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KR101475167B1 - 복합 항암 요법 - Google Patents

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KR101475167B1
KR101475167B1 KR1020137006567A KR20137006567A KR101475167B1 KR 101475167 B1 KR101475167 B1 KR 101475167B1 KR 1020137006567 A KR1020137006567 A KR 1020137006567A KR 20137006567 A KR20137006567 A KR 20137006567A KR 101475167 B1 KR101475167 B1 KR 101475167B1
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에프. 호프만-라 로슈 아게
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Abstract

본 발명은 증식성 질환, 특히 고형 종양, 예를 들어 결장직장암, 흑색종 및 갑상선암을 앓고 있는 환자를 치료하기 위한, 프로판-1-설폰산 {3-[5-(4-클로로-페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카보닐]-2,4-다이플루오로-페닐}-아미드 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 및 EGFR 억제제의 복합 요법에 관한 것이다.

Description

복합 항암 요법{COMBINATION ANTI-CANCER THERAPY}
본 발명은 증식성 질환, 특히 고형 종양, 예를 들어 결장직장암, 흑색종 및 갑상선암을 앓고 있는 환자에게 프로판-1-설폰산 {3-[5-(4-클로로-페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카보닐]-2,4-다이플루오로-페닐}-아미드 및 EGFR 억제제를 투여함을 포함하는, 상기 환자의 치료를 위한 복합 요법에 관한 것이다.
통상적으로 작용성 b-Raf는 세포막으로부터 핵으로의 신호 중계에 관여하고 오직 상기와 같은 신호의 중계에 필요할 때만 활성인 키나제이다. 그러나 V600E 돌연변이를 갖는 돌연변이 b-Raf는 항상 활성이며 따라서 종양 발생에 한 역할을 한다. 상기와 같은 돌연변이 b-Raf는 다양한 종양들, 예를 들어 결장직장암, 흑색종 및 갑상선암에 연관이 있어 왔다.
프로판-1-설폰산 {3-[5-(4-클로로-페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카보닐]-2,4-다이플루오로-페닐}-아미드(이후부터 또한 "화합물 I"이라 칭한다)는 상기 V600E 돌연변이를 갖는 돌연변이 b-Raf를 특이적으로 표적화하는 b-raf 키나제 억제제이다. 상기 화합물은 WO 2007/002325에 개시되어 있다. 따라서, 상기와 같은 억제제는 종양, 특히 V600 돌연변이, 바람직하게는 V600E 돌연변이를 갖는 b-Raf를 포함하는 고형 종양, 예를 들어 결장직장암, 흑색종 및 갑상선암의 억제에 사용된다.
단백질 타이로신 키나제(PTK)는 세포 성장 및 분화의 조절에 관련된 다양한 단백질들 중 타이로실 잔기의 인산화를 촉매화한다(문헌[Wilks et al., Progress in Growth Factor Research 97 (1990) 2]; [Chan, A. C., and Shaw, A. S., Curr. Opin. Immunol. 8 (1996) 394-401]). 상기와 같은 PTK는 수용체 타이로신 키나제(예를 들어 EGFR/HER-1, c-erbB-2/HER-2, c-met, PDGFr, FGFr)와 비-수용체 타이로신 키나제(예를 들어 src, lack)로 나뉠 수 있다.
HER-2 및 EGFR(HER-1)과 같은 HER-과의 수용체 타이로신 키나제는 통상적인 인간암, 예를 들어 유방암, 위장암(결장, 직장 또는 위암), 갑상선, 백혈병 및 난소, 기관지 및 췌장암 및 흑색종에서 흔히 이상 발현되는 것으로 공지되어 있다. 이들 수용체의 높은 수준은 불량한 예후 및 치료 반응과 상관 있다(문헌[Wright, C., et al., Br. J. Cancer 65 (1992) 118-121]).
PTK, 및 특히 EGFR의 억제제가 개발되었다. 그러나, 상기 V600E 돌연변이를 갖는 b-Raf를 포함하는 종양들은 EGFR 억제제에 의한 치료에 대해 회복력이 있는 것으로 공지되었다. 문헌[Prewett et al., Clin . Cancer Res . (2002), 8:994-1003] 및 [Ouchi et al., Cancer Chemother . Pharmacol . (2006), 57:693-702]을 참조한다. 그러나, 출원인들은 뜻밖에도 화합물 I 및 EGFR 억제제에 의한 복합 요법이 상기와 같은 회복력을 감소시킬 수 있을 뿐만 아니라, 독성의 현저한 증가 없이 각각의 화합물 단독에 의해 획득되는 결과보다 현저하게 우수한 개선된 종양 억제 효과를 생성시킴을 발견하였다.
EGFR 억제제 이외에, 국소이성화효소 억제제가 또한 증식억제제이다. 그러나 상기 V600E 돌연변이를 함유하는 종양들은 또한 국소이성화효소 억제제에 의한 치료에 대해 회복력이 있는 것으로 공지되었다. 문헌[Prewett et al., Clin . Cancer Res . (2002), 8:994-1003] 및 [Abal et al., Oncogene (2004), 23:1737-44]을 참조한다. 그러나, 출원인들은 뜻밖에도 화합물 I과 EGFR 억제제 및 국소이성화효소 억제제의 조합이 상기와 같은 회복력을 감소시킬 수 있을 뿐만 아니라, 독성의 현저한 증가 없이 각각의 화합물 단독에 의해 또는 상기 언급한 화합물 I 및 EGFR 억제제의 복합 요법에 의해 획득되는 결과보다 현저하게 우수한 개선된 종양 억제 효과를 생성시킴을 발견하였다.
본 발명은 증식성 질환, 특히 암, 보다 특히 V600 돌연변이, 및 특히 V600E 돌연변이를 갖는 b-Raf를 포함하는 결장직장암, 흑색종 및 갑상선암의 치료에서 동시에 또는 연속적으로 사용하기 위한 복합 제제로서; (A) 활성제로서 프로판-1-설폰산 {3-[5-(4-클로로-페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카보닐]-2,4-다이플루오로-페닐}-아미드 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 제 1 성분; 및 (B) 활성제로서 EGFR 억제제를 포함하는 제 2 성분을 포함하는 약학 제품에 관한 것이다.
본 발명은 또한 증식성 질환을 앓고 있는 환자에게 상기 언급한 바와 같은 조합을 투여함을 포함하는, 상기 환자의 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 (A) 활성제로서 화합물 I 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 제 1 성분; 및 (B) 활성제로서 EGFR 억제제를 포함하는 제 2 성분을 포함하는 키트에 관한 것이다.
본 발명은 또한 증식성 질환, 특히 암, 보다 특히 V600 돌연변이, 및 특히 V600E 돌연변이를 갖는 b-Raf를 포함하는 결장직장암, 흑색종 및 갑상선암의 치료에서 동시에 또는 연속적으로 사용하기 위한 복합 제제로서; (A) 활성제로서 화합물 I 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 제 1 성분; 및 (B) 활성제로서 EGFR 억제제를 포함하는 제 2 성분; 및 선택적으로 (C) 국소이성화효소 억제제 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 제 3 성분을 포함하는 약학 제품에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 증식성 질환의 치료를 위한 화합물 I 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 및 EGFR 억제제의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 더욱 추가의 태양은 증식성 질환의 치료를 위한 약제의 제조를 위한 화합물 I 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 및 EGFR 억제제의 용도이다.
도 1은 체중 변화 %에 의해 설명된 바와 같은, 75 ㎎/㎏ bid의 화합물 I 단독요법, 67㎎/㎏ qd의 에를로티니브 하이드로클로라이드 단독요법, 100 ㎎/㎏ qd의 에를로티니브 하이드로클로라이드 단독요법, 및 75 ㎎/㎏ bid의 화합물 I 및 67 ㎎/㎏ qd의 에를로티니브 하이드로클로라이드 복합 요법의 내약성(tolerability)을 예시한다.
도 2는 시간에 따른 평균 종양 부피 변화에 의해 설명된 바와 같은, 75 ㎎/㎏ bid의 화합물 I 단독요법, 67㎎/㎏ qd의 에를로티니브 하이드로클로라이드 단독요법, 100 ㎎/㎏ qd의 에를로티니브 하이드로클로라이드 단독요법, 및 75 ㎎/㎏ bid의 화합물 I 및 67 ㎎/㎏ qd의 에를로티니브 하이드로클로라이드 복합 요법의 항종양 활성을 예시한다.
도 3은 시간에 따른 마우스의 생존 백분율에 의해 설명된 바와 같은, 75 ㎎/㎏ bid의 화합물 I 단독요법, 67㎎/㎏ qd의 에를로티니브 하이드로클로라이드 단독요법, 100 ㎎/㎏ qd의 에를로티니브 하이드로클로라이드 단독요법, 및 75 ㎎/㎏ bid의 화합물 I 및 67 ㎎/㎏ qd의 에를로티니브 하이드로클로라이드 복합 요법의 생존에 대한 효과를 예시한다.
도 4는 체중 변화 %에 의해 설명된 바와 같은, 75 ㎎/㎏ bid의 화합물 I 단독요법, 25 ㎎/㎏ bid의 화합물 I 단독요법, 40 ㎎/㎏ 2x/주의 세툭시맵 단독요법, 25 ㎎/㎏ bid 화합물 I 및 40 ㎎/㎏ 2x/주 세툭시맵의 복합 요법, 및 75 ㎎/㎏ bid 화합물 I 및 40 ㎎/㎏ 2x/주 세툭시맵의 복합 요법의 내약성을 예시한다.
도 5는 시간에 따른 평균 종양 부피 변화에 의해 설명된 바와 같은, 75 ㎎/㎏ bid의 화합물 I 단독요법, 25 ㎎/㎏ bid의 화합물 I 단독요법, 40 ㎎/㎏ 2x/주의 세툭시맵 단독요법, 25 ㎎/㎏ bid 화합물 I 및 40 ㎎/㎏ 2x/주 세툭시맵의 복합 요법, 및 75 ㎎/㎏ bid 화합물 I 및 40 ㎎/㎏ 2x/주 세툭시맵의 복합 요법의 항종양 활성을 예시한다.
도 6은 시간에 따른 마우스의 생존 백분율에 의해 설명된 바와 같은, 75 ㎎/㎏ bid의 화합물 I 단독요법, 25 ㎎/㎏ bid의 화합물 I 단독요법, 40 ㎎/㎏ 2x/주의 세툭시맵 단독요법, 25 ㎎/㎏ bid 화합물 I 및 40 ㎎/㎏ 2x/주 세툭시맵의 복합 요법, 및 75 ㎎/㎏ bid 화합물 I 및 40 ㎎/㎏ 2x/주 세툭시맵의 복합 요법의 생존에 대한 효과를 예시한다.
도 7은 체중 변화 %에 의해 설명된 바와 같은, 25 ㎎/㎏ bid의 화합물 I 단독요법, 40 ㎎/㎏ 2x/주의 세툭시맵 단독요법, 40 ㎎/㎏ q4dx5의 이리노테칸 HCl 단복요법, 25 ㎎/㎏ bid 화합물 I 및 40 ㎎/㎏ q4dx5 이리노테칸 HCl의 복합 요법, 40 ㎎/㎏ 2x/주 세툭시맵 및 40 ㎎/㎏ q4dx5 이리노테칸 HCl의 복합 요법, 25 ㎎/㎏ bid 화합물 I 및 40 ㎎/㎏ 2x/주 세툭시맵의 복합 요법, 및 25 ㎎/㎏ bid 화합물 I, 40 ㎎/㎏ 2x/주 세툭시맵, 및 40 ㎎/㎏ q4dx5 이리노테칸 HCl의 복합 요법의 내약성을 예시한다.
도 8은 시간에 따른 평균 종양 부피 변화에 의해 설명된 바와 같은, 25 ㎎/㎏ bid의 화합물 I 단독요법, 40 ㎎/㎏ 2x/주의 세툭시맵 단독요법, 40 ㎎/㎏ q4dx5의 이리노테칸 HCl 단복요법, 25 ㎎/㎏ bid 화합물 I 및 40 ㎎/㎏ q4dx5 이리노테칸 HCl의 복합 요법, 40 ㎎/㎏ 2x/주 세툭시맵 및 40 ㎎/㎏ q4dx5 이리노테칸 HCl의 복합 요법, 25 ㎎/㎏ bid 화합물 I 및 40 ㎎/㎏ 2x/주 세툭시맵의 복합 요법, 및 25 ㎎/㎏ bid 화합물 I, 40 ㎎/㎏ 2x/주 세툭시맵, 및 40 ㎎/㎏ q4dx5 이리노테칸 HCl의 복합 요법의 항종양 활성을 예시한다.
