용 복합제제 전체 중량에 대하여 0.5 중량% 미만인 경우에는 충분한 치료 효과를 얻지 못하는 단점이 있고, 10 중량%를 초과하는 경우에는 약물의 과다 투여로 인하여 부작용이 발생할 수 있다.

본 발명의 경구용 복합제제에 포함되는 스타틴 계열 약물은 아토바스타틴(Atorvastatin), 로수바스타틴(Rosuvastatin), 로바스타틴(Lovastatin), 심바스타틴(Simvastatin), 프라바스타틴(Pravastatin), 플루바스타틴(Fluvastatin) 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상이다.

본 발명에서 사용되는, "약제학적으로 허용 가능한 염"은 당해 기술분야에서 통상적인 방법에 따라 제조되는 염을 의미하며, 이러한 염의 제조방법은 통상의 기술자에게 공지되어 있다.

구체적으로, 상기 약제학적으로 허용 가능한 염은 약리학적 또는 생리학적으로 허용되는 하기 무기산과 유기산 및 염기로부터 유도된 염을 포함하지만 이것으로 한정되지는 않는다.

적합한 산의 예로는 염산, 브롬산, 황산, 질산, 과염소산, 푸마르산, 말레산, 인산, 글리콜산, 락트산, 살리실산, 숙신산, 톨루엔-p-설폰산, 타르타르산, 아세트산, 시트르산, 메탄설폰산, 포름산, 벤조산, 말론산, 나프탈렌-2-설폰산, 벤젠설폰산 등을 포함할 수 있다.

적합한 염기로부터 유도된 염은 알칼리 금속, 예를 들어, 나트륨, 또는 칼륨, 알칼리 토금속, 예를 들어, 마그네슘을 포함할 수 있다.

본 발명의 스타틴 계열 약물 함유 정제는 필름코팅기제로 코팅된 필름코팅정의 형태일 수 있으며, 상기 필름코팅기제는 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메칠셀룰로오스, 에틸셀룰로오스 및 폴리비닐아세테이트로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상을 포함할 수 있다. 일 실시형태에서, 상기 필름코팅기제는 오파드라이 흰색, 오파드라이 핑크, 오파드라이 녹색, 오파드라이 오렌지, 오파드라이 파란색, 오파드라이 옐로우, 오파드라이 브라운 등을 포함하는 오파드라이(Opadry?)를 사용할 수 있다.

상기한 바와 같이, 스타틴 계열 약물과 오메가-3 지방산 에스테르가 함께 포함된 경구용 복합제제를 제조할 때에는 두 약물 간의 상호작용이 문제될 수 있다. 따라서, 본 발명의 경구용 복합제제는 스타틴 계열 약물이 포함된 정제가, 오메가-3 지방산 에스테르를 포함하는 캡슐제의 내부에 함입되어 있는 구조를 가지며, 그로 인해 두 약물 간의 상호작용을 차단할 수 있다.

본 발명의 경구용 복합제제의 스타틴 계열 약물이 포함된 정제에는 약학적으로 허용 가능한 부형제, 결합제, 붕해제, 붕해촉진제, 활택제, 제피제, 필름코팅기제, 장용성 필름코팅기제, 연질캅셀기제 및 연질캅셀의 현탁화제 등이 포함될 수 있다.

특히, 상기 붕해제의 경우, 히드록시프로필메칠셀룰로오스, 옥수수전분, 한천가루 메칠셀룰로오스, 벤토나이트 히드록시프로필스타치, 카르복시메칠셀룰로오스나트륨, 알긴산나트륨, 카르복시메칠셀룰로오스칼슘 구연산칼슘, 라우릴황산나트륨 무수규산, 덱스트란, 이온교환수지, 초산폴리비닐, 포름알데히드처리 카제인, 아밀로오스 구아르고무(Guar gum), 젓조 폴리비닐피롤리돈, 인산칼슘 겔화전분, 아라비아고무, 아밀로펙틴, 펙틴 폴리인산나트륨, 에칠셀룰로오스, 백당, 규산마그네슘알루미늄, 디-소르비톨액, 크로스포비돈, DST, 크로스 카멜로오스 나트륨, 및 전분글리콜산 나트륨으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1종 이상이 포함될 수 있으며, 일 실시형태에서는 크로스포비돈, DST, 크로스 카멜로오스 나트륨 및 전분글리콜산 나트륨으로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상인 것이 바람직하다.

