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KR101378005B1 - 세포독성이 감소된 알킬 인지질 유도체 및 이의 용도 - Google Patents

세포독성이 감소된 알킬 인지질 유도체 및 이의 용도 Download PDF

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KR101378005B1
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마티아스 피트라스
위르겐 엥겔
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아에테르나 젠타리스 게엠베하
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Abstract

본 발명은 미생물, 특히 박테리아, 진균류, 원생생물 및/또는 바이러스로 인한 다양한 포유동물, 바람직하게는 사람에서의 질병 및/또는 병리생리학적 상태의 치료에 유용한, 세포독성이 감소된 신규한 알킬 인지질 유도체를 제공한다. 이러한 알킬 인지질은 단일 약물로서 또는 병행 치료법의 과정으로 사용될 수 있고, 또한 종양 치료에 사용될 수 있다.
미생물, 박테리아, 진균류, 원생생물, 바이러스, 알킬 인지질 유도체

Description

세포독성이 감소된 알킬 인지질 유도체 및 이의 용도{Alkyl phospholipid derivatives with reduced cytotoxicity and uses thereof}
설명
본 발명은 미생물, 특히 박테리아, 진균류, 원생동물 및/또는 바이러스에 의해 유발되는 포유동물의 다양한 질병 및/또는 생리학적 상태의 치료에 유용한, 세포독성이 감소된 신규한 알킬 인지질 유도체에 관한 것이다. 이러한 알킬 인지질은 단일 약물 또는 병행 치료로서 사용될 수 있고, 또한 항신생물 특성을 나타낼 수 있다.
물질 부류로서 알킬 인지질(APL)은 다양한 의학적 적응증의 치료에 유리하게 사용될 수 있는 특성을 갖고 이러한 생물학적 활성을 나타내는 것으로 수 십년 동안 알려져 왔다.
상이한 효과 및 예시화된 알킬 포스포콜린의 용도에 대한 포괄적인 리뷰는 문헌[참조: Drugs of Today, Vol. 34, Suppl. F, 1998]에 기재되어 있다.
알킬 인지질, 이의 다양한 용도 뿐만 아니라 관련 적응증(각각의 표준적인 치료법을 포함)에 대한 추가의 문헌은 하기를 포함한다.
제EP　0　108　565호에는 항신생물 특성을 갖는 알킬 포스포콜린이 청구되어 있다. 제WO　87/03478호에는 항종양 약제로서 유용한 알킬 인지질이 기재되어 있다. 제US　5,219,866호에는 암의 치료에 유용한 옥타데실-[2-(N-메틸피페리디노)-에틸]-포스페이트 뿐만 아니라 이의 제조 방법이 기재되어 있다. 제US　6,172,050호, 제US　6,479,472호 및 제EP　0　579　939호에는 모두 특정한 인지질 유도체 및 치료제, 특히 종양에 대한 이의 사용 방법이 기재되어 있다. 제US　5,449,798호 및 제US　5,958,906호는 항신생물제로서 작용하는, 제5 그룹의 더 높은 원소를 함유하는 인지질 유도체에 관한 것이다. 제US　6,093,704호에는 알킬 포스포콜린, 예를 들면, 밀테포신의 잠재적인 부작용을 감소시켜주는 완화 종양 치료법에서 도파민 수용체 길항제의 용도가 기재되어 있다. 제WO 2004/012744호는 항종양제와 병용되는 알킬 포스포콜린의 용도에 관한 것이다.
제EP　0　108　565호에는 그 중에서 특히 항진균성을 갖는 알킬 포스포콜린이 청구되어 있다. 루(Lu) 등은 천연 비스포스포콜린 이를바콜린 및 이의 합성 아날로그의 항진균제로서의 용도를 기재하고 있다[참조: Lu Q et al., J. Nat. Prod. 1999, 62(6):824-828]. 가넨드렌(Ganendren)과 동료들은 진균 병원체 크립토코쿠스 네오포르만스(Cryptococcus neoformans)로부터의 포스포리파제의 억제제로서의 인지질 성분에 대해 구조적 유사성을 갖는 화합물에 대해 연구하였다[참조: Ganendren R et al., Antimicrob. Agents Chemother. 2004, 48(5):1561-1569].
마오파키 엠(Koufaki M) 등은 알킬 및 알콕시에틸 인지질을 종양의 치료를 위한 항신생물제로서 기재하고 있다[참조: Koufaki et al., J. Med. Chem. 1996, 39:2609-2614]. 콘스타티노브(Konstatinov) 등은 선택된 알킬인지질의 작용의 아폽토틱 모드(apoptotic mode)를 설명한다[참조: Konstatinov et al., Cancer Chemother. Pharmacol. 1998, 41:210-216]. 엔젤(Engel) 등은 항종양 약제로서 페리포신의 약리학적 활성을 논의한다[참조: Engel et al., Drugs of the Future 2000, 25(12):1257-1260]. 제WO　00/33917호에는 밀테포신 또는 페리포신을 함유할 수 있고 종양 치료에 사용될 수 있는 리포솜을 기반으로 한 제제가 기재되어 있다. 제EP　0　284　395호에는 신규한 혈압을 낮추기 위한 신규한 글리세롤 유도체 및 항고혈압제가 기재되어 있다. 안드레센(Andresen)과 동료들은 종양 조직에서 포스포리파제 A2에 의해 특히 방출되는 합성 항암 에테르 리피드의 생물학적 활성을 연구하였다[참조 Andresen TL et al., J. Med. Chem. 2005, 48:7305-7314].
원생생물 질병은 전세계적으로 광범위하게 지속되어 왔다. 대부분의 이들 질병에 대한 치료법이 유효하지 않다. 리슈마니아증 및 샤가스병은 당해 질병 부류의 두 주요 구성원이다.
리슈마니아증은 매년 치명적인 숫자의 관점에서 WHO의 잊혀진 질병 목록에 3위를 차지한다. 매년 60,000건의 죽음이 말라리아에 의한 것이며, 결핵은 더 많은 수의 희생자를 야기한다. 전세계적으로 350,000,000명의 사람들이 위험에 처해있고 최근 12,000,000명의 사람들이 감염된 것으로 추정된다. 당해 질병은 88개국의 신대륙와 구대륙에서 발견되고, 대부분의 감염된 사람들은 인도, 방글라데시, 브라질 및 수단에 살고 있다. 매년, 신규한 1,000,000 내지 1,500,000건이 보고된다. 질병 부담(DALY burden)은 WHO/TDR에 의하면 남성의 경우 860,000이고, 여성의 경우 1,200,000으로 보고된다.
리슈마니아증은 모래 파리(플레보토무스 종(Phlebotomus　sp.) 및 루트조마이아 종(Lutzomyia　sp.))로부터 전염되는 리슈마니아(Leishmania) 속의 원생생물에 의해 유발된다. 두 가지 형태의 질병이 존재한다. 내장 리슈마니아증은 가장 위험한 형태이고, 치료되지 않는 경우 6 내지 12개월 사이에 사망을 야기한다. 피부 리슈마니아증이라 불리는 다른 형태는 피부에 손상을 야기하고, 치료되지 않는 경우 궤양을 유발한다. 피부가 치유되지 않는 경우, 신체와 얼굴에 흉터가 발생한다. 치료되지 않은 리슈마니아증의 가능한 합병증은 궤양의 2차 감염 및 얼굴 피부 및 점막 부위의 붕괴를 야기할 수 있는 점막표피성 형태의 발달이다.
내장 형태는 구대륙(리슈마니아 종; 엘 도노바니(L.　donovani), 엘 인판툼(L.　infantum)) 및 신대륙(엘 샤가시((L.　chagasi))에서 발견된다. 이는 서브인도 대륙(subindian continent)(인도, 방글라데시 및 네팔), 일부 동아프리카(수단 및 에티오피아) 및 일부 남아메리카(브라질 및 콜롬비아)에서 발생한다. 높은 사망율로 매년 500,000건의 신규한 것이 발생한다. 내장 리슈마니아증은 열, 체중 감소 및 비장과 간의 비대와 관련이 있다. 치료되지 않는 경우 치명적인 경향이 있다.
피부 형태는 두 세계에 널리 분포한다. 구대륙에서, 리슈마니아 메이저(Leishmania major) 및 리슈마니아 트로피카(Leishmania tropica)가 주요 병원체이다. 리슈마니아 메이저는 농촌 지역에서 발견되는 반면, 리슈마니아 트로피카는 도시 지역에서 발견된다. 주요 국가는 아프가니스탄, 파키스탄 및 중동 전체, 특히 이란, 이라크, 시리아 및 사우디아라비아이다.
최근, 흉터 및 고통스러운 궤양이 생명을 위협하지 않는 것으로 간주되기 때문에 환자들이 치료되지 않은 상태로 떠나는 경향이 있다. 그러나, 일단 사태를 두고 보자는 식의 최근 치료법은 그로 인해 높은 위험도의 부작용이 있는 것으로 보인다. 신대륙에서는 상황이 보다 위험하다. 피부 리슈마니아증을 겪고 있는 환자는 얼굴 부분에 고통스럽고 외관이 손상되는 파괴를 야기하는 점막피부 형태가 발달할 수 있다. 당해 질병은 중아메리카 및 남아메라카 모두에 걸쳐 발견되고, 중점적인 부분은 베네수엘라, 페루, 볼리비아 및 과테말라이다.
최근 표준 치료법은 병원에서 비경구적으로 제공되고 높은 독성을 갖는다. AIDS 및 기타 면역억제 상태, 예를 들면, 영양실조는 위험성을 증가시킨다. 사실, 내장 리슈마니아증이 유행하는 많은 국가에서 AIDS 및 영양실조가 또한 빈번히 발생한다. 최근 치료 선택권은 제한되어 있다. 50년대부터 비경구 안티몬 화합물(나트륨 스티보글루카난트, SSG, 펜토스탐(PentostamTM) 및 메글루민 스티보글루카나트 글루칸티메(GlucantimeTM))은 리슈마니아증의 표준적인 치료법이었다. 부작용은 매우 심각하고, 구토, 메스꺼움, 설사 및 식욕감퇴를 포함한다. 크레아틴 수치를 관찰하여야 하고, ECG 수치를 치료 과정 전체 동안 모니터링하여야 하며, 규칙적인 ECG 모니터링이 필요하다.
대안적이고 제2 라인 치료인 암포테리신 B는 내성이 존재하지 않는다는 잇점을 갖는다. 그러나, 입원 기간 동안의 높은 비용 이외에, 약값이 보다 비싸다. 부작용은 추가의 약물-유도된 열과 함께 유사하게 심각하고, 약물은 오직 내장 리슈마니아증에 대해서만 인증되어 있다. 부작용을 극복하기 위한 추가의 대안은 리포솜 암포테리신 B의 사용이다. 약물 파로모마이신은 최근 임상 단계 III 시도 중이고, 95%의 건에서 효과가 있으며 경구적이고 보다 장기적인 입원 기간이 필요한 모든 치료에 대해서 일반적으로 견딜만한 것으로 보고되었다.
리슈마니아증에 비해, 샤가스병은 보다 많은 문제가 있다. 소위 아메리카 트리파노소마증(아메리카 트리파노소마증)이라 불리는 샤가스병은 기생충 원생생물인 트리파노소마 크루지(Trypanosoma cruzi)에 의해 유발된다. 남아메리카 및 라틴아메리카의 21세기 풍토병이다. 최근 16,000,000 내지 18,000,000명의 사람들이 감염되고, 100,000,000명의 사람들이 위험에 노출되어 있다. 상기 질병은 흡혈 곤충을 통해 감염되고, 기생충은 위 내 경로를 통해 전달되는 반면, 공충은 이의 희색자의 혈액을 흡입한다.
사람에서, 상기 질병은 급성 단계로 시작한 다음, 장기간의 만성 단계가 뒤따른다. 급성 단계에서, 이는 때때로 열, 림프절의 팽창, 간과 비장의 비대 뿐만 아니라 국소적인 염증과 연관된다. 급성 단계에서 모두 정확하게 진단되지 않기 때문에, 감염은 치료되지 않은 상태로 머무른다. 결과적으로, 샤가스병은 기생충의 심장 금육으로의 투입, 심각한 국소적인 염증 및 만성 심장병을 특징으로 하는 만성 단계로 돌입한다. 일반적으로, 환자는 이들 심장병으로 인해 일찍 사망한다.
[샤가스병에 대한 일반적인 문헌: Guzman-Bracho C, Trends Parasitol. 2001, 17(8):372-376; Roberts A et al., J. Am. Acad. Nurse Pract. 2001, 13(4):152-153; Tarleton RL et al., Parasitol. Today. 1999, 15(3):94-99; Anez N et al., Mem. Inst. Oswaldo Cruz 2004, Rio de Janeiro, 99(8): 781-787; Second Report of the WHO Expert Committee, WHO technical report series 905, WHO 2002; Behbehani K, Bull World Health Organ. 1998, 76(Suppl. 2):64-67; Umezawa ES et al., Lancet. 2001, 357(9258):797-799].
이제까지 치료 선택사항은 제한되었다. 샤가스병에 대한 오직 2가지 입증된 약물, 벤즈니다졸(라다닐(RadanilTM)) 및 니푸르티목스(람피트(LampitTM))이 존재한다. 이들은 매우 독성이 크고, 이의 용도는 상기 질병의 급성 단계로만 제한된다. 2가지 약물 중 하나 이상이 만성 단계에서 일부 효과가 있음에 대해 오직 불량한 증거만이 보고되었다.
현재, 최상의 약물은 70일 동안 체중 1kg 당 5 내지 7mg으로 제공되는 벤즈니다졸이다. 부작용은 매우 심각할 수 있고, 전문의의 즉시적인 통시가 요구된다. 보고된 매우 일반적인 부작용은 경련(발작), 저림, 얼얼함, 손 또는 발의 허약함, 피부의 적색 변색, 복부 또는 배 통증, 설사, 메스꺼움 및 구토이다. 드문 부작용으로는 열 또는 오한, 피부의 핀모양 붉은 점, 피부 발진, 목통증, 비정상적인 출혈 또는 멍, 착란, 현기증, 두통, 불안, 일시적인 기억 손실, 수면 장애, 집중의 어려움, 비정상적인 피로 또는 허약함이다.
보다 오래된 물질인 니푸르티목스는 벤즈니다졸 보다 적게 사용된다. 이는 50일 동안 체중 1kg 당 8 내지 10mg으로 제공된다. 알려진 부작용은 복부 또는 배 통증, 현기증, 두통, 식욕 감퇴, 메스꺼움, 구토, 체중 손실, 피부 발진, 오한 또는 목통증, 어색함 또는 부동성, 착란, 경련(발작), 감소된 성욕 또는 성기능, 열, 건망증, 과민성, 정서 또는 정신 변화, 근육의 허약함, 저림, 얼얼함, 손 또는 발의 허약함, 전율, 수면 장애, 안구의 조절되지 않는 앞뒤 및/또는 굴림 이동, 비정상적인 흥분, 신경질 및 동요이다.
[샤가스병(표준) 치료에 대한 문헌: Coura JR et al., Mem. Inst. Oswaldo. Cruz 2002, Rio de Janeiro, 97(1): 3-24; Docampo R, Curr. Pharm. Des. 2001, 7(12):1157-1164; Kayser O et al., Pharm. Unserer Zeit. 1999, 28(4):177-185; Cerecetto H et al., Curr. Top. Med. Chem. 2002, 2(11):1187-1213; Urbina JA, Curr. Opin. Infect. Dis. 2001, 14(6):733-741; Paulino M et al., Mini-Reviews in Medicinal Chemistry 2005, 5: 499-519; Campos RF et al., Rev. Soc. Bras. Med. Trop. 2005, 38(2):142-146; Garcia S et al., Antimicrob. Agents Chemother. 2005, 49(4):1521-1528; Schenone H et al., Rev. M. Chile 2003; 131:1089-1090; Marcondes MC et al., Microbes Infect. 2000, 2(4):347-352; Corrales M et al., Antimicrob. Agents Chemother. 2005, 49(4):1556-1560; Urbina JA et al., Int. J. Antimicrob. Agents 2003, 21(1):39-48; Maya JD et al., Biochem. Pharmacol. 2003, 65(6):999-1006; Lockman JW et al., Curr. Med. Chem. 2005, 12(8):945-959].
원생생물 질병, 특히 리슈마니아증 및 샤가스병에서 알킬 인지질의 사용이 또한 보고되어 있다. 밀테포신은 리슈마니아증의 치료에서 최근 사용된 암포테리신 B로서 높은 효과를 나타내었다. 피부 및 내장 리슈마니아증에 대한 몇몇 국가의 첫번째 경구 약물로서 등록되어 있다. 그러나, 여전히 리슈마니아증 치료의 과정에서 치료법 설계 및 효능에 대한 개선이 요구된다. 약물의 긴 물질대사 반감기 및 28일 동안 지속되는 장기간 치료법(환자에 의해 완전하게 이해되지 않을 수 있다)으로 인해 약물 내성의 발달이 발생할 수 있다는 증가된 위험이 존재한다. 알킬 인지질은 또한 임상전 시험에서 트리파노소마 크루지에 대해 생체 내 및 시험관 내 급성 단계에서 활성임을 나타내었다.
[리슈마니아증 및 샤가스병에 대한 APL의 사용에 대한 문헌: Croft SL et al.,mol. Biochem. Parasitol. 2003, 126(2):165-172; Saraiva VB et al., Antimicrob. Agents Chemother. 2002, 46(11):3472-3477; de Castro SL et al., Mini-Reviews in Medicinal Chemistry 2004, 4:141-151; Berman J, Expert Opin. Pharmacother. 2005, 6(8):1381-1388; Bhattacharya SK et al., Clin. Infect. Dis. 2004, 38(2):217-221; Jha TK et al., N. Engl. J. Med. 1999, 341(24):1795-1800; Jacobs S, N. Engl. J. Med. 2002, 347(22):1737-1738; Sundar S et al., N. Engl. J. Med. 2002, 347(22):1739-1746; Sindermann H et al., Clin. Infect. Dis. 2004, 39(10):1520-1523; Soto J et al., Clin. Infect. Dis. 2004, 38(9):1266-1272; Soto J et al., Clin. Infect. Dis. 2001, 33(7):E57-61; Sundar S et al., Pediatr. Infect. Dis. J. 2003, 22(5):434-438; Croft SL et al., J. Antimicrob. Chemother. 1996, 38(6):1041-1047; Santa-Rita RM et al., Acta Trop. 2000, 75(2):219-228; Sundar S et al., Lancet. 1998, 352(9143): 1821-1823; Sundar S et al., Ann. Trop. Med. Parasitol. 1999, 93(6):589-597; Sundar S et al., Clin. Infect. Dis. 2000, 31(4):1110-1113; Lux H et al.,mol. Biochem. Parasitol. 2000, 111(1):1-14; US　5,980,915, US　6,521,879, US　6,506,393; US　2003/0216355; US　2004/0242543; Verma NK et al., Antimicrob. Agents Chemother. 2004, 48(8):3010-3015; Walochnik J et al., Antimicrob. Agents Chemother. 2002, 46(3):695-701; Seifert K et al., Antimicrob. Agents Chemother. 2006, 50(1):73-79].
원생생물 질병, 특히 리슈마니아증 및 샤가스병으로서, 병행 치료법 접근은 오직 드문 경우에만 보고되고 있다. 밀테포신과 배합물로서 피크롤리브의 효능은 굽타(Gupta)와 동료들에 의해 기재되었다[참조: Gupta S et al., Acta Trop. 2005, 94(1):41-47]. 트리파노소마 크루지에 대한 리소인지질 아날로그 및 케토코나졸의 잠재적인 항증식성 시너지 효과는 산타-리타(Santa-Rita)와 동료실험자에 의해 논의되었다[참조: Santa-Rita RM et al., J. Antimicrob. Chemother. 2005, 55(5):780-784]. 원생생물 기생충인 트리파노소마 크루지에 대한 항증식성 리소인지질 아날로그의 작용 기작은 스테롤 생합성 억제제 케토코나졸에 의한 시험관 내 활성의 증강을 가설로 세운 리라(Lira) 등에 의해 해명되었다[참조: Lira R et al., J. Antimicrob. Chemother. 2001, 47(5):537-546]. 아라우조(Araujo)와 동료들은 벤즈니다졸과 케토코나졸의 배합이 실험적인 샤가스병 치료법의 효능을 개선시킴을 보여주었다[참조: Araujo MS et al., J. Antimicrob. Chemother. 2000, 45(6):819-824].
카네타니/카나야 에프(Kanetani/Kanaya) 등은 장쇄 알킬포스포릴콜린의 합성 물리화학성 및 항미생물성을 기재한다. 저자는 연구된 화합물이 실제적으로는 에스케리키아 콜리(Escherichia coli) 및 스타필로코쿠스 아우레우스(Staphylococcus aureus)에 대한 항박테리아성 나타내지 않음을 보여준다. 그러나, 이들 둘은 아스퍼질러스 오리재(Aspergillus oryzae)에 대한 항진균성 효과를 나타낸다[참조: Kanetani/Kanaya F et al., Nippon Kagaku Zasshi 1984, 9:1452-1458]. 버거(Berger)와 동료들은 조양 퇴행 및 바이러스 감염된 세포에 대한 덱사데실포스포콜린의 영향을 연구하였다[참조: Berger MR et al., J. Cancer Res. Clin. Oncol. 1993, 119:541-548]. 엔쥐(Ng) 등은 일련의 비스4차 암모늄 염을 사용하여 진균성 포스포리파제와 항진균성 활성의 상관 관계를 조사하였다[참조: Ng et al., J. Med. Chem 2006, 49:811-816]. 위드머(Widmer) 등은 크립토코코시스의 마우스 모델에서 헥사데실포스포콜린의 살진균 활성을 기재한다[참조: Widmer F et al., Antimicrob. Agents Chemother. 2006, 50(2):414-421].
그러나, 선행 기술에 공지된 알킬 인지질 유도체 및 이의 사용은 고유한 단점을 나타낸다. 특히, 박테리아성, 진균성, 원생생물성 및/또는 바이러스성 질병에 대한 표준적인 약물 약제(APL 및 기타)는 몇몇의 단점, 예를 들면, 표적이 되는 미생물의 내성, 적용되는 화합물의 높은 독성으로 인한 심각한 부작용 및 장기간의 치료 과정을 포함한다.
본 발명은 미생물, 특히 박테리아, 진균류, 원생생물 및/또는 바이러스로 인한 사람에서의 질병 또는 병리생리학적 상태의 치료에 사용될 수 있는 신규한 알킬 인지질 유도체를 제공함을 목적으로 한다. 본 발명이 강조하는 또 다른 목적은 항신생물 특성을 나타내고 포유동물에서 종양을 치료하는데 사용될 수 있는 신규한 알킬 인지질 유도체를 제공하는 것이다. 본 발명의 또 다른 목적은 포유동물에서 미생물, 특히 원생생물에 의한 질병 또는 병리생리학적 상태의 치료에 적합한 공지된 약물과 알킬 인지질 유도체의 신규한 병행 치료법을 제공하는 것이다.
본 발명의 목적은 놀랍게도 미생물로 인한 포유동물에서의 질병 및/또는 병리생리학적 상태의 치료 또는 예방용 약제의 제조에 사용될 수 있는, 화학식 I의 알킬 인지질 유도체를 제공함으로써 하나의 측면에서 해결된다.
