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KR101760164B1 - Ep4 수용체 길항제로서 사이클릭 아민 유도체 - Google Patents

Ep4 수용체 길항제로서 사이클릭 아민 유도체 Download PDF

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KR101760164B1
KR101760164B1 KR1020147001964A KR20147001964A KR101760164B1 KR 101760164 B1 KR101760164 B1 KR 101760164B1 KR 1020147001964 A KR1020147001964 A KR 1020147001964A KR 20147001964 A KR20147001964 A KR 20147001964A KR 101760164 B1 KR101760164 B1 KR 101760164B1
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마누엘라 보리엘로
사브리나 푸치
루이지 피에로 슈타지
루시오 로바티
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로타팜 바이오테크 에스.알.엘
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Abstract

EP4수용체 길항활성을 갖는 새로운 그룹의 사이클릭 아민 화합물 및 구체적으로 프로스타글란딘 E 매개성 질환의 치료 또는 경감에 유용한 약제학적 화합물이 기술된다. 따라서 본 발명은 진통 및 항염증 활성을 갖는 PGE2 수용체의 EP4 서브타입의 선택적 길항제인 신규의 화합물, 및 이의 제조방법, 이를 함유하는 약제학적 조성물, 및 특히 프로스타글란딘 E 매개성 질환 예컨대 급성 및 만성 통증, 골관절염, 염증성 통증, 염증 관련 장애, 골관절염, 관절염과 같은 염증성 관련 질환, 류마티스 관절염, 암, 편두통 및 자궁내막증의 치료 또는 경감을 위한 약제로서 그의 용도에 관한 것이다.

Description

EP4 수용체 길항제로서 사이클릭 아민 유도체 {Cyclic amine derivatives as EP4 receptor antagonists}
본 발명은 신규의 사이클릭 아민 화합물, 이의 제조방법, 이를 함유하는 약제학적 조성물, 및 특히 급성 및 만성 통증과 같은 프로스타글란딘 E 매개성 질환, 골관절염, 관절염과 같은 염증성 관련 장애, 류마티스 관절염, 암, 편두통 및 자궁내막증의 치료 또는 경감을 위한 약제로서 그의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 사이클릭 아민 유도체 화합물은 선택적 EP4 수용체 길항제이다.
다수의 평가 논문들은 가장 흔히 사용되는 선택적 작용제 및 길항제, 에이코사노이드(Eicosanoid)는 물론 프로스타노이드 수용체의 특성화 및 치료적 적절성을 기술하고 있다 [From Biotechnology to therapeutic Applications, Folco, Samuelson, Maclouf and Velo eds, Plenum Press, New York, 1996, chap.14, 137-154; "Molecular aspects of the structures and functions of the prostaglandin E receptors", Journal of Lipid Mediators and Cell Signalling, 1996, 14, 83-87; "Function of prostanoid receptors: studies on knockout mice", Prostaglandins & other Lipid Mediators, 2002, 68-69, 557-573 and "Prostanoid receptor antagonists: development strategies and therapeutic applications", British Journal of Pharmacology (2009), 158, 104-145]. 프로스타글란딘 E2 (PGE2)는 점막보호, 위 내에 위산 분비의 유도, 열의 발생, 통각과민, 염증 및 면역을 포함하는 다양한 생리학적 효과를 갖는 프로스타노이드 패미리의 일원이다. 프로스타글란딘 PGE2의 이들 작용은 4개의 G-단백질-결합 PGE2 수용체, EP1, EP2, EP3 및 EP4에 의해 매개된다. 프로스타글란딘 PGE2는 실제로 이들 EP수용체(하위유형 EP1, EP2, EP3, EP4 )의 모두에 대해 친화성을 갖는다.
EP4 수용체는 7-트란스멤브레인 수용체이며, 이의 활성화는 전형적으로 세포내 사이클릭 아데노신 모노포스페이트(cAMP) 레벨의 상승과 관련되어 있다. PGE2-활성 EP4 수용체의 시그날링(signalling)은 다양한 병리학적 상태, 예를 들어 통증 (특히 염증성, 신경병증성 및 내장성 통증), 염증, 신경보호, 암, 피부염, 골질환, 수면의 면역계 기능부전 심화, 신장 조절, 위 또는 장 점액 분비 및 십이지장 중탄산염 분비에 연관될 수 있다.
Journal of Immunology (2008, 181, 5082-5088)에서, 연구들은 PGE2가 프로테오글리칸 합성을 억제하고 EP4수용체를 통해 관절염의 연골세포에서 매트릭스 분해를 촉진하는 것을 제안하고 있다. 사이클로옥시게나제 2라기보다 EP4를 표적으로 하는 것이 관절염 질환 경감을 위한 미래 전략을 나타낸다.
European Journal of Pharmacology (2008, 580, 116-121)에서 연구들은 프로스타노이드 EP4 수용체의 약리학적 차단이 골관절염 및/또는 류마티스 관절염의 징후 및 증상 완화에 있어서 새로운 치료 전략을 나타낼 수 있다는 것을 제안하고 있다.
특허출원 공보 WO2005021508, WO2005105732, WO2005105733, WO2007121578 및 WO2009139373는 프로스타글란딘 매개성 질환의 치료에 유용한 화합물들을 기술하고 있다.
본 발명의 목적중의 하나는 EP4수용체 길항활성을 갖는 화합물 및 구체적으로 프로스타글란딘 E 매개성 질환의 치료 또는 경감에 유용한 약제학적 화합물을 제공하는 것이다.
본 출원의 발명자들은 PGE2 수용체의 EP4 서브타입의 선택적 길항제인 신규의 화합물들을 개발하였다. 구체적으로, 본 발명에 따른 화합물들은 진통 및 항염증 활성이 제공된다.
일반적 양상에 따르면, 본 발명은 하기 화학식(I)의 사이클릭 아민 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 유도체를 제공한다.
Figure 112014007322913-pct00001
상기 식에서,
R 1 및 R 2 는 서로 독립적으로 수소, 선형 또는 분기형 C1-3알킬이거나 또는 함께 결합되어 사이클로프로필 고리를 형성하며,
A는
Figure 112014007322913-pct00002
및
Figure 112014007322913-pct00003
로부터 선택되며,
n은 0, 1 또는 2이며,
m은 0 또는 1이며,
R3는 H 또는 선형 또는 분기형 C1-3 알킬이며,
R4 및 R5는 독립적으로 수소, 플루오르, 선형 또는 분기형 C1-3 알킬이거나 또는 함께 결합하여 사이클로프로필 고리를 형성하며,
Ar은
- 다음 i) 또는 ii)를 갖는 페닐:
i) 4-위치에서 할로겐, 시아노, 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 선택된 하나의 치환체, 또는
ii) 3-위치에서 할로겐, 시아노, 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 선택된 하나의 치환체, 단
ii.a) A가 B인 경우, R4 및 R5은 둘 다 플루오르, 선형 또는 분기형 C1-3 알킬 이거나 또는 함께 결합되어 사이클로프로필 고리를 형성하며,
ii.b) A는 C이고 m은 0이고,
ii.c) A는 D이고 m은 1임,
-1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5원 헤테로방향족 고리, 여기서 상기 헤테로원자는 서로 독립적으로 S, O 또는 N임; 또는
- 1 내지 3개의 N을 함유하는 6-원 헤테로방향족 고리이다.
특정의 실시형태에서, 6-원 헤테로방향족 고리는 바람직하게는 4-위치에서 할로겐, 시아노 또는 트리플루오로메틸로 치환된다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브롬 또는 요오드 원자를 나타낸다. 특정의 실시형태에서, 할로겐은 클로로 또는 플루오로이다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "C1-3알킬"은 1 내지 3개의 탄소원자를 함유하는 선형 또는 분기형 포화 탄화수소기를 나타낸다. 이러한 기의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필을 나타낸다.
본 발명에서, 화학식(I)의 화합물은 R 및 S 에난티오머 및 라세미 혼합물로서 존재할 수 있다. 본 발명은 그의 보호 범위에서 모든 가능한 이성체 및 라세미 혼합물을 포함할 수 있다. 추가의 대칭 중심이 존재할 때면 언제나, 본 발명은 모든 가능한 부분입체이성체 및 상대적 혼합물(relative mixture)을 포함한다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 약제로서 화학식(I)의 화합물에 관한 것이며, 특히 EP4 수용체의 길항제가 필요한 병리학의 치료, 예를 들면 급성 및 만성 통증, 염증성 통증, 골관절염, 관절염 같은 염증 관련 장애, 류마티스 관절염, 암 자궁내막증 및 편두통의 치료를 위한 그의 용도에 관한 것이다.
따라서 본 발명은 하나의 일반적 양상에서 하기 화학식(I)의 사이클릭 아민 유도체 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
Figure 112014007322913-pct00004
상기 식에서,
R 1 및 R 2 는 서로 독립적으로 수소, 선형 또는 분기형 (C1-3)알킬이거나 또는 함께 결합되어 사이클로프로필 고리를 형성하며,
A는
Figure 112014007322913-pct00005
및
Figure 112014007322913-pct00006
로 이루어진 군으로부터 선택되며,
n은 0, 1 또는 2이며,
m은 0 또는 1이며,
R3는 H 또는 선형 또는 분기형 C1-3 알킬이며,
R4 및 R5는 독립적으로 수소, 플루오로, 선형 또는 분기형 C1-3 알킬이거나 또 함께 결합하여 사이클로프로필 고리를 형성하며,
Ar은
- 다음 i) 또는 ii)를 갖는 페닐:
i) 4-위치에서 할로겐, 시아노, 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 선택된 하나의 치환체, 또는
ii) 3-위치에서 할로겐, 시아노, 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 선택된 하나의 치환체, 단
ii.a) A은 B이고 R4 및 R5은 둘 다 플루오로, 선형 또는 분기형 C1 -3 알킬이거나 또는 함께 결합되어 사이클로프로필 고리를 형성하며,
ii.b) A는 C이고 m은 0이고,
ii.c) A는 D이고 m은 1임,
-1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5원 헤테로방향족 고리, 여기서 상기 헤테로원자는 서로 독립적으로 S, O 또는 N임; 또는
- 1 내지 3개의 N을 함유하는 6-원 헤테로방향족 고리이다.
특정의 실시형태에서, Ar은 4 위치에서 할로겐, 시아노 또는 트리플루로오메틸로 치환된 페닐이다.
특정의 실시형태에서, Ar은 4 위치에서 트리플루오로메틸로 치환된 페닐이다.
특정의 실시형태에서 5-원 헤테로방향족 고리의 헤테로원자는 N이다.
특정의 실시형태에서, 5-원 헤테로방향족 및 6-원 헤테로사이클릭 고리는 할로겐, 시아노 또는 트리플루로오메틸로 치환된다. 이들 실시형태에서, 상기 할로겐은 바람직하게는 플루오로 또는 클로로이며 또한 한 실시형태에 따르면 할로겐은 플루오로이다.
S, O 또는 N로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 적절한 5원 헤테로방향족 고리의 예는 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 푸라닐, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 티에닐, 티아졸릴, 티아디아졸릴 등을 포함한다.
1 내지 3개의 N을 함유하는 6원 헤테로방향족 고리의 예는 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐 및 트리아지닐을 포함한다.
하나의 실시형태에서, 6-원 헤테로방향족 고리는 피리딜이다. 이러한 실시형태에서, 피리딜 고리는 바람직하게는 4 위치에서 할로겐, 시아노 또는 트리플루오로메틸로 치환된다.
본 명세서에서 사용되는 화학식(I)의 화합물에 대한 언급은, 필요에 따라, 이후에 기술되는 화학식 (IB), (IC), (ID), (IE)의 화합물을 포함하는 것을 의미하는 것으로 이해된다.
본 발명의 첫 번째 양상에서, 화학식(I)의 사이클릭 아민 유도체는 고리 B이다.
이러한 양상에 따르면, 화학식(IB)의 화합물의 일부분 및/또는 그의 약제학적으로 허용가능한 유도체 또는 염이 제공된다.
Figure 112014007322913-pct00007
상기 식에서,
n은 0, 1 또는 2이고,
R1 및 R2는 독립적으로 수소, 선형 또는 분기형 C1-3 알킬이거나 또는 함께 결합되어 사이클로프로필 고리를 형성하며,
R3는 H 또는 선형 또는 분기형 (C1-3)알킬이며,
R4 및 R5는 독립적으로 수소, 플루오로, 선형 또는 분기형 (C1-3)알킬이거나 또는 함께 결합되어 사이클로프로필 고리를 형성하며,
Ar은
- 다음 i) 또는 ii)를 갖는 페닐:
i) 4-위치에서 할로겐, 시아노, 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 선택된 하나의 치환체, 또는
ii) 3-위치에서 할로겐, 시아노, 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 선택된 하나의 치환체, 단 R4 및 R5는 둘 다 플루오로, 선형 또는 분기형 C1-3 알킬이거나 또는 함께 결합되어 사이클로프로필 고리를 형성함,
-1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5원 헤테로방향족 고리, 여기서 상기 헤테로원자는 서로 독립적으로 S, O 또는 N임; 또는
- 1 내지 3개의 N을 함유하는 6-원 헤테로방향족 고리이다.
특정의 실시형태에서 n은 1 또는 2이며, 바람직하게는 2이다.
특정의 실시형태에 따르면, R1 및 R2는 함께 결합되어 사이클로프로필 고리를 형성한다.
특정의 실시형태에서, R3는 H 또는 메틸이고, 바람직하게는 H이다.
특정의 실시형태에서, R4 및 R5는 독립적으로 수소, 플루오로, 선형 또는 분기형 C1-3 알킬, 전형적으로 메틸이거나 또는 함께 결합되어 사이클로프로필 고리를 형성한다.
특정의 실시형태에서, R4 및 R5는 둘 다 메틸이다.
Ar이 페닐인 특정의 실시형태에서, 할로겐은 플루오로 또는 클로로이고, 구체적 실시형태에 따르면 할로겐은 플루오로이다.
특정의 실시형태에서, R4 및 R5는 H이고 Ar은 4-위치에서 할로겐, 시아노 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군에서 선택된 하나의 치환체를 갖는 페닐이다.
특정의 실시형태에서, R4 및 R5는 함께 할로겐, 바람직하게는 플루오로, 선형 또는 분기형 C1-3 알킬이거나 또는 융합되어 사이클로프로필을 형성하고, Ar은 3 또는 4-위치에서 할로겐, 시아노 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군에서 선택된 하나의 치환체를 갖는 페닐이다.
특정의 실시형태에서, Ar은 3-위치에서 트리플루오로메틸 또는 플루오로로부터 선택된 하나의 치환체를 갖는 페닐이다.
특정의 실시형태에서, 5-원 헤테로방향족 및 6-원 헤테로사이클릭 고리는 할로겐, 시아노 또는 트리플루오로메틸로 치환된다. 이들 실시형태에서, 상기 할로겐은 바람직하게는 플루오로 또는 클로로이다.
특정의 실시형태에서, 6-원 헤테로사이클릭 고리는 피리딜이다.
특정의 실시형태에서, n은 1이고; R4 및 R5는 독립적으로 H, 플루오로 또는 메틸이거나 또는 R4 및 R5는 둘 다 플루오로 또는 메틸이다.
다른 실시형태에서 n은 2이고, R4 및 R5는 둘 다 플루오로이다.
한 실시형태에 따르면, n은 2이고, R4 및 R5는 함께 결합되어 사이클로프로필 고리를 형성한다.
특정의 실시형태에서, n은 2이고, Ar은 4-위치에서 플루오로, 클로로, 시아노, 트리플루오로메틸로 이루어진 군에서 선택된 하나의 치환체, 바람직하게는 트리플루오로메틸로 치환된 페닐이며 또한 R1, R2, R3, R4, R5는 상기 정의된 바와 같다.
본 발명의 두 번째 양상에서, 화학식(I)의 사이클릭 아민 유도체는 고리 C인A를 함유한다.
이 양상에 따르면, 하기 화학식 (IC)의 화합물의 일부분 및/또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 유도체가 제공된다.
Figure 112014007322913-pct00008
상기식에서,
m, R1 R2, R3 및 Ar은 별도로 언급이 없는 한 일반적으로 상기에 기술된 바와 같다.
특정의 실시형태에서 m은 1이다.
특정의 실시형태에서, R1 및 R2는 독립적으로 수소, 선형 또는 분기형 C1-3 알킬, 전형적으로 메틸이거나 또는 함께 결합되어 사이클로프로필 고리를 형성한다.
특정의 실시형태에서, R3은 H 또는 선형 또는 분기형 C1-3 알킬, 전형적으로 메틸이다.
특정의 실시형태에서 R3는 H이다.
특정의 실시형태에서 Ar은
- 4 위치에서 할로겐, 시아노, 트리플루오로메틸로 이루어진 군에서 선택되고 여기서 할로겐이 전형적으로 플루오로인 하나의 치환기, 또는
3 위치에서 할로겐, 시아노, 트리플루오로메틸로 이루어진 군에서 선택되고, 단 m이 O인 하나의 치환기를 갖는
페닐이다.
특정의 실시형태에서, 5-원 헤테로방향족 및 6-원 헤테로사이클릭 고리는 바람직하게는 4 위치에서 할로겐, 시아노 또는 트리플루오로메틸로 치환된다.
하나의 실시형태에서, 6-원 헤테로사이클릭 고리는 피리딜이다.
특정의 실시형태에서, m은 0이고 Ar은 4 위치에서 플루오로, 클로로, 시아노 또는 트리플루오로 메틸, 바람직하게는 트리플루오로 메틸로 치환된 페닐이고, R1, R2, R3는 상기 정의된 바와 같다.
본 발명의 세번째 양상에서, 화학식(I)의 사이클릭 아민 유도체는 고리 D인 A를 포함한다.
이러한 양상에 따르면, 하기 화학식(ID)의 화합물의 일부 및/또는 그의 약제학적으로 허용가능한 유도체 또는 염이 제공된다.
Figure 112014007322913-pct00009
상기 식에서,
m, R1, R2, R3 및 Ar은 별도의 언급이 없는 한 일반적으로 상술한 바와 같다.
이러한 양상의 특정한 실시형태에서 m은 1이다.
특정의 실시형태에서, R1 및 R2는 독립적으로 수소, 선형 또는 분기형 C1-3 알킬이거나, 또는 함께 결합되어 사이클로프로필 고리를 형성한다.
특정의 실시형태에서 R3는 H 또는 선형 또는 분기형 C1-3 알킬, 전형적으로 메틸이다.
특정의 실시형태에서 R3는 H이다.
특정의 실시형태에서, Ar은
- 4 위치에서 할로겐, 시아노, 트리플루오로메틸로 이루어진 군에서 선택된 하나의 치환기,
- 3 위치에서 m이 1이라면 할로겐, 시아노, 트리플루오로로 이루어진 군에서 선택된 하나의 치환기를
갖는 페닐이다.
특정의 실시형태에서, Ar은 상기 정의된 바와 같고 또한 2와 6 위치의 하나또는 두 개에서 H, 할로겐, 시아노, 트리플루오로메틸 또는 선형 또는 분기형 C1-3 알킬로 이루어진 군에서 선택된 부분을 갖는 페닐이다.
특정의 실시형태에서, 5원 헤테로방향족 및 6원 헤테로사이클릭 고리는 바람직하게는 4 위치에서 할로겐, 시아노 또는 트리플루오로메틸로 치환된다.
하나의 바람직한 실시형태에서, 6원 헤테로사이클릭 고리는 피리딜이다.
특정의 실시형태에서, m은 1이고 Ar은 4 위치에서 할로겐, 시아노, 트리플루오로메틸로 이루어진 군에서 선택된 하나의 치환체, 바람직하게는 트리플루오로메틸로 치환된 페닐이고 R1, R2, R3는 상기 정의된 바와 같다.
본 발명의 네번째 양상에서, 화학식(I)의 사이클릭 아민 유도체는 고리 E인 A를 포함한다.
이러한 양상에 따르면, 하기 화학식 (IE)의 화합물의 일부 및/또는 그의 약제학적으로 허용가능한 유도체 또는 염이 제공된다.
Figure 112014007322913-pct00010
상기식에서,
R1, R2, R3 및 Ar은 별도로 언급이 없는 한 일반적으로 상술한 바와 같다.
특정의 실시형태에서, R1 및 R2는 독립적으로 수소, 선형 또는 분기형 C1-3 알킬이거나, 또는 이들은 함께 결합되어 사이클로프로필 고리를 형성한다.
특정의 실시형태에서, R3는 H 또는 선형 또는 분기형 C1-3 알킬이고, 바람직하게 R3는 H이다.
특정의 실시형태에서, Ar은 4 위치에서 할로겐, 시아노 및 트리플루오로메틸로 이루어진 하나의 치환체로 치환된 페닐이다.
특정의 실시형태에서, Ar은 4 위치에서 할로겐, 시아노, 트리플루오로메틸로 이루어진 군에서 선택된 하나의 치환체를 갖는 페닐이다.
특정의 실시형태에서, Ar은 4 위치에서 할로겐, 시아노 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군에서 선택된 하나의 치환체를 갖는 페닐이다.
특정의 실시형태에서, Ar은 상기 정의된 바와 같고 또한 2와 6 위치의 하나또는 두 개에서 H, 할로겐, 시아노, 트리플루오로메틸, 또는 선형 또는 분기형 C1-3 알킬로 이루어진 군에서 선택된 부분을 갖는 페닐이다.
특정의 실시형태에서, 5원 헤테로방향족 및 6원 헤테로사이클릭 고리는 바람직하게는 4 위치에서 할로겐, 시아노 또는 트리플루오로메틸로 치환된다.
하나의 바람직한 실시형태에서 6원 헤테로사이클릭 고리는 피리딜이다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "약제학적으로 허용가능한 염"은 유기 또는 무기염기 및 무기 또는 유기산, 4급 암모늄염 및 내부에 형성된 염을 포함하여 약제학적으로 허용가능한 무독성 염기 또는 산으로부터 제조된 염을 나타낸다.
무기염으로부터 유도된 염은 알루미늄, 암모늄, 칼슘, 구리, 철, 제1철, 리튬, 마그네슘, 망간염, 제1망간, 칼륨, 나트륨, 아연 등을 포함한다. 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 리튬, 칼륨 및 나트륨 염이 바람직하다. 약제학적으로 허용가능한 유기 무독성 염기로부터 유도된 염은 1차, 2차 및 3차 아민, 천연적으로 발생하는 치환된 아민을 포함하는 치환된 아민, 사이클릭 아민, 및 염기성 이온교환수지 예를 들어 아르기닌, 베타인, 카페인, 콜린, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 디에틸아민, 2-디에틸-아미노에탄올, 2-디메틸아미노에탄올, 에탄올아민, 에틸렌디아민, N-에틸-모르폴린, N-에틸피페리딘, 글루카민, 글루코사민, 히스티딘, 히드라바민, 이소프로필아민, 라이신, 메틸-클루카민, 모르폴린, 피페라진, 피페리딘, 폴리아민 수지, 프로카인, 퓨린, 테오브롬, 트리에틸아민, 트리메틸아민, 트리프로필아민, 트로메타민 등의 염을 포함한다.
본 발명의 화합물이 염기성인 경우, 염은 무기 및 유기 산을 포함하는 약제학적으로 허용가능한 무독성 산으로부터 제조할 수 있다. 이러한 산은 아세트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 캠퍼설폰산, 시트르산, 에탄설폰산, 푸마르산, 글루콘산, 글루탐산, 브롬화 수소산, 염산, 이세티온산, 락트산, 말레산, 말산, 만델산, 메탄설폰산, 점액산, 질산, 파모산(pamoic acid), 판토텐산, 인산, 숙신산, 황산, 타타르산, p-톨루엔설폰산 등을 포함한다. 시트르산, 브롬화 수소산, 염산, 말레산, 인산, 황산, 및 타타르산이 특히 바람직하다.
본 명세서에서 사용되는 화학식(I)의 화합물에 대한 언급은 또한 약제학적으로 허용가능한 염 또는 유도체를 포함하는 것을 의미하는 것으로 이해될 것이다.
더욱이, 화학식(I)의 화합물은 치환기의 종류에 따라 산부가염 또는 염기와의 염을 포함할 수 있으며 또한 이들 염은 이들이 약제학적으로 허용가능한 염인 한 본 발명에 포함된다.
본 발명의 화합물(I)은 결정성 형태일 수 있다. 특정의 실시형태에서, 화합물 (I)의 결정성 형태는 다형체이다.
용어 "본 발명의 화합물" 및 "본 발명의 화합물들"은 화학식(I), (IB), (IC), (ID), (IE)의 화합물의 각각을 포함하는 것으로 의미하며 또한 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 및 결정성 형태 및 또한 이후에 예시된 바와 같은 임의의 적절한 형태를 포함하는 것을 의미한다.
특정의 실시형태에서, 화학식(I)의 화합물은 치환기의 종류에 따라 약간의 경우에 다른 토토머 또는 기하 이성체 형태로 존재할 수 있다. 본 명세서에서, 상기 화합물은 이러한 이성체의 단지 한가지 형태로 기술되지만, 본 발명은 이러한 이성체, 이들 이성체의 분리된 형태, 또는 그의 혼합물을 포함한다.
더욱이, 화학식(I)의 화합물은 몇몇 경우에 비대칭적 탄소원자 또는 축의 비대칭을 가질 수 있으며, 또한 상대적으로 이것은 (R)-형태, (S)-형태 등과 같은 광학 이성체 형태로 존재할 수 있다. 본 발명은 이들 광학 이성체의 혼합물 및 분리된 형태를 둘 다 포함한다.
따라서 본 발명의 범위 내에는 거울상이성체, 부분입체이성체를 포함하는 모든 입체 이성체 형태, 및 라세미체를 포함하는 그의 혼합물이 포함되며 또한 화학식(I), (IB), (IC), (ID), (IE)의 화합물에 대한 일반적 언급은 별도로 언급이 없는 한 모든 입체이성체 형태를 포함한다.
추가로, 화학식(I)의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 전구약물이 또한 본 발명에 포함된다. 약제학적으로 허용가능한 전구약물은 가용매분해에 의해 또는 생리학적 조건하에 아미노기, OH, CO2H 등으로 전환될 수 있는 기를 갖는 화합물을 의미한다. 전구약물을 형성하는 기의 예는 Prog. Med., 5, 2157-2161 (1985) 또는 "Pharmaceutical Research and Development" (Hirokawa Publishing Company, 1990), vol. 7, Drug Design, 163-198에 기술된 것들을 포함한다.
추가로, 본 발명은 특정의 실시형태에서 또한 다양한 수화물 또는 용매화물, 화학식(I)의 화합물의 다형체 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 더욱이, 본 발명은 또한 다양한 방사성 동위원소 또는 비방사성 동위원소로 표지화된 화합물을 포함한다.
본 발명에 따른 화합물은 하기에 나타낸 바와 같은 예 1-40, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다.
특정의 실시형태에서 본 발명은 하기 화합물로 이루어진 군에서 선택된 화합물을 제공한다:
리튬 4-((1S)-1-(1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)피페리딘-2-카르복사미도)에틸)벤조에이트
리튬 4-((S)-1-((R)-1-(4-플루오로벤질)피페리딘-2-카르복사미도)에틸)벤조에이트
리튬 4-((S)-1-((R)-1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)피페리딘-2-카르복사미도)에틸)벤조에이트
리튬 (R)-4-(1-(1-(4-트리플루오로메틸)벤질)피페리딘-2-카르복사미도)사이클로프로필)벤조에이트
리튬 (R)-4-(1-(1-(4-클로로벤질)피페리딘-2-카르복사미도)사이클로프로필)벤조에이트
리튬 (R)-4-(1-(1-(4-시아노벤질)피페리딘-2-카르복사미도)사이클로프로필)벤조에이트
4-(1-(6-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-6-아자스피로[2.5]옥탄-5-카르복사미도)사이클로프로필)벤조산
4-(1-(6-((6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)-6-아자스피로[2.5]옥탄-5-카르복사미도)사이클로프로필)벤조산
4-(1-(6-(3-(트리플루오로메틸)벤질)-6-아자스피로[2.5]옥탄-5-카르복사미도)사이클로프로필)벤조산
4-((1S)-1-(6-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-6-아자스피로[2.5]옥탄-5-카르복사미도)에틸)벤조산
4-((1S)-1-(5-메틸-6-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-6-아자스피로[2.5]옥탄-5-카르복사미도)에틸)벤조산
4-(1-(4,4-디메틸-1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)피페리딘-2-카르복사미도)사이클로프로필)벤조산
4-((1S)-1-(4,4-디메틸-1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)피페리딘-2-카르복사미도)에틸)벤조산
4-((1S)-1-((2R)-4-플루오로-1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)피페리딘-2-카르복사미도)에틸)벤조산
4-(1-((2R)-4-플루오로-1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)피페리딘-2-카르복사미도)사이클로프로필)벤조산
4-((S)-1-((R)-4,4-디플루오로-1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)피페리딘-2-카르복사미도)에틸)벤조산
(R)-4-(1-(4,4-디플루오로-1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)피페리딘-2-카르복사미도)사이클로프로필)벤조산
4-(1-(4,4-디플루오로-1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)피페리딘-2-카르복사미도)사이클로프로필)벤조산
4-(1-(4,4-디플루오로-1-(3-(트리플루오로메틸)벤질)피페리딘-2-카르복사미도)사이클로프로필)벤조산
4-(1-(4,4-디플루오로-1-(3-(트리플루오로메틸)벤질)피페리딘-2-카르복사미도)사이클로프로필)벤조산
4-(1-(3-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-3-아자비사이클로[4.1.0]헵탄-4-카르복사미도)사이클로프로필)벤조산
4-(1-(3-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-3-아자비사이클로[4.1.0]헵탄-4-카르복사미도)사이클로프로필)벤조산
4-(1-(3-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-3-아자비사이클로[4.1.0]헵탄-4-카르복사미도)사이클로프로필)벤조산
4-(1-(3-(3-(트리플루오로메틸)벤질)-3-아자비사이클로[4.1.0]헵탄-4-카르복사미도)사이클로프로필)벤조산
4-(1-((3R)-2-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-2-아자비사이클로[4.1.0]헵탄-3-카르복사미도)사이클로프로필)벤조산
4-((1S)-1-((3R)-2-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-2-아자비사이클로[4.1.0]헵탄-3-카르복사미도)에틸)벤조산
리튬 4-((S)-1-((R)-1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)피롤리딘-2-카르복사미도)에틸)벤조에이트
리튬 4-((S)-1-((R)-1-(4-플루오로벤질)피롤리딘-2-카르복사미도)에틸)
4-(1-((1R,3R,5R)-2-(3-(트리플루오로메틸)벤질)-2-아자비사이클로[3.1.0]헥산 -3-카르복사미도)사이클로프로필)벤조산
4-(1-((1R,3R,5R)-2-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-2-아자비사이클로[3.1.0]헥산-3-카르복사미도)사이클로프로필)벤조산
4-(1-((3R)-2-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-2-아자비사이클로[3.1.0]헥산-3-카르복사미도)사이클로프로필)벤조산
4-((1S)-1-((3R)-2-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-2-아자비사이클로[3.1.0]헥산-3-카르복사미도)에틸)벤조산
4-((1S)-1-((3R)-2-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-2-아자비사이클로[3.1.0]헥산-3-카르복사미도)에틸)벤조산
(R)-4-(1-(4,4-디메틸-1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)피롤리딘-2-카르복사미도)사이클로프로필)벤조산
4-((1S)-1-(1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)아제티딘-2-카르복사미도)에틸)벤조산
4-((1S)-1-(1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)아제티딘-2-카르복사미도)에틸)벤조산
4-((1S)-1-(3-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-2-카르복사미도)에틸)벤조산
4-(1-(3-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-2-카르복사미도)사이클로프로필)벤조산
4-((1S)-1-(2-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-2-아자비사이클로[2.2.2]옥탄-3-카르복사미도)에틸)벤조산
4-(1-(2-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-2-아자비사이클로[2.2.2]옥탄-3-카르복사미도)사이클로프로필)벤조산
(R)-4-(1-(2-메틸-1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)피페리딘-2-카르복사미도)사이클로프로필)벤조산
4-((S)-1-((R)-2-메틸-1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)피페리딘-2-카르복사미도)에틸)벤조산
(R)-4-(1-(2-메틸-1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)피롤리딘-2-카르복사미도)사이클로프로필)벤조산
리튬 4-((S)-1-((2R,4S)-4-플루오로-1-(3-(트리플루오로메틸)벤질)피롤리딘-2-카르복사미도)에틸)벤조에이트
4-((S)-1-((R)-4,4-디플루오로-1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)피롤리딘-2-카르복사미도)에틸)벤조산.
본 발명의 바람직한 화합물은 다음 화합물로 이루어진 군에서 선택된다:
리튬(R)-4-(1-(1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)피페리딘-2-카르복사미도)사이클로프로필)벤조에이트
4-(1-(6-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-6-아자스피로[2.5]옥탄-5-카르복사미도)사이클로프로필)벤조산
4-((1S)-1-(6-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-6-아자스피로[2.5]옥탄-5-카르복사미도)에틸)벤조산
4-((1S)-1-(4,4-디메틸-1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)피페리딘-2-카르복사미도)에틸)벤조산
4-((S)-1-((R)-4,4-디플루오로-1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)피페리딘-2-카르복사미도)에틸)벤조산
(R)-4-(1-(4,4-디플루오로-1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)피페리딘-2-카르복사미도)사이클로프로필)벤조산
4-(1-(4,4-디플루오로-1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)피페리딘-2-카르복사미도)사이클로프로필)벤조산
4-(1-(4,4-디플루오로-1-(3-(트리플루오로메틸)벤질)피페리딘-2-카르복사미도)사이클로프로필)벤조산
4-(1-(4,4-디플루오로-1-(3-(트리플루오로메틸)벤질)피페리딘-2-카르복사미도)사이클로프로필)벤조산
4-(1-(3-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-3-아자비사이클로[4.1.0]헵탄-4-카르복사미도)사이클로프로필)벤조산
4-(1-((3R)-2-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-2-아자비사이클로[4.1.0]헵탄-3-카르복사미도)사이클로프로필)벤조산
4-((1S)-1-((3R)-2-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-2-아자비사이클로[4.1.0]헵탄-3-카르복사미도)에틸)벤조산
리튬 4-((S)-1-((R)-1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)피롤리딘-2-카르복사미도)에틸)벤조에이트
4-(1-((1R,3R,5R)-2-(3-(트리플루오로메틸)벤질)-2-아자비사이클로[3.1.0]헥산-3-카르복사미도)사이클로프로필)벤조산
4-(1-((1R,3R,5R)-2-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-2-아자비사이클로[3.1.0]헥산-3-카르복사미도)사이클로프로필)벤조산.
본 발명의 추가 양상은 하기 일반 반응도식에 표시되는 다음 단계들을 포함하는 화학식(I)의 화합물의 제조방법에 관한 것이다.
[일반 반응도식]
Figure 112014007322913-pct00011
a) 화학식(II)의 화합물을 커플링제 및 염기의 존재하에 화학식(III)의 화합물과 반응시켜 화학식(IV)의 화합물을 수득하는 단계;
b) 화합물(IV)을 적절한 염기의 존재하에 화학식(V)의 화합물과 반응시켜 화학식(VI)의 화합물을 수득하는 단계;
c) 에스테르 화합물 (VI)를 1,4-디옥산/H2O와 같은 적절한 용매계중에 수산화 리튬과 같은 강염기로 가수분해시켜 화학식(I)의 화합물을 수득하는 단계;
d) 화학식(II)를 적절한 염기의 존재하에 화학식(V)의 화합물과 반응시켜 화학식(VII)의 화합물을 수득하는 단계;
e) 화학식(VII)의 화합물을 커플링제의 존재하에 및 염기의 존재하에 화학식(II)의 화합물과 반응시켜 화학식(VI)의 화합물을 수득하는 단계.
상기 일반 반응도식에서,
A, R1, R2, R3, Ar은 화학식(I)에서 정의된 바와 같고,
R은 수소, 선형 또는 분기형 C1-3 알킬 및 벤질기로 이루어진 군에서 선택되며,
W는 수소, 벤질기 및 t-부틸 카르바메이트기로 이루어진 기로부터 선택된다.
화학식(II), (IV) 및 (VII)의 화합물이 당해분야의 기술자에게 알려진 합성 방법에 의해 화학식(II), (IV) 및 (VII)의 다른 화합물로 전환될 수 있는 것으로 인식될 것이다.
이러한 전환반응의 예는 다음과 같다:
i) R가 C1-3 알킬인 화학식(II)의 화합물은 R이 수소인 상응하는 화합물을 염화 티오닐과 같은 적절한 반응성 시약의 존재하에 알코올 예를 들면 에탄올과 반응시켜 제조할 수 있다.
ii) R이 수소인 화학식(II)의 화합물은 R이 C1-3 알킬인 화학식(II)의 상응하는 화합물의 가수분해에 의해 제조할 수 있다. 가수분해는 염기 예를 들면 수산화 리튬의 존재하에, 전형적으로 적절한 에테르계, 예를 들면 수성 1,4-디옥산의 존재하에 수행한다.
iii) W가 수소인 화학식(IV)의 화합물은 W가 벤질기인 화학식(IV)의 상응하는 화합물에 의해, 수소화분해에 의해, 또는 W가 t-부틸 카르바메이트기인 화학식(IV)의 화합물을 트리플루오로아세트산과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
iv) R이 수소인 화학식(VII)의 화합물은 R이 C1-3 알킬인 화학식(VII)의 상응하는 화합물의 가수분해에 의해 제조할 수 있다. 가수분해는 수성 1,4-디옥산 중에 염기, 예를 들면 수산화 리튬의 존재하에 수행한다.
합성방법
상기에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 추가 양상에 따르면, 화학식(I)의 화합물의 제조방법이 제공된다.
더욱 상세한 방법으로, 본 발명의 화합물은 다음 반응도식에 따라 제조할 수 있다.
별도로 지시가 없는 한, 다음의 반응도식 및 논의에서 R1, R2, R3, W 및 Ar은 화학식(I)에서 상기 정의된 바와 같다.
이후에 사용되는 용어 "보호기"는 Organic Synthesis edited by T. W. Greene et al. (John Wiley & Sons, 1999)에 간행된 유기 합성에서 보호기에 대해 기술된 바와 같은 전형적인 아미노보호기로부터 선택된 아미노보호기를 의미한다.
화학식(I)의 화합물은 반응도식 1에 따른 화학식(VI)의 에스테르 화합물의 가수분해 반응에 의해 제조할 수 있다.
반응도식 1
Figure 112014007322913-pct00012
가수분해는 적절한 용매 예를 들면 수성 1,4-디옥산 중에 염기 예를 들면 수산화 리튬의 존재하에 수행할 수 있다.
특정의 실시형태에서, 이러한 반응은 실온에서 수행할 수 있다.
화학식(VI)의 화합물은 반응도식 2에 따라 제조할 수 있다.
반응도식 2
Figure 112014007322913-pct00013
W가 수소인 화학식(IV)의 화합물은 적절한 염기, 예를 들면 탄산세슘의 존재하에 및 적절한 용매 예를 들면 아세토니트릴 중에 화학식(V)의 화합물과 반응시킬 수 있다. 특정의 실시형태에서, 반응은 실온에서 또는 예를 들면 60℃에서 가열시켜 수행한다.
W가 수소인 화학식(IV)의 화합물은 W가 바람직하게는 벤질기 또는 t-부틸 카르바메이트기인 화학식(IV)의 상응하는 화합물로부터 제조할 수 있다.
W가 t-부틸 카르바메이트인 특정의 실시형태에서, 탈보호 단계는 디클로로메탄과 같은 적절한 용매중에 트리플루오로 아세트산의 존재하에 수행할 수 있다.
W가 벤질기인 다른 실시형태에서, 탈보호 단계는 전형적으로 에탄올과 같은 적절한 용매중에 수소화 분해에 의해 수행할 수 있다.
화학식(IVa)의 화합물은 다음 반응도식 3에 따라 제조할 수 있다.
반응도식 3
Figure 112014007322913-pct00014
특정의 실시형태에서, R이 수소이고 W가 벤질기 또는 t-부틸 카르바메이트인 화학식(II)의 화합물은 예를 들면 (2-(6-클로로-1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸아미늄 헥사플루오로포스페이트) (HCTU), O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HATU), (1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 하이드로클로라이드) 및 1-하이드록시벤조트리아졸 및 그의 혼합물로부터 선택된 적절한 커플링제의 존재하에 화학식(III)의 화합물과 반응시킨다. 전형적으로, 반응은 N,N-디이소프로필아민과 같은 적절한 염기의 존재하에, 예를 들면 실온에서, 비양자성 용매, 예를 들면 할로탄화수소 예컨대 디클로로메탄, N,N-디메틸포름아미드, 또는 아세토니트릴 또는 그의 혼합물 중에서 수행한다.
화학식(III)의 화합물은 예를 들면 국제특허출원 공보 WO 2005105733 및 WO2008104055에 알려져 있다.
대안적으로 화학식(VI)의 화합물은 반응도식 4에 따라 제조할 수 있다:
반응도식 4
Figure 112014007322913-pct00015
특정의 실시형태에서, R이 H인 화학식(VII)의 화합물은 예를 들면 (2-(6-클로로-1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸아미늄 헥사플루오로포스페이트) (HCTU), O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HATU), (1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 하이드로클로라이드) 및 1-하이드록시벤조트리아졸 또는 그의 혼합물로부터 선택된 적절한 커플링제의 존재하에 화학식(III)의 화합물과 반응시킨다.
특정의 실시형태에서, 반응은 적절한 염기의 존재하에, 전형적으로 실온에서, 비양자성 용매, 예를 들면 할로탄화수소 예컨대 디클로로메탄, N,N-디메틸포름아미드 또는 아세토니트릴 또는 그의 혼합물 중에서 수행한다.
특정의 실시형태에서, R이 수소인 화학식(VII)의 화합물은 R이 C(1-3)알킬인 화학식(VII)의 상응하는 화합물의 가수분해에 의해 제조할 수 있다. 특정의 실시형태에서, 가수분해는 염기 예를 들면 수산화 리튬의 존재하에, 전형적으로 수성 1,4-디옥산과 같은 적절한 용매 중에 수행한다.
특정의 실시형태에서, 화학식(VII)의 화합물은 반응도식 5에 따라 제조할 수 있다.
반응도식 5
Figure 112014007322913-pct00016
특정의 실시형태에서, R이 C(1-3)알킬이고 W가 벤질기 또는 t-부틸 카르바메이트인 화학식(II)의 화합물은 탄화 세슘과 같은 적절한 염기 및 아세토니트릴과 같은 적절한 용매의 존재하에 화학식(V)의 화합물과 반응시킬 수 있다. 특정의 실시형태에서, 반응은 실온에서 수행한다. 다른 실시형태에서, 반응은 예를 들면 60℃ 부근에서 가열하에 수행한다.
특정의 실시형태에서, A가 D이고, R이 수소이고, W가 t-부틸 카르바메이트이고 m이 1인 화학식(II)의 화합물은 다음 반응도식 6에 따라 제조할 수 있다.
반응도식 6
Figure 112014007322913-pct00017
특정의 실시형태에서, A가 C이고 m이 0 또는 1이고 R이 에틸이고 W가 t-부틸 카르바메이트인 화학식(II)의 화합물은 다음 반응도식 7에 따라 제조할 수 있다.
반응도식 7
Figure 112014007322913-pct00018
다른 실시형태에서, A가 C이고 m이 0이고 R이 에틸이고 W가 t-부틸 카르바메이트인 화학식(II)의 화합물은 다음 반응도식 8에 따라 제조할 수 있다.
반응도식 8
Figure 112014007322913-pct00019
특정의 실시형태에서, A가 B이고 n이 1이고 R4 및 R5가 독립적으로 수소 또는 플루오로로부터 선택되거나 또는 R4 및 R5가 둘 다 플루오로인 화학식(II)의 화합물은 다음 반응도식 9에 따라 제조할 수 있다.
반응도식 9
Figure 112014007322913-pct00020
특정의 실시형태에서, A가 B이고 n이 1이고 R4 및 R5가 메틸이고 R 및 R3이 수소이고 또한 W가 t-부틸 카르바메이트인 화학식(II)의 화합물은 다음 반응도식 10에 기술된 합성 경로에 따라 제조할 수 있다.
반응도식 10
특정의 실시형태에서, A가 B이고 W, R, R4 및 R5가 수소이고 n이 0, 1 및 2이고, R3이 메틸인 화학식(II)의 화합물은 다음 반응도식 11에 기술된 합성 경로에 따라 제조할 수 있다.
반응도식 11
Figure 112014007322913-pct00022
반응도식 12는 A가 B이고 W, R4 및 R5가 수소이고 n이 1이고, R 및 R3이 메틸인 화학식(II)의 생성물에 대한 대안적인 합성 경로를 기술한다.
반응도식 12
Figure 112014007322913-pct00023
본 발명의 특정한 실시형태에 따르면, 화합물(I)은 간단한 공정을 사용하여 얻어지고, 스케일업이 용이하고, 길고 값비싼 제조단계를 회피하며, 또한 화학식(I)의 안정한 약제학적 등급 화합물을 고수율로 얻는다.
전형적으로, 상술한 다양한 방법들은 필요한 화합물의 단계적 형성의 임의 단계에서 원하는 기의 도입에 유용할 수 있다. 이들 일반적 방법은 이러한 다단계 공정에서 상이한 방법으로 결합할 수 있는 것으로 인식될 것이다. 전형적으로, 다단계 공정에서 반응의 순서는 사용된 반응조건이 최종 생성물에 있는 분자에서 기에 영향을 미치지 않도록 선택된다.
화학식(I)의 화합물의 거울상이성체가 필요한 특정의 실시형태에서, 이것은 통상적인 방법 예를 들면 키랄 HPLC 절차를 사용하여 화학식(I)의 화합물의 상응하는 거울상이성체 혼합물의 분해에 의해 얻을 수 있다.
특정의 실시형태에서, 화학식(I)의 화합물은 염, 구체적으로 약제학적으로 허용가능한 염의 형태이다. 이들 염은 통상적인 방법을 사용하여, 예를 들면 유리 염기 형태의 화학식(I)을 갖는 화합물을 적절한 용매 예를 들면 에탄올 등의 알코올 또는 디에틸 에테르 등의 에테르 또는 에틸아세테이트 등의 에스테르 중에서 적절한 산과 반응시켜 수득할 수 있다.
특정의 실시형태에서, 화학식(I)의 화합물은 용매 분자와 관련하여 예를 들면 적절한 용매로부터 증발 또는 결정화에 의해 분리하여 상응하는 용매화물을 제공할 수 있다.
본 발명자들은 화학식(I)의 화합물의 일반적 패미리는 물론 상기 화학식 (IB), (IC), (ID), (IE)의 화합물의 서브패미리가 PGE2 수용체, 특히 PGE2 수용체의 EP4 서브타입의 특이적 길항제라는 것을 발견하였다.
화학식(I)의 화합물 및 화학식(IB), (IC), (ID), (IE)의 구체 화합물은 프로스타글란딘 E 매개성 증상 또는 질환의 치료에 유용하다.
따라서 추가적인 양상에 따르면 본 발명은 EP4 수용체의 길항제가 필요한 병리학 또는 장애의 치료를 위한 약제로서 사용하기 위한 화학식(I), (IB), (IC), (ID), (IE)의 화합물에 관한 것이다.
특정의 실시형태에서, 병리학 또는 장애는 급성 및 만성 통증, 염증성 통증, 골관절염, 관절염과 같은 염증성 관련 질환, 류마티스 관절염, 암 자궁내막증 및 편두통으로부터 선택된다.
특정의 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 진통제로서 유용하다. 예를 들면 이들은 질환 변형 및 관절구조 보존의 성질을 포함하는 만성관절 통증 (예를 들면, 류마티스 관절염, 골관절염, 류마티스성 척추염, 통풍성 관절염 및 소아 류마티스 관절염); 근골격통증; 허리 및 목 통증; 염좌 및 변형; 신경성 동통; 동정하여 유지되는 통증(sympathetically maintained pain); 근염; 암 및 섬유근육통과 관련된 통증; 편두통과 관련된 통증; 인플루엔저 또는 다른 바이러스 감염과 관련된 통증, 예를 들어 감기; 류머티스성 열; 무궤양 소화관 증상, 비심장성 흉통 및 과민성 대장 증후군과 같은 기능성 장 질환과 관련된 통증; 심근 허혈과 관련된 통증; 수술후 통증; 두통; 치통; 및 월경곤란등의 치료에 유용하다.
본 발명의 화합물은 신경성 동통의 치료에 유용하다. 신경성 동통 증후군은 신경성 손상 이후에 발전할 수 있으며 또한 얻어진 통증은 원래의 손상이 치료된 후에도 몇 개월 또는 몇년 지속할 수 있다. 신경성 손상은 말초신경, 배근, 척수 또는 뇌의 특정 부위에서 발생할 수 있다. 신경성 동통 증후군은 전통적으로 그들을 촉발시킨 질환 또는 사건에 따라 분류된다. 신경성 동통 증후군은 당뇨병성 신경장애, 좌골신경통, 비특이성 요통; 다발성 경화증통; 섬유근육통; HIV 관련 신경장애; 대상포진후 신경통; 삼차 신경통; 및 신체적 외상, 절단, 암, 독소 또는 만성 염증성 증상으로부터 기인하는 통증을 포함한다. 이들 증상들은 치료하기 힘들며 또한 여러가지 약물이 제한된 효능을 갖는 것으로 알려져 있을 지라도, 완전한 통증 조절이 거의 달성되지 않는다. 신경성 동통의 증후군은 놀라울 정도로 이질적이고 또한 흔히 자연발생적 총격과 전격통, 또는 지속적, 작열통으로 기술된다. 그 외에, "핀 및 니들" 등의 통상 무통성 감각과 관련된 통증 (지각이상증 및 이상감각), 접촉 민감도 증가 (감각과민), 무해 자극후 통증감각 (동적, 정적 또는 열적 무해자극통증), 침해 자극에 대한 민감도 증가(열적, 콜드(cold), 기계적 통각과민), 자극(감각과민) 제거 또는 선택적 감각 경로의 부재 또는 결핍(통각 저하)후 계속적인 통증 감각이 있다.
본 발명의 화합물은 또한 염증의 치료에, 예를 들면, 피부 증상 (예를 들면, 일광화상, 화상, 습진, 피부염, 건선); 눈 질환 예를 들면 녹내장, 망막염, 망막증, 포도막염 및 눈 조직에 대한 급성 손상(예를 들면, 결막염); 폐 질환 (예를 들면, 천식, 기관지염, 폐기종, 알레르기 비염, 호흡곤란 증후군, 비둘기 애호가증, 농부 폐, COPD); 위장관 질환(예를 들면, 아프타 궤양, 크론병, 아토피성 위염, 우상 위염(gastritis varialoforme), 궤양성 대장염, 복강질환, 국한성 회장염, 민감성 대장 증후군, 염증성 대장 증후군, 위장 역류 질환); 장기 이식; 염증성 요소를 갖는 다른 증상 예를 들면 혈관병, 편두통, 결절성 동맥 주위염, 갑상샘염, 재생불량성 빈혈, 호지킨병, 경피증(sclerodoma), 중증 근무력증, 다발성 경화증, 사르코이드증(sorcoidosis), 콩팥 증후군, 베체트 증후군, 다발 근육염, 치은염, 심근허혈, 발열, 전신 홍반 루푸스, 다발성 근염, 건염, 윤활낭염, 및 쇼그렌 증후군의 치료에 유용하다.
본 발명의 화합물은 또한 자가 면역 질환, 면역 결핍 질환 또는 장기이식과 같은 면역 질환의 치료에 유용하다. 본 발명의 화합물은 또한 HIV 감염의 잠재성을 증가시키는데 효과적이다.
본 발명의 화합물은 또한 혈소판 기능 이상 (예를 들면, 폐쇄적 혈관병)의 치료에 유용하다.
본 발명의 화합물은 또한 이뇨작용을 갖는 약물의 제조에 유용하다.
본 발명의 화합물은 또한 발기부전 또는 발기기능장애의 치료에 유용하다.
본 발명의 화합물은 또한 이상 골대사 또는 흡수를 특징으로 하는 골질환 예를 들어 골다공증 (특히 폐경후 골다공증), 고칼슘혈증, 부갑상샘 기능 항진증, 파제트골병, 골용해, 골전이를 갖거나 갖지않는 악성의 고칼슘혈증, 류마티스 관절염, 치주염, 골관절염, 골통증, 골감소증, 암 카켁시아(cancer cacchexia), 돌증(calculosis), 결석증(lithiasis)(특히 요로결석증), 고형암, 통풍 및 강직 척추염, 힘줄염 및 윤활낭염의 치료에 유용하다. 추가의 양상에서, 본 발명의 화합물은 골흡수를 억제하고 및/또는 골생성을 촉진하는데 유용할 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 NSAID 및 COX-2 억제제의 혈류역학 부작용을 약화시키는데 유용하다.
본 발명의 화합물은 또한 고혈압 또는 심근 허혈과 같은 심혈관 질환; 기능성 또는 기질성 정맥부전증; 정맥류 치료법; 치핵; 및 동맥압의 급격한 감소와 관련된 쇼크 상태 (예를 들면, 패혈 쇼크)의 치료에 유용하다.
본 발명의 화합물은 또한 신경변성 질환 및 신경퇴행 예를 들면 치매, 특히 퇴행성 치매 (노인 치매, 알쯔하이머 병, 픽병, 헌팅톤 무도병(Huntingdon's chores), 파킨슨 병 및 크로이츠펠트-야곱 병, ALS, 운동 뉴론 질환을 포함함); 혈관치매 (다발경색 치매를 포함함)는 물론; 두개내 점거성 병변과 관련된 치매; 외상; 감염증 및 관련된 증상(HIV 감염증을 포함함); 대사; 독소; 무산소증 및 비타민 결핍증; 및 노화와 관련된 경도인지장애, 특히 노령 관련 기억장애의 치료에 유용하다.
