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KR101344225B1 - 호흡기 장애의 치료를 위한 신규한 약제학적 병용제제 - Google Patents

호흡기 장애의 치료를 위한 신규한 약제학적 병용제제 Download PDF

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KR101344225B1
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티에리 부이슈
미하엘 피. 피퍼
안드레아스 쉬나프
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베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하
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Abstract

본 발명은 라디칼 R1, R2 및 R3이 청구항 및 상세한 설명에서 기술된 의미를 갖는 하나 이상의, 바람직하게는 하나의 화학식 1의 화합물 외에, 하나 이상의 활성 성분 2를 추가로 포함하는 신규 약제학적 병용제제, 이의 제조 방법 및 이의 약제학적 용도에 관한 것이다.
화학식 1
Figure 112011077757313-pct00005
항콜린성 화합물, 폐쇄성 호흡기 질환의 치료

Description

호흡기 장애의 치료를 위한 신규한 약제학적 병용제제{Novel pharmaceutical combinations for the treatment of respiratory disorders}
본 발명은 하나 이상, 바람직하게는 하나의 화학식 1의 화합물 외에, 하나 이상의 다른 활성 물질 2를 함유하는 신규 약제학적 병용제제, 이의 제조법 및 약제학적 조성물로서 이의 용도에 관한 것이다.
Figure 112008032989104-pct00001
상기 화학식 1에서,
그룹 R1, R2 및 R3은 청구항 및 명세서에서 나타낸 의미를 가질 수 있다.
본 발명은 장시간 작용성 항콜린성 화합물 및 장시간 작용성 β 유사작용제, 이들의 제조 방법 및 호흡기 질환에 근거한 신규 약제학적 조성물에 관한 것이다.
선행기술로부터, β 유사작용제 및 항콜린제는 폐쇄성 호흡기 질환, 예를 들어, 천식 또는 만성 폐쇄성 폐질환의 치료를 위한 기관지 경련억제제로서 병용되어 성공적으로 이용될 수 있는 것으로 공지되어 있다. 질병의 약제 치료의 경우, 장기간의 활성을 갖는 약물을 제조하는 것이 종종 바람직하다. 통상, 이는 치료 효과를 성취하기 위한 체내의 활성 물질의 농도가 약제를 반복적으로 빈번하게 투여할 필요 없이 장시간 잔류하도록 보장한다. 장시간 간격의 활성 물질의 투여는 또한 환자의 복지에 상당히 기여한다. 1일 1회(단일 용량) 투여하여 우수한 치료 효과를 위해 이용될 수 있는 약제학적 조성물을 제공하는 것이 특히 바람직하다. 1일 1회 투여는, 환자가 하루 중 특정 시간에 약물을 규칙적으로 복용하는 것에 비교적 빠르게 적응할 수 있는 장점을 갖는다.
그러나, β-교감신경 유사작용 활성을 갖는 물질, 예를 들어, 선행기술로부터 또한 공지된 활성 물질인 포모테롤(formoterol)의 투여는 사람에서 바람직하지 않은 부작용과 관련될 수 있다.
주요 효과의 예는 통상의 권태감, 흥분, 불면증, 불안, 손가락 떨림, 발한 및 두통을 포함한다. 흡입에 의한 투여는 이들 부작용을 제거하지는 못하지만, 이들 부작용은 경구 또는 비경구 투여 후의 부작용보다 다소 덜 심각하다.
그러나, 흡입에 의한 투여 후의 β-교감신경 유사작용제의 부작용은, 심장에 대한 다소 명백한 β1-자극 효과에 주로 근거한다. 전신 투여 후, β-교감신경 유사작용제는 부정맥 뿐만 아니라 빈맥, 심계항진증, 협심증 유사 통증을 일으킨다 [Jackson and Lipworth, Drug Safety 2004: 24, 243-270; Sovani et al., Drug Safety 2004:27, 689-715].
그러므로, 본 발명의 목적은 항콜린성 화합물 및 장시간 작용성 β 유사작용제를 기초로 하는 신규 약제학적 조성물을 제공하는 것으로, 이들은 한편으로는 호흡기 질환의 치료에서 치료학적 이점을 갖고, 장기간의 활성을 특징으로 하면서, 동시에 β 유사작용제의 부작용 가능성을 감소시키므로, 장시간 작용성 활성 및 낮은 부작용 프로파일을 갖는 약제학적 조성물을 제조하는데 이용될 수 있다.
놀랍게도, 상기한 목적은 화학식 1의 화합물을 이용하여 성취될 수 있는 것으로 밝혀졌다.
본 발명은 하나 이상, 바람직하게는 하나의 화학식 1의 화합물 외에, 하나 이상의 다른 활성 물질 2를 함유하는 신규한 약제학적 병용제제로서, 상기 활성 물질 1 대 활성 물질 2의 몰비의 범위가 1:10 내지 12:1, 바람직하게는 1:10 내지 10:1인 신규한 약제학적 병용제제에 관한 것이다.
화학식 1
Figure 112008032989104-pct00002
상기 화학식 1에서,
n은 1 또는 2이고;
R1은 수소, 할로겐, C1 -4-알킬 또는 O-C1 -4-알킬이고;
R2는 수소, 할로겐, C1 -4-알킬 또는 O-C1 -4-알킬이고;
R3은 수소, C1 -4-알킬, OH, 할로겐, O-C1 -4-알킬, O-C1 -4-알킬렌-COOH 또는 O-C1 -4-알킬렌-COO-C1 -4-알킬이다.
하나 이상, 바람직하게는 하나의 화학식 1의 화합물 외에, 하나 이상의 다른 활성 물질 2를 함유하고 활성 물질 1 대 2의 몰비의 범위가 1:10 내지 12:1, 바람직하게는 1:10 내지 10:1인 약제학적 병용제제가 바람직하고, 이때, 화학식 1의 화합물은,
n은 1 또는 2이고;
R1은 수소, 할로겐 또는 C1 -4-알킬이고;
R2는 수소, 할로겐 또는 C1 -4-알킬이고;
R3은 수소, C1 -4-알킬, OH, 할로겐, O-C1 -4-알킬, O-C1 -4-알킬렌-COOH 또는 O-C1-4-알킬렌-COO-C1 -4-알킬이다.
또한, 하나 이상, 바람직하게는 하나의 화학식 1의 화합물 외에, 하나 이상의 다른 활성 물질 2를 함유하고 활성 물질 1 대 2의 몰비의 범위가 1:10 내지 12:1, 바람직하게는 1:10 내지 10:1인 약제학적 병용제제가 바람직하고, 이때, 화학식 1의 화합물은,
n은 1 또는 2이고;
R1은 수소, 불소, 염소 또는 메틸이고;
R2는 수소, 불소, 염소 또는 메틸이고;
R3은 수소, C1 -4-알킬, OH, 불소, 염소, 브롬, O-C1 -4-알킬, O-C1 -4-알킬렌-COOH 또는 O-C1 -4-알킬렌-COO-C1 -4-알킬이다.