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위의 화학식 I에서,
W, X 및 Y는 독립적으로 산소 원자 및 황 원자로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
R1은 -[(CR3R4)m-Z]n-R5이고,
R2는 -(CR6R7)p-R8이고,
R3 및 R4는 서로 독립적으로 수소 원자; 치환되거나 치환되지 않은 C1-C12알킬, 치환되거나 치환되지 않은(C1-C12알킬)q-A-(C1-C18알킬)r, -OH, 치환되거나 치환되지 않은 -C(O)-(C8-C30알킬), 치환되거나 치환되지 않은 -OC(O)-(C8-C30알킬), 치환되거나 치환되지 않은 -NHCO-(C1-C12알킬) 및 치환되거나 치환되지 않은 -N(C1-C12알킬)CO-(C1-C12알킬)로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나,
임의로 R3 및 R4는 함께 산소 원자 및 황 원자로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 갖는 환 원자수가 3, 4, 5, 6, 7 또는 8개인 치환되거나 치환되지 않은 포화, 부분 불포화 또는 방향족 헤테로사이클릭 환 시스템을 형성하고,
R5는 독립적으로 치환되거나 치환되지 않은 C8-C30알킬, 치환되거나 치환되지 않은 -C(O)-(C8-C30알킬) 및 치환되거나 치환되지 않은 스테로이드 잔기로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
R6 및 R7은 서로 독립적으로 수소 원자, -OH, 할로겐 원자, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, C1-C6알킬, -CF3, -N3, -NH2, -NO2, -OCF3 및 -SH로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나,
임의로 R6 및 R7은 함께 탄소수가 3, 4, 5, 6 또는 7개인 치환되거나 치환되지 않은 포화, 부분 불포화 또는 방향족 환 시스템을 형성하거나,
임의로, p가 1인 경우, -(CR6R7)p-은 또한 R6 및 R7이 함께 형성한 탄소수 3, 4, 5, 6 또는 7개의 치환되거나 치환되지 않은 포화, 부분 불포화 또는 방향족 환 시스템일 수 있고,
R8은 -VR9R10R11 및 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 헤테로사이클은
(i) 질소 원자, 산소 원자, 황 원자 및 비소 원자로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 갖는 5, 6 또는 7원의 포화, 부분 불포화 또는 방향족 모노사이클릭 탄소 원자 환 시스템(단, 하나 이상의 헤테로원자는 4차 질소 원자 또는 4차 비소 원자이다),
(ii) 질소 원자, 산소 원자, 황 원자 및 비소 원자로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 갖는 7, 8, 9, 10, 11 또는 12원의 포화, 부분 불포화 또는 방향족 바이사이클릭 탄소 원자 환 시스템(단, 하나 이상의 헤테로원자는 4차 질소 원자 또는 4차 비소 원자이다) 또는
(iii) 트로핀 잔기이고,
여기서, 헤테로사이클의 2개 이상의 환 원자는 추가로 알킬렌-브릿지를 통해 연결될 수 있고, 헤테로사이클이 하나 이상의 라디칼 R12로 치환되는 경우, 2개 이상의 라디칼 R12는 서로 독립적으로 동일하거나, 부분적으로 동일하거나, 상이하고,
R9, R10, R11 및 R12는 서로 독립적으로 수소 원자, 치환되거나 치환되지 않은 C1-C18알킬, 치환되거나 치환되지 않은 C3-C8사이클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은(C1-C12알킬)s-B-(C1-C12알킬)t-C-(C1-C12알킬)u, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환되거나 치환되지 않은 알콕시, -OH, 할로겐, -F, -Cl, -Br, -I, =O, -C(O)O-(C1-C12알킬), -C(O)O-(C3-C8사이클로알킬), -C(O)O-아릴, -C(O)O-헤테로아릴, -C(O)O-헤테로사이클릴, -C(O)-(C1-C12알킬), -C(O)-(C3-C8사이클로알킬), -C(O)-아릴, -C(O)-헤테로아릴 및 -C(O)-헤테로사이클릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
임의로 2개의 치환체 R12는 함께 탄소수 3, 4, 5, 6 또는 7개의 치환되거나 치환되지 않은 포화, 부분 불포화 또는 방향족 환 시스템을 형성할 수 있고,
Z는 독립적으로 산소 원자 및 황 원자로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
V는 독립적으로 질소 원자 및 비소 원자로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
A, B 및 C는 서로 독립적으로 산소 원자, 황 원자 및 S(O2)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
m은 독립적으로 1, 2 또는 3이고,
n은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10이고, 바람직하게는 0, 1, 2 또는 3이고,
p는 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고, 바람직하게는 0, 1, 2 또는 3이고,
q, r, s, t 및 u는 서로 독립적으로 0 또는 1이다.
R1이 -[(CR3R4)m-Z]n-R5이고, n이 ≥2인 경우, 각각의 -[(CR3R4)m-Z]에서 그룹 Z, R3 및 R4은 동일하거나, 부분적으로 동일하거나, 상이할 수 있고, 예를 들면, -CH2-O-CHCH3-S-CH2-O-이다.
바람직한 양태에서, 미생물로 인한 포유동물에서의 질병 및/또는 병리생리학적 상태의 치료 또는 예방용 약제의 제조에 사용될 수 있는,
p가 0이고,
R2가 R8이고,
R8이 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클인 화학식 I의 알킬 인지질 유도체가 제공된다.
또 다른 바람직한 양태에서, 미생물로 인한 포유동물에서의 질병 및/또는 병리생리학적 상태의 치료 또는 예방용 약제의 제조에 사용될 수 있는,
p가 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고, 바람직하게는 2 또는 3이고,
R8이 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클인 화학식 I의 알킬 인지질 유도체가 제공된다.
또 다른 바람직한 양태에서, 미생물로 인한 포유동물에서의 질병 및/또는 병리생리학적 상태의 치료 또는 예방용 약제의 제조에 사용될 수 있는,
p가 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고, 바람직하게는 2 또는 3이고,
R8이 -VR9R10R11인 화학식 I의 알킬 인지질 유도체가 제공된다.
추가의 바람직한 양태에서, 미생물로 인한 포유동물에서의 질병 및/또는 병리생리학적 상태의 치료 또는 예방용 약제의 제조에 사용될 수 있는,
R1이 R5이고,
n이 0인 화학식 I의 알킬 인지질 유도체가 제공된다.
또 다른 바람직한 양태에서, 미생물로 인한 포유동물에서의 질병 및/또는 병 리생리학적 상태의 치료 또는 예방용 약제의 제조에 사용될 수 있는,
m이 2 또는 3이고,
n이 1 또는 2인 화학식 I의 알킬 인지질 유도체가 제공된다.
또 다른 측면에서, 본 발명의 목적은 놀랍게도 하기 화합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 신규한 알킬 인지질 유도체를 제공함으로써 해결된다.
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이들 알킬 인지질 유도체(화합물 1 내지 317)는 미생물로 인한 포유동물에서의 질병 및/또는 병리생리학적 상태의 치료 또는 예방용 약제의 제조에 사용될 수 있다.
불확실함을 피하기 위하여, 실수에 의해 상기 기재된 화합물의 화학명과 화학적 구조는 동일하지 않은 경우, 화학적 구조가 명백하게 화합물을 정의하는 것으로 간주한다.
바람직한 양태에서, 하기 본 발명의 화합물로서 언급되는 화학식 I의 바람직한 부분집합 및 화합물 1 내지 317을 포함하여 일반적으로 또는 명확하게 공지된 모든 알킬 인지질 유도체는 박테리아, 진균류, 원생생물 및/또는 바이러스로 이루어진 그룹으로부터 선택된 미생물로 인한 포유동물에서의 질병 및/또는 병리생리학적 상태의 치료 또는 예방용 약제의 제조에 사용될 수 있다.
상기 본 발명의 화합물의 설명에서 지시되는 용어는, 명세서 또는 청구항에서, 달리 기재되지 않는 경우, 하기 의미를 갖는다.
용어 "치환되지 않은"은 상응하는 라디칼, 그룹 또는 잔기가 치환체를 갖지 않음을 의미한다.
용어 "치환된"은 상응하는 라디칼, 그룹 또는 잔기가 하나 이상의 치환체를 갖음을 의미한다. 라디칼이 복수의 치환체를 갖고 다양한 치환체의 선택이 특정되어 있는 경우, 치환체는 서로 독립적이고 동일하지 않아도 된다.
용어 "알킬"은 본 발명의 목적을 위하여 직쇄, 측쇄 또는 환식일 수 있는 있는 비환식 및 환식 포화, 불포화 또는 부분 불포화 탄화수소를 포함하거나, 하나 이상의 이중 및/또는 삼중 결합을 함유할 수 있는 직쇄 또는 측쇄 탄화수소 시스템의 부분으로써 환식 탄화수소를 포함한다. 이러한 맥락에서, C1-C6알킬, C1-C12알킬, C1-C18알킬, C8-C30알킬 등은 각각 탄소수가 1 내지 6개, 1 내지 12개, 1 내지 18개, 8 내지 30개 등이다.
적합한 알킬 라디칼의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, n-펜틸, 이소-펜틸, neo-펜틸, 3급-펜틸, 2- 또는 3-메틸-펜틸, n-헥실, 2-헥실, 이소헥실, n-헵틸, n-옥틸, n-노닐, n-데실, n-언데실, n-도데실, n-테트라데실, n-헥사데실, n-옥타데실, n-이코사닐, n-도코사닐, 에틸렌(비닐), 프로페닐(-CH2CH=CH2; -CH=CH-CH3, -C(=CH2)-CH3), 부테닐, 펜테닐, 헥시닐, 헵테닐, 옥테닐, 옥타디에닐, 옥타데세닐, 옥타데크-9-에닐, 이코세닐, 이코스-11-에닐, (Z)-이코스-11-에닐, 도코스닐, 도코스-13-에닐, (Z)-도코스-13-에닐, 에티닐, 프로피닐(-CH2-C≡CH, -C≡C-CH3), 부티닐, 펜티닐, 헥시닐, 헵티닐, 옥티닐, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 사이클로데실, 사이클로헥세닐, 사이클로펜테닐 및 사이클로옥 타디에닐이다.
용어 "C3-C8사이클로알킬"은 알킬 그룹(여기서, 알킬은 본원에서 정의된 바와 같다)을 통해 임의로 연결될 수 있는 3 내지 8원의 탄소 원자를 함유하는 포화되거나 부분적으로 포화된 비방향족 사이클릭 탄화수소 그룹/라디칼을 의미하고, 바람직하게는 (C3-C8)-사이클로알킬-(C1-C4)-알킬 라디칼이다. 이러한 "C3-C8사이클로알킬" 라디칼은 임의의 환 멤버를 통해 연결될 수 있다.
적합한 사이클로알킬 라디칼은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 사이클로헥세닐, 사이클로펜테닐, 사이클로옥타디에닐, 사이클로프로필메틸, 사이클로헥실메틸, 사이클로펜틸에틸, 사이클로헥세닐에틸이다.
용어 "스테로이드 잔기"는 본 발명의 목적을 위하여, 예를 들면, 문헌[참조: "Organische Chemie" by K. Peter C. Vollhardt(VCH Weinheim, 1. korrigierter Nachdruck, 1990, der 1. Auflage 1988, ISBN 3-527-26912-6)]의 131쪽에 기재된 기본적인 스테로이드 구조를 의미한다. 이러한 "스테로이드 잔기"는 잔기의 임의의 원자를 통해 연결될 수 있다 .
용어 "아릴"은 탄소수 3 내지 14, 바람직하게는 5 내지 14의 방향족 탄화수소 시스템을 의미한다. 용어 "아릴"은 또한 방향족 사이클이 이환식 또는 다환식 포화, 부분 불포화 및/또는 방향족 시스템의 부분으로서, 예를 들면, 방향족 사이클이 "아릴", "C3-C8사이클로알킬", "헤테로아릴" 또는 "헤테로사이클릴" 그룹(상기 정의된 바와 같다)에 목적하고 가능한 아릴 라디칼의 환 멤버를 통해 융합된 시스템을 포함한다. 이러한 "아릴" 라디칼은 임의의 환 멤버를 통해 연결될 수 있다. "아릴"의 예는 페닐, 바이페닐, 나프틸 및 안트라세닐 뿐만 아니라 인다닐, 인데닐 또는 1,2,3,4-테트라하이드로나프틸이다. 용어 "아릴"은 또한 아릴 라디칼이 C1-C18알킬 그룹, 바람직하게는 C1-C12알킬 그룹을 통해 연결된 라디칼을 포함함을 의도한다. 아릴-C1-C4알킬 라디칼, 바람직하게는 벤질 또는 페닐에틸 라디칼이 가장 바람직하다.
용어 "헤테로아릴"은 하나 이상, 적절하게는 2, 3, 4 또는 5개의 헤테로원자, 바람직하게는 질소, 산소 및/또는 황을 포함하고, 이 때 헤테로원자는 동일하거나 상이한 5, 6 또는 7원의 사이클릭 방향족 라디칼을 의미한다. 질소 원자의 수는 바람직하게는 0, 1, 2, 또는 3이고, 산소 및 황 원자의 수는 독립적으로 0 또는 1이다. 용어 "헤테로아릴"은 또한 방향족 사이클이 이환식 또는 다환식 포화, 부분 불포화 및/또는 방향족 시스템의 부분으로서, 예를 들면, 방향족 사이클이 "아릴", "C3-C8사이클로알킬", "헤테로아릴" 또는 "헤테로사이클릴" 그룹(상기 정의된 바와 같다)에 목적하고 가능한 헤테로아릴 라디칼의 환 멤버를 통해 융합된 시스템을 포함한다. 이러한 "헤테로아릴" 라디칼은 임의의 환 멤버를 통해 연결될 수 있다. "헤테로아릴"의 예는 피롤릴, 티에닐, 푸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 이속사졸릴, 피라졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 인돌릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리다지닐, 프탈라지닐, 인다졸릴, 인돌리지닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 프테리디닐, 카바졸릴, 페나지닐, 페녹사지닐, 페노티아지닐 및 아크리디닐을 포함한다. 용어 "헤테로아릴"은 또한 헤테로아릴 라디칼이 C1-C18알킬 그룹, 바람직하게는 C1-C12알킬 그룹을 통해 연결된 라디칼을 포함한다. 헤테로아릴-C1-C4알킬 라디칼, 바람직하게는 인돌릴-(C1-C4)-알킬 라디칼, 예를 들면, 1H-인돌-3-일-메틸 또는 2-(1H-인돌-3-일)-에틸이 가장 바람직하다.
용어 "헤테로사이클릴"은 탄소 원자 및 1, 2, 3, 4 또는 5개의 동일하거나 동일하지 않은 헤테로원자, 특히 질소, 산소 및/또는 황을 포함하는 3 내지 20개, 바람직하게는 5개 또는 6 내지 14개 환 원자의 일환식 또는 다환식 시스템을 의미한다. 환식 시스템은 포화, 단불포화 또는 다불포화될 수 있지만 방향족은 아니다. 환식 시스템의 경우에 2개 이상의 환으로 이루어진 사이클릭 시스템의 경우에서, 환은 융합되거나 스피로- 또는 기타 방식으로 연결될 수 있다. 이러한 "헤테로사이클릴" 라디칼은 임의의 환 멤버를 통해 연결될 수 있다. 용어 "헤테로사이클릴"은 또한 방향족 사이클이 이환식 또는 다환식 포화, 부분 불포화 및/또는 방향족 시스템의 부분으로서, 예를 들면, 방향족 사이클이 "아릴", "C3-C8사이클로알킬", "헤테로아릴" 또는 "헤테로사이클릴" 그룹(상기 정의된 바와 같다)에 목적하고 가능한 헤테로사이클릴 라디칼의 환 멤버를 통해 융합된 시스템을 포함한다. "헤테로사이클릴"의 예는 피롤리디닐, 티아피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 옥사피페라지닐, 옥사피페리디닐, 옥사디아졸릴, 테트라하이드로푸릴, 이미다졸리디닐, 티아졸리디닐, 테트라하이드로피라닐, 모르폴리닐, 테트라하이드로티오페닐 및 디하이드로피라닐을 포함한다. 용어 "헤테로사이클릴"은 또한 헤테로사이클릴 그룹이 C1-C18알킬 그룹, 바람직하게는 C1-C12알킬 그룹을 통해 연결된 라디칼을 포함한다. 헤테로사이클릴-C1-C4알킬 라디칼이 가장 바람직하다.
용어 "알콕시"는 "알킬", "C3-C8사이클로알킬", "아릴", "헤테로아릴" 및/또는 "헤테로사이클릴" 그룹이 산소 원자(-O- 그룹)를 통해 연결되는 라디칼을 의미하고, 여기서 "알킬", "C3-C8사이클로알킬", "아릴", "헤테로아릴" 및/또는 "헤테로사이클릴"은 상기 정의된 의미를 갖는다.
용어 "할로겐", "할로겐 원자" 또는 "할로겐 치환체"(Hal-)는 하나의, 적절하게는, 다수의 플루오르(F, 플루오로), 브롬(Br, 브로모), 염소(Cl, 클로로) 또는 요오드(I, 요오도) 원자를 의미한다. "디할로겐", "트리할로겐" 및 "퍼할로겐"이라는 명칭은 각각 2, 3 및 4개의 치환체를 의미하고, 각각의 치환체는 플루오르, 염소, 브롬 및 요오드로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택될 수 있다. "할로겐"은 바람직하게는 플루오르, 염소 또는 브롬 원자를 의미한다.
"스테로이드 잔기", "알킬", 특히 C1-C6알킬, C1-C12알킬, C1-C18알킬 및 C8-C30알킬, "C3-C8사이클로알킬", "아릴", "헤테로아릴", "헤테로사이클릴", "헤테로사이클" 및 "알콕시"와 관련하여 용어 "치환된"은, 명세서 또는 청구항에서 달리 기재되지 않는 경우, -NO2, -NO, -CN, -OH, 할로겐, F, Cl, Br, I, -NH2, -NHNH2, -N3, -SH, -SO3H, -COOH, -CONH2, -CHO, -CHNOH, -NH-C(NH2)=NH, -C(NH2)=NH, -CF3, -OCF3, -OSO3H, -OP(O)(OH)2, -P(O)(OH)2, -NH-(C1-C12알킬), -N(C1-C12알킬)2, -NH-아릴, -N(아릴)2, -N-A5A6, -NH-C(NH2)=N-(C1-C12알킬), -C(NH2)=N-(C1-C12알킬), -NH-C(NH2)=N-아릴, -C(NH2)=N-아릴, -OP(O)(O-(C1-C12알킬))2, -OP(O)(O-아릴)2, -OP(O)(O-헤테로아릴)2, -OP(O)(O-A7)(O-A8), -O-아릴, -O-헤테로아릴, -O-(C3-C8사이클로알킬), -O-헤테로사이클릴, -S-(C1-C12알킬), -S-아릴, -S-헤테로아릴, -S-(C3-C8사이클로알킬), -S-헤테로사이클릴, -SO-(C1-C12알킬), -SO-아릴, -SO-헤테로아릴, -SO-(C3-C8사이클로알킬), -SO-헤테로사이클릴, -SO2-(C1-C12알킬), -SO2-아릴, -SO2-헤테로아릴, -SO2-(C3-C8사이클로알킬), -SO2-헤테로사이클릴, -SO3-(C1-C12알킬), -SO3-아릴, -SO3-헤테로아릴, -SO3-(C3-C8사이클로알킬), -SO3-헤테로사이클릴, -OC(O)-(C1-C12알킬), -OC(O)-(C3-C8사이클로알킬), -OC(O)-아릴, -OC(O)-헤테로사이클릴, -OC(O)-헤테로아릴, -C(O)-(C1-C12알킬), -C(O)-(C3-C8사이클로알킬), -C(O)-아릴, -C(O)-헤테로사이클릴, -C(O)-헤테로아릴, -C(O)O-(C1-C12알킬), -C(O)O-(C3-C8사이클로알킬), -C(O)O-아릴, -C(O)O-헤테로사이클릴, -C(O)O-헤테로아릴, -OC(O)NH-(C1-C12알킬), -OC(O)NH-(C3-C8사이클로알킬), -OC(O)NH-아릴, -OC(O)NH-헤테로아릴, -OC(O)NH-헤테로사이클릴, -OC(O)N-A1A2, -OC(O)N-헤테로사이클릴, -C(O)NH-(C1-C12알킬), -C(O)NH-(C3-C8사이클로알킬), -C(O)NH-아릴, -C(O)NH-헤테로아릴, -C(O)NH-헤테로사이클릴, -C(O)N-A3A4, -C(O)N-헤테로사이클릴, C1-C12알킬, C3-C8사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴(여기서, A1, A2, A3, A4, A5, A6, A7, A8, A9, A10은 독립적으로 C1-C12알킬, C3-C8사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된다)로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 치환체에 의해 하나 이상의 수소 원자가 독립적으로 교체/치환됨을 의미한다.
본 발명의 목적을 위하여, 상기 미생물 그룹의 설명에 지시된 용어는 항상, 명세서 또는 청구항에서 달리 기재되지 않는 경우, 하기 의미를 갖는다.
용어 "박테리아"는 모든 공지된 호기성 박테리아, 절대/국재성 혐기성 박테리아 및 선택적 혐기성 박테리아를 포함한다. 이들은 그램-양성 또는 그램-음성일 수 있거나, 그램 염색이 어려울 수 있고(비정형균), 또한 박테리아를 형성하는 스포어 및 박테리아 스포어를 포함하고, 예를 들면, 악티노박테리아(Actinobacteria), 아퀴피캐(Aquificae), 박테로이데테스/클로로비(Bacteroidetes/Chlorobi), 클라바이디애/베루코미크로비아(Chlamydiae/Verrucomicrobia), 글로로플렉시(Chloroflexi), 크리시오제네테스(Chrysiogenetes), 시아노박테리아(Cyanobacteria), 데페리박테레스(Deferribacteres), 데이노코쿠스-테르무스(Deinococcus-Thermus), 딕티오글로미(Dictyoglomi), 피브로박테레스/악시도박테리아(Fibrobacteres/Acidobacteria), 피르미쿠테스(Firmicutes), 푸소박테리아(Fusobacteria), 겜마티모나데테스(Gemmatimonadetes), 니트로스피래(Nitrospirae), 옴니박테리아(Omnibacteria), 플란크토마이세테스(Planctomycetes), 프로테오박테리아(Proteobacteria), 스피로캐테스(Spirochaetes), 터모데설포박테리아(Thermodesulfobacteria), 터모미크로비아(Thermomicrobia) 및/또는 터모토개(Thermotogae)의 멤버일 수 있다.
이러한 박테리아의 예는 아시네토박터 종(Acinetobacter spp.), 악티노바실루스 종(Actinobacillus spp.), 악티노마이세스 종(Actinomyces spp.), 애로모나스 종(Aeromonas spp.), 아그로박테리움 종(Agrobacterium spp.), 알칼리제네스 종(Alcaligenes spp.), 아나플라스마 종(Anaplasma spp.), 아퀴펙스 종(Aquifex spp.), 바실루스 종(Bacillus spp.), 박테로이데스 종(Bacteroides spp.), 비피도박테리움 종(Bifidobacterium spp.), 보르데텔라 종(Bordetella spp.), 보렐리아 종(Borrelia spp.), 브라디리조비움 종(Bradyrhizobium spp.), 브랜하멜라 종(Branhamella spp.), 브루셀라 종(Brucella spp.), 부크네라 종(Buchnera spp.), 부르콜데리아 종(Burkholderia spp.), 캄필로박터 종(Campylobacter spp.), 캅노시토파가 종(Capnocytophaga spp.), 카디오박테리움 종(Cardiobacterium spp.), 카울로박터 종(Caulobacter spp.), 클라미디아 종(Chlamydia spp.), 클라미도필라 종(Chlamydophila spp.), 클로로비움 종(Chlorobium spp.), 시토박터 종(Citrobacter spp.), 클로트리디움 종(Clostridium spp.), 코리네박테리움 종(Corynebacterium spp.), 콕시엘라 종(Coxiella spp.), 데이노코쿠스 종(Deinococcus spp.), 에를리키아 종(Ehrlichia spp.), 에이케넬라 종(Eikenella spp.), 엔테로박터 종(Enterobacter spp.), 엔테로코쿠스 종(Enterococcus spp.), 에리시펠로티릭스 종(Erysipelothrix spp.), 에쉐리키아 종(Escherichia spp.), 프란시셀라 종(Francisella spp.), 푸소박테리움 종(Fusobacterium spp.), 가드네렐라 종(Gardnerella spp.), 게멜라 종(Gemella spp.), 해모필루스 종(Haemophilus spp.), 헬리오박터 종(Heliobacter spp.), 킨겔라 종(Kingella spp.), 키타사토스포라 종(Kitasatospora spp.), 클렙시엘라 종(Klebsiella spp.), 락토바실루스 종(Lactobacillus spp.), 레지오넬라 종(Legionella spp.), 렙토스피라 종(Leptospira spp.), 리스테리아 종(Listeria spp.), 만헤이미아 종(Mannheimia spp.), 메소리조비움 종(Mesorhizobium spp.), 모락셀라 종(Moraxella spp.), 모르가넬라 종(Morganella spp.), 마이코박테리움 종(Mycobacterium spp.), 마이코플라스자 종(Mycoplasma spp.), 네이세리아 종(Neisseria spp.), 네오릭케트시아 종(Neorickettsia spp.), 니트로소모나스 종(Nitrosomonas spp.), 노카디아 종(Nocardia spp.), 오새아노바실루스 종(Oceanobacillus spp.), 오리엔티아 종(Orientia spp.), 파라코쿠스 종(Paracoccus spp.), 파스테우렐라 종(Pasteurella spp.), 펩토스트렙토코쿠스 종(Peptostreptococcus spp.), 플라스모디움 종(Plasmodium spp.), 플레시오모나스 종(Plesiomonas spp.), 포르피로모나스 종(Porphyromonas spp.), 프레보텔라 종(Prevotella spp.), 프로피오니박테리움 종(Propionibacterium spp.), 프로테우스 종(Proteus spp.), 프로비덴시아 종(Providencia spp.), 슈도모나스 종(Pseudomonas spp.), 사이코박터 종(Psychobacter spp.), 랄스토니아 종(Ralstonia spp.), 로도박터 종(Rhodobacter spp.), 로도코쿠스 종(Rhodococcus spp.), 리케트시아 종(Rickettsia spp.), 살모넬라 종(Salmonella spp.), 세라티아 종(Serratia spp.), 세와넬라 종(Shewanella spp.), 시겔라 종(Shigella spp.), 스피릴룸 종(Spirillum spp.), 스타필로코쿠스 종(Staphylococcus spp.), 스테노트로포모나스 종(Stenotrophomonas spp.), 스트렙토바실루스 종(Streptobacillus spp.), 스트렙토코쿠스 종(Streptococcus spp.), 스트렙토마이세스 종(Streptomyces spp.), 시네코코쿠스 종(Synechococcus spp.), 시네코키스티스 종(Synechocystis spp.), 탄네렐라 종(Tannerella spp.), 터모아내로박터 종(Thermoanaerobacter spp.), 터모토가 종(Thermotoga spp.), 트레포네마 종(Treponema spp.), 트로페리마 종(Tropheryma spp.), 우레아플라스마 종(Ureaplasma spp.), 베일로넬라 종(Veillonella spp.), 비브리오 종(Vibrio spp.), 위글레스워르티아 종(Wigglesworthia spp.), 올바키아 종(Wolbachia spp.), 크산토모나스 종(Xanthomonas spp.), 크실렐라 종(Xylella spp.), 에르시니아 종(Yersinia spp.) 및/또는 지모모나스 종(Zymomonas spp.)이다.
