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ES2275717T3 - Moduladores selectivos del receptor de androgenos y metodos de utilizacion de los mismos. - Google Patents

Moduladores selectivos del receptor de androgenos y metodos de utilizacion de los mismos. Download PDF

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ES2275717T3
ES2275717T3 ES01964368T ES01964368T ES2275717T3 ES 2275717 T3 ES2275717 T3 ES 2275717T3 ES 01964368 T ES01964368 T ES 01964368T ES 01964368 T ES01964368 T ES 01964368T ES 2275717 T3 ES2275717 T3 ES 2275717T3
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ES
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androgen receptor
compound
selective
nhcoch
anabolic
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ES01964368T
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James Dalton
Duane D. Miller
Donghua Yin
Yali He
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Original Assignee
University of Tennessee Research Foundation
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Abstract

Un compuesto selectivo modulador del receptor de andrógenos, que supone un ligando no esteroideo para el receptor de andrógenos con actividad anabólica y androgénica in vivo y que tiene la siguiente fórmula: en la que X es un O; Z es NO2, CN, COR o CONHR; Y es I, CF3, Br, Cl o SnR3; R es un grupo alquilo o un OH; y Q es acetamido o trifluoroacetamido.

Description

Moduladores selectivos del receptor de andrógenos y métodos de utilización de los mismos.
Campo de la invención
La presente invención está relacionada con una nueva clase de agentes dirigidos hacia el receptor de andrógenos (ADRA) selectivos de tejido que muestran una actividad anabólica y androgénica de un ligando no esteroideo del receptor de andrógenos. Los agentes definen una nueva subclase de compuestos que son moduladores del receptor de andrógenos selectivos de tejido (MORAST) útiles en el tratamiento hormonal masculino como el tratamiento restitutivo con testosterona oral, la contracepción masculina y el tratamiento del cáncer de próstata. Estos agentes también se administran a pacientes para el tratamiento de la sarcopenia, de la falta de libido, de la osteoporosis, de la eritropoyesis y de la fertilidad.
Antecedentes de la invención
El receptor de andrógenos ("RA") es una proteína reguladora transcripcional activada mediante ligando que interviene en la inducción del desarrollo y la función sexual masculinos a través de su actividad con los andrógenos endógenos. Los andrógenos se conocen en general como las hormonas sexuales masculinas. Sin embargo, los andrógenos también desempeñan un papel central en la fisiología y la reproducción femeninas. Las hormonas androgénicas son esteroides que el organismo produce en los testículos y en el córtex de la glándula adrenal y que pueden sintetizarse en el laboratorio. Los esteroides androgénicos desempeñan una función importante en una variedad de procesos fisiológicos que incluyen el desarrollo y el mantenimiento de las características sexuales masculinas como la masa ósea y muscular, el crecimiento prostático, la espermatogénesis y la distribución del vello corporal masculino (Matsumoto, Endocrinol. Met. Clin. N. Am. 23:857-75 [1994]). Los andrógenos esteroideos endógenos incluyen la testosterona y la dihidrotestosterona ("DHT"). La testosterona es el principal esteroide segregado por los testículos y es el principal andrógeno circulante que se encuentra en el plasma de los hombres. En una gran cantidad de tejidos periféricos, se transforma la testosterona a DHT por la acción de la enzima 5-alfa-reductasa. Así, se cree que la DHT funciona como el mediador intracelular en la mayoría de las acciones androgénicas (Zhou et al., Molec. Endocrinol. 9:208-18 [1995]). Otros andrógenos esteroideos incluyen ésteres de testosterona como los ésteres de cipionato, propionato, fenilpropionato, ciclopentilpropionato, isocarporato, enantato y decanoato, y otros andrógenos sintéticos como la 7-metil-nortestosterona ("MENT") y su éster de acetato (Sundaram et al., "7 Alpha-Methyl-Nortestosterone (MENT): The Optimal Androgen For Male Contraception", Ann. Med., 25:199-205 [1993] ["Sundaram"]). Debido a que el RA está implicado en el desarrollo y la función sexual masculinos, este receptor es una diana probable para llevar a cabo la contracepción masculina u otras formas de tratamiento mediante restitución hormonal. En las mujeres, el RA también regula la función sexual (es decir, la libido), la formación ósea y la
eritropoyesis.
El crecimiento de la población mundial y la concienciación social de sobre la cuestión de la planificación familiar han estimulado una gran cantidad de investigaciones sobre la contracepción. Independientemente de las condiciones en las que se encuentre, se trata de un tema complicado. Está cargado de estigmas sociales y culturales, implicaciones religiosas y, especialmente, de una preocupación importante relativa a la salud. Esta situación adquiere aún más gravedad cuando el tema se centra en la contracepción masculina. En el pasado, a pesar de que se ha dispuesto de dispositivos contraceptivos adecuados, la sociedad ha esperado que la mujer fuera la responsable de las decisiones y de sus consecuencias. Aunque la preocupación por las enfermedades de transmisión sexual han provocado que más hombres sean conscientes de la necesidad de desarrollar hábitos sexuales saludables y seguros, a menudo las mujeres todavía llevan la principal carga de tomar la decisión acerca de la contracepción. Las mujeres disponen de una serie de opciones, desde dispositivos mecánicos temporales como esponjas y diafragmas hasta dispositivos químicos temporales como los espermicidas. También disponen de opciones más permanentes, como dispositivos físicos tipo DIU y cervical caps, además de tratamientos químicos más permanentes como las píldoras anticonceptivas y los implantes subcutáneos. No obstante, hasta la fecha las únicas opciones de que disponen los hombres son el uso de preservativos o someterse a una vasectomía. Pero la utilización de preservativos no está bien considerada por muchos hombres porque reduce la sensibilidad sexual, interrumpe la espontaneidad sexual y existe una posibilidad significativa de embarazo debido a ruptura o mal uso del mismo. La vasectomía tampoco goza de popularidad. Si los hombres dispusieran de métodos anticonceptivos más prácticos, especialmente métodos a largo plazo que no requieran una actividad de preparación inmediatamente previa al acto sexual, estos métodos podrían aumentar de forma significativa la probabilidad de que los hombres tomaran una mayor responsabilidad en la contracepción.
La administración de los esteroides masculinos (p. ej. la testosterona y sus derivados) ha representado una especial promesa a este respecto debido a las propiedades combinadas de estos compuestos de supresión de gonadotropinas y restitución androgénica (Steinberger et al., "Effect of Chronic Adminstration of Testosterone Enanthate on Sperm Production and Plasma Testosterone, Follicle Stimulating Hormone, and Luteinizing Hormone Levels: A Preliminary Evaluation of a Possible Male Contraceptive", Fertility and Sterility 28:1320-28 [1977]). La administración crónica de dosis elevadas de testosterona anula completamente la producción de espermatozoides (azoospermia) o la reduce a un nivel muy bajo (oligozoospermia). No se conoce el grado de supresión espermatogénica necesario para producir infertilidad. Sin embargo, un informe reciente de la Organización Mundial de la Salud muestra que la inyección semanal de testosterona enantato intramuscular dan lugar a azoospermia o a una oligozoospermia grave/acusada (es decir, menos de 3 millones de espermatozoides por ml) e infertilidad en el 98% de los hombres tratados (World Health Organization Task Force on Methods for the Regulation of Male Fertility. "Contraceptive Efficacy of Testosterone-Induced Azoospermia and Oligospermia in Normal Men", Fertility and Sterility 65:821-29 [1996]).
Se han desarrollado una diversidad de ésteres de testosterona que son de absorción más lenta tras la inyección intramuscular y, por tanto, conducen a un mayor efecto androgénico. El enantato de testosterona es el más utilizado de estos ésteres, pero, a pesar de que ha resultado valioso para el establecimiento de la fiabilidad de agentes hormonales en la contracepción masculina, presenta varios inconvenientes como la necesidad de inyecciones semanales y la presencia de niveles máximos suprafisiológicos de testosterona inmediatamente después de la inyección intramuscular (Wu, "Effects of Testosterone Enanthate in Normal Men: Experience From a Multicenter Contraceptive Efficacy Study", Fertility and Sterility 65:626-36 [1996]).
Hace muchos años que se conocen los ligandos esteroideos que se unen al RA y que actúan como andrógenos (p. ej. testosterona enantato) o como antiandrógenos (p. ej. ciproterona acetato), y se utilizan en la práctica clínica (Wu, 1988). Aunque los andrógenos no esteroideos se utilizan clínicamente para el tratamiento del cáncer de próstata dependiente de hormonas, no se han descrito andrógenos no esteroideos. Es por esta razón que la investigación de anticonceptivos masculinos se ha centrado exclusivamente en compuestos esteroideos.
La patente WO 98/53826 describe compuestos no esteroideos de utilidad en el tratamiento con hormonas masculinas, que se unen al receptor de andrógenos y activan la transcripción in vitro en un sistema receptor. La patente estadounidense US 4 636 505 describe compuestos de acilanilina con actividad antiandrogénica, procesos para su fabricación y composiciones farmacéuticas que los contienen.
Resumen de la invención
Esta invención proporciona una nueva clase de agentes dirigidos hacia el receptor de andrógenos (ADRA) selectivos de tejido. Los agentes definen una nueva subclase de compuestos que son moduladores del receptor de andrógenos selectivos de tejidos (MORAST) que son útiles en el tratamiento restitutivo con testosterona oral, la anticoncepción masculina, el mantenimiento del deseo sexual en mujeres, la osteoporosis, el tratamiento del cáncer de próstata y el análisis por imagen del cáncer de próstata. Estos agentes suponen un ligando no esteroideo para el RA que presenta una inesperada actividad anabólica y androgénica in vivo selectiva de tejido. Estos agentes actúan de forma selectiva como agonistas parciales en algunos tejidos, mientras que en otros actúan como agonistas totales, y proporcionan un nuevo e inesperado sistema de producir efectos androgénicos o anabólicos selectivos de tejido. La invención además proporciona una nueva clase de compuestos agonistas no esteroideos. La invención proporciona también composiciones que contienen los compuestos selectivos moduladores de andrógenos o los compuestos agonistas no esteroideos, métodos de unirse al RA y la utilización de los compuestos de la invención para la preparación de un medicamento destinado a la supresión de la espermatogénesis, al tratamiento hormonal, al tratamiento de un trastorno relacionado con hormonas y al tratamiento del cáncer de próstata.
La presente invención está relacionada con un compuesto selectivo modulador del receptor de andrógenos que supone un ligando no esteroideo para el receptor de andrógenos con actividad anabólica y androgénica in vivo selectiva de tejidos, estando el compuesto selectivo modulador del receptor de andrógenos representado por la estructura de fórmula I:
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1 
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en la que
X es O
Z es NO_{2}, CN, COR o CONHR;
Y es I, CF_{3}, Br, Cl o SnR_{3};
R es un grupo alquilo o arilo o un OH; y
Q es acetamido o trifluoroacetamido.
