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KR101576343B1 - 피라졸리딘-3-온 유도체 - Google Patents

피라졸리딘-3-온 유도체 Download PDF

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KR101576343B1
KR101576343B1 KR1020137031117A KR20137031117A KR101576343B1 KR 101576343 B1 KR101576343 B1 KR 101576343B1 KR 1020137031117 A KR1020137031117 A KR 1020137031117A KR 20137031117 A KR20137031117 A KR 20137031117A KR 101576343 B1 KR101576343 B1 KR 101576343B1
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phenylethynyl
pyridin
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시네세 욜리돈
로타르 린데만
안토니오 리찌
다니엘 뤼어
하인즈 스타들러
에릭 비에이라
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에프. 호프만-라 로슈 아게
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 에틴일 유도체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 산 부가 염, 이의 라세미 혼합물, 또는 이의 상응하는 거울상이성질체 및/또는 광학 이성질체 및/또는 입체이성질체에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure 112015037007603-pct00095

상기 식에서,
X는 N 또는 CH이고; G는 N 또는 CH이되; X 또는 G 중 최대 하나가 질소일 수 있고;
R1은 페닐 또는 피리딜이고, 이들은 임의적으로 할로겐, 저급 알킬 또는 저급 알콕시로 치환되고;
R2는 수소 또는 저급 알킬이거나, R4와 함께 C3-C6-사이클로알킬을 형성할 수 있고;
R3, R3', R4 및 R4'는 서로 독립적으로 수소, 저급 알킬 또는 CF3이다.
놀랍게도 상기 화학식 I의 화합물은 대사성 글루타메이트 수용체 아형 5(mGluR5)의 양성 알로스테릭 조절자(PAM)임이 밝혀졌다.