화학식(I), (IB), (IC), ID) 및 (IE)의 화합물은 또한 신경보호의 치료에 또한 신경변성에 이어서 뇌졸중, 심장 정지, 폐 바이패스(pulmonary bypass), 외상성 뇌손상, 척수 손상 등의 치료에 유용하다. 본 발명의 화합물은 또한 뇌졸중 및 다발성 경화증의 치료에 유용하다.
본 발명의 화합물은 또한 이명의 치료에 유용하다.
본 발명의 화합물은 또한 의존-유도제에 대한 의존성을 방지하거나 감소하거나 또는 의존-유도제에 대한 내성 또는 역내성을 방지하거나 감소하는데 유용하다. 의존 유도제의 예는 아편 유사제 (예를 들면 모르핀), CNS 억제제 (예를 들면, 에탄올), 정신자극제 (예를 들면, 코카인) 및 니코틴을 포함한다.
본 발명의 화합물은 또한 1형 당뇨병의 합병증 (예를 들면, 당뇨병성 미소 혈관증, 당뇨병성 망막증, 당뇨병성 신병증, 황반 변성, 녹내장), 신 증후군, 무형성 빈혈, 포도막염, 가와사끼병 및 사르코이드증의 치료에 유용하다.
본 발명의 화합물은 또한 신 기능장애 (신장염, 특히 혈관간 세포 증식성 사구체 신염, 신장염 증후군), 간 기능장애 (간염, 경화증), 위장 장애(설사) 및 결장암의 치료에 유용하다.
본 발명의 화합물은 또한 종양의 치료 또는 예방이 필요한 대상의 종양을 치료 또는 예방하는데 유용하다. 용어 "치료"는 종양 성장, 확장 또는 전지의 부분적 또는 전체적 억제는 물론, 종양세포 및 또는 통증, 식욕부진 또는 체중 감소와 관련된 증후군의 부분적 또는 전체적 억제를 포함한다. 이 용어는 또한 다른 화학요법을 위한 증감제로서 화합물의 용도를 포함한다. 용어 "예방"은 임상적으로 명확한 종양의 발병을 함께 예방하거나 또는 위험에 있는 개체에서의 임상적으로 명확한 종양 단계의 발병을 예방하는 것을 포함한다. 또한 이 정의에는 악성 세포의 개시를 예방하거나 또는 악성 세포에 전악성 세포의 진행을 억제하거나 역전하는 것을 포함한다. 이것은 종양을 발전시킬 위험에 있는 개체의 예방적 치료를 포함한다. 용어 "대상"은 치료 목적상 알려진 종양의 어느 하나를 갖는 임의의 인간 또는 포유동물 대상을 포함하며 또한 바람직하게는 인간 대상이다. 예방 방법에 있어서, 대상은 임의의 인간 또는 동물 대상이며 또한 바람직하게는 종양을 얻을 위험에 있는 인간 종양이다. 대상은 종양 등을 갖는 것으로 유전학적으로 영향받기 쉬운 발암물질에 노출로 인하여 위험에 있을 수 있다. 용어 "종양"(neoplasia)은 양성 및 암 종양, 성장 및 폴립(polyp)을 포함한다. 따라서 본 발명의 화합물은 양성 종양, 성장 및 폴립, 예를 들면 편평 세포성 유두종, 기저 세포성 종양, 이행 상피성 유두종, 샘종, 가스트린종, 담관세포 샘종, 간세포 샘종, 신세관 샘종, 호산성 세포종, 사구종양, 멜라닌 세포 모반, 섬유종, 점액종, 지방종, 평활근종, 횡문근종, 양성 기형종, 혈관종, 골연화증, 연골종 및 수막종을 치료 또는 예방하는데 유용하다. 본 발명의 화합물은 또한 암 종양, 성장 및 폴립, 예를 들면, 편평 세포성 유두종, 기저 세포성 종양, 이행 상피성 유두종, 샘암종, 악성 가스트리노마, 담관세포암, 간세포암, 신세포암, 악성 흑색종, 섬유육종, 점액육종, 지방육종, 평활근육종(leimyosarcoma), 횡문근 육종, 악성 기형종(malignant teratoma), 혈관육종, 카포시 육종(Kaposi sarcoma), 림프관 육종, 골육종(ostreosarcoma), 연골육종, 악성 수막종, 비호지킨 림프종, 호지킨 림프종 및 백혈병을 치료 또는 예방하는데 유용하다. 이러한 명세서 목적으로, "종양"은 뇌암, 골암, 상피세포 유래 종양 (상피성 암), 기저세포암, 샘암종, 위장암 예를 들어 입술암, 구강암, 식도암, 소장암 및 위암, 결장암, 직장암, 간암, 방광암, 췌장암, 난소암, 자궁경부암, 폐암, 유방암 및 피부암, 예를 들어 편평세포(squamus cell) 및 기저세포 암, 전립선 암, 신장세포암종, 및 신체 전반에 상피, 중간엽 및 혈액 세포에 영향을 미치는 다른 알려진 암을 포함한다. 본 발명의 화합물은 전술한 암의 어느 것을 치료 또는 예방하는데 유용하다. 본 발명의 화합물은 양성 및 암종양, 다음 세포 유형: 편평상피, 기저세포, 이행 상피, 샘상피, G 세포, 담관상피, 간세포, 세관상피, 멜라닌 세포, 섬유성 결합조직, 심장골격, 지방조직, 평활근육, 골격근, 생식세포, 혈관, 림프관, 골, 연골, 수막, 림프계 세포 및 조혈세포의 성장 및 폴립을 치료 또는 예방하는데 유용하다. 본 화합물은 가족성 샘종성 폴리포시스(FAP)를 갖는 것을 포함하는 샘종성 폴립을 갖는 대상을 치료하는데 사용할 수 있다. 그 외에, 본 화합물은 FAP의 위험에 있는 환자에서 폴립(polyp)이 형성되는 것을 예방하는데 사용할 수 있다. 바람직하게, 본 발명의 화합물은 다음의 암: 결장 직장, 식도 위, 유방, 머리 및 목, 피부, 폐, 간, 쓸개 담낭, 췌장, 방광, 자궁내막 경부, 전립선, 갑상샘 및 뇌의 암을 치료 또는 예방하는데 사용할 수 있다.
치료에 대한 언급은 별도로 명확하게 언급이 없는 한 확실한 증상의 치료 및 예방적 치료 둘 다 포함하는 것으로 이해될 것이다.
추가의 양상에서, 본 발명은 약제로서 사용하기 위한 화학식(I), (IB), (IC), (ID), (IE)의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 (I) (IB), (IC), (ID), (IE)의 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
화학식(I)의 화합물은 약제학적 조성물을 얻기 위하여 약제학적으로 허용가능한 담체와 조합하여 및 선택적으로 적절한 부형제와 함께 사용할 수 있다.
용어 "약제학적으로 허용가능한 담체"는 본 발명의 화합물의 투여에 사용되는 용매, 캐리어제, 희석제 등을 의미한다.
특정의 실시형태에서, 본 발명의 약제학적 조성물은 고체 또는 액체 형태일 수 있다.
고체 형태의 약제학적 조성물은 적절한 부형제 예를 들어 충전제, 윤활제, 결합제, 습윤제, 붕괴제, 착색제 및 향미제 및 그의 혼합물을 함유할 수 있다. 예를 들면 정제는 미리 젤라틴화된 전분, 미세 결정성 셀룰로오스, 소듐 글리콜레이트 전분, 활석, 락토오스, 스테아르산 마그네슘, 수크로오스, 스테아르산, 만니톨을 함유할 수 있다.
액체 형태의 약제학적 조성물은 전형적으로 용액, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 엘릭시르를 함유할 수 있다. 전형적으로, 액체 형태의 조성물은 현탁제, 유화제, 담체, 보존제 및 착색제, 향미제를 함유할 수 있다.
전형적으로, 본 발명의 약제학적 조성물은 비경구, 경구, 볼, 설하, 비강, 직장, 국소 또는 경피 투여에 의해 투여할 수 있다. 경구 투여용 약제학적 조성물이 일반적으로 바람직하다.
경구 투여에 적합한 본 발명의 약제학적 조성물은 전형적으로 정제, 캅셀제, 카세제, 분말제, 과립제, 로젠지, 패치제, 좌제 형태와 같은 고체 형태, 또는 액상 제제, 주사형 또는 주입형 용액 또는 현탁액과 같은 액체형태의 불연속 단위일 것이다.
비경구 투여용 약제학적 조성물은 전형적으로 용액 또는 현탁액 형태의 멸균성 제제를 포함한다. 특정의 실시형태에서, 비경구 투여용 조성물은 주사 또는 주입에 적합한 수성계 용액이다. 특정의 실시형태에서 비경구 투여용 상기 조성물은 완충제, 보존제, 항균제, 계면활성제 및 그의 혼합물과 같은 하나 이상의 보조제를 포함한다.
국소 투여용 약제학적 조성물은 크림, 페이스트, 오일, 연고, 에멀젼, 폼(foam), 겔, 드롭, 분사 용액 및 경피 패치로서 제형화될 수 있다.
특정의 실시형태에서, 본 발명의 약제학적 조성물은 활성성분으로서 화학식(I)의 화합물을 0.1 내지 99 중량% 포함한다. 특정의 실시형태에서, 화학식(I)의 화합물의 양은 1 내지 30 중량%이다.
투여하고자 하는 화학식(I)의 화합물의 투여량은 질환의 중증도, 체중, 연령 및 치료를 필요로 하는 환자의 일반적 상태에 따라 달라진다.
예를 들면 적절한 단위 투여량은 통상 규칙적인 간격으로 하루에 한번 이상, 예를 들면 하루에 두번 투여하는데 0.01 내지 1000 mg 또는 전형적으로 1.0 내지 300 mg로 변할 수 있다. 치료 기간은 질병의 중증도 및 환자의 일반적 상태에 따라 달라지며 또한 의사에 의해 특정한 주 또는 달 연장되게 변할 수 있다.
또 다른 양상에 따르면, 본 발명은 염증성 통증, 골관절염, 관절염의 치료와 같은, EP4 수용체의 길항제의 투여를 필요로 하는 병리학 또는 질환의 치료를 위한 약제의 제조용 화학식 (I)의 화합물의 용도를 제공한다.
특정의 실시형태에 따르면, 본 발명은 화학식 (I) 또는 (IB), (IC), (ID), (IE)의 화합물을 추가 활성성분 및 약제학적으로 허용가능한 부형제와 함께 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
상기 추가 활성성분은 추가적인 화학식(I)의 화합물 또는 유사한 또는 상이한 활성을 갖는 상이한 화학 성분일 수 있다.
특정의 실시형태에서, 상기 추가 활성성분은 FANS 또는 코르티손성 화합물과 같은 염증성 화합물로부터 선택된다.
이하 본 발명은 본 발명의 화합물의 일부 실시형태의 제조 및 EP4 수용체에 대한 이들의 활성의 평가에 관한 다음의 실시예를 사용하여 상세하게 설명할 것이다.
중간체 생성물에 관한 다음의 설명들 및 화학식(I)의 특정 화합물 또는 그의 염의 제조를 예시하는 실시예들은 이하에 수반된다. 설명들은 화학식(I)의 화합물 또는 그의 염을 제조하는데 사용되는 중간체의 제조를 예시한다.
다음의 절차에서, 각각의 출발 물질 이후에, 설명에 대한 참조가 제공된다. 이것은 숙련된 화학자에게 단지 도움을 제공한다. 출발물질은 인용된 설명으로부터 필수적으로 제조되지 않을 수 있다. 설명 및 실시예의 입체화학은 절대 배치 중심이 보유된다는 가정하에 부여된다. 상대 입체화학은 예를 들면 D73a, D73b, D140a 및 D140b의 설명에서와 같이 NMR 핵 오버하우저 효과 분광계(NOESY) 실험에 의해 결정되었다.
라세미 혼합물의 키랄 HPLC 분리가 달성된 경우에는 상응하는 키랄 HPLC 분리에서 보유 시간에 따라 용어 거울상이성체 1 또는 거울상이성체 2를 사용하는 것이 결정된다. 용어 거울상이성체 1은 키랄 분리의 상태에서 마이너한 보유시간으로 단일 입체이성체를 위해 사용된다. 역으로 용어 거울상이성체 2는 키랄 분리의 상태에서 주된 보유시간으로 단일 입체 이성체를 위해 사용된다.
부분 입체 이성체 혼합물의 플래시 크로마토그래피에 의한 분리 또는 키랄 HPLC 분리가 수행된 경우, 상응하는 키랄 HPLC 분리에서 보유 시간에 따라 또는 상응하는 플래시 크로마토그래피 칼럼에서 보유시간에 따라 용어 부분입체이성체 1 또는 부분입체이성체 2를 사용하는 것이 결정된다. 용어 부분입체이성체 1은 플래시 칼럼 프로마토그래피 칼럼에서 첫번째 용출 또는 키랄 분리의 상태에서 마이너한 보유 시간으로 단일 부분입체이성체를 위해 사용된다. 역으로 용어 부분입체이성체 2는 플래시 크로마토그래피 칼럼에서 두번 째 용출 또는 키랄 분리의 상태에서 마이너한 보유시간으로 단일 부분입체이성체를 위해 사용된다.
수율은 별도로 언급이 없는 한 생성물이 100% 순수하였다는 것을 가정하여 계산한다.
화합물은 ChemBioDraw Ultra 12.0 (CambridgeSoft Corp., 100 CambridgePark Drive, Cambridge, MA 02140)을 사용하여 명명된다.
다음의 실시예에서 사용되는 시약은 다양한 공급원 (예를 들면 Sigma-Aldrich, Acros, Matrix scientific, Manchester or Apollo)으로부터 상업적으로 입수가능하며 또한 추가의 정제 없이 사용하였다.
무수 환경에서 반응은 무수 N2의 양압(positive pressure)하에 수행하고 용매를 건조 형태로 사용하였다.
마이크로파 방사를 포함하는 반응의 경우, Initiator 2.5 시스템을 사용하였다.
정제는 Biotage 자동 플래시 크로마토그래피 시스템(Sp1 및 Isolera 시스템) , Companion CombiFlash (ISCO) 자동 플래시 크로마토그래피, Flash Master 또는 Vac Master 시스템을 사용하여 수행하였다.
플래시 크로마토그래피는 실리카 겔 230-400 메시 (공급원: Merck AG Darmstadt, Germany), Varian Mega Be-Si 프리 팩키드(pre-packed) 카르리지, 프리패키드 Biotage 실리카 카트리지(예를 들면, Biotage SNAP-Si 카트리지), Waters PoraPak RXN RP 카트리지, Biotage SNAP-C18 상에서 수행하였다.
SPE-Si 카트리지는 실리카 고상 추출 칼럼이다.
PoraPakRXN RP 카트리지는 폴리머(polimer) 기본 역상 수지이다.
Biotage SNAP C18 골드 카트리지는 실리카 기본 역상 칼럼이다.
SPE-SCX 카트리지는 Varian에서 공급한 이온교환 고상 추출칼럼이다. SPE-SCX 카트리지와 함께 사용된 용출물은 디클로로메탄 및 메탄올 또는 단지 메탄올 이어서 메탄올 중 2N 암모니아 용액이다. 수집된 분획은 메탄올 중에서 암모니아 용액으로 용출된 것이다.
박층 크로마토그래피는 UV 광, 과망간산염 수용액, 요오드 증기로 가시화된 Merck TLC 플레이트 Kieselgel 60F-254를 사용하여 수행하였다.
양자 핵자기 공명(1H NMR) 스펙트럼은 Bruker Avance 400 MHz 기구 및 Bruker Avance III 플러스 400MHz 상에 기록하였다. TMS는 내부 표준으로 사용하였다. 화학적 이동(shift)은 내부 표준으로서 잔류 용매를 사용하여 ppm(δ)으로 기록하였다. 분할 패턴은 s, 일중선; d, 이중선; t, 삼중선; q,사중선; m, 다중선; b, 넓은 신호로 지정된다. NMR 스펙트럼은 25℃ 내지 90℃ 범위의 온도에서 기록하였다. 하나 이상의 배좌이성체(conformer)가 검출되었을 때 대부분의 풍부한 것의 화학적 이동이 통상 기록된다.
기술된 화합물의 분석적 특성평가에서, "MS"는 직접 주입 질량(Direct infusion Mass)에 의해 취한 질량 스펙트럼 또는 UPLC/MS 또는 HPLC/MS 분석에 의해 취한 피크와 관련된 질량 스펙트럼을 의미하며, 여기서 사용된 질량 분석계는 이하에 언급된다.
직접 주입 질량 스펙트럼(MS)은 이하에 나열된 상이한 칼럼 및 조작 절차를 사용하여 양 ES (+) 및 음 ES (-) 이온화 모드에서 조작하는, Ion Trap Thermo LCQ 클래식 분광계상에서 수행하였다.
Phenomenex Gemini-NX C18 칼럼 (100x2mm, 3μm 입자 크기), 칼럼 T= 35℃. 이동상: A (물 + 0,1% 포름산)/ B (아세토니트릴 + 0,1% 포름산), 구배: 상이한 구배 곡선을 사용하여 t=0분에서 10% B 내지 t=12 분에서 90%까지, 유속: 0.3 ml/분;
AcquityTMUPLC-BEH C18 칼럼 (50x21mm, 1.7μM 입자 크기), 칼럼 T = 35℃. 이동상: A (물 + 0,1% 포름산)/ B (아세토니트릴 + 0,1% 포름산), 구배: 상이한 구배 곡선을 사용하여 t=0분에서 5% B 내지 t=4.5분에서 100%까지, 유속: 0.5 ml/분;
Zorbax SB C18 칼럼 (2.1x 50mm, 3,5 μm 입자 크기) 칼럼 T= 35℃. 이동상: A (물 + 0,1% 포름산)/ B (아세토니트릴 + 0,1% 포름산), 구배: 상이한 구배 곡선을 사용하여 t=0분에서 10% B 내지 t= 12분에서 90% B까지, 유속: 0.4 ml/분.
HPLC 스펙트럼은 Phenomenex Luna C18 칼럼 (150x4.6mm, 5μm 입자 크기)를사용하여 Waters 2996 UV-Vis 검출기가 장착된 Waters Alliance 2965 기구상에서 수행하였다. [이동상: 아세토니트릴/메탄올/KH2PO4의 상이한 혼합물(20mM pH 2.5); 용출 시간: 35 분; 칼럼 T= 30℃; 유속= 0.6 ml/분. UV 검출 파장 범위 220 내지 300 nm]
총 이온전류(TIC) 및 DAD UV 크로마토그래프 흔적은 MS 및 UV 스펙트럼과 함께 2996 PDA 검출기가 장착되고 양 또는 음의 일렉트로스프레이 이온화 모드에서 조작하는 Waters Micromass ZQTM 질량 분광계에 결합된 UPLC/MS AcquityTM 시스템상에서 취하였다. UPLC 분석은 AcquityTMUPLC-BEH C18 칼럼 (50x21mm, 1.7μM 입자 크기), 칼럼 T= 35℃를 사용하여 수행하였다. 이동상: A (물 + 0,1% 포름산)/ B (아세토니트릴 + 0,1% 포름산), 구배: 상이한 구배 곡선을 사용하여 t=0분에서 5% B, t=2분 또는 4.5분에서 100% B 까지, 유속: 0.5 ml/분.
LCMS은 T=30℃에서 ES (+) 또는 (-) 이온화 모드에서 유속 = 1.5 ml/분으로 조작하는 칼럼: Welchrom XB-C18 (50x4.6mm, 5㎛)을 사용하여 Agilent LC/MSD 1200 시리즈 상의 사중극 질량 분석계에서 취하였다.
키랄 순도 결정을 위한 HPLC 스펙트럼은 Daicel Chiralpack IC 칼럼 [5μm 입자 크기 (250x4.6mm)] 또는 Daicel Chiralpack AD-H 칼럼 [5μm 입자 크기 (250x4.6mm)] 또는 DAICEL OD-H [5μm 입자 크기 (250x4.6mm)] 또는 Regis Welk 01 (SS) [5μm 입자 크기(250x4.6mm)] 및 다음의 일반적 등용매 조건: 이동상: A: n-헵탄 또는 n-헥산 90% 내지 50% (+0.1% DEA 또는 +0.2% TFA) B: 에탄올 또는 IPA 10% 내지 50%; 시간: 용출의 60분 이하; 칼럼 온도: 30℃; 유속: 0.5 ml/분을 사용하여 Agilent 1200 기구 및 UV 검출기 DAD G1315D 상에서 수행하였다.
분취용 키랄 HPLC를 사용하는 정제는 Daicel Chiralpack IC 칼럼 [(250x4.6mm), 5μm 입자 크기] 또는 Daicel Chiralpack AD-H 칼럼 [(250x4.6mm), 5μm 입자 크기] 및 다음의 일반적 등용매 조건: 이동상: n-헵탄 또는 n-헥산의 미리 혼합된 혼합물 90% 내지 50%, 및 에탄올 또는 IPA 10% 내지 50% (+0.1% DEA 또는 +0.2% TFA); 시간: 용출의 60 분 이하; 칼럼 온도: 실온; 유속: 10 ml/분을 사용하여 Shimadzu 분취용 액체 크로마토그래피 LC-8A 장치 및 UV 검출기 SPD-20A 상에서 수행하였다.
구체적 이동상 및 조작 조건은 매번 명시될 것이다.
약어
BAIB - 비스(아세톡시)요오도벤젠
BF3.OEt2 - 보론 트리플루오라이드 디에틸 에테레이트
Boc2O - 디-tert-부틸 디카르보네이트
cHex - 사이클로헥산
s-BuLi - sec-부틸리튬
t-Buli - tert-부틸리튬
DAST - 디에틸아미노설퍼 트리플루오라이드
1,2 DCE - 1,2-디클로로에탄
DCM - 디클로로메탄
DEA - 디에틸아민
DMAP - 4-디메틸아미노피리딘
DMF - 디메틸포름아미드
DIPEA - N,N-디이소프로필에틸아민
EDC HCl - 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드)
EtOAc - 디에틸아세테이트
Et2O - 디에틸에테르
Et3SiH - 트리에틸실란
HATU - O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트
HBTU - O-벤조트리아졸-N,N,N',N'-테트라메틸-우로늄-헥사플루오로-포스페이트
HCTU - (2-(6-클로로-1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸아미늄 헥사플루오로포스페이트
HOBT - N-하이드록시벤조트리아졸
IPA - 2-프로판올
LDA - 리튬 디이소프로필아미드
LiEt3BH - 리튬 트리에틸보로하이드라이드
LiHMDS - 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드
MeCN - 아세토니트릴
MTBE - 메틸 tert-부틸 에테르
NaBH(OAc)3 - 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드
NaBH4 - 소듐 보로하이드라이드
PTSA - p-톨루엔 설폰산
Py - 피리딘
RT - 실온
TBAF - 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드
TBDMSCl - tert-부틸디메틸실릴 클로라이드
TBDPSCl - tert-부틸디페닐실릴 클로라이드
TEA - 트리에틸아민
TEMPO - 2,2,6,6-테트라메틸피페리디닐옥시
TFA - 트리플루오로아세트산
TFAA - 트리플루오로아세트산 무수물
TMEDA - 테트라메틸에틸렌디아민
TMSCHN2 - 트리메틸실릴디아조메탄
p-TSA - p-톨루엔 설폰산
THF - 테트라하이드로푸란
설명
설명예 1: 6-( tert -부톡시카르보닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄-5-카르복실산 (라세미 혼합물) (D1)
Figure 112014007322913-pct00024
-78℃로 냉각된, 건조 Et2O (40 ml)중 tert-부틸 6-아자스피로[2.5]옥탄-6-카르복실레이트(2.1 g, 9.9 mmol; 국제특허출원 공보 WO2011006960에 공개된 제조예 참조)의 용액에 TMEDA (3.6 ml, 23.85 mmol)을 첨가한 다음, cHex (17.04 ml, 23.85 mmol) 중 sec-BuLi 1.4M 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 1.5 시간 동안 교반한 다음 -25℃에서 서서히 가온하고 이 온도에서 30 분 동안 추가로 교반하였다. 용액을 -78℃로 냉각하고 드라이 아이스를 15 분 동안 캐뉼라를 통해 반응 혼합물 내에 폼화시켜 퀀칭하였다. 이어서 용액을 추가로 15분 동안 교반하고 실온으로 서서히 가온시킨 후 NH4Cl 포화 용액 (40 ml)을 첨가하였다. 상들을 분리한 다음 수성상을 시트르산 1M 용액을 첨가하여 pH~3으로 산성화하고 EtOAc로 추출하였. 건조 및 용매 추출 후 수집된 유기 상은 잔사를 제공하고 100/0 내지 98/2의 DCM/MeOH 혼합물로 용출하는 SPE-Si 카트리지(50g)로 정제하였다. 용매 증발 후 수집된 분획은 표제 화합물 (D1) (1.93 g)을 제공하였다.
MS: (ES/+) m/z: 254.1 [MH-] C13H21NO4은 255.15를 요구한다.
1H NMR (400MHz ,CHCl3-d) δ (ppm10.62 (br. s, 1 H), 5.15 - 4.70 (m, 1 H), 4.23 - 3.86 (m, 1 H), 3.37 - 3.02 (m, 1 H), 2.29 - 2.14 (m, J = 5.4, 13.0 Hz, 1 H), 2.02 - 1.85 (m, J = 3.4 Hz, 1 H), 1.67 - 1.54 (m, 1 H), 1.49 (br. s., 9 H), 0.88 - 0.77 (m, 1 H), 0.52 - 0.25 (m, 4 H).
설명예 2: N-벤질-1-페닐에탄아미늄 6-(tert-부톡시카르보닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄-5-카르복실레이트 (단일의 미지 거울상이성체) (D2)
Figure 112014007322913-pct00025
무수 MeOH (400 ml)중 6-(tert-부톡시카르보닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄-5-카르복실산 (라세미 혼합물) (D1) (41 g, 160.8 mmol)의 용액에 (R)-N- 벤질-1-페닐에탄아민 (34 g, 160.8 mmol)을 첨가하고 수득된 반응 혼합물을 0℃에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온에서 가온하고 5분 동안 더 교반하였다. 용매를 진공하에 증발시켜 (R)-N-벤질-1-페닐에탄아미늄 6-(tert-부톡시카르보닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄-5-카르복실레이트 (라세미 염) (75 g)을 생성시켰다. 무수 EtOH (400 ml)중 상기 화합물(75 g, 160.8 mmol)의 용액에 H2O (1.2 L)를 첨가하고 수득된 현탁액을 혼합물이 투명한 용액으로 변할 때까지 가온 환류시켰다. 혼합물을 침전물이 형성될 때까지 50℃로 서서히 냉각하고 50℃에서 여과하였다. 수성 층을 EtOAc로 두번 추출하고, 수집된 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공하에 증발시켜 20 g의 염을 생성시키고 50℃에서 H2O/EtOH (300/100 ml)로 재결정화시켜 표제 화합물( D2 ) (10 g)을 제공하였다.
설명예 3: 6-( tert - 부톡시카르보닐 )-6- 아자스피로[2.5]옥탄 -5- 카르복실산 (단일의 미지 거울상이성체 ) ( D3 )
Figure 112014007322913-pct00026
0℃에서 교반된 EtOAc (100 mL) 중 N-벤질-1-페닐에탄아미늄 6-(tert-부톡시카르보닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄-5-카르복실레이트 (단일의 미지 거울상이성체) (D2) (10 g, 24 mmol)의 현탁액에, NaCl로 포화된 수성 HCl 0.5N (100 ml)을 서서히 첨가하였다. 첨가가 완료된 후, 용해를 관찰하였다. 유기 층을 옮겨 붓고, 포화NaCl로 세척하고, 건조하고(Na2SO4) 진공하에 증발시켜 5 g의 산을 생성시키고 석유에테르/EtOAc (60 ml/20 ml)로 재결정화하여 백색 고체로서 표제 화합물( D3 )을 제공하였다.
설명예 4: 6- tert -부틸 5-메틸 6-아자스피로[2.5]옥탄-5,6-디카르복실레이트 (라세미 혼합물) (D4)
Figure 112014007322913-pct00027
Et2O/MeOH (10/5ml)중 6-(tert-부톡시카르보닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄-5-카르복실산 (라세미 혼합물) (D1) (500 mg, 0.78 mmol)의 빙냉 용액에, Et2O (1.5 ml, 2.94 mmol)중 TMSCHN2 2M 용액을 첨가하고 수득된 혼합물을 0℃에서 2 시간 동안 교반한 다음 실온에서 18 시간 동안 교반한다. 용매 증발 후에, 조 잔사를 DCM으로 용출하는 SPE-Si 카트리지(10g)상에 부하(load)시켰다. 수집된 분획은 용매 증발 후 투명한 오일로서 표제 화합물(D4)(420 mg)을 제공하였다.
MS: (ES/+) m/z: 170 [MH-Boc+] C14H23NO4는 269.16을 요구한다.
1H NMR (400MHz ,CHCl3-d) δ (ppm): 5.07 - 4.63 (m, 1 H), 4.16 - 3.88 (m, 1 H), 3.74 (br. s., 3 H), 3.34 - 3.04 (m, 1 H), 2.18 (dd, J = 6.0, 13.6 Hz, 1 H), 2.02 - 1.81 (m, 1 H), 1.61 - 1.37 (m, 10 H), 0.81 (br. s., 1 H), 0.44 - 0.19 (m, 4 H)
설명예 5: 6- tert -부틸 5-메틸 5-메틸-6-아자스피로[2.5]옥탄-5,6-디카르복실레이트 (D5)
Figure 112014007322913-pct00028
6-tert-부틸 5-메틸 6-아자스피로[2.5]옥탄-5,6-디카르복실레이트 (D4) (420 mg, 1.56 mmol)를 THF (25 ml)중에 용해시키고 용액을 -78℃에서 냉각시킨 후 THF/헵탄 (1.16 ml, 2.34 mmol)중 LDA 2M 용액을 첨가하였다. 적색 용액을 -78℃에서 40 분동안 교반하면서 방치한 후 요오도 메탄 (0.146 ml, 2.34 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온시키고 3 시간 동안 교반하면서 방치시켰다. 수득된 황색-오랜지색 용액을 NH4Cl 포화 용액 (5 ml)으로 처리하고 Et2O (3x50ml)로 추출하였다. 수집된 유기상을 NaCl 포화용액으로 세척하고 Na2SO4로 건조시켰다. 수집된 유기물은 용매 증발 후에 잔사를 생성시키고 DCM으로 용출하는 Biotage SNAP-Si (25 g)으로 정제시켰다. 수집된 분획은 용매 증발 후에 표제 화합물 (D5) (320 mg)을 제공하였다.
MS: (ES/+) m/z: 306.3 [MH+Na+] C15H25NO4는 283.18을 요구한다.
1H NMR (400MHz ,CHCl3-d) δ (ppm): 4.03 - 3.85 (m, 1 H), 3.73 (s, 3 H), 3.28 - 3.11 (m, 1 H), 2.33 - 2.14 (m, 1 H), 2.01 - 1.85 (m, 1 H), 1.45 (s, 12 H), 1.17 - 1.09 (m, 1 H), 0.56 - 0.41 (m, 2 H), 0.40 - 0.21 (m, J = 6.2 Hz, 3 H).
설명예 6: 6-( tert -부톡시카르보닐)-5-메틸-6-아자스피로[2.5]옥탄-5-카르복실산 (D6)
Figure 112014007322913-pct00029
6-tert-부틸 5-메틸 5-메틸-6-아자스피로[2.5]옥탄-5,6-디카르복실레이트 (D5) (320 mg, 1.13 mmol)를 디옥산/물 (8/8 ml) 사이에 분할한 후 LiOH H2O (190 mg, 4.52 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반한 다음 150℃에서 40분 마이크로파 조사 (10분마다 4 사이클)하에 가열하였다. 유기 용매를 증류시키고 수용액을 EtOAc (2x10ml)로 세척하고 시트르산 포화용액으로 pH~4로 산성화시키고, EtOAc (3x10ml)로 추출하였다. 유기상을 NaCl 포화용액으로 세척하고 Na2SO4로 건조시키고 감압하에 증발시켜 표제 화합물 (D6) (114 mg)을 제공하였다.
MS: (ES/+) m/z: 292 [MH+Na+] C14H23NO4는 269.16을 요구한다.
1H NMR (400MHz ,CHCl3-d) δ (ppm): 4.01 - 3.88 (m, 1 H), 3.24 - 3.11 (m, 1 H), 2.41 - 2.30 (m, 1 H), 2.04 - 1.91 (m, 1 H), 1.47 (s, 12 H), 1.16 (d, J = 13.2 Hz, 2 H), 0.51 (br. s., 2 H), 0.37 (d, J = 6.4 Hz, 2 H).
설명예 7: 2-아미노펜트-4-엔-1-올 (D7)
Figure 112014007322913-pct00030
THF (250 ml)중 (±)-2-아미노-4-펜타노익산 (6 g, 0.052 mmol; Fluka #05960에서 입수가능함)의 빙냉 용액에, LiAlH4 (2.37g, 0.065 mmol)를 적가하였다. 수득된 반응 용액을 실온으로 가온시킨 다음 하룻밤 교반하였다. 물 (2.36 g), NaOH 1M (3.56 g) 및 물 (7.2 g)을 0℃로 미리 냉각된 반응 혼합물에 연속으로 첨가하였다. 침전물을 여과하고 상들을 분리하였다. 수성층을 감압하에 증발시켜 황갈색 오일(5 g)을 생성시켰다. 미리 여과된 고체를 여과 전에 비등 THF (500 ml)로 30 분 동안 처리하였다. 여과물을 증발시키고 수득된 잔사를 수중에서 취하여 DCM (3x200ml)으로 추출하였다. 용매 증발 후 황갈색 오일 (3.3 g)을 분리하였다. 두 가지 수득된 오일을 함께 수집하여 단일 배치의 목적 화합물 (D7) (8.3 g)을 제공하였다.
MS: (ES/+) m/z: 102.1 [MH+] C5H11NO는 101.08을 요구한다.
1H NMR (400MHz ,DMSO-d) δ (ppm): 5.91 - 5.73 (m, 2 H), 5.08 - 4.92 (m, 4 H), 3.34 - 3.25 (m, 1 H), 3.16 - 3.11 (m, 1 H), 2.72 - 2.61 (m, 1 H), 2.19 - 2.02 (m, 1 H), 1.96 - 1.83 (m, 1 H).
설명예 8: N -(1-하이드록시펜트-4-엔-2-일)-4-메틸벤젠설폰아미드 (D8)
Figure 112014007322913-pct00031
물 (50 ml)중 Na2CO3 (9.22 g, 86.92 mmol)의 용액을 실온에서 20분 동안 교반하면서 방치한 후 2-아미노펜트-4-엔-1-올 (D7) (8.3 g) 및 EtOAc (160 ml)를 첨가하였다. 30분 교반 후에, EtOAc/THF (24/24 ml)중 p-톨루엔설포닐 클로라이드 (12.9 g, 67.85 mmol)의 용액을 15분에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 일주 동안 교반하였다. 물 (30ml) 및 EtOAc (100ml)를 반응 혼합물에 첨가하고 상을 분리하고 수성층을 EtOAc (2x80ml)로 추출하였다. 결합된 유기 상을 증발시키고 잔사를 80/20 내지 50/50의 혼합물 cHex/EtOAc로 용출하는 Biotage SNAP-Si (100g) 카트리지로 정제하였다. 수집된 분획은 용매 증발 후 표제 화합물(D8) (5.5 g)을 제공하였다.
MS: (ES/+) m/z: 256.1 [MH+] C12H17NO3S는 255.09을 요구한다.
1H NMR (400MHz , CHCl3-d) δ (ppm): 7.82 - 7.75 (m, 2 H), 7.37 - 7.30 (m, J = 8.8 Hz, 2 H), 5.57 - 5.44 (m, 1 H), 5.05 (s, 1 H), 5.04 - 4.98 (m, 1 H), 4.79 (d, J = 7.3 Hz, 1 H), 3.65 - 3.59 (m, 1 H), 3.59 - 3.52 (m, 1 H), 3.36 - 3.22 (m, 1 H), 2.46 (s, 3 H), 2.28 - 2.14 (m, 2 H).
설명예 9: N -(1-(( tert -부틸디페닐실릴)옥시)펜트-4-엔-2-일)-4-메틸벤젠설폰아미드(D9)
Figure 112014007322913-pct00032
DMF (95 ml)중 N-(1-하이드록시펜트-4-엔-2-일)-4-메틸벤젠설폰아미드(D8) (6.5 g, 25.45 mmol)의 용액에, 이미다졸(4.5 g, 66.17 mmol) 및 TBDPSCl (7.9 ml, 30.54 mmol)을 첨가하고 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 염수(50 ml)로 희석하고 EtOAc (3x60ml)로 추출하였다. 결합된 유기상은 용매 증발 후 잔사를 생성하고, 100/0 내지 80/20의 사이클로헥산/EtOAc 혼합물로 용출하는 Biotage SNAP-Si (100g) 카트리지로 정제하였다. 수집된 분획은 용매 증발 후 표제 화합물 (D9) (13 g)을 제공하였다.
MS: (ES/+) m/z: 494.2 [MH+] C28H35NO3SSi는 493.21를 요구한다.
1H NMR (400MHz , CHCl3-d) δ (ppm): 7.76 - 7.20 (m, 14 H), 5.64 - 5.43 (m, 1 H), 5.02 (s, 1 H), 5.00 - 4.94 (m, 1 H), 4.76 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 3.62 - 3.54 (m, 1 H), 3.50 - 3.40 (m, 1 H), 3.39 - 3.25 (m, 1 H), 2.43 (s, 3 H), 2.34 (t, J = 6.8 Hz, 2 H), 1.07 - 1.01 (m, 9 H).
설명예 10: N -알릴-N-(1-(( tert -부틸디페닐실릴)옥시)펜트-4-엔-2-일)-4-메틸벤젠설폰아미드(D10)
Figure 112014007322913-pct00033
DMF (80 ml)중 N-(1-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)펜트-4-엔-2-일)-4-메틸벤젠설폰아미드(D9) (13 g, 26.33 mmol)의 용액에, Cs2CO3 (12.86 g, 39.49 mmol) 및 알릴 브로마이드(1.8 ml, 21.06 mmol)를 첨가하고 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(40ml)로 희석하고 EtOAc (3x60ml)로 추출하였다. 결합된 유기상을 증발시키고 수득된 잔사를 100/0 내지 90/10의 혼합물 사이클로헥산/EtOAc로 용출하는 Biotage SNAP-Si (100g) 카트리지로 정제하였다. 수집된 분획은 용매 증발 후 표제 화합물(D10) (10.7 g)을 제공하였다.
MS: (ES/+) m/z: 534.2 [MH+] C31H39NO3SSi는 533.24를 요구한다.
1H NMR (400MHz, CHCl3-d) δ (ppm): 7.72 - 7.67 (m, J = 8.3 Hz, 2 H), 7.64 - 7.57 (m, 4 H), 7.50 - 7.43 (m, 2 H), 7.43 - 7.35 (m, 4 H), 7.23 - 7.17 (m, J = 8.3 Hz, 2 H), 5.79 (tdd, J = 6.4, 10.4, 17.0 Hz, 1 H), 5.55 (tdd, J = 6.8, 10.3, 17.1 Hz, 1 H), 5.14 - 4.89 (m, 4 H), 4.03 - 3.92 (m, 2 H), 3.87 - 3.78 (m, 1 H), 3.71 - 3.60 (m, 2 H), 2.50 - 2.42 (m, 1 H), 2.40 (s, 3 H), 2.33 - 2.23 (m, 1 H), 1.04 (s, 9 H).
설명예 11: 2-((( tert -부틸디페닐실릴)옥시)메틸)-1-토실-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘 (D11)
Figure 112014007322913-pct00034
DCM (64 ml)중 N-알릴-N-(1-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)펜트-4-엔-2-일)-4-메틸벤젠설폰아미드(D10) (7.12 g, 13.33 mmol)의 용액에, 그러브스 촉매(Grubb's catalyst) (1.09 g, 1.32 mmol)를 첨가하고 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 용매 증발 후, 잔사를 100/0 내지 90/10의 혼합물 cHex/EtOAc로 용출하는 KP-Si (100g) 카트리지 상에 부하시켰다. 수집된 분획은 용매 증발 후 표제 화합물 (D11) (8.9 g)을 제공하였다.
MS: (ES/+) m/z: 506.2 [MH+] C29H35NO3SSi는 505.74를 요구한다.
1H NMR (400MHz, CHCl3-d) δ (ppm): 7.67 - 7.58 (m, 6 H), 7.50 - 7.35 (m, 6 H), 7.18 (d, J = 7.8 Hz, 2 H), 5.60 (dd, J = 2.0, 5.4 Hz, 1 H), 5.55 (br. s., 1 H), 4.32 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 4.04 (d, J = 18.1 Hz, 1 H), 3.63 - 3.53 (m, 2 H), 3.51 - 3.41 (m, 1 H), 2.40 (s, 3 H), 2.33 - 2.24 (m, 1 H), 2.22 - 2.11 (m, 1 H), 1.05 (s, 9 H).
설명예 12: 4-((( tert -부틸디페닐실릴)옥시)메틸)-3-토실-3-아자비사이클로[4.1.0]헵탄 (라세미 혼합물) (D12)
Figure 112014007322913-pct00035
DCM (50 ml)중 헥산(93.64 ml)중 디에틸아연 1M의 빙냉 용액에, TFA (7.17 ml, 93.64 mmol)를 적가하였다. 20 분 교반 후에, 디요오도메탄 (7.54 ml, 93.64 mmol)을 첨가하고 혼합물을 20분 더 교반하였다. DCM (25 ml)중 2-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)-1-토실-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘 (D11) (5.92 g, 11.7 mmol)을 첨가한 다음 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고 6 시간 동안 교반하였다. DCM (50 ml)중 헥산중 헥산 (93.64 ml), TFA (7.17 ml, 93.64 mmol) 및 디요오도메탄 (7.54 ml, 93.64 mmol)의 용액을 상술한 바와 같이 제조하고, 0℃에서 이전의 혼합물에 첨가하였다. 수득된 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고 하룻밤 교반하였다. NH4Cl 용액(100ml)을 반응 혼합물에 첨가하고, 상들을 분리하고 수성 층을 EtOAc (2x60ml)로 두번 추출하였다. 용매 추출 후, 잔사는 100/0 내지 95/05의 혼합물 cHex/ EtOAc로 용출하는 Biotage SNAP-Si (2100g) 카트리지로 정제하였다. 수집된 분획은 용매 증발 후 표제 화합물 (D12) (5.12 g)을 제공하였다.
MS: (ES/+) m/z: 520.2 [MH+] C30H37NO3SSi는 519.23을 요구한다.
1H NMR (400MHz, CHCl3-d) δ (ppm): 7.68 - 7.61 (m, 4 H), 7.61 - 7.55 (m, J = 7.8 Hz, 2 H), 7.50 - 7.35 (m, 6 H), 7.21 - 7.15 (m, J = 8.3 Hz, 2 H), 3.92 - 3.83 (m, 1 H), 3.71 - 3.59 (m, 2 H), 3.42 - 3.26 (m, 2 H), 2.40 (s, 3 H), 2.26 (ddd, J = 1.5, 8.3, 14.7 Hz, 1 H), 1.41 (td, J = 5.3, 14.3 Hz, 1 H), 1.11 - 1.03 (m, 9 H), 0.93 - 0.82 (m, 1 H), 0.82 - 0.71 (m, 1 H), 0.70 - 0.58 (m, 1 H), 0.03 (q, J = 4.9 Hz, 1 H)
설명예 13: 4-((( tert -부틸디페닐실릴)옥시)메틸)-3-아자비사이클로[4.1.0]헵탄 (라세미 혼합물) (D13)
Figure 112014007322913-pct00036
질소 대기하에 MeOH (430 ml)중 4-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)-3-토실-3-아자비사이클로[4.1.0]헵탄 (D12) (3.12 g, 6 mmol)의 용액에, 마그네슘 터닝스(magnesium turnings) (이전에 불꽃 건조됨) (8.46 g, 348 mmol) 및 NH4Cl (8.9 g, 168 mmol)를 연속으로 첨가하고 혼합물을 23℃에서 교반하였다. 2 시간 교반 후에 각각 마그네슘(4.3g)의 두 번 추가 첨가를 행하였다. DCM (210 ml) 및 NH4Cl 포화 용액 (285 ml)을 반응혼합물에 첨가하였다. 형성된 에멀젼을 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 유기 층을 분리하고 염수 (2x55ml)로 세척하였다. 결합된 유기층을 증발시키고 수득된 잔사를 SPE-SCX (20g) 카트리지로 정제하였다. 수집된 암모니어 분획은 용매 증발 후 표제 화합물 (D13) (1.65 g)을 제공하였다.
MS: (ES/+) m/z: 365.7 [MH+] C23H31NOSi는 365.22을 요구한다.
1H NMR (400MHz, CHCl3-d) δ (ppm): 7.67 (d, J = 6.8 Hz, 4 H), 7.49 - 7.36 (m, 6 H), 3.64 - 3.51 (m, 3 H), 2.82 (dd, J = 2.7, 12.5 Hz, 1 H), 2.40 (tdd, J = 3.9, 7.5, 11.1 Hz, 1 H), 1.72 (dd, J = 3.9, 13.2 Hz, 1 H), 1.57 (ddd, J = 5.6, 11.1, 13.1 Hz, 1 H), 1.19 - 0.99 (m, 11 H), 0.67 (dt, J = 4.6, 8.7 Hz, 1 H), 0.21 (q, J = 5.4 Hz, 1 H).
설명예 14: tert -부틸 4-((( tert - 부틸디페닐실릴 ) 옥시 ) 메틸 )-3- 아자비사이클로[4.1.0]헵탄 -3- 카르복실레이트 ( 라세미 혼합물) ( D14 )
Figure 112014007322913-pct00037
DCM (30 ml)중 4-(((tert-부틸페닐실릴)옥시)메틸)-3-아자비사이클로[4.1.0]헵탄 (D13) (1.65g, 4.51 mmol) 및 TEA (1.25 ml, 9.02 mmol)의 용액에 Boc2O (1.08 g, 4.96 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 용액을 H2O (50ml)로 희석하고 1N HCl (2x35ml)로 세척한 다음 NaHCO3 포화 용액 (2x35ml)으로 세척하였다. 결합된 유기 층을 진공하에 증발시키고 수득된 잔사를 SPE-Si 카트리지 (50g)상에 부하시키고 100/0 내지 90/10의 혼합물 사이클로헥산/EtOAc로 용출시켰다. 수집된 분획은 용매 증발 후 표제 화합물 (D14) (2.10 g)을 제공하였다.
MS: (ES/+) m/z: 488.2 [MH+Na+] C28H39NO3Si는 465.7을 요구한다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 7.62 (ddd, J = 2.0, 3.9, 5.9 Hz, 4 H), 7.54 - 7.36 (m, 6 H), 4.09 - 3.84 (m, 1 H), 3.74 (d, J = 12.2 Hz, 1 H), 3.70 - 3.55 (m, 2 H), 3.32 - 3.26 (m, 1 H), 2.09 - 1.81 (m, 1 H), 1.63 (ddd, J = 3.4, 6.8, 14.7 Hz, 1 H), 1.40 - 1.25 (m, 9 H), 1.00 (s, 9 H), 0.88 (br. s., 2 H), 0.63 - 0.47 (m, 1 H), -0.02 (d, J = 3.9 Hz, 1 H).
설명예 15: tert -부틸 4-(하이드록시메틸)-3-아자비사이클로[4.1.0]헵탄-3-카르복실레이트 (라세미 혼합물) (D15)
Figure 112014007322913-pct00038
THF (80 ml)중 tert-부틸 4-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)-3-아자비사이클로[4.1.0]헵탄-3-카르복실레이트(D14) (2.10g, 4.5 mmol)의 용액에 THF (9.01 ml)중 TBAF 1M 용액을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 증발시키고 수득된 잔사는 90/10 내지 40/60의 혼합물 cHex/EtOAc로 용출하는 SPE-Si (5g) 카트리지 상에 정제하였다. 수집된 분획은 용매 추출 후 표제 화합물 (D15) (0.93 g)을 제공하였다.
MS: (ES/+) m/z: 172.1 [MH-56+] C12H21NO3은 277.15을 요구한다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 4.66 (br. s., 1 H), 3.78 (br. s., 1 H), 3.71 (d, J = 13.7 Hz, 1 H), 3.47 - 3.31 (m, 2 H), 3.28 (br. s., 1 H), 1.96 - 1.83 (m, 1 H), 1.59 - 1.49 (m, 1 H), 1.42 - 1.34 (m, 9 H), 0.89 (s, 2 H), 0.59 (dt, J = 4.4, 8.3 Hz, 1 H), -0.08 (q, J = 4.9 Hz, 1 H).
설명예 16: tert -부틸 4-포르밀-3-아자비사이클로[4.1.0]헵탄-3-카르복실레이트 (라세미 혼합물) (D16)
Figure 112014007322913-pct00039
DCM (8 ml)중 tert-부틸 4-(하이드록시메틸)-3-아자비사이클로[4.1.0]헵탄-3-카르복실레이트 (D15) (820 mg, 3.6 mmol) 및 TEMPO (112.7 mg, 0.72 mmol)의 용액에, BAIB (1.27 g, 3.96 mmol)를 첨가하고 수득된 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM (35 ml)으로 희석하고, Na2S2O3 포화 용액 (35 ml)으로 세척하고 DCM (2x35ml)로 추출하였다. 결합된 유기 추출물을 NaHCO3 포화 용액(35ml) 및 염수(35ml)로 세척하고 건조시키고 감압하에 증발시켰다. 잔류 잔사는 SPE-Si (25g) 카트리지 상에 부하하고 95/05 내지 80/20의 혼합물 cHex/EtOAC로 용출시켰다. 수집된 분획은 용매 증발 후 표제 화합물 (D16) (0.62 g)을 제공하였다.
MS: (ES/+) m/z: 170.1 [MH-56+] C12H19NO3은 225.14를 요구한다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 9.46 (d, J = 19.1 Hz, 1 H), 4.13 - 3.95 (m, 1 H), 3.75 - 3.60 (m, 1 H), 3.59 - 3.35 (m, 1 H), 2.30 - 2.19 (m, 1 H), 1.76 - 1.59 (m, 1 H), 1.47 - 1.29 (m, 9 H), 1.14 - 0.84 (m, 2 H), 0.62 (dt, J = 4.9, 8.3 Hz, 1 H), 0.24 - 0.05 (m, 1 H).
설명예 17: 3-( tert -부톡시카르보닐)-3-아자비사이클로[4.1.0]헵탄-4-카르복실산 (라세미 혼합물) (D17)
Figure 112014007322913-pct00040
아세톤/물 (30/20 ml) 중 tert-부틸 4-포르밀-3-아자비사이클로[4.1.0]헵탄-3-카르복실레이트(D16) (615 mg, 2.73 mmol)의 혼합물에, NaH2PO4.2H2O (426 mg, 2.73 mmol), 2-메틸-2-부텐(1.3 ml, 12.28 mmol) 및 NaClO2 (864 mg, 9.55 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 용매를 진공하에 증발시키고 잔류 잔사를 EtOAc (10 ml) 및 물 (10 ml)로 취하였다. 상들을 분리하고 수성 층을 EtOAc (2x10ml)로 추출하였다. 결합된 유기 추출물은 용매 증발 후 표제 화합물 (D17) (0.5 g)을 제공하였다.
MS: (ES/+) m/z: 264.1 [MH+Na+] C12H19NO4는 241.13을 요구한다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6)δ (ppm): 12.51 (br. s., 1 H), 4.25 - 4.01 (m, 1 H), 3.65 - 3.51 (m, 1 H), 3.37 (dd, J = 4.6, 13.4 Hz, 1 H), 2.31 - 2.16 (m, 1 H), 1.81 - 1.67 (m, 1 H), 1.42 - 1.32 (m, 9 H), 1.12 - 0.85 (m, 2 H), 0.67 - 0.53 (m, 1 H), 0.19 - 0.04 (m, 1 H).
설명예 18: ( R )-에틸 6-옥소피페리딘-2-카르복실레이트 (D18)
Figure 112014007322913-pct00041
2-목 플라스크를 EtOH (60 ml)로 충전하고 -5℃로 냉각하였다. 염화 티오닐 (2.8 ml, 38.4 mmol)은 온도가 0℃를 초과하지 않는 방식으로 적가하였다. D-6-옥소피페콜산(5 g, 34.9 mmol, Fluorochem #040124에서 입수가능)을 조금씩 첨가하고 수득된 혼합물을 실온으로 가온하면서 방치시키고 18 시간 동안 교반하였다. EtOH를 그의 용적의 15%까지 증발시키고 톨루엔(60 ml)을 첨가한 다음 TEA (10.6 ml, 76.8 mmol)을 온도가 10℃를 초과하지 않는 방식으로 첨가하였다. 슬러리는 백색 염을 여과하기 전에 30 분 동안 교반하면서 방치시켰다. 여과물을 진공하에 증발시키고 수득된 잔사는 Et2O (80 ml)중에 재용해하였다. 형성된 백색 고체를 여과제거하고 여과물을 진공하에 증발시켜 표제 화합물 (D18) (6.4g)을 제공하였다.
MS: (ES/+) m/z: 172.1 [MH+] C8H13NO3는 171.09를 요구한다.
1H NMR (400MHz, CHCl3-d) δ (ppm): 7.34 - 7.09 (m, 2 H), 6.51 (br. s., 1 H), 4.24 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 4.08 (t, J = 5.9 Hz, 1 H), 2.51 - 2.29 (m, 3 H), 2.26 - 2.12 (m, 1 H), 2.02 - 1.70 (m, 3H).
설명예 19: ( R )-1- tert -부틸 2-에틸 6-옥소피페리딘-1,2-디카르복실레이트 (D19)
Figure 112014007322913-pct00042
(R)-에틸 6-옥소피페리딘-2-카르복실레이트(D18) (5.97 g, 34.9 mmol)를 톨루엔 (30 ml)중에 용해시킨 후 DMAP (213 mg, 1.74 mmol)를 첨가하였다. 10 분 후에, 톨루엔(20 ml)중 Boc2O (7.61 g, 34.9 mmol)의 용액을 적가하고 수득된 혼합물을 실온에서 7시간 동안 교반하면서 방치시켰다. Boc2O (1.52 g, 6.97 mmol)을 첨가하고 혼합물을 18 시간 더 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 반-포화된 NaHCO3 용액 (100ml)으로 충전하고 두개의 상들을 분리하기 전에 10 분 동안 교반하였다. 분리된 유기상을 물(2 x 50 ml)로 세척하고, Na2SO4로 건조하고 진공하에 증발시켜 표제 화합물 (D19) (9.06g)을 제공하였다.