La presente invención también está relacionada con un compuesto selectivo modulador del receptor de andrógenos que supone un ligando no esteroideo para el receptor de andrógenos que posee una actividad anabólica y androgénica in vivo selectiva de tejido, estando el compuesto selectivo modulador del receptor de andrógenos representado por la estructura de fórmula VII:
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2 
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La presente invención también está relacionada con un método de unión de un compuesto selectivo modulador del receptor de andrógenos a un receptor de andrógenos, que incluye la entrada en contacto del receptor de andrógenos con el compuesto selectivo modulador del receptor de andrógenos bajo unas condiciones que sean efectivas para que dicha unión tenga lugar. En otra realización, el compuesto es el Compuesto VII.
Otro aspecto de la presente invención está relacionado con la utilización del compuesto MORAST para la preparación de un medicamento destinado a la supresión de la espermatogénesis en un sujeto. En una realización, el compuesto es el Compuesto I. En otra realización, el compuesto es el Compuesto VII.
La presente invención también está relacionada con la utilización del compuesto MORAST para la preparación de un medicamento para el tratamiento hormonal con el fin de conseguir un cambio en un trastorno andrógeno-dependiente. En una realización, el compuesto es el Compuesto I. En otra realización, el compuesto es el Compuesto VII.
La presente invención también está relacionada con la utilización del compuesto MORAST para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de un sujeto que padece un trastorno relacionado con hormonas para provocar un cambio en el trastorno andrógeno-dependiente.
La presente invención está relacionada también con la utilización del compuesto MORAST para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de un sujeto que padece de cáncer de próstata. En una realización, el compuesto es el Compuesto I. En otra realización, el compuesto es el Compuesto VII.
La presente invención está relacionada con composiciones y una composición farmacéutica que contienen un modulador selectivo del receptor de andrógenos y un transportador adecuado, diluyente o sal. En una realización, el compuesto es el Compuesto I. En otra realización, el compuesto es el Compuesto VII.
Los nuevos compuestos selectivos moduladores del receptor de andrógenos (MORAST) de la presente invención, tanto en solitario como formando parte de una composición, son útiles para el tratamiento en mujeres y hombres de una diversidad de trastornos relacionados con hormonas como los siguientes: hipogonadismo, sarcopenia, relacionados con la eritropoyesis, relacionados con la función eréctil, falta de libido, osteoporosis y relacionados con la fertilidad. Además, los compuestos selectivos moduladores del receptor de andrógenos sirven para el tratamiento restitutivo con testosterona oral y el tratamiento del cáncer de próstata. En una realización, el compuesto es el Compuesto I. En otra realización, el compuesto es el Compuesto VII.
Los compuestos selectivos moduladores del receptor de andrógenos de la presente invención ofrecen una ventaja significativa respecto al tratamiento con andrógenos esteroideos ya que se ha demostrado que los compuestos selectivos moduladores del receptor de andrógenos y los compuestos agonistas no esteroideos de la presente invención muestran in vivo una actividad anabólica y androgénica selectiva de tejidos de su ligando no esteroideo para el receptor de andrógenos. Además, los compuestos noveles selectivos moduladores del receptor de andrógenos de la presente invención no conllevan efectos secundarios graves, son lábiles al metabolismo oxidativo, no presentan modos de administración incómodos ni elevados costes, y aún así presentan las ventajas de una biodisponibilidad oral, una falta de reacciones cruzadas con otros receptores esteroideos y unos periodos de vida media biológica largos. En una realización, el compuesto es el Compuesto I. En otra realización, el compuesto es el Compuesto
VII.
Breve descripción de las figuras
La presente invención se comprenderá y apreciará más a fondo a partir de la siguiente descripción detallada junto con las figuras anexas en las que se presenta lo siguiente:
Figura 1: Actividad anabólica y androgénica de (S)-GTx-007 en ratas. Las ratas se dividieron en cuatro grupos: no tratadas (control intacto), castradas (control castrado), tratadas con testosterona propionato (TP) o tratadas con S-GTx-007; y se determinó el aumento de peso corporal y el peso de los tejidos que responden a los andrógenos (próstata, vesículas seminales y músculo elevador del ano).
Figura 2: Actividad anabólica y androgénica de S-GTx-007 en ratas. Las ratas se dividieron en cuatro grupos: no tratadas (control intacto), castradas (control castrado), tratadas con 0,1; 0,3; 0,5; 0,75 y 1,0 mg/día de testosterona propionato (TP) o tratadas con 0,1; 0,3; 0,5; 0,75 y 1,0 mg/día de S-GTx-007; y se determinó el aumento de peso corporal y el peso de los tejidos que responden a los andrógenos (próstata, vesículas seminales y músculo elevador del ano).
Figura 3: Actividad anabólica y androgénica de S-GTx-014 en ratas. Las ratas se dividieron en cuatro grupos: no tratadas (control intacto), castradas (control castrado), tratadas con 0,1; 0,3; 0,5; 0,75 y 1,0 mg/día de testosterona propionato (TP) o tratadas con 0,1; 0,3; 0,5; 0,75 y 1,0 mg/día de S-GTx-014; y se determinó el aumento de peso corporal y el peso de los tejidos que responden a los andrógenos (próstata, vesículas seminales y músculo elevador del ano).
Figura 4: Perfiles de concentración plasmática media de S-GTx-007 frente al tiempo en perros de la raza beagle tras la administración intravenosa de 3 y 10 mg/kg.
Figura 5: Perfiles de concentración plasmática media de S-GTx-007 frente al tiempo en perros de la raza beagle tras la administración oral de 10 mg/kg en solución.
Figura 6: Perfiles de concentración plasmática media de S-GTx-007 frente al tiempo en perros de la raza beagle tras la administración oral del compuesto en cápsulas de 10 mg/kg.
Figura 7: Efectos de GTx-014 y GTx-007 en los niveles de LH.
Figura 8: Efectos de GTx-014 y GTx-007 en los niveles de FSH.
Figura 9: Esquema de síntesis de GTx-007.
Descripción detallada de la invención
La invención que nos ocupa proporciona una nueva clase de agentes/fármacos dirigidos hacia el receptor de andrógenos (ADRA). Estos fármacos definen una nueva subclase de compuestos moduladores del receptor de andrógenos selectivos de tejidos (MORAST) que son útiles en el tratamiento restitutivo con testosterona oral, la contracepción masculina y el tratamiento del cáncer de próstata. Estos fármacos suponen un ligando no esteroideo para el receptor de andrógenos que posee una inesperada actividad anabólica y androgénica in vivo selectiva de tejido. La invención también aporta composiciones que contienen compuestos selectivos moduladores androgénicos y métodos de unión a un receptor de andrógenos, así como su utilización en la preparación de un medicamento destinado a la supresión de la espermatogénesis, al tratamiento hormonal, al tratamiento de un trastorno relacionado con hormonas y al tratamiento del cáncer de próstata.
Los compuestos descritos en este documento definen una nueva clase de moduladores selectivos del receptor de andrógenos (MORAST) que muestran unos efectos anabólicos potentes (p. ej. aumento de la masa muscular) junto con una menor actividad androgénica (p. ej. aumento del tamaño de la próstata). Esta nueva clase de fármacos presenta varias ventajas respecto a los andrógenos no selectivos, incluyendo posibles aplicaciones terapéuticas para la modulación de la fertilidad, la eritropoyesis, la osteoporosis o la libido en hombres y mujeres, y aplicaciones en hombres que padezcan cáncer de próstata o se encuentren en situación de riesgo de padecerlo. En una realización, el compuesto es el Compuesto I. En otra realización, el compuesto es el Compuesto VII.
Además, en una realización determinada los compuestos presentan una actividad farmacológica específica de tejido. Como se muestra en las figuras 7 y 8, el compuesto VII no inhibe los niveles de LH a dosis capaces de provocar una estimulación máxima del crecimiento del músculo elevador del ano y no inhibe los niveles de FSH a dosis capaces de provocar una estimulación máxima del crecimiento del músculo elevador del ano.
La presente invención está relacionada con un compuesto selectivo modulador del receptor de andrógenos que supone un ligando no esteroideo para el receptor de andrógenos con actividad anabólica y androgénica in vivo selectiva de tejido, estando el compuesto selectivo modulador del receptor de andrógenos representado por la estructura de fórmula I:
3
en la que
X es O
Z es NO_{2}, CN, COR o CONHR;
Y es I, CF_{3}, Br, Cl o SnR_{3};
R es un grupo alquilo o arilo o un OH; y
Q es acetamido o trifluoroacetamido.
La presente invención también está relacionada con un compuesto selectivo modulador del receptor de andrógenos que supone un ligando no esteroideo para el receptor de andrógenos que posee una actividad anabólica y androgénica in vivo selectiva de tejido, estando el compuesto selectivo modulador del receptor de andrógenos representado por la estructura de fórmula VII:
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4 
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Los sustituyentes Z e Y pueden estar en cualquier posición del anillo de 5 ó 6 miembros que lleva estos sustituyentes (a partir de este momento referido como "anillo A"). De forma parecida, el sustituyente Q puede encontrarse en cualquier posición del anillo de 5 ó 6 miembros que lleva este sustituyente (a partir de ahora referido como "anillo B"). Se sobreentiende que cuando cualquiera de los miembros A_{1}-A_{11} o B_{1}-B_{11} de los anillos sea O o S, entonces estos miembros del anillo no están sustituidos. También se sobreentiende que cuando cualquiera de los miembros A_{1}-A_{11} o B_{1}-B_{11} de los anillos sea O o S, entonces la línea de puntos que une dichos elementos con otros miembros de los anillos representa un enlace simple.
En una realización, el anillo A puede ser cualquier tipo de anillo carbocíclico saturado o insaturado. En una realización, el anillo A es una anillo carbocíclico saturado de 6 miembros que puede no estar sustituido, estar monosustituido o estar polisustituido por cualquiera de los sustituyentes antes descritos. En una realización, el anillo A es un anillo carbocíclico saturado de 5 miembros que puede no estar sustituido, estar monosustituido o estar polisustituido por cualquiera de los sustituyentes antes descritos. En otra realización, el anillo A es un anillo carbocíclico de 6 miembros que contiene uno o varios enlaces dobles y que puede no estar sustituido, estar monosustituido o estar polisustituido por cualquiera de los sustituyentes antes descritos. En otra realización, el anillo A es un anillo carbocíclico de 5 miembros que contiene uno o varios enlaces dobles y que puede no estar sustituido, estar monosustituido o estar polisustituido por cualquiera de los sustituyentes antes descritos.
