Nothing Special   »   [go: up one dir, main page]

KR101315904B1 - 트랜스 카로티노이드, 이들의 합성, 제제화 및 용도 - Google Patents

트랜스 카로티노이드, 이들의 합성, 제제화 및 용도 Download PDF

Info

Publication number
KR101315904B1
KR101315904B1 KR1020077021197A KR20077021197A KR101315904B1 KR 101315904 B1 KR101315904 B1 KR 101315904B1 KR 1020077021197 A KR1020077021197 A KR 1020077021197A KR 20077021197 A KR20077021197 A KR 20077021197A KR 101315904 B1 KR101315904 B1 KR 101315904B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
delete delete
compound
cancer
tsc
cyclodextrin
Prior art date
Application number
KR1020077021197A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20070106567A (ko
Inventor
죤 엘. 게이너
마르크 란츠
Original Assignee
디퓨젼 파마슈티컬즈 엘엘씨
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 디퓨젼 파마슈티컬즈 엘엘씨 filed Critical 디퓨젼 파마슈티컬즈 엘엘씨
Publication of KR20070106567A publication Critical patent/KR20070106567A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR101315904B1 publication Critical patent/KR101315904B1/ko

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K41/00—Medicinal preparations obtained by treating materials with wave energy or particle radiation ; Therapies using these preparations
    • A61K41/0038—Radiosensitizing, i.e. administration of pharmaceutical agents that enhance the effect of radiotherapy
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/185—Saturated compounds having only one carboxyl group and containing keto groups
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/11—Aldehydes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/20—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids
    • A61K31/202—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids having three or more double bonds, e.g. linolenic
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61N—ELECTROTHERAPY; MAGNETOTHERAPY; RADIATION THERAPY; ULTRASOUND THERAPY
    • A61N5/00—Radiation therapy
    • A61N5/10—X-ray therapy; Gamma-ray therapy; Particle-irradiation therapy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/02—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms with only carbon-to-carbon double bonds as unsaturation
    • C07C57/03—Monocarboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/02—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms with only carbon-to-carbon double bonds as unsaturation
    • C07C57/13—Dicarboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/52—Esters of acyclic unsaturated carboxylic acids having the esterified carboxyl group bound to an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/52—Esters of acyclic unsaturated carboxylic acids having the esterified carboxyl group bound to an acyclic carbon atom
    • C07C69/602—Dicarboxylic acid esters having at least two carbon-to-carbon double bonds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F1/00—Compounds containing elements of Groups 1 or 11 of the Periodic Table
    • C07F1/04—Sodium compounds

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • Radiology & Medical Imaging (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

본 발명은 트랜스 카로티노이드 화합물과 이들의 염 및 이들의 합성, 이들을 제조하는 방법 및 이들의 용도에 관한 것이다. 이러한 화합물은 사람을 포함하는 포유류의 적혈구 및 신체 조직 사이의 산소 확산도를 개선하는 데 유용하다.
트랜스 카로티노이드, 트랜스 소듐 크로세티네이트, 비티히 시약, 사이클로덱스트린.