Description

피라졸리딘-3-온 유도체{PYRAZOLIDIN-3-ONE DERIVATIVES}
본 발명은, 하기 화학식 I의 에틴일 유도체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 산 부가 염, 이의 라세미 혼합물, 또는 이의 상응하는 거울상 이성질체 및/또는 광학 이성질체 및/또는 입체 이성질체에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure 112013106836787-pct00001
상기 식에서,
X는 N 또는 CH이고; G는 N 또는 CH이되; X 또는 G 중 최대 하나가 질소일 수 있고;
R1은 페닐 또는 피리딜이고, 이들은 임의적으로 할로겐, 저급 알킬 또는 저급 알콕시로 치환되고;
R2는 수소 또는 저급 알킬이거나, R4와 함께 C3-C6-사이클로알킬을 형성할 수 있고;
R3, R3', R4 및 R4'는 서로 독립적으로 수소, 저급 알킬 또는 CF3이다.
놀랍게도 상기 화학식 I의 화합물은 대사성 글루타메이트 수용체 아형 5(mGluR5)의 양성 알로스테릭 조절자(positive allosteric modulator; PAM)임이 밝혀졌다.
중추 신경계(CNS)에서 자극의 전달은 신경전달물질의 상호작용에 의해 발생하고, 신경전달물질은 신경수용체와 함께 뉴런에 의해 보내진다.
글루타메이트는 뇌에서의 주요 흥분 신경전달물질이고 다양한 중추 신경계(CNS) 기능에서 독특한 역할을 수행한다. 글루타메이트-의존성 자극 수용체는 2개의 주요 군으로 나눠진다. 제 1 주요 군, 즉 이온친화성 수용체는 리간드-제어된 이온 채널을 형성한다. 대사성 글루타메이트 수용체(mGluR)는 제 2 주요 군에 속하고 또한 G-단백질 커플링된 수용체 족에 속한다.
최근에는, 이들 mGluR의 8개의 상이한 구성원이 공지되어 있고 이들 중 일부는 심지어 아형을 갖는다. 이들 서열 상동성, 신호 전달 메카니즘 및 작용제 선택성에 따라, 이들 8개의 수용체는 3개의 아-군으로 세분화될 수 있다.
mGluR1 및 mGluR5는 I 군에 속하고, mGluR2 및 mGluR3은 II 군에 속하고, mGluR4, mGluR6, mGluR7 및 mGluR8은 III 군에 속한다.
제 1군에 속하는 대사성 글루타메이트 수용체의 리간드는 급성 및/또는 만성 신경계 장애, 예컨대 정신병, 간질, 정신분열병, 알츠하이머 질병, 인식 장애 및 기억 결손뿐만 아니라, 만성 및 급성 통증의 치료 또는 예방에 사용될 수 있다.
이와 관련한 다른 치료가능한 징후는 우회 수술 또는 이식에 의해 야기되는 제한된 뇌 기능, 뇌로의 불량한 혈액 공급, 척수 손상, 두부 손상, 임신에 의해 야기되는 저산소증, 심박 정지 및 저혈당증이다. 추가의 치료가능한 징후는 허혈, 헌팅톤 무도병, 근위축성 측삭 경화증(ALS), AIDS에 의해서 야기된 치매, 눈 손상, 망막병증, 특발성 파킨슨증 또는 약제에 의해 야기되는 파킨슨증뿐만 아니라 글루타메이트-결핍 기능을 야기하는 병태, 예컨대 근육 연축, 경련, 편두통, 요실금, 니코틴 중독, 아편 중독, 불안, 구토, 운동이상증 및 우울증이다.
mGluR5에 의해 전체적으로 또는 부분적으로 매개되는 장애는 예를 들어 신경 계의 급성, 외상 및 만성 퇴행성 경과, 예컨대 알츠하이머 질병, 노인성 치매, 파킨슨 질병, 헌팅톤 무도병, 근위축성 측삭 경화증 및 다발성 경화증, 정신과 질병, 예컨대 정신분열병 및 불안, 우울증, 통증 및 약물 의존증이다(문헌[Expert Opin. Ther. Patents(2002), 12, (12)]).
선택적인 조절제를 개발하는 방안은 고도로 보존된 오르토스테릭 결합 부위에 결합함으로써 수용체를 조절하는 알로스테릭 기전을 통해 작용하는 화합물을 동정하는 것이다. mGluR5의 양성 알로스테릭 조절제는 매력적인 대안을 제공하는 신규한 약학적 개체로서 최근에 부상하고 있다. 양성 알로스테릭 조절제는, 예를 들어 국제특허공개공보 WO 제2008/151184호, WO 제2006/048771호, WO 제2006/129199호 및 WO 제2005/044797호, 및 문헌[Molecular Pharmacology, 40, 333-336, 1991] 및 문헌[The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, Vol 313, No 1, 199-206, 2005]에 기술되어 있다.
양성 알로스테릭 조절제는 그 자체로서 수용체를 직접적으로 활성화시키지는 않지만, 작용제-자극된 반응을 현저하게 증폭시키고 효력과 최고 효능을 증가시키는 화합물이다. 이러한 화합물의 결합은 세포외 N-말단 결합 부위에서의 글루타메이트-부위 작용제의 친화도를 증가시킨다. 따라서, 양성 알로스테릭 조절은 적절한 생리학적 수용체 활성화를 강화시키기 위한 매력적인 기전이다. mGluR5 수용체에 대해 선택적인 양성 알로스테릭 조절제는 희귀하다. 통상적인 mGluR5 수용체 조절제는 전형적으로 만족스러운 수용성이 부족하고, 불량한 경구 생체이용성을 나타낸다. 따라서, 이러한 결점을 극복하고 mGluR5 수용체에 대해 선택적인 양성 알로스테릭 조절제를 효과적으로 제공하는 화합물에 대한 요구가 남아 있다.
화학식 I의 화합물은 가치있는 치료 특성을 갖는 것을 특징으로 한다. 이는 mGluR5 수용체의 양성 알로스테릭 조절제와 관련된 질환의 치료 또는 예방에 사용될 수 있다.
양성 알로스테릭 조절제인 화합물에 대한 가장 바람직한 징후는 정신분열증 및 인지 장애이다.
본 발명은, 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 약학적 활성 물질로서의 상기 화합물, 이들의 제조 방법뿐만 아니라, mGluR5 수용체에 대한 양성 알로스테릭 조절자와 관련된 장애, 예컨대 정신분열증, 결절성 경화증 또는 인지 장애의 치료 또는 예방을 위한 용도, 및 화학식 I의 화합물을 함유하는 약학 조성물에 관한 것이다.
본원에서 사용된 일반적인 용어의 다음 정의는 해당 용어가 단독으로 또는 조합으로 나타나는 것과 관계없이 적용된다.
본원에 사용된 용어 "저급 알킬"은 포화, 즉 지방족 탄화수소 기, 예컨대 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 탄소쇄를 나타낸다. "알킬"의 예는 메틸, 에틸, n-프로필 및 이소프로필이다.
용어 "알콕시"는 R'가 상기 정의된 저급 알킬인 기 -O-R'를 나타낸다.
용어 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 나타낸다.
용어 "약학적으로 허용가능한 염" 또는 "약학적으로 허용가능한 산 부가 염"은 무기 및 유기 산, 예컨대 염산, 질산, 황산, 인산, 시트르산, 폼산, 푸마르산, 말레산, 아세트산, 숙신산, 타르타르산, 메탄-설폰산, p-톨루엔설폰산 등과의 염을 포함한다.
본 발명의 하나의 실시양태는, 하기 화학식 IA의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 산 부가 염, 라세미 혼합물, 또는 이들의 상응하는 거울상 이성질체 및/또는 광학 이성질체 및/또는 입체 이성질체이다:
[화학식 IA]
Figure 112013106836787-pct00002
상기 식에서,
R1은 페닐 또는 피리딜이고, 이들은 임의적으로 할로겐, 저급 알킬 또는 저급 알콕시로 치환되고;
R2는 수소 또는 저급 알킬이거나, R4와 함께 C3-C6-사이클로알킬을 형성할 수 있고;
R3, R3', R4 및 R4'는 서로 독립적으로 수소, 저급 알킬 또는 CF3이다.
이의 예는 하기의 화합물들이다:
5,5-다이메틸-2-(5-페닐에틴일-피리딘-2-일)-피라졸리딘-3-온,
(RS)-5-아이소프로필-2-(5-페닐에틴일-피리딘-2-일)-피라졸리딘-3-온,
1,5,5-트라이메틸-2-(5-페닐에틴일-피리딘-2-일)-피라졸리딘-3-온,
1,5,5-트라이메틸-2-(5-m-톨일에틴일-피리딘-2-일)-피라졸리딘-3-온,
2-[5-(3-플루오로-페닐에틴일)-피리딘-2-일]-5,5-다이메틸-피라졸리딘-3-온,
2-[5-(3-플루오로-페닐에틴일)-피리딘-2-일]-1,5,5-트라이메틸-피라졸리딘-3-온,
2-[5-(3-클로로-페닐에틴일)-피리딘-2-일]-1,5,5-트라이메틸-피라졸리딘-3-온,
2-[5-(4-플루오로-페닐에틴일)-피리딘-2-일]-5,5-다이메틸-피라졸리딘-3-온,
(RS)-1-(5-페닐에틴일-피리딘-2-일)-테트라하이드로-피롤로[1,2-b]피라졸-2-온,
2-[5-(2-클로로-피리딘-4-일에틴일)-피리딘-2-일]-1,5,5-트라이메틸-피라졸리딘-3-온,
2-[5-(2,5-다이플루오로-페닐에틴일)-피리딘-2-일]-5,5-다이메틸-피라졸리딘-3-온,
1-에틸-5,5-다이메틸-2-(5-페닐에틴일-피리딘-2-일)-피라졸리딘-3-온,
1-에틸-2-[5-(4-플루오로-페닐에틴일)-피리딘-2-일]-5,5-다이메틸-피라졸리딘-3-온,
(RS)-1-에틸-5-아이소프로필-2-(5-페닐에틴일-피리딘-2-일)-피라졸리딘-3-온, 또는
(RS)-5-메틸-2-(5-페닐에틴일-피리딘-2-일)-5-트라이플루오로메틸-피라졸리딘-3-온.
본 발명의 추가의 실시양태는, 하기 화학식 IB의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 산 부가 염, 라세미 혼합물, 또는 이들의 상응하는 거울상 이성질체 및/또는 광학 이성질체 및/또는 입체 이성질체이다:
[화학식 IB]
Figure 112013106836787-pct00003
상기 식에서,
R1은 페닐 또는 피리딜이고, 이들은 임의적으로 할로겐, 저급 알킬 또는 저급 알콕시로 치환되고;
R2는 수소 또는 저급 알킬이거나, R4와 함께 C3-C6-사이클로알킬을 형성할 수 있고;
R3, R3', R4 및 R4'는 서로 독립적으로 수소, 저급 알킬 또는 CF3이다.
이의 예는 하기의 화합물들이다:
5,5-다이메틸-2-(5-페닐에틴일-피리미딘-2-일)-피라졸리딘-3-온,
(RS)-1-(5-페닐에틴일-피리미딘-2-일)-테트라하이드로-피롤로[1,2-b]피라졸-2-온,
(RS)-1-[5-(3-플루오로-페닐에틴일)-피리미딘-2-일]-테트라하이드로-피롤로[1,2-b]피라졸-2-온,
(RS)-1-[5-(4-플루오로-페닐에틴일)-피리미딘-2-일]-테트라하이드로-피롤로[1,2-b]피라졸-2-온,
1,5,5-트라이메틸-2-(5-페닐에틴일-피리미딘-2-일)-피라졸리딘-3-온,
2-[5-(3-플루오로-페닐에틴일)-피리미딘-2-일]-1,5,5-트라이메틸-피라졸리딘-3-온,
2-[5-(4-플루오로-페닐에틴일)-피리미딘-2-일]-1,5,5-트라이메틸-피라졸리딘-3-온, 또는
2-[5-(2,5-다이플루오로-페닐에틴일)-피리미딘-2-일]-1,5,5-트라이메틸-피라졸리딘-3-온.
본 발명의 추가의 실시양태는, 하기 화학식 IC의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 산 부가 염, 라세미 혼합물, 또는 이들의 상응하는 거울상 이성질체 및/또는 광학 이성질체 및/또는 입체 이성질체이다:
[화학식 IC]
Figure 112013106836787-pct00004
상기 식에서,
X는 N 또는 CH이고;
G는 N 또는 CH이되;
X 또는 G 중 최대 하나가 질소일 수 있고;
R1은 페닐 또는 피리딜이고, 이들은 임의적으로 할로겐, 저급 알킬 또는 저급 알콕시로 치환되고;
R2는 수소 또는 저급 알킬이거나, R4와 함께 C3-C6-사이클로알킬을 형성할 수 있고;
R3, R3', R4 및 R4'는 서로 독립적으로 수소, 저급 알킬 또는 CF3이다.
이의 예는 2-[6-(2,5-다이플루오로-페닐에틴일)-피리다진-3-일]-5,5-다이메틸-피라졸리딘-3-온이다.
본 발명의 추가의 실시양태는, 하기 화학식 II의 에틴일 유도체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 산 부가 염, 라세미 혼합물, 또는 이들의 상응하는 거울상 이성질체 및/또는 광학 이성질체 및/또는 입체 이성질체이다:
[화학식 II]
Figure 112013106836787-pct00005
상기 식에서,
X는 N 또는 C-R5이고, R5는 수소, 메틸 또는 할로겐이고;
G 및 A는 독립적으로 N 또는 CH이되;
X, G 또는 A 중 최대 하나가 질소일 수 있고;
R1은 페닐 또는 헤테로아릴이고, 이들은 할로겐, 저급 알킬 또는 저급 알콕시로 임의적으로 치환되고;
R2는 수소 또는 저급 알킬이거나, R4와 함께 C3-C6-사이클로알킬을 형성할 수 있고;