En otra realización, el anillo A incluye cualquier tipo de anillo heterocíclico saturado, insaturado o aromático. En otra realización, el anillo A es una anillo heterocíclico saturado de 6 miembros que puede no estar sustituido, estar monosustituido o estar polisustituido por cualquiera de los sustituyentes antes descritos. En una realización, el anillo A es un anillo heterocíclico saturado de 5 miembros que puede no estar sustituido, estar monosustituido o estar polisustituido por cualquiera de los sustituyentes antes descritos. En otra realización, el anillo A es un anillo heterocíclico de 6 miembros que contiene uno o varios enlaces dobles y que puede no estar sustituido, estar monosustituido o estar polisustituido por cualquiera de los sustituyentes antes descritos. En otra realización, el anillo A es un anillo heterocíclico de 5 miembros que contiene uno o varios enlaces dobles y que puede no estar sustituido, estar monosustituido o estar polisustituido por cualquiera de los sustituyentes antes descritos. En otra realización, el anillo A es un anillo heteroaromático de 6 miembros que puede no estar sustituido, estar monosustituido o estar polisustituido por cualquiera de los sustituyentes antes descritos. En otra realización, el anillo A es un anillo heteroaromático de 5 miembros que contiene uno o varios enlaces dobles y que puede no estar sustituido, estar monosustituido o estar polisustituido por cualquiera de los sustituyentes antes descritos.
Igualmente, el anillo B puede ser cualquier tipo de anillo carbocíclico saturado o insaturado. En una realización, el anillo B puede ser cualquier tipo de anillo carbocíclico saturado o insaturado. En una realización, el anillo B es una anillo carbocíclico saturado de 6 miembros que puede no estar sustituido, estar monosustituido o estar polisustituido por cualquiera de los sustituyentes antes descritos. En una realización, el anillo B es un anillo carbocíclico saturado de 5 miembros que puede no estar sustituido, estar monosustituido o estar polisustituido por cualquiera de los sustituyentes antes descritos. En otra realización, el anillo B es un anillo carbocíclico de 6 miembros que contiene uno o varios enlaces dobles y que puede no estar sustituido, estar monosustituido o estar polisustituido por cualquiera de los sustituyentes antes descritos. En otra realización, el anillo B es un anillo carbocíclico de 5 miembros que contiene uno o varios enlaces dobles y que puede no estar sustituido, estar monosustituido o estar polisustituido por cualquiera de los sustituyentes antes descritos.
En otra realización, el anillo B incluye cualquier tipo de anillo heterocíclico saturado, insaturado o aromático. En otra realización, el anillo B es una anillo heterocíclico saturado de 6 miembros que puede no estar sustituido, estar monosustituido o estar polisustituido por cualquiera de los sustituyentes antes descritos. En una realización, el anillo B es un anillo heterocíclico saturado de 5 miembros que puede no estar sustituido, estar monosustituido o estar polisustituido por cualquiera de los sustituyentes antes descritos. En otra realización, el anillo B es un anillo heterocíclico de 6 miembros que contiene uno o varios enlaces dobles y que puede no estar sustituido, estar monosustituido o estar polisustituido por cualquiera de los sustituyentes antes descritos. En otra realización, el anillo B es un anillo heterocíclico de 5 miembros que contiene uno o varios enlaces dobles y que puede no estar sustituido, estar monosustituido o estar polisustituido por cualquiera de los sustituyentes antes descritos. En otra realización, el anillo B es un anillo heteroaromático de 6 miembros que puede no estar sustituido, estar monosustituido o estar polisustituido por cualquiera de los sustituyentes antes descritos. En otra realización, el anillo B es un anillo heteroaromático de 5 miembros que contiene uno o varios enlaces dobles y que puede no estar sustituido, estar monosustituido o estar polisustituido por cualquiera de los sustituyentes antes descritos.
A continuación se nombran algunos ejemplos no limitantes de anillos A o B adecuados: anillos carbocíclicos como anillos de ciclopentano, ciclopenteno, ciclohexano o ciclohexeno; y anillos heterocíclicos como pirano, dihidropirano, tetrahidropirano, pirrol, dihidropirrol, tetrahidropirrol, piracina, dihidropiracina, tetrahidropiracina, pirimidina, dihidropirimidina, tetrahidropirimidona, pirazol, dihidropirazol, tetrahidropirazol, piperidina, piperacina, piridina, dihidropiridina, tetrahidropiridina, morfolina, tiomorfolina, furano, dihidrofurano, tetrahidrofurano, tiofeno, dihidrotiofeno, tetrahidrotiofeno, tiazol, imidazol, isoxazol y similares.
Al conjunto de receptores de las moléculas extracelulares de señalización se le denomina en este documento "receptores de señalización celular". Un gran número de receptores celulares de señalización son proteínas transmembrana que se encuentran en la superficie de una célula; cuando una molécula extracelular de señalización (p. ej. un ligando) se une a ellos, estos se activan generando una cascada de señales intracelulares que alteran el comportamiento de la célula. Por el contrario, en algunos casos, los receptores se encuentran en el interior de la célula y el ligando de señalización debe entrar en ella para activarlos; estas moléculas de señalización tienen que ser por tanto lo suficientemente pequeñas e hidrófobas para difundir a través de la membrana plasmática celular. En este caso nos referiremos a estos receptores en su conjunto como "receptores intracelulares de señalización celular".
Las hormonas esteroideas constituyen un ejemplo de moléculas pequeñas hidrófobas que difunden directamente o son transportadas a través de la membrana plasmática de células diana y se unen a receptores intracelulares de señalización celular. Estos receptores están relacionados entre sí a nivel estructural y constituyen la superfamilia de los receptores intracelulares (o superfamilia de los receptores de hormonas esteroideas). Los receptores de hormonas esteroideas incluyen receptores de progesterona, de estrógenos, de andrógenos, de glucocorticoides y de mineralocorticoides y numerosos receptores huérfanos. La presente invención está especialmente enfocada hacia receptores androgénicos y a todas sus formas.
Además de la unión de ligandos a los receptores, estos últimos pueden bloquearse mediante la unión de otra sustancia para evitar la unión de ligandos. La estructura tridimensional de la sustancia encaja en un espacio creado por la estructura tridimensional del receptor en una configuración de tipo esfera-fosa.
Cuanto mejor encaje la esfera en la fosa, más fuertemente quedará fijada a ella. Este fenómeno se denomina afinidad. Si la afinidad de una sustancia es lo suficientemente elevada, competirá con la hormona y se unirá al sitio de unión con mayor frecuencia. En función del tejido, la unión del ligando también puede conducir a un reclutamiento de otras proteínas importantes para la transducción de la señal. Estas proteínas, que se conocen como coactivadoras y coinhibidoras, participan en la transducción de señal y pueden estar inducidas o inhibidas de forma selectiva por la unión de un ligando. Una vez unido, las señales se envían a través del receptor hacia el interior de las células provocando una respuesta determinada de estas últimas. Este proceso se denomina activación. Por lo tanto, durante este proceso, el receptor activado regula de forma directa la transcripción de genes específicos. Pero la sustancia y el receptor pueden constar de ciertos atributos, además de la afinidad, que activen la célula. Se pueden formar enlaces químicos entre los átomos de la sustancia y los átomos del receptor. En ocasiones esto conlleva un cambio en la configuración del receptor, lo cual es suficiente para iniciar el proceso de activación (llamado transducción de señal). Como resultado de esto, se pueden generar sustancias que se unen a los receptores y los activan (llamadas agonistas de los receptores) o los inactivan (llamadas antagonistas de los receptores).
La presente invención está dirigida hacia compuestos selectivos moduladores del receptor de andrógenos que son compuestos agonistas y, por lo tanto, sirven para unirse a receptores de hormonas esteroideas y activarlos. Los compuestos no son esteroideos. Se prefiere que el compuesto agonista de la presente invención sea un agonista que se una al receptor de andrógenos. Se prefiere que el compuesto tenga una elevada afinidad por el receptor de andrógenos. El compuesto puede unirse tanto de forma reversible como irreversible al receptor de andrógenos. El compuesto de la presente invención puede contener un grupo funcional (marcador de afinidad) que permite la alquilación del receptor de andrógenos (es decir, la formación de enlaces covalentes). Por lo tanto, en este caso el compuesto se une de forma irreversible al receptor y, en consecuencia, no puede ser desplazado por un esteroide como, por ejemplo, los ligandos endógenos dihidrotestosterona y testosterona. No obstante, es preferible que los compuestos de la presente invención se unan de forma reversible al receptor de andrógenos.
De acuerdo con un aspecto de la presente invención, se proporciona un método para unir los compuestos selectivos moduladores del receptor de andrógenos mediante la entrada en contacto del receptor con un compuesto selectivo modulador del receptor de andrógenos bajo unas condiciones efectivas para que se produzca la unión de ambos. La unión de los compuestos selectivos moduladores del receptor de andrógenos con el receptor de andrógenos permite que los compuestos de la presente invención sean de utilidad en una serie de tratamientos hormonales tanto en hombres como en mujeres. Los compuestos agonistas se unen al receptor de andrógenos y lo activan. La unión del compuesto agonista puede ser reversible o irreversible, pero se prefiere que sea reversible.
De acuerdo con un aspecto de la presente invención, se proporciona la utilización de un compuesto selectivo modulador del receptor de andrógenos para la preparación de un medicamento destinado a la supresión de la espermatogénesis.
De acuerdo con otro aspecto de la presente invención, se aporta la utilización de un compuesto selectivo del receptor de andrógenos para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento hormonal de un paciente que, p. ej., padece un trastorno andrógeno-dependiente. Los trastornos andrógeno-dependientes que pueden tratarse según la presente invención incluyen aquellos trastornos asociados con el envejecimiento, como el hipogonadismo, la sarcopenia, los relacionados con la eritropoyesis, la osteoporosis y cualquier otro trastorno del que se determine su dependencia a niveles bajos de andrógenos (p. ej. de testosterona). En una realización, el compuesto selectivo modulador del receptor de andrógenos se administra solo.
De acuerdo con otro aspecto de la presente invención, se proporciona la utilización de un compuesto selectivo modulador del receptor de andrógenos para la preparación de un medicamento para el tratamiento de un sujeto que padece cáncer de próstata. En una realización, el compuesto selectivo modulador del receptor de andrógenos es selectivo para el receptor de andrógenos o de testosterona.
De acuerdo con un aspecto de la presente invención, se proporciona un método para unir los compuestos agonistas no esteroideos de la presente invención a un receptor de andrógenos mediante la puesta en contacto del receptor con un compuesto agonista no esteroideo bajo unas condiciones efectivas para que se produzca la unión de los mismos. Esta unión permite que los compuestos de la presente invención sean útiles en una serie de tratamientos hormonales tanto en hombres como en mujeres. Los compuestos agonistas se unen al receptor de andrógenos y lo activan. Esta unión puede ser reversible o irreversible, es preferible que sea reversible.
De acuerdo con un aspecto de la presente invención, se aporta un método para modular la espermatogénesis que consiste en poner en contacto un receptor de andrógenos de un paciente con un compuesto agonista no esteroideo bajo unas condiciones efectivas para que se pueda unir el compuesto selectivo modulador del receptor de andrógenos con el receptor de andrógenos y así incrementar o disminuir la producción de espermatozoides. progestina. En aún otra realización, el compuesto agonista no esteroideo se administra en combinación con estrógenos.
