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KR101395881B1 - 브롬화 티오트로피움의 신규한 형태 및 이의 제조 방법 - Google Patents

브롬화 티오트로피움의 신규한 형태 및 이의 제조 방법 Download PDF

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KR101395881B1
KR101395881B1 KR1020077018777A KR20077018777A KR101395881B1 KR 101395881 B1 KR101395881 B1 KR 101395881B1 KR 1020077018777 A KR1020077018777 A KR 1020077018777A KR 20077018777 A KR20077018777 A KR 20077018777A KR 101395881 B1 KR101395881 B1 KR 101395881B1
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프란체스카 스카피타
알레싼드로 폰티롤리
메제이 아드리엔느 코바크스네
쥬디스 아론힘
알렉산드르 제고로프
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시코르, 인크.
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Abstract

본 발명은 브롬화 티오트로피움의 신규한 결정형, 이의 제조 방법 및 약학적 제제에서의 이의 용도에 관한 것이다.

Description

브롬화 티오트로피움의 신규한 형태 및 이의 제조 방법{NOVEL FORMS OF TIOTROPIUM BROMIDE AND PROCESSES FOR PREPARATION THEREOF}
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2005년 12월 19일 출원된 미국 가 특허 출원 제60/752,672호; 2005년 12월 27일 출원된 미국 가 특허 출원 제60/754,530호; 2006년 1월 23일 출원된 미국 가 특허 출원 제60/761,437호; 2006년 2월 15일 출원된 미국 가 특허 출원 제60/774,051호; 2006년 3월 7일 출원된 미국 가 특허 출원 제60/780,310호; 2006년 7월 20일 출원된 미국 가 특허 출원 제60/832,189호; 2006년 10월 12일 출원된 미국 가 특허 출원 제60/851,223호; 2006년 10월 18일 출원된 미국 가 특허 출원 제60/852,740호의 출원일을 우선권 청구하며, 이들의 개시 내용은 본 명세서에서 참고로 인용한다.
브롬화 티오트로피움은 무스카린 수용체에 대한 특이성을 갖는 항콜린제이다. 따라서, 천식 또는 만성 폐쇄 폐병("COPD")의 치료에서 치료 효과를 제공한다.
브롬화 티오트로피움의 화학명은 (1α,2β,4β,5α,7β)-7-[(히드록시디-2-티에닐아세틸)옥시]-9,9-디메틸-3-옥사-6-아조니아트리시클로[3.3.1.3]노난 브롬화물 또는 6β,7β-에폭시-3β-히드록시-8-메틸-1αH,5αH-트로파늄 브롬화물, 디-2- 티에닐글리콜레이트이며, 하기 구조식을 갖는다.
Figure 112007059279430-pct00001
브롬화 티오트로피움
C19H22NO4S2Br
분자량: 472.4
브롬화 티오트로피움은 일수화물 형태로 존재하며, 베링거 인겔하임으로부터 SPIRIVA® HandiHale®로서 상업적으로 구입 가능하다.
아세톤 및 메탄올로부터의 브롬화 티오트로피움의 제조 및 결정화는 미국 특허 출원 제5,610,163호에 개시되어 있는데, 여기서는 융점이 217 내지 218℃인 생성물로서 제공하고 있다.
브롬화 티오트로피움의 결정형은 결정질 브롬화 티오트로피움 일수화물을 기재하는 미국 특허 출원 제6,777,423호, 브롬화 티오트로피움 무수물의 결정형을 기재하는 미국 특허 제6,608,055호, 무수 브롬화 티오트로피움의 다른 결정형을 기재하는 WO 2005/042527호, 및 브롬화 티오트로피움의 결정질 디클로로메탄 용매화물을 기재하는 공개 제IPCOM000143595D와 같은 다양한 공개 문헌에도 보고되어 있다.
상이한 결정형(다형체)의 생성은 몇몇 분자 및 분자 착체의 특성이다. 상기 구조식의 브롬화 티오트로피움과 같은 단일 분자는 융점, X선 회절 패턴, 자외선 흡수 지문 및 NMR 스펙트럼과 같은 독특한 물성을 갖는 다양한 고체를 생성시킬 수 있다. 다형체의 물리적 특성에 있어서의 차이는 부피가 큰 고체에서 인접한 분자(착체)의 분자간 상호 작용 및 배향으로 인해 생긴다. 따라서, 다형체는 동일한 분자 구조식을 공유하는 상이한 고체이지만, 다형체 패밀리 내 다른 형태와 비교하여 상이한 이점 및/또는 불리한 물리적 특성을 갖는다. 약학적 다형체의 가장 중요한 물리적 특성 중 하나가 수용액에서의 용해도이다.
약물의 새로운 결정질 다형체 형태를 발견함으로써, 제제학자들이 목적으로 하는 방출 프로필 및/또는 다른 소정의 특성을 갖는 약물의 약학적 제형을 설계하는 데 사용 가능한 물질의 범위가 넓어진다. 따라서, 브롬화 티오트로피움의 추가의 결정형을 밝혀낼 필요가 있다.
다른 다형체를 유도할 수 있거나, 또 다른 형태 또는 용매화물을 제조할 수 있는 최상의 방법을 제공할 수 있거나, 또는 가공상 이점을 제공할 수 있는 새로운 용매화물로부터 유사한 이점을 도출할 수 있다.
발명의 개요
일구체예에서, 본 발명은 약 8.7, 15.3, 15.5 및 25.3 ± 0.2 ° 2-θ에서 피크를 갖는 분말 XRD 패턴을 특징으로 하는 1형으로 지칭되는 브롬화 티오트로피움의 결정형을 제공한다.
다른 구체예에서, 본 발명은 메탄올 및 아세톤을 약 1/3(부피/부피)의 비율로 포함하는 혼합물로부터 브롬화 티오트로피움을 결정화하는 것을 포함하는 브롬화 티오트로피움의 1형의 제조 방법을 제공한다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 약 23.1, 23.6, 24.1, 30.1 및 30.3 ± 0.2 ° 2-θ에서 피크를 갖는 분말 XRD 패턴을 특징으로 하는 2형으로 지칭되는 브롬화 티오트로피움의 결정형을 제공한다.
일구체예에서, 본 발명은 메탄올 및 아세톤을 약 1/1 또는 약 3/1(부피/부피)로 포함하는 혼합물로부터 브롬화 티오트로피움을 결정화하는 것을 포함하는 브롬화 티오트로피움의 2형의 제조 방법을 제공한다.
다른 구체예에서, 본 발명은 약 27.7, 27.8, 30.3 및 30.5 ± 0.2 ° 2-θ에서 피크를 갖는 분말 XRD 패턴을 특징으로 하는 브롬화 티오트로피움의 결정형을 제공한다. 이 형태를 6형으로 지칭할 수 있다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 아세트산, 메탄올 및 헵탄을 포함하는 혼합물로부터 브롬화 티오트로피움을 결정화하는 것을 포함하는 방법에 의해 브롬화 티오트로피움의 6형을 제조하는 방법을 제공한다.
일구체예에서, 본 발명은 약 8.8, 9.0, 11.7 및 17.7 ± 0.2 ° 2-θ에서 피크를 갖는 분말 XRD 패턴을 특징으로 하는 7형으로 지칭되는 브롬화 티오트로피움의 결정형을 제공한다.
다른 구체예에서, 본 발명은 아세트산 및 아세토니트릴로 구성된 용매 혼합물, 및 디이소프로필에테르를 포함하는 반용매를 포함하는 혼합물로부터 브롬화 티오트로피움을 결정화하는 것을 포함하는 방법에 의해 제조되는 브롬화 티오트로피움의 7형의 제조 방법을 제공한다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 약 16.2, 16.5, 28.0 및 28.3 ± 0.2 ° 2-θ에서 피크를 갖는 분말 XRD 패턴을 특징으로 하는 8형으로 지칭되는 브롬화 티오트로피움의 결정형을 제공한다.
일구체예에서, 본 발명은 브롬화 티오트로피움의 n-프로판올 용매화물을 제공한다.
다른 구체예에서, 본 발명은 9형으로 지칭되는 브롬화 티오트로피움의 결정질 헤미-n-프로판올 용매화물을 제공한다.
다른 구체예에서, 본 발명은 하기 데이터를 갖는 단일 결정 XRD를 특징으로 하는 9형으로 지칭되는 헤미-n-프로판올 용매화물을 제공한다: 단사 결정계; 공간군 Pc, (7번); 단위 셀 변수: a, b, c: 각각 13.4245, 12.0419, 13.6027[Å], 및 알파, 베타, 감마: 각각 90, 103.818, 90[°], 및 부피: 2135.3[Å3], 화학식 C20.5H26BrNO4.5S2에 대해 Z는 4; 및 계산된 밀도 D 1.53[g/cm3]. 상기 헤미-n-프로판올 용매화물 형태는 실질적으로 도 10에 도시된 계산된 PXRD에 의해 확인할 수도 있다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 등온 조건에서 n-프로판올로부터 브롬화 티오트로피움을 결정화하는 것에 의한 브롬화 티오트로피움 9형의 제조 방법을 제공한다.
일구체예에서, 본 발명은 약 20.2, 26.5, 28.0 및 31.2 ± 0.2 ° 2-θ에서 피크를 갖는 분말 XRD 패턴을 특징으로 하는 11형으로 지칭되는 브롬화 티오트로피움의 결정형을 제공한다.
다른 구체예에서, 본 발명은 약 20.9, 21.1, 21.4 및 34.4 ± 0.1 ° 2-θ에서 피크를 갖는 분말 XRD 패턴을 특징으로 하는 12형으로 지칭되는 브롬화 티오트로피움의 결정질 헤미-n-프로판올 용매화물을 제공한다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 n-프로판올 중 브롬화 티오트로피움의 용액을 제공하는 단계. 및 약 55 내지 약 25℃의 온도로 용액을 냉각시켜 현탁액을 얻는 단계에 의한 브롬화 티오트로피움 12형의 제조 방법을 제공한다.
다른 구체예에서, 본 발명은 무정질 브롬화 티오트로피움을 제공한다.
다른 구체예에서, 본 발명은 물, t-부탄올, 메탄올 또는 이의 혼합물 중 브롬화 티오트로피움의 용액을 동결 건조시키는 것을 포함하는 방법에 의한 브롬화 티오트로피움의 무정형의 제조 방법을 제공한다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 수 중 브롬화 티오트로피움의 혼합물을 제공하는 것을 포함하는 방법에 의한, 8.9, 11.9, 13.5, 14.8, 16.7, 17.5, 20.3, 23.6, 24.1 및 26.9 ± 0.2° 2-θ에서 피크를 갖는 PXRD 패턴을 특징으로 하는 브롬화 티오트로피움의 일수화물 형태의 제조 방법을 제공한다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 1형, 2형, 6형, 7형, 8형, 9형, 11형, 12형 및 무정형으로 지칭되는 브롬화 티오트로피움의 미세화된(micronized) 형태를 제공한다.
일구체예에서, 본 발명은 메탄올 및 아세톤을 각각 약 3/1(부피/부피)의 비율로 포함하는 혼합물로부터 브롬화 티오트로피움을 결정화하는 것을 포함하는 방법에 의한, 약 9.82, 10.91, 13.45, 15.34, 17.93, 19.71, 20.90 및 21.45 ± 0.2 ° 2-θ에서 피크를 갖는 분말 XRD 패턴을 특징으로 하는 3형으로 지칭되는 브롬화 티오트로피움의 결정형의 제조 방법을 제공한다.