MS: (ES/+) m/z: 294.1 [MH+Na+] C13H21NO5는 271.14를 요구한다.
1H NMR (400MHz, CHCl3-d) δ (ppm): 4.77 - 4.63 (m, 1 H), 4.24 (dd, J = 2.7, 7.1 Hz, 2 H), 2.68 - 2.42 (m, 2 H), 2.26 - 2.13 (m, 1 H), 2.12 - 1.97 (m, 1 H), 1.88 - 1.69 (m, 2 H), 1.59 - 1.44 (m, 9 H), 1.30 (t, J = 7.1 Hz, 3 H).
설명예 20: ( R )-1- tert -부틸 2-에틸 3,4-디하이드록시피리딘-1,2(2H)-디카르복실레이트(D20)
Figure 112014007322913-pct00043
톨루엔 (5 ml)중 (R)-1-tert-부틸 2-에틸 6-옥소피페리딘-1,2-디카르복실레이트 (D19) (0.5g, 1.84 mmol)을 -50℃에서 냉각하였다. THF (1.93 ml, 1.93 mmol)중 LiEt3BH 1M 용액을 반응 온도가 -45℃를 초과하지 않는 방식으로 적가하였다. 완전한 첨가 후에, 혼합물을 -45℃에서 30분 동안 교반하였다. DIPEA (1.38 ml, 7.92 mmol)를 -45℃ 이하의 온도를 유지하면서 반응 혼합물에 첨가한 다음 DMAP (3.4 mg, 0.027 mmol)을 첨가하였다. 이어서 반응 혼합물을 -45℃ 이하의 온도를 유지하면서 TFAA (0.3 ml, 2.11 mmol)로 충전하였다. 완전한 첨가 후에, 반응 혼합물을 1 시간 이내에 20-25℃로 가온하고, 이 온도에서 4시간 더 유지시켰다. 반응 혼합물은 물을 서서히 첨가하여 퀀칭하였다. 상들을 분리하고 유기물을 물로 세척하고, Na2SO4로 건조하고 농축시켜 투명한 오일을 얻고, 다시 한번 동일한 절차에 적용되도록 사용하여 표제 화합물 (D20) (260 mg)을 제공하였다.
MS: (ES/+) m/z: 278.1 [MH+Na+] C13H21NO4는 255.15를 요구한다.
1H NMR (400MHz, CHCl3-d) δ (ppm): 6.98 - 6.71 (m, 1 H), 4.99 - 4.86 (m, 1 H), 4.86 - 4.65 (m, 1 H), 4.32 - 4.12 (m, 2 H), 2.44 - 2.24 (m, 1 H), 2.08 - 1.76 (m, 3 H), 1.65 - 1.44 (m, 9 H), 1.38 - 1.17 (m, 3 H).
설명예 21: (3 R )-2- tert -부틸 3-에틸 2-아자비사이클로[4.1.0]헵탄-2,3-디카르복실레이트 (부분입체이성체 혼합물) (D21)
Figure 112014007322913-pct00044
-30℃로 냉각된, 톨루엔 (5 ml)중 (R)-1-tert-부틸 2-에틸 3,4-디하이드로피리딘-1,2(2H)-디카르복실레이트(D20) (260 mg, 1.02 mmol)의 용액에, 헵탄 (2.04 ml, 2.04 mmol)중 디에틸 아연 1M 용액을 적가한 다음, 톨루엔 (1ml)중 디요오도메탄(0.33ml, 4.07 mmol)을 첨가하였다. (반응물 첨가 중에 반응 온도는 -25℃와 -30℃ 사이로 유지시켰다). 반응 혼합물을 -20℃에서 24 시간 동안 교반하였다. 헵탄 (2.04 ml, 2.04 mmol)중 디에틸 아연 1M 용액 및 디요오도메탄 (0.33ml, 4.07 mmol)을 첨가하고 반응물을 -20℃에서 24 시간 더 교반하면서 방치시켰다. 반응물을 반 포화된 NaHCO3 (10ml)로 퀀칭하고 30 분 동안 교반하면서 방치시켰다. 백색 침전물을 여과하였다. 유기상을 물 (2x20 ml)로 세척하고, Na2SO4로 건조하고 진공하에 증발시켜 표제 화합물(D21) (600 mg)을 생성시키고 추가의 정제 없이 사용하였다.
MS: (ES/+) m/z: 292.1 [MH+Na+] C14H23NO4는 269.16을 요구한다.
설명예 22: (3 R )-2-( tert -부톡시카르보닐)-2-아자비사이클로[4.1.0]헵탄-3-카르복실산 (부분입체이성체 혼합물) (D22)
Figure 112014007322913-pct00045
(3R)-2-tert-부틸 3-에틸 2-아자비사이클로[4.1.0]헵탄-2,3-디카르복실레이트 (D21) (600mg, 2.22 mmol)을 디옥산 (10 ml)과 물 (5 ml) 사이에 분할한 후 LiOH H2O (370 mg, 8.9 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 물 (10 ml) 및 LiOH H2O (740 mg, 18 mmol)을 첨가하고 혼합물을 실온에서 66 시간 동안 방치시켰다. 디옥산을 증발시키고 잔류 수용액을 Et2O (3x20 ml)로 세척하였다. 수용액을 아세트산으로 pH 4 이하로 산성화하고 EtOAc (3x30ml)로 추출하였다. 수집된 유기물을 NaCl 포화용액으로 세척하고, Na2SO4로 건조하고 진공하에 증발시켜 표제 화합물 (D22) (210 mg)을 제공하였다.
MS: (ES/+) m/z: 264.1 [MH+Na+] C12H19NO4는 241.13을 요구한다.
설명예 23: ( R )-에틸 5- 옥소피롤리딘 -2- 카르복실레이트 ( D23 )
Figure 112014007322913-pct00046
-5℃에서 냉각된, EtOH (100 ml) 중 (R)-5-옥소피롤리딘-2-카르복실산 (10 g, 69.84 mmol; Aldrich#422614에서 입수가능함)의 용액에 염화 티오닐 (10 ml, 139.68 mmol)을 첨가하고 수득된 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 증발시키고 수득된 잔사를 EtOAc(350 ml)로 취하고, 물/TEA (40/12ml)로 세척한 다음, 물(40 ml)로 세척하였다. 수집된 유기물은 Na2SO4로 건조시키고 증발시켜 잔사를 생성시키고 SNAP-Si 카트리지(50 g)상에 부하시키고 90/10 내지 50/50의 혼합물 DCM/EtOAc로 용출하였다. 수집된 분획은 용매 증발 후 제1 배치의 표제 화합물( D23 ) (6.4 g)을 제공하였다. 수성물을 NaCl로 포화시키고 EtOAc (400 ml)로 추출하였다. 유기물을 물(20 ml)로 세척하고 Na2SO4로 건조시키고 진공하에 증발시켜 제2 배치의 표제 화합물 ( D23 ) (3.7 g)을 제공하였다.
1H NMR (400MHz, CHCl3-d) δ (ppm): 6.58 (br. s., 1 H), 4.29 - 4.17 (m, 3 H), 2.53 - 2.29 (m, 3 H), 2.28 - 2.17 (m, 1 H), 1.35 - 1.22 (m, 3 H).
설명예 24: ( R )-1- tert -부틸 2-에틸 5-옥소피롤리딘-1,2-디카르복실레이트 (D24)
Figure 112014007322913-pct00047
톨루엔 (50 ml)중 (R)-에틸 5-옥소피롤리딘-2-카르복실레이트 (D23) (10 g, 63.62 mmol)의 용액에 DMAP (390 mg, 3.2 mmol)을 첨가하고 10분 후 톨루엔 (50 ml)중 Boc2O (13.9 g, 63.62 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반한 다음 EtOAc (200 ml)로 희석하고, 반 포화된 NaHCO3 용액(60ml)으로 충전하고 10 분 동안 교반하였다. 상들을 분리하고 유기상을 물(40 ml)로 세척하고, Na2SO4로 건조하고 진공하에 증발시켜 잔사를 생성시키고 헵탄 중에 분쇄하였다. 감압하에 여과 및 건조 후, 13.7 g의 표제 화합물(D24)을 분리하였다.
MS: (ES/+) m/z: 280 [MH+ Na+] C12H19NO5는 257.13를 요구한다.
1H NMR (400MHz, CHCl3-d) δ (ppm): 4.68 - 4.57 (m, 1 H), 4.26 (q, J = 7.3 Hz, 2 H), 2.72 - 2.58 (m, 1 H), 2.57 - 2.43 (m, 1 H), 2.42 - 2.26 (m, 1 H), 2.12 - 1.99 (m, 1 H), 1.52 (s, 9 H), 1.32 (t, J = 7.1 Hz, 3 H).
설명예 25: ( R )-1- tert -부틸 2-에틸 2,3-디하이드로-1 H -피롤-1,2-디카르복실레이트 (D25)
Figure 112014007322913-pct00048
-50℃에서 냉각된, 톨루엔 (100 ml)중 (R)-1-tert-부틸 2-에틸 5-옥소피롤리딘-1,2-디카르복실레이트 (D24) (14.3 g, 55.58 mmol)의 용액에 THF (58.4 ml, 58.36 mmol)중 LiEt3BH 1M 용액을 -45℃ 이하의 반응 온도를 유지하면서 적가하였다. 완전한 첨가 후에, 혼합물을 -45℃에서 30분 동안 교반하였다. DIPEA (42 ml, 239 mmol), DMAP (102 mg, 0.83 mmol) 및 TFAA (8.9 ml, 63.92 mmol)을 -45℃ 이하의 반응 온도를 유지하면서 연속적으로 첨가하였다. 완전한 첨가 후에, 반응 혼합물을 1 시간 이내에 20-25℃로 가온하고 이 온도에서 2 시간 더 유지시켰다. 반응 혼합물을 온도가 5℃를 초과하지 않도록 물 (8 ml)로 서서히 충전하고 EtOAc (50 ml)로 희석하였다. 이어서 수성 및 유기 상을 분리하고 유기상을 물(8 ml)로 다시 세척하고, Na2SO4로 건조하고 증발시켜 잔사를 생성시키고 90/10 내지 50/50의 cHex/EtOAc로 용출하는 Biotage SNAP-Si 카트리지(50g)로 정제하였다. 수집된 분획은 용매 증발 후 표제 화합물 (D25) (10.4 g)을 제공하였다.
MS: (ES/+) m/z: 264 [MH+ Na+] C12H19NO4는 241.13을 요구한다.
1H NMR (400MHz, CHCl3-d) δ (ppm): 6.73 - 6.44 (m, 1 H), 4.93 (d, J = 19.1 Hz, 1 H), 4.73 - 4.49 (m, 1 H), 4.36 - 4.09 (m, 2 H), 3.19 - 2.94 (m, 1 H), 2.77 - 2.54 (m, 1 H), 1.57 - 1.37 (m, 9 H), 1.37 - 1.18 (m, 3 H).
설명예 26: (3 R )-2- tert -부틸 3-에틸 2- 아자비사이클로[3.1.0]헥산 -2,3- 디카르복실레이트 (부분 입체이성체 혼합물) ( D26 )
Figure 112014007322913-pct00049
불꽃 접촉 3목 플라스크를 헥산(62 ml, 62 mmol) 및 톨루엔 (100 ml)중 디에틸아연 용액1.0 M 로 충전하였다. 수득된 용액을 -10℃로 냉각하고 디요오도메탄(5 ml, 62 mmol)으로 조금씩 충전하고 0℃에서 10 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 -10℃로 냉각하고, 톨루엔(30 ml)중 (R)-1-tert-부틸 2-에틸 2,3-디하이드로-1H-피롤-1,2-디카르복실레이트 (D25) (5 g, 21 mmol)의 용액으로 충전하고 0℃에서 유지시켰다. 6 시간 후에 혼합물을 반 포화된 NaHCO3 (80ml)로 퀀칭하고; 백색 침전물을 형성시키고 여과시키고 AcOEt (500 ml)로 세척하였다. 수성 및 유기상을 분리하고 유기상을 물 (60ml)로 세척하고, Na2SO4로 건조하고 증발시켜 4.5 g의 황색 오일을 생성시켰다. 톨루엔 (30 ml)중에 용해된 이 물질을 45분에 걸쳐 헥산 (62 ml)중 디에틸아연 1M, 및 상술한 바와 같이 제조된 톨루엔 (100 ml)중 디요오도메탄 (5ml)의 용액에 첨가하고(T= -10℃), 수득된 혼합물을 0℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 4 시간 후에 혼합물을 반 포화된 NaHCO3 (80ml)로 퀀칭하고; 백색 침전물을 형성시키고 여과하고 AcOEt (500 ml)으로 세척하였다. 수성 및 유기 상을 분리하고 유기상을 물(60ml)로 세척하고, Na2SO4로 건조하고 증발시켜 3.85 g의 황색 오일을 생성시키고 SPE-Si 카트리지 (50 g)상에 부하시키고 혼합물cHex/AcOEt 95/5로 용출하였다. 수집된 분획은 용매 증발 후 신-안티 비(syn-anti ratio) 8/2를 갖는 부분입체이성체로서 표제 화합물 ( D26 ) (1.19 g)을 제공하였다.
MS: (ES/+) m/z: 278 [MH+Na+] C13H21NO4는 255.15를 요구한다.
1H NMR (400MHz, CHCl3-d) δ (ppm): 4.66 - 4.46 (m, 1 H), 4.26 - 3.93 (m, 5 H), 3.62 - 3.40 (m, 2 H), 2.70 - 2.50 (m, 1 H), 2.42 - 2.17 (m, 2 H), 2.10 - 1.99 (m, 1 H), 1.69 - 1.58 (m, 2 H), 1.56 - 1.40 (m, 18 H), 1.32 - 1.21 (m, 6 H), 0.96 - 0.64 (m, 3 H), 0.48 (br. s., 1 H).
설명예 27: (3 R )-2-( tert -부톡시카르보닐)-2-아자비사이클로[3.1.0]헥산-3-카르복실산 (부분입체이성체 혼합물) ( D27 )
Figure 112014007322913-pct00050
디옥산(15 ml) 및 물 (15 ml) 중 (3R)-2-tert-부틸 3-에틸 2-아자비사이클로[3.1.0]헥산-2,3-디카르복실레이트(D26) (부분입체이성체 혼합물) (3.4 g, 13.3 mmol)의 용액에 LiOH H2O (2.2 g, 53 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 디옥산을 증발시키고 물을 Et2O (2x40 ml)로 세척한 다음 pH를 시트르산의 첨가에 의해 ~4로 조절하고 수득된 수성상을 DCM (200 ml)로 추출하고, 물(20 ml)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 진공하에 증발시켜 신-안티 비 10/2를 갖는 부분입체이성체로서 표제 화합물(D27) (2.75 g)을 제공하였다.
MS: (ES/+) m/z: 226 [M-] C11H17NO4는 227.12를 요구한다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 12.69 - 12.41 (m, 2 H), 4.45 - 4.32 (m, 1 H), 3.89 (br.s. 1 H), 3.42 - 3.32 (m, 2 H), 2.65 - 2.54 (m, 1 H), 2.35 - 2.24 (m, 1 H), 2.09 (m, 1 H), 1.95 - 1.73 (m, 1 H), 1.60 - 1.46 (m, 2 H), 1.44 - 1.30 (m, 18 H), 0.76 - 0.60 (m, 3 H), 0.46 (dt, J = 2.4, 4.9 Hz, 1 H).
설명예 28: ( R )-5-((( tert -부틸디페닐실릴)옥시)메틸)피롤리딘-2-온(D28)
Figure 112014007322913-pct00051
DMF (30 ml)중 R-(5)-하이드록시메틸-2 피롤리디논 (4 g, 34.7 mmol; Aldrich#366358에서 입수가능함)의 빙냉 용액에 이미다졸(2.6 g, 38.2 mmol) 및 TBDPSiCl (9.4 ml, 38.2 mmol)을 첨가하고 수득된 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 용매 증발 후, 물을 첨가하고 혼합물을 MTBE (2x50ml)로 추출하였다. 수집된 유기물을 NaCl 포화용액으로 세척하고, Na2SO4로 건조하고 증발시켰다. 잔사를 100/0 내지 80/20의 혼합물 Et2O/아세톤으로 용출하는 Biotage SNAP-Si 칼럼 (50g)으로 정제하였다. 수집된 분획은 용매 증발 후 표제 화합물 ( D28 ) (9.75 g)을 제공하였다.
1H NMR (400MHz, CHCl3-d) δ (ppm): 7.72 - 7.59 (m, 4 H), 7.53 - 7.37 (m, 6 H), 5.82 (br. s., 1 H), 3.83 (dd, J = 4.2, 5.1 Hz, 1 H), 3.69 - 3.61 (m, 1 H), 3.53 (dd, J = 7.8, 10.3 Hz, 1 H), 2.42 - 2.28 (m, 2 H), 1.80 - 1.60 (m, 2 H), 1.13 - 1.01 (m, 9 H).
설명예 29: ( R )- tert -부틸 2-((( tert - 부틸디페닐실릴 ) 옥시 ) 메틸 )-5- 옥소피롤리딘 -1- 카르복실레이트 ( D29 )
Figure 112014007322913-pct00052
DCM (40 ml)중 (R)-5-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)피롤리딘-2-온(D28) (8 g, 22.6 mmol)의 빙냉 용액에, 피리딘(2.5 ml) 및 DMAP (0.55 g, 4.52 mmol)을 첨가한 다음 Boc2O (4.98 g, 22.8 mmol)을 첨가하였다. 용액을 실온으로 가온하면서 방치시켰다. 3 시간 교반 후에, Boc2O (1.48 g, 6.78 mmol)을 첨가하고 혼합물을 18 시간 동안 교반하였다. 이어서 NH4Cl 포화용액(30 ml)을 첨가하고 혼합물을 2N HCl의 첨가에 의해 pH~4로 산성화하였다. 유기상을 분리하고 수성상을 MTBE로 추출하였다. 유기 상을 수집하고 H3PO4, 물 및 염수로 연속적으로 세척한 다음 건조하고 증발시켰다. 결합된 유기물은 용매 증발 후에 Et2O로 용출하는 Biotage SNAP-Si 칼럼 (25g)으로 정제하였다. 수집된 분획은 용매 증발 후에 표제 화합물(D29) (8 g)을 제공하였다.
MS: (ES/+) m/z: 454.4 [MH+] C26H35NO4Si는 453.65을 요구한다.
1H NMR (400MHz, CHCl3-d) δ (ppm): 7.64 (dd, J = 7.0, 12.9 Hz, 4 H), 7.51 - 7.36 (m, 6 H), 4.28 - 4.19 (m, 1 H), 3.96 - 3.86 (m, 1 H), 3.79 - 3.66 (m, 1 H), 2.87 - 2.72 (m, 1 H), 2.52 - 2.38 (m, 1 H), 2.23 - 2.08 (m, 2 H), 1.46 (s, 9 H), 1.07 (s, 9 H).
설명예 30: (5 R )- tert -부틸 5-((( tert -부틸디페닐실릴)옥시)메틸)-2-옥소-3-((트리메틸스탄닐)메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트(부분입체이성체 혼합물) (D30)
Figure 112014007322913-pct00053
-70℃에서 냉각된, THF (80 ml) 중 (R)-tert-부틸 2-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)-5-옥소피롤리딘-1-카르복실레이트 (D29) (6 g, 13.23 mmol)의 용액에 THF (17.2 ml)중 LiHMDS 1M 용액을 15분에 걸쳐 적가하였다. 반응물을 -78℃에서 1 시간 동안 유지시킨 후 (요오도메틸)트리메틸스탄난 (6.04 g, 19.84 mmol)을 5분에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물을 -35℃에서 가온시키고 이 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. NH4Cl 포화 용액 (15 ml)을 첨가하고 혼합물을 EtOAc (40 ml)로 희석하였다. 유기 층을 분리하고 수성상을 0.5N HCl로 pH~4로 산성화시키고, 후자를 EtOAc (3x50ml)로 다시 추출하였다. 유기 상을 결합시키고, Na2SO4로 건조하고 진공하에 증발시켰다. 잔사는 100/0 내지 90/10의 혼합물 cHex/EtOAc로 용출하는 Biotage SNAP-Si (50 g)로 정제하였다. 수집된 분획은 용매 증발 후에 부분입체이성체 혼합물(3.2 g)로서 표제 화합물 (D30)을 제공하였다.
1H NMR (400MHz, CHCl3-d) δ (ppm): 7.69 - 7.59 (m, 8 H), 7.46 - 7.38 (m, 12 H), 4.16 - 4.09 (m, 2 H), 4.09 - 4.01 (m, 1 H), 3.86 (d, J = 4.4 Hz, 2 H), 3.75 - 3.69 (m, 1 H), 3.05 - 2.90 (m, 1 H), 2.69 - 2.56 (m, 1 H), 2.45 - 2.33 (m, 2 H), 1.82 - 1.70 (m, 2 H), 1.44 (s, 9 H), 1.41 (s, 9 H), 1.28 (s, 1 H), 1.23 - 1.13 (m, 1 H), 1.08 (s, 9 H), 1.06 (s, 9 H), 0.99 - 0.94 (m, 1 H), 0.94 - 0.86 (m, 1 H), 0.24 - 0.04 (m, 18 H)
설명예 31: (3 R )- tert -부틸 3-((( tert -부틸디페닐실릴)옥시)메틸)-2-아자비사이클로[3.1.0]헥산-2-카르복실레이트 (부분입체이성체 혼합물) (D31)
Figure 112014007322913-pct00054
-78℃에서 냉각된 THF (200 ml) 중 (5R)-tert-부틸 5-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)-2-옥소-3-((트리메틸스탄닐)메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트(D30) (3.1 g, 6.86 mmol)의 용액에 THF (17.2 ml)중 LiEt3BH 1M 용액을 적가하였다. 반응물을 -78℃에서 2시간 동안 유지시킨 다음 물(50 ml) 및 반응물을 Et2O (3x100ml)로 추출하였다. 유기상을 결합시키고, Na2SO4로 건조하고 진공하에 증발시켜 잔사를 생성시키고 DCM (120 ml)중에 용해하고 0℃에서 냉각하였다. TFA (1.31 ml, 17.2 mmol)를 첨가하고 반응물을 이 온도에서 10분 교반하였다. K2CO3 포화용액 (100 ml)을 첨가하고 혼합물을 DCM (3x100ml)로 추출하였다. 유기상을 수집하고, Na2SO4로 건조하고 진공하에 증발시켜 잔사를 생성시키고 혼합물 cHex/EtOAc 95/5로 용출하는 BiotageSNAP-Si 칼럼(50g)으로 정제시켰다. 수집된 분획은 용매 증발 후에 표제 화합물 (D31) (2.1 g)을 제공하였다.
MS: (ES/+) m/z: 474.4 [MH+Na+] C27H37NO3Si는 451.25을 요구한다.
1H NMR (400MHz , CHCl3-d) δ ppm: 7.78 - 7.56 (m, 4 H), 7.48 - 7.35 (m, 6 H), 3.88 (br. s., 1 H), 3.73 (br. s., 1 H), 3.21 (br. s., 1 H), 2.44 - 2.28 (m, 1 H), 2.11 - 1.98 (m, 1 H), 1.52 (br. s., 2 H), 1.45 (s, 9 H), 1.08 (s, 9 H), 0.97 - 0.77 (m, 1 H), 0.37 (br. s., 1 H).
설명예 32: (3 R )- tert -부틸 3-(하이드록시메틸)-2-아자비사이클로[3.1.0]헥산-2-카르복실레이트 (부분입체이성체 혼합물) (D32)
Figure 112014007322913-pct00055
THF (130 ml)중 (3R)-tert-부틸 3-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)-2-아자비사이클로[3.1.0]헥산-2-카르복실레이트 (D31) (2.1 g, 4.6 mmol)을 THF (9.2 ml)중 TBAF 1M 용액을 첨가하고 용액을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고 잔사를 100/0 내지 80/20의 DCM/Et2O로 용출하는 Biotage SNAP-Si 칼럼 (50g)으로 정제하였다. 수집된 분획은 용매 증발 후에 표제 화합물 (D32) (490 mg)을 제공하였다.
MS: (ES/+) m/z: 236.3 [MH+Na+] C11H19NO3는 213.14를 요구한다.
1H NMR (400MHz, CHCl3-d) δ (ppm): 3.78 - 3.67 (m, 1 H), 3.65 - 3.61 (m, 2 H), 3.28 (dt, J = 2.4, 6.1 Hz, 1 H), 3.23 - 2.89 (br. s., 1 H), 2.17 (dd, J = 8.3, 13.2 Hz, 1 H), 1.88 - 1.78 (m, 1 H), 1.54 - 1.43 (m, 10 H), 0.78 - 0.69 (m, 1 H), 0.42 (dt, J = 2.4, 5.3 Hz, 1 H).
설명예 33: (3 R )-2-( tert -부톡시카르보닐)-2-아자비사이클로[3.1.0]헥산-3-카르복실산 (부분입체이성체 혼합물) (D33)
Figure 112014007322913-pct00056
혼합물 MeCN/CCl4/H2O (6/6/9ml) 중 (3R)-tert-부틸 3-(하이드록시메틸)-2-아자비사이클로[3.1.0]헥산-2-카르복실레이트(D32) (440 mg, 2.06 mmol)의 용액에 소듐 페리오데이트(1.76 g, 8.25 mmol)을 첨가하고 반응물을 5분 동안 격렬하게 교반한 후 루테늄 트리클로라이드(12.8 mg, 0.062 mmol)를 첨가하였다. 수득된 용액을 실온에서 18 시간 동안 교반한 다음, 이소프로판올 (6 ml)을 첨가하여 퀀칭하였다. 수득된 흑색 혼합물을 Et2O (50 ml)로 희석하고 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여과물을 증발시키고 잔사를 물 중에 용해하고, pH는 K2CO3를 사용하여 pH~9-10으로 조절하고 수성물을 Et2O (3x30 ml)로 세척하였다. 이어서 수성물을 pH~4-5로 산성화시키고 EtOAc (3x30 ml)로 재결정화시켰다. 수집된 유기물은 용매 증발 후에 표제 화합물( D33 ) (216 mg)을 제공하였다.
MS: (ES/+) m/z: 250.2 [MH+] C11H17NO4는 227.12를 요구한다.
설명예 34: ( R )-3,3- 디메틸테트라하이드로피롤로 [1,2- c ]- 옥사졸 -5( 3H )-온 (D34)
Figure 112014007322913-pct00057
톨루엔 (50 ml)중 (R)-(-)-5-(하이드록시메틸)피롤리딘-2-온 (2 g, 17.4 mmol; Aldrich#366358에서 입수가능) 및 p-TSA (16 mg, 0.08 mmol)의 교반 현탁액에 2,2-디메톡시프로판(6.4 ml, 52.1 mmol)을 한번 조금씩 첨가하고 반응 혼합물을 2 시간 동안 재환류시켰다. 반응 플라스크는 Dean Stark 장치로 장착한 다음 2,2-디메톡시프로판 (6.4 ml, 52.1 mmol)을 첨가하고 반응물을 하룻밤 환류시켰다. 용매를 진공하에 증발시켜 표제 화합물(D34) (2.4 g)을 제공하였다.
MS: (ES/+) m/z: 156.1 [MH +] C8H13NO2는 155.09를 요구한다.
1H NMR (400MHz, CHCl3-d) δ (ppm): 4.26 (ddd, J = 2.7, 5.9, 9.0 Hz, 1 H), 4.14 - 4.02 (m, 1 H), 3.53 - 3.37 (m, 1 H), 2.88 - 2.71 (m, 1 H), 2.62 - 2.47 (m, 1 H), 2.27 - 2.11 (m, 1 H), 1.86 - 1.69 (m, 1 H), 1.67 (d, J = 2.9 Hz, 3 H), 1.47 (d, J = 2.9 Hz, 3 H).
설명예 35: ( R )-3,3,6,6-테트라메틸테트라하이드로피롤로[1,2- c ]옥사졸-5( 3H )-온 (D35)
Figure 112014007322913-pct00058
-78℃로 냉각된 건조 THF (120 ml) 중 (R)-3,3-디메틸테트라하이드로피롤로[1,2-c]옥사졸-5(3H)-온(D34) (1.3 g, 8.37 mmol)의 용액에 THF/헵탄 (6.28 ml, 12.6 mmol)중 LDA 2M 용액을 첨가하였다. 적색 용액은 요오도메탄 (0.78 ml, 12.6 mmol)을 첨가하기 전에 이 온도에서 40분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온 (40분)으로 가온시킨 다음 -78℃로 냉각시킨 후 THF/헵탄(6.28 ml, 12.6 mmol)중 LDA 2M 용액을 첨가하였다. 상기 혼합물을 -78℃에서 1 시간 동안 교반한 다음 요오도메탄(0.78 ml, 12.6 mmol)을 첨가 하고 상기 혼합물을 실온으로 서서히 가온하고 하룻밤 교반하였다. 수득된 용액을 NH4Cl 포화용액(10 ml)으로 처리하고 Et2O (3x10 ml)로 추출하였다. 유기상을 수집하고 NaCl 포화 용액으로 세척하고 Na2SO4로 건조하고 진공하에 증발시켜 표제 화합물 (D35) (1.2 g )을 제공하였다.
MS: (ES/+) m/z: 184.1 [MH +] C10H17NO2는 183.13을 요구한다.
1H NMR (400MHz, CHCl3-d) δ (ppm): 4.24 - 4.10 (m, 2 H), 3.42 (t, J = 8.6 Hz, 1 H), 2.04 (dd, J = 5.9, 12.2 Hz, 1 H), 1.68 (s, 3 H), 1.60 (dd, J = 3.2, 8.6 Hz, 1 H), 1.49 (s, 3 H), 1.26 (s, 3 H), 1.21 (s, 3 H).
설명예 36: ( R )-5-(하이드록시메틸)-3,3-디메틸피롤리딘-2-온 (D36)
Figure 112014007322913-pct00059
MeOH (15 ml)중 (R)-3,3,6,6-테트라메틸테트라하이드로필롤로[1,2-c]옥사졸-5(3H)-온 (D35) (714 mg, 3.89 mmol)의 교반 현탁액에 p-TSA (74 mg, 0.39 mmol)를 첨가하고 수득된 혼합물을 환류하에 2 시간 동안 가열하였다. 용매를 증발시키고 잔사를 SPE-SCX 카트리지 (5g)상에 부하시켰다. 카트리지를 MeOH (3 칼럼 용적)으로 세척하였다. 메탄올성 상을 수집하고 증발시켜 표제 화합물(D36) (690 mg)을 제공하였다.
MS: (ES/+) m/z: 144.1 [MH +] C7H13NO2는 143.09를 요구한다.
1H NMR (400MHz, CHCl3-d) δ (ppm): 3.91 - 3.82 (m, 1 H), 3.77 (dd, J = 2.4, 11.6 Hz, 1 H), 3.51 - 3.44 (m, 2 H), 2.02 (dd, J = 7.5, 12.7 Hz, 1 H), 1.71 (dd, J = 7.8, 12.7 Hz, 1 H), 1.24 (s, 6 H).
설명예 37: ( R )- tert -부틸 2-(하이드록시메틸)-4,4-디메틸피롤리딘-1-카르복실레이트 (D37)
Figure 112014007322913-pct00060
N2하에 THF (10 ml)중 LiAlH4 (219 mg, 5.78 mmol)의 빙냉 현탁액에 THF (10 ml)중 (R)-5-(하이드록시메틸)-3,3-디메틸피롤리딘-2-온(D36) (690 mg, 4.82 mmol)을 적가하였다. 반응물을 실온에서 30분에 걸쳐 가온시킨 다음, 5 시간 동안 환류시켰다. LiAlH4 (219 mg, 5.78 mmol)을 혼합물에 첨가하고 반응물을 18 시간 동안 교반한 다음 LiAlH4 (219 mg, 5.78 mmol)의 첨가를 더 행하고 반응물을 5 시간 더 환류시켰다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시킨 후 물(0.87 ml), 15% NaOH (0.87 ml) 및 물 (2.58 ml)의 연속으로 첨가하였다. 수득된 슬러리(slurry) 용액을 여과하고 여과물을 물 (10 ml)로 희석하고 THF (10 ml)중 Boc2O (1.37 g, 6.26 mmol)의 용액을 적가하기 전에 Na2CO3을 사용하여 pH~12로 염기화하였다. 수득된 혼합물을 24 시간 동안 교반한 다음 EtOAc (3x30ml)로 추출하였다. 유기 상을 NaCl 포화 용액으로 세척하고 Na2SO4로 건조하고 진공하에 증발시켜 표제 화합물(D37) (435 mg)을 제공하였다.
MS: (ES/+) m/z: 252.2 [MH+Na+] C12H23NO3는 229.17를 요구한다.
1H NMR (400MHz, CHCl3-d) δ (ppm): 5.25 - 5.09 (m, 1 H), 4.13 - 3.99 (m, 1 H), 3.62 (d, J = 7.9 Hz, 2 H), 3.39 - 3.23 (m, 1 H), 3.08 - 2.92 (m, 1 H), 1.87 - 1.73 (m, 1 H), 1.49 (s, 9 H), 1.38 - 1.25 (m, 1 H), 1.09 (s, 3 H), 1.03 (s, 3 H)
설명예 38: ( R )-1-( tert -부톡시카르보닐)-4,4-디메틸-5-옥소피롤리딘-2-카르복실산 (D38)
Figure 112014007322913-pct00061
CH3CN/CCl4/H2O (6/6/9 ml)중 (R)-tert-부틸 2-(하이드록시메틸)-4,4-디메틸피롤리딘-1-카르복실레이트 (D37) (385 mg, 1.68 mmol)의 용액에 NaIO4 (1.43 g6.71 mmol)를 첨가하고 수득된 혼합물을 5 분 동안 격렬하게 교반시킨 후 RuCl3 (10 mg, 0.05 mmol)를 첨가하였다. 수득된 갈색 용액을 실온에서 18 시간 동안 교반한 다음 반응물을 이소프로판올(0.6 ml)로 퀀칭하고 Et2O (10 ml)로 희석하였다. 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고 여과물을 Et2O (4x20ml)로 세척한 다음 DCM (2x5ml)으로 세척하였다. 수집된 유기 상은 Na2SO4 상에 건조 및 용매 증발 후에 표제 화합물 (D38) (293 mg)을 제공하였다.
MS: (ES/+) m/z: 280.2 [MH+Na+] C12H19NO5는 257.13을 요구한다.
1H NMR (400MHz, CHCl3-d)δ (ppm): 4.63 - 4.54 (m, 1 H), 2.34 - 2.22 (m, 1 H), 2.04 - 1.95 (m, 1 H), 1.53 (s, 9 H), 1.25 (d, J = 4.9 Hz, 6 H).
설명예 39: ( R )-2-벤질 1- tert -부틸 4,4-디메틸-5-옥소피롤리딘-1,2-디카르복실레이트(D39)
Figure 112014007322913-pct00062
아세톤(10 ml)중 (R)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4,4-디메틸-5-옥시피롤리딘-2-카르복실산 (D38) (320 mg, 1.24 mmol)의 용액에 TEA (0.35 ml, 2.49 mmol) 및 브롬화 벤질 (0.23 ml, 1.86 mmol)을 첨가하고 수득된 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. TEA (0.35 ml, 2.49 mmol) 및 브롬화 벤질 (0.23 ml, 1.86 mmol)을 첨가하고 반응물을 24 시간 동안 교반시킨 후 추가의 TEA (0.35 ml, 2.49 mmol) 및 브롬화 벤질(0.23 ml, 1.86 mmol)을 첨가하였다. 이어서 최종 혼합물을 18 시간 동안 환류시켰다. 용매를 증발시키고 수득된 잔사를 EtOAc중에 재용해하고, 물 (3x10 ml)로 세척하고, Na2SO4로 건조하고 진공하에 증발시켜 잔사를 생성시키고 100/0 내지 90/10의 혼합물 DCM/EtOAc로 용출하는 Biotage SNAP-Si 칼럼 (25g)으로 정제하였다. 수집된 분획은 용매 증발 후에 표제 화합물 (D39) (260 mg)을 제공하였다.
MS: (ES/+) m/z: 248.2 [MH-Boc+] C19H25NO5는 347.17을 요구한다.
1H NMR (400MHz, CHCl3-d) δ (ppm): 7.38 (br. s., 5 H), 5.25 (d, J = 1.0 Hz, 1 H), 5.20 (d, J = 1.0 Hz, 1 H), 4.63 - 4.55 (m, 1 H), 2.27 - 2.18 (m, 1 H), 1.95 - 1.87 (m, 1 H), 1.47 (s, 9 H), 1.20 (d, J = 14.5 Hz, 6 H).
설명예 40: ( R )-2-벤질 1- tert -부틸 4,4-디메틸피롤리딘-1,2-디카르복실레이트 (D40)
Figure 112014007322913-pct00063
-78℃에서 냉각된 THF (10 ml)중 (R)-2-벤질 1-tert-부틸 4,4-디메틸-5-옥소피롤리딘-1,2-디카르복실레이트 (D39) (210 mg, 0.6 mmol)의 용액에 THF (0.6 ml)중 LiEt3BH 1M 용액을 첨가하고 혼합물을 -78℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응물을 0℃로 가온시키고 NaHCO3 포화용액 (4 ml) 및 1 방울의 H2O2을 서서히 첨가하며 퀀칭하였다. 교반을 20분 동안 계속한 다음 THF를 감압하에 제거하고 잔류 잔사를 물 (5 ml)중에서 취하고 DCM (3x10ml)로 추출하였다. 유기상을 수집하고, Na2SO4로 건조시키고 진공하에 증발시켰다. 얻어진 잔사를 DCM (10 ml)중에 용해하고 N2하에 -78℃에서 냉각하였다. Et3SiH (0.09 ml, 0.6 mmol)을 첨가한 다음 BF3.OEt2 (0.1 ml, 0.63 mmol)를 첨가하고 반응물을 30분 동안 교반시킨 후 Et3SiH (0.09 ml, 0.6 mmol) 및 BF3.OEt2 (0.1 ml, 0.63 mmol)를 추가로 첨가하였다. 최종 반응 혼합물을 -78℃에서 3 시간 동안 교반한 다음 포화된 NaHCO3 및 물을 서서히 첨가하여 퀀칭하였다. 반응 혼합물을 DCM (3x10 ml)으로 추출하고, 유기층을 NaCl 포화 용액으로 세척하고 Na2SO4로 건조시키고 증류시켜 표제 화합물(D40) (168 mg)을 제공하였다.
MS: (ES/+) m/z: 356.3 [MH+Na+] C19H27NO4는 333.19를 요구한다.
설명예 41: ( R )-1-( tert -부톡시카르보닐)-4,4-디메틸피롤리딘-2-카르복실산 (D41)
Figure 112014007322913-pct00064
디옥산/물 (4/4ml)중 (R)-2-벤질 1-tert-부틸 4,4-디메틸피롤리딘-1,2-디카르복실레이트 (D40) (198 mg, 0.59 mmol)의 혼합물에 LiOH.H2O (100 mg, 2.37 mmol)을 첨가하고 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하면서 방치시켰다. 유기 용매를 증발시키고 반응 혼합물을 물 (8 ml)로 희석하고 Et2O (2x10ml)로 세척하고, 아세트산을 사용하여 pH~4-5로 산성화하고 Et2O (3x10ml)로 추출하였다. 유기상을 수집하고 Na2SO4로 건조시키고 진공하에 증발시켜 표제 화합물 (D41) (84 mg)을 제공하였다.
MS: (ES/+) m/z: 144.1 [MH-Boc+] C12H21NO4는 243.15를 요구한다.
1H NMR (400MHz, CHCl3-d) δ (ppm): 4.51 - 4.20 (m, 1 H), 3.45 - 3.05 (m, 2 H), 2.32 - 1.81 (m, 2 H), 1.62 - 1.39 (m, 9 H), 1.19 - 1.03 (m, 6 H)
설명예 42: 메틸 3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-2-카르복실레이트 하이드로클로라이드 (라세미 혼합물) (D42)
Figure 112014007322913-pct00065
3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-2-카르복실산 (상대 입체화학 syn을 갖는 라세미 혼합물) (500 mg, 3.93 mmol; ABCR#AB156920에서 입수 가능함)의 빙냉 용액에 염화티오닐(0.57 ml, 7.86 mmol)을 적가하고 수득된 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 감압하에 용매 증발은 상대 입체화합 syn을 갖는 라세미 혼합물로서 표제화합물(D42) (700 mg)을 제공하였다.
MS: (ES/+) m/z: 142.1 [MH-Boc+] C7H11NO2는 141.08을 요구한다.
1H NMR (400MHz, METHANOL-d4) δ (ppm): 4.67 (d, J = 4.2 Hz, 1 H), 3.90 (s, 3 H), 3.54 (d, J = 3.6 Hz, 1 H), 3.51 - 3.42 (m, 1 H), 2.23 - 2.10 (m, 1 H), 1.94 (d, J = 3.4 Hz, 1 H), 0.86 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 0.61 (d, J = 6.0 Hz, 1 H).
설명예 43: ( 2S,5S )- tert -부틸 2-( tert -부틸)-3,5-디메틸-4-옥소이미다졸리딘-1-카르복실레이트 (D43)
Figure 112014007322913-pct00066
-78℃로 냉각된 건조 THF (15 ml)중 (S)-tert-부틸 2-(tert- 부틸)-3-메틸-4-옥소이미다졸린-1-카르복실레이트(0.5 g, 1.95 mmol; Aldrich#337595에서 입수가능함)의 용액에, THF/헵탄 (0.97 ml, 1.95 mmol)중 LDA 2M을 첨가하고, 반응 혼합물을 -78℃에서 40분 동안 교반시킨 후 요오도메탄 (0.146 ml, 2.34 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온시키고 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 다시 냉각한 다음 THF/헵탄 (0.3 ml)중 LDA 2M 및 요오도메탄 (0.04 ml, 0.6 mmol)을 연속으로 첨가하였다. 혼합물은 실온에 도달시키고 5시간 더 교반하였다. 수득된 용액을 NH4Cl 포화용액 (5 ml)으로 처리하고 Et2O로 추출하였다. 유기상을 수집하고 NaCl 포화용액으로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 진공하에 증발시켜 잔사를 생성시키고 cHex/Et2O 60/40로 용출하는 Biotage SNAP-Si 칼럼 (25g)으로 정제하였다. 수집된 분획은 용매 증발 후 표제 화합물( D43 ) (430 mg)을 제공하였다.
MS: (ES/+) m/z: 271.2 [MH+] C14H26N2O3은 270.19을 요구한다.
설명예 44: ( 2S,5R )- tert -부틸 2-( tert -부틸)-5-(4- 클로로부틸 )-3,5-디메틸-4-옥 소이미다졸리 딘-1- 카르복실레이트 ( D44 )
Figure 112014007322913-pct00067
-78℃로 냉각된 건조 THF (15 ml)중 (2S,5S)-tert-부틸 2-(tert-부틸)-3,5-디메틸-4-옥소이미다졸리딘-1-카르복실레이트(D43) (430 mg, 1.59 mmol)의 용액에 THF/헵탄(1.2 ml, 2.38 mmol)중 LDA 2M을 첨가하고 반응 혼합물을 -78℃에서 40분 동안 교반시킨 후 1-브로모-4-클로로-부탄 (0.27 ml, 2.38 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온시키고 3 시간 동안 교반하면서 방치시켰다. 수득된 용액을 NH4Cl 포화용액(5 ml)으로 처리하고 Et2O (3x10ml)로 추출하였다. 유기 상을 수집하고 NaCl 포화용액으로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 진공하에 증발시켜 잔사를 생성시키고 cHex/Et2O 60/40로 용출하는 Biotage SNAP-Si 칼럼(25g)으로 정제하였다. 수집된 분획은 용매 증발 후 표제 화합물(D44) (465 mg)을 제공하였다.
MS: (ES/+) m/z: 361.3 [MH+] C18H33ClN2O3은 360.22을 요구한다.
1H NMR (400MHz, CHCl3-d) δ (ppm): 3.56 - 3.37 (m, 2 H), 3.02 (s, 3 H), 2.28 - 2.15 (m, 1 H), 1.86 - 1.60 (m, 4 H), 1.51 (s, 11 H), 1.28 - 0.80 (m, 12 H).
설명예 45: ( 2R,5R )-2-( tert -부틸)-5-(4-클로로부틸)-3,5-디메틸이미다졸리딘-4-온 (D45)
Figure 112014007322913-pct00068
건조 DCM (2 ml)중 (2S,5R)-tert-부틸 2-(tert-부틸)-5-(4-클로로부틸)-3,5-디메틸-4-옥소이미다졸리딘-1-카르복실레이트 (D44) (465 mg, 1.28 mmol)의 빙냉 용액에 TFA (1 ml, 12.8 mmol)을 첨가하고 용액을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 pH~7까지 격렬하게 교반하면서 NaHCO3 포화용액으로 처리하였다. 수득된 혼합물을 물속에 붓고 수성상을 DCM (3x10ml)으로 처리하고, Na2SO4로 건조시키고 진공하에 증발시켜 표제 화합물 (D45) (310 mg)을 제공하였다.
MS: (ES/+) m/z: 261.2 [MH+] C13H25ClN2O은 260.22를 요구한다.
1H NMR (400MHz, CHCl3-d) δ (ppm): 4.11 (s, 1 H), 3.54 (t, J = 6.5 Hz, 2 H), 2.94 (s, 3 H), 1.86 - 1.73 (m, 2 H), 1.59 (br. s., 5 H), 1.33 (s, 3 H), 1.01 (s, 9 H).
설명예 46: ( 3R,8 aR )-3-( tert -부틸)-2,8a- 디메틸헥사하이드로이미다조[1,5-a]피리딘 -1( 5H )-온 ( D46 )
Figure 112014007322913-pct00069
건조 MeCN (4 ml)중 (2R,5R)-2-(tert-부틸)-5-(4-클로로부틸)-3,5-디메틸이미다졸리딘-4-온 (D45) (310 mg, 1.18 mmol)의 용액에 무수 Na2CO3 (63 mg, 0.6 mmol) 및 NaI (178 mg, 1.18mmol)를 연속으로 첨가하였다. 용액을 80℃에서 12 시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온에서 냉각시키고, 물(10ml)속에 붓고 Et2O (3x10ml)로 추출하였다. 유기상을 수집하고, NaCl 포화용액으로 세척하고, Na2SO4 로 건조시키고 진공하에 증발시켜 표제 화합물(D46) (220mg)을 제공하였다.
MS: (ES/+) m/z: 225.2 [MH+] C13H24N2O은 224.19를 요구한다.
1H NMR (400MHz, CHCl3-d) δ (ppm): 4.10 - 3.90 (m, 1 H), 3.79 (d, J = 5.3 Hz, 1 H), 3.74 - 3.60 (m, 1 H), 3.02 (br. s., 3 H), 2.97 - 2.79 (m, 1 H), 1.95 - 1.32 (m, 11 H), 1.10 (br. s., 6 H).
설명예 47: ( R )-2-메틸피페리딘-2-카르복실산 하이드로클로라이드(D47)
Figure 112014007322913-pct00070
(3R,8aR)-3-(tert-부틸)-2,8a-디메틸헥사하이드로이미다조[1,5-a]피리딘-1(5H)-온 (D46) (220 mg, 0.98 mmol)을 HCl 6M (2 ml)중에 용해하고 두꺼운 벽의 유리관에 밀봉하고 108℃에서 70 시간 동안 가열하였다. 반응물을 냉각하고 DCM (3x5ml)로 추출하였다. 수용액을 증발시켜 표제 화합물(D47) (180 mg)을 제공하였다.
MS: (ES/+) m/z: 144.1 [MH+] C7H13NO2은 143.09을 요구한다.
1H NMR (400MHz, METHANOL-d4) δ (ppm): 3.27 (br. s., 2 H), 2.57 (s, 3 H), 2.32 - 2.21 (m, 1 H), 1.91 - 1.68 (m, 4 H), 1.57 (m, 1 H).
설명예 48: (7a R )-3-(트리클로로메틸)테트라하이드로피롤로[1,2-c]옥사졸-1(3 H )-온 (D48)
Figure 112014007322913-pct00071
MeCN (8 ml) 중 D-프롤린 (0.4 g, 3.48 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트알데히드 (0.68 ml, 6.94 mmol)를 첨가하고 수득된 혼합물을 실온에서 8 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고 잔사를 디에틸에테르로 분쇄하였다. 용매 추출 및 건조 후, 0.23 g의 표제 화합물 (D48)을 분리하였다.
MS: (ES/+) m/z: 244.0 [MH+] C7H8Cl3NO2은 242.96을 요구한다.
1H NMR (400MHz, CHCl3-d) δ (ppm): 4.15 (dd, J = 4.5, 8.6 Hz, 1 H), 3.52 - 3.36 (m, J = 7.0, 7.0, 10.5 Hz, 1 H), 3.22 - 3.07 (m, 1 H), 2.33 - 2.20 (m, 1 H), 2.19 - 2.08 (m, 1 H), 1.96 (quind, J = 5.9, 12.1 Hz, 1 H), 1.84 - 1.69 (m, 1 H), 1.61 (br. s., 1 H).
설명예 49: (7a R )-7a-메틸-3-(트리클로로메틸) 테트라하이드로피롤로[1,2-c]옥사졸-1(3 H )-온 (D49)
Figure 112014007322913-pct00072
-78℃에서 냉각된 THF (10 ml)중 (7aR)-3-(트리클로로메틸)테트라하이드로피롤로[1,2-c]옥사졸-1(3H)-온 (D48) (0.2 g, 0.82 mol)의 용액에 THF/헵탄 (0.58 ml, 1.17 mol)중 LDA 2M 용액을 첨가하고 혼합물을 30분 교반하였다. 디요오도메탄 (0.185 ml, 2.97 mol)을 첨가하고 온도는 2 시간에 걸쳐 -40℃로 가온시킨 다음, 추가 시간 동안 이 온도에서 유지시켰다. 수득된 혼합물은 DCM와 H2O 사이에 분할하였다. 수성상을 DCM (2x10 ml)로 추출하고; 유기상을 수집하고, Na2SO4로 건조시키고 진공하에 증발시켰다. 잔사는 DCM으로 용출하는 SPE-Si 카트리지 (25g)로 정제하였다. 수집된 분획은 용매 증류 후 출발 물질(110 mg)과 혼합물 (4:1)로 표제 화합물 (D49)을 제공하였다.
MS: (ES/+) m/z: 258.0 [MH+] C8H10Cl3NO2는 256.98을 요구한다.
설명예 50: ( R )-메틸 2-메틸피롤리딘-2-카르복실레이트 하이드로클로라이드 (D50)
Figure 112014007322913-pct00073
건조 MeOH (2 ml)중 (7aR)-7a-메틸-3-(트리클로로메틸)테트라하이드로피롤로[1,2-c]옥사졸-1(3H)-온 (D49) (0.11 g, 0.42 mol)의 용액에 MeOH (0.3 ml, 0.85 mol)중 HCl 1M 용액을 첨가하고 혼합물을 질소의 일정한 흐름 하에 1 시간 동안 환류시켰다. 용매를 증발시켜 표제 화합물 (D50) 60 mg을 제공하였다.
MS: (ES/+) m/z: 144.1 [MH+] C7H13NO2는 143.09를 요구한다.
아미드 제조의 일반적 절차
방법 A
선택된 산 (1 당량), HOBT.H2O (1 당량) 및 EDC.HCl (1.5 당량)을 DCM 중에 현탁하고 수득된 혼합물을 실온에서 1 시간 교반하였다. DCM중 선택된 아민 (1 당량) 및 TEA (1 당량)의 용액을 첨가하고 혼합물을 실온에서 1/48 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 증발시키고 수득된 잔사를 DCM 중에 재용해시켰다. 이어서 혼합물을 NaHCO3의 포화 수용액에 첨가하고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기상을 Na2SO4로 건조시키고 용매를 감압하에 제거하였다. 조(crude) 물질은 DCM/MeOH 98:2 또는 DCM/EtOAc 100:0 내지 70:30으로 용출하는 SPE-Si 카트리지 또는 SNAP-Si 칼럼 상에서 정제하여 표제 아미드 화합물을 제공하였다.
방법 B
DMF중 선택된 산 (1 당량)의 용액에 HATU (1.2 당량) 및 DIPEA (2.5 당량)을 연속으로 첨가하였다. 혼합물은 선택된 아민 (1.2 당량)을 첨가하기 전에 30분 교반하였다. 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하면서 유지시켰다. 반응물은 EtOAc와 H2O 사이에 분할하고 수성상을 EtOAc로 세척하였다. 유기 상을 수집하고 H2O로 여러 번 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 감압하에 증발시켰다. 조 물질은 100:0 내지 80:20의 DCM/EtOAc 혼합물로 용출하는 SPE-Si 카트리지 또는 Biotage SNAP-Si 칼럼 상에서 정제하여 표제 아미드 화합물을 제공하였다.
방법 C
DMF중 선택된 산 (1 당량)의 용액에 HCTU (1.1 당량) 및 DIPEA (2.5 당량)을 연속으로 첨가하고 수득된 혼합물을 30 분 교반시킨 후 선택된 아민 (1.1 당량)을 첨가하였다. 혼합물은 실온에서 1-18 시간 동안 교반하면서 유지시킨 다음 반응 혼합물은 EtOAc와 H2O 사이에 분할하고 유기상을 분리하였다. 수성상을 EtOAc로 세척하였다. 모든 수집된 유기 상을 NaCl 포화 용액으로 세척하고, Na2SO4로 건조하고 용매를 감압하에 제거하였다. 잔사는 100:0 내지 95:5의 DCM/EtOAc의 혼합물로 용출하는 SPE-Si 카트리지 또는 Biotage SNAP-Si 칼럼 상에 정제하여 표제 아미드 화합물을 제공하였다.