Description

트랜스 카로티노이드, 이들의 합성, 제제화 및 용도{Trans Carotenoids, Their Synthesis, Formulation and Uses}
본 출원은 2005년 2월 24일에 출원된 가출원 60/655,422의 우선권의 이익을 향유하고, 상기 출원은 본 출원에 전체적으로 참조로 결합된다.
본 발명은 해군 연구청(ONR)에 의해 주어진 계약 No. N00014-04-C-0146 하에서 정부의 지원을 받아 만들어졌다. 정부는 본 발명에 특정 권리를 갖는다.
본 발명은 트랜스 카로티노이드, 트랜스 소듐 크로세티네이트(TSC)와 같은 양극성 트랜스 카로티노이드 염(BTCS)을 포함하는 양극성 트랜스 카로티노이드(BTC)를 만드는 개선된 화학 합성 방법, 그 화합물 자체, 이들을 제제화하는 방법, 이들을 투여하는 방법 및 이들을 사용하는 방법에 관한 것이다.
카로티노이드는 분자의 중앙에서 역으로 배열되어 있는 방식으로 연결된 이소프레노이드(isoprenoid)로 이루어진 탄화수소의 한 종류이다. 이 분자의 골격(skeleton)은 탄소-탄소 이중결합과 단일결합이 복합(conjugate)되어 있으며 또한 이 골격에는 가지(pendent group)가 붙어 있다. 한때는 카로티노이드의 골격이 40개의 탄소원자를 포함한다고 생각되었지만, 40개 이하의 탄소를 포함하는 탄소 골격을 가진 카로티노이드도 있다는 것이 알려진 지 오래되었다. 탄소-탄소 이중결 합 주위에 있는 4개의 단일결합은 모두 동일 평면에 놓여 있다. 만약 가지가 탄소-탄소 이중결합의 같은 쪽에 있으면, 시스(cis)라 불리고, 다른 쪽에 있으면, 트랜스(trans)라 불린다. 이중결합이 많기 때문에, 카로티노이드의 기하학적 이성질체(시스/트랜스)가 존재할 가능성은 대단히 높고, 이성질화는 용액 내에서 쉽게 일어난다. 다수의 책들은 카로티노이드의 많은 성질 등에 대하여 언급한 훌륭한 참고도서("Carotenoids", edited by G.Britton, S. Liaaen-Jensen and H.Pfander, Birkhauser Verlag, Basel, 1995)는 본 명세서에 전체적으로 참조로 결합된다.
많은 카로티노이드는 비극성이고 따라서 물에 녹지 않는다. 이런 화합물은 소수성이 대단히 강하여 생물학적 용도로 카로티노이드를 제제화하는 것은 대단히 어렵다. 왜냐하면 이들을 용해하기 위하여 수용성 용매보다는 유기용매를 사용해야 하기 때문이다. 다른 카로티노이드는 단극성이고 계면활성제의 특성(즉 소수성부분과 친수성 극성 부분을 가짐)을 가진다. 그래서 이런 화합물은 액체(bulk luquid)에 녹기보다는 수용액의 표면에 붙는다. 천연 양극성 카로티노이드 화합물은 아주 드물고, 이와 같은 화합물은 중앙의 소수성 부분과 함께 분자 양끝의 두 개의 극성 부분을 포함한다. "Carotenids", Vol. 1A, P283에 보고된 바에 의하면, 카로티노이드 황산염은 "0.4 mg/ml까지의 물에서 상당한 용해도"를 가진다. 양극성으로 고려될 수 있는 다른 카로티노이드도 물에 잘 녹지 않는다. 이런 화합물로 디알데히드와 디케톤을 들 수 있다. 크로세틴(crocetin)의 디피리딘염(di-pyridine salt)도 또한 보고되었으나, 이 화합물의 물에서의 용해도는 상온에서 1 mg/ml 이하이다. 양극성 카로티노이드의 다른 예는 크로세틴과 크로신(crocin)으로서 이들은 모두 사프론(saffron) 향신료에서 발견된다. 그러나 크로세틴은 물에 아주 조금 녹는다. 사실, 모든 양극성 카로티노이드 중에서, 오직 크로신만 물에서의 용해도가 높은 편이다.
미국 특허 4,176,179; 4,070,460; 4,046,880; 4,038,144; 4,009,270; 3,975,519; 3,965,261; 3,853,933; 및 3,788,468은 크로세틴의 다양한 용도에 관한 것이다.
미국 특허 6,060,511은 트랜스 소듐 크로세티네이트(TSC)와 이들의 용도에 관한 것으로, TSC는 사프론과 수산화나트륨을 반응시킨 후 추출하여 만들어진다. '511 특허는 양극성 카로티노이드 염(Trans Sodium Crocetinate)을 만들어내는 추출방법, 추출로부터 얻어지는 정제된 조성물 및 산소 확산도의 개선과 출혈쇼크의 치료와 같은 합성물의 다양한 용도를 그 내용으로 한다.
PCT 출원 US03/05521은 양극성 트랜스 카로티노이드 염을 만드는 화학적 합성방법과 그것을 사용하는 방법에 관한 것이다.
아래 도식은 PCT 출원 US03/05521에서 기술된 TSC의 화학적 합성 과정에 대한 최종적인 몇 개의 단계를 나타낸다.
Figure 112007066804814-pct00001
상기 PCT출원에서 기술된 TSC의 완성된 합성 과정에서, 아래 두 개의 도식에서 나타난 여러 단계의 합성과정을 거쳐 중요한 중간 생성물인, "화합물 A"와 "화합물 B"가 만들어진다.
Figure 112007066804814-pct00002
Figure 112007066804814-pct00003
Figure 112007066804814-pct00004
악성종양이나 암에 대한 일반적인 형태의 치료법은 방사선요법이다. 방사선치료는 전자기파 또는 대전입자 또는 중성입자의 형태로 시행된다. 전자기파는 X선 또는 감마선으로 나타난다. 대전입자는 전자, 양성자, 또는 중이온의 형태인 반면에 중성자는 중성입자의 한 예이다. 치료과정에서 방사선는 외부 빔이나 세포간 이식(interstitial implant) 또는 둘의 조합으로 시행된다. 라드(rad)와 그레이(Gray)는 일반적인 방사선의 측정단위이다. 어떤 방사형태로든 1 라드의 선량에 노출될 경우 표적조직 1그램당 100에르그(erg)의 에너지가 흡수되고, 1 그레이는 100 라드에 해당한다. 따라서 1 센티그레이(cGy)는 1 라드에 해당한다. 대부분의 머리와 목 부분의 비교적 소형의 종양 치료를 위해서는 6000~6500 cGy의 방사선을 6주 내지 6주 반 동안 시행하는 방사선 요법이 적당하다. 회당 6500~7000 cGy을 6주 반~7주 반 동안 시행하는 방사선 요법은 비교적 크기가 큰 종양의 치료에 필요 하며 대형 종양 치료에는 그 횟수를 더 늘려야한다. 5주간 회당 5000 cGy의 방사선 치료는 90~95%의 환자의 준임상적(subclinical) 종양의 크기를 제어하는 데 효과가 있는 것으로 나타났다.
살아있는 종양 세포는 무제한적으로 분열할 수 있다. 종양 세포가 죽은 것으로 인정되기 위해서는 이러한 재생능력을 소멸시켜야 한다. 방사선을 이용한 종양의 치료는 종양 내의 살아있는 모든 세포를 제거함으로써 달성되고, 방사선 치료 1회분을 시행할 경우 각각 방사선 치료마다 진행성 세포의 특정부분(개수가 아닌)을 괴사시킨다. 따라서 종양의 부피가 클수록, 종양을 치료하기 위해 보다 많은 방사선 총량이 필요하다. 방사선치료를 통해 제거되거나 죽은 종양세포는 반드시 형태학상으로 변하지 않을 수도 있으며, 전형적으로 세포분열(cell division)기에 세포 죽음이 명백해진다. 중요한 것은 방사선치료 후 첫 번째 세포분열 시에 세포죽음이 일어나지 않을 수도 있다는 것이다. 세포가 죽었다는 것이 명백해지기 전에 몇몇 외관상 성공적인 세포의 주기(cycle)가 존재할 수 있다. 그러나 여전히 그 세포는 무제한적인 재생능력을 이미 상실했다는 점에서 더 이상 살아있는 세포가 아니라고 판단된다.
여러 요인이 종양 세포의 방사선 감수성(radiosensitivity)에 영향을 끼친다. 얼마 전까지만 해도 종양의 조직구조와 위치는 방사선치료를 통해 종양을 제어하는데 중요한 역할을 하는 것으로 생각되었다. 특정 종양들은 방사선치료를 통해 제어하는 것이 더 어렵다는 점은 명백하나, 조직구조는 종양을 제어하는데 있어 예전만큼 중요하게 여겨지지 않는다. 진행형 종양의 수와 종양 내의 저산소 성(lacking oxygen) 세포의 비율은 방사선 감수성에 큰 영향을 미치고, 이 양자가 주어진 종양의 크기에 대한 상관관계를 이룬다.
종양이 방사선 치료에 얼마나 민감한지 여부에 산소가 큰 역할을 한다는 것은 여러 해에 걸쳐 명백한 사실이다. 저산소성 종양 세포가 방사성에 저항성이 강하다는 것은 기정사실이다. 이 현상에 대한 작용원리를 완벽히 이해할 수는 없으나, 산소의 존재는 불안정하거나 혹은 회복되었을 세포 내의 방사선손상을 고착시킨다. 방사선 감수성은 정맥의 산소압력보다도 낮은 0-20mmHg에서 가장 크게 변화한다. 실험상의 고체 종양에서 상당한 산소 결핍이 일어나는 것이 증명되고, 또한 상당한 간접적 증거를 통해 사람의 종양 내부에 산소가 결핍되어 있음을 알 수 있다. 종양은 종종 현재 공급되는 혈액량에 비해 더 커지기 때문에 산소결핍상태로 발전될 수 있다.
화학요법은 암을 치료하기 위해 사용되는 또 다른 방법이다. 카무스틴(BCNU), 테모졸아미드(TMZ), 시스플라틴, 메소트렉세이트 등과 같은 약물이 투여되고, 이러한 약물은 종양세포를 종국적으로 죽이거나 성장을 정지시키는 결과를 가져온다. 방사선 요법과 같이 화학요법도 종양에서 종종 생겨나는 저산소성 세포에는 그리 효과적이지 못하다.
높은 혈압 또는 고혈압증은 4명의 미국인 중 한명 꼴로 나타난다. 이러한 잠재적인 생존 위협 조건은 증상이 없이 실질적으로 존재할 수 있다. 혈압은 두 가지 값, 즉 수축기 혈압 및 이완기 혈압에 의하여 특징지어진다. 고혈압은 일반적으로 수축기 혈압이 140 mmHg를 넘거나 이완기 혈압이 90 mmHg를 넘는 경우로 정의된다. 그러나 이러한 기준은 변하며 몇몇 의사는 사람의 일평생 동안 자연적이든 고혈압예방약을 복용하든 혈압은 120/70를 유지해야 한다고 생각한다.
어떤 사람들의 경우에는 혈압조절체계가 망가질 수 있다. 몸 전체에 퍼져있는 소혈관들은 보다 큰 혈관에서 압력을 올리면서 수축된 채로 유지된다. 대부분의 전문가에 따르면, 140/90mmHg이상의 높은 혈압이 유지되는 경우에는 이를 고혈압증이라고 한다. 높은 혈압을 가진 사람의 90퍼센트 정도가 그 원인을 알 수 없는 소위 "본태성" 고혈압증을 가지고 있다. 그 나머지 10퍼센트의 경우 고혈압은 콩팥의 질병, 당뇨병 또는 잠재적 질병으로부터 기인한다.
본 발명은 다양한 새로운 트랜스 카로티노이드 및 트랜스 카로티노이드와 사이클로덱스트린으로 이루어진 조성물을 포함하는 트랜스 카로티노이드 조성물에 관한 것이다.
본 발명에는 다음과 같은 구조를 가지는 카로티노이드 화합물을 합성하는 방법도 또한 포함된다.
YZ-TCRO-ZY
여기서 Y = 수소 또는 수소를 제외한 양이온
Z = Y와 결합하는 극성그룹 및
TCRO = 대칭적 혹은 비대칭적인 트랜스 카로티노이드 골격
상기 카로티노이드 화합물을 합성하는 방법은 비티히 시약(Wittig agent)에 따라 복합된 탄소-탄소 이중결합을 가진 디알데하이드를 결합시키는 단계 및 선택적으로 그 생성물을 비누화 반응시키는 단계로 이루어진다.
다른 실시 예에서 본 발명은 포유류의 치료에 필요한 트랜스 카로티노이드의 효율적인 양을 투여하는 것을 포함하는 포유류의 고혈압증, 심실세동(ventricular fibrillation) 또는 빈맥(tachycardia) 또는 고지혈증을 치료하는 방법뿐만 아니라, 포유류에게 i)트랜스 카로티노이드 투여 및 ii)방사선요법 또는 화학요법을 시행하는 것을 포함하는 포유류의 종양을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 상세한 설명
본 발명은 트랜스 카로티노이드, 양극성 트랜스 카로티노이드(BTC), 트랜스 소듐 크로세티네이트(TSC)가 포함된 양극성 트랜스 카로티노이드 염(BTCS)를 만들기 위해 개선된 화학적 합성방법, 그 화합물 자체, 그것을 제제화하는 방법, 및 이들을 사용하는 방법에 관한 것이다. 여기에 사용되는 것처럼, "양극성"이라는 용어는 분자의 양 끝에 두 개의 극성그룹을 가지고 있다는 것을 의미한다.
여기에서 기술된 새로운 합성방법발명은 본 명세서에 전체적으로 참조로 결합된 미국 출원 10/647,132에서 개시된 합성 방법을 개선한 것이다. 본 발명에서 화합물 B는 화합물 D로 대체되어진다. 마지막 합성과정에서 최종생산물의 전단계로서 새로운 중간생성물인 화합물 E(다음 도식에서 보여지는 것처럼)를 거쳐 최종생성물(예를 들어 트랜스 소듐 크로세티네이트)이 만들어진다.
Figure 112007066804814-pct00005
개선된 새로운 방법에서는, 화합물 A(2, 7-디메틸옥타-2, 4, 6-트리엔-1, 8-디알)가 화합물 D(2-(에톡시카르보닐)-2-부텐-4-일-트리페닐-포스포니움브로마이드)(C5 비티히 에스테르 할로게나이드)와 결합한다. 이 두 화합물이 반응하여 디에틸 크로세티네이트 또는 화합물 E(디에틸 2, 6, 11, 15-테트라메틸-헥사데카-2E, 4E, 6E, 8E, 10E, 12E, 14E-헵타엔-1, 16-디오테이트)를 형성한다. 이때 화합물 E가 비누화 반응(수산화나트륨/에탄올을 사용함)을 거쳐 원하는 최종 생산물인 트랜스 소듐 크로세티네이트가 만들어진다.
본 발명의 화합물
본 발명은 트랜스 카로티노이드 디에스테르, 디알코올, 디케톤 및 이염기산(diacid)를 포함하는 트랜스 카로티노이드, 양극성 트랜스 카로티노이드(BTC), 및 양극성 카로티노이드염(BTCS)과 다음과 같은 구조를 가지는 화합물의 합성에 관한 것이다.
YZ-TCRO-ZY
여기서 Y(양 끝의 Y는 같거나 다를 수 있다) = 수소 또는 수소를 제외한 양이온으로서 바람직하게는 Na+, K+, 또는 Li+이다. Y는 간단히 말하면 1가의 금속이온이다. Y는 또한 유기 양이온, 예를 들면 R4N+, R3S+일 수 있고, 여기서 R은 H, 또는 CnH2n+1이고 n은 1~10, 바람직하게는 1~6이다. 예를 들면, R은 메틸, 에틸, 프로필 또는 부틸이 될 수 있다.
Z(양끝의 Z는 동일하거나 다를 수 있다) = 수소 또는 양이온과 결합하는 극성그룹. 카로티노이드(또는 카로티노이드와 관련된 화합물)의 말단 탄소를 선택적으로 포함하는 이 그룹은 카르복실기(COO-) 또는 CO기(예를 들어 에스테르, 알데하이드 또는 케톤기) 또는 하이드록실기가 될 수 있다. 또한, 이 그룹은 설페이트기(OSO3 -), 모노포스페이트기(OPO3 -), (OP(OH)O2 -), 디포스페이트기, 트리포스페이트 또는 이들의 조합이 될 수 있다. 이 그룹은 또한 R이 CnH2n +1인 COOR의 에스테르기가 될 수도 있다.
TCRO = 선형이고, 가지들(pendant group)(아래에 정의됨)을 가지며, 일반적으로 탄소-탄소 이중결합과 단일결합이 복합되거나 교차하는(한 실시 예에서, TCRO는 리코펜(lycopene)에서와 같이 완전히 복합되지는 않았다) 트랜스 카로티노이드 또는 카로티노이드와 관련된 골격(바람직하게는 탄소 수가 100 이하). 가지(X)는 일반적으로 메틸기지만, 아래에서 논의되는 바와 같이 다른 그룹일 수 있다. 바람직한 실시 예에서, 골격의 단위들은 분자의 중앙에서 역으로 배열되는 방식으로 연결된다. 탄소-탄소 이중결합을 둘러싸는 4개의 단일결합은 같은 평면 내에 존재한다. 가지들이 탄소-탄소 이중결합의 같은 쪽에 있으면 시스(또한 "Z"라고도 칭해진다)라 칭하고, 다른 쪽에 있으면 트랜스(또한 "E"라고도 칭해진다)라 칭한다. 본 발명에서는 이성질체는 시스 또는 트랜스로 부를 것이다.
본 발명의 화합물은 모두 트랜스이다. 시스 이성질체이면 일반적으로 불리한데, 이는 확산도가 증가하지 않기 때문이다. 한 실시 예에서 시스 이성질체가 사용될 수 있는데, 이 경우 골격은 여전히 선형이다. 가지의 유형면에서 또는 중앙탄소에 관한 공간적 관계 면에서 분자의 왼쪽 부분이 오른쪽 부분과 같지 않도록 하기 위하여 가지들은 분자의 중앙으로부터 대칭적으로 위치하거나 비대칭적으로 위치할 수 있다.
여기서 가지 X(이들은 동일 또는 상이할 수 있다)는 수소 원자, 또는 10개 이하, 바람직하게는 4개 이하(선택적으로 할로겐을 포함)의 탄소를 가진 선형 또는 분기형 그룹이거나 할로겐이다. X는 또한 에스테르기(COO-) 또는 에톡시/메톡시기가 될 수 있다. X의 예는 메틸기(CH3), 에틸기(C2H5), 고리에 가지가 있거나 또는 없는 페닐기 또는 단일방향족 고리구조, CH2Cl 같은 할로겐을 포함하는 알킬기(C1~C10), 또는 Cl, Br과 같은 할로겐 또는 메톡시(OCH3) 또는 에톡시(OCH2CH3)이다. 가지는 동일 또는 상이할 수 있으나, 사용되는 가지는 선형 골격을 유지하여야 한다.
많은 카로티노이드가 천연적으로 존재하지만, 카로티노이드 염은 그렇지 않다. 본 명세서에 전체적으로 참조로 결합된 공동소유 미국 특허 6,060,511은 트랜스 소듐 크로세티네이트(TSC)에 관한 것이다. 이 TSC는 천연적으로 존재하는 사프론을 수산화나트륨과 반응시킨 후 트랜스 이성질체만을 선택하는 추출방식에 의하여 제조되었다.
카로티노이드 또는 카로티노이드 염의 시스 및 트랜스 이성질체의 존재는 수용액에 용해된 카로티노이드 샘플의 UV-가시광선 스펙트럼을 보고 결정될 수 있다. 스펙트럼이 주어지면, 380~470nm의 가시광선 파장 범위에 있는 가장 높은 피크의 흡광도(사용된 용매와 BTC 또는 BTCS의 사슬 길이에 따라 수치가 다르나 이 분야의 통상의 지식을 가진 자는 이 분자들의 복합된 골격구조에 대응하는 가시광선 범위의 흡광도를 인지할 수 있을 것이다)를 220~300nm의 UV 파장범위에 나타나는 피크의 흡광도로 나눈다. 이 값은 트랜스 이성질체의 순도 수준을 결정하는 데 사용될 수 있다. 트랜스 카로티노이드 디에스테르(TCD) 또는 BTCS가 물에 용해되면, 가시광선 파장 범위에 있는 가장 높은 피크는 380~470nm(정확한 화학 구조, 골격 길이 및 가지에 의해 좌우된다)에서 나타날 것이고, UV 파장범위에서 피크는 220~300nm에서 나타날 것이다. 본 명세서에 전체적으로 참조로 결합하는 M. Craw 및 C. Lambert, 광화학 및 광생물학, Vol. 38(2), 241-243(1983)에 따르면, 계산 결과(크로세틴을 분석한 경우)는 3.1이었고, 정제 후 6.6으로 증가되었다.
공동소유 미국특허 6,060,511의 크로세틴의 트랜스 소듐 염(천연적으로 존재하는 사프론을 수산화나트륨과 반응시키고 트랜스 이성질체만 선택하는 추출방식으로 제조된 TSC)에 UV 및 가시광선 파장 영역용으로 디자인된 큐벳을 사용하여 Craw와 Lambert의 분석을 수행해 보면, 얻어진 값은 대략 평균 6.8이다. 본 발명의 합성된 TSC에 상기 시험을 수행해보면, 그 비율은 7.0 이상(예를 들면 7.0~8.5), 바람직하게는 7.5 이상(예를 들면, 7.5~8.5), 가장 바람직하게는 8.8이상이다. 이렇게 합성된 물질은 "더 순수한" 또는 고도로 정제된 트랜스 이성질체이다.
비대칭 화합물
비대칭 화합물의 몇가지 예는 다음과 같다. 다만 이것에 한정되는 것은 아니다.
1) 실시예 6으로부터-화합물 P의 합성
Figure 112007066804814-pct00006
2) 실시예 8로부터-화합물 U의 합성
Figure 112007066804814-pct00007
Figure 112007066804814-pct00008
3) 실시예 9로부터-화합물 w의 합성
Figure 112007066804814-pct00009
이 분야에 통상의 지식을 가진 자들은 TCRO 사슬의 길이에 따른 가지의 공간적 위치나 분자의 양 끝의 가지의 유형이 달라지는 것 또는 이들 양자에 의해 비대칭이 생길 수 있다는 것을 인식할 것이다. 또한, 대칭형의 트랜스 카로티노이드의 경우처럼, 비대칭형의 트랜스 카로티노이드 분자는 다양한 양이온, 극성 말단기, 또는 사슬 길이를 가질 수 있다.
중간 생성물
카로티노이드 화합물과 이들의 염을 만드는 과정에서 최종 생산물을 얻기 전에 특정 중간 생성물이 합성된다.
예를 들면, TSC의 합성과정에서, 본 발명의 방법으로 화합물 A와 D를 합성하여 만들어지는 중요 중간생성물은 다음과 같다. 첫 번째는 디에틸 크로세티네이트이다. 디에틸 크로세티네이트의 디프로필 형태 등이 대체될 수 있는 것처럼 디에틸 크로세티네이트는 디메틸 크로세티네이트로 또한 대체될 수 있다.이러한 중간 생성물(본 명세서의 실시예에서 주어진 다수의 BTCS분자를 위한)의 구조는 다음과 같다.
Figure 112007066804814-pct00010
Figure 112007066804814-pct00011
Figure 112007066804814-pct00012
본 발명의 화합물의 합성
본 발명의 실시예는 공동소유 PCT 출원 US03/05521과 미국 출원 10/647,132에 개시된 공정의 마지막 몇 가지 단계에 대한 개선사항에 관한 것이다. 새로운 발명에서 긴 사슬 카로티노이드 합성을 위한 C10 디알(앞서 화합물 A참조) 또는 C20 디알은 비티히 염(C2, C3, C5, C10, C15 또는 다른 것)과 반응하여 하나 또는 두 개의 결합 반응(coupling reaction) 단계를 거쳐 하나 또는 두 개의 중간생성물(각각의 결합 단계로부터 하나씩)을 형성한다. 이 때 마지막 중간 생성물을 비누화 반응시켜 원하는 사슬길이, 대칭성 및 염의 유형을 가진 BTCS를 만든다.
특히, TSC의 합성과정(본 명세서의 실시예 1과 2에서 세부적으로 기술됨)에서, 본 발명은 최종 생산물 전의 중간생성물인 화합물 E를 생산하는 화합물 A와 화합물 D(화합물 B보다 더 나은)의 합성과정에 관한 것이다. 이 때, 화합물 E는 수산화나트륨과 비누화 반응을 거쳐 TSC로 변환된다. 본 발명에서 형성된 TSC 생산물은 이전의 공동 소유 출원에서 기술된 것보다 높은 수득률과 순도(구조면이나 이성질체적인 면에서)를 가진다.
보다 높은 수율과 순도를 얻기 위한 트랜스 소듐 크로세티네이트(TSC)와 같은 카로티노이드의 합성의 개선
1) 반응 계( system )를 위한 부틸렌 옥사이드 용매
본 발명에서 화합물 A와 D의 결합 반응은 부틸렌 옥사이드 용매 계에서 일어났다. 부틸렌 옥사이드/톨루엔은 결합을 위한 반응 담체(vehicle)로 쓰인다. 이러한 단계에서 생산량은 보통 55~60%이다. 비교해 보면, PCT출원 US03/05521에 기술된 합성에서는 유사한 결합 반응(화합물 A와 B사이)에서 담체로 벤젠을 사용하였고 이 단계의 수득률은 33%였다.
부틸렌 옥사이드는 이 결합 반응에서 용매로 사용되었다. 왜냐하면, 부틸렌 옥사이드는 비티히 반응에서 pH 중성 용매이기 때문이다. pH 중성계는 1)pH 중성상태에서 염이 발생하지 않고, 2)알코올류의 생성물이 억제되거나 제거되며, 3)최종생산물의 침전을 억제하기 때문에 유리하다. 또한, 부틸렌 옥사이드와 매우 높은 순도의 출발 물질(화합물 A와 D)을 사용하는 경우 인 일라이드(phosphorus ylide) 변환(PCT출원에서 기술됨)을 위해 수산화나트륨을 사용하는 두 번째 단계의 필요성이 없어진다. 따라서 이 발명의 결합반응은 전체 생산량을 높이면서 하나의 반응단계로 줄어들었다.
이 과정에서 다른 유용한 용매는 메틸렌 클로라이드/수산화나트륨과 소듐 에틸레이트, 소듐 메틸레이트를 포함한다.
2) 비누화 반응 단계에서의 에탄올
새로운 합성방법의 두 번째 단계에서, TSC를 생산하기 위한 디에스테르의 비누화 반응은 용매로서 에탄올을 사용하여 시행된다. 반응 혼합물에 대해 에탄올/수산화나트륨 담체(vehicle)을 사용하는 경우 92.0%의 수득률(보정되지 않음)을 나타내고, 80%의 보정된 수득률을 나타낸다. 여기서 보고된 수득률은 분리된 이후의 수치이다. 반응물질의 완전한 변환이 관찰되었다.
디에틸 에스테르(화합물 E)는 물과 PCT 출원 US03/05521에서의 합성방법에서 사용된 THF와 같은 용매에는 잘 녹지 않는다. 따라서 본 발명에서 디에틸 에스테르에 더 친화력이 있는 에탄올의 사용은 반응시간을 줄이고 궁극적으로 높은 수율을 나타낸다. 이 단계에서 다른 적당한 대체용매는 이소프로판올 또는 메탄올이다. 반응과정에서 변화의 결과는 본 발명의 방법과 PCT 출원 US03/05521 및 미국특허 10/647,132의 방법 간에 순도와 수율의 차이점을 나타내는 다음 표에서 요약된다. 본 발명의 방법에서는 최종단계의 전 단계에서 디에틸 크로세티네이트(화합물 E)가 생기지만 PCT 출원 US03/05521의 단계에서는 같은 단계에서 디메틸 크로세티네이트(화합물 C)가 생기는 점이 중요하다.
Figure 112007066804814-pct00013
개선된 입자 크기의 분포
에탄올 세척
물 세척을 이용하는 경우 최종 생산물의 물의 함량이 1.8 wt%였으나, 에탄올 세척이 사용되는 실험에서, 생산물의 최종적인 물의 함량은 더 낮았다(0.5 wt%). 에탄올 세척의 사용은 입자 분포를 더욱 균질하게 만들어주고 할당 범위 내에서 입자 크기의 다양성을 줄였다. PCT 출원 US03/05521의 방법을 통해 생산된 TSC의 분포는 두가지 모드였던 반면에 본 발명은 대신 간단하고 정상적인 분포를 보여준다. 이 개선점이 특히 중요한 이유는 입자 크기는 용해도에 영향을 줄 수 있고, 분포가 균일할수록 더 일정한 용해도를 가지기 때문이다.
따라서, 발명은 다음과 같은 구조를 가진 트랜스 카로티노이드 화합물을 합성하는 방법을 포함한다.
YZ-TCRO-ZY
여기서 Y(양 끝의 Y는 같거나 다를 수 있다) = 수소 또는 수소를 제외한 양이온으로서 바람직하게는 Na+, K+, 또는 Li+이다. Y는 간단히 말하면 1가의 금속이온이다. 또한, Y는 유기 양이온, 예를 들면 R4N+, R3S+일 수 있고, 여기서 R은 H, 또는 CnH2n +1이고 n은 1~10, 바람직하게는 1~6이다. 예를 들면, R은 메틸, 에틸, 프로필 또는 부틸이 될 수 있다.
Z(양끝의 Z는 동일하거나 다를 수 있다) = 수소 또는 양이온과 결합하는 극성그룹. 카로티노이드(또는 카로티노이드와 관련된 화합물)의 말단 탄소를 선택적으로 포함하는 이 그룹은 카르복실기(COO-) 또는 CO기(예를 들어 에스테르, 알데하이드 또는 케톤기) 또는 하이드록실기가 될 수 있다. 또한, 이 그룹은 설페이트기(OSO3 -), 모노포스페이트기(OPO3 -), (OP(OH)O2 -), 디포스페이트기, 트리포스페이트 또는 이들의 조합이 될 수 있다. 또한, 이 그룹은 R이 CnH2n +1인 COOR의 에스테르기가 될 수도 있다.
TCRO = 선형이고, 가지들(아래에 정의됨)을 가지며, 일반적으로 탄소-탄소 이중결합과 단일결합이 복합되거나 교차하는(한 실시 예에서, TCRO는 리코펜(lycopene)에서와 같이 완전히 복합되지는 않았다) 트랜스 카로티노이드 또는 카로티노이드와 관련된 골격(바람직하게는 탄소 수가 100 이하). 가지는 일반적으로 메틸기지만, 아래에서 토론되는 바와 같이 다른 그룹일 수 있다. 바람직한 실시 예에서, 골격의 단위들은 분자의 중앙에서 역으로 배열되는 방식으로 연결된다. 탄소-탄소 이중결합을 둘러싸는 4개의 단일결합은 같은 평면 내에 존재한다. 가지가 탄소-탄소 이중결합의 같은 쪽에 있으면 시스라 칭하고, 다른 쪽에 있으면 트랜스라 칭한다. 본 발명의 화합물은 모두 트랜스이다. 시스 이성질체이면 일반적으로 불리한데, 이는 확산도가 증가하지 않기 때문이다. 한 실시예에서 시스 이성질체가 사용될 수 있고, 여기서 골격은 선형으로 남아있다. 가지그룹이 가지들 분자의 중앙으로부터 대칭적으로 위치하거나 비대칭적으로 위치할 수 있어서, 가지의 유형 면에서 또는 중앙탄소에 관한 공간적인 관계 면에서 분자의 왼쪽 부분이 오른쪽 부분과 달라진다.