본 발명의 경구용 복합제제의 붕해 속도를 증가시키기 위하여 상기 붕해제를 과량으로 사용할 수 있다. 상기 과량이란 스타틴 계열 약물을 포함하는 정제 총 중량 대비 20 중량% 초과를 의미한다.

일반적으로, 과량의 붕해제를 사용하는 경우 정제의 용출은 빨라질 수 있으나, 공기 중의 수분을 끌어들여 정제의 안정성에 영향을 미칠 가능성이 있지만, 본 발명의 경구용 복합제제의 경우 스타틴 계열 약물이 포함된 정제가 오메가-3 지방산 에스테르가 포함되어 있는 캡슐제의 내부에 함입되어 있으므로, 과량의 붕해제를 사용하더라도 수분과 완전히 차단되어 정제의 안정성에는 영향이 없다.

본 발명의 경구용 복합제제에서, 오메가-3 지방산 에스테르가 포함되어 있는 캡슐제의 외피 또는 외피막은 아리바아검, 트라카칸타검, 카라야검, 가티검, 구아검, 로거스트콩검, 타라검, 곤약검, 알긴, 한천, 카라기난, 플루란, 펙틴, 젤란, 만난, 글리세린, 젤라틴 및 잔탄검으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 성분으로 이루어진 것일 수 있다. 일 실시형태에서, 외피는 농글리세린(concentrated glycerin) 또는 젤라틴(예: OMACOR^?)일 수 있다.

상기 캡슐제의 외피는, 내부에 포함되어 있는 오메가-3 지방산 에스테르 등의 제제가 적절한 범위의 붕해 속도 및 용출 속도를 가질 수 있도록 성분의 종류와 함량을 통상의 기술 수준에서 결정할 수 있다.

발명의 실시를 위한 형태

이하, 실시예를 통하여 본 발명을 보다 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.

실시예 1.본 발명의 경구용 복합제제의 제조 1

<아토바스타틴 필름코팅정 제조>

하기 표 1에 기재된 조성을 이용하여, 아토바스타틴 칼슘, 미결정셀룰로오스, 유당수화물 및 탄산칼슘을 믹서에서 혼합하고, 결합액(폴리소르베이트80, 히드록시프로필셀룰로오스)과 혼합한 다음, 스피드믹서 제립기에서 제립한 다음, 건조기에서 50℃로 8시간 동안 건조 후, 파워밀 정립기를 이용하여 정립한 다음, 크로스카멜로오스나트륨 및 스테아르산마그네슘을 넣어 후혼합 과정을 거친 다음 로타리 타정기로 타정하였다. 그 후, 폴리비닐아세테이트(PVA)와 물을 혼합하여 코팅액을 제조하고, 상기 코팅액으로 상기 타정된 정제를 코팅한 다음 건조시켜 아토바스타틴 필름코팅정을 제조하였다.

<아토바스타틴 필름코팅정 함입 및 연질캡슐 성형>

그 다음, 연질캡슐피막제조기를 사용하여 카라기난과 농글리세린을 이용하여 연질 캡슐 외피를 제조한 후, 상기 아토바스타틴 필름코팅정을 내부에 함입시키고, 오메가-3 지방산 에스테르를 주입한 후 연질캡슐성형기를 사용하여 밀봉하였다.

실시예 2.본 발명의 경구용 복합제제의 제조 2

상기 표 1의 정제 코팅부에서 폴리비닐아세테이트 대신 히드록시프로필메칠셀룰로오스(HPMC)를 6mg으로 한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일하게 제조하였다.

