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KR101178319B1 - 포스폰산 유도체 및 ｐ2ｙ12 수용체 길항물질로서 이들의 용도 - Google Patents

포스폰산 유도체 및 ｐ2ｙ12 수용체 길항물질로서 이들의 용도 Download PDF

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KR101178319B1
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프란시스 후브레르
엠마뉴엘 메이어
도르테 렌네베르그
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액테리온 파마슈티칼 리미티드
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Abstract

본 발명은 포스폰산 모티프를 보유하는 2-페닐-피리미딘 유도체 및 인간과 다른 포유동물에서 혈전증(thrombosis)을 비롯한, 혈소판 응집(platelet aggregation)과 연관된 말초 혈관(peripheral vascular), 내장 혈관(visceral vascular), 간혈관(hepatic vascular), 신혈관(renal vascular), 심혈관(cardiovascular)과 뇌혈관(cerebrovascular) 질환이나 장애의 치료 및/또는 예방에서 P2Y12 수용체 길항물질(receptor antagonist)로서 이들의 용도에 관계한다.

Description

포스폰산 유도체 및 Ｐ2Ｙ12 수용체 길항물질로서 이들의 용도{PHOSPHONIC ACID DERIVATES AND THEIR USE AS P2Y12 RECEPTOR ANTAGONISTS}
본 발명의 기술분야
본 발명은 특정의 포스폰산 유도체 및 인간과 다른 포유동물에서 혈전증(thrombosis)을 비롯한, 혈소판 응집(platelet aggregation)과 연관된 말초 혈관(peripheral vascular), 내장 혈관(visceral vascular), 간혈관(hepatic vascular), 신혈관(renal vascular), 심혈관(cardiovascular)과 뇌혈관(cerebrovascular) 질환이나 장애의 치료 및/또는 예방에서 P2Y12 수용체 길항물질(receptor antagonist)로서 이들의 용도에 관계한다.
지혈(haemostasis)은 혈관계(vascular system)에서 혈액의 유동성(fluidity)을 유지하면서 고형 응혈(solid blood clot)의 신속한 형성으로 혈관 손상(blood vessel injury) 이후 과도한 혈액 손실을 예방하는 자연적 균형(natural balance)을 지칭한다. 혈관 손상후, 혈관의 수축과 혈소판 유착(platelet adhesion)이 진행되고, 그 직후에 혈소판의 응집, 응고 캐스케이드(coagulation cascade)의 활성화와 최종적으로, 섬유소 용해계(fibrinolytic system)의 활성화가 진행된다. 지혈 비정상(haemostatic abnormality)은 치명적인 과도한 출혈(bleeding) 또는 혈전증(thrombosis)을 유발할 수 있다.
상이한 작용 기전(mechanisms of action)에 기초한 일련의 항혈소판제(antiplatelet agent)가 과거 수년 동안 개발되었다. 항혈소판 치료에서 가장 폭넓게 이용되는 작용제는 아스피린(aspirin)인데, 이는 시클로옥시게나제(cyclooxygenase)-1을 비가역적으로 저해하고, 따라서 트롬복산 경로(thromboxane pathway)에 영향을 준다. 최적으로 효과적인 것은 아니지만, 아스피린 치료는 새로운 치료제가 비교되고 판단되는 표준 요법(standard therapy)이다.