도 9는 시간에 따른 마우스의 생존 백분율에 의해 설명된 바와 같은, 25 ㎎/㎏ bid의 화합물 I 단독요법, 40 ㎎/㎏ 2x/주의 세툭시맵 단독요법, 40 ㎎/㎏ q4dx5의 이리노테칸 HCl 단복요법, 25 ㎎/㎏ bid 화합물 I 및 40 ㎎/㎏ q4dx5 이리노테칸 HCl의 복합 요법, 40 ㎎/㎏ 2x/주 세툭시맵 및 40 ㎎/㎏ q4dx5 이리노테칸 HCl의 복합 요법, 25 ㎎/㎏ bid 화합물 I 및 40 ㎎/㎏ 2x/주 세툭시맵의 복합 요법, 및 25 ㎎/㎏ bid 화합물 I, 40 ㎎/㎏ 2x/주 세툭시맵, 및 40 ㎎/㎏ q4dx5 이리노테칸 HCl의 복합 요법의 생존에 대한 효과를 예시한다.
상기에 서술한 바와 같이, "화합물 I"은 본 발명에서 프로판-1-설폰산 {3-[5-(4-클로로-페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카보닐]-2,4-다이플루오로-페닐}-아미드를 지칭할 것이다. 이는 하기의 화학식을 갖는 화합물이다.
Figure 112013022234146-pct00001
화합물 I은 V600E 돌연변이를 갖는 b-Raf를 특이적으로 표적화하는 b-Raf 키나제 억제제이다.
본 발명에 사용된 바와 같이, b-Raf의 "V600E" 돌연변이는 b-Raf의 600 번 잔기 위치의 발린 잔기가 글루탐산에 의해 대체된 b-Raf 단백질 중의 돌연변이를 지칭한다.
본 발명에 사용된 바와 같이, HER-2 및 EGFR(HER-1)과 같은 HER-과의 수용체 타이로신 키나제를 지칭하는 경우, "HER"이라는 두문자어는 인간 상피 수용체를 지칭하고 두문자어 "EGFR"은 상피 성장 인자 수용체를 지칭한다.
본 발명에 사용된 바와 같은 "복합 제제"란 용어는 동시적이거나 연속적인 조합을 의미한다. 본 발명의 조합에 사용된 활성제, 예를 들어 화합물 I, 또는 국소이성화효소 억제제, 예를 들어 이리노테칸, 또는 EGFR 억제제, 예를 들어 에를로티니브 또는 약학적으로 허용되는 염, 또는 세툭시맵을, 선택된 활성 성분의 성질에 따라 임의의 적용 가능한 투여형, 예를 들어 정제, 캡슐, 용액, 현탁액 등으로 사용할 수 있다. 화합물 I, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 예를 들어 경구로 투여할 수 있다. 에를로티니브, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 예를 들어 경구로 투여할 수 있다. 세툭시맵을 예를 들어 복강 내 또는 정맥 내로 투여할 수 있다. 이리노테칸 HCl 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 예를 들어 복강 내 또는 정맥 내로 투여할 수 있다. 본 발명에 개시된 몇몇 조합들은 부가적인 것보다 더 큰 치료 효과(상승 작용적인)를 나타낼 수도 있다.
본 발명에 사용된 바와 같이, "약학적으로 허용되는 담체"란 용어는 지시된 담체가, 상당히 신중한 의사로 하여금 치료하고자하는 질병 또는 상태 및 각각의 투여 경로를 고려하여 환자에게 투여를 피하게 하는 성질들을 갖지 않음을 가리킨다.
본 발명에 사용된 바와 같이, 화합물의 "약학적으로 허용되는 염"이란 용어는, 상기 화합물의 생물학적 유효성 및 성질을 유지하고 적합한 무독성 유기 또는 무기산 또는 유기 또는 무기 염기로부터 형성되는 임의의 통상적인 염 또는 염기 부가염을 지칭한다. 본 발명에 사용된 바와 같이, "치료학적으로 유효한"이란 용어는 환자에게 투여 시 목적하는 치료 효과를 생성시키기에, 예를 들어 암성 종양의 성장을 저지하거나 또는 축소시키거나 또는 상기 환자의 수명을 증가시키기에 유효한 약물, 또는 조합 또는 조성물의 양을 의미한다.
"세포 증식성 질환" 및 "증식성 질환"이란 용어는 이상 세포 증식과 어느 정도 관련된 질환을 지칭한다. 하나의 실시태양에서, 상기 증식성 질환은 암이다.
"암" 및 "암성"이란 용어는 조절되지 않는 세포 성장/증식을 전형적인 특징으로 하는 포유동물의 생리학적 상태를 지칭하거나 기술한다. 암의 예로는 비제한적으로 결장직장암, 흑색종 및 갑상선암이 있다.
"결장직장 종양" 또는 "결장직장암"이란 용어는 결장(맹장에서부터 직장까지의 대장) 및 직장을 포함하는 큰창자의 임의의 종양 또는 암, 예를 들어 선암종 및 덜 우세한 형태, 예를 들어 림프종 및 편평 세포 암종을 지칭한다.
"세포 성장 또는 증식 억제"는 세포의 성장 또는 증식을 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 또는 100% 이상까지 감소시킴을 의미하며 세포사 유도를 포함한다.
본 발명에 사용된 바와 같이 "실질적으로 감소된" 또는 "실질적으로 상이한"이란 어구는 당해 분야의 숙련가가 2 개의 수치(일반적으로 분자와 관련된 하나와, 기준/비교 분자와 관련된 다른 하나) 간의 차이를, 상기 수치에 의해 측정된 생물학적 특징의 상황 내에서 통계학적 유의수준의 것으로 간주할 수 있을 정도로 충분히 높은 정도의 상기 두 수치 간의 차이를 지칭한다.
"종양"이란 용어는 악성이든 양성이든 간에 모든 신생물 세포 성장 및 증식, 및 모든 전암성 및 암성 세포 및 조직을 지칭한다. "암", "암성", "세포 증식성 질환", "증식성 질환" 및 "종양"이란 용어들은 본 발명에서 지칭 시 서로 배타적이지 않다.
종양의 "퇴행"은 치료 다음에 상기 종양의 부피가 감소하는 때 발생한다고 한다. 상기 종양이 존재하는 채로 유지되지만(종양 부피 > 0 ㎣) 그의 부피가 치료 시작 시의 경우로부터 감소하는 경우, "부분 퇴행"(PR)이 발생하였다고 한다. 상기 종양이 치료 다음에 촉진하였을 때 존재하지 않는 경우, "완전 퇴행"(CR)이 발생하였다고 한다.
본 발명에 사용되는 바와 같은 "소 분자"란 용어는 1000 g/몰 미만, 바람직하게는 700 g/몰 미만의 분자량을 갖는 화학적 화합물이다. 본 발명에 따른 소 분자는 유기 화학 및/또는 의약 화학 분야의 숙련가에게 공지된 화학 반응들에 의해 수득될 수 있다. 소 분자의 예는 비제한적으로 상기 화합물 I 또는 에를로티니브, 바람직하게는 에를로티니브 하이드로클로라이드로서 공지된 화합물일 수 있다.
본 발명에 사용된 바와 같은 "대 분자"란 용어는 1000 g/몰 초과의 분자량을 갖는 화학적 화합물을 지칭한다. 바람직하게는 "대 분자"는 생명공학적 생산 공정, 예를 들어 발효를 통해 수득될 수 있는 화합물이다. 보다 바람직하게, "대 분자"란 용어는 폴리펩타이드, 예를 들어 항체, 보다 구체적으로 단클론 항체를 지칭한다. 본 발명에 따른 대 분자의 일례는 세툭시맵이다.
본 발명은 (A) 활성제로서 화합물 I 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 제 1 성분; 및 (B) 활성제로서 EGFR 억제제를 포함하는 제 2 성분을 포함하는 약학 제품에 관한 것이며; 상기 활성제들의 양은 그들의 조합이 상기 증식성 질환의 치료에 있어서 치료학적으로 유효하도록 하는 양이다. 본 발명은 또한 증식성 질환, 특히 암, 보다 특히 V600E 돌연변이를 갖는 b-Raf를 포함하는 고형 종양, 구체적으로 결장직장암, 흑색종 및/또는 갑상선암의 치료에서 동시에 또는 연속적으로 사용하기 위한 복합 제제로서 상기 언급한 제품에 관한 것이다.
본 발명은 또한 증식성 질환을 앓고 있는 환자에게 상기 언급한 바와 같은 조합 또는 약학 제제를 투여함을 포함하는, 상기 환자의 치료 방법에 관한 것이다.
"증식성 질환의 치료"는 종양 크기의 유지 또는 감소, 종양 퇴행(부분 또는 완전) 유도, 종양 성장 억제, 및/또는 상기 질환을 앓고 있는 환자의 수명 증가를 포함하는 것으로 이해될 것이다.
본 발명은 또한 (A) 활성제로서 화합물 I 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 제 1 성분; 및 (B) 활성제로서 EGFR 억제제를 포함하는 제 2 성분을 포함하는 키트 또는 조성물에 관한 것이다. 상기 키트 또는 조성물을 예를 들어 증식성 질환의 치료에 사용할 수도 있다.
본 발명의 하나의 실시태양에서, 상기 증식성 질환은 고형 종양, 특히 결장직장암, 흑색종 및/또는 갑상선암이다.
본 발명의 또 다른 실시태양에서, 상기 증식성 질환은 V600 돌연변이, 바람직하게는 V600E 돌연변이를 갖는 b-Raf를 포함하는 종양이다.
본 발명의 추가의 실시태양에서, 상기 증식성 질환은 결장직장암, 흑색종 및 갑상선암으로 이루어진 군 중에서 선택되며, 상기 암은 V600 돌연변이, 바람직하게는 V600E 돌연변이를 갖는 b-Raf를 포함하는 종양을 포함한다.
본 발명의 더욱 추가의 실시태양에서, 상기 증식성 질환은 V600 돌연변이, 바람직하게는 V600E 돌연변이를 갖는 b-Raf를 포함하는 고형 종양이다.
본 발명의 더욱 추가의 실시태양에서, 상기 증식성 질환은 결장직장암이다.
본 발명의 더욱 추가의 실시태양에서, 상기 증식성 질환은 V600 돌연변이, 바람직하게는 V600E 돌연변이를 갖는 b-Raf를 포함하는 종양을 수반하는 결장직장암이다.
본 발명의 더욱 추가의 실시태양에서, 상기 EGFR 억제제는 소 분자 EGFR 억제제이다. 하나의 상기와 같은 실시태양에서, 상기 EGFR 억제제는 에를로티니브, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 예를 들어 에를로티니브 하이드로클로라이드(에를로티니브 HCl)이다. 에를로티니브 HCl은 또한 그의 상표명 타세바(Tarceva)(등록상표)로서 공지되어 있으며, 예를 들어 미국에서 제넨테크(Genentech)(미국 사우스 샌프란시스코 소재)에 의해 판매된다.
본 발명의 더욱 추가의 실시태양에서, 상기 EGFR 억제제는 대 분자 EGFR 억제제, 예를 들어 EGFR을 표적화하는 항체이다. 하나의 상기와 같은 실시태양에서, 상기 EGFR 억제제는 EGFR을 표적화하는 단클론 항체, 예를 들어 세툭시맵일 수 있다. 세톡시맵은 또한 그의 상표명 에르비툭스(Erbitux)(등록상표)로서 공지되어 있으며, 예를 들어 미국에서 임클론 시스템스 인코포레이티드(ImClone Systems, Inc.)(미국 뉴욕주 소재)에 의해 판매된다.
몇몇 실시태양들에서 본 발명은 (A) 활성제로서 화합물 I 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 제 1 성분; 및 (B) 활성제로서 에를로티니브 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 제 2 성분을 포함하는, V600E 돌연변이를 갖는 b-Raf를 포함하는 종양을 수반하는 결장직장 암의 치료를 위한 약학 제품에 관한 것이며; 상기 활성제들의 양은 그들의 조합이 상기 암의 치료에 있어서 치료학적으로 유효하도록 하는 양이다.
추가의 실시태양에서, 본 발명은 (A) 활성제로서 화합물 I 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 제 1 성분; 및 (B) 활성제로서 세툭시맵을 포함하는 제 2 성분을 포함하는, V600E 돌연변이를 갖는 b-Raf를 포함하는 종양을 수반하는 결장직장 암의 치료를 위한 약학 제품에 관한 것이며; 상기 활성제들의 양은 그들의 조합이 상기 암의 치료에 있어서 치료학적으로 유효하도록 하는 양이다.