실시예 3.본 발명의 경구용 복합제제의 제조 3

하기 표 2에 기재된 조성을 이용하여, 아토바스타틴 칼슘, 미결정셀룰로오스, 유당수화물, 탄산칼슘 및 크로스카멜로오스나트륨 7.5 mg을 믹서에서 혼합하고, 결합액(폴리소르베이트80, 히드록시프로필셀룰로오스)과 혼합한 다음, 스피드믹서 제립기에서 제립한 다음, 건조기에서 50 ℃로 8 시간 동안 건조 후, 파워밀 정립기를 이용하여 정립한 다음, 크로스카멜로오스나트륨 7.5 mg 및 스테아르산마그네슘을 넣어 후혼합 과정을 거친 다음 로타리 타정기로 타정하였다. 그 후, 히드록시프로필메칠셀룰로오스(HPMC)와 물을 혼합하여 코팅액을 제조하고, 상기 코팅액으로 상기 타정된 정제를 코팅한 다음 건조시켜 아토바스타틴 필름코팅정을 제조하였다. 그 다음, 아토바스타틴 필름코팅정 함입 및 연질캡슐 성형과정은 실시예 1과 동일하게 제조하였다.

실시예 4.본 발명의 경구용 복합제제의 제조 4

상기 표 2의 스타틴 정제부에서 유당수화물의 양을 36.5mg으로 감량하고, 크로스카멜로오스나트륨의 양을 30mg으로 증량한 것을 제외하고는 실시예 3과 동일하게 제조하였다. 상기 크로스카르멜로오스나트륨은 전혼합과 후혼합에 각각 반반씩 나누어 첨가하였다.

실시예 5.본 발명의 경구용 복합제제의 제조 5

아토바스타틴과 부형제의 혼합과정에 붕해제인 DST를 15mg 더 포함하고 유당수화물이 21.5 mg으로 감량된 것을 제외하고는 실시예 4와 동일하게 제조하였다.

실시예 6.본 발명의 경구용 복합제제의 제조 6

<아토바스타틴 코팅 정제 제조>

하기 표 3에 기재된 조성을 이용하여, 아토바스타틴 칼슘, 탄산칼슘, 전호화전분 및 미결정셀룰로오스를 믹서에서 혼합하고, 결합액(폴리소르베이트80, 히드록시프로필셀룰로오스)과 혼합한 다음, 스피드믹서 제립기에서 제립한 다음, 건조기에서 50℃로 8시간 동안 건조 후, 파워밀 정립기를 이용하여 정립한 다음, 크로스카멜로오스나트륨, 전분글리콜산나트륨, 스테아르산마그네슘 및 콜로이드성이산화규소를 넣어 후혼합 과정을 거친 다음 로타리 타정기로 타정하였다. 그 후, 오파드라이흰색(OY-C-7000A)와 물을 혼합하여 코팅액을 제조하고, 상기 코팅액으로 상기 타정된 정제를 코팅한 다음 건조시켜 아토바스타틴 정제를 제조하였다.

<아토바스타틴 코팅 정제 함입 및 캡슐제 성형>

그 다음, 연질캡슐피막제조기를 사용하여 젤라틴과 농글리세린을 이용하여 연질 캡슐 외피를 제조한 후, 상기 아토바스타틴 정제를 내부에 함입시키고, 오메가-3-산 에틸에스테르 90을 주입한 후 연질캡슐 성형기를 사용하여 밀봉하였다.

실시예 7.본 발명의 경구용 복합제제의 제조 7

<로수바스타틴 코팅 정제 제조>

하기 표 4에 기재된 조성을 이용하여, 로수바스타틴 칼슘 및 무수인산수소칼슘을 믹서에서 혼합하고, 미결정셀룰로오스, 유당수화물 및 크로스포비돈과 혼합한 다음, 스테아르산마그네슘(Palm oil로부터 추출)을 넣어 후혼합 과정을 거친 다음 로타리 타정기로 타정하였다. 그 후, 오파드라이 03F640026 핑크와 에탄올, 물을 혼합하여 코팅액을 제조하고, 상기 코팅액으로 상기 타정된 정제를 코팅한 다음 건조시켜 로수바스타틴 정제를 제조하였다.