본 발명에 따른 방법은 복합된 탄소-탄소 이중결합을 포함하는 대칭적인 디알데히드를 트리페닐 포스포레인(예를 들어[3-카보메톡시-2-부텐-1-일라이딘]트리페닐포스포레인)과 같은 비티히 시약 또는 트리페닐 포스포니움 브로마이드 예를 들어 D(2-(에톡시 카르보닐)-2-부텐-4-일-트리페닐-포스포니움브로마이드)와 같은 C5 비티히 에스테르 할로게나이드 또는 C2, C3 또는 트리페닐 포스포노 아세테이트와 같은 C5 포스포노에스테르와 합성하는 것으로 이루어진다. 또한, 비티히 시약은 트리페닐 포스포니움 클로라이드 또는 브로마이드 및 클로라이드 화합물의 혼합물이 될 수 있다. 원하는 TCRO 사슬의 길이에 따라 하나 또는 두 개의 단계로 이루어진 결합반응이 필요하다. 본 명세서의 실시예에서 설명된 것처럼 보다 긴 사슬 길이를 얻기 위해서는 각 단계에서 같거나 혹은 다른 비티히 시약을 가지고 하나 이상의 결합반응이 필요하다.
바람직하게는, 결합반응은 톨루엔을 선택적으로 포함하는 부틸렌 옥사이드 용매계, 또는 메틸렌 클로라이드/수산화나트륨 및 소듐 에틸레이트 또는 소듐 메틸레이트와 같은 중성 용매계에서 이루어진다.
결합 단계의 다음 단계는 두 번째 결합반응에서 만들어진 생성물을 분리하는 단계이다.
결합반응 후에는, 상기에서 개시된 바와 같이 결합반응을 거쳐 생성물을 분리하거나 또는 상기 단계에서 분리된 생성물을 비누화 반응시켜 BTCS 화합물을 만든다. 만약에 두 번째 결합반응이 포함된다면, 이 두 번째 단계에서 생성물은 분리시켜 비누화시킨다. 그 생성물은 용매로서 수산화나트륨(NaOH), 수산화리튬(LiOH), 수산화칼륨(KOH) 그리고 메탄올, 에탄올 또는 이소프로판올의 용액을 사용하여 비누화 반응시킬 수 있다.
비누화 단계 이후에는, 원하는 생성물을 에탄올이나 물을 가지고 세척할 수 있다. 일부 경우에는 메탄올이나 이소프로판올이 적당한 세척 용매이다.
조제( pharmaceutical ) 등급 화합물의 제제화와 투여 및 본 발명의 조성물
다른 요소(첨가제)와 함께 트랜스 소듐 크로세티네이트(TSC)와 같은 BTCS들을 포함하는 트랜스 카로티노이드를 제제화하는 경우, 그것은 BTC의 용해도, 안정성, 생물학적 이용가능성 그리고 등장 균형(isotonic balance)을 개선하고, 수용액의 pH를 줄이고, 수용액의 몰삼투압농도(osmolality)를 증가시키는 데 유리하다. 첨가물은 용액 내에서 단량체인 BTC 입자의 자가 뭉침(self aggregation)을 방지하거나 BTC의 조기 침전을 막기 위한 첨가제로서 작용한다. 첨가제를 첨가하는 경우 적어도 이 중 적어도 한 가지 면에 있어서는 도움을 준다. 양극성 트랜스 카로티노이드(BTC) 분자는 여러 가지 방법으로 제제화 될 수 있다. 가장 기본적인 제제화는 정맥주사로 투여되는 살균된 물속의 BTC 혼합물이다. 이러한 제제화는 사이클로덱스트린을 포함하는 다양한 약학적 첨가제의 함유를 통해 변경될 수 있다. 이러한 제제화들은 정맥 주사에 의해 시행될 수 있다.
상기 개시된 다양한 액제 제제화 중 어떤 것이라도 강화된 용해도와 안정적 특징을 가진 건조분말로 만들기 위해 동결 건조(lyophilized)될 수 있다. 이러한 분말형태는 투여를 위해 언제든지 원래대로 될 수 있다. 한 가지 방법은 투여를 위해 식염수나 살균된 물에서 분말을 원래대로 만드는(reconstitute) 것이고 이 때 이것은 정맥주사를 통해 투여된다. 이 방법은 한쪽 부분에는 분말이 들어가고 다른 부분에는 액체가 들어가는 여러 개의 부분으로 구획된 주사기를 사용하여 행한다. 이와 유사하게, 그 생성물은 분말과 액체를 나눌 수 있는 칸막이를 가진 유리병에 저장될 수도 있다. 투여 전에, 그 칸막이가 깨지고 혼합된 내용물이 정맥으로 주사된다.
정맥을 통한 투여 뿐 아니라, 특별히 정제된 트랜스 카로티노이드 분자의 투여 경로는 근육 주사, 흡입을 통한 전달, 경구투입, 피부를 통한 투여 등이 있다.
사이클로덱스트린
몇 가지 의약품을 투여하기 위해서는, 활성 의약 원료(active pharmaceutical ingredient, API)의 흡수도/용해도/농도를 증가시키는데 도움이 되는 다른 화합물을 첨가시키는 것이 필요하다. 이러한 화합물은 첨가물이라 칭하고, 사이클로덱스트린은 첨가물 중의 하나이다. 사이클로덱스트린은 녹말로부터 추출한 원형의 카보하이드레이트 사슬이다. 이것은 그 구조상의 글루코피라노스 단위의 수에 따라 서로 다르다. 근원이 되는 사이클로덱스트린은 6,7 및 8개의 글루코피라노스 단위를 가지고 각자 알파, 베타, 및 감마 사이클로덱스트린에 속한다. 사이클로덱스트린은 1891년에 처음으로 발견되었고, 여러 해 동안 조제약의 일부로 사용되어 왔다.
사이클로덱스트린은 원형으로(알파-1,4) 결합된 알파-D-글루코-피라노스의 올리고당으로서 상대적으로 소수성인 빈 내부와 친수성인 외부 표면을 포함한다. 약제 산업에서, 사이클로덱스트린은 주로 물에 잘 녹지 않는 약물의 물에 대한 용해도를 증가시키거나, 이들의 생물학적 이용가능성 또는 안정성을 높이기 위한 복합약제로서 사용되어 왔다. 또한, 사이클로덱스트린은 위장이나 안구 통증을 줄이거나 방지하고, 불쾌한 냄새나 맛을 줄이거나 제거하며, 약 상호간이나 약과 첨가물사이의 상호작용을 방지하며, 또는 유제 또는 액제의 약품을 미정질 또는 무정질의 분말로 변환시킨다.
BTC 화합물은 물에 녹으나, 사이클로덱스트린을 사용하면 더욱 용해도를 높일 수 있어 약품용액의 더 적은 양으로도 주어진 투약량에 맞추어 투여할 수 있다.
본 발명의 화합물과 함께 사용되어질 수 있는 많은 사이클로덱스트린이 있다. 그 예로서 본 명세서에 전체적으로 참조로서 결합되는 미국 특허 4,727,064를 참조할 수 있다. 바람직한 사이클로덱스트린은 감마-사이클로덱스트린, 2-하이드록실프로필-감마-사이클로덱스트린과 2-하이드록실프로필-베타-사이클로덱스트린, 또는 BTC의 용해도를 높이는 다른 사이클로덱스트린이다.
TSC를 가진 감마-사이클로덱스트린을 사용하면 3~7배 정도 물속에서 TSC의 용해도를 높인다. 사이클로덱스트린을 사용하여 활성제의 용해도를 증가시키는 몇 가지 다른 경우에서 알 수 있는 것처럼 이것이 큰 요소는 아니지만, 이것은 사람(또는 동물)에게 TSC를 더 적은 투여량으로 비경구적 투여하는 것을 고려하는 것은 중요하다. TSC와 감마-사이클로덱스트린을 조제하면 용액 ml당 TSC 44밀리그램을 포함하는 수용액이 만들어진다. 용액은 동등한 몰을 필요로 않는다. 감마 사이클로덱스트린의 결합은 근육에 주사되었을 때 TSC가 혈류속으로 흡수되는 것을 가능하게 한다. 흡수는 신속히 진행되고, 효능을 가지는 혈중농도에 빠르게 도달한다.(쥐에서 보인 것처럼)
사이클로덱스트린의 제제화는 다른 트랜스 카로티노이드와 카로티노이드염과 함께 이루어질 수 있다. 본 발명은 염이 아닌 카로티노이드(예를 들어, 크로세틴, 크로신 또는 상기한 중간생성화합물)와 사이클로덱스트린의 새로운 조성을 포함한다. 바꾸어 말하면, 염이 아닌 트랜스 카로티노이드는 사이클로덱스트린과 함께 제제화될 수 있다. 만니톨은 오스몰랄농도를 위해 추가될 수 있다. 사이클로덱스트린 BTC혼합물은 등장(isotonic)의 식염수에 추가될 수 있다.(아래 참조)
사용되는 사이클로덱스트린의 양은 트랜스 카로티노이드를 포함할 양이지만, 사이클로덱스트린을 해리시킬 만큼의 양은 아니다.
사이클로덱스트린 - 만니톨
TSC와 같은 트랜스 카로티노이드는 상기한 덱스트린과 만니톨(예를 들어 혈액의 삼투압과 같도록 삼투압을 조절하기 위한 D-만니톨)같은 비대사성(non-metabolic) 당으로 제제화 될 수 있다. 용액 ml당 TSC 20mg이상을 포함하는 용액은 이와 같은 방법으로 만들어질 수 있다. 이 용액을 희석시키기 위하여 등장의 식염수나 다른 등장의 용액에 첨가할 수 있고, 여전히 적당한 오스몰랄농도를 유지한다. 실시예 12 참조.
만니톨 /아세트산
TSC와 같은 BTCS는 pH를 조절하기 위하여 D-만니톨과 같은 만니톨, 아세트산 또는 시트르산과 같은 약산을 가지고 제제화 할 수 있다. 용액의 pH는 8~8.5주위에 있어야 한다. 그 용액은 등장용액에 가까워야 하고, 그 자체로, 직접 혈류에 투여될 수 있어야 한다. 실시예 13 참조.
물+식염수
TSC와 같은 BTCS는 물(바람직하게는 투입할 수 있는 물)에 녹을 수 있다. 이 때 이 용액은 물, 보통의 식염수, 링거의 락테이트나 포스페이트 완충액, 및 주입되거나 투입된 최종적인 혼합물로 희석되어질 수 있다.
완충액
글리신이나 비카보네이트와 같은 완충액은 TSC와 같은 BCT의 안정성을 위해 약 50 mM의 수준에서 제제화에 추가될 수 있다.
TSC 와 감마- 사이클로덱스트린
사이클로덱스트린에 대한 TSC의 비율은 TSC:사이클로덱스트린의 용해도 데이터에 기초한다. 예를 들어, pH 8.2 +/- 0.5를 가진 20 mg/ml TSC, 8% 감마 사이클로덱스트린, 50 mM 글리신, 2.33% 만니톨 또는 10 mg/ml TSC 및 4% 사이클로덱스트린, 또는 5mg/ml 및 2% 사이클로덱스트린. 이러한 원료의 비율은 다소 변경될 수 있고, 이것은 이 분야의 통상의 지식을 가진 자에게는 명백하다.
만니톨은 오스몰랄농도를 조절하기 위해 사용될 수 있고, 다른 요소의 농도에 따라 그 농도가 달라진다. 글리신은 일정하게 유지된다. TSC는 높은 pH에서 더 안정적이다. 안정성과 생물학적 호환성을 위해 8.2 +/- 0.5정도의 pH가 요구된다. 글리신의 사용은 동결건조에 대해서도 호환 가능하다. 다른 방도로, TSC와 사이클로덱스트린은 글리신 대신에 50 mM 비카보네이트 완충액을 사용하여 제제화할 수 있다.
감마- 사이클로덱스트린의 내독소 제거
상업적으로 유용한 조제 등급 사이클로덱스트린은 정맥주사와 호환 가능하지 않은 내독소 수준을 가지고 있다. 정맥주사를 위해 의도되어지는 BTC 제재화에서 사이클로덱스트린을 사용하기 위하여 내독소 수준을 줄여야 한다.
동결건조
다른 결정화 방법 뿐만 아니라 동결 건조는 BTC 약품을 건조시키는데 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물은 미국 출원 10/647,132에서 설명된 제형(formulation)들 중 일부분에 따라 제재화 될 수 있다.
폐에 대한 투여
TSC는 다음 폐에 대한 시행에 따라 혈류 속으로 흡수된다. 감마-사이클로덱스트린의 결합은 증가하는 플라즈마 제거의 전체적 효과와 함께 체순환(the systematic circulation)속으로 TSC의 흡수를 강화시킨다. 또한, 투여량의 증가는 더 좋은 TSC의 흡수 및 보다 장기간의 효과를 초래한다. 따라서 동일한 1회 분량의 투여량 부피를 증가시키는 것은 보다 큰 생물학적 유용성을 가져온다. 쥐의 출혈 쇼크는 폐 경로를 통해 TSC를 투여함으로써 성공적으로 치료될 수 있다는 것은 알려진 사실이다.
사이클로덱스트린은 폐를 통한 흡수에는 요구되지 않는다. 탈이온수(di-water) 안의 TSC로 이루어진 경우 폐에 대한 연구들은 혈류 안으로 성공적인 흡수를 보여준다.
근육 내 투여
TSC는 간단히 탈이온화 된 물에 용해시킨 경우에는 근육 내 경로를 통해서 흡수되지 않는다. 그러나 사이클로덱스트린(정제한 약품 생성물에서처럼)을 첨가함으로써 혈류에 흡수될 수 있다. TSC와 함께 감마-사이클로덱스트린의 투여는 체순환 속으로의 성공적인 흡수를 초래한다. 쥐의 출혈 쇼크가 폐 경로를 통해 TSC를 투여함으로써 성공적으로 치료될 수 있다는 것이 알려져 왔다. TSC가 근육 내 주사를 통해 투여될 때 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 중합체(PEG) 및 다른 작용물질과 함께 TSC를 제제화하는 것 또한 혈류속으로의 흡수를 도와준다. 이러한 작용물질은 또한 근육 내 투여를 위하여 다른 BCT들과 함께 사용될 수 있다.
경피 투여
쥐의 경우, TSC는 사이클로덱스트린과 함께 제제화 되었을 때 경피 투여 후에 혈류에 흡수되는 것을 알 수 있다. TSC가 경피 투여된 경우 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 폴리머(PEG), DMSO 및 다른 작용물질과 함께 TSC를 제제화하는 것은 혈류 속에 흡수되는 것을 도와준다. 이러한 작용물질은 또한 경피 투여를 통해 다른 BCT와 함께 사용될 수 있다.
경구 투여
TSC는 경구투여를 통해서도 혈류에 흡수됨은 알려져 있다. 감마-사이클로덱스트린과 같은 사이클로덱스트린과 TSC와 같은 BCT의 결합은 체 순환 내에서 TSC의 흡수를 강화시킨다는 것을 알아내었다. 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 중합체(PEG) 및 다른 작용제과 함께 BCT를 제제화하는 것은 혈류 속으로 경구를 통해 흡수되는 것을 강화시켜준다.
본 발명에서 화합물( compounds )과 조성물( composition )의 용도
본 발명의 화합물과 조성물은 사람을 포함한 포유류에 다양한 질병을 치료하는데 사용될 수 있다. 중간생성물을 포함하는 본 발명의 상기 화합물은 아래의 용도로 쓰일 수 있을 뿐만 아니라 미국 출원 10/647,132에서 설명된 용도로도 쓰일 수 있다.
트랜스 카로티노이드와 악성종양의 방사선 치료
방사저항을 일으키는 종양세포의 저산소증을 극복하기 위하여, 산소 치료가 유용하다. 사실상, 양은 정의되어있는데, 그것을 산소 강화 비율(OER)이라고 한다. 이 값은 세포 생존의 수준을 결정하는 방사선의 투여량이 산소 주입이 잘 된 세포보다 저산소 상태에서 상수 인자에 의해 더 커짐을 나타낸다. 대부분의 포유류의 세포에서는 OER은 2.5~3이다. 바꾸어 말하면, 산소주입이 잘 되는 세포를 죽이는데 요구되는 방사선의 투여량의 2.5~3배의 방사선 선량이 저산소증 세포를 죽이는데 필요하다. 따라서, 종양에 대한 산소투과를 증가시키는 것은 보다 적은 방사선 선량으로도 악성 종양을 죽일 수 있도록 해 준다. 이것은 여러 유형의 종양들에 있어 중요하다.
트랜스 소듐 크로세티네이트와 같은 양극성 카로티노이드 화합물의 용도는 저산소증 조직에 도달하는 산소의 양을 증가시키는 것으로 보여져왔다. 따라서 이것은 매우 유용한 방사선민감제이다. 이것은 방사선 선량을 줄이거나 방사선요법의 효율을 높이고 종양을 퇴행시키고 치료한다. 이것은 방사선이 일반적으로 사용되는 어떤 종류의 암에도 유용하다. 방사선 치료는 암환자의 약 60%에 대해 행해지고, 몇 주 동안 약 6000~6500cGy의 방사선 선량이 전형적으로 사용된다. TSC와 같은 BTC와 BTCS는 더 높은 치료 비율을 얻기 위하여 방사선과 결합하여 사용된다. 한 실시예로 각각의 방사선 투여 전에 TSC는 0.02~2mg/kg, 바람직하게는 0.05~1mg/kg으로 투여된다.
다른 유형의 투여를 위해서 더 높은 투여량이 사용될 수 있다.(예를 들어, TSC가 다른 경로로는 모두 흡수되지 않기 때문에 3배 정도 높게)
실시예로, 방사 효율을 높이기 위해 고압 산소의 사용, 순수 산소 가스의 흡입, 또는 미소니디졸과 같은 다른 화합물의 투여와 같은 다른 방법이 TSC와 같은 BTC화합물의 투여에 부가하여 시행될 수 있다. 이러한 부가적인 방법들은 아래에서 논의되는 다른 방법들(예를 들어 화학적 요법)과 함께 행해질 수 있다.
본 발명의 화합물을 방사선 치료와 함께 편평세포암종(squamous cell carcinomas), 흑색종(melanomas), 림프종(lymphomas), 육종(sarcomas), 사르코이드증(sarcoids), 골육종(osteosarcomas), 피부암과 관련된 종양, 유방암, 머리와 목의 종양, 부인종양(gynecological cancer), 비뇨기 및 남성 생식기 암, 방광암, 전립선암, 뼈 암, 내분비선 암, 소화관 암(예를 들면 관암(colon cancer)), 주요 소화샘/기관의 암(예를 들어, 위, 간, 이자), CNS 암(교종과 같은 뇌암을 포함), 폐암을 포함하는 여러 유형의 종양을 치료하는데 쓰일 수 있다.
트랜스 소듐 크로세티네이트(TSC)는 쥐에게 이식된 사람의 암에 대한 방사선 민감제로 성공적으로 사용되어져왔다. 0.07~0.18mg/kg의 TSC 투여량이 이러한 종양 유형에 대한 방사선요법의 효과를 높일 것이라고 결론 내려진 연구를 시행하였다.
트랜스 카로티노이드와 화학요법
트랜스 소듐 크로세티네이트와 같은 트랜스 카로티노이드 화합물은 저산소성 조직에 도달하는 산소의 양을 증가시킨다. 즉, 암에 대한 화학요법과 결합하여 이를 유용하게 할 수 있다. 그것은 화학요법의 효과를 증가시킨다. 그것은 화학요법이 일반적으로 쓰이는 어떤 유형의 암에도 유용하다. 화학요법은 사용되는 많은 다양한 유형의 약품을 가지고 암환자 대다수에게 행해진다. TSC와 같은 BTC나 BTCS는 종양의 퇴행이나 높은 치료율을 얻기 위해 화학요법과 결합하여 사용될 수 있다.
실시예로 각각의 화학요법 약품이 정맥을 통해 투여되기 전, 중, 후에 TSC는0.02~2mg/kg, 바람직하게는 0.05~1mg/kg의 비율로 투여된다. 다른 경로를 통해 투여된다면, 감소하는 생물학적 유용성을 고려하여 2~3의 비율로 투여량이 증가시킬 것을 필요로 할 것이다.
본 발명의 화합물을 화학 치료와 함께 편평세포암종(squamous cell carcinomas), 흑색종(melanomas), 림프종(lymphomas), 육종(sarcomas), 사르코이드증(sarcoids), 골육종(osteosarcomas), 피부암과 관련된 종양, 유방암, 머리와 목의 종양, 부인종양(gynecological cancer), 비뇨기 및 남성 생식기 암, 방광암, 전립선암, 뼈 암, 내분비선 암, 소화관 암(예를 들면 관암(colon cancer)), 주요 소화샘/기관의 암(예를 들어, 위, 간, 이자), CNS 암(교종과 같은 뇌암을 포함), 폐암을 포함하는 여러 유형의 종양을 치료하는데 쓰일 수 있다.
심실 세동( Ventricular Fibrillation )
전기적 신호가 심장을 통하여 흐르는 경우 심장이 박동한다. 심실세동("V fib")이란 심장의 전기적 활동도에 장애가 있는 경우의 상태를 말한다. 이런 현상이 일어날 경우, 심장의 하부챔버(펌프작용을 하는)는 빠르고, 불규칙적으로 수축한다.(심장은 박동한다기보다는 "두근거린다"("flutter")) 그 심장은 혈액을 거의 또는 전혀 순환(pump)시키지 못한다.
심실세동은 아주 심각한 상태이다. 의료적 도움이 즉각적으로 제공되지 않는다면 수분내에 쇠약 및 심장사(cardiac death)가 발생할 것이다. 제 시간에 치료된다면, 심실세동 및 심실성 빈맥(ventricular tachycardia, 극도로 빠르게 박동)은 정상적인 리듬으로 바뀔 수 있다. 이 상태에 대한 현재의 치료법은 제세동기(除細動器, defibrillator)라고 불리는 장치를 가지고 심장에 충격을 주는 것이다. 삶에 위협이 되는 리듬을 바로잡기 위한 또다른 효율적인 방법은 이식형 제세동기(ICD - Implantable Cardioverter Defibrillator)라 불리는 장치를 사용하는 것이다. 이 장치는 심장 자체의 전기 신호에 장애가 올 경우 이 장치는 심장박동을 정상화시키기 위해 심장에 충격을 준다.
심실세동과 심실성 빈맥은 또한 트랜스 소듐 크로세티네이트(TSC)와 같은 본 발명의 화합물을 사용하여 "바로잡을" 수 있다. TSC는 심근 경색(myocardial infarction)의 임상 전(preclinical) 연구 동안에 정맥으로 주사한 경우 심실세동을 방지하였다. 또한, TSC는 출혈 쇼크를 겪고 있는 쥐의 빈맥(tachycardia)을 줄여주는 것으로 보여져왔다.
정맥으로 투여된 경우 TSC의 바람직한 투여량은 0.02~2mg/kg이고 더 바람직하게는 0.05~1mg/kg이다. 다른 경로를 통해 투여된다면, 감소하는 생물학적 유용성을 고려하여 2~3의 비율로 투여량이 증가시킬 것을 필요로 할 것이다.
고혈압
사람의 산소 소비는 사람이 나이가 들면서 줄어든다. 또한, 고혈압의 발생률은 나이가 들면서 증가한다. 특정이론에 제한되어 있기는 하나, 이 두가지 인자가 관계가 있다고 믿어진다. 즉, 조직(tissue)의 산소 소비가 줄어든 이후에는 조직에 더 많은 산소를 공급하기 위하여 혈압이 높아진다. 따라서, 다른 수단에 의해 더 많은 산소가 공급된다면, 혈압은 줄어들 것이다. 정맥으로 투여된 경우 TSC의 바람직한 투여량은 0.02~2mg/kg이고 더 바람직하게는 0.05~1mg/kg이다. 다른 경로를 통해 투여된다면, 감소하는 생물학적 유용성을 고려하여 2~3의 비율로 투여량이 증가시킬 것을 필요로 할 것이다.
TSC와 같은 본 발명의 화합물은 수축기 혈압을 낮추고 확장기 혈압 또한 낮춘다. 이것은 또한 심박동수의 감소를 초래할 것이고, 따라서 고혈압 환자의 경우 자주 상승하는 맥박수의 감소가 초래된다.
고혈압을 치료하기 위한 TSC의 바람직한 투여량은 0.02~2mg/kg이고 더 바람직하게는 0.05~1mg/kg이다.
고지방( High Lipids )
TSC와 같은 본 발명의 화합물은 트리글리세라이드와 같은 원형질의 지방질 수준 및 콜레스테롤 수준을 낮출 수 있다. 정맥으로 투여된 경우 TSC의 바람직한 투여량은 0.02~2mg/kg이고 더 바람직하게는 0.05~1mg/kg이다. 다른 경로를 통해 투여된다면, 감소하는 생물학적 유용성을 고려하여 2~3의 비율로 투여량이 증가시킬 것을 필요로 할 것이다.
조산아에 대한 용도
TSC와 같은 본 발명의 화합물은 조산아의 정신기능이 둔해지는 것을 피하기 위하여 조산아에게 사용되어질 수 있다. 정맥으로 투여된 경우 TSC의 바람직한 투여량은 0.02~2mg/kg이고 더 바람직하게는 0.05~1mg/kg이다. 다른 경로를 통해 투여된다면, 감소하는 생물학적 유용성을 고려하여 2~3의 비율로 투여량이 증가시킬 것을 필요로 할 것이다.
분만 중의 용도
TSC와 같은 본 발명의 화합물은 분만 중 태아의 산소 부족을 막기 위하여 분만중에 태아 또는 산모에게 투여될 수 있다. 분만 중의 태아의 산소 부족은 뇌 손상 및 자폐증을 초래할 수 있다. 정맥으로 투여된 경우 TSC의 바람직한 투여량은 0.02~2mg/kg이고 더 바람직하게는 0.05~1mg/kg이다. 다른 경로를 통해 투여된다면, 감소하는 생물학적 유용성을 고려하여 2~3의 비율로 투여량이 증가시킬 것을 필요로 할 것이다.
연기 흡입 후의 용도
TSC와 같은 본 발명의 화합물은 상당한 연기 흡입 후에 투여될 수 있다. 정맥으로 투여된 경우 TSC의 바람직한 투여량은 0.02~2mg/kg이고 더 바람직하게는 0.05~1mg/kg이다. 다른 경로를 통해 투여된다면, 감소하는 생물학적 유용성을 고려하여 2~3의 비율로 투여량이 증가시킬 것을 필요로 할 것이다.
섬유근육통( fibromyalgia )
TSC와 같은 본 발명의 화합물은 세포의 산소 수준을 증가시킴으로써 섬유근육통을 치료하는데 사용될 수 있다. 정맥으로 투여된 경우 TSC의 바람직한 투여량은 0.02~2mg/kg이고 더 바람직하게는 0.05~1mg/kg이다. 다른 경로를 통해 투여된다면, 감소하는 생물학적 유용성을 고려하여 2~3의 비율로 투여량이 증가시킬 것을 필요로 할 것이다.
다음 실시예는 본 발명의 화합물, 조성물, 방법을 한정하는 것이 아닌 예시적인 것이다. 본 발명의 의도 및 영역 내에서 이 분야의 통상의 지식을 가진 자에게 명확한 경우 적당한 변경을 가하거나 다양한 상태와 매개변수의 적용이 가능하다.
실시예에 사용되는 약어표
a/a[%]: %단위의 상대적 순도
AP: 수층
Approx.: 근사값
COA: 분석 증명서
corr.: 보정된
d: 낮
DCM: 디클로로메탄
DSC: 시차주사열계량법(Differential Scaning Calorimetry)
E-No.: 각각의 개별적 화합물의 인용번호
Eq: 당량
EtOAc: 에틸 아세테이트
FW: 화학식량
GMP: 지엠피(good manufacturing principle)
h: 시간
H-NMR: 수소 핵자기 공명
HPLC: 고압 액체 크로마토그래피
HV: herstellungsvorschrift(합성방법)
IPC: In-Process-Control(process parameter(온도, 압력, 용존 산소량 등)의 조절을 통하여 공정 중간산물(process intermediate)들을 관리함으로써 최종 API(active pharmaceutical ingradient)의 품질을 확보하려는 모든 활동)
IT: 내부 온도
JT: 재킷 온도
LC-MS: 액체 크로마토그래피-질량 분석
MeOH: 메탄올
min: 분
ML: 모액(母液)
MOR: 주 조작 기록(Master operation record)
nc: 보정되지 않음
OP: 유기막
RT: 실내 온도
sat.: 포화
soln.: 용액
sm: 출발 물질
Temp.: 온도
TFA.: 트리플루오로아세트 산
Th.: 이론상
TPPO: 트리페닐포핀 옥사이드
TLC: 박막 크로마토그래피
TSC: 트랜스 소듐 크로세티네이트(C-013229)
UV: 자외선 분광법
y.: 수율
실시예 1
165g TSC의 작은 규모의 합성
화학반응의 개요
Figure 112007066804814-pct00014
화합물 E의 합성(디에틸 2, 6, 11, 15-테트라메틸-헥사데카-2E, 4E, 6E, 8E, 10E, 2E, 14E-헵타엔-1, 16-디오테이트)
Figure 112007066804814-pct00015
Figure 112007066804814-pct00016
Figure 112007066804814-pct00017
1)공급자의 분석증명서에 따르면, 사용된 물질은 브롬 48%와 염소 52%가 포함하는 염 혼합물이었다. 따라서, 실제 질량은 정식 개요에 묘사된 이론적인 질량과는 달랐다.
방법
1. 플라스크의 공기를 제거하고, 질소로 충진하였다.
2. 20℃의 재킷온도에서 플라스크를 화합물 A(1)과 화합물 D(2)로 채웠다.
3. 20℃의 재킷온도에서 부틸렌 옥사이드(3)와 톨루엔(4)을 플라스크에 채웠다. 플라스크의 공기를 제거하고 질소로 두 번 충진하였다. 반응 혼합물을 100°C의 재킷온도로 가열시켰다. 균질의 용액을 얻었다.
4. 100℃의 재킷온도에서 6.5시간동안 용액을 저었다.(내부온도는 약 93°C였다.)
5. IPC를 위한 표본을 얻었다.
Figure 112007066804814-pct00018
6. 혼합물을 내부온도 20℃까지 서서히 식혔다.(15시간)
7. 붉은 색의 현탁액이 만들어졌다. 현탁액은 2시간 이내에 내부온도 1℃까지 냉각시켰다.
8. 그 현탁액은 수 분 동안 그 내부에서 필터 드라이어로 여과되었다.
9. 2℃의 찬 에탄올(5)을 그 플라스크를 헹구는데 사용하였다. 그 헹군 용액을 필터 드라이어로 옮겼다.
10. 여과 케이크(filter cake)를 22℃에서 메틸사이클로헥산으로 세정했다.
11. 여과 케이크를 55℃에서 5시간동안 회전식 증류 농축장치(rotary evaporator)로 건조시켰다.
12. 139.6g의 화합물 E가 붉은 고체형태로 얻어졌다. 그것은 1H-NMR을 통해 확인되었다. HPLC에 의하여 결정된 순도는 93.68% a/a이다. 또한 2.90 +3.00% 시스 이성질체가 관찰되었다. 수율(nc)은 45.9%였다.
13. 모액(약 3L)은 그 부피의 40%로 농축되었고(여전히 붉은 용액) 15시간동안 100°C의 재킷온도에서 저었다.(내부 온도는 약 100℃였다.)
14. 붉은 현탁액이 만들어졌다. IPC를 위한 표본을 얻었다.
Figure 112007066804814-pct00019
15. 혼합물은 부틸렌 옥사이드(7)와 톨루엔(8, 여전히 현탁액)으로 희석하였고, 3.5시간 내에 내부온도 2.9℃로 냉각되었다.
16. 그 현탁액은 10분 이내에 필터 드라이어로 여과되었다.
17. 약 2℃의 찬 에탄올이 플라스크를 헹구는데 사용되었다. 헹군 용액은 필터 드라이어로 옮겨졌다.
