Nothing Special   »   [go: up one dir, main page]

KR101383285B1 - 고용체 퍼포레이터 패치의 제조 방법 및 그 사용 - Google Patents

고용체 퍼포레이터 패치의 제조 방법 및 그 사용 Download PDF

Info

Publication number
KR101383285B1
KR101383285B1 KR1020107028780A KR20107028780A KR101383285B1 KR 101383285 B1 KR101383285 B1 KR 101383285B1 KR 1020107028780 A KR1020107028780 A KR 1020107028780A KR 20107028780 A KR20107028780 A KR 20107028780A KR 101383285 B1 KR101383285 B1 KR 101383285B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
mold
microneedle
microneedles
microneedle array
ssp
Prior art date
Application number
KR1020107028780A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20110025921A (ko
Inventor
오세진
Original Assignee
테라젝트, 인코포레이티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 테라젝트, 인코포레이티드 filed Critical 테라젝트, 인코포레이티드
Publication of KR20110025921A publication Critical patent/KR20110025921A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR101383285B1 publication Critical patent/KR101383285B1/ko

Links

Images

Classifications

    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B29—WORKING OF PLASTICS; WORKING OF SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE IN GENERAL
    • B29C—SHAPING OR JOINING OF PLASTICS; SHAPING OF MATERIAL IN A PLASTIC STATE, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; AFTER-TREATMENT OF THE SHAPED PRODUCTS, e.g. REPAIRING
    • B29C33/00—Moulds or cores; Details thereof or accessories therefor
    • B29C33/38—Moulds or cores; Details thereof or accessories therefor characterised by the material or the manufacturing process
    • B29C33/3842—Manufacturing moulds, e.g. shaping the mould surface by machining
    • B29C33/3857—Manufacturing moulds, e.g. shaping the mould surface by machining by making impressions of one or more parts of models, e.g. shaped articles and including possible subsequent assembly of the parts
    • B29C33/3878—Manufacturing moulds, e.g. shaping the mould surface by machining by making impressions of one or more parts of models, e.g. shaped articles and including possible subsequent assembly of the parts used as masters for making successive impressions
    • B29C33/3885—Manufacturing moulds, e.g. shaping the mould surface by machining by making impressions of one or more parts of models, e.g. shaped articles and including possible subsequent assembly of the parts used as masters for making successive impressions the mould parts being co-operating impressions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
    • A61B17/00—Surgical instruments, devices or methods
    • A61B17/20—Surgical instruments, devices or methods for vaccinating or cleaning the skin previous to the vaccination
    • A61B17/205—Vaccinating by means of needles or other puncturing devices
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M37/00—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin
    • A61M37/0015—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin by using microneedles
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B29—WORKING OF PLASTICS; WORKING OF SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE IN GENERAL
    • B29C—SHAPING OR JOINING OF PLASTICS; SHAPING OF MATERIAL IN A PLASTIC STATE, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; AFTER-TREATMENT OF THE SHAPED PRODUCTS, e.g. REPAIRING
    • B29C33/00—Moulds or cores; Details thereof or accessories therefor
    • B29C33/0022—Multi-cavity moulds
    • B29C33/0027—Multi-cavity moulds with deep narrow cavities, e.g. for making piles
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B29—WORKING OF PLASTICS; WORKING OF SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE IN GENERAL
    • B29C—SHAPING OR JOINING OF PLASTICS; SHAPING OF MATERIAL IN A PLASTIC STATE, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; AFTER-TREATMENT OF THE SHAPED PRODUCTS, e.g. REPAIRING
    • B29C33/00—Moulds or cores; Details thereof or accessories therefor
    • B29C33/0033—Moulds or cores; Details thereof or accessories therefor constructed for making articles provided with holes
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B29—WORKING OF PLASTICS; WORKING OF SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE IN GENERAL
    • B29C—SHAPING OR JOINING OF PLASTICS; SHAPING OF MATERIAL IN A PLASTIC STATE, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; AFTER-TREATMENT OF THE SHAPED PRODUCTS, e.g. REPAIRING
    • B29C33/00—Moulds or cores; Details thereof or accessories therefor
    • B29C33/30—Mounting, exchanging or centering
    • B29C33/308—Adjustable moulds
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B29—WORKING OF PLASTICS; WORKING OF SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE IN GENERAL
    • B29C—SHAPING OR JOINING OF PLASTICS; SHAPING OF MATERIAL IN A PLASTIC STATE, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; AFTER-TREATMENT OF THE SHAPED PRODUCTS, e.g. REPAIRING
    • B29C33/00—Moulds or cores; Details thereof or accessories therefor
    • B29C33/38—Moulds or cores; Details thereof or accessories therefor characterised by the material or the manufacturing process
    • B29C33/3842—Manufacturing moulds, e.g. shaping the mould surface by machining
    • B29C33/3857—Manufacturing moulds, e.g. shaping the mould surface by machining by making impressions of one or more parts of models, e.g. shaped articles and including possible subsequent assembly of the parts
    • B29C33/3878—Manufacturing moulds, e.g. shaping the mould surface by machining by making impressions of one or more parts of models, e.g. shaped articles and including possible subsequent assembly of the parts used as masters for making successive impressions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
    • A61B17/00—Surgical instruments, devices or methods
    • A61B17/00234—Surgical instruments, devices or methods for minimally invasive surgery
    • A61B2017/00345—Micromachines, nanomachines, microsystems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
    • A61B17/00—Surgical instruments, devices or methods
    • A61B2017/00743—Type of operation; Specification of treatment sites
    • A61B2017/00747—Dermatology
    • A61B2017/00761—Removing layer of skin tissue, e.g. wrinkles, scars or cancerous tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M37/00—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin
    • A61M37/0015—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin by using microneedles
    • A61M2037/0023—Drug applicators using microneedles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M37/00—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin
    • A61M37/0015—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin by using microneedles
    • A61M2037/0046—Solid microneedles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M37/00—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin
    • A61M37/0015—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin by using microneedles
    • A61M2037/0053—Methods for producing microneedles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M37/00—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin
    • A61M37/0015—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin by using microneedles
    • A61M2037/0061—Methods for using microneedles

Landscapes

  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Mechanical Engineering (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Medical Informatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Surgery (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Manufacturing & Machinery (AREA)
  • Textile Engineering (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Media Introduction/Drainage Providing Device (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

날카로운 메탈 또는 글라스 니들 및/또는 연속 몰딩을 이용하는 고용체 퍼포레이터(SSP)를 제조하는 방법 및 사용이 개시된다. 상기 방법은 다양한 정밀 기계 가공 기술 및 마이크로 몰드 구조에 의해 경화성 물질로부터 마이크로 니들을 만드는 과정을 수반한다. 다양한 디자인의 패치, 카트리지 및 도포용 도구(applicator)가 개시된다. 제형 및/또는 후(post) 건조 과정을 이용하여 마이크로 니들의 기계적 강도를 조정하기 위한 방법들도 개시된다.