De acuerdo con otro aspecto de la presente invención, se proporciona un método para el tratamiento de un sujeto que padezca cáncer de próstata. El método comprende la administración a un sujeto de una cantidad efectiva de un compuesto agonista no esteroideo. En una realización, el compuesto agonista no esteroideo es selectivo para el receptor de andrógenos o de testosterona.
Los compuestos de la presente invención presentan un centro asimétrico y pueden ser los isómeros R, S o una mezcla de ambos. En una realización, los compuestos son mezclas racémicas de los enantiómeros R y S. En otra realización, los compuestos son enantiómeros R esencialmente puros. En otra realización, los compuestos son enantiómeros S esencialmente puros. En este documento se define "esencialmente puro" como la existencia de una preponderancia de un isómero superior al 95%, aproximadamente. En los casos en que los procesos antes descritos para la preparación de los compuestos utilizados en la invención generen mezclas de estereoisómeros, estos isómeros pueden separarse mediante técnicas convencionales como la cromatografía preparativa. Los compuestos pueden prepararse en forma racémica o bien se pueden preparar enantiómeros individuales mediante síntesis enantioespecífica o bien mediante resolución.
Tal como aquí se emplea, la expresión "composición farmacéutica" implica cantidades terapéuticamente efectivas del compuesto MORAST de la presente invención, así como diluyentes, conservantes, solubilizantes, emulsionantes, adyuvantes o transportadores. Una "cantidad terapéuticamente efectiva", tal como aquí se emplea, se refiere a aquella cantidad que proporciona un efecto terapéutico según un trastorno y un régimen de administración determinados. Estas composiciones son líquidos o formulaciones liofilizadas o deshidratadas de algún otro modo, e incluyen diluyentes que contienen diversos tipos de tampón (p. ej. Tris-HCl, acetato, fosfato), pH y fuerza iónica, aditivos como la albúmina o la gelatina para evitar la adhesión a superficies, detergentes (p. ej. Tween 20, Tween 80, Pluronic F68, sales de ácidos biliares), agentes solubilizantes (p. ej. glicerol, polietilenglicerol), antioxidantes (p. ej. ácido ascórbico, metabisulfito sódico), conservantes (p. ej. timerosal, bencil alcohol, parabenos), sustancias de carga o modificadores de la tonicidad (p. ej. lactosa, manitol), enlace covalente de polímeros como de polietilenglicol a la proteína, complejación con iones metálicos, o incorporación del material en el interior o la superficie de preparaciones particuladas de compuestos poliméricos como el ácido poliláctico, el ácido poliglicólico, hidrogeles, etc., o sobre liposomas, microemulsiones, micelas, vesículas unilaminares o multilaminares, eritrocitos fantasma o esferoplastos. Estas composiciones influirán en el estado físico, la solubilidad, la estabilidad, la tasa de liberación in vivo y la tasa de aclaramiento in vivo. Las composiciones de liberación sostenida o controlada incluyen la formulación en depots lipofílicos (p. ej. ácidos grasos, ceras o aceites).
La invención también incluye composiciones particuladas recubiertas con polímeros (p. ej. poloxámeros o poloxaminas). Otras realizaciones de las composiciones de la invención incorporan formas particuladas, recubrimientos protectores, inhibidores de la proteasa o potenciadores de la permeación para diversas vías de administración que incluyen la parenteral, la pulmonar, la nasal y la oral. En una realización, la composición farmacéutica se administra por vía parenteral, paracancerosa, transmucosa, transdérmica, intramuscular, intravenosa, intradérmica, subcutánea, intraperitoneal, intraventricular, intracraneal e intratumoral.
Además, los "transportadores farmacéuticamente aceptables", tal como aquí se emplea el término, son muy conocidos en el ámbito e incluyen, entre otros, el tampón fosfato 0,01-0,1 M, o más preferiblemente 0,05 M, o bien solución salina al 0,8%. Asimismo, estos transportadores farmacéuticamente aceptables pueden ser soluciones, suspensiones o emulsiones acuosas o no acuosas. Algunos ejemplos de disolventes no acuosos son el propilenglicol, el polietilenglicol, los aceites vegetales como el aceite e oliva y los ésteres orgánicos inyectables como el etiloleato. Los transportadores acuosos incluyen soluciones, suspensiones o emulsiones alcohólicas/acuosas, como por ejemplo los medios salinos y los tamponados.
Los vehículos parenterales incluyen los siguientes: solución de cloruro sódico, dextrosa en Ringer, cloruro sódico con dextrosa, Ringer con lactato y aceites fijos. Entre los vehículos intravenosos se encuentran los agentes de compensación de líquidos, nutrientes o electrolitos, como los basados en dextrosa en Ringer y similares. También puede haber conservantes u otros aditivos como por ejemplo, antibióticos, antioxidantes, agentes quelantes, gases inertes y similares.
Las composiciones de liberación controlada o sostenida incluyen la formulación en depots lipofílicos (p. ej. ácidos grasos, ceras o aceites). La invención también incluye composiciones particuladas recubiertas con polímeros (p. ej. poloxámeros o poloxaminas) y el compuesto acoplado a anticuerpos dirigidos frente a receptores específicos de tejidos, ligandos o antígenos, o acoplados a ligandos de receptores específicos de tejido.
Otras realizaciones de las composiciones de la invención incorporan formas particuladas, recubrimientos protectores, inhibidores de la proteasa o potenciadores de la permeación para diversas vías de administración que incluyen la parenteral, la pulmonar, la nasal y la oral.
Se sabe que los compuestos modificados por el enlace covalente de polímeros hidrosolubles como el polietilenglicol, copolímeros del polietilenglicol y polipropilenglicol, carboximetilcelulosa, dextrano, polivinil alcohol, polivinilpirrolidona o poliprolina muestran una vida media en sangre considerablemente mayor tras su inyección por vía intravenosa que la que muestran los compuestos sin modificar correspondientes (Abuchowski et al., 1981; Newmark et al., 1982; y Katre et al., 1987). Estas modificaciones también pueden incrementar la solubilidad del compuesto en solución acuosa, eliminar la agregación, potenciar la estabilidad física y química del compuesto y reducir considerablemente la inmunogenicidad y la reactividad del compuesto. Por lo tanto, es posible alcanzar la actividad biológica in vivo deseada mediante la administración de estos aductos formados por el compuesto y un polímero en una menor frecuencia o en dosis más bajas que con el compuesto sin modificar.
Aún en otra realización, la composición farmacéutica puede administrarse mediante un sistema de liberación controlada. Por ejemplo, el fármaco puede administrarse mediante infusión intravenosa, una bomba de infusión implantable, un parche transdérmico, liposomas u otros modos de administración. En una realización, se puede utilizar una bomba (véase Langer, supra; Sefton, CRC Crit. Ref. Biomed. Eng. 14:201 [1987]; Buchwald et al., Surgery 88:507 [1980]; Saudek et al., N. Engl. J. Med. 321:574 [1989]). En otra realización se pueden utilizar materiales poliméricos. En aún otra realización, se puede situar un sistema de liberación controlada cerca de la diana terapéutica, es decir, el cerebro, lo cual requiere solamente una fracción de la dosis sistémica (véase, p. ej., Goodson, en Medical Applications of Controlled Release, supra, vol. 2, pp. 115-138 [1984]). Preferiblemente se introduce en un sujeto un dispositivo de liberación controlada en una zona cercana al lugar de activación inmunitaria defectuosa o a un tumor. En la revisión de Langer (Science 249:1527-1533 [1990]) se comentan otros sistemas de liberación controlada.
La preparación farmacéutica puede contener solamente el modulador selectivo del receptor de andrógenos, o bien incluir también un transportador farmacéuticamente aceptable; puede además estar en forma líquida o sólida como las siguientes: comprimidos, polvos, cápsulas, implantes, soluciones, suspensiones, elixires, emulsiones, geles, cremas o supositorios, incluidos los supositorios rectales y los uretrales. Los transportadores farmacéuticamente aceptables incluyen gomas, almidones, azúcares, materiales celulósicos y mezclas de los mismos. La preparación farmacéutica que contiene el modulador selectivo del receptor de andrógenos puede administrarse a un sujeto a través de, por ejemplo, implantación subcutánea de un pellet o implante; en otra realización, el implante ofrece una liberación controlada del modulador selectivo del receptor de andrógenos durante un periodo de tiempo. La preparación también puede administrarse por inyección intravenosa, intraarterial o intramuscular de una preparación líquida, mediante administración oral de una preparación líquida o sólida o mediante aplicación tópica. La administración también puede llevarse a cabo mediante un supositorio rectal o bien uno uretral.
Las preparaciones farmacéuticas de la invención se pueden preparar utilizando procedimientos conocidos de disolución, mezcla, granulación o formación de comprimidos. En el caso de la administración oral, los moduladores selectivos del receptor de andrógenos o sus derivados fisiológicamente tolerados, como sales, ésteres, N-óxidos y similares, se mezclan con los aditivos habituales para este propósito, como transportadores, estabilizantes o diluyentes inertes, y se convierten por métodos habituales en una forma adecuada para su administración, como comprimidos, comprimidos recubiertos, cápsulas de gelatina dura o blanda y soluciones acuosas, alcohólicas u oleosas. Algunos ejemplos de transportadores inertes adecuados son bases de comprimidos convencionales, como la lactosa, sacarosa o el almidón de maíz, en combinación con aglutinantes como la goma arábiga, el almidón de maíz y la gelatina, con agentes disgregantes como el almidón de maíz, el almidón de patata y el ácido algínico, o con un lubricante como el ácido esteárico o el estearato de magnesio.
Algunos ejemplos de transportadores o disolventes oleosos adecuados son aceites vegetales o animales como el aceite de girasol o el aceite de hígado de pescado. Las preparaciones pueden realizarse tanto en forma de gránulos secos como húmedos. En el caso de la administración parenteral (inyección subcutánea, intravenosa, intraarterial o intramuscular) los fármacos MORAST o los fármacos agonistas no esteroideos o sus derivados fisiológicamente tolerados (como sales, ésteres, N-óxidos y similares) se convierten en una solución, suspensión o emulsión, si se desea con las sustancias habituales adecuadas para este fin como por ejemplo solubilizantes u otros coadyuvantes. Algunos ejemplos son: líquidos estériles como el agua y aceites, con o sin la adición de un tensioactivo u otros adyuvantes farmacéuticamente aceptables. Algunos ejemplos de aceites adecuados son los de origen animal, vegetal, sintético o del petróleo como por ejemplo el aceite de cacahuete, el aceite de soja o el aceite mineral. En general, los transportadores líquidos preferidos, y en especial para soluciones inyectables, son los siguientes: agua, solución salina, dextrosa acuosa y soluciones de glúcidos relacionados, y glicoles como los propilenglicoles o polietilenglicoles.