본 발명의 조합 또는 조성물에 의해 투여되는 각 성분의 양은 단독으로 치료학적으로 유효할 수도 있지만 그럴 필요는 없다. 즉, 본 발명은 구체적으로 화합물 I 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 양, 및/또는 EGFR 억제제의 양이 함께, 각각의 작용제를 단독요법으로 투여하는 경우 상기 각 작용제에 대해 치료학적으로 유효한 양보다 적을 수도 있는 조합을 고려한다.
본 발명의 제 1 성분(A) 및 제 2 성분(B)을, 이들을 합한 양이 증식성 질환의 치료에 치료학적으로 유효한 임의의 양으로 및 임의의 지속기간 동안 투여한다.
본 발명의 몇몇 실시태양에서, 화합물 I 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 약 200 ㎎/일 내지 약 3000 ㎎/일, 약 1000 ㎎/일 내지 약 2500 ㎎/일, 또는 약 1700 ㎎/일 내지 약 2100 ㎎/일의 양으로 투여한다. 더욱 또 다른 실시태양에서, 상기 투여량은 약 1920 ㎎/일이다.
본 발명의 또 다른 실시태양에서, 상기 량의 화합물 I 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 매일 단일 용량으로서, 또는 예를 들어 균등한 용량(요구되지 않는다 하더라도)으로 분할하여 투여하고 매일 2 회(bid) 투여할 수도 있다. 예를 들어 화합물 I 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 약 100 ㎎ 내지 약 1500 ㎎ bid, 약 500 ㎎ 내지 약 1250 ㎎ bid, 약 850 ㎎ 내지 약 1050 ㎎ bid, 또는 약 960 ㎎ bid의 투여량으로 투여할 수 있다.
본 발명의 하나의 실시태양에서, 상기 화합물 I 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 투여는 질병 진행시까지 또는 허용할 수 없는 독성까지 발생한다.
본 발명의 몇몇 실시태양에서, 에를로티니브 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 약 20 ㎎/일 내지 약 500 ㎎/일, 약 100 ㎎/일 내지 약 400 ㎎/일, 또는 약 100 ㎎/일 내지 약 200 ㎎/일의 투여량으로 투여한다.
본 발명의 또 다른 실시태양에서, 에를로티니브 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 투여는 질병 진행시까지 또는 허용할 수 없는 독성까지 발생한다.
본 발명의 더욱 또 다른 실시태양에서, 세툭시맵을 약 50 ㎎/㎡/주 내지 약 700 ㎎/㎡/주, 약 100 ㎎/㎡/주 내지 약 600 ㎎/㎡/주, 또는 약 200 ㎎/㎡/주 내지 약 500 ㎎/㎡/주의 투여량으로 투여한다.
더욱 또 다른 실시태양에서, 세툭시맵을, 약 400 ㎎/㎡ 내지 약 500 ㎎/㎡의 처음 투여 및 약 200 ㎎/㎡ 내지 약 300 ㎎/㎡의 양의 각각의 후속 투여로 매주 투여한다.
더욱 또 다른 실시태양에서, 세툭시맵을, 약 450 ㎎/㎡의 양의 처음 투여 및 약 250 ㎎/㎡의 양의 각각의 후속 투여로 매주 투여한다.
본 발명의 더욱 또 다른 실시태양에서, 상기 세툭시맵의 투여는 질병 진행시까지 또는 허용할 수 없는 독성까지 발생한다.
따라서, 또 다른 실시태양에서, 본 발명은 증식성 질환의 치료에서 동시에 또는 연속적으로 사용하기 위한 복합 제제로서; (A) 활성제로서 화합물 I 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 제 1 성분; 및 (B) 활성제로서 에를로티니브 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 제 2 성분을 포함하는 약학 제품을 제공하며, 이때 (A)를 약 200 ㎎/일 내지 약 3000 ㎎/일, 약 1000 ㎎/일 내지 약 2500 ㎎/일, 약 1700 ㎎/일 내지 약 2100 ㎎/일, 또는 약 1920 ㎎/일의 양으로 투여하고, (B)를 약 20 ㎎/일 내지 약 500 ㎎/일, 약 100 ㎎/일 내지 약 400 ㎎/일, 또는 약 100 ㎎/일 내지 약 200 ㎎/일의 양으로 투여한다.
상기 실시태양 내에서, 화합물 I 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 매일 2 회 투여한다. 이러한 방식으로 치료하려는 증식성 질환은 고형 종양, 특히 V600E 돌연변이를 갖는 b-Raf를 포함하는 결장직장암, 흑색종 및 갑상선암이다. 보다 특히, 상기 증식성 질환은 V600E 돌연변이를 갖는 b-Raf를 포함하는 종양을 수반하는 결장직장암이다.
또한, 상기 실시태양 내에서, 본 발명의 제품은 매일 2 회 약 850 ㎎ 내지 약 1050 ㎎ 또는 매일 2 회 약 960 ㎎의 투여량으로 경구 투여되는 화합물 I 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 및 약 100 ㎎/일 내지 약 400 ㎎/일 또는 약 100 ㎎/일 내지 약 200 ㎎/일의 투여량으로 경구 투여되는 에를로티니브 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 포함할 수 있다. 상기 두 작용제를 모두, 예를 들어 질병 진행시까지 또는 허용할 수 없는 독성까지 투여할 수 있다.
본 발명은 또한 증식성 질환의 치료에서 동시에 또는 연속적으로 사용하기 위한 복합 제제로서; (A) 활성제로서 화합물 I 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 제 1 성분; 및 (B) 활성제로서 세툭시맵을 포함하는 제 2 성분을 포함하는 약학 제품을 제공하며, 이때 (A)를 약 200 ㎎/일 내지 약 3000 ㎎/일, 약 1000 ㎎/일 내지 약 2500 ㎎/일, 약 1700 ㎎/일 내지 약 2100 ㎎/일, 또는 약 1920 ㎎/일의 양으로 투여하고, (B)를 약 50 ㎎/㎡/주 내지 약 700 ㎎/㎡/주, 약 100 ㎎/㎡/주 내지 약 600 ㎎/㎡/주, 또는 약 200 ㎎/㎡/주 내지 약 500 ㎎/㎡/주의 양으로 투여한다.
상기 실시태양 내에서, 이러한 방식으로 치료하려는 증식성 질환은 고형 종양, 특히 V600E 돌연변이를 갖는 b-Raf를 포함하는 결장직장암, 흑색종 및 갑상선암이다. 보다 특히, 상기 증식성 질환은 V600E 돌연변이를 갖는 b-Raf를 포함하는 종양을 수반하는 결장직장암이다.
또한, 상기 실시태양 내에서, 본 발명의 제품은 매일 2 회 약 850 ㎎ 내지 약 1050 ㎎ 또는 매일 2 회 약 960 ㎎의 투여량으로 경구 투여되는 화합물 I 또는 그의 약학적으로 허용되는 염; 및 약 200 ㎎/㎡/주 내지 약 500 ㎎/㎡/주의 투여량으로 정맥 내 투여되는 세툭시맵을 포함할 수 있다. 하나의 실시태양에서, 세툭시맵을 처음에 120-분 정맥 내 주입으로서 400 ㎎/㎡ 용량으로서 투여한 다음, 1 주일 후에 매주 1 회 60 분에 걸쳐 250 ㎎/㎡ 용량까지 정맥 내 주입한다. 상기 두 작용제를 모두, 예를 들어 질병 진행시까지 또는 허용할 수 없는 독성까지 투여할 수 있다.
본 발명은 또한 (A) 활성제로서 화합물 I 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 제 1 성분; 및 (B) 활성제로서 에를로티니브 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 전구약물을 포함하는 제 2 성분을 포함하는 키트 또는 조성물을 추가로 제공한다.
본 발명은 또한 (A) 활성제로서 화합물 I 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 제 1 성분; 및 (B) 활성제로서 세툭시맵을 포함하는 제 2 성분을 포함하는 키트 또는 조성물을 추가로 제공한다.
본 발명의 또 다른 태양에서, 상술한 성분 (A) 및 (B)를 포함하는 약학 제품을 방사선요법과 함께 및/또는 또 다른 활성제의 투여와 함께 투여한다.
따라서, 몇몇 실시태양에서 본 발명은 증식성 질환, 예를 들어 V600 돌연변이, 바람직하게는 V600E 돌연변이를 갖는 b-Raf를 포함하는 고형 종양의 치료에서 동시에 또는 연속적으로 사용하기 위한 복합 제제로서; 상술한 바와 같은 성분 (A) 및 (B) 및 제 3 성분 (C)을 포함하는 약학 제품을 제공한다. 앞서 서술한 바와 같이, 본 발명의 복합 제품과 함께 투여되는 각 성분의 양은 단독으로 치료학적으로 유효할 수도 있지만 그럴 필요는 없으며 본 발명은 구체적으로 상기 조합 중 활성 작용제들 각각의 양이, 각 활성제를 단독요법으로 투여하는 경우 상기 각 활성제에 대해 치료학적으로 유효한 양보다 적을 수도 있는 조합을 고려한다.
본 발명의 하나의 실시태양에서, 상기 국소이성화효소 억제제는 I형 국소이성화효소의 억제제이다. 본 발명의 하나의 실시태양에서, 상기 국소이성화효소 억제제는 이리노테칸, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 예를 들어 이리노테칸 하이드로클로라이드(이리노테칸 HCl)이다. 이리노테칸 HCl은 화이자 인코포레이티드(Pfizer Inc.)(미국 뉴욕주 소재)에 의해 캄토사(Camptosar)(등록상표)로서 판매된다. 이리노테칸 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 예를 들어 복강 내 또는 정맥 내로 투여할 수도 있다.
본 발명의 하나의 실시태양에서, 이리노테칸 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 약 1 내지 약 400 ㎎/㎡/주 또는 약 1 내지 약 250 ㎎/㎡/주의 양으로 투여한다. 또 다른 실시태양에서, 이리노테칸 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 약 50 내지 약 200 ㎎/㎡/주의 투여량으로 투여한다. 더욱 또 다른 실시태양에서, 이리노테칸 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 약 125 ㎎/㎡/주의 투여량으로 투여한다.
더욱 또 다른 실시태양에서, 이리노테칸 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 투여를 6 주 주기로 처음 4 주 동안, 예를 들어 제 1, 8, 15 및 22일째에 매주 약 75 내지 약 175 ㎎/㎡, 예를 들어 매주 약 125 ㎎/㎡의 6 주 주기로 수행한다. 또 다른 실시태양에서, 이리노테칸의 투여를 6 주 주기로 첫 주에 출발하여 매 2 주마다, 예를 들어 제 1, 15 및 29일째에 매주 약 130 내지 약 230 ㎎/㎡, 예를 들어 매주 약 180 ㎎/㎡으로 수행한다. 더욱 또 다른 실시태양에서, 이리노테칸의 투여를 매 3 주마다 1 회, 약 300 내지 약 400 ㎎/㎡, 예를 들어 약 350 ㎎/㎡로 수행한다. 더욱 또 다른 실시태양에서, 이리노테칸의 투여를 매 2 주마다 1 회, 약 130 내지 약 230 ㎎/㎡, 예를 들어 약 180 ㎎/㎡로 수행한다. 투여는 예를 들어 약 90 분에 걸쳐 주입에 의해 수행할 수도 있다. 치료는 질병 진행시까지 또는 허용할 수 없는 독성까지 있을 수 있다.
상기 성분 (A), (B) 또는 (C) 각각의 투여량 수준을, 의사가 환자의 필요, 및 치료에 대한 상기 환자의 반응에 따라 본 발명에 서술된 경우보다 더 낮거나 또는 더 높게 변경시킬 수도 있다. 상기 투여량을 상기 환자의 필요에 따라서 의사에 의해 결정된 임의의 투여량 스케줄에 따라 투여할 수 있다. 예를 들어, 상기 성분들 각각의 투여량을 수일의 기간에 걸쳐, 또는 매일 교번하는 스케줄로 단일 용량 또는 분할 용량으로 투여할 수 있다.