18. 여과 케이크를 18℃에서 메틸사이클로헥산으로 세정했다.
19. 여과 케이크를 50℃에서 15시간 동안 회전식 증류 농축장치로 건조시켰다.
20. 384.5g의 붉은 색 고체인 정제하지 않은 생성물을 얻었다. 1H-NMR을 통하여 원하는 생성물 이외에 TPPO의 존재를 확인하였다.
21. 정제하지 않은 생성물은 메탄올(11)로 처리되었고, 60℃의 재킷온도에서 30분 동안 저었다.
22. 그 현탁액은 60분 내에 0℃의 재킷온도로 냉각되었다.
23. 그 현탁액은 수 분 이내에 필터 드라이어로 여과되었다.
24. 메탄올(11)은 플라스크를 헹구는데 사용되었다. 헹군 용액은 필터 드라이어로 옮겨졌다.
25. 여과 케이크를 55℃에서 2시간 동안 회전식 증류 농축장치로 건조시켰다.
26. 143.2g의 정제하지 않은 생성물을 붉은 고체형태로 얻었다. 그것은 1H-NMR을 통해 확인되었다. HPLC에 의한 순도는 96.99% a/a이다. 또한, 1.02+1.26% 시스 이성질체가 관찰되었다. 수율(nc)은 47.0%였다. 1H-NMR은 약 11.5%의 TPPO를 보여주었다.
주(註)
1) 첫 번째 IPC가 2.5시간 후에 얻어졌다. 이것은 완전한 알데히드의 완전한 소모와 추가적인 시스 이성질체의 존재를 보여주었다. 이성질체의 비율은 반응을 위한 시간 동안 개선되었다.
표본 준비
Figure 112007066804814-pct00020
화합물 E로부터 TSC의 합성
Figure 112007066804814-pct00021
Figure 112007066804814-pct00022
Figure 112007066804814-pct00023
방법
1. 플라스크의 공기를 제거하고, 질소로 충진하였다.
2. 20℃의 재킷온도에서 플라스크를 화합물 E(1)로 채웠다.
3. 20℃의 재킷온도에서 에탄올(2)과 30% 수산화나트륨(3)을 플라스크에 채웠다. 플라스크의 공기를 제거하고 질소로 두 번 충진하였다. 반응 혼합물을 90℃의 재킷온도로 가열시켰다. 두꺼운 오렌지색의 현탁액을 얻었다.
4. 90℃의 재킷온도에서 47시간 동안 용액을 저었다.(내부온도는 약 77°C였다.)
5. 그 혼합물은 16시간 내에 내부온도 21℃로 냉각되었다. IPC의 표본을 얻었다.
Figure 112007066804814-pct00024
6. 혼합물은 물(4)로 희석하였다.
7. 그 현탁액은 50분 이내에 필터 드라이어로 여과되었다.
8. 3℃의 찬 물(5)이 플라스트를 헹구고, 여과 케이크를 씻기 위해 사용되었다.
9. 여과 케이크는 약 5℃와 2℃의 찬 물(6+7)로 더 씻었다.
10. 여과 케이크는 55℃에서 20시간 동안 회전식 증류 농축장치로 농축되었다.
11. 164.9g의 TSC가 오렌지색 고체형태로 얻어졌다. 그것은 1H-NMR로 확인되었다. HPLC를 통해 측정된 순도는 97.56% a/a였다. 수율(nc)은 92.0%였다. 물 함량은 1.89% w/w로 정해졌고, 254nm에 대한 421nm의 UV 비율은 8.42였다. C20H22O4Na2- 0.5H2O-0.2NaOH를 위해 계산한 분석값: C=61.41, H=6.03, Na=12.93, O=19.63, 알아낸 값: C=61.5, H=6.2, Na=13.0, O=19.8
Figure 112007066804814-pct00025
실시예 2
cGMP 상태에서 큰 규모(2 Kg )의 TSC 생산
반응 개요의 개관
Figure 112007066804814-pct00026
원료
출발물질(화합물 A와 D)의 질(quality)은 검증되었고, 테스트 결과는 아래와 같다.
Figure 112007066804814-pct00027
모든 물질은 주어진 사항을 만족한다.(화합물 D:≥97.0%, 화합물 A:≥94.0%) 또한, 모든 물질은 동물의 성분 또는 동물의 생산물로부터 얻어낸 성분을 사용하지 않고 합성을 통하여 준비되었다.
C-10 디알(화합물 A) 노란색 결정 분말이다. 포스포레인(화합물 D)는 흰색에서 노란색 분말이었다. 이것은 1H-NMR을 통해 확인되었다.
화합물 E의 합성
Figure 112007066804814-pct00028
Figure 112007066804814-pct00029
Figure 112007066804814-pct00030
3)공급자의 분석증명서에 따르면, 사용된 물질은 브롬 48%와 염소 52%가 포함된 염 혼합물이었다. 따라서, 실제 질량은 정식 개요에 묘사된 이론적인 질량과는 달랐다.
방법
1. 100L의 반응장치의 공기를 제거하고 질소로 두 번 충진하였다.
2. 20℃의 재킷온도에서 100L의 반응장치를 화합물 A(1)과 화합물 D(2)로 채웠다.
3. 20℃의 재킷온도에서 부틸렌 옥사이드(3)와 톨루엔(4)을 반응장치에 채웠다. 100L의 반응장치의 공기를 제거하고 질소로 두 번 충진하였다. 반응 혼합물을 100℃의 재킷온도로 가열시켰다. 균질의 용액을 얻었다.
4. 100℃의 재킷온도에서 4시간동안 그 용액을 저었다.(내부온도는 약 98°C였다)
5. 그 용액은 110℃의 재킷온도에서 약한 진공상태로 농축되었다. 9.0L의 용매는 제거되었다. 110℃의 재킷온도에서 13시간동안 혼합물을 저었다.(내부온도는 약 105℃였다.)
6. 그 혼합물은 부틸렌 옥사이드(5)로 희석되었고, 내부온도 20°C에서 냉각되었다(2.75시간). 붉은 현탁액이 만들어졌다.
7. IPC를 위한 표본을 얻었다.
Figure 112007066804814-pct00031
8. 혼합물은 0℃의 내부온도로 냉각되었다.(80분)
9. 그 현탁액을 100분 이내에 필터 드라이어로 여과시켰다.
10. 100L의 반응장치를 헹구기 위해 찬 에탄올(6)이 사용되었다. 헹군 용액은 필터 드라이어로 옮겨졌다.
11. 여과 케이크는 메틸사이클로헥산(7)으로 씻었다.
12. 여과 케이크는 55℃에서 4.5시간동안 회전식 증류 농축기로 건조되었다.
13. 붉은색 고체로 된 5.246 Kg의 정제되지 않은 생성물을 얻었다. 1H-NMR 스펙트럼을 통하여 원하는 생성물 이외에 TPPO의 상당한 양(약 25%~30%)을 확인하였다.
14. 정제되지 않은 생성물은 필터 드라이어로 옮겨지고, 메탄올(8)로 씻었다.
15. 여과 케이크는 55℃에서 19시간동안 회전식 증류 농축기로 건조되었다.
16. 3.787kg의 화합물 E가 붉은색 고체로 얻어진다.(정제되지 않은3#1). 이것은 1H-NMR을 통해 확인되었다. HPL로 측정된 순도는 93.70% a/a였다. 또한, 3.17+2.54%의 시스 이성질체가 관찰되었다. 수율(nc)은 54.1%였다.
17. 100℃의 재킷온도에서 약한 진공상태로 모액(약 81L)이 농축되었다. 30L 용매는 제거되었다. 110℃의 재킷온도에서 12.5시간동안 혼합물을 저었다.(내부온도는 약 105℃였다.)
18. 그 혼합물은 부틸렌 옥사이드(9)와 톨루엔(10)으로 희석되었고, 20℃의 내부온도로 냉각되었다.(2.75시간) 붉은 색 현탁액이 만들어졌다.
19. IPC를 위한 표본을 얻었고, 이를 0℃로 냉각하고, 여과하였다.
Figure 112007066804814-pct00032
20. 그 혼합물은 부틸렌 옥사이드(11)와 톨루엔(12)으로 희석하였고, 60℃의 재킷온도로 가열한 후 20℃의 내부온도로 다시 냉각하였다.
21. 여과된 표본을 얻은 후, 메탄올로 씻었다.
Figure 112007066804814-pct00033
22. 현탁액은 60분 내에 1℃로 냉각되었고, 60분 내에 여과 드라이어로 여과되었다.
23. 여과 케이크를 메틸사이클로헥산(13)으로 씻었다.
24. 여과 케이크를 메탄올(14+15)로 두 번 씻었다.
25. 55℃에서 4.5시간동안 회전식 증류 농축기로 여과 케이크를 건조시켰다.
26. 붉은 색 고체형태를 가진 705g의 정제되지 않은 생성물을 얻었다.(정제되지 않은2#1) 이것은 1H-NMR을 통해 확인되었다. HPLC를 통해 측정한 순도는 90.01% a/a였다. 또한, 3.83%+5.34%의 시스 이성질체가 HPLC 상에 나타났다. 수율(nc)은 10.1%였다. 총 보정된 수율은 63.0%이다.
주
1) HPLC에 의하면 이성질체의 비율은 약 60:40(트랜스/시스)이었다.
표본 준비
Figure 112007066804814-pct00034
화합물 E로부터 TSC 의 합성
Figure 112007066804814-pct00035
Figure 112007066804814-pct00036
Figure 112007066804814-pct00037
방법
1. 100L의 반응장치의 공기를 제거하고, 질소로 두 번 충진하였다.
2. 20℃의 재킷온도에서 100L의 반응장치를 화합물 E(1)로 채웠다.
3. 20℃의 재킷온도에서 에탄올(2)과 30% 수산화나트륨(3)을 100L의 반응장치에 채웠다. 100L의 반응장치의 공기를 제거하고, 질소로 두 번 충진하였다. 반응 혼합물을 90℃의 재킷온도로 가열시켰다. 두꺼운 오렌지 색의 현탁액을 얻었다.
4. 90℃의 재킷온도에서 63시간 동안 그 현탁액을 저었다.(내부온도는 약 81 ℃였다)
5. 두 시간 내에 그 혼합물을 21℃로 냉각하였다. IPC를 위한 표본을 얻었다.
Figure 112007066804814-pct00038
6. 그 혼합물을 물(4)로 희석하였다.
7. 그 현탁액은 15시간내에 필터 드라이어로 여과되었다.
8. 에탄올(5)을 100L 반응장치를 헹구는데 사용하였다.
9. 0℃~5℃에서 찬 물(6,7+8)로 3번 씻었다.
10. 여과 케이크는 에탄올(9)을 가지고 씻었다.
11. 50°C에서 5시간동안 여과 케이크를 회전식 증류 농축기로 건조시켰다.
12. 2.186kg의 TSC가 오렌지색 고체형태로 얻어졌다. 이것은 1H-NMR을 통해 확인되었다. HPLC를 통해 측정된 순도는 97.96% a/a 이다. 그 수율(nc)은 61.2%였다;주 1 참조. 수분 함량은 1.58% w/w로 정해졌고, 254nm에 대한 421nm의 UV 비율은 8.9였다. C20H22O4Na2-0.34H2O를 위해 계산한 분석값: C=63.47, H=6.04, Na=12.15, O=18.35, 알아낸 값: C=63.81, H=5.64, Na=12.21, O=18.34
13. 실내온도에서 4일 동안 혼합기 내에서 2.184kg의 정제되지 않은 1#1을 흔들어 섞었다. 2.183kg의 정제되지 않은 2#1(AA-013329-배치(batch)-01-2004), 오렌지색 고체를 얻었다. HPLC를 통한 순도는 98.76% a/a였다. DSC 측정에 의하여도 차이점이 없었다.
주
1) 생성물은 수용성이다. 따라서, 긴 여과 시간과 추가적인 물 세정은 이러한 특수한 상황에서 관찰되어지는 적은 수율을 초래하여왔다. 세 번제 물 세정은 생성물 내의 원하는 나트륨 함량을 맞추기 위해 시행되었다.
표본 준비
Figure 112007066804814-pct00039
분석론
HPLC 방법
방법:HPLC-TSC-M.1.2
대체 방법:HPLC-TSC-M.1.1
대상 물질:C-009594, 화합물 A, TSC, 화합물 D, 화합물 E
화학물질:아세토니트릴, HPLC급(J.T. 베이커나 이와 동등한 것)
물, HPLC급(정제된 밀리-큐 시스템 또는 이와 동등한 것)
트리플루오로아세트산(머크 또는 이와 동등한 것)
THF, HPLC급, 안정제 없음(스칼로 또는 이와 동등한 것)
장치:HP-1100-시스템 또는 이와 동등한 것
관(column): YMC Pack Pro C18, 100 x 4.6 mm, 3 ㎛
이동상(Mobile phase) 준비:
용액 A:0.1% TFA 물/ACN 90:10% v/v
용액 B:CAN
표본 준비:
혼합 용매:THF, 메탄올, 물, ACN
C-009594, C-013327:6~7mg(정확히 측정된)의 정제되지 않은 물질을 메탄올에 녹였다.
C-014679:6~7mg(정확히 측정된)의 정제되지 않은 물질을 30mL ACN에 녹인 후 100mL 선까지 물을 채웠다.
C-014681:6~7mg(정확히 측정된)의 정제되지 않은 물질을 100mL THF에 녹였다.
C-013329:6~7mg(정확히 측정된)의 정제되지 않은 물질을 10mL 물에 녹이고 THF를 100mL까지 채웠다.
HPLC 매개변수(parameter)
Figure 112007066804814-pct00040
통합 매개변수:
NA
다음 HPLC 자취(traces)에 대한 확인표
Figure 112007066804814-pct00041
*LC-0402관을 사용한 G-1172의 머무름 시간
UV 방법
-이 합성을 위해 변경된 방법:
방법:UV-TSC-M.2.1
대체 방법: -
대상 물질: TSC
화학 물질:물, HPLC급(정제된 밀리-큐 시스템 또는 이와 동등한 것)
장비:퍼킨 엘머 람다 25-시스템 또는 이와 동등한 것
큐벳: 1 cm 석영 유리
UV 매개변수: 파장길이: 421nm, 350nm, 254nm
표본 준비:10 mg(정확하게 측정된)을 50mL물에 녹였다. 45℃~50℃에서 30분동안 이 표본을 극초음파처리하였다. 이 용액 1mL에 물 49mL를 첨가하여(총용액량을 50ml로 만들기 위해) 희석시켰다.
기록 및 방법 내력:직선성 범위 내에서 측정하기 위하여 변경된 고객 방법의 표본 준비
실시예 3
트랜스 포타슘 크로세티네이트의 합성(디-포타슘 2,6,11,15- 테트라메틸헥사데카 -2E,4E,6E,8E,10E,12E,14E-헵탄-1,16- 디오테이트 )
트랜스 포타슘 크로세티네이트는 아래에서 TPC 또는 화합물 F로서 인용되었다. 그 화학적 합성은 아래와 같다.
Figure 112007066804814-pct00042
비누화 반응(합성의 마지막 단계)은 상기한 실시 예 1과 실시 예 2에서 사용되었던 방법과 유사한 형태로 실시되었다. 디에틸 에스테르, 화합물 E는 상기 실시 예 1과 2에서 설명한 대로 준비되어졌다.
이 실시 예에서, 90℃에서 4일 동안 화합물 E를 30% 수산화칼륨(KOH)(1.5ml/mmol)을 가진 에탄올(EtOH)(1.5ml/mmol)로 처리하였다. 그 과정에서 약간의 용매가 손실되므로 그 혼합물을 에탄올로 희석시켰다. 실내온도(22℃)에서 여과를 시킨 후 50% 에탄올 수용액으로 세정하여 오렌지색 생성물을 분리시켰다(3x). 60°C의 재킷온도에서 5시간동안 회전식 증류 농축기로 그 생성물을 농축시켰다. 이것은 86%의 반응수율을 보였다(실험상 12g). 1H-NMR 스펙트럼과 LC-MS 스펙트럼으로 그 생성물이 트랜스 포타슘 크로세티네이트인 것을 확인하였다. 421nm의 검출파장범위를 가진 실시 예 2에서 묘사된 HPLC 방법을 사용한 결과 HPLC의 순 도는 98.3%였다.
실시예 4
트랜스 리튬 크로세티네이트 (디-리튬 2, 6, 11, 15- 테트라메틸헥사데카 -2E, 4E, 6E, 8E, 10E, 12E, 14E-헵탄-1, 16- 디오테이트 )
트랜스 리튬 크로세티네이트는 아래에서 TLC 또는 화합물 G로서 인용되었다. 그 화학적 합성은 아래와 같다.
Figure 112007066804814-pct00043
비누화 반응(합성의 마지막 단계)은 상기한 실시 예 1~3에서 사용되었던 방법과 유사한 형태로 실시되었다. 그러나 이 경우 수산화리튬이 비누화반응 시약으로 사용되었다. 예를 들어, 화합물 E는 실시 예 1과 2에서 묘사된 것처럼 다시 합성되었다. 90℃에서 4일 동안 화합물 E를 10% 수산화 리튬(LiOH)(2.8 ml/mmol)을 가진 에탄올(EtOH)(1.5 ml/mmol)로 처리하였다. 실내온도(22℃)에서 오렌지색 생성현탁액을 여과를 시킨 후 50% 에탄올 수용액(3x)과 순수한 에탄올로 세정하였다. 60℃의 재킷온도에서 5시간동안 회전식 증류 농축기로 짙은 오렌지색 고체를 농축시켰다. 이것은 9.5g의 짙은 오렌지색 고체를 생성시켰다.
이 화합물을 HPLC 분석한 결과 원하는 생성물 이외에 잔존하는 38% a/a의 출발물질이 검출되었다. 상당한 양의 잔존하는 출발물질은 비누화 반응에서 덜 농축된 기초 용액(LiOH)을 사용으로 인한 결과이다. 이 경우, LiOH는 물에 대한 제한된 용해도를 가지고 있어, 10% LiOH 수용액만이 사용되었다. 다른 실시 예(여기서 기술된 실시 예1~3)에서, 30%의 기초 수용액이 사용되었다.
반응 수율을 개선하기 위하여, 그 이전 단계로부터 분리된 생성물을 95℃에서 추가적으로 2일 동안 50% 에탄올 수용액에서 고체 LiOH(13 당량)를 처리하였다. 실내온도에서 두 번째 처리를 하여 얻은 오렌지색 생성물을 여과시켜 분리한 후 50% 에탄올 수용액(3x)과 순수한 에탄올로 세정하였다. 60℃의 재킷온도에서 3시간동안 회전식 증류 농축기로 생성된 고체를 건조시켰다. 이것을 통해 14g의 생성물을 얻었다. 이것은 이론적인 수율보다도 많기 때문에, LiOH의 초과분을 제거하기 위하여 물(1.6ml/mmol) 속에서 추가적인 슬러리(slurry)가 시행되었다. 실내온도에서 오렌지색 생성물을 여과시켜 분리시킨 후 50% 에탄올 수용액(3x)과 순수한 에탄올로 세정하였다. 60℃의 재킷온도에서 2시간동안 회전식 증류 농축기로 생성물을 건조시켰다. 이것을 통해 67%(실험상 12g)의 전체 반응 수율에 해당하는 8.5g의 생 성물을 얻었다. 1H-NMR 스펙트럼과 LC-MS 스펙트럼으로 그 생성물이 트랜스 리튬 크리세티네이트인 것을 확인하였다. 421nm의 검출파장범위를 가진 실시 예 1에서 묘사된 분석 방법을 사용한 결과 HPLC의 순도는 99.7%였다.
실시예 5
TSC의 C-14 유도체의 합성(디소듐 4, 9-디메틸도데카-2E, 4E, 6E, 8E, 10E-펜탄-1, 12-디오테이트)
TSC보다 짧은 사슬 길이를 가진 대칭 화합물을 합성하려면 실시예 1~4에서 보여진 화합물 B와 다른 비티히 시약을 사용해야 했다. 보다 짧은 사슬 길이를 가진 BPTC 화합물은 이전에 사용된 C-10 디알데히드, 화합물 A를 가지고 합성한다.
화합물 A는 상업적으로 이용가능한 C2 또는 C3 포스포네이트 또는 포스포니움 브로마이드(화합물 H)를 가지고 호너-에몬스 반응이나 비티히 결합 반응을 통하여 변환되어, 각각 대응되는 C-14- 그리고 C16-에스테르를 형성하였다.
수산화나트륨/에탄올로 가수분해함으로써 반응이 완성되고 TSC의 C14 또는 C16 유도체가 형성되었다.
TSC의 C-14 유도체인 화합물 J의 합성은 화합물 A와 화합물H(에톡시카르보닐-메틸-트리페닐-포스포니움브로마이드)를 반응시켜 완성하였다. 아래에서 보이는 것처럼 화합물 J를 생산하는 비누화반응에 앞서, 화합물 A와 H를 반응시켜 최종 중간 생성물인 화합물 I를 생성시켰다.
Figure 112007066804814-pct00044
화합물 I를 형성하기 위한 결합반응
화합물 I를 형성하기 위한 가장 좋은 방법은 C2포스포니움 브로마이드(화합물 H)를 사용하는 것이다.
이 결합반응은 실시 예 1~4에서 사용된 것처럼 부틸렌 옥사이드와 톨루엔의 비율을 2:1로 하여 (0.7 ml+1.4 ml/mmol) 시행한다. 그 결과로 100℃의 재킷온도에서 3당량의 비티히 시약과 함께 좋은 생성물 형성관계가 생긴다. 0℃에서 노란색 생성물을 여과를 통해 분리시키고 이어서 메틸사이클로헥산으로 두 번 세정한다. 이 단계에서 수율은 56~61%(10g 규모)이다.
HPLC를 사용한 경우 369 nm(11.5분)의 검출파장길이에서 그 순도는 83.4%의 트랜스 이성질체가 존재하는 것으로 정해졌다. 화합물 I이외에, HPLC 자취에서 3개 의 화합물이 존재하는 것으로 관찰되었으며, 이것은 화합물 I의 시스 이성질체로 추측된다.(1.0% a/a=10.5분, 13.4% a/a=11.2분, 2.0% a/a=11.9분)
최종 생성물(화합물 J)을 형성하기 위한 비누화 반응
화합물 I를 화합물 J로 변환시키기 위한 비누화 반응은 실시 예 1~4에서 묘사된 것과 유사한 방식으로 이루어졌다. 디에틸 에스테르, 화합물 I를 90℃에서 3일 동안 30% NaOH(2 ml/mmol)이 포함된 에탄올(4 ml/mmol)로 처리하였다. 노란색 생성물을 실내온도에서 여과시켜 분리한 다음 50% 에탄올수용액과 순수한 에탄올(3x)을 가지고 세정하였다. 비누화 반응을 통하여 약 100%의 정제되지 않은 생성물이 생겼다. 그 순도를 개선하기 위하여, 그 혼합물을 90℃에서 4시간 동안 30% 수산화나트륨(0.5 ml/mmol)이 포함된 에탄올(1 ml/mmol)로 현탁시켰다. 그 혼합물을 0℃에서 여과하고, 에탄올(3x)로 세정하여 노란색 생성물을 얻었는데, 이는 79%(10 g 단위)의 보정되지 않은 수율에 대응한다. 원하는 생성물인 화합물 J는 검출파장길이가 383nm에 맞춰진 HPLC 순도가 97.8%이었고, 이 사실은 1H-NMR을 통해 확인되었다.
실시예 6
TSC의 C-15유도체의 합성(디소듐 2, 4, 9-트리메틸도데카-2E, 4E, 6E, 8E, 10E-펜탄-1, 12-디오테이트)
화합물 A를 화합물 K(1-(에톡시카르보닐)-에틸트리페닐포스포니움브로마이드), C3 포스포니움 염/C3 비티히 에스테르 브로마이드와 반응시켜 이 반응과정의 첫 번째, 중간생성물인 화합물 M을 생성시켰다. 이와 다른 방법으로 처음단계에서, 화합물 A를 화합물 L(트리에틸-2-포스포노프로피오네이트), C3 포스포노 에스테르와 반응시킨 경우에도 중간 생성물인 화합물 M이 만들어졌다.
두 번째 결합 반응에서, 화합물 M은 화합물 H(에톡시카르보닐-메틸트리페닐포스포니움 브로마이드), C2 포스포니움 염/C2 비티히 에스테르 브로마이드와 반응시켜 최종 이전의 중간 생성물인 화합물 O를 형성하였다. 이와 다른 방법으로, 화합물 M을 화합물 N(트리에틸-포스포노-아세테이트), C2 포스포노에스테르와 반응시켜 화합물 O를 생성할 수 있다.
마지막 반응단계에서, 화합물 O를 비누화반응시켜 C-15, TSC의 비대칭적 유도체, 화합물 P를 생성시켰다. 그 반응 개요는 아래와 같다.
Figure 112007066804814-pct00045
C15 유도체는 연속적인 두 개의 서로 다른 단일한 결합반응이 요구되었다. 첫 번째는 C3 포스포노 에스테르 또는 포스포니움 브로마이드와의 반응이고, 두 번째는 C2 포스포니움 브로마이드와의 반응이다. C16 디에틸 에스테르가 일부 생겨서 첫 번째 단일결합반응에서 생긴 정제되지 않은 생성물을 실리카 겔 상의 크로마토그래피를 통해 정제하였다.
화합물 M을 생성하기 위한 첫 번째 결합 반응
화합물 A를 100°C에서 하루 동안 1 당량의 C-3 포스포니움 브로마이드(화합물 K)로 처리하였다. 이 결합 반응은 부틸렌 옥사이드와 톨루엔을 2:1로 하여(0.7 ml+1.4 ml/mmol) 행하여졌고, 생성물 형성이 잘 되었다. 실내 온도로 식히고 과정 및 나중에 0°C로 식히는 과정에서도 침전은 관찰되지 않았다. 오렌지색 혼합물은 실리카 겔(0.33 g/mmol)을 통해 여과하였다. 여과 케이크는 톨루엔(1.7 ml/mmol)으로 세정하였다. 그 여과액을 합치고 45℃의 재킷온도에서 증류하여 건조시킨 결과 오렌지색 기름형태로 보이는 정제되지 않은 생성물을 얻었다.
다음으로 그 반응 혼합물을 증류하여 건조시켰다. 그 잔여물을 메탄올에 현탁시켜 고체 형태의 정제되지 않은 생성물을 얻었고, 메탄올로 세정하였다(3x).
수득한 정제되지 않은 생성물의 순도는 좋지 않았는데, 그 이유는 원하는 C13 단일 결합 생성물, 화합물 M 이외에 C16 디에틸에스테르가 존재하였기 때문이다. 따라서, 메틸사이클로헥산과 에틸 아세테이트가 10:1인 실리카 겔 상에서 정제하였다. 정제하지 않은 생성물은 디클로로메탄에 녹였다(0.3ml/g 의 정제되지 않은 생성물). C-16 디에틸 에스테르(약 7%)는 녹여서 분리한 첫 번째 화합물이다. 일단 이 단계가 실행되면, 그 수율은 45%(실험상 20g)이다. 더 작은 규모에서 수율은 70%정도로 높았다. 가장 좋은 품질의 생성물은 383nm(9.22분)의 검출파장길이에서 98.1% a/a 트랜스 이성질체를 가졌다. 화합물 M의 시스 이성질체로 추측되는 추가적인 화합물이 존재하였다.(1.7% a/a, 9.47분)
화합물 O를 형성하는 두 번째 결합 반응
화합물 M은 100℃에서 1.5당량의 C-2 포스포니움 브로마이드(화합물 H)로 처리되었다. 이 결합 반응은 부틸렌 옥사이드와 톨루엔이 2:1인 용액(0.5ml+1.0ml/mmol)에서 실행되었고 좋은 생성물 형성을 보여주었다. 노란색 생성물을 0℃에서 여과를 통해 분리하였고, 메틸사이클로헥산으로 두 번 세정하였다. 이 단계에서의 수율은 36%였다.
수율을 개선시키기 위한 노력으로, 모액을 실제 부피의 약 반 정도로 농축시켰고, 0℃로 식혀서 27%의 수율을 가진 두 번째 수확물을 얻었다. 양 수확물의 총 수율은 63%(13g 규모)였다.
가장 좋은 순도의 생성물은(화합물 O) 383nm의 검출파장길이에서(12.4분) 87.0% a/a 트랜스 이성질체를 가지는 것으로 나타났다. 추가적으로, 두 번째 화합물은 HPLC 자취에(11.8% a/a, 11.8 분) 나타났고, 이것은 화합물 O의 시스 이성질체로 추측된다.
최종 생산물(화합물 P)를 형성하기 위한 비누화 반응
디에틸 에스테르, 화합물 O는 90℃에서 3일 동안 30% NaOH(2 ml/mmol)가 포함된 에탄올(4 ml/mmol)로 처리하였다. 녹색을 띤 노란색 생성물을 실내온도에서 여과를 통해 분리하였고, 50% 에탄올 수용액으로 세정한 후(5x), 에탄올로 세정하였다(3x). 비누화반응은 83%의 수율을 가진 생성물을 생성하였다(6g 규모).
1H-NMR 실험으로 원하는 생성물인 화합물 P를 확인하였다. 383nm에서 검출파장길이에서 화합물 P의 HPLC의 순도은 97.0%였다. 추가적으로, 1.4% a/a + 1.2% a/a다른 가능한 시스 이성질체가 기록되었다. LCMS-데이터를 통해 주어진 구조를 확인하였다.
실시예 7
TSC의 C-16 유도체의 합성(디소듐 2, 4, 9, 11-테트라메틸도데데카-2E, 4E, 6E, 8E, 10E-펜탄-1,12-디오테이트)
이 합성반응의 중요한 중간 생성물인 화합물 Q를 형성하기 위해 화합물 A를 화합물 L(트리에틸-2-포스포노프로피오네이트), C3 포스포노 에스테르와 반응시켰다. 이와 다른 방법으로, 화합물 A를 화합물 K(1-(에톡시카르보닐)-에틸트리페닐포스포니움브로마이드), C3 포스포니움 염/C3 비티히 에스테르 브로마이드와 반응시켜 화합물 Q를 생산할 수 있다. 출발 물질(화합물A,K 및 L)은 실시예 6에서와 같지만, 여기서 실시된 그 반응 상태에서는 다른 대칭적인 중간 생성물인 화합물 Q가 생성되었다.
반응의 마지막 단계에서, 최종 생성물, 화합물 R을 생성시키기 위해 화합물 Q를 비누화 반응에서 수산화나트륨과 에탄올로 반응시켰다. 화합물 R(디소디움 2, 4, 9, 11-테트라메틸도데데카-2E, 4E, 6E, 8E, 10E-펜타인-1,12-디오테이트)은 C-16,TSC의 대칭적 유도체이다. 그 반응 개요는 아래의 도식과 같다.
Figure 112007066804814-pct00046
화합물 Q를 형성하기 위한 결합 반응(반응물질로 화합물 L을 사용함)
C16-유도체(화합물 R)의 합성은 실시 예 6에서 나타난 방법(화합물 A와 화합물 L의 결합반응)과 유사하게 시작되었다. 화합물 A는 100℃에서 톨루엔과 부틸렌 옥사이드가 2:1인 용액에서 화합물 L과 반응시켰다. 이 상태에서 염기를 첨가하지 않고서는 어떠한 화학 반응도 관찰되지 않았다. 이 혼합물을 0℃로 식히고 NaOMe(3당량)을 첨가하였다.
C-3 포스포노 에스테르(2x 1.5 당량)와 DCM 내의 NaOMe로부터 두 번 조제한 시약의 두 번째 양이 반응 혼합물에 추가되었다. 그 혼합물을 65℃의 재킷온도에서 섞었고 원하는 물질의 높은 비율이 관찰되었다. 화합물 A의 적은 양만이 반응하지 않고 남아있음(2.3% a/a)이 HPLC 자취에 나타났다. 반응 혼합물을 물 속에서 식히고 물, 포화된 NaHCO3 용액과 50% 포화된 용액으로 이루어진 용액 내에서 유기 상(phase)을 세정하였다. 이를 증류시킨 후 36.4g의 화합물 Q가 만들어졌다.