R3, R3', R4 및 R4'는 서로 독립적으로 수소, 저급 알킬, CH2-저급 알콕시이다.
본 발명의 화학식 I의 화합물의 제조 방법은 순차적이거나 수렴적인 합성 경로로 수행될 수 있다. 본 발명의 화합물의 합성은 하기 반응식 1 내지 6에 제시된다. 생성된 생성물의 반응 및 정제를 수행하는데 요구되는 기술은 당해 분야의 숙련자에게 공지되어 있다. 하기 제조 방법의 설명에 사용된 치환기 및 표시는 본원에 제공된 의미를 갖는다.
화학식 I의 화합물은 하기 제공된 방법, 실시예에 제공된 방법, 또는 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다. 개별적인 반응 단계에 적절한 반응 조건은 당해 분야의 숙련자에게 공지되어 있다. 그러나, 반응 순서는 반응식에 표시된 것으로 제한되지 않고, 출발 물질 및 이의 각각의 반응성에 따라서, 반응 단계의 순서가 자유롭게 변경될 수 있다. 출발 물질은 시판 중이거나, 하기 제공된 방법과 유사한 방법, 본원 또는 실시예에 인용된 참고 문헌에 기술된 방법, 또는 당해 분야에 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.
본 발명의 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염은, 당 분야에 공지된 방법, 예컨대
a) 하기 화학식 5의 화합물을 하기 화학식 6의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 I-1의 화합물을 수득하거나;
b) 하기 화학식 I-1의 화합물을 화학식 R2-X'의 화합물(이때, X'는 Br 또는 I임)과 반응시켜 하기 화학식 I-2의 화합물을 수득하거나;
c) 하기 화학식 10의 화합물을 하기 화학식 8의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 I의 화합물을 수득하고,
필요한 경우, 수득된 화합물을 약학적으로 허용가능한 산 부가 염으로 전환시키는 것
을 포함하는 제조 방법에 의해 제조될 수 있다:
[화학식 5]
Figure 112013106836787-pct00006
[화학식 6]
Figure 112013106836787-pct00007
[화학식 I-1]
Figure 112013106836787-pct00008
[화학식 I-2]
Figure 112013106836787-pct00009
[화학식 8]
Figure 112013106836787-pct00010
[화학식 10]
Figure 112013106836787-pct00011
[이때, X'는 Br, I 또는 F임]
[화학식 I]
Figure 112013106836787-pct00012
상기 식에서,
치환기는 전술된 바와 같다.
화학식 I의 화합물의 제조는 하기 반응식 1 내지 4 및 실시예 1 내지 24에 보다 상세히 추가로 기재되어 있다.
[반응식 1]
Figure 112015037007603-pct00096
화학식 I-1의 에틴일-피리딘 또는 에틴일-피리미딘 화합물은, 예컨대, 용매, 예컨대 다이클로로메탄 중에서 염소화제, 예컨대 SOCl2의 존재 하에 적합한 α-β-불포화산(1)을 벤조트라이아졸(2)과 반응시켜 상응하는 벤조트라이아졸 아마이드(3)을 생성함으로써 수득할 수 있다. 용매, 예컨대 THF 중에서 염기, 예컨대 트라이에틸아민의 존재 하에 벤조트라이아졸 아마이드(3)를 5-요오도- 또는 5-브로모-2-하이드라지노 헤테로사이클릭 유도체(4)와 반응시켜 상응하는 피라졸리딘-3-온 유도체(5)를 수득한다. 피라졸리딘-3-온 유도체(5)를 적합하게 치환된 아릴아세틸렌(6)과 소노가쉬라 커플링시켜 목적하는 화학식 I-1의 에틴일 화합물을 수득할 수 있다(반응식 1).
[반응식 2]
Figure 112013106836787-pct00014
화학식 I-2의 에틴일-피리딘 또는 에틴일-피리미딘 화합물은, 예를 들면, 용매, 예컨대 아세토니트릴(ACN) 중에서 염기, 예컨대 K2CO3의 존재 하에 화학식 I-1의 에틴일 화합물을 적합한 치환된 알킬화제와 반응시켜 목적하는 화학식 I-2의 에틴일 화합물을 생성함으로써 수득할 수 있다(반응식 2).
[반응식 3]
Figure 112015037007603-pct00097
또한 화학식 I의 에틴일 화합물은, 용매, 예컨대 톨루엔 중에서 염기, 예컨대 세슘 카보네이트(X=Cl, F)의 존재 하에 또는 팔라듐 촉매반응 커플링 조건(X=Br,I)을 이용하여, 적합한 파라 다이할로치환된 헤테로사이클릭 유도체(7), 예컨대 2-브로모-5-요오도피리딘, 5-요오도-2-플루오로-피리딘, 5-요오도-2-브로모피리미딘, 2-클로로-5-요오도피리다진 또는 2-브로모-5-요오도피라진 등 및 적합한 피라졸리딘-3-온(8)을 적합한 리간드, 예컨대 잔트포스(Xantphos) 및 Pd2(dba)3으로 치환하여 상응하는 2-헤테로아릴-피라졸리딘-3-온 유도체(9)를 생성함으로써 수득할 수 있다. (9)를 적합하게 치환된 아릴아세틸렌(6)과 소노가쉬라 커플링시켜 목적하는 화학식 I의 에틴일 화합물을 수득할 수 있다(반응식 3).
[반응식 4]
Figure 112015037007603-pct00098
일반적으로 말하면, 화학식 I-1, I-2 또는 I의 화합물을 합성하기 위해 사용되는 단계들의 순서는 특정 경우에 변경될 수도 있어서, 예컨대 먼저 소노가쉬라 커플링을 수행하여 적합하게 치환된 아릴- 또는 헤테로아릴-에틴일 유도체(10)를 형성하고, 이어서 반응식 1 내지 3에 기재된 것들과 유사한 절차들을 이용하여 피라졸리딘-3-온(8)과 반응시킴에 의해 수행될 수도 있다(반응식 4).
생물학적 분석 및 데이터:
세포 내 Ca 2 + 운동성 분석
인간 mGlu5a 수용체를 코딩하는 cDNA로 안정적으로 형질감염된 단클론성 HEK-293 세포주를 생성시키고; mGlu5 양성 알로스테릭 조절제(PAM)를 사용하는 실험의 경우, 낮은 수용체 발현 수준 및 낮은 구성 수용체 활성을 갖는 세포주를 선택하여 작용제 대 PAM 활성을 구별하도록 하였다. 1 mM 글루타민, 10 %(체적/체적) 열-불활성화된 소 태아 혈청, 페니실린/스트렙토마이신, 50 μg/㎖ 하이그로마이신 및 15 μg/㎖ 블라스티시딘이 보충된 고 글루코스를 갖는 둘베코 개질된 이글 배지(Dulbecco's Modified Eagle Medium)에서 표준 프로토콜(문헌[(Freshney, 2000])에 따라 세포를 배양하였다(모든 세포 배양 시약 및 항생제는 스위스 바젤 소재 인비트로겐(Invitrogen)으로부터 입수하였음).
실험하기 약 24시간 전에, 폴리-D-리신 코팅된 흑색/투명-바닥 96-웰 플레이트에 5x104 세포/웰을 시딩하였다. 세포를 37℃에서 1시간 동안 로딩 완충제(1xHBSS, 20 mM HEPES) 중의 2.5 μM 플루오-4AM과 함께 로딩하고, 로딩 완충제로 5회 세척하였다. 세포를 작용성 약물 선별 시스템(Functional Drug Screening System 7000)(프랑스 파리 소재 하마마츠(Hamamatsu))으로 전달하고, 37℃에서 시험 화합물의 11개의 1/2 로그 계대 희석액을 첨가하고, 형광 값을 온라인 기록하면서 세포를 10 내지 30분 동안 항온처리하였다. 이러한 예비-항온처리 단계에 이어서, 형광 값을 온라인 기록하면서 작용제 L-글루타메이트를 EC20(전형적으로 약 80 μM)에 상응하는 농도로 세포에 첨가하였다. 세포의 반응성의 일차(day-to-day) 변동을 확인하기 위하여, 글루타메이트의 EC20은 각각의 실험 직전에 글루타메이트의 전체 투여량-반응 곡선을 기록함으로써 측정하였다.
형광 값에서 기준선(즉, L-글루타메이트의 첨가가 없는 형광 값)을 뺀 피크 증가로서 반응성을 측정하고, 이를, L-글루타메이트의 포화 농도로 수득된 최대 자극 효과로 정규화시켰다. 레벤부르그 마르쿼트(Levenburg Marquardt) 알고리즘을 사용하여 상기 데이터를 반복적으로 플로팅(plotting)하는 곡선 피팅 프로그램인 엑스엘피트(XLfit)를 사용하여 그래프를 최대 자극률(%)로 플로팅하였다. 사용된 단일 부위 경쟁 분석식은 하기 식과 같다:
y = A + ((B-A)/(1+(x/C)D)))
상기 식에서,
y는 최대 자극 효과(%)이고;
A는 최소 y이고;
B는 최대 y이고;
C는 EC50이고;
x는 경쟁 화합물의 농도의 log 10이고;
D는 곡선의 기울기(힐 계수(Hill Coefficient))이다.
이러한 곡선으로부터 EC50(최대 자극의 절반이 달성된 농도), 힐 계수 및 최대 반응(L-글루타메이트의 포화 농도로 수득된 최대 자극 효과의 %)이 계산되었다.
PAM 시험 화합물에 의한 예비-항온처리 동안(즉, L-글루타메이트의 EC20 농도의 적용 전에) 수득된 양성 신호는 작용제 활성을 나타내고, 이러한 신호의 부재는 작용제 활성의 결핍을 나타냈다. L-글루타메이트의 EC20 농도의 첨가 후에 관찰된 신호의 감소는 시험 화합물의 억제 활성을 나타낸다.
제조된 화합물 1 내지 24와 상응하는 결과(EC50(nM))가 하기 표에 제시된다.
실시예 18, 20 내지 22는 하기 방법을 이용하여 인간 mGluR5 수용체에 대해 시험하였다:
결합 실험을 위해, 쉬래거 및 크리스텐젠의 문헌[Cytotechnology 15:1-13 (1998)]에 기재된 절차를 이용하여 인간 mGlu 5a 수용체를 코딩하는 cDNA를 EBNA 세포로 일시적으로 형질감염시켰다. 세포막 파쇄물을, 분석일까지 -80℃에서 보관하고, 분석일에 이를 해동시키고, 재현탁하고, 15 mM 트리스-HCl, 120 mM NaCl, 100 mM KCl, 25 mM CaCl2, 25 mM MgCl2 결합 완충제(pH 7.4)에서 20 μg 단백질/웰의 최종 분석 농도로 폴리트로나이징(polytronising)하였다.
포화 등온선(saturation isotherm)을, 1시간 동안 4℃에서 12개의 [3H]MPEP 농도(0.04 내지 100 nM)를 이들 막에 첨가하여 측정하였다(200 μl의 총 체적). 경쟁 실험을 [3H]MPEP(2nM)의 고정 농도를 사용하여 수행하였고, 시험 화합물의 IC50 값을 11개 농도(0.3 내지 10,000nM)를 이용하여 평가하였다. 항온처리를 4℃에서 1시간 동안 수행하였다.
항온처리의 말기에, 필터메이트 96 하베스터(패커드 바이오사이언스)를 사용하여 유니필터(세척 완충제 중 0.1 % PEI에서 1시간 예비-항온처리된 결합식 GF/C 필터를 갖는 96-웰 백색 마이크로플레이트, 미국 코네티컷주 메리덴 소재의 패커드 바이오사이언스) 상에서 막을 여과하고, 냉 50 mM 트리스-HCl, pH 7.4 완충제로 3회 세척하였다. 비특이성 결합을 10 μM MPEP의 존재 하에 측정하였다. 필터 상의 방사능을, 45 μl의 마이크로신트(microscint) 40(스위스 쮜리히 소재의 캔버라 패커드 S.A.)을 첨가한 후에 켄칭 보정(quenching correction)을 하면서 패커드 탑-카운트 마이크로플레이트 섬광 계수기 상에서 계수하고(3분), 20분 동안 진탕시켰다.
작용 분석을 위해, [Ca2 +]i 측정을 HEK-293 세포의 재조합 인간 mGlu 5a 수용체 상에서 포터 등의 문헌[Br. J. Pharmacol. 128:13-20 (1999)]에 이미 기재된 바와 같이 수행하였다. 플루오 4-AM(FLUKA에서 입수, 0.2μM 최종 농도)을 이용하여 세포를 염료 로딩(dye loading)하였다. [Ca2 +]i 측정은, 플루오로메트릭 이미징 플레이트 판독기(FLIPR, 미국 캘리포니아주 라 졸라 소재 몰레큘라 디바이시스 코포레이션)를 사용하여 수행하였다. 시험 화합물과 함께 5분 예비-항온처리하고 이어서 작용제의 준최대(submaximal) 첨가 후에 길항제 평가를 수행하였다.
억제(길항제) 곡선은, 반복 비선형 곡선 피팅 소프트웨어(Xcel fit)를 사용하여 IC50 및 힐 계수를 제공하는 4 파라미터 로그식(logistic equation)에 의해 피팅하였다.
결합 실험에서, 시험 화합물의 Ki 값이 제공된다. Ki 값은 하기 식에 의해 정의된다:
Ki = IC50/[1 + L/Kd]
상기 식에서, IC50 값은 경쟁 방사성리간드([3H]MPEP)의 50 % 억제를 유발하는 시험 화합물의 농도이다. L은 결합 실험에서 사용된 방사성리간드의 농도이고, 방사성리간드의 Kd 값은 제조된 각각의 막의 배치에 대해 경험적으로(empirically) 측정된다.
실시예 목록:
Figure 112013106836787-pct00017
Figure 112013106836787-pct00018
Figure 112013106836787-pct00019
Figure 112013106836787-pct00020
화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염은 약제로서, 예컨대 약학 제제의 형태로서 사용될 수 있다. 약학 제제는 경구적으로, 예컨대 정제, 코팅된 정제, 당의정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 에멀젼 또는 현탁액의 형태로 투여될 수 있다. 그러나, 투여는 또한 직장으로, 예컨대 좌제의 형태로, 또는 비경구적으로, 예컨대 주사 용액의 형태로 수행될 수 있다.
화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염은 약학 제제의 제조를 위한, 약학적으로 불활성인 무기 또는 유기 담체와 함께 가공될 수 있다. 락토즈, 옥수수 전분 또는 이의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 이의 염 등이, 예를 들어 정제, 코팅된 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐을 위한 담체로서 사용될 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐을 위한 적합한 담체는, 예를 들어 식물성 오일, 왁스, 지방, 반-고체 및 액체 폴리올 등이지만, 활성 물질의 성질에 따라서, 연질 젤라틴 캡슐의 경우 어떠한 담체도 통상적으로 요구되지 않는다. 용액 및 시럽의 제조에 적합한 담체는, 예를 들어 물, 폴리올, 수크로즈, 전화당, 글루코스 등이다. 보조제, 예컨대 알콜, 폴리올, 글리세롤, 식물성 오일 등이 화학식 I의 화합물의 수용성 염의 수성 주사 용액을 위해 사용될 수 있지만, 대체로 필수적이지는 않다. 좌제에 적합한 담체는, 예를 들어 천연 또는 경화된 오일, 왁스, 지방, 반-액체 또는 액체 폴리올 등이다.
또한, 약학 제제는 보존제, 가용화제, 안정화제, 습윤제, 에멀젼화제, 감미제, 착색제, 향미제, 삼투압 변화용 염, 완충제, 마스킹제 또는 산화방지제를 함유할 수 있다. 이들은 또한 또 다른 치료적으로 중요한 물질을 함유할 수 있다.
상기한 바와 같이, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 치료적 불활성 부형제를 함유하는 약제, 및 하나 이상의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 필요에 따라 하나 이상의 다른 치료적으로 중요한 물질을 하나 이상의 치료적 불활성 담체와 함께 생약 투여 형태로 만드는 단계를 포함하는 이러한 약제의 제조 방법이 또한 본 발명의 목적이다.
또한 상기한 바와 같이, 상기 인용된 질병의 예방 및/또는 치료에 유용한 약제의 제조를 위한 화학식 I의 화합물의 용도가 또한 본 발명의 목적이다.
투여량은 광범위한 한계 내에서 변할 수 있고, 당연히, 각각의 구체적인 경우의 개별적인 요건에 부합될 수 있다. 일반적으로, 경구 또는 비경구 투여를 위한 효과적인 투여량은 0.01 내지 20 mg/kg/일이고, 0.1 내지 10 mg/kg/일의 투여량이 상기 적응증 모두에 대해 바람직하다. 따라서, 70 kg의 체중의 성인을 위한 일일 투여량은 1일 당 0.7 내지 1400 mg, 바람직하게는 1일 당 7 내지 700 mg이다.
본 발명의 화합물을 포함하는 약학 조성물의 제조:
실시예 A
하기 조성의 정제는 통상적 절차에 의해 제조된다:
Figure 112013106836787-pct00021
실험:
실시예 1
5,5-다이메틸-2-(5-페닐에틴일-피리딘-2-일)-피라졸리딘-3-온
Figure 112013106836787-pct00022
단계 1: 1-벤조트라이아졸-1-일-3-메틸-부트-2-엔-1-온
Figure 112013106836787-pct00023
1H-벤조트라이아졸(2.14 g, 18.0 mmol, 4 당량)을 다이클로로메탄(25 ml)에 용해시키고, 티오닐 클로라이드(330 μl, 4.5 mmol, 1 당량)를 실온에서 첨가하였다. 3-메틸-부트-2-엔오산[CAS 541-47-9](450 mg, 4.5 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 현탁액을 여과하고, 여액을 2N NaOH 용액으로 1회 추출하고, 다이클로로메탄으로 2회 추출하였다. 유기 추출물을 합치고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 증발 건조시켰다. 조질 생성물을, 에틸 아세테이트:사이클로헥산 구배 0:100 내지 50:50으로 용리하는 실리카 겔 컬럼 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 목적하는 1-벤조트라이아졸-1-일-3-메틸-부트-2-엔-1-온(810 mg, 90 % 수율)을 연황색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 202.1 (M+H+).
단계 2: 2-(5-브로모-피리딘-2-일)-5,5-다이메틸-피라졸리딘-3-온
Figure 112013106836787-pct00024
1-벤조트라이아졸-1-일-3-메틸-부트-2-엔-1-온(실시예 1, 단계 1)(400 mg, 2.0 mmol), (5-브로모-피리딘-2-일)-하이드라진(410 mg, 2.2 mmol, 1.1 당량) 및 Et3N(1.95 ml, 14.0 mmol, 7 당량)을 THF(2 ml)에서 함께 용해시키고, 90분 동안 환류 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 포화 Na2CO3 용액으로 추출하고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 추출하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 증발 건조시켰다. 조질 생성물을, 에틸 아세테이트:사이클로헥산 구배 0:100 내지 50:50으로 용리하는 실리카 겔 컬럼 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 목적하는 2-(5-브로모-피리딘-2-일)-5,5-다이메틸-피라졸리딘-3-온(230 mg, 43 % 수율)을 황색 오일로서 수득하였다. MS: m/e = 270.2/272.2 (M+H+).
단계 3: 5,5-다이메틸-2-(5-페닐에틴일-피리딘-2-일)-피라졸리딘-3-온
Figure 112013106836787-pct00025
비스-(트라이페닐포스핀)-팔라듐(II)다이클로라이드(27 mg, 39 μmol, 0.05 당량)를 2 ml THF에 용해시켰다. 2-(5-브로모-피리딘-2-일)-5,5-다이메틸-피라졸리딘-3-온(실시예 1, 단계 2)(210 mg, 770 μmol) 및 페닐아세틸렌(130 mg, 1.24 mmol, 1.6 당량)을 실온에서 첨가하였다. 트라이에틸아민(325 μl, 2.33 mmol, 3 당량), 트라이페닐포스핀(6 mg, 23.3 μmol, 0.03 당량) 및 구리(I)요오다이드(4 mg, 23.3 μmol, 0.03 당량)를 첨가하고, 혼합물을 16시간 동안 65℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 포화 NaHCO3 용액으로 추출하고, 소체적의 다이클로로메탄으로 2회 추출하였다. 조질 생성물을, 에틸 아세테이트:헵탄 구배 0:100 내지 100:0으로 용리하는 실리카 겔 컬럼에 다이클로로메탄 층을 직접 로딩(loading)함에 의해 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 목적하는 5,5-다이메틸-2-(5-페닐에틴일-피리딘-2-일)-피라졸리딘-3-온(102 mg, 45 % 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 292.1 (M+H+).
실시예 2
(RS)-5-아이소프로필-2-(5-페닐에틴일-피리딘-2-일)-피라졸리딘-3-온
Figure 112013106836787-pct00026
단계 1: (E/Z)-1-벤조트라이아졸-1-일-4-메틸-펜트-2-엔-1-온
Figure 112013106836787-pct00027
실시예 1, 단계 1에 기재된 것과 유사한 화학반응을 이용하여 4-메틸-펜트-2-엔오산[CAS 10321-71-8] 및 1H-벤조트라이아졸로부터 표제 화합물을 무색 액체로서 수득하였다. MS: m/e = 215 (M+H+).
단계 2: (RS)-2-(5-브로모-피리딘-2-일)-5-아이소프로필-피라졸리딘-3-온
Figure 112013106836787-pct00028
실시예 1, 단계 2에 기재된 것과 유사한 화학반응을 이용하여 (E/Z)-1-벤조트라이아졸-1-일-4-메틸-펜트-2-엔-1-온(실시예 2, 단계 1) 및 (5-브로모-피리딘-2-일)-하이드라진으로부터 표제 화합물을 연황색 오일로서 수득하였다. MS: m/e = 284.0/286.0 (M+H+).
단계 3: (RS)-5-아이소프로필-2-(5-페닐에틴일-피리딘-2-일)-피라졸리딘-3-온
Figure 112013106836787-pct00029
실시예 1, 단계 3에 기재된 것과 유사한 화학반응을 이용하여 (RS)-2-(5-브로모-피리딘-2-일)-5-아이소프로필-피라졸리딘-3-온(실시예 2, 단계 2) 및 페닐아세틸렌으로부터 표제 화합물을 연황색 오일로서 수득하였다. MS: m/e = 306.1 (M+H+).
실시예 3
1,5,5-트라이메틸-2-(5-페닐에틴일-피리딘-2-일)-피라졸리딘-3-온
Figure 112013106836787-pct00030
5,5-다이메틸-2-(5-페닐에틴일-피리딘-2-일)-피라졸리딘-3-온(실시예 1, 단계 4)(35 mg, 120 μmol)을 ACN(2 ml)에 용해시켰다. K2CO3(33 mg, 240 μmol, 2 당량) 및 요오도메탄(22 mg, 156 μmol, 1.3 당량)을 첨가하고, 혼합물을 16시간 동안 80℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 물로 추출하고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 유기 층을 염수로 추출하고, 나트륨 설페이트로 건조시키고, 증발 건조시켰다. 조질 생성물을 역상 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 목적하는 1,5,5-트라이메틸-2-(5-페닐에틴일-피리딘-2-일)-피라졸리딘-3-온(18 mg, 49 % 수율)을 무색 오일로서 수득하였다. MS: m/e = 306.2 (M+H+).
실시예 4
1,5,5-트라이메틸-2-(5-m-톨일에틴일-피리딘-2-일)-피라졸리딘-3-온
Figure 112013106836787-pct00031
단계 1: 5,5-다이메틸-2-(5-m-톨일에틴일-피리딘-2-일)-피라졸리딘-3-온
Figure 112013106836787-pct00032
실시예 1, 단계 3에 기재된 것과 유사한 화학반응을 이용하여 2-(5-브로모-피리딘-2-일)-5,5-다이메틸-피라졸리딘-3-온(실시예 1, 단계 2) 및 m-톨일아세틸렌으로부터 표제 화합물을 갈색 오일로서 수득하였다. MS: m/e = 306.2 (M+H+).
단계 2: 1,5,5-트라이메틸-2-(5-m-톨일에틴일-피리딘-2-일)-피라졸리딘-3-온
Figure 112013106836787-pct00033
실시예 3에 기재된 것과 유사한 화학반응을 이용하여 5,5-다이메틸-2-(5-m-톨일에틴일-피리딘-2-일)-피라졸리딘-3-온(실시예 4, 단계 1)으로부터 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 320.2 (M+H+).
실시예 5
2-[5-(3-플루오로-페닐에틴일)-피리딘-2-일]-5,5-다이메틸-피라졸리딘-3-온
Figure 112013106836787-pct00034
실시예 1, 단계 3에 기재된 것과 유사한 화학반응을 이용하여 2-(5-브로모-피리딘-2-일)-5,5-다이메틸-피라졸리딘-3-온(실시예 1, 단계 2) 및 1-에틴일-3-플루오로-벤젠으로부터 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 310.2 (M+H+).
실시예 6
2-[5-(3-플루오로-페닐에틴일)-피리딘-2-일]-1,5,5-트라이메틸-피라졸리딘-3-온