La preparación de composiciones farmacéuticas que contengan un componente activo es un proceso ampliamente conocido en el campo. Normalmente estas composiciones se preparan como aerosoles del polipéptido administrados en la nasofaringe o bien como inyectables en forma de solución líquida o suspensión líquida; sin embargo, también se pueden preparar formas sólidas aptas para disolver o suspender en un líquido antes de la inyección. La preparación también puede emulsionarse. El ingrediente terapéutico activo a menudo se mezcla con excipientes que son farmacéuticamente aceptables y compatibles con el ingrediente activo. Son excipientes adecuados los siguientes: agua, solución salina, dextrosa, glicerol, etanol o similares, y combinaciones de los mismos.
Además, si se desea la composición puede contener cantidades menores de sustancias coadyuvantes como agentes humectantes, emulsionantes o agentes tamponadores del pH, que potencian la efectividad del ingrediente activo.
Un componente activo puede formularse dentro de la composición en forma de sales neutralizadas farmacéuticamente aceptables. Entre las sales farmacéuticamente aceptables se encuentran las sales de adición ácida (formadas con los grupos amino del polipéptido o del anticuerpo), que se forman con ácidos inorgánicos como, por ejemplo, el ácido clorhídrico o el fosfórico, o ácidos orgánicos como el acético, oxálico, tartárico, mandélico o similares. Las sales formadas a partir de los grupos carboxilo libres también pueden derivar de bases inorgánicas como, por ejemplo, los hidróxidos sódico, potásico, amónico, cálcico o férrico, y bases orgánicas como la isopropilamina, la trimetilamina, el 2-etilamino etanol, la histidina, la procaína y similares.
En el caso de la administración tópica sobre superficies corporales, empleando por ejemplo cremas, geles, gotas y similares, los fármacos MORAST o sus derivados fisiológicamente tolerados (como sales, ésteres, N-óxidos y similares) se preparan y se aplican en forma de solución, suspensión o emulsión en un diluyente fisiológicamente aceptable, con o sin transportador farmacéutico.
En otra realización, el componente activo puede administrarse en una vesícula, en particular un liposoma (véase Langer, Science 249:1527-1533 [1990]; Treat et al., en Liposomes in the Therapy of Infectious Disease and Cancer, Lopez-Berestein and Fidler [eds.], Liss, New York, pp. 353-365 [1989]; Lopez-Berestein, ibíd., pp. 317-327; véase en general ibíd.).
Para su uso médico las sales de los compuestos MORAST deben ser sales farmacéuticamente aceptables. No obstante, en la preparación de los compuestos según la invención o de sus sales farmacéuticamente aceptables es posible utilizar otras sales diferentes. Las sales farmacéuticamente aceptables adecuadas de los compuestos de la presente invención incluyen sales de adición ácida que pueden formarse, por ejemplo, mediante la mezcla de una solución del compuesto según la invención con una solución de un ácido farmacéuticamente aceptable como los ácidos clorhídrico, sulfúrico, metanosulfónico, fumárico, maleico, succínico, acético, benzoico, oxálico, cítrico, tartárico, carbónico o fosfórico.
Tal como se define aquí, "poner en contacto" significa que la proteína de unión se introduce en la muestra dentro de un tubo de ensayo, matraz, cultivo de tejido, chip, matriz, placa, microplaca, capilar o similar, y se incuba a una temperatura y durante un tiempo suficientes para permitir la unión del componente de unión con una célula o una fracción de la misma, o con plasma/suero o una fracción de los mismos, que contenga la diana. Los expertos en la materia conocen los métodos de puesta en contacto de las muestras con las proteínas de unión u otros componentes de unión específica, y pueden seleccionarse en función del tipo de protocolo de ensayo que se deba emplear. Los métodos de incubación también son estándar y son ampliamente conocidos por los expertos en el ámbito.
Los siguientes ejemplos se presentan con el fin de ilustrar con más profundidad las realizaciones preferidas de la invención. Sin embargo, bajo ningún concepto deben interpretarse como limitadores del amplio alcance de la invención.
Sección de detalles experimentales Ejemplo 1 Ligandos no esteroideos con actividad anabólica y androgénica
Los compuestos MORAST proporcionados en esta patente se diseñaron y sintetizaron para que presentaran actividad farmacológica in vivo e in vitro y se evaluó dicha actividad. Se estudió la afinidad de unión al receptor de andrógenos in vitro y la habilidad de mantener el crecimiento de tejido dependiente de andrógenos en animales castrados. Se controló la actividad androgénica en función de la habilidad de los compuestos MORAST para mantener y/o estimular el crecimiento, medido en peso, de la próstata y la vesícula seminal. La actividad anabólica se controló en función de la habilidad de los compuestos MORAST para mantener y/o estimular el crecimiento del músculo elevador del ano, medido en peso.
Procedimientos sintéticos de los Compuestos I-VIII Ácido (2R)-1-metacriloilpirrolidin-2-carboxílico (R-129)
Se disolvió D-prolina (R-128, 14,93 g, 0,13 mol) en 71 ml de NaOH 2 N y se enfrió en un baño de hielo, y la solución alcalina resultante se diluyó con acetona (71 ml). Una solución de cloruro de metacriloil 127 (13,56 g, 0,13 mol) en acetona (71 ml) y solución de NaOH 2 N (71 ml) se añadieron simultáneamente a lo largo de 40 minutos a la solución acuosa de D-prolina en un baño de hielo. El pH de la mezcla se mantuvo a 10-11ºC durante la adición del cloruro de metacriloil. Tras la agitación (3 h, temperatura ambiente), la mezcla se evaporó al vacío a una temperatura de 35-45ºC para eliminar la acetona. La solución resultante se lavó con éter de etilo y se acidificó hasta alcanzar un pH 2 con HCl concentrado. La mezcla ácida se saturó con NaCl y se hicieron extracciones con EtOAc (100 ml x 3). Los extractos se juntaron, se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron a través de Celite y se evaporaron al vacío hasta obtener el producto bruto en forma de aceite incoloro. La recristalización del aceite a partir de éter de etilo y hexanos alcanzó 16,2 g (rendimiento del 68%) del compuesto deseado en forma de cristales incoloros: P_{f} 102-103ºC (lit. [214] P_{f} 102,5-103,5ºC): el espectro NMR de este compuesto mostró la existencia de dos rotámeros del compuesto titulado. ^{1}H NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 5,28 (s) y 5,15 (s) para el primer rotámero, 5,15 (s) y 5,03 (s) para el segundo rotámero (en total 2H para ambos rotámeros, vinilo CH_{2}), 4,48-4,44 para el primer rotámero, 4,24-4,20 (m) para el segundo rotámero (en total 1H para ambos rotámeros, CH en el centro quiral), 3,57-3,38 (m, 2H, CH_{2}), 2,27-2,12 (1H, CH), 1,97-1,72 (m, 6H, CH_{2}, CH, Me); ^{13}C NMR (75 MHz, DMSO-d_{6}) \delta para el rotámero mayor 173,3, 169,1, 140,9, 116,4, 58,3, 48,7, 28,9, 24,7, 19,5; para el rotámero menor 174,0, 170,0, 141,6, 115,2, 60,3, 45,9, 31,0, 22,3, 19,7; IR (KBr) 3437 (OH), 1737 (C=O), 1647 (CO, COOH), 1584, 1508, 1459, 1369, 1348, 1178 cm^{-1}; [\alpha]_{D}^{26} + 80,8º (c=1, MeOH); Análisis calculado para C_{9}H_{13}NO_{3}: C 59,00, H 7,15, N 7,65. Hallado: C 59,13, H 7,19, N 7,61.
(3R,8aR)-3-Bromometil-3-metil-tetrahidro-pirrol-[2,1-c][1,4]oxazina-1,4-diona (R, R-130)
Se añadió gota a gota una solución de NBS (23,5 g, 0,132 mol) en 100 ml de DMF a una solución en agitación del compuesto R-129 (16,1 g, 88 mmol) en 70 ml de DMF bajo atmósfera de argón a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó durante 3 días. El solvente se eliminó al vacío y precipitó un sólido amarillo. El sólido se suspendió en agua, se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente, se filtró, y se secó para proporcionar 18,6 g del compuesto titulado en forma de sólido amarillo (rendimiento del 81%) (peso inferior cuando se secó \sim34%): P_{f} 152-154ºC (lit. [214] P_{f} 107-109ºC para el isómero S): ^{1}H NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 4,69 (dd, J = 9,6 Hz, J = 6,7 Hz, 1H, CH en el centro quiral), 4,02 (d, J = 11,4, 1H, CHH_{a}), 3,86 (d, J = 11,4, 1H, CHH_{b}), 3,53-3,24 (m, 4H, CH_{2}), 2,30-2,20 (m, 1H, CH), 2,04-1,72 (m, 3H, CH_{2} y CH), 1,56 (s, 2H, Me); ^{13}C NMR (75 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 167,3, 163,1, 83,9, 57,2, 45,4, 37,8, 29,0, 22,9, 21,6; IR (KBr) 3474, 1745 (C=O), 1687 (C=O), 1448, 1377, 1360, 1308, 1227, 1159, 1062 cm^{-1}; [\alpha]_{D}^{26} + 124,58º (c=1,3, cloroformo); Análisis calculado para C_{9}H_{12}BrNO_{3}: C 41,24, H 4,61, N 5,34. Hallado: C 41,46, H 4,64, N 5,32.
Ácido (2R)-3-bromo-2-hidroxi-2-metilpropanoico (R-131)
Se calentó una mezcla de la bromolactona R-130 (18,5 g, 71 mmol) en 300 ml de HBr al 24% sometido a reflujo durante 1 hora. La solución resultante se diluyó con salmuera (200 ml), y se le realizaron extracciones con acetato de etilo (100 ml x 4). Los extractos se juntaron y se lavaron con NaHCO_{3} saturado (100 ml x 4). La solución acuosa se acidificó con HCl concentrado hasta alcanzar pH=1, y se le realizaron extracciones con acetato de etilo (100 ml x 4). Se juntaron las soluciones orgánicas, se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron a través de Celite y se evaporaron al vacío hasta secarse. La recristalización con tolueno proporcionó 10,2 g (rendimiento del 86%) del compuesto deseado en forma de cristales incoloros: P_{f} 107-109ºC (lit. [214] P_{f} 109-113ºC para el isómero S): ^{1}H NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 3,63 (d, J = 10,1, 1H, CHH_{a}), 3,52 (d, J = 10,1, 1H, CHH_{b}), 1,35 (s, 3H, Me); IR (KBr) 3434 (OH), 3300-2500 (COOH), 1730 (C=O), 1449, 1421, 1380, 1292, 1193, 1085 cm^{-1}; [\alpha]_{D}^{26} + 10,5º (c=2,6, MeOH); Análisis calculado para C_{4}H_{7}BrO_{3}: C 26,25, H 3,86. Hallado: C 26,28, H 3,75.