또한, 하나 이상, 바람직하게는 하나의 화학식 1의 화합물 외에, 하나 이상의 다른 활성 물질 2를 함유하고 활성 물질 1대 2의 몰비의 범위가 1:10 내지 12:1, 바람직하게는 1:10 내지 10:1인 약제학적 병용제제가 바람직하고, 이때, 화학식 1의 화합물은,
n은 1 또는 2이고;
R1은 수소, 메틸 또는 에틸이고;
R2는 수소, 메틸 또는 에틸이고;
R3은 수소, 메틸, 에틸, OH, 메톡시, 에톡시, O-CH2-COOH, O-CH2-COO-메틸 또는 O-CH2-COO-에틸이다.
또한, 하나 이상, 바람직하게는 하나의 화학식 1의 화합물 외에, 하나 이상의 다른 활성 물질 2를 함유하고 활성 물질 1대 2의 몰비의 범위가 1:10 내지 12:1, 바람직하게는 1:10 내지 10:1인 약제학적 병용제제가 바람직하고, 이때, 화학식 1의 화합물은,
n은 1 또는 2이고;
R1은 수소 또는 메틸이고;
R2는 수소 또는 메틸이고;
R3은 수소, 메틸, OH, 메톡시, O-CH2-COOH 또는 O-CH2-COO-에틸이다.
다른 바람직한 양태에서, 본 발명은 하나 이상, 바람직하게는 하나의 화학식 1의 화합물 외에, 하나 이상의 다른 활성 물질 2를 함유하고 활성 물질 1 대 2의 몰비의 범위가 1:10 내지 12:1, 바람직하게는 1:10 내지 10:1인 약제학적 병용제제에 관한 것으로, 이때 화학식 1의 화합물은 n=1이고, R1 및 R2는 수소이고, 그룹 R3은 상기한 바와 같다.
화학식 1의 화합물에서, 그룹 R1 및 R2는, 이들이 수소가 아니라면, 각 경우에서 벤질계 CH2 그룹에 대한 결합에 대해 오르토 또는 메타 위치일 수 있다. 그룹 R1도 R2도 수소가 아니라면, 본 발명에 따른 약제학적 병용제제에 대해 바람직한 화학식 1의 화합물은 2개의 그룹 R1 및 R2 가 오르토 배열 또는 메타 배열인 것들이고, 그룹 R1 및 R2 모두가 오르토 배열인 화합물이 특히 중요하다. 그룹 R1 및 R2 중 하나가 수소가 아닌 화학식 1의 화합물에서, 이는 벤질계 CH2 그룹에 대한 결합에 대해 오르토 또는 메타 배열일 수 있다. 이 경우, 본 발명에 따른 약제학적 병용제제에 특히 바람직한 화학식 1의 화합물은 그룹 R1 또는 R2 가 수소가 아니고, 오르토 배열인 것들이다.
6-하이드록시-8-{1-하이드록시-2-[2-(4-메톡시-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-에틸}-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온(1.1);
8-{2-[2-(2,4-디플루오로-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온(1.2);
8-{2-[2-(3,5-디플루오로-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온(1.3);
8-{2-[2-(4-에톡시-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온(1.4); 및
8-{2-[2-(4-플루오로-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]-옥사진-3-온(1.5)의 화합물로부터 선택된 하나 이상, 바람직하게는 하나의 화학식 1의 화합물 외에, 하나 이상의 다른 활성 물질 2를 함유하고 활성 물질 1:2의 몰비의 범위가 1:10 내지 12:1, 바람직하게는 1:10 내지 10:1인 약제학적 병용제제가 특히 바람직하다.
삭제
본 발명에 따른 약제학적 병용제제에서, 화학식 1의 화합물은 각각의 광학 이성체, 각각의 거울상 이성체의 혼합물 또는 라세미체의 형태로 존재할 수 있다. 하나 이상의, 바람직하게는 하나의 화학식 1의 화합물이 거울상 이성체적으로 순수한 화합물의 형태, 바람직하게는 R 거울상 이성체의 형태로 존재하는 약제학적 병용제제인 것이 특히 바람직하다. 라세미체를 각각의 거울상 이성체로 분리하는 방법은 선행기술에 공지되어 있고, 화학식 1의 화합물의 거울상 이성체적으로 순수한 R 및 S 거울상 이성체를 제조하는 것과 유사하게 이용될 수 있다. 다른 양태에서, 본 발명은 상기 화학식 1의 화합물을 약제학적으로 허용되는 산과의 산 부가 염 형태뿐만 아니라 임의로 용매화물 및/또는 수화물의 형태로 함유하는 약제학적 병용제제에 관한 것이다. 본 발명에 따른 약제학적 병용제제에서, 활성 물질 2는 티오트로퓸염(2.1), 옥시트로퓸염(2.2), 플루트로퓸염(2.3), 이프라트로퓸염(2.4), 글리코피로늄염(2.5) 및 트로스퓸염(2.6)으로 이루어진 항콜린제로부터 선택된다.
상기 항콜린제는 키랄 탄소 중심을 임의로 가질 수 있다. 이 경우, 본 발명에 따른 약제학적 병용제제는 항콜린제를 거울상 이성체, 거울상 이성체의 혼합물 또는 라세미체의 형태로 함유할 수 있고, 바람직하게는 거울상 이성체적으로 순수한 항콜린제가 이용된다.
상기 염 2.1 내지 2.6에서, 양이온 티오트로퓸, 옥시트로퓸, 플루트로퓸, 이프라트로퓸, 글리코피로늄 및 트로스퓸은 약리학적 활성 성분이다. 상기 양이온에 대한 명시적 언급은 부호 2.1' 내지 2.6'로 나타낸다. 상기 염 2.1 내지 2.6에 대한 임의의 언급은 또한 상응하는 양이온 티오트로퓸(2.1'), 옥시트로퓸(2.2'), 플루트로퓸(2.3'), 이프라트로퓸(2.4'), 글리코피로늄(2.5') 및 트로스퓸(2.6')에 대한 언급을 당연히 포함한다.
본 발명에 따르면, 염 2.1 내지 2.6은 양이온 티오트로퓸(2.1'), 옥시트로퓸(2.2'), 플루트로퓸(2.3'), 이프라트로퓸(2.4'), 글리코피로늄(2.5') 및 트로스퓸(2.6') 외에, 상대이온(음이온)으로서 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 설페이트, 포스페이트, 메탄설포네이트, 니트레이트, 말레에이트, 아세테이트, 시트레이트, 푸마레이트, 타르트레이트, 옥살레이트, 숙시네이트, 벤조에이트 또는 p-톨루렌설포네이트, 바람직한 역이온으로서 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 설페이트, 메탄설포네이트 또는 p-톨루엔설포네이트를 함유하는 상기 화합물을 의미한다. 모든 염 중, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드 및 메탄설포네이트가 특히 바람직하다.