다른 구체예에서, 본 발명은 에탄올로부터 브롬화 티오트로피움을 결정화하는 것을 포함하는 방법에 의한, 약 9.92, 11.03, 13.41, 15.31, 18.10, 19.91, 20.94 및 21.41 ± 0.2 ° 2-θ에서 피크를 갖는 분말 XRD 패턴을 특징으로 하는 4형으로 지칭되는 브롬화 티오트로피움의 결정형의 제조 방법을 제공한다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 이소프로판올로부터 브롬화 티오트로피움을 결정화하는 것을 포함하는 방법에 의한, 약 9.86, 10.97, i3.28, 15.28, 18.04, 19.80, 20.71, 21.26 ± 0.2 ° 2-θ에서 피크를 갖는 PXRD 패턴을 특징으로 하는 브롬화 티오트로피움의 결정형의 제조 방법을 제공한다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 n-부탄올로부터 브롬화 티오트로피움을 결정화하는 것을 포함하는 방법에 의한, 약 9.82, 10.88, 13.28, 15.27, 16.39, 17.96, 19.67, 20.71 및 21.30 ± 0.2 ° 2-θ에서 피크를 갖는 PXRD 패턴을 특징으로 하는 10형으로 지칭되는 브롬화 티오트로피움의 결정형의 제조 방법을 제공한다.
일구체예에서, 본 발명은 1형, 2형, 6형, 7형, 8형, 9형, 11형, 12형 또는 무정형으로 지칭되는 브롬화 티오트로피움의 1 이상의 형태 및 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약학적 제제를 제공한다.
다른 구체예에서, 본 발명은 1형, 2형, 6형, 7형, 8형, 9형, 11형, 12형 또는 무정형으로 지칭되는 브롬화 티오트로피움의 1 이상의 형태 및 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약학적 제제의 제조 방법을 제공한다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 본 발명의 방법에 따라 제조되는 1형, 2형, 3형, 4형, 6형, 7형, 8형, 9형, 10형, 11형, 12형 또는 무정형으로 지칭되는 브롬화 티오트로피움의 1 이상의 형태 및 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약학적 제제를 제공한다.
일구체예에서, 본 발명은 본 발명의 방법에 따라 제조되는 1형, 2형, 3형, 4형, 6형, 7형, 8형, 9형, 10형, 11형, 12형 또는 무정형으로 지칭되는 브롬화 티오트로피움의 1 이상의 형태 및 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약학적 제제의 제조 방법을 제공한다.
다른 구체예에서, 본 발명은 1형, 2형, 6형, 7형, 8형, 9형, 11형, 12형 또는 무정형으로 지칭되는 브롬화 티오트로피움의 1 이상의 미세화된 형태 및 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약학적 제제를 제공한다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 1형, 2형, 6형, 7형, 8형, 9형, 11형, 12형 또는 무정형으로 지칭되는 브롬화 티오트로피움의 1 이상의 미세화된 형태 및 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약학적 제제의 제조 방법을 제공한다.
일구체예에서, 본 발명은 본 발명의 방법에 따라 제조되는 1형, 2형, 3형, 4형, 6형, 7형, 8형, 9형, 10형, 11형, 12형 또는 무정형으로 지칭되는 브롬화 티오트로피움의 1 이상의 미세화된 형태 및 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약학적 제제를 제공한다.
다른 구체예에서, 본 발명은 본 발명의 방법에 따라 제조되는 1형, 2형, 3형, 4형, 6형, 7형, 8형, 9형, 10형, 11형, 12형 또는 무정형으로 지칭되는 브롬화 티오트로피움의 1 이상의 미세화된 형태 및 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약학적 제제의 제조 방법을 제공한다.
도 1은 브롬화 티오트로피움 1형의 분말 XRD 패턴을 도시한다.
도 2는 브롬화 티오트로피움 2형의 분말 XRD 패턴을 도시한다.
도 3은 브롬화 티오트로피움 2형의 TGA 곡선을 도시한다.
도 4는 브롬화 티오트로피움 6형의 분말 XRD 패턴을 도시한다.
도 5은 브롬화 티오트로피움 6형의 TGA 곡선을 도시한다.
도 6은 브롬화 티오트로피움 7형의 분말 XRD 패턴을 도시한다.
도 7은 브롬화 티오트로피움 7형의 TGA 곡선을 도시한다.
도 8은 브롬화 티오트로피움 8형의 분말 XRD 패턴을 도시한다.
도 9는 브롬화 티오트로피움 8형의 TGA 곡선을 도시한다.
도 10은 브롬화 티오트로피움 9형의 계산된 분말 XRD 패턴을 도시한다.
도 11은 브롬화 티오트로피움 9형의 ORTEP도를 도시한다.
도 12는 브롬화 티오트로피움 11형의 분말 XRD 패턴을 도시한다.
도 13은 브롬화 티오트로피움 11형의 TGA 곡선을 도시한다.
도 14는 브롬화 티오트로피움 12형의 분말 XRD 패턴을 도시한다.
도 15는 브롬화 티오트로피움 12형의 TGA 곡선을 도시한다.
도 16은 브롬화 무정질 티오트로피움형의 분말 XRD 패턴을 도시한다.
상세한 설명
본 명세서에서 사용된 바의 용어 "실온"은 약 18 내지 약 25℃ 범위, 바람직하게는 약 20 내지 약 22℃ 범위의 온도를 지칭한다.
미국 특허 제5,610,163호에 개시된 결정화 방법은 브롬화 티오트로피움을 결정화하여 동일한 결정형을 일관되게 얻는 방법을 교시하는 것에는 실패하였다. 따라서, 본 발명은 상이한 결정질 및 무정질 브롬화 티오트로피움 뿐 아니라 이의 제조 방법도 제공한다.
본 명세서에서 사용된 바의 용어 "용매화물"은 1% 이상의 수준으로 물 이외의 임의의 용매를 포함하는 결정 물질을 지칭한다.
본 발명은 또한 약 8.7, 15.3, 15.5 및 25.3 ± 0.2 ° 2-θ에서 피크를 갖는 분말 XRD("PXRD") 패턴을 특징으로 하는 1형으로 지칭되는 결정질 브롬화 티오트로피움을 제공한다. 1형은 약 9.9, 13.3, 18.0, 20.2 및 24.2 ± 0.2 ° 2-θ에서 피크를 갖는 분말 XRD 패턴을 추가의 특징으로 할 수 있다. 1형은 또한 도 1에 도시된 바와 같은 PXRD 패턴에 의해 실질적으로 확인할 수 있다. 1형이 고체 NMR, FTIR 및 라만 분광법을 포함하나 이에 한정되지 않는 다른 방법에 의해 특징화될 수 있음을 당업자는 인지할 것이다
1형은 브롬화 티오트로피움의 용매화된 형태, 바람직하게는 메탄올레이트일 수 있다. 브롬화 티오트로피움의 결정 1형은 PXRD에 의해 측정시 브롬화 티오트로피움의 임의의 다른 형태를 약 10% 이하로 포함하는, 바람직하게는 브롬화 티오트 로피움의 임의의 다른 형태를 약 5% 이하로 포함하는 비교적 순수한 형태로 제공될 수 있다. 바람직하게는, 브롬화 티오트로피움의 결정 1형은 PXRD에 의해 측정시 브롬화 티오트로피움 일수화물을 약 10% 이하로 포함하는, 바람직하게는 브롬화 티오트로피움 일수화물을 약 5% 이하로 포함하는 비교적 순수한 형태로 제공될 수 있다.
상기한 브롬화 티오트로피움의 1형은 메탄올 및 아세톤을 약 1/3(부피/부피)의 비율로 포함하는 혼합물로부터 브롬화 티오트로피움을 결정화하는 것을 포함하는 방법에 의해 제조한다.
본원에 기재된 상기 결정화 방법 뿐 아니라 하기의 결정화 방법에 사용되는 브롬화 티오트로피움은 당업자에게 공지된 임의의 방법에 의해 얻을 수 있다. 예컨대, 이는 미국 특허 제5,610,163호에 개시된 방법에 의해 얻을 수 있다.
결정화는 메탄올 및 아세톤을 약 1/3(부피/부피)의 비율로 포함하는 혼합물 중 브롬화 티오트로피움의 용액을 제공하는 단계, 및 용액을 냉각시켜 현탁액을 얻는 단계를 포함하는 방법에 의해 수행할 수 있다.
브롬화 티오트로피움의 용액은 브롬화 티오트로피움과, 메탄올 및 아세톤을 약 1/3(부피/부피)의 비율로 포함하는 혼합물을 합하는 단계, 및 가열하는 단계에 의해 제공한다. 바람직하게는, 가열은 약 50 내지 약 60℃, 더욱 바람직하게는 약 57℃의 온도에서 수행한다.
통상적으로, 용액을 냉각시켜 결정형의 침전을 유도한다. 바람직하게는, 용액을 약 -6 내지 약 -14℃, 더욱 바람직하게는 약 -10℃의 온도로 냉각시킨다. 가 장 바람직한 구체예에서, 용액이 약 25 내지 약 20℃ 범위, 바람직하게는 약 21℃의 제1 온도로 냉각된 후, 약 6- 내지 약 -14℃ 범위의 제2 온도로 냉각되도록, 냉각은 점진적으로 수행한다. 바람직하게는, 점진적인 냉각은 약 3 시간의 기간에 걸쳐 수행한다. 약 -10℃의 온도로의 추가 냉각은 바람직하게는 약 5 분의 기간에 걸쳐 수행한다.
현탁액은 약 3 시간 이상 동안 유지하여 침전된 결정형의 수율을 증가시킬 수 있다.
1형의 제조 방법은 현탁액으로부터 결정형을 회수하는 단계를 더 포함할 수 있다. 회수는 여과 후 7 시간 이상 동안 감압 하에서의 건조와 같은 당업계에 공지된 임의의 방법에 의해 수행할 수 있다.
본 발명은 약 23.1, 23.6, 24.1, 30.1 및 30.3 ± 0.2 ° 2-θ에서 피크를 갖는 PXRD 패턴을 특징으로 하는 2형으로 지칭되는 결정질 브롬화 티오트로피움을 추가로 제공한다. 2형은 약 9.9, 11.0, 13.4, 15.3, 18.1, 19.9, 21.4, 24.7, 25.2, 26.0 및 27.2 ± 0.2 ° 2-θ에서 피크를 갖는 PXRD 패턴을 추가의 특징으로 할 수 있다. 2형은 또한 도 2에 도시된 PXRD 패턴에 의해 실질적으로 확인할 수 있다. 2형은 열 중량 분석("TGA")에 의할 때 약 160℃에서 약 0.8 내지 약 2.3%의 중량 손실 단계를 또한 특징으로 할 수 있다. 2형은 또한 도 3에 도시된 TGA 곡선에 의해 실질적으로 확인할 수 있다. 2형은 약 144℃에서 제1 흡열 피크 및 약 228℃에서 제2 흡열 피크를 갖는 차동 주사 열량 측정("DSC") 열 분석도를 또한 특징으로 할 수 있다. 브롬화 티오트로피움 2형은 약 207.6℃의 융점을 추가의 특징으로 할 수 있다. 2형은 고체 NMR, FTIR 및 라만 분광법을 포함하나 이에 한정되지 않는 다른 방법에 의해 특징화될 수 있음을 당업자는 인지할 것이다.
2형은 브롬화 티오트로피움의 용매화된 형태, 바람직하게는 메탄올레이트 용매화물일 수 있다. 바람직하게는, 기체 크로마토그래피("GC")에 의해 측정시 메탄올의 양은 약 41.%이다. 브롬화 티오트로피움의 결정 2형은 PXRD에 의해 측정시 브롬화 티오트로피움의 임의의 다른 형태를 약 10% 이하로 포함하는, 바람직하게는 브롬화 티오트로피움의 임의의 다른 형태를 약 5% 이하로 포함하는 비교적 순수한 형태로 제공될 수 있다. 바람직하게는, 브롬화 티오트로피움의 결정 2형은 PXRD에 의해 측정시 브롬화 티오트로피움 일수화물을 약 10% 이하로 포함하는, 바람직하게는 브롬화 티오트로피움 일수화물을 약 5% 이하로 포함하는 비교적 순수한 형태로 제공될 수 있다.
