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KR101686075B1 - 항균제 - Google Patents

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KR101686075B1
KR101686075B1 KR1020117005837A KR20117005837A KR101686075B1 KR 101686075 B1 KR101686075 B1 KR 101686075B1 KR 1020117005837 A KR1020117005837 A KR 1020117005837A KR 20117005837 A KR20117005837 A KR 20117005837A KR 101686075 B1 KR101686075 B1 KR 101686075B1
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tetramethyl
dodecahydro
propano
dimethylpropyl
carboxylic acid
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KR1020117005837A
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KR20110045054A (ko
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마크 엘. 그린리
로베르트 윌케닝
제임스 아프갈
케네쓰 제임스 윌돈거
동팡 멩
단 엘. 쥬니어 파커
Original Assignee
싸이넥시스, 인크.
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Publication date
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First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=41669132&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=KR101686075(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by 싸이넥시스, 인크. filed Critical 싸이넥시스, 인크.
Publication of KR20110045054A publication Critical patent/KR20110045054A/ko
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Abstract

신규한 엔푸마푼진 유도체가 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 및 전구약물과 함께 본원에 기술된다. 또한, 이러한 화합물을 포함하는 조성물, 이러한 화합물을 제조하는 방법, 및 이러한 화합물을 진균제 및/또는 (1,3)-β-D 글루칸 신타제의 억제제로서 사용하는 방법이 기술된다. 기재된 화합물, 이들의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 및 전구약물, 및 이러한 화합물, 염, 수화물 및 전구약물을 포함하는 조성물은 진균 감염증 및 이와 관련된 질병 및 질환을 치료하고/거나 예방하는데 유용하다.

Description

항균제 {ANTIFUNGAL AGENTS}
합동 연구 합의서
본 발명의 요지는 Merck & Co., Inc.와 Scynexis, Inc 간의 합동 연구 합의서의 범위내에서 수행된 활동의 결과물이다.
본 발명의 요지는 신규한 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 및 전구약물, 이러한 화합물을 함유하는 조성물, 이러한 화합물의 합성, 및 이러한 화합물의 항균제 및/또는 (1,3)-β-D-글루칸 합성 억제제로서의 용도에 관한 것이다. 본원에서 기술되는 화합물은 엔푸마푼진(enfumafungin)의 유도체이다. 본 명세서의 신규한 화합물, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 및 전구약물, 이러한 화합물, 염, 수화물 및/또는 전구약물을 포함하는 조성물은 진균 감염증 및 이와 관련된 질병 및 질환의 치료 및/또는 예방에 유용하다.
진균 감염증은 주요 건강 문제이며, 병원 감염 진균 질병의 발생은 계속해서 상승하고 있다. 병원내 심각한 전신성 진균 감염증 (fungal infection) (예컨대, 칸디다증(candidiasis), 아스페길루스증(aspergillosis), 히스토플라스마증(histoplasmosis), 효모균증(blastomycosis) 및 콕시디오이데스 진균증(coccidioidomycosis))은 보통 화학요법 후의 호중구감소증(neutropaenic) 환자, 그리고, 면역 억제를 갖는 그 밖의 종양 환자, HIV 감염증에 의한 후천성 면역 결핍 증후군(Acquired Immune Deficiency Syndrome(AIDS))으로 인해 면역 저하된 환자, 및 중환자에게서 보여진다. 전신 진균 감염증은 백혈병 환자에게서 약 25%의 감염 관련 사망을 초래한다. 칸디다 종으로 인한 감염은 병원패혈증(nosocomial bloodstream infection)의 네번째 중요한 원인이다. 심각한 진균 감염증은 폐, 췌장 또는 간 전이가 일어나는 환자에게는 5 내지 10%의 사망을 초래할 수 있다. 치료 실패는 모든 전신 진균증에 대해 매우 보편적이다. 또한, 이차 내성이 발생한다. 따라서, 진균성 감염증에 대한 효과적인 신규 치료법에 대한 필요성이 증가하고 있다.
엔푸마푼진은 쥬니버 베리(Juniperus communis)의 생잎과 관련된 호르모네마 종(Hormonema spp.)의 발효로 생성되는 헤미아세탈(hemiacetal) 트리테르펜 글리코사이드이다(U.S. Pat. No. 5,756,472; Pelaez et al., Systematic and Applied Microbiology, 23:333-343, 2000; Schwartz et al., JACS, 122:4882-4886, 2000; Schwartz, R.E., Expert Opinion on Therapeutic Patents, 11(11):1761-1772, 2001). 엔푸마푼진은 시험관내 항균 활성을 갖는 수개의 트리테르펜 글리코사이드 중 하나이다. 엔푸마푼진 및 그 밖의 항균 트리테르페노이드 글리코사이드의 항균 활성 양상은 (1,3)-β-D-글루칸 신타제에 대한 이들의 특이적인 활성에 의한 진균 세포 벽 글루칸 합성의 억제가 되는 것으로 밝혀졌다 (Onishi et al., Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 44:368-377, 2000; Pelaez et al., Systematic and Applied Microbiology, 23:333-343, 2000). 1,3-β-D-글루칸 신타제는 이것이 광범위한 항균 스펙트럼을 부여하는 많은 병원성 진균에 존재하고, 포유동물 카운터파트(counterpart)가 없으며, 이에 따라 이들 화합물은 메커니즘 기반 독성이 거의 또는 전혀 없기 때문에 항균 약물 활성에 대해 유망한 표적이다.
여러 엔푸마푼진 유도체는 예를 들어, 국제 특허 공개 번호 WO 2007/126900 및 WO 2007/127012에 개시되어 있다.
발명의 요약
본 발명은 엔푸마푼진 유도체에 관한 것이다. 이들 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 (1,3)-β-D-글루칸 신타제의 억제에 유용하며, 아스페길루스(Aspergillus), 크립토코쿠스(Cryptococcus), 칸디다(Candida), 무코르(Mucor), 악티노마이세스(Actinomyces), 히스토플라즈마(Histoplasma), 데르마토파이테(Dermatophyte), 말라세지아(Malassezia), 푸사리움(Fusarium), 및 뉴모시스티스 카리니(Pneumocystis carinii)를 포함하나, 이로 제한되는 것은 아닌 하나 이상의 다양한 병원체에 의해 초래된 진균성 감염증의 예방 또는 치료에 유용하다.
특히, 본 발명은 화학식(I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다:
Figure 112011018017665-pct00001
상기 식에서,
X는 O 또는 H, H이고;
Re는 C(O)NRfRg, 또는 1 또는 2개의 질소 원자를 함유하는 6원 고리 헤테로아릴기이고, 여기서 헤테로아릴기는 고리 탄소 상에서 플루오로 또는 클로로로, 또는 고리 질소 상에서 산소로 일치환되거나 비치환되며;
Rf, Rg, R6 및 R7는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C3 알킬이고;
R8은 C1-C4 알킬, C3-C4 시클로알킬 또는 C4-C5 시클로알킬-알킬이고;
R9는 메틸 또는 에틸이고;
R8 및 R9는 함께 1개의 산소 원자를 함유하는 포화된 6원 고리를 형성하거나 형성하지 않는다.
이들 화합물은 인간 및 농업적 진균 감염증과 관련된 병원체에 대해 유용한 효능있는 항균제이다.
본 발명의 추가의 양태는 임의로 제 2의 치료제의 존재 하에 본 발명의 화합물을 포함하는 조성물에 관한 것이다. 또한, 본 발명의 양태는 본 발명의 화합물을 제조하는 방법, 본 발명의 조성물을 제조하는 방법, 본 발명의 화합물을 사용하여 환자에게서 진균 감염증을 치료하거나 예방하는 방법, 및 본 발명의 화합물을 사용하여 환자에게서 진균 감염증을 억제하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 그 밖의 구체예, 양태 및 특징은 하기에서 추가로 기술되거나, 상세한 설명, 실시예 및 특허청구범위로부터 자명할 것이다.
본 발명은 화학식(I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:
Figure 112011018017665-pct00002
상기 식에서,
X는 O 또는 H, H이고;
Re는 C(O)NRfRg, 또는 1 또는 2개의 질소 원자를 함유하는 6원 고리 헤테로아릴기이고, 여기서 헤테로아릴기는 고리 탄소 상에서 플루오로 또는 클로로로, 또는 고리 질소 상에서 산소로 일치환되거나 비치환되며;
Rf, Rg, R6 및 R7는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C3 알킬이고;
R8은 C1-C4 알킬, C3-C4 시클로알킬 또는 C4-C5 시클로알킬-알킬이고;
R9는 메틸 또는 에틸이고;
R8 및 R9는 함께 1개의 산소 원자를 함유하는 포화된 6원 고리를 형성하거나 형성하지 않는다.
본 발명은 또한 하기 화학식(Ia)의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:
Figure 112011018017665-pct00003
상기 식에서, 치환체들은 화학식(I)에 대해 제시된 바와 같다.
제 1 구체예에서, X는 H, H이고, 다른 치환체들은 화학식(I)에 대해 제시된 바와 같다.
제 2 구체예에서, Re는 탄소 고리 상에서 플루오로 또는 클로로로, 또는 고리 질소 상에서 산소로 일치환되거나 치환되지 않은 피리딜 또는 피리미디닐이고, 다른 치환체들은 제 1 구체예 또는 화학식(I)에 대해 제시된 바와 같다.
제 3 구체예에서, Re는 4-피리딜이고, 다른 치환체들은 제 1 구체예 또는 화학식(I)에 대해 제시된 바와 같다.
제 4 구체예에서, Re는 C(O)NH2 또는 C(O)NH(C1-C3 알킬)이고, 다른 치환체들은 제 1 구체예 또는 화학식(I)에 대해 제시된 바와 같다.
제 5 구체예에서, R8은 C1-C4 알킬이고, R9는 메틸이고, 다른 치환체들은 제 1 내지 제 4 구체예 또는 화학식(I)에 대해 제시된 바와 같다.
제 6 구체예에서, R8은 t-부틸이고, R9는 메틸이고, 다른 치환체들은 제 1 내지 제 4 구체예 또는 화학식(I)에 대해 제시된 바와 같다.
제 7 구체예에서, R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소 또는 메틸이고, 다른 치환체들은 제 1 내지 제 6 구체예 또는 화학식(I)에 대해 제시된 바와 같다.
본 발명의 또 다른 구체예에서, 본 발명의 화합물은 하기 기재되는 실시예 37 내지 262(유리 염기 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로서)에 기술되는 예시적인 화학종으로부터 선택된다.
본 발명의 다른 구체예는 하기를 포함한다(화학식(I)의 화합물에 대한 언급은 상기 기술된 여러 구체예 및 양태 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다):
(a) 화학식(I)의 화합물, 및 담체, 애주번트 또는 비히클을 포함하는 조성물;
(b) 화학식(I)의 화합물, 및 약제학적으로 허용되는 담체, 애주번트 또는 비히클을 포함하는 약제 조성물;
(c) 제 2의 치료제를 추가로 포함하는 (b)의 약제 조성물;
(d) 제 2 치료제가 아졸, 폴리엔(polyene), 푸린 또는 피리미딘 누클레오티드 억제제, 뉴모칸딘 또는 에키노칸딘 유도체, 단백질 신장 인자 억제제(protein elongation factor inhibitor), 키틴 억제제, 만난 억제제, 살균/투과성 유도(BPI) 단백질 생성물, 또는 면역조절제인 (c)의 약제 조성물;
(e) 제 2 치료제가 이트라코나졸, 케토코나졸, 미코나졸, 플루코나졸, 보리코나졸, 포사코나졸, 암포테리신 B, 플루시토신, 아니둘라푼진, 미카푼진, 또는 카스포푼진인 (d)의 약제 조성물;
(f) (1) 화학식(I)의 화합물 및 (2) 제 2의 치료제의 약제 조합물로서, 화학식(I)의 화합물 및 제 2의 치료제가 각각 진균/박테리아 감염증을 치료하거나 예방하는데 효과적인 조합을 부여하는 양으로 사용되는, 약제 조합물;
(g) 제 2의 치료제가 아졸, 폴리엔, 푸린 또는 피리미딘 누클레오티드 억제제, 뉴모칸딘 또는 에키노칸딘 유도체, 단백질 신장 인자 억제제, 키틴 억제제, 만난 억제제, 살균/투과성 유도(BPI) 단백질 생성물, 또는 면역조절제인 (f)의 약제 조합물;
(h) 제 2 치료제가 이트라코나졸, 케토코나졸, 미코나졸, 플루코나졸, 보리코나졸, 포사코나졸, 암포테리신 B, 플루시토신, 아니둘라푼진, 미카푼진, 또는 카스포푼진인 (g)의 약제 배합물;
(i) (1,3)-β-D-글루칸 신타제의 억제를 필요로 하는 대상자에 유효량의 화학식(I)의 화합물을 투여하는 것을 포함하여 그러한 대상자에게서 (1,3)-β-D-글루칸 신타제를 억제시키는 방법;
(j) 진균성 감염증의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상자에게 유효량의 화학식(I)의 화합물을 투여하는 것을 포함하여 그러한 대상자의 진균성 감염증을 치료하거나 예방하는 방법;
(k) 화학식(I)의 화합물이 진균/박테리아 감염증에 대해 효과적인 제 2의 치료제와 조합되어 순차적으로 또는 동시에 투여되는 (j)의 방법;
(l) 제 2의 치료제가 아졸, 폴리엔, 푸린 또는 피리미딘 누클레오티드 억제제, 뉴모칸딘 또는 에키노칸딘 유도체, 단백질 신장 인자 억제제, 키틴 억제제, 만난 억제제, 살균/투과성 유도(BPI) 단백질 생성물, 또는 면역조절제인 (k)의 방법;
(m) 제 2 치료제가 이트라코나졸, 케토코나졸, 미코나졸, 플루코나졸, 보리코나졸, 포사코나졸, 암포테리신 B, 플루시토신, 아니둘라푼진, 미카푼진, 또는 카스포푼진인 (l)의 방법;
(n) (1,3)-β-D-글루칸 신타제의 억제를 필요로 하는 대상자에 (b), (c), (d), 또는 (e)의 약제 조성물, 또는 (f), (g) 또는 (h)의 조합물을 투여하는 것을 포함하여 그러한 대상자에게서 (1,3)-β-D-글루칸 신타제를 억제시키는 방법; 및
(o) 진균성 감염증의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상자에 (b), (c), (d), 또는 (e)의 약제 조성물, 또는 (f), (g) 또는 (h)의 조합물을 투여하는 것을 포함하여 그러한 대상자에게서 진균성 감염증을 치료하거나 예방하는 방법.
본 발명은 또한 (a) (1,3)-β-D-글루칸 신타제의 억제를 필요로 하는 대상자에게서 (1,3)-β-D-글루칸 신타제를 억제하거나, (b) 진균성 감염증을 치료하거나 예방하는데 (i) 사용하기 위한, (ii) 그러한 것들을 위한 의약으로서 사용하기 위한, 또는 (iii) 그러한 것들을 위한 의약을 제조하는데 사용하기 위한 본 발명의 화합물을 포함한다. 이러한 용도에 있어서, 본 발명의 화합물은 임의로 진균 및/또는 박테리아 감염에 대해 효과적인 하나 이상의 치료제와 순차적으로 또는 동시에 조합하여 사용될 수 있다.
상기 제공된 화합물의 구체예에서, 각각의 구체예가 하나 이상의 다른 구체예와 조합될 수 있는데, 그러한 조합이 안정한 화합물을 제공하고 구체예의 설명에 모순되지 않는 범위로, 조합될 수 있다는 것을 이해해야 한다. 추가로, 상기 (a) 내지 (o)에 제공된 조성물 및 방법의 구체예는 화합물의 구체예의 조합으로부터의 결과와 같은 구체예를 포함한 화합물의 모든 구체예를 포함하는 것으로 이해됨을 이해해야 한다.
또한, 상기 기재된 화합물의 구체예에 대한 설명에서, 지시된 치환은 그러한 치환체가 정의에 모순되지 않게 안정한 화합물을 제공하는 범위로만 포함됨이 이해될 것이다.
본 발명의 추가의 구체예는 (a) 내지 (o)에 기재된 약제학적 조성물, 조합물 및 방법 및 앞서 기재된 단락에 기재된 용도를 포함하며, 그러한 구체예에 사용된 본 발명의 화합물은 상기 기재된 화합물의 구체예 또는 양태중 하나의 화합물이다. 모든 이들 구체예 및 이하 기재된 구체예에서, 화합물은 임의로, 적절한 경우, 약제학적으로 허용되는 염의 형태로 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물(약제학적으로 허용되는 염 및/또는 수화물 형태를 포함함)은 아크레모늄(Acremonium), 앱시디아(Absidia)(예, 앱시디아 코림비페라(Absidia corymbifera)), 알터나리아(Alternaria), 아스페길루스(Aspergillus)(예, 아스페킬루스 클라바투스(Aspergillus clavatus), 아스페길루스 플라부스(Aspergilius flavus), 아스페길루스 푸미가투스(Aspergillus fumigatus), 아스페길루스 니둘란스(Aspergillus nidulans), 아스페길루스 니게르(Aspergillus niger), 아스페길루스 테레우스(Aspergillus terreus), 및 아스페길루스 베르시콜로(Aspergillus versicolor)), 바이폴라리스(Bipolaris), 블라스토마이세스(Blastomyces)(예, 블라스토마이세스 더마티티디스(Blastomyces dermatitidis)), 블라스토쉬조마이세스(Blastoschizomyces)(예, 블라스토쉬조마이세스 카피타투스(Blastoschizomyces capitatus)), 칸디다(Candida)(예, 칸디다 알비칸스(Candida albicans), 칸디다 글라브라타(Candida glabrata)(토룰롭시스 글브라타: Torulopsis glabrata), 칸디다 귈리어몬디(Candida guilliermondii), 칸디다 케피르(Candida kefyr), 칸디다 크루세이(Candida krusei), 칸디다 루시타니에(Candida lusitaniae), 칸디다 파랍실로시스(Candida parapsilosis), 칸디다 수도트로피칼리스(Candida pseudotropicalis), 칸디다 스텔라토이데(Candida stellatoidea), 칸디다 트로피칼리스(Candida tropicalis), 칸디다 유틸리스(Candida utilis), 칸디다 리포라이티카(Candida lipolytica), 칸디다 파마타(Candida famata) 및 칸디다 루고사(Candida rugosa)), 클라도스포리움(Cladosporium)(예, 클라도스포리움 카리오니(Cladosporium carrionii) 및 클라도스포리움 트리클로이데스(Cladosporium trichloides)), 콕시디오이데스(Coccidioides)(예, 콕시디오이데스 이미티스(Coccidioides immitis)), 크립토코쿠스(Cryptococcus)(예, 크립토코쿠스 네오포르만스(Cryptococcus neoformans)), 커불라리아(Curvularia), 쿠닝하멜라(Cunninghamella)(예, 쿠닝하멜라 엘레간스(Cunninghamella elegans)), 피부 사상균(Dermatophyte), 엑소피알라(Exophiala)(예, 엑소피알라 더마티티디스(Exophiala dermatitidis) 및 엑소피알라 스피니페라(Exophiala spinifera)), 에피데르모파이톤(Epidermophyton)(예, 에피데르모파이톤 플루코숨(Epidermophyton floccosum)), 폰세카에(Fonsecaea)(예, 폰세카에 페드로소이(Fonsecaea pedrosoi)), 푸사륨(Fusarium)(예, 푸사륨 솔라니(Fusarium solani)), 게오트리쿰(Geotrichum)(예, 게오트리쿰 칸디둠(Geotrichum candiddum) 및 게오트리쿰 클라바툼(Geotrichum clavatum)), 히스토플라즈마(Histoplasma)(예, 히스토플라즈마 캡술라툼 var. 캡술라툼(stoplasma capsulatum var. capsulatum)), 말라세지아(Malassezia)(예, 말라세지아 푸르푸르(Malassezia furfur)), 마이크로스포룸(Microsporum)(예, 마이크로스포룸 카니스(Microsporum canis) 및 마이크로스포룸 깁세움(Microsporum gypseum)), 뮤코르(Mucor), 파라코시디오이데스(Paracoccidioides)(예, 파라코시디오이데스 브라실리엔시스(Paracoccidioides brasiliensis)), 페니실리움(Penicillium)(예, 페니실리움 마르네페이(Penicillium marneffei)), 피알로포라(Phialophora), 피티로스포룸 오발레(Pityrosporum ovale), 뉴모시스티스(Pneumocystis)(예, 뉴모시스테스 카리니(Pneumocystis carinii)), 슈달레세리아(Pseudallescheria)(예, 수탈레스케리아 보이디(Pseudallescheria boydii)), 리조푸스(Rhizopus)(예, 리조푸스 마이크로스포러스 var. 리조포디포르미스(Rhizopus microsporus var. rhizopodiformis) 및 리조포스 오리제(Rhizopus oryzae)), 사카로마이세스(Saccharomyces)(예, 사카로마이세스 세레비시에(Saccharomyces cerevisiae)), 스케도스포륨(Scedosporium)(예, 스케도스포륨 아피오스페룸(Scedosporium apiosperum)), 스코플라리옵시스(Scopulariopsis), 스포로트릭스(Sporothrix)(예, 스포로트릭스 쉔키(Sporothrix schenckii)), 트리코데르마(Trichoderma), 트리코피톤(Trichophyton)(예, 트리코피톤 멘타그로피테스(Trichophyton mentagrophytes) 및 트리코피톤 루브룸(Trichophyton rubrum)), 및 트리코스포론(Trichosporon)(예, 트리코스포론 아사히(Trichosporon asahii), 트리코스포론 베이겔리(Trichosporon beigelii) 및 트리코스포론 쿠타늄(Trichosporon cutaneum))중 하나 이상을 포함한 효모 및 진균에 대한 항미생물(예, 항진균) 활성을 지닌다. 본 발명의 화합물은 사람 전신 병원성 진균 감염증을 유발하는 유기체에 대해서 유용할 뿐만 아니라, 표재성 진균 감염증을 유발하는 유기물, 예컨대, 트리코더마 sp.(Trichoderma sp.) 및 다른 칸디다 종에 대해 유용하다. 본 발명의 화합물은 특히 아스페길루스 플라부스(Aspergilius flavus), 아스페길루스 푸마가투스(Aspergillus fumigatus), 칸디다 알비칸스(Candida albicans), 칸디다 파랍실로시스(Candida parapsilosis), 크립토코쿠스 네오포르만스(Cryptococcus neoformans), 사카로마이세스 세레비에시에(Saccharomyces cerevisiae), 및 트리코피톤 멘타그로피테스(Trichophyton mentagrophytes)에 대해서 효과적이다.
이들의 항균 활성면에서, 화학식(I)의 화합물은 피부, 눈, 헤어, 네일(nail), 구강 점막, 위장관, 기관지, 폐, 심장 내막, 뇌, 수막(meninges), 비뇨기관, 질부분(vaginal portion), 구강, 안과부분(Ophthalmus), 전신, 신장, 기관지, 심장, 외이도(external auditory canal), 뼈, 비강, 부비동(paranasal cavity), 비장, 간, 표피하조직(hypodermal tissue), 림프관(lymph duct), 위장, 관절(articulation), 근육, 건(tendon), 폐내의 간질성 형질 세포(interstitial plasma cell), 혈액 등내의 다양한 표재성, 피부, 피하 및 전신 진균 감염증 중 하나 이상의 치료 및/또는 예방에 유용하다.
따라서, 본 발명의 화합물은 다양한 감염성 질환, 예컨대, 백선증(dermatophytosis)(예, 트리코피토시스(trichophytosis), 링웜(ringworm) 또는 백선(tinea) 감염증), 무좀(athletes foot), 손톱(발톱)주위염(paronychia), 어루러기(pityriasis versicolor), 홍색음선(erythrasma), 피부스침증(intertrigo), 진균성 기저귀발진(fungal diaper rash), 칸디다 외음염(candida vulvitis), 칸디다 귀두염(candida balanitis), 외이도염(otitis externa), 칸디다증(candidiasis) (피부 및 피부점막), 만성 점막칸디다증(chronic mucocandidiasis)(예, 아구창 및 질 칸디다증), 크립토코쿠스증(cryptococcosis), 지오트리쿰진균증(geotrichosis), 트리코스포론증(trichosporosis), 아스페길루스증(aspergillosis), 페니실륨증(penicilliosis), 말피부사상균증(fusariosis), 털곰팡이증(zygomycosis), 스포로트릭스증(sporotrichosis), 색소진균증(chromomycosis), 콕시디오이데스진균증(coccidioidomycosis), 히스토플라스마증(histoplasmosis), 분아균증(blastomycosis), 파라콕시디오이데스진균증(paracoccidioidomycosis), 슈달레세리아증(pseudallescheriosis), 균종(mycetoma), 곰팡이각막염(mycotic keratitis), 귀곰팡이증(otomycosis), 폐포자충증(pneumocystosis), 및 곰팡이혈증(fungemia) 중 하나 이상을 예방 및 치료하는데 유용하다. 본 발명의 화합물은 또한 전신 및 국소 진균 감염증을 예방하기 위한 예방제로서 사용될 수 있다. 예방제로서의 사용은, 예를 들어, 면역-저하된 환자(예, AIDS 환자, 암치료를 받고 있는 환자 또는 이식 환자)에서의 감염증의 예방에서 선택적 장내 세균제거 요법(selective gut decontamination regimen)의 일부로서 적절할 수 있다. 항생제 치료 동안의 진균 과성장의 예방은 또한 어떠한 질환 증후군 또는 의원성 상태(iatrogenic state)에 바람직할 수 있다.
본 발명의 화합물과 병용될 수 있는 아졸의 예는, 이로 한정되는 것은 아니지만, 플루코나졸(fluconazole), 보리코나졸(voriconazole), 이트라코나졸(itraconazole), 케토코나졸(ketoconazole), 미코나졸(miconazole), 라부코나졸(ravuconazole), 데토코나졸(detoconazole), 클로트리마졸(clotrimazole), 및 포사코나졸(posaconazole)을 포함한다. 본 발명의 화합물과 병용될 수 있는 폴리엔의 예는, 이로 한정되는 것은 아니지만, 암포테리신 B(amphotericin B), 나이스타틴(nystatin), 리포사말(liposamal) 및 이들의 지질형태, 예컨대, ABELCET, AMBISOME, 및 AMPHOCIL를 포함한다. 본 발명의 화합물과 병용될 수 있는 푸린 또는 피리미딘 누클레오티드 억제제의 예는, 이로 한정되는 것은 아니지만, 플루시토신(flucytosine) 또는 폴리크신(polyxin), 예컨대, 니코마이신(nikkomycine), 특히, 니코마이신 Z 또는 니코마이신 X를 포함한다. 본 발명의 화합물과 병용될 수 있는 또 다른 부류의 치료제는 키틴(chitin) 억제제를 포함한다. 본 발명의 화합물과 병용될 수 있는 신장 인자 억제제(elongation factor inhibitor)의 예로는, 이로 한정되는 것은 아니지만, 소르다린(sordarin) 및 이의 유사체를 포함한다. 본 발명의 화합물과 병용될 수 있는 뉴모칸딘(pneumocandin) 또는 에키노칸딘(echinocandin) 유도체의 예는, 이로 한정되는 것은 아니지만, 실로푼진(cilofungin), 아니둘라푼진(anidulafungin), 마이카푼진(micafungin), 및 카스포푼진(caspofungin)을 포함한다. 본 발명의 화합물과 병용될 수 있는 만난(mannan) 억제제의 예는, 이로 한정되는 것은 아니지만, 프레다마이신(predamycin)을 포함한다. 본 발명의 화합물과 병용될 수 있는 살균/투과성-유도(bactericidal/permeability-inducing(BPI)) 단백질 생성물의 예는, 이로 한정되는 것은 아니지만, XMP.97 및 XMP.127을 포함한다. 본 발명의 화합물과 병용될 수 있는 면역조절제의 예는, 이로 한정되는 것은 아니지만, 인터페론(예, IL-1, IL-2, IL-3 및 IL-8), 데펜신(defensine), 타크롤리무스(tacrolimus) 및 G-CSF(과립구-콜로니 자극인자)를 포함한다.