Figure 112013106836787-pct00035
실시예 3에 기재된 것과 유사한 화학반응을 이용하여 2-[5-(3-플루오로-페닐에틴일)-피리딘-2-일]-5,5-다이메틸-피라졸리딘-3-온(실시예 5)으로부터 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다. MS: m/e = 324.2 (M+H+).
실시예 7
2-[5-(3-클로로-페닐에틴일)-피리딘-2-일]-1,5,5-트라이메틸-피라졸리딘-3-온
Figure 112013106836787-pct00036
단계 1: 2-[5-(3-클로로-페닐에틴일)-피리딘-2-일]-5,5-다이메틸-피라졸리딘-3-온
Figure 112013106836787-pct00037
실시예 1, 단계 3에 기재된 것과 유사한 화학반응을 이용하여 2-(5-브로모-피리딘-2-일)-5,5-다이메틸-피라졸리딘-3-온(실시예 1, 단계 2) 및 1-에틴일-3-클로로-벤젠으로부터 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 326.1/328.1 (M+H+).
단계 2: 2-[5-(3-클로로-페닐에틴일)-피리딘-2-일]-1,5,5-트라이메틸-피라졸리딘-3-온
Figure 112013106836787-pct00038
실시예 3에 기재된 것과 유사한 화학반응을 이용하여 2-[5-(3-클로로-페닐에틴일)-피리딘-2-일]-5,5-다이메틸-피라졸리딘-3-온(실시예 7, 단계 1)으로부터 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 340.1/342.1 (M+H+).
실시예 8
2-[5-(4-플루오로-페닐에틴일)-피리딘-2-일]-5,5-다이메틸-피라졸리딘-3-온
Figure 112013106836787-pct00039
실시예 1, 단계 3에 기재된 것과 유사한 화학반응을 이용하여 2-(5-브로모-피리딘-2-일)-5,5-다이메틸-피라졸리딘-3-온(실시예 1, 단계 2) 및 1-에틴일-4-플루오로-벤젠으로부터 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 310.1 (M+H+).
실시예 9
5,5-다이메틸-2-(5-페닐에틴일-피리미딘-2-일)-피라졸리딘-3-온
Figure 112013106836787-pct00040
단계 1: 2-(5-브로모-피리미딘-2-일)-5,5-다이메틸-피라졸리딘-3-온
Figure 112013106836787-pct00041
실시예 1, 단계 2에 기재된 것과 유사한 화학반응을 이용하여 1-벤조트라이아졸-1-일-3-메틸-부트-2-엔-1-온(실시예 1, 단계 1) 및 (5-브로모-피리미딘-2-일)-하이드라진으로부터 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 271.2/273.1 (M+H+).
단계 2: 5,5-다이메틸-2-(5-페닐에틴일-피리미딘-2-일)-피라졸리딘-3-온
Figure 112013106836787-pct00042
실시예 1, 단계 3에 기재된 것과 유사한 화학반응을 이용하여 2-(5-브로모-피리미딘-2-일)-5,5-다이메틸-피라졸리딘-3-온(실시예 9, 단계 1) 및 페닐아세틸렌으로부터 표제 화합물을 연회색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 293.2 (M+H+).
실시예 10
(RS)-1-(5-페닐에틴일-피리딘-2-일)-테트라하이드로-피롤로[1,2-b]피라졸-2-온
Figure 112013106836787-pct00043
단계 1: 2-브로모-5-페닐에틴일-피리딘
Figure 112013106836787-pct00044
실시예 1, 단계 3에 기재된 것과 유사한 화학반응을 이용하여 2-브로모-5-요오도피리딘 및 페닐아세틸렌으로부터 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 258/260 (M+H+).
단계 2: (RS)-1-(5-페닐에틴일-피리딘-2-일)-테트라하이드로-피롤로[1,2-b]피라졸-2-온
Figure 112013106836787-pct00045
2-브로모-5-페닐에틴일-피리딘(실시예 10, 단계 1)(150 mg, 0.58 mmol)을 톨루엔(2 ml)에 용해시키고, (RS)-테트라하이드로-피롤로[1,2-b]피라졸-2-온[CAS 1159091-93-6](73 mg, 0.58 mmol, 1.0 당량), 세슘 카보네이트(280 mg, 0.87 mmol, 1.5 당량), 잔트포스[CAS 161265-03-8](14 mg, 0.02 mmol, 0.04 당량) 및 Pd2(dba)3(11 mg, 0.01 mmol, 0.02 당량)을 질소 하에 첨가하였다. 혼합물을 3시간 동안 100℃에서 교반하였다. 조질 생성물을, 에틸 아세테이트:헵탄 구배 0:100 내지 100:0으로 용리하며 실리카 겔 컬럼 상으로 톨루엔 혼합물을 직접 로딩함에 의해 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 목적하는 (RS)-1-(5-페닐에틴일-피리딘-2-일)-테트라하이드로-피롤로[1,2-b]피라졸-2-온(17 mg, 9 % 수율)을 연갈색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 304.1 (M+H+).
실시예 11
(RS)-1-(5-페닐에틴일-피리미딘-2-일)-테트라하이드로-피롤로[1,2-b]피라졸-2-온
Figure 112013106836787-pct00046
단계 1: 2-브로모-5-페닐에틴일-피리미딘
Figure 112013106836787-pct00047
실시예 1, 단계 3에 기재된 것과 유사한 화학반응을 이용하여 2-브로모-5-요오도피리미딘(CAS 905856-70-4) 및 페닐아세틸렌으로부터 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 259.0/261.0 (M+H+).
단계 2: (RS)-1-(5-페닐에틴일-피리미딘-2-일)-테트라하이드로-피롤로[1,2-b]피라졸-2-온
Figure 112013106836787-pct00048
실시예 10, 단계 2에 기재된 것과 유사한 화학반응을 이용하여 2-브로모-5-페닐에틴일-피리미딘(실시예 11, 단계 1) 및 (RS)-테트라하이드로-피롤로[1,2-b]피라졸-2-온(CAS 1159091-93-6)으로부터 표제 화합물을 갈색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 305.1 (M+H+).
실시예 12
(RS)-1-[5-(3-플루오로-페닐에틴일)-피리미딘-2-일]-테트라하이드로-피롤로[1,2-b]피라졸-2-온
Figure 112013106836787-pct00049
단계 1: (RS)-1-(5-브로모-피리미딘-2-일)-테트라하이드로-피롤로[1,2-b]피라졸-2-온
Figure 112013106836787-pct00050
실시예 10, 단계 2에 기재된 것과 유사한 화학반응을 이용하여 2-요오도-5-브로모피리미딘 및 (RS)-테트라하이드로-피롤로[1,2-b]피라졸-2-온(CAS 1159091-93-6)으로부터 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 283.0/285.0 (M+H+).
단계 2: (RS)-1-[5-(3-플루오로-페닐에틴일)-피리미딘-2-일]-테트라하이드로-피롤로[1,2-b]피라졸-2-온
Figure 112013106836787-pct00051
실시예 1, 단계 3에 기재된 것과 유사한 화학반응을 이용하여 (RS)-1-(5-브로모-피리미딘-2-일)-테트라하이드로-피롤로[1,2-b]피라졸-2-온(실시예 12, 단계 1) 및 3-플루오로페닐아세틸렌으로부터 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 323.1 (M+H+).
실시예 13
(RS)-1-[5-(4-플루오로-페닐에틴일)-피리미딘-2-일]-테트라하이드로-피롤로[1,2-b]피라졸-2-온
Figure 112013106836787-pct00052
실시예 1, 단계 3에 기재된 것과 유사한 화학반응을 이용하여 (RS)-1-(5-브로모-피리미딘-2-일)-테트라하이드로-피롤로[1,2-b]피라졸-2-온(실시예 12, 단계 1) 및 4-플루오로페닐아세틸렌으로부터 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 323.1 (M+H+).
실시예 14
1,5,5-트라이메틸-2-(5-페닐에틴일-피리미딘-2-일)-피라졸리딘-3-온
Figure 112013106836787-pct00053
실시예 3에 기재된 것과 유사한 화학반응을 이용하여 5,5-다이메틸-2-(5-페닐에틴일-피리미딘-2-일)-피라졸리딘-3-온(실시예 9, 단계 2) 및 요오도메탄으로부터 표제 화합물을 갈색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 307.2 (M+H+).
실시예 15
2-[5-(3-플루오로-페닐에틴일)-피리미딘-2-일]-1,5,5-트라이메틸-피라졸리딘-3-온
Figure 112013106836787-pct00054
단계 1: 5,5-다이메틸-3-옥소-피라졸리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터
Figure 112013106836787-pct00055
문헌[Tetrahedron 66 (2010) Page 8992-9008]에 기재된 것과 유사한 화학반응을 이용하여 5,5-다이메틸-피라졸리딘-3-온(CAS 24572-33-6)으로부터 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 215.2 (M+H+).
단계 2: 2-(5-브로모-피리미딘-2-일)-5,5-다이메틸-3-옥소-피라졸리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터
Figure 112013106836787-pct00056
실시예 10, 단계 2에 기재된 것과 유사한 화학반응을 이용하여 2-요오도-5-브로모피리미딘 및 5,5-다이메틸-3-옥소-피라졸리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터(실시예 15, 단계 1)로부터 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 371.1/373.0 (M+H+).
단계 3: 2-[5-(3-플루오로-페닐에틴일)-피리미딘-2-일]-5,5-다이메틸-3-옥소-피라졸리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터
Figure 112013106836787-pct00057
실시예 1, 단계 3에 기재된 것과 유사한 화학반응을 이용하여 2-(5-브로모-피리미딘-2-일)-5,5-다이메틸-3-옥소-피라졸리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터(실시예 15, 단계 2) 및 3-플루오로페닐아세틸렌으로부터 표제 화합물을 갈색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 411.2 (M+H+).
단계 4: 2-[5-(3-플루오로-페닐에틴일)-피리미딘-2-일]-5,5-다이메틸-피라졸리딘-3-온
Figure 112013106836787-pct00058
2-[5-(3-플루오로-페닐에틴일)-피리미딘-2-일]-5,5-다이메틸-3-옥소-피라졸리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터(실시예 15, 단계 3)(118 mg, 0.29 mmol)를 다이클로로메탄(2 ml)에 용해시키고, TFA(0.55 ml, 7.2 mmol, 25 당량)를 실온에서 첨가하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 Na2CO3 용액 및 소량의 다이클로로메탄으로 추출하였다. 유기 추출물을 실리카 겔 컬럼에 직접 로딩하였다. 조질 생성물을, 에틸 아세테이트:헵탄 구배 0:100 내지 100:0으로 용리하는 실리카 겔 컬럼 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 목적하는 2-[5-(3-플루오로-페닐에틴일)-피리미딘-2-일]-5,5-다이메틸-피라졸리딘-3-온(61 mg, 69 % 수율)을 연황색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 311.2 (M+H+).