설명예 51: tert- 부틸 2-(((S)-1-(4-(메톡시카르보닐)페닐)에틸)카르바모일)피페리딘-1-카르복실레이트(부분입체이성체 혼합물) (D51)
Figure 112014007322913-pct00074
표제 화합물(D51) (1.95 g)은 1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-2-카르복실산 (1.17g, Sigma Aldrich #495875에서 입수가능함), 및 (S)-메틸 4-(1-아미노에틸)벤조에이트 하이드로클로라이드 (1.1g, 국제특허출원 공보 WO 2005/105733의 제조예 참조)로부터 출발하여 아미드 제조를 위한 일반적 절차 (방법 A)에 따라 제조하였다. 반응 시간: 18 시간
MS: (ES/+) m/z: 391.3 [MH+] C21H30N2O5는 390.22를 요구한다.
키랄 HPLC [Phenomenex Lux 셀룰로오스-1; 이동상 A: 90% n-헥산 (+0.1% DEA), B: 10% IPA; DAD: 237 nm]: 피크 1 보유시간: 11.6 min; 피크 2 보유시간:16.16 분.
1H NMR (400 MHz, CHCl3-d) δ (ppm): 8.01 (d, 4 H) 7.36 (t, 4 H) 6.12 - 6.82 (m, 2 H) 5.17 (br. s., 2 H) 4.74 (br. s., 2 H) 3.81 - 4.25 (m, 8 H) 2.81 (br. s., 1 H) 2.66 (t, 1 H) 2.28 (br. s., 2 H) 1.42 - 1.75 (m, 4 H).
설명예 52: (R)-tert -부틸 2-((( S )-1-(4-(메톡시카르보닐)페닐)에틸)카르보닐)피페리딘-1-카르복실레이트 (D52)
Figure 112014007322913-pct00075
표제 화합물 (D52) (405 mg)은 (R)-1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-2-카르복실산 (250 mg, Sigma Aldrich #516341에서 입수가능함), 및 (S)-메틸 4-(1-아미노에틸)벤조에이트 하이드로클로라이드 (235 mg)로부터 출발하여 아미드 제조를 위한 일반적 절차 (방법 A)에 따라 제조하였다. 반응 시간: 18 시간.
MS: (ES/+) m/z: 391.3 [MH+] C21H30N2O5는 390.22를 요구한다.
키랄 HPLC [Phenomenex Lux 셀룰로오스-1; 이동상 A: 90% n-헥산 (+0.1% DEA), B: 10% EtOH; DAD: 237 nm]: 피크 보유시간: 9.6 분.
1H NMR (400 MHz, CHCl3-d) δ (ppm): 8.02 (d, J = 8.3 Hz, 2 H), 7.36 (d, J = 7.8 Hz, 2 H), 6.75 - 6.40 (m, 1 H), 5.23 - 5.11 (m, 1 H), 4.81 - 4.70 (m, 1 H), 4.10 - 3.95 (m, 1 H), 3.93 (s, 3 H), 2.72 - 2.60 (m, 1 H), 2.36 - 2.20 (m, 1 H), 1.67 - 1.61 (m, 1 H), 1.58 - 1.47 (m, 15 H), 1.46 - 1.36 (m, 1 H).
설명예 53: (R)-tert -부틸 2-((1-(4-(메톡시카르보닐)페닐)사이클로프로필)카르바모일)피페리딘-1-카르복실레이트 (D53)
Figure 112014007322913-pct00076
표제 화합물 (D53) (650 mg)은 (R)-1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-2-카르복실산 (500 mg, Sigma Aldrich #516341에서 입수가능함), 및 메틸 4-(1-아미노사이클로프로필)벤조에이트 하이드로클로라이드 (470 mg)로부터 출발하여 아미드 제조를 위한 일반적 절차 (방법 A)에 따라 제조하였다. 반응 시간: 18 시간.
MS: (ES/+) m/z: 403 [MH+] C22H30N2O5는 402.22을 요구한다.
키랄 HPLC [DAICEL OD-H; 이동상 A: 80% n-헥산 (+0.1% DEA), B: 20% IPA; DAD: 248 nm]: 피크 보유시간: 13.04 분.
1H NMR (400 MHz, CHCl3-d) δ (ppm): 7.96 (d, J = 8.1 Hz, 2 H), 7.24 (d, J = 8.1 Hz, 2 H), 7.02 - 6.74 (m, 1 H), 4.81 - 4.68 (m, 1 H), 4.19 - 4.00 (m, 1 H), 3.92 (s, 3 H), 2.88 - 2.69 (m, 1 H), 2.39 - 2.17 (m, 1 H), 1.66 (br. s., 3 H), 1.52 (s, 9 H), 1.34 (d, J = 18.6 Hz, 6 H).
설명예 54: tert -부틸 5-((1-(4-(메톡시카르보닐)페닐)사이클로프로필)카르바모일)-6-아자스피로[2.5]옥탄-6-카르복실레이트 (라세미 혼합물) (D54)
Figure 112014007322913-pct00077
표제 화합물(D54) (290 mg)은 6-(tert-부톡시카르보닐)-아자스피로[2.5]옥탄-5-카르복실산(D1) (200 mg) 및 메틸 4-(1-아미노사이클로프로필)벤조에이트 하이드로클로라이드 (214 mg)로부터 출발하여 아미드 제조를 위한 일반적 절차 (방법 B)에 따라 제조하였다. 반응 시간: 18 시간.
MS: (ES/+) m/z: 429 [MH+] C24H32N2O5는 428.52를 요구한다.
1H NMR (400 MHz, CHCl3-d) δ (ppm): 7.97 (d, J = 8.1 Hz, 2 H), 7.28 (d, J = 2.7 Hz, 2 H), 6.76 (br. s., 1 H), 4.90 - 4.76 (m, 1 H), 4.17 (br. s., 1 H), 3.92 (s, 3 H), 3.08 - 2.88 (m, 1 H), 2.05 - 1.99 (m, 1 H), 1.97 - 1.86 (m, 1 H), 1.83 - 1.75 (m, 1 H), 1.51 (s, 9 H), 1.45 - 1.31 (m, 4 H), 0.88 - 0.79 (m, 1 H), 0.60 - 0.44 (m, 1 H), 0.43 - 0.27 (m, 2 H), 0.28 - 0.20 (m, 1 H).
설명예 55: tert -부틸 5-((1-(4-(메톡시카르보닐)페닐)사이클로프로필)카르바모일)-6-아자스피로[2.5]옥탄-6-카르복실레이트 (단일의 미지 거울상이성체) (D55)
Figure 112014007322913-pct00078
6-(tert-부톡시카르보닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄-5-카르복실산 (D3) (16 g, 62.6 mol) HOBT.H2O (9.59 g, 62.6 mol) 및 EDC.HCl (18.00 g, 94 mol)을 DCM (225 ml)중에 현탁하고 수득된 혼합물을 실온에서 30분 교반하였다. DCM (96 ml)중 메틸 4-(1-아미노사이클로프로필)벤조에이트 하이드로클로라이드 (14.3 g, 62.6 mol) 및 TEA (8.73 ml, 62.6 mol)를 첨가하고 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 용액을 물 (1x100 ml), NaHCO3 (2x100 ml) 시트르산 1M (1x100 ml), 포화 NaCl (500 ml)로 세척하고, Na2SO4로 건조하고 증발시켜 황색 고체 29 g을 생성시키고 혼합물 Et2O/cHex 9/1로 분쇄하여 표제 화합물 (D55) (19.7 g)을 제공하였다.
MS: (ES/+) m/z: 429.3 [MH+] C24H32N2O5는 428.52를 요구한다.
1H NMR (400 MHz, CHCl3-d) δ (ppm): 7.97 (d, J = 8.3 Hz, 2 H), 7.28 (d, 5 H ubder solvent), 6.74 (br. s., 1 H), 4.96 - 4.70 (m, 1 H), 4.32 - 4.11 (m, 1 H), 3.92 (s, 3 H), 3.08 - 2.88 (m, 1 H), 2.12 - 1.97 (m, 1 H), 1.97 - 1.84 (m, 1 H), 1.84 - 1.73 (m, 1 H), 1.52 (s, 9 H), 1.43 - 1.31 (m, 4 H), 0.90 - 0.77 (m, 1 H), 0.62 - 0.46 (m, 1 H), 0.43 - 0.29 (m, 2 H), 0.28 - 0.19 (m, 1 H).
설명예 56: tert -부틸 5-((( S )-1-(4-(메톡시카르보닐)페닐)에틸)카르바모일)-6-아자스피로[2.5]옥탄-6-카르복실레이트 (부분입체이성체 혼합물) (D56)
Figure 112014007322913-pct00079
표제 화합물(D56) (130 mg)은 6-(tert-부톡시카르보닐)-아자스피로[2.5]옥탄-5-카르복실산 (D1) (80 mg) 및 (S)-메틸 4-(1-아미노에틸)벤조에이트 하이드로클로라이드(67.6 mg)로부터 출발하여 아미드 제조를 위한 일반적 절차 (방법 A)에 따라 제조하였다. 반응 시간: 18 시간.
MS: (ES/+) m/z: 317 [MH-Boc+] C23H32N2O5는 416.23을 요구한다.
키랄 HPLC [Phenomens LUX-1; 이동상 A: 90% n-헥산 (+0.1% DEA), B: 10% IPA; DAD: 248 nm]: 피크 1 보유시간: 13.01 분, 피크 2 보유시간: 19.4 분.
1H NMR (400 MHz, CHCl3-d) δ (ppm): 8.03 (t, 4 H) 7.39 (dd, 4 H) 6.29 (br. s., 2 H) 5.16 - 5.28 (m, 2 H) 4.82 (br. s., 2 H) 4.14 (d, 1 H) 3.93 (d, 6 H) 3.00 (br. s., 1 H) 2.84 - 2.95 (m, 1 H) 2.01 (dt, 2 H) 1.73 - 1.96 (m, 4 H) 1.41 - 1.57 (m, 24 H) 0.72 - 0.95 (m, 3 H) 0.58 (d, 1 H) 0.21 - 0.45 (m, 6 H) 0.09 (br. s., 1 H).
설명예 57: tert -부틸 5-((( S )-1-(4-(메톡시카르보닐)페닐)에틸)카르바모일)-5-메틸-6-아자스피로[2.5]옥탄-6-카르복실레이트 (부분입체이성체 혼합물) (D57)
Figure 112014007322913-pct00080
표제 화합물 (D57) (25 mg)은 6-(tert-부톡시카르보닐)-5-메틸-6-아자스피로[2.5]옥탄-5-카르복실산 (D6) (57 mg) 및 (S)-메틸 4-(1-아미노에틸)벤조에이트 하이드로클로라이드 (46 mg)로부터 출발하여 아미드 제조를 위한 일반적 절차 (방법 A)에 따라 제조하였다. EDC.HCl: 1.1 당량, 반응시간: 48 시간.
MS: (ES/+) m/z: 431 [MH+] C24H34N2O5는 430.25을 요구한다.
1H NMR (400 MHz, CHCl3-d) δ (ppm): 8.09 - 7.94 (m, 2 H), 7.52 - 7.31 (m, 2 H), 5.33 - 5.07 (m, 1 H), 3.93 (s, 3 H), 3.91 - 3.79 (m, 1 H), 3.28 - 2.83 (m, 1 H), 2.07 (s, 1 H), 1.98 - 1.84 (m, 1 H), 1.66 - 1.42 (m, 12 H), 1.36 - 1.29 (m, 3 H), 1.19 (d, J = 13.9 Hz, 1 H), 1.00 - 0.74 (m, 1 H), 0.65 - 0.12 (m, 4 H).
설명예 58: tert -부틸 2-((1-(4-(메톡시카르보닐)페닐)사이클로프로필)카르바모일)-4,4-디메틸피페리딘-1-카르복실레이트 (라세미 혼합물) (D58)
Figure 112014007322913-pct00081
표제 화합물(D58) (250 mg)은 1-(tert-부톡시카르보닐)-4,4-디메틸피페리딘-2-카르복실산 (320 mg; J. Med. Chem. 1997, 40, 2491-2501에 기술됨) 및 메틸 4-(1-아미노사이클로프로필)벤조에이트 하이드로클로라이드 (312 mg)로부터 출발하여 아미드 제조를 위한 일반적 절차 (방법 C)에 따라 제조하였다. 반응 시간: 18 시간.
MS: (ES/+) m/z: 431.4 [MH+] C24H34N2O5는 430.25를 요구한다.
1H NMR (400 MHz, CHCl3-d) δ (ppm): 7.96 (d, J = 8.2 Hz, 2 H), 7.32 - 7.29 (m, 2 H), 6.82 - 6.59 (m, 1 H), 4.65 (d, J = 4.4 Hz, 1 H), 4.02 (br. s., 1 H), 3.92 (s, 3 H), 3.00 (d, J = 10.6 Hz, 1 H), 2.18 (d, J = 12.9 Hz, 1 H), 1.50 (s, 9 H), 1.43 - 1.29 (m, 7 H), 0.96 (s, 3 H), 0.84 (s, 3 H).
설명예 59: tert -부틸 2-((( S )-1-(4-(메톡시카르보닐)페닐)에틸)카르바모일)-4,4-디메틸피페리딘-1-카르복실레이트 (부분입체이성체 혼합물) (D59)
Figure 112014007322913-pct00082
표제 화합물(D59) (230 mg)은 1-(tert-부톡시카르보닐)-4,4-디메틸피페리딘-2-카르복실산 (320 mg; J. Med. Chem. 1997, 40, 2491-2501에 기술됨) 및 (S)-메틸 4-(1-아미노에틸)벤조에이트 하이드로클로라이드(295 mg)로부터 출발하여 아미드 제조를 위한 일반적 절차 (방법 C)에 따라 제조하였다. 반응 시간: 18 시간.
MS: (ES/+) m/z: 419.4 [MH+] C23H34N2O5는 418.25를 요구한다.
설명예 60: ( R )- tert -부틸 2-((( S )-1-(4-(메톡시카르보닐)페닐)에틸)카르바모일)-4-옥소피페리딘-1-카르복실레이트 (D60)
Figure 112014007322913-pct00083
표제 화합물 (D60) (300 mg)은 (R)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-옥소피페리딘-2-카르복실산 (200 mg; Aldrich#701130에서 입수가능함) 및 (S)-메틸 4-(1-아미노에틸)벤조에이트 하이드로클로라이드 (195 mg)로부터 출발하여 아미드 제조의 일반적 절차(방법 C)에 따라 제조하였다. 반응시간: 1 시간
MS: (ES/+) m/z: 405.5 [MH+] C21H28N2O6은 404.19를 요구한다.
1H NMR (400 MHz, CHCl3-d) δ (ppm): 7.99 (d, J = 7.6 Hz, 2 H), 7.32 (d, J = 7.9 Hz, 2 H), 7.25 - 7.09 (m, 1 H), 5.17 - 5.02 (m, 1 H), 5.02 - 4.85 (m, 1 H), 3.93 (s, 3 H), 3.89 - 3.73 (m, 1 H), 3.57 - 3.36 (m, 1 H), 2.66 - 2.46 (m, 2 H), 2.46 - 2.31 (m, 1 H), 1.51 (br. s., 13 H).
설명예 61: (2 R )- tert -부틸 4-하이드록시-2-((( S )-1-(4-(메톡시카르보닐)페닐)에틸)카르바모일)피페리딘-1-카르복실레이트 (D61) (부분입체이성체 혼합물)
Figure 112014007322913-pct00084
질소 하에 MeOH (25 ml)중 (R)-tert-부틸 2-(((S)-1-(4-(메톡시카르보닐)페닐)에틸)카르바모일)-4-옥소피페리딘-1-카르복실레이트 (D60) (300 mg, 0.75 mmol)의 빙냉 용액에 NaBH4 (142 mg, 3.75 mmol)을 조금씩 첨가하고 수득된 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(10 ml)로 희석하고 EtOAc (3x10 ml)로 추출하였다. 유기상을 수집하고 NaCl 포화용액(20ml)로 세척하고 Na2SO4로 건조시키고 진공하에 증발시켜 표제 화합물(D61) (261 mg)을 제공하였다.
MS: (ES/+) m/z: 407.2 [MH+] C21H30N2O6은 406.21을 요구한다.
설명예 62: (2 R )- tert -부틸 4-플루오로-2-((( S )-1-(4-(메톡시카르보닐)페닐)에틸)카르바모일)피페리딘-1-카르복실레이트 (부분입체이성체 혼합물) (D62)
Figure 112014007322913-pct00085
-20℃에서 냉각된 DCM (10 ml)중 (2R)-tert-부틸 4-하이드록시-2-(((S)-1-(4-(메톡시카르보닐)페닐)에틸)카르바모일)피페리딘-1-카르복실레이트(D61) (261 mg, 0.64 mmol)의 용액을 DAST (0.17 ml, 1.28 mmol)로 처리하고 반응 혼합물을 -20℃에서 1 시간 교반한 다음 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. DAST (0.17 ml, 1.28 mmol)를 첨가하고 혼합물을 24 시간 더 교반하였다. 반응물을 NaHCO3 포화 용액으로 퀀칭하고 DCM (3x10 ml)로 추출하고, MgSO4로 건조하고 진공하에 증발시켰다. 잔사는 혼합물 DCM/EtOAc 90/10로 용출하는 SPE-Si 카트리지 (20 g) 상에 부하시켰다. 수집된 분획은 용매 증발후 표제 화합물(D62) (89 mg)을 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, CHCl3-d) δ (ppm): 7.96 (d, J = 8.2 Hz, 2 H), 7.21 (d, J = 8.1 Hz, 2 H), 5.27 - 4.96 (m, 1 H), 4.96 - 4.80 (m, 1 H), 4.20 - 4.02 (m, 1 H), 3.92 (s, 3 H), 2.97 - 2.77 (m, 1 H), 2.63 - 2.47 (m, 1 H), 2.07 (s, 1 H), 1.75 - 1.46 (m, 12 H), 1.44 - 1.21 (m, 4 H)
설명예 63: ( R )- tert -부틸 2-((1-(4-(메톡시카르보닐)페닐)사이클로프로필)카르바모일)-4-옥소피페리딘-1-카르복실레이트 (D63)
Figure 112014007322913-pct00086
표제 화합물 (D63) (295 mg)은 (R)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-옥소피페리딘-2-카르복실산 (200 mg) 및 메틸 4-(1-아미노사이클로프로필)벤조에이트 하이드로클로라이드 (206 mg)로부터 출발하여 아미드 제조의 일반적 절차(방법 C)에 따라 제조하였다. 반응시간: 18 시간.
MS: (ES/+) m/z: 417.5 [MH+] C22H28N2O6은 416.19를 요구한다.
1H NMR (400 MHz, CHCl3-d) δ (ppm): 7.95 (d, J = 7.9 Hz, 2 H), 7.51 - 7.37 (m, 1 H), 7.22 (d, J = 7.6 Hz, 2 H), 4.97 - 4.80 (m, 1 H), 3.92 (s, 4 H), 3.66 - 3.54 (m, 1 H), 2.58 (d, J = 5.6 Hz, 2 H), 2.52 - 2.37 (m, 1 H), 1.55 (s, 9 H), 1.46 - 1.24 (m, 5 H)
설명예 64: (2 R )- tert -부틸 4-하이드록시-2-((1-(4-(메톡시카르보닐)페닐)사이클로프로필)카르바모일)피페리딘-1-카르복실레이트 (부분입체이성체 혼합물) (D64)
Figure 112014007322913-pct00087
표제 화합물(D64) (266 mg)은 (R)-tert-부틸 2-((1-(4-(메톡시카르보닐)페닐)사이클로프로필)카르바모일)-4-옥소피페리딘-1-카르복실레이트(D63) (300 mg, 0.72 mmol)로부터 출발하여 설명예 61에 기술된 실험 절차에 따라 제조하였다.
MS: (ES/+) m/z: 419.2 [MH+] C22H30N2O6는 418.21를 요구한다.
설명예 65: (2R)- tert -부틸 4- 플루오로 -2-((1-(4-( 메톡시카르보닐 ) 페닐 ) 사이클로프로필 ) 카르바모일 )피페리딘-1- 카르복실레이트 (부분입체이성체 혼합물) ( D65 )
Figure 112014007322913-pct00088
표제 화합물(D65) (39 mg)은 (2R)-tert-부틸 4-하이드록시-2-((1-(4-(메톡시카르보닐)페닐)사이클로프로필)카르바모일)피페리딘-1-카르복실레이트 (D64) (266 mg, 0.63 mmol)로부터 출발하여 설명예 59에 기술된 실험 절차에 따라 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, CHCl3-d) δ (ppm): 8.00 (d, J = 7.8 Hz, 2 H), 7.34 - 7.26 (m, 2 H), 5.18 - 5.03 (m, 1 H), 4.96 - 4.86 (m, 1 H), 4.08 - 3.96 (m, 1 H), 3.93 (s, 3 H), 2.77 - 2.64 (m, 1 H), 2.64 - 2.49 (m, 1 H), 2.05 - 1.96 (m, 1 H), 1.73 - 1.53 (m, 3 H), 1.53 - 1.44 (m, 13 H).
설명예 66: ( R )- tert -부틸 4,4-디플루오로-2-((( S )-1-(4-(메톡시카르보닐)페닐)에틸)카르바모일)피페리딘-1-카르복실레이트(D66)
Figure 112014007322913-pct00089
-20℃에서 냉각된 DCM (30 ml)중 (R)-tert-부틸 2-(((S)-1-(4-(메톡시카르보닐)페닐)에틸)카르바모일)-4-옥소피페리딘-1-카르복실레이트 (D60) (300 mg, 0.74 mmol)의 용액을 DAST (0.49 ml, 3.71 mmol)로 처리하고 반응 혼합물을 -20℃에서 1 시간 동안 및 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응물을 NaHCO3 포화 용액으로 퀀칭하고 DCM (3x5 ml)로 추출하고, MgSO4로 건조하고 진공하에 증발시켰다. 잔사는 100/0 내지 95/5의 혼합물 DCM/EtOAc로 용출하는 SPE-Si 카트리지(15g)상에 부하시켰다. 수집된 분획은 용매 증발 후 표제 화합물(D66) (98 mg)을 제공하였다.
MS: (ES/+) m/z: 427.4 [MH+] C21H28F2N2O5는 426.45를 요구한다.
설명예 67: ( R )- tert -부틸 4,4-디플루오로-2-((1-(4-(메톡시카르보닐)페닐)사이클로프로필)카르바모일)피레리딘-1-카르복실레이트(단일 거울상이성체) (D67)
Figure 112014007322913-pct00090
표제 화합물 (D67) (68 mg)은 (R)-tert-부틸 2-((1-(4-(메톡시카르보닐)페닐)사이클로프로필)카르바모일)-4-옥소피페리딘-1-카르복실레이트 (D63) (295 mg, 0.70 mmol)로부터 출발하여 설명예 66에 기술된 실험 절차에 따라 제조하였다.
MS: (ES/+) m/z: 339.4 [MH-Boc+] C22H28F2N2O5는 438.20를 요구한다.
1H NMR (400 MHz, CHCl3-d) δ (ppm): 7.96 (d, J = 8.1 Hz, 2 H), 7.22 (d, J = 8.1 Hz, 2 H), 6.67 (br. s., 1 H), 5.06 - 4.93 (m, 1 H), 4.33 - 4.22 (m, 1 H), 3.91 (s, 4 H), 3.26 - 3.05 (m, 1 H), 3.05 - 2.88 (m, 1 H), 2.01 - 1.85 (m, 2 H), 1.59 - 1.31 (m, 13 H)
설명예 68: tert -부틸 4,4-디플루오로-2-((1-(4-(메톡시카르보닐)페닐)사이클로프로필)카르바모일)피레리딘-1-카르복실레이트 (라세미 혼합물) (D68)
Figure 112014007322913-pct00091
표제 화합물 (D68) (688 mg)은 1-(tert-부톡시카르보닐)-4,4-디플루오로피페리딘-2-카르복실산 (600 mg; WO2010148197에 기술됨) 및 메틸 4-(1-아미노사이클로프로필)벤조에이트 하이드로클로라이드 (566.5 mg)로부터 출발하여 아미드 제조를위한 일반적 절차 (방법 C)에 따라 제조하였다. 반응시간: 5 시간.
MS: (ES/+) m/z: 439.2 [MH+] C22H28F2N2O5는 438.46를 요구한다.
키랄 HPLC [Daicel IC; 이동상 A: 70% n-헵탄 (+0.1% DEA), B: 30% EtOH; DAD: 248 nm]: 피크 1 보유시간: 11.46 분; 피크 2 보유시간: 13.48 분.
1H NMR (400 MHz, CHCl3-d) δ (ppm): 7.97 (d, J = 8.3 Hz, 2 H), 7.23 (d, J = 8.3 Hz, 2 H), 6.63 (s, 1 H), 4.97 (d, J = 6.8 Hz, 1 H), 4.29 (br. s., 1 H), 3.92 (s, 3 H), 3.20 - 3.06 (m, 1 H), 3.04 - 2.89 (m, 1 H), 2.13 - 1.83 (m, 3 H), 1.52 (s, 9 H), 1.47 - 1.32 (m, 4 H).
설명예 69: tert -부틸 4-((1-(4-(메톡시카르보닐)페닐)사이클로프로필)카르바모일)-3-아자비사이클로[4.1.0]헵탄-3-카르복실레이트 (라세미 혼합물) (D69)
Figure 112014007322913-pct00092
표제 화합물 (D69) (270 mg)은 3-(tert-부톡시카르보닐)-3-아자비사이클로[4.1.0]헵탄-4-카르복실산 (D17) (200 mg) 및 메틸 4-(1-아미노사이클로프로필)벤조에이트 하이드로클로라이드(157 mg)로부터 출발하여 아미드 제조를 위한 일반적 절차 (방법 A)에 따라 제조하였다. 반응시간: 3 시간.
MS: (ES/+) m/z: 415.2 [MH+] C23H30N2O5는 414.22를 요구한다.
키랄 HPLC [Daicel AD-H; 이동상 A: 60% n-헵탄 (+0.1% DEA), B: 40% IPA; DAD: 248 nm]: 피크 1 보유시간: 13.36 분, 피크 2 보유시간: 19.18 분.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.64 - 8.47 (m, 1 H), 7.89 - 7.70 (m, 2 H), 7.28 (d, J = 7.8 Hz, 2 H), 4.04 - 3.92 (m, 1 H), 3.83 (s, 3 H), 3.77 - 3.62 (m, 1 H), 3.47 - 3.20 (m, 1 H, 물 피크 하), 2.22 - 2.12 (m, 1 H), 1.83 - 1.66 (m, 1 H), 1.45 - 1.34 (m, 9 H), 1.30 - 1.06 (m, 5 H), 0.85 (br. s., 1 H), 0.61 (d, J = 4.9 Hz, 1 H), 0.19 (d, J = 3.9 Hz, 1 H).
설명예 70: (3R)- tert - 부틸 3-((1-(4-( 메톡시카르보닐 ) 페닐 ) 사이클로프로필 )카르바모일)-2- 아자비사이클로[4.1.0]헵탄 -2-카르복실레이트(부분입체이성체 혼합물) (D70)
Figure 112014007322913-pct00093
표제 화합물 (D70) (28 mg)은 (3R)-2-(tert-부톡시카르보닐)-2-아자비사이클로[4.1.0]헵탄-3-카르복실산(D22) (100 mg) 및 메틸 4-(1-아미노사이클로프로필)벤조에이트 하이드로클로라이드(103 mg)로부터 출발하여 아미드 제조를 위한 일반적 절차 (방법 C)에 따라 제조하였다. 반응시간: 1 시간.
MS: (ES/+) m/z: 415.3 [MH+] C24H30N2O5는 414.22를 요구한다.
1H NMR (400 MHz, CHCl3-d) δ (ppm): 7.95 (d, J = 7.7 Hz, 2 H), 7.34 - 7.14 (m, 2 H), 4.67 - 4.14 (m, 1 H), 3.91 (br. s., 3 H), 2.99 - 2.76 (1 H 잔류 용매 하), 2.27 - 1.08 (m, 18 H), 0.88 (d, J = 7.3 Hz, 1 H), 0.53 - 0.20 (m, 1 H).
설명예 71: ( 3R )- tert -부틸 3-((( S )-1-(4-(메톡시카르보닐)페닐)에틸)카르바모일)-2-아자비사이클로[4.1.0]헵탄-2-카르복실레이트 (부분입체이성체 혼합물) (D71)
Figure 112014007322913-pct00094
표제 화합물 (D71) (46 mg)은 (3R)-2-(tert-부톡시카르보닐)-2-아자비사이클로[4.1.0]헵탄-3-카르복실산 (D22) (100 mg) 및 (S)-메틸 4-(1-아미노에틸)벤조에이트 하이드로클로라이드 (115 mg)로부터 출발하여 아미드 제조를 위한 일반적 절차 (방법 C)에 따라 제조하였다. 반응시간: 1 시간..
MS: (ES/+) m/z: 403.2 [MH+] C22H30N2O5는 402.22를 요구한다.
1H NMR (400 MHz, CHCl3-d) δ (ppm): 8.01 (d, J = 6.4 Hz, 2 H), 7.38 (d, J = 6.9 Hz, 2 H), 5.28 - 5.04 (m, 1 H), 4.66 - 4.21 (m, 1 H), 3.93 (s, 3 H), 3.06 - 2.66 (m, 1 H), 2.25 - 1.11 (m, 17 H), 1.02 - 0.64 (m, 1 H), 0.56 - 0.15 (m, 1 H).
설명예 72: ( R )- tert -부틸 2-(((S)-1-(4-(메톡시카르보닐)페닐)에틸)카르바모일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (D72)
Figure 112014007322913-pct00095
표제 화합물 (D72) (815 mg)은 (R)-1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-2-카르복실산 (500 mg, Sigma Aldrich #433818에서 입수가능함), 및 (S)-메틸 4-(1-아미노에틸)벤조에이트 하이드로클로라이드 (501 mg)로부터 출발하여 아미드 제조를 위한 일반적 절차 (방법 A)에 따라 제조하였다. 반응시간: 18 시간.
MS: (ES/+) m/z: 377 [MH+] C20H28N2O5는 376.20을 요구한다.
키랄 HPLC [Phenomenex Lux 셀룰로오스-1; 이동상 A: 70% n-헥산 (+0.1% DEA), B: 30% EtOH; DAD: 254 nm]: 피크 보유시간: 7.93 분.
1H NMR (400 MHz, CHCl3-d) δ (ppm): 8.00 (d, J = 7.3 Hz, 2 H), 7.80 - 7.53 (m, 1 H), 7.35 (d, J = 8.3 Hz, 2 H), 5.15 (br. s., 1 H), 4.35 (br. s., 1 H), 3.93 (s, 3 H), 3.37 (br. s., 2 H), 2.07 (s, 4 H), 1.50 (s, 12 H).
설명예 73a 및 73b:
( 1R,3R,5R )- tert -부틸 3-((1-(4-(메톡시카르보닐)페닐)사아클로프로필)카르바모일)-2-아자비사이클로[3.1.0]헥산-2-카르복실레이트(syn 부분입체이성체) (D73a) 및
(1 S ,3 R ,5 S )-tert-부틸 3-((1-(4-(메톡시카르보닐)페닐)사이클로프로필)카르바모일)-2-아자비사이클로[3.1.0]헥산-2-카르복실레이트 (안티 부분입체이성체) (D73b)
Figure 112014007322913-pct00096
N2 대기하에 건조 DMF (15 ml) 중 (3R)-2-(tert-부톡시카르보닐)-2-아자비사이클로[3.1.0]헥산-3-카르복실산 (신-안티 부분입체이성체 혼합물 10/2) (D27) (3.06 g, 13.5 mmol)의 용액에 HOBT.H2O (2.06 g, 13.46 mmol), EDC.HCl (3.87 g, 20.20 mmol), 메틸 4-(1-아미노사이클로프로필)벤조에이트 하이드로클로라이드 (3.06 g, 13.46 mmol) 및 TEA (4.7 ml, 33.7 mmol)를 연속적으로 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한 다음, 용매를 진공하에 증발시키고 잔사를 AcOEt (500ml)중에서 취하고, 물(50 ml)로 두 번 세척하고, Na2SO4로 건조하고 증발시켜 잔사를 생성시키고 SNAP-Si 카트리지 (100g)상에 부하시키고 10/0 내지 9/1의 혼합물 DCM/AcOEt로 용출하였다. 수집된 분획은 용매 증발 후 두 개의 부분입체이성체 (D73a) (2.55 g) 및 (D73b) (880 mg)를 제공하였다.
(D73a) (신 부분입체이성체)
MS: (ES/+) m/z: 401.4 [MH+] C22H28N2O5는 400.20을 요구한다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.70 (s, 1 H), 7.90 - 7.76 (m, 2 H), 7.34 - 7.19 (m, 2 H), 4.52 - 4.35 (m, 1 H), 3.84 (s, 3 H), 3.43 - 3.32 (m, 1 H), 2.67 -2.39 (m, 1 H), 1.88 - 1.74 (m, 1 H), 1.52 - 1.33 (m, 10 H), 1.27 - 1.12 (m, 4 H), 1.09 - 0.92 (m, 1 H), 0.66 - 0.53 (m, 1 H).
(D73b) (안티 부분입체이성체)
MS: (ES/+) m/z: 401.4 [MH+] C22H28N2O5은 400.20을 요구한다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.69 - 8.52 (s, 1 H), 7.90 - 7.73 (m, 2 H), 7.35- 7.19 (m, 2 H), 3.93 - 3.75 (m, 4 H), 3.36 - 3.30 (m, 1 H), 2.35 - 2.19 (m, 1 H), 2.12 - 2.02 (m, 1 H), 1.90 - 1.74 (m, 1 H), 1.47 - 1.30 (m, 9 H), 1.25 - 1.07 (m, 4 H), 0.73 (td, J = 5.4, 8.8 Hz, 1 H), 0.39 (br. s., 1 H).
설명예 74a 및 74b:
(3 R )- tert -부틸 3-((( S )-1-(4-(메톡시카르보닐)페닐)에틸)카르바모일)-2-아자비사이클로[3.1.0]헥산-2-카르복실레이트(부분입체이성체 혼합물) (D74a) 및
3-((( S )-1-(4-(메톡시카르보닐)페닐)에틸)카르바모일)-2-아자비사이클로[3.1.0]헥산-2-카르복실레이트 (단일 부분입체이성체) (D74b)
Figure 112014007322913-pct00097
표제 화합물 (D74a) (15 mg) 및 (D74b) (65 mg)은 (3R)-2-(tert-부톡시카르보닐)-2-아자비사이클로[3.1.0]헥산-3-카르복실산 (D33) (108 mg) 및 메틸 4-(1-아미노사이클로프로필)벤조에이트 하이드로클로라이드(113 mg)로부터 출발하여 아미드 제조를 위한 일반적 절차 (방법 C)에 따라 제조하였다. 반응시간: 18 시간.
(D74a) (부분입체이성체 혼합물)
1H NMR (400 MHz, CHCl3-d) δ (ppm): 8.00 (d, J = 8.1 Hz, 4 H), 7.36 (d, J = 8.1 Hz, 4 H), 5.27 - 5.05 (m, 2 H), 4.13 (2 H, 잔류 용매하에), 3.92 (s, 6 H), 3.35 - 3.12 (m, 2 H), 2.65 - 2.38 (m, 2 H), 2.35 - 2.12 (m, 2 H), 1.69 - 1.58 (m, 2 H), 1.49 (s, 24 H), 0.94 - 0.74 (m, 2 H), 0.50 - 0.34 (m, 2 H)
(D74b) (단일 부분입체이성체)
MS: (ES/+) m/z: 289.3 [MH-Boc+] C21H28N2O5는 388.20을 요구한다.
1H NMR (400 MHz, CHCl3-d) δ (ppm): 8.01 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.37 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 5.23 - 5.07 (m, 1 H), 4.22 - 4.06 (m, 1 H), 3.93 (s, 3 H), 3.33 - 3.18 (m, 1 H), 2.62 - 2.42 (m, 1 H), 2.32 - 2.12 (m, 1 H), 1.67 - 1.57 (m, 1 H), 1.50 (s, 12 H), 0.90 - 0.79 (m, 1 H), 0.47 - 0.36 (m, 1 H)
설명예 75: ( R )- tert -부틸 2-((1-(4-(메톡시카르보닐)페닐)사이클로프로필)카르바모일)-4,4-디메틸피롤리딘-1-카르복실레이트 (D75 )
Figure 112014007322913-pct00098
표제 화합물 (D75) (94 mg)은 (R)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4,4-디메틸피롤리딘-2-카르복실산 (D41) (84 mg) 및 메틸 4-(1-아미노사이클로프로필)벤조에이트 하이드로클로라이드(79 mg)로부터 출발하여 아미드 제조를 위한 일반적 절차 (방법 C)에 따라 제조하였다. 반응시간: 2 시간.
MS: (ES/+) m/z: 417.3 [MH+] C23H32N2O5는 416.23를 요구한다.
1H NMR (400 MHz, CHCl3-d) δ (ppm): 8.04 (s, 1 H), 7.95 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.28 (s, 2 H, 용매 하), 4.32 (br. s., 1 H), 3.91 (s, 3 H), 3.65 - 3.25 (m, 1 H), 3.08 (d, J = 10.7 Hz, 1 H), 2.35 - 2.07 (m, 1 H), 1.95 - 1.74 (m, 1 H), 1.49 (br. s., 9 H), 1.34 (d, J = 12.3 Hz, 4 H), 1.18 - 0.95 (m, 6 H).
설명예 76: 메틸 4-(( 1S )-1-(1-벤질아제티딘-2-카르복사미도)에틸)벤조에이트 (부분입체이성체 혼합물) (D76)
Figure 112014007322913-pct00099
표제 화합물(D76) (98 mg)은 1-벤질아제티딘-2-카르복실산 (100 mg, Apollo#OR7040에서 입수가능함) 및 (S)-메틸 4-(1-아미노에틸)벤조에이트 하이드로클로라이드 (113 mg)로부터 출발하여 아미드 제조를 위한 일반적 절차 (방법 C)에 따라 제조하였다. 반응시간: 1 시간.
MS: (ES/+) m/z: 353.3 [MH+] C21H24N2O3은 352.18를 요구한다.
1H NMR (400 MHz, CHCl3-d) δ (ppm): 8.02 (d, J = 8.1 Hz, 2 H), 7.94 (d, J = 8.1 Hz, 2 H), 7.39 - 7.21 (m, 14 H), 7.06 (d, J = 8.1 Hz, 2 H), 5.07 - 4.87 (m, 2 H), 3.93 (s, 6 H), 3.78 - 3.67 (m, 3 H), 3.65 - 3.56 (m, 3 H), 3.44 (d, J = 8.1 Hz, 2 H), 3.11 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 2.48 (br. s., 2 H), 2.15 (br. s., 1 H), 2.07 (s, 1 H), 1.47 (d, J = 6.9 Hz, 3 H), 1.16 (d, J = 6.9 Hz, 3 H).
치환된 벤질 아민 제조를 위한 일반적 절차
ACN 중 선택된 사이클릭 아미노산, 사이클릭 아미노 에스테르 또는 사이클릭 아미노-아미드 (1 당량)의 용액에 Na2CO3 또는 Cs2CO3 (1.2-8 당량) 및 선택된 브롬화 벤질 (2 당량)을 연속적으로 첨가하고 수득된 혼합물을 60-68℃에서 4-24 시간 동안 가열하거나 또는 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 고체의 여과 후에, 여과물을 진공하에 증발시켰다. 수득된 잔사를 EtOAc중에서 취하고 유기상을 물로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 진공하에 증발시켰다. 조물질은 cHex/EtOAc 또는 cHex/DCM 또는 DCM/EtOAc의 혼합물로 용출하는 SPE-Si 카트리지 또는 Biotage SNAP-Si 칼럼상에서 정제하여 표제의 치환된 벤질 아민 화합물을 제공하였다.
설명예 77: 메틸 3-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-2-카르복실레이트 (syn 상대 입체화학) (D77)
Figure 112014007322913-pct00100
표제 화합물(D77) (345 mg)은 메틸 3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-2-카르복실레이트 하이드로클로라이드 (D42) (300 mg)로부터 출발하여 치환된 벤질 아민 제조를 위한 일반적 절차에 따라 제조하였다. (Na2CO3: 6 당량; 반응 시간: 18 시간; 68℃)
MS: (ES/+) m/z: 300.0 [MH+] C15H16F3NO2는 299.11를 요구한다.
1H NMR (400 MHz, CHCl3-d) δ (ppm): 7.57 (d, J = 7.8 Hz, 2 H), 7.46 (d, J = 7.6 Hz, 2 H), 3.96 (d, J = 13.4 Hz, 1 H), 3.74 (s, 3 H), 3.52 - 3.41 (m, 2 H), 3.00 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 2.49 (d, J = 4.9 Hz, 1 H), 1.72 (d, J = 3.1 Hz, 1 H), 1.50 - 1.36 (m, 1 H), 1.11 - 0.96 (m, 1 H), 0.41 (d, J = 4.7 Hz, 1 H).
설명예 78: 에틸 2-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-2-아자비사이클로[2.2.2]옥탄-3-카르복실레이트(D78)
Figure 112014007322913-pct00101
표제 화합물(D78) (430 mg)은 에틸 2-아자비사이클로[2.2.2]옥탄-3-카르복실레이트(300 mg; 국제특허출원 공보 US2005009808의 제조예 참조)로부터 출발하여 치환된 벤질 아민 제조를 위한 일반적 절차에 따라 제조하였다. (Cs2CO3: 3 당량; 반응시간: 18 시간; 68℃)
MS: (ES/+) m/z: 342 [MH+] C18H22F3NO2는 341.16을 요구한다.
설명예 79: (R)-4-(트리플루오로메틸)벤질 2-메틸-1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)피페리딘-2-카르복실레이트 (D79)
Figure 112014007322913-pct00102
표제 화합물 (D79) (70 mg)은 (R)-2-메틸피페리딘-2-카르복실산 (D47) (60 mg) 및 4-(트리플루오로메틸)벤질 브로마이드(0.126 ml)로부터 출발하여 치환된 벤질 아민 제조를 위한 일반적 절차에 따라 제조하였다. (Na2CO3: 8 당량; 반응시간 48 시간; 68℃)
MS: (ES/+) m/z: 460.3 [MH+] C23H23F6NO2는 459.16을 요구한다.
1H NMR (400 MHz, CHCl3-d) δ (ppm): 7.78 - 7.40 (m, 8 H), 5.24 (d, J = 4.3 Hz, 2 H), 4.00 (d, J = 15.4 Hz, 1 H), 3.82 - 3.53 (m, 2 H), 2.79 - 2.56 (m, 1 H), 2.55 - 2.39 (m, 1 H), 2.31 - 2.11 (m, 1 H), 1.72 - 1.45 (m, 7 H)
설명예 80: ( R )-메틸 2-메틸-1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)피롤리딘-2-카르복실레이트 (D80)
Figure 112014007322913-pct00103
표제 화합물(D80) (50 mg)은 (R)-메틸 2-메틸피롤리딘-2-카르복실레이트 하이드로클로라이드 (D50) (60 mg) 및 4-(트리플루오로메틸)벤질 브로마이드(0.126 ml)로부터 출발하여 치환된 벤질 아민 제조를 위한 일반적 절차에 따라 제조하였다. (Na2CO3: 4 당량; 반응 시간 18 시간; 68℃)
MS: (ES/+) m/z: 302.2 [MH+] C15H18F3NO2는 301.13을 요구한다.
설명예 81: (2 R ,4 R )-3-(트리플루오로메틸)벤질 4-하이드록시-1-(3-(트리플루오로메틸)벤질)피롤리딘-2-카르복실레이트 (D81)
Figure 112014007322913-pct00104
표제 화합물(D81) (1.02 g)은 cis-4-하이드록시-D-프롤린 (4.0g; Aldrich#H5877에서 입수가능함) 및 3-(트리플루오로메틸)벤질 브로마이드(9.37 ml)로부터 출발하여 치환된 벤질 아민 제조를 위한 일반적 절차에 따라 제조하였다. (Na2CO3: 2.5 당량; 반응 시간: 24 시간; 60℃).
MS: (ES/+) m/z: 448.2 [MH+] C21H19F6NO3는 447.13을 요구한다.
1H NMR (400 MHz, CHCl3-d) δ (ppm): 7.70 - 7.34 (m, 8 H), 5.28 - 5.06 (m, 2 H), 4.51 (br. s., 1 H), 4.02 (d, J = 13.3 Hz, 1 H), 3.81 - 3.64 (m, 2 H), 3.34 (dd, J = 5.4, 10.1 Hz, 1 H), 2.52 (dd, J = 2.9, 10.1 Hz, 1 H), 2.30 (td, J = 7.0, 13.6 Hz, 1 H), 2.23 - 2.10 (m, 1 H), 1.76 (br. s., 1 H).
설명예 82: (2 R ,4 S )-3-(트리플루오로메틸)벤질 4-플루오로-1-(3-(트리플루오로메틸)벤질)피롤리딘-2-카르복실레이트 (D82)
Figure 112014007322913-pct00105
-20℃에서 냉각된 DCM (20 ml)중 (2R,4R)-3-(트리플루오로메틸)벤질 4-하이드록시-1-(3-(트리플루오로메틸)벤질)피롤리딘-2-카르복실레이트 (D81) (200 mg, 0.45 mmol)의 용액을 DAST (0.148 ml, 1.11 mmol)로 처리하고 혼합물을 먼저 -20℃에서 1 시간 동안 이어서 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응물을 NaHCO3 포화 용액으로 퀀칭하고 수성상을 DCM (3x5ml)로 추출하고, MgSO4로 건조하고 증발시켰다. 잔사는 90/10 내지 80/20의 석유 에테르/EtOAc로 용출하는 Biotage SNAP-Si 칼럼(25g)으로 정제하였다. 수집된 분획은 용매 증발후 표제 화합물(D82) (110 mg)을 제공하였다.
MS: (ES/+) m/z: 450.2 [MH+] C21H18F7NO2는 449.12를 요구한다.
키랄 HPLC [Daicel OD-H; 이동상 A: 80% n-헥산 (+0.1% DEA); B: 20% IPA; DAD: 265 nm]: 피크 보유시간: 10.82 분.
1H NMR (400 MHz, CHCl3-d) δ (ppm): 7.77 - 7.36 (m, 8 H), 5.37 - 5.04 (m, 3 H), 4.14 (d, J = 13.3 Hz, 1 H), 3.77 - 3.58 (m, 1 H), 3.46 (br. s., 1 H), 3.38 - 3.17 (m, 1 H), 2.86 - 2.49 (m, 2 H), 2.49 - 2.25 (m, 1 H).
설명예 83: ( R )-3-(트리플루오로메틸)벤질 4-옥소-1-(3-(트리플루오로메틸)벤질)피롤리딘-2-카르복실레이트 (D83)
Figure 112014007322913-pct00106
건조 DCM (10 ml)중 (2R,4R)-3-(트리플루오로메틸)벤질 4-하이드록시-1-(3-(트리플루오로메틸)벤질)피롤리딘-2-카르복실레이트 (D81) (469 mg, 1.05 mmol)의 용액을 데스-마틴(Dess-Martin) 페리오디난(periodinane) (0.57 mg, 1.34 mmol)으로 처리하고 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응물을 10% 수성 소듐 설파이트 용액 (10 ml)으로 퀀칭하고 EtOAc (3x10ml)로 추출하였다. 유기상을 수집하고, NaCl 포화용액으로 세척하고, Na2SO4로 건조하고 증발시켜 잔사를 생성시키고 혼합물 cHex/EtOAc 90/10로 용출하는 SPE-Si 카트리지(10g)로 정제하였다. 수집된 분획은 용매 증발 후 표제 화합물(D83) (290 mg)을 제공하였다.
MS: (ES/+) m/z: 446.2 [MH+] C21H17F6NO3은 445.11를 요구한다.
1H NMR (400 MHz, CHCl3-d) δ (ppm): 7.75 - 7.37 (m, 8 H), 5.25 (s, 2 H), 4.06 - 3.87 (m, 2 H), 3.78 (d, J = 13.4 Hz, 1 H), 3.36 (d, J = 17.1 Hz, 1 H), 3.06 (d, J = 17.1 Hz, 1 H), 2.80 (dd, J = 7.9, 18.1 Hz, 1 H), 2.69 - 2.47 (m, 1 H).
설명예 84: ( R )-3-( 트리플루오로메틸 )벤질 4,4- 디플루오로 -1-(3-( 트리플루오로메틸 )벤질) 피롤리딘 -2- 카르복실레이트 ( D84 )
Figure 112014007322913-pct00107
-20℃에서 냉각된 DCM (10 ml)중 (R)-4-(트리플루오로메틸)벤질 4-옥소-1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)피롤리딘-2-카르복실레이트(D83) (90 mg, 0.20 mmol)의 용액을 DAST (0.133 ml, 1.01 mmol)로 처리하고 혼합물을 먼저 -20℃에서 1 시간 동안 이어서 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응물은 NaHCO3 포화용액으로 퀀칭하고 수성상을 DCM (3x5ml)로 추출하고, MgSO4로 건조하고 증발시켰다. 잔사는 cHex/DCM 50/50로 용출하는 SPE-Si 카트리지(10g)로 정제하였다. 수집된 분획은 용매 증발 후 표제 화합물 (D84) (87 mg)을 제공하였다.
MS: (ES/+) m/z: 468.2 [MH+] C21H17F8NO2는 467.11을 요구한다.
1H NMR (400 MHz, CHCl3-d)δ (ppm): 7.78 - 7.36 (m, 8 H), 5.31 - 5.14 (m, 2 H), 4.07 (d, J = 13.4 Hz, 1 H), 3.77 - 3.59 (m, 2 H), 3.37 (q, J = 12.2 Hz, 1 H), 2.91 (td, J = 10.9, 16.41 Hz, 1 H), 2.75 - 2.43 (m, 2 H).
t-부틸 카르바메이트 ( Boc ) 절단을 위한 일반적 절차
DCM중 Boc 보호 아민의 빙냉 용액에 3:1 혼합물 TFA:DCM을 첨가하고 수득된 혼합물을 용매의 증발 전에 실온에서 교반하였다. 잔사를 SPE-SCX 카트리지 상에 부하시켰다. 수집된 암모니아는 용매 증발 후 표제 화합물을 제공하였다.
설명예 85: 메틸 4-((1 S )-1-(피페리딘-2- 카르복사미도 )에틸) (부분입체이성체 혼합물) ( D85 )
Figure 112014007322913-pct00108
표제 화합물( D85 ) (1.37 g)은 tert -부틸 2-(((S)-1-(4-(메톡시카르보닐)페닐)에틸)카르바모일)피페리딘-1-카르복실레이트(D51) (1.95 g)로부터 출발하여 t-부틸 카르바메이트(Boc) 절단을 위한 일반적 절차에 따라 제조하였다.
MS: (ES/+) m/z: 291.3 [MH+] C16H22N2O3은 290.16을 요구한다.
1H NMR (400 MHz, CHCl3-d) δ (ppm): 8.01 (d, 2 H) 7.38 (d, 2 H) 7.13 - 7.27 (m, 1 H) 5.08 - 5.24 (m, 1 H) 3.93 (s, 3 H) 3.22 - 3.38 (m, 1 H) 3.05 (d, 1 H) 2.72 (t, 1 H) 2.50 (br. s., 1 H) 1.98 (d, 1 H) 1.80 (d, 1 H) 1.60 (br. s., 1 H) 1.50 (d, 3 H) 1.38 - 1.48 (m, 3 H).
설명예 86: 메틸 4-(( S )-1-(( R )-피페리딘-2-카르복사미도)에틸)벤조에이트 (D86)
Figure 112014007322913-pct00109
표제 화합물(D86) (286 mg)은 (R)-tert-부틸 2-(((S)-1-(4-(메톡시카르보닐)페닐)에틸)카르바모일)피페리딘-1-카르복실레이트(D52) (405 mg)로부터 출발하여 t-부틸 카르바메이트(Boc) 절단을 위한 일반적 절차에 따라 제조하였다.
MS: (ES/+) m/z: 291.3 [MH+] C16H22N2O3은 290.16을 요구한다.
키랄 HPLC [Phenomenex Lux 셀룰로오스-1; 이동상 A: 90% n-헥산 (+0.1% DEA), B: 10% EtOH; DAD: 237nm]: 피크 보유시간: 15.93 분.
1H NMR (400 MHz, CHCl3-d) δ (ppm): 8.02 (d, 2 H) 7.39 (d, 2 H) 7.15 (d, 1 H) 5.17 (t, 1 H) 3.93 (s, 3 H) 3.17 - 3.33 (m, 1 H) 3.03 (d, 1 H) 2.71 (br. s., 1 H) 1.89 - 2.08 (m, 1 H) 1.72 - 1.86 (m, 1 H) 1.54 - 1.67 (m, 2 H) 1.50 (d, 3 H) 1.30 - 1.46 (m, 3 H).
설명예 87: ( R )-메틸 4-(1-(피페리딘-2-카르복사미도)사이클로프로필)벤조에이트(D87)
Figure 112014007322913-pct00110
표제 화합물(D87) (490 mg)은 (R)-tert-부틸 2-((1-(4-(메톡시카르보닐)페닐)사이클로프로필)카르바모일)피페리딘-1-카르복실레이트(D53) (650 mg)로부터 출발하여 t-부틸 카르바메이트(Boc) 절단을 위한 일반적 절차에 따라 제조하였다.
MS: (ES/+) m/z: 303.2 [MH+] C17H22N2O3은 302.16을 요구한다.
설명예 88: 메틸 4-(1-(6-아자스피로[2.5]옥탄-5-카르복사미도)사이클로프로필)벤조에이트(라세미 혼합물) (D88)
Figure 112014007322913-pct00111
표제 화합물(D88) (230 mg)은 tert-부틸 5-((1-(4-(메톡시카르보닐)페닐)사이클로프로필)카르바모일)-6-아자스피로[2.5]옥탄-6-카르복실레이트(라세미 혼합물) (D54) (290 mg)로부터 출발하여 t-부틸 카르바메이트(Boc) 절단을 위한 일반적 절차에 따라 제조하였다.