이러한 박테리아의 추가의 예는 아시네토박터 바우만니(Acinetobacter baumannii), 아시네토박터 해몰리티쿠스(Acinetobacter haemolyticus), 악티노바실루스 악티노마이세템코미탄스(Actinobacillus actinomycetemcomitans), 악티노마실루스 플레우로뉴모니애(Actinobacillus pleuropneumoniae), 악티노마이세스 이스랠리(Actinomyces israelii), 아에로모나스 하이드로필라(Aeromonas hydrophila), 아그로박테리움 투메파시엔스(Agrobacterium tumefaciens), 알칼리제네스 크실로속시단스(Alcaligenes xylosoxidans), 아나플라스마 파고시토필룸(Anaplasma phagocytophilum), 아퀴펙스 애오리쿠스(Aquifex aeolicus), 바실루스 안트라시스(Bacillus anthracis), 바실루스 세레우스(Bacillus cereus), 바실루스 할로두란스(Bacillus halodurans), 바실루스 서브틸리스(Bacillus subtilis), 박테로이데스 프라길리스(Bacteroides fragilis), 박테로이데스 테타이오타오미크론(Bacteroides thetaiotaomicron), 바토넬라 바실리포미스(Bartonella bacilliformis), 바토넬라 헨셀래(Bartonella henselae), 비피도박테리움 론굼(Bifidobacterium longum), 보르데텔라 브론키셉티카(Bordetella bronchiseptica), 보르데텔라 퍼투시스(Bordetella pertussis), 보렐리아 부르그도르페리(Borrelia burgdorferi), 보렐리아 레쿠렌티스(Borrelia recurrentis), 브라디리조비움 자포니쿰(Bradyrhizobium japonicum), 브란하멜라 카타할리스(Branhamella catarrhalis), 브라셀라 아보르투스(Brucella 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클로스트리디움 테타니(Clostridium tetani), 코리네박테리움 디프테리애(Corynebacterium diphtheriae), 코리네박테리움 에피시엔스(Corynebacterium efficiens), 코리네박테리움 글루타미쿰(Corynebacterium glutamicum), 콕시엘라 부르네티(Coxiella burnetii), 데이노코쿠스 라디오두란스(Deinococcus radiodurans), 에를리키아 카니스(Ehrlichia canis), 에를리키아 카펜시스(Ehrlichia chaffensis), 에이케넬라 코로덴스(Eikenella corrodens), 엔테로박터 클로아캐(Enterobacter cloacae), 엔테로코쿠스 패칼리스(Enterococcus faecalis), 엔테로코쿠스 패시움(Enterococcus faecium), 에리시펠로트릭스 루시오파티애(Erysipelothrix rhusiopathiae), 에쉐리키아 콜리(Escherichia coli), 에쉐리키아 콜리(Escherichia coli) O157:H7, 프란시셀라 툴라렌시스(Francisella tularensis), 프란시셀라 툴라렌시스 툴라렌시스(Francisella tularensis tularensis), 푸소박테리움 네크로포룸(Fusobacterium necrophorum), 푸소박테리움 누클레아툼(Fusobacterium nucleatum), 가드네렐라 바지날리스(Gardnerella vaginalis), 게멜라 모르빌로룸(Gemella morbillorum), 해모필루스 두크레이(Haemophilus ducreyi), 해모필루스 인플루엔재(Haemophilus influenzae), 해모필루스 파라인플루엔재(Haemophilus parainfluenzae), 헬리오박터 필로리(Heliobacter pylori), 킨겔라 킨기(Kingella kingii), 키타사토스포라 그리세올라(Kitasatospora griseola), 클렙시엘라 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보비스 카프래(Mycobacterium bovis caprae), 마이코박테리움 켈로내(Mycobacterium chelonae), 마이코박테리움 포르투이툼(Mycobacterium fortuitum), 마이코박테리움 인트라셀루라레(Mycobacterium intracellulare), 마이코박테리움 칸사시(Mycobacterium kansasii), 마이코박테리움 레프래(Mycobacterium leprae), 마이코박테리움 말모엔세(Mycobacterium malmoense), 마이코박테리움 마리눔(Mycobacterium marinum), 마이코박테리움 스크로풀라세움(Mycobacterium scrofulaceum), 마이코박테리움 스메그마티스(Mycobacterium smegmatis), 마이코박테리움 투베르쿨로시스(Mycobacterium tuberculosis), 마이코박테리움 울세란스(Mycobacterium ulcerans), 마이코박테리움 제니탈리움(Mycoplasma genitalium), 마이코박테리움 호미니스(Mycoplasma hominis), 마이코플라스마 페네트란스(Mycoplasma penetrans), 마이코플라스마 뉴모니애(Mycoplasma pneumoniae), 네이세리아 고노호애(Neisseria gonorrhoeae), 네이세리아 메닌기티디스(Neisseria meningitidis), 네오리케트시아 센네트수(Neorickettsia sennetsu), 니트로소모나스 에루로패아(Nitrosomonas europaea), 노카디아 아르트리티디스(Nocardia arthritidis), 노카르디아 아스테리오데스(Nocardia asteriodes), 노카르디아 키리아시게오리기카(Nocardia cyriacigeorgica), 오세아노바실루스 이헤옌시스(Oceanobacillus iheyensis), 오리엔티아 쯔쯔가무시(Orientia tsutsugamushi), 파라코쿠스 제아크산티니파시엔스(Paracoccus zeaxanthinifaciens), 파스테우렐라 해몰리티카(Pasteurella haemolytica), 파스테우렐라 물토시다(Pasteurella multocida), 펩토스트렙토코쿠스 파르불루스(Peptostreptococcus parvulus), 펩토스트렙토코쿠스 테트라디우스(Peptostreptococcus tetradius), 펩토스트렙토코쿠스 바기날리스(Peptostreptococcus vaginalis), 플레시오모나스 시겔로이데스(Plesiomonas shigelloides), 포르피로모나스 긴기발리스(Porphyromonas gingivalis), 프레보텔라 인테르메디아(Prevotella intermedia), 프레보텔라 멜라니노게니카(Prevotella melaninogenica), 프로피오니박테리움 아크네스(Propionibacterium acnes), 프로테우스 미라빌리스(Proteus mirabilis), 프로테우스 불가리스(Proteus vulgaris), 프로비덴시아 알칼리파시엔스(Providencia alcalifaciens), 프로비덴시아 프리에데리시아나(Providencia friedericiana), 슈도모나스 아에루기노사(Pseudomonas aeruginosa), 슈도모나스 알칼리제네스(Pseudomonas alcaligenes), 슈도모나스 플루레센스(Pseudomonas flurescens), 슈도모나스 푸티다(Pseudomonas putida), 슈도모나스 스투체리(Pseudomonas stutzeri), 슈도모나스 시린재(Pseudomonas syringae), 랄스토니아 솔라나세아룸(Ralstonia solanacearum), 로도박터 캡술라투스(Rhodobacter capsulatus), 로도코쿠스 에퀴(Rhodococcus equi), 리케트시아 아카리(Rickettsia akari), 리체트시아 프로와제키(Rickettsia prowazekii), 리케트시아 리케트시(Rickettsia 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glossinidia), 크산토모나스 악소노포디스(Xanthomonas axonopodis), 크산토모나스 캄페스트리스(Xanthomonas campestris), 크산토모나스 말토필리아(Xanthomonas maltophilia), 크실렐라 파스티디오사(Xylella fastidiosa), 에르시니아 엔테로콜리티카(Yersinia enterocolitica), 에르시니아 페스티스(Yersinia pestis), 에르시니아 슈도투베르쿨로시스(Yersinia pseudotucerculosis) 및/또는 지모모나스 모빌리스(Zymomonas mobilis)이다.
"그램-양성", "그램-음성" 또는 "그램 염색이 어려운 박테리아(비정형균)"에 속하는 박테리아의 분류화 및 호기성 또는 혐기성 상태의 측정은 전문적인 지식을 기반으로 하여 당업자에 의해, 예를 들면, 정기적인 실험을 나타내는 적절한 염색 및 대사 검정을 통해 용이하게 수행될 수 있다.
본원에서, 본 발명의 과정에서 용어 "그램-음성"은 그램 염색을 할 수 없는 박테리아 뿐만 아니라 그램 염색이 어려운 박테리아(비정형균)도 포함함을 의도한다. 대조적으로, 용어 "그램-양성"은 본 발명의 목적을 위하여 박테리아와 관련하여 그램 염색을 할 수 있고/거나 그램-양성으로 공지된 모든 박테리아를 포함함을 의도한다.
용어 "진균류"는 진균류 계의 모든 공지된 단일 세포(single-cell/unicellular) 및/또는 다세포 멤버, 예를 들면, 키트리디오미코 타(Chytridiomycota), 지고미코타(Zygomycota), 글로메로미코타(Glomeromycota), 아스코미코타(Ascomycota) 및/또는 바시디오미코타(Basidiomycota) 뿐만 아니라 믹소미코타(Myxomycota), 우미코타(Oomycota) 및/또는 하이포키트리오미코타(Hypochytriomycota)를 포함함을 의도한다.
이러한 진균류의 예는 아브시디아 종(Absidia spp.), 아크레모니움 종(Acremonium spp.), 알터나리아 종(Alternaria spp.), 아스퍼질루스 종(Aspergillus spp.), 비폴라리스 종(Bipolaris spp.), 칸디다 종(Candida spp.), 클라도피알로포라 종(Cladophialophora spp.), 클라도스포리움 종(Cladosporium spp.), 코시디오이데스 종(Coccidioides spp.), 코니오티리움 종(Coniothyrium spp.), 크립토코쿠스 종(Cryptococcus spp.), 쿠니가멜라 종(Cunninghamella spp.), 쿠르불라리아 종(Curvularia spp.), 에피데르모피톤 종(Epidermophyton spp.), 엑소피알라 종(Exophiala spp.), 엑세로힐룸 종(Exserohilum spp.), 폰세카애 종(Fonsecaea spp.), 푸사리움 종(Fusarium spp.), 히스토플라스마 종(Histoplasma spp.), 라카지아 종(Lacazia spp.), 라시오디플로디아 종(Lasiodiplodia spp.), 렙토스패리아 종(Leptosphaeria spp.), 마두렐라 종(Madurella spp.), 미크로스포룸 종(Microsporum spp.), 무코르 종(Mucor spp.), 무코랄레스 종(Mucorales spp.), 네오테스투디나 종(Neotestudina spp.), 오크로코니스 종(Ochroconis spp.), 오니코콜라 종(Onychocola spp.), 패실로마이세스 종(Paecilomyces spp.), 파라코키디오데스 종(Paracoccidioides spp.), 페니실리움 종(Penicillium spp.), 피알로포라 종(Phialophora spp.), 슈도달레세리아 종(Pseudallesheria spp.), 피레노캐타 종(Pyrenochaeta spp.), 리조무코르 종(Rhizomucor spp.), 리조푸스 종(Rhizopus spp.), 세도스포리움 종(Scedosporium spp.), 스코풀라리옵시스 종(Scopulariopsis spp.), 시탈리디움 종(Scytalidium spp.), 스포로티릭스 종(Sporothrix spp.), 트리코피톤 종(Trichophyton spp.) 및/또는 와지엘라 종(Wangiella spp.)이다
이러한 진균류의 추가의 예는 아브시디아 코림비페라(Absidia corymbifera), 아크레모니움 팔시포르메(Acremonium falciforme), 아크레모니움 레시페이(Acremonium recifei), 아스퍼질루스 플라부스(Aspergillus flavus), 아스퍼질루스 퍼미가투스(Aspergillus fumigatus), 아스퍼질루스 글라우쿠스(Aspergillus glaucus), 아스퍼질루스 니둘란스(Aspergillus nidulans), 아스퍼질루스 니게르(Aspergillus niger), 아스퍼질루스 테레우스(Aspergillus terreus), 비폴라리스 아우스트랄리엔시스(Bipolaris australiensis), 칸디다 알비칸스(Candida albicans), 칸디다 글라브라타(Candida glabrata), 칸디다 크루세이(Candida krusei), 칸디다 파라프실로시스(Candida parapsilosis), 칸디다 트로피칼리스(Candida tropicalis), 클라도피알로포라 반티아나(Cladophialophora bantiana), 클라도피알로포라 카리오니(Cladophialophora carrionii), 코시디오이데스 이미티스(Coccidioides immitis), 코니오티리움 푸켈리(Coniothyrium fuckelii), 크립토코쿠스 가티(Cryptococcus gattii), 크립토코쿠스 네오포르만스(Cryptococcus neoformans), 쿠니가멜라 베르톨레티태(Cunninghamella bertholletitae), 에피데르모피톤 플로코숨(Epidermophyton floccosum), 엑소피알라 에안셀메이(Exophiala jeanselmei), 엑소피알라 스피니페라(Exophiala spinifera), 폰세카애 콤팍타(Fonsecaea compacta), 폰세카애 페드로소이(Fonsecaea pedrosoi), 푸사리움 옥시스포룸(Fusarium oxysporum), 푸사리움 솔라니(Fusarium solani), 히스토플라스마 캅술라툼 캅술라툼(Histoplasma capsulatum capsulatum), 히스토플라스마 캅술라툼 두보이시(Histoplasma capsulatum duboisii), 라카지아 로보이(Lacazia loboi), 라시오디플로디아 테오브로매(Lasiodiplodia theobromae), 렙토스패리아 세네갈렌시스(Leptosphaeria senegalensis), 마두렐라 그리새(Madurella grisea), 마두렐라 마이세토마티스(Madurella mycetomatis), 미크로스포룸 아우도우이니(Microsporum audouinii), 미크로스포룸 카니스(Microsporum canis), 미크로스포룸 깁세움(Microsporum gypseum), 네오테스투디나 로사티(Neotestudina rosatii), 오크로코니스 갈로파바(Ochroconis gallopava), 오니코콜라 카나덴시스(Onychocola Canadensis), 패실로마이세스 릴라시누스(Paecilomyces lilacinus), 파라코시디오이데스 브라실리엔시스(Paracoccidioides brasiliensis), 피알로포라 파라시티카(Phialophora parasitica), 피알로포라 레펜스(Phialophora repens), 피알로포라 베루코사(Phialophora verrucosa), 슈달레세리아 보이디(Pseudallesheria boydii), 피레노캐타 로메로이(Pyrenochaeta romeroi), 리조무코르 푸실루스(Rhizomucor pusillus), 리조푸스 아리주스(Rhizopus arrhizus), 리조푸스 오리재(Rhizopus oryzae), 세도스포리움 아피오스퍼뭄(Scedosporium apiospermum), 세도스포리움 인플라툼(Scedosporium inflatum), 세도스포리움 프롤리피칸스(Scedosporium prolificans), 스코풀라리옵시스 브레비카울리스(Scopulariopsis brevicaulis), 키탈리디움 디미디아툼(Scytalidium dimidiatum), 스포로트릭스 첸키(Sporothrix schenckii), 트리코피톤 멘타그로피테스(Trichophyton mentagrophytes), 트리코피톤 루브룸(Trichophyton rubrum), 트리코피톤 쇼엔레이니(Trichophyton schoenleinii), 트리코피톤 톤수란스(Trichophyton tonsurans) 및/또는 왕기엘라 데르마티티디스(Wangiella dermatitidis)이다.
용어 "원생생물"은 스포로조아(Sporozoa), 그레가리니다(Gregarinida), 코시다(Coccida), 피로플라스민다(Piroplasminda), 바베시아(Babesia), 미크로스포리디아(Microsporidia), 기아르디내(Giardiinae), 트리코모나디다(Trichomonadida), 디플로모나디다(Diplomonadida), 하이퍼마스티기다(Hypermastigida), 트리파노소마(Trypanosoma), 엔타모에비대(Entamoebidae), 키네토플라스타(Kinetoplasta), 트리포소마티대(Tryposomatidea), 트리포소마티대(Tryposomatidae), 아피콤플렉사(Apicomplexa), 해모스포리다(Haemosporida), 플라스모디대(Plasmodiidae), 리조포다(Rhizopoda) 및/또는 아모에비나(Amoebina)의 모든 공지된 단세포 및/또는 다세포 멤버를 포함함을 의도한다.
이러한 원생생물의 예는 아칸타모에바 종(Acanthamoeba spp.), 아모에바 종(Amoeba spp.), 바베시아 종(Babesia spp.), 발란티디움 종(Balantidium spp.), 크립토스포리디움 종(Cryptosporidium spp.), 시클로스포라 종(Cyclospora spp.), 디엔타모에바 종(Dientamoeba spp.), 에키나모에바 종(Echinamoeba spp.), 엔돌리맥스 종(Endolimax spp.), 엔타모에바 종(Entamoeba spp.), 엔테로사이토준 종(Enterocytozoon spp.), 기아르디아 종(Giardia spp.), 하르트마넬라 종(Hartmanella spp.), 이소스포라 종(Isospora spp.), 조다모에바 종(Jodamoeba spp.), 람블리아 종(Lamblia spp.), 리슈마니아 종(Leishmania spp.), 미크로스포리디움 종(Microsporidium spp.), 내글레리아 종(Naegleria spp.), 노세마 종(Nosema spp.), 파라메시움 종(Paramecium spp.), 파라모에바 종(Paramoeba spp.), 페누모키스티스 종(Penumocystis spp.), 플라스모디움 종(Plasmodium spp.), 사르코키스티스 종(Sarcocystis spp.), 테트라하이메나 종(Tetrahymena spp.), 톡소플라스마 종(Toxoplasma spp.), 트리코모나스 종(Trichomonas spp.) 및/또는 트리파노소마 종(Trypanosoma spp.)이다.
이러한 원생생물류의 추가의 예는 아모에바 프로테우스(Amoeba proteus), 바베시아 미크로티(Babesia microti), 발란티디움 콜리(Balantidium coli), 크립토스포리디움 파르붐(Cryptosporidium parvum), 시클로스포라 카예타넨시스(Cyclospora cayetanensis), 디엔타모에바 프라길리스(Dientamoeba fragilis), 엔돌리맥스 나나(Endolimax nana), 엔타모에바 콜리(Entamoeba coli), 엔타모에바 긴기발리스(Entamoeba gingivalis), 엔타모에바 하르트만니(Entamoeba hartmanni), 엔타모에바 히스톨리티카(Entamoeba histolytica), 엔테로사이토준 비에네우시(Enterocytozoon bieneusi), 엔테로사이토준 쿠니쿨리(Enterocytozoon cuniculi), 기아르디아 람블리아(Giardia lamblia), 기아르디아 람블리아 인테스티날리스(Giardia lamblia intestinalis), 이소스포라 벨리(Isospora belli), 조다모에바 뷔츠클리(Jodamoeba butschlii), 람블리아 인테스티날리스(Lamblia intestinalis), 리슈마니아 브라질리엔시스 브라질리엔시스(Leishmania braziliensis braziliensis), 리슈마니아 샤가시(Leishmania chagasi), 리슈마니아 도노바니(Leishmania donovani), 리슈마니아 인판툼(Leishmania infantum), 리슈마니아 메이저(Leishmania major), 리슈마니아 멕시카나(Leishmania mexicana), 리슈마니아 멕시카나 아마조넨시스(Leishmania mexicana amazonensis), 리슈마니아 멕시카나 멕시카나(Leishmania mexicana mexicana), 리슈마니아 트로피카(Leishmania tropica), 리슈마니아 비안니아(Leishmania Viannia), 리슈마니아 비안니아 브라질리엔시스(Leishmania Viannia braziliensis), 리슈마니아 비안니아 가이아넨시스(Leishmania Viannia guyanensis), 리슈마니아 비안니아 파나멘시스(Leishmania Viannia panamensis), 리슈마니아 비안니아 페루비아나(Leishmania Viannia peruviana), 내글레리라 포우레리(Naegleria fowleri), 노세마 코르늄(Nosema corneum), 플라스모디움 팔시파룸(Plasmodium falciparum), 플라스모디움 말라리애(Plasmodium Malariae), 플라스모디움 오발레(Plasmodium ovale), 플라스모디움 비박스(Plasmodium vivax), 뉴모시스티스 카리니(Pneumocystis carinii), 사르코시스티스 보비호민스(Sarcocystis bovihomins), 사르코키스티스 수이호미니스(Sarcocystis suihominis), 테트라하이메나 피리포르미스(Tetrahymena pyriformis), 톡소플라스마 곤디(Toxoplasma gondii), 트리코모나스 바기날리스(Trichomonas vaginalis), 트리파노소마 브루세이(Trypanosoma brucei), 트리파노소마 브루세이 브루세이(Trypanosoma brucei brucei), 트리파노소마 브루세이 감비엔세(Trypanosoma brucei gambiense), 트리파노소마 브루세이 로데시엔세(Trypanosoma brucei rhodesiense), 트리파노소마 크루지, 트리파노소마 크루지 크루지(Trypanosoma cruzi cruzi), 트리파노소마 크루지 마린켈레이(Trypanosoma cruzi marinkellei), 트리파노소마 에퀴눔(Trypanosoma equinum), 트리파노소마 에퀴퍼둠(Trypanosoma equiperdum), 트리파노소마 에반시(Trypanosoma evansi), 트리파노소마 테일레리(Trypanosoma theileri) 및/또는 트리파노소마 비박스(Trypanosoma vivax)이다.
용어 "바이러스"는 모든 공지된 DNA 바이러스, 예를 들면, dsDNA 바이러스(이중 가닥 DNA) 및 ssDNA 바이러스(단일 가닥 DNA); RNA 바이러스, 예를 들면, dsRNA 바이러스(이중 가닥 RNA), (+)ssRNA 바이러스(양 이중 가닥 RNA 또는 mRNA like) 및 (-)ssRNA 바이러스(음 단일 가닥 RNA); 뿐만 아니라 DNA 및 RNA 역전사 바이러스(레트로바이러스), 예를 들면, ssRNA-RT 바이러스(단일 가닥 RNA) 및 dsDNA-RT 바이러스(이중 가닥 DNA)을 포함한다. 이들은 코팅되거나 코팅되지 않을 수 있다.