단계 5: 2-[5-(3-플루오로-페닐에틴일)-피리미딘-2-일]-1,5,5-트라이메틸-피라졸리딘-3-온
Figure 112013106836787-pct00059
실시예 3에 기재된 것과 유사한 화학반응을 이용하여 2-[5-(3-플루오로-페닐에틴일)-피리미딘-2-일]-5,5-다이메틸-피라졸리딘-3-온(실시예 15, 단계 4) 및 요오도메탄으로부터 표제 화합물을 연갈색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 325.3 (M+H+).
실시예 16
2-[5-(4-플루오로-페닐에틴일)-피리미딘-2-일]-1,5,5-트라이메틸-피라졸리딘-3-온
Figure 112013106836787-pct00060
단계 1: 2-[5-(4-플루오로-페닐에틴일)-피리미딘-2-일]-5,5-다이메틸-3-옥소-피라졸리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터
Figure 112013106836787-pct00061
실시예 1, 단계 3에 기재된 것과 유사한 화학반응을 이용하여 2-(5-브로모-피리미딘-2-일)-5,5-다이메틸-3-옥소-피라졸리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터(실시예 15, 단계 2) 및 4-플루오로페닐아세틸렌으로부터 표제 화합물을 오렌지색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 411.2 (M+H+).
단계 2: 2-[5-(4-플루오로-페닐에틴일)-피리미딘-2-일]-5,5-다이메틸-피라졸리딘-3-온
Figure 112013106836787-pct00062
실시예 15, 단계 4에 기재된 것과 유사한 화학반응을 이용하여 2-[5-(4-플루오로-페닐에틴일)-피리미딘-2-일]-5,5-다이메틸-3-옥소-피라졸리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터(실시예 16, 단계 1)로부터 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 311.2 (M+H+).
단계 3: 2-[5-(4-플루오로-페닐에틴일)-피리미딘-2-일]-1,5,5-트라이메틸-피라졸리딘-3-온
Figure 112013106836787-pct00063
실시예 3에 기재된 것과 유사한 화학반응을 이용하여 2-[5-(4-플루오로-페닐에틴일)-피리미딘-2-일]-5,5-다이메틸-피라졸리딘-3-온(실시예 16, 단계 2) 및 요오도메탄으로부터 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 325.3 (M+H+).
실시예 17
2-[5-(2,5-다이플루오로-페닐에틴일)-피리미딘-2-일]-1,5,5-트라이메틸-피라졸리딘-3-온
Figure 112013106836787-pct00064
단계 1: 2-(5-브로모-피리미딘-2-일)-5,5-다이메틸-피라졸리딘-3-온
Figure 112013106836787-pct00065
실시예 10, 단계 2에 기재된 것과 유사한 화학반응을 이용하여 2-요오도-5-브로모피리미딘 및 5,5-다이메틸-피라졸리딘-3-온(CAS 24572-33-6)으로부터 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 271.1/273.1 (M+H+).
단계 2: 2-(5-브로모-피리미딘-2-일)-1,5,5-트라이메틸-피라졸리딘-3-온
Figure 112013106836787-pct00066
실시예 3에 기재된 것과 유사한 화학반응을 이용하여 2-(5-브로모-피리미딘-2-일)-5,5-다이메틸-피라졸리딘-3-온(실시예 17, 단계 1) 및 요오도메탄으로부터 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 285.0/286.9 (M+H+).
단계 3: 2-[5-(2,5-다이플루오로-페닐에틴일)-피리미딘-2-일]-1,5,5-트라이메틸-피라졸리딘-3-온
Figure 112013106836787-pct00067
실시예 1, 단계 3에 기재된 것과 유사한 화학반응을 이용하여 2-(5-브로모-피리미딘-2-일)-1,5,5-트라이메틸-피라졸리딘-3-온(실시예 17, 단계 2) 및 2,5-다이플루오로페닐아세틸렌(CAS 956386-38-2)으로부터 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 343.3 (M+H+).
실시예 18
2-[5-(2-클로로-피리딘-4-일에틴일)-피리딘-2-일]-1,5,5-트라이메틸-피라졸리딘-3-온
Figure 112013106836787-pct00068
단계 1: 2-브로모-5-페닐에틴일-피리미딘
Figure 112013106836787-pct00069
실시예 1, 단계 3에 기재된 것과 유사한 화학반응을 이용하여 2-브로모-5-요오도피리딘 및 2-클로로-4-에틴일-피리딘(CAS 945717-09-9)으로부터 표제 화합물을 황색 고체로서 수득할 수 있다. MS: m/e = 293.2/295.2 (M+H+).
단계 2: 2-[5-(2-클로로-피리딘-4-일에틴일)-피리딘-2-일]-5,5-다이메틸-피라졸리딘-3-온
Figure 112013106836787-pct00070
실시예 10, 단계 2에 기재된 것과 유사한 화학반응을 이용하여 2-브로모-5-페닐에틴일-피리미딘(실시예 18, 단계 1) 및 5,5-다이메틸-피라졸리딘-3-온(CAS 24572-33-6)으로부터 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 327.4/329.4 (M+H+).
단계 3: 2-[5-(2-클로로-피리딘-4-일에틴일)-피리딘-2-일]-1,5,5-트라이메틸-피라졸리딘-3-온
Figure 112013106836787-pct00071
실시예 3에 기재된 것과 유사한 화학반응을 이용하여 2-[5-(2-클로로-피리딘-4-일에틴일)-피리딘-2-일]-5,5-다이메틸-피라졸리딘-3-온(실시예 18, 단계 2) 및 요오도메탄으로부터 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 341.4/343.3 (M+H+).
실시예 19
2-[6-(2,5-다이플루오로-페닐에틴일)-피리다진-3-일]-5,5-다이메틸-피라졸리딘-3-온
Figure 112013106836787-pct00072
단계 1: 2-(6-클로로-피리다진-3-일)-5,5-다이메틸-피라졸리딘-3-온
Figure 112013106836787-pct00073
실시예 1, 단계 2에 기재된 것과 유사한 화학반응을 이용하여 1-벤조트라이아졸-1-일-3-메틸-부트-2-엔-1-온(실시예 1, 단계 1) 및 (6-클로로-피리다진-3-일)-하이드라진(CAS 17284-97-8)으로부터 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다. MS: m/e = 227.1/229.3 (M+H+).
단계 2: 2-[6-(2,5-다이플루오로-페닐에틴일)-피리다진-3-일]-5,5-다이메틸-피라졸리딘-3-온
Figure 112013106836787-pct00074
실시예 1, 단계 3에 기재된 것과 유사한 화학반응을 이용하여 2-(6-클로로-피리다진-3-일)-5,5-다이메틸-피라졸리딘-3-온(실시예 19, 단계 1) 및 2,5-다이플루오로페닐아세틸렌(CAS 956386-38-2)으로부터 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 329.2 (M+H+).
실시예 20
2-[5-(2,5-다이플루오로-페닐에틴일)-피리딘-2-일]-5,5-다이메틸-피라졸리딘-3-온
Figure 112013106836787-pct00075
실시예 1, 단계 3에 기재된 것과 유사한 화학반응을 이용하여 2-(5-브로모-피리딘-2-일)-5,5-다이메틸-피라졸리딘-3-온(실시예 1, 단계 2) 및 2,5-다이플루오로페닐아세틸렌(CAS 956386-38-2)으로부터 표제 화합물을 갈색 오일로서 수득할 수 있다. MS: m/e = 328.1 (M+H+).
실시예 21
1-에틸-5,5-다이메틸-2-(5-페닐에틴일-피리딘-2-일)-피라졸리딘-3-온
Figure 112013106836787-pct00076
실시예 10, 단계 2에 기재된 것과 유사한 화학반응을 이용하여 2-브로모-5-페닐에틴일-피리딘(실시예 10, 단계 1) 및 1-에틸-5,5-다이메틸-피라졸리딘-3-온(CAS 26485-97-2)으로부터 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다. MS: m/e = 320.4 (M+H+).
실시예 22
1-에틸-2-[5-(4-플루오로-페닐에틴일)-피리딘-2-일]-5,5-다이메틸-피라졸리딘-3-온
Figure 112013106836787-pct00077
단계 1: 1-에틸-2-(5-요오도-피리딘-2-일)-5,5-다이메틸-피라졸리딘-3-온
Figure 112013106836787-pct00078
2-플루오로-5-요오도피리딘(200 mg, 0.90 mmol)을 톨루엔(1 ml)에 용해시키고, 1-에틸-5,5-다이메틸-피라졸리딘-3-온[CAS 26485-97-2](128 mg, 0.90 mmol, 1.0 당량) 및 세슘 카보네이트(440 mg, 1.35 mmol, 1.5 당량)를 질소 하에 첨가하였다. 그 혼합물을 4시간 동안 100℃에서 교반하였다. 조질 생성물을, 에틸 아세테이트:헵탄 구배 0:100 내지 50:50으로 용리하고 실리카 겔 컬럼 상으로 톨루엔 혼합물을 직접 로딩함에 의해 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 목적하는 1-에틸-2-(5-요오도-피리딘-2-일)-5,5-다이메틸-피라졸리딘-3-온(88 mg, 28 % 수율)을 황색 오일로서 수득하였다. MS: m/e = 346.3 (M+H+).
단계 2: 1-에틸-2-[5-(4-플루오로-페닐에틴일)-피리딘-2-일]-5,5-다이메틸-피라졸리딘-3-온
Figure 112013106836787-pct00079
실시예 1, 단계 3에 기재된 것과 유사한 화학반응을 이용하여 1-에틸-2-(5-요오도-피리딘-2-일)-5,5-다이메틸-피라졸리딘-3-온(실시예 22, 단계 1) 및 4-플루오로페닐아세틸렌으로부터 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 338.4 (M+H+).
실시예 23
(RS)-1-에틸-5-아이소프로필-2-(5-페닐에틴일-피리딘-2-일)-피라졸리딘-3-온
Figure 112013106836787-pct00080
실시예 10, 단계 2에 기재된 것과 유사한 화학반응을 이용하여 2-브로모-5-페닐에틴일-피리딘(실시예 10, 단계 1) 및 (RS)-1-에틸-5-아이소프로필-피라졸리딘-3-온(CAS 1185083-91-3)으로부터 표제 화합물을 연황색 오일로서 수득하였다. MS: m/e = 334.4 (M+H+).
실시예 24
(RS)-5-메틸-2-(5-페닐에틴일-피리딘-2-일)-5-트라이플루오로메틸-피라졸리딘-3-온
Figure 112013106836787-pct00081
단계 1: (RS)-5-메틸-5-트라이플루오로메틸-피라졸리딘-3-온
Figure 112013106836787-pct00082
4,4,4-트라이플루오로-3-메틸-부트-2-엔오산 에틸 에스터(CAS 24490-03-7)(300 mg, 1.65 mmol)를 에탄올(3 ml)에 용해시키고, 에탄올 중 하이드라진 모노하이드레이트 64 %(0.13 ml, 1.73 mmol, 1.05 당량)를 실온에서 첨가하고, 16시간 동안 80℃에서 밀봉관에서 교반하였다. 반응 혼합물을 증발 건조시켰다. 목적하는 (RS)-5-메틸-5-트라이플루오로메틸-피라졸리딘-3-온(280 mg, 정량)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 169.2 (M+H+).
단계 2: (RS)-5-메틸-2-(5-페닐에틴일-피리딘-2-일)-5-트라이플루오로메틸-피라졸리딘-3-온
Figure 112013106836787-pct00083
실시예 10, 단계 2에 기재된 것과 유사한 화학반응을 이용하여 2-브로모-5-페닐에틴일-피리딘(실시예 10, 단계 1) 및 (RS)-5-메틸-5-트라이플루오로메틸-피라졸리딘-3-온(실시예 24, 단계 1)으로부터 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다. MS: m/e = 346.4 (M+H+).