본원에서 사용된 용어 "알킬"은 특정된 범위 내의 다수의 탄소원자를 갖는 어떠한 선형 또는 분지형 사슬의 알킬기를 나타낸다. 따라서, 예를 들어, "C1-6 알킬"(또는 "C1-C6 알킬")은 모든 헥실 알킬 및 펜틸 알킬 이성질체, 및 n-, 이소-, sec- 및 t-부틸, n- 및 이소-프로필, 에틸 및 메틸을 나타낸다. 또 다른 예로서, "C1-4 알킬"은 n-, 이소-, sec- 및 t-부틸, n- 및 이소-프로필, 에틸 및 메틸을 나타낸다.
용어 "시클로알킬"은 특정된 범위내의 다수의 탄소원자를 갖는 알칸의 어떠한 시클릭 고리를 나타낸다. 따라서, 예를 들어, "C3-4 시클로알킬"(또는 "C3-C4 시클로알킬")은 시클로프로필 및 시클로부틸을 나타낸다.
본원에서 사용된 용어 "시클로알킬-알킬"(또는 동등하게는 "알킬-시클로알킬")은 상기 기재된 알킬 부분을 포함하며 상기 기재된 시클로알킬 부분을 포함하는 시스템을 나타낸다. "시클로알킬-알킬"(또는 "알킬-시클로알킬")에 대한 결합은 시클로알킬 또는 알킬 부분중 하나를 통해서 이루어질 수 있다. "시클로알킬-알킬" 시스템내의 특정된 탄소원자 수는 알킬 및 시클로알킬 부분 둘 모두내의 전체 탄소원자 수를 나타낸다. C4-C5 시클로알킬-알킬의 예는, 이로 한정되는 것은 아니지만, 메틸시클로프로필, 디메틸시클로프로필, 메틸시클로부틸, 에틸시클로프로필, 시클로프로필메틸, 시클로프로필에틸 및 시클로부틸메틸을 포함한다.
용어 "할로겐"(또는 "할로")은 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 나타낸다(대안적으로, 플루오로, 클로로, 브로모, 및 요오도를 나타낸다).
본원에서 사용된 용어 "또는"은, 적절한 경우, 조합될 수 있는 대체물을 나타낸다.
달리 명시적으로 설명하지 않는 한, 본원에서 열거된 모든 범위는 내포적 의미의 범위이다. 예를 들어, "1 내지 4개의 헤테로원자"로부터 함유하는 것으로 기재된 헤테로시클릭 고리는 고리가 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유할 수 있음을 의미한다. 또한, 본원에서 예를 들어 나타낸 어떠한 범위는 그 범위 내의 모든 서브-범위를 포함함을 이해해야 한다. 따라서, "1 내지 4개의 헤테로원자"로부터 함유되는 것으로 설명된 헤테로시클릭 고리는 이의 양태로서 2 내지 4개의 헤테로원자, 3 또는 4개의 헤테로원자, 1 내지 3개의 헤테로원자, 2 또는 3개의 헤테로원자, 1 또는 2 개의 헤테로원자, 1 개의 헤테로원자, 2 개의 헤테로원자 등을 함유하는 헤테로시클릭 고리를 포함하는 것으로 여겨진다.
본원에서 정의된 다양한 시클로알킬 및 헤테로시클릭/헤테로아릴 고리 및 고리 시스템중 어떠한 것은, 안정한 화합물이 생성됨을 단서로 하면서, 어떠한 고리 원자(즉, 어떠한 탄소 원자 또는 어떠한 헤테로원자)에서 화합물의 나머지 부분에 결합될 수 있다. 적합한 5- 또는 6-원 헤테로방향족 고리는, 이로 한정되는 것은 아니지만, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐 및 트리아졸릴을 포함한다.
"안정한" 화합물은 제조되고 분리될 수 있으며, 그 구조 및 성질이 본원에 기재된 목적(예, 대상자에게 치료학적 또는 예방학적 투여)을 위해서 사용되기에 충분한 시간 동안 기본적으로 변화되지 않고 유지되거나 유지되게 할 수 있는 화합물이다. 화합물의 예는, 또한, 화합물의 안정한 복합체, 예컨대, 안정한 수화물을 포함한다.
치환체들 및 치환체 패턴의 선택의 결과로서, 본 발명의 화합물중 특정의 화합물은 비대칭 중심을 가질 수 있으며, 입체이성질체의 혼합물로서 또는 각각의 부분입체이성질체로서, 또는 거울상이성질체로서 발생될 수 있다. 달리 명시하지 않는 한, 분리되었든지 또는 혼합물로 존재하든지 간에, 이들 화합물의 모든 이성질체 형태가 본 발명의 범위내에 포함된다. 또한, 도시된 바와 같은 본 발명의 토토머 형태(tautomeric form)가 본 발명의 범위 내에 포함된다.
어떠한 변형이 어떠한 구성에서 또는 화학식(I)에서 또는 본 발명의 화합물을 도시하고 설명하는 어떠한 다른 식에서 발생되는 경우, 각각의 발생에 대한 그 정의는 모든 다른 발생에서의 그 정의와는 독립적이다. 또한, 치환체들 및/또는 변형의 조합이 안정한 화합물을 생성시킨다면 그러한 조합이 허용 가능하다.
용어 "치환된"은, 단일 및 다중 치환(동일 부위에서의 다중 치환을 포함함)이 화학적으로 허용되는 범위까지, 명명된 치환체에 의한 모노- 및 폴리-치환을 포함한다. 달리 명시적으로 설명하지 않는 한, 명명된 치환체에 의한 치환은 고리(예, 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴)내의 어떠한 원자 상에서 허용되는데, 이는 그러한 고리 치환이 화학적으로 허용되고 안정한 화합물을 생성시킴을 단서로 한다.
파선으로 종결된 결합은 본원에서 치환체 또는 부분적인 구조의 결합 지점을 나타내는데 사용된다. 이러한 사용은 다음 예로 설명된다:
Figure 112011018017665-pct00004
본 발명의 화합물은 또한 항진균 화합물에 대한 스크리닝 검정(screening assay)을 준비 및 실행에 유용하다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 돌연변이체를 분리하는데 유용하며, 이는 보다 강력한 항진균 화합물을 위한 우수한 스크리닝 도구이다.
본 발명의 모든 화합물은, 적절한 경우, "약제학적으로 허용되는 염" 또는 수화물의 형태로 투여될 수 있다. 그러나, 다른 염이 본 발명에 따른 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염의 제조에서 유용할 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물이 염기성 아민기를 함유하는 경우, 이들은 통상적으로는 트리플로오로아세트산 염(예, HPLC 정제 후에)으로서 분리될 수 있다. 트리플루오로아세트산 염에서 약제학적으로 허용되는 염을 포함한 다른 염으로의 전환은 본 기술 분야에 공지된 다수의 표준 방법에 의해서 수행될 수 있다. 예를 들어, 적절한 이온 교환 수지가 사용되어 요망되는 염을 생성시킬 수 있다. 대안적으로, 트리플루오로아세트산 염에서 모체 유리 아민으로의 전환은 본 기술 분야에 공지된 표준 방법(예, 적절한 무기 염기, 예컨대, NaHCO3에 의한 중화)에 의해서 수행될 수 있다. 이어서, 다른 요망되는 아민 염이 유리 염기를 적합한 유기 또는 무기 산과 반응시킴으로써 통상의 방법으로 제조될 수 있다. 대표적인 약제학적으로 허용되는 4 차 암모늄 염은 다음 염을 포함한다: 하이드로클로라이드, 설페이트, 포스페이트, 카르보네이트, 아세테이트, 타르트레이트, 시트레이트, 말산염(malate), 석시네이트, 락테이트, 스테아레이트, 푸마레이트, 히푸레이트, 말레인산염(maleate), 글루코네이트, 아스코르베이트, 아디페이트, 글루셉테이트, 글루타메이트, 글루코로네이트(glucoronate), 프로피오네이트, 벤조에이트, 메실레이트, 토실레이트, 올레이트, 락토비오네이트(lactobionate), 라우릴설페이트, 베실레이트, 카프릴레이트, 이세티오네이트, 젠티세이트(gentisate), 말로네이트, 납실레이트(napsylate), 에디실레이트(edisylate), 파모에이트, 크시나포에이트(xinafoate), 나파디실레이트(napadisylate), 하이드로브로마이드, 니트레이트, 옥살레이트, 신나메이트, 만델레이트, 운데실레네이트(undecylenate) 및 캄실레이트(camsylate). 본 발명의 화합물중 많은 화합물은 산성 카르복실산 부분을 가지며, 그러한 경우에, 그의 적합한 약제학적으로 허용되는 염은 알킬리금속 염, 예를 들어, 소듐 또는 포타슘 염; 알칼리토금속 염, 예를 들어, 칼슘 또는 마그네슘 염; 및 적합한 유기 리간드에 의해서 형성된 염, 예를 들어, 4차 암모늄 염을 포함할 수 있다.
본 발명은 본 발명의 화합물의 전구약물을 본 발명의 범위 내에 포함한다. 일반적으로, 그러한 전구약물은 생체내에서 요망되는 화합물로 용이하게 전환 가능한 본 발명의 화합물의 기능성 유도체일 것이다. 따라서, 본 발명의 치료 방법에서, 용어 "투여하는"은 특별히 개시된 화합물 또는 환자에게 투여 후에 생체내에서 특정의 화합물로 전환되는 화합물에 의한 다양한 병태의 치료를 포함할 것이다. 적합한 전구약물 유도체의 선택 및 제조를 위한 통상의 과정은, 예를 들어, 본원에서 그 전체내용이 참고로 통합되는 문헌["Design of Prodrugs," ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985]에 기재되어 있다. 이들 화합물의 대사물은 본 발명의 화합물의 생물학적 환경내로의 도입시에 생성되는 활성 화학종을 포함한다.
본 발명의 화합물을 참조로 한 용어 "투여" 및 이의 변형(예, 화합물을 "투여하는")은 화합물 또는 화합물의 전구약물을 치료를 필요로 하는 대상자에게 제공함을 의미한다. 본 발명의 화합물 또는 이의 전구약물이 하나 이상의 다른 활성제(예, 진균/세균 감염증을 치료하는데 유용한 다른 항진균/항균제)와 함께 제공되는 경우, "투여" 및 이의 변형은 각각 화합물 또는 전구약물 및 다른 제제의 동시 및 순차적 제공을 포함하는 것으로 이해된다.
본원에서 사용된 용어 "조성물"은 특정된 성분을 포함하는 생성물, 및 특정된 성분을 조합함으로써 직접적으로 또는 간접적으로 생성되는 어떠한 생성물을 포함하는 것으로 의도된다.
용어 "약제학적으로 허용되는"은 약제학적 조성물중의 성분이 서로 양립 가능하고 이의 수용자에게 유해하지 않아야 함을 의미한다.
본원에서 사용된 용어 "대상자"(대안적으로는 본원에서 "환자"라 칭함)는 치료, 관찰 또는 실험의 대상이 되는 동물, 바람직하게는 포유동물, 가장 바람직하게는 사람을 나타낸다.
본원에서 사용된 용어 "유효량"은 조직, 시스템, 동물 또는 사람에서의 생물학적 또는 의학적 반응을 유발하는 활성 화합물 또는 약제학적 제제의 양을 의미하며, 이러한 양은 조사자, 수의사, 의사 또는 다른 임상의에 의해서 관찰된다. 한 가지 구체예에서, 유효량은 치료되는 질환 또는 병태의 증상을 완화시키기에 "치료학적으로 효과적인 양"이다. 또 다른 구체예에서, 유효량은 예방하고자 하는 질환 또는 병태의 증상을 예방하거나 발생 가능성을 감소시키기 위한 "예방학적 유효량"이다. 이러한 용어는 또한 (1,3)-β-D-글루칸 신타제((1,3)-β-D-glucan synthase)를 억제하고, 그에 의해서 고려되는 반응을 유발시키기에 충분한 활성 화합물의 양(즉, "억제 유효량")을 포함한다. 활성 화합물(즉, 활성 성분)이 염으로서 투여되는 경우에, 활성 성분의 양에 대한 참조는 화합물의 유리 산 또는 유리 염기 형태에 대한 양이다.
(1,3)-β-D-글루칸 신타제를 억제하거나 진균 감염증을 예방 또는 치료하기 위한 목적을 위해서, 본 발명의 화합물, 임의적으로는, 염 또는 수화물 형태의 화합물은 활성제가 활성제의 작용 부위와 접촉되게 하는 어떠한 수단에 의해서 투여될 수 있다. 이들은 약제와 함께, 개별적인 치료제로서 또는 치료제의 조합으로 사용에 이용 가능한 통상의 수단에 의해서 투여될 수 있다. 이들은 단독으로 투여될 수 있지만, 전형적으로는 선택된 투여 경로 및 표준 약제 관행에 근거하여 선택된 약제학적 담체와 함께 투여된다. 본 발명의 화합물은, 예를 들어, 다음 경로 중 하나 이상의 경로에 의해서 투여될 수 있다: 유효량의 화합물과 통상의 비독성의 약제학적으로 허용되는 담체, 보조제 및 비히클을 함유하는 약제학적 조성물의 단위 용량형 형태로 경구, 비경구(피하 주사, 정맥내, 근육내, 흉골내(intrasternal) 주사 또는 주입 기술을 포함함), 흡입(예, 코 또는 구강 흡입 스프레이, 계량식 용량 흡입기 및 건식 분말 흡입기로부터의 에어로졸)에 의해서, 분무기에 의해서, 안내, 국소, 경피, 또는 직장 투여. 경구 투여에 적합한 액체 제제(예, 현탁액, 시럽, 및 엘릭시르(elixir) 등)는 본 기술 분야에 공지된 기술에 따라서 제조될 수 있으며, 통상의 매질, 예컨대, 물, 글리콜, 오일, 및 알코올 등을 사용할 수 있다. 경구 투여에 적합한 고형 제제(예, 분말, 환제(pill), 캡슐 및 정제)가 본 기술 분야에 공지된 기술에 따라서 제조될 수 있으며, 전분, 당, 카올린, 윤활제, 결합제, 및 붕해제 등과 같은 고형 부형제를 사용할 수 있다. 비경구 조성물이 본 기술 분야에 공지된 기술에 따라서 제조될 수 있으며, 전형적으로는 담체로서의 무균수(sterile water) 및 임의로 다른 성분, 예컨대, 용해성 보조제를 사용할 수 있다. 담체가 염수 용액, 글루코스 용액 또는 염수와 글루코스의 혼합물을 함유하는 용액을 포함하는 주사 가능한 용액이 본 기술 분야에 공지된 방법에 따라서 제조될 수 있다. 본 발명의 약제학적 조성물을 제조하는데 사용하기에 적합한 방법 및 상기 조성물에 사용하기에 적합한 성분에 대한 추가의 설명은 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, 20th edition, edited by A. R. Gennaro, Mack Publishing Co., 2000]에 제공되어 있다.
본 발명의 화합물은, 예를 들어, 하루에 포유동물(예, 사람) 체중 kg당 0.001 내지 1000mg의 용량 범위로 단일 용량 또는 분할될 용량으로, 예를 들어 경구 또는 정맥내 투여될 수 있다. 용량 범위의 예는 단일 용량 또는 분할된 용량으로 경구 또는 정맥내로 하루에 체중 kg당 0.01 내지 500mg이다. 용량 범위의 또 다른 예는 단일 용량 또는 분할된 용량으로 경구 또는 정맥내로 하루에 체중 kg당 0.1 내지 100mg이다. 경구 투여의 경우에, 조성물은 치료되는 환자에 대한 증상에 따른 용량 조정을 위해서, 예를 들어, 1.0 내지 500mg의 활성 성분, 특히, 1, 5, 10, 15, 20, 25, 50, 75, 100, 150, 200, 250, 300, 400, 및 500mg의 활성성분을 함유하는 정제 또는 캡슐의 형태로 제공될 수 있다. 어떠한 특정의 환자를 위한 특정의 용량 수준 및 용량형의 빈도는 다양할 수 있으며, 사용된 특정의 화합물의 활성, 그 화합물의 대사 안정성 및 작용 기간, 연령, 체중, 전반적인 건강상태, 성별, 식사, 투여 방식 및 시간, 배설율, 약물 조합, 특정 상태의 중증도 및 치료중인 수용자를 포함한 다양한 인자에 좌우될 것이다.
본 발명은 또한 화학식(I)의 화합물을 제조하는 방법을 포함한다. 본 발명의 화합물은 출발물질 엔푸마푼진(enfumafungin)으로부터 출발하여 하기 반응도식 및 실시예, 또는 이의 변형방법에 따라서 제조될 수 있다. 엔푸마푼진은, 본원에서 그 전체 내용을 참조로 통합하고 있는 미국특허 제5,756,472호에 기재된 바와 같은, 스페인 마드리드의 나발쿠에지오(Navalquejigo) 성에서 수집한 미상의(unidentified) 관목의 살아있는 잎으로부터 분리된 호르모네마 sp.(Hormonema sp.)의 진균 균주(부타페스트 조약하에 아메리칸 타입 컬처 컬렉션(American Type Culture Collection)의 컬처 컬렉션에 기탁되고 수탁번호 ATCC 74360을 부여받음)로부터 생성된 천연 생성물이다.
하기 두 가지 예는 본 발명의 화합물에 대해서 사용된 체계적인 명칭 및 넘버링 협약(numbering convention)을 예시하고 있다:
Figure 112011018017665-pct00005
(1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-14-(아세틸옥시)-8-[(1R)-1,2-디메틸프로필]-15-(β-D-글루코피라노실옥시)-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-도데카히드로-4-히드록시-1,6a,8,10a-테트라메틸-4H-1,4a-프로파노-2H-페난트로[1,2-c]피란-7-카르복실산(일반명: 엔푸마푼진).
Figure 112011018017665-pct00006
(1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-15-(아미노에톡시)-8-[(1R)-1,2-디메틸프로필]-14-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-도데카히드로-1,6a,8,10a-테트라메틸-4H-1,4a-프로파노-2H-페난트로[1,2-c]피란-7-카르복실산.
반응도식 A
Figure 112011018017665-pct00007
반응도식 A는 천연 생성물 엔푸마푼진의 탈글리코실화 및 추가의 조작을 위한 분자를 제조하기 위한 추가의 변경을 위한 방법을 예시하고 있다. 첫 번째 단계에서, 엔푸마푼진의 락톨기가 산성 조건(예, 트리플루오로아세트산)하에 적합한 환원제, 예컨대, 트리에틸실란에 의한 처리에 의해서 환원되어 화합물 A2를 생성시킨다. 글루코스 부분의 제거는 강산, 예컨대, 황산의 존재하에 메탄올중의 A2를 가열함으로써 수행될 수 있다. 이들 조건하에, C14에서의 아세톡시기가 메톡시에 의해서 치환되어 메틸 에테르 화합물 A3을 생성시킨다. A2와 관련 화합물의 탈글리코실화를 위한 다른 방법이 또한 공지되어 있다(International Patent Publication No. WO 2007/127012; and Shafiee et al., J. Molecular Catalysis B: Enzymatic, 2001(16), pp. 27-32). 이어서, A3의 카르복실산의 선택적 보호가 적합한 염기, 예컨대, 소듐 바이카르보네이트 또는 포타슘 카르보네이트의 존재하에 벤질 브로마이드에 의한 처리에 의해서 수행되어 A4를 생성시킬 수 있다. 본 기술 분야에 공지된 다른 적합한 보호 방법이 또한 이용될 수 있다.
반응도식 B
Figure 112011018017665-pct00008
반응도식 B 내지 반응도식 E는 C15 히드록시기에 대한 R2 치환체를 도입하는 방법을 예시하고 있다. 추가의 방법이 또한 본원에서 그 전체가 참조로 통합되는 국제특허공보 WO2007/127012호에 기재되어 있다. 반응도식들에서, 변수 R6, R7, R8 및 R9은 앞서 정의된 바와 같거나 그에 대한 전구 기(precursor group)이다. 추가의 변수는 각각의 반응도식에서 정의된 바와 같다. 반응도식 B에 나타낸 바와 같이, A4를 적합한 염기, 예컨대, 포타슘 하이드라이드, 소듐 하이드라이드 또는 포타슘 3차-펜틸레이트의 존재하에 및 임의로 적절한 양이온 착화제, 예컨대, 18-크라운-6 또는 15-크라운-5의 존재하에 N-설포닐 아지리딘(B1)과 반응시키면 중간체 B2가 생성된다. 아지리딘 B1은 본 기술분야에 공지된 방법[참조예: Acc. Chem. Res. 2006, 39, 194-206; Tetrahedron 2004, 60, 2701-2743; J. Am. Chem. Soc. 1998, 120, 6844; Org. Lett. 1999, 5, 783-786; Chem. Soc. Rev. 2002, 31, 247; Synthesis 2000, 1347; ARKIVOC 2007, 4, 304-311; Tetrahedron: Asymmetry 1997, 8, 1693; Chem. Commun. 2006, 1833-1835]에 의해서 및 이하 추가로 예시된 바와 같이 제조된다. B2의 N-설포닐 기의 제거는 적합한 공용매, 예컨대, 디메톡시에탄, 또는 테트라히드로푸란을 사용한 액체 암모니아중의 소듐 또는 리튬에 의한 용해 금속 환원(dissolving metal reduction)에 의해서 수행된다. 이러한 단계는 또한 통상적으로는 벤질 에스테르로서 보호된 경우에 카르복실산을 탈보호시켜서 중간체 B3를 생성시킨다. 본 기술 분야의 전문가라면, 다른 기 보호 방법이 또한 이용될 수 있음을 인지할 것이다. B3의 아미노기의 추가의 치환이 본 기술분야에 공지된 표준 방법, 예컨대, 알킬화 또는 환원성 아민화에 의해서 본 시점에서 수행되어 화합물 B4를 생성시킬 수 있다.
반응도식 C
Figure 112011018017665-pct00009
반응도식 C는 N-설포닐 중간체 B2를 적합한 염기, 예컨대, 소듐 하이드라이드의 존재하에 적절한 알킬화제, 예컨대, 메틸 요오다이드, 에틸 요오다이드 또는 알릴 브로마이드로 알킬화시켜서 아미노기를 치환시켜 C1을 생성시키는 대안적인 방법을 예시하고 있다. 이어서, B2에 대해 앞서 기재된 바와 같은 용해 금속 환원은 C2를 생성시킨다. 반응도식 C의 합성은 아미노에테르 질소상에 단일 치환을 도입하기에 특히 유용하다. 반응도식 C에서, R6 기의 도입이 예시되어 있지만, 본 기술 분야의 전문가에게는 그러한 합성방법이 R7기의 도입에 대해서도 동일하게 수행될 것이 자명할 것이다.
반응도식 D
Figure 112011018017665-pct00010
반응도식 D는 R2 기를 도입하는 추가의 방법을 설명하고 있다. A4를 5-원 시클릭 설파미데이트 시약 D1와 반응시키면 중간체 D3이 생성된다. 이러한 반응은 아지리딘 B1과의 커플링을 위한 반응도식 B에 기재된 조건과 유사한 조건하에 수행된다. 산성 수용액 후처리가 수행되며, 이는 초기 N-설페이트화된 생성물을 분해시켜 아민 D3을 생성시킨다. 시클릭 설파미데이트 시약 D1은 본 기술 분야에 공지된 방법[참조예: Tetrahedron 2003, 59, 2581-2616; J. Org. Chem. 2002, 67, 5164-5169]에 의해서 및 이하 추가로 예시된 바와 같이 제조된다. 반응도식 D에서 아미노에테르의 질소상의 R6 치환에 의한 D3의 합성이 예시되고 있지만, 본 기술 분야의 전문가에게는 그러한 방법이 적절히 치환된 D1 화합물을 사용함으로써 아미노에테르의 질소상의 R7 치환에 의한 D3의 합성에 동일하게 수행될 것임이 자명할 것이다.
반응도식 E
Figure 112011018017665-pct00011
반응도식 E는 C15 히드록시기상의 R2 치환의 도입을 위한 추가의 방법을 예시하고 있다. A4를 알릴릭 할라이드 또는 다른 적합하게 활성화된 알릴릭 화학종(E1)으로 알킬화시키면 알릴릭 에테르 E2가 생성된다. 이러한 반응에 적합한 염기는 소듐 하이드라이드 또는 포타슘 하이드라이드 등이다. 표준 조건(예, OsO4/NaIO4)하에 알케닐기의 산화적 분해는 대응하는 케톤 E3을 생성시킨다. E3으로부터 설피닐이민 E5로의 전환은 탈수제, 예컨대, 티타늄 에톡사이드의 존재하의 알킬- 또는 아릴설피닐아미드와의 반응에 의해서 수행된다. E5를 알킬리튬 시약(예, R9Li/Me3Al) 또는 알킬 그리냐드 시약(예, R9MgBr)과 반응시킨 다음, 산 처리(예, HCl/MeOH)하여, N-설피닐기를 분해시키면 E6가 생성된다. E6의 아미노기의 추가의 치환은 본 기술 분야에 공지된 표준 방법, 예컨대, 알킬화 또는 환원성 아민화에 의해서 본 시점에서 수행될 수 있다. 이러한 합성 반응도식의 한 가지 유용한 변형에서, 본 반응 시퀀스를 위한 거울상이성질체적으로 순수한 알킬- 또는 아릴설피닐아미드 시약의 사용이 E6내의 아민에 인접한 치환의 입체화학의 조절을 가능하게 한다[참조예: Acc. Chem. Res. 2002, 35, 984-995]. 이러한 반응도식의 또 다른 유용한 변형에서, 반응도식 E에 예시된 바와 같은 R8 및 R9의 규칙은 역전될 수 있다.
반응도식 G-J는 R1 헤테로시클릭 기를 도입하는 방법을 예시하고 있다. 그러한 반응도식에서, 다양한 방법이 중간체 B4로 출발함으로써 예시되고 있지만, 동일한 방법이 B3, C2, D3 및 E6를 포함하지만 이로 한정되지는 않는 많은 다른 중간체로 출발하여 동일하게 수행될 것임이 이해될 것이다. 또한, 국제특허공보 WO 2007/127012호에 기재된 중간체 및 최종 화합물 중 많은 화합물이 또한 반응도식 G-J에 기재된 바와 같은 R1 헤테로시클릭 기의 도입을 위해서 출발물질로서 사용될 수 있다. 반응도식에서, 변수 Re, R6, R7, R8 및 R9는 앞서 정의된 바와 같거나 이에 대한 전구 기이다.
반응도식 G
Figure 112011018017665-pct00012
반응도식 G는 C14 위치에서의 1,2,4-트리아졸 헤테로사이클의 도입을 예시하고 있다. B4와 트리아졸 유도체 G1 사이의 치환 반응은 루이스 산 시약에 의해서 촉진된다. 적합한 루이스 산 시약은 보론 트리플루오라이드 디에틸 에테레이트, 구리 트리플루오로메탄설포네이트, 아연 트리플루오로메탄설포네이트 등을 포함한다. 반응은 약 20℃ 내지 약 100℃의 온도에서 비-배위 비양성자성 용매, 예컨대, 1,2-디클로로에탄중에서 수행된다. 이러한 치환 반응은 일반적으로는, 가능하게는 근위 브릿징 에테르 산소의 개입으로 인해서, C14에서의 형태의 보존과 함께 발생한다. 요망되는 화합물 G2에 추가로, 위치이성질체 생성물 G3 및 G4가 또한 이러한 치환 반응에서 형성될 수 있다. 비요망되는 이성질체가 형성되는 경우에, 이들을 크로마토그래피에 의해서 또는 다른 수단에 의해서 분리하는 것이 종종 가능하고 요망된다. 이러한 이성질체의 비율은 치환체 Re에 따라서 다양할 수 있다. 요망되는 Re 치환에 따라서, 출발 트리아졸 화합물 G1은 일반적으로는 공지된 문헌상의 방법에 의해서 제조되거나 시판 공급원으로부터 용이하게 구입할 수 있다.