상기 브롬화 티오트로피움의 2형은 메탄올 및 아세톤을 약 1/1 또는 약 3/1(부피/부피)로 포함하는 혼합물로부터 브롬화 티오트로피움을 결정화하는 것을 포함하는 방법에 의해 제조한다.
결정화는 메탄올 및 아세톤을 약 1/1 또는 약 3/1(부피/부피)의 비율로 포함하는 혼합물 중 브롬화 티오트로피움의 용액을 제공하는 단계, 및 용액을 냉각시켜 현탁액을 얻는 단계를 포함하는 방법에 의해 수행한다.
브롬화 티오트로피움의 용액은 브롬화 티오트로피움과, 메탄올 및 아세톤을 약 1/1 내지 약 3/1(부피/부피)의 비율로 포함하는 혼합물을 합하는 단계, 및 가열하는 단계에 의해 제공한다. 바람직하게는, 가열은 약 50 내지 약 70℃, 더욱 바람직하게는 약 60℃의 온도로 수행한다.
통상적으로, 용액을 냉각시켜 결정형의 침전을 유도한다. 바람직하게는, 냉각은 약 25 내지 약 20℃의 온도로 수행한다. 바람직하게는, 이 온도 범위는 약 3 시간의 기간에 걸쳐 도달한다. 현탁액은 약 2 시간 이상 동안 유지하여 침전된 결정형의 수율을 증가시킬 수 있다.
2형의 제조 방법은 현탁액으로부터 결정형을 회수하는 단계를 더 포함할 수 있다. 회수는 여과 후 7 시간 이상 동안 감압 하에서의 건조와 같은 당업계에 공지된 임의의 방법에 의해 수행할 수 있다.
본 발명은 약 27.7, 27.8, 30.3 및 30.5 ± 0.2 ° 2-θ에서 피크를 갖는 PXRD 패턴을 특징으로 하는 결정질 브롬화 티오트로피움을 추가로 제공한다. 이 형태는 6형으로서 지칭할 수 있다. 이 형태는 약 9.9, 11.0, 13.3, 15.3, 18.1, 19.9 및 21.3 ± 0.2 ° 2-θ에서 피크를 갖는 PXRD 패턴을 추가의 특징으로 할 수 있다. 6형은 또한 도 4에 도시된 PXRD 패턴에 의해 실질적으로 확인할 수 있다. 6형은 TGA에 의할 때 약 160℃에서 약 5.3 내지 약 5.7%의 중량 손실 단계를 추가의 특징으로 할 수 있는데, 여기서 이 수준은 브롬화 티오트로피움 헤미-아세트산 용매화물의 이론치에 해당한다. 6형은 또한 도 5에 도시된 TGA 곡선에 의해 실질적으로 확인할 수 있다. 6형은 약 146 내지 약 150℃ 범위의 제1 흡열 피크 및 약 227 내지 약 228℃ 범위의 제2 흡열 피크를 갖는 DSC 열 분석도를 또한 특징으로 할 수 있다. 6형은 고체 NMR, FTIR 및 라만 분광법을 포함하나 이에 한정되지 않는 다른 방법에 의해 특징화될 수 있음을 당업자는 인지할 것이다.
6형은 브롬화 티오트로피움의 용매화된 형태, 바람직하게는 아세트산 용매화물, 더욱 바람직하게는 헤미-아세트산 용매화물일 수 있다. 바람직하게는, GC에 의해 측정한 바의 아세트산의 양은 약 5.4%이다. 브롬화 티오트로피움의 결정 6형은 PXRD에 의해 측정시 브롬화 티오트로피움의 임의의 다른 형태를 약 10% 이하로 포함하는, 바람직하게는 브롬화 티오트로피움의 다른 임의의 형태를 약 5% 이하로 포함하는 비교적 순수한 형태로 제공될 수 있다. 바람직하게는, 브롬화 티오트로피움의 결정 6형은 PXRD에 의해 측정시 브롬화 티오트로피움 일수화물을 약 10% 이하로 포함하는, 바람직하게는 브롬화 티오트로피움 일수화물을 약 5% 이하로 포함하는 비교적 순수한 형태로 제공될 수 있다.
브롬화 티오트로피움의 6형은 아세트산, 메탄올 및 헵탄을 포함하는 혼합물로부터 브롬화 티오트로피움을 결정화시키는 것을 포함하는 방법에 의해 제조한다.
결정화 방법은 아세트산 및 메탄올을 포함하는 혼합물 중 브롬화 티오트로피움의 제1 용액을 제공하는 단계, 제1 용액에 n-헵탄을 첨가하여 제2 용액을 얻는 단계, 및 제2 용액을 냉각시켜 현탁액을 얻는 단계를 포함한다.
브롬화 티오트로피움의 제1 용액은 브롬화 티오트로피움과, 아세트산 및 메탄올을 포함하는 혼합물을 합하는 단계, 및 가열하는 단계에 의해 제공한다.
아세트산 및 메탄올을 포함하는 제1 용액 중 아세트산 및 메탄올의 비율은 바람직하게는 각각 약 7/1 내지 약 7/2(부피/부피)이다.
바람직하게는, 제1 혼합물을 약 40 내지 약 50℃ 범위의 온도, 더욱 바람직하게는 약 45℃의 온도로 가열한다. 바람직하게는, 가열은 약 1.5 시간의 기간에 걸쳐 수행한다.
바람직하게는, n-헵탄은 제1 용액에 적가한다. 바람직하게는, 적가는 적어도 약 20 내지 약 40분의 기간에 걸쳐 수행한다. 바람직하게는, 첨가는 약 40 내지 약 50℃ 범위의 온도에서, 더욱 바람직하게는 약 45℃의 온도에서 수행한다. n-헵탄의 첨가 후, 얻어진 제2 용액을 약 1/2 시간 내지 약 1 시간 동안 상기 기재한 온도에서 유지한다.
통상적으로, 제2 용액은 냉각시켜 결정형의 침전을 유도한다. 제2 용액은 바람직하게는 약 30 내지 약 20℃ 범위의 온도, 더욱 바람직하게는 약 30 내지 약 23℃ 범위의 온도로 냉각시켜 현탁액을 얻는다. 현탁액은 약 3 시간 이상 동안 유지하여 침전된 결졍형의 수율을 증가시킬 수 있다.
6형의 제조 방법은 현탁액으로부터 결정형을 회수하는 단계를 더 포함할 수 있다. 회수는 여과, n-헵탄을 이용한 여과된 형태의 세척 및 건조와 같은 당업계에 공지된 임의의 방법에 의해 수행할 수 있다.
본 발명은 약 8.8, 9.0, 11.7 및 17.7 ± 0.2 ° 2-θ에서 피크를 갖는 PXRD 패턴을 특징으로 하는 7형으로 지칭되는 결정질 브롬화 티오트로피움을 추가로 제공한다. 7형은 약 13.4, 15.1, 15.3, 15.6, 18.1 및 20.2 ± 0.2 ° 2-θ에서 피크를 갖는 PXRD 패턴을 추가의 특징으로 할 수 있다. 7형은 또한 도 6에 도시된 PXRD 패턴에 의해 실질적으로 확인할 수 있다. 7형은 TGA에 의할 때 약 5.2%의 중량 손실을 추가의 특징으로 할 수 있다. 7형은 또한 도 7에 도시된 TGA에 의해 실질적으로 확인할 수 있다. 7형은 또한 약 136℃에서 제1 흡열 피크 및 약 228.0℃에서 제 2 흡열 피크를 갖는 DSC 열 분석도를 특징으로 할 수 있다. 7형은 고체 NMR, FTIR 및 라만 분광법을 포함하나 이에 한정되지 않는 다른 방법에 의해 특징화될 수 있음을 당업자는 인지할 것이다.
7형은 브롬화 티오트로피움의 용매화된 형태, 바람직하게는 아세트산 용매화물일 수 있다. 바람직하게는, GC에 의해 측정된 바의 아세트산의 양은 약 1.7%이다. 브롬화 티오트로피움의 결정 7형은 PXRD에 의해 측정시 브롬화 티오트로피움의 임의의 다른 형태를 약 10% 이하로 포함하는, 바람직하게는 브롬화 티오트로피움의 임의의 다른 형태를 5% 이하로 포함하는 비교적 순수한 형태로 제공할 수 있다. 바람직하게는, 브롬화 티오트로피움의 결정 7형은 PXRD에 의해 측정시 브롬화 티오트로피움 일수화물을 약 10% 이하로 포함하는, 바람직하게는 브롬화 티오트로피움 일수화물을 5% 이하로 포함하는 비교적 순수한 형태로 제공할 수 있다.
상기 브롬화 티오트로피움의 7형은 아세트산 및 아세토니트릴로 구성된 용매 혼합물, 및 디이소프로필에테르를 포함하는 반용매를 포함하는 혼합물로부터 브롬화 티오트로피움을 결정화하는 것을 포함하는 방법에 의해 제조한다.
결정화 방법은 상기 용매 중 브롬화 티오트로피움의 용액을 제공하는 단계, 및 디이소프로필에테르를 용액에 첨가하여 현탁액을 얻는 단계를 포함한다.
바람직하게는, 브롬화 티오트로피움의 용액은 브롬화 티오트로피움과 상기 용매를 합하는 단계, 및 가열하는 단계에 의해 제공한다.
상기 용매 중 아세트산 및 아세토니트릴의 비율은 바람직하게는 각각 약 1/4 내지 약 1/5(부피/부피)이다.
바람직하게는, 가열은 약 40 내지 약 50℃ 범위의 온도로 수행한다. 더욱 바람직하게는, 가열은 약 45℃의 온도에서 수행한다. 바람직하게는, 가열은 약 1.5 시간의 기간 동안 수행한다.
디이소프로필에테르의 용액에의 첨가는 바람직하게는 적가로, 더욱 바람직하게는 15 분 이상에 걸쳐 수행한다. 바람직하게는, 첨가는 약 40 내지 약 50℃ 범위의 온도에서, 더욱 바람직하게는 약 45℃의 온도에서 수행한다. 디이소프로필에테르의 첨가 후, 얻어진 현탁액을 약 1 시간 동안 상기 기재한 온도에서 유지한다.
통상적으로, 현탁액을 냉각시켜 침전된 생성물의 수율을 증가시킨다. 바람직하게는, 냉각은 약 30 내지 약 20℃의 온도로 수행하고, 더욱 바람직하게는 용액은 약 30 내지 약 21℃의 온도로 냉각시킨다. 냉각은 3 시간 이상의 기간 동안 수행한다.
7형의 제조 방법은 현탁액으로부터 결정형을 회수하는 단계를 더 포함할 수 있다. 회수는 여과 후 디이소프로필에테르를 이용한 여과된 형태의 세척 및 건조와 같은 당업계에 공지된 방법에 의해 수행할 수 있다.