MS: (ES/+) m/z: 329.3 [MH+] C19H24N2O3은 328.18을 요구한다.
1H NMR (400 MHz, CHCl3-d) δ (ppm): 8.08 (br. s., 1 H), 7.92 (d, J = 8.2 Hz, 2 H), 7.19 (d, J = 8.1 Hz, 2 H), 3.91 (s, 3 H), 3.74 (d, J = 9.4 Hz, 1 H), 3.11 (d, J = 12.0 Hz, 1 H), 2.98 - 2.84 (m, 1 H), 2.02 - 1.78 (m, 2 H), 1.39 - 1.24 (m, 5 H), 0.88 (d, J = 13.5 Hz, 1 H), 0.51 - 0.32 (m, 3 H), 0.26 (d, J = 6.1 Hz, 1 H).
설명예 89: 메틸 4-(1-(6- 아자스피로[2.5]옥탄 -5- 카르복사미도 ) 사이클로프로필 ) 벤조에이트 2,2,2- 트리플루오로아세테이트 (단일의 미지 거울상이성체 ) ( D89 )
Figure 112014007322913-pct00112
tert-부틸 5-((1-(4-(메톡시카르보닐)페닐)사이클로프로필)카르바모일)-6-아자스피로[2.5]옥탄-6-카르복실레이트 (D55) (19.7 g)를 DCM (220 ml)중에 용해한 후 TFA (35 ml)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 용매 증발 후 표제 화합물 ( D89 ) (27 g)을 분리하였다.
MS: (ES/+) m/z: 329.3 [MH+] C19H24N2O3은 328.18을 요구한다.
1H NMR (400 MHz, CHCl3-d) δ (ppm): 9.89 - 9.40 (m, 1 H), 7.94 (d, J = 7.9 Hz, 2 H), 7.79 - 7.51 (m, 1 H), 7.12 (d, J = 7.9 Hz, 2 H), 4.41 (br. s., 1 H), 3.94 (s, 3 H), 3.47 - 3.27 (m, J = 10.5 Hz, 1 H), 3.24 - 3.02 (m, 1 H), 2.16 (t, J = 12.6 Hz, 1 H), 2.12 - 2.06 (m, 1 H), 1.44 - 1.17 (m, 5 H), 0.93 (d, J = 14.2 Hz, 1 H), 0.67 - 0.31 (m, 4 H).
설명예 90: 메틸 4-(1-(6-아자스피로[2.5]옥탄-5-카르복사미도)사이클로프로필)벤조에이트(단일의 미지 거울상이성체) (D90)
Figure 112014007322913-pct00113
표제 화합물(D90) (310 mg)은 tert-부틸 5-((1-(4-(메톡시카르보닐)페닐)사이클로프로필)카르바모일)-6-아자스피로[2.5]옥탄-6-카르복실레이트(D55) (405 mg)로부터 출발하여 t-부틸 카르바메이트(Boc) 절단을 위한 일반적 절차에 따라 제조하였다.
MS: (ES/+) m/z: 329.2 [MH+] C19H24N2O3은 328.18을 요구한다.
1H NMR (400 MHz, CHCl3-d) δ (ppm): 7.95 (d, J = 8.2 Hz, 2 H), 7.80 - 7.61 (m, 1 H), 7.24 (d, J = 8.2 Hz, 2 H), 3.91 (s, 3 H), 3.61 - 3.47 (m, 1 H), 3.19 - 3.05 (m, 1 H), 2.99 - 2.81 (m, 1 H), 1.98 - 1.72 (m, 2 H), 1.33 (d, J = 5.7 Hz, 5 H), 1.03 - 0.88 (m, 1 H), 0.38 (d, J = 6.0 Hz, 3 H), 0.34 - 0.21 (m, 1 H).
설명예 91: 메틸 4-((1 S )-1-(6-아자스피로[2.5]옥탄-5-카르복사미도)에틸)벤조에이트 (부분입체이성체 혼합물) (D91)
Figure 112014007322913-pct00114
표제 화합물(D91) (96 mg)은 tert-부틸 5-(((S)-1-(4-(메톡시카르보닐)페닐)에틸)카르바모일)-6-아자스피로[2.5]옥탄-6-카르복실레이트 (D56) (130 mg)로부터 출발하여 t-부틸 카르바메이트(Boc) 절단을 위한 일반적 절차에 따라 제조하였다.
MS: (ES/+) m/z: 317 [MH-Boc+] C18H24N2O3은 316.18을 요구한다.
키랄 HPLC [Phenomens LUX-1; 이동상 A: 90% n-헥산 (+0.1% DEA), B: 10% IPA; DAD: 248 nm]: 피크 1 보유시간: 13.6 분, 피크 2 보유시간: 15.7 분.
1H NMR (400 MHz, CHCl3-d) δ (ppm): 8.02 (dd, 4 H) 7.40 (d, 4 H) 7.18 (t, 2 H) 5.17 (t, 2 H) 3.93 (s, 6 H) 3.36 (ddd, 2 H) 2.97 - 3.16 (m, 2 H) 2.74 - 2.93 (m, 2 H) 1.64 - 1.87 (m, 5 H) 1.45 - 1.55 (d, 7 H) 1.34 (t, 2 H) 0.91 (d, 2 H) 0.17 - 0.49 (m, 8 H)
설명예 92: 메틸 4-((1 S )-1-(5-메틸-6-아자스피로[2.5]옥탄-5-카르복사미도)에틸)벤조에이트(부분입체이성체 혼합물) (D92)
Figure 112014007322913-pct00115
표제 화합물(D92) (19 mg)은 tert-부틸 5-(((S)-1-(4-(메톡시카르보닐)페닐)에틸)카르보닐)-5-메틸-6-아자스피로[2.5]옥탄-6-카르복실레이트 (D57) (25 mg)로부터 출발하여 t-부틸 카르바메이트(Boc) 절단을 위한 일반적 절차에 따라 제조하였다.
MS: (ES/+) m/z: 331.3 [MH+] C19H26N2O3은 330.19을 요구한다.
1H NMR (400 MHz, CHCl3-d) δ (ppm): 8.07 - 7.94 (m, 2 H), 7.92 - 7.74 (m, 1 H), 7.49 - 7.33 (m, 2 H), 5.15 (t, J = 7.1 Hz, 1 H), 3.92 (s, 3 H), 3.25 - 2.72 (m, 3 H), 1.94 (t, J = 12.7 Hz, 1 H), 1.55 - 1.46 (m, 3 H), 1.37 - 1.24 (m, 3 H), 1.01 - 0.81 (m, 2 H), 0.62 - 0.18 (m, 4 H).
설명예 93: 메틸 4-(1-(4,4-디메틸피페리딘-2-카르복사미도)사이클로프로필)벤조에이트 (D93)
Figure 112014007322913-pct00116
표제 화합물(D93) (150 mg)은 tert-부틸 2-((1-(4-(메톡시카르보닐)페닐)사이클로프로필)카르바모일)-4,4-디메틸피페리딘-1-카르복실레이트(D58) (250 mg)로부터 출발하여 t-부틸 카르바메이트(Boc) 절단을 위한 일반적 절차에 따라 제조하였다.
MS: (ES/+) m/z: 331.3 [MH+] C19H26N2O3은 330.19를 요구한다.
1H NMR (400 MHz, CHCl3-d) δ (ppm): 7.95 (d, J = 8.2 Hz, 2 H), 7.47 (br. s., 1 H), 7.24 (d, J = 8.3 Hz, 2 H), 3.91 (s, 3 H), 3.39 (dd, J = 2.7, 11.5 Hz, 1 H), 3.00 - 2.78 (m, 2 H), 1.78 - 1.67 (m, 3 H), 1.33 (d, J = 6.7 Hz, 4 H), 1.29 - 1.20 (m, 1 H), 0.98 (d, J = 5.2 Hz, 6 H).
설명예 94: 메틸 4-((1 S )-1-(4,4-디메틸피페리딘-2-카르복사미도)에틸)벤조에이트(부분입체이성체 혼합물) (D94)
Figure 112014007322913-pct00117
표제 화합물(D94) (150 mg)은 tert-부틸 2-(((S)-1-(4-(메톡시카르보닐)페닐)에틸)카르바모일)-4,4-디메틸피페리딘-1-카르복실레이트(부분입체이성체 혼합물) (D59) (230 mg)로부터 출발하여 t-부틸 카르바메이트(Boc) 절단을 위한 일반적 절차에 따라 제조하였다.
MS: (ES/+) m/z: 319.3 [MH+] C18H26N2O3은 318.25를 요구한다.
1H NMR (400 MHz, CHCl3-d) δ (ppm): 8.09 - 7.96 (m, 2 H), 7.40 (d, J = 7.0 Hz, 2 H), 5.15 (br. s., 1 H), 3.93 (s, 3 H), 3.48 (d, J = 12.1 Hz, 1 H), 2.95 (br. s., 2 H), 1.82 - 1.69 (m, 1 H 용매 하), 1.51 (d, J = 6.5 Hz, 3 H), 1.44 - 1.28 (m, 3 H), 1.04 - 0.91 (m, 6 H).
설명예 95: 메틸 4-((1S)-1-((2R)-4-플루오로피페리딘-2-카르복사미도)에틸)벤조에이트(부분입체이성체 혼합물) (D95)
Figure 112014007322913-pct00118
표제 화합물(D95) (75 mg)은 (2R)-tert-부틸 4-플루오로-2-(((S)-1-(4-(메톡시카르보닐)페닐)에틸)카르바모일)피페리딘-1-카르복실레이트(D62) (89 mg)로부터 출발하여 t-부틸 카르바메이트(Boc) 절단을 위한 일반적 절차에 따라 제조하였다.
MS: (ES/+) m/z: 309.2 [MH+] C16H21FN2O3은 308.15를 요구한다.
1H NMR (400 MHz, CHCl3-d) δ (ppm): 8.03 (d, J = 8.1 Hz, 2 H), 7.38 (d, J = 8.1 Hz, 2 H), 7.20 - 7.07 (m, 1 H), 5.22 - 5.12 (m, 1 H), 5.00 - 4.80 (m, 1 H), 3.93 (s, 3 H), 3.70 - 3.62 (m, 1 H), 3.13 - 3.01 (m, 1 H), 2.96 - 2.83 (m, 1 H), 2.28 - 2.14 (m, 1 H), 1.88 - 1.61 (m, 4 H), 1.52 (d, J = 6.9 Hz, 3 H).
설명예 96: 메틸 4-(1-((2R)-4-플루오로피페리딘-2-카르복사미도)사이클로프로필)벤조에이트(부분입체이성체 혼합물) (D96)
Figure 112014007322913-pct00119
표제 화합물(D96) (26 mg)은 (2R)-tert-부틸 4-플루오로-2-((1-(4-(메톡시카르보닐)페닐)사이클로프로필)카르바모일)피페리딘-1-카르복실레이트(D65) (39 mg)로부터 출발하여 t-부틸 카르바메이트(Boc) 절단을 위한 일반적 절차에 따라 제조하였다.
MS: (ES/+) m/z: 321.1 [MH+] C17H21FN2O3은 320.15를 요구한다.
1H NMR (400 MHz, CHCl3-d)δ (ppm8.05 - 7.86 (m, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.55 (br. s., 1 H), 7.33 - 7.17 (m, 2 H), 5.06 - 4.77 (m, 1 H), 3.90 (s, 3 H), 3.71 - 3.58 (m, 1 H), 3.06 (d, J = 11.0 Hz, 1 H), 2.98 - 2.83 (m, 1 H), 2.19 (d, J = 9.9 Hz, 1 H), 1.98 - 1.43 (m, 3 H), 1.40 - 1.09 (m, J = 6.5 Hz, 4 H).
설명예 97: 메틸 4-(( S )-1-(( R )-4,4-디플루오로피페리딘-2-카르복사미도)에틸)벤조에이트 (D97)
Figure 112014007322913-pct00120
표제 화합물(D97) (66 mg)은 (R)-tert-부틸 4,4-디플루오로-2-(((S)-1-(4-(메톡시카르보닐)페닐)에틸)카르바모일)피페리딘-1-카르복실레이트 (D66) (98 mg)로부터 출발하여 t-부틸 카르바메이트(Boc) 절단을 위한 일반적 절차에 따라 제조하였다.
MS: (ES/+) m/z: 327.4 [MH+] C16H20F2N2O3은 326.14를 요구한다.
1H NMR (400 MHz, CHCl3-d) δ (ppm): 8.03 (d, J = 7.8 Hz, 2 H), 7.38 (d, J = 7.8 Hz, 2 H), 6.98 (d, J = 5.9 Hz, 1 H), 5.27 - 5.05 (m, 1 H), 3.93 (s, 3 H), 3.43 - 3.13 (m, 1 H), 2.93 - 2.78 (m, 1 H), 2.56 - 2.33 (m, 1 H), 2.15 - 1.94 (m, 1 H), 1.90 - 1.66 (m, 2 H), 1.63 - 1.44 (m, 4 H).
설명예 98: ( R )-메틸 4-(1-(4,4-디플루오로피페리딘-2-카르복사미도)사이클로프로필)벤조에이트(D98)
Figure 112014007322913-pct00121
표제 화합물(D98) (47 mg)은 (R)-tert-부틸 4,4-디플루오로-2-((1-(4-(메톡시카르보닐)페닐)사이클로프로필)카르바모일)피페리딘-1-카르복실레이트(D67) (68 mg)로부터 출발하여 t-부틸 카르바메이트(Boc) 절단을 위한 일반적 절차에 따라 제조하였다.
MS: (ES/+) m/z: 339.4 [MH+] C17H20F2N2O3은 338.14를 요구한다.
설명예 99: 메틸 4-(1-(4,4-디플루오로피페리딘-2-카르복사미도)사이클로프로필)벤조에이트(라세미 혼합물) (D99)
Figure 112014007322913-pct00122
표제 화합물 ( D99 ) (500 mg)은 tert-부틸 4,4-디플루오로-2-((1-(4-(메톡시카르보닐)페닐)사이클로프로필)카르바모일)피페리딘-1-카르복실레이트(D68)(685 mg)로부터 출발하여 t-부틸 카르바메이트(Boc) 절단을 위한 일반적 절차에 따라 제조하였다.
MS: (ES/+) m/z: 339.2 [MH+] C17H20F2N2O3은 338.46를 요구한다.
키랄 HPLC [Daicel IC; 이동상 A: 70% n-헵탄 (+0.1% DEA), B: 30% EtOH; DAD: 248 nm]: 피크 1 보유시간: 12.71 min, 피크 2 보유시간: 16.05 분.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.69 (s, 1 H), 7.85 (d, J = 8.3 Hz, 2 H), 7.24 (d, J = 8.3 Hz, 2 H), 3.84 (s, 3 H), 3.34 - 3.31 (m, 1 H), 3.09 (d, J = 12.2 Hz, 1 H), 2.70 - 2.57 (m, 1 H), 2.25 - 2.07 (m, 1 H), 1.99 - 1.70 (m, 3 H), 1.35 - 1.16 (m, 4 H).
설명예 100: 메틸 4-(1-(3-아자비사이클로[4.1.0]헵탄-4-카르복사미도)사이클로프로필)벤조에이트(부분입체이성체 혼합물) (D100)
Figure 112014007322913-pct00123
표제 화합물(D100) (155 mg)은 tert-부틸 4-((1-(4-(메톡시카르보닐)페닐)사이클로프로필)카르바모일)-3-아자비사이클로[4.1.0]헵탄-3-카르복실레이트(D69) (260 mg)로부터 출발하여 t-부틸 카르바메이트(Boc) 절단을 위한 일반적 절차에 따라 제조하였다.
MS: (ES/+) m/z: 314.7 [MH+] C18H22N2O3은 314.16를 요구한다.
키랄 HPLC [Daicel AD-H; 이동상 A: 60% n-헵탄 (+0.1% DEA), 40% IPA; DAD: 248 nm]: 피크 1 보유시간: 13.36 분, 피크 2 보유시간: 19.18 분.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.46 (s, 1 H), 7.88 - 7.81 (m, 2 H), 7.26 - 7.19 (m, 2 H), 3.83 (s, 3 H), 3.33 - 3.31 (m, 1 H), 2.86 (dd, J = 4.9, 9.8 Hz, 1 H), 2.69 - 2.65 (m, 1 H), 1.91 - 1.83 (m, 1 H), 1.83 - 1.73 (m, 1 H), 1.30 - 1.24 (m, 2 H), 1.24 - 1.17 (m, 2 H), 1.05 - 0.87 (m, 2 H), 0.59 (dt, J = 4.4, 8.6 Hz, 1 H), 0.27 (q, J = 4.9 Hz, 1 H).
설명예 101: 메틸 4-(1-((3 R )-2- 아자비사이클로[4.1.0]헵탄 -3- 카르복사미도 )사이클로프로필) 벤조에이트 (부분입체이성체 혼합물) ( D101 )
Figure 112014007322913-pct00124
표제 화합물(D101) (20 mg)은 (3R)-tert-부틸 3-((1-(4-(메톡시카르보닐)페닐)사이클로프로필)카르바모일)-2-아자비사이클로[4.1.0]헵탄-2-카르복실레이트(D70) (28 mg)로부터 출발하여 t-부틸 카르바메이트(Boc) 절단을 위한 일반적 절차에 따라 제조하였다.
MS: (ES/+) m/z: 315.2 [MH+] C18H22N2O3은 314.16을 요구한다.
설명예 102: 메틸 4-((1 S )-1-((3 R )-2- 아자비사이클로[4.1.0]헵탄 -3- 카르복사미도 )에틸) 벤조에이트 (부분입체이성체 혼합물) ( D102 )
Figure 112014007322913-pct00125
표제 화합물(D102) (17.5 mg)은 (3R)-tert-부틸 3-(((S)-1-(4-(메톡시카르보닐)페닐)에틸)카르바모일)-2-아자비사이클로[4.1.0]헵탄-2-카르복실레이트(부분입체이성체 혼합물) (D71) (46 mg)로부터 출발하여 t-부틸 카르바메이트(Boc) 절단을 위한 일반적 절차에 따라 제조하였다.
MS: (ES/+) m/z: 303.1 [MH+] C17H22N2O3은 302.16를 요구한다.
1H NMR (400 MHz, CHCl3-d) δ (ppm): 8.13 - 7.93 (m, 2 H), 7.57 - 7.33 (m, 2 H), 5.29 - 5.04 (m, 1 H), 3.92 (s, 3 H), 3.35 - 3.19 (m, 1 H), 2.41 (m, 1 H), 2.21 - 0.83 (m, 8 H), 0.77 - 0.61 (m, 1 H), 0.38 (m, 1 H).
설명예 103: 메틸 4-(( S )-1-(( R )- 피롤리딘 -2- 카르복사미도 )에틸) 벤조에이트 ( D103 )
Figure 112014007322913-pct00126
표제 화합물( D103 ) (550 mg)은 (R)-tert-부틸 2-(((S)-1-(4-(메톡시카르보닐)페닐)에틸)카르바모일) 피롤리딘-1-카르복실레이트 (D72) (815 mg)로부터 출발하여 t-부틸 카르바메이트(Boc) 절단을 위한 일반적 절차에 따라 제조하였다.
MS: (ES/+) m/z: 277.6 [MH+] C15H20N2O3은 276.15를 요구한다.
키랄 HPLC [Phenomenex Lux 셀룰로오스-1; 이동상 A: 70% n-헥산 (+0.1% DEA), 30% EtOH; DAD: 240 nm]: 피크 보유시간: 8.65 분.
1H NMR (400 MHz, CHCl3-d) δ (ppm): 8.00 (d, J = 7.3 Hz, 2 H), 7.80 - 7.53 (m, 1 H), 7.35 (d, J = 8.3 Hz, 2 H), 5.15 (br. s., 1 H), 4.35 (br. s., 1 H), 3.93 (s, 3 H), 3.37 (br. s., 2 H), 2.07 (s, 4 H), 1.50 (s, 12 H).
설명예 104: 메틸 4-(1-((1 R ,3 R ,5 R )-2-아자비사이클로[3.1.0]헥산-3-카르복사미도)사이클로프로필)벤조에이트 (syn 부분입체이성체) (D104)
Figure 112014007322913-pct00127
표제 화합물(D104) (1.8 g)은 (1R,3R,5R)-tert-부틸 3-((1-(4-(메톡시카르보닐)페닐)사이클로프로필)카르바모일)-2-아자비사이클로[3.1.0]헥산-2-카르복실레이트(syn 부분입체이성체) (D73a) (2.6 g)로부터 출발하여 t-부틸 카르바메이트(Boc) 절단을 위한 일반적 절차에 따라 제조하였다.
MS: (ES/+) m/z: 301 [MH+] C17H20N2O3은 300.15를 요구한다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.51 (s, 1 H), 7.88 - 7.81 (m, 2 H), 7.23 (d, J = 8.3 Hz, 2 H), 4.08 (s,1H), 3.87 - 3.78 (m, 4 H), 2.77 (dt, J = 2.7, 6.2 Hz, 1 H), 2.15 - 1.99 (m, 2 H), 1.34 - 1.23 (m, 3 H), 1.21 - 1.13 (m, 2 H), 0.47 - 0.37 (m, 1 H), -0.06 (ddd, J = 2.9, 4.3, 5.5 Hz, 1 H)
설명예 105: 메틸 4-(1-((1 S ,3 R ,5 S )-2-아자비사이클로[3.1.0]헥산-3-카르복사미도) 사이클로프로필 ) 벤조에이트 (안티( anti ) 부분입체이성체) ( D105 )
Figure 112014007322913-pct00128
표제 화합물( D106 ) (71.9 mg)은 (1S,3R,5S)-tert-부틸 3-((1-(4-(메톡시카르보닐)페닐)사이클로프로필)카르바모일)-2-아자비사이클로[3.1.0]헥산-2-카르복실레이트 (안티 부분입체이성체) (D73b) (D76) (96 mg)로부터 출발하여 t-부틸 카르바메이트(Boc) 절단을 위한 일반적 절차에 따라 제조하였다.
MS: (ES/+) m/z: 301.3 [MH+] C17H20N2O3은 300.15를 요구한다.
1H NMR (400 MHz, CHCl3-d) δ (ppm): 8.03 (br. s., 1 H), 7.95 (d, J = 8.2 Hz, 2 H), 7.24 (d, J = 8.3 Hz, 2 H), 3.91 (s, 3 H), 3.62 - 3.41 (m, 1 H), 3.01 - 2.79 (m, J = 2.3 Hz, 1 H), 2.44 (dd, J = 8.4, 12.7 Hz, 1 H), 2.04 - 1.90 (m, 1 H), 1.54 - 1.40 (m, 1 H), 1.40 - 1.25 (m, 4 H), 0.60 - 0.34 (m, 2 H).
설명예 106: 메틸 4-((1 S )-1-((3 R )-2- 아자비사이클로[3.1.0]헥산 -3- 카르복사미도 )에틸) 벤조에이트 (부분입체이성체 혼합물) ( D106 )
Figure 112014007322913-pct00129
표제 화합물(D106) (11 mg)은 (3R)-tert-부틸 3-(((S)-1-(4-(메톡시카르보닐)페닐)에틸)카르바모일)-2-아자비사이클로[3.1.0]헥산-2-카르복실레이트(부분입체이성체 혼합물) (D74a) (15 mg)로부터 출발하여 t-부틸 카르바메이트(Boc) 절단을 위한 일반적 절차에 따라 제조하였다.
MS: (ES/+) m/z: 289.3 [MH+] C16H20N2O3은 288.15를 요구한다.
1H NMR (400 MHz, CHCl3-d) δ (ppm): 8.06 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 8.00 (d, J = 7.1 Hz, 4 H), 7.93 - 7.85 (m, 1 H), 7.37 (dd, J = 4.2, 7.7 Hz, 4 H), 5.08 (t, J = 7.2 Hz, 2 H), 4.11 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 3.92 (s, 6 H), 3.64 (s, 1 H), 2.93 - 2.87 (m, 2 H), 2.44 - 2.34 (m, 1 H), 2.28 (m, 1 H), 1.99 - 1.87 (m, 1 H), 1.61 - 1.35 (m, 9 H), 0.56 - 0.44 (m, 3 H), 0.05 (br. s., 1 H).
설명예 107: 메틸 4-((1 S )-1-((3 R )-2-아자비사이클로[3.1.0]헥산-3-카르복사미도)에틸)벤조에이트(단일 부분입체이성체) (D107)
Figure 112014007322913-pct00130
표제 화합물( D107 ) (48 mg)은 (3R)-tert-부틸 3-(((S)-1-(4-(메톡시카르보닐)페닐)에틸)카르바모일)-2-아자비사이클로[3.1.0]헥산-2-카르복실레이트(단일 부분입체이성체) (D74b) (65 mg)로부터 출발하여 t-부틸 카르바메이트(Boc) 절단을 위한 일반적 절차에 따라 제조하였다.
MS: (ES/+) m/z: 289.3 [MH+] C16H20N2O3은 288.15를 요구한다.
1H NMR (400 MHz, CHCl3-d) δ (ppm): 7.99 (d, J = 8.1 Hz, 2 H), 7.89 (d, J = 7.7 Hz, 1 H), 7.36 (d, J = 8.1 Hz, 2 H), 5.07 (t, J = 7.3 Hz, 1 H), 3.90 (s, 3 H), 3.60 (t, J = 8.7 Hz, 1 H), 2.90 - 2.80 (m, J = 2.5 Hz, 1 H), 2.36 (dd, J = 8.3, 12.7 Hz, 1 H), 1.97 - 1.81 (m, J = 4.1, 4.1, 8.3 Hz, 1 H), 1.48 (d, J = 7.0 Hz, 3 H), 1.45 - 1.39 (m, J = 7.0 Hz, 1 H), 0.53 - 0.39 (m, 2 H).
설명예 108: ( R )-메틸 4-(1-(4,4-디메틸피롤리딘-2-카르복사미도)사이클로프로필)벤조에이트(D108)
Figure 112014007322913-pct00131
표제 화합물(D108) (70 mg)은 (R)-tert-부틸 2-((1-(4-(메톡시카르보닐)페닐)사이클로프로필)카르바모일)-4,4-디메틸피롤리딘-1-카르복실레이트 (D75) (94 mg)로부터 출발하여 t-부틸 카르바메이트(Boc) 절단을 위한 일반적 절차에 따라 제조하였다.
MS: (ES/+) m/z: 317.3 [MH+] C18H24N2O3은 316.18을 요구한다.
1H NMR (400 MHz, CHCl3-d) δ (ppm): 8.51 (br. s., 1 H), 7.96 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.25 (br. d, J = 1.0 Hz, 2 H), 4.13 - 4.00 (m, 1 H), 3.91 (s, 3 H), 2.86 (d, J = 10.7 Hz, 1 H), 2.72 (d, J = 10.6 Hz, 1 H), 2.22 - 2.07 (m, 1 H), 1.66 (dd, J = 7.9, 12.8 Hz, 1 H), 1.35 (s, 4 H), 1.09 (d, J = 8.8 Hz, 6 H).
설명예 109: 메틸 4-((1 S )-1-( 아제티딘 -2- 카르복사미도 )에틸) 벤조에이트 (부분입체이성체 혼합물) ( D109 )
Figure 112014007322913-pct00132
EtOH (20ml)중 메틸 4-((1S)-1-(1-벤질아제티딘-2-카르복사미도)에틸)벤조에이트(D76) (98 mg, 0.278 mmol)의 용액에 Pd/C 10% (90 mg, 0.083 mmol) 및 포름산 암모늄(52 mg, 0.83 mmol)을 첨가하고 불균질 용액을 실온에서 20 시간 동안 교반하면서 방치시켰다. Pd/C 10% (90 mg, 0.083 mmol) 및 포름산 암모늄(52 mg, 0.83 mmol)의 추가 첨가를 행하고 수득된 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 촉매를 여과하고 용매를 증발시켜 표제 화합물(D109) (60 mg)을 제공하였다.
MS: (ES/+) m/z: 263.2 [MH+] C14H18N2O3은 262.13을 요구한다.
1H NMR (400 MHz, CHCl3-d) δ (ppm): 8.24 (s, 1 H), 8.09 - 7.96 (m, 2 H), 7.46 - 7.33 (m, 2 H), 5.39 - 5.22 (m, 1 H), 5.22 - 5.05 (m, 1 H), 3.93 (d, J = 2.8 Hz, 3 H), 3.89 - 3.70 (m, 1 H), 2.78 (dd, J = 5.9, 9.2 Hz, 1 H), 2.65 - 2.34 (m, 1 H), 1.51 (q, J = 6.8 Hz, 3 H), 1.43 - 1.34 (m, 1 H).
에스테르 가수분해을 위한 일반적 절차
방법 A
디옥산/물(1:1)중 선택된 에스테르(1 당량)의 용액에 LiOH H2O (1.2-4 당량)을 첨가하고 수득된 혼합물을 실온에서 교반하였다. 유기 용매를 증발시키고 수용액을 DCM으로 세척하고 진공하에 증발시켰다. 잔사를 H2O/MeOH 9/1에 이어서 MeOH로 용출하는 C18 카트리지 상에 부하시켰다. 수집된 메탄올성 상을 증발시켜 리튬염으로서 표제 화합물을 제공하였다.
방법 B
디옥산/물(1:1)중 선택된 에스테르(1당량)의 용액에 LiOH H2O (1.2-4 당량)을 첨가하고 수득된 혼합물을 실온에서 교반하였다. 디옥산을 증발시키고 수용액을 90/10 내지 80/20의 0.1% CH3CO2H 함유 혼합물 H2O/MeCN로 용출하는 역상 Biotage SNAP-C18 칼럼 상에 부하시켰다. 수집된 분획은 용매 증발 후 표제 화합물을 제공하였다.
방법 C
디옥산/물(1:1)중 선택된 에스테르(1 당량)의 용액에 LiOH H2O (1.5 당량)을 첨가하고 수득된 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하거나 또는 마이크로파 방사선 하에 가열하였다. 유기용매를 증발시키고 수용액을 아세트산으로 산성화시키고 먼저 H2O로 용출한 다음 MeOH로 용출하는 역상 Biotage SNAP-C18 칼럼상에서 부하시켰다.
방법 D
디옥산/물(1:1)중 선택된 에스테르(1 당량)의 용액에 LiOH H2O (1.5-4 당량)을 첨가하고 수득된 혼합물을 실온에서 교반하거나 또는 마이크로파 방사선 하에 가열하였다. 유기용매를 제거하고 수용액을 DCM으로 세척한 후 용액의
Figure 112014007322913-pct00133
의 값에 도달할 때까지 아세트산을 첨가하였다. 수용액을 EtOAc로 추출하였다. 유기상을 수집하고 NaCl 포화용액으로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 진공하에 증발시켜 표제 화합물을 제공하였다.
방법 E
디옥산/물(1:1)중 선택된 에스테르(1 당량)의 용액에 LiOH H2O (1.5-4 당량)을 첨가하고 수득된 혼합물을 실온에서 교반하거나 또는 마이크로파 방사선 하에 가열하였다. 유기용매를 증발시키고 수용액을 DCM으로 세척한 후 용액의
Figure 112014007322913-pct00134
의 값에 도달할 때까지 아세트산을 첨가하였다. 침전된 돌리드(dolid)를 EtOAc로 추출하였다. 유기상을 수집하고 Na2SO4로 건조시키고 진공하에 증발시켜 표제 화합물을 제공하였다.
설명예 110: 3-(4-( 트리플루오로메틸 )벤질)-3- 아자비사이클로[3.1.0]헥산 -2-카르복실산 (신( syn ) 상대 입체화학) ( D110 )
Figure 112014007322913-pct00135
표제 화합물(D110) (110 mg)은 메틸 3-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-2-카르복실레이트(D77) (180 mg)로부터 출발하여 에스테르 가수분해을 위한 일반적 절차(방법 C)에 따라 제조하였다. (LiOH: 1.5 당량; 반응온도: 마이크로 방사선 하에 150 ℃, 반응시간: 5 분).
MS: (ES/+) m/z: 286.3 [MH+] C14H14F3NO2은 285.10을 요구한다.
1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ (ppm): 7.77 - 7.72 (m, 2 H), 7.72 - 7.66 (m, 2 H), 4.42 (d, J = 1.0 Hz, 1 H), 4.17 (d, J = 1.0 Hz, 1 H), 4.05 (d, J = 4.0 Hz, 1 H), 3.38 (br. s., 2 H), 2.14 - 2.04 (m, 1 H), 1.81 - 1.70 (m, 1 H), 0.96 - 0.84 (m, 1 H), 0.73 - 0.59 (m, 1 H).
설명예 111: 2-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-2-아자비사이클로[2.2.2]옥탄-3-카르복실산(D111)
Figure 112014007322913-pct00136
표제 화합물(D111) (45 mg)은 에틸 2-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-2-아자비사이클로[2.2.2]옥탄-3-카르복실레이트(D78) (420 mg)로부터 출발하여 에스테르 가수분해을 위한 일반적 절차(방법 C)에 따라 제조하였다. (LiOH: 2 당량; 반응시간: 18 시간; 실온).
MS: (ES/+) m/z: 314.3 [MH+] C16H18F3NO2는 313.13을 요구한다.
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ (ppm): 7.85 - 7.79 (m, 2 H), 7.77 - 7.72 (m, 2 H), 4.48 - 4.36 (m, 2 H), 3.56 - 3.47 (m, 2 H), 2.41 - 2.28 (m, 2 H), 2.19 - 2.03 (m, 1 H), 1.98 - 1.88 (m, 2 H), 1.88 - 1.77 (m, 2 H), 1.71 - 1.56 (m, 2 H).
설명예 112: 리튬 ( R )-2-메틸-1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)피페리딘-2-카르복실레이트 (D112)
Figure 112014007322913-pct00137
표제 화합물(D112) (10 mg)은 (R)-4-(트리플루오로메틸)벤질 2-메틸-1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)피페리딘-2-카르복실레이트(D79) (70 mg)로부터 출발하여 에스테르 가수분해을 위한 일반적 절차(방법 A)에 따라 제조하였다. (LiOH: 3 당량; 반응시간: 48 시간; 실온 이어서 140℃ 마이크로파 방사선 하에 2 시간 )
MS: (ES/+) m/z: 302.2 [M-Li+2H+] C15H17F3LiNO2는 307.14를 요구한다.
설명예 113: 리튬 ( R )-2-메틸-1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)피롤리딘-2-카르복실레이트(D113)
Figure 112014007322913-pct00138
표제 화합물(D113) (42 mg)은 (R)-메틸 2-메틸-1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)피롤리딘-2-카르복실레이트(D80) (50 mg)로부터 출발하여 에스테르 가수분해을 위한 일반적 절차(방법 A)에 따라 제조하였다. (LiOH: 3 당량; 반응시간: 18 시간; 실온)
MS: (ES/+) m/z: 288.2 [M-Li+2H+] C14H15F3LiNO2는 293.12를 요구한다.
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ (ppm): 7.72 (s, 4 H), 4.35 (d, J = 12.7 Hz, 1 H), 4.02 (d, J = 12.7 Hz, 1 H), 3.25 - 2.96 (m, 2 H), 2.31 (d, J = 10.3 Hz, 1 H), 2.13 - 1.80 (m, 3 H), 1.54 (s, 3 H)
설명예 114: 리튬 (2 R ,4 S )-4-플루오로-1-(3-(트리플루오로메틸)벤질)피롤리딘-2-카르복실레이트(D114)
Figure 112014007322913-pct00139
표제 화합물(D114) (60 mg)은 (2R,4S)-3-(트리플루오로메틸)벤질 4-플루오로-1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)피롤리딘-2-카르복실레이트(D82) (110 mg)로부터 출발하여 에스테르 가수분해을 위한 일반적 절차(방법 A)에 따라 제조하였다. (LiOH: 2 당량; 반응시간: 18 시간)
MS: (ES/+) m/z: 292.2 [M-Li+2H+] C13H12F4LiNO2는 297.10을 요구한다.
설명예 115: 리튬 ( R )-4,4-디플루오로-1-(3-(트리플루오로메틸)벤질)피롤리딘-2-카르복실레이트(D115)
Figure 112014007322913-pct00140
표제 화합물(D115) (51 mg)은 (R)-4-(트리플루오로메틸)벤질 4,4-디플루오로-1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)피롤리딘-2-카르복실레이트(D84) (81 mg)로부터 출발하여 에스테르 가수분해을 위한 일반적 절차(방법 A)에 따라 제조하였다. 반응시간: 18 시간; 실온.
MS: (ES/+) m/z: 310.1 [M-Li+2H+] C13H11F5LiNO2는 315.09를 요구한다.
설명예 116: 메틸 4-((1 S )-1-(1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)피페리딘-2-카르복사미도)에틸)벤조에이트(부분입체이성체 혼합물) (D116)
Figure 112014007322913-pct00141
DCE (1,7 ml)중 메틸 4-((1S)-1-(피페리딘-2-카르복사미도)에틸) (부분입체이성체 혼합물) (D85) (50,0 mg, 0,172 mmol) 및 4-(트리플루오로메틸)벤즈알데히드(0,028 ml, 0,207 mmol)의 혼합물에 촉매적 AcOH를 첨가하고 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. NaBH(OAc)3 (43,8 mg, 0,207 mmol)를 첨가하고 수득된 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 용매를 진공하에 증발시키고 잔사는 혼합물 DCM/MeOH 98/2로 용출하는 SPE-Si (2g)로 정제하였다. 수집된 분획은 용매 증발 후 표제 화합물( D116 ) (75 mg)을 제공하였다.
MS: (ES/+) m/z: 449 [MH+] C16H22N2O3은 290.16를 요구한다.
키랄 HPLC [Phenomenex Lux 셀룰로오스-1; 이동상 A: 90% n-헥산 (+0.1% DEA), B: 10% IPA; DAD: 237 nm]: 피크 1 보유시간: 16.08 분, 피크 2 보유시간: 17.5 분.
1H NMR (400 MHz, CHCl3-d) δ (ppm): 8.04 (d, 2 H) 7.84 (d, 2 H) 7.63 (d, 2 H) 7.50 (d, 2 H) 7.45 (d, 2 H) 7.39 (s, 2 H) 7.25 (d, 2 H) 7.20 (s, 2 H) 7.00 (d, 1 H) 6.95 (d, 1 H) 5.13 - 5.25 (m, 2 H) 3.88 - 4.01 (m, 7 H) 3.69 (d, 1 H) 3.32 (d, 1 H) 3.19 (d, 1 H) 2.81 - 2.95 (m, 4 H) 1.95 - 2.14 (m, 4 H) 1.78 (br. s., 2 H) 1.47 - 1.67 (m, 9 H) 1.43 (d, 3 H) 1.27 - 1.40 (m, 2 H).
설명예 117: 메틸 4-(( S )-1-(( R )-1-(4-플루오로벤질)피페리딘-2-카르복사미도)에틸)벤조에이트(D117)
Figure 112014007322913-pct00142
표제 화합물(D117) (20 mg)은 메틸 4-((S)-1-((R)-피페리딘-2-카르복사미도)에틸)벤조에이트(D86) (50 mg) 및 4-플루오로벤질 브로마이드 (0.043 ml, 0.34 mmol)로부터 출발하여 치환된 벤질 아민 제조를 위한 일반적 절차에 따라 제조하였다. (Na2CO3: 2.5 당량; 반응 시간: 4 시간; 60℃)
MS: (ES/+) m/z: 399.3 [MH+] C23H27FN2O3은 398.20을 요구한다.
키랄 HPLC [Phenomenex Lux 셀룰로오스-1; 이동상 A: 80% n-헥산 (+0.1% DEA), B: 20% EtOH; DAD: 237 nm]: 피크 보유시간: 8.98 분.
설명예 118: 메틸 4-(( S )-1-(( R )-1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)피페리딘-2-카르복사미도)에틸)벤조에이트 (D118)
Figure 112014007322913-pct00143
표제 화합물(D118) (24 mg)은 메틸 4-((S)-1-((R)-피페리딘-2-카르복사미도)에틸)벤조에이트(D86) (40 mg) 및 4-(트리플루오로메틸)벤질브로마이드 (0.032 ml)로부터 출발하여 치환된 벤질 아민 제조를 위한 일반적 절차에 따라 제조하였다. (Na2CO3: 2.5 당량; 반응시간: 4 시간; 60℃)
MS: (ES/+) m/z: 449.3 [MH+] C24H27F3N2O3은 448.20을 요구한다.
설명예 119: ( R )-메틸 4-(1-(1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)피페리딘-2-카르복사미도)사이클로프로필)벤조에이트(D119)
Figure 112014007322913-pct00144
표제 화합물(D119) (74 mg)은 (R)-메틸 4-(1-(피페리딘-2-카르복사미도)사이클로프로필)벤조에이트 (D87) (50 mg) 및 4-(트리플루오로메틸)벤질브로마이드 (0.039 ml)로부터 출발하여 치환된 벤질 아민 제조를 위한 일반적 절차에 따라 제조하였다. (Na2CO3: 2.5 당량; 반응시간: 6 시간; 60℃)
MS: (ES/+) m/z: 461.3 [MH+] C25H27F3N2O3은 460.20을 요구한다.
1H NMR (400 MHz, CHCl3-d) δ (ppm): 7.92 (d, J = 8.1 Hz, 2 H), 7.62 (d, J = 7.8 Hz, 2 H), 7.48 - 7.34 (m, 3 H), 7.25 (d, J = 8.2 Hz, 2 H), 3.90 (s, 3 H), 3.79 (d, J = 14.4 Hz, 1 H), 3.27 (d, J = 14.5 Hz, 1 H), 2.97 - 2.82 (m, 2 H), 2.16 - 1.97 (m, 2 H), 1.80 (d, J = 12.7 Hz, 1 H), 1.64 (t, J = 12.3 Hz, 2 H), 1.49 (d, J = 12.2 Hz, 1 H), 1.43 - 1.26 (m, 4 H), 1.13 (t, J = 7.2 Hz, 1 H)
설명예 120: ( R )-메틸 4-(1-(1-(4-클로로벤질)피페리딘-2-카르복사미도)사이클로프로필)벤조에이트 (D120)
Figure 112014007322913-pct00145
표제 화합물(D120) (45 mg)은 (R)-메틸 4-(1-(피페리딘-2-카르복사미도)사이클로프로필)벤조에이트 (D87) (34 mg) 및 4-(클로로)벤질브로마이드(35 mg)로부터 출발하여 치환된 벤질 아민 제조를 위한 일반적 절차에 따라 제조하였다. (Na2CO3: 4 당량; 반응시간: 18 시간; 68℃)
MS: (ES/+) m/z: 427.3[MH+] C24H27ClN2O3은 426.17을 요구한다.
1H NMR (400 MHz, CHCl3-d) δ (ppm): 7.93 (d, J = 8.1 Hz, 2 H), 7.40 (br. s., 1 H), 7.33 (d, J = 8.1 Hz, 2 H), 7.27 - 7.17 (m, 4 H), 3.91 (s, 3 H), 3.72 (d, J = 14.1 Hz, 1 H), 3.18 (d, J = 14.1 Hz, 1 H), 2.94 - 2.82 (m, 2 H), 2.13 - 1.96 (m, 2 H), 1.85 - 1.73 (m, 1 H), 1.63 (br. s., 2 H), 1.50 - 1.44 (m, 1 H), 1.43 - 1.27 (m, 4 H), 1.15 (br. s., 1 H).
설명예 121: ( R )- 메틸 4-(1-(1-(4- 시아노벤질 )피페리딘-2- 카르복사미도 ) 사이클로프로필 ) 벤조에이트 ( D121 )
Figure 112014007322913-pct00146
표제 화합물(D121) (35 mg)은 (R)-메틸 4-(1-(피페리딘-2-카르복사미도)사이클로프로필)벤조에이트(D87) (34 mg) 및 4-시아노벤질브로마이드 (33 mg)로부터 출발하여 치환된 벤질 아민 제조를 위한 일반적 절차에 따라 제조하였다. (Na2CO3: 4 당량; 반응시간: 18 시간; 68℃)
MS: (ES/+) m/z: 418.3 [MH+] C25H27N3O3은 417.21을 요구한다.
설명예 122a 및 122b
메틸 4-(1-(6-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-6-아자스피로[2.5]옥탄-5-카르복사미도)사이클로프로필)벤조에이트 (거울상이성체 1) (D122a) 및
메틸 4-(1-(6-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-6-아자스피로[2.5]옥탄-5-카르복사미도)사이클로프로필)벤조에이트 (거울상이성체 2) (D122b)
Figure 112014007322913-pct00147
건조 MeCN (10 ml)중 메틸 4-(1-(6-아자스피로[2.5]옥탄-5-카르복사미도)사이클로프로필)벤조에이트(라세미 혼합물) (D88) (230 mg, 0.70 mmol)의 용액에 Na2CO3 (223 mg, 2.1 mmol) 및 4-(트리플루오로메틸)-벤질브로마이드 (200 mg, 0.84 mmol)를 연속으로 첨가하였다. 혼합물을 68℃에서 18 시간 동안 가열하였다. 고체를 여과하고 MeCN를 증발시키고 잔사는 100/0 내지 90/10의 혼합물 DCM/EtOAc로 용출하는 SPE-Si 카트리지(10g)로 정제하였다. 수집된 분획은 용매 증발 후 250 mg의 라세미 혼합물을 제공하고 이를 키랄 HPLC 분리를 위해 적용하였다(분취용 크로마토그래피 조건: 칼럼: DAICEL AD-H; 이동상: n-헥산/EtOH/DEA 60%/40%/0.1% v/v; 유속 10ml/분; DAD: 246 nm). 수집된 분획은 분리된 분획의 용매 증발 후 두 개의 거울상이성체 화합물 ( D122a ) (83.1 mg) 및 ( D122b ) (98.9 mg)을 제공하였다.
(D122a) (거울상이성체 1) 보유시간: 8.15 분
1H NMR (400 MHz, CHCl3-d) δ (ppm): 7.92 (d, J = 8.1 Hz, 2 H), 7.63 (d, J = 7.8 Hz, 2 H), 7.47 - 7.37 (m, 3 H), 7.25 (d, J = 8.2 Hz, 2 H), 3.90 (s, 3 H), 3.84 (d, J = 14.4 Hz, 1 H), 3.35 (d, J = 14.4 Hz, 1 H), 3.09 - 3.00 (m, 1 H), 2.88 (br. s., 1 H), 2.26 (br. s., 1 H), 2.02 (br. s., 1 H), 1.89 - 1.78 (m, 1 H), 1.45 - 1.29 (m, 4 H), 1.13 (br. s., 1 H), 0.99 (br. s., 1 H), 0.49 - 0.35 (m, 3 H), 0.30 (d, J = 6.6 Hz, 1 H).
(D122b) (거울상이성체 2) 보유시간: 11.12 분
1H NMR (400 MHz, CHCl3-d) δ (ppm): 7.92 (d, J = 8.1 Hz, 2 H), 7.62 (d, J = 7.8 Hz, 2 H), 7.48 - 7.39 (m, 3 H), 7.25 (d, J = 8.2 Hz, 2 H), 3.90 (s, 3 H), 3.84 (d, J = 14.4 Hz, 1 H), 3.35 (d, J = 14.4 Hz, 1 H), 3.05 (dd, J = 3.1, 10.1 Hz, 1 H), 2.89 (d, J = 11.5 Hz, 1 H), 2.26 (br. s., 1 H), 2.02 (t, J = 11.7 Hz, 1 H), 1.83 (br. s., 1 H), 1.44 - 1.27 (m, 4 H), 1.13 (t, J = 7.0 Hz, 1 H), 0.97 (d, J = 13.0 Hz, 1 H), 0.49 - 0.35 (m, 3 H), 0.30 (d, J = 6.7 Hz, 1 H).
설명예 123: 메틸 4-(1-(6-(4-( 트리플루오로메틸 )벤질)-6- 아자스피로[2.5]옥탄 -5- 카르복사미도 ) 사이클로프로필 ) 벤조에이트 (단일의 미지 거울상이성체 ) ( D123 )
Figure 112014007322913-pct00148
건조 MeCN (900 ml)중 메틸 4-(1-(6-아자스피로[2.5]옥탄-5-카르복사미도)사이클로프로필)벤조에이트 2,2,2-트리플루오로아세테이트(D89) (27g, 61.03 mmol)의 용액에 Cs2CO3 (39.7 g, 122.05 mmol) 및 MeCN (50ml)중 4-(트리플루오로메틸)-벤질브로마이드(14.6 g, 61.03 mmol) 용액을 연속으로 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 18 시간 교반하였다. 고체를 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔사를 DCM (200 ml)중에 재용해하고 H2O (3x100 ml) 및 NaCl 포화용액(50 ml)으로 세척하였다. 유기 상을 Na2SO4로 건조하고 증발시켜 백색고체를 생성시키고, 사이클로헥산 중에 분쇄하여 표제 화합물 (D123) (19.7 g)을 제공하였다.
MS: (ES/+) m/z: 488.2 [MH+] C27H29F3N2O3은 486.21을 요구한다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.79 - 8.69 (m, 1 H), 7.87 - 7.76 (m, 2 H), 7.68 (s, 2 H), 7.64 (s, 2 H), 7.28 - 7.17 (m, 2 H), 3.89 - 3.71 (m, 4 H), 3.28 - 3.22 (m, 1 H), 2.98 - 2.88 (m, 1 H), 2.79 - 2.69 (m, 1 H), 2.16 - 1.99 (m, 2 H), 1.85 - 1.71 (m, 1 H), 1.35 - 1.09 (m, 5 H), 0.92 - 0.83 (m, 1 H), 0.43 - 0.20 (m, 4 H).
설명예 124: 메틸 4-(1-(6-((6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)-6-아자스피로[2.5]옥탄-5-카르복사미도)사이클로프로필)벤조에이트(단일의 미지 거울상이성체) (D124)
Figure 112014007322913-pct00149
표제 화합물(D124) (47 mg)은 메틸 4-(1-(6-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-6-아자스피로[2.5]옥탄-5-카르복사미도)사이클로프로필)벤조에이트(D90) (50 mg) 및 3-클로로메틸-6-(트리플루오로메틸)피리딘(38 mg)으로부터 출발하여 치환된 벤질 아민 제조를 위한 일반적 절차에 따라 제조하였다. (Cs2CO3: 1.3 당량; 반응시간: 18 시간; 실온)
MS: (ES/+) m/z: 488.2 [MH+] C26H28F3N3O3은 487.21을 요구한다.
1H NMR (400 MHz, CHCl3-d) δ (ppm): 8.68 (s, 1 H), 7.91 (d, J = 8.1 Hz, 2 H), 7.77 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.67 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.33 (br. s., 1 H), 7.29 - 7.24 (m, 2 H), 3.89 (s, 3 H), 3.84 (d, J = 14.5 Hz, 1 H), 3.38 (d, J = 14.4 Hz, 1 H), 3.05 (dd, J = 2.8, 10.0 Hz, 1 H), 2.84 (d, J = 11.4 Hz, 1 H), 2.26 (t, J = 10.5 Hz, 1 H), 2.05 - 1.95 (m, 1 H), 1.81 (t, J = 10.9 Hz, 1 H), 1.45 - 1.24 (m, 4 H), 1.22 - 1.13 (m, 1 H), 0.97 (d, J = 13.1 Hz, 1 H), 0.51 - 0.33 (m, 3 H), 0.30 (d, J = 5.1 Hz, 1 H).
설명예 125: 메틸 4-(1-(6-(3-(트리플루오로메틸)벤질)-6-아자스피로[2.5]옥탄-5-카르복사미도)사이클로프로필)벤조에이트(단일의 미지 거울상이성체) (D125)
Figure 112014007322913-pct00150
표제 화합물(D125) (60.7 mg)은 메틸 4-(1-(6-아자스피로[2.5]옥탄-5-카르복사미도)사이클로프로필)벤조에이트 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (단일의 미지 거울상이성체) (D90) (50 mg, 0.11 mmol) 및 3-(트리플루오로메틸)벤질브로마이드로부터 출발하여 치환된 벤질 아민 제조를 위한 일반적 절차에 따라 제조하였다.(Cs2CO3 :2 당량; 반응시간: 4 시간; 반응온도: 실온).
MS: (ES/+) m/z: 487.6 [MH+] C27H29F3N2O3은 486.21를 요구한다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.88 - 8.70 (m, 1 H), 7.86 - 7.78 (m, 2 H), 7.77 - 7.68 (m, 2 H), 7.65 - 7.56 (m, 2 H), 7.29 - 7.19 (m, 2 H), 3.82 (s, 3 H), 3.81 - 3.75 (m, 1 H), 3.29 - 3.24 (m, 1 H), 2.96 - 2.88 (m, 1 H), 2.79 - 2.70 (m, 1 H), 2.18 - 1.97 (m, 2 H), 1.82 - 1.69 (m, 1 H), 1.33 - 1.22 (m, 2 H), 1.22 - 1.08 (m, 3 H), 0.94 - 0.84 (m, 1 H), 0.44 - 0.19 (m, 4 H).
설명예 126: 메틸 4-((1 S )-1-(6-(4- 플루오로벤질 )-6- 아자스피로[ 2.5 ]옥탄 -5-카르복사미도)에틸) 벤조에이트 (부분입체이성체 혼합물) ( D126 )
Figure 112014007322913-pct00151
표제 화합물(D126) (30 mg)은 메틸 4-((1S)-1-(6-아자스피로[2.5]옥탄-5-카르복사미도)에틸)벤조에이트(D91) (60 mg) 및 4-플루오로벤질브로마이드(0.074 ml)로부터 출발하여 치환된 벤질 아민 제조를 위한 일반적 절차에 따라 제조하였다. (Na2CO3: 2.5 당량; 반응시간: 4 시간; 60℃)
MS: (ES/+) m/z: 425.3 [MH+] C25H29FN2O3은 424.22를 요구한다.
키랄 HPLC [Phenomenex Lux 셀룰로오스-2; 이동상 A: 80% n-헥산 (+0.1% DEA), B: 20% IPA; DAD: 237 nm]: 피크 1 보유시간 19.73 분, 피크 2 보유시간 21.35 분.