반응도식 H
Figure 112011018017665-pct00013
반응도식 H는 치환된 1,2,4-트리아졸기를 결합시키기 위한 대안적인 방법을 예시하고 있다. 루이스산, 예컨대, 보론 트리플루오라이드 디에틸 에테레이트에 의해서 촉진된 중간체 B4의 무수 하이드라진과의 반응은 하이드라진 중간체 H1을 생성시킨다. 이러한 반응은 약 20℃ 내지 약 100℃의 온도에서 비-배위 비양성자성 용매, 예컨대, 1,2-디클로로에탄중에서 수행된다. 대안적으로, 보호된 하이드라진, 예컨대, 벤질 카르바제이트(P = 벤질옥시카르보닐) 또는 t-부틸 카르바제이트(P = t-부틸옥시카르보닐)가 이러한 반응에서 사용될 수 있다. 이들 보호기와 관련하여, 탈보호가 치환반응의 조건하에 발생되어서, 별도의 탈보호 단계가 요구되지 않으면서, 직접 H1을 생성시킨다. 다른 적합한 보호기가 또한 사용될 수 있으며, 이는 별도의 탈보호 단계(예, 프탈이미도)를 필요로 한다. 약 20℃ 내지 약 120℃ 사이의 온도에서의 아세트산 또는 또 다른 적합한 용매중의 가열에 의해서 H1을 아실 아미딘 유도체 H2와 고리축합반응시키면 트리아졸 생성물 H3가 생성된다. 이러한 트리아졸 합성 방법은 본 기술분야에 공지되어 있다[참조예: J. Org. Chem. 1979, 44, 4160-4164; Science of Synthesis, 2004, 13, 603-639]. 이러한 방법에 의해서, 단일의 트리아졸 위치이성질체 H3가 생성된다. 이러한 합성 방법은 모든 요망되는 Re 기에 적절하지는 않지만, Re가 헤테로아릴인 화합물에 특히 유용하다. 아실 아미딘 화합물 H2는 약 20℃ 내지 약 120℃의 온도에서 필요한 일차 아미드 화합물을 디메틸포름아미드 디에틸아세탈 또는 이의 등가 시약으로 처리함으로써 반응도식 H에 나타낸 바와 같이 통상적으로 합성된다[참조: J. Org. Chem. 1979, 44, 4160-4164; J. Am. Chem. Soc. 2006, 128, 16406-16409].
반응도식 I
Figure 112011018017665-pct00014
반응도식 I는 특정예에 유용한 반응도식 H의 합성방법에 대한 변화를 설명하고 있다. 이러한 경우에, R2 에테르 치환체의 도입 전에 R1 헤테로시클릭 기가 도입된다. 이러한 합성 방식을 위한 출발 지점은 반응도식 A에 따라서 합성될 수 있는 중간체 I1이다. 반응도식 I에서의 단계 1 및 단계 2는 반응도식 H에서의 단계 1 및 단계 2와 유사하다. 따라서, 루이스산, 예컨대, 보론 트리플루오라이드 디에틸 에테레이트에 의해서 촉진된 I1의 하이드라진 또는 하이드라진의 보호된 형태와의 반응은 히드라지노 중간체 I2를 생성시킨다. 앞서 기재된 바와 같이, 특정의 하이드라진 보호기(예, 프탈이미도)와 관련하여, 탈보호 단계가 합성 반응도식중의 본 단계에서 요구될 수 있다. 반응도식 H의 단계 2에 대해서 기재된 바와 같은 I2의 아실 아미딘 유도체 H2와의 반응은 트리아졸 중간체 I3을 생성시킨다. 이어서, I3으로부터 최종 화합물, 예컨대, I4로의 추가의 처리가 반응도식 B, C, D 및 E에 기재된 방법에 따라서 수행될 수 있다. 반응도식 I에서, 카르복실산기의 보호가 필요할 수 있다. 보호 단계는 통상적으로는 I1 또는 I3의 단계에서 수행될 수 있다. 벤질, 4-메톡시벤질, 알릴 등을 포함한, 본 기술 분야에 공지된 다양한 카르복시 보호기가 적합할 수 있다. 합성법에 대한 정확한 상세사항에 따라서, 최종 탈보호 단계가 요구되어 화합물 I4를 생성시킬 수 있다.
반응도식 J
Figure 112011018017665-pct00015
본 발명의 추가의 화합물은 C14에서 일단 도입된 R1 헤테로시클릭 기의 추가의 처리에 의해서 제조될 수 있다. 이러한 합성 방법의 예는 반응도식 J에 예시되어 있다. 반응도식 J에서, 브로모트리아졸 화합물 J1이 다능성 중간체로서 사용된다. 화합물 J1은 반응도식 G의 방법에 따라서 합성될 수 있다. J1과 다양한 헤테로아일 보론산 및 보로네이트 에스테르 유도체 사이의 팔라듐 촉매된 교차-커플링 반응은 생성 화합물 J2를 생성시키는 것이 가능하다. 이들 반응은 일반적으로는 염기(예, 세슘 카르보네이트), 팔라듐 촉매(예, 팔라듐(II) 아세테이트) 및 포스핀 리간드(예, 2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필바이페닐)의 존재하에 승온(예, 50℃ 내지 120℃)에서 수행된다. 그러한 교차-커플링 반응은 본 기술 분야에 공지되어 있고, 일반적으로는 스즈키 커플링(Suzuki coupling)이라 일컬어진다. 많은 적합한 헤테로아릴 보론산 및 보로네이트 에스테르 유도체가 시판 공급원으로부터 용이하게 구입 가능하거나 공지된 방법에 의해서 용이하게 제조된다. 생성 화합물 J2를 얻기 위한 다른 관련 교차-커플링 반응, 예컨대, J1과 헤테로아릴 스탄난 유도체(heteroaryl stannane derivative) 사이의 스틸리 교차-커플링 반응(Stille cross-coupling reaction) 또는 J1과 헤테로아로일 트리플루오로보레이트 염(예, 5-플루오로피리딘-2-트리플루오로보레이트 포타슘 염)과의 반응이 또한 가능하다.
본 발명의 화합물의 항진균 활성은 본 기술 분야에 공지된 다양한 검정에 의해서, 예를 들어, 효모에 대한 이들의 글루칸 합성 억제 활성(IC50), 최소 억제 농도(MIC-100) 또는 최소의 현저한 억제(minimum prominent inhibition)(MIC-50) 및 액체배지미량희석 검정(broth microdilution assay)에서의 사상균(filamentous mould) 및 피부사상균(dermatophyte)에 대한 최소 유효 농도(MEC) 또는 마우스(TOKA)에서의 생체내 항-칸디다 활성에 의해서 입증될 수 있다. 실시예에서 제공된 화합물은 일반적으로는 <0.03-32μg/mL의 범위에서 칸디다 종의 성장을 억제하거나 <0.03-32μg/mL의 범위에서 아스페길루스 푸미가투스(Aspergillus fumigatus)에 대한 MEC를 유도하는 것으로 밝혀졌다.
글루칸 신타제 억제
화합물의 글루칸 신타제 억제 활성의 시험관내 평가가 96-웰 포맷(96-well format)내의 중합 검정으로 측정되었다. 각각의 웰은 100μL의 0.5mM(6000 내지 8000 dpm/nmol) 3H-UDPG, 50mM HEPES pH 7.5(Sigma), 10%w/v 글리세롤(Sigma), 1.5mg/mL 소 혈청 알부민(Sigma A 9647. Lot 44H0190), 25mM KF(Fisher), 1mM EDTA(Gibco ULTRAPURE), 25μM GTP-γ-S, 22℃에서 60분 인큐베이션 동안 3 내지 6nmol 혼입을 얻기에 충분한 효소, 및 100% DMSO로 3 배 연속 희석된 웰로부터 첨가된 시험 화합물(1μL/웰)을 함유하였다. 반응을 100μL의 20% 트리클로로아세트산의 첨가에 의해서 중지시켰다. 플레이트를 10분 동안 냉각시키고, 침전된 글루칸을 GF/C 플레이트(Packard UNIFILTER®-96)상에서 여과에 의해서 수집하고, Packard FILTERMATE HARVESTER를 사용하여 물로 5회(각 회당 약 1mL/웰) 세척하였다. 40μL/웰 신틸레이션 유체(scintillation fluid)(Packard ULTIMA GOLD TM-XR)를 첨가하고, 밀봉된 플레이트를 약 40%의 효율로 탑-카운팅 방식으로 WALLAC BETA 계수기에서 계수하였다.
원액을 -20℃의 DMSO내의 10mg/mL로 저장하였다. 각각의 새로운 효소 제제에 대해서, 1mg/mL에서 시작하여 초기 적정을 수행하였으며, 이들은 DMSO로 10-배 희석(5μL 내지 50μL)시킴으로써 제조된 것이다. 40μL의 이러한 원액을 둥근-바닥 96-웰 미세적정 플레이트의 컬럼 12에 넣었다. 40μL DMSO를 동일한 열 내의 컬럼 1 내지 컬럼 11에 첨가하고, 20μL을 컬럼 12로부터 컬럼 11 등으로 옮김으로써 10회의 3-배 연속 희석을 수행하는데, 각각의 옮김 전에 4회 혼합을 수행한다. 시험 화합물은 컬럼 2로부터 컬럼 1로 옮겨지지 않았다. 이어서, 모든 12개의 희석액의 1μL의 이중 분취액을 96-웰 바이오블록(Bioblock) 1.1mL 플레이트(Fisher brand)의 측벽에 옮겨서 두 열을 생성시켰다.
1차 데이터의 그래프를 PRISM 커브 피팅 프로그램(PRISM's curve fitting program)(sigmoidal dose response non-linear regression: 구불선량반응 비선형 회귀분석)을 이용한 PRISM 소프트웨어(두 측정치의 평균)에서 생성시켰다. 이러한 검정에서 50%까지 글루칸 신타제 활성을 억제하는데 요구된 화합물의 양(IC50-ng/mL)을 계산하였다.
하기 과정에 의해서 칸디타 알비칸 MY1055로부터 제조된 글루칸 신타제(GS)로 통상의 분석을 수행하였다: MY1055를 10L YPD 배지(리터당 10g 효모 추출물, 20g 트립톤, 20g 글루코스)에서 30℃에서 격렬하게 교반시키면서 조기 정지상으로 성장시켰다. 세포를 원심분리에 의해서 수거하고, 펠릿을 세척하고, 파괴될 때까지 -70℃에서 동결시켰다. 해동된 펠릿을 동일한 용적의 파괴 완충액(breakage buffer)(50mM HEPES pH 7.4, 10% 글리세롤, 1mM EDTA, 1mM PMSF, 1mM DTT) 및 이들 중량의 4배의 0.5mm 산 세척된 글래스 비드와 함께 4℃에서 2 시간 동안 진탕시켰다. 파괴 범위를 40배 확대로 가시적으로 검정하였다. 세포 조각(debris)을 제거하기 위한 저속 원심분리후에, 상등액을 1000,000 x g에서 60분 동안 원심분리하여 세포질 성분으로부터 막 및 리보좀을 분리하였다. 막을 동일한 원심분리 조건을 이용하는 파괴 완충액으로 추가로 2회 더 세척하고, 최종적으로 -70℃에서의 저장을 위해서 25 내지 30mg/mL 단백질(Biorad)로 파괴 완충액에 현탁시켰다. 막으로부터의 GS 활성의 추출을 추출 완충액(50mM NaPO4 pH 7.5, 0.1M KCl, 0.1M Na 시트레이트, 20% 글리세롤, 5μM GTP-γ-S, 1mM DTT, 1mM PMSF, 3μg/mL 펩스타틴)와 0.25% W1중의 5mg/mL의 단백질 농도로 4℃에서 60분 동안 온화하게 혼합한 다음, 100,000 x g에서 60분 동안 원심분리함으로써 수행하였다. 원심분리 후에, 투명한 상등액을 경질층과 일반적으로 그 위의 소량의 젤라틴성 비추출 막으로 이루어진 펠릿으로부터 제거하였다.
포착(trapping) 완충액(50mM HEPES pH 7.5, 10mM KF, 1mM EDTA, 2mg/mL BSA)와 2.5mM UDPG 및 10μM GTP-γ-S중의 5-배 희석에 의해서 포착을 즉각적으로 개시시켰다. 25℃에서 60 내지 90분 동안 인큐베이션한 후에, 글루칸을 저속 원심분리(3,000 x g, 10분)에 의해서 수거하였다. 연질 펠릿을 세척 완충액(50mM HEPES, 20% 글리세롤, 1mM EDTA)와 2.5mM UDPG 및 5μM GTP-γ-S로 3회 세척하는데, 한번은 UDPG 없이 세척하고, DOUNCE 균질화기를 이용하여 5 배 용적의 PE 추출 완충액(50mM HEPES, 30% 글리세롤, 1mM EDTA, 20μM GTP-γ-S, 0.4% CHAPS, 0.08% 콜레스테롤 헤미석시네이트)에 현탁시켰다. 현탁액을 -70℃에서 밤새 동결시키고, 이어서, 100,000 x g에서 10분 동안 원심분리하였다. 원심분리 후 상등액을 후속된 검정을 위해서 -70℃에서 분취액으로서 동결시켰다.
감수성 검사
96 웰 플레이트의 각각의 웰에, 100μL의 적절한 시험 배지(예: 최종 50% 혈청 농도를 지닌 플레이트를 위해서 0.165M MOPS + 3g/L 글루타민 w/o 소듐 바이카르보네이트을 함유하는 RPMI-1640, 또는 0.165M MOPS + 3g/L 글루타민 w/o 소듐 바이카르보네이트와 3.2% DMSO를 함유하는 RPMI-1640 또는 0.33M MOPS + 6g/L 글루타민 w/o 소듐 바이카르보네이트와 6.4% DMSO를 함유하는 2X RPMI-1640)를 첨가하였다.
시험 화합물을 DMSO중에 10mg/mL의 농도로 용해시키고, DMSO 없이 또는 1.92% DMSO 또는 5.12% DMSO와 함께 적절한 시험 배지에 1:78로 희석시켰다. 예: 25μL의 10mg/ml 화합물 원액을 0.165M MOPS + 3g/L 글루타민 w/o 소듐 바이카르보네이트와 1.92% DMSO를 함유하는 1925μL의 RPMI-1640에 첨가함. 달성된 시험 화합물 농도는 128μg/ml 및 3.2% DMSO 농도였다. 적절한 시험 배지 플레이트의 각각의 열의 첫 번째 웰에, 100μL의 화합물 원액(128μg/mL)을 첨가하였다. 화합물을 플레이트를 가로질러 컬럼 11까지 2-배 무균 희석시키고(컬럼 12는 성장 대조 웰이었다), 마지막 100μL를 따라내서 64 내지 0.06μg/mL의 화합물 농도를 생성시켰다. 피부사상균이 있는 플레이트의 경우에, 마지막 100μL를 두 번째 플레이트의 첫 번째 열에 넣고 2-배 연속 희석시켜서, 64-0.00004μg/mL의 화합물 농도를 생성시켰다. 암포테리신 B 및 카스포푼진, 대조 화합물을 DMSO중의 10mg/mL의 원액으로서 제조하고, 시험 화합물에 대해 상기 설명된 바와 같이 미세적정 플레이트에 준비하였다.
효모
효모에 대한 미량액체배지 희석 검정(microbroth dilution assay)에서, 35 내지 37℃에서 24 내지 48시간 동안 인큐베이팅하는 SABOURAUD Dextrose Agar(SDA)상에서 효모 배양물을 스트리킹(streaking)시킨 후에, 1개의 특징적 콜로니(characteristic colony)를 선택하여 새로운 플레이트에 옮기고, 동일한 조건하에 인큐베이팅함으로써 미생물 칸디다 종, 크립토코쿠스 네오포르만(MY2062) 및 사카로마이세스 세레비시에(MY2255)를 선택하였다. 재성장물로부터, 3 내지 5 콜로니를 선택하고 5mL의 무균 표준 염수(BBL)에 현탁시키고, DADE/BEHRING 탁도계를 사용하여 0.5 맥팔랜드 표준(McFarland standard)의 탁도와 매칭되게 조정하였다(0.06 내지 0.12의 바람직한 OD). 그 결과, 약 1-5 x 106CFU/mL의 농도를 얻었다. 접종원을 0.165M MOPS + 3g/L 글루타민 w/o 소듐 바이카르보네이트와 3.2% DMSO를 함유한 RPMI-1640내로 1:1000으로 추가로 희석시켰다. 이어서, 0.165M MOPS + 3g/L 글루타민 w/o 소듐 바이카르보네이트와 3.2% DMSO를 함유한 RPMI-1640중의 시험 화합물로 앞서 적정된 검정 플레이트를 100μL/웰의 이러한 배양 희석액으로 접종하였다. 그 결과, 5 x 102 내지 2.5 x 103 CFU/mL의 최종 유기물 농도 및 32 내지 0.03μg/mL의 최종 화합물 농도를 얻었다. 또한, 칸디다 알비칸스(MY1055)를 또한 0.22 마이크론 GP EXPRESS PLUS MILLIPORE 여과 시스템을 사용하여 2회 여과시킨 열 불활성화된(55℃에서 1 시간) 마우스 혈청으로 시험하였다. 이러한 표준화된 현탁액을 마우스 혈청내로 1:1000으로 희석시켰다. 이어서, 0.33M MOPS + 6g/l 글루타민 w/o 소듐 바이카르보네이트와 6.4% DMSO를 함유하는 2X RPMI-1640중의 약물로 앞서 적정된 검정 플레이트를 100μL/웰의 이러한 배양 희석액으로 접종하였다. 그 결과, 5 x 102 내지 2.5 x 103 CFU/mL의 최종 유기물 농도 및 32 내지 0.03μg/mL의 최종 화합물 농도 및 50% 마우스 혈청를 얻었다. 플레이트를 35 내지 37℃에서 인큐베이션하고, MIC를 칸디다의 경우 24시간에 및 크립토코쿠스 네오포르만스의 경우 48시간에 읽었다.
사상균
사상균 아스페길루스 푸미가투스(MF5668) 및 피부 사상균 트리코파이톤 멘타그로파이테스(MF7004)를 위한 미량액체배지 희석 검정에서, 이들 미생물을 사용전에 7일 동안 아스페길루스 푸미가투스의 경우 35 내지 37℃에서 및 트리코파이톤 멘타그로파이테스의 경우 30℃에서 Sabouraud Dextrose Agar(SDA) 사면 배양기에서 성장시켰다. 사상균을 위한 접종원은 5mL의 무균 표준 염수를 사면 배양기에 첨가한 다음, 무균 DACRON 솜막대로 원액 사면 배양기의 표면을 가볍게 스크랩핑하여 염수에 포자(분생 포자)를 현탁시킴으로써 제조하였다. 이어서, 각각의 포자 현탁액을 또 다른 튜브에 옮기고, DADE/BEHRING 탁도계를 사용하여 0.5 맥팔랜드 표준(McFarland standard)의 탁도, 즉, 아스페길루스 푸미가투스의 경우에 (0.06-0.09의 바람직한 OD) 및 피부 사상균 트리코파이톤 멘타그로파이테스의 경우에 (0.13-0.17의 바람직한 OD)와 매칭되게 조정하였다. 그 결과, 약 1-5 x 106 CFU/mL의 농도를 얻었다. 포자 계수는 정확한 접종원을 보증하기 위해서 혈구계(hemocytometer)로 각각의 배양 현탁액에 대해서 수행하였다. 아스페길루스 푸미가투스에 대한 이러한 표준화된 현탁액을 0.165M MOPS + 3g/L 글루타민 w/o 소듐 바이카르보네이트와 3.2% DMSO를 함유하는 RPMI-1640중에 1:500으로 희석시켰다. 트리코파이톤 멘타그로파이테스에 대한 이러한 표준 현탁액을 0.165M MOPS + 3g/L 글루타민 w/o 소듐 바이카르보네이트를 함유하는 RPMI-1640에 1:500으로 희석시켰다. 이어서, 0.165M MOPS + 3g/L 글루타민 w/o 소듐 바이카르보네이트와 3.2% DMSO를 함유하는 RPMI-1640 또는 0.165M MOPS + 3g/L 글루타민 w/o 소듐 바이카르보네이트를 함유하는 RPMI-1640중 하나중의 시험 화합물로 앞서 적정된 검정 플레이트를 100μL/웰의 이러한 희석액으로 접종시켰다. 또한, 아스페길루스 푸미가투스(MF5668)를 또한 0.22 마이크론 GP EXPRESS PLUS MILLIPORE 여과 시스템을 사용하여 1회 여과시킨 열 불활성화된 사람 혈청으로 시험하였다. 이러한 표준화된 현탁액을 사람 혈청내로 1:500으로 희석시켰다. 이어서, 0.33 몰 MOPS + 6g/l 글루타민 w/o 소듐 바이카르보네이트를 함유하는 2X RPMI-1640중의 시험 화합물로 앞서 적정된 검정 플레이트를 100μL/웰의 이러한 배양 희석액으로 접종하였다. 플레이트를 35℃에서 인큐베이팅하고, MIC를 아스페길루스 푸미가투스의 경우 48시간째에 및 피부 사상균 트리코파이톤 멘타그로파이테스의 경우 96시간째에 읽었다.
상기 시험에서, 생존 가능한 세포 계수를 CFU/mL를 확인하기 위해서 0.5 맥팔랜드 샘플들에 대해서 수행하였다. 0.5 맥팔랜드에 의한 연속 희석(1:10)을 염수중에서 수행하였다. 100μL의 각각의 희석액(104, 105, 106)을 SABOURAUD Dextrose Agar(SDA) 플레이트상에 스프레딩(spreading)하고, 이어서, 이를 35℃ 또는 30℃에서 24 내지 48 또는 96(피부 사상균) 시간 동안 인큐베이팅하였다. 인큐베이팅 후에, 콜로니를 계수하고 기록하였다. 각각의 유기물에 대한 성장 및 무균 대조군을 또한 수행하였다. 컬럼 12는 성장 대조군이며 시험 화합물을 함유하지 않는다. 열 H는 유기물 또는 시험 화합물과 함께 인큐베이팅되지 않았으며 각각의 플레이트에 대한 무균 대조군으로서 사용되었다.
모든 시험 화합물을 위한 최소 억제 농도(MIC-100)는 가장 낮은 화합물 농도인 것으로 측정되며, 그러한 농도에서 시험 화합물이 없는 성장 대조군에 비해서 가시적인 성장은 없었다. 성장에서의 최소의 현저한 억제(MIC-80)는 시험 화합물이 없는 성장 대조군에 비한 80% 성장 억제로서 나타낸다. 아스페길루스 및 피부 사상균 트리코파이톤 멘타그로파이테스의 경우에, 최소 유효 농도(MEC)는 거시적(macroscopic) 및 현미경적 균사 형태로서 측정되었다.
생체내 항-칸디다 활성
다발성 칸디다 감염증이 3.0 x 104 CFU의 칸디다 알비칸스 MY1055를 함유하는 0.2mL의 효모 세포 현탁액을 꼬리 측맥(lateral tail vein)내로 정맥내 접종시킴으로써 DBA/2 마우스에서 유도된다. 치료는 접종 후 15 내지 30분 이내에 개시된다. 마우스는 시험 화합물로 전체 2일 동안의 (1) I.P., b.i.d. 또는 전체 2일 동안의 (2) P.O., b.i.d.로 처리된다. 각각의 투여 경로 및 희석제에 대해서, 적절한 거짓-처리된 대조군이 포함된다.
안락사된 마우스(4-5/군)로부터의 신장을 무균 기술을 이용하여 접종 4일 후에 제거하고, 칭량하고, 5mL 무균 염수를 함유하는 무균 WHIRL PAK 백(bag)에 넣는다. 신장을 백에서 균질화시키고, 염수로 무균 희석하고, 분취액을 SD 한천 플레이트에 플레이팅한다. 플레이트를 35℃에서 인큐베이팅하고, 칸디다 알비칸스 콜로니 형성 유닛(CFU)에 대해서 30 내지 48시간 후에 계수하였다. 처리군의 쌍을 이룬 신장(paired kidney)의 CFU/g으로부터의 평균을 거짓-처리된 대조군으로부터의 평균과 비교한다. 멸균 백분율은 검출 가능한 효모가 없는 마우스의 수에 의해서 나타내며, 여기서, 검출 한계(희석안(dilution scheme) 때문에)는 신장의 쌍 당 50개의 효모 세포이다. 검출 가능한 효모가 쌍을 이룬 신장으로부터 회수되지 않는 각각의 마우스로부터의 데이터를 위해서, 9.8이 MICROSOFT EXCEL 스프레드 시트 식(spread sheets formula)[log10 (5 x 로우 카운트(raw count)/쌍을 이룬 신장 중량)]내로 입력되어 계수(count)가 검출 한계(신장 쌍 당 49개 세포)보다 작게 한다.
쌍을 이룬 신장의 평균 log10 효모 CFU/g을 MICROSOFT EXCEL상에서 스튜던트 t-시험(독립표본 양반 검증(two tailed, unpaired))을 이용하여 거짓 처리된 대조군과 비교한다. 비교는 p = 0.05 수준에서 현저한 것으로 여겨진다. 대조군과 비교하여 접종 후 4일째에 처리군에 대한 쌍을 이룬 신장의 CFU/g의 평균 감소율을 계산한다. 용량 및 CFU 둘 모두를 log10 스케일로 표현할 경우, 전형적으로 선형 경향선이 분명해진다. 이어서, 역회귀법(inverse regression: 2)을 이용하여 기관 당 CFU의 수를 각각 90 및 99%까지 감소시킨 용량(mg/kg)으로서 정의된 ED90 및 ED99 값을 산정한다.
실시예에 제공된 화합물은 일반적으로 <0.03-32μg/mL의 하나 이상의 유기체에 대한 MIC-100 값 및 500ng/mL 미만의 GS IC50 값을 지니지만; 일부 화합물은 약 500 내지 10,000ng/mL 범위의 IC50을 지닐 수 있다. 실시예에 제공된 화합물은 일반적으로는 <0.03-32μg/mL의 MEC 및 <0.03-32μg/mL 범위의 시험관내(MIC-50)의 현저한 성장 억제를 나타낸다. 다발성 칸디다 감염증에서의 활성에 대해서, 유용한 화합물은 거짓 처리된 대조군에 비해 1 log10 단위 초과까지 진균 CFU/신장 g의 수를 저하시킬 것이며, 2 log10 단위까지 CFU/g을 저하시키는 화합물이 특히 유용하다.
실시예 번호는 실시예 부분에서 설명된 실시예에 대응한다.
Figure 112011018017665-pct00016
Figure 112011018017665-pct00017
하기 실시예는 단지 본 발명 및 이의 실시를 예시하고자 하는 것이다. 이들 실시예는 본 발명의 범위 또는 사상을 제한하고자 하는 것은 아니다.