N-[4-Nitro-3-(trifluorometil)fenil]-(2R)-3-bromo-2-hidroxi-2-metilpropanamida (R-132)
Se añadió cloruro de tionilo gota a gota (8,6 g, 72 mmol) bajo atmósfera de argón a una solución del bromo-ácido R-131 (11,0 g, 60 mmol) en 70 ml de DMA a 5-10ºC. La mezcla resultante se agitó durante 2 horas bajo las mismas condiciones. Una solución de 4-nitro-3-trifluorometil-anilina (12,4 g, 60 mmol) se añadió gota a gota a la solución anterior, y la mezcla resultante se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente. El solvente se eliminó en un Rotavapor utilizando una bomba de alto vacío de aceite; el residuo se diluyó con una solución de NaHCO_{3} saturada y se le realizaron extracciones con éter de etilo (100 ml x 3). Los extractos se juntaron, se secaron sobre Na_{2}SO_{4} anhidro, se filtraron a través de Celite y se purificaron mediante cromatografía flash en gel de sílice, utilizando cloruro de metileno como diluyente para obtener 18,0 g (rendimiento del 80%) del compuesto deseado: P_{f} 98-100ºC (R_{f} = 0,2, gel de sílice, CH_{2}Cl_{2}): ^{1}H NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 10,54 (s, 1H, NH), 8,54 (d, J = 2,1 Hz, 1H, ArH), 8,34 (dd, J = 9,0 Hz, J = 2,1 Hz, 1H, ArH), 8,18 (d, J = 9,0, 1H, ArH), 6,37 (s, 1H, OH), 3,82 (d, J = 10,4, 1H, CHH_{a}), 3,58 (d, J = 10,4, 1H, CHH_{b}), 1,48 (s, 3H, Me); ^{13}C NMR (75 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 173,6 (C=O), 143,0, 127,2, 123,2, 122,6 (q, J = 33,0 Hz), 122,0 (q, J = 271,5 Hz), 118,3 (q, J = 6,0 Hz), 74,4, 41,4, 24,9; IR (KBr) 3344 (OH), 1680 (C=O), 1599, 1548 (C=C, Ar), 1427, 1363, 1161 cm^{-1}; EM (ESI) m/z 370,8 (M)^{+}; Análisis calculado para C_{11}H_{10}BrN_{2}O_{4}: C 35,60, H 2,72, N 7,55. Hallado: C 35,68, H 2,72, N 7,49.
N-[4-Nitro-3-(trifluorometil)fenil]-(2S)-3-[4-(acetilamino)fenoxi]-2-hidroxi-2-metilpropanamida (S-147)
Se preparó el compuesto de titulación a partir del compuesto R-132 (0,37 g, 1,0 mmol), 4-acetamidofenol (0,23 g, 1,5 mmol), K_{2}CO_{3} (0,28 g, 2,0 mmol), y 10% de cloruro de benziltributilamonio como catalizador de transferencia de fase en 20 ml de metiletilcetona se calentó sometido a reflujo durante toda la noche bajo atmósfera de argón. Tras la reacción se realizó cromatografía en capa fina (CCF) y la mezcla resultante se filtró a través de Celite y se concentró al vacío hasta secarse. Se purificó mediante cromatografía flash en columna en gel de sílice (hexanos-acetato de etilo, 3:1) y se obtuvieron 0,38 g (rendimiento del 86%) (R_{f} = 0,18 hexanos-acetato de etilo, 3:1) del compuesto deseado en forma de polvo amarillento: P_{f} 70-74ºC; (el sólido se puede recristalizar a partir de acetato de etilo y hexano); ^{1}H NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 10,62 (s, 1H. NH), 9,75 (s, 1H, NH), 8,56 (d, J = 1,9 Hz, 1R, ArH), 8,36 (dd, J = 9,1 Hz, J = 1,9 Hz, 1H, ArH), 8,18 (d, J = 9,1 Hz, 1H, ArH), 7,45-7,42 (m, 2H, ArH), 6,85-6,82 (m, 2H, ArH), 6,25 (s, 1H, OH),4,17 (d, J = 9,5 Hz, 1H, CHH_{a}), 3,94 (d, J 9,5 Hz, 1H, CHH_{b}), 1,98 (s, 3H, Me), 1,43 (s, 3H, Me);^{13}C NMR (75 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 174,6 (C=O), 167,7, 154,2, 143,3, 141,6, 132,8, 127,4, 123,0, 122,7 (q, J = 33,0 Hz), 122,1 (q, J = 271,5 Hz), 120,1, 118,3 (q, J = 6,0 Hz), 114,6, 74,9, 73,8, 23,8, 23,0; IR (KBr) 3364 (OH), 1668 (C=0), 1599, 1512 (C=C, Ar), 1457, 1415, 1351, 1323, 1239, 1150, 1046 cm^{-1}; EM (ESI): m/z 464,1 (M+Na)^{+}; Análisis calculado para C_{19}H_{18}F_{3}N_{3}O_{6}: C 51,71, H 4,11, N 9,52. Hallado: C 52,33, H 4,40, N 9,01.
La actividad in vitro de los compuestos MORAST, en concreto del compuesto VII, mostró una gran afinidad de unión al receptor de andrógenos (K_{i} = 7,5 nM). Los estudios en animales con compuestos MORAST, en concreto con el compuesto V, demostraron que es un agente no esteroideo anabólico y androgénico potente. Para estos estudios, las ratas se dividieron en cuatro grupos: (1) controles intactos, (2) controles castrados, (3) animales castrados tratados con propionato de testosterona (100 \mug/día), y (4) animales castrados tratados con el compuesto V (1000 \mug/día). La testosterona y el compuesto VII se liberaron con un flujo constante durante 14 días mediante bombas osmóticas subcutáneas.
Los resultados de estos estudios se muestran en la Figura 1. La castración redujo de manera significativa el peso de los tejidos androgénicos (p. ej. la próstata y las vesículas seminales) y anabólicos (p. ej. el músculo elevador del ano), pero tuvo muy poco efecto en el peso corporal (PC) del animal. El tratamiento de los animales castrados tratados con propionato de testosterona o con el compuesto VII mantuvo el peso de los tejidos androgénicos en el mismo grado. El compuesto VII tuvo una actividad androgénica similar al propionato de testosterona (es decir, el peso de la próstata y la vesícula seminal fue el mismo), pero tuvo una eficacia mucho mayor como agente anabólico. El compuesto VII mostró mayor actividad anabólica que el propionato de testosterona a las dosis ensayadas (es decir, el músculo elevador del ano mantuvo el mismo peso que los animales de control intactos y fue mayor que el observado para la testosterona). Los experimentos presentados son los dos primeros resultados in vivo que demuestran la actividad anabólica y androgénica selectiva de tejido (es decir, diferenciando potencia anabólica y androgénica) de un ligando no esteroideo para el receptor de andrógenos.
Ejemplo 2 Ligandos no esteroideos con actividad anabólica y androgénica
La eficacia in vivo y la toxicidad aguda de cuatro andrógenos no esteroideos novedosos (compuestos IV, V, VI y VII) se examinó en ratas. Los ensayos in vitro establecieron que estos compuestos se unen al receptor de andrógenos con una gran afinidad. Las estructuras y nombres de los cuatro compuestos se presentan a continuación:
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Compuesto IV
R = F*
Compuesto V
R = COCH_{3}*
Compuesto VI
R = COC_{2}H_{5} *
Compuesto VII
R = NHCOCH_{3}
* No se incluyen en la presente invención
Métodos experimentales
Materiales. Los isómeros S de los compuestos IV, V, VI y VII (en el que R es NHCOCH_{3}) y el isómero R del compuesto IV se sintetizaron de acuerdo con el esquema establecido en la Figura 9. El propionato de testosterona (TP), el polietilenglicol 300 (PEG300, grado reactivo) y la formalina tamponada neutra (10% p/v) se adquirieron de Sigma Chemical Company (St. Louis, MO). Las bombas osmóticas Alzet (modelo 2002) se adquirieron de Alza Corp. (Pato Alto, CA).
Animales. Las ratas Sprague-Dawley macho inmaduras, con un peso de 90 a 100 g, se adquirieron de Harlan Biosciences (Indianapolis, IN). Los animales se mantuvieron con ciclos de luz y oscuridad de 12 horas con comida y agua disponibles ad libitum. El protocolo animal se revisó y aprobó por el Comité Institucional de Uso y Cuidado de Animales de Experimentación.
Diseño del estudio. Las ratas se distribuyeron aleatoriamente en veintinueve (29) grupos, de 5 animales cada uno. Los grupos de tratamiento se describen en la Tabla 1. Un día antes del inicio del tratamiento con el fármaco, los animales de los grupos 2 a 29 se sacaron individualmente de las jaulas para pesarlos y anestesiarlos con una dosis intraperitoneal de ketamina/xilazina (87/13 mg/kg aproximadamente 1 ml por kg). Cuando estuvieron anestesiadas correctamente, es decir, no hubo respuesta al pinchazo en los dedos, se marcaron las orejas de los animales con objeto de identificarlos. Entonces se colocaron los animales en una almohadilla estéril y su abdomen y escroto se lavaron con betadine y alcohol al 70%. Se eliminaron los testículos mediante una incisión escrotal en la línea media, utilizando una sutura estéril para ligar el tejido supratesticular previamente a la eliminación quirúrgica de cada testículo. La zona de la herida quirúrgica se cerró con grapas de acero inoxidable estériles para heridas, y la zona se lavó con betadine. Se permitió que los animales se recuperasen sobre una almohadilla estéril (hasta que fueron capaces de incorporarse) y entonces volvieron a sus jaulas.
Después de 24 horas, los animales de los grupos 2 a 29 se reanestesiaron con ketamina/xilazina y se les colocó una bomba osmótica Alzet (modelo 2002) subcutánea en la región escapular. Para realizar dicha operación, se afeitó y lavó la región escapular (con betadine y alcohol) y se hizo una pequeña incisión (1 cm) utilizando un bisturí estéril. La bomba osmótica se insertó y la herida se cerró con una grapa de acero inoxidable estéril para heridas. Se dejó que se recuperasen los animales y se devolvieron a sus jaulas. Las bombas osmóticas contenían el tratamiento apropiado (designado en la Tabla 1) disuelto en polietilenglicol 300 (PEG300). Las bombas osmóticas se llenaron con la solución apropiada un día antes de su implantación. Se controló diariamente la aparición de signos de toxicidad aguda por efecto del tratamiento farmacológico en los animales (p. ej. letargo, pelo áspero).