Description

고용체 퍼포레이터 패치의 제조 방법 및 그 사용 {METHOD OF MANUFACTURING SOLID SOLUTION PERFORATOR PATCHES AND USES THEREOF}
본 출원은 35 U.S.C. 119(e)(1)에 의거하여 2008년 5월 21일 출원된 미국 가출원 번호 61/128,405에 대한 우선권을 주장하며, 상기 미국 가출원 건은 전체적으로 참조를 위해 포함되었다.
본 발명은 일반적으로 날카로운 메탈 또는 글라스 니들 또는 정밀 기계 가공 및/또는 연속적 몰딩을 이용해 용해성 마이크로 니들과 같은 고용체 퍼포레이터(SSPs)를 제작 및 제조하는 방법에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 경화성 물질, 또는 정밀 니들 어레이 정렬로부터 경화성 물질로 된 마이크로몰드 구조를 만드는 방법 및 그 사용에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 마이크로 니들의 기계적 강도를 증가시키고, 플렉시블 마이크로니들 패치를 디자인하고, 패치를 주입/삽입하는 방법 및 그 사용에 관한 것이다.
단백질 및 백신 전달을 포함하는 경피성 또는 피내 약물 전달은 전신 또는 국소적인 약리 효과를 달성하기 위한 매우 효과적인 방법이다. 하지만, 피부를 통한 충분한 약물 침투와 관련된 장벽이 있다. 피부는 복수의 층으로 이루어져 있다. 가장 바깥쪽에는 각질층이 있고, 그 다음엔 독자 생존 가능한 표피층이 있고, 마지막으로 진피층이 있다. 10~50㎛의 얇은 각질층은 피부를 통한 약물 전달의 주요 장벽이 된다. 경피성 약물 전달은 약물의 물리적 및 화학적 특성, 특히 친유성과 분자량에 좌우되는데, 경피성 약물 전달을 방해하는 피부 장벽 특성의 50%~90%는 각질층이 원인이다.
상기 장벽을 고통과 출혈 없이 줄임으로써 경피성(피부를 통한) 약물 전달 또는 약물 샘플링이 실현 가능하기 때문에 경피성 및 피내 전달에 있어서 마이크로 니들의 사용은 이롭다. 여기서 사용된 ‘마이크로니들’이라는 용어는 각질층을 관통하여 표피층, 진피층, 또는 피하층까지 이르도록 충분히 긴 다수의 연장된 구조를 의미한다. 일반적으로, 진피층을 관통하는 것이 필요하거나 바람직한 상황이 있지만, 마이크로 니들은 진피층을 관통할 수 있을 만큼 길지 않다. 주사에 의한 약물 전달을 위해 피하 주사용 니들을 사용하는 것에 대한 대안으로 마이크로니들이 사용된 것이 U.S. Pat. No. 3,964,482에 공개되어 있는데, 이러한U.S. Pat. No. 3,964,482 에는 고형 또는 중공형(속이 빈 형태) 마이크로 니들이 각질층을 통과해 표피층까지 도달하는 데에 사용된다. 중공형 마이크로 니들 또는 투과성 고형 돌기(projections)를 통해, 혹은 투과성 물질 또는 개구로 둘러싸여있는 비 투과성 고형 돌기 주위로 액체가 공급된다. 약물 공급 속도를 조절하기 위해 막 물질(membrane material)이 사용되며, 그 약물 전달 메커니즘은 흡수이다.
다른 타입의 마이크로 니들 및 마이크로 블레이드 구조들이 PCT Publication Nos. WO 98/00193, WO 97/48440, WO 97/48441, WO 97/48442, WO 96/37256에 공개되어 있다. 마이크로니들(지름 1mm 이하)은 피부를 통한 약물 전달을 위해 사용되어 왔다. 마이크로니들은 또한 니들의 루멘(lumen)을 통해 약물을 전달하고, 니들 샤프트 표면을 따라 약물을 전달하거나, 연속적 패치 약물 적용을 위한 피부 퍼포레이터로써 사용되어 왔다. 예를 들어, 실리콘 마이크로 니들은 마이크로 제조법 또는 마이크로 전기기계 시스템(Micro Electro Mechanical System, MEMS) 제조법을 이용하여 개발되었다. 이러한 예들은 U.S. Patent Nos. 6,334,856호, 6,256,533호, 6,312,612호 그리고 6,379,324호에 개시되었다. 유감스럽게도, 실리콘 니들은 피부에 용해되지 않고, 사용중에 부러져 피부 내부에 남아서 상당한 자극과 심지어 감염을 유발하게 된다. 비 실리콘(No-silicon) 니들 역시 개발되었다. 비 실리콘 니들의 예가 U.S. Patent Nos. 6,334,856과 6,091,975에 개시되어 있다. 그러나, 금속 혹은 플라스틱으로 만들어진 마이크로니들은 피부에서 용해되지 않거나 서서히 용해되고, 이로 인해 일반적으로 약물 저장소에서 약물을 전달하기 위한 마이크로 도관을 제공하거나, 세공을 만드는 데에 사용된다.
전형적으로, 마이크로니들은 MEMS 제조법에 의해 제조된다. 고분자 마이크로니들(polymeric microneedle)을 주조(cast)하기 위한 폴리메틸실로잔(PDMS) 몰드의 사용은 U.S. Patent Nos. 6,663,820 그리고 6,091,975에 공개되어 있고, 여기에서는 마이크로니들의 양성 물질(positive matter)이 MEMS 기술을 이용해 제조된다. 하지만, 마스터 마이크로니들 어레이(master microneedle array)용 MEMS 제조는 비싸고 복잡할 수 있다. 더욱이, 고분자 마이크로니들은 약물 충전 또는 약물 코팅을 요할 수 있어서, 상기 몰드법이 대량 생산에는 부적합하게 된다.
본 발명은 상기의 문제점들을 극복하고 용해성의 마이크로니들을 포함한, SSP 약물 전달 시스템을 제조하는 저렴하고 간단한 방법을 제공한다. 특히, 본 발명은 다양한 타입의 정밀 니들 어레이로 만들어진 양 마이크로니들 마스터 몰드(positive microneedle master mold)를 제조하는 방법을 제공한다.
본 발명에 사용되는 마이크로니들은 금속, 폴리머, 또는 글라스(또는 다른 늘어나는) 물질의 와이어로부터 몰드를 만드는 방식에 의해 제작된다. 정렬 니들로부터 양(positive) 마스터 몰드를 만들기 위해서는, 양 마스터의 각 니들은, 예를 들어, 선재를 갈거나 와이어를 당긴 다음 날카롭게 만드는 방식으로 만들어진다. 날카로운 바늘을 만드는 다른 적합한 방법들은 이미 알려져 있고 본원에 쓰여질 것이다. 니들은 다양한 형상, 예를 들어 둥근 단면 또는 사각 단면 등을 가질 수 있다. 와이어로부터 각각의 니들은 최종 용해성 마이크로니들을 주조하는 데에 사용되는 음(negative) 몰드를 만드는 것보다 비교적 빠르고 값싸게 마스터 구조로 통합되거나 배열된다.
다음은 홀 어레이(hole array)를 가지고 있는 기판 내에 마이크로니들을 정렬하는 예시적인 절차이다. 홀 플레이트(hole plate) 안에 니들을 통합하는 것은 (1) 홀 어레이를 가지고 있는 첫 번째 및 두 번째 플레이트들의 평행 정렬, (2) 니들을 상기 두 번째 플레이트 위에 원하는 미리 선택된 돌출 길이까지 도달하도록 첫 번째 및 두 번째 플레이트의 홀로 통과시키는 과정을 포함한다. 니들 팁의 위치결정은 (1) 두 번째 플레이트로부터의 바람직한 거리에 있는 스탑월(stop wall)을 사용하고, (2) 두 번째 플레이트의 테이퍼진 홀을 사용하고, 또는 (3) 각기 니들을 움직이는 개별적 어드레스가 가능한 액츄에이터 어레이를 사용하는 방식에 의해 이루어질 수 있다.
양(positive) 마스터 몰드를 만드는 다른 방법은 컴퓨터 수치 제어(Computer Numerical Control, CNC) 밀링 또는 드릴링과 가은 정밀 기계 가공에 의하는 것이다. 예를 들어 CNC Machining Handbook, James Madison, Industrial Press, Inc., 1991; 및 An Introduction to CNC Machining and Programming, Gibbs and Crandell, Industrial Press, Inc. 1996을 참조하면, CNC 방법들에 대한 논의가 있다. 예를 들어, 한 블록의 강철로부터 소정 측벽 각도를 이용하여 두 평행 방향으로 두 개의 트렌치 어레이를 절단할 수 있고, 바람직한 측각을 이용하여 피라미드형 마이크로니들의 어레이를 생성할 수 있다.
양(positive) 마스터 몰드를 건조하는 또 다른 방법은 MEMS 제조법 또는 드릴링이나 연삭 같은 CNC 정밀 기계가공법으로 제조된 음(negative) 몰드로부터 마이크로니들을 주조하는 것이다. 마스터 마이크로니들 어레이 구조로부터 본원에 ‘음(negative) 몰드’라 불리는 몰드를 만들고 이를 용해성 SSP를 제조하는 데에 사용할 수 있다. 이 용해성 시스템은 하나 이상의 선택된 약물을 선택적으로 홀드하며 음(negative) 몰드로부터 하나 이상의 퍼포레이터로 형성되는 용해성(가융성 포함) 물질의 고형 매트릭스를 포함한다. 상기 매트릭스는 신속하게 용해 및/또는 팽창하는 물질로 구성될 수 있다. 고형 용액은 다른 약물 충전 단계를 지니는 균일, 불균일, 서스팬션 용액일 수 있다. 용해성 SSP를 만들기 위하여, 상기 방법들을 통해 양 마스터 프로토타입이 먼저 제조된다. 그 다음 상기 양 마스터로부터 실리콘 또는 경화성 물질의 음(negative) 몰드가 제조된다. 특히, 이차적 실리콘 음(negative) 몰드 제조는 비용 효율적인 대량 생산을 가능케 하고 표면 장력, 유연성, 기체 투과성 등과 같은 실리콘 물질의 내재된 특성을 이용한다. 다른 실시예에서는, 상기 실리콘 음(negative) 몰드는 마이크로니들 어레이가 사용되기 전까지 마이크로니들 어레이로부터 분리되지 않는다. 상기 실시예에서, 상기 실리콘 몰드는 실리콘 물질이 상당히 값싸기 때문에 마이크로니들 어레이를 온전하게 보존하기 위한 포장재 물질로 사용된다.
음(negative) 몰드의 또 다른 실시예에서는, 홀을 통해 진공을 적용하거나 심지어는 캐비티(cavity)에 젤을 밀어 넣음으로써 캐비티를 젤로 쉽게 채우기 위하여, 음(negative) 몰드 내의 마이크로니들 캐비티는 그 캐비티 하부 코너에 개구단(open end)을 구비하고 있다.
약물을 포함하는 SSP 마이크로니들 어레이는 약물이 들어있는 하이드로젤을 캐스팅함으로써 제조되거나 또는 상기 음성 실리콘 몰드 안의 성형성 물질처럼 제조될 수 있다. 고형 용액을 준비하는 과정에 있어서, 약물은, 본원에 전체적으로 참조로서 인용되는 PCT Publication No. WO 07/030477에 기술된 것과 같이, 주조와 원심 분리 과정을 통해 마이크로니들 팁에 농축될 수 있다. ‘마이크로니들 팁’이라 함은 마이크로니들의 테이퍼진 끝 부분을 의미한다. 일반적으로, 약물은 마이크로니들의 하부 1/2에서 1/3 부분, 또는 바람직하게 날카로운 팁을 이루는 마이크로니들의 하부 1/4 이하의 부분에 농축된다. 접착성 레이어는 약물 젤과 접착성 레이어의 다수의 주조/와이핑 과정을 통해 마이크로니들 사이에 주조(casted)될 수 있다. 접착제(특히 수성 접착제)를 기저층(basal layer)으로 사용하면, 마이크로니들 어레이는 마이크로니들 부분을 제외하고는 끈끈하게 되며, SSP 패치는 백 필름(backing film)에 추가적인 끈끈한 주변 접착제를 필요로 하지 않는다. 유연한 레이어가 끈끈한 레이어 위에 적층될 수 있다. 최종적인 마이크로니들은 유연하고 자기점착성이 있는 마이크로니들 어레이가 될 것이다. 마이크로니들 패치를 적용하는 데 있어서, 약물이 충전된 패치는 카트리지 안에 탑재된다. 상기 카트리지는 주사기에 부착되어 있다. 마이크로니들 사이의 접착성 레이어는 주사기를 이용하여 SSP 패치를 투여할 때에 피부 위에 있는 마이크로니들 패치를 고정시킬 수 있다.
카트리지가 본원에서 전체적으로 참조로서 인용되는 U.S. Patent Nos. 6,945,952, 7,182,747, 7,211,062에 기술된 주입 장치로 사용될 수 있다. 마이크로니들 팁을 주입 타겟의 피부와 접촉시키기 위하여 약물-마이크로니들 어레이 패치가 카트리지의 중앙에 부착되어 있다. 상기 카트리지는 회전 잠금, 푸쉬 피팅, 박리성 접착제, 자성 부착, 또는 주사기의 끝 부분에 있는 카트리지의 임시 잠금 매커니즘 등을 이용하여 주사기의 끝 부분에 탑재될 수 있다. 마이크로니들의 관통 깊이는 도포용 도구를 이용해 카트리지 내에 있는 마이크로니들을 타격하는 방법에 의해 일정하게 만들 수 있다. 전형적으로, 상기 카트리지는 납작하고 얇으며, 대개 10mm 보다 두껍지 않다. 상기 카트리지의 외부는 다양한 형태와 크기 중 어느 것으로도 될 수 있다. 상기 카트리지는 성형성 플라스틱으로 만들어 질 수 있다. 상기 카트리지는 일회용으로 디자인될 수 있고 사용 후 버리는 것으로 할 수 있다. 상기 카트리지는 피스톤과 함께 피부로 이동하기 위해 주사기 피스톤에 부착될 수 있다. 일실시예에서, 마이크로니들 어레이는 주사기의 피스톤 상에 위치하는 대신 표적 피부에 가깝게 위치된다. 이러한 디자인은 심플하여 효율성을 잃지 않고 사용과 대량 생산에 적합하다. 패치를 적용하기 위한 대안적인 방법으로는 엄지나 손가락으로 패치를 삽입하고 삽입력과 삽입 지속 시간은 압력 감지(sensing) 필름 또는 삽입 장치를 이용해 제어하는 방법이 있다.
피부 속으로 효과적으로 관통하는 또 다른 방법은 마이크로니들의 제조 및 후(post) 건조 과정을 통해 마이크로니들의 기계적 강도를 높이는 방법이다. 특히, 매트릭스 폴리머, 카르복실메틸 셀룰로오즈(carboxylmethyl cellulose)에 단당류 또는 이당류를 첨가함으로써 기계적 강도가 높아질 수 있다. 또한, 몰드로부터 분리시킨 다음 후 건조 과정의 이용(또는 마이크로니들 매트릭스로부터 추가 수분 함량의 제거)은 마이크로니들의 기계적 강도를 높여준다.
따라서, 일실시예에서, 본 발명은 (a) 상하 표면을 포함하며 마이크로니들이 소정 거리만큼 서로 떨어져 있고, 더 나아가 플레이트의 밑 부분으로부터 마이크로니들 팁이 돌출되는 규정 플레이트(defining plate) 내에 마이크로니들의 위치를 결정함에 의해 양 마스터(positive master)를 준비하고 (b) 양 마스터 몰드와 같은 표면 윤곽선을 가지는 음(negative) 몰드를 생산하기 위해, 양 마스터 몰드 상에 주조 가능한 물질을 주조하거나 상기 양 마스터 몰드를 경화성 젤 또는 열가소성 물질에 담그는 방법으로 음 몰드를 준비하고, (c) 음 몰드에 용해성 폴리머를 첨가하여 마이크로니들 어레이를 형성하고, (d) 마이크로니들 어레이를 건조시키는 방법들을 포함하는 마이크로니들 어레이 제조 방법에 관한 것이다.
특정 실시예에서는, 규정 플레이트에 위치되어 있는 모든 마이크로니들은 규정 플레이트의 밑 부분으로부터 동일한 거리만큼 돌출되어 있다. 다른 실시예에서는, 규정 플레이트에 위치되어 있는 마이크로니들 중 적어도 하나는 다른 마이크로니들과 다른 거리만큼 규정 플레이트의 밑 부분으로부터 돌출되어 있다.
추가적 실시예에서는, 규정 플레이트 안의 각 니들의 길이는 각 니들이 바람직한 거리만큼 규정 플레이트를 통과되도록 하는 액츄에이터(actuator) 매커니즘을 통하여 조정된다. 또 다른 실시예에서는, 마이크로니들 팁은 스탑월(Stop wall)을 사용하여 규정 플레이트로부터 바람직한 거리에 위치될 수 있다. 또 다른 실시예에서는, 마이크로니들 팁은 규정 플레이트 내의 테이퍼진 홀을 이용하여 배치된다.
또 다른 실시예에서, 상기 방법은 음 몰드를 용해성 폴리머 및/또는 선택된 약물로 채우기 위하여 음 몰드에 진공, 원심 분리, 또는 압축력을 적용하는 방법을 더 포함한다.
추가적 실시예에서는, 상기 방법은 건조된 마이크로니들 어레이를 음 몰드로부터 분리하는 방법을 포함한다.
또 다른 실시예에서, 본 발명은 (a) 다수의 마이크로니들을 규정하기 위해 사전에 규정된 방향 및 각도로 금속 또는 성형성 플레이트를 드릴링, 밀링, 또는 연삭하는 방법으로 양 마스터 몰드(positive master mold)를 준비하고, (b) 양 마스터 몰드 상에 주조 가능한 물질을 주조하거나 상기 양 마스터 몰드를 경화성 젤 또는 열가소성 물질에 담그는 방법으로 양 마스터 몰드와 같은 표면 윤곽선을 지니고 있는 음 몰드를 준비하고, (c) 마이크로니들 어레이를 형성하기 위해 음 몰드에 용해성 폴리머를 첨가하고, (d) 마이크로니들 어레이를 건조시키는 방법을 포함하는 마이크로니들 어레이 제조 방법에 관한 것이다.
추가적 실시예에서, 상기 방법은 마이크로니들 어레이의 마이크로니들 사이에 접착성 레이어를 캐스트하는 것을 포함한다. 다른 실시예에서는, 상기 방법은 마이크로니들 어레이에 유연하고 끈끈한 레이어를 캐스트하는 것을 더 포함한다.
다른 실시예에서, 상기 방법은 음 몰드의 마이크로니들 팁에 마이크로홀(micro-hole)을 생성하는 것을 더 포함한다.
상기 방법들의 특정 실시예에서, 상기 경화성 젤 또는 주조 가능한 물질은 비경화된 실리콘이다. 다른 실시예에서, 상기 경화성 젤 또는 주조 가능한 물질은 폴리다이메틸실로잔(polydimethylsilozane, PDMS)이다.
추가적 실시예에서, 상기 용해성 폴리머는 카르복실메틸 나트륨 셀룰로오즈 (SCMC)을 포함하는 하이드로젤과 같은 하이드로젤이다.
특정 실시예에서, 선택된 약물 및/또는 비타민 C가 음 몰드에 적용된 하이드로젤에 첨가되는 것과 같이 선택된 약물 및/또는 비타민 C가 음 몰드에 첨가된다.
추가적 실시예에서, 본 발명은 (a) 상기 방법들 중 어느 하나에 따라 마이크로니들 어레이를 제조하고, (b) 피부로의 전달을 위한 카트리지 내에 제조된 마이크로니들 어레이를 탑재하는 방법을 포함하는 마이크로니들 어레이 시스템을 제조하는 방법에 관한 것이다.
대상 발명에 관한 상기 및 다른 실시예들은 본원에서 공시된 기술의 당업자에게 지속적으로 상기될 것이다.
본 발명에 따르면, 메탈 또는 글라스 니들 또는 정밀 기계 가공 및/또는 연속적 몰딩을 이용해 용해성 마이크로 니들과 같은 고용체 퍼포레이터(SSPs)를 제작 및 제조하는 저렴하고 간단한 방법을 제공할 수 있다. 특히, 경화성 물질, 또는 정밀 니들 어레이 정렬로부터 경화성 물질로 된 마이크로몰드 구조를 만드는 방법 및 그 사용에 대한 기술을 제공할 수 있다. 또한, 마이크로 니들의 기계적 강도를 증가시키고, 플렉시블 마이크로니들 패치를 디자인하고, 패치를 주입/삽입하는 방법 및 그 사용에 대한 기술을 제공할 수 있다.
도 1a, 1b 및 1c는 양 마스터의 확대된 도면이다.
도 1d는 각각 니들을 통합하고 라이닝하는 양 마스터의 실제 이미지다.
도 1e는 정밀 연삭의 방법으로 피라미드형 마이크로니들을 만드는 방법을 보여준다.
도 1f는 정밀 연삭의 방법으로 만들어진 음 몰드로부터 주조된 피라미드형 마이크로니들 어레이를 보여준다.
도 1g는 정밀 드릴링의 방법으로 만들어진 음 몰드를 보여준다.
도 1h는 정밀 연삭 및 적층에 의한 음 몰드의 제조를 보여준다.
도 2a 및 2b는 양 몰드 및 음 몰드로로부터 고형 퍼포레이터를 제조하는 실시예의 플로우 차트이다.
도 2c는 개구단(open end)를 지니고 있는 캐비티의 도식적 다이어그램이다.