약어
Boc t-부틸옥시카르보닐
Cbz 벤질옥시카르보닐 (또한, CBz)
CDCl3 중수소-트리클로로메탄
CH3CN 아세토니트릴
DCE 디클로로에탄
DCM 디클로로메탄
DMAC 디메틸아세트아미드
DMAP 4-디메틸아미노피리딘
DMF 디메틸포름아미드
DMSO 디메틸 설폭시드
Et 에틸
EtOAc 또는 EA 에틸 아세테이트
Et3SiH 트리에틸실란
H2 수소 또는 수소 대기
H2O 물
HOAc 아세트산
HPLC 고압 액체 크로마토그래피
H2SO4 황산
HCl 염산
K2CO3 탄산칼륨
LAH LiAlH4
LDA 리튬 디이소프로필아미드
MCPBA 메타-클로로퍼옥시벤조산
Me 메틸
MeOH 메탄올
MOPS 3-(N-모르폴리노)프로판설폰산
NaCl 염화나트륨
NaHCO3 소듐 바이카르보네이트
NH4Cl 염화암모늄
Na2SO4 소듐 설페이트
NMO 4-메틸모르폴린 N-옥사이드
PMSF 페닐메탄설포닐플루오라이드
PTAB 페닐트리메틸암모늄 트리브로마이드
RT 또는 r.t. 실온, 대략 25℃
SiO2 실리카
TEA 트리에틸아민
TFA 트리플루오로아세트산
THF 테트라히드로푸란
TLC 박층 크로마토그래피
UDGP 우리딘-디포스페이트 글루코스
제법 1
Figure 112011018017665-pct00018
2-이소프로필-2-메틸-1-[(4-메틸페닐)설포닐]아지리딘
7.8L의 무수 아세토니트릴 중의 2,3-디메틸 부텐(300ml, 2.42mol)의 용액에 90분에 걸쳐 클로라민-T(749.9g, 1.1eq)를 나누어 첨가하였다. 온도를 대략 20℃로 유지시켰다. 상기 반응 혼합물에 페닐트리메틸암모늄 트리브로마이드(91.4g, 0.1eq)를 90분에 걸쳐 10g 씩 나누어 첨가하였다. 온도를 첨가 동안에 26℃로 증가시켰다. 반응 혼합물을 2일 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 최소 부피의 대략 15%으로 농축시키고, 이를 여과하고, 고형물을 1L의 아세토니트릴로 세척하였다. 유기 액체 상을 농축시키고, 잔류물을 2.5L의 EtOAc 중에 용해시켰다. 형성된 용액을 물로 2회 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 고형물을 얻었다. 미정제 물질을 5% 내지 25% EtOAc/헵탄의 구배 용리를 사용하는 셀라이트의 큰 플러그 상에서 정제하여 317g의 2-이소프로필-2-메틸-1-[(4-메틸페닐)설포닐]아지리딘을 고형물로서 얻었다.
제법 2
Figure 112011018017665-pct00019
(2R)-2-이소프로필-2-메틸-1-[(4-메틸페닐)설포닐]아지리딘
단계 1
(R)-α-메틸발린(8.05g, 61.4mmol)을 THF 중의 냉각된(0℃) LiAlH4 용액(1M, 123ml, 123mmol)에 소량씩 나누어 첨가하고, 반응 온도를 15℃ 미만으로 유지시켰다. 반응물질을 수분 동안 0℃에서 교반한 후, 4시간 동안 가열 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 가스 발생이 중단될 때까지 소듐 설페이트 10수화물/셀라이트(1:1(중량))를 첨가함으로써 켄칭시켰다. 반응 혼합물을 THF 및 메탄올로 세척하여 여과하였다. 여액을 감압 하에서 농축시켜 4.7g의 아미노 알코올을 무색 오일로서 얻었다.
단계 2
무수 CH2Cl2(200mL) 중의 단계 1로부터의 아미노 알코올 생성물(4.70g, 40.1mmol), Et3N(22.36ml, 160mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘(0.490g, 4.01mmol)의 용액에, 0℃에서 10분에 걸쳐 p-톨루엔설포닐 클로라이드(22.94g, 120mmol)를 나누어 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 휘발물질을 회전 증발에 의해 진공 하에 증발시키고, 잔류물을 CH2Cl2과 1N HCl 사이에서 분배시켰다. 유기층을 1N HCl로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 과량의 TsCl를 제거하기 위한 용리액으로서 1:1 CH2Cl2/헥산을 사용하고, 생성물을 용리하기 위해 100% CH2Cl2를 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다. 표제 화합물을 오프-화이트(off-white) 고형물(5.40g)로서 얻었다.
Figure 112011018017665-pct00020
제법 4
Figure 112011018017665-pct00021
2-(1,1-디메틸에틸)-2-메틸-1-[(4-메틸페닐)설포닐]아지리딘
클로라민-T 삼수화물(10.19g, 36.2mmol)을 고진공 하에 15시간 동안 두고, 잔류 물질(8.3g)을 실온에서 질소 하에서 아세토니트릴(121mL) 중에 현탁시켰다. 이 현탁액에 2, 2, 3-트리메틸부트-1-엔(50.6mL. 362mmol)을 첨가한 후, 페닐트리메틸암모늄 트리브로마이드(13.6g, 36.2mmol)를 대략 동등한 두 부분으로 나누어 첨가하였다. 20시간 후, 반응 혼합물을 절반 부피로 농축시킨 후, 소결된 유리 깔때기를 통해 여과하였다. 여액을 다시 절반 부피로 농축시켰으며, 이것이 추가의 침전을 일으켰다. 이 현탁액을 아세토니트릴로 세척하여 여과하고, 여액을 농축시켰다. 형성된 물질을 디클로로메탄 중에 용해/현탁시키고, 여과하고, 형성된 여액을 오렌지색 오일로 농축시켰다. 이 오일을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기상을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 미정제 물질을(0-100% EtOAc/헥산)로 용리되는 비오티지(Biotage) 65i 컬럼을 사용하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 2-(1,1-디메틸에틸)-2-메틸-1-[(4-메틸페닐)설포닐]아지리딘을 무색 고형물(5.2g)로서 얻었다.
Figure 112011018017665-pct00022
제법 5A
Figure 112011018017665-pct00023
(2R)-2-(1,1-디메틸에틸)-2-메틸-1-[(4-메틸페닐)설포닐]아지리딘
단계 1
아르곤 하의 250mL 플라스크 중의 (R)-p-톨루엔설핀아미드(2.00g, 12.89mmol)에 디클로로에탄(50mL), t-부틸메틸케톤(8.1ml, 64.4mmol) 및 Ti(OEt)4(13.5ml, 64.4mmol)를 첨가하였다. 교반된 반응 용액을 70℃에서 밤새 가열하였다. 21시간 후, 황색 용액을 실온으로 냉각시키고, 100mL의 헥산 중의 15g의 셀라이트의 격렬하게 교반된 현탁액에 붓고, 플라스크를 디클로로메탄으로 헹구었다. 교반된 현탁액에 15mL의 H2O를 적가하였다. 수분 후, 혼합물이 매우 걸쭉하게(thick) 되었다. 5분간 교반을 지속하였다. 형성된 걸쭉한 슬러리를 350mL 거친 소결된 필터 깔때기를 통해 여과하였다. 고형물을 스파튤라로 교반하여 고형물을 현탁시킴으로써 50mL의 10% 디클로로메탄/헥산으로 2회 세척한 후, 여과하였다. 2-상 여액을 분별 깔때기에 옮기고, 유기층을 물 및 염수(NaCl 포화 수용액)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과, 및 회전 증발에 의한 농축에 의해 3.07g의 황색 오일을 얻었다. ISCO CombiFlash 시스템(40g 실리카 겔 컬럼, 10:90 내지 50:50 EA/hex, 20분 구배, 40mL/min, 254 nM에서 검출) 상에서 크로마토그래피하여 2.49g의 담황색 오일을 얻었으며, 이는 -20°C에서 저장시 고화되었다.
Figure 112011018017665-pct00024
단계 2
THF(35mL) 중의 트리메틸설폭소늄 클로라이드(2.37g, 18.6mmol)의 혼합물을 순간적으로 초음파처리하여 덩어리를 분쇄한 후, 0℃로 냉각하고, BuLi/hex(2.5 M)를 적가하였다. 교반된 반응 혼합물은 불균질하였다. 25분 후, THF(5+1mL) 중의 단계 1로부터의 케티민 생성물(1.45g, 6.11mmol)의 용액을 교반된 현탁액에 15분 동안 적가하였다. 형성된 백색 현탁액을 3시간 동안 0℃에서 교반한 후, 밤새 실온으로 가온되도록 하였다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl로 켄칭시키고, 포화 NH4Cl과 에틸 아세테이트 사이에서 분배시켰다. 유기상을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켜 1.539g의 담황색 오일을 얻었다.
Figure 112011018017665-pct00025
단계3
단계 2로부터의 생성물(1.539g, 6.2mmol)을 EA(20mL) 및 헥산(40mL) 중에 용해시켰다. 1M NaHCO3 용액(30mL)를 첨가한 후, 2상 반응 혼합물을 격렬하게 교반하고, 0℃로 냉각시켰다. 상업 등급의 MCPBA(2.11g, ~9mmol)를 여러 부분으로 나누어 5분 동안 첨가하였다. 반응물질을 TLC(30:70 EA/hex)에 의해 모니터링하였다. T = 45min에서, 반응물질을 5% Na2S2O3(30mL)를 첨가하여 켄칭시키고, 혼합물을 네가티브 전분-요오다이드 시험이 얻어질 때까지 수분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 유기상을 포화된 NaHCO3, H2O 및 염수로 세척하였다. Na2SO4 상에서의 건조 및 증발로 1.56g의 표제 화합물을 오프-화이트 결정질 고형물로서 얻었다.
Figure 112011018017665-pct00026
제법 5B
Figure 112011018017665-pct00027
(2R)-2-(1,1-디메틸에틸)-2-메틸-1-[(4-메틸페닐)설포닐]아지리딘
단계 1
THF(1L) 중의 (3R,5R)-3-(1,1-디메틸에틸)-3-메틸-5-페닐모르폴린-2-온(Harwood, L. M. et al. Synlett 1996, 1051; 17.3g, 70mmol)의 용액에 0℃에서 LiAlH4(70mL의 THF 중의 2M 용액, 140mmol)를 적가하였다. 혼합물을 3시간 동안 45℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 6mL의 물, 6mL의 15% NaOH 수용액, 및 18mL의 물을 연속해서 첨가함으로써 조심스럽게 켄칭시켰다. 슬러리를 격렬하게 교반하였다. 고형물을 흡입 여과에 의해 제거하고, 필터 케익을 에테르 및 CH2Cl2로 철저히 세척하였다. 여액을 감압 하에서 농축시켜 생성물(17.0g, 100%)을 점성 오일로서 얻었다.
Figure 112011018017665-pct00028
단계 2:
MeOH 중의 단계 1로부터의 생성물(17.0g, 70mmol)의 용액에 HOAc(5mL) 및 팔라듐 히드록사이드(5g의 탄소 상의 20wt%)를 첨가하였다. 플라스크를 소기시키고, 수소로 수회 충전시켰다. 현탁액을 실온에서 H2(벌룬, 1 atm)하에 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과시키고, 필터 케익을 추가의 MeOH로 세척하고, 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 1% HOAc과 함께 CH2Cl2 중 0-10% MeOH 용리된 후, 1% HOAc과 함께 100% MeOH로 용리되는 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 8.84g의 생성물을 아세트산 염으로서 얻었다. 무수 K2CO3(50g)를 CH2Cl2(500mL) 중의 아세테이트 염(7.03g, 38.0mmol)의 용액에 첨가하였다. 형성된 현탁액을 질소 하에서 밤새 교반하고, 이후 무기 염을 흡입 여과에 의해 제거하였다. 여액을 감압 하에서 농축시키고, 잔류물을 일정한 중량이 얻어질 때까지 PhCH3를 사용하여 공비 건조시켜 아미노 알코올 생성물(4.98g, 66% 전체)을 얻었다.
Figure 112011018017665-pct00029
단계 3:
CH2Cl2(200mL) 중의 단계 2로부터의 아미노 알코올(4.98g, 38.0mmol)의 용액을 0℃에서 Et3N(26ml, 190mmol)로 처리한 후, CH2Cl2(50mL) 중의 p-톨루엔설포닐 클로라이드(8.7g, 45.6mmol)의 용액으로 40분에 걸쳐 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4일 동안 교반하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 이후 Et3N(8.50ml, 60.8mmol) 및 메탄설포닐 클로라이드(5.88ml, 76.0mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 NaCl 포화 수용액 및 물의 1:1 혼합물에 붓고, CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 NaCl 포화 수용액으로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 헵탄 중 0-50% EtOAc로 용리되는 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(5.88g, 58%)을 백색 고형물로서 얻었다.
Figure 112011018017665-pct00030
제법 9
Figure 112011018017665-pct00031
1-[(4-메틸페닐)설포닐]-6-옥사-1-아자스피로[2.5]옥탄
디클로로메탄(700mL) 중의 4-아미노테트라히드로-2H-피란-4-메탄올(16g, 122mmol)의 용액을 질소 하에서 트리에틸아민(85ml, 610mmol), p-톨루엔설포닐 클로라이드(69.8g, 366mmol) 및 DMAP(1490mg, 12.2mmol)로 처리하였다. 대략 18시간 후, 실온에서, 반응물질을 실리카 겔 패드를 통해 여과하였다. 여액을 진공 하에 농축시킨 후, 실리카 겔(5-20% EtOAc/헥산) 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 중간체 표제 화합물(12.5g)을 백색 고형물로서 얻었다.
Figure 112011018017665-pct00032
제법 14
Figure 112011018017665-pct00033
(4R)-4-(1,1-디메틸에틸)-3,4-디메틸-1,2,3-옥사티아졸리딘 2,2-디옥사이드
단계 1:
MeOH 중의 화합물(3R,5R)-3-(1,1-디메틸에틸)-3-메틸-5-페닐모르폴린-2-온(100mg, 0.40mmol)의 용액에 포름알데히드(1.40ml, 수중 37wt%, 16.2mmol), HOAc(0.14ml, 2.4mmol), 및 소듐 시아노보로하이드라이드(100mg, 1.60mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 EtOAc과 NaHCO3 포화 수용액 사이에서 분배시키고, 층을 분리하였다. 유기층을 NaHCO3 포화 수용액, NaCl 포화 수용액으로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 감압 하에서 농축시켜 생성물(99.7mg, 95%)을 점성 오일로서 얻었다.
Figure 112011018017665-pct00034
단계 2:
제법 5B의 단계 1 및 2에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여, 요망하는 아미노 알코올을 단계 1의 생성물로부터 제조하였다.
Figure 112011018017665-pct00035
단계 3:
CH2Cl2(3mL) 중의 단계 2로부터의 아미노 알코올 생성물(59.4mg, 0.29mmol)의 용액에 0℃에서 N,N-디이소프로필에틸아민(0.15ml, 0.87mmol) 및 티오닐 클로라이드(21.0㎕, 0.29mmol)를 첨가하고, 형성된 용액을 0℃에서 45분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 CH2Cl2로 희석하고, NaCl 포화 수용액으로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 두개의 부분입체이성질체(22.1mg, 40%)를 백색 고형물로서 얻었다.
Figure 112011018017665-pct00036
단계 4:
CH3CN(0.5mL) 중의 단계 3으로부터의 두개의 부분입체이성질체(15.2mg, 0.08mmol)의 용액을 물(1mL) 및 CH3CN(1mL) 중의 루테늄 트리클로라이드(1mg, 0.0008mmol) 및 소듐 퍼요오데이트(19mg, 0.09mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, EtOAc로 희석하고, 물로 세척하였다. 수성층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 감압 하에서 농축시켜 표제 화합물(13.9mg, 84%)을 직접 백색 고형물로서 얻었다.
Figure 112011018017665-pct00037
제법 15
Figure 112011018017665-pct00038
(4R)-3,4-디메틸-4-(1-메틸에틸)-1,2,3-옥사티아졸리딘 2,2-디옥사이드
(2R)-2-{[(에틸옥시)카르보닐]아미노}-2,3-디메틸부탄산(J. Org. Chem. 2007, 72, 7469-7472에 기재된 바와 같으나, 분리 단계에 대해 D-타르타르산을 사용하여 제조됨)로 출발하고, 제법 5B 단계 1 및 제법 14 단계 3 및 4에 대해 기술된 것과 유사한 절차를 사용하여, 표제 화합물을 제조하고, 왁시(waxy) 고형물로서 분리하였다.
Figure 112014074925095-pct00190
제법 20
Figure 112011018017665-pct00040
N-(트리에틸실릴)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르복사미드
1,2-디클로로에탄(4.46mL) 중의 1H-1,2,4-트리아졸-3-카르복사미드(500mg, 4.46mmol)의 교반된 혼합물을 실온에서 2,6-루티딘(2.08ml, 17.84mmol) 및 트리에틸실릴 트리플루오로메탄설포네이트(3.03ml, 13.38mmol)로 처리하고, 질소 대기 하에 50℃로 가열하였다. 4시간의 가열 후, 반응 용액을 실온으로 냉각되도록 하고, 디클로로메탄(25mL)로 희석하고, 물(25mL), 0.5M 염산(25mL), 물(25mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 고형물로 증발시켰다. 고형물을 플래시 크로마토그래피하여(실리카 겔, 10-65% 에틸 아세테이트:헥산), 생성물을 백색 고형물(683mg)로서 얻었다.
Figure 112011018017665-pct00041
제법 21
Figure 112011018017665-pct00042
N-(1-메틸에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르복사미드
메틸 1H-1,2,4-트리아졸-3-카르복실레이트(3.53g, 27.8mmol) 및 이소프로필아민(11ml, 128mmol)을 20mL 바이알에서 배합하여 백색 현탁액을 얻었다. 바이알을 밀봉하고, 50℃로 가열하였다. 6일 후, 반응 혼합물이 반투명한 고형물이 되었다. 바이알을 실온으로 냉각시키고, 개봉하였다. 고형물을 메탄올 중에 용해시키고, 200ml 플라스크로 옮겼다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 형성된 잔류물을 에탄올로 수회 스트리핑(stripping)하여 과량의 이소프로필아민을 제거하였다. 잔류물을 톨루엔으로 스트리핑하고, 밤새 고진공 하에 두어 표제 화합물(4.07g)을 백색 고형물로서 얻었다.
Figure 112011018017665-pct00043
질량 스펙트럼: (ESI) m/z = 155.14(M+H).
제법 26
Figure 112011018017665-pct00044
[cf. Y. Lin, et al. J. Org. Chem. 1979, 44, 4160]
N-[(1E)-(디메틸아미노)메틸리덴]피리딘-4-카르복사미드
이소니코틴아미드(2.00g, 16.38mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 디에틸 아세탈(2.8ml, 16.38mmol)을 배합하고, 120℃로 가열하였다. 단형 증류 장치(a short path distillation apparatus)를 사용하여 반응 동안에 유리된 에탄올을 수거하였다. 반응 혼합물은 오렌지색 용액이었다. 15분 후, 추가의 N,N-디메틸포름아미드 디에틸 아세탈(1.0ml, 5.83mmol)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 1.5시간 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물은 냉각시 고화되었고, 밤새 고진공 하에 두어 표제 화합물(2.92g, 16.48mmol)을 황색 고형물로서 얻었다.
Figure 112011018017665-pct00045
질량 스펙트럼: (ESI) m/z = 178.19(M+H).
제법 29
Figure 112011018017665-pct00046
N-[(1E)-(디메틸아미노)메틸리덴]피리미딘-5-카르복사미드
단계 1:
에틸 5-피리미딘 카르복실레이트(0.26ml, 1.982mmol) 및 수산화암모늄(2.8ml, 20.13mmol)을 25mL 플라스크에서 배합하여 탁한 용액을 얻었다. 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. 15분 후, 백색 침전물이 형성되었으며, 이것이 반응 혼합물을 백색 현탁액으로 변하게 하였다. 2.5시간 후, LMCS 및 1H NMR은 출발 물질이 완전히 전환되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 물(3 x 1mL)로 헹구면서 여과하였다. 여과된 고형물을 밤새 공기 건조시켜 생성물(199.8mg)을 백색 고형물로서 얻었다.
1H NMR(CD3OD, 500 MHz, ppm) δ 9.21(s, 2H), 9.29(s, 1H).
질량 스펙트럼: (ESI) m/z = 124.12(M+H).
단계 2:
단계 1로부터의 생성물 화합물(199.8mg, 1.623mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 디에틸 아세탈(0.39ml, 2.276mmol)을 배합하고, 120℃로 가열하였다. 단형 증류 장치를 사용하여 반응 동안에 유리된 에탄올을 수거하였다. 반응 혼합물은 황색 현탁액에서 호박색 용액으로 서서히 변하였다. 황색 침전물이 형성되었다. 1.5시간 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물이 냉각시 고화되었고, 약 1시간 동안 고진공 하에 두어 표제 화합물(284.9mg)을 황색 고형물로서 얻었다.
Figure 112011018017665-pct00047
질량 스펙트럼: (ESI) m/z = 179.20(M+H).
중간체 1
벤질(1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-8-[(1R)-1,2-디메틸프로필]-15-히드록시-14-메톡시-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-도데카히드로-1,6a,8,10a-테트라메틸-4H-1,4a-프로파노-2H-페난트로[1,2-c]피란-7-카르복실레이트
Figure 112011018017665-pct00048
단계 1:
실온에서 기계적으로 교반하면서 846mL의 톨루엔 중의 엔푸마푼진(90.0g, 126.9mmol)의 슬러리에 Et3SiH(202.2ml, 1269.5mmol)를 한번에 첨가하였다. 이후, 트리플루오로아세트산(202.4ml, 2627.8mmol)을 빠른 속도로 적가하였다. 트리플루오로아세트산 첨가가 완료되면, 형성된 호박색 용액을 실온에서 2.5시간 동안 교반되게 하였다. 이후, TFA/톨루엔 용액을 농축 건조시켰다. 새로운 톨루엔(300-500mL)을 첨가하고, 혼합물을 다시 한번 농축 건조시켰다. 톨루엔 스트리핑 절차를 2번 추가로 반복하였다. 이후, 미정제 고형물을 고진공 라인 상에서 밤새 건조시켜 120g의 자주빛 갈색의 고형물을 얻었다. 이 물질은 추가의 정제 없이 다음 단계에서 수행되었다.
단계 2:
기계적으로 혼합하면서 MeOH(1.27L) 중의 상기로부터의 고형물(120g 미정제 물질, ~126.9mmol)의 용액에 H2SO4(31.2ml, 585.3mmol)를 빠른 속도로 적가하였다. 첨가가 완료되면, 형성된 용액을 65℃로 가온시키고, 4.5시간 동안 교반되도록 하였다. 반응 동안, 백색 고형물이 침전하였다. 반응물질을 실온으로 냉각시키고, 백색 고형물을 여과에 의해 분리하였다. 이후, 고형물을 MeOH(2x200mL) 및 CH3CN(2x200mL)로 세척하였다. 건조 후, 47.91g의 백색 고형물이 회수되었다. 추가의 물질을 처음 여액으로부터 분리시키고, 이후 하기와 같이 세척하였다. 총 액체 부피를 진공 하에서의 증발로 1/3로 감소시켰다. 과량의 물을 첨가하자, 자주빛 백색의 고형물이 침전하였다. 고형물을 여과하고, 3:7 MeOH:물(2x100mL) 및 CH3CN(2x100mL)로 세척하고, 건조시켜 추가의 7.30g의 생성물을 갈색빛깔의 백색 고형물로서 얻었다. 합한 생성물 수율은 55.21g(86.5%)이었다.
단계 3:
단계 2로부터의 생성물(55.21g, 109.8mmol), NaHCO3(147.5g, 1756.8mmol) 및 벤질 브로마이드(65.29ml, 549.0mmol)를 기계적으로 교반하면서 550mL DMF중에서 배합하였다. 혼합물을 65℃로 가온시키고, 4.5시간 동안 교반되게 하였다. DMF를 진공 하에서 제거하고, 형성된 미정제 물질을 1L의 3:2 물/MeOH에 용해시켰다. 혼합물을 2-3시간 동안 격렬하게 교반하였다. 이 시간 동안, 갈색빛깔의 백색 고형물이 형성되었다. 침전물을 여과하고, 추가의 3:2 물/MeOH(2x250mL)로 세척하였다. 이후, 고형물을 헵탄으로 헹구고, 공기 흡인되도록 하여 조기 건조되도록 하였다. 이후, 회수된 백색 고형물을 재결정화 접시로 옮기고, 4시간 동안 30℃에서 진공 오븐에 두어 52.2g의 백색 고형물을 얻었다.
추가의 물질을 물:MeOH, 및 헵탄 여액으로부터 하기와 같이 분리하였다. 합한 용액을 EtOAc로 추출하였다. 합한 EtOAc 세척물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축 건조시켰다. 형성된 물질을 SiO2 크로마토그래피(3:7 EtOAc:DCM)에 의해 정제하여 추가의 5.42g의 생성물을 백색 고형물로서 얻었다. 합한 중간체 1의 총 수율은 57.6g(88.5%)이었다.
Figure 112011018017665-pct00049
중간체 4 & 5
벤질(1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-15-[[(2R)-2,3-디메틸-2-[[(4-메틸페닐)설포닐]아미노]부틸]옥시]-8-[(1R)-1,2-디메틸프로필]-14-메톡시-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-도데카히드로-1,6a,8,10a-테트라메틸-4H-1,4a-프로파노-2H-페난트로[1,2-c]피란-7-카르복실레이트(중간체 4)
및
벤질(1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-15-[[(2S)-2,3-디메틸-2-[[(4-메틸페닐)설포닐]아미노]부틸]옥시]-8-[(1R)-1,2-디메틸프로필]-14-메톡시-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-도데카히드로-1,6a,8,10a-테트라메틸-4H-1,4a-프로파노-2H-페난트로[1,2-c]피란-7-카르복실레이트(중간체 5)
Figure 112011018017665-pct00050
무수 디메톡시에탄(400mL) 중에 용해된 중간체 1의 교반된 용액에 18-크라운-6(33.7g, 127.5mmol) 및 2-이소프로필-2-메틸-1-[(4-메틸페닐)설포닐]아지리딘(21.4g, 84.6mmol, 1.66당량)을 첨가하였다. 고형물이 전부 용해될 때까지 혼합물을 10분 동안 질소 하에서 교반하였다. 포타슘 하이드라이드(오일 중 30%, 17.0g, 127.5mmol, 2.5당량)을 약 30분의 기간에 걸쳐 나누어(약 1g 분량) 첨가하였다. 첨가가 종결된 후, 형성된 현탁액을 실온에서 약 3시간 동안 교반하였다. 반응물질을 메탄올(40mL)을 적가하여 조심스럽게 켄칭시켰다. 이후, 반응 혼합물을 물(300mL)로 희석하고, EtOAc(300mL)로 추출하였다. 유기 용액을 물(2x200mL)로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시켰다. 건조제를 여과에 의해 제거하고, 유기 용매를 감압 하에서 제거하여 요망하는 화합물(67.4g)을 부분입체이성질체의 혼합물로서 얻었다. 부분입체이성질체를 실리카 겔(0-15% EtOAc/헵탄) 상에서의 크로마토그래피에 의해 분리하여 더 빨리 용리되는 이성질체, 중간체 4, 및 보다 천천히 용리되는 이성질체, 중간체 5를 얻었다.
중간체 4:
Figure 112011018017665-pct00051
Figure 112011018017665-pct00052
중간체 5:
Figure 112011018017665-pct00053
중간체 4
(대안적인 합성)
벤질(1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-15-[[(2R)-2,3-디메틸-2-[[(4-메틸페닐)설포닐]아미노]부틸]옥시]-8-[(1R)-1,2-디메틸프로필]-14-메톡시-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-도데카히드로-1,6a,8,10a-테트라메틸-4H-1,4a-프로파노-2H-페난트로[1,2-c]피란-7-카르복실레이트
Figure 112011018017665-pct00054
DMAC(50mL) 중의 중간체 1(8.0g, 13.49mmol)의 용액에, 질소 대기 하에 (2R)-2-이소프로필-2-메틸-1-[(4-메틸페닐)설포닐]아지리딘(6.15g, 24.29mmol) 및 18-크라운-6(3.57g, 13.49mmol)을 첨가하였다. 톨루엔 중의 포타슘 3차 펜톡사이드(~1.7M, 9.53ml, 16.19mmol)의 용액을 한번에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 교반하고, EtOAc과 1N HCl 사이에서 분배시켰다. 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 구배로서 15-30% EtOAc/헥산을 사용하는 ISCO CombiFlash로 크로마토그래피하여 중간체 4를 담황색 고형물로서 수득하였다. 7.50g
중간체 6
(1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-15-[[(2R)-2-아미노-2,3-디메틸부틸]옥시]-8-[(1R)-1,2-디메틸프로필]-14-메톡시-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-도데카히드로-1,6a,8,10a-테트라메틸-4H-1,4a-프로파노-2H-페난트로[1,2-c]피란-7-카르복실산
Figure 112011018017665-pct00055
500mL 둥근 바닥 플라스크를 드라이 아이스 아세톤 배쓰(bath)에서 냉각시키고, 대략 100mL의 암모니아를 플라스크로 증류시켰다. 플라스크를 상기 배쓰로부터 제거하고, 가온 환류되도록 하였다. 나트륨(5.7g)을 첨가하여 진청색 용액을 얻었다. DME(15mL)을 첨가한 후, DME(20mL) 중의 중간체 4(5g)를 6분에 걸쳐 적가하였다. 첨가 동안 및 이후 1.5시간에 걸쳐 진청색이 유지되었다. 1.5시간 째에, 분취물의 LC/MS 분석으로 생성물로 완전히 전화되었음을 나타내었다. 후처리는 다음과 같았다: 메탄올(130mL)를 적가하여(표면 상에 취입된 질소 스트림과 함께) 진한 백색 현탁액을 얻었다. 질소 스트림을 추가로 30분 지속시켰다. 에틸 아세테이트(800mL) 및 물(400mL)을 첨가하고, 수층을 보다 많은 에틸 아세테이트(200mL)로 재추출하였다. 합한 에틸 아세테이트를 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 중간체 6을 백색 고형물(3.18g)로서 얻었다. 정제는 필요하지 않았다.