<로수바스타틴 코팅 정제 함입 및 캡슐제 성형>

그 다음, 연질캡슐피막제조기를 사용하여 젤라틴과 농글리세린을 이용하여 연질 캡슐 외피를 제조한 후, 상기 로수바스타틴 코팅 정제를 내부에 함입시키고, 오메가-3-산 에틸에스테르 90을 주입한 후 연질캡슐 성형기를 사용하여 밀봉하였다.

비교예 1. 아토바스타틴 필름코팅 정제의 제조

상기 실시예 2의 스타틴계 약물 함유 정제부 및 정제 코팅부의 처방에 따라, 아토바스타틴 필름코팅 정제를 제조하였다(아토바스타틴 코팅 정제 함입 및 캡슐제 성형과정 생략).

비교예 2.오메가 -3 지방산 에스테르를 포함하는 약제학적 제제의 내부에 스타틴계 약물이 포함된 나정이 함입되어 있는 복합제제의 제조

상기 실시예에서 필름코팅과정을 생략된 것을 제외하고는(정제 코팅부 없음), 상기 표 1에 기재된 실시예 1과 동일하게 제조하였다.

비교예 3. 아토바스타틴 상용 단일 정제

아토바스타틴 칼슘을 주성분으로 하는 상용정제(리피토; 한국화이자제약)를 시중에서 구입하여 비교예 3으로 하였다.

비교예 4.오메가 -3 지방산 에스테르를 포함하는 약제학적 제제의 내부에 붕해제가 포함되지 않은 스타틴계 약물이 포함된 정제가 함입되어 있는 복합제제의 제조

제제 내에 크로스카멜로오스나트륨이 포함되지 않고, 유당수화물이 66.5mg으로 증량된 것을 제외하고는 실시예 2와 동일하게 제조하였다.

비교예 5. 로수바스타틴 필름코팅 정제의 제조

상기 실시예 7의 스타틴계 약물 함유 정제부 및 정제 코팅부의 처방에 따라, 로수바스타틴 코팅 정제를 제조하였다(로수바스타틴 코팅 정제 함입 및 캡슐제 성형과정 생략).

실험예 1.안정성 시험(가속 시험)

40 ± 2 ℃ 및 75 ± 5% RH의 조건에서 상기 실시예 1 및 2와 비교예 1 및 2에서 제조한 샘플을 보관한 다음, 0, 1, 2, 3 및 6개월 후 각 샘플별로 아토바스타틴칼슘의 함량을 계산한 후 하기 표 5에 나타내었다. 비교예 1 및 2는 보관 기간이 2개월을 넘어가면서 아토바스타틴칼슘의 함량이 유의미하게 감소함을 나타내는 반면에, 실시예 1 및 2는 6개월의 보관 기간에도 함량 변화가 거의 없었다. 즉, 실시예 1 및 2의 복합제제는 오랜 보관 기간에도 우수한 안정성을 나타내었다.

실험예 2.안정성 시험(장기 시험)

25 ± 2 ℃ 및 60 ± 5% 상대습도의 조건에서 실시예 1 및 2와 비교예 1 및 2에서 제조한 샘플을 보관한 다음, 0, 2, 4, 6, 8, 12 및 18 개월 후 각 샘플별로 아토바스타틴칼슘의 함량을 계산한 후 하기 표 6에 나타내었다. 비교예 1 및 2는 보관 기간이 4개월을 넘어가면서 아토바스타틴칼슘의 함량이 유의미하게 감소함을 나타내는 반면에, 실시예 1 및 2는 6개월의 보관 기간에도 함량 변화가 거의 없었다. 즉, 실시예 1 및 2의 복합제제는 오랜 보관 기간에도 우수한 안정성을 나타내었다.