트로스퓸염(2.6)의 경우, 클로라이드가 특히 바람직하다. 다른 염 2.2 내지 2.6의 경우, 메탄설포네이트 및 브로마이드가 특히 중요하다. 티오트로퓸염(2.1), 옥시트로퓸염(2.2) 또는 이프라트로퓸염(2.4)을 함유하는 약제학적 병용제제가 특히 중요하며, 각각의 브로마이드가 본 발명에 따라 특히 중요하다. 티오트로퓸 브로마이드(2.1)가 특히 중요하다.
상기 염은 용매화물 또는 수화물의 형태, 바람직하게는 수화물의 형태로 본 발명에 따른 약제학적 병용제제 중에 임의로 존재할 수 있다. 티오트로퓸 브로마이드의 경우, 본 발명에 따른 약제학적 병용제제는 이를 제WO 02/30928호로부터 공지된 결정성 티오트로퓸 브로마이드 1수화물의 형태로 함유하는 것이 바람직하다. 티오트로퓸 브로마이드를 본 발명에 따른 약제학적 병용제제에서 무수 형태로 이용하는 경우, 제WO 03/000265호로부터 공지된 무수 결정성 티오트로퓸 브로마이드를 이용하는 것이 바람직하다.
상기 항콜린제 2.1 내지 2.6과 본 발명에 따른 바람직한 화학식 1의 화합물의 바람직한 약제학적 병용제제의 예는 화합물 1.1 및 2.1; 1.1 및 2.2; 1.1 및 2.3; 1.1 및 2.4; 1.1 및 2.5; 1.1 및 2.6; 1.2 및 2.1; 1.2 및 2.2, 1.2 및 2.3; 1.2 및 2.4; 1.2 및 2.5; 1.2 및 2.6; 1.3 및 2.1; 1.3 및 2.2; 1.3 및 2.3; 1.3 및 2.4; 1.3 및 2.5; 1.3 및 2.6; 1.4 및 2.1; 1.4 및 2.2; 1.4 및 2.3; 1.4 및 2.4; 1.4 및 2.5; 1.4 및 2.6; 1.5 및 2.1; 1.5 및 2.2; 1.5 및 2.3; 1.5 및 2.4; 1.5 및 2.5; 1.5 및 2.6을 함유하는 병용제제이고, 각 경우, 화합물은 임의로 라세미체, 거울상 이성체 또는 부분입체이성체의 형태 및 임의로 약제학적으로 허용되는 산 부가 염, 용매화물 및/또는 수화물 형태이다.
본 발명에 따르면, 활성 물질 1 대 활성 물질 2의 몰비는 바람직하게는 1:1 내지 12:1, 특히 바람직하게는 3:1 내지 12:1, 가장 바람직하게는 5:1 내지 12:1이다. 본 발명에 따른 활성 물질 1 대 활성 물질 2의 몰비는 바람직하게는 1:1 내지 1:10, 특히 바람직하게는 3:1 내지 10:1, 특히 5:1 내지 10:1이다. 상기 항콜린제 2.1 내지 2.6과 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물의 약제학적 병용제제를 위해 바람직한 범위는 표 1에서 기재한 몰비를 갖는다.
Figure 112011077757313-pct00007
본 발명의 특히 바람직한 변형에서, 1수화물 형태의 2.1의 브로마이드 10㎍을 기초로 한 본 발명에 따른 약제학적 병용제제의 흡입가능한 약제학적 제형은 하이드로클로라이드 형태로 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 1.0, 1.1, 1.2, 1.3, 1.4, 1.5, 1.6, 1.7, 1.8, 1.9, 2.0, 2.1, 2.2, 2.3, 2.4, 2.5, 2.6, 2.7, 2.8, 2.9, 3.0, 3.1, 3.2, 3.3, 3.4, 3.5, 3.6, 3.7, 3.8, 3.9, 4.0, 4.1, 4.2, 4.3, 4.4, 4.5, 4.6, 4.7, 4.8, 4.9, 5.0, 5.1, 5.2, 5.3, 5.4, 5.5, 5.6, 5.7, 5.8, 5.9, 6.0, 6.1, 6.2, 6.3, 6.4, 6.5, 6.6, 6.7, 6.8, 6.9, 7.0, 7.1, 7.2, 7.3, 7.4, 7.5, 7.6, 7.7, 7.8, 7.9, 8.0, 8.1, 8.2, 8.3, 8.4, 8.5, 8.6, 8.7, 8.8, 8.9, 9.0, 9.1, 9.2, 9.3, 9.4, 9.5, 9.6, 9.7, 9.8, 9.9, 10.0㎍의 활성 물질 1을 함유할 수 있다:
또한, 1수화물 형태의 2.1의 브로마이드 5㎍을 기초로 한 본 발명에 따른 약제학적 병용제제의 흡입가능한 약제학적 제형은 하이드로클로라이드 형태로 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 1.0, 1.1, 1.2, 1.3, 1.4, 1.5, 1.6, 1.7, 1.8, 1.9, 2.0, 2.1, 2.2, 2.3, 2.4, 2.5, 2.6, 2.7, 2.8, 2.9, 3.0, 3.1, 3.2, 3.3, 3.4, 3.5, 3.6, 3.7, 3.8, 3.9, 4.0, 4.1, 4.2, 4.3, 4.4, 4.5, 4.6, 4.7, 4.8, 4.9, 5.0, 5.1, 5.2, 5.3, 5.4, 5.5, 5.6, 5.7, 5.8, 5.9, 6.0, 6.1, 6.2, 6.3, 6.4, 6.5, 6.6, 6.7, 6.8, 6.9, 7.0, 7.1, 7.2, 7.3, 7.4, 7.5, 7.6, 7.7, 7.8, 7.9, 8.0, 8.1, 8.2, 8.3, 8.4, 8.5, 8.6, 8.7, 8.8, 8.9, 9.0, 9.1, 9.2, 9.3, 9.4, 9.5, 9.6, 9.7, 9.8, 9.9, 10.0㎍의 활성 물질 1을 함유할 수 있고; 특히 바람직하게는 하이드로클로라이드 형태로 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 1.0, 1.1, 1.2, 1.3, 1.4, 1.5, 1.6, 1.7, 1.8, 1.9, 2.0, 2.1, 2.2, 2.3, 2.4, 2.5, 2.6, 2.7, 2.8, 2.9, 3.0, 3.1, 3.2, 3.3, 3.4, 3.5, 3.6, 3.7, 3.8, 3.9, 4.0, 4.1, 4.2, 4.3, 4.4, 4.5, 4.6, 4.7, 4.8, 4.9, 5.0㎍의 활성 물질 1을 함유할 수 있다.
이용된 용어 및 정의
용어 "C1-4-알킬"(다른 그룹의 일부인 것들을 포함)은 탄소수 1 내지 4의 측쇄 및 직쇄 알킬 그룹을 의미한다. 이들의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 2급-부틸 또는 3급-부틸을 포함한다. 약어 Me, Et, n-Pr, i-Pr, n-Bu, i-Bu 또는 t-Bu 등이 또한 상기 그룹에 대해 임의로 이용될 수 있다. 다른 언급이 없다면, 프로필 및 부틸의 정의는 상기 그룹의 모든 가능한 이성체 형태를 포함한다. 그러므로, 예를 들어, 프로필은 n-프로필 및 이소프로필을 포함하고, 부틸은 이소부틸, 2급-부틸 및 3급-부틸 등을 포함한다.