Figure 112011018017665-pct00056
중간체 8
(1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-15-[[(2R)-2,3-디메틸-2-(메틸아미노)부틸]옥시]-8-[(1R)-1,2-디메틸프로필]-14-메톡시-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-도데카히드로-1,6a,8,10a-테트라메틸-4H-1,4a-프로파노-2H-페난트로[1,2-c]피란-7-카르복실산
Figure 112011018017665-pct00057
단계 1
소듐 하이드라이드(광유 중 60% 분산물)(52mg, 1.3mmol)을 무수 디메틸포름아미드(2.6mL) 중의 중간체 4(1.1g, 1.3mmol) 및 메틸 요오다이드(0.81ml, 13mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 현탁액을 50도 오일 배쓰에서 1.5시간 동안 가열하고, 이후 추가의 소듐 하이드라이드(47mg, 1.2mmol)를 첨가하였다. 추가의 1.5시간 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트(50mL), 물(50mL) 및 2N 염산(7mL)을 첨가하고, 유기층을 물(4 x 50mL), 염수(1 x 20mL)로 세척하고, 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 2를 포움(1.1g)으로서 얻었다.
Figure 112011018017665-pct00058
단계 2
무수 디메톡시에탄(6mL) 중의 단계 1로부터의 생성물(1.1g, 1.28mmol)의 용액을 디메톡시에탄(4mL) 및 나트륨(1.68g, 73.4mmol)을 함유하는 환류하는 암모니아(약 20mL)에 5분에 걸쳐 첨가하였다. 추가의 암모니아(약 10mL)를 첨가하고, 진청색 혼합물을 추가의 80분 동안 교반하였다. 메탄올(30mL)을 적가하여 진한 백색 현탁액을 얻고, 이 위에 질소 스트림을 대략 20분에 걸쳐 통과시켰다. 에틸 아세테이트(200mL) 및 물(100mL)을 첨가하고, 수성층을 보다 많은 에틸 아세테이트(1x50mL)로 재추출하고, 합한 에틸 아세테이트 층을 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 중간체 8를 포움(0.8g)으로서 얻었다.
Figure 112011018017665-pct00059
중간체 12 & 13
벤질(1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-8-[(1R)-1,2-디메틸프로필]-14-메톡시-15-[[(2R)-2,3,3-트리메틸-2-[[(4-메틸페닐)설포닐]아미노]부틸]옥시]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-도데카히드로-1,6a,8,10a-테트라메틸-4H-1,4a-프로파노-2H-페난트로[1,2-c]피란-7-카르복실레이트(중간체 12)
및
벤질(1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-8-[(1R)-1,2-디메틸프로필]-14-메톡시-15-[[(2S)-2,3,3-트리메틸-2-[[(4-메틸페닐)설포닐]아미노]부틸]옥시]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-도데카히드로-1,6a,8,10a-테트라메틸-4H-1,4a-프로파노-2H-페난트로[1,2-c]피란-7-카르복실레이트(중간체 13)
Figure 112011018017665-pct00060
중간체 1(5.00g, 8.43mmol), 18-크라운-6(11.15g, 42.2mmol), 및 2-(1,1-디메틸에틸)-2-메틸-1-[(4-메틸페닐)설포닐]아지리딘(4.51g, 8.67mmol)을 톨루엔 중에 용해시키고, 농축시킨 후, 고진공 하에 1시간 동안 두었다. 형성된 혼합물을 질소 대기 하에 둔 디메톡시에탄(84mL) 중에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 포타슘 하이드라이드(광유중 30% 분산물, 3.38g, 25mmol)를 첨가하고, 반응 물질을 소기시키고, 질소로 충전시켰다(증발/충전을 3회 반복). 반응물질을 서서히 실온으로 가온되도록 하고, 2시간 후, 추가의 2-(1,1-디메틸에틸)-2-메틸-1-[(4-메틸페닐)설포닐]아지리딘(0.43g, 0,83mmol)를 첨가하였다. 추가의 한 시간 후, 반응물질을, 메탄올을 첨가한 다음, 1N HCl 수용액을 첨가하여 켄칭시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에서 분배시키고, 수성물질을 필요에 따라 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과한 후, 농축시켰다. 미정제 생성물을 (0-100% 에틸 아세테이트/헥산)로 용리되는 Biotage 65i 컬럼 상에서 다수의 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였으며, 이것이 두개의 부분입체이성질 생성물, 즉, 더 빨리 용리되는 중간체 12(1.3g) 및 더 느리게 용리되는 중간체 13(3.0g)로 분리하였다.
중간체 12
Figure 112011018017665-pct00061
중간체 13
Figure 112011018017665-pct00062
중간체 12
(대안적인 합성)
벤질(1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-8-[(1R)-1,2-디메틸프로필]-14-메톡시-15-[[(2R)-2,3,3-트리메틸-2-[[(4-메틸페닐)설포닐]아미노]부틸]옥시]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-도데카히드로-1,6a,8,10a-테트라메틸-4H-1,4a-프로파노-2H-페난트로[1,2-c]피란-7-카르복실레이트
Figure 112011018017665-pct00063
톨루엔(25mL) 중의 중간체 1(21.26g, 35.9mmol), 18-크라운-6(11.37g, 43.0mmol), 및 (2R)-2-(1,1-디메틸에틸)-2-메틸-1-[(4-메틸페닐)설포닐]아지리딘(9.59g, 35.9mmol)의 용액을 진공 하에 증발시켜 시약을 공비적으로 건조시켰다. 형성된 오일을 N,N-디메틸아세트아미드(200mL) 중에 용해시키고, 용액을 질소 하에 얼음조에서 냉각시켰다. 빙냉된 교반 용액에 2분에 걸쳐 톨루엔 중의 포타슘 2-메틸-2-부톡사이드(1.7M, 25.3ml, 43.0mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응물질을 서서히 실온으로 가온되도록 하고, TLC에 의해 모니터링하였다. 반응이 종결된 것으로 판단된 후, 반응물질을 2N 염산(22mL)으로 켄칭시키고, 디클로로메탄(500mL)으로 희석하고, 혼합물을 물(3 x 300mL)로 세척하였다. 유기상을 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 오일로 증발시키고, 이를 플래시 크로마토그래피(실리카 겔, 5-60% 에틸 아세테이트:헥산)하여 중간체 12를 백색 고형물(24.04g)로서 얻었다.
중간체 14
(1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-15-[[(2R)-2-아미노-2,3,3-트리메틸부틸]옥시]-8-[(1R)-1,2-디메틸프로필]-14-메톡시-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-도데카히드로-1,6a,8,10a-테트라메틸-4H-1,4a-프로파노-2H-페난트로[1,2-c]피란-7-카르복실산
Figure 112011018017665-pct00064
암모니아(대략 150mL)를 콜드핑거 응축기(cold-finger condenser)가 장착된 3목 플라스크로 응축시키고, 나트륨(대략 5g, 220mmol)을 첨가하여 진청색 용액을 얻었다. 이 용액에 디메톡시메탄(130mL) 중의 중간체 12(13.3g, 15.5mmol)의 용액을 첨가하고, 반응물질을 1.5시간 동안 -33℃에서 환류시켰다. 반응물질을 반응 물질이 백색 슬러리가 될 때까지 메탄올 이어서, 물을 조심스럽게 첨가하여 켄칭시켰다. 용매를 밤새 질소 스트림에 의해 증발시켰다. 대략 18시간 후, 메탄올(대략 50mL)을 첨가하고, 형성된 백색 슬러리/부분 용액을 약 10분 동안 교반하여 고형물이 전부 현탁 상태가 되도록 하였다(플라스크 벽에 고정화되는 것과는 대조적으로). 이 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에서 분배시키고, 수성 물질을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과한 후, 농축시켜 중간체 14(9.8g)를 오프-화이트 고형물로서 얻었다.
Figure 112011018017665-pct00065
중간체 16
(1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-8-[(1R)-1,2-디메틸프로필]-14-메톡시-15-[[(2R)-2,3,3-트리메틸-2-(메틸아미노)부틸]옥시]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-도데카히드로-1,6a,8,10a-테트라메틸-4H-1,4a-프로파노-2H-페난트로[1,2-c]피란-7-카르복실산
Figure 112011018017665-pct00066
소듐 하이드라이드(광유 중 60% 분산물, 930mg, 23mmol)를 헥산으로 세척하고, 헥산을 따라내었다. 이 절차를 반복하고, 잔류 헥산을 진공 하에 제거하였다. 이 예비-세척된 소듐 하이드라이드를 DMF(10mL) 중에 현탁시키고, DMF(13mL) 중의 중간체 12(2.0g, 2.3mmol)의 용액을 첨가하였다. 메틸 요오다이드(1.45ml, 23mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 질소 하에 90분 동안에 65℃로 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응물질을 에틸 아세테이트와 바이카르보네이트 포화 수용액 사이에서 분배시켰다. 유기상을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 컬럼 크로마토그래피(Biotage 40+M 컬럼, 5-100% EA/Hex)에 의해 생성물(1.95g)을 얻었다.
단계 1로부터의 생성물을 중간체 14의 제법에 대해 기술된 것과 유사한 절차에 의해 나트륨/암모니아 환원 처리하였다. 이에 따라 얻어진 생성물을 MeOH/벤젠으로부터 동결 건조시켜 중간체 16(1.4g)를 오프-화이트 고형물로서 얻었다.
Figure 112011018017665-pct00067
중간체 26
벤질(1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-8-[(1R)-1,2-디메틸프로필]-14-메톡시-15-[[테트라히드로-4-[[(4-메틸페닐)설포닐]아미노]-2H-피란-4-일]메톡시]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-도데카히드로-1,6a,8,10a-테트라메틸-4H-1,4a-프로파노-2H-페난트로[1,2-c]피란-7-카르복실레이트
Figure 112011018017665-pct00068
중간체 1(0.38g, 0.641mmol), 18-크라운-6(0.508g, 1.92mmol), 및 1-[(4-메틸페닐)설포닐]-6-옥사-1-아자스피로[2.5]옥탄(0.257g, 0.961mmol)를 톨루엔 중에 용해시키고, 1시간 동안 고진공 하에 두어 농축시켰다. 형성된 혼합물을 질소 대기 하에 둔 디메톡시에탄(10mL) 중에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 포타슘 하이드라이드(광유 중 30% 분산물, 0.171g, 1.28mmol)를 첨가하고, 반응물질을 소기시키고, 질소로 충전하였다(3회 반복). 추가의 한시간 후, 반응 혼합물을 염화암모늄 수용액으로 조심스럽게 처리하고, 혼합물을 디클로로메탄(2x 20mL)으로 추출하였다. 합한 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과한 후 농축시켰다. 미정제 생성물을 플래시 크로마토그래피(10-50% 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 중간체 26(0.5g)을 백색 포움으로서 얻었다.
Figure 112011018017665-pct00069
중간체 28
(1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-8-[(1R)-1,2-디메틸프로필]-14-메톡시-15-[[테트라히드로-4-(메틸아미노)-2H-피란-4-일]메톡시]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-도데카히드로-1,6a,8,10a-테트라메틸-4H-1,4a-프로파노-2H-페난트로[1,2-c]피란-7-카르복실산
Figure 112011018017665-pct00070
단계 1
소듐 하이드라이드(광유 중 60% 분산물, 84mg, 2.1mmol)를 헥산으로 세척하고, 헥산을 따라내었다. 이 절차를 반복하고, 잔류하는 헥산을 진공 하에서 제거하였다. 상기 예비 세척된 소듐 하이드라이드를 DMF(1mL) 중에 현탁시키고, DMF(1mL) 중의 중간체 26(0.18g, 0.21mmol)의 용액을 첨가하였다. 메틸 요오다이드(0.131ml, 2.1mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 질소 하에 60℃에서 60분 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응물질을 에틸 아세테이트와 바이카르보네이트 포화 수용액 사이에서 분배시켰다. 유기상을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 진공 하에 농축시켜 생성물(0.18g, 98%)을 얻었다.
단계 2
생성물을 중간체 27의 제법과 유사하게 나트륨/암모니아 환원 처리한 후, MeOH/벤젠으로부터 동결 건조시켜 중간체 28(0.16g)를 오프-화이트 포움으로서 얻었다.
Figure 112011018017665-pct00071
중간체 32
(1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-15-[[(2R)-2-아미노-2,3-디메틸부틸]옥시]-8-[(1R)-1,2-디메틸프로필]-14-히드라지노-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-도데카히드로-1,6a,8,10a-테트라메틸-4H-1,4a-프로파노-2H-페난트로[1,2-c]피란-7-카르복실산
Figure 112011018017665-pct00072
벤질 카르바제이트(208.9mg, 1.257mmol) 및 BF3O(CH2CH3)2(0.53ml, 4.18mmol)을 1,2-디클로로에탄(4.2mL) 중의 중간체 6(251.7mg, 0.418mmol)의 교반된 탁한 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물은 탁한 용액이었으며, 이를 50℃로 가열하였다. 2.5시간 후, LCMS 및 1H NMR은 중간체 6이 완전히 소모되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트(75mL)과 물(40mL) 사이에서 분배시켰다. 수성층을 에틸 아세테이트(2 x 40mL)로 추출하였다. 유기층을 합하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하였다. 용매를 감압 하에 증발시켜 연황색 잔류물을 얻었다. 잔류물을 메탄올 중에 용해시키고, 아세토니트릴/물 + 0.1% TFA로 용리되는 30 x 150mm Sunfire Prep C18 OBD 10μm 컬럼 상에서 4회 HPLC 실행(~63mg/실행)을 사용하여 정제하였다. 총 유량은 20mL/min이었으며, HPLC 방법은 17분 20%-100% 아세토니트릴/물 구배 후 2분 아세토니트릴 플러싱을 사용하였다. 생성물 분획을 합하고, 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 에탄올 및 벤젠으로부터 동결건조시켜 중간체 32(146.4mg)를 백색 고형물(TFA 염)로서 얻었다.
Figure 112011018017665-pct00073
질량 스펙트럼: (ESI) m/z = 602.73(M+H).
중간체 33
(1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-15-[[(2R)-2-아미노-2,3,3-트리메틸부틸]옥시]-8-[(1R)-1,2-디메틸프로필]-14-히드라지노-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-도데카히드로-1,6a,8,10a-테트라메틸-4H-1,4a-프로파노-2H-페난트로[1,2-c]피란-7-카르복실산
Figure 112011018017665-pct00074
1,2-디클로로에탄(50mL) 중의 중간체 14(2.98g, 0.048mol), 벤질 카르바제이트(2.55g, 0.015mol) 및 보론 트리플루오라이드 에테레이트(6.15ml, 0.048mol)의 현탁액을 질소로 블랭킷(blanket)하고, 50℃ 오일 배쓰에서 4.5시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트(400mL)와 물(200mL) 사이에서 분배시켰다. 수성층을 보다 많은 에틸 아세테이트(4 x 50mL)로 추출하고, 합한 에틸 아세테이트 층을 소듐 설레이트로 건조시키고, 여과하고, 고형물(6.0g)로 증발시켰다. 고형물을 19 x 150mm Sunfire Preparative C18 OBD 컬럼을 사용하여 역상 HPLC에 의해 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 증발시키고, 에탄올과 벤젠의 혼합물로부터 동결 건조시켜 표제 화합물을 TFA 염(2.0g)으로서 얻었다.
중간체 33
(대안 절차)
(1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-15-[[(2R)-2-아미노-2,3,3-트리메틸부틸]옥시]-8-[(1R)-1,2-디메틸프로필]-14-히드라지노-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-도데카히드로-1,6a,8,10a-테트라메틸-4H-1,4a-프로파노-2H-페난트로[1,2-c]피란-7-카르복실산
Figure 112011018017665-pct00075
1,2-디클로로에탄(24.4mL) 중의 중간체 14(3.0g, 0.048mol), 무수 하이드라진(0.762ml, 0.024mol) 및 보론 트리플루오라이드 에테레이트(12.36ml, 0.098mol)의 현탁액을 질소로 블랭킷하고, 70℃ 오일 배쓰에서 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 메탄올(30mL) 및 물(20mL)을 첨가하고, 혼합물을 대략 20mL로 증발시켰다. 에틸 아세테이트(125mL) 및 포화 소듐 바이카르보네이트 수용액(180mL)을 첨가하고, 수성층을 에틸 아세테이트(3 x 40mL)로 재추출하고, 합한 에틸 아세테이트 층을 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 고형물(3.0g)로 증발시켰다.
Figure 112011018017665-pct00076
질량 스펙트럼: (ESI) m/z = 616.40(M+H)
중간체 34
(1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-8-[(1R)-1,2-디메틸프로필]-14-히드라지노-15-[[(2R)-2,3,3-트리메틸-2-(메틸아미노)부틸]옥시]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-도데카히드로-1,6a,8,10a-테트라메틸-4H-1,4a-프로파노-2H-페난트로[1,2-c]피란-7-카르복실산
Figure 112011018017665-pct00077
중간체 16(700mg, 1.11mmol) 및 벤질 카르바제이트(554mg, 3.33mmol)를 합한 후, 디클로로에탄(11mL)로 희석하고, 이후 BF3OEt2(1.4ml, 11mmol)로 처리하고, 이 혼합물을 50℃로 질소 하에 가열하였다. 1.5시간 후, 보다 많은 BF3OEt2(1.4ml, 11mmol)를 첨가하였다. 4.5시간 후, 반응물질을 실온으로 냉각시킨 후, 진공 하에 갈색 슬러리로 농축시켰다. 미정제 반응 혼합물을 메탄올(8mL) 중에 현탁시킨 후, 여과하였다. 여액을 분취용 LCMS(30 x 100mm Waters Sunfire 컬럼, 5㎛, 전기분무 포지티브 검출(Electrospray positive detection), 0.05% TFA과 함께 0-100% MeCN/물, 12분에 걸쳐, Masslynx 소프트웨어 사용) 상에서 다수 수행하여 정제하였다. 생성물 분획을 합하고, 부분적으로 회전증발에 의해 농축시킨 후, 냉동시키고 동결건조시켜 중간체 34(310mg)를 백색 무정형 고형물(TFA 염)로서 얻었다.
Figure 112011018017665-pct00078
질량 스펙트럼: (ESI) m/z = 630.35(M+H).
중간체 36
(1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-8-[(1R)-1,2-디메틸프로필]-14-히드라지노-15-[[테트라히드로-4-(메틸아미노)-2H-피란-4-일]메톡시]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-도데카히드로-1,6a,8,10a-테트라메틸-4H-1,4a-프로파노-2H-페난트로[1,2-c]피란-7-카르복실산
Figure 112011018017665-pct00079
디클로로에탄(25.8mL) 중의 중간체 28(1.58g, 2.57mmol)의 용액을 벤질 카르바제이트(1.28g, 7.7mmol)로 처리한 후 BF3OEt2(3.25ml, 25.7mmol)로 처리하고, 이 혼합물을 질소 하에 50℃로 가열하였다. 2시간 후, 반응물질을 실온으로 냉각시킨 후, 진공 하에 농축시켰다. 미정제 생성물 혼합물을 메탄올(5mL) 중에 현탁시키고, 소결된 유리 깔때기를 통해 여과하였다. 여액을 분취용 HPLC(19 x 100mm Waters Sunfire 컬럼, 5㎛, UV-검출, 0.05% TFA과 함께 30-100% MeCN/물, 20분에 걸쳐)에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 합하고, 부분적으로 회전 증발에 의해 농축시키고, 냉동시키고, 동결 건조시켜 중간체 36(800mg)를 백색 무정형 고형물(TFA 염)로서 얻었다.
Figure 112011018017665-pct00080
질량 스펙트럼: (ESI) m/z = 630.54(M+H).
중간체 37
(1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-8-[(1R)-1,2-디메틸프로필]-14-히드라지노-15-히드록시-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-도데카히드로-1,6a,8,10a-테트라메틸-4H-1,4a-프로파노-2H-페난트로[1,2-c]피란-7-카르복실산
Figure 112011018017665-pct00081
단계 1:
보론 트리플루오라이드 디에틸 에테레이트(12.3ml, 97.9mmol)를 1,2-디클로로에탄(112mL) 중의 (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-8-[(1R)-1,2-디메틸프로필]-15-히드록시-14-메톡시-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-도데카히드로-1,6a,8,10a-테트라메틸-4H-1,4a-프로파노-2H-페난트로[1,2-c]피란-7-카르복실산(중간체 1의 합성에서 단계 2로부터의 생성물 화합물; 5g, 9.96mmol) 및 N-아미노프탈이미드(1.94g, 1.20mmol)의 용액에 실온에서 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 50℃로 가열하고, 실온으로 냉각되도록 하였다. 반응 혼합물을 EtOAc과 물 사이에서 분배시키고, 층을 분리하였다. 수성층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 헵탄 중 0-50% EtOAc로 용리되는 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물(4.16g, 66%)을 담황색 고형물로서 얻었다.
Figure 112011018017665-pct00082
단계 2:
하이드라진 일수화물(13ml, 267mmol)을 EtOH(140mL) 중의 단계 1로부터의 생성물(4.16g, 6.58mmol)의 용액에 실온에서 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물(약 200mL) 및 EtOAc(250mL)의 혼합물에 붓고, NaCl 포화 수용액(100mL)를 첨가하여 백색 침전물을 얻었다. 고형물을 흡입 여과에 의해 수거하고, 물로 세척하고, 깔때기 상에서 건조시켰다. 잔류하는 물을 감압 하에서 메탄올과 함께 증발시켜 제거하였다. 과잉 용매를 진공 하에서 제거하여 중간체 37(3.24g, 100%)를 백색 고형물로서 얻었다.
Figure 112011018017665-pct00083
중간체 38
(1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-8-[(1R)-1,2-디메틸프로필]-15-히드록시-14-[5-(4-피리디닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-도데카히드로-1,6a,8,10a-테트라메틸-4H-1,4a-프로파노-2H-페난트로[1,2-c]피란-7-카르복실산, (4-메톡시페닐)메틸 에스테르
Figure 112011018017665-pct00084
단계 1:
HOAc(100mL) 중의 중간체 37(3.24g, 6.45mmol) 및 N-[(1E)-(디메틸아미노)메틸리덴]피리딘-4-카르복사미드(1.26g, 7.10mmol)의 용액을 소기시키고, 질소로 플러싱하였다. 용액을 질소 하에 90℃에서 1시간 동안 가열하였다. 이 용액을 실온으로 냉각되도록 하고, 아세트산을 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 EtOAc과 NaHCO3 포화 수용액과 사이에서 분배시키고, 층을 분리하였다. 수성층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 NaCl 포화 수용액으로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 CH2Cl2 중 0% - 10% MeOH로 용리되는 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물(2.71g, 68%)을 백색 고형물로서 얻었다.
Figure 112011018017665-pct00085
단계 2:
DMF(30mL) 중의 단계 1로부터의 생성물(2.71g, 4.40mmol)의 용액에 탄산칼륨(12.0g, 88.0mmol) 및 4-메톡시벤질 브로마이드(0.64ml, 4.40mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물(약 300mL)에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 NaCl 포화 수용액으로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 CH2Cl2 중 0% - 10% MeOH로 용리되는 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 중간체 38(2.60g, 80%)을 백색 고형물로서 얻었다.
Figure 112011018017665-pct00086
실시예
다르게 명시되지 않는 한, 염기성 아민기를 함유하는 하기 실시예에 기술된 화합물은 트리플루오로아세트산 염으로서 분리되었다. 따라서, 경우에 따라 반응과 관련하여 "표제 화합물을 얻었다" 또는 "표제 화합물을 제공하였다", 특정 실시예 번호를 "얻었다", "표제 화합물을 제조하였다", 및 유사한 표현은 TFA 염으로서의 표제 화합물을 나타낸다. 모체 유리 아민으로의 전환은 본 기술 분야에 공지된 표준 방법(예를 들어, NaHCO3와 같은 적합한 무기 염기에 의한 중화)에 의해 달성될 수 있다. 그 밖의 요망하는 아민 염이 유리 염기를 적합한 유기 또는 무기 산과 반응시킴으로서 통상적인 방식으로 제조될 수 있다. 다르게는 요망되는 아민 염은 적합한 이온 교환 수지를 사용함으로써 트리플루오로아세트산 염으로부터 직접 제조될 수 있다.
실시예 6(절차)
(1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-15-[[(2R)-2-아미노-2,3-디메틸부틸]옥시]-14-(3-브로모-4H-1,2,4-트리아졸-4-일)-8-[(1R)-1,2-디메틸프로필]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-도데카히드로-1,6a,8,10a-테트라메틸-4H-1,4a-프로파노-2H-페난트로[1,2-c]피란-7-카르복실산(실시예 6A)
및
(1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-15-[[(2R)-2-아미노-2,3-디메틸부틸]옥시]-14-(5-브로모-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-8-[(1R)-1,2-디메틸프로필]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-도데카히드로-1,6a,8,10a-테트라메틸-4H-1,4a-프로파노-2H-페난트로[1,2-c]피란-7-카르복실산(실시예 6B)
및
(1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-15-[[(2R)-2-아미노-2,3-디메틸부틸]옥시]-14-(3-브로모-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-8-[(1R)-1,2-디메틸프로필]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-도데카히드로-1,6a,8,10a-테트라메틸-4H-1,4a-프로파노-2H-페난트로[1,2-c]피란-7-카르복실산(실시예 6C)
Figure 112011018017665-pct00087
3-브로모-1H-1,2,4-트리아졸(32.1mg, 0.217mmol) 및 BF3OEt2(54μl, 0.426mmol)을 1,2-디클로로에탄(0.43mL) 중의 중간체 6(26.0mg, 0.043mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물은 연황색 용액이었고, 이를 50℃로 가열하였다. 1.75시간 후, LCMS 및 1H NMR은 중간체 6이 완전히 소모되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 증발시키고, 형성된 잔류물을 고진공 하에 두었다. 잔류물을 메탄올 중에 용해시키고, 아세토니트릴/물 + 0.1% TFA로 용리시킴으로써 19 x 150mm Sunfire Prep C18 OBD 10μm 컬럼 상에서 단일 HPLC 실행을 사용하여 분리하였다. 가장 빨리 용리되는 위치이성질체를 함유하는 HPLC 분획을 합하고, 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 에탄올 및 벤젠으로부터 동결건조시켜 실시예 6A(3.6mg)을 백색 고형물로서 얻었다. 두번째로 용리되는 위치이성질체를 함유하는 HPLC 분획을 합하고, 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 에탄올 및 벤젠으로부터 동결건조시켜 실시예 6B(13.1mg)를 백색 고형물로서 얻었다. 가장 느리게 용리되는 위치이성질체를 함유하는 HPLC 분획을 합하고, 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 에탄올 및 벤젠으로부터 동결건조시켜 실시예 6C(5.8mg)를 백색 고형물로서 얻었다.