도 2d는 개구단 캐비티 어레이를 이용한 캐비티 충전 프로세스의 도식적 다이어그램이다.
도 2e는 끈끈하고 유연한 마이크로니들 어레이의 도식적 다이어그램이다.
도 3a는 본 방법들에 따른 주사기의 사용에 대한 도식적 다이어그램이다.
도 3b 및 3c는 각각 푸쉬 버튼 스타일 주사기(도 3b)와 마우스 스타일 주사기(도 3c)의 다이어그램이다.
도 3d 및 3e는 각각 주사기에 부착 가능한 카트리지의 상부(도 3d)와 측면(도 3e)을 보여주는 도면이다.
도 3f는 압력 감지 필름을 이용한 주입의 측면도이다.
도 4는 패치 투여의 전 및/또는 후의 피부 트리트먼트의 예시이다.
도 5a 및 5b는 SSP의 실제 이미지다.
도 6은 젤 및 SSP 패치 트리트먼트를 이용한 여드름 트리트먼트의 실제 이미지다.
본 발명의 실시예에서는 따로 명시되지 않는 한 상기 기술 범위 내에서 종래의 공학, 화학, 생화학, 약학 및 약물 전달의 방법들을 사용할 것이다. 이와 같은 기술들은 문헌에 충분히 설명되어 있다.
모든 발행물, 즉 본원에 인용된 특허와 특허 출원은, 본원에 전체적으로 참조로서 인용된다.
본 명세서와 첨부된 청구항에 사용되었듯이, ‘한’, ‘그’(‘a’, ‘an’, ‘the’) 같은 단수 형태는 내용에서 별도로 명확하게 지시하지 않는 이상 복수의 지시물을 포함한다는 것을 염두해 두어야 할 것이다. 그러므로, 예를 들어, ‘한 단백질’은 두 개 이상의 폴리펩타이드의 화합물을 포함하고, 이와 같은 방식으로 이해된다.
몰드의 제조
도 1a~1c는 상하 표면을 지니고 있는 홀 규정 플레이트(hole defining plate)(12), 선택적 지지 플레이트(optional supporting plate)(13), 날카로운 니들(14), 마이크로니들의 길이를 결정하기 위한 스페이서(15), 그리고 니들 팁 정렬 플레이트(16)를 포함하는 몰드(11)를 만들기 위한 양(positive) 마이크로니들 어레이 마스터들의 횡단면을 보여준다.
날카로운 니들(14)을 만들기 위해 정밀한 금속 또는 글라스 와이어를 날카롭게 갈(sharpened) 수 있다. 상기 정밀 와이어는 금속, 플라스틱 및/또는 글라스, 세라믹을 포함하는 모든 물질이 될 수 있다. 날카로움은 니들이 어떻게 준비되었는가에 따라 결정된다. 금속 니들에 있어서, 일반적으로 와이어는 바람직하게 날카롭게 연삭된다. 글라스 또는 플라스틱 물질에 있어서는, 일반적으로 글라스 변성 온도 이상으로 와이어를 연장하는 방법으로 날카로운 니들을 얻는다. 일실시예에서는, 양성 마스터를 만들기 위해 침술 의학 니들이 사용될 수 있다. 상기 니들은 둥근 횡단면, 사각 횡단면 같은 형태들 중에서 어느 형태든 가질 수 있다.
플레이트(12, 13)에 있는 홀은 드릴, 에칭, 또는 펀치될 수 있다. 상기 홀은, 예를 들어, MEMS 제조 공법에 사용된 것과 같이 사진 석판술 및 그에 따르는 에칭 방법으로 만들어질 수 있는 다양한 형태 중 어느 형태든 될 수 있다. 상기 홀들은 정사각형, 벌집모양 등과 같은 모든 레이아웃 형태로 정렬될 수 있다.
다음은 마스터 몰드를 만드는 하나의 예이다.
플레이트(12, 13)에 마이크로니들(14)을 통합하는 것은 (1) 동일한 홀 레이아웃을 가지고 있는 두 개의 플레이트(12, 13)를 평행하게 정렬하는 것과 (2) 두 번째 플레이트(12)로부터의 바람직한 돌출 길이만큼 니들을 첫 번째 및 두 번째 플레이트로 통과시키는 것을 포함한다.
규정 플레이트(12) 이상의 돌출 길이는 규정 플레이트로부터의 돌출 길이만큼의 거리에서 규정 플레이트와 평행하게 위치된 니들 팁 정렬 플레이트(16)와 규정 플레이트(12) 사이의 스페이서(15)에 의해 결정된다. 상기 돌출 길이는 마이크로니들의 바람직한 길이에 부분적으로 의존하여 각각 차이가 나고, .5 에서 250㎛, 또는 250 에서 1500㎛와 같이 .1 에서 5000㎛까지의 모든 범위가 되거나 또는 이러한 범위 내의 모든 길이가 될 수 있다. 규정 플레이트(12) 위의 마이크로니들의 길이는 스페이서(15)의 두께를 변화시키는 것으로 조정될 수 있고, 이는 다시 생산될 마이크로니들의 바람직한 길이에 의존하고, .5 에서 250㎛, 또는 250 에서 1500㎛와 같이 .1 에서 5000 ㎛까지의 모든 범위가 되거나 또는 이러한 범위 내의 모든 길이가 될 수 있다. MEMS 또는 다른 CNC 정밀 기계 공법 기술을 사용하여 제조되는 양 단위(positive unit) 마스터 마이크로니들과는 달리, 마이크로니들 길이는 스페이서 두께를 조정하는 방법으로 간단히 조정될 수 있고, 또한 같은 SSP 내에 있는 마이크로니들의 다양한 길이들은 각각의 니들을 조정함으로써 디자인될 수 있다. 마이크로니들의 다양한 길이들을 결합하는 디자인은 이롭게도 피부를 통과할 때의 마찰을 줄일 수 있다. 지지 플레이트(13)는 스폰지 물질과 같이 니들을 지지할 수 있는 모든 구조가 될 수 있다. 니들은 글루 또는 다른 정착액 또는 점착제를 이용하여 플레이트(13) 및/또는 플레이트(12)에 고정될 수 있다.
플레이트의 크기와 현존하는 니들의 갯자에 따라 니들 사이의 거리는 달라질 것이다. 전형적으로, 니들은 100 에서 3000㎛ 이격되거나, 250 에서 1000㎛ 이격되거나, 이러한 범위의 모든 거리로 이격되는 것과 같이 5㎛에서 5000㎛ 거리 범위에서 서로 이격 배치될 수 있다. 상기 플레이트는 1에서 1,000,000, 전형적으로, 10 에서 100,000, 50 에서 10,000, 100 에서 1000, 또는 이러한 범위의 모든 수와 같이 모든 수의 마이크로니들을 포함할 수 있다.
대안적인 실시예에서는, 규정 플레이트(12) 안의 홀들은 니들 팁과 동일한 경사도로 테이퍼져 있다(도 1b). 각각의 조정은 각각의 액츄에이터가 어드레스 가능한 액츄에이터 어레이(18)의 형태가 될 수 있고, 여기에서 각각의 액츄에이터가 각각 니들을 이동시킨다(도 1c). 액츄에이터 매커니즘과 물질들은 압전성, 전기활성 폴리머, 열 팽창, 그리고 전기화학적 액츄에이션이 될 수 있다. 규정 플레이트(112) 내의 홀과 니들 팁(114)을 가지고 있는 양 마스터(positive master)의 실제 이미지가 도 1d에 도시되어 있다.
음 몰드는 양 마스터 몰드로부터의 주조를 통해 만들어진다. 비경화성 실리콘 또는 폴리다이메틸실로잔(PDMS)과 같은 주조 가능한 폴리머 물질이나 경화성 젤은 양 마스터 몰드와 동일한 표면 윤곽을 지니는 음 몰드를 생산하기 위해 양 마스터 몰드에 부어진다. 음 몰드를 준비하는 또 다른 방법은 양 니들 어레이(positive needle array)를 부품(12, 15 및 16) 없이 경화성 젤 또는 열가소성 물질에 담그는 방법이다. 이 경우, 음 몰드의 마이크로니들 형태를 띠는 캐비티는 마이크로니들이 경화성 젤을 통과하는 깊이에 의해 결정되며, 마이크로니들이 경화성 젤을 통과하는 깊이는 스페이서 또는 정밀 직선 운동 액츄에이터를 이용하여 제어된다.
양성 마이크로몰드를 제조하는 또 다른 방법은 컴퓨터 수치 제어(CNC) 프로파일 생성 연삭기에 의하는 것과 같은 정밀 툴링(tooling) 방법이다. 예를 들어, 양 몰드는 기저면(base surface)을 포함하는 몰드에 기저면으로부터 돌출되는 복수의 마이크로 니들을 제공하기 위해 블록을 적어도 두 방향으로 자르는 방법에 의해 만들어질 수 있다. 본원에서 전체적으로 참조로서 인용된 U.S. Patent No. 7,497,980 참조. 도 1e를 참조하면, 금속 또는 성형성 기저 플레이트(221)는 종횡비(aspect ratio)를 정의하기 위해 소정 각도(224)에서 (222) 또는 (223) 같이 소정 방향으로 반복적으로 연삭될 수 있고, 블록 플레이트는 다면(multi-faceted) 마이크로니들(225) 어레이를 형성하기 위해 제거될 수 있다. 도 1f는 CNC 프로파일 생성 연삭기에 의해 기계 처리된 양 마스터 몰드로부터 형성된 실리콘 이차 몰드로에서 용해성 피라미드형 마이크로니들 어레이를 주조하는 것을 보여준다.
양성 마스터 마이크로니들 몰드를 제조하는 또 다른 방법은 마이크로니들 어레이를 음 몰드로부터 주조하는 것이다. 양 마스터 마이크로니들 주조는 그 물질이 주조 가능하고 주조를 따를 만큼 적합한 구조적 완전성을 지니고 있다면 어떠한 물질로 되어도 무방하다. 마이크로니들 어레이 주조는 에틸셀룰로오즈(ethylcellulose) 같이 비수용성일 수 있고 카르복실메틸 나트륨 셀룰로오즈(sodium carboxylmethyl cellulose, SCMC)와 같이 수용성일 수 있다. 음 몰드는 CNC 정밀 드릴링, 밀링, 또는 연삭의 방법으로 만들어질 수 있다. 예를 들어, 마이크로캐비티 어레이(microcavity array)(232)는 도 1g의 테플론(Teflon) 플레이트(231)에 드릴(drilled)될 수 있고 에틸셀룰로오즈 양 마스터 마이크로니들 어레이를 생성하는 데에 사용된다. 도 1h를 참조하면, CNC 프로파일 생성 연삭기와 같은 비슷한 정밀 기계 가공 도구를 이용하여 플레이트(242)의 모서리가 소정의 형태와 절단 공간으로 절단되고, 절단 플레이트(cut plate)(241)의 모서리들은 음 몰드를 형성하기 위해 정렬되고 적층된다. 음 몰드를 만드는 또 다른 방법은 상기와 같이 양 마스터 몰드로부터 PDMS와 같은 경화성 물질을 주조하는 방법이다.
본원에 개재된 기술들을 사용하여 SSP를 준비하는 대표적 방법들의 플로우 차트가 도 2a 및 2b에 도시되어 있다. 복제 물질은 폴리카보네이트(polycarbonate), 폴리메틸 메타크릴레이트(polymethyl methacrylate, PMMA), 염화 폴리비닐(polyvinyl chloride), 폴리에틸렌(polyethylene, PE), 그리고 폴리다이메틸실로잔(PDMS), 그리고 다른 어떤 열로 또는 화학적으로 또는 빛으로 발동되는 가교성 또는 열가소성 물질들을 포함한다. PDMS가 바람직한 몰드 물질이다. PDMS 전구체(precursor)는 일반적으로 다이메틸실로잔과 경화제의 화합물이다. 바람직한 물질의 한 예가 의료용 실리콘이다. 시중에서 구입 가능한 SYLGARD 184 (Dow Corning, Midland, MI)는 비록 지금까지 의료용 실리콘으로 허가되지는 않았지만 섭씨 섭씨 65도에서 완전히 경화된다.
상기 양 마스터로부터의 PDMS를 포함하는 플라스틱 몰드는 값싸고, 대량생산 가능하고, 하이드로젤 내에 형성될 수 있는 마이크로 버블을 제거하는 데에 용이한 매체를 제공해주기 때문에 용해성 SSP들을 만드는 데 이롭다. PDMS 몰드 내부를 하이드로젤 용액으로 채우는 데에 원심 분리 과정이 사용될 수 있다. 상기 하이드로젤은 외부 압력 없이 몰드의 끝 부분에 손쉽게 채워지고, 특히 실리콘 몰드가 진공 상태에 있을 때 그러하다. 어느 특정 이론에 얽매이지 않고, 이것은 PDMS 고유의 표면적 특성과 PDMS의 하이드로젤과의 호환성 때문일 수 있다. 또 다른 가능성 있는 설명은 낮은 압력에서 PDMS 안에 진공이 생성되고 내부의 진공은, 특히 마이크로니들 캐비티 벽 영역에 있는 진공은 마이크로니들 캐비티의 팁에 용액이나 젤을 채우는 데에 견인력이 된다는 것이다. 대량 생산을 위해, 음 몰드 바닥에 적용된 원심 분리기나 진공, 또는 젤을 마이크로니들 캐비티로 밀어넣는 압축력이 사용될 수 있다. 상기 설명한 바와 같이, 대량 생산 중에 마이크로 버블이 갇힌다면, 몰드 내의 마이크로니들 홀 바닥부에 제공되는 통풍에 유리하다. 선택적으로, 마이크로니들 캐비티 내의 마이크로홀 또는 다공성 플레이트들은 음 몰드가 SSP를 만들기 위해 이용될 때에 몰드를 환기시키고 마이크로 버블의 발생을 방지하도록 제작될 수 있다. 하이드로젤이 건조되면, SSP는 몰드로부터 분리되고 패치의 구성을 위해 절단된다.
SSP 의 제조
매트릭스 물질을 포함하고 선택된 약물 또는 약물 충전 입자들을 포함하는 액체 용액(liquid solution)은 상기 PDMS 같은 음 몰드에 캐스트 및 건조된다. 상기 액체 용액의 점착성과 다른 물리적, 화학적 특성에 따라 원심력, 진공력, 또는 압축력 같은 추가적 힘들이 선택적으로 높은 온도를 지니는 몰드를 채우기 위해 사용될 수 있다. 액체 용액을 형성하기 위해, 용매는 공기 건조, 진공 건조, 동결 건조, 대류식 오븐 건조 방식으로 건조되거나 또는 다른 모든 적합한 건조방식으로 건조될 수 있다. 지속적 대량생산을 위해, PDMS 실리콘을 포함하는 유연한 플라스틱이 효과적으로 사용될 수 있다. 도 2c를 참조하면, 음 몰드의 캐비티 팁은 오픈되어 있고(206), 지속적 생산을 위해 정렬되어 있다. 팁이 열려있기 때문에 바닥부(bottom)로부터의 진공 또는 상부(top)로부터의 외부 압력에 의해 캐비티가 액체 용액으로 쉽게 채워질 수 있다. 도 2d에서 도시된 바와 같이, 젤은 부어지고(207), 주조되고, 압박되고(208), 선택적으로 진공화되어(209) 그 다음 건조된다(210). 완전히 건조되면, 저렴한 플라스틱 몰드 또는 실리콘 몰드가 패키징 물질로 사용될 수 있다. 마이크로니들과 몰드 모두 사용 시까지 절단되고 결합될 수 있다.
건조 과정에서 용매와 수분이 증발하기 때문에 몰드 치수(dimension)가 SSP의 최종 치수를 결정하지 않는 것으로 보인다. 그러므로 SSP의 최종 치수는 몰드 치수보다 작다. 선택적으로, 마이크로니들 내의 복수의 서로 다른 레이어가 같은 또는 다른 농도의 고형 용액의 반복적인 주조/와이핑 과정을 통해 제조될 수 있다. 마이크로니들이 형성된 후 점착성 레이어가 캐스트되면, 끈끈한 마이크로니들 패치가 쉽게 생성될 수 있다. 예를 들어, 도 2e를 참조하면, SCMC 같은 물질이 캐스트 및 건조되고(205), 그 다음 점착성 레이어가 캐스트되고(206), 실리콘 또는 다른 부드러운 하이드로젤로 만들어진 부드러운 베이킹 레이어(baking layer)가 캐스트된다(207). 다중 주조 기술(multiple casting technique)을 이용하여, 끈끈하고 유연한 마이크로니들 패치가 생성된다. 건조된 SSP는 몰드로부터 분리되고 패치 구성을 위하여 적절한 형태와 크기로 절단된다. 이러한 퍼포레이터의 대표적 형태와 크기를 기술하기 위해서는, 본원에서 전체적으로 참조로 인용되는 U.S. Patent Nos. 6,945,952, 7,182,747 및 7,211,062를 참조하면 된다.
SSP 퍼포레이터에 적절한 매트릭스 물질은 카르복실메틸 나트륨 셀룰로오즈(SCMC), 히알루론 나트륨(sodium hyaluronate, HA), 폴리비닐피롤리돈(polyvinylpyrolidone, PVP), 폴리에틸렌 글리콜(polyethylene glycol, PEG), 폴리비닐 알코올(polyvinyl alcohol, PVA), 산화 폴리에틸렌(polyethylene oxide, PEO), 폴리아크릴산(polyacrylic acid), 폴리스틸렌 술폰산염(polystylene sulfonate), 폴리펩타이드(polypeptide), 셀룰로오즈(cellulose), 하이드록실프로필 셀룰로오즈(hydroxypropyl cellulose, HPC), 하이드록시에틸 셀룰로오즈(hydroxyethyl cellulose, HEC), 하이드록실프로필 메틸셀룰로오즈(hydroxylpropyl methyl cellulose, HPMC), 덱스트린(dextrin), 덱스트란(dextran), 단당류 및 이당류, 폴리알콜(polyalcohol), 젤라틴(gelatin), 아라비아고무, 알긴산(alginate), 키토산 실코덱스트린(chitosan cylcodextrin), 탄수화물 그리고 다른 수용성의 천연 및 합성 폴리머 및 상기 물질의 결합물을 포함한다.
당 파생물(예를 들어 트레할로오즈(trehalose), 포도당, 엿당, 젖당, 자당, 말툴로오즈(maltulose), 아이소 말툴로오즈(iso-maltulose), 락툴로오즈(lactulose), 과당, 튜라노오즈(turanose), 멜리토오즈(melitose), 만노오즈(mannose), 멜레치토즈(melezitose), 덱스트란, 말토덱스트린(maltodextrin), 아이코덱스트린(icodextrin), 사이클로덱스트린(cyclodextrin), 말토톨(maltotol), 솔비톨(sorbitol), 자이리톨(xylitol), 이노시톨(inositol), 팔라티닛(palatinit), 마니톨(mannitol), 스타키오즈(stachyose) 및 라피노오즈(raffinose))과 같은 탄수화물 파생물은 상기 물질과 함께 사용되거나 혼합될 수 있다. 각 요소의 물리적 및 화학적 특성에 따라, 기계적 특성과 용해도는 상기의 결합물을 이용하여 디자인 될 수 있다. 탄수화물은 상기한 바와 같이 몰드로부터 마이크로니들을 생성하기 위해 용융되거나 수용성 폴리머에 용해될 수 있다. 몰드로부터 건조되어 분리되면, 추가적 건조 과정(후 건조 처리)을 이용하거나 함유된 수분을 제거할 수 있다. 이러한 방법으로, 마이크로니들의 기계적 강도는 증가 또는 조정되고 마이크로니들의 압축 강도가 제어될 수 있다.
인산, 질산, 카르복실산 글라스, 염화 마그네슘, 염화 칼륨 그리고 염화 칼슘 같은 수용성 재료들이 단독, 또는 매트릭스 폴리머와 함께 매트릭스 물질용으로 사용될 수 있다. 이 구성 요소는 약물 전달 능력 또는 백신 접종 능력을 안정화 또는 증가시키기 위해 사용될 수 있다. 백신 접종에 있어서, 보조적 디포(depot adjuvant)와 같은 용해되지 않은 입자들이 매트릭스에 혼합될 수 있다. 상기 매트릭스는 또한 비타민 C 또는 비타민 C 파생물을 포함할 수 있다. 비타민 C는 잠재적 피부 부작용을 줄일 수 있다. 비타민 C를 첨가함으로 인하여 매트릭스의 점착성을 줄여 몰드의 더 나은 충전성이 달성된다는 것이 확인되었다.
선택적으로, 젤과 몰드의 호환성을 높이고 건조됐을 때에 젤의 용이한 분리를 위하여 몰드의 표면적 특성은 실란화(silanization), 코로나 트리트먼트(corona treatment), 표면 코팅, 폴리머 표면 이식 등과 같은 다양한 기술에 의해 변경될 수 있다. PDMS 몰딩은 SCMC 하이드로젤과 매우 잘 호환되고 마이크로버블이 생기지 않는다는 것이 본 발명가에 의해 관찰되었다.
SSP 패치 카트리지와 도포용 도구( applicator )의 제조