이러한 바이러스의 예는 카우도비랄레스(Caudovirales), 미오비리대(Myoviridae), 포도비리대(Podoviridae), 시포비리대(Siphoviridae), 아스코비리대(Ascoviridae), 아네도비리대(Adenoviridae), 아스피비리대(Asfiviridae), 바쿨로비리대(Baculoviridae), 코르티모비리대(Corticoviridae), 푸셀로비리대(Fuselloviridae), 구타비리대(Guttaviridae), 헤르페스비리대(Herpesviridae), 이리도비리대(Iridoviridae), 리포트릭스비리대(Lipothrixviridae), 니마비리대(Nimaviridae), 파필로마비리대(Papillomaviridae), 피코드나비리대(Phycodnaviridae), 플라스마비리대(Plasmaviridae), 폴리마비리대(Polyomaviridae), 폭스비리대(Poxviridae), 루디비리대(Rudiviridae), 펙티비리대(Tectiviridae), 이노비리대(Inoviridae), 미크로비리대(Microviridae), 게미니비리대(Geminiviridae), 시로코비리대(Circoviridae), 나노비리대(Nanoviridae), 파르보비리대(Parvoviridae), 아넬로바이러스(Anellovirus), 비르나비리대(Birnaviridae), 크리소비리대(Chrysoviridae), 키스토비리대(Cystoviridae), 하이포비리대(Hypoviridae), 파르티티비리대(Partitiviridae), 레오비리대(Reoviridae), 토티비리대(Totiviridae), 엔도르나바이러스(Endornavirus), 니도비랄레스(Nidovirales), 아르테리비리대(Arteriviridae), 코로나비리대(Coronaviridae), 로니비리대(Roniviridae), 아스트로비리대(Astroviridae), 마르나비리대(Barnaviridae), 브로모비리대(Bromoviridae), 칼리시비리대(Caliciviridae), 클로스테로비리대(Closteroviridae), 코모시리대(Comoviridae), 디시스트로비리대(Dicistroviridae), 플라비비리대(Flaviviridae), 플렉시비리대(Flexiviridae), 헤페비리대(Hepeviridae), 레비비리대(Leviviridae), 루테오비리대(Luteoviridae), 마르나비리대(Marnaviridae), 나르나비리대(Narnaviridae), 나도비리대(Nodaviridae), 피코르나비리대(Picornaviridae), 포티비리대(Potyviridae), 세퀴비리대(Sequiviridae), 테트라비리대(Tetraviridae), 토가비리대(Togaviridae), 톰부스비리대(Tombusviridae), 티모비리대(Tymoviridae), 베니바이러스(Benyvirus), 케라바이러스(Cheravirus), 푸로바이러스(Furovirus), 호르데이바이러스(Hordeivirus), 이대오바이러스(Idaeovirus), 마클로모바이러스(Machlomovirus), 오우르미아바이러스(Ourmiavirus), 페클루바이러스(Pecluvirus), 포모바이러스(Pomovirus), 사드와바이러스(Sadwavirus), 소베모바이러스(Sobemovirus), 토바모바이러스(Tobamovirus), 토브라바이러스(Tobravirus), 움브라바이러스(Umbravirus), 모노네가비랄레스(Mononegavirales), 보르나비리대(Bornaviridae), 필로비리대(Filoviridae), 파라믹소비리대(Paramixoviridae), 라브도비리대(Rhabdoviridae), 아레나비리대(Arenaviridae), 부냐비리대(Bunyaviridae), 오르토믹소비리대(Orthomyxoviridae), 델타바이러스(Deltavirus), 오피오바이러스(Ophiovirus), 테누이바이러스(Tenuivirus), 바리코사바이러스(Varicosavirus), 메타비리대(Metaviridae), 슈도비리대(Pseudoviridae), 레트로비리대(Retroviridae), 헤파드나비리대(Hepadnaviridae) 및/또는 카울리모비리대(Caulimoviridae)이다.
이러한 바이러스의 추가의 예는 아데노바이러스 타입 1, 2, 3, 5, 11, 21, 아데노바이러스, 알파바이러스, 아르보바이러스, 아레나바이러스, 보르나병 바이러스, 부냐바이러스, 칼리시바이러스, 캘리포니아 뇌염 바이러스, 콜로라도 진드기 열 바이러스, 코로나바이러스 우두 바이러스, 콕사키(Coxsackie) 타입 A 바이러스, 콕사키 타입 B 바이러스, 콕사키 바이러스 타입 A-16, A-24, 콕사키 바이러스 타입 B1, B2, B3, B4, B5, 사이토메갈로바이러스(CMV), 델타바이러스, 덴구에 바이러스, 에볼라 바이러스, 에코바이러스, EEE 바이러스, 엔테로바이러스 타입 7, 70, 엡슈타인-바(Epstein-Barr) 바이러스(EBV), 필로바이러스, 플라비바이러스, 구제역 바이러스, FSME 바이러스, 한타바이러스 타입 한탄 서울, 도르라바(Dobrava)(벨그레이드(Belgrade)), 푸말라 신 놈브레(Puumala. Sin Nombre), 블랙 크릭 캐널(Black Creek Canal), 바유(Bayou), 뉴욕-1, 한타바이러스, 헤파드나바이러스, A형 간염 바이러스, B형 간염 바이러스, C형 간염 바이러스, D형 간염 바이러스, E형 간염 바이러스, F형 간염 바이러스, G형 간염 바이러스, 단순 포진 바이러스(HSV), 단순 포진 바이러스 타입 1 및 2(HSV-1, HSV-2), 헤르페스바이러스, HIV, HIV-1, HIV-2, 인유두종 바이러스(HPV), 사람 T 세포 백혈병 바이러스, 사람 T 세포 림프영양성 바이러스 타입 I 및 II(HTLV-I, -II), 인플루엔자 바이러스, 인플루엔자 바이러스 타입 A(H5N1) 및 (H3N2), 인플루엔자 바이러스 타입 A, B, C, 일본 뇌염 바이러스, JC 바이러스, 주닌바이러스, 카포시육종 관련 바이러스, 라크로스(LaCross) 바이러스, 라사바이러스(Lassavirus), 렌티바이러스, 림프구 맥락수막염 바이러스, 마쿠포바이러스, 마르부르그 바이러스, 홍역 바이러스, 몰루스쿰 바이러스, 뭄프스 바이러스, 노르발크(Norwalk) 바이러스, 오르프바이러스, 오르토믹소바이러스, 파포바바이러스, 파라인플루엔자 바이러스 타입 1, 2, 3, 파라인플루엔자 바이러스, 파라믹소바이러스 타입 1, 2, 3, 4, 파라믹소바이러스, 파르보바이러스 B19, 파보바이러스, 피코르나바이러스, 폴리오바이러스, 폭스바이러스, 라비에스 바이러스, 레오바이러스, 호흡기 합포체 바이러스, 라브도바이러스, 리노바이러스, 로타바이러스, 루벨라 바이러스, 루베올라 바이러스, 루비바이러스, SARS 바이러스, 시미안 바이러스 40, SLE 바이러스, 토가바이러스, 토크 테노 바이러스, 박시니아 바이러스, 바리셀라 조스터 바이러스, 바리올라 바이러스, 비시아 페바 엔도르나바이러스, WEE 바이러스, 서부 나일 바이러스 및/또는 황열병 바이러스이다.
임의의 미생물과 관련되어 용어 "종"은 본 발명의 목적을 위하여 종, 아종 및 기타를 포함하여 속의 모든 멤버를 포함한다. 예를 들면, 용어 "트리파노소마 종"은 속 트리파노소마의 모든 멤버, 예를 들면, 트리파노소마 크루지, 트리파노소마 브루세이, 트리파노소마 브루세이 브루세이 및 트리파노소마 브루세이 감비엔세를 포함함을 의도한다.
본 발명의 목적을 위하여, 용어 "치료"는 또한 예방적 치료 또는 완화를 포함함을 의도한다.
바람직한 양태에서, 본 발명의 화합물은 미생물이 박테리아인, 미생물로 인한 포유동물에서의 질병 및/또는 병리생리학적 상태의 치료 또는 예방용 약제의 제조를 위하여 사용될 수 있다.
또 다른 바람직한 양태에서, 본 발명의 화합물은 미생물로 인한 포유동물에서의 질병 및/또는 병리생리학적 상태의 치료 또는 예방용 약제의 제조를 위하여 사용될 수 있고, 여기서 미생물은 그램-양성 박테리아이다.
또 다른 바람직한 양태에서, 본 발명의 화합물은 미생물로 인한 포유동물에서의 질병 및/또는 병리생리학적 상태의 치료 또는 예방용 약제의 제조를 위하여 사용될 수 있고, 여기서 미생물은 그램-음성 박테리아이다.
보다 바람직하게는, 본 발명의 화합물은 미생물로 인한 포유동물에서의 질병 및/또는 병리생리학적 상태의 치료 또는 예방용 약제의 제조를 위하여 사용될 수 있고, 여기서 미생물은 박테리아, 바람직하게는 아시네토박터 종, 악티노바실루스 종, 악티노마이세스 종, 애로모나스 종, 아그로박테리움 종, 알칼리제네스 종, 아나플라스마 종, 아퀴펙스 종, 바실루스 종, 박테로이데스 종, 비피도박테리움 종, 보르데텔라 종, 보렐리아 종, 브라디리조비움 종, 브랜하멜라 종, 브루셀라 종, 부크네라 종, 부르콜데리아 종, 캄필로박터 종, 캅노시토파가 종, 카디오박테리움 종, 카울로박터 종, 클라미디아 종, 클라미도필라 종, 클로로비움 종, 시토박터 종, 클로트리디움 종, 코리네박테리움 종, 콕시엘라 종, 데이노코쿠스 종, 에를리키아 종, 에이케넬라 종, 엔테로박터 종, 엔테로코쿠스 종, 에리시펠로티릭스 종, 에쉐리키아 종, 프란시셀라 종, 푸소박테리움 종, 가드네렐라 종, 게멜라 종, 해모필루스 종, 헬리오박터 종, 킨겔라 종, 키타사토스포라 종, 클렙시엘라 종, 락토바실루스 종, 레지오넬라 종, 렙토스피라 종, 리스테리아 종, 만헤이미아 종, 메소리조비움 종, 모락셀라 종, 모르가넬라 종, 마이코박테리움 종, 마이코플라스자 종, 네이세리아 종, 네오릭케트시아 종, 니트로소모나스 종, 노카디아 종, 오새아노바실루스 종, 오리엔티아 종, 파라코쿠스 종, 파스테우렐라 종, 펩토스트렙토코쿠스 종, 플라스모디움 종, 플레시오모나스 종, 포르피로모나스 종, 프레보텔라 종, 프로피오니박테리움 종, 프로테우스 종, 프로비덴시아 종, 슈도모나스 종, 사이코박터 종, 랄스토니아 종, 로도박터 종, 로도코쿠스 종, 리케트시아 종, 살모넬라 종, 세라티아 종, 세와넬라 종, 시겔라 종, 스피릴룸 종, 스타필로코쿠스 종, 스테노트로포모나스 종, 스트렙토바실루스 종, 스트렙토코쿠스 종, 스트렙토마이세스 종, 시네코코쿠스 종, 시네코키스티스 종, 탄네렐라 종, 터모아내로박터 종, 터모토가 종, 트레포네마 종, 트로페리마 종, 우레아플라스마 종, 베일로넬라 종, 비브리오 종, 위글레스워르티아 종, 올바키아 종, 크산토모나스 종, 크실렐라 종, 에르시니아 종 및/또는 지모모나스 종으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 박테리아이다.
매우 보다 바람직하게는, 박테리아는 박테로이데스 종, 브란하멜라 종, 클라미디아 종, 에쉐리키아 종, 해모필루스 종, 클레브시엘라 종, 마이코박테리움 종, 마이코플라스마 종, 프로테우스 종, 슈도모나스 종, 세라티아 종, 스타필로코쿠스 종 및/또는 스트렙토코쿠스 종으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
가장 바람직하게는, 박테리아는 박테로이데스 프라길리스, 브란하멜라 카타랄리스, 클라미디아 뉴모니애, 클라미디아 시타시, 클라미디아 트라코마티스, 에쉐리키아 콜리, 해모필러스 두크레이, 해모필루스 인플루엔자, 해모필루스 파라인플루엔자, 해모필루스 듀크레이, 클렙시엘라 그라눌로마티스, 클렙시엘라 뉴모니애, 클렙시엘라 뉴모니애 오재내, 클렙시엘라 뉴모니애 뉴모니애, 클렙시엘라 뉴모니애 리노스클레오마티스, 마이코박테리움 아프리카눔, 마이코박테리움 아비움, 마이코박테리움 아비움 파라투베로쿨로시스, 마이코박테리움 보비스, 마이코박테리움 보비스 보비스, 마이코박테리움 보비스 카프래, 마이코박테리움 켈로내, 마이코박테리움 포르투니툼, 마이코박테리움 인트라셀루라레, 마이코박테리움 카나사시, 마이코박테리움 레프래, 마이코박테리움 말모엔세, 마이코박테리움 마리눔, 마이코박테리움 스크로풀라세움, 마이코박테리움 투베르쿨로시스, 마이코박테리움 울세란스, 마이코플라스마 제니탈리움, 마이코플라스마 호미니스, 마이코플라스마 뉴모니애, 프로테우스 미라빌리스, 프로테우스 불가리스, 슈도모나스 애루지노사, 슈도모나스 알칼리제네스, 슈도모나스 플루렌센스, 슈도모나스 푸티다, 슈도모나스 스투체리, 세라티아 마르세센스, 스타필로코쿠스 아우레우스, 스타필로코쿠스 레피데르미디스, 스타필로코쿠스 헤몰리티쿠스, 스타필로코쿠스 사프로피티쿠스, 스트렙토코쿠스 아갈락티애, 스트렙토코쿠스 패칼리스, 스트렙토코쿠스 밀레리, 스트렙토코쿠스 무탄스, 스트렙토코쿠스 뉴모니애, 스트렙토코쿠스 피오제네스, 스트렙토코쿠스 살리바리우스 및/또는 스트렙토코쿠스 비리단스로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
매우 보다 바람직한 양태에서, 본 발명의 화합물은 살박테리아제(박테리아 살균) 및/또는 박테리아 발육 저지제(박테리아 성장/번식 억제)이다. 당해 맥락에서, 본 발명의 화합물은 하나 이상의 특정한 속, 종, 아종, 계통 등에 대한 살박테리아제일 뿐 아니라 반대로 또 다른 또는 추가의 박테리아 속, 종, 아종, 계통 등에 대한 박테리아 발육 저지제일 수 있다.
또 다른 바람직한 양태에서, 본 발명의 화합물은 미생물로 인한 포유동물에서의 질병 및/또는 병리생리학적 상태의 치료 또는 예방용 약제의 제조를 위하여 사용될 수 있고, 여기서 미생물은 박테리아, 바람직하게는 그램-양성 또는 그램-음성 박테리아, 보다 바람직하게는 본원에 기재된 상이한 바람직한 박테리아이고, 본 발명의 화합물은 바람직하게는 살박테리아제(박테리아 살균) 및/또는 박테리아 발육 저지제(박테리아 성장/번식 억제)이고, 알킬 인지질 유도체는 화학식 I의 바람직한 부분집합 및 화합물 1 내지 317을 포함하여 일반적으로 또는 명확하게 공지된 화학식 I의 알킬 인지질 유도체로부터 선택되고,
단, R8이 -VR9R10R11인 경우, V는 질소 원자이고,
단, R8이 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클인 경우, 치환되거나 치환 되지 않은 헤테로사이클은 하나 이상의 비소 원자를 함유하지 않고, 하나 이상의 4차 비소 원자를 함유하지 않고,
단, 다음 화합물은 화학식 I의 바람직한 부분집합 및 화합물 1 내지 317을 포함하는 화학식 I의 화합물로부터 제외된다.
Figure 112008051855747-pct00058
Figure 112008051855747-pct00059
매우 보다 바람직하게는, 박테리아에 대해 상기 기재된 용도를 위하여, 알킬 인지질 유도체는 화합물 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 34, 37, 38, 62, 66, 67, 89, 90, 107, 117, 144, 260, 266, 301, 307 및/또는 화합물 314로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
추가의 바람직한 양태에서, 본 발명의 화합물은 미생물로 인한 포유동물에서의 질병 및/또는 병리생리학적 상태의 치료 또는 예방용 약제의 제조를 위하여 사용될 수 있고, 여기서 미생물은 아브시디아 종, 아크레모니움 종, 알터나리아 종, 아스퍼질루스 종, 비폴라리스 종, 칸디다 종, 클라도피알로포라 종, 클라도스포리움 종, 코시디오이데스 종, 코니오티리움 종, 크립토코쿠스 종, 쿠니가멜라 종, 쿠르불라리아 종, 에피데르모피톤 종, 엑소피알라 종, 엑세로힐룸 종, 폰세카애 종, 푸사리움 종, 히스토플라스마 종, 라카지아 종, 라시오디플로디아 종, 렙토스패리아 종, 마두렐라 종, 미크로스포룸 종, 무코르 종, 무코랄레스 종, 네오테스투디나 종, 오크로코니스 종, 오니코콜라 종, 패실로마이세스 종, 파라코키디오데스 종, 페니실리움 종, 피알로포라 종, 슈도달레세리아 종, 피레노캐타 종, 리조무코르 종, 리조푸스 종, 세도스포리움 종, 스코풀라리옵시스 종, 시탈리디움 종, 스포로티릭스 종, 트리코피톤 종 및/또는 와지엘라 종으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 진균류이다. 보다 바람직하게는, 진균류는 아브시디아 종, 아스퍼질루스 종, 비폴라리스 종, 칸디다 종, 크립토코쿠스 종, 쿠니가멜라 종, 엑소피알라 종, 푸사리움 종, 패실로마이세스 종, 리조푸스 종 및/또는 세도스포리움 종으로부터 선택된다. 가장 바람직하게는, 진균류는 아브시디아 코림비페라, 아스퍼질루스 플라부스, 아스퍼질루스 퍼미가투스, 아스퍼질루스 테레우스, 비폴라리스 아우스트랄리엔시스, 칸디다 알비칸스, 칸디다 글라브라타, 칸디다 크루세이, 칸디다 파라프실로시스, 칸디다 트로피칼리스, 크립토코쿠스 가티, 크립토코쿠스 네오포르만스, 쿠니가멜라 베르톨레티태, 엑소피알라 에안셀메이, 엑소피알라 스피니페라, 패실로마이세스 릴라시누스, 리조푸스 오리재, 세도스포리움 아피오스퍼뭄 및/또는 세도스포리움 프롤리피칸스로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 매우 보다 바람직하게는, 알킬 인지질 유도체는 화합물 1, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 18, 19 20 및/또는 화합물 22로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
또 다른 바람직한 양태에서, 본 발명의 화합물은 미생물로 인한 포유동물에서의 질병 및/또는 병리생리학적 상태의 치료 또는 예방용 약제의 제조를 위하여 사용될 수 있고, 여기서 미생물은 아칸타모에바 종, 아모에바 종, 바베시아 종, 발란티디움 종, 크립토스포리디움 종, 시클로스포라 종, 디엔타모에바 종, 에키나모에바 종, 엔돌리맥스 종, 엔타모에바 종, 엔테로사이토준 종, 기아르디아 종, 하르트마넬라 종, 이소스포라 종, 조다모에바 종, 람블리아 종, 리슈마니아 종, 미크로스포리디움 종, 내글레리아 종, 노세마 종, 파라메시움 종, 파라모에바 종, 페누모키스티스 종, 플라스모디움 종, 사르코키스티스 종, 테트라하이메나 종, 톡소플라스마 종, 트리코모나스 종 및/또는 트리파노소마 종으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 원생생물이다. 보다 바람직하게는, 원생생물은 리슈마니아 종, 플라스모디움 종, 톡소플라스마 종 및/또는 트리파노소마 종으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 가장 바람직하게는, 원생생물은 리슈마니아 브라질리엔시스 브라질리엔시스, 리슈마니아 샤가시, 리슈마니아 도노바니, 리슈마니아 인판툼, 리슈마니아 메이저, 리슈마니아 멕시카나, 리슈마니아 멕시카나 아마조넨시스, 리슈마니아 멕시카나 멕시카나, 리슈마니아 트로피카, 리슈마니아 비안니아, 리슈마니아 비안니아 브라질리엔시스, 리슈마니아 비안니아 구이아넨시스, 리슈마니아 비안니아 파나멘시스, 리슈마니아 비안니아 페루비아나, 플라스모디움 팔시파룸, 플라스모디움 말라리애, 플라스모디움 오발레, 플라스모디움 비박스, 톡소플라스마 곤디, 트리파노소마 브루세이, 트리파노소마 브루세이 브루세이, 트리파노소마 브루세이 감비엔세, 트리파노소마 브루세이 로데시엔세, 트리파노소마 크루지, 트리파노소마 크루지 크루지, 트리파노소마 크루지 마린켈레이, 트리파노소마 에퀴눔, 트리파노소마 에퀴페리둠, 트리파노소마 에반시, 트리파노소마 테일레리 및/또는 트리파노소마 비박스로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 매우 보다 바람직하게는, 알킬 인지질 유도체는 화합물 1, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 18, 19 및/또는 화합물 20로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
또 다른 바람직한 양태에서, 본 발명의 화합물은 미생물로 인한 포유동물에서의 질병 및/또는 병리생리학적 상태의 치료 또는 예방용 약제의 제조를 위하여 사용될 수 있고, 여기서 미생물은 DNA 바이러스, dsDNA 바이러스, ssDNA 바이러스, RNA 바이러스, dsRNA 바이러스, (+)ssRNA 바이러스, (-)ssRNA 바이러스, DNA/RNA 역전사 바이러스, ssRNA-RT 바이러스 및/또는 dsDNA-RT 바이러스로 이루어진 그룹으로부터 선택된 바이러스이다. 보다 바람직하게는, 본 발명의 화합물은 미생물로 인한 포유동물에서의 질병 및/또는 병리생리학적 상태의 치료 또는 예방용 약제의 제조를 위하여 사용될 수 있고, 여기서 미생물은 아데노바이러스 타입 1, 2, 3, 5, 11, 21, 아데노바이러스, 알파바이러스, 아르보바이러스, 아레나바이러스, 보르나병 바이러스, 부냐바이러스, 칼리시바이러스, 캘리포니아 뇌염 바이러스, 콜로라도 진드기 열 바이러스, 코로나바이러스 우두 바이러스, 콕사키 타입 A 바이러스, 콕사키 타입 B 바이러스, 콕사키 바이러스 타입 A-16, A-24, 콕사키 바이러스 타입 B1, B2, B3, B4, B5, 사이토메갈로바이러스(CMV), 델타바이러스, 덴구에 바이러스, 에볼라 바이러스, 에코바이러스, EEE 바이러스, 엔테로바이러스 타입 7, 70, 엡슈타인-바 바이러스(EBV), 필로바이러스, 플라비바이러스, 구제역 바이러스, FSME 바이러스, 한타바이러스 타입 한탄 서울, 도르라바(벨그레이드), 푸말라 신 놈브레, 블랙 크릭 캐널, 바유, 뉴욕-1, 한타바이러스, 헤파드나바이러스, A형 간염 바이러스, B형 간염 바이러스, C형 간염 바이러스, D형 간염 바이러스, E형 간염 바이러스, F형 간염 바이러스, G형 간염 바이러스, 단순 포진 바이러스(HSV), 단순 포진 바이러스 타입 1 및 2(HSV-1, HSV-2), 헤르페스바이러스, HIV, HIV-1, HIV-2, 인유두종 바이러스(HPV), 사람 T 세포 백혈병 바이러스, 사람 T 세포 림프영양성 바이러스 타입 I 및 II(HTLV-I, -II), 인플루엔자 바이러스, 인플루엔자 바이러스 타입 A(H5N1) 및 (H3N2), 인플루엔자 바이러스 타입 A, B, C, 일본 뇌염 바이러스, JC 바이러스, 주닌바이러스, 카포시육종 관련 바이러스, 라크로스 바이러스, 라사바이러스, 렌티바이러스, 림프구 맥락수막염 바이러스, 마쿠포바이러스, 마르부르그 바이러스, 홍역 바이러스, 몰루스쿰 바이러스, 뭄프스 바이러스, 노르발크, 바이러스, 오르프바이러스, 오르토믹소바이러스, 파포바바이러스, 파라인플루엔자 바이러스 타입 1, 2, 3, 파라인플루엔자 바이러스, 파라믹소바이러스 타입 1, 2, 3, 4, 파라믹소바이러스, 파르보바이러스 B19, 파보바이러스, 피코르나바이러스, 폴리오바이러스, 폭스바이러스, 라비에스 바이러스, 레오바이러스, 호흡기 합포체 바이러스, 라브도바이러스, 리노바이러스, 로타바이러스, 루벨라 바이러스, 루베올라 바이러스, 루비바이러스, SARS 바이러스, 시미안 바이러스 40, SLE 바이러스, 토가바이러스, 토크 테노 바이러스, 박시니아 바이러스, 바리셀라 조스터 바이러스, 바리올라 바이러스, 비시아 페바 엔도르나바이러스, WEE 바이러스, 서부 나일 바이러스 및/또는 황열병 바이러스로 이루어진 그룹으로부터 선택된 바이러스이다. 매우 보다 바람직하게는, 알킬 인지질 유도체는 화합물 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 18, 19 및/또는 화합물 20으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 화합물의 모든 입체이성체는 혼합물 또는 순수한 형태, 또는 실질적으로 순수한 형태로든 포함된다. 본 발명의 화합물은 임의의 탄소 원자에서 비대칭 중심을 가질 수 있다. 결과적으로, 이들은 이의 라세미체 형태, 순수한 에난티오머 및/또는 디아스테레오머 또는 이들 에난티오머 및/또는 디아스테레오머의 혼합물 형태로 존재할 수 있다. 혼합물은 입체이성체의 임의의 혼합 비율을 가질 수 있다.