실험예 3.안정성 시험(장기 시험)

상온(20 ± 2 ℃) 및 60 ± 5% 상대습도의 조건에서 실시예 3 과 비교예 3 에서 제조한 샘플을 보관한 다음, 0, 1 및 3개월 후 각 샘플별로 아토바스타틴칼슘의 함량을 계산한 후 하기 표 7에 나타내었다. 실시예 3의 연질 캡슐 안에 포함되어 있는 아토바스타틴 정제는 비교예 3의 아토바스타틴 단일 정제와 비교하여 비슷한 정도의 안정성을 나타내었다.

실험예 4.안정성 시험(장기 시험)

45 ± 2 ℃ 및 75 ± 5% RH의 조건에서 상기 실시예 3 과 비교예 3에서 제조한 샘플을 보관한 다음 0, 1 및 3개월 후 각 샘플별로 아토바스타틴칼슘의 함량을 계산한 후 하기 표 8에 나타내었다. 실시예 3의 연질 캡슐 안에 포함되어 있는 아토바스타틴 정제는 비교예 3의 아토바스타틴 단일 정제와 비교하여 비슷한 정도의 안정성을 나타내었다.

실험예 5.안정성 시험(장기 시험)

상온(20 ± 2 ℃) 및 60 ± 5% 상대습도의 조건에서 실시예 7 과 비교예 5 에서 제조한 샘플을 보관한 다음, 0, 1 및 3개월 후 각 샘플별로 로수바스타틴칼슘의 함량을 계산한 후 하기 표 9에 나타내었다. 실시예 7의 연질 캡슐 안에 포함되어 있는 로수바스타틴 정제는 비교예 5의 로수바스타틴 단일 정제와 비교하여 비슷한 정도의 안정성을 나타내었다.

실험예 6.안정성 시험(장기 시험)

45 ± 2 ℃ 및 75 ± 5% RH의 조건에서 상기 실시예 7 과 비교예 5에서 제조한 샘플을 보관한 다음 0, 1 및 3개월 후 각 샘플별로 로수바스타틴칼슘의 함량을 계산한 후 하기 표 10에 나타내었다. 실시예 7의 연질 캡슐 안에 포함되어 있는 로수바스타틴 정제는 비교예 5의 로수바스타틴 단일 정제와 비교하여 비슷한 정도의 안정성을 나타내었다.

실험예 7.용출 시험 (1)

대한약전 용출시험법 중 제2법(일반패들법, KP)에 따라 하기의 시험 조건에서 상기 실시예 3, 4 및 5와 비교예 3 및 4에서 제조한 샘플의 시간에 따른 아토바스타틴칼슘의 용출율을 측정하였다. 그 결과를 도 1에 나타내었다.

용출조건 : 1. 용출액: 물

2. 용출액 부피: 900 mL

3. RPM: 50 rpm

실험예 8.붕해 시험

상기에서 제조된 실시예 1 및 7의 복합제제와, 비교예 1 및 5의 정제의 붕해 시간을 알아보기 위하여, 대한약전의 일반시험법 붕해시험법의 의거하여 37℃의 pH 1.2 수용액 중에서, 붕해시간을 측정하였다.

그 결과, 실시예 1 및 7의 복합제제와, 비교예 1 및 5의 정제 모두 약 30분 안에 완전히 붕해되었다. 즉, 복합제제 내부에 스타틴 계열 약물 함유 정제가 함입되어 있음에도 불구하고, 실시예의 캡슐제는 30분 만에 완전히 붕해되어 오메가-3 지방산 에스테르가 외부로 흘러나왔으며, 붕해 정도가 매우 우수함을 알 수 있다.

실험예 9.용출 시험 (2)

대한약전 용출시험법 중 제1법(회전검체통법) 및 제2법(일반패들법) 방법에 따라 하기의 시험 조건에서 실시예 1(아토바스타틴칼슘) 및 실시예 7(로수바스타틴칼슘)에서 제조한 샘플의 시간에 따른 용출율을 측정하였다.

그 결과, 제1법(회전검체통법)에 따라 150rpm 조건으로 실험 시 실시예 1 및 실시예 7 모두 1시간 내에 복합제제 총 중량 기준으로 약 70~85 중량%의 스타틴 계열의 약물이 용출되었다. 또한, 제2법(일반패들법)에 따라 100rpm 조건으로 실험 시 실시예 1 및 실시예 7 모두 1시간 내에 복합제제 총 중량 기준으로 약 70~85 중량%의 스타틴 계열의 약물이 용출되었다.