본원에 개시된 방법을 이용하여 만든 패치는 바람직하게 주입 장치(도포용 도구)를 이용하여 피부에 적용(applied)된다. 도 3a는 스프링 구동 도포용 도구를 이용한 패치 적용(application)을 나타낸다. 고형 용액 패치가 구비된 카트리지(301)는 압축 스프링을 구비한 도포용 도구 위에 장착될 수 있고, 이는 결과적으로 스프링 트리거(spring trigger)(303)를 포함하는 압축 스프링 장착 도포용 도구(302)가 된다. 상기와 같은 실시예에서는, 사용자가 도움 없이 혼자서 마이크로니들 패치를 투여할 수 있다. 카트리지의 폐색적인(occlusive) 납작한 형태는 저장과 운반에 있어 부피를 감소시키는 이점이 있다. 납작한 형태의 카트리지 내부에서, 도포용 도구의 피스톤은 피부에 놓여있는 패치를 타격하여, 타격력 또는 충격 에너지를 극대화시켜서 SSP가 지속적으로 타겟 피부를 관통하는데 도움을 준다. 상기 카트리지는 사용할 때까지 SSP를 주변환경으로부터 물리적 및 화학적으로 보호할 수 있다. 쉽게 터지거나 찢어질 수 있는 필름 또는 막이 카트리지 내부의 SSP를 보호할 수 있다. 납작한 카트리지가 사용되는 실시예에서, 마이크로니들은 피부와 접촉되거나 가깝게 근접하여 배치되고, 그 다음 도포용 도구의 피스톤 부분은 마이크로니들 어레이가 피부를 타격하도록 한다. 이러한 마이크로니들 삽입 매커니즘은 마이크로니들과 타겟 피부의 간격이 넓게 확보된 상태로 마이크로니들을 피부 위에 배치시키는 경우와 동일하거나 또는 보다 좋다.
도 3b 및 3c는 각각 푸쉬 버튼 스타일(310)(도 3b) 및 마우스 스타일(313)(도 3c) 도포용 도구의 추가적인 예를 보여준다. 마이크로니들 카트리지(312)는 도포용 도구(310)에 부착될 수 있고 푸쉬되었을 경우 트리거(311)가 작동될 수 있다. 마우스 스타일 도포용 도구(313)에 있어서, 트리거(314)는 마우스 상부 위치에 있다. 도 3d 및 3e에는 각각 카트리지의 상부와 측면부가 도시되어 있다. 마이크로니들(318)은 일회용 플라스틱 케이스(320) 내부의 파열 가능한 막(319)에 고정되어 있고 표면(321)의 폐색성 필름(322)에 의해 보호된다. 도 3f는 압축 감지 필름(323)을 이용하는 주사 모드(mode)를 보여준다.
SSP 에 의한 약물 전달
도 4는 크림 및/또는 로션을 포함하는 조제된 젤을 구비한 패치 적용의 또 다른 예시를 보여준다. 상기 조제된 젤은 적용에 따라 SSP 내의 활성 성분과 동일하거나 다른 하나 또는 그 이상의 활성 성분을 포함할 수 있다. 상기 조제된 젤은 가습 첨가제, 안티-자극제(anti-irritant) 또는 항균제와 같은 피부에 이로운 물질(에이전트)을 포함할 수 있다. 이러한 실시예(40)에서는, 조제된 젤(42)이 패치 적용에 앞서 타겟 피부(43)에 적용된다. 미리 처리된(pretreated) 피부에 패치를 적용하는 것이 (44)에 도시되어 있다. (45)와 (46)에서는, 패치가 피부에 적용되고, SSP가 용해된 다음, 조제된 젤이 그 위치(43)에 적용된다. 이러한 경우, 젤 안의 활성 성분은 패치 삽입 및 용해에 의해 생성된 구멍들을 통해 전달될 수 있다.
SSP
SSP 퍼포레이터는 양(positive) 마스터에 의해 미리 결정된 직선형 또는 테이퍼형 샤프트를 가질 수 있고, 원뿔형, 피라미드형, 웨지(wedge) 또는 블레이드(blade)가 될 수도 있다. 바람직한 실시예에서, SSP 퍼포레이터의 외경은 기저 또는 두 번째 단부에서 가장 큰 약 1~2000㎛이고, 첫 번째 단부 근처의 퍼포레이터 외부 지름은 바람직하게 1~100㎛이다. SSP 퍼포레이터의 길이는 일반적으로 10~5000㎛의 범위에 있고, 보다 바람직하게는 100~2000㎛의 범위 내에 있다. 피부는 매끈한 표면이 아니라 미시적으로(microscopically) 기복이 있는 표면이고 다양한 깊이를 가지고 있다. 더욱이, 각질층의 두께 및 피부의 탄력성은 사람에 따라, 또는 모든 특정한 사람의 장소에 따라 다르다. 바람직한 관통 깊이는 효과적인 약물 전달과 상대적 무통증 및 무혈성(bloodless) 관통을 위하여 하나의 값을 갖기 보다는 일정 범위를 갖는다. SSP 퍼포레이터의 관통 깊이는 고통과 전달 효율성에 영향을 미칠 수 있다. 특정 실시예에서, 퍼포레이터는 10~1000㎛ 범위의 깊이로 관통한다. 경피성 적용에 있어서, SSP의 ‘관통 깊이’는 바람직하게 500㎛ 이하로서 각질층을 통해 피부로 삽입된 퍼포레이터가 표피를 통과하지 않도록 한다. 이것은 신경과 혈관과의 접촉을 피하기 위한 최적의 방법이다. 이러한 적용에 있어서, 피부의 탄성력과 거친 표면 때문에 SSP 시스템과 관련된 기저층(basal layer)이 피부 속으로 완전히 삽입되지 않을 수 있기 때문에 SSP 퍼포레이터의 실제 길이는 더 길 수 있다.
의학적 필요에 따라, 진피층으로의 퍼포레이터의 관통이 일부 적용(some application)시에 요구될 수 있다. 이러한 경우, SSP 시스템의 사용은 즉각적인 약물 전달 상황에 대처하는 유용한 옵션이 될 수 있다. SSP 퍼포레이터의 관통 부분은 퍼포레이터 변수(SSP 길이, 치수, 기저 또는 기질 레이어의 기계적 특성, 그리고 SSP 퍼포레이터의 타격과 삽입 속도) 그리고 타겟 피부의 탄력성의 원인이 되는 피부 강도 및 표면 거칠기를 조정함으로써 최적화될 수 있다. SSP 퍼포레이터의 주요 기능은 각질층을 관통하여, 매트릭스로부터 즉각적인 약물 전달을 개시하고, 선택적으로 연속적인 젤 또는 크림 또는 로션 적용을 위해 채널들을 개방(open)되도록 유지하거나 채널을 저장소(reservoir)로부터 개방되도록 유지하는데 일조하는 것이다. SSP 퍼포레이터가 상당히 빠른 속도로 용해되고 각질층을 관통할 수 있을 만큼 충분이 강하다면, 모든 생채적합성 물질이 SSP 퍼포레이터로 쓰일 수 있다. 일부 적용에서는, 비용해성 마이크로니들이 유용하다. 이러한 경우, 에틸셀룰로오즈와 같은 비수용성 하이드로젤이 상기한 제조 방법에 이용될 수 있다.
어떤 경우에는, SSP의 팁 부분에 약물을 농축시키는 것이 바람직하다. 이러한 SSP는 상기한 다중 주조/와이핑 방법 및/또는 입자 농축 방법으로 디자인될 수 있다. 도 5a 및 5b는 실리콘 음 몰드를 이용하여 메틸 나트륨 셀루로오즈(sodium methyl cellulose)로 구성된 SSP의 실제 이미지를 보여준다. 또 다른 실시예에서는, 마이크로니들 어레이를 구비한 유연하고 끈끈한 기저(sticky base)는 상기한 바와 같이 심플하게 제조될 수 있다. 예를 들어, SCMC가 마이크로니들 몰드를 채우고, 점착성 층이 캐스트되고 부드러운 하이드로젤 형성물이 이어서 캐스트된다. 결과물인 패치는 다른 점착성 백 필름(backing film) 또는 오버레이를 필요로 하지 않는 단단한 마이크로니들 및 끈끈하고 부드러운 기저(base) 마이크로니들이다.
SSP 패치 시스템
SSP 패치 시스템은 선택적으로 액체형 또는 젤형의 두 번째 약물을 함유하는 저장소 및 상기 저장소 표면의 적어도 한 부분으로부터 연장되는 하나 또는 그 이상의 퍼포레이터를 포함한다. 상기 패치 시스템과 관련된 SSP 퍼포레이터는 경피적 약물 투여를 증진시키고 즉각적인 약물 전달을 위하여 피부의 각질층을 관통한다. 기저층(basal layer)에 약물이 분산되면, 기저층으로부터의 일관된 약물 전달은 백 필름(backing film)을 이용하여 달성될 수 있다. 패치 시스템에 있어서, SSP 퍼포레이터와 저장소는 단일 유닛 또는 독립된 유닛으로 구성될 수 있다.
SSP 패치 시스템이 피부에 적용되어 하나 또는 그 이상의 SSP 퍼포레이터가 각질층을 통해 진피층 또는 표피층을 관통하게 된다. 대안적인 방법으로, SSP와 젤, 크림 및/또는 로션이 이용된다. 예를 들어, 상기 젤은 약물 및/또는 원하는 첨가제를 포함할 수 있고 원하는 부위에 적용 또는 분산될 수 있다. SSP 패치가 이어서 삽입된다. 대안적으로, 상기 젤을 패치 사용 후에 적용할 수 있다.
SSP 시스템은 약물, 백신, 그리고 다른 생체 활성 분자를 포함하는 치료적 및/또는 예방적 물질(agents)을 피부와 다른 조직 내부 또는 이들 사이로 운반할 수 있다. SSP 장치는 조직에 최소한의 손상, 고통 및/또는 자극을 주면서 약물이 피부 또는 다른 조직들의 체액에 전달되거나 또는 접근하는 것을 허용한다. 약물 전달 적용에 있어서, SSP 퍼포레이터는 주로 활성화된 약물 (또는 약물 입자 그 자체)로 구성되어 있고, (크림 및 로션을 포함하는) 젤의 구성은 바람직한 약물 프로파일에 따라 디자인될 수 있다. 적용에 따라서, 삼투적으로 활성화돼 있거나 안티-자극적인 화합물 또는 향균제는 이로운 효과를 가져다 줄 수 있다. 진단적 적용에 있어서, SSP 퍼포레이터는 특정 분석물 또는 대사 산물의 존재에 반응하는 감지 물질로 구성되거나 이를 포함할 수 있다. 약물 전달 속도를 변화시키거나 제어하기 위해서는, 이온 도입법, 전기 영동법, 초음파 영동법, 압전 반응, 발열체, 자성체, 또는 유사한 반응이나 상기의 조합을 이용한 외부의 물리적 증진 시스템이 오버레이 레이어와 함께 제공될 수 있다.
SSP 시스템에 의해 전달되는 약물
전달되는 약물은 단백질, 펩타이드, 뉴클레오티드, DNA, RNA, siRNA, 유전자, 다당류 및 합성 유기 및 무기 화합물이 될 수 있다. 대표적 에이전트는 항감염약, 호르몬, 성장 억제제, 심장 활동 또는 혈류를 조절하는 약물, 그리고 진통 약물 등을 포함하지만, 이들에 국한되지는 않는다. 상기 약물은 백신 또는 국소적 치료용 또는 부위적 또는 전신적 치료 요법용이 될 수 있다.
많은 약물들은 다수의 디자인 요소를 변화시킴으로써 제어되는 다양한 치료적 속도로 전달된다. 디자인 요소는 SSP의 치수, SSP에서의 약물 충전, 매트릭스의 용해 속도, SSP 퍼포레이터의 개수, SSP 패치의 크기, (크림과 로션을 포함하는) 젤의 크기와 구성, 그리고 상기 장치의 이용 빈도 등을 포함한다. 비록 SSP 패치의 관통 길이를 연장함으로써 혈류로의 직접적 전달이 가능하지만, 많은 SSP 약물 경피성 전달의 적용은 표피층을 타겟으로 한다.
본원에 개시된 SSP 패치 시스템은 또한 피부 외에 다른 조직들 간의 운반을 제어하는 데에도 유용하다. 전달을 위한 다른 비 피부 조직은 하기 조직들 간 또는 하기 조직들 안으로의 운반을 용이하게 하기 위해 코, 질, 구강, 눈, 치아 부위 또는 복강경을 이용하여 접근하는 조직의 내부 또는 다른 접근 가능한 점액층 내부 부위를 포함한다. 예를 들어, SSP 패치는 결막, 공막 및/또는 각막의 문제를 제어 또는 해결하고 느리게 이동하는 액츄에이터를 이용하여 눈으로의 약물 전달을 용이하게 하기 위해 환자의 눈에 삽입될 수 있다. 조제된 약물은 패치가 제거된 다음에도 일관된 약물 전달을 위해 조직에 남아있게 된다. SSP 패치는 또한 예를 들어 획기적인 통증 조절 및 치아 치료 적용 같은 신속한 전신적 약물 전달 또는 짧은 전달 시간을 위하여 구강막을 포함하는 구강 캐비티에 삽입될 수 있다. 치아 교정술 적용을 위한 근육 안정제로 작용하기 위해 구강 또는 치경에서의 국소적 치료를 위해 구강 점막을 가로질러 약물이 전달될 수 있다. 다른 예로, SSP 시스템은 예를 들어 구강 섭취 약물들의 섭취를 용이하게 하기 위해 위장 내벽, 또는 혈관벽으로의 약물 관통을 용이하게 하기 위해 혈관 내벽과 같이 신체에서 내부적으로 사용될 수 있다. 내부적 조직 적용의 경우에 있어서, 생체막점착성 SSP 물질의 사용은 SSP가 제자리에 더 오래 머무르도록 도와준다. 비상시와 같은 경우에 필수 아미노산, 지방 및 비타민을 포함하는 음식 패치가 이용될 수 있다.
내피성 약물 전달 적용
또 다른 중요한 적용은 백신과 알레르기를 치료 및 예방하는 것이다. 피부는 랑게르한스와 진피 수지상 세포와 같은 항원 제시 세포(antigen presenting cells)의 네트워크를 포함하기 때문에 효과적인 백신 전달을 위한 이상적 장소가 된다. 피부 면역을 위한 SSP 시스템은 백신 복용량을 줄이고 피부 수지상 세포로의 신속한 전달을 유도하고 더 나은 백신을 위한 디포 시스템(depot system)을 제공할 수 있다. SSP 시스템은 다가 백신(multivalent vaccines)용으로 손쉽게 디자인 될 수 있고 운반과 저장에 있어서 액체 형태의 백신보다 더 나은 안정성을 제공할 것이다.
본 발명의 또 다른 중요한 이용은 약용화장품(cosmeceutical)을 위한 것이다. 입자를 갖는 SSP 시스템은 주름 생성, 피부 노화 다한증 및 머리털 손실을 효과적이고 안전하게 제거하거나 감소시킬 수 있다. 예를 들어, 보톡스(Botulism toxin, Botox), 하이드록시산, 비타민 및 비타민 파생물, 상피 성장 인자(EGF), 아데노신, 아르뷰틴(arbutin) 등은 본원에 개시된 시스템을 이용하여 전달될 수 있다. 상기 시스템은 병소를 치료하거나 많은 경우 얼굴, 팔, 다리 또는 발에서 발견되는 여드름, 티군, 무사마귀, 유합 조직, 건막류, 화학선 각질 및 단단한 과각화성 피부와 같은 비정상적 피부 특성을 치료하는 데에 유용하다. SSP 시스템은 또한 미용적 적용에 있어서 문신 생성/제거 패치로도 유용하다. 활성 또는 샴(sham) SSP 시스템은 또한 침술 요법에 이용될 수 있다.
실험
다음은 본 발명을 실행하기 위한 구체적인 실시예들이다. 예시들은 오직 설명을 위해서만 제안된 것이고, 어떤 경우에서도 본 발명의 범위를 한정하기 위한 것이 아니다.
사용된 수치(예를 들어, 양, 온도, 등등)들의 정확도를 확보하기 위한 노력이 있어 왔지만, 실험적 오차 및 편차는 물론 허용돼야 할 것이다.
예시 1: 실리콘 몰드에서 양( positive ) 마스터 및 SSPS 의 제조
도 1d에 도시된 바와 같이, 사진 석판술로 패턴화된 포토레지스트(photoresist) 필름 상의 홀을 통한 화학적 에칭에 의해 글라스에 홀들이 생겼고, 침술용 니들은 홀(114)들을 통해 정렬되었다. 홀을 통과한 니들의 팁들이 도시되어 있다. PDMS가 이쪽 면(this side?)에 부어져서 밤새 양생되었다. 8%의 메틸 나트륨 셀룰로오즈 하이드로젤이 이러한 실리콘 몰드 위에 부어졌고 5분 동안 3000rpm으로 원심 분리되었다. 원심 분리 후에, 상기 하이드로젤은 하루 동안 건조되고 몰드로부터 분리되었다. 도 5는 셀룰로오즈로 만들어진 용해성 마이크로니들의 이미지이다. CNC 프로파일 형성 연삭 기술로 만들어진 또 다른 마이크로 몰드는 도 1f에 도시되어 있다.
예시 2: 다양한 구성을 갖는 압축 파단력 및 용해 시간
압축 실험은 힘 게이지(NexyGen DF series)를 이용해 실행되었고, 마이크로니들이 부러질 때까지 적용된 원뿔형 압축력이 측정되었다. 실험 샘플은 다양한 당분 파생물 및 카르복실메틸 나트륨 셀룰로오즈(SCMC)로 준비되었다. 8% SCMC는 DI 워터와 혼합되었다. 300rpm으로 DI 워터 10ml 안에서 SCMC를 완전히 용해시키는 용해 시간이 측정되었다. 고정된 8% SCMC 하이드로젤에 당분 파생물이 첨가되었기 때문에, 결과는 무게에 있어서 정상화되었다. 결과는 표 1에 도시되어 있다.
형성물 구성 (SCMC: 젖당) 용해 시간(min) 원뿔형 압축력(N)
SCMC = 100 10.81±0.03 11.27±0.75
SCMC: Trehalose = 91 : 9 10.73±0.63 17.13±1.95
SCMC: MaltoDextrin = 91 : 9 10.25±0.39 15.23±5.24
SCMC: Sucrose = 91 : 9 11.00±1.01 17.77±1.08
SCMC: PVP = 91 : 9 11.21±0.94 19.50±6.66
SCMC: Glucose = 91 : 9 10.59±1.88 10.61±0.23
SCMC: Mannitol = 91 : 9 11.07±0.86 16.15±0.52
SCMC: Sorbitol = 91 : 9 11.09±1.95 15.43±0.62
SCMC: Lactose = 91 : 9 10.55±0.24 18.03±2.50
예시 3: 다른 젖당 구성을 갖는 기계적 특성
다양한 젖당 구성에 압축 및 용해 실험이 가해졌다. 젖당이 첨가됨에 따라, 실험 물질은 더 빨리 용해되고 압축력은 증가하였다.
형성물 구성(SCMC: Lactose) 용해 시간(분) 원뿔형 압축력(N)
SCMC: Lactose = 100 : 0 10.81±0.03 11.27±0.75
SCMC: Lactose = 91 : 9 10.55±0.24 18.03±2.50
SCMC: Lactose = 83 : 17 8.68±0.13 23.25±0.21
SCMC: Lactose = 77 : 23 7.87±0.45 21.87±3.62
SCMC: Lactose = 71 : 29 7.03±0.14 29.93±6.94
SCMC: Lactose = 67 : 33 7.02±0.61 23.90±13.75
SCMC: Lactose = 62 : 38 7.79±0.05 39.57±2.19
SCMC: Lactose = 44 : 56 6.57±0.03 24.47±1.11
SCMC: Lactose = 29 : 71 4.58±0.75 45.56±4.29
SCMC: Lactose = 21 : 79 3.91±0.65 75.25±2.20
예시 4: 여드름 치료에 있어서의 SSP 와 젤의 조합 트리트먼트
여드름을 치료하기 위해, 여드름 젤의 적용 후에 과산화 벤조일 마이크로니들 패치가 적용되었다. 여드름의 중증도는 마이크로니들 패치 및 젤 트리트먼트 후에 상당하게, 그리고 빠른 속도로 감소하였다. 도 6에 보여진 것과 같이, 상기 조합 트리트먼트는 마이크로니들 패치보다 더 효과적인 것으로 나타났다. 치료된 여드름 부위는 모든 트리트먼트 후에 부드럽고 매끈하게 되었다. 상기 조합 트리트먼트는 실용적이다. 예를 들어, SSP가 밤에 적용될 수 있고 이어서 낮에 젤이 적용될 수 있다.
예시 5: 마이크로입자-농축 마이크로니들 팁
두 개의 주조 단계가 다음과 같이 수행되었다. 우선, 젤을 포함하는 마이크로 입자들이 몰드 상에서 회전되었고, 캐비티 내에 있는 젤은 놔두고 캐비티 외부에 있는 젤은 즉시 제거되었다. 두 번째 코팅에서는, 마이크로 입자가 없는 첨가제로 이루어진 젤이 백신 레이어에 첨가되었다. 마이크로 입자의 양은 첫 번째 레이어 젤에 있는 그들의 농도 및 패치에 있는 캐비티의 총 부피에 의해 결정되었다.
예시 6: 캐비티를 젤로 채우기 위한 실리콘 몰드의 진공 트리트먼트
실리콘 내에 진공을 형성하기 위해 실리콘 몰드가 27 inch Hg의 진공에 놓여졌다. 그 다음, 몰드에 10% 젖당을 포함하는 SCMC 젤이 코팅되었다. 젤 레이어 아래 원뿔형 캐비티 내부의 공기가 실리콘 바디로부터 서서히 제거되었고, 그와 동시에 몰드에 있는 SCMC 젤은 캐비티 안으로 끌어 당겨졌고, 결국 캐비티 팁까지 모두 채워졌다. 같은 실험에 DI 워터가 사용되었다. 실험적 매개변수와 결과가 아래에 주어져있다.
재료
3mm 두께의 실리콘 몰드, 1.5mm 깊이 및 0.67mm 입구 지름의 원뿔형 캐비티
SCMC 젤
진공 시간(분) 캐비티 충전 시간(분)
1 28분까지 미충전
3 11
7 5
DI 워터
진공 시간(분) 캐비티 충전 시간(분)
1 28분까지 미충전
3 9
7 4
따라서, 약물 및 약물로 충전된 젤을 이용한 SSP 시스템과 그 제조 방법 및 사용이 개시되었다. 비록 본 발명의 바람직한 실시예들은 상세하게 기술되었지만, 본원의 청구항에 의해 정의된 것과 같이 본 발명의 사상과 범위를 벗어나지 않은 한도에서 명백한 변경이 이루어질 수 있다는 것이 이해될 것이다.