따라서, 예를 들면, 하나 이상의 키랄 중심을 갖을 수 있고 라세미체 또는 디아스테레오머 혼합로서 발생할 수 있는 본 발명의 화합물은 공지된 방법으로 동일반응계에서 이의 광학적으로 순수한 이성체, 즉 에난티오머 또는 디아스테레오머로 분획화시킬 수 있다. 본 발명의 화합물의 분리는 키랄 또는 비키랄 상에서 컬럼 분리법 또는 임의의 광학 활성 용매로부터의 재결정화로 또는 광학 활성 산 또는 염기의 사용에 의하거나 광학 활성 제제, 예를 들면, 광학 활성 알코올에 의한 유도화로 수행하고, 후속적으로 라디칼을 제거할 수 있다.
본 발명의 화합물은 이중 결합 이성체는 "순수한" E 또는 Z 이성체로서 이중 결합의 형태 또는 이들 이중 결합 이성체의 혼합물의 형태로 존재할 수 있다.
가능한 경우, 본 발명의 화합물은 토오토머 형태일 수 있다.
이와 마찬가지로, 본 발명의 화합물은 임의의 목적되는 프로드럭, 예를 들 면, 에스테르, 카보네이트, 카바메이트, 아미드 또는 포스페이트의 형태가 가능하고, 당해 경우 실질적으로 생물학적 활성 형태는 오직 대사작용을 통해서만 방출된다. 생체 내에서 전환되어 생활성 제제(즉, 본 발명의 화합물)을 제공할 수 있는 임의의 화합물은 본 발명의 범위와 취지에 포함되는 프로드럭이다.
프로드럭의 다양한 형태는 당해 분야에 공지되어 있으며, 예를 들면, 문헌[참조: Wermuth CG et al., Chapter 31: 671-696, The Practice of Medicinal Chemistry, Academic Press 1996; Bundgaard H, Design of Prodrugs, Elsevier 1985; 및 Bundgaard H, Chapter 5: 131-191, A Textbook of Drug Design and Development, Harwood Academic Publishers 1991]에 기재되어 있다.
상기 참조 문헌은 본원에 참조로서 인용된다.
또한 화학 물질이 신체 내에서 대사물질로 전환되어, 일부 순환에서 보다 명확한 형태로, 적절한 경우, 목적하는 생물학적 효과를 유도할 수 있음이 공지되어 있다.
생체 내에서 본 발명의 화합물로부터 대사작용으로 전환된 임의의 생물학적 활성 화합물은 본 발명의 범위 및 취지에 속하는 대사물질이다.
본 발명의 화합물은, 충분히 염기성인 그룹, 예를 들면, 2차 또는 3차 아민을 갖는 경우, 무기 및 유기 산에 의해 염으로 전환될 수 있다. 본 발명의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염은 바람직하게는 염산, 브롬화수소산, 요오드산, 황산, 인산, 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 카본산, 포름산, 아세트산, 설포아세트산, 트리플루오로아세트산, 옥살산, 말론산, 석신산, 타르타르산, 라셈산, 말산, 엠본 산, 만델산, 푸마르산, 락트산, 시트르산, 나우로콜산, 글루타르산, 스테아르산, 글루탐산 또는 아스파트산과 형성된다. 형성된 염은, 그 중에서도 특히, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 브로마이드, 요오다이드, 설페이트, 포스페이트, 메탄설포네이트, 토실레이트, 카보네이트, 바이카보네이트, 포르메이트, 아세테이트, 설포아세테이트, 트리플레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 말레에이트, 석시네이트, 타르트레이트, 스테아레이트, 아스파르테이트 및 글루타메이트이다. 또한 본 발명의 화합물로부터 형성된 염의 화학량론은 1의 정수 또는 비정수 배수일 수 있다.
본 발명의 화합물은, 충분히 산성인 그룹, 예를 들면, 카복시, 설폰산, 인산 또는 페놀성 그룹을 갖는 경우, 무기 및 유기 염기에 의해 생리학적으로 허용되는 이의 염으로 전환될 수 있다. 적합한 무기 염기의 예는 암모늄, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화칼슘이고, 유기 염기의 예는 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 에틸렌디아민, t-부틸아민, t-옥틸아민, 데하이드로아비에틸아민, 사이클로헥실아민, 디벤질에틸렌-디아민 및 라이신이다. 또한 본 발명의 화합물로부터 형성된 염의 화학량론은 1의 정수 또는 비정수 배수일 수 있다.
이와 마찬가지로 본 발명의 화합물을, 예를 들면, 용매 또는 수용액으로부터 결정화시켜 용매화물, 특히 수화물 형태로 전환시킬 수 있다. 또한, 1, 2, 3 또는 임의 수의 용매화물 또는 물 분자를 본 발명의 화합물과 배합하여 용매화물 및 수화물을 수득할 수 있다.
바람직한 양태에서, 본 발명의 화합물을 정수 및 비정수 비율, 예를 들면, 1:0.5; 1:1; 1:1.5; 1:2; 1:2.5; 1:3; 1:3.5; 1:4 등을 포함하는 임의의 수의 물 분자를 본 발명의 화합물에 배합하여/착물화시켜 수화물 형태로 만들 수 있다.
화학 물질은 무정형 또는 개질된 형태로서 언급되는 상이한 순서 상태로 존재하는 고체를 형성할 수 있음이 알려져 있다. 무정형 물질의 다양한 개질은 이의 물리적 성질에서 크게 상이하다. 본 발명의 화합물은 다양한 다형체로 존재할 수 있고, 특정한 개질은 또한 준안정적이다. 화합물의 모든 이들 다형체 형태는 본 발명에 속하는 것으로 간주된다.
본 발명의 화합물은 미생물로 인한 포유동물에서의 질병 및/또는 병리생리학적 상태의 치료 또는 예방에 적합하고, 여기서 특히 미생물은 박테리아, 진균류, 원생생물 및/또는 바이러스로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 목적을 위하여, 박테리아로 인한 포유동물에서의 모든 공지된 질병 및/또는 병리생리학적 상태를 포함하는 것으로 의도된다.
이러한 박테리아성 질병 및/또는 병리생리학적 상태의 예는 악티노마이세스증, 급성 후두개염, 급성중이염, 급성 패혈성 관절염, 급성 화농성 수막염, 탄저병, 충수염, 세균성적리, 세균혈증, 흑사병, 중간 나병, 보렐리오제, 보툴리누스중독증, 유방농양, 기관지염, 브루셀라증, 림프절형 페스트(Pestis/plague), 종창, 봉소염, 두부형 파상풍, 뇌척수막염, 자궁경부염, 콜레라, 결막염, 피부 탄저병, 방광염, 피부염, 설사, 축농증, 뇌염, 심내막염, 장티푸스, 장염, 소장대장염, 부고환염, 얕은연조직염, 에리시펠로트릭스증, 탈락, 폐외 결핵, 식중독, 깊은 농포, 가스 괴저, 위염, 위장염, 위장관(GI) 감염, 위장관 결핵, 비뇨생식기 결핵, 사구체신염, 혈행성 또는 힘포혈행성 결핵, 농가진, 복강내 감염, 후두염, 나종 나병, 나병, 렙토스피라병, 선회병, 국소 파상풍, 라임병, 유방염, 유비저병, 뇌막염, 수막뇌염, 속립성 결핵, 근육괴사, 메스꺼움, 괴사 장염, 신생아 선회병, 신생아 패혈증, 노카르디아증, 안염, 골수염, 골수염, 중이염, 이염, 췌장염, 이하선염, 심낭염, 복막염, 백일해, 페스트(Pestis/plague), 인두염, 페렴, 산후 패혈증, 초감염형 리스테리아증, 항문직장염, 전립선증, 산후 패혈증, 폐 탄저병, 폐결핵, 부스럼 또는 기포 피부 경막하 농양, 신우신염, 농피증, 야토열 또는 사슴등애열, 서교열, 재귀열, 류마티스열, 비염, 능형뇌염, 살모넬라증, 난관염, 열상 피부 증후군, 성홍열, 패혈증, 패혈성 관절염, 패혈성 혈전성 정맥염, 패혈증, 세균성이질, 부비강염, 피부 감염, 봉합부 농양, 매독, 파상풍, 진드기열/회귀열/기근열, 편도염, 독소 충격 증후군, 급성후두염, 트레포네마증, 결핵, 결핵 나병, 결핵성 림프선염, 결핵성 뇌막염, 결핵성 심낭염, 결핵성 복막염, 야토병, 장티푸스, 궤양, 파상열/몰타열/지중해열/지브롤터열, 요도염, 요로 감염(UTI), 구토증 및/또는 상처 감염 뿐만 아니라 이의 상이한 형태 및 아형이다. 바람직하게는, 박테리아로 인한 포유동물에서의 질병 및/또는 병리생리학적 상태는 급성중이염, 기관지염, 피부염, 뇌염, 심내막염, 위염, 위장염, 위장관(GI) 감염, 후두염, 뇌막염, 중이염, 심낭염, 인두염, 페렴, 패혈증, 부비강염, 피부 감염, 결핵 및/또는 요로 감염(UTI) 뿐만 아니라 이의 상이한 형태 및 아형으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 목적을 위하여, 진균류로 인한 포유동물에서의 모든 공지된 질병 및/또는 병리생리학적 상태를 포함함을 의도한다.
이러한 진균성 질병 및/또는 병리생리학적 상태의 예는 아스퍼질러스병, 블라스토마이세스증, 칸디다증, 크로모블라스토마이세스증, 콕시디오이데스진균증, 효모균증, 피부진균증, 백선증, 히스토플라스마증, 로보진균증, 털곰팡이증, 진균종, 진균성 각질염, 안진균증, 조갑진균증, 이진균증, 파라코키디오데스증, 흑색진균증, 사모증, 전풍, 리노스포리듐증, 스포로트리쿰증, 수발백선, 두부백선, 체부백선, 완선, 황선, 흑색백선, 족부백선, 조갑백선 및/또는 접합균증 뿐만 아니라 이의 상이한 형태 및 아형이다.
본 발명의 목적을 위하여, 원생생물로 인한 포유동물에서의 모든 공지된 질병 및/또는 병리생리학적 상태를 포함함을 의도한다.
이러한 원생생물성 질병 및/또는 병리생리학적 상태의 예는 아프리카수면병, 아메리카 트리파노소마증, 아메바증, 아메바성 이질, 아메바성 각막염, 아메바성 수막뇌염, 아메바성 질염, 바베시아증, 샤가스병, 콕시듐증, 크립토스포리디움증, 피부 리슈마니아증, 사이클로스포리아증, 디엔트아메바증, 엔트아메바증, 람블편모충증, 포자충증, 람블편모충증, 리슈마니아증, 말라리아, 사일열 말라리아, 삼일열 말라리아, 열대열 말라리아, 미포자층증, 점막피부 리슈마니아증, 폐포자충증, 육포자충증, 수면병, 톡소포자충증, 질편모충증, 트리파노소마증 및/또는 내장 리슈마니아증 뿐만 아니라 이의 상이한 형태 및 아형이다. 바람직하게는, 원생생물로 인한 포유동물에서의 질병 및/또는 병리생리학적 상태는 트리파노소마증, 아메리카 트리파노소마증, 샤가스병, 리슈마니아증, 피부 리슈마니아증, 점막피부 리슈마니아증, 내장 리슈마니아증, 말라리아, 열대열 말라리아 및/또는 톡소포자충증 뿐만 아니라 이의 상이한 형태 및 아형으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 목적을 위하여, 바이러스로 인한 포유동물에서의 모든 공지된 질병 및/또는 병리생리학적 상태를 포함함을 의도한다.
이러한 바이러스성 질병 및/또는 병리생리학적 상태의 예는 급성 열성호흡기 감염증(AFRD), 급성 출혈성 결막염, 급성 출혈성 방광염, 급성 인두 결막열(APC), 급성 후측신경절염, 급성 호흡기 질환(ARD), AIDS, 아르보바이러스 뇌염, 무균성 뇌막염, 보르나병, 흉막통(Bornholm disease/pleurodynia/Devil's grip), 뎅기열(breakbone/dandy fever), 세기관지염, 기관지염, 버키트 림프종, 캘리포니아 뇌염, 캐슬만씨병, 자궁경부암, 수두, 쿤구니야병, 콜로라도 진드기열, 보통 감기, 결막염, 우두, 크로이츠펠트-야콥병, 크룹, 세포거대포함병, 뎅기, 뎅기 출혈열, 유행가슴막통증(흉막통), 북미동부말 뇌염, 에볼라 출혈열, 에볼라 바이러스 감염, 뇌척수염, 유행성 각결막염(EKC), 유행성 신염, 전염성 홍반, 치명적 가족성 불면증, 제5 병, 독감, 구제역(foot and mouth disease/hand-foot-mouth disease), 위장염, 대상포진성 신경절염, 성기단순포진, 생식기혹, 풍진, 게르스트만-슈트로이슬러-샤인커병, 잇몸구내염, 한탄-코리아 출혈열, 한타바이러스 출혈열, 한타바이러스 폐 증후군(HPS), 신장 증후군에 의한 출혈열(HFRS), A형 간염, B형 간염, C형 간염, D형 간염, E형 간염, 포진성 구협염, 헤르페스 구순염, 대상포진, 포진성 구내염, HIV 감염, 호킨스병, HTLV-I-연관 척수병, 공수병, 감염성 심근염, 감염성 심낭염, 인플루엔자, 일본 뇌염, 삼림형 황열병, 주닌 아르헨티나 출혈열, 카포시육종, 각막염, 각결막염, 한국 출혈열, 구루병, 라크로세 뇌염, 후두염, 후두기관기기관지염(타입 1 및 2), 라사 출혈열, 백혈병, 림프구성 맥락수막염, 림프종, 마추포 볼리비안 출혈열, 마부르크 출혈열, 마야로병, 홍역, 수막뇌염, 전염성 연속증, 단핵세포증, 단핵세포증-유사 증후군, 다소성 백질뇌병증, 볼거리, 비인두 암종, 메스꺼움, 신생아 헤르페스, 유행성 신병증, 검안 대상포진, 고환염, orf, 파라인플루엔자, 이하선염, 인두염, 인두결막열, 흉막통, 페렴, 폴리오, 회백수염, 다소성 백질뇌병증(PML), 광견병, 소아 장미진, 풍진, 풍진 번뇌염, 경화성 전뇌염, 중증 급성 호흡기 증후군(SARS), 대상포진(shingles/zoster), 전염성 홍반(slapped cheek disease), 두창, 소에올라, 세인트 루이스 뇌염, 측두엽 뇌염, 급성후두염, 전파성 해면성 뇌증, 열대성 경직 하반신마비, 도시 황열, 요도염, 수두, 무사마귀, 구토증, 생식기 혹, 서부 마 뇌염, 황열 및/또는 대상포진이다.
바람직한 양태에서, 본 발명의 화합물은 미생물로 인한 포유동물에서의 질병 및/또는 병리생리학적 상태의 치료 또는 예방용 약제의 제조를 위해 사용될 수 있고, 여기서 질명 및/또는 병리생리학적 상태는 아스퍼질러스병, 블라스토마이세스증, 칸디다증, 크로모블라스토마이세스증, 콕시디오이데스진균증, 효모균증, 피부진균증, 백선증, 히스토플라스마증, 로보진균증, 털곰팡이증, 진균종, 진균성 각질염, 안진균증, 조갑진균증, 이진균증, 파라코키디오데스증, 흑색진균증, 사모증, 전풍, 리노스포리듐증, 스포로트리쿰증, 수발백선, 두부백선, 체부백선, 완선, 황선, 흑색백선, 족부백선, 조갑백선, 접합균증; 아프리카수면병, 아메리카 트리파노소마증, 아메바증, 아메바성 이질, 아메바성 각막염, 아메바성 수막뇌염, 아메바성 질염, 바베시아증, 샤가스병, 콕시듐증, 크립토스포리디움증, 피부 리슈마니아증, 사이클로스포리아증, 디엔트아메바증, 엔트아메바증, 람블편모충증, 포자충증, 람블편모충증, 리슈마니아증, 말라리아, 사일열 말라리아, 삼일열 말라리아, 열대열 말라리아, 미포자층증, 점막피부 리슈마니아증, 폐포자충증, 육포자충증, 수면병, 톡소포자충증, 질편모충증, 트리파노소마증, 내장 리슈마니아증, 악티노마이세스증, 급성 후두개염, 급성중이염, 급성 패혈성 관절염, 급성 화농성 수막염, 탄저병, 충수염, 세균성적리, 세균혈증, 흑사병, 중간 나병, 보렐리오제, 보툴리누스중독증, 유방농양, 기관지염, 브루셀라증, 림프절형 페스트(Pestis/plague), 종창, 봉소염, 두부형 파상풍, 뇌척수막염, 자궁경부염, 콜레라, 결막염, 피부 탄저병, 방광염, 피부염, 설사, 축농증, 뇌염, 심내막염, 장티푸스, 장염, 소장대장염, 부고환염, 얕은연조직염, 에리시펠로트릭스증, 탈락, 폐외 결핵, 식중독, 깊은 농포, 가스 괴저, 위염, 위장염, 위장관(GI) 감염, 위장관 결핵, 비뇨생식기 결핵, 사구체신염, 혈행성 또는 힘포혈행성 결핵, 농가진, 복강내 감염, 후두염, 나종 나병, 나병, 렙토스피라병, 선회병, 국소 파상풍, 라임병, 유방염, 유비저병, 뇌막염, 수막뇌염, 속립성 결핵, 근육괴사, 메스꺼움, 괴사 장염, 신생아 선회병, 신생아 패혈증, 노카르디아증, 안염, 골수염, 골수염, 중이염, 이염, 췌장염, 이하선염, 심낭염, 복막염, 백일해, 페스트(Pestis/plague), 인두염, 페렴, 산후 패혈증, 초감염형 리스테리아증, 항문직장염, 전립선증, 산후 패혈증, 폐 탄저병, 폐결핵, 부스럼 또는 기포 피부 경막하 농양, 신우신염, 농피증, 야토열 또는 사슴등애열, 서교열, 재귀열, 류마티스열, 비염, 능형뇌염, 살모넬라증, 난관염, 열상 피부 증후군, 성홍열, 패혈증, 패혈성 관절염, 패혈성 혈전성 정맥염, 패혈증, 세균성이질, 부비강염, 피부 감염, 봉합부 농양, 매독, 파상풍, 진드기열/회귀열/기근열, 편도염, 독소 충격 증후군, 급성후두염, 트레포네마증, 결핵, 결핵 나병, 결핵성 림프선염, 결핵성 뇌막염, 결핵성 심낭염, 결핵성 복막염, 야토병, 장티푸스, 궤양, 파상열/몰타열/지중해열/지브롤터열, 요도염, 요로 감염(UTI), 구토증, 상처 감염, 급성 열성호흡기 감염증(AFRD), 급성 출혈성 결막염, 급성 출혈성 방광염, 급성 인두 결막열(APC), 급성 후측신경절염, 급성 호흡기 질환(ARD), AIDS, 아르보바이러스 뇌염, 무균성 뇌막염, 보르나병, 흉막통(Bornholm disease/pleurodynia/Devil's grip), 뎅기열(breakbone/dandy fever), 세기관지염, 기관지염, 버키트 림프종, 캘리포니아 뇌염, 캐슬만씨병, 자궁경부암, 수두, 쿤구니야병, 콜로라도 진드기열, 보통 감기, 결막염, 우두, 크로이츠펠트-야콥병, 크룹, 세포거대포함병, 뎅기, 뎅기 출혈열, 유행가슴막통증(흉막통), 북미동부말 뇌염, 에볼라 출혈열, 에볼라 바이러스 감염, 뇌척수염, 유행성 각결막염(EKC), 유행성 신염, 전염성 홍반, 치명적 가족성 불면증, 제5 병, 독감, 구제역(foot and mouth disease/hand-foot-mouth disease), 위장염, 대상포진성 신경절염, 성기단순포진, 생식기혹, 풍진, 게르스트만-슈트로이슬러-샤인커병, 잇몸구내염, 한탄-코리아 출혈열, 한타바이러스 출혈열, 한타바이러스 폐 증후군(HPS), 신장 증후군에 의한 출혈열(HFRS), A형 간염, B형 간염, C형 간염, D형 간염, E형 간염, 포진성 구협염, 헤르페스 구순염, 대상포진, 포진성 구내염, HIV 감염, 호킨스병, HTLV-I-연관 척수병, 공수병, 감염성 심근염, 감염성 심낭염, 인플루엔자, 일본 뇌염, 삼림형 황열병, 주닌 아르헨티나 출혈열, 카포시육종, 각막염, 각결막염, 한국 출혈열, 구루병, 라크로세 뇌염, 후두염, 후두기관기기관지염(타입 1 및 2), 라사 출혈열, 백혈병, 림프구성 맥락수막염, 림프종, 마추포 볼리비안 출혈열, 마부르크 출혈열, 마야로병, 홍역, 수막뇌염, 전염성 연속증, 단핵세포증, 단핵세포증-유사 증후군, 다소성 백질뇌병증, 볼거리, 비인두 암종, 메스꺼움, 신생아 헤르페스, 유행성 신병증, 검안 대상포진, 고환염, orf, 파라인플루엔자, 이하선염, 인두염, 인두결막열, 흉막통, 페렴, 폴리오, 회백수염, 다소성 백질뇌병증(PML), 광견병, 소아 장미진, 풍진, 풍진 번뇌염, 경화성 전뇌염, 중증 급성 호흡기 증후군(SARS), 대상포진(shingles/zoster), 전염성 홍반(slapped cheek disease), 두창, 소에올라, 세인트 루이스 뇌염, 측두엽 뇌염, 급성후두염, 전파성 해면성 뇌증, 열대성 경직 하반신마비, 도시 황열, 요도염, 수두, 무사마귀, 구토증, 생식기 혹, 서부 마 뇌염, 황열 및 대상포진 뿐만 아니라 이의 상이한 형태 및 아형으로 이루어진 그룹, 바람직하게는 트리파노소마증, 아메리카 트리파노소마증, 샤가스병, 리슈마니아증, 피부 리슈마니아증, 점막피부 리슈마니아증, 내장 리슈마니아증, 말라리아, 열대열 말라리아, 톡소포자충증, 급성중이염, 기관지염, 피부염, 뇌염, 심내막염, 위염, 위장염, 위장관(GI) 감염, 후두염, 뇌막염, 중이염, 심낭염, 인두염, 페렴, 패혈증, 부비강염, 피부 감염, 결핵 및/또는 요로 감염(UTI) 뿐만 아니라 이의 상이한 형태 및 아형으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
또 다른 측면에서, 본 발명의 목적은 놀랍게도 포유동물에서의 종양 치료용 약제의 제조에 사용하기 위해 본 발명의 화합물을 제공함으로써 해결되었다.
모든 공지된 포유류 양성 및/또는 악성 종양, 즉, 포유동물의 조직 및/또는 기관의 다양한 공지된 종양, 암, 신생물 및/또는 궤양, 예를 들면, 문헌[참조: Encyclopedic Reference of Cancer, Ed: Manfred Schwab, Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2001(ISBN 3-540-66527-7)]에 기재된 것들이다.
상기 기재된 바와 같이, 본 발명의 화합물은 본원에 기재된 포유동물에서의 질병 및/또는 병리생리학적 상태의 치료 또는 예방에 유용하다. 이들은 사람을 포함하여 다양한 포유동물 종에게 투여될 수 있다.
본 발명의 목적을 위하여, 모든 포유동물 종이 포함되는 것으로 간주된다. 바람직한 양태에서, 이러한 동물들은 사람, 가축류, 소, 목축류, 애완동물, 카우, 양, 돼지, 염소, 말, 조랑말, 당나귀, 버새, 노새, 산토끼, 집토끼, 고양이, 개, 기니아피그, 햄스터, 랫트 및 마우스로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 보다 바람직하게는, 이러한 동물은 사람이다.