화합물 Q의 정제는 메틸사이클로헥산과 에틸 아세테이트가 10:1인 실리카 겔을 사용하여 실행되었다. 그 결과로, 0.26g의 옅은 노란색 생성물(화합물 Q)과 4.0g의 노란색 고체(화합물 M)이 생성되었다. 에스테르 교환에 의한 생성물, 화합물 Q(디에틸에스테르 대신에 디메틸에스테르)를 용매로서 메탄올을 사용하여 32%의 수율로 분리시켰다. 또한 다른 알코올 용매도 결합 반응에 대해서도 적합하였을 것이다. 전체로서, 이 단계에서의 생성물의 순도는 85.7%의 순도가 최상이었다. HPLC 실험은 불순물의 대부분이 화합물 Q의 시스 이성질체라는 것을 보여주었다.
화합물 Q를 형성하기 위한 결합 반응(반응물질로서 화합물 K를 사용함)
화합물 Q를 합성하기 위한 두 번째 실험에서, 화합물 K는 결합 반응에서 화합물 L로 대체되어졌다. 이 대체는 전반적인 반응에서의 변환을 더 좋게 하였다. 화합물 A와 화합물 K의 결합 반응은 부틸렌 옥사이드와 톨루엔이 2:1(0.9ml+1.8ml/mmol)인 혼합물 내에서 이루어졌고, 100℃의 재킷온도에서 22시간동안 3 당량의 비티히 시약을 사용한 결과 생성물이 잘 형성되었다. 노란색 생성물 은 0℃에서 여과를 통해 분리되었고 메틸사이클로헥산으로 두 번 세정하였다. 수율은 61~62%였다(10g 규모). HPLC분석을 통한 화합물 Q의 순도는 369nm(13.3분)에서 85.2% a/a 트랜스 이성질체였고, 주요 불순물은 시스 이성질체였다.
최종 생성물(화합물 R)을 형성하기 위한 비누화 반응
화합물 R을 생성하기 위한 비누화 반응은 실시 예 5에서 묘사된 것과 유사한 방법으로 실시되었다. 디에틸 에스테르(화합물 Q)를 90℃에서 3일 동안 30% NaOH(2ml/mmol)가 포함된 에탄올(4ml/mmol)로 처리하였다. 비누화 반응을 시키고 실내온도에서 여과하여 85%의 수율(12.5g 규모)을 얻었고, 50% 에탄올 수용액으로 세 번, 에탄올로 세 번 세정하였다. 1H-NMR 실험으로 원하는 생성물인 화합물 R을 확인하였다. 383nm의 검출파장길이에서 HPLC의 순도는 95.7%였다. 추가적으로, 3.8% 시스 이성질체가 관찰되었다. LCMS-데이터를 통해 주어진 구조를 확인하였다.
실시예 8
TSC의 C-17 유도체의 합성(디소듐 2, 6, 11-트리메틸테트라데카-2E, 4E, 6E, 8E, 10E, 12E-헥사인-1,14-디오테이트)
실시 예 1~2에서 출발물질이었던 화합물 A와 D를 사용함으로써 TSC의 긴 사슬을 가진 비대칭적 유도체를 조제하였다. 그러나 이 경우에는, 첫 번째 결합 중간 생성물인 화합물 S의 형성을 돕기 위하여 반응 상태가 변화되었다. 화합물 S는 두 번째 결합 반응에서 화합물 H와 반응하여 화합물 T를 형성하였다. 이 반응 과정의 마지막 단계에서, 화합물 T를 수산화나트륨과 에탄올을 가지고 비누화반응시켜 원하는 생성물인 화합물 U를 형성하였다. 화합물 U는 TSC의 C-17 유도체이고, 디엔 골격 주위의 가지 메틸 그룹의 위치에서 비대칭적이다. 합성 과정의 세부사항은 아래 도식에서 보는 바와 같다.
Figure 112007066804814-pct00047
화합물 S를 형성하기 위한 첫 번째 결합 반응
화합물 A를 100℃에서 하루 동안 1당량의 화합물 D와 반응시켰다. 이 결합 반응은 실시 예 1에서 사용된 것처럼 부틸렌 옥사이드와 톨루엔이 2:1(0.44 ml+0.88 ml/mmol)인 용액에서 실행되었고, 생성물 형성이 잘 되었다. 0℃의 이어지는 냉각단계 동안에 본래의 어두운 붉은 용액으로부터 현탁액이 형성되었다. 궁극적으로 0℃에서 여과를 통하여 붉은 오렌지색의 고체가 분리되었고, 메틸사이클로헥산으로 세정하였다(3x). 이 붉은 오렌지색의 고체는 실시 예 1~4에서 이미 기술 된 것처럼 화합물 E로 확인되었다. 이 상태에서 화합물 E의 수율은 약 4%였다.
이전에 묘사된 단계로부터 모액을 45℃의 재킷온도에서 증류하여 건조시킴으로써 붉은 기름 형태의 정제되지 않은 화합물 S 생성물을 얻었다. 얻어진 정제되지 않은 생성물의 순도는 원하는 생성물인 화합물 S에 더하여 얼마의 화합물 E의 존재때문에 나빴다. 화합물 S를 분리하기 위하여 메틸사이클로헥산과 에틸 아세테이트가 8:1인 실리카 겔 상에서 정제하는 작업이 실행되었다. 이를 위하여, 그 정제되지 않은 화합물을 디클로로메탄(0.3ml/g 정제되지 않은 생성물)에서 처음으로 용매화하였다. 이 혼합물로부터 첫 번째로 녹여서 분리한 생성물은 C-20 디에틸 에스테르(화합물 E)였다. 남아있는 부분은 원하는 화합물 S를 포함한 화합물들의 혼합체였다. 이 단계 이후의 수율은 오렌지색 고체의 46%(30g 실험)였다. 그 순도는 369nm(10.4분)의 검출파장길이에서 71.2% a/a 트랜스 이성질체로 정해졌다(HPLC에 의해). 추가적으로 두 개의 화합물이 확인되었는데(0% a/a + 4.9% a/a), 이것은 화합물 S의 시스 이성질체인 것 같다.
화합물 T를 형성하기 위한 두 번째 결합 반응
화합물 S를 100°C에서 1.5당량의 화합물 H와 반응시켰다. 이 결합 반응은 부틸렌 옥사이드와 톨루엔이 2:1(0.6 ml+1.2 ml/mmol)인 용액에서 실시되었고, 생성물 형성이 잘 되었다. 붉은 색 생성물, 화합물 T는 0°C에서 여과를 통해 분리되었고, 메틸사이클로헥산으로 두 번 세정하였다. 그 수율은 58%(10g 규모)였다. 그 질은 421nm(14.2분)의 검출파장길이에서 97.2% a/a 트랜스 이성질체로 정해졌 다(HPLC에 의해). 추가적으로 두 개의 화합물이 확인되었는데, 이것은 화합물 T의 시스 이성질체로 추정된다.
화합물 U를 형성하기 위한 비누화 반응
비누화 반응은 실시 예 1~4와 유사한 방법으로 실행되었다. 화합물 T는 90℃에서 4일 동안 30% NaOH(2 ml/mmol)가 포함된 에탄올(2 ml/mmol)로 처리하였다. 노란색 생성물, 화합물 U를 실내온도에서 여과를 통해 분리하였고, 50% 에탄올 수용액으로 세정한 후(2x), 에탄올로 세정하였다(3x). 비누화반응은 93%의 수율을 보여주었다(7g 규모).
1H-NMR 실험으로 원하는 생성물이 화합물 U임를 확인하였다. 399nm의 검출파장길이에서 HPLC의 순도는 98.4%였고 하나의 주요한 불순물은 0.7%였다.
실시예 9
TSC 의 C-18 유도체의 합성( 디소듐 2, 4, 9, 13- 테트라메틸테트라데카 -2E, 4E, 6E, 8E, 10E, 12E- 헥사인 -1, 14-디 오테이 트)
TSC의 C18 유도체, 화합물 W는 이 적용 내에서 실시 예 6 및 8에서 보인 두 개의 연속된 단일 결합 반응을 통해 조제되었다. 첫 번째 결합반응은 실시 예 8에서처럼 시행되어져서 화합물 S의 형성을 이끈다. 두 번째 결합 반응에서 화합물 S는 화합물 K와 반응하여 최종 이전단계의 중간생성물인 화합물 V를 형성한다. 최 종적으로 원하는 생성물인 화합물 W는 화합물 V의 비누화반응을 통하여 생성된다. 아래 도식에 그 합성과정의 세부사항을 나타내었다.
Figure 112007066804814-pct00048
화합물 S를 형성하기 위한 첫 번째 결합 반응
화합물 S의 형성을 이끄는 상기 나타난 첫 번째 결합반응은 실시 예 8에서 이러한 적용에 이미 기술되었다. 이 실시 예에서 사용된 방법은 동일하다.
화합물 V를 형성하기 위한 두 번째 결합 반응
두 번째 결합반응은 화합물 S(또한, C15 모노에스테르로 알려짐)를 100℃에서 1.5당량의 화합물 K(C-3 포스포니움 브로마이드)와 반응시킴으로써 실시된다. 이 결합 반응은 부틸렌 옥사이드와 톨루엔이 2:1(0.6ml+1.2ml/mmol)인 용액에서 실행되었고, 생성물이 잘 형성되었다. 오렌지색 생성물은 0°C에서 여과를 통해 분리되었고, 메틸사이클로헥산으로 두 번 세정하였다. 이 단계에서의 수율은 56%(9g 규모)였다. 화합물 V의 순도가 HPLC를 사용하여 측정되었고, 그 순도는 369nm(14.2분)의 검출파장길이에서 96.7% a/a 트랜스 이성질체가 되는 것으로 확인되었다. 추가적으로 관찰된 주요 불순물(1.7% a/a, 13.6분)은 화합물 V의 시스 이성질체로 추정된다.
화합물 W를 형성하기 위한 비누화 반응
비누화 반응은 이전의 실시 예와 유사한 방식으로 실행되었다. 화합물 V는 90℃에서 4일 동안 30% NaOH(2.2ml/mmol)가 포함된 에탄올(3.4ml/mmol)로 처리하였다. 2일 후에 그 혼합물을 물(1.1ml/mmol)로 희석하였다. 노란색 생성물을 실내온도에서 여과를 통해 분리하였고, 50% 에탄올 수용액으로 세정한 후(2x), 에탄올로 세정하였다(3x). 비누화반응은 98%의 수율을 보여주었다(6g 규모). 수득한 생성물은 원하는 생성물, 화합물 W였다는 것을 1H-NMR 을 통해 확인하였다. HPLC 분석은 화합물 W의 순도가 405nm의 검출파장길이에서 99.2%였다는 것을 보여주었다. 또한, 0.3% a/a의 불순물이 관찰되었고 이것은 화합물 W의 시스 이성질체라고 여겨진다.
실시예 10
TSC 의 C-24 유도체의 합성( 디소듐 4,8,13,17- 테트라메틸이코사 -2E, 4E, 6E, 8E, 10E, 12E, 14E, 16E, 18E-노나인-1,10- 디오테이트 )
TSC의 긴 사슬 유도체는 환원과 산화 단계를 포함한 여러 단계의 합성 과정을 필요로 한다. 이 실시 예에서 TSC의 C24 유도체(디소듐 4,8,13,17-테트라메틸이코사-2E, 4E, 6E, 8E, 10E, 12E, 14E, 16E, 18E-노나인-1,10-디오테이트)의 합성을 설명한다. 이 합성은 이 출원에서 이미 기술된 몇 가지 실시예의 출발점인, 화합물 E부터 시작하였다. 화합물 E(디에틸 에스테르)는 환원과정을 통해 화합물 X, 디알콜로 변환되었다. 반응과정의 세 번째 단계로서 화합물 Y를 만들기 위하여 화합물 X를 MnO2로 산화시켰다. 다음 단계에서 화합물 H와 결합반응시켜 화합물 Z를 만들고, 최종비누화 반응 단계에서 원하는 생성물, 화합물 AA(TSC의 C-24 유도체)를 만들었다. 그 반응과정은 아래와 같다.
Figure 112007066804814-pct00049
화합물 E를 만들기 위한 반응
화합물 E를 만들기 위한 화합물 A와 D의 결합반응은 실시 예 1~4에서 이미 설명하였다.
화합물 X를 만들기 위한 환원반응
40g 디에틸 에스테르(화합물 E)를 톨루엔 내에 현탁상태로 만든 후, -70℃의 재킷온도에서 DiBAl(6당량)로 처리하였다. 그 혼합물을 -70℃의 재킷온도에서 4.5시간동안 저었다. IPC는 완전한 변환을 보였다. 그 혼합물을 -77℃에서 2M염 산(HCl)으로 식혔다.
그 혼합물을 세 개의 부분으로 나누었다. 각각의 부분을 물과 THF로 희석하였다. 유기층을 브라인(Brine)으로 3번 세척하였다. 결합된 유기층을 45℃의 재킷온도에서 증류시켜 30.63g의 오렌지색 고체를 얻었고, 이는 98%의 수율에 해당한다. 수(水)층을 재추출하여 1.48g 오렌지색 고체를 추가로 얻었다.
상기 기술한 과정으로부터 HPLC에 의해 측정된 89.0% a/a의 값을 가진 오렌지색 생성물을 얻었다. 또한, 알데히드의 부(副)반응 생성물로 여겨지는 불순물이 4.8% a/a 이성질체의 농도로 관찰되었다.
또한, 환원반응이 LAH 또는 NaBH4를 가지고 실행될 수 있는지 여부를 결정하기 위하여 별도의 연구가 실시되었다. 0℃에서 THF 내의 LAH의 환원반응(2 당량)은 4시간 내에 실내온도로 천천히 온도가 증가하는 동안 1g 실험에서 80%의 수율을 보였으나, 그 값은 DiBAl-H 방법만큼 높지 않았다. 그러나 이 반응물은 이 단계에서 더 평가하기 위한 선택사항이 될 수 있다. 대조적으로, THF내에서 NaBH4(2 당량)을 이용한 환원은 이 단계에서 적합하지 않다는 것을 알았다. 또한, 조용매로서 MeOH의 첨가는 반응을 개선시키지 않았다.
화합물 Y를 만들기 위한 산화 반응
화합물 Y를 만들기 위한 산화 반응을 최대한으로 활용하기 위한 노력으로 두 가지 실험이 시행되었다. 첫 번째 실험에서, 아세톤 내에 저농도의 화합물 X(1.7%) 과 과량의 MnO2(30당량)를 사용하여 산화 반응을 시켰다. 그 반응은 0°C에서 시작하여 하루이상 실내온도로 온도를 증가시켰다. 셀리트 또는 실리카 겔로 여과시킨 후 증류하여 그 반응물(reagent)을 제거하고 42~57%의 수율을 가진 자주색의 고체 생성물을 얻었다. 생성물의 순도는 421nm의 검출파장길이에서 87.7% a/a HPLC로 측정되었다. 이러한 접근은 HPLC에서 측정된 것처럼 높은 순도의 생성물을 만들었다.
산화 반응을 시행하기 위한 두 번째 접근방법으로, 결정화 과정에 중점을 두고 작은 규모의 실험이 실행되었다. 용매로서 아세톤과 물이 2:3의 비율로 섞인 혼합물을 사용하여 이 단계에서 좋은 결과를 얻었다. 디옥산/MCH(1:2), THF 및 에틸아세테이트와 같은 다른 용매는 더 좋은 결정화 결과가 나오지 않았다. 결정화를 개선시키지 않은 한 가지 매개변수는 재킷온도를 변화시키는 것이었다. 재킷 온도를 75℃로 증가시킨 경우 생성물로의 변환이 개선되었고 전체 반응에서 요구되는 MnO2의 양이 30당량에서 10당량으로 줄었다. 변경된 접근방법에서 취해진 단계의 보다 세부적인 기술은 다음 단락에서 설명한다.
5g 화합물 X를 아세톤 내에서 현탁상태로 만들고 75℃의 재킷온도에서 5당량의 MnO2로 처리하였다. 그 혼합물을 75℃에서 2일 동안 저었다. IPC는 출발물질에 추가하여 디알데히드와 모노알데히드의 존재를 보였다. 결과적으로, 반응을 보다 완성시키기 위하여 추가적으로 5당량의 MnO2를 첨가하였다. 8시간의 반응시간이 경과한 후, 대부분의 출발물질과 중간물질이 소비되었다. 그 혼합물을 식힌 후, 처음에는 실리카 겔로 여과시키고 이어서 셀리트로 여과시켰다. 두 번의 여과 과정은 MnO2를 제거하기 위하 필요하였다. 막을 이용한 세 번째 여과 단계가 실행되었다. 전체적으로, THF로 여과 케이크를 세척하여 0.7g의 붉은색 생성물과 망간 자취를 가진 1.95g+2.51g의 어두운 갈색 생성물을 얻었다. 이 반응에서 총 수율은 5.16(99.6%)였다. IPC의 HPLC는 463nm에서 61.0%+5.4%+19.3%(이성질체를 포함)였다.
산화반응의 두 번째 접근방법은 첫 번째 합성 과정보다 생산량은 높았던 반면에, 화합물 Y 생성물에 남아있는 산화 망간의 잔여량은 높지 않았다.
각각의 접근법에서 좋은 수율과 순도를 얻기 위해서 중간물질(모노알데히드)이 소비되어야 한다는 것은 주의해야 한다. 망간 잔류물은 여과 단계에 앞서 고온의 THF 또는 에틸 아세테이트와 용매 교환을 통해 제거될 수 있다.
화합물 Z를 만들기 위한 결합 반응
C24 디에틸에스테르(화합물 Z)의 합성은 화합물 H를 사용하여 실시 예 5,6 및 8과 유사한 방법으로 실행되었다. C20 디알(화합물 Y)은 톨루엔과 부틸렌 옥사이드가 2:1(1 ml과 0.5 ml/mmol)인 용액에서 1일 동안 100℃에서 화합물 H를 처리하였다. 실내온도로 식히는 동안 침전물은 관찰되지 않았다. 깨끗하고, 진한 붉은 색의 용액이 여전히 존재하였다.
그 혼합물을 40~50℃의 재킷온도에서 증류하여 건조시켰다. 잔류물은 메탄올(1.25 mmol/mmol)로 처리하고 0℃로 식혔다. 그 현탁액을 여과시키고 여과케이크 를 메탄올로 두 번 세척하였다. 50℃의 재킷온도에서 회전식 증류 농축기로 농축시켜 붉은 갈색의 생성물을 얻었다.
이 반응의 수율은 19~22%이다. 모액으로부터 생성물을 더 매립(reclamation)함으로써 수율이 개선될 수 있다. 가장 좋은 순도는 421nm(16.8분)의 검출파장범위에서 92.4% a/a 트랜스 이성질체(화합물 Z의)였다. HPLC 스펙트럼에서 관찰된 추가적인 화합물은 화합물 Z의 시스 이성질체로 여겨진다.
화합물 AA 를 만들기 위한 비누화 반응
비누화 반응은 상기된 내용에서 이미 보고된 것과 유사한 방식으로 실행된다. 디에틸 에스테르(화합물 Z)를 90℃에서 3일 동안 30% 수산화나트륨(3 ml/mmol)이 포함된 에탄올(3 ml/mmol)로 처리하였다. 물(6 ml/mmol)과 에탄올(3 ml/mmol)로 희석하고, 실내온도에서 여과시킨후, 50% 에탄올 수용액(12 ml/mmol)과 에탄올(12 ml/mmol)로 세척하여 이 비누화 과정에서 83%의 수율을 얻었다(0.8 규모). HPLC 순도는 0.5% 시스-이성질체에 추가하여 463 nm에서 95.3% 화합물 AA였다.
실시예 11
TSC 의 C-26 유도체의 합성( 디소듐 2, 4, 8, 13, 17, 19- 헥사메틸이코사 -2E, 4E, 6E, 8E, 10E, 12E, 14E, 16E, 18E- 노나인 -1, 10- 디오테이트 )
Figure 112007066804814-pct00050
화합물 Y를 만들기 위한 반응 순서
화합물 Y를 만들기 위한 반응 순서는 실시 예 10에서 이미 기술되었다. 이 실시예에서도 같은 과정이 이루어진다.
화합물 BB 를 만들기 위한 결합 반응
C26 디에틸에스테르의 합성은 실시 예 9에서 기술한 것처럼 화합물 Y를 생산하는 것부터 시작한다. 화합물 Y는 100℃에서 톨루엔과 부틸렌 옥사이드가 2:1(2 ml와 1ml/mmol)인 용액에서 하루 동안 화합물 K로 처리되었다. 실내온도로 식히는 동안 침전은 관찰되지 않았다. 깨끗하고, 진한 붉은 색의 용액이 여전히 존재하였다. 그 혼합물은 0℃로 식혔다. 그 결과 생긴 현탁액을 여과시켰다. 그 후에 여과 케이크를 세 번 정도 씻고 45℃의 재킷온도에서 회전식 증류 농축기에서 건조시켜 어두운 자주색 고체를 얻었다.
이 단계에서 수율은 17~26%사이였다. 그 주요한 이유 중의 하나는 모액에 남아있는 약간의 생성물 때문이다. 가장 양질의 생성물은 463 nm의 검출 파장 길이(HPLC를 이용한)에서 83.9% a/a 트랜스 이성질체를 가지는 것으로 결정되었다. 관찰된 추가적인 화합물은 화합물 BB의 시스 이성질체로 추측된다. 이 실험은 1.5g 크기로 시행되었다.
화합물 CC 를 만들기 위한 비누화 반응
비누화 반응은 실시 예 9에서 기술된 것과 유사한 방식으로 실행되었다. 디에틸 에스테르(화합물 BB)를 90℃에서 3일 동안 30% 수산화나트륨(3 ml/mmol)이 포함된 에탄올(3 ml/mmol)로 처리하였다. 물(6 ml/mmol)과 에탄올(3 ml/mmol)로 희석하고, 실내온도에서 여과시킨후, 50% 에탄올 수용액(12 ml/mmol)과 에탄올(12 ml/mmol)로 세척하여 이 비누화 과정에서 84%의 수율을 얻었다(0.8 g 규모). 1H-NMR을 통해 원하는 화합물(화합물 CC)을 얻은 것은 확인하였다. HPLC 순도는 460 nm의 검출파장길이에서 91.5%였다. 또한, 0.2% 시스 이성질체가 관찰되었다.
실시예 12
사이클로덱스트린-만니톨을 이용한 TSC의 합성
1. 동일한 몰 농도의 사이클로덱스트린과 TSC를 포함하는 용액을 만든다. 20 mg TSC/ml 이상의 용액을 포함하는 용액이 이와 같은 방법으로 만들어질 수 있다. 우선, 주입가능한 물에 사이클로덱스트린을 추가하고, 그 다음 그 용액에 TSC를 추가한다.
2. 용액 내의 만니톨의 최종농도가 20~50 mg/ml정도 되도록 d-만니톨을 추가한다.
3. 희석시키거나 적당한 오스몰랄농도를 유지하기 위해 등장 식염수를 첨가할 수 있다. 식염수에 용액을 첨가하거나 용액에 식염수를 첨가한다.
실시예 13
만니톨/아세트 산을 이용한 TSC의 합성
1. 증류수를 이용하여 0.01M 아세트산을 만든다.
2. 최종 아세트산 농도를 0.0005M로 만들기 위해 이 용액에 주입가능한 물을 첨가한다. 주의: 너무 강한 산을 쓰지 말 것. 예를 들어, 0.0006 M은 적당하나, 0.001M은 TSC를 녹이지 못한다.
3. TSC에 0.0005M 아세트산 용액을 천천히 첨가한다. 최대 용해도는 약 6~6.5 mg TSC/ml 용액이다.
4. 적당한 오스몰랄농도를 얻기 위하여 50 mg/ml의 농도를 가진 용액에 d-만니톨을 첨가한다. 이 용액의 pH는 8~8.5 근처이다. 그것은 등장 용액에 가까워야 하고, 혈류에 직접 주사될 수 있어야 한다.
실시예 14
폐를 통한 투여
쥐에게 다음과 같이 폐를 통해 투여함으로써 TSC가 혈류 속으로 흡수된다. 이 방법에서 쥐에 관을 삽입하고 TSC용액의 적은 양(0.1 ml 항상)을 주사하고 공기를 두 번 3 mL만큼 불었다. 주어진 투여량의 40~70% 는 빠르게 혈류 속으로 흡수된다는 사실을 알았다(최대 혈장 농도에 도달하는 시간은 5분 이내였다).
폐를 통한 투여와 함께 추가적인 연구가 행해졌는데, 여기서 기관(trachea)에 투입된 액체량과 제제화된 약 생성물 형태의 TSC의 사용이 주는 영향이 연구되었다. 제제화된 약품은 8% 감마-사이클로덱스트린, 2.3% 만니톨 및 50 mM 글리신 및 20 mg/mL TSC를 포함하였고, 살균한 물 내에서 재구성되었다. 원하는 투여량을 달성하기 위하여 살균한 증류수(0.9%)를 이 연구에서 희석용으로 첨가하였다. 모든 쥐에 동일한 투여량(937㎍/kg)을 투여하였다.
감마-사이클로덱스트린의 첨가는 혈장 정화값(Plasma clearance)을 증가시키는 전반적인 영향과 함께 체순환으로의 TSC의 흡수를 증가시킨다는 사실을 알아내었다. 또한, 주사량을 증가시킴으로써 TSC의 흡수가 증가되고 기간(period of time)이 길어진다. 따라서 동일한 투여에 있어 더 많은 양을 주사하는 것은 생물학 적 이용가능성을 증가시킨다. 또한, 쥐의 출혈 쇼크는 폐 경로를 통해 TSC를 투여함으로써 성공적으로 치료될 수 있다는 사실이 알려져 있다는 것에 주목해야 한다.
실시예 15
근육을 통한 투여
TSC를 단순히 탈이온수에 녹였을 때는 근육을 통한 경로로 잘 흡수되지 않는다. 그러나 사이클로덱스트린을 첨가하면(제제화된 약품처럼) 혈류로 흡수된다. 2-하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린 또는 감마-사이클로덱스트린으로 제재화한 후 물에 녹인 TSC의 적은 양(0.05 mL)을 쥐의 각각의 넓적다리 근육에 주사하였다. 근육을 통하여 3347 ㎍/kg몸무게(몸무게 1kg당 14mg의 2-하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린을 가진)를 투여한 결과 혈장 중의 TSC 농도 피크(peak)는 4.8 ㎍/mL였고 생물학적 이용가능성은 0.27이었다. TSC와 함께 감마-사이클로덱스트린을 투여한 경우 계 순환으로 성공적으로 흡수되었다. 쥐의 출혈 쇼크는 근육주사를 통해 TSC를 투여함으로써 성공적으로 치료되었다.
실시예 16
경피 투여
쥐에게 다음과 같이 경피 투여함으로써 TSC가 혈류 속으로 흡수된다. 본 연구에서 각질층을 노출시키기 위해 복부 및/또는 넓적다리 바깥의 선택된 부분을 자르거나 면도하였다. 노출된 각질층에 제제화된 약품(8% 감마-사이클로덱스트린, 2.3% 만니톨 및 50 mM 글리신 및 20 mg/mL TSC)을 투여하고 투여 후 15~30분이 지난 후 혈류 속에는 그 투여량의 0.25~0.5%가 존재하였다.
실시예 17
경구 투여
쥐의 위(stomach)로 제제화된 TSC를 옮기기 위하여 PE-50 관이 사용되었고, 그 이후에 혈장 농도를 측정하였다. 각각의 실험 전 24시간 동안 쥐를 굶겼다. 물은 임의로 주어졌고, 바닥이 철망으로 된 우리를 사용함으로써 식분(食糞)(coprophagy)을 막았다. 한 연구에서는 쥐에게 TSC 투여 후에 임의로 먹이를 주었고, 다른 연구에서는 TSC 투여 후에 먹이를 주지 않았다. 양쪽 집단에서 투여된 TSC의 투여량은 55 mg/kg이었고, 투여 후 15~30분에서 혈류 속에 투여량의 1~2%가 존재하는 것을 알았다.
실시예 18
감마-사이클로덱스트린의 내독소 제거
제조업자로부터 만들어진 상업적으로 이용 가능한 의약등급의 감마 사이클로덱스트린은 정맥으로 주사하기에는 부적합한 내독소 수준을 가지고 있다. 정맥주사에 사용하기 위해 TSC 제제화에 감마 사이클로덱스트린을 사용하려면 내독소 수준을 낮추어야 한다. 내독소 제거 필터(밀리포아 0.22 미크론 듀라포어 필터)를 통해서 사이클로덱스트린 용액을 다중적으로 여과시키는 방법이 개발되었는데 이는 내 독소를 약 10~30 배 정도 줄여준다. 사이클로덱스트린의 회수율은 90~100%이다. 8% 감마 사이클로덱스트린 용액에 이 방법을 사용하여 얻은 결과의 보기가 아래 표에 나와있다.
Figure 112007066804814-pct00051
실시예 19
동결 건조
3%의 수분함유량 이하의 물질로 만들기 위한 동결건조과정은 아래와 같다.
Figure 112007066804814-pct00052
희석액
만니톨로 오스몰랄농도가 조절되는 글리신 완충용액(예를 들어, 2~4% 만니톨이 포함된 50 mM 글리신 완충용액)이 희석액으로 사용될 수 있다.
실시예 20
방사선 민감화
0.25~0.35㎤의 HCT116 인간 결장암 종양을 면역체계를 제거한 수컷쥐(athymic male mice)(구입 후 6~7주가 지난)의 뒷다리 부분에 길렀는데, 이는 사용 전에 2~3주 정도의 생장이 요구되었다. 일반적으로 방사선치료 동안에 환자를 마취시키지 않기 때문에(마취는 종양으로 가는 혈류량을 줄일 수 있고, 그것은 저산소증을 유발한다) 본 연구는 마취되지 않은 동물에 대해 행해졌다.
그룹 당 쥐 5마리(총 30마리)로 이루어진 6개의 연구그룹으로 나누고 연구그룹 1~6으로 지정하였다. 연구 중 모든 쥐에게 5일 연속으로 TSC 또는 식염수가 투여되었다. 연구 그룹 1, 2 및 3은 TSC 투여 A, B 및 C를 받았고, 연구 B의 경우에는 각각 0.07, 0.14 및 0.28 mg/kg을 투여하였고, 연구 A의 경우에는 각각 1.35, 0.54 및 0.18 mg/kg을 투여하였다.
Figure 112007066804814-pct00053
그룹 4는 식염수를 투입하였다. 5일 동안 매일 주사 후 45분경에 연구 그룹 1~4의 종양에는 2 그레이(Gy)의 방사선치료를 하였다. 연구 그룹 5는 오직 TSC만 투여하고, 연구 그룹 6는 오직 식염수만 투여하였으며, 연구그룹 5, 6 모두 방사선 치료는 받지 않았다. 4주가 경과하거나 종양의 크기가 치료 개시 당시 부피의 4배에 도달한 때까지 모든 연구 그룹의 종양 크기는 매주 측정되었다. 이 실험 결과는 아래와 같다.
연구 A 결과
Figure 112007066804814-pct00054
연구 B 결과
Figure 112007066804814-pct00055
연구 A에서 최적의 투여량은 0.18 mg/kg이고, 연구 B에서는 0.07 및 0.14 mg/kg의 투여량이 동등하게 잘 작용한다. TSC만 사용한 경우도 또한 연구되었다. 그 결과는 방사선치료만 한 경우(이 경우는 상기 그래프에서도 나타난다)의 효과와 함께 아래에 나타나있다. TSC만으로는 종양 성장에 감지할 수 있을 정도의 영향을 주지 않는다는 것을 알 수 있다.
Figure 112007066804814-pct00056
이 분야의 통상의 지식을 가진 자에게는 본 발명으로부터 벗어나지 않는 범위에서 현재의 화합물과 조성 및 관련 방법에 많은 변경과 추가를 가할 수 있다는 것이 명백할 것이다.
본 발명은 트랜스 카로티노이드 화합물과 이들의 염 및 이들의 합성, 이들을 제조하는 방법 및 이들의 용도에 관한 것이다. 이러한 화합물은 사람을 포함하는 포유류의 적혈구 및 신체 조직 사이의 산소 확산도를 개선하는 데 유용하다.