용어 "C1-4-알킬렌"(다른 그룹의 일분인 것들을 포함)은 탄소수 1 내지 4개의 측쇄 및 직쇄 알킬렌 그룹을 의미한다. 이들의 예는 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 1-메틸에틸렌, 부틸렌, 1-메틸프로필렌, 1,1-디메틸에틸렌 또는 1,2-디메틸에틸렌을 포함한다. 다른 언급이 없다면, 프로필렌 및 부틸렌의 정의는 동일한 탄소수를 갖는 상기 그룹의 모든 가능한 이성체를 포함한다. 그러므로, 예를 들어, 프로필렌은 또한 1-메틸에틸렌을 포함하고, 부틸렌은 1-메틸프로필렌, 1,1-디메틸에틸렌 및 1,2-디메틸에틸렌을 포함한다.
본 발명의 범위 내의 할로겐은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 지칭한다. 다른 언급이 없다면, 불소, 염소 및 브롬이 바람직한 할로겐이다.
약리학적으로 허용되는 산과의 산 부가 염은, 예를 들어, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 하이드로설페이트, 하이드로포스페이트, 하이드로메탄설포네이트, 하이드로니트레이트, 하이드로말레에이트, 하이드로아세테이트, 하이드로벤조에이트, 하이드로시트레이트, 하이드로푸마레이트, 하이드로타르트레이트, 하이드로옥살레이트, 하이드로숙시네이트, 하이드로벤조에이트 및 하이드로-p-톨루엔설포네이트, 바람직하게는 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로설페이트, 하이드로포스페이트, 하이드로푸마레이트 및 하이드로메탄설포네이트를 포함하는 그룹으로부터 선택된 염이다. 상기 산 부가 염 중, 염산, 메탄설폰산, 벤조산 및 아세트산의 염이 본 발명에 따라 특히 바람직하다.
본 발명의 범위 내에서, 성분 1 및 2의 약제학적 병용제제의 표현은 활성 물질 둘 다를 단일 제제 또는 제형으로 함께 투여하거나 2개의 활성 물질을 개별 제형으로 개별 투여하는 것을 지칭한다. 활성 물질 1 및 2가 개별 제형으로 투여되는 경우, 상기 개별 투여는 동시에 또는 시차를 두고, 즉, 연속으로 수행될 수 있다.
징후의 범위
일 양태에서, 본 발명은 치료학적 유효량의 활성 물질 1 및 2 외에 약제학적으로 허용되는 담체를 함유하는 상기 약제학적 병용제제에 관한 것이다. 일 양태에서, 본 발명은 치료학적 유효량의 활성 물질 1 및 2 외에 약제학적으로 허용되는 담체를 함유하지 않는 상기 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 피부 자극 및 염증의 치료 뿐만 아니라 염증성 및 폐쇄성 호흡기 질환의 치료, 산파술에서 조산의 억제(자궁이완), 심방실 차단에서 심장의 심박동 회복, 서맥 심박동 장애의 치료(항부정맥), 순환기 쇼크의 치료(혈관 확장 및 심박출량 증가)를 위해, 하나 이상의, 바람직하게는 하나의 활성 물질 2를 또한 함유하는 약제학적 조성물을 제조하기 위한, 치료학적 유효량의 활성 물질 1의 용도에 관한 것이다.
바람직한 양태에서, 본 발명은 다양한 원인의 폐쇄성 폐질환, 다양한 원인의 폐기종, 구속성 폐질환, 간질성 폐질환, 낭포성 섬유증, 다양한 원인의 기관지염, 기관지 확장증, ARDS(성인 호흡 곤란 증후군) 및 모든 형태의 폐부종을 포함하는 그룹으로부터 선택된 호흡기 질환의 치료를 위한 하나 이상의, 바람직하게는 하나의 활성 물질 2를 또한 함유하는 약제학적 조성물을 제조하기 위한 치료학적 유효량의 활성 물질 1의 용도에 관한 것이다.
바람직하게, 본 발명에 따른 약제학적 병용제제는 기관지 천식, 소아 천식, 중증 천식, 급성 천식 발작, 만성 기관지염 및 COPD(만성 폐쇄성 폐질환)로부터 선택된 폐쇄성 폐질환의 치료를 위한 약제학적 조성물을 제조하기 위해 상기 구체화된 바와 같이 이용되고, 본 발명에 따라 이들을 기관지 천식 및 COPD의 치료를 위한 약제학적 조성물을 제조하기 위해 이용하는 것이 특히 바람직하다.
또한, COPD 또는 α1-프로테이나제 억제제 결핍이 원인인 폐기종의 치료를 위한 약제학적 조성물의 제조를 위해 본 발명에 따른 약제학적 병용제제를 이용하는 것이 바람직하다.
또한, 알레르기성 폐포염, 작업 관련 독성 물질에 의해 유발된 구속성 폐질환, 예를 들어, 석면폐증 또는 규폐증의 치료 및, 예를 들어, 림프혈관 암종, 기관지폐포 암종 및 림프종과 같은 폐 종양에 의해 유발된 억제의 치료를 위한 약제학적 조성물을 제조하기 위해 본 발명에 따른 약제학적 병용제제를 이용하는 것이 바람직하다.
또한, 예를 들어, 바이러스, 세균, 진균, 원생동물, 기생충 또는 다른 병원체에 의해 발생된 감염에 의해 발생된 폐렴, 호흡 및 좌심부전과 같은 다양한 인자에 의한 폐렴, 방사선 유발 폐렴 또는 섬유증, 콜라겐증, 예를 들어, 홍반성 낭창, 전신 피부 경화증 또는 사르코이드증, 육종, 예를 들어, 보에크(Boeck's)병, 특발성 간질성 폐렴 및 특발성 폐섬유증(IPF)으로부터 선택된 간질성 폐질환의 치료를 위한 약제학적 조성물을 제조하기 위해 본 발명에 따른 약제학적 병용제제를 이용하는 것이 바람직하다.
또한, 낭포성 섬유증 또는 점액성 점착증의 치료를 위한 약제학적 조성물을 제조하기 위해 본 발명에 따른 약제학적 병용제제를 이용하는 것이 바람직하다.
또한, 예를 들어, 세균 또는 바이러스성 감염에 의해 발생된 기관지염, 알레르기성 기관지염 및 독성 기관지염과 같은 기관지염의 치료를 위한 약제학적 조성물을 제조하기 위해 본 발명에 따른 약제학적 병용제제를 이용하는 것이 바람직하다.
또한, 기관지 확장증의 치료를 위한 약제학적 조성물을 제조하기 위해 본 발명에 따른 약제학적 병용제제를 이용하는 것이 바람직하다.
또한, ARDS(성인 호흡 곤란 증후군)의 치료를 위한 약제학적 조성물을 제조하기 위한 본 발명에 따른 약제학적 병용제제를 이용하는 것이 바람직하다.