본 발명의 추가의 측면에서, 본 발명의 화합물은 하나 이상의 추가의 약리학적 활성 물질과 배합되어 사용된다.
배합된 용도의 목적에 따라, 이러한 추가의 약리학적 활성 물질은 기타 알킬 인지질 유도체(본 발명의 화합물 및/또는 공지된 알킬 인지질 유도체, 예를 들면, 밀테포신, 페리포신 및/또는 에루실포스포콜린) 및/또는 상기 질병 및/또는 병리생리학적 상태의 치료 및/또는 예방에 유용한 기타 "적합한 치료제"일 수 있다. 추가의 약리학적 활성 물질(들)의 선택 및 배합은 당업자의 전문 지식을 기반으로 배합된 용도 및 표적이 되는 질병 및/또는 병리생리학적 상태에 따라 용이하게 수행될 수 있다.
상기 언급된 "적합한 치료제"는 벤즈니다졸(N-벤질-2-니트로이미다졸-1-일- 아세트아미드; CAS 등록 번호: 22994-85-0); 니푸르티목스[3-메틸-4-(5-니트로푸르푸릴-이덴아미노)테트라하이드로-1,4-티아진-1,1-디옥시드; CAS 등록 번호: 23256-30-6]; 암포테리신 B[(1R, 3S, 5R, 6R, 9R, 11R, 15S, 16R, 17R, 18S, 19E, 21E, 23E, 25E, 27E, 29E, 31E, 33R, 35S, 36R, 37S)-33-[(3-아미노-3,6-디데옥시-베타-D-만노피라노실)옥시]-1,3,5,6,9,11,17,37-옥타하이드록시-15,16,18-트리메틸-13-옥소-14,39-디옥사바이사이클로[33.3.1]노나트리아콘타-19, 21, 23, 25, 27, 29, 31-헵타엔-36-카복실산; CAS 등록 번호: 1397-89-3]; 리포솜 암포테리신 B(암비솜 길리드 사이언스 인코포레이티드(AmbisomeTM Gilead Sciences, Inc.), 아스텔라스 파르마 유에스 인코포레이티드(Astellas Pharma US, Inc.)), 시타마퀸(N,N-디에틸-N'-(6-메톡시-4-메틸-8-퀴놀리닐)-1,6-헥산디아민; CAS 등록 번호: 57695-04-2) 및/또는 파로모마이신[O-2-아미노-2-데옥시-알파-D-글루코피라노실-(1-4)-O-[O-2,6-디아미노-2,6-디데옥시-베타-L-이도피라노실-(1-3)-베타-D-리보푸라노실-(1-5)]-2-데옥시-D-스트렙트아민; CAS 등록 번호: 7542-37-2] 및 바람직하게는, "적합한 치료제"는 이들 제제로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
상기 기타 치료제는, 본 발명의 화합물과 배합되어 사용되는 경우, 예를 들면, 문헌[참조: Physicians' Desk Reference(PDR)]에 기재된 양으로 또는 당해 분야의 숙련가에 의해 결정된 양으로 사용될 수 있다.
바람직한 양태에서, 본 발명의 화합물은 상기 기재된 질병 및/또는 병리생리학적 상태의 치료 및/또는 에방을 위하여 약제의 형태로 사용되고, 여기서 약제는 하나 이상의 추가의 약리학적 활성 물질을 포함한다.
또 다른 바람직한 양태에서, 본 발명의 화합물은 상기 기재된 질병 및/또는 병리생리학적 상태의 치료 및/또는 에방을 위하여 약제의 형태로 사용되고, 여기서 약제는 하나 이상의 추가의 약리학적 활성 물질의 전, 동안 및/또는 후에 적용된다.
바람직한 양태에서, 본 발명의 화합물은 상기 기재된 질병 및/또는 병리생리학적 상태의 치료 및/또는 예방을 위하여 약제의 형태로 사용되고, 여기서 약제는 하나 이상의 본 발명의 화합물 및 "벤즈니다졸(N-벤질-2-니트로이미다졸-1-일-아세트아미드); 니푸르티목스[3-메틸-4-(5-니트로푸르푸릴-이덴아미노)테트라하이드로-1,4-티아진-1,1-디옥시드]; 암포테리신 B[(1R, 3S, 5R, 6R, 9R, 11R, 15S, 16R, 17R, 18S, 19E, 21E, 23E, 25E, 27E, 29E, 31E, 33R, 35S, 36R, 37S)-33-[(3-아미노-3,6-디데옥시-베타-D-만노피라노실)옥시]-1,3,5,6,9,11,17,37-옥타하이드록시-15,16,18-트리메틸-13-옥소-14,39-디옥사바이사이클로[33.3.1] 노나트리아콘타-19,21,23,25,27,29,31-헵타엔-36-카복실산]; 리포솜 암포테리신 B, 시타마퀸(N,N-디에틸-N'-(6-메톡시-4-메틸-8-퀴놀리닐)-1,6-헥산디아민; CAS 등록 번호: 57695-04-2) 및/또는 파로모마이신[O-2-아미노-2-데옥시-알파-D-글루코피라노실-(1-4)-O-[O-2,6-디아미노-2,6-디데옥시-베타-L-이도피라노실-(1-3)-베타-D-리보푸라노실-(1-5)]-2-데옥시-D-스트렙트아민]"으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 추가의 약리학적 활성 물질을 포함한다.
보다 바람직하게는 이러한 질병 및/또는 병리생리학적 상태는 트리파노소마증, 아메리카 트리파노소마증, 샤가스병, 리슈마니아증, 피부 리슈마니아증, 점막 피부 리슈마니아증, 내장 리슈마니아증, 말라리아 및/또는 열대열 말라리아 뿐만 아니라 이의 상이한 형태 및 아형으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
또 다른 바람직한 양태에서, 본 발명의 화합물은 상기 기재된 질병 및/또는 병리생리학적 상태의 치료 및/또는 에방을 위하여 약제의 형태로 사용되고, 본 발명의 하나 이상의 화합물을 포함하는 약제는 "벤즈니다졸(N-벤질-2-니트로이미다졸-1-일-아세트아미드); 니푸르티목스[3-메틸-4-(5-니트로푸르푸릴-이덴아미노)테트라하이드로-1,4-티아진-1,1-디옥시드]; 암포테리신 B[(1R, 3S, 5R, 6R, 9R, 11R, 15S, 16R, 17R, 18S, 19E, 21E, 23E, 25E, 27E, 29E, 31E, 33R, 35S, 36R, 37S)-33-[(3-아미노-3,6-디데옥시-베타-D-만노피라노실)옥시]-1,3,5,6,9,11,17,37-옥타하이드록시-15,16,18-트리메틸-13-옥소-14,39-디옥사바이사이클로[33.3.1] 노나트리아콘타-19,21,23,25,27,29,31-헵타엔-36-카복실산]; 리포솜 암포테리신 B, 시타마퀸(N,N-디에틸-N'-(6-메톡시-4-메틸-8-퀴놀리닐)-1,6-헥산디아민; CAS 등록 번호: 57695-04-2) 및/또는 파로모마이신[O-2-아미노-2-데옥시-알파-D-글루코피라노실-(1-4)-O-[O-2,6-디아미노-2,6-디데옥시-베타-L-이도피라노실-(1-3)-베타-D-리보푸라노실-(1-5)]-2-데옥시-D-스트렙트아민]"로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 추가의 약리학적 활성 물질에 의한 치료 전, 동안 및/또는 후에 적용된다.
보다 바람직하게는 이러한 질병 및/또는 병리생리학적 상태는 트리파노소마증, 아메리카 트리파노소마증, 샤가스병, 리슈마니아증, 피부 리슈마니아증, 점막피부 리슈마니아증, 내장 리슈마니아증, 말라리아 및/또는 열대열 말라리아 뿐만 아니라 이의 상이한 형태 및 아형으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
추가의 측면에서, 본 발명의 목적은 놀랍게도 밀테포신(헥사데실포스포콜린), 페리포신(옥타데실-1,1-디메틸-피페리디노-4-일-포스페이트) 및/또는 에루실포스포콜린[(13Z)-도코세닐포스포콜린]으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 알킬 인지질 유도체를 약제의 형태로 본원에 기재된 다양한 미생물로 인한 상기 언급된 포유동물에서의 질병 및/또는 병리생리학적 상태의 치료 또는 예방에 사용함으로써 해결되었고, 여기서 상기 약제는 벤즈니다졸(N-벤질-2-니트로이미다졸-1-일-아세트아미드); 니푸르티목스[3-메틸-4-(5-니트로푸르푸릴-이덴아미노)테트라하이드로-1,4-티아진-1,1-디옥시드]; 암포테리신 B[(1R, 3S, 5R, 6R, 9R, 11R, 15S, 16R, 17R, 18S, 19E, 21E, 23E, 25E, 27E, 29E, 31E, 33R, 35S, 36R, 37S)-33-[(3-아미노-3,6-디데옥시-베타-D-만노피라노실)옥시]-1,3,5,6,9,11,17,37-옥타하이드록시-15,16,18-트리메틸-13-옥소-14,39-디옥사바이사이클로[33.3.1] 노나트리아콘타-19,21,23,25,27,29,31-헵타엔-36-카복실산]; 리포솜 암포테리신 B, 시타마퀸(N,N-디에틸-N'-(6-메톡시-4-메틸-8-퀴놀리닐)-1,6-헥산디아민; CAS 등록 번호: 57695-04-2) 및/또는 파로모마이신[O-2-아미노-2-데옥시-알파-D-글루코피라노실-(1-4)-O-[O-2,6-디아미노-2,6-디데옥시-베타-L-이도피라노실-(1-3)-베타-D-리보푸라노실-(1-5)]-2-데옥시-D-스트렙트아민]으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 추가의 약리학적 활성 물질, 및 밀테포신(헥사데실포스포콜린), 페리포신(옥타데실-1,1-디메틸-피페리디노-4-일-포스페이트) 및/또는 에루실포스포콜린[(13Z)-도코세닐-포스포콜린]로 이루어진 그룹으로부터 선택된 알킬 인지질 유도체를 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명의 목적은 놀랍게도 밀테포신(헥사데실포스포콜 린), 페리포신(옥타데실-1,1-디메틸-피페리디노-4-일-포스페이트) 및/또는 에루실포스포콜린[(13Z)-도코세닐-포스포콜린]으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 알킬 인지질 유도체를 본원에 기재된 다양한 미생물로 인한 상기 언급된 포유동물에서의 질병 및/또는 병리생리학적 상태의 치료 및/또는 예방용 약제의 형태로 사용함으로써 해결되고, 여기서 상기 약제는 벤즈니다졸(N-벤질-2-니트로이미다졸-1-일-아세트아미드); 니푸르티목스[3-메틸-4-(5-니트로푸르푸릴-이덴아미노)테트라하이드로-1,4-티아진-1,1-디옥시드]; 암포테리신 B[(1R, 3S, 5R, 6R, 9R, 11R, 15S, 16R, 17R, 18S, 19E, 21E, 23E, 25E, 27E, 29E, 31E, 33R, 35S, 36R, 37S)-33-[(3-아미노-3,6-디데옥시-베타-D-만노피라노실)옥시]-1,3,5,6,9,11,17,37-옥타하이드록시-15,16,18-트리메틸-13-옥소-14,39-디옥사바이사이클로[33.3.1] 노나트리아콘타-19,21,23,25,27,29,31-헵타엔-36-카복실산]; 리포솜 암포테리신 B, 시타마퀸(N,N-디에틸-N'-(6-메톡시-4-메틸-8-퀴놀리닐)-1,6-헥산디아민; CAS 등록 번호: 57695-04-2) 및/또는 파로모마이신[O-2-아미노-2-데옥시-알파-D-글루코피라노실-(1-4)-O-[O-2,6-디아미노-2,6-디데옥시-베타-L-이도피라노실-(1-3)-베타-D-리보푸라노실-(1-5)]-2-데옥시-D-스트렙트아민]으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 추가의 약리학적 활성 물질에 의한 치료 전, 동안 및/또는 후에 적용된다.
보다 바람직하게는 이러한 질병 및/또는 병리생리학적 상태는 트리파노소마증, 아메리카 트리파노소마증, 샤가스병, 리슈마니아증, 피부 리슈마니아증, 점막피부 리슈마니아증, 내장 리슈마니아증, 말라리아 및/또는 열대열 말라리아 뿐만 아니라 이의 상이한 형태 및 아형로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
매우 보다 바람직하게는, 이러한 약제는 밀테포신 및 암포테리신 B, 리포솜 암포테리신 B, 시타마퀸 및/또는 파로모마이신을 포함하고, 리슈마니아증, 피부 리슈마니아증, 점막피부 리슈마니아증 및/또는 내장 리슈마니아증 뿐만 아니라 이의 상이한 형태 및 아형의 치료에 사용된다.
매우 보다 바람직하게는, 이러한 약제는 밀테포신 및 벤즈니다졸 및/또는 니푸르티목스를 포함하고, 트리파노소마증, 아메리카 트리파노소마증 및/또는 샤가스병 뿐만 아니라 이의 상이한 형태 및 아형의 치료에 사용된다.
가장 바람직하게는, 이러한 약제는 밀테포신 및 벤즈니다졸을 포함하고, 트리파노소마 크루지 상편모형 형태 및/또는 특히 트리파노소마 크루지 아마스티코테 형태로 인한 트리파노소마증, 아메리카 트리파노소마증 및/또는 샤가스병, 특히 만성 형태의 트리파노소마증, 아메리카 트리파노소마증 및/또는 샤가스병의 치료에 사용된다. 트리파노소마 크루지 무편모형는 주로 질병의 만성 과정에 책임이 있는 트리파노소마 크루지 기생충의 세포내 형태를 나타낸다. 트리파노소마 크루지 무편모형는 심장기능부전 및 근본적인 심근병증을 야기하는 심근 근육에서 망을 형성한다. 트리파노소마 크루지 상편모형 및/또는 특히 트리파노소마 크루지 무편모형, 특히 이들 기생충 형성에 의한 심장기능부전 및/또는 심근병증의 치료 또는 예방은 따라서 바람직하다.
바람직한 양태에서, 본 발명의 화합물 또는 밀테포신(헥사데실포스포콜린), 페리포신(옥타데실-1,1-디메틸-피페리디노-4-일-포스페이트) 및/또는 에루실포스포콜린[(13Z)-도코세닐-포스포콜린]으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 알킬 인지질 유도체는 상기 기재된 질병 및/또는 병리생리학적 상태의 치료 및/또는 예방을 위해 약제학적 키트의 형태로 사용되고, 여기서 상기 약제학적 키트는 본원에 기재된 하나 이상의 추가의 약리학적 활성 물질을 포함한다.
본 발명의 화합물은 다양한 박테리아, 진균류, 원생생물 및/또는 바이러스 뿐만 아니라 이의 각 질병 및/또는 병리생리학적 상태의 치료에 대한 개선된 작용 및/또는 개선된 효능을 특징으로 한다. 놀랍게도 강한 작용 및/또는 효능으로 인해, 본 발명의 화합물은 유리하게는 기타 공지된 것들과 비교하여 더 낮은 용량이지만 적은 효능의 APL 또는 기타 관련 치료제로 투여될 수 있고, 여전히 동량 또는 그 이상으로 뛰어난 목적하는 생물학적 효과를 달성할 수 있다. 또한 이러한 용량 감소로 인해 부작용을 줄이거나 심지어 없앨 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물은 놀랍게도 공지된 APL 또는 기타 관련 치료제 보다 낮은 세포독성을 갖고 동일하거나 그 보다 우수한 효능을 갖는다. 따라서, 상기 언급된 질병 및/또는 병리생리학적 상태의 치료에서 본 발명의 화합물의 사용 - 심지어 더 낮은 용량으로 - 부작용을 낮추거나 심지어 없앨 수 있다.
그 외, 본 발명의 화합물은 놀랍게도 모든 공지된 APL 또는 기타 관련 치료제와 비교하여 배아독성이 낮거나 심지어 배아독성이 없으면서 동일하거나 그 이상 우수한 효능을 갖는다. 배아독성이란 배아에 유해하거나/독성을 가하여 비정상적인 발달 또는 죽음을 야기하는 물질의 능력이다.
또한, 본 발명의 화합물 뿐만 아니라 밀테포신, 페리포신 및/또는 에루실포스포콜린과 공지된 표준 치료제(예: 벤즈니다졸, 니푸르티목스, 암포테리신 B, 리 포솜 암포테리신 B 및/또는 파로모마이신)의 배합된 사용은 놀랍게도 상기 언급된 질병 및/또는 병리생리학적 상태의 치료에서 단일 치료제 단독의 치료(표준)와 비교하여 우수한 효능을 특징으로 한다.
그 외, 이러한 배합 치료는 놀랍게도 단일 사용과 비교하여 추가의 치료제(예: 벤즈니다졸, 니푸르티목스, 암포테리신 B, 리포솜 암포테리신 B 및/또는 파로모마이신)의 감소된 용량을 허용하면서 동일하거나 우수한 효능을 갖는다. 또한, 이러한 용량 감소는 부작용을 줄이거나 없앨 수 있다.
또한, 이러한 배합 치료는 놀랍게도 뚜렷한 시간 감소, 즉, 치료 과정의 단기화를 야기하고, 이는 환자의 편의 관점 및 경제적인 건강 관리 관점에서 유리하다.
본원에 공지된 알킬 인지질 유도체 화합물 및/또는 적절한 추가의 약리학적 활성 물질은 공지된 방식으로 투여될 수 있다. 투여 경로는 따라서 활성 화합물을 적절하거나 목적하는 작용 부위로 전달하는데 효과적인 임의의 경로, 예를 들면, 경구 또는 비경구, 특히 국소적, 경피적, 폐, 직장, 질내, 코 또는 비경구적으로 전달되거나 임플란트에 의해 수행될 수 있다. 경구 투여가 바람직하다.
본원에 공지된 알킬 인지질 유도체 화합물 및/또는 적절한 추가의 약리학적 활성 물질은 투여될 수 있는 형태로 전환되고, 적절하게는 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제와 함께 혼합된다. 적합한 부형제 및 담체는, 예를 들면, 문헌[참조: Zanowiak P, Ullmann's Encyclopedia of Industrial Chemistry 2005, Pharmaceutical Dosage Forms, 1-33; Spiegel AJ et al., Journal of Pharmaceutical Sciences 1963, 52: 917-927; Czetsch-Lindenwald H, Pharm. Ind. 1961, 2: 72-74; Fiedler HP, Lexikon der Hilfsstoffe fur Pharmazie, Kosmetik and angrenzende Gebiete 2002, Editio Cantor Verlag, p65-68]에 기재되어 있다.
경구 투여는, 예를 들면, 정제, 캡슐제, 겔 캡슐제, 당의정, 과립제 또는 산제와 같은 고체 형태 뿐만 아니라 마실 수 있는 용액의 형태로 수행될 수 있다. 본원에 공지된 알킬 인지질 유도체 화합물은 공지되고 통상적으로 사용되는 생리학적으로 허용되는 부형제 및 담체, 예를 들면, 아라비아 고무, 탈크, 스타치, 당, 예를 들면, 만니톨, 메틸셀룰로오스, 락토오스, 젤라틴, 계면활성제, 스테아르산마그네슘, 사이클로덱스트린, 수성 또는 비수성 담체, 희석제, 분산제, 유화제, 윤활제, 보존제 및 향미제(예: 정유)와 배합되어 경구적으로 투여될 수 있다. 본원에 기재된 알킬 인지질 유도체 화합물은 또한 마이크로입자, 예를 들면, 나노입자 조성물 중에 분산될 수 있다.
비경구 투여는, 예를 들면, 살균 수성 또는 유성 용액, 현택액 또는 에멀젼의 정맥내, 피하 또는 근육내 주사; 또는 임플란트에 의하거나 연고, 크림 또는 좌제의 사용에 의해 수행될 수 있다. 서방성 형태의 투여가 또한 적절하다. 임플란트는 불활성 물질, 예를 들면, 생분해성 중합체 또는 합성 실리콘, 예를 들면, 실리콘 고무를 포함할 수 있다. 질내 투여는, 예를 들면, 질 링(ring)을 사용하여 수행될 수 있다. 자궁내 투여는, 예를 들면, 페서리 또는 기타 적합한 자궁내 장치를 사용하여 수행될 수 있다. 경피 투여는 특히 당해 목적에 적합한 형태 및/또는 적합한 수단, 예를 들면, 패치를 사용하여 추가로 제공된다.
투여량은 질병 및/또는 병리생리학적 상태의 유형 및/또는 중증도, 투여 방식, 치료되는 대상체의 연령, 성별, 체중 및 감수성에 따라 다양할 수 있다. 당해 분야의 전문가는 본원에 공지된 알킬 인지질 유도체 화합물 및 추가의 약리학적 활성 물질의 "약리학적 유효량"을 측정할 수 있다. 투여는 단일 투여량 또는 복수의 분리된 투여량으로 수행될 수 있다.
적합한 단일 용량은, 예를 들면, 환자 체중 1kg 당 0.001mg 내지 100mg의 활성 성분, 즉, 본원에 공지된 하나 이상의 알킬 인지질 유도체 화합물 및, 적절한 경우, 하나 이상의 추가의 약리학적 활성 물질이다.
화학적 합성
본원에 기재된 알킬 인지질 유도체 화합물의 합성은 선행 기술에 공지된 방법 및 당업자의 전문적인 지식에 의해 알려진 방법이다. 이러한 맥락에서, 하기 특허 문헌 뿐만 아니라 이에 기재된 참조 문헌은 본원의 참조로서 인용된다: 제EP　0　108　565　A2호; 제WO　87/03478호; 제US　5,980,915호; 제US　6,254,879호; 제US　6,506,393호; 제US　6,172,050호; 제US　6,479,472호; 제US　5,449,798호; 제US　5,958,906호.
하기에서, 헤드 그룹 및 테일 그룹의 합성을 상세히 설명한다. 모호함을 피하기 위하여, 화학적 합성 부분에서 명명된 상이한 R 잔기는 상기 정의된 화학식 I 및 특정한 서브세트에 상응하지 않는다. 따라서, 이들은 상이하거나 동일한 의미를 가질 수 있다.
A)
일부 질소 함유 헤드 그룹은 아민의 알킬화에 의해 합성되었다(표 1 및 일반적인 과정 1 참조).
표 1
Figure 112008051855747-pct00060
일반적인 과정 1:
여기서, R1은 콜린 유도체이고, R2는 본원에 공지된 치환되고/거나 치환되지 않은 알킬 라디칼이다.
아민 0.3mol, CH3CN 150㎖ 및 촉매량의 KI를 반응 용기에 넣는다. 알콕시 브로마이드를 실온에서 상기 혼합물에 적가하고, 15분 동안 교반한 다음, 2일 동안 환류시킨다. 진공하에 농축시킨 다음, 잔여물을 아세톤으로부터 결정화시킨다. 수율은 10 내지 50%로 다양하다.
경우에 따라, 기타 아민 알킬화제(예: 벤질 브로마이드 또는 페네틸 브로마이드)를 또한 사용할 수 있다.
B)
기타 질소 함유 헤드 그룹은 메틸화에 의해 합성되었다(표 2 및 일반적인 과정 2 참조).
표 2
Figure 112008051855747-pct00061
Figure 112008051855747-pct00062
일반적인 과정 2:
여기서, R3은 콜린 유도체이고, R4는 본원에 공지된 치환되고/거나 치환되지 않은 알킬 라디칼이다.
콜린 유도체 0.5mol 및 CH3CN 125㎖를 반응 용기에 넣는다. CH3CN 125㎖ 중의 p-톨루엔 설폰산 메틸 에스테르 0.5mol를 반응 온도를 10℃ 이하로 유지하면서 적가한다. 30분 동안 실온에서 교반한 다음, 상기 혼합물을 추가 30분 동안 환류하에 가열하고, 실온으로 냉각시킨다. 수득된 고체("토실레이트")를 분리하고(가능하다면 불활성 기체내에서), 이소프로판올 125㎖로부터 결정화시키고, 진공하에 P2O5 상에서 건조시킨다. 수율은 40 내지 60%로 다양하다.
대안적으로, 메틸 할로게나이드를 또한 메틸화에 사용할 수 있다.
C)
기타 질소 함유 헤드 그룹을 에틸화로 합성하였다(표 3 및 일반적인 과정 3 참조).
표 3
Figure 112008051855747-pct00063
일반적인 과정 3:
여기서, R5는 콜린 유도체이고, R6은 본원에 공지된 치환되고/거나 치환되지 않은 알킬 라디칼이다.