Después de 14 días de tratamiento con el fármaco, las ratas se anestesiaron con ketamina/xilazina. Entonces los animales se sacrificaron mediante exanguinación bajo anestesia. Se recogió una muestra de sangre por venopunción de la aorta abdominal y se entregó para el análisis completo de las células sanguíneas. Una parte de la sangre se recogió en otro tubo, se centrifugó a 32 000 g durante 1 minuto y el plasma se recogió y se congeló a -20ºC. Se extirparon las próstatas ventrales, las vesículas seminales, el músculo elevador del ano, el hígado, los riñones, el bazo, los pulmones y el corazón, se separaron los tejidos externos, se pesaron, y se pusieron en viales que contenían formalina tamponada neutra al 10%. Los tejidos preservados se enviaron a GTx, Inc. para su análisis histopatológico.
Para el análisis de datos, se normalizaron los pesos de todos los órganos respecto al peso corporal, y se buscaron diferencias estadísticamente significativas mediante ANOVA de un solo factor. Los pesos de la próstata y la vesícula seminal se utilizaron como índices para evaluar la actividad androgénica, y el peso del músculo elevador del ano se utilizó para evaluar la actividad anabólica.
Resultados
Las actividades androgénicas y anabólicas de los isómeros S de los compuestos IV, V, VI y VII, y del isómero R de IV se examinaron en un modelo de rata castrada después de 14 días de administración. Se utilizó propionato de testosterona, con dosis en aumento, como control positivo de los efectos androgénicos y anabólicos.
Como se muestra en las Figuras 2 y 3, los pesos de la próstata, la vesícula seminal, y el músculo elevador del ano en ratas castradas tratadas con el vehículo disminuyó de manera significativa, debido a la eliminación de la producción endógena de andrógenos. La administración exógena de propionato de testosterona, un esteroide androgénico y anabólico, aumentó el peso de la próstata, la vesícula seminal, y el músculo elevador del ano en ratas castradas de manera dependiente de la dosis. El isómero R de IV y los isómeros S de V y VI no mostraron ningún efecto sobre el peso de la próstata, las vesículas seminales y el músculo elevador del ano en animales castrados (datos no mostrados). Los isómeros S de VII (Figura 2: VII) y IV (Figura 3: IV) dieron como resultado un aumento del peso de la próstata, la vesícula seminal y el músculo elevador del ano dependiente de la dosis. En comparación con el propionato de testosterona, VII mostró menor potencia y actividad intrínseca para aumentar los pesos de la próstata y la vesícula seminal, pero tuvo una mayor potencia en el aumento del peso del músculo elevador del ano. En concreto, VII, a una dosis tan baja como 0,3 mg/día, fue capaz de mantener el peso del músculo elevador del ano de los animales castrados al mismo nivel que el de los animales intactos. Por lo tanto, VII es un potente agente anabólico no esteroideo con menos actividad androgénica pero más actividad anabólica que el propionato de testosterona. Esto es un avance significativo sobre las reivindicaciones previas, ya que este compuesto estimula selectivamente el crecimiento del músculo y otros efectos anabólicos mientras que tiene menos efectos sobre la próstata y las vesículas seminales. Este hecho puede ser especialmente relevante en hombres en fase de envejecimiento preocupados por el desarrollo o la progresión del cáncer de próstata.
IV fue menos potente que VII, pero mostró mayor selectividad por los tejidos (se pueden comparar los efectos en la próstata y las vesículas seminales en las Figuras 2 y 3). IV aumentó de manera significativa el peso del músculo elevador del ano, pero mostró poca o nula capacidad para estimular el crecimiento de la próstata y la vesícula seminal (es decir, los pesos de la próstata y la vesícula seminal fueron inferiores al 20% del peso observado en los animales intactos o en los animales tratados con propionato de testosterona).
Los resultados mostraron que ninguno de los compuestos examinados produjo un efecto significativo en el peso corporal o los pesos de otros órganos (es decir, hígado, riñones, bazo, pulmones y corazón). Ninguno de los compuestos produjo señales de toxicidad aguda, como se valoró en los análisis de diagnóstico hematológico y en el examen visual de los animales que recibieron tratamiento. De manera importante, VII no suprimió la producción de hormona luteinizante (LH) o de hormona estimuladora de folículos (FSH) a una dosis de 0,3 mg/día (es decir, una dosis que muestra efectos anabólicos máximos).
En resumen, VII mostró actividad anabólica excepcional en animales por el mantenimiento del peso del músculo elevador del ano después de la eliminación de los andrógenos endógenos. Este descubrimiento representa un mayor progreso hacia el desarrollo de andrógenos no esteroideos terapéuticamente útiles, y un mayor avance (es decir, en la potencia y selectividad de los tejidos) respecto los fármacos anteriores de esta clase. IV y VII mostraron actividad anabólica selectiva en comparación con el propionato de testosterona, un esteroide androgénico y anabólico. La actividad selectiva de tejidos es actualmente una de las ventajas de los andrógenos no esteroideos en términos de aplicaciones relacionadas con procesos anabólicos.
A pesar de las similitudes en la estructura y actividad funcional in vitro, los isómeros S de los compuestos IV, V, VI, y VII mostraron grandes diferencias en términos de su actividad in vivo. VII mostró la mayor eficacia en la actividad androgénica y anabólica en animales, con una actividad anabólica mayor al propionato de testosterona. IV mostró un pequeño grado de actividad androgénica, pero una actividad anabólica comparable con la del propionato de testosterona. En contraste, V y VI no produjeron ninguna actividad androgénica o anabólica in vivo.
Estos estudios muestran el descubrimiento de dos miembros (IV y VII, compuestos, compuestos II y V respectivamente) de una nueva clase de moduladores selectivos del receptor de andrógenos (MORAST) que muestran efectos anabólicos potentes (p. ej. crecimiento muscular) con menor actividad androgénica (p. ej. crecimiento prostático). Esta nueva clase de fármacos tiene varias ventajas respecto los andrógenos no selectivos, incluyendo aplicaciones terapéuticas potenciales en machos y hembras para la modulación de la fertilidad, la eritropoyesis, la osteoporosis, la libido sexual y en hombres con cáncer de próstata o alto riesgo de padecerlo.
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Además, las Figuras 7 y 8 muestran los efectos de IV y VII sobre los niveles de LH y FSH en ratas. Estos resultados también demuestran el carácter novedoso de estos MORAST, debido a sus distintos efectos sobre las hormonas reproductoras y, por tanto, muestran una actividad farmacológica específica de tejido. En la Figura 7, los niveles de LH en animales castrados tratados con PT y IV fueron significativamente más bajos que en los animales no tratados (es decir, controles castrados) a dosis iguales o superiores a 0,3 mg/día. Sin embargo, fueron necesarias dosis más elevadas (es decir, 0,5 mg/día o superiores) de VII antes de que se observasen descensos significativos en los niveles de LH. Por lo tanto, VII no suprime los niveles de LH a dosis que son capaces de obtener una estimulación máxima del crecimiento del músculo elevador del ano. En la Figura 8, los niveles de FSH en animales castrados tratados con IV fueron significativamente inferiores a aquellos de los animales no tratados (es decir, controles castrados) a dosis de 0,5 mg/día o superiores. De manera similar, se observaron niveles bajos de FSH en animales tratados con PT. Sin embargo, esta diferencia sólo fue significativa a la dosis de 0,5 mg/día. Los niveles de FSH en animales tratados con VII no fueron significativamente distintos de aquellos de los animales no tratados, a cualquier nivel de dosis experimentado. Por lo tanto, VII no suprime los niveles de FSH a las dosis que son capaces de obtener máxima estimulación del crecimiento del músculo elevador del ano.
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TABLA 1 Grupos de animales y diseño experimental
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7
Ejemplo 3 Farmacocinética de GTx-007 en perros
La farmacocinética de VII, un modulador selectivo novedoso del receptor de andrógenos (MORAST), se caracterizó en perros beagle. En este estudio se utilizó un diseño cruzado de 4 periodos y 4 tratamientos, que implicó un total de seis perros beagle, tres de cada sexo. Cada animal recibió una dosis de 3 mg/kg por vía intravenosa, una dosis de 10 mg/kg por vía intravenosa, una dosis de 10 mg/kg en solución por vía oral y una de 10 mg/kg en cápsula por vía oral, en un orden asignado aleatoriamente. Hubo un período de descanso farmacológico de una semana entre los tratamientos. Las muestras de plasma se recogieron hasta 72 horas después de la administración del fármaco. Las concentraciones plasmáticas de VII se analizaron por un método validado de HPLC. El aclaramiento (Cl), el volumen de distribución (V_{ss}), la vida media (T_{1/2}) y otros parámetros farmacocinéticos se determinaron mediante métodos no compartimentales. Los resultados mostraron que VII aparecía en el plasma del perro con una vida media terminal de alrededor de 4 horas y un Cl de 4,4 ml/min/kg después de la administración de IV. Las Figuras 4, 5 y 6 muestran el perfil de concentración plasmática respecto al tiempo de S-VII después de la administración de la solución intravenosa, la solución oral y la cápsula oral, respectivamente. La farmacocinética fue independiente de la dosis y del sexo. La biodisponibilidad oral de VII varió con la forma de dosificación y su promedio fue del 38 y el 19% para la solución y la cápsula, respectivamente. Por lo tanto, VII demostró tener una vida media moderada, un aclaramiento lento y una biodisponibilidad moderada en perros beagle, identificándolo como el primero de una nueva clase de moduladores selectivos del receptor de andrógenos tisular biodisponibles por vía oral.
Ejemplo 4 Análisis de VII mediante HPLC
Se desarrolló un ensayo de cromatografía líquida de alta presión (HPLC) de fase reversa para cuantificar las concentraciones de VII en el plasma del perro. Las muestras de sangre del perro se obtuvieron por venopunción y se centrifugación a 1000 g durante 15 minutos. Las muestras se almacenaron congeladas a –20ºC hasta su análisis. Las muestras individuales se prepararon rápidamente y se contaminó una alícuota (0,5 ml) con estándar interno (30 \mul de una solución acuosa de 200 \mug/ml de CM-II-87). Se añadió una alícuota de 1 ml de acetonitrilo a las muestras para precipitar las proteínas plasmáticas. Las muestras se agitaron y entonces se centrifugaron a 1000 g durante 15 minutos. El sobrenadante se decantó en tubos de extracción de vidrio y se añadieron 7,5 ml de acetato de etilo. La mezcla de extracción se dejó a temperatura ambiente durante 20 minutos y se agitó varias veces durante este periodo. Las muestras se centrifugaron a 1000 g durante 10 minutos, y la fase orgánica se eliminó y se colocó en tubos de vidrio con el fondo cónico. La fase orgánica se evaporó bajo nitrógeno. Las muestras se reconstituyeron en 200 \mul de fase móvil (35:65 acetonitrilo:agua) y se transfirieron a un vial de muestras autosampler para su inyección en el aparato de HPLC (Waters 717 plus autosampler, Waters Corp., Milford, MA). Se bombeó una fase móvil isocrática del 35% (v/v) de acetonitrilo en agua con un flujo de 1 ml/min (Model 510, Waters Corp.). La fase estacionaria era una columna de fase reversa C18 (Novepak C18, 3,9 x 150 mm). Los analitos se detectaron con UV a 270 nm (Detector de absorbancia Modelo 486, Waters Corp.). Los tiempos de retención para VII y CM-II-87 fueron de 11,1 y 16,9 minutos, respectivamente. Los datos cromatográficos se recogieron y analizaron utilizando la aplicación informática Millennium. Las concentraciones plasmáticas de VII en cada muestra se determinaron por comparación con las curvas de calibrado. Las curvas de calibrado se construyeron mediante la adición de cantidades conocidas de VII al plasma de perro. Las concentraciones finales en plasma de perro en las muestras utilizadas en las curvas de calibrado fueron 0,08; 0,2; 0,4; 2; 4; 10; y 20 \mug/ml. Las curvas de calibrado fueron lineales en estos rangos de concentración y mostraron coeficientes de correlación (r^{2}) de 0,9935 o superiores. Los coeficientes de variación para los estándares en el mismo día o entre días distintos oscilaron entre el 6,4% para 0,08 \mug/ml y el 7,9% para 20 \mug/ml.