또한, 폐부종, 예를 들어, 독성 물질 및 외부 물질의 흡인 또는 흡입 후의 독성 폐부종의 치료를 위한 약제학적 조성물을 제조하기 위해 본 발명에 따른 약제학적 병용제제를 이용하는 것이 바람직하다.
천식 또는 COPD의 치료를 위한 약제학적 조성물을 제조하기 위해 상기한 화합물을 이용하는 것이 특히 바람직하다. 또한, 염증 및 폐쇄성 호흡기 질환의 1일 1회 치료, 특히 천식 또는 COPD의 1일 1회 치료를 위한 약제학적 조성물을 제조하기 위한 본 발명에 따른 약제학적 병용제제의 상기 용도가 특히 중요하다.
본 발명은 또한 상기 질병 중 하나의 치료를 위한 약제학적 조성물을 제조하기 위해 치료학적 유효량의 활성 물질 2와 병용된 치료학적 유효량의 활성 물질 1의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 치료학적 유효량의 화학식 1의 활성 물질이 치료학적 유효량의 활성 물질 2와 병용 투여되는 것을 특징으로 하는, 상기 질병 중 하나의 치료 방법에 관한 것이다.
제형
2개의 활성 물질 성분 1 및 2는 함께 또는 개별적으로, 각 경우, 흡입 또는 경구, 비경구 또는 공지된 방식의 몇몇 다른 경로에 의해, 단순 정제, 피복 정제, 환제, 과립제, 에어로졸, 시럽, 에멀젼, 현탁액, 산제 또는 용액제와 같은 실질적으로 통상의 제형으로, 불활성 및 무독성의 약제학적으로 적합한 담체 또는 용매를 이용하여 투여될 수 있다.
화학식 1 및 2의 화합물을 투여하기에 적합한 제제는 정제, 캅셀제, 좌제, 용액제 및 산제 등을 포함한다. 약제학적 활성 화합물 또는 화합물들의 비율은 총 조성물의 0.05 내지 90중량%, 바람직하게는 0.1 내지 50중량%의 범위이어야 한다. 적합한 정제는, 예를 들어, 공지된 부형제, 예를 들어, 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 락토스와 같은 불활성 희석제, 옥수수 전분 또는 알긴산과 같은 붕해제, 전분 또는 젤라틴과 같은 결합제, 마그네슘 스테아레이트 또는 활석과 같은 윤활제, 및/또는 카복시메틸 셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트 또는 폴리비닐 아세테이트와 같은 지연 방출제와 함께 활성 물질(들)을 혼합하여 수득될 수 있다. 상기 정제는 또한 몇몇 층을 포함할 수 있다.
피복 정제는, 예를 들어, 콜리돈, 셸락(shellac), 아라비아 고무, 활석, 이산화티탄 또는 당과 같은 정제 피복을 위해 통상 이용되는 물질로, 정제와 유사하게 제조된 코어(core)를 피복하여 제조될 수 있다. 지연 방출을 성취하거나 부적합을 예방하기 위해, 코어는 또한 다수의 층으로 이루어질 수 있다. 유사하게, 정제 피복은 가능하다면 정제를 위한 상기 부형제를 이용하여 지연 방출을 성취하기 위해 다수의 층으로 이루질 수 있다.
본 발명에 따른 활성 물질 또는 활성 물질의 병용제제를 함유하는 시럽 또는 엘릭시르(elixir)는 사카린, 사이클라메이트, 글리세롤 또는 당과 같은 감미료 및 향미 증강제, 예를 들어, 바닐라 또는 오렌지 추출물과 같은 향미제를 추가로 함유할 수 있다. 이들은 또한 나트륨 카복시메틸 셀룰로스와 같은 현탁 보조제 또는 증점제, 지방산 알콜과 산화에틸렌의 축합 생성물과 같은 습윤제, 또는 p-하이드록시벤조에이트와 같은 방부제를 함유할 수 있다.
용액제는 유화제 및/또는 분산제를 임의로 이용하여, 예를 들어, 등장제, p-하이드록시벤조에이트와 같은 방부제, 에틸렌디아민 테트라아세트산의 알칼리 금속염과 같은 안정화제를 첨가하는 통상의 방법으로 제조될 수 있고, 물이 희석제로서 이용되면, 예를 들어, 유기 용매는 용매화제 또는 용해 보조제로서 임의로 이용될 수 있고, 주사 바이알 또는 앰풀(ampoule) 또는 주입 병에 주입할 수 있다.
하나 이상의 활성 물질 또는 활성 물질의 배합물을 함유하는 캅셀제는, 예를 들어, 활성 물질을 락토스 또는 소르비톨과 같은 불활성 담체와 혼합하고 이들을 젤라틴 캅셀에 팩킹하여 제조될 수 있다. 적합한 좌제는, 예를 들어, 중성 지방, 폴리에틸렌글리콜 또는 이들의 유도체와 같은 상기 목적을 위해 제공된 담체와 혼합하여 제조될 수 있다.
이용될 수 있는 부형제는, 예를 들어, 물, 약제학적으로 허용되는 유기 용매, 예를 들어, 파라핀(예를 들어, 석유 분획), 식물성 오일(예를 들어, 땅콩 또는 참깨 오일), 일작용성 또는 다작용성 알콜(예를 들어, 에탄올 또는 글리세롤), 담체, 예를 들어, 천연 미네랄 산제(예를 들어, 카올린, 점토, 활석 또는 백악), 합성 미네랄 산제(예를 들어, 고분산 규산 및 실리케이트), 당(예를 들어, 사탕수수 당, 락토스 및 글루코스), 유화제(예를 들어, 리그닌, 설파이트 폐액, 메틸셀룰로스, 전분 및 폴리비닐피롤리돈) 및 윤활제(예를 들어, 마그네슘 스테아레이트, 활석, 스테아르산 및 나트륨 라우릴 설페이트)를 포함한다.
경구 투여의 경우, 정제는 당연하게, 상기 담체 외에, 나트륨 시트레이트, 탄산칼슘 및 인산이칼슘과 같은 첨가제를 전분, 바람직하게는 감자 전분 및 젤라틴과 같은 다양한 첨가제와 함께 함유할 수 있다. 또한, 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 활석과 같은 윤활제는 타정 과정 동안 동시에 이용될 수 있다. 수성 현탁제의 경우, 활성 물질은 상기 부형제 외에, 다양한 향미 증강제 또는 착색제와 배합될 수 있다.
바람직하게, 2개의 성분 1 및 2가 개별적으로 투여되면, 적어도 성분 1은 흡입에 의해 투여된다. 2개의 활성 성분이 개별적으로 투여될 때, 성분 1이 흡입에 의해 투여되면, 성분 2는 또한 단순 정제, 피복 정제, 환제, 과립, 에어로졸, 시럽, 에멀젼, 현탁액, 산제 및 용액제와 같은 통상의 당업계의 제형을 이용하고, 불활성 및 무독성의 약제학적으로 적합한 담체 또는 용매를 이용하여, 예를 들어, 경구 또는 비경구적 경로에 의해 투여될 수 있다.