Claims (27)

  1. (a) 상하 표면을 포함하는 규정 플레이트 내에 마이크로니들을 배치하고, 상기 마이크로니들은 소정 거리만큼 서로 이격되도록 하며, 상기 마이크로니들 팁은 규정 플레이트의 바닥부에서 돌출되도록 하는 방식으로 양(positive) 마스터 몰드를 준비하고;
    (b) 양(positive) 마스터 몰드와 동일한 표면 윤곽을 가지는 음(negative) 몰드를 생산하기 위하여, 양(positive) 마스터 몰드 상에 주조 가능한 물질을 주조하거나 상기 양(positive) 마스터 몰드를 경화성 젤 또는 열가소성 물질에 담그는 방식으로 음(negative) 몰드를 준비하고;
    (c) 마이크로니들 어레이를 형성하기 위해 음(negative) 몰드에 용해성 폴리머를 첨가하고;
    (d) 상기 마이크로니들 어레이를 건조시키는 것을 포함하는,
    마이크로니들 어레이를 제조하는 방법.
  2. 제1항에 있어서,
    규정(defining) 플레이트에 배치된 모든 마이크로니들은 규정 플레이트의 바닥부에서 동일한 거리만큼 돌출되도록 하는 방법.
  3. 제1항에 있어서,
    규정 플레이트에 배치된 마이크로니들의 적어도 하나는 다른 마이크로니들과 다른 거리만큼 규정 플레이트의 바닥부에서 돌출되도록 하는 방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 하나에 있어서,
    규정 플레이트 내의 각 니들의 길이는 각 니들이 원하는(desired) 거리만큼 규정 플레이트를 통과하도록 하는 액츄에이터 매커니즘을 이용하여 조정하는 방법.
  5. 제1항 내지 제3항 중 어느 하나에 있어서,
    규정 플레이트 내의 각 니들의 길이는 각 니들이 원하는(desired) 거리만큼 규정 플레이트를 통과하도록 하는 액츄에이터 매커니즘을 이용하여 조정하는 방법.
  6. 제1항 내지 제3항 중 어느 하나에 있어서,
    마이크로니들 팁을 규정 플레이트 내에 테이퍼진 홀들을 이용하여 배치되도록 하는 방법.
  7. 제1항 내지 제3항 중 어느 하나에 있어서,
    경화성 젤 또는 주조 가능한 물질은 비경화된 실리콘으로 이루어지는 방법.
  8. 제1항 내지 제3항 중 어느 하나에 있어서,
    경화성 젤 또는 주조 가능한 물질은 폴리다이메틸실로잔(PDMS)으로 이루어지는 방법.
  9. 제1항 내지 제3항 중 어느 하나에 있어서,
    용해성 폴리머는 하이드로젤로 이루어지는 방법.
  10. 제9항에 있어서,
    하이드로젤은 카르복실메틸 나트륨 셀룰로오즈(SCMC)를 포함하는 방법.
  11. 제1항 내지 제3항 중 어느 하나에 있어서,
    선택된 약물은 음(negative) 몰드에 첨가되는 방법.
  12. 제1항 내지 제3항 중 어느 하나에 있어서,
    음(negative) 몰드를 용해성 폴리머 또는 선택된 약물로 채우기 위해 음(negative) 몰드에 진공, 원심 분리, 또는 압축력을 적용하는 것을 더 포함하는 방법.
  13. 제1항 내지 제3항 중 어느 하나에 있어서,
    음(negative) 몰드로부터 건조된 마이크로 어레이를 분리하는 것을 더 포함하는 방법.
  14. (a) 다수의 마이크로니들을 규정하기 위해 소정 각도에서 소정 방향으로 금속 또는 성형성 플레이트를 드릴링, 밀링, 또는 연삭하는 방식으로 양(positive) 마스터 몰드를 준비하고;
    (b) 양(positive) 마스터 몰드 상에 주조 가능한 물질을 주조하거나 상기 양(positive) 마스터 몰드를 경화성 젤 또는 열가소성 물질에 담그는 방식으로 양(positive) 마스터 몰드와 같은 표면 윤곽을 가지고 있는 음(negative) 몰드를 준비하고;
    (c) 음(negative) 몰드에 용해성 폴리머를 첨가하여 마이크로니들 어레이를 형성하고;
    (d) 상기 마이크로니들 어레이를 건조시키는 것을 포함하는,
    마이크로니들 어레이를 제조하는 방법.
  15. 제14항에 있어서,
    상기 드릴링, 밀링 또는 연삭은 정밀 기계 가공을 이용하여 행해지는 방법.
  16. 제15항에 있어서,
    상기 드릴링, 밀링 또는 연삭은 컴퓨터 수치 제어(CNC) 밀링, 연삭 또는 드릴링을 이용하여 행해지는 방법.
  17. 제14항 내지 제16항 중 어느 하나에 있어서,
    상기 경화성 젤 또는 주조 가능한 물질은 비경화성 실리콘인 방법.
  18. 제14항 내지 제16항 중 어느 하나에 있어서,
    상기 경화성 젤 또는 주조 가능한 물질은 폴리다이메틸실로잔인 방법.
  19. 제14항 내지 제16항 중 어느 하나에 있어서,
    상기 용해성 폴리머는 하이드로젤인 방법.
  20. 제19항에 있어서,
    상기 하이드로젤은 카르복실메틸 나트륨 셀룰로오즈(SCMC)를 포함하는 방법.
  21. 제14항 내지 제16항 중 어느 하나에 있어서,
    선택된 약물은 음(negative) 몰드에 첨가되는 방법.
  22. 제1항 내지 제3항 및 제14항 내지 제16항 중 어느 하나에 있어서,
    상기 마이크로니들 어레이의 상기 마이크로니들들 사이에 점착성 레이어를 캐스팅하는 것을 더 포함하는 방법.
  23. 제1항 내지 제3항 및 제14항 내지 제16항 중 어느 하나에 있어서,
    상기 마이크로니들 어레이에 유연하고 끈끈한 레이어를 캐스팅하는 것을 더 포함하는 방법.
  24. 제1항 내지 제3항 및 제14항 내지 제16항 중 어느 하나에 있어서,
    상기 음(negative) 몰드에 비타민 C를 첨가하는 것을 더 포함하는 방법.
  25. 제1항 내지 제3항 및 제14항 내지 제16항 중 어느 하나에 있어서,
    상기 음(negative) 몰드의 상기 마이크로니들 팁에 마이크로홀을 형성하는 것을 더 포함하는 방법.
  26. (a) 제1항 내지 제3항 및 제14항 내지 제16항 중에 어느 하나에 의해 마이크로니들 어레이를 제조하고;
    (b) 피부로의 전달을 위하여 카트리지 내에 제조된 마이크로니들 어레이를 장착하는 것을 포함하는,
    마이크로니들 어레이 시스템을 제조하는 방법.
  27. 제26항에 있어서,
    상기 카트리지는 주사기와 결합되는 방법.
KR1020107028780A 2008-05-21 2009-05-21 고용체 퍼포레이터 패치의 제조 방법 및 그 사용 KR101383285B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US12840508P 2008-05-21 2008-05-21
US61/128,405 2008-05-21
PCT/US2009/003145 WO2009142741A1 (en) 2008-05-21 2009-05-21 Method of manufacturing solid solution peforator patches and uses thereof