본 발명은 또한 증식성 질환의 치료에서 동시에 또는 연속적으로 사용하기 위한 복합 제제로서; (A) 활성제로서 화합물 I 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 제 1 성분; (B) 활성제로서 세툭시맵을 포함하는 제 2 성분; 및 (C) 활성제로서 이리노테칸 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 제 3 성분을 포함하는 약학 제품을 제공하며, 이때 (A)를 약 200 ㎎/일 내지 약 3000 ㎎/일, 약 1000 ㎎/일 내지 약 2500 ㎎/일, 약 1700 ㎎/일 내지 약 2100 ㎎/일, 또는 약 1920 ㎎/일의 양으로 투여하고, (B)를 약 50 ㎎/㎡/주 내지 약 700 ㎎/㎡/주, 약 100 ㎎/㎡/주 내지 약 600 ㎎/㎡/주, 또는 약 200 ㎎/㎡/주 내지 약 500 ㎎/㎡/주의 양으로 투여하며, (C)를 약 1 내지 약 250 ㎎/㎡/주, 약 50 내지 약 200 ㎎/㎡/주, 또는 약 125 ㎎/㎡/주의 양으로 투여한다.
상기 실시태양 내에서, 이러한 방식으로 치료하려는 증식성 질환은 고형 종양, 특히 V600E 돌연변이를 갖는 b-Raf를 포함하는 결장직장암, 흑색종 및 갑상선암이다. 보다 특히, 상기 증식성 질환은 V600E 돌연변이를 갖는 b-Raf를 포함하는 종양을 수반하는 결장직장암이다.
또한, 상기 실시태양 내에서, 본 발명의 제품은 매일 2 회 약 850 ㎎ 내지 약 1050 ㎎ 또는 매일 2 회 약 960 ㎎의 투여량으로 경구 투여되는 화합물 I 또는 그의 약학적으로 허용되는 염; 및 약 200 ㎎/㎡/주 내지 약 500 ㎎/㎡/주의 투여량 및 투여형으로 정맥 내 투여되는 세툭시맵; 및 약 50 내지 약 200 ㎎/㎡/주, 또는 약 125 ㎎/㎡/주의 투여량으로 정맥 내 투여되는 이리노테칸을 포함한다. 상기 모든 작용제들을 예를 들어 질병 진행시까지 또는 허용할 수 없는 독성까지 투여할 수 있다.
본 발명은 또한 (A) 활성제로서 화합물 I 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 제 1 성분; (B) 활성제로서 세툭시맵을 포함하는 제 2 성분; 및 (C) 활성제로서 이리노테칸 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 제 3 성분을 포함하는 키트 또는 조성물을 추가로 제공한다.
화합물 I은 그의 천연 상태에서 결정성 형태로 존재한다. 그러나, 상기 화합물의 비결정성 형태가 상기 결정성 형태에 비해 더 큰 수 용해도를 가지며 따라서 상기 결정성 형태에 비해 개선된 용해율, 및 따라서 개선된 생물학적 이용효능을 갖는다. 따라서, 본 발명의 방법 및 키트의 바람직한 실시태양에서, 화합물 I은 실질적으로 비결정성 형태, 및 보다 바람직하게는 비결정성 형태이다. 본 발명에 사용된 바와 같이, "실질적으로 비결정성" 물질이란 용어는 약 10% 이하의 결정도를 갖는 물질을 포함하고; "비결정성" 물질은 약 2% 이하의 결정도를 갖는 물질을 포함한다.
본 발명의 하나의 실시태양에서, 화합물 I은 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트(HPMC-AS)와 함께 형성된 고체 분자 복합체 중에 함유된다. 본 발명에 사용된 바와 같이, "고체 분자 복합체"란 용어는 화합물 I이 HPMC-AS에 의해 형성된 기질 내에 무작위로 분포되어 있는("분자로 분산되어 있는") 조성물을 의미한다. 바람직하게는 화합물 I 및 HPMC-AS의 상기와 같은 조성물은 단일 상 시스템을 형성하며, 상기 시스템은 화합물 I의 결정성 형태와 관련된 결정성 신호가 실질적으로 없거나 또는 없는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 할 수 있다. 몇몇 실시태양에서 화합물 I은 최종적으로 세분된 상태로 상기 중합체 중에 존재한다. 몇몇 실시태양에서, 화합물 I은 그의 비결정성 형태로 고정화되도록 상기 HPMC-AS 내에 분자로 분산된다. "고정화된"은 화합물 I의 분자들이 상기 언급한 기질 중에서 유지되고 이동성의 결여로 인한 결정 핵형성이 방지되는 바와 같은 방식으로 HPMC-AS의 분자들과 상호작용한다. 일부 실시태양에서 상기 중합체는 화합물 I의 분자 내 수소 결합 또는 2 개 이상의 분자들 간의 약한 분산력을 방지할 수도 있다.
일부 실시태양에서 상기 고체 분자 복합체 내 화합물 I의 중량 기준 양 대 상기 복합체 내 HPMC-AS의 중량 기준 양의 비는 약 1:9 내지 약 5:5이다. 하나의 실시태양에서, 상기 비는 약 2:8 내지 약 4:6이다. 또 다른 실시태양에서, 상기 비는 약 3:7이다.
본 발명의 방법 및 키트의 몇몇 실시태양에서, 상기 제 1 성분은 콜로이드성 이산화 규소와 블렌딩된 화합물 I 및 HPMC-AS의 상기 언급한 고체 분자 복합체를 포함한다. 몇몇 실시태양에서, 상기 블렌드는 이산화 규소가 0.5 중량% 이상이다. 본 발명의 하나의 실시태양에서, 상기 블렌드는 약 97% 복합체 및 약 3% 이산화 규소이다.
또 다른 실시태양에서, 상기 제 1 성분은 상술한 바와 같이 이산화 규소와 블렌딩되거나 블렌딩되지 않은 상기 언급한 고체 분자 복합체, 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 조성물을 포함한다. 몇몇 실시태양에서, 상기 언급한 복합체 또는 이를 포함하는 블렌드를 상기 담체 중에 현탁한다. 담체의 예는 하이드록시프로필셀룰로스(HPC)이다. 하나의 실시태양에서, 상기 비히클은 약 2 중량%의 HPC를 함유한다.
각각의 성분은 추가적인 작용제들, 예를 들어 보존제, 용해제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 감미제, 착색제, 풍미제, 삼투압 변화용 염, 완충제, 코팅제 및 산화 방지제를 또한 함유할 수도 있다.
몇몇 실시태양에서, 상기 제 1 성분은 콜로이드성 이산화 규소, 하이드록시프로필셀룰로스, 크로스포비돈(붕해제), 마그네슘 스테아레이트(정제 및 캡슐화 공정에 사용될 수 있는 윤활제), 및/또는 크로스카멜로스 나트륨(붕해제)과 블렌딩된 화합물 I 및 HPMC-AS의 고체 분자 복합체를 포함할 수도 있다.
하나의 실시태양에서, 상기 제 1 성분은 콜로이드성 이산화 규소, 하이드록시프로필셀룰로스, 마그네슘 스테아레이트 및 크로스카멜로스 나트륨과 블렌딩된 화합물 I 및 HPMC-AS의 고체 분자 복합체를 포함하는 경질 젤라틴 캡슐이다.
하나의 실시태양에서, 상기 제 1 성분은 화합물 I 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 정제이다. 하나의 실시태양에서, 상기 정제는 화합물 I, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 및 HPMC-AS의 고체 분자 복합체를 포함한다. 상기 복합체를 예를 들어 콜로이드성 이산화 규소, 하이드록시프로필셀룰로스, 마그네슘 스테아레이트 및 크로스카멜로스 나트륨과 블렌딩할 수도 있다. 상기 정제를 예를 들어 필름 코팅제로 코팅할 수도 있다. 상기 필름 코팅제는 예를 들어 폴리비닐 알콜, 이산화 티탄, 폴리에틸렌 글리콜 3350, 활석 및 산화철 레드를 포함할 수도 있다.
몇몇 실시태양에서, 상기 제 2 성분은 용액 중의 세툭시맵을 포함할 수 있다. 하나의 실시태양에서, 상기 용액은 약 2 ㎎/㎖의 세툭시맵이다.
몇몇 실시태양에서, 상기 제 2 성분은 에를로티니브, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 예를 들어 에를로티니브 하이드로클로라이드를 포함하는 정제를 포함할 수 있다.
몇몇 실시태양에서, 상기 제 3 성분은 이리노테칸, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 예를 들어 이리노테칸 하이드로클로라이드를 포함하는 용액을 포함할 수 있다. 하나의 실시태양에서, 상기 용액은 약 5% 덱스트로스 용액이다. 하나의 실시태양에서, 상기 용액의 각 ㎖은 약 20 ㎎의 이리노테칸 하이드로클로라이드, 약 45 ㎎의 솔비톨, 및 약 0.9 ㎎의 락트산을 함유한다. 하나의 실시태양에서, 상기 용액은 약 3.0 내지 약 3.8, 예를 들어 약 3.5의 pH를 갖는다.
또한, 본 발명은 증식성 질환, 특히 고형 종양, 보다 특히 결장직장암, 흑색종 및/또는 갑상선암(이들은 모두 V600E 돌연변이를 갖는 b-Raf를 포함한다)의 치료를 위한, 또한 선택적으로 국소이성화효소 억제제와 병용되는, 화합물 I 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 및 EGFR 억제제의 용도를 제공한다.
본 발명은 또한 증식성 질환, 특히 고형 종양, 보다 특히 결장직장암, 흑색종 및/또는 갑상선암(이들은 모두 V600E 돌연변이를 갖는 b-Raf를 포함한다)의 치료를 위한 약제의 제조를 위한, 또한 선택적으로 국소이성화효소 억제제와 병용되는, 화합물 I 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 및 EGFR 억제제의 용도를 제공한다.
본 발명은 또한 증식성 질환, 특히 고형 종양, 보다 특히 결장직장암, 흑색종 및/또는 갑상선암(이들은 모두 V600E 돌연변이를 갖는 b-Raf를 포함한다)을 앓고 있는 환자에게 앞서 본 발명에 개시한 바와 같은 투여량 및 투여 계획과 함께 (A) 및 (B) 또는 (A), (B) 및 (C)의 조합 중 어느 하나를 투여함을 포함하는, 상기 환자의 치료 방법을 제공한다.
출원인들은 인간 결장직장암 이종이식편을 함유하는 마우스를 사용하는 연구를 수행하였다. 출원인들은 75 ㎎/㎏ bid의 화합물 I 및 67 ㎎/㎏ qd의 에를로티니브 하이드로클로라이드의 조합이 p<0.05로 상관된 단독요법 결과뿐만 아니라 100 ㎎/㎏ qd의 에를로티니브 하이드로클로라이드 단독요법에 의해 성취된 결과 보다 현저하게 더 양호한 종양 성장 억제(TGI) 및 증가된 수명(ILS) 결과를 생성시킴을 발견하였다. 또한, 상기 복합 요법이 가해진 10 마리의 마우스 중 9 마리가 부분 퇴행을 나타낸 반면 상기 단독요법 군 중 어느 것에 대해서도 퇴행(부분 또는 완전)은 관찰되지 않았다. 이러한 연구는 환자를 화합물 I 및 에를로티니브 하이드로클로라이드의 조합으로 치료하는 것이 상기 중 어느 한 약제의 단독 치료보다 우수함을 가리킨다. 더욱이, 상기 연구는 상기 두 작용제의 병용이, 동등하거나 보다 양호한 결과를 획득하기 위한 에를로티니브 하이드로클로라이드의 용량을 최소로 감소시킬 수 있음을 가리킨다.
출원인들은 또한 25 ㎎/㎏ bid의 화합물 I 및 40 ㎎/㎏ 2x/주의 세툭시맵의 조합이 p<0.05로 상관된 단독요법 결과보다 현저하게 더 양호하고 75 ㎎/㎏ bid의 화합물 I 단독요법에 의해 성취된 결과 보다 또한 더 양호한 성장 억제(TGI) 및 증가된 수명(ILS) 결과를 생성시킴을 발견하였다. 출원인들은 또한 75 ㎎/㎏ bid의 화합물 I 및 40 ㎎/㎏ 2x/주의 세툭시맵의 조합이 모두, p<0.05로 상관된 단독요법 결과보다 현저하게 더 양호하고 25 ㎎/㎏ bid의 화합물 I 단독요법에 의해 성취된 결과 보다 또한 더 양호한 TGI 및 ILS 결과를 생성시킴을 발견하였다. 또한, 25 ㎎/㎏ bid의 화합물 I 및 40 ㎎/㎏ 2x/주의 세툭시맵의 복합 요법을 가한 9 마리의 마우스 중 7 마리가 부분 퇴행이 있었으며 75 ㎎/㎏ bid의 화합물 I 및 40 ㎎/㎏ 2x/주의 세툭시맵의 복합 요법을 가한 10 마리의 마우스 중 10 마리가 퇴행을 나타내었고 이때 7 마리는 부분 퇴행이고 3 마리는 완전 퇴행이었다. 대조적으로, 상기 단독요법 군들 중 어느 것에 대해서도 퇴행(부분 또는 완전)이 관찰되지 않았다.