Claims (75)

  1. 하기 구조를 가지는 트랜스 소듐 크로세티네이트(trans sodium crocetinate, TSC)으로 된 양극성 트랜스 카로티노이드 염 및 사이클로덱스트린을 포함하는 종양 치료용 약제학적 조성물.
    Figure 112013025712117-pct00057
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 삭제
  5. 삭제
  6. 제 1항에 있어서, 상기 사이클로덱스트린은 알파 사이클로덱스트린인 것을 특징으로 하는 조성물.
  7. 제 1항에 있어서, 상기 사이클로덱스트린은 베타 사이클로덱스트린인 것을 특징으로 하는 조성물.
  8. 제 1항에 있어서, 상기 사이클로덱스트린은 2-하이드록실프로필-베타-사이클로덱스트린인 것을 특징으로 하는 조성물.
  9. 제 1항에 있어서, 상기 사이클로덱스트린은 감마 사이클로덱스트린인 것을 특징으로 하는 조성물.
  10. 제 1항에 있어서, 상기 사이클로덱스트린은 2-하이드록실프로필-감마-사이클로덱스트린인 것을 특징으로 하는 조성물.
  11. 제 1항에 있어서, 상기 조성물은 만니톨을 추가적으로 포함하는 조성물.
  12. 제 1항에 있어서, 상기 조성물은 식염수를 추가적으로 포함하는 조성물.
  13. 제 1항에 있어서, 상기 조성물에 pH를 조절하기 위한 화합물을 추가적으로 포함하는 조성물.
  14. 제 13항에 있어서, 상기 pH를 조절하기 위한 화합물은 아세트산, 시트르산, 비카보네이트 또는 글리신으로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 조성물.
  15. 제 1항에 있어서, 상기 조성물이 동결 건조된 것을 특징으로 하는 조성물.
  16. 인간을 제외한 포유류의 종양 치료 방법에 있어서,
    i) 하기 구조를 가지는 트랜스 소듐 크로세티네이트(trans sodium crocetinate, TSC)으로 된 양극성 트랜스카로티노이드 염을 투여하고:
    Figure 112013025712117-pct00058
    및
    ii) 종양에 대해 방사선 요법을 실시하는 것을 포함하며,
    상기 양극성 트랜스 카로티노이드 염은 상기 방사선 요법 실시 전, 중, 후에 투여되는 것을 특징으로 하는 인간을 제외한 포유류의 종양 치료방법.
  17. 제 16항에 있어서, 상기 방사선은 몇 주 이상 6000~6500센티그레이(cGy)의 투여량으로 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
  18. 제 16항에 있어서, 상기 종양은 교아(세포)종(glioblastomas), 편평세포암종(squamous cell carcinomas), 흑색종(melanomas), 림프종(lymphomas), 육종(sarcomas), 사르코이드종(sarcoids), 골육종(osteosarcomas), 피부암과 관련된 종양, 유방암, 머리와 목의 암, 비뇨기 및 숫 생식기 암, 방광암, 전립선암, 뼈 암, 내분비선 암, 소화관 암, 주요 소화샘/기관의 암, CNS 암(central nervous system cancer) 및 폐암으로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  19. 제 16항에 있어서, 상기 종양은 뇌종양인 것을 특징으로 하는 방법.
  20. 삭제
  21. 제 16항에 있어서, 상기 트랜스 소듐 크로세티네이트(TSC)는 방사선 요법 실시 전에 0.02~2mg/kg의 양으로 투여하는 것을 특징으로 하는 방법.
  22. 삭제
  23. 인간을 제외한 포유류의 종양 치료 방법에 있어서,
    i) 하기 구조를 가지는 트랜스 소듐 크로세티네이트(trans sodium crocetinate, TSC)으로 된 양극성 트랜스카로티노이드 염을 투여하고:
    Figure 112013025712117-pct00059
    및
    ii) 종양에 대해 화학 요법을 실시하는 것을 포함하며,
    상기 양극성 트랜스 카로티노이드 염은 상기 화학 요법 실시 전, 중, 후에 투여되는 것을 특징으로 하는 인간을 제외한 포유류의 종양 치료방법.
  24. 제 23항에 있어서, 상기 종양은 교아(세포)종(glioblastomas), 편평세포암종(squamous cell carcinomas), 흑색종(melanomas), 림프종(lymphomas), 육종(sarcomas), 사르코이드종(sarcoids), 골육종(osteosarcomas), 피부암과 관련된 종양, 유방암, 머리와 목의 암, 비뇨기 및 숫 생식기 암, 방광암, 전립선암, 뼈 암, 내분비선 암, 소화관 암, 주요 소화샘/기관의 암, CNS 암(central nervous system cancer) 및 폐암으로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  25. 제 23항에 있어서, 상기 종양은 뇌종양인 것을 특징으로 하는 방법.
  26. 삭제
  27. 제 23항에 있어서, 상기 트랜스 소듐 크로세티네이트(TSC)는 화학 요법 실시 전에 0.02~2mg/kg의 양으로 투여하는 것을 특징으로 하는 방법.
  28. 삭제
  29. 삭제
  30. 삭제
  31. 제16항 또는 제23항에 있어서, 상기 양극성 트랜스 카로티노이드 염은 사이클로텍스트린을 포함하는 조성물 형태인 것을 특징으로 하는 방법.
  32. 삭제
  33. 삭제
  34. 삭제
  35. 삭제
  36. 삭제
  37. 삭제
  38. 삭제
  39. 삭제
  40. 삭제
  41. 삭제
  42. 삭제
  43. 삭제
  44. 삭제
  45. 삭제
  46. 삭제
  47. 삭제
  48. 삭제
  49. 삭제
  50. 삭제
  51. 삭제
  52. 삭제
  53. 삭제
  54. 삭제
  55. 삭제
  56. 삭제
  57. 삭제
  58. 삭제
  59. 삭제
  60. 삭제
  61. 삭제
  62. 삭제
  63. 삭제
  64. 삭제
  65. 삭제
  66. 삭제
  67. 삭제
  68. 삭제
  69. 삭제
  70. 삭제
  71. 삭제
  72. 삭제
  73. 삭제
  74. 삭제
  75. 삭제
KR1020077021197A 2005-02-24 2006-02-24 트랜스 카로티노이드, 이들의 합성, 제제화 및 용도 KR101315904B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US65542205P 2005-02-24 2005-02-24
US60/655,422 2005-02-24
PCT/US2006/006422 WO2006104610A2 (en) 2005-02-24 2006-02-24 Trans carotenoids, their synthesis, formulation and uses