실시예 6A:
Figure 112011018017665-pct00088
질량 스펙트럼: (ESI) m/z = 717.32(719.32)(M+H).
실시예 6B:
Figure 112011018017665-pct00089
질량 스펙트럼: (ESI) m/z = 717.32(719.32)(M+H).
실시예 6C:
Figure 112011018017665-pct00090
질량 스펙트럼: (ESI) m/z = 717.32(719.32)(M+H).
실시예 11(중간체)
(1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-15-[[(2R)-2-아미노-2,3,3-트리메틸부틸]옥시]-14-(5-브로모-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-8-[(1R)-1,2-디메틸프로필]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-도데카히드로-1,6a,8,10a-테트라메틸-4H-1,4a-프로파노-2H-페난트로[1,2-c]피란-7-카르복실산
Figure 112011018017665-pct00091
실시예 6에 기술된 것과 유사한 절차를 사용하되, 중간체 14로 출발하여 표제 화합물을 제조하고, 백색 고형물로서 분리하였다.
Figure 112011018017665-pct00092
질량 스펙트럼: (ESI) m/z = 733.58, 735.57(M+H).
실시예 37
(1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-15-[[(2R)-2-아미노-2,3-디메틸부틸]옥시]-8-[(1R)-1,2-디메틸프로필]-14-[5-[[(1-메틸에틸)아미노]카르보닐]-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-도데카히드로-1,6a,8,10a-테트라메틸-4H-1,4a-프로파노-2H-페난트로[1,2-c]피란-7-카르복실산(실시예 37C)
Figure 112011018017665-pct00093
N-(1-메틸에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르복사미드(42.0mg, 0.272mmol) 및 BF3OEt2(68μl, 0.537mmol)을 1,2-디클로로에탄(1.0mL) 중의 중간체 6(32.6mg, 0.054mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물은 담황색 용액이었으며, 이를 50℃로 가열하였다. 4.5시간 후, LCMS 및 1H NMR은 중간체 6이 C14에서 세개의 트리아졸 위치이성질체의 혼합물로 75% 전환되었음을 나타내었다. 4.75시간 후, 추가의 BF3OEt2(30μl, 0.237mmol)를 반응 혼합물에 첨가하였다. 6시간 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 증발시키고, 형성된 잔류물을 고진공 하에 두었다. 잔류물을 메탄올 중에 용해시키고, 아세토니트릴/물 + 0.1% TFA로 용리시킴으로써 19 x 150mm Sunfire Prep C18 OBD 10μm 컬럼 상에서 단일 HPLC 실행을 사용하여 분리하였다. 총 유량은 20mL/min이었으며, HPLC 방법은 12분 20%-100% 아세토니트릴/물 구배 후 6분 아세토니트릴 플러싱을 사용하였다. 가장 빨리 용리되는 위치이성질체의 HPLC 분획을 합하고, 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 에탄올 및 벤젠으로부터 동결건조시켜 이성질체 A(4.3mg)를 백색 고형물로서 얻었다. 두번째로 용리되는 위치이성질체의 HPLC 분획을 합하고, 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 에탄올 및 벤젠으로부터 동결건조시켜 이성질체 B(2.5mg)를 백색 고형물로서 얻었다. 가장 느리게 용리되는 위치이성질체의 HPLC 분획을 합하고, 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 에탄올 및 벤젠으로부터 동결건조시켜 실시예 37C(10.5mg)를 백색 고형물로서 얻었다.
실시예 37C:
Figure 112011018017665-pct00094
질량 스펙트럼: (ESI) m/z = 724.35(M+H).
실시예 38
(1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-15-[[(2R)-2,3-디메틸-2-(메틸아미노)부틸]옥시]-8-[(1R)-1,2-디메틸프로필]-14-[5-[[(1-메틸에틸)아미노]카르보닐]-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-도데카히드로-1,6a,8,10a-테트라메틸-4H-1,4a-프로파노-2H-페난트로[1,2-c]피란-7-카르복실산
Figure 112011018017665-pct00095
N-(1-메틸에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르복사미드(753.1mg, 4.88mmol) 및 BF3OEt2(1.3ml, 10.26mmol)을 1,2-디클로로에탄(14.0mL) 중의 중간체 8(602.2mg, 0.978mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물은 백색 현탁액이었으며, 이를 50℃로 가열하였다. 6시간 후, LCMS 및 1H NMR은 중간체 8이 완전히 소모되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트(100mL)와 포화 NaHCO3(50mL) 사이에서 분배시켰다. 수성층을 에틸 아세테이트(1 x 50mL)로 추출하였다. 유기층을 합하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하였다. 용매를 감압 하에 증발시켜 연황색 잔류물을 얻었다. 잔류물을 메탄올 중에 용해시키고, 아세토니트릴/물 + 0.1% TFA로 용리시킴으로써 19 x 150mm Sunfire Prep C18 OBD 10μm 컬럼 상에서 15회 HPLC 실행(~40mg/실행)을 사용하여 정제하였다. 총 유량은 15mL/min이었으며, HPLC 방법은 12분 20%-100% 아세토니트릴/물 구배 후 7분 아세토니트릴 플러싱을 사용하였다. 요망되는 생성물을 함유하는 HPLC 분획을 합하고, 용매를 감압 하에 증발시켜 표제 화합물(450mg)을 무색 잔류물로서 얻었다.
Figure 112011018017665-pct00096
질량 스펙트럼: (ESI) m/z = 738.78(M+H).
실시예 39
(1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-15-[[(2R)-2,3-디메틸-2-(메틸아미노)부틸]옥시]-8-[(1R)-1,2-디메틸프로필]-14-[5-[[(1-메틸에틸)아미노]카르보닐]-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-도데카히드로-1,6a,8,10a-테트라메틸-6-옥소-4H-1,4a-프로파노-2H-페난트로[1,2-c]피란-7-카르복실산
Figure 112011018017665-pct00097
N-(1-메틸에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르복사미드(82.3mg, 0.534mmol) 및 BF3OEt2(200μl, 1.578mmol)을 1,2-디클로로에탄(1.5mL) 중의 (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-14-(아세틸옥시)-15-[[(2R)-2,3-디메틸-2-(메틸아미노)부틸]옥시]-8-[(1R)-1,2-디메틸프로필]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-도데카히드로-1,6a,8,10a-테트라메틸-6-옥소-4H-1,4a-프로파노-2H-페난트로[1,2-c]피란-7-카르복실산(본원에서 그 전문이 참조로 통합되는 국제 특허 공개 번호 WO 2007/127012의 실시예 152의 유리 염기 형태, 70.2mg, 0.107mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물은 연한 호박색 용액이었으며, 이를 50℃로 가열하였다. 50시간 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 감압 하에서 증발시키고, 형성된 잔류물을 고진공 하에 두었다. 잔류물을 메탄올 중에 용해시키고, 아세토니트릴/물 + 0.1% TFA로 용리시킴으로써 19 x 150mm Sunfire Prep C18 OBD 10μm 컬럼 상에서 2회 HPLC 실행(~35mg/실행)을 사용하여 정제하였다. 총 유량은 15mL/min이었으며, HPLC 방법은 12분 20%-100% 아세토니트릴/물 구배 후 7분 아세토니트릴 플러싱을 사용하였다. 생성물 HPLC 분획을 합하고, 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 에탄올 및 벤젠으로부터 동결건조시켜 표제 화합물(24.2mg, 0.028mmol)을 백색 고형물로서 얻었다.
Figure 112011018017665-pct00098
질량 스펙트럼: (ESI) m/z = 752.73(M+H).
실시예 40
(1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-15-[[(2R)-2,3-디메틸-2-(메틸아미노)부틸]옥시]-8-[(1R)-1,2-디메틸프로필]-14-[5-[(메틸아미노)카르보닐]-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-도데카히드로-1,6a,8,10a-테트라메틸-6-옥소-4H-1,4a-프로파노-2H-페난트로[1,2-c]피란-7-카르복실산
Figure 112011018017665-pct00099
실시예 39에 대해 기술된 것과 유사한 절차를 사용하되, N-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르복사미드를 사용하여, 표제 화합물을 제조하고, 백색 고형물로서 분리하였다.
Figure 112011018017665-pct00100
Figure 112011018017665-pct00101
질량 스펙트럼: (ESI) m/z = 724.70(M+H)
실시예 41
(1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-14-[5-(아미노카르보닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]-15-[[(2R)-2-아미노-2,3-디메틸부틸]옥시]-8-[(1R)-1,2-디메틸프로필]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-도데카히드로-1,6a,8,10a-테트라메틸-4H-1,4a-프로파노-2H-페난트로[1,2-c]피란-7-카르복실산
Figure 112011018017665-pct00102
N-(트리에틸실릴)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르복사미드(78.6mg, 0.347mmol) 및 BF3OEt2(130μl, 1.026mmol)을 1,2-디클로로에탄(1.15mL) 중의 중간체 6(41.6mg, 0.069mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물은 갈색 현탁액이었으며, 이를 50℃로 가열하였다. 2시간 후, LCMS 및 1H NMR은 중간체 6이 완전히 소모되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 증발시키고, 형성된 잔류물을 고진공 하에 두었다. 잔류물을 메탄올 중에 용해시키고, 아세토니트릴/물 + 0.1% TFA로 용리시킴으로써 19 x 150mm Sunfire Prep C18 OBD 10μm 컬럼 상에서 단일 HPLC 실행을 사용하여 정제하였다. 총 유량은 15mL/min이었으며, HPLC 방법은 12분 20%-100% 아세토니트릴/물 구배 후 7분 아세토니트릴 플러싱을 사용하였다. 요망되는 생성물을 함유하는 HPLC 분획을 합하고, 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 에탄올 및 벤젠으로부터 동결건조시켜 표제 화합물(9.0mg)을 백색 고형물로서 얻었다.
Figure 112011018017665-pct00103
Figure 112011018017665-pct00104
질량 스펙트럼: (ESI) m/z = 682.71(M+H).
실시예 42
(1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-14-[5-(아미노카르보닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]-15-[[(2R)-2-(디메틸아미노)-2,3-디메틸부틸]옥시]-8-[(1R)-1,2-디메틸프로필]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-도데카히드로-1,6a,8,10a-테트라메틸-4H-1,4a-프로파노-2H-페난트로[1,2-c]피란-7-카르복실산
Figure 112011018017665-pct00105
아세트산(2μl, 0.035mmol), 수중 포름알데히드 37%(5.4μl, 0.073mmol), 및 THF 중 소듐 시아노보로하이드라이드 1.0M(67μl, 0.067mmol)을 메탄올(0.33mL) 중의 (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-14-[5-(아미노카르보닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]-15-[[(2R)-2-아미노-2,3-디메틸부틸]옥시]-8-[(1R)-1,2-디메틸프로필]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-도데카히드로-1,6a,8,10a-테트라메틸-4H-1,4a-프로파노-2H-페난트로[1,2-c]피란-7-카르복실산(실시예 41, 13.3mg, 0.017mmol)의 교반된 탁한 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물은 탁한 용액이었다. 6시간 후, LCMS은 출발 물질이 완전히 소모되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 메탄올로 희석하고, 용매를 감압 하에서 증발시키고, 형성된 잔류물을 고진공 하에 두었다. 잔류물을 메탄올 중에 용해시키고, 아세토니트릴/물 + 0.1% TFA로 용리시킴으로써 19 x 150mm Sunfire Prep C18 OBD 10μm 컬럼 상에서 단일 HPLC 실행을 사용하여 정제하였다. 총 유량은 15mL/min이었으며, HPLC 방법은 12분 20%-100% 아세토니트릴/물 구배 후 7분 아세토니트릴 플러싱을 사용하였다. 생성물 HPLC 분획을 합하고, 용매를 감압 하에 증발시켜 표제 화합물을 무색 잔류물로서 얻었다.
Figure 112011018017665-pct00106
Figure 112011018017665-pct00107
질량 스펙트럼: (ESI) m/z = 710.66(M+H).
실시예 43
(1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-14-[5-(아미노카르보닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]-8-[(1R)-1,2-디메틸프로필]-15-[[(2R)-2-(에틸아미노)-2,3-디메틸부틸]옥시]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-도데카히드로-1,6a,8,10a-테트라메틸-4H-1,4a-프로파노-2H-페난트로[1,2-c]피란-7-카르복실산
Figure 112011018017665-pct00108
단계 1:
아세트산(65μl, 1.135mmol), 아세트알데히드(0.41ml, 7.26mmol), 및 THF 중의 소듐 시아노보로하이드라이드 1.0M(2.3ml, 2.30mmol)을 메탄올(5.6mL) 중의 중간체 6(338.0mg, 0.562mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물은 무색 용액이었다. 4시간 후, LCMS은 중간체 6이 완전히 소모되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(100mL)와 물(100mL) 사이에서 분배시켰다. 수성층을 에틸 아세테이트(1 x 50mL)로 추출하였다. 유기층을 합하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 에탄올 및 벤젠으로부터 동결건조시켜 생성물(337.5mg)을 백색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112011018017665-pct00109
질량 스펙트럼: (ESI) m/z = 630.58(M+H).
단계 2:
N-(트리에틸실릴)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르복사미드(220.0mg, 0.972mmol) 및 BF3OEt2(0.37ml, 2.92mmol)을 1,2-디클로로에탄(3.2mL) 중의 단계 1로부터의 생성물 화합물(122.8mg, 0.195mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물은 연 황갈색 현탁액이며, 이를 50℃로 가열하였다. 2.5 시간 후, LCMS 및 1H NMR은 출발 물질이 완전히 소모되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 증발시키고, 형성된 잔류물을 고진공 하에 두었다. 잔류물을 메탄올 중에 취하고, 형성된 백색 현탁액을 여과한 후(0.45μm 실린지 필터), 아세토니트릴/물 + 0.1% TFA로 용리시킴으로써 19 x 150mm Sunfire Prep C18 OBD 10μm 컬럼 상에서 3회 HPLC 실행(~41mg/실행)을 사용하여 정제하였다. 총 유량은 15mL/min이었으며, HPLC 방법은 12분 20%-100% 아세토니트릴/물 구배 후 7분 아세토니트릴 플러싱을 사용하였다. 생성물 HPLC 분획을 합하고, 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 에탄올 및 벤젠으로부터 동결건조시켜 표제 화합물(21.6mg)을 백색 고형물로서 얻었다.
Figure 112011018017665-pct00110
질량 스펙트럼: (ESI) m/z = 710.66(M+H).
실시예 44
(1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-14-[5-(아미노카르보닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]-15-[[(2R)-2-아미노-2,3,3-트리메틸부틸]옥시]-8-[(1R)-1,2-디메틸프로필]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-도데카히드로-1,6a,8,10a-테트라메틸-4H-1,4a-프로파노-2H-페난트로[1,2-c]피란-7-카르복실산
Figure 112011018017665-pct00111
디클로로에탄(5.7mL) 중의 중간체 14(520mg, 0.844mmol)의 용액을 N-(트리에틸실릴)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르복사미드(669mg, 2.95mmol)로 처리한 후, BF3OEt2(1.07ml, 8.44mmol)로 처리하고, 이 혼합물을 질소 하에 50℃로 가열하였다. 2시간 후, 반응물질을 실온으로 냉각시키고, 포화 NaHCO3로 켄칭시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트와 포화 NaHCO3 사이에서 분배시키고, 유기상을 물로 세척하였다(소량의 메탄올을 첨가하여 침전물의 용해를 도움). 유기상을 건조시키고(MgSO4), 진공 하에 백색 고형물로 농축시켰다. 분취용 HPLC(30 x 100mm Waters Sunfire 컬럼, 5㎛, UV-검출, 0.05% TFA과 함께 10-100% MeCN/물, 12분에 걸쳐, 5회 실행)에 의해 정제하였다. 생성물 분획(요망하는 생성물은 이러한 조건 하에서 용리하는 제 3의 위치이성질체이다)을 합하고, 부분적으로 회전 증발에 의해 농축시키고, 냉동시키고, 동결 건조시켜 표제 화합물(255mg)을 백색 무정형 고형물(트리플루오로아세테이트 염)로서 얻었다.
Figure 112011018017665-pct00112
질량 스펙트럼: m/z = 696.50(M + H).
실시예 44의 히드로클로라이드 염으로의 전환
실시예 44 TFA 염(255mg, 0.315mmol)을 메탄올(1.5mL) 중에 용해시키고, 이 용액을 3mL의 1:1 MeCN/H2O로 희석하였다. 이 용액을 Dowex® 1X8 클로라이드 형 이온 이온 교환 수지의 컬럼에 적재하고(10g, ~1.8meq/g), 컬럼 1:1 MeCN/H2O(~1.5 컬럼 부피)로 용리시켰다. 용리액을 진공 하에 농축시켜 대부분의 아세토니트릴을 제거한 후, 냉동시키고, 동결 건조시켜 226mg의 히드로클로라이드 염을 백색 고형물로서 얻었다.
실시예 45
(1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-8-[(1R)-1,2-디메틸프로필]-14-[5-[(메틸아미노)카르보닐]-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]-15-[[(2R)-2,3,3-트리메틸-2-(메틸아미노)부틸]옥시]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-도데카히드로-1,6a,8,10a-테트라메틸-4H-1,4a-프로파노-2H-페난트로[1,2-c]피란-7-카르복실산
Figure 112011018017665-pct00113
디클로로에탄(1.1mL) 중의 중간체 16(75mg, 0.11mmol)의 용액을 N-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르복사미드(75mg, 0.65mmol)로 처리한 후 BF3OEt2(0.15ml, 1.1mmol)로 처리하고, 이 혼합물을 질소 하에 50℃로 가열하였다. 1.5시간 후, 반응물질을 실온으로 냉각시킨 후, 진공 하에 농축시켰다. 미정제 생성물 혼합물을 메탄올(3mL) 중에 현탁시키고, 소결된 유리 깔때기를 통해 여과하였다. 여액을 분취용 HPLC(19 x 100mm Waters Sunfire 컬럼, 5㎛, UV-검출, 0.05% TFA과 함께 30-100% MeCN/물, 20분에 걸쳐)에 의해 정제하였다. 생성물 분획(요망하는 생성물은 이러한 조건 하에서 용리하는 제 3의 위치이성질체이다)을 합하고, 부분적으로 회전 증발에 의해 농축시키고, 냉동시키고, 동결 건조시켜 표제 화합물(38mg)을 백색 무정형 고형물로서 얻었다.
Figure 112011018017665-pct00114
Figure 112011018017665-pct00115
질량 스펙트럼: m/z = 724.79(M + H).
실시예 46
(1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-14-[5-(아미노카르보닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]-8-[(1R)-1,2-디메틸프로필]-15-[[테트라히드로-4-(메틸아미노)-2H-피란-4-일]메톡시]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-도데카히드로-1,6a,8,10a-테트라메틸-4H-1,4a-프로파노-2H-페난트로[1,2-c]피란-7-카르복실산
Figure 112011018017665-pct00116
디클로로에탄(1.3mL) 중의 중간체 28(180mg, 0.286mmol)의 용액을 N-(트리에틸실릴)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르복사미드(323mg, 1.43mmol)로 처리한 후, BF3OEt2(0.36ml, 2.86mmol)로 처리하고, 이 혼합물을 질소 하에 55℃로 가열하였다. 1시간 후, 반응물질을 실온으로 냉각시킨 후, 진공 하에 농축시켰다. 미정제 생성물 혼합물을 메탄올(3mL) 중에 현탁시키고, 소결된 유리 깔때기를 통해 여과하였다. 여액을 분취용 HPLC(19 x 100mm Waters Sunfire 컬럼, 5㎛, UV-검출, 0.05% TFA과 함께 30-100% MeCN/물, 20분에 걸쳐)에 의해 정제하였다. 요망되는 생성물(요망하는 생성물은 이러한 조건 하에서 용리하는 제 3의 위치이성질체이다)을 함유하는 분획을 합하고, 부분적으로 회전 증발에 의해 농축시키고, 냉동시키고, 동결 건조시켜 표제 화합물(80mg)을 백색 무정형 고형물로서 얻었다.
Figure 112011018017665-pct00117
Figure 112011018017665-pct00118
질량 스펙트럼 m/z = 710.67(M + H).
실시예 47-62
하기 화합물을 상술된 실시예에서 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다:
Figure 112011018017665-pct00119
Figure 112011018017665-pct00120

Figure 112011018017665-pct00121
Figure 112011018017665-pct00122
Figure 112011018017665-pct00123
Figure 112011018017665-pct00124
Figure 112011018017665-pct00125
Figure 112011018017665-pct00126
Figure 112011018017665-pct00127
Figure 112011018017665-pct00128
Figure 112011018017665-pct00129
Figure 112011018017665-pct00130
실시예 88-94
하기 화합물을 상술된 실시예에서 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다:
Figure 112011018017665-pct00131
Figure 112011018017665-pct00132
Figure 112011018017665-pct00133
Figure 112011018017665-pct00134
Figure 112011018017665-pct00135
실시예 100-102
하기 화합물을 상술된 실시예에서 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다:
Figure 112011018017665-pct00136
Figure 112011018017665-pct00137
Figure 112011018017665-pct00138
Figure 112011018017665-pct00139
실시예 111-115
하기 화합물을 상술된 실시예에서 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다:
Figure 112011018017665-pct00140
Figure 112011018017665-pct00141
Figure 112011018017665-pct00142
Figure 112011018017665-pct00143
Figure 112011018017665-pct00144
Figure 112011018017665-pct00145
실시예 173
(1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-15-[[(2R)-2-아미노-2,3,3-트리메틸부틸]옥시]-8-[(1R)-1,2-디메틸프로필]-14-[5-(4-피리디닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-도데카히드로-1,6a,8,10a-테트라메틸-4H-1,4a-프로파노-2H-페난트로[1,2-c]피란-7-카르복실산
Figure 112011018017665-pct00146
디옥산(1.2mL) 중의 (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-15-[[(2R)-2-아미노-2,3,3-트리메틸부틸]옥시]-14-(5-브로모-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-8-[(1R)-1,2-디메틸프로필]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-도데카히드로-1,6a,8,10a-테트라메틸-4H-1,4a-프로파노-2H-페난트로[1,2-c]피란-7-카르복실산(실시예 11, 37.2mg, 0.044mmol), 탄산세슘(255mg, 0.78mmol), 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘(129mg, 0.63mmol), 팔라듐(II) 아세테이트(14.4mg, 0.06mmol) 및 2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필바이페닐(24mg, 0.05mmol)의 현탁액을 질소로 블랭킷하고, 마이크로파로 45분 동안 150℃로 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 아세토니트릴/물 + 0.1% TFA로 용리되는 19 x 150mm Sunfire Preparative C18 OBD 컬럼을 사용하는 역상 HPLC에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 증발시키고, 에탄올과 벤젠의 혼합물로부터 동결 건조시켜 표제 화합물(5.9mg)을 백색 고형물(트리플루오로아세트산 염)로서 얻었다.
Figure 112014074925095-pct00191
질량 스펙트럼: (ESI) m/z = 730.71(M+H).
실시예 173
(대안적인 합성)
(1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-15-[[(2R)-2-아미노-2,3,3-트리메틸부틸]옥시]-8-[(1R)-1,2-디메틸프로필]-14-[5-(4-피리디닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-도데카히드로-1,6a,8,10a-테트라메틸-4H-1,4a-프로파노-2H-페난트로[1,2-c]피란-7-카르복실산
Figure 112011018017665-pct00148
아세트산(44.4mL) 중의 중간체 33(2.83g, 0.046mol) 및 N-[(1E)-(디메틸아미노)메틸리덴]피리딘-4-카르복사미드(0.93g, 0.052mol)의 현탁액을 질소로 블랭킷하고, 90℃ 오일조에서 1시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 증발시키고, 아세토니트릴/물 + 0.1% TFA로 용리되는 19 x 150mm Sunfire Preparative C18 OBD 컬럼을 사용하는 역상 HPLC에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 합하고, 진공 하에 농축시키고, 동결-건조시켜 표제 화합물(2.21g)을 백색 고형물(트리플루오로아세트산 염)로서 얻었다.
실시예 173의 히드로클로라이드 염으로의 전환
상기로부터의 트리플루오로아세트산 염의 일부(0.90g, 1.07mmol)를 메탄올 중에 용해시키고(9mL), 용액을 9mL의 1:1 MeCN/H2O로 희석하였다. 용액을 Dowex® 1X8 클로라이드 형 이온 교환 수지의 컬럼에 적재하고(48ml, ~34g, ~1.8meq/g), 컬럼을 1:1 MeCN/H2O(120mL)로 용리시켰다. 용리액을 진공 하에 농축시켜 대부분의 아세토니트릴을 제거한 후, 냉동시키고, 동결 건조시켜 0.72g의 히드로클로라이드 염을 백색 고형물로서 얻었다.
실시예 173의 유리 염기로의 전환
상기로부터의 트리플루오로아세트산 염의 일부(35.2mg, 0.042mmol)를 에틸 아세테이트(10mL)에 용해시키고, 용액을 포화 NaHCO3(3mL)로 세척한 후, 염수(3mL)로 세척하였다. 분리된 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 증발시켜 유리질 고형물을 얻었다. 고형물을 벤젠 및 소량의 메탄올 중에 용해시키고, 용액을 냉동시키고, 동결 건조시켜 24.2mg의 유리 염기를 백색 고형물로서 얻었다.
Figure 112011018017665-pct00149
질량 스펙트럼: (ESI) m/z = 730.70(M+H).
실시예 174
(1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-8-[(1R)-1,2-디메틸프로필]-14-[5-(4-피리디닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]-15-[[(2R)-2,3,3-트리메틸-2-(메틸아미노)부틸]옥시]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-도데카히드로-1,6a,8,10a-테트라메틸-4H-1,4a-프로파노-2H-페난트로[1,2-c]피란-7-카르복실산
Figure 112011018017665-pct00150
중간체 34(166mg, 0.22mmol)를 질소 하에 아세트산(7.5mL) 중에 용해시켰다. 이 용액에 N-[(1E)-(디메틸아미노)메틸리덴]피리딘-4-카르복사미드(47mg, 0.27mmol)을 첨가하고, 형성된 용액을 90℃로 가열하였다. 2시간 후, 반응물질을 실온으로 냉각되도록 한 후, 진공 하에 농축시켰다. 미정제 반응 혼합물을 메탄올 중에 용해시킨 후, HPLC(30 x 100mm Waters Sunfire 컬럼, 5㎛, UV-검출, 0.05% TFA과 함께 30-100% MeCN/물, 20분에 걸쳐)에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 부분적으로 회전 증발에 의해 농축시키고, 냉동시키고, 동결 건조시켜 표제 화합물(128mg)을 무정형 백색 고형물로서 얻었다.
Figure 112011018017665-pct00151
Figure 112011018017665-pct00152
질량 스펙트럼: (ESI) m/z = 744.32(M+H).
실시예 176
(1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-15-[[(2R)-2-아미노-2,3,3-트리메틸부틸]옥시]-8-[(1R)-1,2-디메틸프로필]-14-[5-(5-피리미디닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-도데카히드로-1,6a,8,10a-테트라메틸-4H-1,4a-프로파노-2H-페난트로[1,2-c]피란-7-카르복실산
Figure 112011018017665-pct00153
N-[(1E)-(디메틸아미노)메틸리덴]피리미딘-5-카르복사미드(13.8mg, 0.077mmol)를 아세트산(1.0ml, 17.47mmol) 중의 중간체 33(50.7mg, 0.069mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물은 연황색 용액이었으며, 이를 탈기시키고(2x), 질소 하에서 둔 후, 90℃로 가열하였다. 30분 후, LCMS 및 1H NMR은 생성물로 완전히 전환되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 메탄올로 희석하고, 감압 하에 증발시켜 연황색 잔류물을 얻었다. 잔류물을 메탄올 중에 용해시키고, 아세토니트릴/물 + 0.1% TFA로 용리되는 30 x 150mm Sunfire Prep C18 OBD 10μm 컬럼 상에서 2회의 HPLC 실행(~25mg/실행)을 사용하여 정제하였다. 총 유량은 20mL/min이었으며, HPLC 방법은 17분 20%-100% 아세토니트릴/물 구배 후 2분 아세토니트릴 플러싱을 사용하였다. 생성물 분획을 합하고, 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 에탄올 및 벤젠으로부터 동결건조시켜 표제 화합물(29.0mg)을 백색 고형물로서 얻었다.