설명예 127a 및 127b:
4-((1 S )-1-(6-(4-플루오로벤질)-6-아자스피로[ 2.5 ]옥탄-5-카르복사미도)에틸)벤조산 (부분입체이성체 1) (D127a) 및
4-((1 S )-1-(6-(4-플루오로벤질)-6-아자스피로[ 2.5 ]옥탄-5-카르복사미도)에틸)벤조산 (부분입체이성체 2) (D127b)
Figure 112014007322913-pct00152
H2O/디옥산 혼합물(1/2 ml)중 메틸 4-((1S)-1-(6-(4-플루오로벤질)-6-아자스피로[2.5]옥탄-5-카르복사미도)에틸)벤조에이트(D126) (80mg, 0.19 mmol)의 용액에 LiOH H2O (11.8 mg, 0.28 mmol)을 첨가하고 수득된 혼합물을 디옥산의 증발 전에 8 시간 동안 교반하였다. 수용액을 C18 칼럼 (10g)상에 부하시켰다. 수집된 메탄올 분획은 용매 증발 후 80 mg의 부분입체이성체 혼합물을 제공하고 키랄 HPLC 분리를를 위해 적용하였다 (분취용 크로마토그래피 조건: 칼럼: Phenomenex Lux-1; 이동상: n-헥산/EtOH/TFA 65%/35%/0.5% v/v; 유속 10ml/분; DAD: 235 nm). 수집된 분획은 용매 증발 후 두 개의 분리된 피크를 제공하였고, 이들 중 각각의 하나는 진공하에 증발시키고, H2O/MeOH (5/1ml)중에 재용해시키고, NaHCO3를 사용하여 pH ~ 8로 염기화시키고 SPE- C18 칼럼 (10g)상에 부하시켰다. 메탄올 상을 증발시키고 수득된 잔사는 DCM/MeOH 90/10 용출하는 SPE-Si 칼럼(1g)상에 여과하였다. 수집된 분획은 분리된 분획의 용매 증발 후 두 개의 부분입체이성체 (D127a) (23 mg) 및 (D127b) (13 mg)를 제공하였다.
(D127a) (부분입체이성체1): 보유시간: 6.7 분
MS: (ES/+) m/z: 411.3 [MH+] C24H27FN2O3은 410.20을 요구한다.
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ (ppm): 7.99 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.46 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.40 - 7.31 (m, 2 H), 7.05 (t, J = 8.5 Hz, 2 H), 5.16 - 5.05 (m, 1 H), 3.87 (d, J = 13.1 Hz, 1 H), 3.37 (m, 1 H), 3.16 - 3.07 (m, 1 H), 3.01 - 2.91 (m, 1 H), 2.40 - 2.28 (m, 1 H), 2.22 - 2.09 (m, 1 H), 2.03 - 1.90 (m, 1 H), 1.49 (d, J = 7.0 Hz, 3 H), 1.19 - 1.13 (m, 1 H), 0.97 - 0.87 (m, 1 H), 0.39 (d, J = 5.1 Hz, 4 H).
(D127b) (부분입체이성체 2): 보유시간 14.42 분
MS: (ES/+) m/z: 411.3 [MH+] C24H27FN2O3은 410.20을 요구한다.
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ (ppm): 7.92 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.48 - 7.28 (m, 4 H), 7.05 (t, J = 8.5 Hz, 2 H), 5.15 (m, 1 H), 3.86 (d, J = 13.2 Hz, 1 H), 3.37 (1 H, 용매 하), 3.20 - 3.07 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 2.96 (d, J = 11.4 Hz, 1 H), 2.33 (m, 1 H), 2.11 (m, 1 H), 1.96 (br. s., 1 H), 1.53 (d, J = 6.9 Hz, 3 H), 1.20 - 1.10 (m, 1 H), 0.91 (d, J = 12.8 Hz, 1 H), 0.48 - 0.24 (m, 4 H).
설명예 128: 4-((1 S )-1-(6-아자스피로[ 2.5 ]옥탄-5-카르복사미도)에틸)벤조산 (단일의 미지 부분입체이성체) (D128)
Figure 112014007322913-pct00153
4-((1S)-1-(6-(4-플루오로벤질)-6-아자스피로[2.5]옥탄-5-카르복사미도)에틸)벤조산(단일의 미지 거울상이성체) (D127a) (14 mg, 0.034 mmol)를 EtOH (3 ml)중에 용해시킨 후 Pd/C 10% (18 mg, 0.017 mmol) 및 암모늄 포르메이트(6.5 mg, 0.102 mmol)를 첨가하였다. 불균일 용액을 실온에서 24 시간 동안 교반하면서 방치시킨 다음 촉매를 여과하고 용매를 진공하에 증발시켜 표제 화합물( D128 ) (10 mg)을 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ (ppm): 7.87 (d, J = 7.9 Hz, 2 H), 7.36 (d, J = 7.9 Hz, 2 H), 5.12 - 4.99 (m, 1 H), 4.00 - 3.89 (m, 1 H), 3.45 - 3.35 (m, 1 H), 3.26 - 3.04 (m, 1 H), 2.26 - 2.08 (m, 2 H), 1.55 - 1.40 (m, J = 6.7 Hz, 4 H), 1.32 (d, J = 6.8 Hz, 1 H), 1.16 - 1.04 (m, 1 H), 0.69 - 0.22 (m, 4 H).
설명예 129: 4-(트리플루오로메틸)벤질 4-((1 S )-1-(6-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-6-아자스피로[2.5]옥탄-5-카르복사미도)에틸)벤조에이트 (단일의 미지 부분입체이성체) (D129)
Figure 112014007322913-pct00154
건조 MeCN 중 4-((1S)-1-(6-아자스피로[2.5]옥탄-5-카르복사미도)에틸)벤조산 (D128) (10 mg, 33.1μmol)의 용액에 Na2CO3 (17.5 mg, 165.4 μmol) 및 4-(트리플루오로메틸)-벤질브로마이드 (24 mg, 99.2 μmol)를 연속으로 첨가하였다. 혼합물을 68℃에서 18 시간 동안 가열하였다. 고체를 여과하고 MeCN을 증발시키고 잔사는 100/0 내지 80/20의 혼합물 DCM/EtOAc로 용출하는 Biotage SNAP-Si 칼럼 (10g)으로 정제하였다. 수집된 분획은 용매 증발 후 표제 화합물(D129) (14.8 mg)을 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, CHCl3-d) δ (ppm): 8.08 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.66 (dd, J = 8.0, 14.4 Hz, 4 H), 7.58 (d, J = 7.9 Hz, 2 H), 7.47 (d, J = 7.8 Hz, 2 H), 7.39 (d, J = 7.9 Hz, 2 H), 7.05 (d, J = 7.7 Hz, 1 H), 5.23 - 5.11 (m, 1 H), 4.00 (d, J = 14.4 Hz, 1 H), 3.37 (d, J = 14.4 Hz, 1 H), 3.06 (dd, J = 3.1, 10.6 Hz, 1 H), 2.89 (d, J = 11.4 Hz, 1 H), 2.31 - 2.18 (m, 1 H), 2.01 - 1.80 (m, 2 H), 1.59 - 1.54 (m, 1 H), 1.43 (d, J = 6.8 Hz, 3 H), 0.90 (d, J = 12.9 Hz, 1 H), 0.44 - 0.33 (m, 3 H), 0.28 (d, J = 6.8 Hz, 1 H).
설명예 130: 메틸 4-((1 S )-1-(5-메틸-6-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-6-아자스피로[2.5]옥탄-5-카르복사미도)에틸)벤조에이트 (부분입체이성체 혼합물) (D130)
Figure 112014007322913-pct00155
표제 화합물(D130) (19 mg)은 메틸 4-((1S)-1-(5-메틸-6-아자스피로[2.5]옥탄-5-카르복사미도)에틸)벤조에이트(D92) (16 mg) 및 4-(트리플루오로메틸)벤질브로마이드(0.011 ml)로부터 출발하여 치환된 벤질 아민 제조를 위한 일반적 절차에 따라 제조하였다. (Na2CO3: 3 당량; 반응시간: 18 시간; 68℃)
MS: (ES/+) m/z: 489 [MH+] C27H31F3N2O3은 488.23을 요구한다.
설명예 131a 및 131b:
메틸 4-(1-(4,4-디메틸-1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)피페리딘-2-카르복사미도)사이클로프로필)벤조에이트 (거울상이성체 1) (D131a) 및
메틸 4-(1-(4,4-디메틸-1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)피페리딘-2-카르복사미도)사이클로프로필)벤조에이트(거울상이성체 2) (D131b)
Figure 112014007322913-pct00156
건조 MeCN (5 ml)중 메틸 4-(1-(4,4-디메틸피페리딘-2-카르복사미도)사이클로프로필)벤조에이트 (라세미 혼합물) (D93) (190 mg, 057 mmol)의 용액에 Cs2CO3 (606 mg, 1.8 mmol) 및 4-(트리플루오로메틸)-벤질브로마이드 (0.115 ml, 0.74 mmol)를 연속으로 첨가하고 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하고 MeCN을 증발시키고 잔사는 100/0 내지 95/5의 혼합물 DCM/EtOAc로 용출하는 SPE-Si 카트리지(10g)로 정제하였다. 수집된 분획은 용매 증발 후 236 mg의 라세미 혼합물을 생성시키고 이를 키랄 HPLC 분리를 위해 적용하였다 (분취용 크로마토그래피 조건: 칼럼: DAICEL AD-H; 이동상: n-헥산/EtOH/DEA 80%/20%/0.1% v/v; 유속 10ml/분; DAD: 246 nm). 수집된 분획은 용매 증발 후 두 개의 거울상이성체 화합물 (D131a) (147 mg) 및 (D131b) (141 mg)을 제공하였다.
(D131a) (거울상이성체 1): 보유시간: 11.43 분
1H NMR (400 MHz, CHCl3-d) δ (ppm): 7.92 (d, J = 8.2 Hz, 2 H), 7.61 (d, J = 7.9 Hz, 2 H), 7.39 (d, J = 7.8 Hz, 2 H), 7.34 (br. s., 1 H), 7.25 (d, J = 8.3 Hz, 2 H), 3.90 (s, 3 H), 3.80 (d, J = 14.4 Hz, 1 H), 3.26 (d, J = 14.4 Hz, 1 H), 3.07 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 2.71 (d, J = 11.8 Hz, 1 H), 2.21 t, 1 H), 1.79 (d, J = 13.1 Hz, 1 H), 1.46 (t, J = 12.5 Hz, 2 H), 1.40 - 1.24 (m, 4 H), 1.12 (d, J = 7.0 Hz, 1 H), 0.99 (d, J = 10.0 Hz, 6 H).
(D131b) (거울상이성체 2): 보유시간: 16.66 분
1H NMR (400 MHz, CHCl3-d) δ (ppm): 7.92 (d, J = 8.1 Hz, 2 H), 7.61 (d, J = 7.8 Hz, 2 H), 7.39 (d, J = 7.8 Hz, 2 H), 7.34 (br. s., 1 H), 7.25 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 3.90 (s, 3 H), 3.80 (d, J = 14.5 Hz, 1 H), 3.26 (d, J = 14.5 Hz, 1 H), 3.07 (d, J = 9.1 Hz, 1 H), 2.70 (br. d, J = 1.0 Hz, 1 H), 2.21 (t, J = 1.0 Hz, 1 H), 1.78 (d, J = 1.0 Hz, 1 H), 1.46 (t, J = 12.5 Hz, 2 H), 1.40 - 1.24 (m, 4 H), 1.17 - 1.08 (m, 1 H), 0.99 (d, J = 9.9 Hz, 6 H).
설명예 132a, 132b:
메틸 4-((1 S )-1-(4,4-디메틸-1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)피페리딘-2-카르복사미도)에틸)벤조에이트(부분입체이성체 1) (D132a) 및
메틸 4-((1 S )-1-(4,4-디메틸-1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)피페리딘-2-카르복사미도)에틸)벤조에이트(부분입체이성체 2) (D132b)
Figure 112014007322913-pct00157
건조 MeCN (5 ml)중 메틸 4-((1S)-1-(4,4-디메틸피페리딘-2-카르복사미도)에틸)벤조에이트 (부분입체이성체 혼합물) (D94) (150 mg, 047 mmol)의 용액에 Cs2CO3 (462 mg, 1.4 mmol) 및 4-(트리플루오로메틸)-벤질브로마이드(0.08 ml, 0.56 mmol)를 연속으로 첨가하고 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하고 MeCN를 증발시키고 잔사는 100/0 내지 95/5의 혼합물 DCM/EtOAc로 용출하는 SPE-Si 카트리지(10g)로 정제하였다. 수집된 분획은 용매 증발 후 140 mg의 부분입체이성체를 생성시키고 이를 키랄 HPLC 분리를 위해 적용하였다 (분취용 크로마토그래피 조건: 칼럼: DAICEL AD-H; 이동상: n-헥산/EtOH/DEA 80%/20%/0.1% v/v; 유속 10ml/분; DAD: 246 nm). 수집된 분획은 분리된 분획의 용매 증발 후 두 개의 부분입체이성체 화합물 (D132a) (71 mg) 및 (D132b) (68 mg)을 제공하였다.
(D132a) (부분입체이성체 1): 보유시간: 8.95 분
1H NMR (400 MHz, CHCl3-d) δ (ppm): 7.83 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.48 (d, J = 7.9 Hz, 2 H), 7.25 (d, J = 8.1 Hz, 2 H), 7.16 (d, J = 7.8 Hz, 2 H), 6.97 - 6.87 (m, 1 H), 5.26 - 5.13 (m, 1 H), 3.90 (s, 3 H), 3.75 - 3.65 (m, 1 H), 3.23 - 3.12 (m, 1 H), 3.09 - 3.01 (m, 1 H), 2.74 - 2.63 (m, 1 H), 2.25 - 2.12 (m, 1 H), 1.85 - 1.74 (m, 1 H), 1.54 - 1.38 (m, 5 H), 1.37 - 1.28 (m, 1 H), 0.98 (d, J = 9.8 Hz, 6 H).
(D132b) (부분입체이성체 2): 보유시간: 17.94 분
1H NMR (400 MHz, CHCl3-d) δ (ppm): 8.05 (d, J = 8.1 Hz, 2 H), 7.63 (d, J = 7.9 Hz, 2 H), 7.45 (d, J = 7.8 Hz, 2 H), 7.37 (d, J = 8.1 Hz, 2 H), 6.98 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 5.17 (t, J = 7.2 Hz, 1 H), 4.07 - 3.81 (m, 4 H), 3.31 (d, J = 14.4 Hz, 1 H), 3.09 (dd, J = 2.7, 11.7 Hz, 1 H), 2.72 (d, J = 11.8 Hz, 1 H), 2.23 (br. s., 1 H), 1.72 (d, J = 13.1 Hz, 1 H), 1.51 - 1.25 (m, 6 H), 0.96 (s, 6 H).
설명예 133: 메틸 4-((1 S )-1-((2 R )-4-플루오로-1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)피페리딘-2-카르복사미도)에틸)벤조에이트(부분입체이성체 혼합물) (D133)
Figure 112014007322913-pct00158
표제 화합물(D133) (62 mg)은 메틸 4-((1S)-1-((2R)-4-플루오로피페리딘-2-카르복사미도)에틸)벤조에이트(D95) (75 mg) 및 4-(트리플루오로메틸)-벤질브로마이드 (0.045 ml)로부터 출발하여 치환된 벤질 아민 제조를 위한 일반적 절차에 따라 제조하였다. (Cs2CO3: 1.3 당량; 반응시간: 18 시간; 실온).
MS: (ES/+) m/z: 467.0 [MH+] C24H26F4N2O3은 466.19를 요구한다.
1H NMR (400 MHz, CHCl3-d) δ (ppm): 8.03 (d, J = 7.4 Hz, 2 H), 7.63 (d, J = 7.3 Hz, 2 H), 7.44 (d, J = 7.7 Hz, 2 H), 7.36 (d, J = 7.9 Hz, 2 H), 6.98 (d, J = 6.2 Hz, 1 H), 5.17 (t, J = 7.1 Hz, 1 H), 4.99 - 4.72 (m, 1 H), 4.03 - 3.86 (m, 4 H), 3.41 (d, J = 14.1 Hz, 1 H), 3.30 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 2.71 (d, J = 12.2 Hz, 1 H), 2.50 (t, J = 11.3 Hz, 1 H), 2.22 (br. s., 1 H), 1.97 - 1.63 (m, 3 H), 1.45 (d, J = 6.7 Hz, 3 H).
설명예 134: 메틸 4-(1-((2 R )-4-플루오로-1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)피페리딘-2-카르복사미도)사이클로프로필)벤조에이트 (부분입체이성체 혼합물) (D134)
Figure 112014007322913-pct00159
표제 화합물(D134) (26 mg)은 메틸 4-(1-((2R)-4-플루오로피페리딘-2-카르복사미도)사이클로프로필)벤조에이트 (D96) (39 mg) 및 4-(트리플루오로메틸)-벤질브로마이드(0.015 ml)로부터 출발하여 치환된 벤질 아민 제조를 위한 일반적 절차에 따라 제조하였다.(Cs2CO3: 1.3 당량; 반응시간: 18 시간; 실온).
MS: (ES/+) m/z: 479.2 [MH+] C25H26F4N2O3은 478.19를 요구한다.
1H NMR (400 MHz, CHCl3-d) δ (ppm): 7.93 (d, J = 8.1 Hz, 2 H), 7.63 (d, J = 7.8 Hz, 2 H), 7.42 (d, J = 7.8 Hz, 2 H), 7.33 (br. s., 1 H), 7.25 (br. s., 2 H), 5.03 - 4.75 (m, 1 H), 3.91 (s, 3 H), 3.82 (d, J = 14.2 Hz, 1 H), 3.39 (d, J = 14.2 Hz, 1 H), 3.29 (dd, J = 3.1, 9.8 Hz, 1 H), 2.78 - 2.66 (m, 1 H), 2.57 - 2.45 (m, 1 H), 2.27 (br. s., 1 H), 2.01 - 1.68 (m, 3 H), 1.41 - 1.27 (m, 3 H), 1.22 - 1.12 (m, 1 H).
설명예 135: 메틸 4-(( S )-1-(( R )-4,4-디플루오로-1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)피페리딘-2-카르복사미도)에틸)벤조에이트 (단일 부분입체이성체) (D135)
Figure 112014007322913-pct00160
건조 MeCN (4 ml)중 메틸 4-((S)-1-((R)-4,4-디플루오로피페리딘-2-카르복사미도)에틸)벤조에이트 (D97) (66 mg, 0.20 mmol)의 용액에 Cs2CO3 (198 mg, 0.60 mmol) 및 4-(트리플루오로메틸)벤질브로마이드 (0.037 ml, 0.24 mmol)를 연속으로 첨가하고 수득된 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하고 아세토니트릴을 증발시키고 조 생성물은 100/0 내지 90/10 구배 DCM/EtOAc로 용출하는 플래시 크로마토그래피 SNAP HP_SiO2 (10 g)로 정제하였다. 수집된 분획은 용매 증발 후 10/90 내지 80/20 구배 H2O/MeCN (0.1% 아세트산 함유)로 용출하는 역상 칼럼 GOLD-C18 (15 g)상에 정제하였다. 수집된 분획은 용매 증발 후 표제 화합물 ( D135 ) (20 mg)을 제공하였다.
MS: (ES/+) m/z: 485.5 [MH+] C24H25F5N2O3은 484.18을 요구한다.
1H NMR (400 MHz, CHCl3-d) δ (ppm ): 8.03 (d, J = 8.1 Hz, 2 H), 7.64 (d, J = 7.9 Hz, 2 H), 7.42 (d, J = 7.8 Hz, 2 H), 7.35 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 6.85 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 5.19 (t, J = 7.2 Hz, 1 H), 3.98 (d, J = 14.4 Hz, 1 H), 3.95 - 3.89 (m, 3 H), 3.39 (d, J = 14.2 Hz, 1 H), 3.27 (dd, J = 3.3, 10.6 Hz, 1 H), 2.94 (d, J = 11.1 Hz, 1 H), 2.51 - 2.30 (m, 2 H), 2.05 - 1.86 (m, 3 H), 1.57 - 1.52 (m, J = 6.8 Hz, 1 H), 1.48 (d, J = 6.8 Hz, 3 H).
설명예 136: ( R )-메틸 4-(1-(4,4-디플루오로-1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)피페리딘-2-카르복사미도)사이클로프로필)벤조에이트 (단일 거울상이성체) (D136)
Figure 112014007322913-pct00161
표제 화합물(D136) (30 mg)은 (R)-메틸 4-(1-(4,4-디플루오로피페리딘-2-카르복사미도)사이클로프로필)벤조에이트 (D98) (47 mg) 및 4-(트리플루오로메틸)-벤질브로마이드(0.027 ml)로부터 출발하여 설명예 135에 기술된 일반적 절차에 따라 제조하였다.
MS: (ES/+) m/z: 497.4 [MH+] C25H25F5N2O3은 496.18을 요구한다.
1H NMR (400 MHz, CHCl3-d) δ (ppm): 7.92 (d, J = 8.2 Hz, 2 H), 7.64 (d, J = 7.8 Hz, 2 H), 7.44 - 7.37 (m, 2 H), 7.26 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 3.91 (s, 3 H), 3.84 (d, J = 14.2 Hz, 1 H), 3.38 (d, J = 14.2 Hz, 1 H), 3.31 - 3.19 (m, 1 H), 2.96 (d, J = 11.4 Hz, 1 H), 2.54 - 2.33 (m, 2 H), 2.25 - 2.11 (m, 1 H), 2.02 (br. s., 1 H), 1.98 - 1.85 (m, 1 H), 1.43 - 1.31 (m, 3 H), 1.24 - 1.14 (m, 1 H).
설명예 137a 및 137b:
메틸 4-(1-(4,4-디플루오로-1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)피페리딘-2-카르복사미도) 사이클로프로필 ) 벤조에이트 ( 거울상이성체 1) ( D137a ) 및
메틸 4-(1-(4,4-디플루오로-1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)피페리딘-2-카르복사미도)사이클로프로필)벤조에이트(거울상이성체 2) (D137b)
Figure 112014007322913-pct00162
건조 MeCN (20 ml)중 메틸 4-(1-(4,4-디플루오로피페리딘-2-카르복사미도)사이클로프로필)벤조에이트 (D99) (500 mg, 1.47 mmol)의 용액에 Cs2CO3 (1.4 g, 4.43 mmol) 및 4-(트리플루오로메틸)-벤질브로마이드 (0.27 ml, 1.77 mmol)을 연속으로 첨가하고 수득된 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하고 용매를 증발시켜 잔사를 제공하고 90/10 내지 70/30의 혼합물 cHex/EtOAc로 용출하는 Biotage SNAP-Si 카트리지(25 g)상에 정제하였다. 수집된 용매는 용매 증발 후 490 mg의 라세미 혼합물을 제공하고 키랄 HPLC 분리를 위해 적용하였다 (분취용 크로마토그래피 조건: 칼럼: DAICEL IC; 이동상: n-헵탄/IPA/DEA 60%/40%/0.1% v/v 유속 10ml/분; DAD: 248 nm). 수집된 분획은 분리된 분획의 용매 증발 후 두 개의 거울상이성체 화합물 (D137a) (143 mg) 및 (D137b) (130 mg)을 제공하였다.
(D137a) (거울상이성체 1) : 보유시간: 10.86 분.
MS: (ES/+) m/z: 497.3 [MH+] C25H25F5N2O3은 496.18을 요구한다.
1H NMR (400MHz ,DMSO-d6) δ (ppm): 8.97 (s, 1 H), 7.86 - 7.77 (m, J = 8.3 Hz, 2 H), 7.74 - 7.67 (m, J = 7.8 Hz, 2 H), 7.65 - 7.55 (m, J = 7.8 Hz, 2 H), 7.27 - 7.17 (m, J = 8.8 Hz, 2 H), 3.87 - 3.77 (m, 4 H), 3.39 (d, J = 14.2 Hz, 1 H), 3.22 - 3.12 (m, 1 H), 2.86 - 2.76 (m, 1 H), 2.33 - 2.15 (m, J = 7.8 Hz, 3 H), 2.00 (br. s., 2 H), 1.31 - 1.13 (m, 4 H).
(D137b) (거울상이성체 2): 보유시간: 13.81 분.
MS: (ES/+) m/z: 496.8 [MH+] C25H25F5N2O3은 496.18을 요구한다.
1H NMR (400MHz ,DMSO-d6) δ (ppm): 8.97 (s, 1 H), 7.81 (d, J = 8.3 Hz, 2 H), 7.76 - 7.66 (m, J = 8.3 Hz, 2 H), 7.66 - 7.56 (m, J = 8.3 Hz, 2 H), 7.23 (d, J = 8.3 Hz, 2 H), 3.86 - 3.74 (m, 4 H), 3.39 (d, J = 14.2 Hz, 1 H), 3.20 - 3.14 (m, 1 H), 2.82 (d, J = 12.2 Hz, 1 H), 2.35 - 2.16 (m, 3 H), 2.07 - 1.81 (m, 2 H), 1.34 - 1.13 (m, 4 H)
설명예 138a 및 138b:
메틸 4-(1-(4,4-디플루오로-1-(3-(트리플루오로메틸)벤질)피페리딘-2-카르복사미도)사이클로프로필)벤조에이트 (거울상이성체 1) (D138a) 및
메틸 4-(1-(4,4-디플루오로-1-(3-(트리플루오로메틸)벤질)피페리딘-2-카르복사미도)사이클로프로필)벤조에이트 (거울상이성체 2) (D138b)
Figure 112014007322913-pct00163
건조 MeCN (5 ml)중 메틸 4-(1-(4,4-디플루오로피페리딘-2-카르복사미도)사이클로프로필)벤조에이트 (D99) (50 mg, 0.15 mmol)의 용액에 Cs2CO3 (73 mg, 0.22 mmol) 및 3-(트리플루오로메틸)-벤질브로마이드 (42 mg, 0.18 mmol)를 연속으로 첨가하고 수득된 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하고 용매를 증발시켜 잔사를 제공하고 100/0 내지 90/10의 혼합물 DCM/EtOAc로 용출하는 SNAP-Si 카트리지(100 g)상에 부하시켰다. 수집된 분획은 용매 증발 후 83 mg의 라세미 혼합물을 생성시키고 키랄 HPLC 분리를 위해 적용하였다(분취용 크로마토그래피 조건: Column: DAICEL IC; 이동상: n-헵탄/IPA/DEA 60%/40%/0.1% v/v; 유속 10ml/분; DAD: 248 nm). 수집된 분획은, 분리된 분획의 용매 증발 후, 거울상이성체 화합물( D138a ) (35 mg) 및 ( D138b ) (45 mg)을 제공하였다.
(D138a) (거울상이성체 1): 보유시간: 10.18 분
( D138b ) ( 거울상이성체 2): 보유시간: 15.06 분
설명예 139:
메틸 4-(1-(3-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-3-아자비사이클로[4.1.0]헵탄-4-카르복사미도)사이클로프로필)벤조에이트 (라세미 혼합물) (D139)
Figure 112014007322913-pct00164
건조 MeCN (4 ml)중 메틸 4-(1-(3-아자비사이클로[4.1.0]헵탄-4-카르복사미도)사이클로프로필)벤조에이트 (라세미 혼합물) (D100) (155 mg, 0.49 mmol)의 용액에 Cs2CO3 (241 mg, 0.74 mmol) 및 4-(트리플루오로메틸)-벤질브로마이드(0.09 ml, 0.59 mmol)을 첨가하고 수득된 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 용매 증발 후 얻어진 잔사는 65/35 내지 40/60의 혼합물 cHex/EtOAc로 용출하는 Biotage SNAP-Si 칼럼 (25 g)상에 부하시켰다. 수집된 분획은 용매 증발 후 표제 화합물 (D139) (라세미 혼합물) (215 mg)을 제공하였다.
MS: (ES/+) m/z: 472.7 [MH+] C26H27F3N2O3은 472.20을 요구한다.
1H NMR (400MHz ,DMSO-d6) δ (ppm): 8.64 (s, 1 H), 7.80 (d, J = 8.3 Hz, 2 H), 7.72 - 7.65 (m, J = 7.8 Hz, 2 H), 7.59 (d, J = 7.8 Hz, 2 H), 7.22 - 7.15 (m, J = 8.3 Hz, 2 H), 3.82 (s, 3 H), 3.70 (d, J = 13.7 Hz, 1 H), 3.56 (d, J = 14.2 Hz, 1 H), 3.17 (dd, J = 7.1, 12.5 Hz, 1 H), 2.99 (t, J = 6.1 Hz, 1 H), 2.32 (dd, J = 4.2, 12.5 Hz, 1 H), 2.18 (td, J = 6.7, 13.9 Hz, 1 H), 1.68 (td, J = 4.3, 9.0 Hz, 1 H), 1.30 - 1.20 (m, 2 H), 1.20 - 1.08 (m, 2 H), 1.08 - 0.90 (m, 2 H), 0.67 (dt, J = 4.2, 8.2 Hz, 1 H), 0.22 (q, J = 4.4 Hz, 1 H)
설명예 140a 및 140b:
메틸 4-(1-(3-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-3-아자비사이클로[4.1.0]헵탄-4-카르복사미도)사이클로프로필)벤조에이트 (거울상이성체 1) (D140a) 및
메틸 4-(1-(3-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-3-아자비사이클로[4.1.0]헵탄-4-카르복사미도)사이클로프로필)벤조에이트 (거울상이성체 2) (D140b)
Figure 112014007322913-pct00165
메틸 4-(1-(3-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-3-아자비사이클로[4.1.0]헵탄-4-카르복사미도)사이클로프로필)벤조에이트 (라세미 혼합물 (189 mg) (D139)를 키랄 HPLC 분리를 위해 제공하였다 (분취용 크로마토그래피 조건: 칼럼: DAICEL IC; 이동상: n-헵탄/IPA/DEA 60%/40%/0.1% v/v 유속 10ml/분; DAD: 248 nm). 수집된 분획은, 분리된 분획의 용매 증발 후, 두 개의 부분입체이성체 화합물(D140a) (78 mg) 및 (D140b) (82 mg)을 제공하였다.
(D140a) (트란스 상대 입체화학에 의한 거울상이성체 1): 보유시간: 12.89 분.
MS: (ES/+) m/z: 472.7 [MH+] C26H27F3N2O3은 472.20을 요구한다.
키랄 HPLC: [DAICEL AD-H; 이동상 A: 70% n-헵탄 (+0.1% DEA), B: 30% IPA; DAD: 248 nm]: 피크 보유시간: 12.9 분.
1H NMR (400MHz ,DMSO-d6) δ (ppm): 8.65 (s, 1 H), 7.80 (d, J = 8.3 Hz, 2 H), 7.72 - 7.65 (m, J = 7.8 Hz, 2 H), 7.62 - 7.56 (m, J = 7.8 Hz, 2 H), 7.19 (d, J = 8.3 Hz, 2 H), 3.82 (s, 3 H), 3.70 (d, J = 13.7 Hz, 1 H), 3.56 (d, J = 14.2 Hz, 1 H), 3.17 (dd, J = 7.1, 12.5 Hz, 1 H), 2.99 (t, J = 6.1 Hz, 1 H), 2.32 (dd, J = 4.2, 12.5 Hz, 1 H), 2.23 - 2.14 (m, 1 H), 1.69 (br. s., 1 H), 1.30 - 1.22 (m, 2 H), 1.20 - 1.13 (m, 1 H), 1.11 (dd, J = 3.2, 6.1 Hz, 1 H), 1.05 - 0.93 (m, 2 H), 0.70 - 0.64 (m, 1 H), 0.22 (d, J = 4.9 Hz, 1 H).
( D140b ) ( 트란스 상대 입체화학에 의한 거울상이성체 2): 보유시간: 18.26 분.
MS: (ES/+) m/z: 473.6 [MH+] C26H27F3N2O3은 472.20을 요구한다.
키랄 HPLC: [DAICEL AD-H; 이동상 A: 60% n-헵탄 (+0.1% DEA), B: 40% IPA; DAD: 248 nm]: 피크 보유시간: 18.2 분
1H NMR (400MHz ,DMSO-d6) δ (ppm): 8.65 (s, 1 H), 7.83 - 7.77 (m, J = 8.3 Hz, 2 H), 7.71 - 7.64 (m, J = 7.8 Hz, 2 H), 7.62 - 7.54 (m, J = 8.3 Hz, 2 H), 7.22 - 7.14 (m, J = 8.8 Hz, 2 H), 3.82 (s, 3 H), 3.70 (d, J = 13.7 Hz, 1 H), 3.56 (d, J = 14.2 Hz, 1 H), 3.17 (dd, J = 7.1, 12.5 Hz, 1 H), 2.99 (t, J = 6.1 Hz, 1 H), 2.32 (dd, J = 4.2, 12.5 Hz, 1 H), 2.23 - 2.11 (m, 1 H), 1.68 (d, J = 12.7 Hz, 1 H), 1.30 - 1.21 (m, 2 H), 1.16 (dd, J = 4.2, 6.1 Hz, 1 H), 1.11 (dd, J = 3.2, 6.1 Hz, 1 H), 1.05 - 0.92 (m, 2 H), 0.68 (td, J = 4.3, 8.1 Hz, 1 H), 0.22 (d, J = 4.9 Hz, 1 H).
설명예 141: 메틸 4-(1-(3-(3-(트리플루오로메틸)벤질)-3-아자비사이클로[4.1.0]헵탄-4-카르복사미도)사이클로프로필)벤조에이트 (D141)
Figure 112014007322913-pct00166
표제 화합물(D141) (53 mg)은 메틸 4-(1-(3-아자비사이클로[4.1.0]헵탄-4-카르복사미도)사이클로프로필)벤조에이트(부분입체이성체 혼합물) (D100) (48 mg, 0.15 mmol) 및 3-(트리플루오로메틸)벤질 브로마이드 (0.040 ml, 0.17 mmol)로부터출발하여 치환된 벤질 아민 제조를 위한 일반적 절차에 따라 제조하였다. (Cs2CO3 :2 당량; 반응시간: 4 시간; 반응온도: 실온.
MS: (ES/+) m/z: 473 [MH+] C26H27F3N2O3은 472.20을 요구한다.
설명예 142: 메틸 4-(1-((3 R )-2-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-2-아자비사이클로[4.1.0]헵탄-3-카르복사미도)사이클로프로필)벤조에이트(부분입체이성체 혼합물) (D142)
Figure 112014007322913-pct00167
표제 화합물(D142) (6.8 mg)은 메틸 4-(1-((3R)-2-아자비사이클포[4.1.0]헵탄-3-카르복사미도)사이클로프로필)벤조에이트(부분입체이성체 혼합물) (D101) (17.5 mg) 및 4-(트리플루오로메틸)-벤질브로마이드(0.01 ml)로부터 출발하여 치환된 벤질 아민 제조를 위한 일반적 절차에 따라 제조하였다. (Cs2CO3: 1.5 당량; 반응시간: 20 시간; 실온).
MS: (ES/+) m/z: 473.2 [MH+] C26H27F3N2O3은 472.20을 요구한다.
1H NMR (400 MHz, CHCl3-d) δ (ppm): 8.01 - 7.84 (m, J = 8.3 Hz, 2 H), 7.66 - 7.60 (m, J = 8.8, 8.8 Hz, 2 H), 7.57 - 7.39 (m, 3 H), 7.28 - 7.09 (m, J = 8.1 Hz, 2 H), 4.03 - 3.65 (m, 5 H), 3.13 - 2.81 (m, 1 H), 2.06 (m, 2 H), 1.80 - 0.98 (8 H, 잔류 용매 하), 0.71 - 0.24 (m, 2 H).
설명예 143: 메틸 4-((1 S )-1-((3 R )-2-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-2-아자비사이클로[4.1.0]헵탄-3-카르복사미도)에틸)벤조에이트 (부분입체이성체 혼합물) (D143)
Figure 112014007322913-pct00168
표제 화합물(D143) (10 mg)은 메틸 4-((1S)-1-((3R)-2-아자비사이클로[4.1.0]헵탄-3-카르복사미도)에틸)벤조에이트 (부분입체이성체 혼합물) (D102) (20 mg) 및 4-(트리플루오로메틸)-벤질브로마이드 (0.012 ml)로부터 출발하여 치환된 벤질 아민 제조를 위한 일반적 절차에 따라 제조하였다. Cs2CO3: 1.5 당량; 반응시간: 20 시간; 실온).
MS: (ES/+) m/z: 461.1 [MH+] C25H27F3N2O3은 460.20을 요구한다.
1H NMR (400 MHz, CHCl3-d) δ (ppm): 8.02 (d, J = 7.0 Hz, 2 H), 7.89 - 7.06 (m, 7 H), 5.24 - 5.04 (m, 1 H), 4.19 - 3.69 (m, 5 H), 3.13 - 2.76 (m, 1 H), 2.43 - 1.81 (m, 2 H), 1.81 - 1.06 (잔류 용매 하 7 H), 0.66 - 0.16 (m, 2 H).
설명예 144: 메틸 4-(( S )-1-(( R )-1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)피롤리딘-2-카르복사미도)에틸)벤조에이트(D144)
Figure 112014007322913-pct00169
표제 화합물(D144) (60 mg)은 메틸 4-((S)-1-((R)-피롤리딘-2-카르복사미도)에틸)벤조에이트(D103) (50 mg) 및 4-(트리플루오로메틸)-벤질브로마이드(0.056 ml)로부터 출발하여 치환된 벤질 아민 제조를 위한 일반적 절차에 따라 제조하였다. (Na2CO3; 반응시간: 5 시간; 70℃).
MS: (ES/+) m/z: 434.8 [MH+] C23H25F3N2O3은 434.18을 요구한다.
키랄 HPLC [Phenomenex Lux 셀룰로오스-1; 이동상 A: 70% n-헥산 (+0.1% DEA), B: 30% IPA; DAD: 235 nm]: 피크 보유시간: 10.50 분.
1H NMR (400 MHz, CHCl3-d) δ (ppm): 8.07 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 8.04 - 7.99 (m, J = 7.8 Hz, 2 H), 7.40 - 7.34 (m, J = 8.3 Hz, 2 H), 5.14 (quin, J = 7.3 Hz, 1 H), 3.93 (s, 3 H), 3.83 (dd, J = 5.1, 9.0 Hz, 1 H), 3.06 (td, J = 6.8, 10.3 Hz, 1 H), 2.92 (td, J = 6.1, 10.3 Hz, 1 H), 2.22 - 2.10 (m, 1 H), 1.91 (qd, J = 6.4, 12.7 Hz, 1 H), 1.77 - 1.67 (m, 2 H), 1.51 (d, J = 7.3 Hz, 3 H).
설명예 145: 메틸 4-(( S )-1-(( R )-1-(4-플루오로벤질)피롤리딘-2-카르복사미도)에틸)벤조에이트(D145)
Figure 112014007322913-pct00170
표제 화합물(D145) (22 mg)은 메틸 4-((S)-1-((R)-피롤리딘-2-카르복사미도)에틸)벤조에이트 (D103) (50 mg) 및 4-플루오로벤질 브로마이드 (0.045 ml)로부터 출발하여 치환된 벤질 아민 제조를 위한 일반적 절차에 따라 제조하였다. (Na2CO3; 반응시간: 5 시간; 70℃).
MS: (ES/+) m/z: 385 [MH+] C22H25FN2O3은 384.18를 요구한다.
키랄 HPLC [Phenomenex Lux 셀룰로오스-1; 이동상 A: 80% n-헥산 (+0.1% DEA), B: 20% IPA; DAD: 235 nm]: 피크 보유시간 14.18 분.
1H NMR (400 MHz, CHCl3-d) δ (ppm): 8.02 (d, J = 7.8 Hz, 2 H), 7.64 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.34 (d, J = 8.3 Hz, 2 H), 7.28 - 7.24 (m, 2 H), 7.10 - 7.02 (m, 2 H), 5.15 - 5.05 (m, 1 H), 3.93 (s, 3 H), 3.85 (d, J = 13.2 Hz, 1 H), 3.58 (d, J = 12.7 Hz, 1 H), 3.25 (dd, J = 4.6, 10.5 Hz, 1 H), 3.08 (br. s., 1 H), 2.43 (d, J = 5.9 Hz, 1 H), 2.29 - 2.16 (m, 1 H), 1.84 (d, J = 10.8 Hz, 2 H), 1.74 - 1.61 (m, 1 H), 1.42 (d, J = 6.8 Hz, 3 H)
설명예 146: 메틸 4-(1-((3 R )-2-(3-(트리플루오로메틸)벤질)-2-아자비사이클로[3.1.0]헥산-3-카르복사미도)사이클로프로필)벤조에이트(D146)
Figure 112014007322913-pct00171
표제 화합물(D146) (67 mg)은 메틸 메틸 4-(1-((3R)-2-아자비사이클로[3.1.0]헥산-3-카르복사미도)사이클로프로필)벤조에이트 (D104) (37 mg, 0.12 mmol) 및 3-(트리플루오로메틸)벤질 브로마이드 (0.029 ml, 0.19 mmol)로부터 출발하여 치환된 벤질 아민 제조를 위한 일반적 절차에 따라 제조하였다. (Cs2CO3:2 당량; 반응시간: 6시간; 반응온도: 실온.
MS: (ES/+) m/z: 459 [MH+] C25H25F3N2O3은 458.18을 요구한다.
설명예 147: 메틸 4-(1-((1 R ,3 R ,5 R )-2-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-2-아자비사이클로[ 3.1.0]헥산 -3- 카르복사미도 ) 사이클로프로필 ) 벤조에이트 (신( syn) 부분입체이성체) ( D147 )
Figure 112014007322913-pct00172
MeCN (80 ml)중 메틸 4-(1-((1R,3R,5R)-2-아자비사이클로[3.1.0]헥산-3-카르복사미도)사이클로프로필)벤조에이트 (D104) (1.7g, 5.7 mmol)의 용액에 Cs2CO3 (2.8g, 8.5 mmol) 및 4-(트리플루오로메틸)벤질브로마이드 (1.6g, 6.8 mmol)을 첨가하고 수득된 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고 잔사는 10/0의 혼합물 DCM/AcOEt 내지 DCM/AcOEt 9/1로 용출된 SNAP-Si 카트리지상에 부하시켰다. 수집된 분획은 용매 증발 후 표제 화합물 (D147) (2.41 g)을 제공하였다.
MS: (ES/+) m/z: 459 [MH+] C25H25F3N2O3은 458.18을 요구한다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.35 (s, 1 H), 7.81 - 7.74 (m, 4 H), 7.73 - 7.68 (m, 2 H), 7.03 (d, J = 8.3 Hz, 2 H), 4.04 - 3.97 (m, 1 H), 3.86 - 3.75 (m, 4 H), 3.54 (dd, J = 2.2, 10.0 Hz, 1 H), 2.77 - 2.69 (m, 1 H), 2.25 - 2.12 (m, 1 H), 2.05 - 1.95 (m, 1 H), 1.49 - 1.26 (m, 2 H), 1.22 - 1.04 (m, 3 H), 0.47 (q, J = 7.0 Hz, 1 H), 0.22 - 0.14 (m, 1 H).
설명예 148: 메틸 4-(1-((1S,3R,5S)-2-(4-( 트리플루오로메틸 )벤질)-2- 아자비사이클로[3.1.0]헥산 -3- 카르복사미도 ) 사이클로프로필 ) 벤조에이트 ( 안티 ( anti) 부분입체이성체) ( D148 )
Figure 112014007322913-pct00173
표제 화합물(D148) (100.8 mg)은 메틸 4-(1-((1S,3R,5S)-2-아자비사이클로[3.1.0]헥산-3-카르복사미도)사이클로프로필)벤조에이트 (부분입체이성체) (D105) (71.9 mg) 및 4-(트리플루오로메틸)-벤질브로마이드(0.047 ml)으로부터 출발하여 치환된 벤질 아민 제조를 위한 일반적 절차에 따라 제조하였다. (Na2CO3: 3 당량; 반응시간: 18 시간; 68℃)
MS: (ES/+) m/z: 459.4 [MH+] C25H25F3N2O3은 458.18를 요구한다.
1H NMR (400 MHz, CHCl3-d) δ (ppm): 7.96 (d, J = 8.3 Hz, 2 H), 7.85 - 7.72 (m, 1 H), 7.65 (d, J = 7.8 Hz, 2 H), 7.48 (d, J = 7.5 Hz, 2 H), 7.26 (d, J = 8.3 Hz, 2 H), 3.91 (s, 3 H), 3.82 - 3.71 (m, 1 H), 3.62 - 3.47 (m, 1 H), 2.98 - 2.85 (m, 1 H), 2.76 - 2.64 (m, 1 H), 2.59 - 2.46 (m, 1 H), 2.06 - 1.91 (m, 1 H), 1.53 - 1.44 (m, 1 H), 1.38 (br. s., 1 H), 1.34 - 1.13 (m, 3 H), 0.64 (br. s., 1 H), 0.32 - 0.19 (m, 1 H).
설명예 149: 메틸 4-((1 S )-1-((3 R )-2-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-2-아자비사이클로[3.1.0]헥산-3-카르복사미도)에틸)벤조에이트 (부분입체이성체 혼합물) (D149)
Figure 112014007322913-pct00174
표제 화합물(D149) (14 mg)은 메틸 4-((1S)-1-((3R)-2-아자비사이클로[3.1.0]헥산-3-카르복사미도)에틸)벤조에이트(D106) (11 mg) 및 4-(트리플루오로메틸)-벤질브로마이드(0.007 ml)로부터 출발하여 치환된 벤질 아민 제조를 위한 일반적 절차에 따라 제조하였다. (Na2CO3: 3 당량; 반응시간: 18 시간; 68℃)
MS: (ES/+) m/z: 447.4 [MH+] C24H25F3N2O3은 446.18을 요구한다.
1H NMR (400 MHz, CHCl3-d) δ (ppm): 8.03 (d, J = 8.1 Hz, 4 H), 7.80 - 7.70 (m, 1 H), 7.69 - 7.58 (m, 4 H), 7.56 - 7.47 (m, 4 H), 7.47 - 7.41 (m, 1 H), 7.37 (d, J = 8.0 Hz, 4 H), 5.13 - 5.04 (m, 1 H), 5.04 - 4.95 (m, 1 H), 3.98 (d, J = 13.3 Hz, 1 H), 3.93 (s, 6 H), 3.87 - 3.79 (m, 1 H), 3.75 (d, J = 13.3 Hz, 1 H), 3.54 (d, J = 7.2 Hz, 2 H), 2.96 - 2.87 (m, 1 H), 2.73 - 2.60 (m, 2 H), 2.49 - 2.41 (m, 1 H), 2.26 - 2.20 (m, 2 H), 1.95 - 1.84 (m, 1 H), 1.49 (d, J = 4.0 Hz, 1 H), 1.45 (d, J = 7.0 Hz, 3 H), 1.40 (d, J = 6.9 Hz, 4 H), 0.68 - 0.58 (m, 1 H), 0.42 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 0.30 - 0.19 (m, 1 H), 0.05 - -0.05 (m, 1 H).
설명예 150: 메틸 4-((1 S )-1-((3 R )-2-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-2-아자비사이클로[3.1.0]헥산-3-카르복사미도)에틸)벤조에이트 (단일의 부분입체이성체) (D150)
Figure 112014007322913-pct00175
표제 화합물(D150) (72 mg)은 메틸 4-((1S)-1-((3R)-2-아자비사이클로[3.1.0]헥산-3-카르복사미도)에틸)벤조에이트 (D107) (48 mg) 및 4-(트리플루오로메틸)-벤질브로마이드(0.031 ml)로부터 출발하여 치환된 벤질 아민 제조를 위한 일반적 절차에 따라 제조하였다.
MS: (ES/+) m/z: 447.4 [MH+] C24H25F3N2O3은 446.18을 요구한다.
1H NMR (400 MHz, CHCl3-d) δ (ppm): 8.04 (d, J = 8.1 Hz, 2 H), 7.66 (d, J = 7.7 Hz, 2 H), 7.51 (d, J = 7.3 Hz, 2 H), 7.46 - 7.41 (m, 1 H), 7.37 (d, J = 8.1 Hz, 2 H), 5.14 - 5.03 (m, 1 H), 3.94 (s, 3 H), 3.88 - 3.78 (m, 1 H), 3.64 - 3.51 (m, 1 H), 2.97 - 2.88 (m, 1 H), 2.74 - 2.65 (m, 1 H), 2.51 - 2.37 (m, 1 H), 1.97 - 1.84 (m, 1 H), 1.56 - 1.51 (m, 1 H), 1.45 (d, J = 6.9 Hz, 3 H), 0.68 - 0.59 (m, 1 H), 0.31 - 0.20 (m, 1 H).
설명예 151: ( R )-메틸 4-(1-(4,4-디메틸-1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)피롤리딘-2-카르복사미도)사이클로프로필)벤조에이트 (D151)
Figure 112014007322913-pct00176
표제 화합물(D151) (100 mg)은 (R)-메틸 4-(1-(4,4-디메틸피롤리딘-2-카르복사미도)사이클로프로필)벤조에이트(D108) (70 mg) 및 4-(트리플루오로메틸)-벤질브로마이드(0.041 ml)로부터 출발하여 치환된 벤질 아민 제조를 위한 일반적 절차에 따라 제조하였다. (Cs2CO3: 1.5 당량; 반응시간: 20 시간, 실온)
MS: (ES/+) m/z: 475.4 [MH+] C26H29F3N2O3은 474.21을 요구한다.
1H NMR (400 MHz, CHCl3-d) δ (ppm): 7.95 (d, J = 8.1 Hz, 2 H), 7.88 (br. s., 1 H), 7.63 (d, J = 7.7 Hz, 2 H), 7.41 (d, J = 7.6 Hz, 2 H), 7.23 (d, J = 8.1 Hz, 2 H), 3.91 (s, 4 H), 3.57 (d, J = 13.5 Hz, 1 H), 3.37 (dd, J = 6.5, 9.7 Hz, 1 H), 2.84 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 2.29 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 2.23 - 2.12 (m, 1 H), 1.73 (dd, J = 6.2, 13.1 Hz, 1 H), 1.43 - 1.35 (m, 1 H), 1.34 - 1.28 (m, 2 H), 1.25 - 1.19 (m, 1 H), 1.11 (d, J = 19.4 Hz, 6 H)
설명예 152a 및 152b:
메틸 4-((1 S )-1-(1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)아제티딘-2-카르복사미도)에틸)벤조에이트 (부분입체이성체 혼합물) (D152a) 및
메틸 4-((1 S )-1-(1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)아제티딘-2-카르복사미도)에틸)벤조에이트 (단일의 부분입체이성체) (D152b)
Figure 112014007322913-pct00177
건조 MeCN (5 ml)중 메틸 4-((1S)-1-(아제티딘-2-카르복사미도)에틸)벤조에이트 (부분입체이성체 혼합물) (D109) (60 mg, 0.23 mmol)의 용액에 Cs2CO3 (223.6 mg, 0.68 mmol) 및 4-(트리플루오로메틸)벤질브로마이드 (0.042 ml, 0.27 mmol)를 연속으로 첨가하고 수득된 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하고 용매를 증발시키고 잔사는 100/0 내지 90/10의 DCM/EtOAc의 구배로 용출하는 Biotage SNAP HP-Si 칼럼 (10 g)으로 정제하였다. 수집된 분획은 용매 증발 후 23 mg의 부분입체이성체를 제공하고 키랄 HPLC 분리를 위해 적용하였다 (분취용 크로마토크래피 조건: 칼럼: DAICEL AD-H; 이동상: n-헵탄/EtOH/DEA 70%/30%/0.1% v/v 유속 10ml/분; DAD: 235 nm). 수집된 분획은 용매 증발 후 표제 화합물 (D152a) (부분입체이성체 혼합물) (6 mg) 및 (D152b) (부분입체이성체 2) (7 mg)을 제공하였다.
(D152b) (단일의 부분입체이성체): 보유시간: 15.8 분
1H NMR (400 MHz, CHCl3-d) δ (ppm): 8.03 (d, J = 8.1 Hz, 2 H), 7.63 (d, J = 7.8 Hz, 2 H), 7.41 (d, J = 7.8 Hz, 2 H), 7.34 (d, J = 8.1 Hz, 2 H), 7.20 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 5.04 - 4.92 (m, 1 H), 3.94 (s, 3 H), 3.82 - 3.65 (m, 3 H), 3.44 (t, J = 6.6 Hz, 1 H), 3.11 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 2.45 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 2.14 - 1.99 (m, 1 H), 1.19 (d, J = 6.8 Hz, 3 H).
설명예 153: 메틸 4-((1 S )-1-(3-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-2-카르복사미도)에틸)벤조에이트 (syn 부분입체이성체 혼합물) (D153)
Figure 112014007322913-pct00178
표제 화합물(D153) (85 mg)은 3-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-2-카르복실산(D110) (55 mg) 및 (S)-메틸 4-(1-아미노에틸)벤조에이트 하이드로클로라이드(43.3 mg)로부터 출발하여 아미드 제조를 위한 일반적 절차 (방법 A)에 따라 제조하였다. (EDC.HCl: 1.05 당량; 반응시간: 18 시간; 실온)
MS: (ES/+) m/z: 447.3 [MH+] C24H25F3N2O3은 446.18을 요구한다.
1H NMR (400 MHz, CHCl3-d) δ (ppm): 8.04 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.97 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.63 (d, J = 7.7 Hz, 2 H), 7.49 (d, J = 7.8 Hz, 2 H), 7.44 - 7.31 (m, 6 H), 7.27 - 7.05 (m, 4 H), 5.30 - 5.09 (m, 2 H), 3.93 (d, J = 6.0 Hz, 7 H), 3.77 (d, J = 13.8 Hz, 1 H), 3.55 - 3.39 (m, 3 H), 3.34 (d, J = 13.6 Hz, 1 H), 3.05 (dd, J = 9.5, 13.1 Hz, 2 H), 2.56 (t, J = 9.4 Hz, 2 H), 1.86 (d, J = 17.4 Hz, 2 H), 1.57 (d, J = 6.8 Hz, 3 H), 1.53 (d, J = 3.1 Hz, 2 H), 1.44 (d, J = 6.8 Hz, 3 H), 0.76 - 0.59 (m, 2 H), 0.58 - 0.40 (m, 2 H).