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20070106567A KR20070106567A (ko) 2007-11-01
KR101315904B1 true KR101315904B1 (ko) 2013-10-08

Family

ID=37053852

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020077021197A KR101315904B1 (ko) 2005-02-24 2006-02-24 트랜스 카로티노이드, 이들의 합성, 제제화 및 용도

Country Status (17)

Country Link
US (5) US8030350B2 (ko)
EP (2) EP1853544A4 (ko)
JP (5) JP2008531582A (ko)
KR (1) KR101315904B1 (ko)
CN (2) CN104840455A (ko)
AU (1) AU2006229688B2 (ko)
BR (1) BRPI0608561A2 (ko)
CA (1) CA2598882C (ko)
EA (1) EA017982B1 (ko)
ES (1) ES2780200T3 (ko)
IL (1) IL185460A (ko)
MX (1) MX2007010359A (ko)
NO (1) NO20074856L (ko)
NZ (1) NZ561664A (ko)
UA (1) UA95903C2 (ko)
WO (1) WO2006104610A2 (ko)
ZA (1) ZA200707712B (ko)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR102133791B1 (ko) * 2019-02-20 2020-07-14 명지대학교 산학협력단 노르빅신 또는 빅신 에틸 에스테르를 제조하기 위한 신규한 중간체 화합물 및 이의 제조방법

Families Citing this family (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7759506B2 (en) 2002-02-25 2010-07-20 Diffusion Pharmaceuticals Llc Bipolar trans carotenoid salts and their uses
CA2477245A1 (en) 2002-02-25 2003-09-04 Diffusion Pharmaceuticals Llc Bipolar trans carotenoid salts and their uses
US8030350B2 (en) 2005-02-24 2011-10-04 Diffusion Pharmaceuticals Llc Trans carotenoids, their synthesis, formulation and uses
AU2008246305B2 (en) * 2007-04-13 2013-03-21 Diffusion Pharmaceuticals Llc Use of bipolar trans carotenoids as a pretreatment and in the treatment of peripheral vascular disease
MX2010004803A (es) * 2007-10-31 2010-09-09 Diffusion Pharmaceuticals Llc Una nueva clase de composiciones terapeuticas que mejoran la difusion de moleculas pequeñas.
CN101157645B (zh) * 2007-11-27 2010-06-02 江南大学 一种藏红花酸的合成方法
EP2346885B1 (de) * 2008-11-05 2013-08-28 Clariant International Ltd. Verfahren zur herstellung von monocarboxyfunktionaslisierten dialkylphosphinsäuren, -estern und -salzen mittels allylalkoholen/acroleinen und ihre verwendung
DE102008055916A1 (de) * 2008-11-05 2010-05-06 Clariant International Limited Verfahren zur Herstellung von mono-hydroxyfunktionalisierten Dialkylphosphinsäuren, -estern und -salzen mittels Allylalkoholen und ihre Verwendung
DE102008055914A1 (de) * 2008-11-05 2010-05-06 Clariant International Limited Verfahren zur Herstellung von mono-hydroxyfunktionalisierten Dialkylphosphinsäuren, -estern und -salzen mittels Acroleinen und ihre Verwendung
DE102008056342A1 (de) * 2008-11-07 2010-05-12 Clariant International Limited Verfahren zur Herstellung von Dialkylphosphinsäuren, -estern und -salzen mittels Acrylnitrilen und ihre Verwendung
DE102008056341A1 (de) * 2008-11-07 2010-05-12 Clariant International Limited Verfahren zur Herstellung von monoaminofunktionalisierten Dialkylphosphinsäuren, -estern und -salzen mittels Acrylnitrilen und ihre Verwendung
DE102008056339A1 (de) * 2008-11-07 2010-05-12 Clariant International Limited Verfahren zur Herstellung von mono-aminofunktionalisierten Dialkylphosphinsäuren, -estern und -salzen und ihre Verwendung
CN102186864A (zh) * 2008-11-07 2011-09-14 科莱恩金融(Bvi)有限公司 利用丙烯酸衍生物制备二烷基次膦酸、二烷基次膦酸酯和二烷基次膦酸盐的方法，以及它们的用途
CN102171226B (zh) 2008-11-11 2015-02-11 科莱恩金融(Bvi)有限公司 利用烯丙基化合物制备单烯丙基官能化的二烷基次膦酸、其盐或酯的方法以及它们的用途
DE102008060036A1 (de) * 2008-12-02 2010-06-10 Clariant International Limited Verfahren zur Herstellung von mono-carboxyfunktionalisierten Dialkylphosphinsäuren, -estern und -salzen mittels Vinylester einer Carbonsäure und ihre Verwendung
DE102008060035A1 (de) * 2008-12-02 2010-06-10 Clariant International Limited Verfahren zur Herstellung von mono-hydroxyfunktionalisierten Dialkylphosphinsäuren, -estern und -salzen mittels Vinylester einer Carbonsäure und ihre Verwendung
DE102008060535A1 (de) * 2008-12-04 2010-06-10 Clariant International Limited Verfahren zur Herstellung von mono-carboxyfunktionalisierten Dialkylphosphinsäuren, -estern und -salzen mittels Vinylether und ihre Verwendung
DE102008063642A1 (de) 2008-12-18 2010-06-24 Clariant International Limited Verfahren zur Herstellung von monocarboxyfunktionalisierten Dialkylphosphinsäuren, -estern und -salzen mittels Alkylenoxiden und ihre Verwendung
DE102008063627A1 (de) 2008-12-18 2010-06-24 Clariant International Limited Verfahren zur Herstellung von monohydroxyfunktionalisierten Dialkylphosphinsäuren,-estern und -salzen mittels Ethylenoxid und ihre Verwendung
WO2010069545A2 (de) 2008-12-18 2010-06-24 Clariant International Ltd Verfahren zur herstellung von ethylendialkylphosphinsäuren, -estern und -salzen mittels acetylen und ihre verwendung
DE102008063668A1 (de) 2008-12-18 2010-07-01 Clariant International Limited Verfahren zur Herstellung von Alkylphosponsäuren, -estern und -salzen mittels Oxidation von Alkylphosphonigsäuren und ihre Verwendung
DE102008064012A1 (de) 2008-12-19 2010-06-24 Clariant International Limited Halogenfreie Addukte von Alkylphosphonigsäurederivaten und diesterbildenden Olefinen, halogenfreie Verfahren zu deren Herstellung und ihre Verwendung
DE102008064003A1 (de) 2008-12-19 2010-06-24 Clariant International Limited Verfahren zur Herstellung von mono-funktionalisierten Dialkylphosphinsäuren, -estern und -salzen und ihre Verwendung
CN102458110A (zh) * 2009-06-22 2012-05-16 扩散药品有限公司 扩散促进化合物及其单独或与溶栓药一起的应用
ES2654945T3 (es) * 2010-06-02 2018-02-15 Diffusion Pharmaceuticals Llc Formulaciones orales de carotenoides trans bipolares
CN102372623A (zh) * 2010-08-27 2012-03-14 江苏天晟药业有限公司 藏红花酸二铵盐
WO2012060854A1 (en) * 2010-11-02 2012-05-10 U.S Department Of Veterans Affairs Purified crocetin compound and method for treating, inhibiting, and/or prophylaxis of cancer, such as pancreatic cancer
US9889105B2 (en) 2010-11-02 2018-02-13 U.S. Department Of Veterans Affairs In vivo method for treating, inhibiting, and/or prophylaxis of cancer, such as pancreatic cancer
US10463066B2 (en) * 2012-05-15 2019-11-05 Tate & Lyle Ingredients Americas Llc Process for preparing inhibited non-pregelatinized granular starches
KR102489034B1 (ko) * 2016-03-24 2023-01-13 디퓨젼 파마슈티컬즈 엘엘씨 암을 치료하기 위한, 화학 요법 및 방사선 요법과의 양극성 트랜스 카로티노이드의 용도
JP6603815B2 (ja) * 2017-11-21 2019-11-06 積水化学工業株式会社 皮膚外用剤
US20220409565A1 (en) * 2019-11-06 2022-12-29 L.E.A.F. Holdings Group Llc Carotenoid compositions and uses thereof
WO2021207566A1 (en) * 2020-04-09 2021-10-14 L.E.A.F. Holdings Group Llc Carotenoid solutions and uses thereof
WO2023081779A1 (en) * 2021-11-03 2023-05-11 Diffusion Pharmaceuticals Llc Crystalline forms of a diffusion enhancing compound
WO2024006901A1 (en) * 2022-06-29 2024-01-04 Diffusion Pharmaceuticals Llc Uses of bipolar trans carotenoids in the treatment of cancer

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4038144A (en) 1976-04-19 1977-07-26 The University Of Virginia Method of increasing fermentation yields
US4727064A (en) * 1984-04-25 1988-02-23 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Pharmaceutical preparations containing cyclodextrin derivatives
US6150561A (en) 1997-10-03 2000-11-21 Roche Vitamins Inc. Method of making carotenoids
WO2003072734A2 (en) * 2002-02-25 2003-09-04 Diffusion Pharmaceuticals Llc Bipolar trans carotenoid salts and their uses