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20110025921A KR20110025921A (ko) 2011-03-14
KR101383285B1 true KR101383285B1 (ko) 2014-04-08

Family

ID=41340429

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020107028780A KR101383285B1 (ko) 2008-05-21 2009-05-21 고용체 퍼포레이터 패치의 제조 방법 및 그 사용

Country Status (9)

Country Link
US (1) US9381680B2 (ko)
EP (1) EP2296557B1 (ko)
JP (1) JP5584202B2 (ko)
KR (1) KR101383285B1 (ko)
CN (1) CN102105108B (ko)
AU (1) AU2009249610B2 (ko)
CA (1) CA2728400C (ko)
ES (1) ES2687258T3 (ko)
WO (1) WO2009142741A1 (ko)

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2017007156A1 (ko) * 2015-06-24 2017-01-12 부산대학교 산학협력단 원심력을 이용한 니들 패치의 연속 제작 공정
KR101736358B1 (ko) 2015-06-24 2017-05-16 주식회사 에스엔비아 원심력을 이용한 니들 패치의 연속 제작 공정
US10898703B2 (en) 2017-09-08 2021-01-26 S-Skin. Co., Ltd. Microneedle template and microneedle prepared using the same
US11266344B2 (en) 2016-09-21 2022-03-08 Samsung Electronics Co., Ltd. Method for measuring skin condition and electronic device therefor

