KR101277520B1

KR101277520B1 - （할로벤질옥시）벤질아미노－프로판아미드를 포함하는 선택적 나트륨 및／또는 칼슘 채널 조절제로서 유용한 약제학적 조성물

Info

Publication number: KR101277520B1
Application number: KR1020077008185A
Authority: KR
Inventors: 엘레나 바르반티; 플로리안 탈레르; 카를라 카씨아; 루게로 파리엘로; 파트리시아 살바티
Original assignee: 뉴론 파마슈티칼즈 에스. 피. 에이.
Priority date: 2004-09-10
Filing date: 2005-07-28
Publication date: 2013-06-21
Also published as: AU2005282028A1; KR20070061863A; PL1809271T3; RS51411B; DK1809271T5; US20080096965A1; AU2005282028B2; US20110184068A1; AR050638A1; IL181445A0; DK1809271T3; TWI351950B; EP1809271A2; HK1105359A1; JP2008512405A; TW200612894A; CY1110770T1; NZ553970A; NO338713B1; DE602005021907D1

Abstract

본 발명은 나트륨 및/또는 칼슘 채널 조절제로서 선택적으로 활성이고, 이에 따라 당해 메카니즘이 병리학적 역할을 하는 것으로 기재된 통증, 편두통, 말초 질환, 심혈관 질환, 모든 신체 계통에 영향을 미치는 염증성 과정, 피부 및 관련 조직에 영향을 미치는 장애, 호흡계 장애, 면역 및 내분비계 장애, 위장관, 비뇨생식, 발작 및 대사 장애를 포함하는 광범위한 범위의 병후를 예방, 경감 및 치료하는 데 유용한 약제를 제조하기 위한, (R)-2-[(할로벤질옥시)벤질아미노]-프로판아미드 및 약제학적으로 허용되는 이의 염의 용도에 관한 것이다.

나트륨 채널 조절제, 칼슘 채널 조절제, （할로벤질옥시）벤질아미노－프로판아미드, 모노아민 옥시다제, 통증, 편두통

Description

（할로벤질옥시）벤질아미노－프로판아미드를 포함하는 선택적 나트륨 및／또는 칼슘 채널 조절제로서 유용한 약제학적 조성물{PHARMACEUTICAL COMPOSITION USEFUL AS SODIUM AND/OR CALCIUM CHANNEL SELECTIVE MODULATORS COMPRISING (HALOBENZYLOXY) BENZYLAMINO-PROPANAMIDES}

본 발명은, 나트륨 및/또는 칼슘 채널 메카니즘(들)이 병리학적 역할을 하는 통증, 편두통, 염증성, 비뇨생식 및 위장관 질환을 포함하는 광범위한 범위의 증상을 예방, 경감 및 치료하는 데 유용한, 나트륨 및/또는 칼슘 채널 조절제로서 선택적으로 활성인 약제 (당해 약제는 상기 증상을 예방, 경감 및/또는 치유하는 데 치료학적으로 유효한 투여량에서 모노아민 옥시다제(MAO) 억제 효과를 실질적으로 나타내지 않거나 상당히 감소된 MAO 억제 효과를 나타냄을 특징으로 한다)를 제조하기 위한, 단독 이성체인 (R)-2-[4-(2-플루오로벤질옥시)벤질아미노]프로판아미드 또는 (R)-2-[4-(2-클로로벤질옥시)벤질아미노]-N-메틸프로판아미드 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 용도에 관한 것이다.

본 발명의 추가의 양태는 치료학적 유효량의 상기 (R)-(할로벤질옥시)벤질아미노-프로판아미드 (당해 화합물의 치료학적 활성은 MAO 억제 부작용을 실질적으로 나타내지 않거나 상당히 감소된 MAO 억제 부작용을 나타낸다)를 상기 증상의 선택적 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 상기 증상을 선택적으로 치료하기 위한 방법에 관한 것이다.

화학적 배경

중추신경계에 활성이고 항간질제, 항파킨슨제, 신경보호제, 항우울제, 항경련제 및 수면제로서 유용한 치환된 벤질아미노프로피온아미드 유도체가 국제출원번호 WO 90/14334, WO 94/22808, WO 97/05102, 및 WO 97/05111에 기재되어 있다(추가 참조: Pevarello P. et al. "Synthesis and anticonvulsant activity of a new class of 2-[(arylalkyl) amino]alkanamide derivatives", J. Med. Chemistry, 1998, 41, 579-590). 또한, 국제출원번호 WO 99/26614, WO 99/35123 및 W0 99/35125에 중추신경계에 활성이고 진통제로서 유용한 치환된 알파 아미노아미드 유도체가 기재되어 있다.

WO 03/020273에는 선택된 α-아미노아미드 유도체 및 가바펜틴, 프레가발린 또는 티아가빈을 포함하는 약제학적 조성물이 기재되어 있다.

WO 04/062655에는 두통 상태 치료용 약제를 제조하기 위한 특정의 α-아미노아미드 유도체의 용도가 기재되어 있다.

WO 05/018627에는 항염증성 제제로서의 α-아미노아미드 유도체가 기재되어있다.

WO 04/066987에는 나트륨 채널 조절제를 사용하여 위장관 장애를 치료하는 방법이 기재되어 있다.

WO 04/066990에는 나트륨 채널 조절제를 사용하여 하부 요로 장애를 치료하는 방법이 기재되어 있다.

PCT/EP/2005/000514에는 하부 요로 장애의 치료에 유용한 α-아미노아미드 유도체가 기재되어 있다.

생물학적 배경

나트륨 채널이, 세포 및 세포 네트워크에 걸쳐 신속하게 전기적 충격을 전달함으로써 이동으로부터 인식에 이르는 상위 과정을 조정함으로써 신경 네트워크에서 중요한 역할을 하는 것으로 익히 공지되어 있다. 이들 채널은 상이한 상태들 사이에서 스위칭되어 나트륨 이온에 대한 선택적 투과를 가능하게 하는 대형 막관통 (transmembrane) 단백질이다. 이러한 과정을 위해, 활동 전위가 막을 탈분극시키는 데 필요하고, 따라서 이들 채널은 전압-개폐 (voltage-gated) 채널이다. 과거 몇 년 동안, 나트륨 채널 및 이와 상호작용하는 약물에 대한 이해가 보다 많이 증가하였다.

국소 마취제, 제I형 항부정맥제 및 항경련제를 포함하는, 미지의 작용 메카니즘을 갖는 다수의 약물이 나트륨 채널 전도도를 조절함으로써 실제로 작용함이 명백해졌다. 신경 나트륨 채널 차단제가, 신경퇴행을 방지하면서 간질(페니토인 및 카바마제핀) 및 양극성 장애(카바마제핀, 라모트리긴)의 치료에 사용되며, 또한 신경병증성 통증의 감소에 사용될 수 있음이 밝혀졌다. 신경 흥분을 안정시키는 각종 항간질 약물이 신경병증성 통증에 유효하다(가바펜틴, 프레가발린).

또한, 나트륨 채널 발현 또는 활성의 증가가 수개의 염증성 통증 모델에서 관찰되었고, 이는 나트륨 채널의 염증성 통증에서의 역할을 제안한다.

칼슘 채널은 세포외 체액으로부터 칼슘 이온이 세포로 도입되게 하는, 막에 걸쳐져 있는 다중-서브유닛 단백질이다. 통상적으로, 칼슘 채널은 전압 의존성이고 전압 민감성 칼슘 채널(VSCC)이라고 지칭한다. VSCC는 포유동물 신경계 도처에서 발견되며, 여기서 이들은 세포 흥분성, 전달물질 방출, 세포내 대사, 신경분비 활성 및 유전자 발현과 같은 각종 활성을 조절한다. 중추신경계(CNS), 말초신경 세포 및 근육 세포, 예를 들면, 골격근, 심근 및 정맥 및 동맥 평활근 세포와 같은 동물의 모든 "흥분가능한" 세포는 전압 의존성 칼슘 채널을 갖는다. 칼슘 채널은 새포 생존력 및 기능에 중요한 세포내 칼슘 이온 수준을 조절하는 데 중추적 역할을 한다. 세포내 칼슘 이온 농도는, 신경전달물질 방출, 이차 전령물질 및 신호전달계의 활성화, 근육 수축, 박동조율기 활성 및 호르몬 분비와 같은 동물내 다수의 생명 현상에 관련되어 있다. 칼슘 채널은 특정 질환 상태와 관련이 있는 것으로 생각된다. 사람을 포함하는 포유 동물의 각종 심혈관 질환 치료에 유용한 다수의 화합물은 심장 및/또는 혈관 평활근에 존재하는 전압 의존성 칼슘 채널의 기능을 조절함으로써 유리한 효과를 발휘하는 것으로 생각된다. 칼슘 채널에 대해 활성을 갖는 화합물은 또한 통증 치료에 사용되어 왔다. 특히, 신경전달물질을 조절하는 N형 칼슘 채널(Cav2.2)은 몇몇 약리학적 연구에서 나타난 바와 같이, 통각 전달에서 중요한 역할을 하는 것으로 생각된다. 이러한 가설은 바다 달팽이(Conus Magus)의 독소로부터 유도된 펩티드인 지코노티드에 의한 임상에서 입증되었다. 당해 펩티드의 치료학적 용도는, 사람에게 경막내 투여되어야 한다는 점에서 제한된다(참조: Bowersox S. S. and Luther R. Toxicon, 1998, 36, 11, 1651-1658).