Family Cites Families (110)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2948748A (en) * 1960-08-09 Esters thereof
CA100033A (en) 1906-06-22 1906-07-17 James Licurges Coldiron Baling press
US2175843A (en) * 1936-06-26 1939-10-10 Winthrop Chem Co Inc Polyene carboxylic acids and esters and manufacture thereof
CH468330A (de) * 1966-01-28 1969-02-15 Hoffmann La Roche Verfahren zur Herstellung von isoprenoiden Verbindungen
US3489806A (en) * 1967-01-19 1970-01-13 Hoffmann La Roche Isoprenoid compounds and a process for producing the same
CH522572A (de) * 1969-10-31 1972-06-30 Hoffmann La Roche Verfahren zur Herstellung von Polyenverbindungen
US3853993A (en) * 1973-05-01 1974-12-10 Univ Virginia Process for increasing oxygen diffusivity and method for treating atherosclerosis
US3788468A (en) * 1973-05-01 1974-01-29 Univ Virginia Process for increasing oxygen diffusivity
US3853933A (en) 1974-01-14 1974-12-10 Gen Electric Continuous process for producing polysiloxane oils utilizing a carbon black catalyst
DE2505869C3 (de) * 1975-02-12 1978-05-18 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Verfahren zur Herstellung von symmetrischen Carotinoiden
US3965261A (en) * 1975-04-29 1976-06-22 University Of Virginia Method for treating papillomas
US3975519A (en) * 1975-06-09 1976-08-17 University Of Virginia Method for increasing the oxygen partial pressure in the bloodstream of mammals
US4070460A (en) * 1975-11-10 1978-01-24 University Of Virginia Patents Foundation Method for treating cerebral edema
US4009270A (en) 1975-11-21 1977-02-22 The University Of Virginia Method for treating spinal cord injury
US4046880A (en) 1976-04-20 1977-09-06 The University Of Virginia Method of treating hypertension
US4099270A (en) * 1977-02-16 1978-07-11 Jabour Richard J Slip-on rubber gloves
US4216211A (en) * 1977-10-31 1980-08-05 The Procter & Gamble Company Therapeutic composition
US4176179A (en) 1978-04-17 1979-11-27 The University Of Virginia Alumni Patents Foundation Method for treating arthritis
US4699664A (en) 1985-05-01 1987-10-13 Nestec S.A. Stabilized natural pigment complexes
US5032613A (en) 1986-02-12 1991-07-16 W. Keith R. Watson Method and composition for treating arthritis
JPH0661211B2 (ja) 1986-08-29 1994-08-17 花王株式会社 パン用改質剤、パン生地及びパンの製造方法
US4781676A (en) * 1987-02-20 1988-11-01 Air Products And Chemicals, Inc. Interstitial administration of perfluorochemical emulsions for reoxygenation of hypoxic tumor cells
US5811119A (en) * 1987-05-19 1998-09-22 Board Of Regents, The University Of Texas Formulation and use of carotenoids in treatment of cancer
US5084274A (en) 1987-11-17 1992-01-28 Scripps Clinic And Research Foundation Inhibition of arterial thrombotic occlusion or thromboembolism
US5472946A (en) * 1988-04-08 1995-12-05 Peck; James V. Transdermal penetration enhancers
GB8822147D0 (en) 1988-09-21 1988-10-26 Ciba Geigy Ag Pharmaceutically active combination
FR2647343B1 (fr) * 1989-05-24 1994-05-06 Rhone Poulenc Sante Nouvelle forme pharmaceutique poreuse et sa preparation
IT1233303B (it) 1989-06-07 1992-03-26 Azionaria Costruzioni Acma Spa Apparecchiatura per il convogliamento di prodotti
US5053240A (en) * 1989-10-24 1991-10-01 Kalamazoo Holdings, Inc. Norbixin adducts with water-soluble or water-dispersible proteins or branched-chain or cyclic polysaccharides
JPH04264020A (ja) 1991-02-18 1992-09-18 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd 安定な凍結乾燥製剤
US5107030A (en) 1991-03-04 1992-04-21 Loyola University Of Chicago Method of making 2,7-dimethyl-2,4,6-octatrienedial and derivatives thereof
JP3176716B2 (ja) 1991-06-21 2001-06-18 武田薬品工業株式会社 溶解性が向上した難水溶性薬物組成物
JP2977961B2 (ja) 1991-07-26 1999-11-15 株式会社資生堂 化粧料
JPH06248193A (ja) * 1993-02-25 1994-09-06 Ensuiko Sugar Refining Co Ltd クロセチン含有着色料
IL110139A0 (en) 1993-06-28 1994-10-07 Howard Foundation Pharmaceutically-active antioxidants
JPH0723736A (ja) 1993-06-30 1995-01-27 Taishiyoo Technos:Kk カロチノイド色素の可溶化方法
JP2704356B2 (ja) 1994-02-08 1998-01-26 正和薬品株式会社 脳機能改善剤
JPH07291854A (ja) * 1994-04-26 1995-11-07 Tanabe Seiyaku Co Ltd 溶解性の改善された医薬品製剤
US5576287A (en) 1994-04-29 1996-11-19 Wake Forest University Method for treating acute renal disease and failure
GB2290964A (en) 1994-07-08 1996-01-17 Arto Olavi Urtti Transdermal drug delivery system
US6060511A (en) 1995-10-05 2000-05-09 Gainer; John L. Trans-sodium crocetinate, methods of making and methods of use thereof
US5800807A (en) 1997-01-29 1998-09-01 Bausch & Lomb Incorporated Ophthalmic compositions including glycerin and propylene glycol
RU2107496C1 (ru) 1997-02-10 1998-03-27 Российская медицинская академия последипломного образования Министерства здравоохранения РФ Способ лечения диабетической ангиопатии
JPH1119261A (ja) 1997-07-01 1999-01-26 Takenaka Komuten Co Ltd 低圧トレーニング施設
JPH1129466A (ja) 1997-07-09 1999-02-02 Lion Corp 水性皮膚外用剤
US6391336B1 (en) 1997-09-22 2002-05-21 Royer Biomedical, Inc. Inorganic-polymer complexes for the controlled release of compounds including medicinals
JPH11209642A (ja) 1998-01-27 1999-08-03 Taito Kk アナトー色素製剤及びその製造方法
US6235311B1 (en) 1998-03-18 2001-05-22 Bristol-Myers Squibb Company Pharmaceutical composition containing a combination of a statin and aspirin and method
JP2000007570A (ja) 1998-06-24 2000-01-11 Hayashibara Biochem Lab Inc 抗内分泌障害剤
CN1243120A (zh) 1998-07-23 2000-02-02 云南省烟草工业研究所 类胡萝卜素诱导剂2－二氨基乙基－4－甲苯基醚盐的合成方法及其在烟草中的应用
MA25590A1 (fr) 1998-09-14 2002-12-31 Inhale Therapeutic Syst Agent actif de delivraison de poudre seche
BE1012495A3 (fr) 1999-03-02 2000-11-07 Messadek Jallal La glycine-betaine pour son usage antithrombotique.
EP1223942A2 (en) 1999-08-25 2002-07-24 GMP Companies, Inc. Agents for the enhanced oxygen delivery in mammals
GB2353934A (en) 1999-09-09 2001-03-14 British Sugar Plc Nutritional compositions comprising trehalose for persons suffering from diabetes
JP2001302517A (ja) 2000-04-24 2001-10-31 Tokyo Univ Of Pharmacy & Life Science 脳浮腫の予防治療薬
CA2355814C (en) 2000-09-14 2010-06-29 Kabushiki Kaisha Hayashibara Seibutsu Kagaku Kenkyujo Pharmaceutical composition for ophthalmic use
JP5041565B2 (ja) 2001-05-25 2012-10-03 富士化学工業株式会社 安定なアスタキサンチンとγ−シクロデキストリンとの包接化合物及びその製造方法、並びに液剤、飲食物、飼料、医薬品及び化粧品用途
EP1269994A3 (en) 2001-06-22 2003-02-12 Pfizer Products Inc. Pharmaceutical compositions comprising drug and concentration-enhancing polymers
JP2003201238A (ja) 2001-12-03 2003-07-18 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd 脳梗塞治療用医薬組成物
CA2468610A1 (en) 2002-01-15 2003-07-24 Eli Lilly And Company Method for reducing morbidity and mortality in critically ill patients
BE1015608A6 (fr) 2003-07-15 2005-06-07 Messadek Jallal Traitement des arterites.
US7759506B2 (en) 2002-02-25 2010-07-20 Diffusion Pharmaceuticals Llc Bipolar trans carotenoid salts and their uses
US20030180281A1 (en) 2002-03-11 2003-09-25 Bott Richard R. Preparations for topical skin use and treatment
US20030180282A1 (en) * 2002-03-25 2003-09-25 Victor Serebruany Method of treatment of thrombotic events
RU2226096C1 (ru) 2002-07-01 2004-03-27 Санкт-Петербургский государственный научно-исследовательский институт скорой помощи им. И.И.Джанелидзе Способ лечения последствий тканевой гипоксии у пациентов в критическом состоянии
AU2003258890A1 (en) * 2002-07-04 2004-01-23 Poltec As Complexes of cyclodextrins and carotenoids
US7521584B2 (en) 2002-07-29 2009-04-21 Cardax Pharmaceuticals, Inc. Carotenoid analogs or derivatives for the inhibition and amelioration of disease
AU2003256982A1 (en) * 2002-07-29 2004-02-16 Cardax Pharmaceuticals, Inc. Structural carotenoid analogs for the inhibition and amelioration of disease
US7001893B2 (en) * 2002-10-28 2006-02-21 Council Of Scientific And Industrial Research Inclusion complex of Rifampicin, an anti-tubercular drug, with β-cyclodextrin or 2-hydroxypropyl β-cyclodextrin and a process thereof
DE10254809A1 (de) 2002-11-22 2004-06-03 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von Carotinoiden
AU2002343174A1 (en) 2002-11-25 2004-06-18 Rachid Ennamany Betaine and salicylic acid compositions
US20040109920A1 (en) * 2002-12-04 2004-06-10 Bioactives Llc Coated carotenoid cyclodextrin complexes
US20070166339A1 (en) 2003-04-18 2007-07-19 Bioderm Research Skin Whitening Methods and Compositions Based on Zeolite - Active Oxygen Donor Complexes
WO2004091630A1 (ja) 2003-04-18 2004-10-28 Advanced Medicine Research Institute 眼に適用する疾患治療剤
WO2004096268A2 (de) 2003-05-02 2004-11-11 Paion Deutschland Gmbh Intravenöse injektion nicht-neurotoxischer plasminogen-aktivatoren zur behandlung von schlaganfall
CN1243120C (zh) 2003-08-02 2006-02-22 宜兴市兴达合金材料厂 一种超薄高平整度钼片加工方法
JP2005053841A (ja) 2003-08-05 2005-03-03 Kyouto Biomedical Science:Kk 皮膚外用剤
EA200600468A1 (ru) 2003-08-25 2006-10-27 ДИФФЬЮЖН ФАРМАСЬЮТИКАЛЗ ЭлЭлСи Биполярные транс-каротиноидные соли и их применение
RU2265434C2 (ru) 2003-09-30 2005-12-10 Государственное учреждение Научно-исследовательский Институт Общей реаниматологии Российской Академии Медицинских Наук (ГУ НИИ ОР РАМН) Способ лечения острого респираторного дистресс-синдрома
RU2256446C1 (ru) 2003-10-22 2005-07-20 Государственное учреждение Межотраслевой научно-технический комплекс "Микрохирургия глаза" им. акад. С.Н. Федорова Способ профилактики метастазов после хирургического удаления внутриглазных новообразований
US7446101B1 (en) * 2003-12-12 2008-11-04 Bioactives, Llc Bioavailable carotenoid-cyclodextrin formulations for soft-gels and other encapsulation systems
JP2008502622A (ja) 2004-06-14 2008-01-31 サラマ，ゾーセル，ベー． プロリンまたはその誘導体および抗腫瘍抗体からなる抗癌組成物
JP4514114B2 (ja) 2004-06-18 2010-07-28 ヤマハ発動機株式会社 コイル可動形リニアモータおよび単軸ロボット
WO2006035417A2 (en) * 2004-09-27 2006-04-06 Sigmoid Biotechnologies Limited Dihydropyrimidine microcapsule - formulations
US20060178538A1 (en) 2004-10-01 2006-08-10 Lockwood Samuel F Methods for the synthesis of chiral dihydroxy intermediates useful for the chiral synthesis of carotenoids
JP2008528627A (ja) 2005-01-31 2008-07-31 マイラン ラボラトリーズ インク． グルクロン酸化されたネビボロール代謝産物
US8030350B2 (en) 2005-02-24 2011-10-04 Diffusion Pharmaceuticals Llc Trans carotenoids, their synthesis, formulation and uses
US20090176287A1 (en) * 2005-02-24 2009-07-09 Regents Of The University Of Minnesota Producing carotenoids
EP2308495A1 (en) 2005-03-04 2011-04-13 Sucampo AG Method and composition for treating peripheral vascular diseases
US20060276372A1 (en) * 2005-03-09 2006-12-07 Lockwood Samuel F Carotenoids, carotenoid analogs, or carotenoid derivatives for the treatment of proliferative disorders
US20060281724A1 (en) 2005-06-08 2006-12-14 Loria Roger M Methods for Treating Shock
JP2006342108A (ja) 2005-06-09 2006-12-21 Mitsubishi Chemicals Corp アミロスフェロイドにより発生する疾患の予防治療剤
US20070088248A1 (en) * 2005-09-02 2007-04-19 Iomai Corporation Devices for transcutaneous delivery of vaccines and transdermal delivery of drugs and uses thereof
US20070135521A1 (en) 2005-12-14 2007-06-14 Yamaha Hatsudoki Kabushiki Kaisha Agent for Preventing Metabolic Syndrome
ITMI20052486A1 (it) 2005-12-23 2007-06-24 Italiana Sint Spa Procedimento di sintesi di intermedi per la preparazione di astaxantina
AU2006341188A1 (en) * 2006-03-24 2007-10-04 Ian Simon Tracton Stable packaged dosage form and process therefor
CN100571707C (zh) 2006-07-24 2009-12-23 凌沛学 含有海藻糖的关节腔内注射给药制剂
SG174753A1 (en) 2006-08-29 2011-10-28 Genentech Inc Use of tenecteplase for treating acute ischemic stroke
US8283337B2 (en) 2007-02-23 2012-10-09 Next21 K.K. Therapeutic or prophylactic agent for vasoconstriction
AU2008246305B2 (en) 2007-04-13 2013-03-21 Diffusion Pharmaceuticals Llc Use of bipolar trans carotenoids as a pretreatment and in the treatment of peripheral vascular disease
ES2759626T3 (es) 2007-05-07 2020-05-11 Evonik Operations Gmbh Formas farmacéuticas sólidas que comprenden un recubrimiento entérico con liberación acelerada del fármaco
MX2010004803A (es) * 2007-10-31 2010-09-09 Diffusion Pharmaceuticals Llc Una nueva clase de composiciones terapeuticas que mejoran la difusion de moleculas pequeñas.
US20090118227A1 (en) 2007-11-07 2009-05-07 Bristol-Myers Squibb Company Carotenoid-containing compositions and methods
WO2009111688A2 (en) 2008-03-06 2009-09-11 Wisconsin Alumni Research Foundation All-trans retinoid esters as active pharmaceutical ingredients, oral and topical dosage form compositions thereof, and methods of treating skin conditions thereof
CN102458110A (zh) 2009-06-22 2012-05-16 扩散药品有限公司 扩散促进化合物及其单独或与溶栓药一起的应用
US20110035256A1 (en) 2009-08-05 2011-02-10 Roy Shkedi Systems and methods for prioritized selection of media properties for providing user profile information used in advertising
JP2010090151A (ja) * 2009-12-09 2010-04-22 Diffusion Pharmaceuticals Llc 双極性トランスカロテノイド塩及びそれらの使用
ES2654945T3 (es) 2010-06-02 2018-02-15 Diffusion Pharmaceuticals Llc Formulaciones orales de carotenoides trans bipolares
KR102489034B1 (ko) 2016-03-24 2023-01-13 디퓨젼 파마슈티컬즈 엘엘씨 암을 치료하기 위한, 화학 요법 및 방사선 요법과의 양극성 트랜스 카로티노이드의 용도
CN106100033A (zh) 2016-07-01 2016-11-09 李红彪 一种可检测和滤除谐波的充电桩系统

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4038144A (en) 1976-04-19 1977-07-26 The University Of Virginia Method of increasing fermentation yields
US4727064A (en) * 1984-04-25 1988-02-23 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Pharmaceutical preparations containing cyclodextrin derivatives
US6150561A (en) 1997-10-03 2000-11-21 Roche Vitamins Inc. Method of making carotenoids
WO2003072734A2 (en) * 2002-02-25 2003-09-04 Diffusion Pharmaceuticals Llc Bipolar trans carotenoid salts and their uses

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR102133791B1 (ko) * 2019-02-20 2020-07-14 명지대학교 산학협력단 노르빅신 또는 빅신 에틸 에스테르를 제조하기 위한 신규한 중간체 화합물 및 이의 제조방법
US10800735B2 (en) 2019-02-20 2020-10-13 Myongji University Industry And Academia Cooperation Foundation Intermediate compound for manufacturing bixin ethyl ester and method of manufacturing the same

Also Published As

Publication number Publication date
KR20070106567A (ko) 2007-11-01
US9950067B2 (en) 2018-04-24
US11278621B2 (en) 2022-03-22
JP2010077154A (ja) 2010-04-08
EP1853544A4 (en) 2010-06-16
JP2017048205A (ja) 2017-03-09
US20220387589A1 (en) 2022-12-08
EA200701799A1 (ru) 2008-02-28
BRPI0608561A2 (pt) 2010-01-12
EP1853544A2 (en) 2007-11-14
UA95903C2 (ru) 2011-09-26
US20180271979A1 (en) 2018-09-27
CN101180257A (zh) 2008-05-14
US20160199490A1 (en) 2016-07-14
ES2780200T3 (es) 2020-08-24
US20120095099A1 (en) 2012-04-19
NZ561664A (en) 2011-02-25
IL185460A0 (en) 2008-01-06
EP2540696B1 (en) 2020-01-01
JP6088558B2 (ja) 2017-03-01
EP2540696A1 (en) 2013-01-02
IL185460A (en) 2014-11-30
JP2015108001A (ja) 2015-06-11
JP5719267B2 (ja) 2015-05-13
JP2008531582A (ja) 2008-08-14
AU2006229688A1 (en) 2006-10-05
MX2007010359A (es) 2008-04-04
CA2598882C (en) 2020-02-25
EA017982B1 (ru) 2013-04-30
JP2012051896A (ja) 2012-03-15
CA2598882A1 (en) 2006-10-05
US8030350B2 (en) 2011-10-04
ZA200707712B (en) 2008-06-25
WO2006104610A3 (en) 2007-01-04
NO20074856L (no) 2007-11-19
CN104840455A (zh) 2015-08-19
WO2006104610A2 (en) 2006-10-05
JP6799434B2 (ja) 2020-12-16
AU2006229688B2 (en) 2012-07-26
US20060194973A1 (en) 2006-08-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101315904B1 (ko) 트랜스 카로티노이드, 이들의 합성, 제제화 및 용도
JP5774655B2 (ja) 二極性トランスカロテノイド塩およびそれらの使用
US7919527B2 (en) Bipolar trans carotenoid salts and their uses
IL173666A (en) A pharmaceutical preparation containing trans-carotenoid bipolar salts and uses of these salts
JP2010090151A (ja) 双極性トランスカロテノイド塩及びそれらの使用
JP2018135329A (ja) 双極性トランスカロテノイド塩及びそれらの使用
JP2016183174A (ja) 双極性トランスカロテノイド塩及びそれらの使用
JP2014144952A (ja) 双極性トランスカロテノイド塩及びそれらの使用

Legal Events

Date Code Title Description
PA0105 International application

Patent event date: 20070914

Patent event code: PA01051R01D

Comment text: International Patent Application

PG1501 Laying open of application
A201 Request for examination
PA0201 Request for examination

Patent event code: PA02012R01D

Patent event date: 20110223

Comment text: Request for Examination of Application

E902 Notification of reason for refusal
PE0902 Notice of grounds for rejection

Comment text: Notification of reason for refusal

Patent event date: 20120925

Patent event code: PE09021S01D

E701 Decision to grant or registration of patent right
PE0701 Decision of registration

Patent event code: PE07011S01D

Comment text: Decision to Grant Registration

Patent event date: 20130709

GRNT Written decision to grant
PR0701 Registration of establishment

Comment text: Registration of Establishment

Patent event date: 20131001

Patent event code: PR07011E01D

PR1002 Payment of registration fee

Payment date: 20131002

End annual number: 3

Start annual number: 1

PG1601 Publication of registration
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20160929

Year of fee payment: 4

PR1001 Payment of annual fee

Payment date: 20160929

Start annual number: 4

End annual number: 4

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20180731

Year of fee payment: 6

PR1001 Payment of annual fee

Payment date: 20180731

Start annual number: 6

End annual number: 6

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20191001

Year of fee payment: 7

PR1001 Payment of annual fee

Payment date: 20191001

Start annual number: 7

End annual number: 7

PR1001 Payment of annual fee

Payment date: 20200925

Start annual number: 8

End annual number: 8

PC1903 Unpaid annual fee

Termination category: Default of registration fee

Termination date: 20240712