그러나, 바람직하게, 본 발명에 따른 약제학적 병용제제는 흡입에 의한 투여에 적합한, 활성 성분 1 및 2 둘다를 함유하는 단일 제제 또는 각각 활성 물질 1 및 2 중 하나만을 함유하는 개별 제제를 이용하여 흡입에 의해 투여된다.
흡입가능한 제제는 흡입가능한 산제, 추진제 함유 정량 에어로졸 또는 추진제 비함유 흡입가능한 용액제를 포함한다. 활성 물질 1 및 2의 병용제제를 함유하는 본 발명에 따른 흡입가능한 산제는 그 자체가 활성 물질로 이루어지거나, 생리학적으로 허용되는 부형제와 활성 물질의 혼합물로 이루어질 수 있다. 본 발명의 범위에서, 용어 추진제 비함유 흡입가능한 용액제는 또한 즉시 이용을 위한 농축물 또는 멸균 흡입가능한 용액제를 포함한다. 본 발명에 따른 제제는 활성 물질 1 및 2의 병용제제를 1개의 제형 또는 2개의 개별 제형으로 함유할 수 있다. 본 발명의 범위 내에서 이용될 수 있는 이들 제형은 명세서의 다음 부분에서 더 자세하게 기술된다.
A) 본 발명에 따른 활성 물질의 병용제제를 함유하는 흡입가능한 산제:
본 발명에 따른 흡입가능한 산제는 1 및 2를 그 자체로 또는 적합한 생리학적으로 허용되는 부형제와의 혼합물로 함유할 수 있다. 활성 물질 1 및 2가 생리학적으로 허용되는 부형제와 혼합물로 존재하면, 다음의 생리학적으로 허용되는 부형제가 본 발명에 따른 흡입가능한 산제를 제조하는데 이용될 수 있다: 모노사카라이드(예를 들어, 글루코스 또는 아라비노스), 디사카라이드(예를 들어, 락토스, 사카로스, 말토스, 트레할로스), 올리고사카라이드 및 폴리사카라이드(예를 들어, 덱스트란), 폴리알콜(예를 들어, 소르비톨, 만니톨, 자일리톨), 염(예를 들어, 염화나트륨, 탄산칼슘) 또는 이들 부형제의 상호 혼합물. 바람직하게, 모노사카라이드 또는 디사카라이드가 이용되고, 락토스, 트레할로스 또는 글루코스, 특히 제한되지는 않지만, 이들의 수화물 형태의 이용이 바람직하다.
본 발명에 따른 흡입가능한 산제의 범위에서, 부형제는 최대 250㎛ 이하, 바람직하게는 10 내지 150㎛, 가장 바람직하게는 15 내지 80㎛의 평균 입자 크기를 갖는다. 때로는, 1 내지 9㎛의 평균 입자 크기를 갖는 더 미세한 부형제 분획을 상기 부형제에 첨가하는 것이 적절할 수도 있다. 이들 더 미세한 부형제는 또한 상기한 가능한 부형제의 그룹으로부터 선택된다. 최종적으로, 본 발명에 따른 흡입가능한 산제를 제조하기 위해서, 바람직하게는 입자의 평균 크기가 0.5 내지 10㎛, 더욱 바람직하게는 1 내지 6㎛인 미세 활성 물질 1 및 2를 부형제 혼합물에 첨가한다. 성분을 분쇄하고, 미분하고, 최종적으로 성분들을 함께 혼합하여 본 발명에 따른 흡입가능한 산제를 제조하는 방법은 선행기술에 공지되어 있다. 본 발명에 따른 흡입가능한 산제는 1 및 2를 모두 함유하는 단일 산제 혼합물의 형태 또는 단지 1 또는 2를 함유하는 개별 흡입가능한 산제의 형태로 제조되고 투여될 수 있다.
본 발명에 따른 흡입가능한 산제는 선행기술에 공지된 흡입기를 이용하여 투여될 수 있다. 1 및 2 외에 생리학적으로 허용되는 부형제를 함유하는 본 발명에 따른 흡입가능한 산제는, 예를 들어, 미국 특허 제4,570,630호에서 기술된 계측 챔버(chamber)를 이용하는 공급원으로부터 단일 용량을 전달하는 흡입기 또는 독일 공개특허공보 제36 25 685호에서 기술된 다른 수단에 의해 투여될 수 있다. 임의로 생리학적으로 허용되는 부형제와 결합된 1 및 2를 함유하는 본 발명에 따른 흡입가능한 산제는, 예를 들어, 상품명 Turbohaler®로 공지된 흡입기 또는, 예를 들어, 유럽 공개특허공보 제237507호에서 기재한 흡입기를 이용하여 투여될 수 있다. 바람직하게, 1 및 2 외의 생리학적으로 허용되는 부형제를 함유하는 본 발명에 따른 흡입가능한 산제는, 예를 들어, 국제공개공보 제94/28958호에서 기술된 흡입기에서 (소위 인할레테(inhallette)를 생산하기 위해) 이용된 캅셀에 팩킹된다.
인할레테에서 본 발명에 따른 약제학적 병용제제를 이용하기 위해 특히 바람직한 흡입기를 도 1에 도시한다. 캅셀로부터 분말화된 약제학적 조성물을 흡입하기 위한 상기 흡입기(Handihaler®)는 공기 유입구가 있는 2개의 창 2 및 데크 3을 포함하는 하우징(housing) 1을 특징으로 하고, 스크린 하우징 4에 의해 보호되는 스크린 5가 제공되고, 흡입 챔버 6은 데크 3과 연결되고, 여기에는 2개의 뾰족한 핀 7 및 스프링 8에 이동가능한 카운터가 제공되는 누름 버튼 9가 있고, 마우스피스 12는 하우징 1, 데크 3 및 커버 11에 스핀들(spindle) 10을 통해 연결되어 손으로 열고 닫을 수 있고, 유동 저항을 조정하기 위한 공기 통과 구멍 13이 있다.
본 발명에 따른 흡입가능한 산제가 캅셀로 팩킹되면, 상기 바람직한 투여 방법에 따라, 캅셀은 각각 1 내지 30mg을 함유하는 것이 바람직하다. 본 발명에 따르면, 이들은 상기 1 및 2에 대해 구체화된 단일 용량에 대해 동시 또는 개별 용량을 함유한다.