상기 이외에, 출원인들은 25 ㎎/㎏ bid의 화합물 I, 40 ㎎/㎏ 2x/주의 세툭시맵, 및 40 ㎎/㎏ q4dx5의 이리노테칸 하이드로클로라이드의 조합이 p<0.05로 상관된 단독요법 결과보다 현저하게 더 양호하고 25 ㎎/㎏ bid의 화합물 I 및 40 ㎎/㎏ q4dx5의 이리노테칸 하이드로클로라이드의 복합 요법 및 25 ㎎/㎏ bid의 화합물 I 및 40 ㎎/㎏ 2x/주의 세툭시맵의 복합 요법에 의해 성취된 결과 보다 또한 더 양호한 종양 성장 억제(TGI) 및 증가된 수명(ILS) 결과를 생성시킴을 발견하였다. 상기 연구에서, 25 ㎎/㎏ bid의 화합물 I 및 40 ㎎/㎏ q4dx5의 이리노테칸 하이드로클로라이드의 복합 요법은 10 개 중 4 개의 부분 퇴행을 생성시켰고 완전한 퇴행은 없었으며 25 ㎎/㎏ bid의 화합물 I 및 40 ㎎/㎏ 2x/주의 세툭시맵의 복합 요법은 10 개 중 5 개의 부분 퇴행을 생성시켰고 완전한 퇴행은 없었다. 40 ㎎/㎏ 2x/주의 세툭시맵 및 40 ㎎/㎏ q4dx5의 이리노테칸의 복합 요법 및 상관된 화합물 I, 세툭시맵, 및 이리노테칸 하이드로클로라이드 단독요법은 퇴행을 생성시키지 않았다. 대조적으로, 25 ㎎/㎏ bid의 화합물 I, 40 ㎎/㎏ 2x/주의 세툭시맵, 및 40 ㎎/㎏ q4dx5의 이리노테칸 하이드로클로라이드 요법은 10 개 중 10 개의 퇴행을 생성시켰으며 이때 9 개는 부분 퇴행이고 하나는 완전 퇴행이었다.
이들 연구는 화합물 I 및 세툭시맵의 조합에 의한 환자의 치료가 상기 중 어느 하나 단독에 의한 치료보다 더 우수함을 가리킨다. 더욱이, 이들 연구는 상기 두 작용제의 병용이, 동등하거나 더 양호한 결과를 획득하기 위한 화합물 I의 용량을 최소로 감소시킬 수 있음을 가리킨다. 또한, 상기 연구들은 화합물 I, 세툭시맵 및 이리노테칸 하이드로클로라이드의 조합이 훨씬 더 우수한 결과를 생성시킴을 가리킨다.
실시예
본 발명은 하기의 실시예들을 참고로 보다 충분히 이해될 것이다. 그러나, 이들 실시예를 본 발명의 범위를 제한하는 것으로서 해석해서는 안 된다.
본 발명에서 사용된 약어는 하기와 같다:
q.s. 필요한 만큼 많이
x 횟수
po 경구
ip 복강 내
bid 매일 2 회
wk 주
qd 매일 1 회
q4d x5 총 5 회의 투여 동안 매 4일마다 1 회
BWL 체중 손실
하기의 실시예들에서, 중량 손실을 식: ((W - W0)/W0) x 100(이때, "W"는 특정 일에 처리된 군의 평균 체중을 나타내고, "W0"은 처리 시작 시 동일한 처리 군의 평균 체중을 나타낸다)을 사용하여, 평균 군 체중의 변화 퍼센트로서 그래프로 나타내었다. 최대 중량 손실을 또한 상기 식을 사용하여 나타내었으며, 이는 특정 군에 대해 전체 실험기간 동안 임의의 시점에서 관찰된 최대 체중 손실 퍼센트를 가리켰다.
효능 데이터를 평균 종양 부피 ± 상기 평균의 표준 오차(SEM)로서 그래프로 나타내었다. 또한, 처리된 군의 종양 부피를 식: 100 x ((T - T0)/(C-C0))(이때 T는 상기 실험기간 동안 특정한 날에 처리된 군의 평균 종양 부피를 나타내고, T0은 처리 제1일에 동일한 처리된 군의 평균 종양 부피를 나타내고; C는 상기 실험기간 동안 특정한 날에 대조군의 평균 종양 부피를 나타내고, C0은 처리 제1일에 동일한 처리된 군의 평균 종양 부피를 나타낸다)을 사용하여, 대조군의 종양 부피의 백분율(T/C %)로서 나타내었다.
종양 부피(입방 밀리미터)를 타원 식: (D x (d2))/2(이때, "D"는 종양의 큰 직경을 나타내고, "d"는 작은 직경을 나타낸다)을 사용하여 계산하였다.
또한 종양 퇴행 및/또는 종양 부피 변화 퍼센트를 식: ((T - T0)/T0) x 100(이때, "T"는 특정 일에 처리된 군의 평균 종양 부피를 나타내고, "T0"은 처리 시작 시 동일한 처리된 군의 평균 종양 부피를 나타낸다)을 사용하여 계산하였다.
통계학적 분석을 순위 합 검정 및 일원 분산 분석 및 사후 검정 본페로니(Bonferroni) t-검정(시그마스탯(SigmaStat), 버전 2.0, 잔델 사이언티픽(Jandel Scientific), 미국 캘리포니아주 샌프란시스코 소재)에 의해 측정하였다. 군간 차이는 확률 값(p)이 ≤0.05인 경우 유의수준인 것으로 간주하였다.
생존 평가를 위해서, 증가된 수명(ILS)의 퍼센트를 100 x [(처리된 군의 중간 생존일 - 대조군의 중간 생존일)/대조군의 중간 생존일]로서 계산하였다. 중간 생존을 카플란 마이어(Kaplan Meier) 생존 분석을 사용하여 측정하였다. 처리된 군의 생존을 비히클 군과 통계학적으로 비교하였으며 생존 비교를 로그-순위 검정(그래프 패드 프리즘(Graph Pad Prism), 미국 캘리포니아주 라 졸라 소재)을 사용하여 군들 간에 수행하였다. 군간 차이는 확률 값(p)이 ≤0.05인 경우 유의수준인 것으로 간주하였다.
실시예 1
본 실시예는 화합물 I을 포함하는 현탁액의 제조를 개시한다.
화합물 I 및 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트(HPMC-AS)를 포함하는 고체 분자 복합체를 먼저 형성시켰다.
각각 대략 3:7 비의 화합물 I 및 HPMC-AS를 다이메틸아세트아미드(DMA)에 용해시켰다. 이어서 생성 용액을 교반하면서 매우 저온의 묽은 염산에 가하여 고체 분자 복합체(이때 화합물 I은 나노미립자 크기 범위로 존재하였다)로서 화합물 I 및 HPMC-AS를 공-침전시켰다. 상기 DMA 대 산의 비는 1:5 내지 1:10의 범위였다.
이어서 상기 공-침전물을 물로 세척하여 DMA를 제거하고, 여과하고, <2% 수분 함량으로 건조시키고, 평가 전에 #30 메쉬 스크린에 통과시켰다. 생성되는 고체 분자 복합체는 30 중량%의 화합물 I 및 70 중량%의 HPMC이었다.
이어서 상기 복합체를, 블렌드 100 g당 복합체가 97 g이고 콜로이드성 이산화 규소가 3 g이도록, 콜로이드성 이산화 규소(에보닉 인더스트리즈 아게(Evonik Industries AG)(독일 에센 소재)로부터 에어로실(Aerosil)(등록상표) 200으로서 입수할 수 있다)와 블렌딩하였다.
이어서 2% 하이드록시프로필셀룰로스(아쿠알론(Aqualon)(미국 델라웨어주 윌밍톤 소재)으로부터 클루셀(Klucel)(등록상표) LF로서 입수할 수 있다), 및 pH 조절용의 pH 4까지 q.s. 양의 1N HCl을 함유하는 수성 비히클을 제조하였다.
23.2 ㎖의 상기 비히클을 실온으로 평형화하고 773.2 ㎎의 상기 언급한 블렌드로 서서히 옮겼다. 이어서 생성되는 제제를 균질한 현탁액이 수득될 때까지 서서히 혼합하였다. 상기 생성되는 현탁액은 9.375 ㎎/㎖의 화합물 I을 함유하였다. 상기 현탁액을 2 내지 8 ℃에서 보관하고 빛으로부터 보호하였다.
실시예 2
마우스에게 인간 HT-29 세포 이종이식편을 이식하였다. 상기 마우스, 사용된 세포 주 및 이식을 하기에 개시한다.
흉선 없는 Crl:NU-Foxn1nu 암컷 마우스를 효능 시험에 사용하였다(찰스 리버(Charles River), 미국 매사추세츠주 윌밍톤 소재). 마우스는 10 내지 12 주령이었고 중량이 23 내지 25 그램이었다. 상기 마우스의 건강을, 관찰 및 공유 선반 상의 파수 동물로부터 취한 혈액 샘플의 분석에 의해 매일 평가하였다. 모든 동물들을 1 주일 동안 환경에 순응케 하고 선적-관련된 스트레스로부터 회복하게 하였다. 오토클레이브 처리된 물 및 조사 처리한 먹이(5058-ms 피코 랩(Pico Lab) 마우스 사료, 퓨리나 밀스(Purina Mills), 미국 인디애나주 리치몬드 소재)를 무제한으로 제공하였으며, 상기 동물들을 12 시간 명암 주기로 유지시켰다. 우리, 침구 및 물병을 사용 전에 오토클레이브 처리하고 매주 교환하였다. 모든 동물 실험을 우리의 AAALAC 인가된 시설에서 실험 동물 윤리 및 사용 지침, 지역 규정, 및 롯슈 동물 보호 사용 위원회에 의해 승인된 프로토콜에 따라 수행하였다.
HT-29 세포(아메리칸 타입 컬쳐 콜렉션, 미국 메릴랜드주 록빌 소재)를 10% 소 태아 혈청(FBS) 및 1%의 200 nM L-글루타민이 보충된 맥코이(McCoy)-5 배지에서 증식시키고, 확대시키고, 수확하고, 각각의 마우스가 0.2 ㎖의 칼슘 및 마그네슘 부재 포스페이트-완충 염수(PBS) 중의 3 x 106 세포를 제공받도록 제조하였다. 세포를 상기 마우스 각각의 오른쪽 옆구리에 피하 이식하였다.
실시예 3
본 실시예는 에를로티니브 하이드로클로라이드의 현탁액의 제조를 개시한다.
1 그램의 트윈 80을 대략 950 ㎖의 물에 가하였다. 고속 교반하면서, 3 그램의 나트륨 카복시메틸 셀룰로스를 상기 용액에 가하였다. 상기 나트륨 카복시메틸 셀룰로스가 용해될 때까지 계속 혼합하였다. 이어서 물을 1 리터까지 필요한 만큼 많이 가하였다. 이어서 12.5 그램의 에를로티니브 하이드로클로라이드(타세바(등록상표)로서 제넨테크로부터 입수할 수 있다)를 상기 용액에 현탁하고 용해기에 통과시켰다. 이어서 상기 용액을 질소로 탈기시켰다.
상기 최종 현탁액의 내용물은 하기와 같다:
성분 양
에를로티니브 하이드로클로라이드 12.5 g
나트륨 카복시메틸 셀룰로스 3 g
트윈 80 1 g
주사용 수 1 리터까지 q.s.
상기 과정은 12.5 ㎎/㎖의 에를로티니브 하이드로클로라이드 용액을 제공하였다. 상기 용액을 2 내지 8 ℃에서 보관하였다.
실시예 4
화합물 I을 포함하는 현탁액을 실시예 1에 개시한 바와 같이 제조하였다.
12.5 ㎎/㎖의 에를로티니브 하이드로클로라이드 용액을 실시예 3에 개시한 바와 같이 제조하였다. 추가로 8.30 ㎎/㎖의 용액을, 12.5 g 대신에 8.30 g의 에를로티니브 하이드로클로라이드를 사용함을 제외하고 실시예 3에서와 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 2에 개시한 방식으로 생성된 바와 같은 HT-29 이종이식편-함유 마우스들을, 모든 군이 유사한 출발 평균 종양 부피를 갖도록 종양 부피에 따라 각각 10 마리 마우스의 군들로 무작위로 나누었다. 본 연구를 위한 대략적인 출발 평균 종양 부피는 136 ㎣이었다.