Claims (18)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 산 부가 염, 이의 라세미 혼합물, 또는 이의 상응하는 거울상이성질체, 광학 이성질체 또는 입체이성질체:
    [화학식 I]
    Figure 112015037007603-pct00084

    상기 식에서,
    X는 N 또는 CH이고; G는 N 또는 CH이되; X 또는 G 중 최대 하나가 질소일 수 있고;
    R1은 페닐 또는 피리딜이고, 이들은 임의적으로 할로겐, C1-C4-알킬 또는 C1-C4-알콕시로 치환되고;
    R2는 수소 또는 C1-C4-알킬이거나, R4와 함께 C3-C6-사이클로알킬을 형성할 수 있고;
    R3, R3', R4 및 R4'는 서로 독립적으로 수소, C1-C4-알킬 또는 CF3이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 화합물이 하기 화학식 IA의 구조를 갖는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 산 부가 염, 이의 라세미 혼합물, 또는 이의 상응하는 거울상이성질체, 광학 이성질체 또는 입체이성질체:
    [화학식 IA]
    Figure 112015037007603-pct00085

    상기 식에서,
    R1은 페닐 또는 피리딜이고, 이들은 임의적으로 할로겐, C1-C4-알킬 또는 C1-C4-알콕시로 치환되고;
    R2는 수소 또는 C1-C4-알킬이거나, R4와 함께 C3-C6-사이클로알킬을 형성할 수 있고;
    R3, R3', R4 및 R4'는 서로 독립적으로 수소, C1-C4-알킬 또는 CF3이다.
  3. 제 2 항에 있어서,
    5,5-다이메틸-2-(5-페닐에틴일-피리딘-2-일)-피라졸리딘-3-온,
    (RS)-5-아이소프로필-2-(5-페닐에틴일-피리딘-2-일)-피라졸리딘-3-온,
    1,5,5-트라이메틸-2-(5-페닐에틴일-피리딘-2-일)-피라졸리딘-3-온,
    1,5,5-트라이메틸-2-(5-m-톨일에틴일-피리딘-2-일)-피라졸리딘-3-온,
    2-[5-(3-플루오로-페닐에틴일)-피리딘-2-일]-5,5-다이메틸-피라졸리딘-3-온,
    2-[5-(3-플루오로-페닐에틴일)-피리딘-2-일]-1,5,5-트라이메틸-피라졸리딘-3-온,
    2-[5-(3-클로로-페닐에틴일)-피리딘-2-일]-1,5,5-트라이메틸-피라졸리딘-3-온,
    2-[5-(4-플루오로-페닐에틴일)-피리딘-2-일]-5,5-다이메틸-피라졸리딘-3-온,
    (RS)-1-(5-페닐에틴일-피리딘-2-일)-테트라하이드로-피롤로[1,2-b]피라졸-2-온,
    2-[5-(2-클로로-피리딘-4-일에틴일)-피리딘-2-일]-1,5,5-트라이메틸-피라졸리딘-3-온,
    2-[5-(2,5-다이플루오로-페닐에틴일)-피리딘-2-일]-5,5-다이메틸-피라졸리딘-3-온,
    1-에틸-5,5-다이메틸-2-(5-페닐에틴일-피리딘-2-일)-피라졸리딘-3-온,
    1-에틸-2-[5-(4-플루오로-페닐에틴일)-피리딘-2-일]-5,5-다이메틸-피라졸리딘-3-온,
    (RS)-1-에틸-5-아이소프로필-2-(5-페닐에틴일-피리딘-2-일)-피라졸리딘-3-온, 또는
    (RS)-5-메틸-2-(5-페닐에틴일-피리딘-2-일)-5-트라이플루오로메틸-피라졸리딘-3-온
    인 화합물.
  4. 제 1 항에 있어서,
    상기 화합물이 하기 화학식 IB의 구조를 갖는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 산 부가 염, 이의 라세미 혼합물, 또는 이의 상응하는 거울상이성질체, 광학 이성질체 또는 입체이성질체:
    [화학식 IB]
    Figure 112015037007603-pct00086