B) 본 발명에 따른 활성 물질의 병용제제를 함유하는 추진 가스 구동 흡입 에어로졸
본 발명에 따른 추진 가스를 함유하는 흡입 에어로졸은 추진 가스 또는 분산 형태로 용해된 물질 1 및 2를 함유할 수 있다. 1 및 2는 개별 제형 또는 1 및 2가 모두 용해, 모두 분산 또는 단지 하나의 성분만 용해되고 다른 하나는 분산된 단일 제형으로 존재할 수 있다. 본 발명에 따른 흡입 에어로졸을 제조하기 위해 이용될 수 있는 추진 가스는 선행기술에 공지되어 있다. 적합한 추진 가스는 n-프로판, n-부탄 또는 이소부탄과 같은 탄화수소 및 바람직하게는 메탄, 에탄, 프로판, 부탄, 사이클로프로판 또는 사이클로부탄의 염소화 또는 불소화 유도체와 같은 할로탄화수소로부터 선택될 수 있다. 상기 추진 가스는 그 자체로 또는 이의 혼합물로 이용될 수 있다. 특히 바람직한 추진 가스는 TG11, TG12, TG134a(1,1,1,2-테트라플루오로에탄), TG227(1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판) 및 이들의 혼합물로부터 선택된 할로겐화 알칸 유도체, 바람직하게는 추진 가스 TG134a, TG227 및 이들의 혼합물이다.
본 발명에 따른 추진 구동 흡입 에어로졸은 또한 공용매, 안정화제, 계면활성제, 항산화제, 윤활제 및 pH 조절제와 같은 다른 성분을 함유할 수 있다. 이들 모든 성분은 당업계에 공지되어 있다.
본 발명에 따른 추진 가스를 함유하는 흡입 에어로졸은 활성 물질 1 및/또는 2를 5중량% 이하로 함유할 수 있다. 본 발명에 따른 에어로졸은 활성 물질 1 및/또는 2를, 예를 들어, 0.002 내지 5중량%, 0.01 내지 3중량%, 0.015 내지 2중량%, 0.1 내지 2중량%, 0.5 내지 2중량% 또는 0.5 내지 1중량%로 함유한다.
활성 물질 1 및/또는 2가 분산된 형태로 존재한다면, 활성 물질의 입자는 10㎛ 이하, 바람직하게는 0.1 내지 6㎛, 더욱 바람직하게는 1 내지 5㎛의 평균 입자 크기를 갖는 것이 바람직하다.
상기 본 발명에 따른 추진제 구동 흡입 에어로졸은 당업계에 공지된 흡입기(MDI: 정량 흡입기)를 이용하여 투여될 수 있다. 따라서, 다른 양태에서, 본 발명은 이들 에어로졸을 투여하기에 적합한 하나 이상의 흡입기와 결합된 상기 추진제 구동 에어로졸의 형태의 약제학적 조성물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 본 발명에 따른 상기한 추진 가스 함유 에어로졸을 함유함을 특징으로 하는 흡입기에 관한 것이다. 본 발명은 또한 적합한 밸브(valve)가 장착되고 적합한 흡입기에서 이용될 수 있고, 본 발명에 따른 상기 추진 가스 함유 흡입 에어로졸 중 하나를 함유한 카트리지(cartridge)에 관한 것이다. 적합한 카트리지 및 본 발명에 따른 추진 가스를 함유하는 흡입가능한 에어로졸로 이들 카트리지를 충전하는 방법은 이전에 당업계로부터 공지되어 있다.
C) 본 발명에 따른 활성 물질의 병용제제를 함유하는 추진제 비함유 흡입가능한 용액제 또는 현탁액:
본 발명에 따른 추진제 비함유 흡입가능한 용액제는, 예를 들어, 수성 또는 알콜계, 바람직하게는 에탄올계 용매, 가능하다면, 수성 용매와의 혼합물 중의 에탄올계 용매를 함유한다. 수성/에탄올계 용매 혼합물의 경우, 에탄올 대 물의 상대 비율은 제한되지 않지만, 최대 한계는 70용적% 이하, 더욱 구체적으로 60용적% 이하의 에탄올이다. 잔여 용적은 물로 채워진다. 활성 물질 1 및 2를 개별적으로 또는 함께 함유하는 용액제 또는 현탁액의 pH를 적합한 산을 이용하여 2 내지 7, 바람직하게는 2 내지 5로 조정한다. pH는 무기산 및 유기산으로부터 선택된 산을 이용하여 조정될 수 있다. 특히 적합한 무기산의 예는 염산, 브롬화수소산, 질산, 황산 및/또는 인산을 포함한다. 특히 적합한 유기산의 예는 아스코르브산, 시트르산, 말산, 타르타르산, 말레산, 숙신산, 푸마르산, 아세트산, 포름산 및/또는 프로피온산 등을 포함한다. 바람직한 무기산은 염산 및 황산이다. 활성 물질 중 하나로 산 부가 염이 이미 형성된 산을 이용하는 것이 또한 가능하다. 유기산 중, 아스코르브산, 푸마르산 및 시트르산이 바람직하다. 가능하다면, 상기 산의 혼합물은, 특히 산이 시트르산 또는 아스코르브산과 같은 향미제, 항산화제 또는 착화제와 같은 이들의 산성화 성질 외에 다른 성질을 갖는 경우에 또한 이용될 수 있다. 본 발명에 따르면, pH 조정을 위해 염산을 이용하는 것이 특히 바람직하다.
본 발명에 따르면, 안정화제 또는 착화제로서 에데트산(EDTA) 또는 하나의 공지된 이의 염인 나트륨 에데테이트의 첨가는 상기 제형을 위해 불필요하다. 다른 양태는 이러한 화합물 또는 이들 화합물들을 함유할 수 있다. 바람직한 양태에서, 나트륨 에데테이트에 근거한 함량은 100mg/100ml 이하, 바람직하게는 50mg/100ml 이하, 더욱 바람직하게는 20mg/100ml 이하이다. 통상적으로, 나트륨 에데테이트의 함량이 0 내지 10mg/100ml인 흡입가능한 용액제가 바람직하다.
공용매 및/또는 다른 부형제는 본 발명에 따라 추진제 비함유 흡입 용액제에 첨가될 수 있다. 바람직한 공용매는 하이드록실 그룹 또는 다른 극성 그룹, 예를 들어, 알콜, 특히 이소프로필 알콜, 글리콜, 특히 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 폴리프로필렌글리콜, 글리코에테르, 글리세롤, 폴리옥시에틸렌 알콜 및 폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르를 함유한 것들이다.
본원에서 용어 부형제 및 첨가제는 활성 물질은 아니지만 활성 물질 제형의 질적 성질을 개선시키기 위해 활성 물질 또는 약제학적으로 적합한 용매 중의 물질과 제형화될 수 있는 임의의 약제학적으로 허용되는 물질을 지칭한다. 바람직하게, 이들 물질은 약리 효과를 갖지 않거나, 원하는 치료와 관련하여 현저하거나 적어도 바람직하지않은 약리 효과를 갖지 않는다. 부형제 및 첨가제는, 예를 들어, 계면 활성제(예를 들어, 대두 레시틴), 올레산, 소르비탄 에스테르(예를 들어, 폴리소르베이트), 폴리비닐피롤리돈, 다른 안정화제, 착화제, 항산화제, 및/또는 완성된 약제학적 제형, 향미제, 비타민 및/또는 당업계에 공지된 다른 첨가물의 유효기간을 보장 또는 연장시키는 방부제를 포함한다. 첨가물은 또한 등장제로서 염화나트륨과 같은 약리학적으로 허용되는 염을 포함한다.