상기 마우스의 처리는 세포 이식 후 12일째에 시작하여 세포 이식 후 29일째에 끝냈다. 각각의 군에 하기와 같은 상이한 요법을 가하였다:
(1) 마우스에게 화합물 I 비히클 bid po 및 에를로티니브 하이드로클로라이드 비히클 qd po 제공;
(2) 마우스에게 화합물 I 75 ㎎/㎏ bid po 제공;
(3) 마우스에게 에를로티니브 하이드로클로라이드 67 ㎎/㎏ qd po 제공;
(4) 마우스에게 에를로티니브 하이드로클로라이드 100 ㎎/㎏ qd po 제공;
(5) 마우스에게 화합물 I 75 ㎎/㎏ bid po 및 에를로티니브 하이드로클로라이드 67 ㎎/㎏ qd po 제공.
상기 화합물 I 현탁액 및 그의 상응하는 비히클을 멸균 1 cc 주사기 및 18-게이지 위관영양 바늘(0.2 ㎖/동물)을 사용하여 매일 2 회 투여하였다. 상기 에를로티니브 하이드로클로라이드 용액 및 그의 상응하는 비히클을 멸균 1 cc 주사기 및 18-게이지 바늘(0.2 ㎖/동물)을 사용하여, 이식 후 12일째에 시작하여 매일 1 회 투여하고 29일째에 끝냈다. 상기 12.5 ㎎/㎖ 용액을 상기 100 ㎎/㎏의 에를로티니브 하이드로클로라이드 군에 사용하고 상기 8.30 ㎎/㎖ 용액을 67 ㎎/㎏ qd의 에를로티니브 하이드로클로라이드 군에 사용하였다. 모든 투여는 25 그램의 평균 마우스 중량을 기준으로 하였다.
종양 측정을 주당 1 회 또는 2 회 수행하였다. 모든 동물들을 상기 실험 전체를 통해 개별적으로 추적하였다.
독성
일반적으로, 개별적인 동물들의 체중 변화 측정 및 총체적인 관찰에 의해 평가 시 상기 개시된 연구에서 임의의 투여 군들에 있어서 큰 독성 징후는 주목되지 않았다. 100 ㎎/㎏ qd의 에를로티니브 하이드로클로라이드는 병용 시 역사적으로 잘 허용되지 않으며(문헌[Higgins et al., Anticancer Drugs, 15:503-12(2004)]), 따라서 내약성을 보장하기 위해서 병용 가지(combination arm)로 67 ㎎/㎏ qd를 사용한다. 100 ㎎/㎏ qd의 에를로티니브 하이드로클로라이드를 비교를 위한 단독요법 가지로서 포함시켰다. 그러나 화합물 I은 매우 잘 허용되며 에틀로티니브 하이드로클로라이드와 병용시에조차도 75 ㎎/㎏ bid로 투여하였다. 피부 발진과 관련된 EGFR 억제제는 에를로티니브 하이드로클로라이드로 처리한 마우스에서 통상적이었으며 연속적인 처리 하에서조차 자기 제한적인 성질을 가졌다. 표 1 및 도 1을 참조한다.
Figure 112013022234146-pct00002
종양 성장 억제(TGI)
75 ㎎/㎏ bid의 화합물 I 단독요법을 제공받은 군은 91% TGI를 나타낸 반면 100 ㎎/㎏ qd의 에를로티니브 하이드로클로라이드를 제공받은 군은 51% TGI를 나타내었고 67 ㎎/㎏ qd의 에를로티니브 하이드로클로라이드를 제공받은 군은 38% TGI를 나타내었다. 상기 언급한 군들 중 어느 군에 대해서도 종양 퇴행은 관찰되지 않았다. 75 ㎎/㎏ bid의 화합물 I 및 67 ㎎/㎏ qd의 에를로티니브 하이드로클로라이드의 복합 요법을 제공받은 군은 100% 초과의 TGI를 나타내었으며, 이때 10 개 중 9 개가 부분 퇴행(PR)을 나타내었다. 표 2 및 3 및 도 2를 참조한다.
Figure 112013022234146-pct00003
Figure 112013022234146-pct00004
생존에 대한 평가
75 ㎎/㎏의 화합물 I 단독요법을 제공받은 군은 100% 증가된 수명(ILS)을 나타내었다. 100 ㎎/㎏ qd의 에를로티니브 하이드로클로라이드 단독요법을 제공받은 군은 38% ILS를 나타내었다. 67 ㎎/㎏ qd의 에를로티니브 하이드로클로라이드 단독요법을 제공받은 군은 35% ILS를 나타내었다. 75 ㎎/㎏ bid의 화합물 I 및 67 ㎎/㎏ qd의 에를로티니브 하이드로클로라이드의 복합 요법을 제공받은 군은 142% ILS를 나타내었다. 표 4 및 도 3을 참조한다.
ILS 계산
50% 50%
군 처리 일수 비히클 일수 % ILS p 값
콤보 비히클 --- --- --- ---
화합물 I 75 mg/kg bid 52 26 100 < 0.0001
에를로티니브 HCl
67 mg/kg qd
 35 26 35 < 0.0001
에를로티니브 HCl
100 mg/kg qd
 36 26 38 < 0.0001
화합물 I 75 mg/kg bid +
에를로니티브 HCl
67 mg/kg qd		 63 26 142 < 0.0001
통계학적 분석
75 ㎎/㎏ bid의 화합물 I 및 67 ㎎/㎏ qd의 에를로티니브 하이드로클로라이드의 복합 요법에서 %TGI는 모든 단독요법 가지들의 경우보다 통계학적으로 우수하였다(p<0.05). 75 ㎎/㎏ bid의 화합물 I 및 67 ㎎/㎏ qd의 에를로티니브 하이드로클로라이드의 복합 요법에서 %ILS는 또한 시험된 모든 단독요법 가지들의 경우보다 통계학적으로 우수하였다(모든 비교에 대해서 p<0.05). 표 5를 참조한다.
처리 대 처리 TGI
p 값* 		ILS
p 값 **
화합물 I 75 mg/kg bid 에를로티니브 HCl 67 mg/kg qd <0.05 <0.0001
화합물 I 75 mg/kg bid 에를로티니브 HCl 100 mg/kg qd <0.05 <0.0001
화합물 I 75 mg/kg bid 에를로티니브 HCl 67 mg/kg qd + 화합물 I 75 mg/kg bid <0.05 0.0003
에를로티니브 HCl 67 mg/kg qd 에를로티니브 HCl 100 mg/kg qd <0.05 0.2041
에를로티니브 HCl 67 mg/kg qd 에를로티니브 HCl 67 mg/kg qd + 화합물 I 75 mg/kg bid <0.05 <0.0001
에를로티니브 HCl 100 mg/kg qd 에를로티니브 HCl 67 mg/kg qd + 화합물 I 75 mg/kg bid <0.05 <0.0001
*일원 분산 분석, 사후 검정 본페로니
**브레스로우-게한-윌콕슨(Breslow-Gehan-Wilcoxon)
실시예 5
화합물 I을 포함하는 2 개의 현탁액을, 20 ㎖의 9.375 ㎎/㎖ 현탁액을 19.4 ㎖의 상기 비히클 및 644 ㎎의 상기 블렌드를 사용하여 제조하고 20 ㎖의 3.125 ㎎/㎖ 현탁액을 19.8 ㎖의 상기 비히클 및 214.8 ㎎의 상기 블렌드를 사용하여 제조함을 제외하고, 실시예 1에 개시한 바와 유사한 방식으로 제조하였다.
세툭시맵을 2 ㎎/㎖ 용액으로서 임클론 시스템스 인코포레이티드(에르비툭스(등록상표)로서 입수할 수 있다)로부터 구입하였다.
실시예 2에 개시한 방식으로 생성된 바와 같은 HT-29 이종이식편-함유 마우스들을, 모든 군이 유사한 출발 평균 종양 부피를 갖도록 종양 부피에 따라 각각 10 마리 마우스의 군들로 무작위로 나누었다. 본 연구를 위한 대략적인 출발 평균 종양 부피는 135 ㎣이었다.
처리는 세포 이식 후 12일째에 시작하여 세포 이식 후 34일째에 끝냈다. 각각의 군에 하기와 같은 상이한 요법을 가하였다:
(1) 마우스에게 화합물 I 비히클 bid po 및 세툭시맵 비히클 2x/주 ip 제공;
(2) 마우스에게 세툭시맵 40 ㎎/㎏ 2x/주 ip 제공;
(3) 마우스에게 화합물 I 25 ㎎/㎏ bid po 제공;
(4) 마우스에게 화합물 I 75 ㎎/㎏ bid po 제공;
(5) 마우스에게 화합물 I 25 ㎎/㎏ bid po 및 세툭시맵 40 ㎎/㎏ 2x/주 ip 제공;
(6) 마우스에게 화합물 I 75 ㎎/㎏ bid po 및 세툭시맵 40 ㎎/㎏ 2x/주 ip 제공.
상기 화합물 I 현탁액 및 그의 상응하는 비히클을 멸균 1 cc 주사기 및 18-게이지 위관영양 바늘(0.2 ㎖/동물)을 사용하여 매일 2 회 투여하였다. 상기 9.375 ㎎/㎖ 현탁액을 상기 75 ㎎/㎏ bid의 화합물 I 군에 사용하고 상기 3.125 ㎎/㎖ 현탁액을 25 ㎎/㎏ bid의 화합물 I 군에 사용하였다. 세툭시맵 및 그의 상응하는 비히클을 멸균 1 cc 주사기 및 26-게이지 바늘(0.5 ㎖/동물)을 사용하여 월요일/목요일 또는 화요일/금요일 스케줄로 주당 2 회 복강 내 투여하였다. 모든 투여는 25 그램의 평균 마우스 중량을 기준으로 하였다.
종양 측정을 주당 1 회 또는 2 회 수행하였다. 모든 동물들을 상기 실험 전체를 통해 개별적으로 추적하였다.
독성
일반적으로, 개별적인 동물들의 체중 변화 측정 및 총체적인 관찰에 의해 평가 시 상기 개시된 연구에서 임의의 투여 군들에 있어서 큰 독성 징후는 주목되지 않았다. 표 6 및 도 4를 참조한다. 피부 발진과 관련된 EGFR 억제제는 세툭시맵으로 처리한 마우스에서 통상적이었으며 연속적인 처리 하에서조차 자기 제한적인 성질을 가졌다. 한 마리의 마우스가 발진에 대한 후유증으로서 >20%의 점진적인 중량 손실에 이르는 세균 감염을 갖는 것으로 나타났으며 이에 의해 무통 도살이 필요하였다. 상기 마우스는 전체 종양 성장 억제 및 생존 분석으로부터 검열 삭제되었다.
Figure 112013022234146-pct00005
종양 성장 억제(TGI)
25 ㎎/㎏ bid의 화합물 I 단독요법을 제공받은 군은 74% TGI를 나타내었고 75 ㎎/㎏ bid의 화합물 I 단독요법을 제공받은 군은 93% TGI를 나타내었다. 40 ㎎/㎏ 2x/주의 세툭시맵을 제공받은 군은 51% TGI를 성취하였다. 상기 언급한 군들 중 어느 군에 대해서도 종양 퇴행은 관찰되지 않았다. 그러나, 두 복합 요법 군은 모두 >100% TGI를 나타내었다. 25 ㎎/㎏ bid의 화합물 I 및 40 ㎎/㎏ 2x/주의 세툭시맵을 제공받은 군은 10 개 중 7 개가 부분 퇴행(PR)을 나타내었으나 완전 퇴행(CR)은 나타내지 않았다. 75 ㎎/㎏ bid의 화합물 I 및 40 ㎎/㎏ 2x/주의 세툭시맵을 제공받은 군은 10 개 중 7 개가 PR을, 10 개 중 3 개가 CR을 나타내었다.
표 7 및 8 및 도 5를 참조한다.
Figure 112013022234146-pct00006
Figure 112013022234146-pct00007
생존에 대한 평가
25 ㎎/㎏ bid의 화합물 I 단독요법을 제공받은 군은 44% ILS를 나타내었고 75 ㎎/㎏ bid의 화합물 I 단독요법을 제공받은 군은 75% ILS를 나타내었다. 40 ㎎/㎏ 2 x/주의 세툭시맵을 제공받은 군은 16% ILS를 성취하였다. 25 ㎎/㎏ bid의 화합물 I 및 40 ㎎/㎏ 2x/주의 세툭시맵을 제공받은 군은 97% ILS를 나타내었다. 75 ㎎/㎏ bid의 화합물 I 및 40 ㎎/㎏ 2x/주의 세툭시맵을 제공받은 군은 122% ILS를 나타내었다. 표 9 및 도 6을 참조한다.