이들 발견 모두는 나트륨 및/또는 칼슘 채널 차단 화합물이, 당해 메카니즘이 병리학적 역할을 하는 것으로 기재된 통증, 편두통, 심혈관, 비뇨생식, 대사 및 위장관 질환을 포함하는 광범위한 범위의 병리학적 증상을 예방, 경감 및 치료하는 데 높은 치료학적 잠재성을 가짐을 나타낸다.

다수의 논문 및 특허에, 다수의 장애를 치료하고/하거나 조절하기 위한 나트륨 채널 및/또는 칼슘 채널 조절제 또는 길항제가 기재되어 있다. 수개의 국소 마취제, 항부정맥제, 항구토제, 항고혈압제, 기분안정제, 단극성 우울증, 심혈관 질환, 요실금, 설사, 염증, 뇌졸중, 간질, 신경퇴행 상태, 신경세포 사멸, 경련, 신경병증성 통증, 편투통, 급성 통각과민 및 염증, 신장 질환, 알레르기, 천식, 기관지연축, 월경통, 식도연축, 녹내장, 요로 장애, 위장관 운동 장애, 조숙 산통, 비만의 치료제가 이들 채널을 조절할 수 있다.

참조문헌의 선택은 하기와 같다:

C. Alzheimer는 신경보호성 물질의 표적으로서의 나트륨 및 칼슘 채널을 기재하였다(Adv. Exp. Med. Biol. 2002, 513, 161-181).

Vanegas e Schaible는 통증, 통각과민 및 이질통증의 척수 메카니즘에 대한 칼슘 채널의 길항제 작용을 논의하였다(Pain 2000, 85, 9-18).

미국 특허 5,051,403은 전압-개폐 칼슘 채널 전류를 신경 조직에서 선택적으로 억제함을 특징으로 하는 결합/억제 오메가-코노톡신 펩티드를 투여함으로써, 뇌졸중과 같은 허혈성 상태와 관련된 신경 손상을 감소시키는 방법에 관한 것이다.

미국 특허 5,587,454는 특히 통증 및 신경병증성 통증의 치료에서 진통시키는 조성물 및 방법에 관한 것이다.

미국 특허 5,863,952는 허혈성 발작 치료용 칼슘 채널 길항제에 관한 것이다.

미국 특허 6,011,035는 뇌졸중 및 통증과 같은 상태의 치료에 유용한 칼슘 채널 차단제에 관한 것이다.

미국 특허 6,117,841은 칼슘 채널 차단제 및 뇌졸중, 뇌경색, 통증, 두부 외상 또는 간질 치료에서의 이의 용도에 관한 것이다.

미국 특허 6,362,174는 뇌졸중, 뇌경색, 통증, 간질 및 두부 외상 치료용 N형 칼슘 채널 차단제에 관한 것이다.

미국 특허 6,380,198은 녹내장 국소 치료를 위한 칼슘 채널 차단제 플루나리진의 용도에 관한 것이다.

미국 특허 6,420,383 및 미국 특허 6,472,530은 과민증, 알레르기, 천식, 기관지연축, 월경통, 식도연축, 녹내장, 조숙 산통, 요로 장애, 위장관 운동 장애 및 심혈관 장애과 같은 다수의 장애를 치료 및 예방하는 데 유용한 신규한 칼슘 채널 차단제에 관한 것이다.

미국 특허 6,458,781은 칼슘 채널 차단 작용을 하는 화합물 및 뇌졸중, 뇌경색, 통증, 두부 외상 또는 간질 치료시의 이의 용도에 관한 것이다.

미국 특허 6,521,647은 동물의 신장 질환, 특히 만성 신부전 치료에서의 칼슘 채널 차단제의 용도에 관한 것이다.

WO 97/10210은 트리사이클릭 헤테로사이클릭 유도체 및 특히 칼슘 채널 길항제로서 치료, 예를 들면, 허혈, 특히 허혈성 발작 치료시의 이의 용도에 관한 것이다.

WO 03/018561은 N형 칼슘 채널 길항제로서의 퀴놀린 화합물 및 통증 또는 통각 치료 또는 예방을 위해 당해 화합물을 사용하는 방법에 관한 것이다.

WO 03/057219는 중추신경계 장애, 예를 들면, 신경병증성 통증, 염증성 통증, 염증-관련된 통증 또는 간질을 치료 또는 조절하기 위한 제제로서 유용한 나트륨 채널 차단제에 관한 것이다.

모노아민 옥시다제(MAO)는 신경 및 비-신경 세포의 외부 미토콘드리아 막에 존재하는 효소이다. MAO의 두가지 동형(isoform), 즉 MAO-A 및 MAO-B이 있다. MAO 효소는 내인성 및 외인성 아민의 산화적 탈아민화를 일으키며 상이한 기질 선호도, 억제제 선택성 및 조직 분포를 갖는다. MAO-A의 경우, 세로토닌, 노르아드레날린 및 아드레날린이 우선적 기질이고 클로르길린이 선택적 MAO-A 억제제인 반면, MAO-B는 β-페닐에틸아민을 기질로서 선호하고 셀레길린에 의해 선택적으로 억제된다. 도파민, 티라민 및 트립타민은 MAO-A 및 MAO-B 둘다에 의해 산화되고, 특히 사람 뇌에서 도파민은 MAO-B에 의해 80% 탈아민화된다.

MAO 억제는 내인성 및 외인성 기질이 축적되게 하고 이에 따라, 거의 완전히 억제되는 경우(>90%), 정상 모노아민 전달물질의 동력학을 변경시킬 수 있다. MAO는 감정, 불안 및 운동과 관련된 노르아드레날린, 세로토닌 및 도파민과 같은 가장 중요한 신경전달물질의 뇌에서의 농도를 조절한다. 따라서, MAO 활성은 각종 정신과 장애 및 신경학적 장애, 예를 들면, 일반적으로 우울증, 불안 및 파킨슨병(PD) 및 노화와 밀접하게 관련된 것으로 생각된다.

MAO-A 억제제는 뇌에서의 감소된 세로토닌 및 노르아드레날린 수준을 증가시키는 이들의 능력의 결과로서 주요, 난치성 및 비정형 우울증의 치료를 위한 정신의학에 주로 사용된다. 보다 최근에, MAO-A 억제제는 사회 공포증, 공황 장애, 외상후 스트레스 장애 및 강박 장애와 같은 불안 장애에 걸린 환자를 치료하는 데 사용되어 왔다.

MAO-B 억제제는 PD 치료를 위해 신경학에 주로 사용된다.

또한 최근에는 다른 병리학적 상태, 예를 들면, 알츠하이머병(AD)에서의 MAO-B의 역할에 대한 증거 및 관심이 나타나고 있다. 이제까지, 통증 감각의 조절과 관련된, 콜레시스토키닌, 물질 P, 소마토스타틴 및 뉴로텐신과 같은 공동-전달물질의 대사에서의 MAO-B 억제제의 관련성에 대한 어떠한 증거도 보고되지 않았다. 이러한 이유로, 통증 증후군에서 MAO-B 억제제의 용도에 대한 어떠한 과학적 근거도 존재하지 않는다.

MAO 억제제를 사용하는 임상 실시 동안의 약물 부작용이 보고되었다. 제1 세대 비선택적 및 비가역적 MAO 억제제, 예를 들면, 트라닐사이프로미드 및 페넬진은 심각한 부작용, 예를 들면, 간독성, 기립성 고혈압 및 가장 중요하게는, 티라민을 함유하는 식품 섭취후 발생하는 고혈압성 발작을 나타낸다(Cooper AJ.-Tyramine and irreversible monoamine oxidase inhibitors in clinical pratice.- Br J Psych Suppl 1989:38-45).

이들 비선택적 및 비가역적 MAO 억제제를 사용하는 경우, 엄격한 티라민 감소된 식이요법이 수행되어야 한다. 티라민에 대한 승압제 민감도는 트라닐사이프로미드 치료를 중단한 지 4주 후 및 페넬진 치료를 중단한 지 11주 이상 후에 정상화된다.

선택적 및 비가역적 MAO-B 억제제인 셀레길린은, 특히 PD 환자에게 레보도파와 함께 사용되는 경우, 식욕부진/구토, 입안건조, 운동이상증 및 기립성 고혈압을 유발할 수 있고, 여기서 후자가 가장 문제가 된다(Volz H. P. and Gleiter C.H.- Monoamine oxidase inhibitors. A perspective on their use in the elderly.- Drugs Aging 13 (1998), pp. 341-355).

단일치료요법에서, 식욕부진/구토, 근육골격 손상, 및 심부정맥이, 플라시보(placebo) 투여 환자보다 셀레길린 투여 환자에서 더욱 빈번하게 발생하였다. 이러한 부작용 이외에도, 혈청 AST 및 ALT 수준 상승의 속도 증가가 주목되었다.

선택적 및 가역적 MAO-A 억제제인 모클로베미드의 가장 빈번하게 보고된 부작용은 수면 장애, 불안증 증가, 안절부절증 및 두통이다.

선택적 세로토닌 재흡수 억제제(SSRI) 및 모클로베미드의 병용은 난치성 불안증의 경우에 양호한 효능을 나타내지만, 세로토닌 작용성 증후군과 같은 독성 부작용이 이러한 병용으로부터 유도된 것인지의 여부에 대한 논쟁을 일으켰다(Baumann P.-Pharmacokinetic-pharmacodynamic relationship of the selective serotonin reuptake inhibitors. Clin Pharmacokinet 31 (1996), pp 444-469). 심부정맥 및 증가된 간 효소 수준 때문에, 심전도 및 실험실 수치를 정기적으로 체크해야 한다.