바람직한 부형제는, pH 조정을 위해 이미 이용되지 않았다면, 아스코르브산, 비타민 A, 비타민 E, 토코페롤, 유사한 비타민 및 인체에서 생성되는 프로비타민과 같은 항산화제를 포함한다.
방부제는 병원체의 오염으로부터 제형을 보호하는데 이용될 수 있다. 적합한 방부제는 당업계에 공지된 것들, 특히 선행기술에 공지된 농도의 세틸 피리디늄 클로라이드, 벤즈알코늄 클로라이드, 또는 벤조산 또는 나트륨 벤조에이트와 같은 벤조에이트이다. 상기 방부제는 50mg/100ml 이하, 더욱 바람직하게는 5 내지 20mg/100ml의 농도로 존재하는 것이 바람직하다.
바람직한 제형은 용매 외에 물 및 활성 물질 1 및 2의 혼합물, 단지 벤즈알코늄 클로라이드 및 나트륨 에데테이트를 함유한다. 다른 바람직한 양태에서, 나트륨 에데테이트는 존재하지 않는다.
본 발명에 따른 추진제 비함유 흡입가능한 용액제는 특히 수초 내에 치료학적 용량의 소량의 액체 제형을 분사하여 치료학적 흡입에 적합한 에어로졸을 생성할 수 있는 종류의 흡입기를 이용하여 투여된다. 본 발명의 범위에서, 바람직한 흡입기는 100㎕ 이하, 바람직하게는 50㎕ 이하, 더욱 바람직하게는 10 내지 30㎕의 활성 물질 용액제의 양을 1번의 분사 작동으로 분사하여 평균 입자 크기가 20㎛ 이하, 바람직하게는 10㎛이하의 에어로졸을 생성시켜, 에어로졸의 흡입가능한 부분을 치료학적 유효량과 일치하도록 한다.
흡입을 위한 액체 약제학적 조성물의 정량의 이러한 종류의 추진제 비함유 전달 기구는, 예를 들어, 국제공개공보 제91/14468호 및 제97/12687호(특히, 도 6a 및 6b 참조)에서 기술된다. 본원에서 기술한 분무기(기구)는 상품명 Respimat®로 공지되어 있다.
활성 물질 2의 상기 예는 당업계에 공지되어 있다. 반면, 화합물 1의 화합물은 당업계에 공지되어 있지 않다. 하기한 합성의 예는 화학식 1의 신규 화합물의 합성 방법을 설명하는 역할을 한다. 그러나, 이들은 예로서 기술되어 있는 대상으로 발명을 제한하지 않고 본 발명을 단지 설명하기 위한 과정의 예인 것으로 의도된다.

Claims (22)

  1. 활성 물질 1로서의 화학식 1의 6-하이드록시-8-{1-하이드록시-2-[2-(4-메톡시-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-에틸}-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 외에, 활성 물질 2로서의 티오트로퓸염을 함유하고, 이때 활성 물질 1 대 활성 물질 2의 몰 비가 1:1 내지 10:1인, 약제학적 병용제제.
    화학식 1
    Figure 112013059617051-pct00008
  2. 제1항에 있어서, 화학식 1의 화합물을 각각의 광학 이성체, 각각의 거울상 이성체의 혼합물 또는 라세미체의 형태로 함유하는, 약제학적 병용제제.
  3. 제1항에 있어서, 화학식 1의 화합물을 약리학적으로 허용되는 산과의 산 부가 염 형태, 또는 임의로 용매화물 형태 및 수화물 형태 중의 하나 이상으로 함유하는, 약제학적 병용제제.
  4. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, 치료학적 유효량의 활성 물질 1 및 2 외에, 약제학적으로 허용되는 담체를 함유함을 특징으로 하는, 약제학적 병용제제.
  5. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, 흡입에 적합한 제형의 형태임을 특징으로 하는, 약제학적 병용제제.
  6. 제5항에 있어서, 흡입가능한 산제, 추진제 함유 정량 에어로졸 및 추진제 비함유 흡입가능한 용액제 또는 현탁액으로부터 선택되는 제형임을 특징으로 하는, 약제학적 병용제제.
  7. 제6항에 있어서, 상기 제형이 활성 물질 1 및 2를 모노사카라이드, 디사카라이드, 올리고사카라이드, 폴리사카라이드, 폴리알콜, 염 및 이들 부형제의 상호 혼합물을 포함하는 그룹으로부터 선택된 생리학적으로 허용되는 적합한 부형제와의 혼합물로 함유하는 흡입가능한 산제임을 특징으로 하는, 약제학적 병용제제.
  8. 제6항에 있어서, 상기 제형이 용해 또는 분산된 형태로 활성 물질 1 및 2를 함유하는 추진제 구동 흡입가능한 에어로졸임을 특징으로 하는, 약제학적 병용제제.
  9. 제8항에 있어서, 상기 흡입가능한 에어로졸이 추진 가스로서 탄화수소 또는 할로탄화수소를 함유함을 특징으로 하는, 약제학적 병용제제.
  10. 제9항에 있어서, 상기 흡입가능한 에어로졸이 추진 가스로서 n-프로판, n-부탄 또는 이소부탄을 함유하거나, 메탄, 에탄, 프로판, 부탄, 사이클로프로판 또는 사이클로부탄의 염소화, 불소화, 또는 염소화 및 불소화 유도체를 함유함을 특징으로 하는, 약제학적 병용제제.
  11. 제6항에 있어서, 상기 제형이 용매로서 물, 에탄올, 또는 물과 에탄올의 혼합물을 함유하는 추진제 비함유 흡입가능한 용액제 또는 현탁액임을 특징으로 하는, 약제학적 병용제제.
  12. 제1항에 기재된 약제학적 병용제제를 포함하는, 염증성 또는 폐쇄성 호흡기 질환 치료용, 산파술에서 조산 억제용, 심방실 차단에서 심장의 심박동 회복용, 서맥 심박동 장애 치료용, 순환기 쇼크 치료용, 또는 피부 자극 또는 염증 치료용 약제학적 조성물.
  13. 제12항에 있어서, 상기 호흡기 질환이 다양한 원인의 폐쇄성 폐질환, 다양한 원인의 폐기종, 구속성 폐질환, 간질성 폐질환, 낭포성 섬유증, 다양한 원인의 기관지염, 기관지 확장증, ARDS(성인 호흡 곤란 증후군) 및 모든 형태의 폐부종을 포함하는 그룹으로부터 선택되는, 약제학적 조성물.
  14. 제13항에 있어서, 상기 폐쇄성 폐질환이 기관지 천식, 소아 천식, 중증 천식, 급성 천식 발작, 만성 기관지염 및 COPD(만성 폐쇄성 폐질환)로부터 선택되는, 약제학적 조성물.
  15. 제14항에 있어서, 상기 폐쇄성 폐질환이 기관지 천식 및 COPD(만성 폐쇄성 폐질환)로부터 선택되는, 약제학적 조성물.
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