ILS 계산
50% 50%
군 처리 일수 비히클 일수 % ILS p 값
콤보 비히클 --- --- --- ---
세툭시맵 40 mg/kg 2x/wk
 37 32 16 < 0.0001
화합물 I 25 mg/kg bid
 46 32 44 < 0.0001
화합물 I 75 mg/kg bid
 56 32 75 < 0.0001
화합물 I 25 mg/kg bid + 세툭시맵 40 mg/kg 2x/wk
 63 32 97 < 0.0001
화합물 I 75 mg/kg bid
+ 세툭시맵 40 mg/kg 2x/wk
 71 32 122 < 0.0001
통계학적 분석
25 ㎎/㎏ bid의 화합물 I 및 40 ㎎/㎏ 2x/주의 세툭시맵의 복합 요법 및 75 ㎎/㎏ bid의 화합물 I 및 40 ㎎/㎏ 2x/주의 세툭시맵의 복합 요법 모두의 %TGI는 모든 단독요법 가지들의 경우보다 통계학적으로 우수하였다(p<0.05). 두 단독요법 모두에서 성취된 %ILS는 또한 시험된 모든 단독요법 가지들의 경우보다 통계학적으로 우수하였다(모든 비교에 대해서 p<0.05). 표 10을 참조한다.
처리 대 처리 TGI
p 값* 		ILS
p 값 **
세툭시맵 40 mg/kg 2x/wk
 화합물 I 25 mg/kg bid
 <0.05 0.0010
세툭시맵 40 mg/kg 2x/wk
 화합물 I 75 kg/mg bid <0.05 <0.0001
세툭시맵 40 mg/kg 2x/wk
 화합물 I 25 mg/kg bid + 세툭시맵 40 mg/kg 2x/wk <0.05 <0.0001
세툭시맵 40 mg/kg 2x/wk
 화합물 I 75 kg/mg bid + 세툭시맵 40 mg/kg 2x/wk <0.05 <0.0001
화합물 I 25 mg/kg bid
 화합물 I 75 kg/mg bid <0.05 0.0025
화합물 I 25 mg/kg bid
 화합물 I 25 mg/kg bid
+ 세툭시맵 40 mg/kg 2x/wk		 <0.05 <0.0001
화합물 I 25 mg/kg bid
 화합물 I 75 mg/kg bid + 세툭시맵 40 mg/kg 2x/wk <0.05 <0.0001
화합물 I 75 mg/kg bid 화합물 I 25 mg/kg bid + 세툭시맵 40 mg/kg 2x/wk
 <0.05 0.0089
화합물 I 75 mg/kg bid 화합물 I 75 kg/mg bid + 세툭시맵 40 mg/kg 2x/wk <0.05 0.0002
화합물 I 25 mg/kg bid
+ 세툭시맵 40 mg/kg 2x/wk
 화합물 I 75 kg/mg bid + 세툭시맵 40 mg/kg 2x/wk
 >0.05 0.3210
*일원 분산 분석, 사후 검정 본페로니
**브레스로우-게한-윌콕슨
실시예 6
화합물 I을 포함하는 현탁액을, 40 ㎖의 3.125 ㎎/㎖ 현탁액을 39.6 ㎖의 상기 비히클 및 429.6 ㎎의 상기 블렌드를 사용하여 제조함을 제외하고, 실시예 1에 개시한 바와 유사한 방식으로 제조하였다.
세툭시맵을 2 ㎎/㎖ 용액으로서 임클론 시스템스 인코포레이티드(에르비툭스(등록상표)로서 입수할 수 있다)로부터 구입하였다. 이리노테칸 HCl 하이드로클로라이드를 화이자 인코포레이티드(캄토사(등록상표)로서 입수할 수 있다)로부터 20 ㎎/㎖의 멸균 모 용액으로서 구입하였으며, 상기 용액을 필요한 경우 멸균 염수로 2 ㎎/㎖까지 희석하였다.
실시예 2에 개시한 방식으로 생성된 바와 같은 HT-29 이종이식편-함유 마우스들을, 모든 군이 유사한 출발 평균 종양 부피를 갖도록 종양 부피에 따라 각각 10 마리 마우스의 군들로 무작위로 나누었다. 본 연구를 위한 대략적인 출발 평균 종양 부피는 135 ㎣이었다.
처리는 세포 이식 후 11일째에 시작하여 세포 이식 후 32일째에 끝냈다. 각각의 군에 하기와 같은 상이한 요법을 가하였다:
(1) 마우스에게 화합물 I 비히클 bid po, 세툭시맵 비히클 2x/주 ip, 및 이리노테칸 HCl 비히클 q4d x5 ip 제공;
(2) 마우스에게 이리노테칸 HCl 40 ㎎/㎏ q4d x5 ip 제공;
(3) 마우스에게 화합물 I 25 ㎎/㎏ bid po 제공;
(4) 마우스에게 세툭시맵 40 ㎎/㎏ 2x/주 ip 제공;
(5) 마우스에게 화합물 I 25 ㎎/㎏ bid po 및 이리노테칸 HCl 40 ㎎/㎏ q4d x5 ip 제공;
(6) 마우스에게 세툭시맵 40 ㎎/㎏ 2x/주 ip 및 이리노테칸 HCl 40 ㎎/㎏ q4d x5 ip 제공;
(7) 마우스에게 화합물 I 25 ㎎/㎏ bid po 및 세툭시맵 40 ㎎/㎏ 2x/주 ip 제공;
(8) 마우스에게 화합물 I 25 ㎎/㎏ bid po, 세툭시맵 40 ㎎/㎏ 2x/주 ip, 및 이리노테칸 HCl 40 ㎎/㎏ q4d x5 ip 제공.
상기 화합물 I 현탁액 및 그의 상응하는 비히클을 멸균 1 cc 주사기 및 18-게이지 위관영양 바늘(0.2 ㎖/동물)을 사용하여 매일 2 회 투여하였다. 세툭시맵 및 그의 상응하는 비히클을 멸균 1 cc 주사기 및 26-게이지 바늘(0.2 ㎖/동물)을 사용하여 월요일/목요일 또는 화요일/금요일 스케줄로 주당 2 회 복강 내 투여하였다. 이리노테칸 HCl 및 그의 상응하는 비히클을 멸균 1 cc 주사기 및 26-게이지 바늘(0.2 ㎖/동물)을 사용하여 q4d x5 스케줄로 복강 내 투여하였다. 모든 투여는 25 그램의 평균 마우스 중량을 기준으로 하였다.
종양 측정을 주당 1 회 또는 2 회 수행하였다. 모든 동물들을 상기 실험 전체를 통해 개별적으로 추적하였다.
독성
일반적으로, 개별적인 동물들의 체중 변화 측정 및 총체적인 관찰에 의해 평가 시 상기 개시된 연구에서 임의의 투여 군들에 있어서 큰 독성 징후는 주목되지 않았다. 표 11 및 도 7을 참조한다. 피부 발진과 관련된 EGFR 억제제는 세툭시맵으로 처리한 마우스에서 통상적이었으며 연속적인 처리 하에서조차 자기 제한적인 성질을 가졌다.
Figure 112013022234146-pct00008
종양 성장 억제(TGI)
25 ㎎/㎏ bid의 화합물 I 단독요법을 제공받은 군은 76% TGI를 나타내었다. 40 ㎎/㎏ 2x/주의 세툭시맵 단독요법을 제공받은 군은 58% TGI를 나타내었다. 40 ㎎/㎏ q4dx5의 이리노테칸 HCl 단독요법을 제공받은 군은 59% TGI를 나타내었다. 25 ㎎/㎏ bid의 화합물 I 및 40 ㎎/㎏ q4dx5의 이리노테칸 HCl을 제공받은 군은 98% TGI를 나타내었다. 40 ㎎/㎏ 2x/주의 세툭시맵 및 40 ㎎/㎏ q4dx5의 이리노테칸 HCl을 제공받은 군은 92% TGI를 나타내었다. 25 ㎎/㎏ bid의 화합물 I 및 40 ㎎/㎏ 2x/주의 세툭시맵을 제공받은 군은 >100% TGI를 나타내었다. 25 ㎎/㎏ bid의 화합물 I, 40 ㎎/㎏ 2x/주의 세툭시맵, 및 40 ㎎/㎏ q4dx5의 이리노테칸 HCl을 제공받은 군은 >100% TGI를 나타내었다. 상기 단독요법 군들 중 어느 군에 대해서도 종양 퇴행은 관찰되지 않았다. 25 ㎎/㎏ bid의 화합물 I 및 40 ㎎/㎏ 2x/주의 세툭시맵을 제공받은 군은 10 개 중 5 개가 부분 퇴행(PR)을 나타내었으나 완전 퇴행(CR)은 나타내지 않았다. 25 ㎎/㎏ bid의 화합물 I, 40 ㎎/㎏ 2x/주의 세툭시맵, 및 40 ㎎/㎏ q4dx5의 이리노테칸 HCl을 제공받은 군은 10 개 중 9 개가 PR을, 10 개 중 1 개가 CR을 나타내었다.
표 12 및 13 및 도 8을 참조한다.
Figure 112013022234146-pct00009
Figure 112013022234146-pct00010
생존에 대한 평가
25 ㎎/㎏ bid의 화합물 I 단독요법을 제공받은 군은 80% ILS를 나타내었다. 40 ㎎/㎏ 2x/주의 세툭시맵 단독요법을 제공받은 군은 27% ILS를 나타내었다. 40 ㎎/㎏ q4dx5의 이리노테칸 HCl 단독요법을 제공받은 군은 17% ILS를 나타내었다. 25 ㎎/㎏ bid의 화합물 I 및 40 ㎎/㎏ q4dx5의 이리노테칸 HCl을 제공받은 군은 163% ILS를 나타내었다. 40 ㎎/㎏ 2x/주의 세툭시맵 및 40 ㎎/㎏ q4dx5의 이리노테칸 HCl을 제공받은 군은 80% ILS를 나타내었다. 25 ㎎/㎏ bid의 화합물 I 및 40 ㎎/㎏ 2x/주의 세툭시맵을 제공받은 군은 127% ILS를 나타내었다. 25 ㎎/㎏ bid의 화합물 I, 40 ㎎/㎏ 2x/주의 세툭시맵, 및 40 ㎎/㎏ q4dx5의 이리노테칸 HCl을 제공받은 군은 259% ILS를 나타내었다. 표 14 및 도 9를 참조한다.
ILS 계산
50% 50%
군 처리 일수 비히클 일수 % ILS p 값
콤보 비히클 --- --- --- ---
이리노테칸 HCl
40 mg/kg q4d x5
 35 30 17 < 0.0001
화합물 I
25 mg/kg bid
 54 30 80 < 0.0001
세툭시맵
40 mg/kg 2x/wk
 38 30 27 < 0.0001
화합물 I
25 mg/kg bid +
이리노테칸 HCl
40 mg/kg q4d x5
 79 30 163 < 0.0001
세툭시맵
40 mg/kg 2x/wk +
이리노테칸 HCl
40 mg/kg q4d x5
 54 30 80 < 0.0001
화합물 I
25 mg/kg bid +
세툭시맵
40 mg/kg 2x/wk
 68 30 127 < 0.0001
화합물 I
25 mg/kg bid + 세툭시맵
40 mg/kg 2x/wk + 이리노테칸 HCl
40 mg/kg q4d x5		 105 30 250 < 0.0001
통계학적 분석
화합물 I/세툭시맵, 화합물 I/이리노테칸 HCl, 및 화합물 I/세툭시맵/이리노테칸 HCl 복합 요법의 %TGI는 모든 단독요법 가지들의 경우보다 통계학적으로 우수하였다(p<0.05). 화합물 I/세툭시맵/이리노테칸 HCl 복합 요법의 %TGI는 또한 화합물 I/이리노테칸 HCl 및 세툭시맵/이리노테칸 HCl 복합 요법의 경우보다 통계학적으로 우수하였다(p<0.05).
화합물 I/세툭시맵, 화합물 I/이리노테칸 HCl, 및 화합물 I/세툭시맵/이리노테칸 HCl 복합 요법의 %ILS는 모든 단독요법 가지들의 경우보다 통계학적으로 우수하였다(모든 비교에 대해서 p<0.05). 화합물 I/세툭시맵/이리노테칸 HCl 복합 요법의 %ILS는 또한 화합물 I/이리노테칸 HCl 및 화합물 I/세툭시맵 복합 요법의 경우보다 통계학적으로 우수하였다. 표 15를 참조한다.