노화와 함께 나타나는 다수의 유형의 생리학적 변화는 MAO 억제제의 약동학 및 약력학에 영향을 미친다. 사실, 노인에 있어서 약력학적 변수는 젊은 환자의 약력학적 변수와는 현저하게 상이하다. 흡수, 분포, 대사 및 배출을 포함하는 이들 변수는 특정 부작용 및 약물-약물 상호작용을 방지 또는 최소화하도록 고려되어야 한다. 노인 환자는 일반적으로 약물 부작용을 포함하는 부작용에 더욱 영향을 받기 쉽다. 고혈압 발작은 노인에게서 더욱 빈번하게 발생할 수 있는데, 이는 노인의 심혈관계가 나이로 인해 제대로 기능하지 못하기 때문이다.

MAO 억제제와 교감신경흥분제와의 조합 사용은 또한 혈압을 상승시킬 수 있다. 또한, 플라시보와 비교하여, 페넬진은 졸음, 떨림, 운동이상증, 설사, 배뇨 장애, 기립 효과, 및 피부 부작용의 상당히 더 높은 발병률과 관련되어 있다. 흥미롭게도 노인에게 있어서 두통은 모클로베미드 치료 동안 더 빈번히 발생하는 것으로 보고되어 있다(Volz H. P. and Gleiter C.H.- Monoamine oxidase inhibitors. A perspective on their use in the elderly. Drugs Aging 13 (1998), pp. 341-355).

MAO 억제제는 간혹 우울증용으로 처방된다. 잠재적 자살 위험 때문에, 약물 부작용 및 과복용으로 인한 독성은 항우울제 선택시 고려해야 할 중요한 요소이다. 또한, MAO 억제제가 높은 투여량으로 사용되는 경우, 심혈관 부작용이 상당히 증가하는 것 같고, 가장 유용한 약물의 경우에 MAO 선택성이 이러한 고 복용시 소실되기 때문에, 티라민이 잠재적으로 위험한 고혈압 반응을 유도할 수 있다. MAO 억제제를 심하게 과잉 투여하는 경우에 초조, 환각, 고열증, 과다반사 및 경련이 일어난다. 비정상 혈압이 또한 독성 신호이어서, 위세척 및 심폐 기능 유지가 필요할 수 있다. 전통적 비선택적 및 비가역적 MAO 억제제의 과잉 투여는 상당히 위험하고 간혹 치사적이다(Yamada and Richelson, 1996. Pharmacology of antidepressants in the elderly. In: David JR, Snyder L., editors. Handbook of pharmacology of aging. Boca Raton: CRC Press 1996).

나트륨 및 칼슘 채널 메카니즘(들)이 병리학적 역할을 하는 증상 및 특히 통증 증후군(신경병증성 또는 염증성 유형)의 치료시, MAO 효소의 억제는 전혀 유리하지 않다. 가장 임상적으로 활성인 항통각 약물은 MAO를 억제하지 않는다. 반대로, MAO 억제 부작용은 적어도 2종 이상의 부정적인 제한점을 제공할 수 있다.

1) 식이 제한: 높은 함량의 티라민을 함유하는 식품 섭취는 심각한, 심지어 생명을 위협하는 전신 혈압 상승 (이른바 "치즈-효과(cheese-effect)")을 유발할 수 있다.

2) 약리학적 제한: 통증이 종종 오피오이드 유도체 및 트리사이클릭 항우울제와 같은 약물과의 병용으로 치료된다. MAO 억제제의 경우, 이러한 병용은 세로토닌 작용성 증후군(초조, 떨림, 환각, 고열 및 부정맥)을 유발할 수 있기 때문에 위험하다.

따라서, 나트륨 및/또는 칼슘 채널 메카니즘(들)이 병리학적 역할(들)을 하는 광범위한 범위의 병태(예를 들면, 통증, 편두통, 심혈관, 염증성, 비뇨생식, 대사 및 위장관 질환)를 예방, 경감 및 치료하는 데 유용한 나트륨 및/또는 칼슘 채널 조절제로서 활성인 약물에서 MAO 억제 활성을 제거하거나 상당히 감소시키는 것은, 유사한 효능을 갖지만 상기 부작용을 갖는 화합물들에 대한 예기치 못한 사실상의 치료학적 개선이다. 이러한 개선은 특히 통증 증후군 치료에 유용한 나트륨 및/또는 칼슘 채널 조절제로서 활성인 약물에 특히 바람직하다.

MAO 억제제 및 특히, 통증, 편두통, 심혈관, 염증성, 비뇨생식, 대사 및 위장관 질환과 같은 병리학적 증상에서의 MAO-B 역할에 대한 증거 부족에 대한 이러한 발견을 고려할 때, 상기 상태에서 지적된 화합물들은, 존재할 경우 바람직하지 않은 불리한 증상을 증가시킬 수 있는 MAO-B 억제 활성을 나타내서는 안된다.

"나트륨 및/또는 칼슘 조절제로서 선택적으로 활성"이거나 나트륨 및/또는 칼슘 채널 메카니즘(들)이 병리학적 역할을 하는 병리학적 증상, 장애 또는 질환의 "선택적 치료"에 유용한 약제가 바람직하다. 이러한 표현을 사용하여, 상기 메카니즘(들)이 병리학적 역할을 하는 상기 증상의 치료에 유효한 양으로 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 경우, 어떠한 MAO 억제 활성도 나타내지 않거나 상당히 감소된 MAO 억제 활성을 나타내어 내인성 및 외인성 모노아민 전달물질 축적으로 인한 부작용을 방지할 수 있는 약물을 나타내고자 한다.

본 발명의 주 목적은 상기 메카니즘(들)이 병리학적 역할을 하는 증상 치료용 나트륨 및/또는 칼슘 채널 조절제로서 활성인 약제를 제조하기 위한 선택된 (할로벤질옥시)-벤질아미노-프로판아미드의 용도를 제공하는 것으로, 당해 약제는 MAO-B 억제 효과를 실질적으로 나타내지 않거나 상당히 감소된 MAO 억제 활성을 나타내어, 원치 않는 부작용 가능성을 감소시킨다. 당해 용도는 상기 병리학적 증상의 예방, 경감 및/또는 치유를 위한 개선된 선택적 공급원을 제공한다.

본 발명의 목적은 나트륨 및/또는 칼슘 채널 메카니즘(들)이 병리학적 역할을 하는 증상을 예방, 경감 및 치료하는 데 유용한 나트륨 및/또는 칼슘 채널 조절제로서 선택적으로 활성인 약제 (당해 약제는 상기 병리학적 증상을 예방, 경감 및/또는 치유하는 데 치료학적으로 유효한 투여량에서 MAO 억제 효과를 실질적으로 나타내지 않거나 상당히 감소된 MAO 억제 효과를 나타냄을 특징으로 한다)를 제조하기 위한, 단독 이성체인 (R)-2-[4-(2-플루오로벤질옥시)벤질아미노]프로판아미드 또는 (R)-2-[4-(2-클로로벤질옥시)벤질아미노]-N-메틸프로판아미드 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 용도에 관한 것이다.

당해 질환은 통증, 편두통, 염증성, 비뇨생식 및 위장관 질환을 포함하지만, 이로 제한되는 것은 아니다. 본 발명의 추가의 양태에 따라서, 상기 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염으로 예방, 경감 또는 치료될 수 있는 증상은 바람직하게는 통증 증후군(신경병증성 및/또는 염증성 유형) 및/또는 편두통 및/또는 비뇨생식 및/또는 위장관 질환으로 이루어진다.

이들 화합물은, 나트륨 및/또는 칼슘 채널 조절제로서 활성인 동일한 화학적 부류의 다른 유도체 및 특히 상응하는 S-이성체에 비해 예기치 못한 선택성 프로파일을 갖는 나트륨 및/또는 칼슘 채널 조절 활성을 갖는다. 사실, 예상 약리학적 시험을 통해, 본 발명의 화합물의, 나트륨 및/또는 칼슘 채널 조절제로서 활성인 투여량과 본 발명의 화합물의, MAO-B 효소 억제제로서 활성인 투여량 간의 비는 예기치 못하게 상당히 감소하는 것으로 나타났다.

본원에서, 용어 "나트륨 및/또는 칼슘 채널 조절제(들)"은 전압 의존적으로 나트륨 및/또는 칼슘 전류를 차단할 수 있는 화합물을 의미한다.

화합물 (R)-2-[4-(2-플루오로벤질옥시)벤질아미노]프로판아미드는 EP 1045830 B1 (및 WO 99/35125)에서 단일 이성체 또는 라세미 혼합물로서 언급되어 있지만, 이의 제조 및 특정화에 대한 구체적인 정보는 기재되어 있지 않다.

화합물 (R)-2-[4-(2-클로로벤질옥시)벤질아미노]-N-메틸프로판아미드는 EP 0400495 Bl (및 WO 90/14334)에 메탄설폰산과의 각각의 염 혐태로 기재되어 있다.

또한, 본 발명의 목적은 치료학적 유효량의, 단독 이성체인 (R)-2-[4-(2-플루오로벤질옥시)벤질아미노]프로판아미드 또는 (R)-2-[4-(2-클로로벤질옥시)벤질아미노]-N-메틸프로판아미드 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 (당해 화합물의 치료학적 활성은 MAO 억제 부작용을 실질적으로 나타내지 않거나 상당히 감소된 MAO 억제 부작용을 나타낸다)을 이를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 나트륨 및/또는 칼슘 채널 메카니즘(들)이 병리학적 역할을 하는 병리학적 증상을 선택적으로 예방, 경감 및/또는 치유하기 위한 방법을 제공한다.