    상기 식에서,
    R1은 페닐 또는 피리딜이고, 이들은 임의적으로 할로겐, C1-C4-알킬 또는 C1-C4-알콕시로 치환되고;
    R2는 수소 또는 C1-C4-알킬이거나, R4와 함께 C3-C6-사이클로알킬을 형성할 수 있고;
    R3, R3', R4 및 R4'는 서로 독립적으로 수소, C1-C4-알킬 또는 CF3이다.
  5. 제 4 항에 있어서,
    5,5-다이메틸-2-(5-페닐에틴일-피리미딘-2-일)-피라졸리딘-3-온,
    (RS)-1-(5-페닐에틴일-피리미딘-2-일)-테트라하이드로-피롤로[1,2-b]피라졸-2-온,
    (RS)-1-[5-(3-플루오로-페닐에틴일)-피리미딘-2-일]-테트라하이드로-피롤로[1,2-b]피라졸-2-온,
    (RS)-1-[5-(4-플루오로-페닐에틴일)-피리미딘-2-일]-테트라하이드로-피롤로[1,2-b]피라졸-2-온,
    1,5,5-트라이메틸-2-(5-페닐에틴일-피리미딘-2-일)-피라졸리딘-3-온,
    2-[5-(3-플루오로-페닐에틴일)-피리미딘-2-일]-1,5,5-트라이메틸-피라졸리딘-3-온,
    2-[5-(4-플루오로-페닐에틴일)-피리미딘-2-일]-1,5,5-트라이메틸-피라졸리딘-3-온, 또는
    2-[5-(2,5-다이플루오로-페닐에틴일)-피리미딘-2-일]-1,5,5-트라이메틸-피라졸리딘-3-온
    인 화합물.
  6. 제 1 항에 있어서,
    상기 화합물이 하기 화학식 IC의 구조를 갖는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 산 부가 염, 이의 라세미 혼합물, 또는 이의 상응하는 거울상이성질체, 광학 이성질체 또는 입체이성질체:
    [화학식 IC]
    Figure 112015037007603-pct00087

    상기 식에서,
    R1은 페닐 또는 피리딜이고, 이들은 임의적으로 할로겐, C1-C4-알킬 또는 C1-C4-알콕시로 치환되고;
    R2는 수소 또는 C1-C4-알킬이거나, R4와 함께 C3-C6-사이클로알킬을 형성할 수 있고;
    R3, R3', R4 및 R4'는 서로 독립적으로 수소, C1-C4-알킬 또는 CF3이다.
  7. 제 6 항에 있어서,
    2-[6-(2,5-다이플루오로-페닐에틴일)-피리다진-3-일]-5,5-다이메틸-피라졸리딘-3-온인 화합물.
  8. a) 하기 화학식 5의 화합물을 하기 화학식 6의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 I-1의 화합물을 수득하는 것을 포함하는, 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물의 제조 방법:
    [화학식 5]
    Figure 112015093573524-pct00088

    [화학식 6]
    Figure 112015093573524-pct00089

    [화학식 I-1]
    Figure 112015093573524-pct00090

    상기 식에서,
    치환기는 제 1 항에 기재된 바와 같다.
  9. 제 8 항에 따른 제조 방법에 의해 제조되는 화합물.
  10. 삭제
  11. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 치료 활성 담체를 포함하는, 정신분열증 또는 인지 질환의 치료를 위한 약학 조성물.
  12. 삭제
  13. 삭제
  14. 삭제
  15. 삭제
  16. 삭제
  17. b) 하기 화학식 I-1의 화합물을 화학식 R2-X'의 화합물(이때, X'는 Br 또는 I임)과 반응시켜 하기 화학식 I-2의 화합물을 수득하는 것을 포함하는, 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물의 제조 방법:
    [화학식 I-1]
    Figure 112015093573524-pct00099

    [화학식 I-2]
    Figure 112015093573524-pct00100

    상기 식에서,
    치환기는 제 1 항에 기재된 바와 같다.
  18. c) 하기 화학식 10의 화합물을 하기 화학식 8의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 I의 화합물을 수득하는 것을 포함하는, 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물의 제조 방법:
    [화학식 10]
    Figure 112015093573524-pct00101

    [이때, X'는 Br, I 또는 F임]
    [화학식 8]
    Figure 112015093573524-pct00102

    [화학식 I]
    Figure 112015093573524-pct00103

    상기 식에서,
    치환기는 제 1 항에 기재된 바와 같다.
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