처리 대 처리 TGI
p 값* 		ILS
p 값 **
이리노테칸 HCl 40 mg/kg q4d x5 화합물 I 25 mg/kg bid >0.05 <0.0001
이리노테칸 HCl 40 mg/kg q4d x5 세툭시맵 40 mg/kg 2x/wk >0.05 0.5370
이리노테칸 HCl 40 mg/kg q4d x5 화합물 I 25 mg/kg bid + 이리노테칸 HCl 40 mg/kg q4d x5
 <0.05 <0.0001
이리노테칸 HCl 40 mg/kg q4d x5 이리노테칸 HCl 40 mg/kg q4d x5 +
세툭시맵 40 mg/kg 2x/wk
<0.05 <0.0001
이리노테칸 HCl 40 mg/kg q4d x5 화합물 I 25 mg/kg bid + 세툭시맵 40 mg/kg 2x/wk
<0.05 <0.0001
이리노테칸 HCl 40 mg/kg q4d x5 화합물 I 25 mg/kg bid + 세툭시맵 40 mg/kg 2x/wk + 이리노테칸 HCl 40 mg/kg q4d x5
 <0.05 <0.0001
화합물 I 25 mg/kg bid 세툭시맵 40 mg/kg 2x/wk >0.05 <0.0001
화합물 I 25 mg/kg bid 화합물 I 25 mg/kg bid + 이리노테칸 HCl 40 mg/kg q4d x5
 <0.05 0.0004
화합물 I 25 mg/kg bid 이리노테칸 HCl 40 mg/kg q4d x5 +
세툭시맵 40 mg/kg 2x/wk
 >0.05 0.3457
화합물 I 25 mg/kg bid 화합물 I 25 mg/kg bid + 세툭시맵 40 mg/kg 2x/wk
 <0.05 0.0004
화합물 I 25 mg/kg bid 화합물 I 25 mg/kg bid + 세툭시맵 40 mg/kg 2x/wk + 이리노테칸 HCl 40 mg/kg q4d x5
 <0.05 <0.0001
세툭시맵 40 mg/kg 2x/wk 화합물 I 25 mg/kg bid +
이리노테칸 HCl 40 mg/kg q4d x5
 <0.05 <0.0001
세툭시맵 40 mg/kg 2x/wk 이리노테칸 HCl 40 mg/kg q4d x5 +
세툭시맵 40 mg/kg 2x/wk
 <0.05 <0.0001
세툭시맵 40 mg/kg 2x/wk 화합물 I 25 mg/kg bid + 세툭시맵 40 mg/kg 2x/wk
 <0.05 <0.0001
세툭시맵 40 mg/kg 2x/wk 화합물 I 25 mg/kg bid + 세툭시맵 40 mg/kg 2x/wk + 이리노테칸 HCl 40 mg/kg q4d x5
 <0.05 <0.0001
화합물 I 25 mg/kg bid +
이리노테칸 HCl 40 mg/kg q4d x5
 이리노테칸 HCl 40 mg/kg q4d x5 +
세툭시맵 40 mg/kg 2x/wk		 <0.05 0.0006
화합물 I 25 mg/kg bid + 이리노테칸 HCl 40 mg/kg q4d x5
 화합물 I 25 mg/kg bid + 세툭시맵 40 mg/kg 2x/wk >0.05 0.0030
화합물 I 25 mg/kg bid + 이리노테칸 HCl 40 mg/kg q4d x5 화합물 I 25 mg/kg bid + 세툭시맵 40 mg/kg 2x/wk + 이리노테칸 HCl 40 mg/kg q4d x5
 <0.05 0.0420
이리노테칸 HCl 40 mg/kg q4d x5 + 세툭시맵 40 mg/kg 2x/wk
 화합물 I 25 mg/kg bid + 세툭시맵 40 mg/kg 2x/wk <0.05 0.0862
이리노테칸 HCl 40 mg/kg q4d x5 + 세툭시맵 40 mg/kg 2x/wk 화합물 I 25 mg/kg bid + 세툭시맵 40 mg/kg 2x/wk + 이리노테칸 HCl 40 mg/kg q4d x5
 <0.05 <0.0001
화합물 I 25 mg/kg bid + 세툭시맵 40 mg/kg 2x/wk 화합물 I 25 mg/kg bid + 세툭시맵 40 mg/kg 2x/wk + 이리노테칸 HCl 40 mg/kg q4d x5 >0.05 <0.0001
*일원 분산 분석, 사후 검정 본페로니
**브레스로우-게한-윌콕슨

Claims (37)

  1. (A) 활성제로서 프로판-1-설폰산 {3-[5-(4-클로로-페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카보닐]-2,4-다이플루오로-페닐}-아미드(화합물 I) 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 제 1 성분; 및
    (B) 활성제로서 세툭시맵, 에를로티니브 및 그의 약학적으로 허용되는 염으로부터 선택된 EGFR 억제제를 포함하는 제 2 성분
    을 포함하는, V600E 돌연변이를 갖는 b-Raf를 포함하는 결장직장암의 치료에서 동시에 또는 연속적으로 사용하기 위한 복합 제제인 약학 제품.
  2. 삭제
  3. 제 1 항에 있어서,
    EGFR 억제제가 에를로티니브 또는 그의 약학적으로 허용되는 염인 약학 제품.
  4. 제 1 항에 있어서,
    EGFR 억제제가 세툭시맵인 약학 제품.
  5. 제 1 항, 제 3 항 및 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    (C) 활성제로서 이리노테칸 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 제 3 성분을 추가로 포함하는 약학 제품.
  6. 제 5 항에 있어서,
    상기 이리노테칸 또는 그의 약학적으로 허용되는 염이 50 mg/m2/주 내지 200 mg/m2/주의 양으로 투여되는, 약학 제품.
  7. 제 1 항, 제 3 항 및 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    프로판-1-설폰산 {3-[5-(4-클로로-페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카보닐]-2,4-다이플루오로-페닐}-아미드 또는 그의 약학적으로 허용되는 염이 비결정성 형태이거나 10% 이하의 결정도를 갖는, 약학 제품.
  8. (A) 활성제로서 프로판-1-설폰산 {3-[5-(4-클로로-페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카보닐]-2,4-다이플루오로-페닐}-아미드(화합물 I) 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 제 1 성분; 및
    (B) 활성제로서 세툭시맵, 에를로티니브 및 그의 약학적으로 허용되는 염으로부터 선택된 EGFR 억제제를 포함하는 제 2 성분
    을 포함하는, V600E 돌연변이를 갖는 b-Raf를 포함하는 결장직장암의 치료에서 사용하기 위한 약학 키트.
  9. 제 8 항에 있어서,
    활성제로서 이리노테칸 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 제 3 성분을 추가로 포함하는, 약학 키트.
  10. 삭제
  11. 제 1 항에 있어서,
    상기 EGFR 억제제가 세툭시맵이고,
    프로판-1-설폰산 {3-[5-(4-클로로-페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카보닐]-2,4-다이플루오로-페닐}-아미드(화합물 I) 또는 그의 약학적으로 허용되는 염이 1000 mg/일 내지 2500 ㎎/일의 양으로 투여되고; 상기 세툭시맵이 50 mg/m2/주 에내지 700 mg/m2/주의 양으로 투여되는, 약학 제품.
  12. 제 11 항에 있어서,
    화합물 I 또는 그의 약학적으로 허용되는 염이 850 ㎎ 내지 1050 ㎎의 양으로 매일 2 회 투여되고; 세툭시맵이 매주 투여되되, 400 ㎎/㎡ 내지 500 ㎎/㎡의 양으로 최초 투여되고, 200 ㎎/㎡ 내지 300 ㎎/㎡의 양으로 각각 후속 투여되는, 약학 제품.
  13. 제 11 항 또는 제 12 항에 있어서,
    이리노테칸 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 추가로 포함하는, 약학 제품.
  14. 제 13 항에 있어서,
    상기 이리노테칸 또는 그의 약학적으로 허용되는 염이 50 ㎎/㎡ 내지 200 ㎎/㎡의 양으로 매주 투여되는, 약학 제품.
  15. 제 13 항에 있어서,
    상기 이리노테칸 또는 그의 약학적으로 허용되는 염이 처음 4주 동안 매주 75 ㎎/㎡ 내지 175 ㎎/㎡로, 6주 주기로 투여되는, 약학 제품.
  16. 제 13 항에 있어서,
    상기 이리노테칸 또는 그의 약학적으로 허용되는 염이 300 ㎎/㎡ 내지 400 ㎎/㎡로 매 3주마다 1회; 또는 130 ㎎/㎡ 내지 230 ㎎/㎡로 매 2주마다 1회 투여되는, 약학 제품.
  17. 제 1 항에 있어서,
    상기 EGFR 억제제가 에를로티니브 또는 그의 약학적으로 허용되는 염이고,
    화합물 I 또는 그의 약학적으로 허용되는 염이 1000 mg/일 내지 2500 ㎎/일의 양으로 투여되고;
    상기 에를로티니브 또는 그의 약학적으로 허용되는 염이 20 mg/일 내지 500 mg/일의 양으로 투여되는,
    약학 제품.
  18. 삭제
  19. 제 1 항에 있어서,
    (A) 활성제로서 화합물 I 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 제 1 성분;
    (B) 활성제로서 세툭시맵을 포함하는 제 2 성분; 및
    (C) 활성제로서 이리노테칸 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 제 3 성분을 포함하되,
    (A)가 1000 ㎎/일 내지 2500 ㎎/일의 양으로 투여되고, (B)가 50 ㎎/㎡/주 내지 700 ㎎/㎡/주의 양으로 투여되고, (C)가 50 ㎎/㎡/주 내지 200 ㎎/㎡/주의 양으로 투여되는, 약학 제품.
  20. 삭제
  21. 삭제
  22. 제 11 항에 있어서,
    (A)가 1700 mg/일 내지 2100 mg/일의 양으로 투여되는, 약학 제품.
  23. 제 11 항에 있어서,
    (A)가 1920 mg/일의 양으로 투여되는, 약학 제품.
  24. 제 11 항에 있어서,
    (B)가 100 mg/m2/주 내지 600 mg/m2/주의 양으로 투여되는, 약학 제품.
  25. 제 11 항에 있어서,
    (B)가 200 mg/m2/주 내지 500 mg/m2/주의 양으로 투여되는, 약학 제품.
  26. 제 17 항에 있어서,
    (A)가 1700 mg/일 내지 2100 mg/일의 양으로 투여되는, 약학 제품.
  27. 제 17 항에 있어서,
    (A)가 1920 mg/일의 양으로 투여되는, 약학 제품.
  28. 제 17 항에 있어서,
    (B)가 100 mg/일 내지 400 mg/일의 양으로 투여되는, 약학 제품.
  29. 제 17 항에 있어서,
    (B)가 100 mg/일 내지 200 mg/일의 양으로 투여되는, 약학 제품.
  30. 제 17 항에 있어서,
    프로판-1-설폰산 {3-[5-(4-클로로-페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카보닐]-2,4-다이플루오로-페닐}-아미드 또는 그의 약학적으로 허용되는 염이 비결정성 형태이거나 10% 이하의 결정도를 갖는, 약학 제품.
  31. 제 19 항에 있어서,
    (A)가 1700 mg/일 내지 2100 mg/일의 양으로 투여되는, 약학 제품.
  32. 제 19 항에 있어서,
    (A)가 1920 mg/일의 양으로 투여되는, 약학 제품.
  33. 제 19 항에 있어서,
    (B)가 100 mg/m2/주 내지 600 mg/m2/주의 양으로 투여되는, 약학 제품.
  34. 제 19 항에 있어서,
    (B)가 200 mg/m2/주 내지 500 mg/m2/주의 양으로 투여되는, 약학 제품.
  35. 제 19 항에 있어서,
    (C)가 125 mg/m2/주의 양으로 투여되는, 약학 제품.
  36. 제 8 항에 있어서,
    상기 EGFR 억제제가 세툭시맵이고,
    (A)가 1000 mg/일 내지 2500 ㎎/일의 양으로 투여되고, (B)가 50 mg/m2/주 내지 700 mg/m2/주의 양으로 투여되는,
    약학 키트.
  37. 제 8 항에 있어서,
    상기 EGFR 억제제가 에를로티니브 또는 그의 약학적으로 허용되는 염이고,
    (A)가 1000 mg/일 내지 2500 ㎎/일의 양으로 투여되고, (B)가 20 mg/일 내지 500 mg/일의 양으로 투여되는,
    약학 키트.
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