Figure 112011018017665-pct00154
Figure 112011018017665-pct00155
질량 스펙트럼: (ESI) m/z = 731.71(M+H).
실시예 181
(1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-8-[(1R)-1,2-디메틸프로필]-14-[5-(4-피리디닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]-15-[[테트라히드로-4-(메틸아미노)-2H-피란-4-일]메톡시]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-도데카히드로-1,6a,8,10a-테트라메틸-4H-1,4a-프로파노-2H-페난트로[1,2-c]피란-7-카르복실산
Figure 112011018017665-pct00156
아세트산(29mL) 중의 중간체 36(710mg, 0.95mmol)의 용액을 N-[(1E)-(디메틸아미노)메틸리덴]피리딘-4-카르복사미드(186mg, 1.05mmol)로 처리하고, 이 혼합물을 질소 하에 90℃로 가열하였다. 0.5시간 후, 반응물질을 실온으로 냉각시킨 후, 진공 하에 농축시켰다. 미정제 생성물 혼합물을 메탄올(3mL) 중에 현탁시키고, 소결된 유리 깔때기를 통해 여과하였다. 여액을 분취용 HPLC(19 x 100mm Waters Sunfire 컬럼, 5㎛, UV-검출, 0.05% TFA과 함께 30-100% MeCN/물, 20분에 걸쳐)에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 합하고, 부분적으로 회전 증발에 의해 농축시키고, 냉동시키고, 동결 건조시켜 표제 화합물(500mg)을 백색 무정형 고형물로서 얻었다.
Figure 112011018017665-pct00157
Figure 112011018017665-pct00158
질량 스펙트럼: (ESI) m/z = 744.66(M+H).
실시예 182-200
하기 화합물을 상술된 실시예에서 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다:
Figure 112011018017665-pct00159
Figure 112011018017665-pct00160

Figure 112011018017665-pct00161
Figure 112014074925095-pct00192
Figure 112014074925095-pct00193
Figure 112011018017665-pct00164
Figure 112011018017665-pct00165
Figure 112011018017665-pct00166
실시예 201-209
하기 화합물을 상술된 실시예에서 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다:
Figure 112011018017665-pct00167
Figure 112014074925095-pct00194
Figure 112014074925095-pct00195
Figure 112014074925095-pct00196
실시예 240-249
하기 화합물을 상술된 실시예에서 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다:
Figure 112011018017665-pct00171
Figure 112011018017665-pct00172
Figure 112011018017665-pct00173
Figure 112011018017665-pct00174
실시예 250-251
하기 화합물을 상술된 실시예에서 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다:
Figure 112011018017665-pct00175
Figure 112011018017665-pct00176
Figure 112011018017665-pct00177
실시예 252-259
하기 화합물을 상술된 실시예에서 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다:
Figure 112011018017665-pct00178
Figure 112011018017665-pct00179
Figure 112011018017665-pct00180
Figure 112011018017665-pct00181
Figure 112011018017665-pct00182
실시예 260
(1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-15-[[(2R)-2-아미노-2,3,3-트리메틸부틸]옥시]-8-[(1R)-1,2-디메틸프로필]-14-[5-(1-옥시도-4-피리디닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-도데카히드로-1,6a,8,10a-테트라메틸-4H-1,4a-프로파노-2H-페난트로[1,2-c]피란-7-카르복실산
Figure 112011018017665-pct00183
디클로로에탄(2.0mL) 중의 (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-15-[[(2R)-2-아미노-2,3,3-트리메틸부틸]옥시]-8-[(1R)-1,2-디메틸프로필]-14-[5-(4-피리디닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-도데카히드로-1,6a,8,10a-테트라메틸-4H-1,4a-프로파노-2H-페난트로[1,2-c]피란-7-카르복실산(실시예 173, 42.2mg, 0.05mmol) 및 90% 메타-클로로퍼벤조산(42.2mg, 0.22mmol)의 용액을 질소로 블랭킷하고, 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 증발시키고, 19 x 150mm Sunfire Preparative C18 OBD 컬럼(MeCN/물 + 0.05% TFA로 용리됨)을 사용하는 역상 HPL에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 증발시키고, 에탄올과 벤젠의 혼합물로부터 동결 건조시켜 표제 화합물을 TFA 염(21mg)으로서 얻었다.
Figure 112011018017665-pct00184
질량 스펙트럼: (ESI) m/z = 746.46(M+H)
실시예 261
(1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-15-[[(2R)-2-아미노-2,3,3-트리메틸부틸]옥시]-8-[(1R)-1,2-디메틸프로필]-14-[5-(1-옥시도-3-피리디닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-도데카히드로-1,6a,8,10a-테트라메틸-4H-1,4a-프로파노-2H-페난트로[1,2-c]피란-7-카르복실산
Figure 112011018017665-pct00185
실시예 260에 대해 기술된 것과 유사한 절차를 사용하되, (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-15-[[(2R)-2-아미노-2,3,3-트리메틸부틸]옥시]-8-[(1R)-1,2-디메틸프로필]-14-[5-(3-피리디닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-도데카히드로-1,6a,8,10a-테트라메틸-4H-1,4a-프로파노-2H-페난트로[1,2-c]피란-7-카르복실산(실시예 201)으로 출발하여, 표제 화합물을 제조하고, 백색 고형물로서 분리하였다.
Figure 112011018017665-pct00186
질량 스펙트럼: (ESI) m/z = 746.46(M+H)
실시예 262
(1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-15-[[(2R)-2-아미노-2,3-디메틸부틸]옥시]-8-[(1R)-1,2-디메틸프로필]-14-[5-(1-옥시도-4-피리디닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-도데카히드로-1,6a,8,10a-테트라메틸-4H-1,4a-프로파노-2H-페난트로[1,2-c]피란-7-카르복실산
Figure 112011018017665-pct00187
실시예 260에 대해 기술된 것과 유사한 절차를 사용하되, (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-15-[[(2R)-2-아미노-2,3-디메틸부틸]옥시]-8-[(1R)-1,2-디메틸프로필]-14-[5-(4-피리디닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-도데카히드로-1,6a,8,10a-테트라메틸-4H-1,4a-프로파노-2H-페난트로[1,2-c]피란-7-카르복실산(실시예 184)으로 출발하여, 표제 화합물을 제조하고, 백색 고형물로서 분리하였다.
Figure 112011018017665-pct00188
질량 스펙트럼: (ESI) m/z = 732.61(M+H).
여러 상기 논의된 특징 및 그 밖의 특징, 및 기능, 또는 이들의 대안은 바람직하게는 다수의 다른 상이한 시스템 또는 적용에 조합될 수 있음이 인지되어야 할 것이다. 또한, 현재 예상되지 않거나, 예견되지 않은 여러 대안, 변형, 변경 또는 개선이 이후 본 기술 분야의 기술자들에 의해 이루어질 수 있으며, 이는 하기 특허청구범위에 포함되는 것으로 의도된다.

Claims (22)

  1. 하기 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure 112016047568843-pct00189

    상기 식에서,
    X는 O 또는 H, H이고;
    Re는 C(O)NRfRg, 또는 1 또는 2개의 질소 원자를 함유하는 6원 고리 헤테로아릴기이고, 여기서 헤테로아릴기는 고리 탄소 상에서 플루오로 또는 클로로로, 또는 고리 질소 상에서 산소로 일치환되거나 비치환되며;
    Rf, Rg, R6 및 R7는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C3 알킬이고;
    R8은 C1-C4 알킬, C3-C4 시클로알킬 또는 C4-C5 시클로알킬-알킬이고;
    R9는 메틸 또는 에틸이고;
    R8 및 R9는 함께 1개의 산소 원자를 함유하는 포화된 6원 고리를 형성하거나 형성하지 않는다.
  2. 제 1항에 있어서, X가 H, H인 화합물.
  3. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, Re가 탄소 고리 상에서 플루오로 또는 클로로로, 또는 고리 질소 상에서 산소로 일치환되거나 치환되지 않은 피리딜 또는 피리미디닐인 화합물.
  4. 제 3항에 있어서, Re가 4-피리딜인 화합물.
  5. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, Re가 C(O)NH2 또는 C(O)NH(C1-C3 알킬)인 화합물.
  6. 제 5항에 있어서, Re가 C(O)NH2인 화합물.
  7. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, R8이 C1-C4 알킬이고, R9가 메틸인 화합물.
  8. 제 7항에 있어서, R8이 t-부틸인 화합물.
  9. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, R6 및 R7이 각각 독립적으로 수소 또는 메틸인 화합물.
  10. 제 1항에 있어서, 화합물이
    (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-15-[[(2R)-2-아미노-2,3-디메틸부틸]옥시]-8-[(1R)-1,2-디메틸프로필]-14-[5-[[(1-메틸에틸)아미노]카르보닐]-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-도데카히드로-1,6a,8,10a-테트라메틸-4H-1,4a-프로파노-2H-페난트로[1,2-c]피란-7-카르복실산;
    (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-15-[[(2R)-2,3-디메틸-2-(메틸아미노)부틸]옥시]-8-[(1R)-1,2-디메틸프로필]-14-[5-[[(1-메틸에틸)아미노]카르보닐]-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-도데카히드로-1,6a,8,10a-테트라메틸-4H-1,4a-프로파노-2H-페난트로[1,2-c]피란-7-카르복실산;
    (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-15-[[(2R)-2,3-디메틸-2-(메틸아미노)부틸]옥시]-8-[(1R)-1,2-디메틸프로필]-14-[5-[[(1-메틸에틸)아미노]카르보닐]-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-도데카히드로-1,6a,8,10a-테트라메틸-6-옥소-4H-1,4a-프로파노-2H-페난트로[1,2-c]피란-7-카르복실산;
    (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-15-[[(2R)-2,3-디메틸-2-(메틸아미노)부틸]옥시]-8-[(1R)-1,2-디메틸프로필]-14-[5-[(메틸아미노)카르보닐]-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-도데카히드로-1,6a,8,10a-테트라메틸-6-옥소-4H-1,4a-프로파노-2H-페난트로[1,2-c]피란-7-카르복실산;
    (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-14-[5-(아미노카르보닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]-15-[[(2R)-2-아미노-2,3-디메틸부틸]옥시]-8-[(1R)-1,2-디메틸프로필]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-도데카히드로-1,6a,8,10a-테트라메틸-4H-1,4a-프로파노-2H-페난트로[1,2-c]피란-7-카르복실산;
    (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-14-[5-(아미노카르보닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]-15-[[(2R)-2-(디메틸아미노)-2,3-디메틸부틸]옥시]-8-[(1R)-1,2-디메틸프로필]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-도데카히드로-1,6a,8,10a-테트라메틸-4H-1,4a-프로파노-2H-페난트로[1,2-c]피란-7-카르복실산;
    (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-14-[5-(아미노카르보닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]-8-[(1R)-1,2-디메틸프로필]-15-[[(2R)-2-(에틸아미노)-2,3-디메틸부틸]옥시]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-도데카히드로-1,6a,8,10a-테트라메틸-4H-1,4a-프로파노-2H-페난트로[1,2-c]피란-7-카르복실산;
    (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-14-[5-(아미노카르보닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]-15-[[(2R)-2-아미노-2,3,3-트리메틸부틸]옥시]-8-[(1R)-1,2-디메틸프로필]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-도데카히드로-1,6a,8,10a-테트라메틸-4H-1,4a-프로파노-2H-페난트로[1,2-c]피란-7-카르복실산;
    (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-8-[(1R)-1,2-디메틸프로필]-14-[5-[(메틸아미노)카르보닐]-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]-15-[[(2R)-2,3,3-트리메틸-2-(메틸아미노)부틸]옥시]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-도데카히드로-1,6a,8,10a-테트라메틸-4H-1,4a-프로파노-2H-페난트로[1,2-c]피란-7-카르복실산;
    (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-14-[5-(아미노카르보닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]-8-[(1R)-1,2-디메틸프로필]-15-[[테트라히드로-4-(메틸아미노)-2H-피란-4-일]메톡시]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-도데카히드로-1,6a,8,10a-테트라메틸-4H-1,4a-프로파노-2H-페난트로[1,2-c]피란-7-카르복실산;
    (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-14-[5-(아미노카르보닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]-8-[(1R)-1,2-디메틸프로필]-15-[[(2R)-2,3-디메틸-2-(메틸아미노)부틸]옥시]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-도데카히드로-1,6a,8,10a-테트라메틸-4H-1,4a-프로파노-2H-페난트로[1,2-c]피란-7-카르복실산;
    (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-14-[5-(아미노카르보닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]-8-[(1R)-1,2-디메틸프로필]-15-[[(2R)-2,3-디메틸-2-(프로필아미노)부틸]옥시]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-도데카히드로-1,6a,8,10a-테트라메틸-4H-1,4a-프로파노-2H-페난트로[1,2-c]피란-7-카르복실산;
    (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-15-[[(2R)-2-아미노-2,3-디메틸부틸]옥시]-8-[(1R)-1,2-디메틸프로필]-14-[5-[(메틸아미노)카르보닐]-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-도데카히드로-1,6a,8,10a-테트라메틸-4H-1,4a-프로파노-2H-페난트로[1,2-c]피란-7-카르복실산;
    (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-15-[[(2R)-2-아미노-2,3-디메틸부틸]옥시]-14-[5-[(디메틸아미노)카르보닐]-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]-8-[(1R)-1,2-디메틸프로필]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-도데카히드로-1,6a,8,10a-테트라메틸-4H-1,4a-프로파노-2H-페난트로[1,2-c]피란-7-카르복실산;
    (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-15-[[(2R)-2,3-디메틸-2-(메틸아미노)부틸]옥시]-8-[(1R)-1,2-디메틸프로필]-14-[5-[(메틸아미노)카르보닐]-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-도데카히드로-1,6a,8,10a-테트라메틸-4H-1,4a-프로파노-2H-페난트로[1,2-c]피란-7-카르복실산;
    (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-15-[[(2R)-2-(디메틸아미노)-2,3-디메틸부틸]옥시]-8-[(1R)-1,2-디메틸프로필]-14-[5-[(메틸아미노)카르보닐]-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-도데카히드로-1,6a,8,10a-테트라메틸-4H-1,4a-프로파노-2H-페난트로[1,2-c]피란-7-카르복실산;
    (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-8-[(1R)-1,2-디메틸프로필]-15-[[(2R)-2,3-디메틸-2-(프로필아미노)부틸]옥시]-14-[5-[(메틸아미노)카르보닐]-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-도데카히드로-1,6a,8,10a-테트라메틸-4H-1,4a-프로파노-2H-페난트로[1,2-c]피란-7-카르복실산;
    (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-14-[5-[(디메틸아미노)카르보닐]-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]-15-[[(2R)-2,3-디메틸-2-(메틸아미노)부틸]옥시]-8-[(1R)-1,2-디메틸프로필]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-도데카히드로-1,6a,8,10a-테트라메틸-4H-1,4a-프로파노-2H-페난트로[1,2-c]피란-7-카르복실산;
    (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-14-[5-[(디메틸아미노)카르보닐]-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]-8-[(1R)-1,2-디메틸프로필]-15-[[(2R)-2-(에틸아미노)-2,3-디메틸부틸]옥시]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-도데카히드로-1,6a,8,10a-테트라메틸-4H-1,4a-프로파노-2H-페난트로[1,2-c]피란-7-카르복실산;
    (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-15-[[(2R)-2-아미노-2,3-디메틸부틸]옥시]-8-[(1R)-1,2-디메틸프로필]-14-[5-[(에틸아미노)카르보닐]-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-도데카히드로-1,6a,8,10a-테트라메틸-4H-1,4a-프로파노-2H-페난트로[1,2-c]피란-7-카르복실산;
    (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-15-[[(2R)-2,3-디메틸-2-(메틸아미노)부틸]옥시]-8-[(1R)-1,2-디메틸프로필]-14-[5-[(에틸아미노)카르보닐]-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-도데카히드로-1,6a,8,10a-테트라메틸-4H-1,4a-프로파노-2H-페난트로[1,2-c]피란-7-카르복실산;
    (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-15-[[(2R)-2-아미노-2,3-디메틸부틸]옥시]-14-[5-[(디에틸아미노)카르보닐]-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]-8-[(1R)-1,2-디메틸프로필]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-도데카히드로-1,6a,8,10a-테트라메틸-4H-1,4a-프로파노-2H-페난트로[1,2-c]피란-7-카르복실산;
    (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-15-[[(2R)-2-아미노-2,3-디메틸부틸]옥시]-8-[(1R)-1,2-디메틸프로필]-14-[5-[(프로필아미노)카르보닐]-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-도데카히드로-1,6a,8,10a-테트라메틸-4H-1,4a-프로파노-2H-페난트로[1,2-c]피란-7-카르복실산;
    (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-15-[[(2R)-2-(디메틸아미노)-2,3-디메틸부틸]옥시]-8-[(1R)-1,2-디메틸프로필]-14-[5-[[(1-메틸에틸)아미노]카르보닐]-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-도데카히드로-1,6a,8,10a-테트라메틸-4H-1,4a-프로파노-2H-페난트로[1,2-c]피란-7-카르복실산;
    (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-8-[(1R)-1,2-디메틸프로필]-15-[[(2R)-2-(에틸아미노)-2,3-디메틸부틸]옥시]-14-[5-[[(1-메틸에틸)아미노]카르보닐]-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-도데카히드로-1,6a,8,10a-테트라메틸-4H-1,4a-프로파노-2H-페난트로[1,2-c]피란-7-카르복실산;
    (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-8-[(1R)-1,2-디메틸프로필]-15-[[(2R)-2,3-디메틸-2-(프로필아미노)부틸]옥시]-14-[5-[[(1-메틸에틸)아미노]카르보닐]-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-도데카히드로-1,6a,8,10a-테트라메틸-4H-1,4a-프로파노-2H-페난트로[1,2-c]피란-7-카르복실산;
    (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-14-[5-(아미노카르보닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]-8-[(1R)-1,2-디메틸프로필]-15-[[(2R)-2,3,3-트리메틸-2-(메틸아미노)부틸]옥시]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-도데카히드로-1,6a,8,10a-테트라메틸-4H-1,4a-프로파노-2H-페난트로[1,2-c]피란-7-카르복실산;
    (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-15-[[(2R)-2-아미노-2,3,3-트리메틸부틸]옥시]-8-[(1R)-1,2-디메틸프로필]-14-[5-[(메틸아미노)카르보닐]-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-도데카히드로-1,6a,8,10a-테트라메틸-4H-1,4a-프로파노-2H-페난트로[1,2-c]피란-7-카르복실산;
    (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-15-[[(2R)-2-아미노-2,3,3-트리메틸부틸]옥시]-14-[5-[(디메틸아미노)카르보닐]-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]-8-[(1R)-1,2-디메틸프로필]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-도데카히드로-1,6a,8,10a-테트라메틸-4H-1,4a-프로파노-2H-페난트로[1,2-c]피란-7-카르복실산;
    (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-15-[[(2R)-2-아미노-2,3,3-트리메틸부틸]옥시]-8-[(1R)-1,2-디메틸프로필]-14-[5-[(에틸아미노)카르보닐]-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-도데카히드로-1,6a,8,10a-테트라메틸-4H-1,4a-프로파노-2H-페난트로[1,2-c]피란-7-카르복실산;
    (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-15-[[(2R)-2-아미노-2,3,3-트리메틸부틸]옥시]-8-[(1R)-1,2-디메틸프로필]-14-[5-[[(1-메틸에틸)아미노]카르보닐]-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-도데카히드로-1,6a,8,10a-테트라메틸-4H-1,4a-프로파노-2H-페난트로[1,2-c]피란-7-카르복실산;
    (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-8-[(1R)-1,2-디메틸프로필]-14-[5-[[(1-메틸에틸)아미노]카르보닐]-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]-15-[[(2R)-2,3,3-트리메틸-2-(메틸아미노)부틸]옥시]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-도데카히드로-1,6a,8,10a-테트라메틸-4H-1,4a-프로파노-2H-페난트로[1,2-c]피란-7-카르복실산;
    (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-14-[5-(아미노카르보닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]-15-(2-아미노-2-에틸부톡시)-8-[(1R)-1,2-디메틸프로필]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-도데카히드로-1,6a,8,10a-테트라메틸-4H-1,4a-프로파노-2H-페난트로[1,2-c]피란-7-카르복실산;
    (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-15-(2-아미노-2-에틸부톡시)-8-[(1R)-1,2-디메틸프로필]-14-[5-[(메틸아미노)카르보닐]-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-도데카히드로-1,6a,8,10a-테트라메틸-4H-1,4a-프로파노-2H-페난트로[1,2-c]피란-7-카르복실산;
    (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-15-(2-아미노-2-에틸부톡시)-8-[(1R)-1,2-디메틸프로필]-14-[5-[[(1-메틸에틸)아미노]카르보닐]-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-도데카히드로-1,6a,8,10a-테트라메틸-4H-1,4a-프로파노-2H-페난트로[1,2-c]피란-7-카르복실산;
    (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-14-[5-(아미노카르보닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]-15-[(4-아미노테트라히드로-2H-피란-4-일)메톡시]-8-[(1R)-1,2-디메틸프로필]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-도데카히드로-1,6a,8,10a-테트라메틸-4H-1,4a-프로파노-2H-페난트로[1,2-c]피란-7-카르복실산;
    (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-15-[(4-아미노테트라히드로-2H-피란-4-일)메톡시]-8-[(1R)-1,2-디메틸프로필]-14-[5-[(메틸아미노)카르보닐]-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-도데카히드로-1,6a,8,10a-테트라메틸-4H-1,4a-프로파노-2H-페난트로[1,2-c]피란-7-카르복실산;
    (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-8-[(1R)-1,2-디메틸프로필]-14-[5-[(메틸아미노)카르보닐]-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]-15-[[테트라히드로-4-(메틸아미노)-2H-피란-4-일]메톡시]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-도데카히드로-1,6a,8,10a-테트라메틸-4H-1,4a-프로파노-2H-페난트로[1,2-c]피란-7-카르복실산;
    (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-15-[(4-아미노테트라히드로-2H-피란-4-일)메톡시]-8-[(1R)-1,2-디메틸프로필]-14-[5-[(이소프로필아미노)카르보닐]-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-도데카히드로-1,6a,8,10a-테트라메틸-4H-1,4a-프로파노-2H-페난트로[1,2-c]피란-7-카르복실산;
    (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-8-[(1R)-1,2-디메틸프로필]-14-[5-[[(1-메틸에틸)아미노]카르보닐]-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]-15-[[테트라히드로-4-(메틸아미노)-2H-피란-4-일]메톡시]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-도데카히드로-1,6a,8,10a-테트라메틸-4H-1,4a-프로파노-2H-페난트로[1,2-c]피란-7-카르복실산;
    (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-15-[[(2R)-2-아미노-2,3,3-트리메틸부틸]옥시]-8-[(1R)-1,2-디메틸프로필]-14-[5-(4-피리디닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-도데카히드로-1,6a,8,10a-테트라메틸-4H-1,4a-프로파노-2H-페난트로[1,2-c]피란-7-카르복실산;
    (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-8-[(1R)-1,2-디메틸프로필]-14-[5-(4-피리디닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]-15-[[(2R)-2,3,3-트리메틸-2-(메틸아미노)부틸]옥시]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-도데카히드로-1,6a,8,10a-테트라메틸-4H-1,4a-프로파노-2H-페난트로[1,2-c]피란-7-카르복실산;
    (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-15-[[(2R)-2-아미노-2,3,3-트리메틸부틸]옥시]-8-[(1R)-1,2-디메틸프로필]-14-[5-(5-피리미디닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-도데카히드로-1,6a,8,10a-테트라메틸-4H-1,4a-프로파노-2H-페난트로[1,2-c]피란-7-카르복실산;
    (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-8-[(1R)-1,2-디메틸프로필]-14-[5-(4-피리디닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]-15-[[테트라히드로-4-(메틸아미노)-2H-피란-4-일]메톡시]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-도데카히드로-1,6a,8,10a-테트라메틸-4H-1,4a-프로파노-2H-페난트로[1,2-c]피란-7-카르복실산;
    (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-15-[[(2R)-2-아미노-2,3-디메틸부틸]옥시]-8-[(1R)-1,2-디메틸프로필]-14-[5-(3-피리디닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-도데카히드로-1,6a,8,10a-테트라메틸-4H-1,4a-프로파노-2H-페난트로[1,2-c]피란-7-카르복실산;
    (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-15-[[(2R)-2,3-디메틸-2-(메틸아미노)부틸]옥시]-8-[(1R)-1,2-디메틸프로필]-14-[5-(3-피리디닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-도데카히드로-1,6a,8,10a-테트라메틸-4H-1,4a-프로파노-2H-페난트로[1,2-c]피란-7-카르복실산;
    (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-15-[[(2R)-2-아미노-2,3-디메틸부틸]옥시]-8-[(1R)-1,2-디메틸프로필]-14-[5-(4-피리디닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-도데카히드로-1,6a,8,10a-테트라메틸-4H-1,4a-프로파노-2H-페난트로[1,2-c]피란-7-카르복실산;
    (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-15-[[(2R)-2,3-디메틸-2-(메틸아미노)부틸]옥시]-8-[(1R)-1,2-디메틸프로필]-14-[5-(4-피리디닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-도데카히드로-1,6a,8,10a-테트라메틸-4H-1,4a-프로파노-2H-페난트로[1,2-c]피란-7-카르복실산;
    (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-15-[[(2R)-2,3-디메틸-2-(메틸아미노)부틸]옥시]-8-[(1R)-1,2-디메틸프로필]-14-[5-(2-피리디닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-도데카히드로-1,6a,8,10a-테트라메틸-4H-1,4a-프로파노-2H-페난트로[1,2-c]피란-7-카르복실산;
    (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-15-[[(2R)-2-아미노-2,3-디메틸부틸]옥시]-8-[(1R)-1,2-디메틸프로필]-14-(5-피라지닐-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-도데카히드로-1,6a,8,10a-테트라메틸-4H-1,4a-프로파노-2H-페난트로[1,2-c]피란-7-카르복실산;
    (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-15-[[(2R)-2-아미노-2,3-디메틸부틸]옥시]-8-[(1R)-1,2-디메틸프로필]-14-[5-(4-피리다지닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-도데카히드로-1,6a,8,10a-테트라메틸-4H-1,4a-프로파노-2H-페난트로[1,2-c]피란-7-카르복실산;
    (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-15-[[(2R)-2-아미노-2,3-디메틸부틸]옥시]-8-[(1R)-1,2-디메틸프로필]-14-[5-(3-피리다지닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-도데카히드로-1,6a,8,10a-테트라메틸-4H-1,4a-프로파노-2H-페난트로[1,2-c]피란-7-카르복실산;
    (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-15-[[(2R)-2-아미노-2,3-디메틸부틸]옥시]-8-[(1R)-1,2-디메틸프로필]-14-[5-(4-피리미디닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-도데카히드로-1,6a,8,10a-테트라메틸-4H-1,4a-프로파노-2H-페난트로[1,2-c]피란-7-카르복실산;
    (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-15-[[(2R)-2-아미노-2,3-디메틸부틸]옥시]-8-[(1R)-1,2-디메틸프로필]-14-[5-(5-피리미디닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-도데카히드로-1,6a,8,10a-테트라메틸-4H-1,4a-프로파노-2H-페난트로[1,2-c]피란-7-카르복실산;
    (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-15-[[(2R)-2-아미노-2,3-디메틸부틸]옥시]-8-[(1R)-1,2-디메틸프로필]-14-[5-(2-피리미디닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-도데카히드로-1,6a,8,10a-테트라메틸-4H-1,4a-프로파노-2H-페난트로[1,2-c]피란-7-카르복실산;
    (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-15-[[(2R)-2-아미노-2,3-디메틸부틸]옥시]-14-[5-(3-플루오로-4-피리디닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]-8-[(1R)-1,2-디메틸프로필]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-도데카히드로-1,6a,8,10a-테트라메틸-4H-1,4a-프로파노-2H-페난트로[1,2-c]피란-7-카르복실산;
    (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-15-[[(2R)-2-아미노-2,3,3-트리메틸부틸]옥시]-8-[(1R)-1,2-디메틸프로필]-14-[5-(3-피리디닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-도데카히드로-1,6a,8,10a-테트라메틸-4H-1,4a-프로파노-2H-페난트로[1,2-c]피란-7-카르복실산;