Los puntos de fusión se determinaron en un equipo de puntos de fusión capilar Thomas-Hoover y no están corregidos. Los espectros infrarrojos se recogieron en un Perkin Elmer Sistem 2000 FT-IR. Las rotaciones ópticas se determinaron en un Polarímetro automático Autopol® III (Modelo de investigación Rudolp III-589-10, Fairfield, New Jersey). Los espectros de resonancia magnética de protón y carbono-13 se obtuvieron en un espectrómetro Bruker AX 300 (300 y 75 MHz para ^{1}H y ^{13}C, respectivamente). Los valores para el desplazamiento químico se expresaron en partes por millón (\delta) en relación al tetrametilsilano (TMS). Los datos de los espectros fueron coherentes con las estructuras asignadas. La espectrometría de masas se determinó en un sistema Bruker-HP Esquire LC. Los análisis elementales los realizó el laboratorio Atlantic Microlab Inc. (Norcross, GA), y hallaron valores dentro del 0,4% de los valores teóricos. La cromatografía en capa fina rutinaria (TLC, en sus siglas en inglés) se realizó en gel de sílice en una placa de aluminio (gel de sílice 60 F 254, 20 x 20 cm, Aldrich Chemical Company Inc., Milwaukee, WI). La cromatografía flash se realizó en gel de sílice (Merck, grado 60, 230-400 de medida de malla, 60). Se secó tetrahidrofurano (THF) por destilación sobre sodio metálico. Se secaron el acetonitrilo (MeCN) y cloruro de metileno (CH_{2}Cl_{2}) por destilación a partir del P_{2}O_{5}.

Claims (40)

1. Un compuesto selectivo modulador del receptor de andrógenos, que supone un ligando no esteroideo para el receptor de andrógenos con actividad anabólica y androgénica in vivo y que tiene la siguiente fórmula:
8
en la que
X es un O;
Z es NO_{2}, CN, COR o CONHR;
Y es I, CF_{3}, Br, Cl o SnR_{3};
R es un grupo alquilo o un OH; y
Q es acetamido o trifluoroacetamido.
2. El compuesto selectivo modulador del receptor de andrógenos de la reivindicación 1, en el que Z es NO_{2}.
3. El compuesto selectivo modulador del receptor de andrógenos de la reivindicación 1, en el que Y es CF_{3}.
4. El compuesto selectivo modulador del receptor de andrógenos de la reivindicación 1, en el que Q es NHCOCH_{3}.
5. El compuesto selectivo modulador del receptor de andrógenos de la reivindicación 1, en el que Z es NO_{2}, Y es CF_{3} y Q es NHCOCH_{3}.
6. Una composición que contiene un compuesto selectivo modulador del receptor de andrógenos (MORAST) que supone un ligando no esteroideo para el receptor de andrógenos con actividad anabólica y androgénica in vivo, estando dicho compuesto representado por la estructura de fórmula (I):
9
en la que
X es un O;
Z es NO_{2}, CN, COR o CONHR;
Y es I, CF_{3}, Br, Cl o SnR_{3};
R es un grupo alquilo o un OH; y
Q es acetamido o trifluoroacetamido.
7. La composición según la reivindicación 6, en la que Z es NO_{2}.
8. La composición según la reivindicación 6, en la que Y es CF_{3}.
9. La composición según la reivindicación 6, en la que Q es NHCOCH_{3}.
10. La composición según la reivindicación 6, en la que Z es NO_{2}, Y es CF_{3}, y Q es NHCOCH_{3}.
11. Una composición farmacéutica que contiene:
una cantidad efectiva de un compuesto selectivo modulador del receptor de andrógenos (MORAST) que supone un ligando no esteroideo para el receptor de andrógenos con actividad anabólica y androgénica in vivo, estando dicho compuesto representado por la estructura de fórmula (I):
10
en la que
X es un O;
Z es NO_{2}, CN, COR o CONHR;
Y es I, CF_{3}, Br, Cl o SnR_{3};
R es un grupo alquilo o un OH; y
Q es acetamido o trifluoroacetamido; y
un transportador, un diluyente o una sal farmacéuticamente aceptables.
12. La composición farmacéutica según la reivindicación 11, en la que Z es NO_{2}.
13. La composición farmacéutica según la reivindicación 11, en la que Y es CF_{3}.
14. La composición farmacéutica según la reivindicación 11, en la que Q es NHCOCH_{3}.
15. La composición farmacéutica según la reivindicación 11, en la que Z es NO_{2}, Y es CF_{3} y Q es NHCOCH_{3}.
16. Un método de unión de un compuesto selectivo modulador del receptor de andrógenos con un receptor de andrógenos que comprende el paso de poner en contacto el receptor de andrógenos con un compuesto selectivo in vitro modulador del receptor de andrógenos (MORAST) que supone un ligando no esteroideo para el receptor de andrógenos con actividad anabólica y androgénica in vivo, en una cantidad efectiva para que se produzca la unión entre el compuesto selectivo modulador del receptor de andrógenos y el receptor de andrógenos, estando dicho compuesto representado por la estructura de fórmula (I):
11
en la que
X es un O;
Z es NO_{2}, CN, COR o CONHR;
Y es I, CF_{3}, Br, Cl o SnR_{3};
R es un grupo alquilo o un OH; y
Q es acetamido o trifluoroacetamido.
17. El método según la reivindicación 16, en el que Z es NO_{2}.
18. El método según la reivindicación 16, en el que Y es CF_{3}.
19. El método según la reivindicación 16, en el que Q es NHCOCH_{3}.
20. El método según la reivindicación 16, en el que Z es NO_{2}, Y es CF_{3}, y Q es NHCOCH_{3}.
21. La utilización de un compuesto selectivo modulador del receptor de andrógenos (MORAST), que supone un ligando no esteroideo para el receptor de andrógenos con actividad anabólica y androgénica in vivo, en una cantidad efectiva para suprimir la producción de espermatozoides, estando dicho compuesto representado por la estructura de fórmula (I):
12
en la que
X es un O;
Z es NO_{2}, CN, COR o CONHR;
Y es I, CF_{3}, Br, Cl o SnR_{3};
R es un grupo alquilo o un OH; y
Q es acetamido o trifluoroacetamido
para la preparación de un medicamento destinado a la supresión de la espermatogénesis en un sujeto.
22. La utilización según la reivindicación 21, en la que Z es NO_{2}.
23. La utilización según la reivindicación 21, en la que Y es CF_{3}.
24. La utilización según la reivindicación 21, en la que Q es NHCOCH_{3}.
25. La utilización según la reivindicación 21, en la que Z es NO_{2}, Y es CF_{3} y Q es NHCOCH_{3}.
26. La utilización de un compuesto selectivo modulador del receptor de andrógenos (MORAST), que supone un ligando no esteroideo para el receptor de andrógenos con actividad anabólica y androgénica in vivo, en una cantidad efectiva para que se produzca la unión entre el compuesto selectivo modulador del receptor de andrógenos y el receptor de andrógenos y producir un cambio en un trastorno dependiente de andrógenos, estando dicho compuesto representado por la estructura de fórmula (I):
13
en la que
X es un O;
Z es NO_{2}, CN, COR o CONHR;
Y es I, CF_{3}, Br, Cl o SnR_{3};
R es un grupo alquilo o un OH; y
Q es acetamido o trifluoroacetamido
para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento hormonal.
27. La utilización según la reivindicación 26, en la que Z es NO_{2}.
28. La utilización según la reivindicación 26, en la que Y es CF_{3}.
29. La utilización según la reivindicación 26, en la que Q es NHCOCH_{3}.
30. La utilización según la reivindicación 26, en la que Z es NO_{2}, Y es CF_{3} y Q es NHCOCH_{3}.
31. La utilización de un compuesto selectivo modulador del receptor de andrógenos (MORAST), que supone un ligando no esteroideo para el receptor de andrógenos con actividad anabólica y androgénica in vivo, en una cantidad efectiva para que se produzca la unión entre el compuesto selectivo modulador del receptor de andrógenos y el receptor de andrógenos y producir un cambio en un trastorno dependiente de andrógenos, estando dicho compuesto representado por la estructura de fórmula (I):
14
en la que
X es un O;
Z es NO_{2}, CN, COR o CONHR;
Y es I, CF_{3}, Br, Cl o SnR_{3};
R es un grupo alquilo o un OH; y
Q es acetamido o trifluoroacetamido
para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de un sujeto que padece un trastorno relacionado con hormonas.
32. La utilización según la reivindicación 31, en la que Z es NO_{2}.
33. La utilización según la reivindicación 31, en la que Y es CF_{3}.
34. La utilización según la reivindicación 31, en la que Q es NHCOCH_{3}.
35. La utilización según la reivindicación 31, en la que Z es NO_{2}, Y es CF_{3} y Q es NHCOCH_{3}.
36. La utilización de un compuesto selectivo modulador del receptor de andrógenos (MORAST), que supone un ligando no esteroideo para el receptor de andrógenos con actividad anabólica y androgénica in vivo, estando dicho compuesto representado por la estructura de fórmula (I):
15
en la que
X es un O;
Z es NO_{2}, CN, COR o CONHR;
Y es I, CF_{3}, Br, Cl o SnR_{3};
R es un grupo alquilo o un OH; y
Q es acetamido o trifluoroacetamido
para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de un sujeto que padece cáncer de próstata.
37. La utilización según la reivindicación 36, en la que Z es NO_{2}.
38. La utilización según la reivindicación 36, en la que Y es CF_{3}.
39. La utilización según la reivindicación 36, en la que Q es NHCOCH_{3}.
40. La utilización según la reivindicación 36, en la que Z es NO_{2}, Y es CF_{3} y Q es NHCOCH_{3}.
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