본 발명은 약 16.2, 16.5, 28.0 및 28.3 ± 0.2 ° 2-θ에서 피크를 갖는 PXRD 패턴을 특징으로 하는 8형으로 지칭되는 결정질 브롬화 티오트로피움을 제공한다. 8형은 약 9.9, 11.0, 13.4, 15.3, 17.9, 19.7, 20.9 및 21.4 ± 0.2 ° 2-θ에서 피크를 갖는 PXRD 패턴을 추가의 특징으로 할 수 있다. 8형은 또한 도 8에 도시된 PXRD 패턴에 의해 실질적으로 확인할 수 있다. 8형은 TGA에 의할 때 약 5.1%의 중량 손실을 추가의 특징으로 할 수 있다. 8형은 또한 도 9에 도시된 TGA 패턴 에 의해 실질적으로 확인할 수 있다. 8형은 또한 약 149℃에서 제1 흡열 피크 및 약 226℃에서 제2 흡열 피크를 갖는 DSC 열 분석도를 특징으로 할 수 있다. 8형은 고체 NMR, FTIR 및 라만 분광법을 포함하나 이에 한정되지 않는 다른 방법에 의해 특징화될 수 있음을 당업자는 인지할 것이다.
8형은 브롬화 티오트로피움의 용매화된 형태, 바람직하게는 알콜레이트, 더욱 바람직하게는 메탄올레이트일 수 있다. 브롬화 티오트로피움의 결정 8형은 PXRD에 의해 측정시 브롬화 티오트로피움의 임의의 다른 형태를 약 10% 이하로 포함하는, 바람직하게는 브롬화 티오트로피움의 임의의 다른 형태를 약 5% 이하로 포함하는 비교적 순수한 형태로 제공될 수 있다. 바람직하게는, 브롬화 티오트로피움의 결정 8형은 PXRD에 의해 측정시 브롬화 티오트로피움 일수화물을 약 10% 이하로 포함하는, 바람직하게는 브롬화 티오트로피움 일수화물을 약 5% 이하로 포함하는 비교적 순수한 형태로 제공될 수 있다.
브롬화 티오트로피움의 결정 8형은 메탄올로부터 브롬화 티오트로피움을 결정화하는 것을 포함하는 방법에 의해 제조한다.
상기 방법은 메탄올 중 브롬화 티오트로피움의 용액을 제공하는 단계, 및 용액을 냉각시켜 현탁액을 얻는 단계를 포함한다.
바람직하게는, 메탄올 중 브롬화 티오트로피움의 용액은 브롬화 티오트로피움 및 메탄올을 합하는 단계, 및 가열하여 용액을 얻는 단계에 의해 제공한다. 바람직하게는, 가열은 약 61 내지 약 65℃ 범위의 온도에서 수행한다. 더욱 바람직하게는, 가열은 약 63℃의 온도에서 수행한다. 바람직하게는, 가열은 약 1 시간의 기간 동안 수행한다.
통상적으로, 용액을 냉각시켜 결정형의 침전을 유도한다. 용액은 바람직하게는 약 27 내지 약 22℃ 범위의 온도로 냉각시킨다. 더욱 바람직하게는, 용액은 약 22℃의 온도로 냉각시킨다. 약 2 시간 이상의 기간에 걸쳐 상기 온도에 도달한다.
얻어진 현탁액은 약 3.5 시간 이상 동안 유지하여 침전된 생성물을 수율을 증가시킬 수 있다.
결정 8형의 제조 방법은 현탁액으로부터 결정형을 회수하는 단계를 더 포함할 수 있다. 얻어진 침전은 여과 후 메탄올을 이용한 여과된 형태의 세척 및 건조와 같은 당업계에 공지된 임의의 방법에 의해 현탁액으로부터 회수할 수 있다.
본 발명은 또한 브롬화 티오트로피움의 n-프로판올 용매화물을 제공한다.
본 발명은 또한 도 10에 도시된 계산된 PXRD 패턴에 의해 실질적으로 확인되는 결정질 브롬화 티오트로피움 헤미-n-프로판올 용매화물을 제공한다. 결정질 n-프로판올 용매화물은 TGA에 의할 때 약 5.9%의 중량 손실을 추가의 특징으로 할 수 있는데, 여기서 이 수준은 브롬화 티오트로피움의 헤미-n-프로판올 용매화물의 이론치에 해당한다. 헤미-n-프로판올레이트의 화학량론치는 5.9%이다. 브롬화 티오트로피움의 결정질 헤미-n-프로판올 용매화물은 PXRD에 의해 측정시 브롬화 티오트로피움의 임의의 다른 형태를 약 10% 이하로 포함하는, 바람직하게는 브롬화 티오트로피움의 임의의 다른 형태를 약 5% 이하로 포함하는 비교적 순수한 형태로 제공될 수 있다. 바람직하게는, 브롬화 티오트로피움의 헤미-n-프로판올 용매화물은 PXRD에 의해 측정시 브롬화 티오트로피움 일수화물을 약 10% 이하로 포함하는, 바람직하게는 브롬화 티오트로피움 일수화물을 약 5% 이하로 포함하는 비교적 순수한 형태로 제공될 수 있다. 9형이 고체 NMR, FTIR 및 라만 분광법을 포함하나 이에 한정되지 않는 다른 방법에 의해 특징화될 수 있음을 당업자는 인지할 것이다
본 발명은 하기 데이터를 갖는 단일 결정 XRD를 특징으로 하는 9형으로 지칭되는 브롬화 티오트로피움의 헤미-n-프로판올 용매화물을 제공한다: 단사 결정계; 공간군 Pc, (7번); 단위 셀 변수: a, b, c: 각각 13.42, 12.04, 13.60[Å], 및 알파, 베타, 감마: 각각 90, 103.8, 90[°], 및 부피: 2135[Å3], 화학식 C20.5H26BrNO4.5S2에 대해 Z는 4; 및 계산된 밀도 D 1.53[g/cm3]. 상기 헤미-n-프로판올 형태는 또한 도 11에 도시된 ORTEP도에 의해 실질적으로 확인할 수 있다.
본 발명은 등온 조건에서 n-프로판올로부터 브롬화 티오트로피움을 결정화하는 것에 의한, 하기 데이터를 갖는 단일 결정 XRD를 특징으로 하는 9형으로 지칭되는 브롬화 티오트로피움의 제조 방법을 제공한다: 단사 결정계; 공간군 Pc, (7번); 단위 셀 변수: a, b, c: 각각 13.4245, 12.0419, 13.6027[Å], 및 알파, 베타, 감마: 각각 90, 103.818, 90[°], 및 부피: 2135.3[Å3], 화학식 C20 .5H26BrNO4 .5S2에 대해 Z는 4; 및 계산된 밀도 D 1.53[g/cm3].
통상적으로 "등온 조건"이라는 용어는 일정한 온도를 지칭한다. 바람직하게 는, 9형의 제조를 위한 등온 조건은 25℃의 온도이다.
방법은 n-프로판올 중 브롬화 티오트로피움의 용액을 제공하는 단계, 용액을 25℃의 온도로 냉각시켜 혼합물을 얻는 단계, 및 약 5 일 동안 25℃에서 혼합물을 유지하는 단계를 포함한다.
바람직하게는, 브롬화 티오트로피움의 용액은 브롬화 티오트로피움 및 n-프로판올을 합하는 단계, 및 가열하는 단계에 의해 제공한다. 가열은 바람직하게는 약 80 내지 약 100℃, 바람직하게는 97℃의 온도로 수행한다.
통상적으로, 용액을 냉각시켜 단일 결정의 침전을 유도한다.
9형의 제조 방법은 결정형을 회수하는 단계를 더 포함할 수 있다. 회수는 여과, 여과된 형태의 세척 및 건조와 같은 당업계에 공지된 임의의 방법에 의해 수행할 수 있다.
본 발명은 약 20.2, 26.5, 28.0 및 31.2 ± 0.2 ° 2-θ에서 피크를 갖는 PXRD 패턴을 특징으로 하는 11형으로 지칭되는 브롬화 티오트로피움의 결정형을 제공한다. 11형은 약 8.9, 15.6, 17.7, 21.7, 23.4 및 24.3 ± 0.2 ° 2-θ에서 피크를 갖는 XRD 패턴을 추가의 특징으로 할 수 있다. 11형은 또한 도 12에 도시된 PXRD 패턴에 의해 실질적으로 확인할 수 있다. 11형은 TGA에 의할 때 약 < 0.1%의 중량 손실을 추가의 특징으로 할 수 있다. 11형은 또한 도 13에 도시된 TGA 곡선에 의해 실질적으로 확인할 수 있다. 11형은 약 227℃에서 흡열 피크를 갖는 DSC 열 분석도를 추가의 특징으로 할 수 있다. 11형이 고체 NMR, FTIR 및 라만 분광법을 포함하나 이에 한정되지 않는 다른 방법에 의해 특징화될 수 있음을 당업자는 인지 할 것이다
11형은 브롬화 티오트로피움의 무수 형태일 수 있다. 브롬화 티오트로피움의 결정 11형은 PXRD에 의해 측정시 브롬화 티오트로피움의 임의의 다른 형태를 약 10% 이하로 포함하는, 바람직하게는 브롬화 티오트로피움의 임의의 다른 형태를 약 5% 이하로 포함하는 비교적 순수한 형태로 제공될 수 있다. 바람직하게는, 브롬화 티오트로피움의 결정 11형은 PXRD에 의해 측정시 브롬화 티오트로피움 일수화물을 약 10% 이하로 포함하는, 바람직하게는 브롬화 티오트로피움 일수화물을 약 5% 이하로 포함하는 비교적 순수한 형태로 제공될 수 있다.
브롬화 티오트로피움의 결정 11형은 임의의 브롬화 티오트로피움 용매화물을 약 160 내지 약 170℃ 범위의 온도로 가열하는 것을 포함하는 방법에 의해 제조한다.
바람직하게는, 브롬화 티오트로피움 용매화물은 약 160℃의 온도로 가열한다. 바람직하게는, 가열은 약 1 내지 약 2 시간 동안, 더욱 바람직하게는 약 1 시간 동안 수행한다.
본 발명은 약 20.9, 21.1, 21.4 및 34.4 ± 0.1 ° 2-θ에서 피크를 갖는 분말 XRD 패턴을 특징으로 하는 12형으로 지칭되는 브롬화 티오트로피움의 결정질 헤미-n-프로판올 용매화물을 제공한다.
12형은 약 9.9, 11.0, 13.5, 15.3, 18.1, 19.9, 20.9, 21.1, 21.4, 23.9, 25.1, 27.1 및 34.4 ± 0.2 ° 2-θ에서 피크를 갖는 PXRD 패턴을 추가의 특징으로 할 수 있다. 12형은 또한 도 14에 도시된 PXRD에 의해 실질적으로 확인할 수 있다. 12형은 TGA에 의할 때 약 125 내지 약 184℃의 온도에서의 약 5.9%의 중량 손실을 추가의 특징으로 할 수 있는데, 여기서 이 수준은 브롬화 티오트로피움의 헤미-n-프로판올 용매화물의 이론치에 해당한다. 12형은 또한 도 15에 도시된 TGA 곡선에 의해 실질적으로 확인할 수 있다. 12형은 158℃에서 제1 흡열 피크, 및 약 229℃에서 제2 흡열 피크를 갖는 DSC 열 분석도를 추가의 특징으로 할 수 있다. 12형이 고체 NMR, FTIR 및 라만 분광법을 포함하나 이에 한정되지 않는 다른 방법에 의해 특징화될 수 있음을 당업자는 인지할 것이다
브롬화 티오트로피움 12형은 n-프로판올 중 브롬화 티오트로피움의 용액을 제공하는 단계, 및 약 55 내지 약 25℃의 온도로 냉각시켜 현탁액을 얻는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조한다.
바람직하게는, n-프로판올 중 브롬화 티오트로피움의 용액은 브롬화 티오트로피움 및 n-프로판올을 합하는 단계, 및 가열하는 단계에 의해 제공한다. 가열은 바람직하게는 약 80 내지 약 100℃, 바람직하게는 97℃의 온도로 수행한다.