Families Citing this family (62)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP5161776B2 (ja) * 2005-09-06 2013-03-13 セラジェクト， インコーポレイテッド 薬物粒子および／または薬物を吸着した粒子を含む、固溶体穿孔器
US8911749B2 (en) 2007-04-16 2014-12-16 Corium International, Inc. Vaccine delivery via microneedle arrays
EP2146689B1 (en) 2007-04-16 2020-08-12 Corium, Inc. Solvent-cast microneedle arrays containing active
ES2687258T3 (es) 2008-05-21 2018-10-24 Theraject, Inc. Procedimiento de fabricación de conjuntos de microagujas
US10463608B2 (en) 2008-09-29 2019-11-05 The Corporation Of Mercer University Microneedle-based transdermal delivery system and method of making same
US11524058B2 (en) 2008-09-29 2022-12-13 The Corporation Of Mercer University Oral dissolving films containing microencapsulated vaccines and methods of making same
US10004790B2 (en) 2008-09-29 2018-06-26 The Corporation Of Mercer University Nanospheres encapsulating bioactive material and method for formulation of nanospheres
US8062568B2 (en) * 2009-08-27 2011-11-22 Korea University Research And Business Foundation Nano pattern writer
TWI423991B (zh) * 2009-12-17 2014-01-21 Tsrc Corp 共軛二烯－乙烯基芳香烴共聚物之混合物及包含其之黏著劑組成物
EP2544757A4 (en) * 2010-03-09 2013-11-06 Toxcure Inc MICRONADEL DEVICE FOR NASAL DISTRIBUTION
JP6327852B2 (ja) 2010-05-04 2018-05-23 コリウム インターナショナル， インコーポレイテッド 微小突起アレイを使用した副甲状腺ホルモンの経皮送達のための方法及びデバイス
JP5688752B2 (ja) * 2010-07-22 2015-03-25 コスメディ製薬株式会社 経皮吸収製剤およびその製造方法
JP5808102B2 (ja) * 2010-07-22 2015-11-10 コスメディ製薬株式会社 抗原を含有する経皮免疫製剤およびその製造方法
IT1403293B1 (it) * 2010-12-27 2013-10-17 Fond Don Carlo Gnocchi Onlus Apparecchiatura ad aghi per la somministrazione transdermica di farmaci.
US20120193840A1 (en) * 2011-02-02 2012-08-02 Theraject, Inc. Method of manufacturing solid solution perforator patches
WO2013057819A1 (ja) 2011-10-20 2013-04-25 コスメディ製薬株式会社 マイクロニードル溶着法
WO2013063614A1 (en) * 2011-10-28 2013-05-02 Sung-Yun Kwon Dissolving solid solution perforator patch for migraine treatment
US20140371713A1 (en) * 2012-02-17 2014-12-18 Cosmed Pharmaceutical Co., Ltd. Short-time soluble microneedle
EP2636424A1 (de) * 2012-03-09 2013-09-11 LTS LOHMANN Therapie-Systeme AG Therapeutisches System mit hohlen Mikronadeln
CN104185475A (zh) * 2012-04-03 2014-12-03 谢拉杰克特股份有限公司 面颊给药的可溶微针阵列疫苗
JP6323975B2 (ja) * 2012-06-22 2018-05-16 凸版印刷株式会社 針状体の製造方法
JP6111634B2 (ja) * 2012-12-10 2017-04-12 凸版印刷株式会社 針状構造体の製造装置
AU2013364053B2 (en) 2012-12-21 2018-08-30 Corium Pharma Solutions, Inc. Microarray for delivery of therapeutic agent and methods of use
AU2014249471B2 (en) 2013-03-12 2019-01-24 Corium Pharma Solutions, Inc. Microprojection applicators
US10384045B2 (en) 2013-03-15 2019-08-20 Corium, Inc. Microarray with polymer-free microstructures, methods of making, and methods of use
EP2968119B1 (en) * 2013-03-15 2019-09-18 Corium International, Inc. Microarray for delivery of therapeutic agent, methods of use, and methods of making
AU2014233695A1 (en) 2013-03-15 2015-10-01 Corium International, Inc. Microarray for delivery of therapeutic agent and methods of use
CA2903459C (en) 2013-03-15 2024-02-20 Corium International, Inc. Multiple impact microprojection applicators and methods of use
MX2015012433A (es) * 2013-03-15 2016-02-03 Corium Int Inc Matriz de microestructura para suministro de agentes activos.
WO2014175310A1 (ja) * 2013-04-26 2014-10-30 凸版印刷株式会社 針状体の製造方法
JP7229653B2 (ja) * 2013-09-30 2023-02-28 ジョージア テック リサーチ コーポレイション マイクロニードルパッチ、システム、及び方法
CN105917275B (zh) * 2013-12-06 2018-01-16 3M创新有限公司 液体光反应性组合物以及制造结构的方法
US20160279401A1 (en) 2015-03-27 2016-09-29 Allergan, Inc. Dissolvable microneedles for skin treatment
WO2015183179A1 (en) * 2014-05-28 2015-12-03 Chee Yen Lim A flexible dissolvable patch
US10624843B2 (en) 2014-09-04 2020-04-21 Corium, Inc. Microstructure array, methods of making, and methods of use
WO2016127031A1 (en) * 2015-02-06 2016-08-11 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Aseptic drug delivery system and methods
KR102525629B1 (ko) * 2015-06-10 2023-04-26 주식회사 엘지생활건강 하이드록시산을 함유한 용해성 미세바늘 패치
WO2017004067A1 (en) 2015-06-29 2017-01-05 Corium International, Inc. Microarray for delivery of therapeutic agent, methods of use, and methods of making
CN105126243B (zh) * 2015-09-06 2018-08-07 台州薇凯生物科技有限公司 微针注射弹及其制备方法和微针注射设备
KR101610598B1 (ko) * 2015-09-21 2016-04-07 비엔엘바이오테크 주식회사 잇몸 굴곡에 맞게 유연하며 치과용 물질 전달을 위한 마이크로 니들 및 그 제작방법
WO2017062463A1 (en) 2015-10-05 2017-04-13 The Corporation Of Mercer University Nanospheres encapsulating bioactive material and method for formulation of nanospheres
US11628208B2 (en) 2015-10-05 2023-04-18 The Corporation Of Mercer University System and method for microneedle delivery of microencapsulated vaccine and bioactive proteins
KR101719319B1 (ko) * 2016-04-05 2017-03-23 주식회사 엘지생활건강 효율적인 피부 천공을 위한 마이크로니들 구조
EP3443953B8 (en) * 2016-04-15 2024-12-18 Korea Institute of Machinery & Materials Method for manufacturing nucleic acid film and apparatus for injecting medicine using nucleic acid film
CN106113365B (zh) * 2016-06-29 2018-02-13 莆田学院 一种聚乙烯醇海绵微针的制备方法
WO2018089918A1 (en) * 2016-11-14 2018-05-17 The Corporation Of Mercer University Microneedle-based transdermal delivery system and method of making same
WO2018116257A1 (en) * 2016-12-21 2018-06-28 Sabic Global Technologies B.V. Microneedle curved laminate mold and a method of manufacturing microneedle arrays using this mold
US11065428B2 (en) 2017-02-17 2021-07-20 Allergan, Inc. Microneedle array with active ingredient
US11666239B2 (en) 2017-03-14 2023-06-06 University Of Connecticut Biodegradable pressure sensor
US11642505B2 (en) 2017-11-30 2023-05-09 Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. Applicator, cartridge and application kit
EP4374800A3 (en) 2018-03-05 2024-11-06 University of Connecticut Method of manufacturing a microneedle assembly
KR102310566B1 (ko) * 2018-05-21 2021-10-08 랩앤피플주식회사 여드름 완화 및 예방용 패치
DE102018009594A1 (de) 2018-12-11 2020-06-18 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Verfahren und Vorrichtung zur Herstellung von Mikronadeln
US11678989B2 (en) 2019-03-01 2023-06-20 University Of Connecticut Biodegradable piezoelectric nanofiber scaffold for bone or tissue regeneration
US11826495B2 (en) 2019-03-01 2023-11-28 University Of Connecticut Biodegradable piezoelectric ultrasonic transducer system
KR102194089B1 (ko) * 2019-03-18 2020-12-22 랩앤피플주식회사 항산화 활성 및 미백 효과를 갖는 플렉시블 금속 패치 및 그 사용방법
WO2021183626A1 (en) 2020-03-10 2021-09-16 University Of Connecticut Therapeutic bandage
US20210322743A1 (en) * 2020-04-20 2021-10-21 Indian Institute Of Technology Bombay Microneedle array patch for drug delivery and production method thereof
KR102367746B1 (ko) * 2021-07-27 2022-02-25 주식회사 동우글로발 경피 투입형 약물 패치 마이크로 니들 제조 방법
WO2024196881A2 (en) * 2023-03-17 2024-09-26 Corrective Development, Llc Microneedle process
CN117464893B (zh) * 2023-12-27 2024-04-02 遂宁睿杰兴科技有限公司 一种pdms薄膜成型模具及pdms薄膜制备方法
CN118543024B (zh) * 2024-07-26 2024-10-11 首都医科大学附属北京同仁医院 一种导电微针贴片及其制备方法及应用

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20030025227A1 (en) 2001-08-02 2003-02-06 Zograph, Llc Reproduction of relief patterns
JP2005501615A (ja) 2001-09-05 2005-01-20 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー マイクロニードルアレイおよびその製造方法
US20050137531A1 (en) 1999-11-23 2005-06-23 Prausnitz Mark R. Devices and methods for enhanced microneedle penetration of biological barriers
JP2009535122A (ja) 2006-04-25 2009-10-01 アルザ コーポレイション 高薬物充填のための造形された微小突起をもつ微小突起アレイ適用