    (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-15-[[(2R)-2-아미노-2,3,3-트리메틸부틸]옥시]-8-[(1R)-1,2-디메틸프로필]-14-[5-(4-피리다지닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-도데카히드로-1,6a,8,10a-테트라메틸-4H-1,4a-프로파노-2H-페난트로[1,2-c]피란-7-카르복실산;
    (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-15-[[(2R)-2-아미노-2,3,3-트리메틸부틸]옥시]-8-[(1R)-1,2-디메틸프로필]-14-[5-(4-피리미디닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-도데카히드로-1,6a,8,10a-테트라메틸-4H-1,4a-프로파노-2H-페난트로[1,2-c]피란-7-카르복실산;
    (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-15-[[(2R)-2-아미노-2,3,3-트리메틸부틸]옥시]-8-[(1R)-1,2-디메틸프로필]-14-[5-(3-플루오로-4-피리디닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-도데카히드로-1,6a,8,10a-테트라메틸-4H-1,4a-프로파노-2H-페난트로[1,2-c]피란-7-카르복실산;
    (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-15-[[(2R)-2-아미노-2,3,3-트리메틸부틸]옥시]-14-[5-(3-클로로-4-피리디닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]-8-[(1R)-1,2-디메틸프로필]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-도데카히드로-1,6a,8,10a-테트라메틸-4H-1,4a-프로파노-2H-페난트로[1,2-c]피란-7-카르복실산;
    (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-15-(2-아미노-2-메틸프로폭시)-8-[(1R)-1,2-디메틸프로필]-14-[5-(4-피리디닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-도데카히드로-1,6a,8,10a-테트라메틸-4H-1,4a-프로파노-2H-페난트로[1,2-c]피란-7-카르복실산;
    (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-15-(2-아미노-2-에틸부톡시)-8-[(1R)-1,2-디메틸프로필]-14-[5-(4-피리디닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-도데카히드로-1,6a,8,10a-테트라메틸-4H-1,4a-프로파노-2H-페난트로[1,2-c]피란-7-카르복실산;
    (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-8-[(1R)-1,2-디메틸프로필]-15-[2-에틸-2-(메틸아미노)부톡시]-14-[5-(4-피리디닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-도데카히드로-1,6a,8,10a-테트라메틸-4H-1,4a-프로파노-2H-페난트로[1,2-c]피란-7-카르복실산;
    (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-15-[[(2S)-2-아미노-2,3-디메틸부틸]옥시]-8-[(1R)-1,2-디메틸프로필]-14-[5-(4-피리디닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-도데카히드로-1,6a,8,10a-테트라메틸-4H-1,4a-프로파노-2H-페난트로[1,2-c]피란-7-카르복실산;
    (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-15-[[(2R)-2-아미노-2-(1-메틸시클로프로필)프로필]옥시]-8-[(1R)-1,2-디메틸프로필]-14-[5-(4-피리디닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-도데카히드로-1,6a,8,10a-테트라메틸-4H-1,4a-프로파노-2H-페난트로[1,2-c]피란-7-카르복실산;
    (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-15-[[(2R)-2-(디메틸아미노)-2,3,3-트리메틸부틸]옥시]-8-[(1R)-1,2-디메틸프로필]-14-[5-(4-피리디닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-도데카히드로-1,6a,8,10a-테트라메틸-4H-1,4a-프로파노-2H-페난트로[1,2-c]피란-7-카르복실산;
    (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-8-[(1R)-1,2-디메틸프로필]-15-[[(2R)-2-(에틸아미노)-2,3,3-트리메틸부틸]옥시]-14-[5-(4-피리디닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-도데카히드로-1,6a,8,10a-테트라메틸-4H-1,4a-프로파노-2H-페난트로[1,2-c]피란-7-카르복실산;
    (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-8-[(1R)-1,2-디메틸프로필]-14-[5-(4-피리디닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]-15-[[(2R)-2,3,3-트리메틸-2-(프로필아미노)부틸]옥시]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-도데카히드로-1,6a,8,10a-테트라메틸-4H-1,4a-프로파노-2H-페난트로[1,2-c]피란-7-카르복실산;
    (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-8-[(1R)-1,2-디메틸프로필]-14-[5-(3-플루오로-4-피리디닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]-15-[[(2R)-2,3,3-트리메틸-2-(메틸아미노)부틸]옥시]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-도데카히드로-1,6a,8,10a-테트라메틸-4H-1,4a-프로파노-2H-페난트로[1,2-c]피란-7-카르복실산;
    (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-15-[[(2R)-2-아미노-2-시클로프로필프로필]옥시]-8-[(1R)-1,2-디메틸프로필]-14-[5-(3-플루오로-4-피리디닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-도데카히드로-1,6a,8,10a-테트라메틸-4H-1,4a-프로파노-2H-페난트로[1,2-c]피란-7-카르복실산;
    (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-15-[(4-아미노테트라히드로-2H-피란-4-일)메톡시]-8-[(1R)-1,2-디메틸프로필]-14-[5-(4-피리디닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-도데카히드로-1,6a,8,10a-테트라메틸-4H-1,4a-프로파노-2H-페난트로[1,2-c]피란-7-카르복실산;
    (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-8-[(1R)-1,2-디메틸프로필]-14-[5-(3-피리디닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]-15-[[테트라히드로-4-(메틸아미노)-2H-피란-4-일]메톡시]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-도데카히드로-1,6a,8,10a-테트라메틸-4H-1,4a-프로파노-2H-페난트로[1,2-c]피란-7-카르복실산;
    (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-15-[(4-아미노테트라히드로-2H-피란-4-일)메톡시]-8-[(1R)-1,2-디메틸프로필]-14-[5-(3-플루오로-4-피리디닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-도데카히드로-1,6a,8,10a-테트라메틸-4H-1,4a-프로파노-2H-페난트로[1,2-c]피란-7-카르복실산;
    (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-8-[(1R)-1,2-디메틸프로필]-14-[5-(3-플루오로-4-피리디닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]-15-[[테트라히드로-4-(메틸아미노)-2H-피란-4-일]메톡시]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-도데카히드로-1,6a,8,10a-테트라메틸-4H-1,4a-프로파노-2H-페난트로[1,2-c]피란-7-카르복실산;
    (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-15-[(4-아미노테트라히드로-2H-피란-4-일)메톡시]-8-[(1R)-1,2-디메틸프로필]-14-[5-(4-피리미디닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-도데카히드로-1,6a,8,10a-테트라메틸-4H-1,4a-프로파노-2H-페난트로[1,2-c]피란-7-카르복실산;
    (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-15-[(4-아미노테트라히드로-2H-피란-4-일)메톡시]-8-[(1R)-1,2-디메틸프로필]-14-[5-(5-피리미디닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-도데카히드로-1,6a,8,10a-테트라메틸-4H-1,4a-프로파노-2H-페난트로[1,2-c]피란-7-카르복실산;
    (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-8-[(1R)-1,2-디메틸프로필]-14-[5-(4-피리미디닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]-15-[[테트라히드로-4-(메틸아미노)-2H-피란-4-일]메톡시]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-도데카히드로-1,6a,8,10a-테트라메틸-4H-1,4a-프로파노-2H-페난트로[1,2-c]피란-7-카르복실산;
    (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-8-[(1R)-1,2-디메틸프로필]-14-[5-(5-피리미디닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]-15-[[테트라히드로-4-(메틸아미노)-2H-피란-4-일]메톡시]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-도데카히드로-1,6a,8,10a-테트라메틸-4H-1,4a-프로파노-2H-페난트로[1,2-c]피란-7-카르복실산;
    (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-15-[[(2R)-2-아미노-2,3,3-트리메틸부틸]옥시]-8-[(1R)-1,2-디메틸프로필]-14-[5-(1-옥시도-4-피리디닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-도데카히드로-1,6a,8,10a-테트라메틸-4H-1,4a-프로파노-2H-페난트로[1,2-c]피란-7-카르복실산;
    (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-15-[[(2R)-2-아미노-2,3,3-트리메틸부틸]옥시]-8-[(1R)-1,2-디메틸프로필]-14-[5-(1-옥시도-3-피리디닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-도데카히드로-1,6a,8,10a-테트라메틸-4H-1,4a-프로파노-2H-페난트로[1,2-c]피란-7-카르복실산;
    (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-15-[[(2R)-2-아미노-2,3-디메틸부틸]옥시]-8-[(1R)-1,2-디메틸프로필]-14-[5-(1-옥시도-4-피리디닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-도데카히드로-1,6a,8,10a-테트라메틸-4H-1,4a-프로파노-2H-페난트로[1,2-c]피란-7-카르복실산; 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  11. 제 1항에 있어서, 화합물이
    (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-15-[[(2R)-2,3-디메틸-2-(메틸아미노)부틸]옥시]-8-[(1R)-1,2-디메틸프로필]-14-[5-[[(1-메틸에틸)아미노]카르보닐]-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-도데카히드로-1,6a,8,10a-테트라메틸-4H-1,4a-프로파노-2H-페난트로[1,2-c]피란-7-카르복실산;
    (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-14-[5-(아미노카르보닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]-15-[[(2R)-2-아미노-2,3,3-트리메틸부틸]옥시]-8-[(1R)-1,2-디메틸프로필]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-도데카히드로-1,6a,8,10a-테트라메틸-4H-1,4a-프로파노-2H-페난트로[1,2-c]피란-7-카르복실산;
    (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-15-[[(2R)-2-아미노-2,3,3-트리메틸부틸]옥시]-8-[(1R)-1,2-디메틸프로필]-14-[5-[(메틸아미노)카르보닐]-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-도데카히드로-1,6a,8,10a-테트라메틸-4H-1,4a-프로파노-2H-페난트로[1,2-c]피란-7-카르복실산;
    (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-15-[[(2R)-2-아미노-2,3,3-트리메틸부틸]옥시]-8-[(1R)-1,2-디메틸프로필]-14-[5-[[(1-메틸에틸)아미노]카르보닐]-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-도데카히드로-1,6a,8,10a-테트라메틸-4H-1,4a-프로파노-2H-페난트로[1,2-c]피란-7-카르복실산;
    (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-15-[[(2R)-2-아미노-2,3,3-트리메틸부틸]옥시]-8-[(1R)-1,2-디메틸프로필]-14-[5-(4-피리디닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-도데카히드로-1,6a,8,10a-테트라메틸-4H-1,4a-프로파노-2H-페난트로[1,2-c]피란-7-카르복실산;
    (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-8-[(1R)-1,2-디메틸프로필]-14-[5-(4-피리디닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]-15-[[(2R)-2,3,3-트리메틸-2-(메틸아미노)부틸]옥시]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-도데카히드로-1,6a,8,10a-테트라메틸-4H-1,4a-프로파노-2H-페난트로[1,2-c]피란-7-카르복실산;
    (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-15-[[(2R)-2-아미노-2,3,3-트리메틸부틸]옥시]-8-[(1R)-1,2-디메틸프로필]-14-[5-(5-피리미디닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-도데카히드로-1,6a,8,10a-테트라메틸-4H-1,4a-프로파노-2H-페난트로[1,2-c]피란-7-카르복실산;
    (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-8-[(1R)-1,2-디메틸프로필]-14-[5-(4-피리디닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]-15-[[테트라히드로-4-(메틸아미노)-2H-피란-4-일]메톡시]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-도데카히드로-1,6a,8,10a-테트라메틸-4H-1,4a-프로파노-2H-페난트로[1,2-c]피란-7-카르복실산;
    (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-15-[[(2R)-2-아미노-2,3-디메틸부틸]옥시]-8-[(1R)-1,2-디메틸프로필]-14-[5-(3-피리디닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-도데카히드로-1,6a,8,10a-테트라메틸-4H-1,4a-프로파노-2H-페난트로[1,2-c]피란-7-카르복실산;
    (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-15-[[(2R)-2,3-디메틸-2-(메틸아미노)부틸]옥시]-8-[(1R)-1,2-디메틸프로필]-14-[5-(3-피리디닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-도데카히드로-1,6a,8,10a-테트라메틸-4H-1,4a-프로파노-2H-페난트로[1,2-c]피란-7-카르복실산;
    (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-15-[[(2R)-2-아미노-2,3-디메틸부틸]옥시]-8-[(1R)-1,2-디메틸프로필]-14-[5-(4-피리디닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-도데카히드로-1,6a,8,10a-테트라메틸-4H-1,4a-프로파노-2H-페난트로[1,2-c]피란-7-카르복실산;
    (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-15-[[(2R)-2,3-디메틸-2-(메틸아미노)부틸]옥시]-8-[(1R)-1,2-디메틸프로필]-14-[5-(4-피리디닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-도데카히드로-1,6a,8,10a-테트라메틸-4H-1,4a-프로파노-2H-페난트로[1,2-c]피란-7-카르복실산;
    (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-15-[[(2R)-2-아미노-2,3-디메틸부틸]옥시]-8-[(1R)-1,2-디메틸프로필]-14-[5-(4-피리미디닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-도데카히드로-1,6a,8,10a-테트라메틸-4H-1,4a-프로파노-2H-페난트로[1,2-c]피란-7-카르복실산;
    (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-15-[[(2R)-2-아미노-2,3-디메틸부틸]옥시]-8-[(1R)-1,2-디메틸프로필]-14-[5-(5-피리미디닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-도데카히드로-1,6a,8,10a-테트라메틸-4H-1,4a-프로파노-2H-페난트로[1,2-c]피란-7-카르복실산;
    (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-15-[[(2R)-2-아미노-2,3-디메틸부틸]옥시]-14-[5-(3-플루오로-4-피리디닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]-8-[(1R)-1,2-디메틸프로필]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-도데카히드로-1,6a,8,10a-테트라메틸-4H-1,4a-프로파노-2H-페난트로[1,2-c]피란-7-카르복실산;
    (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-15-[[(2R)-2-아미노-2,3,3-트리메틸부틸]옥시]-8-[(1R)-1,2-디메틸프로필]-14-[5-(3-피리디닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-도데카히드로-1,6a,8,10a-테트라메틸-4H-1,4a-프로파노-2H-페난트로[1,2-c]피란-7-카르복실산;
    (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-15-[[(2R)-2-아미노-2,3,3-트리메틸부틸]옥시]-8-[(1R)-1,2-디메틸프로필]-14-[5-(4-피리미디닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-도데카히드로-1,6a,8,10a-테트라메틸-4H-1,4a-프로파노-2H-페난트로[1,2-c]피란-7-카르복실산;
    (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-15-[[(2R)-2-아미노-2,3,3-트리메틸부틸]옥시]-8-[(1R)-1,2-디메틸프로필]-14-[5-(3-플루오로-4-피리디닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-도데카히드로-1,6a,8,10a-테트라메틸-4H-1,4a-프로파노-2H-페난트로[1,2-c]피란-7-카르복실산;
    (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-15-[[(2R)-2-아미노-2,3,3-트리메틸부틸]옥시]-14-[5-(3-클로로-4-피리디닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]-8-[(1R)-1,2-디메틸프로필]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-도데카히드로-1,6a,8,10a-테트라메틸-4H-1,4a-프로파노-2H-페난트로[1,2-c]피란-7-카르복실산;
    (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-15-(2-아미노-2-메틸프로폭시)-8-[(1R)-1,2-디메틸프로필]-14-[5-(4-피리디닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-도데카히드로-1,6a,8,10a-테트라메틸-4H-1,4a-프로파노-2H-페난트로[1,2-c]피란-7-카르복실산;
    (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-15-(2-아미노-2-에틸부톡시)-8-[(1R)-1,2-디메틸프로필]-14-[5-(4-피리디닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-도데카히드로-1,6a,8,10a-테트라메틸-4H-1,4a-프로파노-2H-페난트로[1,2-c]피란-7-카르복실산;
    (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-8-[(1R)-1,2-디메틸프로필]-15-[2-에틸-2-(메틸아미노)부톡시]-14-[5-(4-피리디닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-도데카히드로-1,6a,8,10a-테트라메틸-4H-1,4a-프로파노-2H-페난트로[1,2-c]피란-7-카르복실산;
    (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-15-[[(2R)-2-아미노-2-(1-메틸시클로프로필)프로필]옥시]-8-[(1R)-1,2-디메틸프로필]-14-[5-(4-피리디닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-도데카히드로-1,6a,8,10a-테트라메틸-4H-1,4a-프로파노-2H-페난트로[1,2-c]피란-7-카르복실산;
    (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-15-[[(2R)-2-(디메틸아미노)-2,3,3-트리메틸부틸]옥시]-8-[(1R)-1,2-디메틸프로필]-14-[5-(4-피리디닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-도데카히드로-1,6a,8,10a-테트라메틸-4H-1,4a-프로파노-2H-페난트로[1,2-c]피란-7-카르복실산;
    (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-8-[(1R)-1,2-디메틸프로필]-15-[[(2R)-2-(에틸아미노)-2,3,3-트리메틸부틸]옥시]-14-[5-(4-피리디닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-도데카히드로-1,6a,8,10a-테트라메틸-4H-1,4a-프로파노-2H-페난트로[1,2-c]피란-7-카르복실산;
    (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-8-[(1R)-1,2-디메틸프로필]-14-[5-(4-피리디닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]-15-[[(2R)-2,3,3-트리메틸-2-(프로필아미노)부틸]옥시]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-도데카히드로-1,6a,8,10a-테트라메틸-4H-1,4a-프로파노-2H-페난트로[1,2-c]피란-7-카르복실산;
    (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-8-[(1R)-1,2-디메틸프로필]-14-[5-(3-플루오로-4-피리디닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]-15-[[(2R)-2,3,3-트리메틸-2-(메틸아미노)부틸]옥시]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-도데카히드로-1,6a,8,10a-테트라메틸-4H-1,4a-프로파노-2H-페난트로[1,2-c]피란-7-카르복실산;
    (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-15-[[(2R)-2-아미노-2-시클로프로필프로필]옥시]-8-[(1R)-1,2-디메틸프로필]-14-[5-(3-플루오로-4-피리디닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-도데카히드로-1,6a,8,10a-테트라메틸-4H-1,4a-프로파노-2H-페난트로[1,2-c]피란-7-카르복실산;
    (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-15-[(4-아미노테트라히드로-2H-피란-4-일)메톡시]-8-[(1R)-1,2-디메틸프로필]-14-[5-(4-피리디닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-도데카히드로-1,6a,8,10a-테트라메틸-4H-1,4a-프로파노-2H-페난트로[1,2-c]피란-7-카르복실산;
    (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-8-[(1R)-1,2-디메틸프로필]-14-[5-(3-피리디닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]-15-[[테트라히드로-4-(메틸아미노)-2H-피란-4-일]메톡시]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-도데카히드로-1,6a,8,10a-테트라메틸-4H-1,4a-프로파노-2H-페난트로[1,2-c]피란-7-카르복실산;
    (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-15-[(4-아미노테트라히드로-2H-피란-4-일)메톡시]-8-[(1R)-1,2-디메틸프로필]-14-[5-(3-플루오로-4-피리디닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-도데카히드로-1,6a,8,10a-테트라메틸-4H-1,4a-프로파노-2H-페난트로[1,2-c]피란-7-카르복실산;
    (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-8-[(1R)-1,2-디메틸프로필]-14-[5-(3-플루오로-4-피리디닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]-15-[[테트라히드로-4-(메틸아미노)-2H-피란-4-일]메톡시]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-도데카히드로-1,6a,8,10a-테트라메틸-4H-1,4a-프로파노-2H-페난트로[1,2-c]피란-7-카르복실산;
    (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-15-[(4-아미노테트라히드로-2H-피란-4-일)메톡시]-8-[(1R)-1,2-디메틸프로필]-14-[5-(5-피리미디닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-도데카히드로-1,6a,8,10a-테트라메틸-4H-1,4a-프로파노-2H-페난트로[1,2-c]피란-7-카르복실산;
    (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-15-[(4-아미노테트라히드로-2H-피란-4-일)메톡시]-8-[(1R)-1,2-디메틸프로필]-14-[5-(4-피리미디닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-도데카히드로-1,6a,8,10a-테트라메틸-4H-1,4a-프로파노-2H-페난트로[1,2-c]피란-7-카르복실산;
    (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-8-[(1R)-1,2-디메틸프로필]-14-[5-(4-피리미디닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]-15-[[테트라히드로-4-(메틸아미노)-2H-피란-4-일]메톡시]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-도데카히드로-1,6a,8,10a-테트라메틸-4H-1,4a-프로파노-2H-페난트로[1,2-c]피란-7-카르복실산;
    (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-8-[(1R)-1,2-디메틸프로필]-14-[5-(5-피리미디닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]-15-[[테트라히드로-4-(메틸아미노)-2H-피란-4-일]메톡시]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-도데카히드로-1,6a,8,10a-테트라메틸-4H-1,4a-프로파노-2H-페난트로[1,2-c]피란-7-카르복실산;
    (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-15-[[(2R)-2-아미노-2,3,3-트리메틸부틸]옥시]-8-[(1R)-1,2-디메틸프로필]-14-[5-(1-옥시도-4-피리디닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-도데카히드로-1,6a,8,10a-테트라메틸-4H-1,4a-프로파노-2H-페난트로[1,2-c]피란-7-카르복실산;
    (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-15-[[(2R)-2-아미노-2,3,3-트리메틸부틸]옥시]-8-[(1R)-1,2-디메틸프로필]-14-[5-(1-옥시도-3-피리디닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-도데카히드로-1,6a,8,10a-테트라메틸-4H-1,4a-프로파노-2H-페난트로[1,2-c]피란-7-카르복실산;
    (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-15-[[(2R)-2-아미노-2,3-디메틸부틸]옥시]-8-[(1R)-1,2-디메틸프로필]-14-[5-(1-옥시도-4-피리디닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-도데카히드로-1,6a,8,10a-테트라메틸-4H-1,4a-프로파노-2H-페난트로[1,2-c]피란-7-카르복실산; 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  12. 제 1항에 있어서, 화합물이
    (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-15-[[(2R)-2,3-디메틸-2-(메틸아미노)부틸]옥시]-8-[(1R)-1,2-디메틸프로필]-14-[5-[[(1-메틸에틸)아미노]카르보닐]-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-도데카히드로-1,6a,8,10a-테트라메틸-4H-1,4a-프로파노-2H-페난트로[1,2-c]피란-7-카르복실산;
    (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-14-[5-(아미노카르보닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]-15-[[(2R)-2-아미노-2,3,3-트리메틸부틸]옥시]-8-[(1R)-1,2-디메틸프로필]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-도데카히드로-1,6a,8,10a-테트라메틸-4H-1,4a-프로파노-2H-페난트로[1,2-c]피란-7-카르복실산;
    (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-15-[[(2R)-2-아미노-2,3,3-트리메틸부틸]옥시]-8-[(1R)-1,2-디메틸프로필]-14-[5-(4-피리디닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-도데카히드로-1,6a,8,10a-테트라메틸-4H-1,4a-프로파노-2H-페난트로[1,2-c]피란-7-카르복실산;
    (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-8-[(1R)-1,2-디메틸프로필]-14-[5-(4-피리디닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]-15-[[(2R)-2,3,3-트리메틸-2-(메틸아미노)부틸]옥시]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-도데카히드로-1,6a,8,10a-테트라메틸-4H-1,4a-프로파노-2H-페난트로[1,2-c]피란-7-카르복실산;
    (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-8-[(1R)-1,2-디메틸프로필]-14-[5-(4-피리디닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]-15-[[테트라히드로-4-(메틸아미노)-2H-피란-4-일]메톡시]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-도데카히드로-1,6a,8,10a-테트라메틸-4H-1,4a-프로파노-2H-페난트로[1,2-c]피란-7-카르복실산;
    (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-15-[[(2R)-2-아미노-2,3-디메틸부틸]옥시]-8-[(1R)-1,2-디메틸프로필]-14-[5-(3-피리디닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-도데카히드로-1,6a,8,10a-테트라메틸-4H-1,4a-프로파노-2H-페난트로[1,2-c]피란-7-카르복실산;
    (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-15-[[(2R)-2-아미노-2,3-디메틸부틸]옥시]-8-[(1R)-1,2-디메틸프로필]-14-[5-(4-피리디닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-도데카히드로-1,6a,8,10a-테트라메틸-4H-1,4a-프로파노-2H-페난트로[1,2-c]피란-7-카르복실산;
    (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-15-[[(2R)-2,3-디메틸-2-(메틸아미노)부틸]옥시]-8-[(1R)-1,2-디메틸프로필]-14-[5-(4-피리디닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-도데카히드로-1,6a,8,10a-테트라메틸-4H-1,4a-프로파노-2H-페난트로[1,2-c]피란-7-카르복실산;
    (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-15-[[(2R)-2-아미노-2,3,3-트리메틸부틸]옥시]-8-[(1R)-1,2-디메틸프로필]-14-[5-(3-플루오로-4-피리디닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-도데카히드로-1,6a,8,10a-테트라메틸-4H-1,4a-프로파노-2H-페난트로[1,2-c]피란-7-카르복실산;
    (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-15-[[(2R)-2-아미노-2-(1-메틸시클로프로필)프로필]옥시]-8-[(1R)-1,2-디메틸프로필]-14-[5-(4-피리디닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-도데카히드로-1,6a,8,10a-테트라메틸-4H-1,4a-프로파노-2H-페난트로[1,2-c]피란-7-카르복실산; 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  13. 제 1항 또는 제 2항의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체, 애주번트 또는 비히클을 포함하는, 진균 감염증 치료를 위한 약제 조성물.
  14. 제 13항에 있어서, 제 2의 치료제를 추가로 포함하는 약제 조성물.
  15. 제 13항에 있어서, 상기 진균 감염증이 크립토코쿠스 종(Cryptococcus spp.), 칸디다 종(Candida spp.) 또는 아스페길루스 종(Aspergillus spp.) 진균에 의해 초래된 것인 약제 조성물.
  16. 유효량의 제 1항 또는 제 2항의 화합물을 사용하는 것을 포함하여 진균 감염증을 치료하기 위한 의약의 제조방법.
  17. 제 1항에 있어서, 화합물이 (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-15-[[(2R)-2-아미노-2,3,3-트리메틸부틸]옥시]-8-[(1R)-1,2-디메틸프로필]-14-[5-(4-피리디닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-도데카히드로-1,6a,8,10a-테트라메틸-4H-1,4a-프로파노-2H-페난트로[1,2-c]피란-7-카르복실산인 화합물.
  18. 제 1항에 있어서, 화합물이 (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-15-[[(2R)-2-아미노-2,3,3-트리메틸부틸]옥시]-8-[(1R)-1,2-디메틸프로필]-14-[5-(4-피리디닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-도데카히드로-1,6a,8,10a-테트라메틸-4H-1,4a-프로파노-2H-페난트로[1,2-c]피란-7-카르복실산의 약제학적으로 허용되는 염인 화합물.
  19. 제 17항의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체, 애주번트 또는 비히클을 포함하는, 진균 감염증 치료를 위한 약제 조성물.
  20. 제 18항의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체, 애주번트 또는 비히클을 포함하는, 진균 감염증 치료를 위한 약제 조성물.
  21. 유효량의 제 17항의 화합물을 사용하는 것을 포함하여 진균 감염증을 치료하기 위한 의약의 제조 방법.
  22. 유효량의 제 18항의 화합물을 사용하는 것을 포함하여 진균 감염증을 치료하기 위한 의약의 제조 방법.
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