통상적으로, 용액을 냉각시켜 상기 결정형의 침전을 유도한다. 용액은 바람직하게는 약 55 내지 약 25℃의 온도로 냉각시킨다. 바람직하게는, 냉각은 점진적으로 수행한다. 점진적인 냉각은 약 55℃의 온도에 도달시키는 단계, 및 그 후 약 25 내지 약 21℃의 온도로 추가로 냉각시키는 단계에 의해 수행한다. 바람직하게는, 약 4 시간의 기간에 걸쳐 55℃에 도달시킨다. 바람직하게는, 약 3 시간의 기간에 걸쳐 약 25 내지 약 21℃의 온도에 도달시킨다.
바람직하게는, 냉각된 현탁액은 약 5 내지 약 18 시간 동안 추가로 유지한 다.
9형의 제조 방법은 현탁액으로부터 결정형을 회수하는 단계를 더 포함할 수 있다. 회수는 여과, 여과된 형태의 세척 및 건조와 같은 당업계에 공지된 임의의 방법에 의해 수행할 수 있다.
본 발명은 브롬화 티오트로피움의 무정형을 제공한다. 무정질 브롬화 티오트로피움은 도 16에 도시된 PXRD에 의해 실질적으로 확인할 수 있다. 브롬화 티오트로피움의 무정형은 PXRD에 의해 측정시 브롬화 티오트로피움의 임의의 다른 형태를 약 10% 이하로 포함하는, 바람직하게는 브롬화 티오트로피움의 임의의 다른 형태를 약 5% 이하로 포함하는 비교적 순수한 형태로 제공될 수 있다. 바람직하게는, 브롬화 티오트로피움의 무정형은 PXRD에 의해 측정시 브롬화 티오트로피움 일수화물을 약 10% 이하로 포함하는, 바람직하게는 브롬화 티오트로피움 일수화물을 약 5% 이하로 포함하는 비교적 순수한 형태로 제공될 수 있다.
브롬화 티오트로피움의 무정형은 물, t-부탄올, 메탄올 또는 이의 혼합물 중 브롬화 티오트로피움의 용액을 동결 건조시키는 것을 포함하는 방법에 의해 제조한다.
통상적으로, 브롬화 티오트로피움의 임의의 형태를 동결 건조 절차를 위한 출발 물질로서 사용할 수 있다. 1형, 2형 및 8형으로 지칭되는 브롬화 티오트로피움의 메탄올레이트 형태, 및 9형으로 지칭되는 브롬화 티오트로피움의 n-프로판올 용매화물 형태는 상기 방법을 위한 바람직한 출발 물질이다. 바람직하게는, 용액은 물, t-부탄올, 메탄올 또는 이의 혼합물에 브롬화 티오트로피움을 용해시켜 제조한 다. 바람직하게는, 용해는 약 20 내지 약 40℃의 온도에서 수행한다. 얻어진 용액은 동결 건조 전에 여과할 수 있다. 동결 건조는 약 24 내지 약 48 시간 동안 수행할 수 있다.
본 발명은 메탄올 및 아세톤을 각각 약 3/1(부피/부피)의 비율로 포함하는 혼합물로부터 브롬화 티오트로피움을 결정화하는 것을 포함하는 방법에 의한, 약 9.82, 10.91, 13.45, 15.34, 17.93, 19.71, 20.90 및 21.45 ± 0.2 ° 2-θ에서 피크를 갖는 분말 XRD 패턴을 특징으로 하는 3형으로 지칭되는 브롬화 티오트로피움의 결정형의 제조 방법을 제공한다.
결정화 방법은 메탄올 및 아세톤을 각각 약 3/1(부피/부피)의 비율로 포함하는 혼합물 중 브롬화 티오트로피움을 제공하는 단계, 및 용액을 냉각시켜 현탁액을 얻는 단계를 포함한다.
용액은 브롬화 티오트로피움과, 메탄올 및 아세톤을 각각 약 3/1(부피/부피)의 비율로 포함하는 혼합물을 합하는 단계, 및 가열하는 단계에 의해 제공한다.
바람직하게는, 가열은 약 50 내지 약 70℃의 온도로, 더욱 바람직하게는 약 60℃의 온도로 수행한다.
통상적으로, 용액을 냉각시켜 결정형의 침전을 유도한다. 바람직하게는, 냉각은 약 실온 내지 약 -5℃의 온도로 수행한다. 바람직하게는, 냉각을 실온 미만의 온도로 수행할 경우, 그 온도에 약 5 분의 기간에 걸쳐 도달시킨다.
바람직하게는, 현탁액은 약 3 시간 이상 동안 유지시켜 결정형의 수율을 증가시킬 수 있다. 3형의 제조 방법은 현탁액으로부터 결정형을 회수하는 단계를 더 포함할 수 있다.
3형의 제조 방법은 현탁액으로부터 3형을 회수하는 단계를 더 포함할 수 있다. 회수는 여과, 및 약 30 분 동안 질소 분위기 하에서의 건조 후, 약 15 시간 이상 동안 감압 하에서의 추가의 건조와 같은 당업계에 공지된 임의의 방법에 의해 수행할 수 있다.
본 발명은 n-부탄올로부터 브롬화 티오트로피움을 결정화하는 것을 포함하는 방법에 의한, 약 9.82, 10.88, 13.28, 15.27, 16.39, 17.96, 19.67, 20.71 및 21.30 ± 0.2 ° 2-θ에서 피크를 갖는 PXRD 패턴을 특징으로 하는 10형으로 지칭되는 브롬화 티오트로피움의 결정형의 제조 방법을 제공한다.
방법은 n-부탄올 중 브롬화 티오트로피움의 용액을 제공하는 단계, 및 용액을 냉각시켜 현탁액을 얻는 단계를 포함한다.
용액은 브롬화 티오트로피움 및 n-부탄올을 합하는 단계, 및 가열하는 단계에 의해 제공한다. 바람직하게는, 가열은 약 90 내지 약 96℃ 범위의 온도로 수행하며, 더욱 바람직하게는 가열은 약 94℃의 온도로 수행한다. 바람직하게는, 약 90 내지 약 96℃ 범위의 온도로의 가열은 약 2.5 내지 3 시간의 기간에 걸쳐 수행한다. 임의로, 냉각 전에 고온 용액을 여과할 수 있다.
일반적으로, 용액을 냉각시켜 결정질 생성물의 침전을 유도한다. 용액을 바람직하게는 약 25 내지 약 20℃ 범위의 온도로 냉각시키며, 더욱 바람직하게는 용액을 약 22℃의 온도로 냉각시킨다. 약 6 시간 이상의 기간에 걸쳐 상기 온도에 도달시킨다.
얻어진 현탁액을 유지하여 결정화된 생성물의 수율을 증가시킨다. 바람직하게는 현탁액을 약 5 시간 이상 동안 유지한다.
결정 10형의 제조 방법은 현탁액으로부터 결정 10형을 회수하는 단계를 더 포함할 수 있다. 회수는 여과, n-부탄올을 이용한 여과된 형태의 세척 및 건조와 같은 당업계에 공지된 임의의 방법에 의해 수행할 수 있다.
본 발명은 에탄올로부터 브롬화 티오트로피움을 결정화하는 것을 포함하는 방법에 의한, 약 9.92, 11.03, 13.41, 15.31, 18.10, 19.91, 20.94 및 21.41 ± 0.2 ° 2-θ에서 피크를 갖는 분말 XRD 패턴을 특징으로 하는 4형으로 지칭되는 브롬화 티오트로피움의 결정형의 제조 방법을 제공한다.
바람직하게는, 방법은 에탄올 중 브롬화 티오트로피움의 용액을 제공하는 단계, 및 용액을 냉각시켜 현탁액을 얻는 단계를 포함한다.
용액은 브롬화 티오트로피움 및 에탄올을 합하는 단계, 및 가열하는 단계에 의해 제공한다.
바람직하게는, 용액은 약 70 내지 약 80℃ 범위의 온도로 가열한다. 더욱 바람직하게는, 가열은 약 73 내지 약 78℃ 범위의 온도에서 수행한다.
통상적으로, 용액을 냉각시켜 결정형의 침전을 유도한다. 바람직하게는, 용액은 실온으로 냉각시킨다. 바람직하게는, 실온으로의 냉각은 약 5 시간의 기간에 걸쳐 수행한다. 얻어진 현탁액을 약 3 시간 이상 동안 유지하여 결정화된 생성물의 수율을 증가시킨다.
상기 결정형의 제조 방법은 현탁액으로부터 상기 결정형을 회수하는 단계를 더 포함할 수 있다. 회수 단계는 여과, 약 30 분 동안 질소 분위기 하에서의 건조 후 약 9 시간 이상 동안 감압 하에서의 추가의 건조와 같은 당업계에 공지된 임의의 방법에 의해 수행할 수 있다.
본 발명은 이소프로판올부터 브롬화 티오트로피움을 결정화하는 것을 포함하는 방법에 의한, 약 9.86, 10.97, 13.28, 15.28, 18.04, 19.80, 20.71, 21.26 ± 0.2 ° 2-θ에서 피크를 갖는 PXRD 패턴을 특징으로 하는 브롬화 티오트로피움의 결정형의 제조 방법을 제공한다.
방법은 이소프로판올 중 브롬화 티오트로피움의 용액을 제공하는 단계, 및 용액을 냉각시켜 현탁액을 얻는 단계를 포함한다.
용액은 브롬화 티오트로피움 및 이소프로판올을 합하는 단계, 및 가열하는 단계에 의해 제공한다. 바람직하게는, 가열은 약 80 내지 약 100℃의 온도로, 더욱 바람직하게는 약 81℃의 온도로 수행한다. 바람직하게는, 약 5 시간의 기간 동안 약 80 내지 약 100℃의 온도로 이소프로판올 배합물을 가열한다. 임의로, 고온 용액을 냉각 전에 여과할 수 있다.
통상적으로, 용액을 냉각시켜 결정의 침전을 유도한다. 용액은 바람직하게는 약 25 내지 약 21℃의 온도로 냉각시키며, 더욱 바람직하게는 용액은 약 23 내지 약 25℃ 범위의 온도로 냉각시킨다. 약 4 시간 이상, 바람직하게는 약 4 내지 약 5 시간의 기간에 걸쳐 상기 온도에 도달시킨다.
얻어진 현탁액을 유지하여 결정화된 생성물의 수율을 증가시킨다. 바람직하게는, 현탁액을 약 5 시간 이상 동안 유지한다.
상기 결정형의 제조 방법은 현탁액으로부터 결정형을 회수하는 단계를 더 포함할 수 있다. 회수는 여과, 여과된 형태의 세척 및 건조와 같은 당업계에 공지된 임의의 방법에 의해 수행할 수 있다.
본 발명은 수 중 브롬화 티오트로피움의 혼합물을 제공하는 단계를 포함하는 방법에 의한, 약 8.9, 11.9, 13.5, 14.8, 16.7, 17.5, 20.3, 23.6, 24.1 및 26.9 ± 0.2 ° 2-θ에서 피크를 갖는 PXRD 패턴을 특징으로 하는 브롬화 티오트로피움의 일수화물 형태의 제조 방법을 제공한다.
출발 브롬화 티오트로피움은 브롬화 티오트로피움의 임의의 형태일 수 있다. 브롬화 티오트로피움의 임의의 형태란 브롬화 티오트로피움 용매화물, 무수물 및 무정형을 지칭한다. 통상적으로, 브롬화 티오트로피움 용매화물은 브롬화 티오트로피움의 용매화된 형태를 지칭한다. 바람직하게는, 브롬화 티오트로피움의 용매화물 형태는 알콜레이트 및 아세트산 용매화물로 구성된 군에서 선택된다. 바람직하게는, 알콜레이트는 브롬화 티오트로피움의 임의의 알콜레이트 용매화물, 더욱 바람직하게는 메탄올레이트, 에탄올레이트, n-프로판올 용매화물, 이소프로판올레이트 및 n-부탄올레이트이며, 가장 바람직하게는 n-프로판올 용매화물 및 메탄올레이트이다.