Claims (12)

1. 오메가-3 지방산 에스테르 함유 캡슐제; 및 상기 캡슐제 내부에 함입되어 있는 스타틴 계열의 약물 함유정제를 구비한 경구용 복합제제로서,
   상기 스타틴 계열의 약물 함유 정제는 크로스포비돈, 소듐 스타치 글리콜레이트, 크로스 카멜로오스 나트륨 및 전분글리콜산 나트륨으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1종 이상의 붕해제를 더 포함하는 것이고,
   상기 경구용 복합제제는,
   상기 스타틴 계열의 약물 함유 정제로 된 코어층,
   상기 코어층을 둘러싸고 있는 오메가-3 지방산 에스테르 층 및
   상기 오메가-3 지방산 에스테르 층을 둘러싸고 있는 캡슐제 층으로 이루어진 것인 경구용 복합제제.
   
2. 제1항에 있어서,
   상기 스타틴 계열의 약물은 아토바스타틴(Atorvastatin), 로수바스타틴(Rosuvastatin), 로바스타틴(Lovastatin), 심바스타틴(Simvastatin), 프라바스타틴(Pravastatin), 플루바스타틴(Fluvastatin) 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상인 것인, 경구용 복합제제.
3. 제1항에 있어서,
   상기 오메가-3 지방산 에스테르가 경구용 복합제제 전체 중량에 대하여 30 내지 80 중량%로 포함되는 것인, 경구용 복합제제.
   
4. 제1항에 있어서,
   상기 스타틴 계열의 약물이 경구용 복합제제 전체 중량에 대하여 0.5 내지 10 중량%로 포함되는 것인, 경구용 복합제제.
   
5. 제1항에 있어서,
   상기 스타틴 계열의 약물 함유 정제는 필름코팅기제로 코팅된 것인, 경구용 복합제제.
   
6. 제5항에 있어서,
   상기 필름코팅기제는 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메칠셀룰로오스, 에틸셀룰로오스 및 폴리비닐아세테이트로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상인 것인, 경구용 복합제제.
   
7. 제1항에 있어서,
   상기 캡슐제의 외피는 아리바아검, 트라카칸타검, 카라야검, 가티검, 구아검, 로거스트콩검, 타라검, 곤약검, 알긴, 한천, 카라기난, 플루란, 펙틴, 젤란, 만난, 글리세린, 젤라틴 및 잔탄검으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 성분으로 이루어진 것인, 경구용 복합제제.
   
8. 제1항에 있어서,
   상기 복합제제에 포함된 스타틴 계열의 약물이 일반패들법에 따른 조건에서 30분 내지 1시간에 복합제제 총 중량 기준으로 70~85 중량%가 용출되는 것인, 경구용 복합제제.
   
9. 제1항에 있어서,
   상기 복합제제에 포함된 스타틴 계열의 약물이 회전검체통법에 따른 조건에서 30분 내지 1시간에 복합제제 총 중량 기준으로 70~85 중량%가 용출되는 것인, 경구용 복합제제.
   
10. a) 스타틴 계열의 약물 함유 정제를 제조하는 단계;
    b) 상기 정제를 캡슐제의 내부에 함입시키는 단계;
    c) 오메가-3 지방산 에스테르를 상기 캡슐제에 주입하는 단계;
    를 포함하는 제1항의 경구용 복합제제의 제조방법.
    
11. 제10항에 있어서,
    상기 a) 단계는 스타틴계 약물 및 붕해제를 혼합하여 타정하는 단계를 포함하는 것인, 방법.
    
12. 제11항에 있어서,
    상기 a) 단계와 b) 단계 사이에, 제조된 스타틴 계열의 약물 함유 정제를 필름코팅기제로 코팅하는 단계를 추가로 포함하는 것인, 방법.
    

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