콜린 유도체 0.5mol 및 CH3CN 125㎖를 반응 용기에 넣는다. CH3CN 125㎖ 중의 에틸 브로마이드 0.5mol을 반응 온도를 10℃ 이하로 유지하면서 적가한다. 30분 동안 실온에서 교반한 다음, 상기 혼합물을 추가 30분 동안 환류하에 가열하고, 실온으로 냉각시킨다. 수득된 고체("브로마이드")를 분리하고(가능하다면 불활성 기체내에서), 이소프로판올 125㎖로부터 결정화시키고, 진공하에 P2O5 상에서 건조시킨다. 수율은 40 내지 60%로 다양하다.
대안적으로, 요오드화에틸을 또한 사용할 수 있다.
D)
포스페이트 잔기에 결합된 다양한 친유성 테일 그룹을 예시화로서 하기 방식으로 사용할 수 있다(표 4 참조).
표 4
화합물 친유성 테일 그룹
1, 2, 3, 4, 5, 9, 16, 17, 18, 19 포화된 알킬쇄: C16, C18
불포화된 알킬쇄: C20, C22
6, 12, 13, 15
Figure 112008051855747-pct00064

여기서,
R1은 알콕시 또는 알킬알콕시이고,
R2는 C16 또는 C18이다.
14
Figure 112008051855747-pct00065

여기서,
R4는 알킬설포닐 알킬 에스테르이고,
R5는 C16이다.
7, 10, 11
여기서,
R1은 C16 또는 C18이다.
8, 20 알콕시-알콕시쇄
E)
알킬 인지질 유도체 화합물 1-20은 하기 언급된 일반적인 과정 4에 따라 합성하고, 여기서 "토실레이트"는 질소 함유 헤드 그룹이고, "알코올"은 친유성 테일 그룹이다.
일반적인 과정 4:
Figure 112008051855747-pct00067
반응 용기에서, POCl3 0.1mol을 클로로포름 50㎖에 넣고, 빙욕에서 냉각시킨다. CH2Cl2 100㎖ 중의 "알코올 0.9mol 및 피리딘 32㎖ 용액을 온도를 5 내지 12℃로 유지하면서 POCl3 용액에 적가한다. 실온에서 30분 동안 교반한 다음, "토실레이트" 0.12mol을 가하고, 10℃로 냉각시키고, 피리딘 40㎖를 용액에 적가한다. 상기 혼합물을 2.5시간 동안 실온에서 교반한다. 물 15㎖를 가하고(T< 20℃), 추가 30분 동안 계속 교반한다. 상기 혼합물을 H2O : MeOH(1:1 v/v) 200㎖, 3% HCl : MeOH(1:1 v/v) 200㎖ 및 H2O : MeOH(1:1 v/v) 200㎖로 세척한다. 유기 상을 진공하에 농축시킨다(발포를 줄이기 위하여 이소프로판올을 가한다). 조악한 생성물을 메틸 에틸 케톤 200㎖로 재결정화시킨다. 수득된 고체를 EtOH 150㎖ 중에서 가열하고, 여과하고, 4시간 동안 5 내지 7℃에서 냉각시키고, 다시 여과한다. 암베를리트(Amberlite) MB3 85g을 여과물에 가하고, 3시간 동안 실온에서 교반한다. 여과한 다음, 투명한 용액을 진공하에 농축시키고, 메틸 에틸 케톤 150ml로부터 재결정화시킨다. 가능한 경우, 생성물을 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2 / MeOH / NH3(25%) 80 : 25 : 5)로 정제한다. 수율은 25 내지 50%로 다양하다.
모든 기재된 참조 문헌 및 특허의 내용은 전문이 본원에서 참조로 인용된다.
본 발명은 하기 실시예를 사용하여 보다 상세히 설명되지만, 이로써 제한되는 것은 아니다.
I) 선택된 알킬 인지질 유도체 화합물의 합성/물리화학적 특성화
실시예 1: 화합물(1)
인산 1-벤질-1-메틸-피페리딘-4-일 에스테르 헥사데실 에스테르
일반적인 과정 2에 따라 1-벤질-피페리딘-4-올을 메틸화시킨 다음, 일반적인 과정 4에 따라 헥사데칸-1-올 및 1-벤질-피페리딘-4-올로부터 출발하여 화합물(1) 3.1g(6%)을 수득하였다.
1H-NMR(600MHz, CDCl3-d1, 300K): δ = 7.59(2H, d), 7.47-7.40(3H, m), 4.78(2H, 브로드-s), 4.55(1H, 브로드-s), 3.86-3.77(4H, m), 3.56(2H, d), 3.13(3H, s), 2.27(2H, d), 2.13(2H, t), 1.57(2H, 4중), 1.31-1.18(26H, m), 0.88(3H, t) ppm
ESI-MS: 실측치: m/z 510.4 [M+H], 계산치: 510.7g/mol
실시예 2: 화합물(2)
인산 헥사데실 에스테르 2-(1-메틸-피페리딘-1-일)-에틸 에스테르
일반적인 과정 2에 따라 2-피페리딘-1-일-에탄을 메틸화시킨 다음, 일반적인 과정 4에 따라 헥사데칸-1-올 및 2-피페리딘-1-일-에탄으로부터 출발하여 화합물(2) 5.8g(13%)을 수득하였다.
1H-NMR(600MHz, CDCl3-d1, 300K): δ = 4.33(2H, 브로드-s), 3.89-3.81(4H, m), 3.70(2H, m), 3.57-3.53(2H, m), 3.37(3H, s), 1.93-1.86(4H, m), 1.74-1.68(2H, m), 1.59(2H, 4중), 1.35-1.19(26H, m), 0.88(3H, s) ppm
ESI-MS: 실측치: m/z 448.3 [M+H], 계산치: 448.6g/mol
실시예 3: 화합물(3)
인산 2-(1-아자-바이사이클로[2.2.2]옥트-1-일)-에틸 에스테르 헥사데실 에스테르
일반적인 과정 1에 따라 키누클리딘을 알킬화시킨 다음, 일반적인 과정 4에 따라 헥사데칸-1-올 및 1-(2-하이드록시-에틸)-키누클리딘으로부터 출발하여 화합물(3) 2,0g(5%)을 수득하였다.
1H-NMR(600MHz, CDCl3-d1, 300K): δ = 4.29(2H, 브로드-s), 3.84(2H, q), 3.73(8H, m), 2.17(1H, m), 1.60(2H, 4중), 1.34-1.22(26H, m), 0.88(3H, t) ppm
ESI-MS: 실측치: m/z 460.5 [M+H], 계산치: 460.7g/mol
실시예 4: 화합물 4
인산 헥사데실 에스테르 1-메틸-1-페네틸-피페리딘-4-일 에스테르
일반적인 과정 2에 따라 1-페네틸-피페리딘-4-올을 메틸화시킨 다음, 일반적인 과정 4에 따라 헥사데칸-1-올 및 1-페네틸-피페리딘-4-올로부터 출발하여 화합물(4) 6.3g(12%)을 수득하였다.
1H-NMR(600MHz, CDCl3-d1, 300K): δ = 7.34-7.22(5H, m), 4.49(1H, 브로드-s), 3.80(2H, q), 3.77-3.58(6H, m), 3.29(3H, s), 3.10(2H, dd), 2.24(2H, m), 2.10(2H, m), 1.59(2H, 4중), 1.31-1.19(26H, m), 0.88(3H, t) ppm
ESI-MS: 실측치: m/z 524.4 [M+H], 계산치: 524.8g/mol
실시예 5: 화합물(5)
인산 1,1-디에틸-피페리딘-4-일 에스테르 옥타데실 에스테르
일반적인 과정 3에 따라 1-에틸-피페리딘-4-올을 알킬화시킨 다음, 일반적인 과정 4에 따라 옥타데칸-1-올 및 1-에틸-피페리딘-4-올로부터 출발하여 화합물(5) 6.9g(14%)을 수득하였다.
1H-NMR(600MHz, CDCl3-d1, 300K): δ = 4.50(1H, 브로드-s), 3.81(2H, q), 3.71(2H, m), 3.62(2H, m), 3.51(2H, q), 3.46(2H, q), 2.25-2.09(4H, m), 1.58(2H, 4중), 1.38-1.21(36H, m), 0.88(3H, t) ppm
ESI-MS: 실측치: m/z 490.6 [M+H]+ / 계산치: 490.8g/mol
실시예 6: 화합물(8)
인산 3-헥사데실옥시-프로필 에스테르 2-트리메틸-암모늄-에틸 에스테르
일반적인 과정 2에 따라 2-디메틸아미노-에탄을 메틸화시킨 다음, 일반적인 과정 4에 따라 3-헥사데실옥시-프로판-1-올 및 2-디메틸아미노-에탄으로부터 출발하여 화합물(8) 9.3g(20%)을 수득하였다.
1H-NMR(600MHz, CDCl3-d1, 300K): δ = 4.32(2H, 브로드-s), 3.93(2H, q), 3.83(2H, bs), 3.50(2H, t), 3.42(9H, s), 3.39(2H, t), 1.89(2H, 4중), 1.54(2H, 4중), 1.34-1.22(26H, m), 0.88(3H, t) ppm
ESI-MS: 실측치: m/z 466.5 [M+H], 계산치: 466.7g/mol
실시예 7: 화합물 22
인산 옥타데실 에스테르 2-(N,N,N-트리메틸-아르센)-에틸 에스테르
1H-NMR(600MHz, CDCl3-d1, 300K): δ = 4.28(2H, q), 3.85(2H, q), 2.94(2H, t), 2.14(9H, s), 1.62(2H, 4중), 1.37-1.21(30H, m), 0.90(3H, s) ppm
ESI-MS: 실측치: m/z 497.3 [M+H], 계산치: 496.5g/mol
실시예 8: 화합물 89
인산 헥사데실 에스테르 2-(1-메틸-아제판-1-일)-에틸 에스테르
1H-NMR(600MHz, CDCl3-d1, 300K): δ = 4.66(2H, m), 4.06(2H, q), 4.02(2H, 브로드-s), 3.80(2H, dd), 3.59(2H, dd), 3.36(3H, s), 2.02-1.90(4H, m), 1.74(4H, m), 1.67(2H, 4중), 1.37-1.22(26H, m), 0.88(3H, s) ppm
ESI-MS: 실측치: m/z 462.5 [M+H], 계산치: 461.6g/mol
실시예 9: 화합물(107)
인산 헥사데실 에스테르 2-(N-페닐-N,N-디메틸-아미노)-에틸 에스테르
1H-NMR(600MHz, CDCl3-d1, 300K): δ = 7.99(2H, d), 7.65(2H, t), 7.55(1H, t), 4.90(2H, 브로드-s), 4.24(2H, 브로드-s), 4.02-4.00(6H, m), 3.93(2H, q), 1.57(2H, 4중), 1.32-1.22(26H, m), 0.88(3H, s) ppm
ESI-MS: 실측치: m/z 470.5 [M+H], 계산치: 469.64g/mol
추가의 예시화된 알킬 인지질 유도체 화합물의 물리화학적 데이타를 하기 표5에 기재한다.
예시화된 알킬 인지질 유도체 화합물의 합성 반응식 및 MS 데이타
Figure 112008051855747-pct00068
Figure 112008051855747-pct00069
II) 포유동물 세포주에 대한 세포독성을 평가하기 위한 검정
상이한 포유동물 세포주에 대한 선택된 본 발명의 화합물의 세포독성을 하기에 따라 평가하였다.
사람 종양 세포주 KB/HeLa(ATCC CCL17, 사람 자궁경부암), PC3(ATCC CRL1435, 사람 전립선암), 및 RKOp21(사람 결장 샘암종; Schmidt et al., Oncogene 2000, 19: 2423-2429) 세포를 자동화된 세포독성의 평가를 위한 XTT 스크리닝 검정에 사용하였다.
자동화된 세포독성의 평가를 위한 XTT 스크리닝 검정에서 시험할 수 있는 추가의 포유동물 세포주는 FDCP-1(DSMZ ACC 368, 마우스 골수), H9c2(2-1)(ECACC 88092904, 랫트 심장), L8(ECACC 95102434, 랫트 골격근), C2C12(ECACC 91031101, 마우스 골격근), CHO(ECACC 85050302, 차이니즈 햄스터 난소), NRK-52E(ECACC 87012902, 랫트 신장), NRK-49F(ECACC 86101301, 랫트 신장, MDCK(ECACC 84121903/ATCC CCL-34, 개과의 코커 스패니얼 신장), HepG2(ATCC HB-8065, 사람 간세포 암종), NIH3T3(ATCC CRL-1658, 마우스 섬유증), HaCaT(독일 암 연구소(Deutsches Krebsforschungszentrum: DKFZ), 사람 각질형성세포) 뿐만 아니라 1차 세포, 예를 들면, 1차 랫트 간세포이다.
XTT 검정은 세포 생존력 및 세포수와 관련된 세포 대사 활성을 정량한다. 시험 화합물(선택된 본 발명의 화합물 및 대조군으로서 공지된 물질)을 600μM로 배양 배지에 용해시키고, 100μM를 가장 높은 농도로 출발하여 세미로그 방식의 10개의 상이한 농도로 종양 세포에 가한다.
PC3, RKOp21 및 SKOV-3(ATCC HTB-77, 사람 난소 샘암종) 세포를 사용하는 실험의 제2 세트에서, 시험 참조 화합물을 10mM의 스톡 농도로 70% 에탄/30% H2O 중에 용해시키고, 세포 배양 배지에서 희석시켜 31.6μM(PC3 및 RKOp21) 또는 100μM(SKOV-3) 최종 농도로 수득하였다.
48시간 후, 시험 화합물로 처리한 세포의 세포 대사 활성을 처리되지 않은 대조군 세포(100% 생존력)와 비교하여 490nm(XTT 염료의 전환)에서의 흡수 측정에 의해 정량한다.
KB/HeLa 및 PC3 세포를 10% 가열 불활성화된 소태아혈청(FCS, Biochrom AG, Cat.No. S0115), 2mM L-글루타민(Gibco, Cat.No. 25030-24) 및 2% 페니실린-스트렙토마이신(PenStrep, Gibco, Cat.No. 15140-122)으로 보충된 RPMI 1640 배지(Gibco, Cat.No. 42401-018)에서 배양한다. RKOp21 세포를 10% 가열 불활성화된 소태아혈청(FCS, Biochrom AG, Cat.No. S0115), 2mM L-글루타민(Gibco, Cat.No. 25030-24), 2% 페니실린-스트렙토마이신(PenStrep, Gibco, Cat.No. 15140-122) 및 1% 1M HEPES(Gibco, Cat.No. 15630-056)로 보충된 DMEM + GlutaMAXTM-I 배지(Gibco, Cat.No. 61965-026) 중에 배양시켰다. 모든 세포는 37℃에서 5% CO2 습윤화된 공기 중에서 배양하였다.
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실험 제1일에 세포를 트립신화에 의해 증가 단계의 배양으로부터 수확하고, 계수하고, 하기 열거된 세포주에 따라 96 웰 평평한 바닥 마이크로 티터 플레이트에 넣었다.
세포주 수/웰 용적/웰
KB/HeLa 2500 125㎕
PC3 6000 125㎕
RKOp21 6000 125㎕
SKOV3 3750 125㎕
24시간 후, 세포를 회수하여 증가 성장을 추정하고 시험 화합물을 사용 직전에 희석하고, 25㎕ 용적으로 웰에 옮겼다.
2일 동안 계속적으로 약물에 노출시킨 다음, 바로 제조된 XTT-PMS 용액{페놀 레드 없이 RPMI 1640 배지 중의 2% 0.386mg/㎖ PMS(N-메틸 디벤조피라진 메틸설페이트, Sigma, Cat.No. P9625) PBS + 98% 1mg/㎖ XTT(나트륨 2,3-비스(2-메톡시-4-니트로-5-설포페닐)-5-[(페닐아미노)카보닐]-2H-테트라졸륨; Serva, Cat.No. 38450)} 50㎕를 웰에 가하였다. 살아있는 세포의 비율을 측정하기 위하여, 세포를 3시간 동안 XTT-PMS 시약으로 37℃, 5% CO2, 습윤화된 공기에서 배양하여 포르마잔 염을 형성시켰다. XTT의 세포 감소에 의해 형성된 가용성 포르마잔 염의 양을 바이오메크(BiomekR) 2000 ELISA 플레이트 리더를 사용하여 490nm에서의 흡광도를 측정함으로써 정량한다.
각각의 시험 화합물의 억제율(%)(세포독성)을 처리되지 않은 대조군 세포와 비교하여 계산하였다. 억제 곡선을 유발하고 그래프패드 프리즘(GraphPad Prism)을 사용하여 IC50 수치를 계산하였다.
하기 표 6에서, 선택된 본 발명의 화합물에 대해 수득된 세포독성 결과(IC50 수치)를 선행 기술의 예(페리포신, 밀테포신)와 비교하여 나타낸다.
세포독성 검정 결과
표 6: 포유동물 RKOp21, KB/HELA 및 PC3 세포주의 세포독성 검정 결과(선택된 예시된 다수의 화합물에 대한 IC50 수치)
Figure 112008051855747-pct00070
Figure 112008051855747-pct00071
Figure 112008051855747-pct00072
표 6에 나타낸 결과는 명확하게 선행 기술의 화합물 페리포신 및 밀테포신과 비교하여 선택된 본 발명의 화합물의 세포독성이 바람직하게 낮음을 입증한다.
하기 표 7에서, 선택된 본 발명의 화합물에 대해 수득된 세포독성 결과(세포 성장 억제율(%))를 선행 기술의 예(페리포신, 밀테포신)와 비교하여 나타낸다. 나타낸 결과는 각각 세포주에 대한 개별적인 수치 뿐만 아니라 모든 3개의 시험된 세포주의 평균값이다.
표 7: 포유동물 PC3, RKOp21 및 SKOV-3 세포주에 대한 세포독성 검정 결과(억제율(%), INH(%))
화합물 PC3
억제율(%)
[31,6 μM]		 RKOp21
억제율(%) [31,6 μM]		 SKOV-3
억제율(%)
[100 μM]		 평균
억제율(%)
2 50,1 38,8 19,5 36,1
19 16,2 53,4 26,9 32,2
20 13,4 -12,4 -6,1 -1,7
89 50,6 11,3 26,1 29,3
90 55,5 51,9 54,6 54,0
144 14,0 48,0 -3,0 19,7
260 45,2 40,5 56,1 47,3
266 25,8 6,6 8,5 13,6
307 48,4 18,3 53,3 40,0
314 51,6 10,6 33,2 31,8
밀테포신 67,4 64,0 74,7 68,7
페리포신 80,2 63,0 90,7 78,0
표 7에 나타낸 결과는 명확하게 선행 기술의 화합물 페리포신 및 밀테포신과 비교하여 선택된 본 발명의 화합물의 세포독성이 바람직하게 낮음을 입증한다.
III) 포유동물 세포주에 대한 배아독성을 측정하기 위한 검정
태아 발달 도안 분화 과정에서 화학물질과의 상호작용은 배아독성을 야기할 수 있다. 시험관 내 태아 줄기 세포 시험(EST)의 모델은 이러한 분화 과정과 상호작용하고 방해하는 능력에 대해 시험과 내 화학적 화합물을 스크리닝하는 가능성을 갖는다.
기관형성 동안 형성된 제1 기관은 심장이기 때문에, 마우스 배아 줄기 세포(D3 만능 줄기 세포주)의 시험관 내 심근세포로의 분화를 상세히 기록하였다. 심장 박동 세포로의 분화에 대한 시험과내 과정은 잘 특성화되고 높게 표준화된다. mLIF(마우스 백혈병 억제 인자)의 존재하에 D3 세포는 연속적인 세포주로서 분화되지 않은 단계에서 유지될 수 있다. mLIF의 부재하에 세포는 기능적 심근세포로 후속적이고 즉시적으로 분화하는 배아체를 형성할 수 있고, 박동은 단순한 현미경 평가로도 관찰할 수 있다.
선택된 본 발명의 화합물의 배아독성 측정은 당해 배아 줄기 세포 시험(EST)에 의해 수행된다. 2개의 영구한 마우스 세포주를 시험 화합물의 배아독성 가능성을 측정하기 위해서 사용한다: 3T3 섬유아세포(ATCC CCL-92; ATCC CRL-1658, ATCC CCL-163) 및 배아 줄기 세포주 D3(ATCC CRL-1934).
분화와 성장의 억제는 배아 줄기 세포에서 측정하고, 성인 세포에 대한 대용으로서 제공되는 3T3 섬유아세포에서의 성장 억제와 비교된다. 3개의 말단을 EST에서 시험 화합물의 배아독성 가능성을 분류하기 위하여 사용한다: 대조군(IC50 D3, IC50 3T3) 50%에 의한 MTT 검정(MTT 세포 생존력 검정 키트, Cat.No. 30006, Biotium Inc., www.biotium.com) 중에서 배아 줄기 세포 및 3T3 섬유아세포의 성장 억제 및 50%(ID50)에 의한 즉시적으로 수축하는 심근세포로의 배아 줄기 세포의 분화의 억제.
선택된 본 발명의 화합물의 배아독성 가능성을 선행 기술 APL과 비교하여 순위 실험으로 측정한다.
IV) 항박테리아 활성 검정
선택된 본 발명의 화합물을 세포 성장 억제에 관한 박테리아 균주의 감수성을 측정하기 위하여 DIN 58940(www.din.de) 설명서에 따라 부용 초희석 검정으로 시험하였다. 검정 방법은 595nm에서 수행된 광도계 측정에 의해 액체 배양 배지의 탁도에 상응하게 박테리아 세포 성장을 정량한다.
MIC 측정 방법은 DIN 58940-5에 따라 수행하였다. 용적을 DIN 58940-7 설명서에 기재된 바와 같이 초희석법에 따라 적용하였다.
수용해도에 따라, 본 발명의 화합물을 10mg/㎖의 농도로 물 또는 에탄 중에 용해시켰다. 그 다음, 스톡을 물 중에 512㎍/㎖의 농도로 추가로 희석시켰다. 하기 10개의 시험 농도가 되도록 물 중에 연속적으로 희석(인자 2)시켰다: 256㎍/㎖, 128㎍/㎖, 64㎍/㎖, 32㎍/㎖, 16㎍/㎖, 8㎍/㎖, 4㎍/㎖, 2㎍/㎖, 1㎍/㎖, 0.5㎍/㎖, 0.25㎍/㎖ 및 0.125㎍/㎖. 희석된 본 발명의 화합물을 마이크로티터 플레이트 웰로 100㎕ 용적으로 옮겼다.
박테리아 균주를 각각의 상이한 필요 조건 및 조건(표 8)에 따라 배지에서 배양하였다.
표 8
시험 균주 유형 배지 온도. 예비배양 및 접종 접종 온도
A 스트렙토코쿠스 뉴모니애
DSM 20566
(ATCC 33400)		 그램-양성 CASO 부용 (Heipha Diagnostika, Cat.No. 5021000) 호기
37℃
+/-2℃		 CASO 부용에서 24-48시간 예비배양,;
106 미생물 /ml로 100㎕ 접종		 24시간
+/- 4시간
B 스트렙토코쿠스 뉴모니애
DSM 11967
(ATCC 49619)		 그램-양성 CASO 부용 37℃
+/-2℃		 CASO 부용에서 24-48시간 예비배양,;
106 미생물 /ml로 100㎕ 접종		 24시간
+/- 4시간
C 엔테로코쿠스 패시움
DSM 20477
(ATCC 19434)		 그램-양성 CASO 부용 37℃
+/-2℃		 CASO 부용에서 24-48시간 예비배양,;
106 미생물 /ml로 100㎕ 접종		 24시간
+/- 4시간
D 모락셀라
카타르할리스
DMS 11994
(ATCC 43617)		 그램-음성 CASO부용 5% CO2; 37℃ CASO 부용에서 24-48시간 예비배양,;
106 미생물 /ml로 100㎕ 접종		 24시간
+/- 4시간
E 박테로이드
프라질리스
DSM 2151
(ATCC 25285)		 그램-음성 CASO부용 진탕없이, 혐기; 37℃
+/-2℃		 CASO 부용에서 24-48시간 예비배양,;
106 미생물 /ml로 100㎕ 접종		 24시간
+/- 4시간
박테리아의 예비배양물을 적절한 액체 배지(ATCC webpage, www.atcc.org) 중에서 배양하고, 상응하는 액체 배지 중에서 접종시켰다. 접종물 100㎕[약 1x 106 미생물/㎖(105-108 미생물/㎖ 범위)의 양으로 조절]를 각 시험 화합물 농축물에 가하고, 적절한 조건하에 배양하였다.