바람직하게는, 혼합물은 실온에서 제공한다. 방법은 약 4 내지 8 시간 동안 실온에서 혼합물을 유지하는 단계를 포함할 수 있다.
일수화물의 제조 방법은 혼합물로부터 일수화물을 회수하는 단계를 더 포함할 수 있다. 회수는 현탁액의 여과, 브롬화 티오트로피움의 일수화물 형태의 여과 된 침전의 세척, 및 질소 스트림 하에서의 건조를 포함하는 방법에 의해 수행할 수 있다.
1형, 2형, 6형, 7형, 8형, 9형, 11형, 12형 및 무정형으로 지칭되는 브롬화 티오트로피움의 신규한 형태를 미세화하여 제제에 적절한 물질을 제조할 수 있다. 통상적으로 미세화된 브롬화 티오트로피움과 관련하여 사용되는 "제제에 적절한"이라는 용어는 20 미크론 미만의 입자가 90% 이상인 브롬화 티오트로피움에 해당한다.
일구체예에서, 본 발명은 1형, 2형, 6형, 7형, 8형, 9형, 11형, 12형 및 무정형으로 지칭되는 브롬화 티오트로피움의 미세화된 형태를 제공한다. 통상적으로, "미세화된"이라는 용어는 입자의 90% 이상이 20 미크론 미만의 입자 크기를 갖는 물질을 지칭한다.
미세화 공정 후에 임의로 미세화된 형태를 적절한 용매에 노출시켜 용매화물 중 용매의 초기 함량을 회복하는 단계를 포함하는 과정을 수행할 수 있다. 일반적으로, "적절한 용매"라는 용어는 원래의 용매화된 형태의 용매의 종류에 상당한다.
본 발명은 1형, 2형, 6형, 7형, 8형, 9형, 11형, 12형 또는 무정형으로 지칭되는 브롬화 티오트로피움의 1 이상의 형태 및 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약학적 제제를 제공한다.
본 발명은 1형, 2형, 6형, 7형, 8형, 9형, 11형, 12형 또는 무정형으로 지칭되는 브롬화 티오트로피움의 1 이상의 형태 및 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약학적 제제의 제조 방법을 제공한다.
본 발명은 본 발명의 방법에 따라 제조된 1형, 2형, 3형, 4형, 6형, 7형, 8형, 9형, 10형, 11형, 12형 또는 무정형으로 지칭되는 브롬화 티오트로피움의 1 이상의 형태 및 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약학적 제제를 제공한다.
본 발명은 본 발명의 방법에 따라 제조된 1형, 2형, 3형, 4형, 6형, 7형, 8형, 9형, 10형, 11형, 12형 또는 무정형으로 지칭되는 브롬화 티오트로피움의 1 이상의 형태 및 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약학적 제제의 제조 방법을 제공한다.
본 발명은 1형, 2형, 6형, 7형, 8형, 9형, 11형, 12형 또는 무정형으로 지칭되는 브롬화 티오트로피움의 1 이상의 미세화된 형태 및 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약학적 제제를 제공한다.
본 발명은 1형, 2형, 6형, 7형, 8형, 9형, 11형, 12형 또는 무정형으로 지칭되는 브롬화 티오트로피움의 1 이상의 미세화된 형태 및 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약학적 제제의 제조 방법을 제공한다.
본 발명은 본 발명의 방법에 따라 제조된 1형, 2형, 3형, 4형, 6형, 7형, 8형, 9형, 10형, 11형, 12형 또는 무정형으로 지칭되는 브롬화 티오트로피움의 1 이상의 미세화된 형태 및 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약학적 제제를 제공한다.
본 발명은 본 발명의 방법에 따라 제조된 1형, 2형, 3형, 4형, 6형, 7형, 8형, 9형, 10형, 11형, 12형 또는 무정형으로 지칭되는 브롬화 티오트로피움의 1 이상의 미세화된 형태 및 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약학적 제제의 제조 방법을 제공한다.
본 발명의 조성물은 브롬화 티오트로피움의 지정된 형태 중 임의의 하나를 포함하는 분말, 과립, 집합체(aggregate) 및 다른 고상 조성물을 포함한다.
또한, 본 발명의 브롬화 티오트로피움의 상기한 형태를 포함하는 고상 제제는 분말화 셀룰로오스, 미정질 셀룰로오스, 미세(microfine) 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스, 히드록시에틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스, 카르복시메틸 셀룰로오스 염 및 다른 치환 및 비치환 셀룰로오스와 같은 셀룰로오스 유도된 물질; 전분; 호화 전분(pregelatinized starch); 탄산 칼슘 및 이인산칼슘과 같은 무기 희석제 및 약학 산업 분야에 공지된 다른 희석제와 같은 희석제를 더 포함할 수 있다. 또 다른 적절한 희석제로는 왁스, 설탕, 및 만니톨 및 소르비톨과 같은 당 알콜, 아크릴레이트 중합체 및 공중합체 뿐 아니라, 펙틴, 덱스트린 및 젤라틴을 들 수 있다.
본 발명에서 적절한 추가의 부형제는 결합제, 예컨대 아카시아 검, 호화 전분, 알긴산나트륨, 글루코오스, 및 습식 및 건식 과립화 및 직접 압축 타정 공정에서 사용되는 다른 결합제를 포함한다. 브롬화 티오트로피움의 상기한 형태의 고상 제제에 또한 존재할 수 있는 부형제는 나트륨 전분 글리콜레이트, 크로스포비돈, 저치환 히드록시프로필 셀룰로오스 및 기타와 같은 붕해제를 더 포함한다. 또한, 부형제는 스테아르산마그네슘 및 스테아르산칼슘 및 나트륨 스테아릴 푸마레이트와 같은 타정 윤활제; 향료; 감미료 및 보존제를 포함할 수 있다.
제제는 경구 투여, 비경구(피하, 근육내 및 정맥내 포함) 투여, 주입에 의한 투여 및 안구(ophthalmogical) 투여될 수 있다. 임의의 소정 경우에 있어서 가장 적절한 경로는 치료될 병태의 성질 및 정도에 따라 달라질 수 있지만, 본 발명의 가장 바람직한 경로는 경구이다. 제형은 편리하게는 단위 제형 내에 존재할 수 있으며, 약학 분야에 잘 알려진 방법 중 임의의 방법에 의해 제조할 수 있다.
제형은 정제, 분말, 캡슐, 좌약, 사셰(sachet), 트로키 및 로젠지와 같은 고상 제형 뿐 아니라 액상 현탁액 및 엘릭시르를 포함한다. 명세서에 의해 한정하려는 것은 아니지만, 본 발명은 브롬화 티오트로피움의 고체 형태를 구별하는 특징이 소실되었을 때에는, 브롬화 티오트로피움의 진용액과 관련 없는 것으로 한다. 그러나, (예컨대 브롬화 티오트로피움에 더하여 용매화물을 상기한 용액에 용매화물의 특정 비율로 전달하기 위해) 이러한 용액을 제조하기 위한 신규한 형태를 사용하는 것은 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 고려한다.
물론 캡슐 제형은 젤라틴 또는 다른 통상적인 캡슐화 물질로 제조될 수 있는 캡슐 내에 고상 조성물을 함유할 수 있다. 정제 및 분말은 코팅할 수 있다. 또한, 정제 및 분말은 장용 코팅할 수 있다. 장용 코팅 분말 형태는 프탈산 셀룰로오스 아세테이트, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 프탈레이트, 폴리비닐 알콜 프탈레이트, 카르복시메틸에틸셀룰로오스, 스티렌과 말레산의 공중합체, 메타크릴산과 메틸 메타크릴레이트의 공중합체, 및 유사 물질을 포함하지만 이에 한정되지 않는 코팅을 가질 수 있으며, 필요할 경우 이는 적절한 가소화제 및/또는 확장제(extending agent)와 함께 사용할 수 있다. 코팅된 정제는 정제의 표면 상에 코팅을 가질 수 있거나, 장용 코팅을 갖는 분말 또는 과립을 포함하는 정제일 수 있다.
각각의 피크에 대해 일반적으로 약 ± 0.2 ° 2-θ 이하 정도의 PXRD 측정에 수반되는 통상적인 작은 분석 에러가 존재함을 당업자는 이해할 것이다. 따라서, 본 명세서에서 PXRD 피크 데이터는 "A, B, C 등 ± 0.2 ° 2-θ에서 피크를 갖는 PXRD 패턴"의 형태로 존재한다. 이는 해당하는 결정형에 대해 소정의 기구에서 소정의 실시에 대해 A에서의 피크는 A ± 0.2 ° 2-θ 사이에 나타나며, B에서의 피크는 B ± 0.2 ° 2-θ에서 나타날 수 있음 등을 시사한다. 개개의 피크를 확인하는 데 있어서 이러한 피할 수 없는 작은 불확실성은 일반적으로 결정형을 명백하게 확인하는 역할을 하는 임의의 하나의 특정 피크가 아니라 명시된 범위 내의 피크의 특정 조합이기 때문에, 개개의 결정형의 확인과 관련하여 불확실성을 의미하지 않는다. 대안적으로, 본 발명은 보고된 피크 위치 또는 피크 높이를 독립적으로 사용할 수도 있는 전체 패턴을 제공한다.
본 발명을 특정의 바람직한 구체예를 참조로 하여 설명하였지만, 명세서를 고려하여 다른 구체예도 가능함이 당업자에게는 명백할 것이다. 본 발명의 조성물의 제조 및 사용 방법을 상세히 설명하는 하기 구체예를 참고로 하여 본 발명을 추가로 한정한다. 본 발명의 범위를 벗어나지 않는 한 재료 및 방법 모두에 대한 다수의 변형이 실시 가능함이 당업자에게는 명백할 것이다.
사용된 기구 및 시약은 다음을 포함한다:
기구: 아질런트 테크놀로지즈 모델 6850 기체 크로마토그래피
칼럼: DB-WAX, 30 m, 0.32 mm ID, 0.5 ㎛ df
검출기: FID
온도 300℃
수소 유속 30.0 ml/분
공기 유속 300.0 ml/분
구성 헬륨; 30.0 ml/분(총 유속)
유입구:
모드 비분할
온도 140℃
압력 9.00 psi
기체 유형 헬륨
퍼징 유속 60.0 ml/분
퍼징 시간 0.10 분
총 유속 64.6 ml/분
주입 부피 1.0 ㎕
오븐:
초기 온도 40℃
초기 시간 5.00 분
램프
# 속도(℃/분) 최종 온도(℃) 최종 시간
1 10.00 230 7.00
2 0.0
실시 시간 31.00 분
세척 용매: 디메틸설폭시드
확인 황목 :
디이소프로필에테르, n-헵탄, 아세톤, 메탄올, 디클로로메탄, 에탄올, 아세토니트릴, 아세트산.
초기 표준 용액:
205 ㎕ 디옥산 → 250 ml 디메틸설폭시드.
표준 모액 :
내부 표준 용액을 이용하여 100.0 ml에 대해 각각 용매 1 ml.
표준 작업 용액:
내부 표준 용액을 이용하여 100.0 ml에 대해 표준 모액 1 ml(각각의 용매 0.1 ㎕/ml).
샘플 용액:
샘플 100 mg에 내부 표준 용액 1 ml 첨가.