본 발명의 방법의 추가의 양태에 따라서, 나트륨 또는 칼슘 채널 메카니즘(들)이 병리학적 역할을 하는 병리학적 증상은 통증, 편두통, 염증성, 비뇨생식 및 위장관 질환을 포함하고, 바람직하게는 당해 병리학적 증상은 신경병증성 또는 염증성 유형의 통증 증후군을 포함한다.

본 발명의 화합물 및 이의 염은 화학식 I의 화합물을 화학식 II의 화합물과 반응시킴을 포함하는 방법에 의해 수득할 수 있다.

상기 식에서,

R은 2-플루오로 또는 2-클로로 치환체이고,

R¹은, 화학식 I의 화합물 중의 R이 2-플루오로 치환체인 경우, 수소이거나, 화학식 I의 화합물 중의 R이 2-클로로 치환체인 경우, 메틸 그룹이다.

화학식 I 및 화학식 II의 화합물은 시판중이다.

상응하는 (R)-2-[(할로벤질옥시)벤질아미노]-프로판아미드를 수득하기 위한 화학식 I의 화합물과 화학식 II의 화합물의 반응은 익히 공지된 방법에 따라 수행할 수 있는 환원 아민화 반응이다. 본 발명의 바람직한 양태에 따라서, 당해 반응 은 환원제, 가장 적합하게는 나트륨 보로하이드라이드 또는 나트륨 시아노보로하이드라이드의 존재하에 약 0 내지 약 80℃의 범위에서 적합한 유기 용매, 예를 들면, 알코올, 예를 들면, 저급 알칸올, 특히 메탄올 또는 아세토니트릴 또는 테트라하이드로푸란 속에서 질소 대기하에 수행할 수 있다. 때때로 티탄 IV 이소프로필레이트 및 분자체를 반응 혼합물에 첨가하여 반응을 용이하게 할 수 있다.

약리학

본 발명의 화합물은 형광 칼슘 유입 검정 및 전기생리학적 연구에 의해 입증된 바와 같이 전압 의존성 칼슘 및/또는 나트륨 채널 차단제이다.

선택적 (R)-2-[(할로벤질옥시)벤질아미노]-프로판아미드의 나트륨 채널 조절 활성은 Na 채널 Nav 1.3을 발현하는 분리된 제노푸스(Xenopus) 난모세포에서 2전극식 전압 클램프(TEVC) 기술을 사용하는 전기생리학적 검정을 통해 측정하였다.

(R)-2-[(할로벤질옥시)벤질아미노]-프로판아미드의 N형 칼슘 채널 조절 작용은 형광을 기본으로 하는 칼슘 유입 검정을 통해 측정하였다.

상기 화합물들의 MAO-B 차단 활성은 시험관내 효소 활성 검정을 사용하여 측정하였다.

진통제로서의 상기 화합물들의 생체내 활성을 마우스 포르말린 시험을 통해 평가하였다.

본 발명의 화합물의 선택성은 EP 1045830 B1에 따라 진통제로서 활성인 것으로 공지된 다른 2-[(할로벤질옥시)벤질아미노]-프로판아미드 유도체, 특히 각각의 (S)-이성체 및 2-[4-(3-클로로벤질옥시)벤질아미노]프로판아미드의 (R) 및 (S) 이성체 둘다와 비교하여 평가하였다.

이들 비교 시험에 의하면, 본 발명의 (R)-이성체가 비교 화합물과 거의 동일한 정도의 진통 활성을 나타내는 반면, 이들의 MAO-B 차단제로서의 활성은 비교 화합물에 비해 적어도 40 내지 90배 더 낮다.

추가로, 본 발명의 R-이성체의, Na⁺ 및/또는 Ca⁺⁺ 조절제로서 활성인 투여량 및 본 발명의 R-이성체의, MAO-B 효소 억제제로서 활성인 투여량 간의 비는 비교 화합물의 경우보다 훨씬 더 낮아, 이들의 선택적 프로파일을 추가로 확인할 수 있다.

이러한 물질은 또한, 나트륨 채널이 차단되는 경우 "용도-의존성"을 나타낸다. 즉, 나트륨 채널의 최대 차단은 단지 나트륨 채널을 반복적으로 자극시킨 후에만 달성된다. 결과적으로, 당해 물질은 바람직하게는 다중 활성화된 나트륨 채널에 결합한다. 결과적으로, 본 발명에 따르는 화합물이 전기적으로 자극된 나트륨 채널을 "용도-의존적" 방식으로 차단함을 보여주는 패치-클램프 실험으로 설명되는 바와 같이, 당해 물질은 병리학적으로 과잉-자극된 신체 부위에서 우세하게 활성을 나타낼 수 있다.

이러한 메카니즘의 결과로서, 본 발명의 화합물은 지속적 통증의 포르말린 동물 모델에서 0.1 내지 100mg/kg 범위로 경구 투여되는 경우 생체내 활성이다.

상기 작용 메카니즘의 관점에서, 본 발명의 화합물은 신경병증성 통증의 선택적 치료 또는 예방에 특히 유용하다. 신경병증성 통증 증후군은 당뇨병성 신경병증, 좌골신경통, 비-특이적 하부 요통, 다발성 경화증 통증, 섬유근통, HIV-관련된 신경병증, 신경통, 예를 들면, 대상포진후 신경통 및 삼차 신경통, 및 신체적 외상, 절단, 암, 독소 또는 만성 염증 상태로부터 유도된 통증, 척수, 신경 뿌리, 말초신경 및 중추 통증 경로 압박을 포함하지만, 이로 제한되는 것은 아니다.

본 발명의 화합물은 또한 만성 통증의 선택적 치료에 유용하다. 만성 통증은 염증 또는 염증-관련된 상태, 골관절염, 류마티스성 관절염 또는 질환 후유증, 급성 손상 또는 외상에 의해 유발된 만성 통증을 포함하지만, 이로 제한되는 것은 아니고, 상부 요통 또는 하부 요통 (전신, 국소 또는 주요 척추 질환(예를 들면, 신경근병증)로부터 유발됨), 골 통증(골관절염, 골다공증, 골 전이 또는 알려지지 않은 이유로 인한 골 통증), 골반 통증, 척수 손상-관련된 통증, 심장 흉부 통증, 비-심장 흉부 통증, 중추 뇌졸중후 통증, 근육근막 통증, 암 통증, AIDS 통증, 겸상 적혈구 통증, 노인 통증 또는 두통, 턱관절 증후군, 통풍, 섬유증 또는 아래가슴문(thoracic outlet) 증후군에 의해 유발된 통증, 및 수술 및 수술 후유증과 관련된 통증을 포함한다.

본 발명의 화합물은 또한 급성 통증(급성 손상, 병, 스포츠 의학 손상, 손목굴 증후군(carpal tunnel syndrome), 화상, 근육골격 염좌 및 긴장, 근건(musculotendinous) 긴장, 경추상완(cervicobrachial) 통증 증후군, 위궤양, 샘창자 궤양, 월경통, 자궁내막증 또는 수술(예를 들면, 심장 개방술 또는 우회로조성술)에 의해 유발됨), 수술후 통증, 신장 결석 통증, 담낭 통증, 담석 통증, 분만 통증 또는 치통의 선택적 치료에 유용하다.

본 발명의 화합물은 또한 편두통 및 다른 두통, 변형 편두통 또는 발전적 두통, 군발 두통, 긴장성 두통 뿐만 아니라, 이차성 두통 장애, 예를 들면, 감염, 대사 장애 또는 다른 전신 질환으로부터 유도된 것들, 및 상기 일차성 및 이차성 두통의 악화로부터 초래되는 다른 급성 두통, 발작 반뇌증(paroxysmal hemicrania) 등의 선택적 치료에 유용하다.

삭제

본 발명의 화합물은 모든 신체 계통에 영향을 미치는 염증 과정을 억제한다. 따라서, 근-골격계의 염증 과정의 선택적 치료에 유용하며, 이의 예는 다음에 기재되어 있지만 이것이 전체 표적 장애를 포함하지는 않는다: 관절염 상태, 예를 들면, 강직 척추염, 경부 관절염, 섬유근통, 통풍, 소아 류마티스성 관절염, 요천골 관절염, 골관절염, 골다공증, 건선 관절염, 류마티스성 질환; 피부 및 관련 조직에 영향을 미치는 장애: 습진, 건선, 피부염 및 염증성 상태, 예를 들면, 일광화상; 호흡계 장애: 천식, 알레르기성 비염 및 호흡곤란증후군, 염증과 관련된 폐 장애, 예를 들면, 기관지염; 만성 폐색성 폐 질환; 면역 및 내분비계 장애: 결절동맥주위염, 갑상샘염, 다발성 경화증, 사르코이드증, 베체트 증후군(Bechet's syndrome), 다발근육염, 치은염.

본 발명의 화합물은 또한 위장관 장애(GI tract disorders), 예를 들면, 염증성 장 장애, 예를 들면, 궤양성 결장염(이로 제한되는것은 아님), 크론병, 회장염, 직장염, 복강 질환, 창자병증, 현미경적 또는 콜라겐 결장염, 호산성 위창자염, 또는 직장결장 절제술(proctocolectomy) 후 및 신생돌창자 연결술 후(post ileonatal anastomosis) 유발된 낭염, 및 과민대장증후군, 예를 들면, 복부 통증 및/또는 복부 불편함과 관련된 장애, 예를 들면, 유문연축, 신경성 소화불량, 연축 결장, 연축성 결장염, 연축 장, 장 신경증, 기능성 결장염, 점액 결장염 및 설사 결장염의 선택적 치료 뿐만 아니라, 위축위염, 위염 바리알로포름(varialoforme), 위내 궤양화, 가슴앓이(pyrosis), 및 예를 들면, 헬리코박터 파일로리(Helicobacter pylori)에 의한 GI 관에 대한 기타 손상, 위식도 역류병, 위마비, 예를 들면, 당뇨병성 위마비; 및 다른 기능성 장 장애, 예를 들면, 비-궤양성 소화불량(NUD); 구토, 설사 및 내장 염증의 치료에 유용하다.