설명예 154a 및 154b:
메틸 4-(1-(3-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-2-카르복사미도)사이클로프로필)벤조에이트(거울상이성체 1) (D154a) 및
메틸 4-(1-(3-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-2-카르복사미도)사이클로프로필)벤조에이트 (거울상이성체 2) (D154b)
Figure 112014007322913-pct00179
DCM (5 ml)중 3-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-2-카르복실산(D110) (55 mg, 0.19 mmol)의 용액에 HOBT.H2O (39 mg, 0.19 mmol), EDC HCl (35 mg, 0.20 mmol)을 첨가하고 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 메틸 4-(1-아미노사이클로프로필)벤조에이트 하이드로클로라이드(43.3 mg, 0.19 mmol)를 첨가하고 수득된 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 이어서 혼합물을 DCM으로 희석하고 포화용액 NaHCO3 (2x10ml)으로 세척한 다음 물(10 ml)로 세척하였다. 수집된 유기상은 Na2SO4로 건조하고 용매 증발 후 잔사를 생성시키고 혼합물 DCM/EtOAc 80/20로 용출하는 SPE-Si 카트리지(5g)으로 정제하였다. 수집된 분획은 용매 증발 후 표제 화합물 50 mg의 라세미 혼합물을 제공하고 키랄 HPLC 분리를 위해 적용하였다(분취용 크로마토그래피 조건: 칼럼: DAICEL AD-H; 이동상: n-헵탄/EtOH/DEA 60%/40%/0.1% v/v 유속 10ml/분; DAD: 249 nm). 수집된 분획은 용매 증발 후 두 개의 거울상이성체 ( D154a ) (10 mg) 및 ( D154b ) (15 mg)를 제공하였다.
( D154a ) (신( syn ) 입체화학에 의한 거울상이성체 : 보유시간: 10.1 분
MS: (ES/+) m/z: 459 [MH+] C25H25F3N2O3은 458.18을 요구한다.
1H NMR (400MHz ,CHCl3-d) δ (ppm): 7.96 (d, J = 8.3 Hz, 2 H), 7.63 (d, J = 7.8 Hz, 2 H), 7.48 - 7.32 (m, 2 H), 7.26 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 3.91 (s, 4 H), 3.55 - 3.35 (m, 2 H), 3.19 - 3.00 (m, 1 H), 2.69 - 2.47 (m, 1 H), 2.03 - 1.83 (m, 1 H), 1.49 - 1.37 (m, 1 H), 1.36 - 1.24 (m, 2 H), 1.21 - 1.14 (m, 1 H), 0.88 - 0.72 (m, 1 H), 0.68 - 0.50 (m, 1 H)
( D154b ) (신 상대 입체화학에 의한 거울상이성체 2): 보유시간: 18.1 분
MS: (ES/+) m/z: 459 [MH+] C25H25F3N2O3은 458.18을 요구한다.
설명예 155: 메틸 4-((1 S )-1-(2-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-2-아자비사이클로[2.2.2]옥탄-3-카르복사미도)에틸)벤조에이트(D155)
Figure 112014007322913-pct00180
표제 화합물(D155) (12 mg)은 2-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-2-아자비사이클로[2.2.2]옥탄-3-카르복실산(D111) (22.5 mg) 및 (S)-메틸 4-(1-아미노에틸)벤조에이트 하이드로클로라이드(17 mg)로부터 출발하여 아미드 제조를 위한 일반적 절차 (방법 C)에 따라 제조하였다. (반응시간: 2 시간; 60℃)
MS: (ES/+) m/z: 475.1 [MH+] C26H29F3N2O3은 474.21을 요구한다.
설명예 156: 메틸 4-(1-(2-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-2-아자비사이클로[2.2.2]옥탄-3-카르복사미도)사이클로프로필)벤조에이트 (D156)
Figure 112014007322913-pct00181
표제 화합물(D156) (12 mg)은 2-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-2-아자비사이클로[2.2.2]옥탄-3-카르복실산(D111) (22.5 mg) 및 메틸 4-(1-아미노사이클로프로필)벤조에이트 하이드로클로라이드(18 mg)로부터 출발하여 아미드 제조를 위한 일반적 절차 (방법 C)에 따라 제조하였다. (반응시간: 2 시간; 60℃)
MS: (ES/+) m/z: 487.4 [MH+] C27H29F3N2O3은 486.21을 요구한다.
설명예 157: ( R )- 메틸 4-(1-(2- 메틸 -1-(4-( 트리플루오로메틸 )벤질)피페리딘-2-카 르복사미 도) 사이클로프로필 ) 벤조에이트 ( D157 )
Figure 112014007322913-pct00182
표제 화합물(D157) (5 mg)은 리튬 (R)-2-메틸-1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)피페리딘-2-카르복실레이트 (D112) (20 mg) 및 메틸 4-(1-아미노사이클로프로필)벤조에이트 하이드로클로라이드(17.2 mg)로부터 출발하여 아미드 제조를 위한 일반적 절차 (방법 B)에 따라 제조하였다.
MS: (ES/+) m/z: 475.4 [MH+] C26H29F3N2O3은 474.21을 요구한다.
설명예 158: 메틸 4-(( S )-1-(( R )-2-메틸-1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)피페리딘-2-카르복사미도)에틸)벤조에이트(D158)
Figure 112014007322913-pct00183
표제 화합물(D158) (10 mg)은 리튬 (R)-2-메틸-1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)피페리딘-2-카르복실레이트(D112) (20 mg) 및 (S)-메틸 4-(1-아미노에틸)벤조에이트 하이드로클로라이드(16.32 mg)로부터 출발하여 아미드 제조를 위한 일반적 절차 (방법 B)에 따라 제조하였다.
MS: (ES/+) m/z: 463.4 [MH+] C25H29F3N2O3은 462.21를 요구한다.
설명예 159: ( R )- 메틸 4-(1-(2- 메틸 -1-(4-( 트리플루오로메틸 )벤질) 피롤리딘 -2-카 르복사미 도) 사이클로프로필 ) 벤조에이트 ( D159 )
Figure 112014007322913-pct00184
표제 화합물(D159) (13 mg)은 리튬 (R)-2-메틸-1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)피롤리딘-2-카르복실레이트(D113) (21 mg) 및 (S)-메틸 4-(1-아미노에틸)벤조에이트 하이드로클로라이드(16.3 mg)로부터 출발하여 아미드 제조를 위한 일반적 절차 (방법 A)에 따라 제조하였다.
MS: (ES/+) m/z: 461.4 [MH+] C25H27F3N2O3은 460.20을 요구한다.
설명예 160: 메틸 4-(( S )-1-((2 R ,4 S )-4-플루오로-1-(3-(트리플루오로메틸)벤질)피롤리딘-2-카르복사미도)에틸)벤조에이트(D160)
Figure 112014007322913-pct00185
표제 화합물(D160) (67.3 mg)은 리튬 (2R,4S)-4-플루오로-1-(3-(트리플루오로메틸)벤질)피롤리딘-2-카르복실레이트(D114) (60 mg) 및 (S)-메틸 4-(1-아미노에틸)벤조에이트 하이드로클로라이드(43.5 mg)로부터 출발하여 아미드 제조를 위한 일반적 절차 (방법 A)에 따라 제조하였다. (반응시간: 18 시간; 실온)
MS: (ES/+) m/z: 475.2 [MH+Na+] C23H24F4N2O3은 452,17을 요구한다.
1H NMR (400 MHz, CHCl3-d) δ (ppm): 8.01 (d, J = 8.1 Hz, 2 H), 7.75 - 7.46 (m, 5 H), 7.36 (d, J = 8.1 Hz, 2 H), 5.32 - 5.00 (m, 2 H), 4.01 (d, J = 13.2 Hz, 1 H), 3.92 (s, 3 H), 3.70 (d, J = 13.2 Hz, 1 H), 3.54 - 3.33 (m, 2 H), 2.73 - 2.41 (m, 2 H), 2.31 - 2.11 (m, 1 H), 1.42 (d, J = 6.8 Hz, 3 H)
설명예 161: 리튬 4-(( S )-1-((2 R ,4 S )-4-플루오로-1-(3-(트리플루오로메틸)벤질)피롤리딘-2-카르복사미도)에틸)벤조에이트(D161)
Figure 112014007322913-pct00186
표제 화합물(D161) (50 mg)은 메틸 4-((S)-1-((2R,4S)-4-플루오로-1-(3-(트리플루오로메틸)벤질)피롤리딘-2-카르복사미도)에틸)벤조에이트 (D160) (67.3 mg)로부터 출발하여 에스테르 가수분해를 위한 일반적 절차 (방법 A)에 따라 제조하였다. (LiOH H2O: 4 당량; 반응시간: 18 시간).
MS: (ES/+) m/z: 439.2 [M-Li+2H+] C22H21F4LiN2O3은 444.16을 요구한다.
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ (ppm): 7.90 (d, J = 7.9 Hz, 2 H), 7.71 (s, 4 H), 7.27 (d, J = 8.1 Hz, 2 H), 5.28 - 5.07 (m, 1 H), 4.95 - 4.88 (1 H 용매 하, 4.00 - 3.90 (m, 1 H), 3.83 (s, 1 H), 3.43 - 3.35 (m, 2 H), 2.83 - 2.50 (m, 2 H), 2.16 - 1.98 (m, 1 H), 1.34 (d, J = 7.0 Hz, 3 H)
설명예 162: 4-(( S )-1-((2 R ,4 S )-4-플루오로피롤리딘-2-카르복사미도)에틸)벤조산 (D162)
Figure 112014007322913-pct00187
MeOH (5 ml) 및 1M HCl (0.5 ml)중 리튬 4-((S)-1-((2R,4S)-4-플루오로-1-(3-(트리플루오로메틸)벤질)피롤리딘-2-카르복사미도)에틸)벤조에이트 (D161) (47 mg) 및 10%w Pd/C (5 mg)의 현탁액을 H2의 일정 흐름하에 3 시간 동안 교반하였다. 촉매를 여과하고 용매를 증발시켜 잔사를 제공하고 cHex로 분쇄하고 여과시켜 표제 화합물 ( D162 ) (22 mg)을 제공하였다.
MS: (ES/+) m/z: 281.2 [MH+] C14H17FN4O3은 280.12를 요구한다.
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ (ppm): 8.99 - 8.87 (m, 1 H), 8.09 - 7.98 (m, 2 H), 7.52 - 7.46 (m, 2 H), 5.60 - 5.36 (m, 1 H), 5.20 - 5.06 (m, 1 H), 4.55 - 4.44 (m, 1 H), 3.86 - 3.72 (m, 1 H), 3.66 - 3.47 (m, 1 H), 2.94 - 2.72 (m, 1 H), 2.65 - 2.45 (m, 1 H), 1.54 (d, J = 7.0 Hz, 3 H).
설명예 163: 4-( 트리플루오로메틸 )벤질 4-(( S )-1-((2 R ,4 S )-4- 플루오로 -1-(4-(트 리플루오로메틸 )벤질) 피롤리딘 -2- 카르복사미도 )에틸) 벤조에이트 ( D163 )
Figure 112014007322913-pct00188
표제 화합물(D163) (31 mg)은 4-((S)-1-((2R,4S)-4-플루오로피롤리딘-2-카르복사미도)에틸)벤조산(D162) (22 mg)로부터 출발하여 치환된 벤질아민 제조를 위한일반적 절차에 따라 제조하였다. (Na2CO3: 4 당량; 반응시간: 18 시간; 68℃)
MS: (ES/+) m/z: 597.4 [MH+] C30H27F7N2O3은 596.54를 요구한다.
1H NMR (400 MHz, CHCl3-d) δ (ppm): 8.05 (d, J = 8.1 Hz, 2 H), 7.72 - 7.52 (m, 7 H), 7.45 (d, J = 7.8 Hz, 2 H), 7.37 (d, J = 8.1 Hz, 2 H), 5.42 (s, 2 H), 5.27 - 4.99 (m, 2 H), 4.01 (d, J = 13.3 Hz, 1 H), 3.71 (d, J = 13.3 Hz, 1 H), 3.47 - 3.32 (m, 2 H), 2.72 - 2.45 (m, 2 H), 2.29 - 2.09 (m, 1 H), 1.40 (d, J = 7.0 Hz, 3 H).
설명예 164: 메틸 4-(( S )-1-(( R )-4,4-디플루오로-1-(3-(트리플루오로메틸)벤질)피롤리딘-2-카르복사미도)에틸)벤조에이트 (D164)
Figure 112014007322913-pct00189
표제 화합물( D164 ) (37 mg)은 리튬 (R)-4,4-디플루오로-1-(3-(트리플루오로메틸)벤질)피롤리딘-2-카르복실레이트 (D115) (51 mg) 및 (S)-메틸 4-(1-아미노에틸)벤조에이트 하이드로클로라이드(35 mg)로부터 출발하여 아미드 제조를 위한 일반적 절차 (방법 A)에 따라 제조하였다. (반응 시간: 48 시간; 실온).
MS: (ES/+) m/z: 471.2 [MH+] C23H23F5N2O3은 470,16을 요구한다.
설명예 165: 메틸 4-(( S )-1-(( R )-4,4-디플루오로피롤리리딘-2-카르복사미도)에틸)벤조에이트(D165)
Figure 112014007322913-pct00190
MeOH (5 ml) 및 1M HCl (0.5 ml)중 메틸 4-((S)-1-((R)-4,4-디플루오로-1-(3-(트리플루오로메틸)벤질)피롤리딘-2-카르복사미도)에틸)벤조에이트(D164)(33 mg) 및 10%w Pd/C (5 mg)의 현탁액을 H2의 일정 흐름하에 3 시간 동안 교반하였다. 촉매를 여과하고 용매를 증발시켜 잔사를 생성시키고 cHex로 분쇄하고 여과시켜 표제 화합물 (D165) (30 mg)을 제공하였다.
MS: (ES/+) m/z: 313.2 [MH+] C23H23F5N2O3은 312.13을 요구한다.
설명예 166: 메틸 4-(( S )-1-(( R )-4,4-디플루오로-1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)피롤리딘-2-카르복사미도)에틸)벤조에이트(D166)
Figure 112014007322913-pct00191
표제 화합물(D166) (16.5 mg)은 메틸 4-((S)-1-((R)-4,4-디플루오로피롤리딘-2-카르복사미도)에틸)벤조에이트(D165) (30 mg) 및 4-(트리플루오로메틸)벤질 브로마이드(33 mg)로부터 출발하여 치환된 벤질아민 제조를 위한 일반적 절차에 따라 제조하였다. (Na2CO3: 2.5 당량; 반응시간: 18 시간; 68℃)
MS: (ES/+) m/z: 471 [MH+] C23H23F5N2O3은 470.16을 요구한다.
1H NMR (400 MHz, CHCl3-d) δ (ppm): 8.04 (d, J = 7.8 Hz, 2 H), 7.67 (d, J = 7.8 Hz, 2 H), 7.43 (d, J = 7.8 Hz, 2 H), 7.35 (d, J = 7.8 Hz, 3 H), 5.10 (t, J = 7.1 Hz, 1 H), 4.01 (d, J = 13.7 Hz, 1 H), 3.94 (s, 3 H), 3.68 (d, J = 13.2 Hz, 1 H), 3.61 - 3.54 (m, 1 H), 3.36 (d, J = 6.8 Hz, 1 H), 2.87 (d, J = 17.1 Hz, 2 H), 2.29 (br. s., 1 H), 1.45 (d, J = 6.8 Hz, 3 H)
실시예
실시예 1: 리튬 4-((1 S )-1-(1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)피페리딘-2-카르복사미도)에틸)벤조에이트(부분입체이성체 혼합물) (E1)
Figure 112014007322913-pct00192
표제 화합물(E1) (70 mg)은 4-((1S)-1-(1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)피페리딘-2-카르복사미도)에틸)벤조에이트 (D116) (75 mg)로부터 출발하여 에스테르 가수분해를 위한 일반적 절차 (방법 A)에 따라 제조하였다. (LiOH: 1.2 당량; 반응시간: 3 시간; 실온)
MS: (ES/+) m/z: 435 [M-Li+2H+] C23H24F3LiN2O3은 440.19를 요구한다.
키랄 HPLC: [Phenomenex Lux 셀룰로오스-1; 이동상 A: 70% n-헥산 (+0.5% TFA), B: 30% EtOH; DAD: 230 nm]: 피크 1 보유시간: 7.51 분; 피크 2 보유시간: 38.92 분.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.20 (br. s., 2 H) 7.81 (d, 2 H) 7.75 (d, 2 H) 7.66 (d, 4 H) 7.50 - 7.61 (m, 4 H) 7.10 - 7.31 (m, 4 H) 4.98 (br. s., 2 H) 3.73 (t, 2 H) 3.20 (d, 2 H) 2.83 (d, 2 H) 2.74 (d, 2 H) 1.93 (br. s., 2 H) 1.56 - 1.82 (m, 6 H) 1.46 (d, 3 H) 1.41 (br. s., 1 H) 1.35 (dd, 6 H) 1.25 (br. s., 2 H).
실시예 2: 리튬 4-(( S )-1-(( R )-1-(4-플루오로벤질)피페리딘-2-카르복사미도)에틸)벤조에이트 (E2)
Figure 112014007322913-pct00193
표제 화합물(E2) (8 mg)은 메틸 4-((S)-1-((R)-1-(4-플루오로벤질)피페리딘-2-카르복사미도)에틸)벤조에이트(D117) (10 mg)로부터 출발하여 에스테르 가수분해를 위한 일반적 절차 (방법 A)에 따라 제조하였다. (LiOH: 1.5 당량; 반응시간: 3시간; 실온)
MS: (ES/+) m/z: 385.3 [M-Li+2H+] C22H24FLiN2O3은 390.19를 요구한다.
키랄 HPLC: [DAICEL OD-H; 이동상 A: 60% n-헥산 (+0.5% TFA), B: 40% EtOH; DAD: 235 nm]: 피크 보유시간: 5.68 분.
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ (ppm): 7.94 (d, J = 7.9 Hz, 2 H), 7.45 - 7.27 (m, 4 H), 7.03 (t, J = 8.5 Hz, 2 H), 5.11 (d, J = 6.9 Hz, 1 H), 3.75 (d, J = 13.1 Hz, 1 H), 3.17 (d, J = 13.2 Hz, 1 H), 2.81 (br. s., 2 H), 2.05 - 1.94 (m, 1 H), 1.91 - 1.64 (m, 3 H), 1.58 (br. s., 2 H), 1.48 (d, J = 6.9 Hz, 3 H), 1.40 - 1.25 (m, 1 H)
실시예 3: 리튬 4-((S)-1-((R)-1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)피페리딘-2-카르복사미도)에틸)벤조에이트(E3)
Figure 112014007322913-pct00194
표제 화합물(E3) (21.3 mg)은 메틸 4-((S)-1-((R)-1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)피레리딘-2-카르복사미도)에틸)벤조에이트(D118) (24 mg)로부터 출발하여 에스테르 가수분해를 위한 일반적 절차 (방법 A)에 따라 제조하였다. (LiOH: 1.5 당량; 반응시간: 3 시간; 실온)
MS: (ES/+) m/z: 435.2 [M-Li+2H+] C23H24F3LiN2O3은 440.19를 요구한다.
키랄 HPLC [DAICEL OD-H; 이동상 A: 60% n-헥산 (+0.5% TFA), B: 40% EtOH; DAD: 235 nm]: 피크 보유시간: 6.09 분.
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ (ppm): 7.93 (d, J = 7.9 Hz, 2 H), 7.65 - 7.57 (m, 2 H), 7.57 - 7.49 (m, 2 H), 7.36 (d, J = 7.9 Hz, 2 H), 5.16 - 5.04 (m, 1 H), 3.88 - 3.78 (m, 1 H), 3.27 (s, 1 H), 2.86 (d, J = 10.3 Hz, 2 H), 2.09 - 1.95 (m, 1 H), 1.94 - 1.65 (m, 3 H), 1.59 (br. s., 2 H), 1.46 (d, J = 6.9 Hz, 3 H), 1.41 - 1.26 (m, 1 H).
실시예 4: 리튬 ( R )-4-(1-(1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)피페리딘-2-카르복사미도)사이클로프로필)벤조에이트(E4)
Figure 112014007322913-pct00195
표제 화합물(E4) (50 mg)는 (R)-메틸 4-(1-(1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)피페리딘-2-카르복사미도)사이클로프로필)벤조에이트 (D119) (74 mg)로부터 출발하여 에스테르 가수분해를 위한 일반적 절차 (방법 A)에 따라 제조하였다. (LiOH: 3 당량; 반응시간: 3 시간; 실온)
MS: (ES/+) m/z: 447.2 [M-Li+2H+] C24H24F3LiN2O3은 452.19를 요구한다.
키랄 HPLC: [DAICEL OD-H; 이동상 A: 80% n-헥산 (+0.2% TFA), B: 20% EtOH; DAD: 243 nm]: 피크 보유시간: 22.92 분.
실시예 5: 리튬 (R)-4-(1-(1-(4-클로로벤질)피페리딘-2-카르복사미도)사이클로프로필)벤조에이트(E5)
Figure 112014007322913-pct00196
표제 화합물(E5) (31 mg)은 (R)-메틸 4-(1-(1-(4-클로로벤질)피페리딘-2-카르복사미도)사이클로프로필)벤조에이트(D120) (45 mg)로부터 출발하여 에스테르 가수분해를 위한 일반적 절차에 따라 제조하였다. (LiOH: 3 당량; 반응시간: 3 시간; 실온)
MS: (ES/+) m/z: 413 [M-Li+2H+] C23H24ClLiN2O3은 418.16을 요구한다.
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ (ppm): 7.85 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.33 (d, J = 4.9 Hz, 4 H), 7.23 (d, J = 8.1 Hz, 2 H), 4.90 - 4.82 (1 H under solvent peak), 3.79 - 3.65 (m, 1 H), 3.21 - 3.07 (m, 1 H), 2.93 - 2.75 (m, 2 H), 2.06 - 1.86 (m, 2 H), 1.86 - 1.68 (m, 2 H), 1.66 - 1.50 (m, 2 H), 1.41 - 1.15 (m, 4 H).
실시예 6: 리튬 (R)-4-(1-(1-(4-사이클로벤질)피페리딘-2-카르복사미도)사이클로프로필)벤조에이트 (E6)
Figure 112014007322913-pct00197
표제 화합물 (E6) (34 mg)은 (R)-메틸 4-(1-(1-(4-시아노벤질)피페리딘-2-카르복사미도)사이클로프로필)벤조에이트(D121) (35 mg)로부터 출발하여 에스테르 가수분해를 위한 일반적 절차(방법 A)에 따라 제조하였다. (LiOH: 3 당량; 반응시간: 3 시간; 실온)
MS: (ES/+) m/z: 404 [M-Li+2H+] C24H24LiN3O3은 409.20을 요구한다.
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ (ppm): 7.90 - 7.79 (m, 2 H), 7.74 - 7.65 (m, 2 H), 7.62 - 7.54 (m, 2 H), 7.28 - 7.17 (m, 2 H), 4.90 - 4.82 (1 H 용매 피크 하), 3.84 - 3.72 (m, 1 H), 3.28 - 3.19 (m, 1 H), 2.92 - 2.77 (m, 2 H), 2.07 - 1.89 (m, 2 H), 1.87 - 1.68 (m, 2 H), 1.65 - 1.53 (m, 2 H), 1.43 - 1.10 (m, 4 H).
실시예 7: 4-(1-(6-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-6-아자스피로[2.5]옥탄-5-카르복사미도)사이클로프로필)벤조산 (단일의 미지 거울상이성체) (E7)
Figure 112014007322913-pct00198
절차 A:
표제 화합물(E7) (54 mg)은 메틸 4-(1-(6-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-6-아자스피로[2.5]옥탄-5-카르복사미도)사이클로프로필)벤조에이트 (D122b) (100mg)로부터 출발하여 에스테르 가수분해를 위한 일반적 절차 (방법 B)에 따라 제조하였다. (LiOH: 4 당량; 반응시간: 18 시간; 실온)
MS: (ES/+) m/z: 473.4 [MH+] C26H27F3N2O3은 472.20을 요구한다.
키랄 HPLC: [DAICEL AD-H; 이동상 A: 90% n-헵탄 (+0.2% TFA), B: 10% EtOH; DAD: 245 nm]: 피크 보유시간: 18.97 분.
1H NMR (400 MHz, CHCl3-d) δ (ppm): 7.97 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.74 - 7.35 (m, 5 H), 7.26 (br. s., 1 H), 3.86 (d, J = 14.1 Hz, 1 H), 3.38 (d, J = 14.1 Hz, 1 H), 3.08 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 2.91 (d, J = 9.8 Hz, 1 H), 2.27 (br. s., 1 H), 2.05 (t, J = 11.2 Hz, 1 H), 1.84 (br. s., 1 H), 1.50 - 1.24 (m, 4 H), 1.14 (br. s., 1 H), 0.98 (d, J = 12.7 Hz, 1 H), 0.53 - 0.23 (m, 4 H)
절차 B:
메틸l 4-(1-(6-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-6-아자스피로[2.5]옥탄-5-카르복사미도)사이클로프로필)벤조에이트(D123)) (17.7 g, 36.38 mmol)를 디옥산(485 ml)과 물(242 ml) 사이에 분할한 후 LiOH H2O (6.1 g, 145.5 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 10 시간 동안 교반하였다. 물(200 ml)을 첨가한 다음 아세트산 (5.27 ml)을 첨가하였다. 디옥산을 증발시키고 아세트산을 용액의 pH가 ~ 4의 값에 도달할 때까지 첨가하였다. 백색 고체를 반응물로부터 여과하고 진공하에 하룻밤 건조시킨 다음 40℃에서 진공하에 24 시간 동안 건조시켜 표제 화합물(E7) (16.7g)을 제공하였다
MS (ES/+) m/z: 473.3 [MH+] C26H27F3N2O3은 472.20을 요구한다.
키랄 HPLC: [DAICEL AD-H; 이동상 A: 90% n-헵탄 (+0.2% TFA), B: 10% EtOH; DAD: 245 nm]: 피크 보유시간: 19.07분.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 12.92 - 12.51 (m, 1 H), 8.83 - 8.62 (m, 1 H), 7.85 - 7.75 (m, 2 H), 7.74 - 7.57 (m, 4 H), 7.26 - 7.14 (m, 2 H), 3.87 - 3.72 (m, 1 H), 3.27 - 3.20 (m, 1 H), 2.99 - 2.86 (m, 1 H), 2.79 - 2.69 (m, 1 H), 2.19 - 1.98 (m, 2 H), 1.86 - 1.70 (m, 1 H), 1.32 - 1.07 (m, 5 H), 0.94 - 0.82 (m, 1 H), 0.46 - 0.17 (m, 4 H).
실시예 8: 4-(1-(6-((6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)-6-아자스피로[2.5]옥탄-5-카르복사미도)사이클로프로필)벤조산(단일의 미지 거울상이성체) (E8)
Figure 112014007322913-pct00199
표제 화합물(E8) (35 mg)은 메틸 4-(1-(6-((6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)-6-아자스피로[2.5]옥탄-5-카르복사미도)사이클로프로필)벤조에이트(D124) (47 mg)로부터 출발하여 에스테르 가수분해를 위한 일반적 절차 (방법 D)에 따라 제조하였다. (LiOH: 4 당량; 반응시간: 5 시간; 실온)
MS: (ES/+) m/z: 474.2 [MH+] C25H26F3N3O3은 473.19를 요구한다.
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ (ppm): 8.74 (s, 1 H), 8.10 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.90 (d, J = 8.3 Hz, 2 H), 7.79 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.31 (d, J = 8.3 Hz, 2 H), 3.88 (d, J = 14.2 Hz, 1 H), 3.39 (d, J = 14.2 Hz, 2 H), 3.06 (dd, J = 2.7, 10.5 Hz, 1 H), 2.84 (d, J = 11.2 Hz, 1 H), 2.37 - 2.12 (m, 2 H), 2.04 - 1.88 (m, 1 H), 1.45 - 1.14 (m, 6 H), 0.94 (d, J = 11.2 Hz, 1 H), 0.51 - 0.28 (m, 4 H).
실시예 9: 4-(1-(6-(3-(트리플루오로메틸)벤질)-6-아자스피로[2.5]옥탄-5-카르복사미도)사이클로프로필)벤조산(단일의 미지 거울상이성체) (E9)
Figure 112014007322913-pct00200
표제 화합물(E9) (39 mg)은 메틸 4-(1-(6-(3-(트리플루오로메틸)벤질)-6-아자피로[2.5]옥탄-5-카르복사미도)사이클로프로필)벤조에이트 (단일의 미지 거울상이성체) (D125) (60.7 mg)로부터 출발하여 에스테르 가수분해를 위한 일반적 절차 (방법 D)에 따라 제조하였다. (LiOH H2O: 4 당량; 반응시간: 18 시간)
MS: (ES/+) m/z: 473.2 [MH+] C26H27F3N2O3은 472.20을 요구한다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 12.90 - 12.63 (m, 1 H), 8.71 - 8.64 (m, 1 H), 7.81 - 7.74 (m, 2 H), 7.72 - 7.66 (m, 2 H), 7.64 - 7.55 (m, 2 H), 7.22 - 7.11 (m, 2 H), 3.77 - 3.66 (m, 1 H), 3.60 - 3.47 (m, 1 H), 3.22 - 3.11 (m, 1 H), 3.03 - 2.95 (m, 1 H), 2.39 - 2.29 (m, 1 H), 2.25 - 2.11 (m, 1 H), 1.76 - 1.64 (m, 1 H), 1.31 - 1.19 (m, 3 H), 1.19 - 1.07 (m, 3 H), 1.07 - 0.91 (m, 2 H), 0.73 - 0.59 (m, 1 H), 0.26 - 0.17 (m, 1 H).
실시예 10: 4-((1 S )-1-(6-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-6-아자스피로[2.5]옥탄-5-카르복사미도)에틸)벤조산 (단일의 미지 부분입체이성체) (E10)
Figure 112014007322913-pct00201
표제 화합물(E10) (6.4 mg)은 4-(트리플루오로메틸)벤질 4-((1S)-1-(6-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-6-아자스피로[2.5]옥탄-5-카르복사미도)에틸)벤조에이트(D129) (15 mg)로부터 출발하여 에스테르 가수분해를 위한 일반적 절차 (방법 B)에 따라 제조하였다. (LiOH H2O: 4 당량; 반응시간: 18 시간)
MS: (ES/+) m/z: 461 [MH+] C25H27F3N2O3은 460.20를 요구한다.
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ (ppm): 7.98 (d, J = 7.8 Hz, 2 H), 7.71 - 7.51 (m, 4 H), 7.44 (d, J = 7.6 Hz, 2 H), 5.21 - 5.02 (m, 1 H), 4.00 - 3.79 (m, 1 H), 3.11 - 2.96 (m, 1 H), 2.95 - 2.79 (m, 1 H), 2.34 - 2.06 (m, 2 H), 2.04 - 1.87 (m, 1 H), 1.47 (d, J = 6.9 Hz, 3 H), 1.38 - 1.23 (m, 1 H), 1.23 - 1.08 (m, 1 H), 1.00 - 0.81 (m, 2 H), 0.48 - 0.24 (m, 4 H)
실시예 11: 4-((1 S )-1-(5- 메틸 -6-(4-( 트리플루오로메틸 )벤질)-6- 아자스피로[2.5]옥탄 -5- 카르복사미도 )에틸)벤조산 (부분입체이성체 혼합물) ( E11 )
Figure 112014007322913-pct00202
표제 화합물(E11) (4.5 mg)은 메틸 4-((1S)-1-(5-메틸-6-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-6-아자스피로[2.5]옥탄-5-카르복사미도)에틸)벤조에이트 (D130) (19 mg)로부터 출발하여 에스테르 가수분해를 위한 일반적 절차 (방법 B)에 따라 제조하였다. (LiOH H2O: 4 당량; 반응시간: 18 시간)
MS: (ES/+) m/z: 475.4 [MH+] C26H29F3N2O3은 474.21을 요구한다.
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ (ppm): 7.96 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.76 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.68 (s, 2 H), 7.56 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.47 - 7.31 (m, 2 H), 7.15 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 5.11 - 4.94 (m, 1 H), 3.51 (t, J = 13.4 Hz, 1 H), 2.73 (dd, J = 12.0, 19.8 Hz, 1 H), 2.65 - 2.46 (m, 1 H), 2.37 - 2.18 (m, 1 H), 2.05 (t, J = 12.0 Hz, 1 H), 1.58 - 1.24 (m, 7 H), 1.18 - 1.00 (m, 1 H), 0.94 (d, J = 11.2 Hz, 1 H), 0.49 (br. s., 2 H), 0.27 (d, J = 6.8 Hz, 2 H).
실시예 12: 4-(1-(4,4-디메틸-1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)피페리딘-2-카르복사미도)사이클로프로필)벤조산 (단일의 미지 거울상이성체) (E12)
Figure 112014007322913-pct00203
표제 화합물 ( E12 ) (88.4 mg)은 메틸 4-(1-(4,4-디메틸-1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)피페리딘-2-카르복사미도)사이클로프로필)벤조에이트(거울상이성체 2) (D131b) (141 mg)로부터 출발하여 에스테르 가수분해를 위한 일반적 절차 (방법 C)에 따라 제조하였다. (LiOH H2O: 4 당량; 반응시간: 18 시간)
MS: (ES/+) m/z: 475.4 [MH+] C26H29F3N2O3은 474.21을 요구한다.
키랄 HPLC: [DAICEL AD-H; 이동상 A: 70% n-헵탄 (+0.1% AcOH), B: 30% EtOH; DAD: 245 nm]: 피크 보유시간: 11.4 분.
1H NMR (400 MHz, CHCl3-d) δ (ppm): 7.97 (d, J = 8.1 Hz, 2 H), 7.62 (d, J = 7.8 Hz, 2 H), 7.41 (d, J = 7.4 Hz, 3 H), 7.27 (br. s., 2 H), 3.82 (d, J = 14.0 Hz, 1 H), 3.29 (d, J = 13.5 Hz, 1 H), 3.10 (d, J = 7.7 Hz, 1 H), 2.73 (d, J = 10.0 Hz, 1 H), 2.23 (br. s., 1 H), 1.81 (d, J = 13.1 Hz, 1 H), 1.49 (t, J = 12.1 Hz, 2 H), 1.42 - 1.27 (m, 4 H), 1.13 (br. s., 1 H), 1.05 - 0.92 (m, 6 H)
실시예 13: 4-((1 S )-1-(4,4-디메틸-1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)피페리딘-2-카르복사미도)에틸)벤조산 (단일의 미지 부분입체이성체) (E13)
Figure 112014007322913-pct00204
표제 화합물(E13) (54.6 mg)은 4-((1S)-1-(4,4-디메틸-1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)피페리딘-2-카르복사미도)에틸)벤조에이트 (부분입체이성체 2) (D132b) (69 mg)로부터 출발하여 에스테르 가수분해를 위한 일반적 절차 (방법 C)에 따라 제조하였다. (LiOH H2O: 4 당량; 반응시간: 18 시간)
MS: (ES/+) m/z: 463.4 [MH+] C25H29F3N2O3은 462.21을 요구한다.
키랄 HPLC: [DAICEL AD-H; 이동상 A: 70% n-헵탄 (+0.1% DEA), B: 30% EtOH; DAD: 235 nm]: 피크 보유시간: 10.4 분.
실시예 14: 4-((1 S )-1-((2 R )-4-플루오로-1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)피페리딘-2-카르복사미도)에틸)벤조산 (부분입체이성체 혼합물) (E14)
Figure 112014007322913-pct00205
표제 화합물(E14) (42 mg)는 메틸 4-((1S)-1-((2R)-4-플루오로-1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)피페리딘-2-카르복사미도)에틸)벤조에이트(D133) (62 mg)로부터 출발하여 에스테르 가수분해를 위한 일반적 절차 (방법 D)에 따라 제조하였다. (LiOH H2O: 4 당량; 반응시간: 5 시간)
MS: (ES/+) m/z: 471.3 [MH+] C23H24F4N2O3은 452.17을 요구한다.
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ (ppm): 7.99 (d, J = 8.1 Hz, 2 H), 7.66 - 7.36 (m, 6 H), 5.18 - 5.04 (m, 1 H), 3.88 - 3.76 (m, 1 H), 2.80 - 2.67 (m, 1 H), 2.55 - 2.35 (m, 1 H), 2.19 - 1.75 (m, 4 H), 1.49 (d, J = 7.0 Hz, 3 H), 1.14 (d, J = 6.1 Hz, 3 H).
실시예 15: 4-(1-((2 R )-4-플루오로-1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)피페리딘-2-카르복사미도)사이클로프로필)벤조산 (부분입체이성체 혼합물) (E15)
Figure 112014007322913-pct00206
표제 화합물(E15) (15.8 mg)은 메틸 4-(1-((2R)-4-플루오로-1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)피페리딘-2-카르복사미도)사이클로프로필)벤조에이트(D134) (25 mg)로부터 출발하여 에스테르 가수분해를 위한 일반적 절차 (방법 D)에 따라 제조하였다. (LiOH H2O: 4 당량; 반응시간: 5 시간)
MS: (ES/+) m/z: 471.3 [MH+] C23H24F4N2O3은 452.17를 요구한다.
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ (ppm): 7.91 (d, J = 8.1 Hz, 2 H), 7.69 - 7.53 (m, 4 H), 7.31 (d, J = 8.1 Hz, 2 H), 5.06 - 4.91 (m, 1 H), 3.84 (d, J = 13.7 Hz, 1 H), 3.24 (br. s., 1 H), 2.72 (d, J = 11.8 Hz, 1 H), 2.42 (br. s., 1 H), 2.22 - 1.77 (m, 3 H), 1.47 - 1.16 (m, 6 H).
실시예 16: 4-(( S )-1-(( R )-4,4-디플루오로-1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)피페리딘-2-카르복사미도)에틸)벤조산 (E16)
Figure 112014007322913-pct00207
표제 화합물(E16) (15 mg)은 메틸 4-((S)-1-((R)-4,4-디플루오로-1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)피페리딘-2-카르복사미도)에틸)벤조에이트(D135) (20 mg)로부터 출발하여 에스테르 가수분해를 위한 일반적 절차 (방법 D)에 따라 제조하였다. (LiOH H2O: 4 당량; 반응시간: 18 시간)
MS: (ES/+) m/z: 471.3 [MH+] C23H23F5N2O3은 470.16을 요구한다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.63 - 8.54 (m, 1 H), 7.87 - 7.77 (m, 2 H), 7.74 - 7.63 (m, 2 H), 7.60 - 7.51 (m, 2 H), 7.40 - 7.27 (m, 2 H), 5.06 - 4.92 (m, 1 H), 3.76 (d, J = 13.8 Hz, 1 H), 3.37 - 3.32 (1 H 잔류 용매 하), 3.23 - 3.10 (m, J = 7.1 Hz, 1 H), 2.85 - 2.74 (m, J = 11.7 Hz, 1 H), 2.32 - 2.04 (m, 3 H), 2.05 - 1.83 (m, 2 H), 1.37 (d, J = 6.8 Hz, 3 H).
실시예 17: ( R )-4-(1-(4,4-디플루오로-1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)피페리딘-2-카르복사미도)사이클로프로필)벤조산 (E17)
Figure 112014007322913-pct00208
절차 A:
(R)-메틸 4-(1-(4,4-디플루오로-1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)피페리딘-2-카르복사미도)사이클로프로필)벤조에이트(D136) (30 mg, 60.4 mmol)을 디옥산(2 ml)과 물(2 ml) 사이에 분할한 후 LiOH H2O (10 mg, 242 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반한 다음 디옥산을 증발시켰다. 수용액은 H2O (0.1% CH3CO2H 함유)로 용출한 다음 MeCN (0.1% CH3CO2H 함유)로 용출하는 역상 Porapak 카트리지상에 부하시켰다. 수집된 분획은 용매 증발 후 19 mg의 라세미 혼합물을 생성시키고 키랄 HPLC 분리를 위해 제공하였다 (분취용 크로마토그래피 조건: 칼럼: DAICEL AD-H; 이동상: n-헵탄/EtOH/TFA 60%/40%/0.1% v/v 유속 10ml/분; DAD: 245 nm). 수집된 분획은 용매 증발 후 표제 화합물 (E17) (11 mg)을 제공하였다.
MS: (ES/+) m/z: 483.3 [MH+] C24H23F5N2O3은 482.16를 요구한다.
키랄 HPLC [DAICEL AD-H; 이동상 A: 60% n-헵탄 (+0.2% TFA), B: 40% IPA; DAD: 245 nm]: 피크 보유시간: 15.6 분.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 13.00 - 12.49 (m, 1 H), 9.18 - 8.93 (m, 1 H), 7.81 (d, J = 8.1 Hz, 2 H), 7.72 (br. s., 2 H), 7.64 (br. s., 2 H), 7.22 (d, J = 8.1 Hz, 2 H), 3.99 - 3.84 (m, 1 H), 3.38 - 3.23 (m, 2 H), 2.97 - 2.80 (m, 1 H), 2.44 - 2.12 (m, 3 H), 2.10 - 1.89 (m, 2 H), 1.38 - 1.13 (m, 4 H)
절차 B:
디옥산 (3 ml) 및 물 (3 ml)중 메틸 4-(1-(4,4-디플루오로-1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)피페리딘-2-카르복사미도)사이클로프로필)벤조에이트(거울상이성체 2) (D137b) (127 mg, 0.25 mmol)의 용액에 LiOH H2O (43 mg, 1.02 mmol)를 첨가하고 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하면서 방치하였다. 디옥산을 증발시키고 아세트산을 용액이
Figure 112014007322913-pct00209
의 값에 도달할 때까지 수성층에 첨가하였다. 고체를 여과하고 DMF/DMSO중에 용해하였다. 혼합물을 SNAP-C18 금 카트리지(15g)상에 부하시키고 10/90 내지 0/100의 아세트산 함유 AcOH (0.1%)/CH3CN 함유 혼합물 H2O로 용출하였다. 수집된 분획을 진공하에 증발시켜 잔사를 생성시키고 혼합물 포화용액 NH4Cl/EtOAc (15/15ml)으로 취하고 AcOEt (2x20ml)로 추출하였다. 결합된 유기층을 진공하에 증발시켜 표제 화합물 (E17) (85 mg)을 제공하였다.
MS: (ES/+) m/z: 483 [MH+] C24H23F5N2O3은 482.16을 요구한다.
키랄 HPLC [DAICEL AD-H; 이동상 A: 60% n-헵탄 (+0.2% TFA), B: 40% IPA; DAD: 245 nm]: 피크 보유시간: 15.6 분.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 12.74 (br. s., 1 H), 8.96 (s, 1 H), 7.82 - 7.75 (m, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.74 - 7.66 (m, J = 7.8 Hz, 2 H), 7.66 - 7.58 (m, J = 7.8 Hz, 2 H), 7.26 - 7.15 (m, J = 8.8 Hz, 2 H), 3.82 (d, J = 14.2 Hz, 1 H), 3.39 (d, J = 14.2 Hz, 1 H), 3.20 - 3.09 (m, 1 H), 2.82 (m, 1 H), 2.36 - 2.15 (m, 3 H), 1.96 (m, 2 H), 1.30 - 1.11 (m, 4 H).
실시예 18: 4-(1-(4,4-디플루오로-1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)피레리딘-2-카르복사미도)사이클로프로필)벤조산(단일의 거울상이성체) (E18)
Figure 112014007322913-pct00210
디옥산(3 ml) 및 물 (3 ml)중 메틸 4-(1-(4,4-디플루오로-1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)피페리딘-2-카르복사미도)사이클로프로필)벤조에이트(거울상이성체 1) (D137a) (140 mg, 0.28 mmol)의 용액에 LiOH H2O (47 mg, 1.12 mmol)를 첨가하고 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하면서 방치하였다. 디옥산을 증발시킨 다음 아세트산을 용액이
Figure 112014007322913-pct00211
의 값에 도달할 때까지 수성층에 첨가하였다. 고체를 여과하고 진공하에 건조시켜 표제 화합물(E18) (90 mg)을 제공하였다.
MS: (ES/+) m/z: 482.8 [MH+] C24H23F5N2O3은 482.16을 요구한다.
키랄 HPLC [DAICEL AD-H; 이동상 A: 60% n-헵탄 (+0.2% TFA), B: 40% IPA; DAD: 245 nm]: 피크 보유시간: 9.1 분.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.95 (s, 1 H), 7.77 (d, J = 8.3 Hz, 2 H), 7.74 - 7.67 (m, J = 8.3 Hz, 2 H), 7.67 - 7.58 (m, J = 7.8 Hz, 2 H), 7.17 (d, J = 7.8 Hz, 2 H), 3.82 (d, J = 13.7 Hz, 1 H), 3.38 (d, J = 14.2 Hz, 1 H), 3.16 (dd, J = 5.4, 8.8 Hz, 1 H), 2.82 (d, J = 12.2 Hz, 1 H), 2.36 - 2.14 (m, 3 H), 2.03 - 1.88 (m, 2 H), 1.30 - 1.21 (m, 2 H), 1.21 - 1.07 (m, 2 H)
실시예 19: 4-(1-(4,4-디플루오로-1-(3-(트리플루오로메틸)벤질)피페리딘-2-카르복사미도)사이클로프로필)벤조산 (단일의 거울상이성체) (E19)
Figure 112014007322913-pct00212
디옥산(3 ml) 및 물 (1 ml)중 메틸 4-(1-(4,4-디플루오로-1-(3-트리플루오로메틸)벤질)피페리딘-2-카르복사미도)사이클로프로필)벤조에이트(거울상이성체 1) (D138a) (35 mg, 0.07 mmol)의 용액에 LiOH H2O (12 mg, 0.28 mmol)를 첨가하고 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하면서 방치시켰다. 디옥산을 증발시킨 다음 HCl 2M을 용액이
Figure 112014007322913-pct00213
의 값에 도달할 때까지 수성층에 첨가하였다. 수성 상을 AcOEt (40 ml)로 추출하고 유기물을 물 (10ml)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 증발시켜 표제화합물 (E19) (34 mg)을 제공하였다.
MS: (ES/+) m/z: 483 [MH+] C24H23F5N2O3은 482.16을 요구한다.
키랄 HPLC [DAICEL AD-H; 이동상 A: 60% n-헵탄 (+0.2% TFA), B: 40% IPA; DAD: 245 nm]: 피크 보유시간: 9.0 분
1H NMR (400MHz ,CDCl3) δ (ppm): 7.98 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.60 (s, 1 H), 7.57 - 7.44 (m, 3 H), 7.36 (s, 1 H), 7.31 (s, 1 H), 3.83 (s, 1 H), 3.43 (s, 1 H), 3.32 - 3.24 (m, 1 H), 3.04 - 2.95 (m, 1 H), 2.52 (t, J = 10.3 Hz, 1 H), 2.45 - 2.33 (m, 1 H), 2.31 - 2.14 (m, 1 H), 2.06 - 1.90 (m, 2 H), 1.41 - 1.35 (m, 2 H), 1.33 - 1.21 (m, 3 H)
실시예 20: 4-(1-(4,4-디플루오로-1-(3-(트리플루오로메틸)벤질)피레리딘-2-카르복사미도)사이클로프로필)벤조산 (단일의 거울상이성체) (E20)
Figure 112014007322913-pct00214
표제 화합물(E20) (37 mg)은 메틸 4-(1-(4,4-디플루오로-1-(3-(트리플루오로메틸)벤질)피페리딘-2-카르복사미도)사이클로프로필)벤조에이트(거울상이성체 2) (D138b) (45 mg)로부터 출발하여 실시예 19에서 보고된 동일한 절차에 따라 제조하였다.
MS: (ES/+) m/z: 483 [MH+] C24H23F5N2O3은 482.16을 요구한다.
키랄 HPLC [DAICEL AD-H; 이동상 A: 70% n-헵탄 (+0.2% TFA), B: 30% IPA; DAD: 245 nm]: 피크 보유시간: 10.2 분.
1H NMR (400MHz ,CDCl3) δ (ppm): 7.98 (d, J = 8.3 Hz, 2 H), 7.63 - 7.58 (m, 1 H), 7.56 - 7.44 (m, 3 H), 7.36 (s, 1 H), 7.31 (s, 1 H), 3.88 - 3.80 (m, 1 H), 3.45 - 3.37 (m, 1 H), 3.31 - 3.22 (m, 1 H), 3.04 - 2.93 (m, 1 H), 2.57 - 2.47 (m, 1 H), 2.44 - 2.32 (m, 1 H), 2.31 - 2.17 (m, 1 H), 2.05 - 1.90 (m, 2 H), 1.42 - 1.34 (m, 2 H), 1.33 - 1.20 (m, 4 H)
실시예 21: 4-(1-(3-(4-( 트리플루오로메틸 )벤질)-3-아자 비사이클로[4.1.0]헵탄-4- 카르복사미도 ) 사이클로프로필 )벤조산 ( 라세미 혼합물) ( E21 )
Figure 112014007322913-pct00215
표제 화합물(E21) (19 mg)은 메틸 4-(1-(3-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-3-아자비사이클로[4.1.0]헵탄-4-카르복사미도)사이클로프로필)벤조에이트(D139)(25 mg)로부터 출발하여 에스테르 가수분해를 위한 일반적 절차(방법 D)에 따라 제조하였다. (LiOH H2O: 4 당량; 반응시간: 10 시간)
MS: (ES/+) m/z: 457.1 [MH-] C25H25F3N2O3은 458.18을 요구한다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 12.74 (br. s., 1 H), 8.63 (s, 1 H), 7.78 (dd, J = 1.5, 8.3 Hz, 2 H), 7.68 (d, J = 7.8 Hz, 2 H), 7.59 (d, J = 7.8 Hz, 2 H), 7.20 - 7.04 (m, 2 H), 3.70 (d, J = 13.7 Hz, 1 H), 3.56 (d, J = 13.7 Hz, 1 H), 3.16 (dd, J = 5.6, 12.5 Hz, 1 H), 2.98 (t, J = 5.4 Hz, 1 H), 2.35 - 2.29 (m, 1 H), 2.18 (td, J = 6.8, 13.3 Hz, 1 H), 1.68 (d, J = 14.2 Hz, 1 H), 1.27 - 1.22 (m, 2 H), 1.19 - 1.06 (m, 2 H), 0.98 (d, J = 18.6 Hz, 2 H), 0.67 (dt, J = 4.4, 7.6 Hz, 1 H), 0.22 (d, J = 4.4 Hz, 1 H).
실시예 22: 4-(1-(3-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-3-아자비사이클로[4.1.0]헵탄-4-카르복사미도)사이클로프로필)벤조산 (상대 입체화학에 의한 단일의 미지 부분입체이성체) (E22)
Figure 112014007322913-pct00216
표제 화합물 (E22) (65 mg)은 메틸 4-(1-(3-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-3-아자비사이클로[4.1.0]헵탄-4-카르복사미도)사이클로프로필)벤조에이트(D140a)로부 터 출발하여 에스테르 가수분해를 위한 일반적 절차(방법 D)에 따라 제조하였다. (LiOH H2O: 4 당량; 반응시간: 10 시간)
MS: (ES/+) m/z: 457.1 [MH-] C25H25F3N2O3은 458.18을 요구한다.
키랄 HPLC: [Regis Welk 01 (SS); 이동상 A: 70% n-헵탄 (+0.1% AcOH), B: 30% IPA; DAD: 254 nm]: 피크 보유시간: 30 분
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 13.31 - 12.10 (m, 1 H), 8.69 - 8.59 (m, 1 H), 7.78 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.74 - 7.65 (m, J = 7.8 Hz, 2 H), 7.65 - 7.55 (m, J = 8.3 Hz, 2 H), 7.16 (d, J = 8.3 Hz, 2 H), 3.70 (d, J = 14.2 Hz, 1 H), 3.56 (d, J = 14.2 Hz, 1 H), 3.16 (dd, J = 6.8, 12.2 Hz, 1 H), 2.98 (t, J = 6.1 Hz, 1 H), 2.31 (dd, J = 3.9, 12.2 Hz, 1 H), 2.18 (td, J = 6.7, 13.9 Hz, 1 H), 1.73 - 1.64 (m, 1 H), 1.28 - 1.20 (m, 2 H), 1.19 - 1.12 (m, 1 H), 1.09 (dt, J = 3.2, 6.2 Hz, 1 H), 1.06 - 0.92 (m, 2 H), 0.67 (dt, J = 4.4, 8.3 Hz, 1 H), 0.22 (q, J = 4.4 Hz, 1 H)
실시예 23: 4-(1-(3-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-3-아자비사이클로[4.1.0]헵탄-4-카르복사미도)사이클로프로필)벤조산 (상대 입체화학에 의한 단일의 미지 부분입체이성체) (E23)
Figure 112014007322913-pct00217
표제 화합물(E23) (56 mg)은 메틸 4-(1-(3-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-3-아자비사이클로[4.1.0]헵탄-4-카르복사미도)사이클로프로필)벤조에이트(D140b) (74 mg)로부터 출발하여 에스테르 가수분해를 위한 일반적 절차(방법 D)에 따라 제조하였다. (LiOH H2O: 4 당량; 반응시간: 10 시간)
MS: (ES/+) m/z: 457.1 [MH-] C25H25F3N2O3은 458.18을 요구한다.
키랄 HPLC: [Regis Welk 01 (SS); 이동상 A: 70% n-헵탄 (+0.1% AcOH), B: 30% IPA; DAD: 254 nm]: 피크 보유시간: 30.3 분
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 12.64 (br. s., 1 H), 8.63 (s, 1 H), 7.78 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.72 - 7.65 (m, J = 8.3 Hz, 2 H), 7.63 - 7.55 (m, J = 8.3 Hz, 2 H), 7.16 (d, J = 8.3 Hz, 2 H), 3.74 - 3.66 (m, 1 H), 3.61 - 3.53 (m, 1 H), 3.16 (dd, J = 6.8, 12.2 Hz, 1 H), 2.98 (t, J = 6.1 Hz, 1 H), 2.31 (dd, J = 4.2, 12.5 Hz, 1 H), 2.18 (td, J = 6.7, 13.9 Hz, 1 H), 1.73 - 1.64 (m, 1 H), 1.28 - 1.21 (m, 2 H), 1.19 - 1.13 (m, 1 H), 1.12 - 1.06 (m, 1 H), 1.06 - 0.92 (m, 2 H), 0.67 (dt, J = 4.2, 8.2 Hz, 1 H), 0.22 (q, J = 4.6 Hz, 1 H).