분말 X선 회절:
펠티에르 검출기를 구비하며 X선 공급원이 Cu Kα 방사선이고 파장이 1.54178Å인 ARL X선 분말 회절 측정기 모델 XTRA-030을 이용하여 분말 X선 회절("PXRD")을 수행하였다. 원형의 제로 백그라운드 석영판을 구비하는 원형의 표준 알루미늄 샘플 홀더를 이용하여 샘플을 도입하였다. 주사 변수: 범위: 2-40 °2θ, 연속 주사, 속도: 3°/분. 피크 위치의 정확도는 장비, 샘플 제조 등과 같은 실험 차로 인해 ± 0.2 °로 정의하였다.
브롬화 티오트로피움 n- 프로판올 용매화물의 분석을 위한 단일 결정 XRD 방법
φ 및 ω 주사 조합을 이용하여 Xcalibur Px, Cu Kα 상에서 데이터를 수집하였다. 모든 비수소 원자는 비등방 정련되었고, 예상되는 기하학적 위치에 놓고 수소 원자를 정제하고, OH 수소 원자를 푸리어 맵(fourier map)으로부터 배치하였다. 데이터 수집: CrysAlis RED(옥스포드 회절, 2002); 셀 정제: CrysAlis RED; 데이터 감소: CrysAlis RED; 용매 구조체 해석에 사용된 프로그램: SIR92(알토메어 등, 1994); 구조체 정제에 사용된 프로그램: CRYSTALS(베테리지 등, 2003)
열 중량 분석(" TGA ")
TGA/SDTA 851, 메틀러 톨레도, 샘플 중량 7-15 mg.
가열 속도: 10℃/분, N2 스트림 중: 유속: 50 ml/분. 주사 범위: 30-250℃.
차동 주사 열량 측정(" DSC ")
DSC 822e/700, 메틀러 톨레도, 샘플 중량: 3-5 mg.
가열 속도: 10℃/분, 도가니의 구멍 수: 3
N2 스트림 중: 유속: 40 ml/분
주사 범위: 30-250℃, 10℃/분 가열 속도
실시예 1: 브롬화 티오트로피움 1형의 제조
브롬화 티오트로피움(2.50 g)을 57℃에서 메탄올/아세톤의 혼합물 1/3(V/V)(55 ml)에 용해시켰다. 용액을 약 30 분 동안 57℃로 가열한 후, 3 시간 이상 동안 21℃로 냉각시키고(고체 형성 관찰되지 않음), 약 5 분 동안 -10℃로 빨리 냉각시켰다. 얻어진 현탁액을 3 시간 이상 동안 -10℃에서 유지하고, 소결 유리 깔때기 상에서 여과한 후, 고체를 1.0 ml의 혼합물로 세척하였다. N2 흐름 하에서 21℃에서 30 분 동안 건조시킨 후, 감압(40 mbar) 하에서 111℃에서 7 시간 동안 건조시켜 브롬화 티오트로피움 1형 0.01 g을 얻었다.
실시예 2: 브롬화 티오트로피움 2형의 제조
브롬화 티오트로피움(2.50 g)을 60℃에서 메탄올/아세톤의 혼합물 1/3(V/V)(13 ml)에 용해시켰다. 용액을 약 30 분 동안 60℃로 가열한 후, 3 시간 이상 동안 22℃로 냉각시켰다. 얻어진 현탁액을 2 시간 이상 동안 22℃에서 유지하고, 소결 유리 깔때기 상에서 여과한 후, 고체를 1.5 ml의 혼합물로 2 회 세척하였다. N2 흐름 하에서 22℃에서 30 분 동안 건조시킨 후, 감압(40 mbar) 하에서 111℃에서 7 시간 동안 건조시켜 브롬화 티오트로피움 2형 1.19 g을 얻었다. TGA 중량 손실: 2.3%.
실시예 3: 브롬화 티오트로피움 2형의 제조
브롬화 티오트로피움(1.00 g)을 60℃에서 메탄올/아세톤의 혼합물 1/1(V/V)(8.5 ml)에 용해시켰다. 용액을 약 30 분 동안 60℃로 가열한 후, 3 시간 이상 동안 21℃로 냉각시켰다. 얻어진 현탁액을 3 시간 이상 동안 21℃에서 유지하고, 소결 유리 깔때기 상에서 여과한 후, 고체를 1.0 ml의 혼합물로 3 회 세척하였 다. N2 흐름 하에서 21℃에서 30 분 동안 건조시킨 후, 감압(40 mbar) 하에서 111℃에서 7 시간 동안 건조시켜 브롬화 티오트로피움 2형 0.154 g을 얻었다. TGA 중량 손실: 0.8%.
실시예 4: 약 9.82, 10.91, 13.45, 15.34, 17.93, 19.71, 20.90 및 21.45 ± 0.2 ° 2-θ 에서 피크를 갖는 분말 XRD 패턴을 특징으로 하는 브롬화 티오트로피움 의 제조
미정제 브롬화 티오트로피움(2.50 g)을 60℃에서 메탄올/아세톤의 혼합물 3/1(V/V)(13 ml)에 용해시켰다. 용액을 약 30 분 동안 60℃로 가열한 후, 3 시간 이상 동안 22℃로 냉각시켰다. 얻어진 현탁액을 2 시간 이상 동안 22℃에서 유지하고, 소결 유리 깔때기 상에서 여과한 후, 고체를 1.5 ml의 혼합물로 2 회 세척하였다. N2 흐름 하에서 22℃에서 30 분 동안 건조시켜 브롬화 티오트로피움 3형 1.40 g을 얻었다. TGA 중량 손실: 5.1%.
실시예 5: 약 9.82, 10.91, 13.45, 15.34, 17.93, 19.71, 20.90 및 21.45 ± 0.2 ° 2-θ 에서 피크를 갖는 분말 XRD 패턴을 특징으로 하는 브롬화 티오트로피움 의 제조
미정제 브롬화 티오트로피움(2.50 g)을 60℃에서 메탄올/아세톤의 혼합물 3/1(V/V)(13 ml)에 용해시켰다. 용액을 약 30 분 동안 60℃로 가열한 후, 3 시간 이상 동안 22℃로 냉각시켰다. 얻어진 현탁액을 2 시간 이상 동안 22℃에서 유지하고, 소결 유리 깔때기 상에서 여과한 후, 고체를 1.5 ml의 혼합물로 2 회 세척하였 다. N2 흐름 하에서 22℃에서 30 분 동안 건조시킨 후, 감압 하에서 60℃에서 15 시간 동안 건조시켜 브롬화 티오트로피움 3형 1.33 g을 얻었다. TGA 중량 손실: 4.3%.
실시예 6: 약 9.82, 10.91, 13.45, 15.34, 17.93, 19.71, 20.90 및 21.45 ± 0.2 ° 2-θ 에서 피크를 갖는 분말 XRD 패턴을 특징으로 하는 브롬화 티오트로피움의 제조
미정제 브롬화 티오트로피움(2.50 g)을 60℃에서 메탄올/아세톤의 혼합물 3/1(V/V)(13 ml)에 용해시켰다. 용액을 약 30 분 동안 60℃로 가열한 후, -5℃로 빨리 냉각시키고(5 분), 3 시간 이상 동안 -5℃에서 유지하였다. 얻어진 현탁액을 소결 유리 깔때기 상에서 여과한 후, 고체를 1.0 ml의 혼합물로 세척하였다. N2 흐름 하에서 21℃에서 30 분 동안 건조시켜 브롬화 티오트로피움 3형 1.31 g을 얻었다. TGA 중량 손실: 4.5%.
실시예 7: 약 9.92, 11.03, 13.41, 15.31, 18.10, 19.91, 20.94 및 21.41 ± 0.2 ° 2-θ 에서 피크를 갖는 분말 XRD 패턴을 특징으로 하는 브롬화 티오트로피움의 제조
미정제 브롬화 티오트로피움(1.00 g)을 78℃에서 무수 에탄올(65 ml)에 용해시켰다. 용액을 약 30 분 동안 78℃로 가열한 후, 6 시간 이상 동안 22℃로 냉각시켰다. 얻어진 현탁액을 3 시간 이상 동안 22℃에서 유지하고, 소결 유리 깔때기 상에서 여과한 후, 고체를 무수 에탄올(2×1.0 ml)로 2 회 세척하였다. N2 흐름 하에 서 22℃에서 30 분 동안 건조시킨 후, 감압(17 mbar) 하에서 60℃에서 9 시간 동안 건조시켜 브롬화 티오트로피움 4형 0.66 g을 얻었다. TGA 중량 손실: 4.8%. 헤미-에탄올레이트의 화학량론치: 4.64%.
실시예 8: 약 9.92, 11.03, 13.41, 15.31, 18.10, 19.91, 20.94 및 21.41 ± 0.2 ° 2-θ 에서 피크를 갖는 분말 XRD 패턴을 특징으로 하는 브롬화 티오트로피움의 제조
미정제 브롬화 티오트로피움(0.80 g)을 73℃에서 에탄올 96%(18.4 ml)에 용해시켰다. 용액을 1 시간 동안 73℃로 가열한 후, 5 시간 이상 동안 23℃로 냉각시켰다. 얻어진 현탁액을 3 시간 이상 동안 23℃에서 유지하고, 소결 유리 깔때기 상에서 여과한 후, 고체를 에탄올 96%(2×1.5 ml)로 2 회 세척하였다. N2 흐름 하에서 23℃에서 1.5 시간 동안 건조시킨 후, 감압(18 mbar) 하에서 60℃에서 5 시간 동안 건조시켜 브롬화 티오트로피움 4형 0.39 g을 얻었다. TGA 중량 손실: 4.7%. 헤미-에탄올레이트의 화학량론치: 4.64%.
실시예 9: 브롬화 티오트로피움 6형의 제조
브롬화 티오트로피움(1.00 g)을 45℃에서 아세트산/메탄올의 혼합물 7/2(V/V)(11 ml)에 용해시키고, 용액을 1.5 시간 동안 45℃로 가열한 후, n-헵탄(2.75 ml)을 20 분 이상 동안 적가하였다. 얻어진 용액을 1 시간 동안 45℃로 가열하고(고체 형성 관찰되지 않음), 3 시간 이상 동안 23.5℃로 냉각시킨 후, 현탁액을 3 시간 이상 동안 23.5℃에서 유지하였다. 소결 유리 깔때기 상에서 여과한 후, 고체를 3.0 ml의 n-헵탄으로 3 회 세척하였다. 감압(18 mbar) 하에서 60℃에서 16 시간 동안 건조시켜 브롬화 티오트로피움 6형 0.67 g을 얻었다. TGA 중량 손실: 5.4%.
실시예 10: 브롬화 티오트로피움 6형의 제조
브롬화 티오트로피움(0.50 g)을 45℃에서 아세트산/메탄올의 혼합물 7/1(V/V)(10 ml)에 용해시키고, 용액을 1.5 시간 동안 45℃로 가열한 후, n-헵탄(2.5 ml)을 15 분 이상 동안 적가하였다. 얻어진 용액을 0.5 시간 동안 45℃로 가열하고(고체 형성 관찰되지 않음), 3 시간 이상 동안 28℃로 냉각시킨 후, 현탁액을 3 시간 이상 동안 28℃에서 유지하였다. 소결 유리 깔때기 상에서 여과한 후, 고체를 2.0 ml의 n-헵탄으로 3 회 세척하였다. 감압(19 mbar) 하에서 60℃에서 18 시간 동안 건조시키거나 18 mbar의 압력에서 90-100℃에서 7 시간 동안 건조시켜 브롬화 티오트로피움 6형 0.29 g을 얻었다. TGA 중량 손실: 5.7%.