본 발명의 화합물은 또한 비뇨생식관 장애, 예를 들면, 과활성 방광, 전립선염(만성 세균성 및 만성 비-세균성 전립선염), 전립선통, 사이질 방광염, 요실금 및 부속기염(adnexitis), 골반 염증, 바르톨린샘염(bartholinitis) 및 질염의 선택적 치료에 유용하다.

삭제

본 발명의 화합물은 또한 전압-개폐 나트륨 채널 및/또는 전압-개폐 칼슘 채널의 억제에 의해 매개되는 모든 다른 상태의 선택적 치료에 유용하다.

본 발명의 화합물이 유리하게는 하나 이상의 다른 치료학적 제제와 조합하여 사용될 수 있는 것으로 인정된다. 보조 요법에 적합한 제제는 5HT_IB/ID 작용제 (agonist), 예를 들면, 트립탄 (예를 들면, 수마트립탄 또는 나라트립탄); 아데노신 A1 작용제; EP 리간드; NMDA 조절제, 예를 들면, 글리세린 길항제; 물질 P 길항제 (예를 들면, NKl 길항제); 칸나비노이드; 아세트아미노펜 또는 페나세틴; 5-리폭시게나제 억제제; 루코트리엔 수용체 길항제; DMARD (예를 들면, 메토트렉세이트); 가바펜틴 및 관련 화합물; 트리사이클릭 항우울제 (예를 들면, 아미트립틸린); 뉴론 안정화 항간질약; 매트릭스 메탈로프로테이나제 억제제; 산화질소 신타제(NOS) 억제제, 예를 들면, iNOS 또는 nNOS 억제제; 종양괴사인자 알파의 방출 또는 작용의 억제제; 항체 요법, 예를 들면, 모노클로날 항체 요법; 항바이러스제, 예를 들면, 뉴클레오시드 억제제 (예를 들면, 라미부딘) 또는 면역계 조절제 (예를 들면, 인터페론); 진통제, 예를 들면, 사이클로옥시게나제-2 억제제; 국소마취제; 자극제, 예를 들면, 카페인; H2-길항제 (예를 들면, 라니티딘); 양성자 펌프 억제제 (예를 들면, 오메프라졸); 제산제 (예를 들면, 수산화알루미늄 또는 수산화마그네슘; 가스 제거제 (예를 들면, 시메티콘); 충혈제거제 (예를 들면, 페닐에프린, 페닐프로판올아민, 슈도에페드린, 옥시메타졸린, 에피네프린, 나파졸린, 크실로메타졸린, 프로필헥세드린, 또는 레보-데속시에페드린); 진해제 (예를 들면, 코데인, 하이드로코돈, 카르미펜, 카르베타펜탄, 또는 덱스트로메토르판); 이뇨제; 또는 진정 또는 비-진정 항히스타민제를 포함한다. 본 발명은 하나 이상의 치료학적 제제와 조합된 본 발명에 따르는 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 용도를 포함하는 것으로 이해된다.

본 발명의 화합물은 사람 및 수의학적 약제에 유용하다. 본원에 사용된 용어 "치료" 또는 "치료하는"은 달리 구체적으로 언급하지 않는 한, 병리학적 증상의 예방, 경감 및 치유를 포함하고, 특히 이들은 확립된 (established) 증후의 치료 및 예방적 치료 둘다를 포함하는 것으로 이해된다.

따라서, 용어 "치료학적으로 유효한"은, 본 발명의 (R)-2-[(할로벤질옥시)벤질아미노]-프로판아미드의 "양", "투여량" 또는 "용량"을 언급하는 경우, 확립된 증후의 치료 및 당해 병리학적 증상의 예방적 치료 둘다에 사용하기에 충분한 당해 화합물의 "양", "투여량" 또는 "용량"을 의미하는 것으로 의도된다.

본 발명의 용도에 따라서, 상기 선택적으로 활성인 R-2-[(할로벤질옥시)벤질아미노]-프로판아미드 유도체 및 약제학적으로 허용되는 이의 염은 약제학적으로 허용되는 조성물의 "활성 성분"으로서 투여할 수 있고, 이러한 조성물은 통상적인 방법에 의해, 예를 들면, 활성 성분을 약제학적으로 허용되는 치료학적 불활성 유기 및/또는 무기 담체 물질과 혼합함으로써 제조할 수 있다.

상기 정의된 2-[(할로벤질옥시)벤질아미노]-프로판아미드 유도체를 포함하는 조성물은 다양한 형태로 투여할 수 있고, 예를 들면, 정제, 트로치, 캡슐, 당의정 또는 필름 코팅된 정제, 액제, 에멀젼 또는 현탁제 형태로 경구 투여하거나, 좌제 형태로 직장내 또는 질내 투여하거나, 예를 들면, 근육내, 피하 또는 정맥내 주사 또는 주입에 의해 비경구 투여하거나, 패치, 겔 및 크림 형태로 경피 투여 또는 국소 투여할 수 있다.

당해 조성물 제조에 유용한, 적합한 약제학적으로 허용되는 치료학적 불활성 유기 및/또는 무기 담체 물질은 예를 들면, 물, 젤라틴, 아라비아 검, 락토스, 전분, 셀룰로즈, 마그네슘 스테아레이트, 탈크, 식물성 오일, 사이클로덱스트린, 폴리알킬렌글리콜 등을 포함한다. 상기 언급한 (R)-2-[(할로벤질옥시)벤질아미노]-프로판아미드를 포함하는 조성물은 멸균시킬 수 있으며, 추가의 익히 공지된 성분, 예를 들면, 보존제, 안정화제, 습윤화제 또는 유화제, 예를 들면, 파라핀 오일, 만니트 모노올레에이트 (mannite monooleate), 삼투압 조정용 염, 완충제 등을 함유할 수 있다.

예를 들면, 고체 경구 형태는 활성 성분과 함께 희석제, 예를 들면, 락토스, 덱스트로스, 삭카로스, 셀룰로즈, 옥수수 전분 또는 감자 전분; 윤활제, 예를 들면, 실리카, 탈크, 스테아르산, 마그네슘 또는 칼슘 스테아레이트, 및/또는 폴리에틸렌 글리콜; 결합제, 예를 들면, 전분, 아라비아 검, 젤라틴, 메틸셀룰로즈, 카복시메틸셀룰로즈 또는 폴리비닐 피롤리돈; 붕해제, 예를 들면, 전분, 알긴산, 알기네이트 또는 나트륨 전분 글리콜레이트; 발포 혼합물; 염료; 감미료; 습윤화제, 예를 들면, 레시틴, 폴리소르베이트, 라우릴 설페이트; 및 일반적으로, 약제학적 제 형에 사용되는 무독성 및 약리학적 불활성 물질을 포함할 수 있다. 당해 약제학적 조성물은 공지된 방법, 예를 들면, 혼합, 과립화, 정제화, 당-코팅 또는 필름-코팅 과정에 의해 제조할 수 있다.

경구 제형은 통상적인 방법으로, 예를 들면, 장용 피막을 정제 및 과립에 도포함으로써 제조할 수 있는 서방형 제형을 포함한다.

경구 투여용 액체 분산액은 예를 들면, 시럽, 에멀젼 또는 현탁제일 수 있다.

시럽은 담체로서, 예를 들면, 삭카로스 또는 글리세린 및/또는 만니톨 및/또는 소르비톨과 함께 삭카로스를 함유할 수 있다.

현탁제 및 에멀젼은 담체로서, 예를 들면, 천연 검, 한천, 나트륨 알기네이트, 펙틴, 메틸셀룰로즈, 카복시메틸셀룰로즈, 또는 폴리비닐 알코올을 함유할 수 있다. 근육내 주사용 현탁제 또는 용액제는 활성 화합물과 함께 약제학적으로 허용되는 담체, 예를 들면, 멸균수, 올리브 오일, 에틸 올레에이트, 글리콜, 예를 들면, 프로필렌 글리콜, 및 경우에 따라, 적당량의 리도카인 하이드로클로라이드를 함유할 수 있다. 정맥내 주사 또는 주입용 용액제는 담체로서, 예를 들면, 멸균수를 함유할 수 있거나, 바람직하게는 멸균 수성 등장성 염 용액 형태일 수 있다.

좌제는 활성 성분과 함께 약제학적으로 허용되는 담체, 예를 들면, 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르 계면활성제 또는 레시틴을 함유할 수 있다.

적합한 치료는 제거 속도에 따라 매일 1, 2 또는 3회 실시한다. 따라서, 목 적하는 투여량을 단일 투여량으로 제공하거나 적합한 간격으로 투여된 분할 투여량, 예를 들면, 1일 2 내지 4회 이상의 서브-투여량으로 제공할 수 있다.

상기 언급한 선택적으로 활성인 (R)-2-[(할로벤질옥시)벤질아미노]-프로판아미드를 포함하는 약제학적 조성물은 예를 들면, 캡슐, 정제, 산제 주입, 찻숟가락 분량, 좌제 등의 투여량 단위당, 활성 성분을 약 1 내지 약 2500 mg, 바람직하게는 5 내지 1000 mg, 가장 바람직하게는 10 내지 200 mg 함유할 수 있다.