실시예 24: 4-(1-(3-(3-( 트리플루오로메틸 )벤질)-3- 아자비사이클로[4.1.0]헵탄 -4- 카르복사미도 ) 사이클로프로필 )벤조산 ( 라세미 혼합물) ( E24 )
Figure 112014007322913-pct00218
표제 화합물(E24) (32 mg)은 (메틸 4-(1-(3-(3-(트리플루오로메틸)벤질)-3-아자비사이클로[4.1.0]헵탄-4-카르복사미도)사이클로프로필)벤조에이트(D141) (53 mg)로부터 출발하여 에스테르 가수분해를 위한 일반적 절차(방법 D)에 따라 제조하였다. (LiOH H2O: 4 당량; 반응시간: 18 시간)
MS: (ES/+) m/z: 459.2 [MH+] C25H25F3N2O3은 458.18을 요구한다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 12.81 - 12.62 (m, 1 H), 8.77 - 8.56 (m, 1 H), 7.99 - 7.45 (m, 5 H), 7.27 - 7.08 (m, 2 H), 3.80 - 3.66 (m, 1 H), 3.61 - 3.49 (m, 1 H), 3.24 - 3.11 (m, 1 H), 3.03 - 2.94 (m, 1 H), 2.39 - 2.29 (m, 1 H), 2.26 - 2.10 (m, 1 H), 1.75 - 1.58 (m, 1 H), 1.33 - 1.21 (m, 2 H), 1.19 - 1.07 (m, 2 H), 1.05 - 0.90 (m, 2 H), 0.73 - 0.61 (m, 1 H), 0.26 - 0.17 (m, 1 H).
실시예 25: 4-(1-((3 R )-2-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-2-아자비사이클로[4.1.0]헵탄-3-카르복사미도)사이클로프로필)벤조산 (부분입체이성체 혼합물) (E25)
Figure 112014007322913-pct00219
표제 화합물(E25) (4.9 mg)은 메틸 4-(1-((3R)-2-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-2-아자비사이클로[4.1.0]헵탄-3-카르복사미도)사이클로프로필)벤조에이트(부분입체이성체 혼합물) (D142) (6.8 mg)로부터 출발하여 에스테르 가수분해를 위한 일반적 절차(방법 D)에 따라 제조하였다. (LiOH H2O: 4 당량; 반응시간: 10 시간)
MS: (ES/+) m/z: 459.1 [MH+] C25H25F3N2O3은 458.18을 요구한다.
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ (ppm): 8.02 - 7.84 (m, 2 H), 7.67 (m, 5 H), 7.31 - 7.16 (m, 2 H), 3.92 (s, 1 H), 3.85 (s, 1 H), 3.15 - 2.91 (m, 1 H), 2.66 - 0.82 (m, 10 H 잔류용매 중), 0.64 - 0.39 (m, 2 H).
실시예 26: 4-((1 S )-1-((3 R )-2-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-2-아자비사이클로[4.1.0]헵탄-3-카르복사미도)에틸)벤조산(부분입체이성체 혼합물) (E26)
Figure 112014007322913-pct00220
표제 화합물(E26) (7.2 mg)은 메틸 4-((1S)-1-((3R)-2-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-2-아자비사이클로[4.1.0]헵탄-3-카르복사미도)에틸)벤조에이트(부분입체이성체 혼합물) (D143) (10 mg)로부터 출발하여 에스테르 가수분해를 위한 일반적 절차(방법 D)에 따라 제조하였다. (LiOH H2O: 4 당량; 반응시간: 10 시간)
MS: (ES/+) m/z: 447.2 [MH+] C24H25F3N2O3은 446.18을 요구한다.
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ (ppm): 7.99 (t, J = 9.2 Hz, 2 H), 7.74 - 7.29 (m, 7 H), 5.06 (m, 1 H), 4.03 - 3.69 (m, 2 H), 3.11 - 2.93 (m, 1 H), 2.58 - 0.77 (9 H 잔류 용매 하), 0.52 (m, 2 H).
실시예 27: 리튬 4-(( S )-1-(( R )-1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)피롤리딘-2-카르복사미도)에틸)벤조에이트(E27)
Figure 112014007322913-pct00221
표제 화합물(E27) (47 mg)은 메틸 4-((S)-1-((R)-1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)피롤리딘-2-카르복사미도)에틸)벤조에이트(D144) (50 mg)로부터 출발하여 에스테르 가수분해를 위한 일반적 절차(방법 A)에 따라 제조하였다. (LiOH H2O: 1.2 당량; 반응시간: 5 시간; 70℃)
MS: (ES/+) m/z: 421.2 [M-Li+2H+] C22H22F3LiN2O3은 426.17을 요구한다.
키랄 HPLC [Phenomenex Lux 셀룰로오스-1; 이동상 A: 70% n-헥산 (+0.5% TFA), B: 30% EtOH; DAD: 230 nm]: 피크 보유시간: 8.15 분.
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ (ppm): 7.95 - 7.90 (m, J = 8.3 Hz, 2 H), 7.69 - 7.63 (m, J = 7.8 Hz, 2 H), 7.60 - 7.55 (m, J = 8.3 Hz, 2 H), 7.33 - 7.27 (m, J = 7.8 Hz, 2 H), 4.97 - 4.90 (m, 1 H), 3.88 (d, J = 13.2 Hz, 1 H), 3.74 (d, J = 12.7 Hz, 1 H), 3.22 (dd, J = 4.4, 9.8 Hz, 1 H), 3.18 - 3.11 (m, 1 H), 2.49 (d, J = 6.8 Hz, 1 H), 2.21 (br. s., 1 H), 1.87 - 1.76 (m, 3 H), 1.36 (d, J = 6.8 Hz, 3 H)
실시예 28: 리튬 4-(( S )-1-(( R )-1-(4-플루오로벤질)피롤리딘-2-카르복사미도)에틸)벤조에이트(E28)
Figure 112014007322913-pct00222
표제 화합물(E28) (13 mg)은 메틸 4-((S)-1-((R)-1-(4-플루오로벤질)피롤리딘-2-카르복사미도)에틸)벤조에이트(D145) (22 mg)로부터 출발하여 에스테르 가수분해를 위한 일반적 절차 (방법 D)에 따라 제조하였다. (LiOH H2O: 1.2 당량; 반응시간: 5 시간; 70℃)
MS: (ES/+) m/z: 370.9 [M-Li+2H+] C21H22FLiN2O3은 376.18을 요구한다.
키랄 HPLC [DAICEL OD-H; 이동상 A: 70% n-헥산 (+0.5% TFA), B: 30% EtOH; DAD: 230 nm]: 피크 보유시간: 8.7 분.
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4)δ (ppm): 7.97 - 7.89 (m, J = 7.8 Hz, 2 H), 7.37 (dd, J = 5.9, 8.3 Hz, 2 H), 7.32 - 7.26 (m, J = 8.3 Hz, 2 H), 7.07 (t, J = 8.8 Hz, 2 H), 4.96 - 4.90 (m, 1 H), 3.77 (d, J = 12.7 Hz, 1 H), 3.66 (d, J = 12.7 Hz, 1 H), 3.23 - 3.06 (m, 2 H), 2.57 - 2.37 (m, 1 H), 2.27 - 2.10 (m, 1 H), 1.89 - 1.68 (m, 3 H), 1.39 (d, J = 6.8 Hz, 3 H)
실시예 29: 4-(1-((1 R ,3 R ,5 R )-2-(3-(트리플루오로메틸)벤질)-2-아자비사이클로[3.1.0]헥산-3-카르복사미도)사이클로프로필)벤조산(syn 부분입체이성체) (E29)
Figure 112014007322913-pct00223
표제 화합물(E29) (52 mg)는 메틸 4-(1-((3R)-2-(3-(트리플루오로메틸)벤질)-2-아자비사이클로[3.1.0]헥산-3-카르복사미도)사이클로프로필)벤조에이트(D146) (60 mg)로부터 출발하여 에스테르 가수분해를 위한 일반적 절차 (방법 D)에 따라 제조하였다. (LiOH H2O: 4 당량; 반응시간: 18 시간)
MS: (ES/+) m/z: 445.2 [MH+] C24H23F3N2O3은 444.17을 요구한다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 12.85 - 12.69 (m, 1 H), 8.41 - 8.32 (m, 1 H), 7.91 - 7.81 (m, 2 H), 7.80 - 7.71 (m, 2 H), 7.70 - 7.54 (m, 2 H), 7.06 - 6.96 (m, 2 H), 4.08 - 3.95 (m, 1 H), 3.87 - 3.75 (m, 1 H), 3.59 - 3.48 (m, 1 H), 2.80 - 2.70 (m, 1 H), 2.20 - 2.08 (m, 1 H), 2.04 - 1.94 (m, 1 H), 1.48 - 1.38 (m, 1 H), 1.32 - 1.23 (m, 1 H), 1.22 - 1.13 (m, 1 H), 1.12 - 1.01 (m, 2 H), 0.53 - 0.41 (m, 1 H), 0.25 - 0.12 (m, 1 H).
실시예 30: 4-(1-((1R,3R,5R)-2-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-2-아자비사이클로[3.1.0]헥산-3-카르복사미도)사이클로프로필)벤조산 (E30)
Figure 112014007322913-pct00224
표제 화합물(E30) (2.25 g)은 메틸 4-(1-((1R,3R,5R)-2-아자비사이클로[3.1.0]헥산-3-카르복사미도)사이클로프로필)벤조에이트 (D147) (2.4 g)로부터 출발하여 에스테르 가수분해를 위한 일반적 절차 (방법 D)에 따라 제조하였다.
MS: (ES/+) m/z: 445 [MH+] C23H23F3N2O3은 444.17을 요구한다.
키랄 HPLC [Regis Welk 01(SS); 이동상 A: 70% n-헵탄 (+0.1% AcOH), B: 30% IPA; DAD: 245 nm]: 피크 보유시간: 32.8 분.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 12.73 (br. s., 1 H), 8.34 (s, 1 H), 7.92 - 7.62 (m, 6 H), 7.01 (d, J = 8.2 Hz, 2 H), 4.01 (d, J = 13.8 Hz, 1 H), 3.79 (d, J = 13.3 Hz, 1 H), 3.54 (d, J = 9.5 Hz, 1 H), 2.82 - 2.65 (m, 1 H), 2.28 - 2.11 (m, 1 H), 2.09 - 1.92 (m, 1 H), 1.50 - 1.37 (m, J = 3.5 Hz, 1 H), 1.35 - 1.24 (m, J = 5.9 Hz, 1 H), 1.23 - 0.99 (m, 3 H), 0.55 - 0.38 (m, J = 7.0 Hz, 1 H), 0.28 - 0.09 (m, 1 H)
실시예 31: 4-(1-((3 R )-2-(4-( 트리플루오로메틸 )벤질)-2- 아자비사이클로[3.1.0]헥산 -3- 카르복사미도 ) 사이클로프로필 )벤조산(단일의 미지 부분입체이성 체) (E31)
Figure 112014007322913-pct00225
표제 화합물(E31) (46 mg)은 메틸 4-(1-((3R)-2-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-2-아자비사이클로[3.1.0]헥산-3-카르복사미도)사이클로프로필)벤조에이트(부분입체이성체 2) (D148) (100 mg)로부터 출발하여 에스테르 가수분해를 위한 일반적 절차 (방법 C)에 따라 제조하였다. (LiOH H2O: 4 당량; 반응시간: 18 시간)
MS: (ES/+) m/z: 445.3 [MH+] C24H23F3N2O3은 444.17을 요구한다.
키랄 HPLC [DAICEL AD-H; 이동상 A: 60% n-헵탄 (+0.1% TFA), B: 40% IPA; DAD: 245 nm]: 피크 보유시간: 12.91 분.
1H NMR (400 MHz, CHCl3-d) δ (ppm): 8.50 - 8.09 (br. s., 1 H), 7.98 (d, J = 8.1 Hz, 2 H), 7.91 - 7.78 (m, 1 H), 7.63 (d, J = 7.8 Hz, 2 H), 7.48 (d, J = 7.7 Hz, 2 H), 7.31 - 7.14 (m, 2 H), 3.77 (d, J = 13.0 Hz, 1 H), 3.66 - 3.41 (m, 1 H), 2.97 (t, J = 8.7 Hz, 1 H), 2.70 (br. s., 1 H), 2.54 (dd, J = 8.1, 12.5 Hz, 1 H), 2.09 - 1.93 (m, 1 H), 1.54 - 1.35 (m, 2 H), 1.36 - 1.21 (m, 2 H), 1.21 - 1.11 (m, 1 H), 0.63 (br. s., 1 H), 0.36 - 0.20 (m, 1 H)
실시예 32: 4-((1 S )-1-((3 R )-2-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-2-아자비사이클로[3.1.0]헥산-3-카르복사미도)에틸)벤조산(부분입체이성체 혼합물) (E32)
Figure 112014007322913-pct00226
표제 화합물(E32) (12.3 mg)은 메틸 4-((1S)-1-((3R)-2-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-2-아자비사이클로[3.1.0]헥산-3-카르복사미도)에틸)벤조에이트(D149) (14 mg)로부터 출발하여 에스테르 가수분해를 위한 일반적 절차 (방법 C)에 따라 제조하였다. (LiOH H2O: 4 당량; 반응시간: 18 시간)
MS: (ES/+) m/z: 433.4 [MH+] C23H23F3N2O3은 432.17을 요구한다.
키랄 HPLC [DAICEL AD-H; 이동상 A: 70% n-헵탄 0.2% (+TFA), B: 30% EtOH; DAD: 245 nm]: 피크 1 보유시간: 10.28 분; 피크 2 보유시간: 11.35 분.
1H NMR (400 MHz, CHCl3-d) δ (ppm): 8.09 (d, J = 7.8 Hz, 4 H), 7.80 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.71 - 7.61 (m, 4 H), 7.57 - 7.46 (m, 5 H), 7.44 - 7.36 (m, 4 H), 5.17 - 4.93 (m, 2 H), 3.99 (d, J = 13.3 Hz, 1 H), 3.83 (d, J = 13.0 Hz, 1 H), 3.76 (d, J = 13.3 Hz, 1 H), 3.64 - 3.47 (m, 2 H), 2.97 (t, J = 8.8 Hz, 1 H), 2.75 - 2.60 (m, 2 H), 2.48 (dd, J = 8.0, 12.6 Hz, 1 H), 2.33 - 2.15 (m, 2 H), 1.99 - 1.85 (m, 1 H), 1.54 - 1.48 (m, J = 4.3 Hz, 1 H), 1.45 (d, J = 6.7 Hz, 4 H), 1.41 (d, J = 6.9 Hz, 3 H), 0.64 (br. s., 1 H), 0.44 (q, J = 7.3 Hz, 1 H), 0.33 - 0.16 (m, 1 H), 0.02 (br. s., 1 H).
실시예 33: 4-((1 S )-1-((3 R )-2-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-2-아자비사이클로[3.1.0]헥산-3-카르복사미도)에틸)벤조산 (단일의 미지 부분입체이성체) (E33)
Figure 112014007322913-pct00227
표제 화합물(E33) (62 mg)은 메틸 4-((1S)-1-((3R)-2-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-2-아자비사이클로[3.1.0]헥산-3-카르복사미도)에틸)벤조에이트(단일의 부분입체이성체 1) (D150) (72 mg)로부터 출발하여 에스테르 가수분해를 위한 일반적 절차 (방법 C)에 따라 제조하였다. (LiOH H2O: 4 당량; 반응시간: 18 시간)
MS: (ES/+) m/z: 433.4 [MH+] C23H23F3N2O3은 432.17을 요구한다.
키랄 HPLC [DAICEL AD-H; 이동상 A: 70% n-헵탄 (+0.2% TFA), B: 30% EtOH; DAD: 245 nm]: 피크 보유시간: 10.77 분.
1H NMR (400 MHz, CHCl3-d) δ (ppm): 8.08 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.67 (d, J = 7.7 Hz, 2 H), 7.57 - 7.34 (m, 5 H), 5.18 - 4.97 (m, 1 H), 3.95 - 3.74 (m, 1 H), 3.70 - 3.46 (m, 1 H), 3.04 - 2.87 (m, 1 H), 2.83 - 2.61 (m, 1 H), 2.58 - 2.37 (m, 1 H), 1.98 - 1.87 (m, 1 H), 1.66 - 1.60 (m, 1 H), 1.46 (d, J = 6.9 Hz, 3 H), 0.73 - 0.54 (m, 1 H), 0.34 - 0.18 (m, 1 H)
실시예 34: ( R )-4-(1-(4,4-디메틸-1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)피롤리딘-2-카르복사미도)사이클로프로필)벤조산 (E34)
Figure 112014007322913-pct00228
(R)-메틸 4-(1-(4,4-디메틸-1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)피롤리딘-2-카르복사미도)사이클로프로필)벤조에이트(D151) (100 mg, 0.21 mmol)를 디옥산 (2 ml)과 물 (2 ml) 사이에 분할하고 LiOH H2O (35 mg, 0.84 mmol)를 첨가하고, 수득된 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 디옥산을 증발시키고 수용액을 아세트산으로 pH ~4-5로 산성화하였다. 백색 고체를 침전시키고 여과하고, 진공하에 건조한 다음 디옥산(2 ml) 및 물 (2 ml)중에 재용해하고 LiOH H2O (18 mg, 0.42 mmol)의 첨가 후 추가로 5 시간 동안 가수분해하였다. 디옥산을 증발시키고 수용액을 아세트산으로 pH~4 -5으로 산성화시켰다. 백색 고체를 침전시키고 여과하고 진공하에 건조시켜 표제 화합물 ( E34 ) (35.5 mg)을 제공하였다.
MS: (ES/+) m/z: 461.3 [MH+] C25H27F3N2O3은 460.20을 요구한다.
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ (ppm): 7.91 (d, J = 8.3 Hz, 2 H), 7.70 - 7.54 (m, 4 H), 7.22 (d, J = 7.8 Hz, 2 H), 4.92 - 4.74 (m, 1 H ), 3.97 - 3.84 (m, 1 H), 3.83 - 3.71 (m, 1 H), 3.00 - 2.89 (m, 1 H), 2.48 - 2.37 (m, 1 H), 2.22 - 2.06 (m, 1 H), 1.82 - 1.66 (m, 1 H), 1.38 - 1.24 (m, 2 H), 1.19 (s, 3 H), 1.11 (s, 5 H)
실시예 35: 4-((1 S )-1-(1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)아제티딘-2-카르복사미도)에틸)벤조산(부분입체이성체 혼합물) (E35)
Figure 112014007322913-pct00229
표제 화합물( E35 ) (1.6 mg)은 메틸 4-((1S)-1-(1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)아제티딘-2-카르복사미도)에틸)벤조에이트(D152a) (6 mg)로부터 출발하여 에스테르 가수분해를 위한 일반적 절차 (방법 C)에 따라 제조하였다. (LiOH H2O: 4 당량; 반응시간: 18 시간)
MS: (ES/+) m/z: 407.3 [MH+] C21H21F3N2O3은 406.15를 요구한다.
실시예 36: 4-((1 S )-1-(1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)아제티딘-2-카르복사미도)에틸)벤조산 (단일의 미지 부분입체이성체) (E36)
Figure 112014007322913-pct00230
표제 화합물(E36) (2 mg)은 메틸 4-((1S)-1-(1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)아제티딘-2-카르복사미도)에틸)벤조에이트(부분입체이성체 2) (D152b) (7 mg)로부터 출발하여 에스테르 가수분해를 위한 일반적 절차 (방법 C)에 따라 제조하였다. (LiOH H2O: 4 당량; 반응시간: 18 시간)
MS: (ES/+) m/z: 407.3 [MH+] C21H21F3N2O3은 406.15를 요구한다.
1H NMR (400 MHz, CHCl3-d) δ (ppm): 8.02 (br. s., 2 H), 7.61 (br. s., 2 H), 7.41 (d, J = 5.4 Hz, 3 H), 7.21 (br. s., 2 H), 4.96 (br. s., 1 H), 3.86 - 3.71 (m, 3 H), 3.43 (br. s., 1 H), 3.11 (br. s., 1 H), 2.43 (br. s., 1 H), 2.07 (br. s., 1 H), 1.16 (br. s., 3 H)
실시예 37: 4-((1 S )-1-(3-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-2-카르복사미도)에틸)벤조산 (syn 입체화학에 의한 부분입체이성체 2)
Figure 112014007322913-pct00231
1:1 혼합물 디옥산/물 중 메틸 4-((1S)-1-(3-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-2-카르복사미도)에틸)벤조에이트(D153) (84 mg, 0.19 mmol)의 혼합물에 LiOH H2O (12 mg, 0.28 mmol)을 첨가하고 반응물을 마이크로파 방사선하에 150℃에서 5 분 동안 가열하였다. 디옥산을 여과하고 수성상을 CH3CO2H로 산성화하였다. 침전물(58 mg)을 여과하고 키랄 HPLC 분리를 위해 제공하였다 (분취용 크로마토그래피 조건: 칼럼: DAICEL AD-H; 이동상: n-헵탄/EtOH/TFA 60%/40%/0.2% v/v; DAD: 235 nm). 키랄 칼럼으로부터 제2 용출 피크의 용매 증발은 표제 화합물 (E37) (30 mg)을 제공하였다.
(E37) (syn 상대 입체화학에 의한 부분입체이성체 2): 보유시간: 9.28분
MS: (ES/+) m/z: 433 [MH+] C23H23F3N2O3은 432.17을 요구한다.
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ (ppm): 8.03 (s, 2 H), 7.66 - 7.55 (m, 4 H), 7.38 (s, 2 H), 5.00 - 4.92 (m, 1 H), 4.55 - 4.47 (m, 1 H), 4.45 - 4.38 (m, 1 H), 4.37 - 4.30 (m, 1 H), 3.68 (br. s., 2 H), 2.31 - 2.21 (m, 1 H), 2.02 - 1.90 (m, 1 H), 1.47 (d, J = 6.9 Hz, 3 H), 0.96 - 0.88 (m, 1 H), 0.88 - 0.79 (m, 1 H).
실시예 38: 4-(1-(3-(4-( 트리플루오로메틸 )벤질)-3- 아자비사이클로[3.1.0]헥산-2- 카르복사미도 ) 사이클로프로필 )벤조산 ( syn 상대 입체화학에 의한 단일의 미지 거울상이성체)
Figure 112014007322913-pct00232
표제 화합물(E38) (4.8 mg)은 메틸 4-(1-(3-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-2-카르복사미도)사이클로프로필)벤조에이트(부분입체이성체 1) (D154a) (5 mg)로부터 출발하여 에스테르 가수분해를 위한 일반적 절차 (방법 C)에 따라 제조하였다. (LiOH H2O: 4 당량; 반응시간: 18 시간)
MS: (ES/+) m/z: 445 [MH+] C24H23F3N2O3은 444.17를 요구한다.
키랄 HPLC: [ADH- 이동상 A: 70% n-헵탄 (+0.2% TFA), B: 30% IPA; DAD: 235 nm]: 피크 보유시간: 10.5 분
1H NMR (400MHz ,METHANOL-d4) δ (ppm): 7.88 (d, J = 8.3 Hz, 2 H), 7.64 (d, J = 8.3 Hz, 2 H), 7.53 (d, J = 7.8 Hz, 2 H), 7.24 (d, J = 8.3 Hz, 2 H), 3.82 (d, J = 13.2 Hz, 1 H), 3.51 (d, J = 13.7 Hz, 1 H), 3.09 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 2.59 (dd, J = 4.4, 8.8 Hz, 1 H), 1.82 (tt, J = 3.9, 7.4 Hz, 1 H), 1.62 - 1.53 (m, 1 H), 1.41 - 1.22 (m, 4 H), 1.20 - 1.12 (m, 2 H), 1.10 - 1.04 (m, 1 H), 0.55 (dt, J = 4.9, 7.8 Hz, 1 H)
실시예 39: 4-((1S)-1-(2-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-2-아자비사이클로[2.2.2]옥탄-3-카르복사미도)에틸)벤조산 (부분입체이성체 혼합물) (E39)
Figure 112014007322913-pct00233
표제 화합물(E39) (11.04 mg)은 메틸 4-((1S)-1-(2-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-2-아자비사이클로[2.2.2]옥탄-3-카르복사미도)에틸)벤조에이트(D155) (11.3 mg)로부터 출발하여 에스테르 가수분해를 위한 일반적 절차 (방법 C)에 따라 제조하였다. (LiOH H2O: 4 당량; 반응시간: 18 시간)
MS: (ES/+) m/z: 461.4 [MH+] C25H27F3N2O3은 460.20을 요구한다.
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ (ppm): 7.98 (d, J = 7.5 Hz, 2 H), 7.69 (d, J = 7.5 Hz, 2 H), 7.64 - 7.58 (m, 2 H), 7.37 (d, J = 7.6 Hz, 2 H), 4.89 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 3.96 (d, J = 1.0 Hz, 1 H), 3.73 (d, J = 1.0 Hz, 1 H), 3.13 (br. s., 1 H), 2.83 (br. s., 1 H), 2.24 - 2.09 (m, 1 H), 1.89 - 1.56 (m, 5 H), 1.54 - 1.34 (m, 3 H), 1.27 (d, J = 6.7 Hz, 3 H).
실시예 40: 4-(1-(2-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-2-아자비사이클로[2.2.2]옥탄-3-카르복사미도)사이클로프로필)벤조산 (부분입체이성체 혼합물) (E40)
Figure 112014007322913-pct00234
표제 화합물(E40) (8.03 mg)은 메틸 4-(1-(2-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-2-아자비사이클로[2.2.2]옥탄-3-카르복사미도)사이클로프로필)벤조에이트(D156) (7.6 mg)로부터 출발하여 에스테르 가수분해을 위한 일반적 절차 (방법 C)에 따라 제조하였다. (LiOH H2O: 4 당량; 반응시간: 18 시간)
MS: (ES/+) m/z: 473.4 [MH+] C26H27F3N2O3은 472.20을 요구한다.
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ (ppm): 7.91 - 7.82 (m, J = 1.0 Hz, 2 H), 7.71 - 7.57 (m, 4 H), 7.19 - 7.10 (m, 2 H), 3.94 (d, J = 1.0 Hz, 1 H), 3.73 (d, J = 1.0 Hz, 1 H), 3.13 - 3.08 (m, 1 H), 2.90 - 2.82 (m, 1 H), 2.24 - 2.13 (m, 1 H), 2.02 - 1.91 (m, 1 H), 1.90 - 1.56 (m, 4 H), 1.55 - 1.45 (m, 3 H), 1.23 - 1.11 (m, 2 H), 1.06 - 0.97 (m, 1 H), 0.96 - 0.91 (m, 1 H).
실시예 41: ( R )-4-(1-(2-메틸-1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)피페리딘-2-카르복사미도)사이클로프로필)벤조산 (E41)
Figure 112014007322913-pct00235
표제 화합물 (E41) (3.9 mg)은 (R)-메틸 4-(1-(2-메틸-1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)피페리딘-2-카르복사미도)사이클로프로필)벤조에이트(D157) (5 mg)로부터 출발하여 에스테르 가수분해를 위한 일반적 절차 (방법 C)에 따라 제조하였다. (LiOH H2O: 4 당량; 반응시간: 18 시간).
MS: (ES/+) m/z: 461 [MH+] C25H27F3N2O3은 460.20을 요구한다.
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ (ppm): 7.87 - 7.78 (m, 2 H), 7.64 (s, 4 H), 7.22 - 7.07 (m, 2 H), 3.62 - 3.55 (m, 1 H), 3.43 - 3.37 (m, 1 H), 2.75 - 2.63 (m, 1 H), 2.43 - 2.31 (m, 1 H), 2.08 - 1.91 (m, 1 H), 1.80 - 1.54 (m, 5 H), 1.31 (s, 3 H), 1.25 - 0.85 (m, 4 H).
실시예 42: 4-(( S )-1-(( R )-2-메틸-1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)피페리딘-2-카르복사미도)에틸)벤조산 (E42)
Figure 112014007322913-pct00236
표제 화합물(E42) (4 mg)은 메틸 4-((S)-1-((R)-2-메틸-1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)피페리딘-2-카르복사미도)에틸)벤조에이트(D158) (10 mg)로부터 출발하여 에스테르 가수분해를 위한 일반적 절차 (방법 B)에 따라 제조하였다. (LiOH H2O: 4 당량; 반응시간: 18 시간).
MS: (ES/+) m/z: 449.4 [MH+] C24H27F3N2O3은 448.20을 요구한다.
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ (ppm): 7.76 (d, J = 7.8 Hz, 2 H), 7.54 (br. s., 2 H), 7.40 (br. s., 2 H), 7.16 (d, J = 7.8 Hz, 2 H), 5.11 - 5.00 (m, 1 H), 3.55 - 3.42 (m, 1 H), 2.77 - 2.62 (m, 1 H), 2.40 - 2.26 (m, 1 H), 1.95 - 1.83 (m, 1 H), 1.78 - 1.70 (m, 1 H), 1.65 (br. s., 4 H), 1.50 (d, J = 6.8 Hz, 3 H), 1.30 (s, 3 H), 0.97 - 0.85 (m, 1 H)
실시예 43: (R)-4-(1-(2-메틸-1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)피롤리딘-2-카르복사미도)사이클로프로필)벤조산 (E43)
Figure 112014007322913-pct00237
표제 화합물(E43) (11.2 mg)은 (R)-메틸 4-(1-(2-메틸-1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)피롤리딘-2-카르복사미도)사이클로프로필)벤조에이트 (D159) (13 mg)로부터 출발하여 에스테르 가수분해를 위한 일반적 절차 (방법 D)에 따라 제조하였다. (LiOH H2O: 4 당량; 반응시간: 18 시간).
MS: (ES/+) m/z: 449.4 [MH+] C24H27F3N2O3은 448.20을 요구한다.
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ (ppm): 7.90 (d, J = 7.8 Hz, 2 H), 7.71 - 7.63 (m, 2 H), 7.62 - 7.57 (m, 2 H), 7.25 (d, J = 7.8 Hz, 2 H), 3.90 (d, J = 14.2 Hz, 1 H), 3.58 (d, J = 13.7 Hz, 1 H), 3.05 (d, J = 4.4 Hz, 1 H), 2.54 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 2.27 - 2.14 (m, 1 H), 1.96 - 1.82 (m, 3 H), 1.45 - 1.17 (m, 8 H)
실시예 44: 리튬 4-(( S )-1-((2 R ,4 S )-4-플루오로-1-(3-(트리플루오로메틸)벤질)피롤리딘-2-카르복사미도)에틸)벤조에이트(E44)
Figure 112014007322913-pct00238
표제 화합물(E44) (50 mg)은 4-(트리플루오로메틸)벤질 4-((S)-1-((2R,4S)-4-플루오로-1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)피롤리딘-2-카르복사미도)에틸)벤조에이트(D163) (67.3 mg)로부터 출발하여 에스테르 가수분해를 위한 일반적 절차 (방법 A)에 따라 제조하였다. (LiOH H2O: 3 당량; 반응시간: 18 시간).
MS: (ES/+) m/z: 439.3 [M-Li+2H+] C22H21F4LiN2O3은 444.16를 요구한다.
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ (ppm): 7.91 (d, J = 8.1 Hz, 2 H), 7.67 (s, 2 H), 7.60 (s, 2 H), 7.29 (s, 2 H), 5.27 - 5.06 (m, 1 H), 4.93 - 4.89 (m, 1 H), 3.99 - 3.89 (m, 1 H), 3.87 - 3.77 (m, 1 H), 3.40 - 3.36 (m, 1 H), 2.84 - 2.50 (m, 2 H), 2.16 - 1.98 (m, 1 H), 1.33 (d, J = 7.0 Hz, 3 H).
실시예 45: 4-(( S )-1-(( R )-4,4-디플루오로-1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)피롤리딘-2-카르복사미도)에틸)벤조산(E45)
Figure 112014007322913-pct00239
표제 화합물(E45) (12 mg)은 메틸 4-((S)-1-((R)-4,4-디플루오로-1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)피롤리딘-2-카르복사미도)에틸)벤조에이트(D166) (16.8 mg)로부터 출발하여 에스테르 가수분해를 위한 일반적 절차 (방법 D)에 따라 제조하였다. (LiOH H2O: 3 당량; 반응시간: 18 시간)
MS: (ES/+) m/z: 457.3 [MH+] C22H21F5N2O3은 456.15를 요구한다.
1H NMR (400MHz ,MeOH-d4) δ (ppm): 8.00 - 7.88 (m, 2 H), 7.71 - 7.48 (m, 6 H), 7.40 - 7.25 (m, 2 H), 5.07 - 4.92 (br. s., 1 H), 3.97 - 3.47 (m, 4 H), 2.98 - 2.58 (m, 2 H), 2.42 - 2.18 (m, 1 H), 1.49 - 1.25 (m, 3 H).
실시예 46: 본 발명 화합물의 시험관내 효과의 측정
인간 배아( HEK293 ) 세포주에서 인간 EP 4 수용체의 안정한 발현
인간 EP4 수용체 (NM_000958.2)의 cDNA 클론은 인비트로겐TM: UltimateTM ORF 클론 컬렉션 - 클론 ID IOH46525로부터 입수하였다. 코딩 서열은 게이트웨이 테크놀로지(인비트로겐 TM)에 의한 발현 벡터 pcDNATM6.2/V5-DEST에서 서브클론 하였다.
인간 배아 신장세포(HEK-293)는 FuGENE®6 트랜스팩션 시약 매뉴얼 (Roche Applied Science®)에 기술된 방법에 따라 인간 EP4 수용체를 위한 발현 벡터로 안정하게 트랜스팩트 하였다.
막 분획의 제조:
EP4 트랜스팩트 세포는 공기 중 5% CO2의 가습 대기에서 37℃에서 10% 소태아 혈청 및 10㎍/ml 블라스티시딘(Blasticidine) S HCl을 함유하는 둘베코 변형 이글스 배지 (선택 배지)에서 성장시켰다.
막 제조의 경우, 플라스크 내의 세포는 냉각 (4℃) TE 완충액 (5mM TRIS, 5mM 에틸렌디아민 테트라-아세트산(EDTA), pH 7.4)을 사용하여 저장성/기계적 용해로 수확하였다.
세포는 찰과(scraping)에 의해 및 10ml의 저장성 용해 완충액으로 분리하고 용해하였다. 세포 용해물은 30초 동안 소용돌이(vortexed)시키고 4℃에서 22분 동안 40000x g에서 원심분리하였다.
a) 막결합 분석[3H]-프로스타글란딘(Prostaglandin) E2
막 펠렛은 동일한 완충액 (5mM TRIS, 5mM 에틸렌디아민 테트라-아세트산(EDTA), pH 7.4)중에 재현탁시키고 단백질 농도를 Bradford 방법 (Bio-Bad® 분석)으로 측정하였다.
이 막 제제는 결합 분석을 위해 사용할 때까지 -80℃에서 저장하였다.
hEP4 수용체 (인간 EP4/HEK293 트랜스팩턴스, 상기 참조) 및 hEP2 수용체 (인간 EP2/HEK293 트랜스팩턴트, PerkinElmer Inc에서 구입함)에 대한 ([3H]-PGE2) 막결합 분석은 EP4 결합 분석용 10 mM MgCl2 및 1 mM CaCl2 또는 EP2 결합분석용 50 mM Tris-Cl, BSA 0.5%를 함유하는 10 mM MES-KOH 완충액 pH6에서 (공급자 지시에 따라) 수행하였다.
막 분획으로부터 단백질의 10 마이크로그램을 1nM (EP4) 또는 3nM (EP2) [3H]-PGE2 (PerkinElmer Inc, 171Ci/mmol)을 사용하여 총용적 0.1ml (EP4) 또는 0.2ml (EP2)로 배양하였다. 총 결합 또는 비특이적 결합을 결정하기 위한 두 개의 분석에서, 1% DMSO 또는 1μM 프로스타글란딘 E2 (EP4) 또는 100 μM (EP2)을 각각 반응 혼합물에 첨가하였다. 배양은 0.3% 폴리에틸렌이민중에 미리 적셔진 유리섬유 필터 (Unifilter GFB96, PerkinElmer Inc)상에서 진공 매니폴드 래피드 여과에 의한 결합 및 자유 방사능 리간드의 분리 전에 실온에서 90분 (EP4) 또는 60분(EP2) 동안 폴리프로필렌 96 멀티 웰에서 수행하였다. 필터는 빙냉 완충액 pH 7.4 (EP4 결합 분석용 50mM HEPES, NaCl 500mM, BSA 0.1% 또는 EP2 결합 분석용 50mM Tris-Cl)으로 세척하고 잔류 [3H]-PGE2 결합은 고체 신틸레이션 계수기(TopCount, PerkinElmer Inc)로 결정하였다.
표준 경쟁 실험에서 상기 화합물은 1nM 내지 1μM의 농도 범위에서 시험하고 IC50 을 결정하였다. 각 화합물의 친화력(Ki)은 Cheng-Prousoff 식: Ki = IC50/(1+([C]/Kd))에 따라 계산하였다. 결과는 pKi (- log10 Ki (M)로 표시하였다.
실시예 1 내지 45의 화합물은 1nM 내지 1μM의 최종 농도 범위에서 실시예 41a의 방법에 따라 시험하였다. 모든 화합물은 EP4 수용체에서 6 내지 8.9의 pKi 값을 갖는 양호한 또는 우수한 EP4 친화력을 나타냈다.
b) 트랜스팩트 세포의 인간 EP 4 막에 대한 cAMP 분석
분석은 내인 cAMP와 외인 첨가 바이오티닐화 cAMP 사이의 경쟁을 기본으로 한다. cAMP의 포획은 Donor 비드에 의해 컨쥬게이트 된 특이적 항체에 의해 달성된다.
상술한 같이 제조된 세포막은 1ml 자극 완충액(HBSS 1X + BSA 0.1% + IBMX 0.5mM + HEPES 5mM + MgCl2 10mM + GTP 1nM + GDP 10 μM + ATP 100μM-pH 7.4)중에 재현탁시켰다. 세포막은 1 ㎍/웰의 최종 농도에서 백색 384-웰 마이크로플레이트 내에 제공하고 알파스크린 cAMP 기능 분석 (EnVision - PerkinElmer)에 의한 cAMP의 측정을 위해 사용하였다. 세포막/안티-cAMP 수용체 비드 믹스(5 μl) 및 분석된 화합물(0.01% DMSO의 최종 최대 농도로 100% DMSO 중에 용해됨)/PGE2 (5 μl)의 혼합물을 어두운 곳에서 실온(22-23℃)에서 30분 동안 배양하였다. 바이오티닐화-cAMP 및 도너 비드(15 μl)를 각각의 웰에 제공하여 경쟁 반응을 개시하였다. 어두운 곳에서 1 시간 실온 배양 후 플레이트는 EnVision 플랫폼(platform)을 사용하여 해독하여 cAMP 수준 (여기: 680nm; 방출:520,620nm)을 측정하였다.
각각의 실험에서:
음의 대조군 (cAMP 불함유)에 의한 cAMP 표준 곡선(log 간격에서 1x10-6 내지 1x10-11 M 범위의 농도)
양의 대조군: 포스콜린(forskolin) 10μM
길항성 연구(Antagonism studies)는 PGE2 3nM으로 HEK293 세포막을 자극하여 수행하였다. AlphaScreen 신호는 cAMP의 log 농도의 함수로서 플롯팅하고 기능적 IC50을 측정한다. IC50 값은 선형 회귀로 계산한다.
약간의 화합물은 실시예 41b의 방법에 따라 시험하였다. 모든 화합물은 EP4 수용체에서 3 μM 내지 4 nM의 기능적 IC50 값을 갖는 양호한 또는 우수한 EP4 길항성을 나타냈다.
바람직한 화합물의 트랜스팩트 세포 선택의 인간 EP4 막에 대한 cAMP 분석 및 막 결합 분석의 결과는 표 1에 요약된다.
표 1
Figure 112014007322913-pct00240
실시예 47: 본 발명 화합물의 PK의 결정
화합물 E7, E17 및 E18의 약물 동력학은 수컷 Han Wistar 래트에서 연구하였다. 래트는 용액으로 제형화된 화합물로 정맥내에 또는 경구로 (각각의 용량 경로에 대해 n=3) 처리하였다. 래트는 연속 샘플링용 목 카눌라로 피팅하였다. 완전한 프로파일을 각각의 래트로부터 얻었다. 혈장 추출물은 특이적 및 민감성 LC-MS/MS 바이오 분석 방법을 사용하여 정량적으로 분석하였다. 각각의 그룹에서 3개의 래트 사이의 개체간 변동은 제한되었다(약물동력학용 CV는 50%이하 이었다).
정맥내 주사후 모든 화합물은 400 내지 2000 ml 범위의 중정도 분포 용량(Vss)을 나타냈다. 낮은 값에서 중간정도 값까지 (43 내지 250 ml/h)의 광범위한 클리어런스 값이 상이한 구조에 대해 얻어졌다.
경구 투여 후, 흡수는 모든 화합물에 대해 15 분의 제1 샘플링 시점으로 도달된 분명한 최대 농도로 아주 신속하였다. 절대 경구 생물학적 이용성은 F% 부근 또는 80% 초과의 모든 화합물에 대해 양호하였다.
Figure 112014007322913-pct00241

Claims (29)

  1. 하기 화학식(I)의 사이클릭 아민 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure 112017035745286-pct00242

    상기 식에서,
    A는
    Figure 112017035745286-pct00243
    및
    Figure 112017035745286-pct00244
    로 이루어진 군으로부터 선택되며,
    n은 0, 1 또는 2이며,
    m은 0 또는 1이며,
    R 1 및 R 2 는 서로 독립적으로 수소, 선형 또는 분기형 C1-3알킬이거나 또는 함께 결합되어 사이클로프로필 고리를 형성하며,
    R3는 H 또는 선형 또는 분기형 C1-3 알킬이며,
    R4 및 R5는 독립적으로 수소, 플루오르, 선형 또는 분기형 C1-3 알킬이거나 또는 함께 결합하여 사이클로프로필 고리를 형성하며,
    Ar은
    - 다음 i) 또는 ii)를 갖는 페닐:
    i) 4-위치에서 할로겐, 시아노, 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 선택된 하나의 치환체, 또는
    ii) 3-위치에서 할로겐, 시아노, 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 선택된 하나의 치환체, 단
    ii.a) A가 B인 경우, R4 및 R5은 둘 다 플루오르, 선형 또는 분기형 C1-3 알킬 이거나 또는 함께 결합되어 사이클로프로필 고리를 형성하며,
    ii.b) A는 C이고 m은 0이고,
    ii.c) A는 D이고 m은 1임,
    -1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5원 헤테로방향족 고리, 여기서 상기 헤테로원자는 서로 독립적으로 S, O 또는 N임; 또는
    - 1 내지 3개의 N을 함유하는 6-원 헤테로방향족 고리이다.
  2. 제 1항에 있어서, Ar이 4 위치에서 플루오로, 시아노 또는 트리플루로오메틸로부터 선택된 하나의 치환체를 갖는 페닐인 사이클릭 아민 화합물.
  3. 제 2항에 있어서, R1은 수소이고 R2는 메틸이거나 또는 R1 및 R2는 함께 융합되어 사이클로프로필 고리를 형성하는 사이클릭 아민 화합물.
  4. 제 1항에 있어서, A가 B이고 또한 하기 화학식(IB)을 갖는 사이클릭 아민 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure 112017035745286-pct00245

    상기 식에서,
    n은 0, 1 또는 2이고,
    R1 및 R2는 독립적으로 수소, 선형 또는 분기형 C1-3 알킬이거나 또는 함께 결합되어 사이클로프로필 고리를 형성하며,
    R3는 H 또는 선형 또는 분기형 C1-3알킬이며,
    R4 및 R5는 독립적으로 수소, 플루오로, 선형 또는 분기형 C1-3알킬이거나 또는 함께 결합되어 사이클로프로필 고리를 형성하며,
    Ar은
    - 다음 i) 또는 ii)를 갖는 페닐:
    i) 4-위치에서 할로겐, 시아노, 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 선택된 하나의 치환체, 또는
    ii) 3-위치에서 할로겐, 시아노, 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 선택된 하나의 치환체, 단 R4 및 R5는 둘 다 플루오로, 선형 또는 분기형 C1-3 알킬이거나 또는 함께 결합되어 사이클로프로필 고리를 형성하며,
    -1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5원 헤테로방향족 고리, 여기서 상기 헤테로원자는 서로 독립적으로 S, O 또는 N임; 또는
    - 1 내지 3개의 N을 함유하는 6-원 헤테로방향족 고리이다.
  5. 제 4항에 있어서, Ar이 4 위치에서 플루오로, 시아노 및 트리플루로오메틸로부터 선택된 하나의 치환체를 갖는 페닐인 화학식 (IB)의 사이클릭 아민 화합물.
  6. 제 4항에 있어서, R1 및 R2는 메틸이거나 또는 함께 결합되어 사이클로프로필 고리를 형성하는 화학식 (IB)의 사이클릭 아민 화합물.
  7. 제 4항에 있어서, R3는 H인 화학식 (IB)의 사이클릭 아민 화합물.
  8. 제 4항에 있어서, R4 및 R5는 독립적으로 수소, 플루오로, 메틸로부터 선택되거나 또는 함께 융합되어 사이클로프로필 고리를 형성하는 화학식 (IB)의 사이클릭 아민 화합물.
  9. 제 4항에 있어서, n이 1이고 R4 및 R5는 독립적으로 수소, 플루오로, 메틸로부터 선택되는 화학식 (IB)의 사이클릭 아민 화합물.
  10. 제 4항에 있어서, n이 2이고 Ar은 4 위치에서 플루오로, 시아노 또는 트리플루오로메틸로부터 선택된 하나의 치환체로 치환된 페닐인 화학식 (IB)의 사이클릭 아민 화합물.
  11. 제 4항에 있어서, n은 2이고, R4 및 R5는 둘 다 플루오로이거나 또는 함께 융합되어 사이클로프로필 고리를 형성하는 화학식 (IB)의 사이클릭 아민 화합물.
  12. 제 1항에 있어서, A가 C이고 하기 화학식 (IC)을 갖는 사이클릭 아민 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure 112017035745286-pct00246

    상기식에서,
    n은 0 또는 1이고,
    R1 및 R2는 독립적으로 수소, 선형 또는 분기형 C1-3 알킬이거나 또는 함께 결합되어 사이클로프로필 고리를 형성하며,
    R3는 H 또는 선형 또는 분기형 C1-3알킬이며,
    Ar은
    - 다음 i) 또는 ii)를 갖는 페닐:
    i) 4-위치에서 할로겐, 시아노, 트리플루오로메틸, 또는
    ii) 3-위치에서 할로겐, 시아노, 트리플루오로메틸, 단 m은 0임,
    -1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5원 헤테로방향족 고리, 여기서 상기 헤테로원자는 서로 독립적으로 S, O 또는 N임; 또는
    - 1 내지 3개의 N을 함유하는 6-원 헤테로방향족 고리이다.
  13. 제 12항에 있어서, Ar이 4 위치에서 플루오로, 시아노 또는 트리플루로오메틸로부터 선택된 하나의 치환체를 갖는 페닐인 화학식 (IC)의 사이클릭 아민 화합물.
  14. 제 12항에 있어서, R1 및 R2는 함께 결합되어 사이클로프로필 고리를 형성하는 화학식 (IC)의 사이클릭 아민 화합물.
  15. 제 12항에 있어서, R3는 수소 또는 메틸인 화학식 (IC)의 사이클릭 아민 화합물.
  16. 제 12항에 있어서, m이 0이고 Ar이 4 위치에서 플루오로, 시아노 또는 트리플루로오메틸로부터 선택된 하나의 치환체를 갖는 페닐인 화학식 (IC)의 사이클릭 아민 화합물.
  17. 제 1항에 있어서, A가 D이고 또한 하기 화학식(ID)를 갖는 사이클릭 아민 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure 112017035745286-pct00247

    상기 식에서,
    n은 0 또는 1이고,
    R1 및 R2는 독립적으로 수소, 선형 또는 분기형 C1-3 알킬이거나 또는 함께 결합되어 사이클로프로필 고리를 형성하며,
    R3는 H 또는 선형 또는 분기형 (C1-3)알킬이며,
    Ar은
    - 다음 i) 또는 ii)를 갖는 페닐:
    i) 4-위치에서 할로겐, 시아노 또는 트리플루오로메틸, 또는
    ii) 3-위치에서 할로겐, 시아노 또는 트리플루오로메틸, 단 m은 1임,
    -1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5원 헤테로방향족 고리, 여기서 상기 헤테로원자는 서로 독립적으로 S, O 또는 N임; 또는
    - 1 내지 3개의 N을 함유하는 6-원 헤테로방향족 고리이다.
  18. 제 17항에 있어서, Ar이 4 위치에서 플루오로, 시아노 또는 트리플루로오메틸을 갖는 페닐인 화학식 (ID)의 사이클릭 아민 화합물.
  19. 제 17항에 있어서, R1 및 R2는 함께 결합되어 사이클로프로필 고리를 형성하는 화학식 (ID)의 사이클릭 아민 화합물.
  20. 제 17항에 있어서, R3는 수소 또는 메틸인 화학식 (ID)의 사이클릭 아민 화합물.
  21. 제 17항에 있어서, m이 1이고 Ar이 4 위치에서 플루오로, 클로로, 시아노 또는 트리플루로오메틸로 이루어진 군으로부터 선택된 하나의 치환체로 치환된 페닐인 화학식 (ID)의 사이클릭 아민 화합물.
  22. 제 1항에 있어서, A가 E이고 또한 하기 화학식(IE)를 갖는 사이클릭 아민 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure 112017035745286-pct00248

    상기 식에서,
    R1 및 R2는 독립적으로 수소, 선형 또는 분기형 C1-3 알킬이거나 또는 함께 결합되어 사이클로프로필 고리를 형성하며,
    R3는 H 또는 선형 또는 분기형 (C1-3)알킬이며,
    Ar은
    - 3 또는 4 위치에서 할로겐, 시아노, 또는 트리플루오로메틸을 갖는 페닐,
    - 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5원 헤테로방향족 고리, 여기서 상기 헤테로원자는 서로 독립적으로 S, O 또는 N임; 또는
    - 1 내지 3개의 N을 함유하는 6-원 헤테로방향족 고리이다.
  23. 제 22항에 있어서, Ar이 4 위치에서 플루오로, 시아노 또는 트리플루로오메틸로부터 선택된 하나의 치환체를 갖는 페닐인 화학식 (IE)의 사이클릭 아민 화합물.
  24. 제 22항에 있어서, R1은 수소이고 R2는 메틸이거나 또는 R1 및 R2는 둘다 함께 결합되어 사이클로프로필 고리를 형성하는 화학식 (IE)의 사이클릭 아민 화합물.
  25. 제 22항에 있어서, R3는 수소 또는 메틸인 화학식 (IE)의 사이클릭 아민 화합물.
  26. 제 1항에 있어서, 하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물:
    리튬 (R)-4-(1-(1-(4-트리플루오로메틸)벤질)피페리딘-2-카르복사미도)사이클로프로필)벤조에이트
    4-(1-(6-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-6-아자스피로[2.5]옥탄-5-카르복사미도)사이클로프로필)벤조산
    4-((1S)-1-(6-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-6-아자스피로[2.5]옥탄-5-카르복사미도)에틸)벤조산
    4-((1S)-1-(4,4-디메틸-1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)피페리딘-2-카르복사미도)에틸)벤조산
    4-((S)-1-((R)-4,4-디플루오로-1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)피페리딘-2-카르복사미도)에틸)벤조산
    (R)-4-(1-(4,4-디플루오로-1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)피페리딘-2-카르복사미도)사이클로프로필)벤조산
    4-(1-(4,4-디플루오로-1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)피페리딘-2-카르복사미도)사이클로프로필)벤조산
    4-(1-(4,4-디플루오로-1-(3-(트리플루오로메틸)벤질)피페리딘-2-카르복사미도)사이클로프로필)벤조산
    4-(1-(4,4-디플루오로-1-(3-(트리플루오로메틸)벤질)피페리딘-2-카르복사미도)사이클로프로필)벤조산
    4-(1-(3-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-3-아자비사이클로[4.1.0]헵탄-4-카르복사미도)사이클로프로필)벤조산
    4-(1-((3R)-2-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-2-아자비사이클로[4.1.0]헵탄-3-카르복사미도)사이클로프로필)벤조산
    4-((1S)-1-((3R)-2-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-2-아자비사이클로[4.1.0]헵탄-3-카르복사미도)에틸)벤조산
    리튬 4-((S)-1-((R)-1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)피롤리딘-2-카르복사미도)에틸)벤조에이트
    4-(1-((1R,3R,5R)-2-(3-(트리플루오로메틸)벤질)-2-아자비사이클로[3.1.0]헥산 -3-카르복사미도)사이클로프로필)벤조산
    4-(1-((1R,3R,5R)-2-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-2-아자비사이클로[3.1.0]헥산-3-카르복사미도)사이클로프로필)벤조산.
  27. 제 1항 내지 제 26항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 및 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 포함하는, 급성 및 만성 통증, 염증성 통증, 염증 관련 장애, 골관절염 및 류마티스 관절염으로부터 선택된 질환의 치료에 사용하기 위한 약제학적 조성물.
  28. 약제로서 사용하기 위한 제 1항 내지 제 26항 중 어느 한 항에 따른 화학식(I)의 화합물.
  29. 급성 및 만성 통증, 염증성 통증, 염증 관련 장애, 골관절염 및 류마티스 관절염으로부터 선택된 질환의 치료에 사용하기 위한 제 1항 내지 제 26항중 어느 한 항에 따른 화학식(I)의 화합물.
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