접종 전과 후에, 박테리아 성장을 화합물이 없는 성장 박테리아를 함유하는 양성 대조군 및 오직 배지만을 함유하는 살균/음성 대조군에 대해 광도계 검정에 의해 측정하였다. 최소 억제 약물 농도(MIC)는 광학적 농도의 증가가 관찰되지 않는 희석 시리즈의 가장 낮은 약물 농도로서 정의된다.
표 9[(a) 내지 (e)]는 선행 기술의 예인 밀테포신(헥사데실-포스포콜린)과 비교하여 상이한 박테리아 종에 대하여 선택된 본 발명의 화합물(화합물 2, 3, 67, 89, 90, 107, 260, 266 및 301)의 항박테리아 활성 검정의 결과(MIC 수치(㎍/㎖))를 나타낸다.
표 9: 선택된 알킬 인지질 유도체 화합물의 상이한 박테리아 종에 대한 감수성(MIC(㎍/㎖))
(a)
박테리아 A
2 8
89 8
107 8
밀테포신 128
(b)
박테리아 B
2 8
89 4
107 4
밀테포신 128
(c)
박테리아 C
107 8
301 8
밀테포신 32
(d)
박테리아 D
2 4
3 8
67 8
89 4
107 4
260 8
266 8
밀테포신 16
(e)
박테리아 E
3 128
90 128
107 64
266 128
밀테포신 >256
표 9에 나타난 결과는 선행 기술의 화합물 밀테포신(헥사데실-포스포콜린)과 비교하여 상이한 그램-양성 및 그램-음성 박테리아에 대한 선택된 본 발명의 화합물의 강한 항박테리아 활성을 나타낸다.
V) 항진균 활성 검정
선택된 본 발명의 화합물의 항진균 활성을 하기 항진균 감수성 시험을 사용하여 측정하였다.
상이한 진균류에 대한 본 발명의 화합물의 항진균 활성을 미국 NCCLS(National Committee for Clinical Laboratory standards)의 이스트(NCCLS document M27-A, 1997) 및 필라멘트형 진균류(NCCLS document M38-A, 2002)에 대해 표준 브로쓰 초희석 방법에 따라 측정하였다.
본 발명의 화합물을 상이한 진균류 균주에 대한 시험관 내 항진균 활성에 대해 시험하였다(표 10).
표 10
시험 균주 형태 발생원 ATCC 배지 온도
ATCC
A 아스퍼질루스 푸미가투스
ATCC 204305		 필라멘트형 ATCC 말트 추출 아가
말트 추출물 20g
글루코스 20g
펩톤 1g
1l이 될때까지 물 첨가		 25℃
B 아스퍼질루스 푸미가투스
322-384		 필라멘트형 분리
C 아스퍼질루스 푸미가투스
040-200167		 필라멘트형 분리
D 칸디다 알비칸스
ATCC 10231		 이스트 ATCC 이스트 몰드 브로쓰 25℃
E 칸디다 알비칸스
ATCC 90028		 이스트 ATCC 이스트 몰드 브로쓰 35℃
F 칸디다 알비칸스
TS3
[참조: Shrikantha et al., Journal of Bacteriology 2000, 182(6):1580-1591]		 이스트 ura 3의 아욱소트로프 균주. 세포를 0.01mM 유리딘으로 보충된 개질된 리스 배지 를 함유하는 아가에서 유지하였다.
G 칸디다 파라포실로시스
ATCC 22019		 이스트 ATCC 이스트 몰드 브로쓰 35℃
H 크립토코쿠크스 네오포르만스
ATCC 90112		 이스트 ATCC 이스트 몰드 브로쓰 24℃
I 크립토코쿠크스 네오포르만스
H99
[참조: Ganendren et al., Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 2004, 48(5):1561-1569]		 이스트 사람 뇌척수액으로부터의 임상적 분리 RPMI 브로쓰 배지
J 크립코코쿠스 가티
ATCC 32608		 이스트 ATCC 말트 아가 배지
말트 추출물 30g
아가, 박토 15g
1l이 될때까지 물을 첨가; pH 5.5		 26℃
ATCC 균주의 배양 조건은 웹사이트(www.atcc.org)에서 입수하였다.
본 발명의 화합물의 스톡 용액을 실험 일에 1.28mg/10ml 배지와 동일하게 신선하게 제조하였다. 하기 시험 농도에 따라 연속 희석하였다: 64㎍/㎖, 32㎍/㎖, 16㎍/㎖, 8㎍/㎖, 4㎍/㎖, 2㎍/㎖, 1㎍/㎖, 0.5㎍/㎖, 0.25㎍/㎖ 및 0.125㎍/㎖.
진균류 균주의 106 CFU/㎖ 접종을 적절한 배지 중에서 제조하고, 접종을 위해 시험 튜브로 옮겼다.
방법은 진균류 균주의 약물의 최소 억제 농도(MIC)를 측정하기 위해 사용한다. MIC는 이스트 프로토콜에 대한 가시적인 성장의 80% 이상의 억제를 입증하는 농도로 35℃에서 48시간 동안 배양한 다음 595nm에서 광도계 측정으로 정의하였다. 필라멘트성 진균류 프로토콜을 위하여, MIC 측정은 35℃에서 배양 48 내지 72시간 후 수행하고, 50% 이상의 가시적인 성장 억제를 나타내는 농도로 정의하였다.
표 11은 선행 기술 예인 에루실포스포콜린(ErPC)과 비교하여 선택된 본 발명의 화합물(화합물 1, 2, 3, 5, 8, 22)로부터 수득된 항진균 활성 검정의 결과(MIC 값(㎍/㎖))을 나타낸다.
표 11: 선택된 알킬 인지질 유도체 화합물에 대한 상이한 진균류 종의 감수성(MIC(㎍/㎖))
진균류 1 2 3 5 8 22 ErPC
A 2 2 3 6 2 3 >64
B 2 2 2 8 2 2 >64
C 4 6 4 24 2 3 >64
D 2 1 1 2 0,75 0,5 >64
E 1 1 1 2 0,75 1 >64
F 1,5 1,5 2 2 1 1 64
G 3 2 2 3 0,75 1 64
H 1,5 1,5 1,5 1,5 2 1,5 4
I 2 1 1 2 1,5 6,6 3
J 1 0,75 0,75 0,75 0,75 0,5 1,5
표 11에 나타낸 결과는 선행 기술의 화합물 에루실포스포콜린(ErPC)과 비교하여 선택된 본 발명의 화합물이 강한 항진균 활성을 가짐을 나타낸다.
VI) 상이한 원생생물에 대한 시험관 내 약물 활성 검정
상이한 원생생물에 대한 선택된 본 발명의 화합물의 시험관 내 활성을 하기와 같이 측정하였다.
뮤린(CD1) 복막 거대세포를 전분 도입 후 24시간 동안 배양하고, 96-웰 플레이트에 4 x 105㎖의 농도로 분산하였다. 24시간 후, 세포를 트리파노소마 크루지 툴라후안(Tulahuan) LAC-Z 무편모형(문헌[참조: Buckner et al., Infection and Immunity 1999, 67(1): 403-409)]에 따라 성장시키고 배양한다). 24시간 후, 감염된 세포를 시험 화합물(본 발명의 화합물 뿐만 아니라 공지된 선행 기술 화합물)에 3일 동안 노출시키고, 500μM CPRG-1% Nonidet P-40 50㎕를 각각의 웰에 가하였다. 플레이트를 2 내지 5시간 후 570nm에서 리딩하였다[참조: Buckner et al., Antimicrobial Agents and Chemotherapy 1996, 40(11): 2592-2597]. ED50 값을 Msxlfit(IDBS)로 계산하였다.
파동편모형으로부터의 트리파노소마 브루세이 로데시엔스 STIB900 혈류를 15% 가열-불활성화된 소태아혈청으로 보충된 HMI-18 배지(Hirumi H, Hirumi K, J Parasitol. 1989, 75(6):985-989) 중에서 37℃, 5% CO2, 습윤화된 대기하에 유지하였다. 파동편모형을 세척하고 2 x 105㎖ 농도로 신선한 배지 중에 재현탁시켰다. 시험 화합물을 파동편모형에 제공하고, 플레이트를 72시간 동안 37℃, 5% CO2, 습윤화된 대기하에 접종하였다. 72시간 후, 플레이트를 현미경으로 측정하고, 알라마 블루(Alamar Blue)를 가하였다[참조: Raz et al., Acta Trop. 1997, 68: 139-147]. 플레이트를 5 내지 6시간 후 EX/EM 530/585nm에서 필터 컷오프(cutoff)로 550nm에서 리딩하였다. ED50 값을 Msxlfit(IDBS)로 계산하였다.
플라스모디움 팔시파룸 균주 K1 및 균주 3D7 기생충을 문헌[참조: Trager W and Jensen JB, Science 1976, 193: 673-675]에 따라 배양하였다. 시험 화합물에 대한 시험관 내 약물 감수성 검정을 문헌[참조: Korsinczky M et al., Antimicrobial agents and chemotherapy 2000, 44(8): 2100-2108] 및 문헌[참조: Fivelman QL et al., Antimicrobial agents and chemotherapy 2004, 48(11): 4097-4102]에 따라 3[H]-하이폭산틴 방사선 동위원소 방법을 사용하여 수행하였다. ED50 값을 Msxlfit(IDBS)로 계산하였다.
하기 원생생물을 측정하였다:
A) 트리파노소마 크루지(PEM 중의 툴라후안-LACZ 무편모형, Lorente SO et al., Antimicrobial agents and chemotherapy 2004, 48(8): 2937-2950; Buckner et al., Infection and Immunity 1999, 67(1): 403-409; Buckner et al., Antimicrobial Agents and Chemotherapy 1996, 40(11): 2592-2597)
B) 트리파노소마 브루세이 로데시엔세(균주 STIB900, Lorente SO et al., Antimicrobial agents and chemotherapy 2004, 48(8): 2937-2950; Habtemariam S, BMC Pharmacology 2003, 3:6)
C) 플라스모디움 팔시파룸(균주 K1, Korsinczky M et al., Antimicrobial agents and chemotherapy 2000, 44(8): 2100-2108; Thaitong S and Beale GH, Trans. R. Soc. Trop. Med. Hyg. 1981, 75: 271-273; Trager W and Jensen JB, Science 1976, 193: 673-675)
D) 플라스모디움 팔시파룸(균주 3D7, Mu et al., PLoS Biology 2005, 3(10): e335)
하기 표 12는 상이한 원생생물에 대하여 선택된 본 발명의 화합물(화합물 1, 2, 3, 4, 5)로부터 수득된 시험관 내 활성 검정 결과(ED50 값(㎍/㎖))를 나타낸다.
표 12: 상이한 원생생물에 대한 시험관 내 약물 활성 검정 결과(다수의 선택된 실시예 화합물의 ED50 값)
화합물 원생생물 ED50(㎍/㎖)
1 A 1,71
1 B 18,80
1 C 6,93
1 D 9,97
2 A 0,50
2 B 17,50
2 C 19,36
2 D 2,21
3 A 0,33
3 B 25,03
3 C 8,03
3 D 2,25
4 A 1,93
4 B 12,29
4 C 5,44
4 D 15,32
5 A 1,43
5 B 14,20
5 C 21,26
5 D 16,31
벤즈니다졸 A 0,22
밀테포신 A 0,63
VII) 트리파노소마 크루지에 대한 밀테포신 및 벤즈니다졸의 시험관 내 활성
트리파노소마 크루지 균주 Y에 대한 배합 치료의 방식의 밀테포신 및 벤즈니다졸의 시험관 내 활성을 단독 밀테포신 또는 벤즈니다졸과 각각의 단일 치료와 비교하여 측정하였다.
밀테포신 및 벤즈니다졸을 브라질의 상파울로에서 샤가시병 환자로부터 분리해내고 의사 빅터 누센츠빅(Dr. Victor Nussenzweig)으로부터 입수한 트리파노소마 크루지 균주 Y의 상편모형 형태에 대해 배합물로 시험관 내 시험을 수행하였다[참조: Silva, LH. and Nussenzweig, V.; Folia clin. biol., 20: 191-207, 1953]. 당해 T. cruzi Y 균주는 또한 ATCC 50832에서 등급화할 수 있으며, ATCC 균주는 반드시 분화 및 독성의 균주의 본래 특성을 다시 수득하도록 마우스를 통해 일련의 과정을 거쳐 재적용되어야 한다.
상편모형는 1L 당 헤민 10mg 및 5% 열 불활성화된 소태아 혈청(FCS)으로 보충된 뇌 심장 주입 배지(BHI, Becton, Dickinson, Cat.No. 221812) 중에서 순수하게 28℃에서 진탕(약 80rpm)하에 최대 10 내지 12 패시지로 배양시킨 다음, 배양을 에이징시켜 메타사이클릭을 수득하고, 이를 DE-52 컬럼(Whatman DEAE 셀룰로오스 이온 교환기 컬럼, Waco, Cat.No. 17050-03 또는 17050-04)으로 정제하고, 마우스에 주사하였다. 2 내지 4주 후, 기생충을 혈액으로부터 회수하고, 순수 배양으로 다시 넣었다.
메탄 중 10mg/㎖ 및 20mg/㎖ 농도로 용해된 밀테포신 및 벤즈니다졸의 스톡 용액을 사용하였다. 스톡 용액을 BHI-FCS 배지 중에서 2 인자로 일련적으로 희석하였다. 벤즈니다졸에 대하여, 하기 시험 농도를 사용하였다: 80㎍/㎖, 40㎍/㎖, 20㎍/㎖, 10㎍/㎖, 5㎍/㎖ 및 2.5㎍/㎖. 밀테포신에 대한 시험 농도는 20㎍/㎖, 10㎍/㎖, 5㎍/㎖, 2.5㎍/㎖, 1.25㎍/㎖ 및 0.625㎍/㎖이다.
2x106 상편모형을 BHI-FCS 배지 중에 밀테포신 및 벤즈니다졸와 최종 용적이 200㎕가 되도록 접종하였다. 72시간 동안 28℃에서 접종한 다음, 기생충의 성장을 네우바우어(Neubauer) 챔버로 다수의 기생충을 직접적으로 계수함으로써 측정하였다. 50% 억제 농도를 선 회귀 분석으로 측정하였다.
무편모형/파동편모형 형태에 대한 밀테포신 및 벤즈니다졸의 배합물 시험관내 시험을 위하여, 메타사이클릭 파동편모형 형태로의 상편모형의 시험관 내 분화는 화학적으로 정의된 트리아토민 인공 소변 배지를 사용하여 달성하였다. 간 주입 트립토스 배지(LIT, Castellani et al., J. Protozool. 1967, 14(3): 447-451) 27℃에서 성장시키고 증가 단계의 말단에 약 100% 상편모형을 함유하는 트리파노소마 크루지 배양물을 10000 xg으로 15분 동안 10℃에서 원심분리시키고, 인공 트리아토민 소변(TAU)(190mM NaCl, 8mM 포스페이트 버퍼 pH 6.0, 17mM KCl, 2mM CaCl2, 2mM MgCl2)에 재현탁시켰다. 기생충을 2.5%(v/v) 탄산나트륨 1.4%, 500 U 페니실린/㎖, 10mM L-프롤린으로 보충된 TAU 배지 중에서 최종 농도 3 내지 5 x 106 기생충/㎖로 희석시키고, 27℃에서 단단히 밀봉된 배양 플라스크에서 2시간 동안 실온에서 접종하였다. 상기 플라스크는 액체 깊이가 10mm를 초과하지 않으며 아지테이팅 없이 접종하였다.
BALB/c 마우스의 복막강으로부터 제거된 삼출물 세포를 2mM L-글루타민, 1mM 나트륨 피루베이트, 10㎍/㎖ 젠타마이신, 불필수 아미노산을 함유한 필수미네랄 배지, 10mM HEPES, 50 μM 2-머캅토에탄 및 5% FCS로 보충된 완전한 RPMI 1640 배지(Difco) 중에서 배양하였다. 3x105 세포/㎖를 24웰 플레이트에 접종하였다. 뮤린 복막 거대세포를 5 기생충/거대세포/웰 비율로 1.5 x 106 메타사이클릭 파동편모형으로 감염시켰다. 24시간 후 흡수되지 않은 기생충을 제거하고, 감염된 거대세포를 완전한 RPMI 배지 단독, 10ng/㎖ LPS 및 40 U/㎖ IFN-감마 또는 시험 화합물을 함유하는 배지에 1㎖의 용적으로 배양하였다.
밀테포신 및 벤즈니다졸을 완전한 RPMI 배지로 희석하였다. 벤즈니다졸에 대한 시험 농도는 40㎍/㎖, 20㎍/㎖, 10㎍/㎖, 5㎍/㎖, 2.5㎍/㎖ 및 1.25㎍/㎖이다. 밀테포신에 대해서는, 하기 시험 농도를 사용하였다: 40㎍/㎖, 20㎍/㎖, 10㎍/㎖, 5㎍/㎖, 2.5㎍/㎖, 1.25㎍/㎖ 및 0,625 ㎍/㎖.
37℃ 및 5% CO2에서 접종한 다음, 운동성 파동편모형을 감염 5, 7 및 10일 후 배양물의 상등액 중에서 계수하였다. 세포내 무편모형의 수를 측정하기 위하여, 거대세포를 24웰 플레이트 중의 13mm2 커버슬립 상에 놓고, 1.5 x 106 메타사이클릭 파동편모형으로 접종하였다. 배양 3일 후, 감염된 거대세포의 한 층을 인산염 버퍼 식염수(PBS) 37℃에서 세척하고, 메탄으로 고정하고, 기엠사(Giemsa)로 염색하였다. 무편모형의 수를 이중 배양에서 400이상의 거대세포를 계수함으로써 측정하였다. 해독은 감염된 거대세포 당 무편모형의 평균 수이다.
하기 표 13은 트리파노소마 크루지 균주 Y의 상편모형에 대한 상이한 농도 중에 벤즈니다졸, 밀테포신 및 벤즈니다졸 + 밀테포신 배양물로부터 수득한 시험관 내 활성 검정 결과를 나타낸다.
표 13
약물 농도[ug/㎖] 상편모형
[양/㎖]
벤즈니다졸 5 455.833
밀테포신 1,25 820.000
벤즈니다졸 + 밀테포신 5 + 1,25 233.333
벤즈니다졸 10 358.333
밀테포신 2,5 290.000
벤즈니다졸 + 밀테포신 10 + 2,5 40.833
벤즈니다졸 40 190.000
밀테포신 1,25 820.000
벤즈니다졸 + 밀테포신 40 + 1,25 81.000
표 13에 나타난 결과는 각각의 약물의 단일 투여와 비교하여 상이한 약물 농도의 벤즈니다졸 + 밀테포신 투여를 통해 달성한 강한 시너지 효과를 뚜렷하게 입증한다.

Claims (26)

  1. 화학식 I의 알킬 인지질 유도체를 포함하는, 포유동물에서 진균류에 의해 야기되는 질병 또는 병리생리학적 상태의 치료 또는 예방용 약제학적 조성물.
    화학식 I
    Figure 112013074005835-pct00073
    위의 화학식 I에서,
    W, X 및 Y는 독립적으로 산소 원자이고,
    R1은 -R5이고,
    R2는 -R8이고,
    R5는 독립적으로 C8-C30알킬 또는 C8-C30알케닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    R8은 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 헤테로사이클은
    (i) 4차 질소 원자인 하나의 헤테로원자를 갖는 5, 6 또는 7원의 포화 모노사이클릭 탄소 원자 환 시스템이고,
    여기서, 헤테로사이클이 치환될 경우 하나 이상의 라디칼 R12로 치환되고, 2개 이상일 경우 라디칼 R12는 서로 독립적으로 동일하거나, 부분적으로 동일하거나 상이하고,
    R12는 서로 독립적으로 수소 원자, C1-C18알킬, C2-C18알케닐, C2-C18알키닐, C1-C12알킬-페닐, 및 (C1-C12알킬)s-B-(C1-C12알킬)t-C-(C1-C12알킬)u로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    B 및 C는 서로 독립적으로 산소 원자이며,
    s, t 및 u는 서로 독립적으로 1이다.
  2. 제1항에 있어서, 알킬 인지질 유도체가
    Figure 112013074005835-pct00134
    Figure 112013074005835-pct00135
    Figure 112013074005835-pct00136
    Figure 112013074005835-pct00137
    Figure 112013074005835-pct00138
    Figure 112013074005835-pct00139
    Figure 112013074005835-pct00140
    Figure 112013074005835-pct00141
    Figure 112013074005835-pct00142
    Figure 112013074005835-pct00143
    Figure 112013074005835-pct00144
    화합물 293
    Figure 112013074005835-pct00145
    및
    화합물 302
    Figure 112013074005835-pct00146
    로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 약제학적 조성물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 진균류가, 아브시디아 종(Absidia spp.), 아크레모니움 종(Acremonium spp.), 알터나리아 종(Alternaria spp.), 아스퍼질루스 종(Aspergillus spp.), 비폴라리스 종(Bipolaris spp.), 칸디다 종(Candida spp.), 클라도피알로포라 종(Cladophialophora spp.), 클라도스포리움 종(Cladosporium spp.), 코시디오이데스 종(Coccidioides spp.), 코니오티리움 종(Coniothyrium spp.), 크립토코쿠스 종(Cryptococcus spp.), 쿠니가멜라 종(Cunninghamella spp.), 쿠르불라리아 종(Curvularia spp.), 에피데르모피톤 종(Epidermophyton spp.), 엑소피알라 종(Exophiala spp.), 엑세로힐룸 종(Exserohilum spp.), 폰세카애 종(Fonsecaea spp.), 푸사리움 종(Fusarium spp.), 히스토플라스마 종(Histoplasma spp.), 라카지아 종(Lacazia spp.), 라시오디플로디아 종(Lasiodiplodia spp.), 렙토스패리아 종(Leptosphaeria spp.), 마두렐라 종(Madurella spp.), 미크로스포룸 종(Microsporum spp.), 무코르 종(Mucor spp.), 무코랄레스 종(Mucorales spp.), 네오테스투디나 종(Neotestudina spp.), 오크로코니스 종(Ochroconis spp.), 오니코콜라 종(Onychocola spp.), 패실로마이세스 종(Paecilomyces spp.), 파라코키디오데스 종(Paracoccidioides spp.), 페니실리움 종(Penicillium spp.), 피알로포라 종(Phialophora spp.), 슈달레세리아 종(Pseudallesheria spp.), 피레노캐타 종(Pyrenochaeta spp.), 리조무코르 종(Rhizomucor spp.), 리조푸스 종(Rhizopus spp.), 세도스포리움 종(Scedosporium spp.), 스코풀라리옵시스 종(Scopulariopsis spp.), 시탈리디움 종(Scytalidium spp.), 스포로티릭스 종(Sporothrix spp.), 트리코피톤 종(Trichophyton spp.) 및와지엘라 종(Wangiella spp.)으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 것인 약제학적 조성물.
  4. 제3항에 있어서, 진균류가 아브시디아 종, 아스퍼질루스 종, 비폴라리스 종, 칸디다 종, 크립토코쿠스 종, 쿠니가멜라 종, 엑소피알라 종, 푸사리움 종, 패실로마이세스 종, 리조푸스 종 및 세도스포리움 종으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 약제학적 조성물.
  5. 제3항에 있어서, 알킬 인지질 유도체가 화합물 1, 4, 5, 및 17로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 약제학적 조성물.
    화합물 1
    Figure 112013074005835-pct00147
    화합물 4
    Figure 112013074005835-pct00148
    화합물 5
    Figure 112013074005835-pct00149
    화합물 17
    Figure 112013074005835-pct00150
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서, 질병 또는 병리생리학적 상태가 아스퍼질러스병, 블라스토마이세스증, 칸디다증, 크로모블라스토마이세스증, 콕시디오이데스진균증, 효모균증, 피부진균증, 백선증, 히스토플라스마증, 로보진균증, 털곰팡이증, 진균종, 진균성 각질염, 안진균증, 조갑진균증, 이진균증, 파라코키디오데스증, 흑색진균증, 사모증, 전풍, 리노스포리듐증, 스포로트리쿰증, 수발백선, 두부백선, 체부백선, 완선, 황선, 흑색백선, 족부백선, 조갑백선, 및 접합균증으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 약제학적 조성물.
  7. 제1항 또는 제2항에 있어서, 포유동물이 사람, 소, 카우, 양, 돼지, 염소, 말, 조랑말, 당나귀, 버새, 노새, 산토끼, 집토끼, 고양이, 개, 기니아피그, 햄스터, 랫트 및 마우스로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 약제학적 조성물.
  8. 삭제
  9. 삭제
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