Family Cites Families (128)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3072122A (en) * 1959-01-15 1963-01-08 Rosenthal Sol Roy Package for transcutaneous injection
US3167073A (en) * 1962-01-16 1965-01-26 Rosenthal Sol Roy Transcutaneous injection device
US3596660A (en) * 1969-05-12 1971-08-03 Illinois Tool Works Injection device
US3964482A (en) * 1971-05-17 1976-06-22 Alza Corporation Drug delivery device
BE795384A (fr) * 1972-02-14 1973-08-13 Ici Ltd Pansements
DE2250293A1 (de) * 1972-10-13 1974-04-25 Bayern Freistaat Impfstempel zur cutanen pockenimpfung mittels trockenimpfstoff
OA05448A (fr) * 1975-10-16 1981-03-31 Manufrance Manufacture Francai Dispositif vaccinateur multipénétrant.
US4966159A (en) * 1981-12-14 1990-10-30 Maganias Nicholas H Allergy test strip
IE53703B1 (en) * 1982-12-13 1989-01-18 Elan Corp Plc Drug delivery device
US4732453A (en) 1984-12-10 1988-03-22 Integrated Images, Inc. Integral photography apparatus and method of forming same
US4798582A (en) * 1987-10-27 1989-01-17 Permark Corp. C/O Sci/Med Advances Corp. Needle cartridge
US4936835A (en) * 1988-05-26 1990-06-26 Haaga John R Medical needle with bioabsorbable tip
US4938763B1 (en) * 1988-10-03 1995-07-04 Atrix Lab Inc Biodegradable in-situ forming implants and method of producing the same
US5262128A (en) * 1989-10-23 1993-11-16 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Array-type multiple cell injector
EP0429842B1 (en) * 1989-10-27 1996-08-28 Korea Research Institute Of Chemical Technology Device for the transdermal administration of protein or peptide drug
TW279133B (ko) * 1990-12-13 1996-06-21 Elan Med Tech
US5279544A (en) * 1990-12-13 1994-01-18 Sil Medics Ltd. Transdermal or interdermal drug delivery devices
US5527288A (en) * 1990-12-13 1996-06-18 Elan Medical Technologies Limited Intradermal drug delivery device and method for intradermal delivery of drugs
US5383512A (en) * 1993-01-27 1995-01-24 Midwest Research Institute Method for fabricating a substrate having spaced apart microcapillaries thereon
US5749376A (en) * 1993-10-18 1998-05-12 Wilk; Peter J. Medical treatment and waste disposal method
US5885211A (en) * 1993-11-15 1999-03-23 Spectrix, Inc. Microporation of human skin for monitoring the concentration of an analyte
US5445611A (en) * 1993-12-08 1995-08-29 Non-Invasive Monitoring Company (Nimco) Enhancement of transdermal delivery with ultrasound and chemical enhancers
US5458140A (en) * 1993-11-15 1995-10-17 Non-Invasive Monitoring Company (Nimco) Enhancement of transdermal monitoring applications with ultrasound and chemical enhancers
US5457041A (en) * 1994-03-25 1995-10-10 Science Applications International Corporation Needle array and method of introducing biological substances into living cells using the needle array
KR0134152B1 (ko) * 1994-05-23 1998-04-14 이형도 의약품 투여용 피부흠집 형성장치
US5591139A (en) * 1994-06-06 1997-01-07 The Regents Of The University Of California IC-processed microneedles
US6586006B2 (en) * 1994-08-04 2003-07-01 Elan Drug Delivery Limited Solid delivery systems for controlled release of molecules incorporated therein and methods of making same
US6290991B1 (en) * 1994-12-02 2001-09-18 Quandrant Holdings Cambridge Limited Solid dose delivery vehicle and methods of making same
WO1996037155A1 (en) * 1995-05-22 1996-11-28 Silicon Microdevices, Inc. Micromechanical device and method for enhancing delivery of compounds through the skin
DE19525607A1 (de) * 1995-07-14 1997-01-16 Boehringer Ingelheim Kg Transcorneales Arzneimittelfreigabesystem
US6013050A (en) * 1995-10-20 2000-01-11 Powderject Research Limited Particle delivery
US5695484A (en) * 1995-12-12 1997-12-09 Cox; Brian J. Anal patch for fecal incontinence
US6355198B1 (en) * 1996-03-15 2002-03-12 President And Fellows Of Harvard College Method of forming articles including waveguides via capillary micromolding and microtransfer molding
ES2195151T3 (es) * 1996-06-18 2003-12-01 Alza Corp Dispositivo de mejora de aporte o de muestreo de agentes transdermicos.
CA2265906C (en) * 1996-09-17 2003-11-11 Deka Products Limited Partnership System for delivery of drugs by transport
US6335149B1 (en) 1997-04-08 2002-01-01 Corning Incorporated High performance acrylate materials for optical interconnects
US5928207A (en) * 1997-06-30 1999-07-27 The Regents Of The University Of California Microneedle with isotropically etched tip, and method of fabricating such a device
US20020009464A1 (en) * 1997-07-03 2002-01-24 Camilo Colaco Modified glycosides, compositions comprised thereof and methods of use thereof
US6030404A (en) * 1997-09-06 2000-02-29 Lawson; Alexis A. Skin penetration apparatus including multiple needle configuration
US6155992A (en) 1997-12-02 2000-12-05 Abbott Laboratories Method and apparatus for obtaining interstitial fluid for diagnostic tests
KR100561892B1 (ko) * 1997-12-11 2006-03-16 알자 코포레이션 경피성 작용제 유동률을 증진시키기 위한 장치
ES2314995T3 (es) * 1997-12-11 2009-03-16 Alza Corporation Dispositivo para mejorar el flujo de agentes tansdermicos.
US6050988A (en) * 1997-12-11 2000-04-18 Alza Corporation Device for enhancing transdermal agent flux
US6352722B1 (en) * 1997-12-23 2002-03-05 Quadrant Holdings Cambridge Limited Derivatized carbohydrates, compositions comprised thereof and methods of use thereof
US5855211A (en) * 1998-02-17 1999-01-05 Apollo Products, Inc. Attachment unit for hair replacement
US6106751A (en) * 1998-03-18 2000-08-22 The Regents Of The University Of California Method for fabricating needles via conformal deposition in two-piece molds
US6091975A (en) * 1998-04-01 2000-07-18 Alza Corporation Minimally invasive detecting device
US6503231B1 (en) * 1998-06-10 2003-01-07 Georgia Tech Research Corporation Microneedle device for transport of molecules across tissue
PT1124607E (pt) * 1998-07-14 2008-12-31 Altea Therapeutics Corp Remoção controlada de membranas biológicas por carga pirotécnica, para transporte transmembranar
EP1109594B1 (en) * 1998-08-31 2004-10-27 Johnson & Johnson Consumer Companies, Inc. Electrotransport device comprising blades
US6406455B1 (en) * 1998-12-18 2002-06-18 Biovalve Technologies, Inc. Injection devices
US6485453B1 (en) * 1999-04-16 2002-11-26 Novo Nordisk A/S Cassette for storing and insertion of solid medicine
US6611707B1 (en) * 1999-06-04 2003-08-26 Georgia Tech Research Corporation Microneedle drug delivery device
US6379324B1 (en) * 1999-06-09 2002-04-30 The Procter & Gamble Company Intracutaneous microneedle array apparatus
US6256533B1 (en) * 1999-06-09 2001-07-03 The Procter & Gamble Company Apparatus and method for using an intracutaneous microneedle array
US6312612B1 (en) * 1999-06-09 2001-11-06 The Procter & Gamble Company Apparatus and method for manufacturing an intracutaneous microneedle array
US6102896A (en) * 1999-09-08 2000-08-15 Cambridge Biostability Limited Disposable injector device
US6331266B1 (en) * 1999-09-29 2001-12-18 Becton Dickinson And Company Process of making a molded device
US20020110585A1 (en) * 1999-11-30 2002-08-15 Godbey Kristin J. Patch therapeutic agent delivery device having texturized backing
WO2001049346A2 (en) * 1999-12-30 2001-07-12 Redeon, Inc. Stacked microneedle systems
US6375776B1 (en) * 2000-01-24 2002-04-23 Avery Dennison Corporation Method for forming multi-layer laminates with microstructures
US6607513B1 (en) 2000-06-08 2003-08-19 Becton, Dickinson And Company Device for withdrawing or administering a substance and method of manufacturing a device
ATE433129T1 (de) 2000-06-15 2009-06-15 3M Innovative Properties Co Mikroherstellungsverfahren für organische optische bauteile
US6603987B2 (en) * 2000-07-11 2003-08-05 Bayer Corporation Hollow microneedle patch
US6440096B1 (en) * 2000-07-14 2002-08-27 Becton, Dickinson And Co. Microdevice and method of manufacturing a microdevice
US6656147B1 (en) * 2000-07-17 2003-12-02 Becton, Dickinson And Company Method and delivery device for the transdermal administration of a substance
GB0017999D0 (en) 2000-07-21 2000-09-13 Smithkline Beecham Biolog Novel device
US9302903B2 (en) * 2000-12-14 2016-04-05 Georgia Tech Research Corporation Microneedle devices and production thereof
US6531206B2 (en) * 2001-02-07 2003-03-11 3M Innovative Properties Company Microstructured surface film assembly for liquid acquisition and transport
US6663820B2 (en) * 2001-03-14 2003-12-16 The Procter & Gamble Company Method of manufacturing microneedle structures using soft lithography and photolithography
ATE444773T1 (de) 2001-04-20 2009-10-15 Alza Corp Mikroprojektionsanordnung mit einem überzug, der ein vorteilhaftes mittel enthält
US6767341B2 (en) 2001-06-13 2004-07-27 Abbott Laboratories Microneedles for minimally invasive drug delivery
AU2002337788A1 (en) * 2001-09-28 2003-04-07 Biovalve Technologies, Inc. Microneedle with membrane
US7429258B2 (en) 2001-10-26 2008-09-30 Massachusetts Institute Of Technology Microneedle transport device
US20030148291A1 (en) * 2002-02-05 2003-08-07 Karla Robotti Method of immobilizing biologically active molecules for assay purposes in a microfluidic format
JP4090018B2 (ja) 2002-02-18 2008-05-28 Ｆｏｒ Ｈｅａｄ株式会社 機能性マイクロパイル及びその製造方法
KR101061975B1 (ko) 2002-06-25 2011-09-05 권성윤 약물 송달 및 다른 용도를 위한 신속 용해형 마이크로 퍼포레이터를 포함하는 어레이
US6945952B2 (en) * 2002-06-25 2005-09-20 Theraject, Inc. Solid solution perforator for drug delivery and other applications
US6899838B2 (en) * 2002-07-12 2005-05-31 Becton, Dickinson And Company Method of forming a mold and molding a micro-device
AU2003275311A1 (en) * 2002-09-16 2004-04-30 Sung-Yun Kwon Solid micro-perforators and methods of use
IL152271A (en) 2002-10-13 2006-04-10 Meir Hefetz Structures of micro needles and manufacturing methods
WO2005000382A2 (en) * 2003-06-04 2005-01-06 Georgia Tech Research Corporation Drilling microneedle device
US8353861B2 (en) * 2003-09-18 2013-01-15 Texmac, Inc. Applicator for applying functional substances into human skin
CN100478040C (zh) * 2003-11-10 2009-04-15 新加坡科技研究局 微型针以及微型针的制造
WO2005105401A1 (en) * 2004-05-04 2005-11-10 Minuta Technology Co. Ltd. Mold made of amorphous fluorine resin and fabrication method thereof
US20060047281A1 (en) 2004-09-01 2006-03-02 Syneron Medical Ltd. Method and system for invasive skin treatment
EP1824655B1 (en) * 2004-12-07 2010-05-26 3M Innovative Properties Company Method of molding a microneedle
US20080269666A1 (en) 2005-05-25 2008-10-30 Georgia Tech Research Corporation Microneedles and Methods for Microinfusion
JP5161776B2 (ja) * 2005-09-06 2013-03-13 セラジェクト， インコーポレイテッド 薬物粒子および／または薬物を吸着した粒子を含む、固溶体穿孔器
US7699819B2 (en) 2006-02-21 2010-04-20 The Hong Kong University Of Science And Technology Molecular sieve and zeolite microneedles and preparation thereof
EP1998844A4 (en) * 2006-03-24 2017-03-01 3M Innovative Properties Company Process for making microneedles, microneedle arrays, masters, and replication tools
US8197435B2 (en) 2006-05-02 2012-06-12 Emory University Methods and devices for drug delivery to ocular tissue using microneedle
US7918814B2 (en) 2006-05-02 2011-04-05 Georgia Tech Research Corporation Method for drug delivery to ocular tissue using microneedle
US20080063866A1 (en) * 2006-05-26 2008-03-13 Georgia Tech Research Corporation Method for Making Electrically Conductive Three-Dimensional Structures
US8865288B2 (en) * 2006-07-17 2014-10-21 University Of Utah Research Foundation Micro-needle arrays having non-planar tips and methods of manufacture thereof
WO2008011625A2 (en) * 2006-07-21 2008-01-24 Georgia Tech Researh Corporation Microneedle devices and methods of drug delivery or fluid withdrawal
WO2008072229A2 (en) 2006-12-12 2008-06-19 Nanopass Technologies Ltd. Methods for dermal filling using microneedles
WO2008091602A2 (en) 2007-01-22 2008-07-31 Corium International, Inc. Applicators for microneedle arrays
US8911749B2 (en) 2007-04-16 2014-12-16 Corium International, Inc. Vaccine delivery via microneedle arrays
EP2146689B1 (en) 2007-04-16 2020-08-12 Corium, Inc. Solvent-cast microneedle arrays containing active
US20090099427A1 (en) 2007-10-12 2009-04-16 Arkal Medical, Inc. Microneedle array with diverse needle configurations
CN102007066B (zh) 2008-02-07 2013-06-26 昆士兰大学 贴片制造
EP2100850A1 (en) * 2008-03-11 2009-09-16 Stichting Voor De Technische Wetenschappen Microneedle array and a method for manufacturing microneedles
US20090234322A1 (en) 2008-03-12 2009-09-17 Ultradent Products, Inc. Method of dental tissue injection using an array of micro-needles
ES2687258T3 (es) 2008-05-21 2018-10-24 Theraject, Inc. Procedimiento de fabricación de conjuntos de microagujas
AU2009329806A1 (en) 2008-12-22 2010-07-01 The University Of Queensland Patch production
WO2010078323A1 (en) * 2008-12-29 2010-07-08 Sung-Yun Kwon Method of manufacturing solid solution peforator patches and uses thereof
US8606366B2 (en) 2009-02-18 2013-12-10 Syneron Medical Ltd. Skin treatment apparatus for personal use and method for using same
EP3566649B1 (en) 2009-03-02 2023-06-07 YourBio Health, Inc. Devices for blood sampling
US9041541B2 (en) 2010-01-28 2015-05-26 Seventh Sense Biosystems, Inc. Monitoring or feedback systems and methods
JP6103938B2 (ja) 2009-07-30 2017-03-29 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー ノズル及びノズルを作製する方法
US8062568B2 (en) 2009-08-27 2011-11-22 Korea University Research And Business Foundation Nano pattern writer
KR101784536B1 (ko) 2009-12-06 2017-11-06 시네론 메디컬 리미티드 개인용 피부 미용 치료 장치 및 방법
EP2338557A1 (en) 2009-12-23 2011-06-29 Debiotech S.A. Soluble microneedle
JP5860032B2 (ja) 2010-04-28 2016-02-16 キンバリー クラーク ワールドワイド インコーポレイテッド 関節リウマチ薬の送達のためのデバイス
WO2011163347A2 (en) 2010-06-23 2011-12-29 Seventh Sense Biosystems, Inc. Sampling devices and methods involving relatively little pain
EP2593014B1 (en) 2010-07-16 2015-11-04 Seventh Sense Biosystems, Inc. Low-pressure environment for fluid transfer devices
ES2565805T3 (es) 2010-11-09 2016-04-07 Seventh Sense Biosystems, Inc. Sistemas e interfaces para el muestreo de sangre
US20120193840A1 (en) 2011-02-02 2012-08-02 Theraject, Inc. Method of manufacturing solid solution perforator patches
JP6121400B2 (ja) 2011-04-29 2017-04-26 セブンス センス バイオシステムズ，インコーポレーテッド 流体の送達および／または受け取り
CN103874461B (zh) 2011-04-29 2017-05-10 第七感生物系统有限公司 收集和/或操纵血斑或其他体液的装置
GB201107642D0 (en) 2011-05-09 2011-06-22 Univ Cork Method
WO2013063614A1 (en) 2011-10-28 2013-05-02 Sung-Yun Kwon Dissolving solid solution perforator patch for migraine treatment
US20140371713A1 (en) 2012-02-17 2014-12-18 Cosmed Pharmaceutical Co., Ltd. Short-time soluble microneedle
EP2636424A1 (de) 2012-03-09 2013-09-11 LTS LOHMANN Therapie-Systeme AG Therapeutisches System mit hohlen Mikronadeln
CN104185475A (zh) 2012-04-03 2014-12-03 谢拉杰克特股份有限公司 面颊给药的可溶微针阵列疫苗
EP2968119B1 (en) 2013-03-15 2019-09-18 Corium International, Inc. Microarray for delivery of therapeutic agent, methods of use, and methods of making
CN105917275B (zh) 2013-12-06 2018-01-16 3M创新有限公司 液体光反应性组合物以及制造结构的方法

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20050137531A1 (en) 1999-11-23 2005-06-23 Prausnitz Mark R. Devices and methods for enhanced microneedle penetration of biological barriers
US20030025227A1 (en) 2001-08-02 2003-02-06 Zograph, Llc Reproduction of relief patterns
JP2005501615A (ja) 2001-09-05 2005-01-20 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー マイクロニードルアレイおよびその製造方法
JP2009535122A (ja) 2006-04-25 2009-10-01 アルザ コーポレイション 高薬物充填のための造形された微小突起をもつ微小突起アレイ適用

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2017007156A1 (ko) * 2015-06-24 2017-01-12 부산대학교 산학협력단 원심력을 이용한 니들 패치의 연속 제작 공정
KR101736358B1 (ko) 2015-06-24 2017-05-16 주식회사 에스엔비아 원심력을 이용한 니들 패치의 연속 제작 공정
US11266344B2 (en) 2016-09-21 2022-03-08 Samsung Electronics Co., Ltd. Method for measuring skin condition and electronic device therefor
US10898703B2 (en) 2017-09-08 2021-01-26 S-Skin. Co., Ltd. Microneedle template and microneedle prepared using the same

Also Published As

Publication number Publication date
JP2011520550A (ja) 2011-07-21
AU2009249610A1 (en) 2009-11-26
CN102105108B (zh) 2013-12-04
EP2296557B1 (en) 2018-07-11
ES2687258T3 (es) 2018-10-24
CA2728400A1 (en) 2009-11-26
CA2728400C (en) 2014-03-25
AU2009249610B2 (en) 2014-01-16
WO2009142741A1 (en) 2009-11-26
JP5584202B2 (ja) 2014-09-03
KR20110025921A (ko) 2011-03-14
EP2296557A1 (en) 2011-03-23
US9381680B2 (en) 2016-07-05
US20110121486A1 (en) 2011-05-26
EP2296557A4 (en) 2013-11-20
CN102105108A (zh) 2011-06-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101383285B1 (ko) 고용체 퍼포레이터 패치의 제조 방법 및 그 사용
US9302903B2 (en) Microneedle devices and production thereof
EP1940459B1 (en) Solid solution perforator containing drug particle and/or drug-adsorbed particles
Larrañeta et al. Microneedle arrays as transdermal and intradermal drug delivery systems: Materials science, manufacture and commercial development
WO2010078323A1 (en) Method of manufacturing solid solution peforator patches and uses thereof
US8048017B2 (en) High-aspect-ratio microdevices and methods for transdermal delivery and sampling of active substances
US20120193840A1 (en) Method of manufacturing solid solution perforator patches
KR101628342B1 (ko) 약물 투여량 및 투여 깊이 조절이 가능한 미세바늘 구조체 및 제조방법
KR20050019789A (ko) 약물 송달 및 다른 용도를 위한 신속 용해형마이크로-퍼포레이터
JP2010502268A (ja) 活性物質の経皮送達及びサンプリングのための高アスペクト比マイクロデバイス及びその方法
Manoj et al. Microneedles: Current trends and applications
WO2011089435A2 (en) Device for delivery of an agent through a biological barrier
KR20120036577A (ko) 고용체 퍼포레이터 패치의 제조 방법
Santraa Microneedles: Current Trends and Applications
Stoeber et al. Microneedling in Clinical Practice
AU2002253812A1 (en) Microneedle devices and production thereof

Legal Events

Date Code Title Description
PA0105 International application

Patent event date: 20101221

Patent event code: PA01051R01D

Comment text: International Patent Application

PG1501 Laying open of application
A201 Request for examination
PA0201 Request for examination

Patent event code: PA02012R01D

Patent event date: 20120525

Comment text: Request for Examination of Application

E902 Notification of reason for refusal
PE0902 Notice of grounds for rejection

Comment text: Notification of reason for refusal

Patent event date: 20130731

Patent event code: PE09021S01D

E701 Decision to grant or registration of patent right
PE0701 Decision of registration

Patent event code: PE07011S01D

Comment text: Decision to Grant Registration

Patent event date: 20140218

GRNT Written decision to grant
PR0701 Registration of establishment

Comment text: Registration of Establishment

Patent event date: 20140402

Patent event code: PR07011E01D

PR1002 Payment of registration fee

Payment date: 20140402

End annual number: 3

Start annual number: 1

PG1601 Publication of registration
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20180327

Year of fee payment: 5

PR1001 Payment of annual fee

Payment date: 20180327

Start annual number: 5

End annual number: 5

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20190402

Year of fee payment: 6

PR1001 Payment of annual fee

Payment date: 20190402

Start annual number: 6

End annual number: 6

PR1001 Payment of annual fee

Payment date: 20210330

Start annual number: 8

End annual number: 8

PR1001 Payment of annual fee

Payment date: 20220330

Start annual number: 9

End annual number: 9

PC1903 Unpaid annual fee

Termination category: Default of registration fee

Termination date: 20240113