투여할 최적의 치료학적으로 유효한 투여량은 당해 분야의 숙련들은 용이하게 결정할 수 있으며, 기본적으로 제제의 농도, 투여 방식 및 상태의 진전 또는 치료할 질환 유형에 따라 달라질 것이다. 또한, 치료중인 특정 환자와 관련된 인자, 예를 들면, 환자 나이, 체중, 식이 및 투여 시기에 따라 적합한 치료학적으로 유효한 수준으로 투여량을 조정할 필요가 있다. 일반적으로, 나트륨 및/또는 칼슘 채널 메카니즘(들)이 병리학적 역할을 하는 상기 언급한 증상의 선택적 치료를 필요로 하는 환자에 대한 본 발명의 화합물의 치료학적으로 유효한 1일 투여량은 0.05 내지 100 mg/체중 kg, 바람직하게는 0.1 내지 50 mg/체중 kg, 가장 바람직하게는 0.5 내지 10 mg/체중 kg이다.

하기 실시예로 본 발명을 추가로 설명한다.

실시예 1

(R)-2-[4-(2- 플루오로벤질옥시 ) 벤질아미노 ] 프로판아미드

버블링 중인 무수 메탄올 50 ml에 (R) 알라닌아미드 하이드로클로라이드 (1.37 g, 11 mmol), 4-(2-플루오로벤질옥시)벤즈알데히드 (2.3 g, 10 mmol), 트리에틸아민 (1.12 g, 11 mmol) 및 1 g의 3-Å 분자체를 첨가하고 당해 혼합물을 4시간 동안 40℃에서 교반하였다. 이어서, 온도를 10℃로 낮추고 나트륨 보로하이드라이드 (0.19 g, 5 mmol)를 15분 동안 첨가하였다. 반응 혼합물을 6시간 동안 실온에서 교반한 후, 여과 및 증발시켜 진공건조시켰다. 잔사를 60℃에서 물 및 톨루엔으로 용해시키고 유기 상을 승온수로 2회 세척한 다음, 동일한 온도에서 무수 황산나트륨을 사용하여 건조시켰다. 용액을 여과하고 10℃에서 점진적으로 냉각시켰다. 침전물을 여과하고 소량의 냉각 톨루엔으로 세척한 후, 진공건조시켜 2.69 g의 백색 결정을 수득하였다(수율 89.0%).

실시예 2

(R)-2-[4-(2- 플루오로벤질옥시 ) 벤질아미노 ] 프로판아미드 메탄설포네이트

에틸 아세테이트 40 ml 중의 (R)-2-[4-(2-플루오로벤질옥시)벤질아미노]-프로판아미드 (2.5 g, 8.3 mmol)의 용액에, 에틸 아세테이트 10 ml 중에 희석된 화학양론적량의 메탄설폰산 (0.80 g)를 실온에서 교반하면서 첨가하였다. 1시간 후, 백색 결정을 여과하고 에틸 아세테이트 5 ml로 세척한 후, 진공 오븐에서 건조시켜 3.26 g의 표제 화합물을 수득하였다(수율 98.8%). 융점: 240 내지 241℃.

유사하게 다음을 제조하였다:

(R)-2-[4-(2-클로로벤질옥시)벤질아미노]-N-메틸프로판아미드 메탄설포네이트

(R)-2-[4-(3-클로로벤질옥시)벤질아미노]프로판아미드 메탄설포네이트

실시예 3

시험관내 MAO-B 효소 활성 검정

막 제조(조 미토콘드리아 분획): 수컷 위스터 (Wistar) 래트 (Harlan, Italy - 175 내지 200 g)를 가벼운 마취하에 희생시키고 뇌를 신속하게 제거하여 0.1 M EDTA를 함유하는 8 용적의 빙냉 0.32 M 수크로스 완충액 (pH 7.4) 중에서 균질화하였다. 조 균질화물을 2220 rpm에서 10분 동안 원심분리하고 상등액을 회수하였다. 펠렛을 균질화하고 다시 원심분리한 후, 두 상등액을 푸울링(pooling)하고 9250 rpm에서 10분 동안 +4℃에서 원심분리하였다. 펠렛을 새로운 완충액에 재현탁시키고 11250 rpm에서 10분 동안 +4℃에서 원심분리하였다. 수득된 펠렛을 -80℃에서 저장한 후 사용하였다.

시험관내 효소 활성 검정: 효소 활성을 MAO-B에 대한 선택적 기질 ¹⁴C-페닐에틸아민(PEA)을 사용하는 방사성효소 검정으로 평가하였다.

미토콘드리아 펠렛 (500 μg 단백질)을 0.1 M 인산염 완충액 (pH 7.4)에 재현탁시키고 당해 현탁액 500 μl를 50 μl의 시험 화합물 또는 완충액에 30분 동안 37℃(예비항온처리)에서 첨가한 다음, 기질 (50 μl)을 첨가하였다. 10분 동안 37℃에서 항온처리하였다(¹⁴C-PEA, 0.5 μM).

0.2 ml HCl 또는 과염소산을 가하여 반응을 중단시켰다. 원심분리 후, 탈아민화된 대사물을 3 ml의 톨루엔으로 추출한 다음, 90% 효율에서 액체 신틸레이션 분광계에 의해 방사성 유기 상을 측정하였다. 용출액 중의 방사능은 MAO-B 활성의 결과로서 형성된 중성 및 산성 대사물질의 생성을 나타낸다.

효소 활성은 전환된 기질 nmol/단백질 mg/min으로서 나타낸다. 샘플 중의 MAO-B의 활성은 적합한 블랭크 수치의 감산 후 억제제 부재하의 대조군 활성에 대한 백분율로서 나타낸다.

약물 억제 곡선을 8가지 이상의 상이한 농도(각각 2회씩 (10^-10 내지 10^-5 M))로부터 수득하고 선형 회귀 분석을 사용하여 신뢰구간을 갖는 IC₉₀ 값(효소 활성을 90% 억제하는 약물 농도)을 수득하였다(컴퓨터 프로그램 사용).

신경전달물질 수준을 상당히 증가시키기 위해, MAO-B 효소 활성을 90% 이상 차단해야 한다. 본 발명의 (R)-이성체 및 비교 화합물 둘다에 대한 IC₉₀ 값을 표 I에 나타내었다.

실시예 4

칼슘 유입 검정

IMR32 사람 신경모세포종 세포는 구성적으로 L형 및 N형 채널 둘다를 갖는다. 분화 상태 하에서 IMR32는 우선적으로 막 표면 N형 칼슘 채널 상에서 발현한다. 나머지 L형 칼슘 채널은 선택적 L형 차단제인 니페디핀을 사용하여 차단하였다. 이들 실험 조건에서, 단지 N형 채널만 검출될 수 있다.

IMR32 세포를 225 cm² 플라스크에서 1 mM 디부티릴 (dibutyryl)-cAMP 및 2.5 μM 브로모데옥시우리딘을 사용하여 8일 동안 (4회) 분화시킨 후 분리하고 96 폴리라이신-피복된 플레이트 상에서 200,000개 세포/웰로 씨딩한 다음, 분화용 완충액의 존재하에 18 내지 24시간 동안 추가로 항온처리한 후 사용하였다.

형광 칼슘 지표 485 내지 535 nm 파장을 기본으로 한 Ca²⁺ 키트 검정(Molecular Devices)를 사용하였다.

분화된 세포를 30분 동안 37℃에서 염료 로딩하에 항온처리한 다음, 니페디핀 단독(1 μM) 또는 ω-코노톡신의 존재하에 또는 시험 화합물을 추가로 15분 동안 첨가하였다.

형광 (485 내지 535 nm)을, Victor 플레이트 판독기 (Perkin Elmer)를 사용하여 100 mM KCl 탈분극 용액의 자동 주입 전 및 후 (30 내지 40초)에 측정하였다.

억제 곡선을 5가지 농도(각각 3회씩)로부터 계산하고 선형 회귀 분석을 사용하여 IC₅₀를 측정하였다.

본 발명의 (R)-이성체 및 비교 화합물의 IC₅₀으로서 나타낸, N형 칼슘 채널 상에서의 활성을 표 I에 나타내었다.

실시예 5

전기생리학적 검정

긴장 차단(tonic block)의 측정을 위한 실험을 Na 채널 Nav 1.3을 발현하는 분리된 제노푸스 난모세포에서 수행하였다. 2전극식 전압 클램프(TEVC) 기술을 사용하여 전류를 기록하였다.

난모세포 준비:

개구리 (Xenopus Laevis)를 3-아미노벤조산 에틸 에스테르(1 g/l)를 포함하는 용액 속에서 마취시키고 25분 후에 이를 "빙냉-침상"에 등을 대고 눕혔다. 피부 및 기타 조직을 절단하고 난소엽을 꺼내어 ND96ΦCa² ⁺ (NaCl 96 mM, KCl 2 mM, MgC1₂ 1 mM, Hepes 10 mM; NaOH 사용으로 pH 7.85)에 유지시켰다.

난모세포 제거 후, 근육 및 피부를 각각 봉합하였다.

난소엽을 10/20 난모세포의 군집으로 감소시키고 콜라게나제 용액 (1 mg/ml)과 함께 관에 넣은 후, 배양기 속에서 약 1시간 동안 고정시켰다.

당해 단계 종료시 난모세포를 서로 잘 분리하는 경우, 이들을 ND96ΦCa² ⁺로 3회 및 NDE (ND96ΦCa² ⁺ + CaCl 0.9 mM, MgC1₂ 0.9 mM, 피루베이트 2.5 mM, 겐타마이신 50 mg/l)로 3회 세정하였다.