실시예 11: 브롬화 티오트로피움 7형의 제조
브롬화 티오트로피움(0.60 g)을 45℃에서 아세트산/아세토니트릴의 혼합물 1/4(V/V)(6.75 ml)에 용해시키고, 용액을 1 시간 동안 45℃로 가열한 후, 디이소프로필에테르(DIPE)(6.75 ml)를 15 분 이상 동안 적가하였다. 얻어진 현탁액을 1 시간 이상 동안 45℃로 가열하고, 3 시간 이상 동안 21.5℃로 냉각시킨 후, 3 시간 이상 동안 21.5℃에서 유지하였다. 소결 유리 깔때기 상에서 여과한 후, 고체를 1.8 ml의 디이소프로필에테르(DIPE)로 3 회 세척하였다. N2 흐름 하에서 21℃에서 1 시간 동안 건조시켜 브롬화 티오트로피움 7형 0.40 g을 얻었다.
실시예 12: 브롬화 티오트로피움 8형의 제조
브롬화 티오트로피움(0.80 g)을 63℃에서 메탄올(3.4 ml)에 용해시켰다. 용액을 약 1 시간 동안 63℃로 가열한 후, 2 시간 이상 동안 22℃로 냉각시켰다. 얻어진 현탁액을 3.5 시간 이상 동안 22℃에서 유지하고, 소결 유리 깔때기를 통해 여과하였다. 고체를 메탄올(2×0.8 ml)로 2 회 세척한 후, N2 흐름 하에서 22℃에서 1 시간 동안 건조시켜 브롬화 티오트로피움 8형 0.49 g을 얻었다. TGA 중량 손실: 5.1%.
실시예 13: 브롬화 티오트로피움 9형의 제조
브롬화 티오트로피움(45 mg)을 97℃에서 n-프로판올(4 ml)에 용해시켰다. 그 다음 아밀아세테이트(4 ml)를 n-프로판올 중 브롬화 티오트로피움의 고온 용액에 첨가하였다. 등온 조건 하에서 25℃에서 5 일 동안 결정화시켜 브롬화 티오트로피움 9형의 단일 결정을 얻었다. 측각기 어셈블리의 유리 바늘의 상부에서 모액으로부터 점착성 접착제 기술(sticky glue technique)에 의해 단일 결정을 트랩핑하고 298K에서 측정하였다.
실시예 14: 브롬화 티오트로피움의 제조
브롬화 티오트로피움(0.40 g)을 81℃에서 이소프로판올(160 ml)에 용해시켰다. 용액을 약 5 시간 동안 81℃로 가열하고, 소결 유리 깔때기를 통해 여과한 후, 4 시간 이상 동안 23℃로 냉각시켰다. 얻어진 현탁액을 5 시간 이상 동안 23℃에서 유지하고, 소결 유리 깔때기를 통해 여과하였다. 고체를 이소프로판올(2×1.0 ml)로 2회 세척하고, N2 흐름 하에서 1 시간 동안 23℃에서 건조시킨 후, 감압(18 mbar) 하에서 60℃에서 5 시간 동안 건조시켜 브롬화 티오트로피움 0.23 g을 얻었다. TGA 중량 손실: 6.0%.
실시예 15: 브롬화 티오트로피움 12형의 제조
브롬화 티오트로피움(4 g)을 97℃에서 n-프로판올(348 ml)에 용해시킨 후, 4 시간 동안 55℃로 냉각시키고, 3 시간 동안 55℃에서 25℃로 냉각시켰다. 20 내지 25℃에서 12 시간 동안 교반한 후, 현탁액을 여과하고, 감압 하에서 20 시간 동안 45℃에서 건조시켜 브롬화 티오트로피움 9형(3 g)을 얻었다.
실시예 16: 브롬화 티오트로피움 12형의 제조
브롬화 티오트로피움(2 g)을 83℃에서 5% w/w 물을 함유하는 n-프로판올(60 ml)에 용해시킨 후, 4 시간 동안 25℃로 냉각시켰다. 20 내지 25℃에서 12 시간 동안 교반한 후, 현탁액을 여과하고, 감압 하에서 20 시간 동안 45℃에서 건조시켜 브롬화 티오트로피움 9형(1.3 g)을 얻었다.
실시예 17: 브롬화 티오트로피움 12형의 제조
브롬화 티오트로피움(2 g)을 85℃에서 2% w/w 물을 함유하는 n-프로판올(58.5 ml)에 용해시킨 후, 5 시간 동안 25℃로 냉각시켰다. 20 내지 25℃에서 12 시간 동안 교반한 후, 현탁액을 여과하고, 감압 하에서 20 시간 동안 45℃에서 건조시켜 브롬화 티오트로피움 9형(1.8 g)을 얻었다.
실시예 18: 약 9.82, 10.88, 13.28, 15.27, 16.39, 17.96, 19.67, 20.71 및 21.30 ± 0.2 ° 2-θ 에서 피크를 갖는 PXRD 패턴을 특징으로 하는 브롬화 티오트로피움의 제조
미정제 브롬화 티오트로피움(0.40 g)을 94℃에서 n-부탄올(70 ml)에 용해시켰다. 용액을 약 2.5 시간 동안 94℃로 가열하고, 소결 유리 깔때기를 통해 여과한 후, 6 시간 이상 동안 22℃로 냉각시켰다. 얻어진 현탁액을 5 시간 이상 동안 22℃에서 유지하고, 소결 유리 깔때기를 통해 여과하였다. 고체를 n-부탄올(2×1.0 ml)로 2회 세척하고, N2 흐름 하에서 22℃에서 3 시간 동안 건조시킨 후, 감압(18 mbar) 하에서 65℃에서 16.5 시간 동안 건조시켜 브롬화 티오트로피움 10형 0.133 g을 얻었다. TGA 중량 손실: 6.9%.
실시예 19: 브롬화 티오트로피움 11형의 제조
브롬화 티오트로피움 메탄올레이트, 헤미-n-부탄올레이트 및 헤미-아세트산 용매화물을 1 시간 동안 160℃에서 오븐 내에서 개별 유리 용기에서 가열한 후, 각각의 물질을 XRD에 의해 측정하였다.
실시예 20: 브롬화 티오트로피움의 무정형의 제조
1 g의 브롬화 티오트로피움을 실온에서 50 ml의 물에 용해시킨 후, 여과(하여 소형 불용성 입자를 제거)하고, 24 시간 동안 동결 건조시켰다.
챔버 진공: < 20 ㎛ Hg
24 시간 동안의 챔버 온도: -40 내지 22℃.
실시예 21: 브롬화 티오트로피움 일수화물의 제조를 위한 일반적인 절차
브롬화 티오트로피움을 80.7 ml의 물과 혼합하고, 혼합물을 4 시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 10 ml의 물로 세척하였다. 생성물을 15 분 동안 진공 하에서, 그리고 실온에서 질소 분위기 하에서 필터 상에 방치하여 일수화물 형태를 얻었다.
실시예 19: 브롬화 티오트로피움 일수화물의 제조
티오트로피움을 물에 현탁시키고, 현탁액을 4 시간 동안 22 내지 25℃에서 교반하였다. 그 다음 이를 여과하고, 고체를 10 ml 물로 세척하였다. 생성물을 15 분 동안 진공 하에서, 그리고 20 내지 25℃에서 질소 분위기 하에서 필터 상에 방치하였다. 샘플 중 물의 함량은 4.3%였다(TGA 분석) .
실시예 20: 브롬화 티오트로피움 에탄올레이트로부터의 브롬화 티오트로피움의 제조
13.45 g의 무수 브롬화 티오트로피움 에탄올레이트를 80.7 ml의 물에 현탁시키고, 현탁액을 4 시간 동안 실온에서 교반하였다. 이를 여과한 후, 10 ml의 물로 세척하였다. 생성물을 15 분 동안 진공 하에서, 그리고 실온에서 질소 분위기 하에서 필터 상에 방치하였다. 11.66 g의 일수화물이 얻어졌다. 샘플 중 물의 함량은 4.3%였다(TGA 분석) .
실시예 21: 브롬화 티오트로피움의 미세화
브롬화 티오트로피움을 미세화하여 하기의 P.S.D 목적물을 얻었다:
Min. 80% < 5.84 ㎛
Min. 0.6 미크론과 10 미크론 사이 70%
이용한 미세 분쇄기는 Jet-mill MC 50(마이크로마시나지온 제조)이었다. 32°05' 각 노즐을 설치하였다.
미세화 기체로서 질소를 사용하였다.
미세화 공기 압력은 10 바였다.
공급 속도는 0.2 kg/시간이었다.
상기 절차에 의해 얻어진 미세화된 브롬화 티오트로피움은 하기 PSD 값을 가졌다:
80% ≤ 5.84 ㎛
0.6 미크론과 10 미크론 사이 93.76%

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  75. 20.2, 26.5, 28.0 및 31.2 ± 0.2 ° 2θ에서 피크를 갖는 분말 XRD 패턴을 특징으로 하고, 8.9, 15.6, 17.7, 19.1, 21.7, 23.4 및 24.3 ± 0.2 ° 2θ에서 피크를 갖는 분말 XRD 패턴을 추가의 특징으로 하는 것인 결정질 브롬화 티오트로피움.
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  77. 제75항에 있어서, 도 12에 도시된 바와 같은 분말 XRD 패턴을 추가의 특징으로 하는 것인 결정질 브롬화 티오트로피움.
    도 12
    Figure 112012072872801-pct00018
  78. 제75항에 있어서, TGA에 의할 때 < 0.1%의 중량 손실을 추가의 특징으로 하는 것인 결정질 브롬화 티오트로피움.
  79. 제78항에 있어서, 도 13에 도시된 바와 같은 TGA 곡선을 추가의 특징으로 하는 것인 결정질 브롬화 티오트로피움.
    도 13
    Figure 112012072872801-pct00019
  80. 제75항에 있어서, 227℃에서 흡열 피크를 갖는 DSC 열 분석도를 추가의 특징으로 하는 것인 결정질 브롬화 티오트로피움.
  81. 제75항의 결정질 브롬화 티오트로피움의 제조 방법으로서, 브롬화 티오트로피움 용매화물을 160℃ 내지 170℃ 범위의 온도로 가열하는 것을 포함하는 제조 방법.
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  128. 제75항의 브롬화 티오트로피움의 결정형으로서, 브롬화 티오트로피움의 상기 형태가 브롬화 티오트로피움의 다른 형태를 10 질량% 이하로 함유하는 브롬화 티오트로피움의 결정형.
  129. 제128항에 있어서, 브롬화 티오트로피움의 상기 형태가 브롬화 티오트로피움의 다른 형태를 5 질량% 이하로 함유하는 것인 브롬화 티오트로피움.
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  132. 제75항의 브롬화 티오트로피움의 미세화된 형태.
  133. 제75항의 브롬화 티오트로피움의 형태 및 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 천식 또는 만성 폐쇄 폐병 치료용 약학적 제제.
  134. 제75항의 브롬화 티오트로피움의 형태 및 약학적으로 허용 가능한 부형제를 혼합하는 단계를 포함하는 천식 또는 만성 폐쇄 폐병 치료용 약학적 제제의 제조 방법.
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  137. 제132항의 브롬화 티오트로피움의 미세화된 형태 및 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 천식 또는 만성 폐쇄 폐병 치료용 약학적 제제.
  138. 제132항의 브롬화 티오트로피움의 미세화된 형태 및 약학적으로 허용 가능한 부형제를 혼합하는 단계를 포함하는 천식 또는 만성 폐쇄 폐병 치료용 약학적 제제의 제조 방법.
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  156. 천식 또는 만성 폐쇄 폐병 치료용 약학적 조성물의 제조방법에 사용하기 위한 제75항의 결정질 브롬화 티오트로피움.
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