수득된 난모세포는 상이한 발전 단계에 있다. 단계 V 또는 VI의 세포만을 분리하여 이후의 RNA 주입 실험에 사용하였다.

제조한 다음 날, 난모세포에 20 ng의 Navl.3 cRNA를 주입하고(Drummond Nanoject) NDE에서 유지하였다.

mRNA 주입한 지 48시간 후로부터 시작하여 전체 세포 전류를 2미세전극식 전압 클램프 자동화 워크스테이션을 사용하여 기록하였다.

전형적인 미세전극은 저항이 0.5 내지 1 Mohm이고 KCl 3M로 충전하였다.

대조군 욕(bath) 용액은 다음을 함유한다 (mM): NaCl 98, MgCl₂ 1, CaCl₂ 1.8, HEPES 5 (pH 7.6).

화합물들을 저장 용액 (2OmM)으로 제조하고 외부 욕 용액에서 최종 농도로 용해시켰다.

전류 기록:

먼저 난모세포에서 나타난 Nav1.3 전류에 대한 전류/전압 (I/V) 관계를 연구하여 최대 활성화를 일으키는 막 전위를 측정하였다. Nav1.3은 0 mV에서 최대 활성화를 나타내었고, 이를 긴장 차단 (tonic block)연구를 위한 시험 전위 (Vtest)로서 사용하였다.

이어서, Nav1.3 전류의 정상 상태(steady-state) 불활성화 특성을 연구하여, 채널 유용성이 최대 (Imax)인 휴지 상태에 대한 막 전위 (Vrest) 및 최대 전류 유용성의 절반 (I ½)을 생성하는 최대 불활성도의 절반에 대한 막 전위 (V½) 각각을 측정하였다. 이어서 당해 두 가지 전압 상태를 사용하여 긴장 차단 (tonic block)의 전압 의존성을 평가하였다. 최종적으로 2단계 프로토콜을 사용하여 Nav1.3 차단의 전압 의존성을 측정하였다: 난모세포를 -80 mV에서 클램핑하고 전류를 100 ms 단계 펄스에 의해 -80 mV (휴지, Imax 상태) 및 -40 mV (탈분극됨, I ½상태) 각각에서 3000 ms 예비조절 전위로부터 0 mV (Vtest)로 활성화시켰다.

삭제

두 가지 상태에서 전류 폭(current amplitude)을 상이한 농도의 화합물의 부재 및 존재하에 기록(유실부를 이들 사이에 포함시킴)하여 농도-억제 곡선 및 탈분극(최대 전류 유용성의 절반) 상태에서 긴장 차단 (tonic block)에 대한 IC₅₀값을 측정하였다.

본 발명의 (R)-이성체 및 비교 화합물의 IC₅₀으로서 나타낸 Nav1.3 나트륨 채널 상에서의 활성을 표 I에 나타내었다.

실시예 6

마우스 포르말린 시험

Rosland et al., (1990)로부터 개질된 프로토콜에 따라 마우스의 왼쪽 뒷발의 발바닥 표면에 20 μl의 2.7% 포르말린 용액을 피하 주사(s.c.)하고 즉시 투명한 PVC 관찰 챔버 (23 x 12 x 13 cm)에 넣었다.

시험 화합물 (20 mg/kg)을 단위 투여당 10마리 마우스 그룹에 10 ml/체중 kg의 용적으로 포르말린 주사 15분 전에 경구 투여하였다. 대조군 그룹을 비이클로 처리하였다.

포르말린 주사된 발의 축적된 핥기 시간(초)을 카운팅하여 통증 거동을 정량화하였다. 포르말린 주사한 지 30 내지 40분 후의 후기 단계 동안 측정을 수행하였다(Tjolsen et al 1992).

화합물의 진통 효과를 대조군 그룹에 대한 축적된 핥기 시간의 억제율(%)로서 계산하였다.

표 II에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 (R)-이성체 둘 모두가 비교 화합물의 경우와 유사(통계적으로 유의하지 않음)하거나 보다 양호한 진통 활성을 나타내었다.

결과

[표 I]

[표 II]

본원 및 청구의 범위에 사용된 용어 및 기준에 따르면, Nav 1.3의 IC₅₀ 값과 MAO-B의 IC₉₀ 값 사이의 비 및 Ca²⁺N형의 IC₅₀ 값과 MAO-B의 IC₉₀ 값 사이의 비 둘다 0.1 미만인 경우, 나트륨 및/또는 칼슘 채널 조절제로서 활성인 약제는 나트륨 및/또는 칼슘 채널 메카니즘(들)이 병리학적 역할을 하는 증상을 예방, 경감 및/또는 치유하는 데 치료학적으로 유효한 투여량에서 MAO-B 억제 효과를 실질적으로 나타내지 않는 것으로 생각된다. 유사하게, Nav 1.3의 IC₅₀값과 MAO-B의 IC₉₀ 값 사이의 비 및 Ca²⁺의 IC₅₀ 값과 MAO-B의 IC₉₀값 사이의 비 둘다 0.5 미만이고 이들 중 적어도 하나가 0.1 이상인 경우 나트륨 및/또는 칼슘 채널 조절제로서 활성인 약제는 나트륨 및/또는 칼슘 채널 메카니즘(들)이 병리학적 역할을 하는 증상을 예방, 경감 및/또는 치유하는 데 치료학적으로 유효한 투여량에서 상당히 감소된 MAO-B 억제 효과를 나타내는 것으로 생각된다.

Claims

단독 이성체인 (R)-2-[4-(2-플루오로벤질옥시)벤질아미노]프로판아미드 또는 (R)-2-[4-(2-클로로벤질옥시)벤질아미노]-N-메틸프로판아미드 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제를 포함하고,

통증, 편두통, 모든 신체 계통에 영향을 미치는 염증성 과정, 피부 및 관련 조직에 영향을 미치는 장애, 호흡계 장애, 면역 및 내분비계 장애, 위장관 및 비뇨생식 장애로부터 선택된 병리학적 증상을 예방, 경감 또는 치유하는 데 사용되며,

상기 병리학적 증상의 예방, 경감 또는 치유하는데 치료학적으로 유효한 투여량에서 모노아민 옥시다제(MAO) 억제 효과를 나타내지 않거나 감소된 MAO 억제 효과를 나타내고,

(a) 상기 단독 (R)-이성체 화합물이, IC₅₀ (μM)로 표현된 Nav 1.3 나트륨 채널 상의 차단 활성과 IC₉₀ (μM)로 표현된 MAO-B 효소 상의 억제 활성 사이의 비(i)가 0.1 미만이고, IC₅₀ (μM)로 표현된 Ca²⁺N형 채널 상의 차단 활성과 IC₉₀ (μM)로 표현된 MAO-B 효소 상의 억제 활성 사이의 비(ii)가 0.1 미만임을 나타내거나, (b) 상기 단독 (R)-이성체 화합물이, IC₅₀ (μM)로 표현된 Nav 1.3 나트륨 채널 상의 차단 활성과 IC₉₀ (μM)로 표현된 MAO-B 효소 상의 억제 활성 사이의 비(iii)가 0.5 미만이고, IC₅₀ (μM)로 표현된 Ca²⁺N형 채널 상의 차단 활성과 IC₉₀ (μM)로 표현된 MAO-B 효소 상의 억제 활성 사이의 비(iv)가 0.5 미만이고, 상기 비 (iii), (iv) 또는 이 둘 모두가 0.1 이상임을 나타냄

을 특징으로 하는 나트륨 채널 조절제, 칼슘 채널 조절제, 또는 이 둘 모두로서 선택적으로 활성인, 약제학적 조성물.
제1항에 있어서, 병리학적 증상이 통증, 편두통, 염증성, 비뇨생식 및 위장관 장애로부터 선택되는 약제학적 조성물.
제1항에 있어서, 병리학적 증상이 면역 및 내분비계의 장애로부터 선택되는 약제학적 조성물.
제1항 또는 제2항에 있어서, 병리학적 증상이 통증 증후군 또는 편두통인 약제학적 조성물.
제1항 또는 제2항에 있어서, 병리학적 증상이 통증 증후군인 약제학적 조성물.
제5항에 있어서, 통증 증후군이 신경병증성 또는 염증성 유형인 약제학적 조성물.
제5항에 있어서, 통증 증후군이 급성 또는 만성 통증인 약제학적 조성물.
제4항에 있어서, 병리학적 증상이 편두통인 약제학적 조성물.
제3항에 있어서, 병리학적 증상이 다발성 경화증인 약제학적 조성물.
제1항, 제2항 또는 제3항에 있어서, 단독 이성체인 (R)-2-[4-(2-플루오로벤질옥시)벤질아미노]프로판아미드 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함하는 약제학적 조성물.
제10항에 있어서, 약제학적으로 허용되는 염이 메탄설폰산과의 염인 약제학적 조성물.
제1항, 제2항 또는 제3항에 있어서, 단독 이성체인 (R)-2-[4-(2-클로로벤질옥시)벤질아미노]-N-메틸프로판아미드 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함하는 약제학적 조성물.
제12항에 있어서, 약제학적으로 허용되는 염이 메탄설폰산과의 염인 약제학적 조성물.
제1항, 제2항 또는 제3항에 있어서, MAO 효소가 MAO-B 동형인 약제학적 조성물.
단독 이성체인 (R)-2-[4-(2-플루오로벤질옥시)벤질아미노]프로판아미드 또는 (R)-2-[4-(2-클로로벤질옥시)벤질아미노]-N-메틸프로판아미드 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제를 포함하고,

통증 증후군을 예방, 경감 또는 치유하는데 사용되며,

상기 통증 증후군을 치료하는데 치료학적으로 유효한 투여량에서 MAO-B 억제 효과를 나타내지 않거나 감소된 MAO-B 억제 효과를 나타내고,

(a) 상기 단독 (R)-이성체 화합물이, IC₅₀ (μM)로 표현된 Nav 1.3 나트륨 채널 상의 차단 활성과 IC₉₀ (μM)로 표현된 MAO-B 효소 상의 억제 활성 사이의 비(i)가 0.1 미만이고, IC₅₀ (μM)로 표현된 Ca²⁺N형 채널 상의 차단 활성과 IC₉₀ (μM)로 표현된 MAO-B 효소 상의 억제 활성 사이의 비(ii)가 0.1 미만임을 나타내거나, (b) 상기 단독 (R)-이성체 화합물이, IC₅₀ (μM)로 표현된 Nav 1.3 나트륨 채널 상의 차단 활성과 IC₉₀ (μM)로 표현된 MAO-B 효소 상의 억제 활성 사이의 비(iii)가 0.5 미만이고, IC₅₀ (μM)로 표현된 Ca²⁺N형 채널 상의 차단 활성과 IC₉₀ (μM)로 표현된 MAO-B 효소 상의 억제 활성 사이의 비(iv)가 0.5 미만이고, 상기 비 (iii), (iv) 또는 이 둘 모두가 0.1 이상임을 나타냄을 특징으로 하는, 약제학적 조성물.
제15항에 있어서, 약제학적으로 허용되는 염이 메탄설폰산과의 염인 약제학적 조성물.
제1항, 제2항, 제3항, 제9항, 제15항 또는 제16항 중 어느 하나의 항에 있어서, 확립된 (established) 증후의 치료 및 예방적 치료 둘다를 포함하는 약제학적 조성물.
제1항, 제2항, 제3항, 제9항, 제15항 또는 제16항 중 어느 하나의 항에 있어서, 단독 이성체인 (R)-2-[4-(2-플루오로벤질옥시)벤질아미노]프로판아미드 또는 (R)-2-[4-(2-클로로벤질옥시)벤질아미노]-N-메틸프로판아미드 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이 하나 이상의 다른 치료학적 제제와 함께 사용되는 약제학적 조성물.
제18항에 있어서, 다른 치료학적 제제가 수마트립탄 또는 나라트립탄을 포함하는 트립탄; 글리세린 길항제를 포함하는 NMDA 조절제; NKl 길항제를 포함하는 물질 P 길항제; 아세트아미노펜; 페나세틴; 메토트렉세이트를 포함하는 DMARD; 가바펜틴; 아미트립틸린을 포함하는 트리사이클릭 항우울제; 종양괴사인자 알파의 방출 또는 작용의 억제제; 라미부딘을 포함하는 뉴클레오시드 억제제; 인터페론을 포함하는 면역계 조절제; 사이클로옥시게나제-2 억제제를 포함하는 진통제; 카페인을 포함하는 자극제; 라니티딘을 포함하는 H2-길항제; 오메프라졸을 포함하는 양성자 펌프 억제제; 수산화알루미늄 또는 수산화마그네슘을 포함하는 제산제; 시메티콘을 포함하는 가스 제거제; 페닐에프린, 페닐프로판올아민, 슈도에페드린, 옥시메타졸린, 에피네프린, 나파졸린, 크실로메타졸린, 프로필헥세드린, 또는 레보-데속시에페드린을 포함하는 충혈제거제; 코데인, 하이드로코돈, 카르미펜, 카르베타펜탄, 또는 덱스트로메토르판을 포함하는 진해제를 포함하는 그룹으로부터 선택되는 약제학적 조성물.
제19항에 있어서, 다른 치료학적 제제가 가바펜틴인 약제학적 조성물.
제19항에 있어서, 다른 치료학적 제제가 면역계 조절제인, 약제학적 조성물.
제19항에 있어서, 다른 치료학적 제제가 인터페론인, 약제학적 조성물.
삭제
활성 성분으로서 제1항에 따르는 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제를 포함하는, 통증 증후군 또는 편두통을 선택적으로 치료하기 위한 약제학적 조성물.
제24항에 있어서, 통증 증후군이 신경병증성 또는 염증성 유형인 약제학적 조성물.
단독 이성체인 (R)-2-[4-(2-플루오로벤질옥시)벤질아미노]프로판아미드 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함하고,

이때 상기 화합물의 치료학적 활성이 MAO-B 억제 효과를 나타내지 않거나 감소된 MAO-B 억제 효과를 나타내고,

(a) 상기 단독 (R)-이성체 화합물이, IC₅₀ (μM)로 표현된 Nav 1.3 나트륨 채널 상의 차단 활성과 IC₉₀ (μM)로 표현된 MAO-B 효소 상의 억제 활성 사이의 비(i)가 0.1 미만이고, IC₅₀ (μM)로 표현된 Ca²⁺N형 채널 상의 차단 활성과 IC₉₀ (μM)로 표현된 MAO-B 효소 상의 억제 활성 사이의 비(ii)가 0.1 미만임을 나타내거나, (b) 상기 단독 (R)-이성체 화합물이, IC₅₀ (μM)로 표현된 Nav 1.3 나트륨 채널 상의 차단 활성과 IC₉₀ (μM)로 표현된 MAO-B 효소 상의 억제 활성 사이의 비(iii)가 0.5 미만이고, IC₅₀ (μM)로 표현된 Ca²⁺N형 채널 상의 차단 활성과 IC₉₀ (μM)로 표현된 MAO-B 효소 상의 억제 활성 사이의 비(iv)가 0.5 미만이고, 상기 비 (iii), (iv) 또는 이 둘 모두가 0.1 이상임을 나타냄

을 특징으로 하는, 통증 증후군 또는 편두통을 선택적으로 치료하기 위한 약제학적 조성물.
제26항에 있어서, 약제학적으로 허용되는 염이 메탄설포네이트 염인 약제학적 조성물.
제26항 또는 제27항에 있어서, 통증 증후군이 신경병증성 또는 염증성 유형인 약제학적 조성물.
단독 이성체인 (R)-2-[4-(2-클로로벤질옥시)벤질아미노]-N-메틸프로판아미드 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함하고,

이때 상기 화합물의 치료학적 활성이 MAO-B 억제 효과를 나타내지 않거나 감소된 MAO-B 억제 효과를 나타내고,

(a) 상기 단독 (R)-이성체 화합물이, IC₅₀ (μM)로 표현된 Nav 1.3 나트륨 채널 상의 차단 활성과 IC₉₀ (μM)로 표현된 MAO-B 효소 상의 억제 활성 사이의 비(i)가 0.1 미만이고, IC₅₀ (μM)로 표현된 Ca²⁺N형 채널 상의 차단 활성과 IC₉₀ (μM)로 표현된 MAO-B 효소 상의 억제 활성 사이의 비(ii)가 0.1 미만임을 나타내거나, (b) 상기 단독 (R)-이성체 화합물이, IC₅₀ (μM)로 표현된 Nav 1.3 나트륨 채널 상의 차단 활성과 IC₉₀ (μM)로 표현된 MAO-B 효소 상의 억제 활성 사이의 비(iii)가 0.5 미만이고, IC₅₀ (μM)로 표현된 Ca²⁺N형 채널 상의 차단 활성과 IC₉₀ (μM)로 표현된 MAO-B 효소 상의 억제 활성 사이의 비(iv)가 0.5 미만이고, 상기 비 (iii), (iv) 또는 이 둘 모두가 0.1 이상임을 나타냄

을 특징으로 하는, 통증 증후군 또는 편두통을 선택적으로 치료하기 위한 약제학적 조성물.
제29항에 있어서, 약제학적으로 허용되는 염이 메탄설포네이트 염인 약제학적 조성물.
제29항 또는 제30항에 있어서, 통증 증후군이 신경병증성 또는 염증성 유형인 약제학적 조성물.
단독 이성체인 (R)-2-[4-(2-플루오로벤질옥시)벤질아미노]프로판아미드 또는 (R)-2-[4-(2-클로로벤질옥시)벤질아미노]-N-메틸프로판아미드 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제를 포함하고,

다발성 경화증을 치료하는데 치료학적으로 유효한 투여량에서 MAO 억제 효과를 나타내지 않거나 감소된 MAO 억제 효과를 나타내고,

(a) 상기 단독 (R)-이성체 화합물이, IC₅₀ (μM)로 표현된 Nav 1.3 나트륨 채널 상의 차단 활성과 IC₉₀ (μM)로 표현된 MAO-B 효소 상의 억제 활성 사이의 비(i)가 0.1 미만이고, IC₅₀ (μM)로 표현된 Ca²⁺N형 채널 상의 차단 활성과 IC₉₀ (μM)로 표현된 MAO-B 효소 상의 억제 활성 사이의 비(ii)가 0.1 미만임을 나타내거나, (b) 상기 단독 (R)-이성체 화합물이, IC₅₀ (μM)로 표현된 Nav 1.3 나트륨 채널 상의 차단 활성과 IC₉₀ (μM)로 표현된 MAO-B 효소 상의 억제 활성 사이의 비(iii)가 0.5 미만이고, IC₅₀ (μM)로 표현된 Ca²⁺N형 채널 상의 차단 활성과 IC₉₀ (μM)로 표현된 MAO-B 효소 상의 억제 활성 사이의 비(iv)가 0.5 미만이고, 상기 비 (iii), (iv) 또는 이 둘 모두가 0.1 이상임을 나타냄

을 특징으로 하는, 다발성 경화증의 예방, 경감 또는 치유하기 위한 약제학적 조성물.