다른 약제, 예를 들면, 포스포디에스테라아제 저해물질(phosphodiesterase inhibitor) 디피리다몰(dipyridamole)과 실로스타졸(cilostazol), 그리고 비타민 K 길항물질(와파린(warfarin))이 시판되고 있긴 하지만 이들 약물에서 바람직한 특징만 관찰되는 것은 아니다. 혈소판 응집을 차단하는 정맥내 적용가능한 3가지 강력한 GPIIb/IIIa 수용체 길항물질(압식시맙(abciximab), 엡티피바타이드(eptifibatide), 티로피반(tirofiban))이 시판되고 있다. 이들 이외에, 일부 경구 활성 GPIIb/IIIa 길항물질(가령, 시브라피반(sibrafiban), 세밀로피반(xemilofiban) 또는 오르보피반(orbofiban))은 현재까지 임상적 개발에서 성공적이지 못하였다.
아데노신 5'-디포스페이트(adenosine 5'-diphosphate, ADP)는 혈소판 활성화와 응집에서 핵심 매개인자이고, 2가지 혈소판 ADP 수용체 P2Y1과 P2Y12를 간섭한다.
혈소판 ADP 수용체의 길항물질은 혈소판 응집의 저해와 항혈전 활성(antithrombotic activity)을 나타내는 것으로 밝혀졌다. 현재까지 알려진 가장 효과적인 길항물질은 티에노피리딘 티클로피딘(thienopyridines ticlopidine), 클로피도그렐(clopidogrel)과 CS-747인데, 이들은 항혈전제(antithrombotic agent)로서 임상적으로 이용되고 있다. 이들 약물은 그들의 반응성 대사물질(reactive metabolite)을 통하여, ADP 수용체 아형 P2Y12를 비가역적으로 차단하는 것으로 밝혀졌다.
일부 P2Y12 길항물질, 예를 들면, AR-C69931MX(Cangrelor) 또는 AZD6140은 II기 임상 연구 중에 있다. 이들 저해물질은 선별적 혈소판 ADP 수용체 길항물질인데, 이들은 ADP-의존성 혈소판 응집을 저해하고, 생체내에서 효과적이다.
피페라지노-카르보닐메틸아미노카르보닐-나프틸 또는 -퀴놀릴 유도체는 WO 02/098856과 WO 2004/052366에서 ADP 수용체 길항물질로서 기술되었다.
WO 2006/114774에서는 P2Y12 수용체 길항물질로서 2-페닐-4-(카르보닐메틸아미노카르보닐)-피리미딘 유도체를 기술한다. 하지만, 이들 화합물은 임의의 포스폰산 또는 포스포네이트 모티프를 보유하지 않는다.
본 발명에 관한 상세한 설명:
본 발명자들은 본 발명에 따른 포스폰산 유도체가 당업자에게 이전에 공지된 상응하는 카르복실산 유도체와 비교하여, 현저하게 향상된 생물학적 특성을 나타낸다는 것을 확인하였다.
본 발명의 다양한 구체예가 하기에 제시된다:
1) 먼저, 본 발명은 화학식 I의 화합물 및 이들 화합물의 염(특히, 제약학적으로 허용되는 염)에 관계한다:
화학식 I
Figure 112010035189450-pct00001
여기서
R1은 페닐이고, 여기서 상기 페닐은 치환되지 않거나, 또는 할로겐, 메틸, 메톡시, 트리플루오르메틸과 트리플루오르메톡시로 구성된 군에서 각각 독립적으로 선택되는 치환기에 의해 1회 내지 3회 치환되고(바람직하게는, 치환되지 않거나, 또는 1회 또는 2회 치환되고, 더욱 바람직하게는 치환되지 않거나, 또는 1회 치환되고, 가장 바람직하게는 치환되지 않고);
W는 단일 결합이고, R2는 알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고; 또는
W는 -O-이고, R2는 알킬, 시클로알킬, 히드록시알킬 또는 헤테로시클릴이고; 또는
W는 -NR3-이고, R2는 알킬, 알콕시카르보닐알킬, 카르복시알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 헤테로시클릴, 시클로알킬, 아릴 또는 아르알킬이고, R3은 수소 또는 알킬이고; 또는
W는 -NR3-이고, R2와 R3은 그들이 부착된 질소와 함께, 4 내지 7원의 헤테로환형 고리를 형성하고, 여기서 상기 헤테로환형 고리를 완성하기 위하여 요구되는 구성원은 -CH2-, -CHRx-, -O-, -S-, -CO-와 NRy-에서 각각 독립적으로 선택되고, 하지만 상기 헤테로환형 고리는 -CHRx-, -O-, S-, -CO-와 -NRy-로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 구성원을 보유하지 않고, Rx는 히드록시, 히드록시메틸, 알콕시메틸 또는 알콕시이고, Ry는 수소 또는 알킬이고; 또는
W는 -NR3-이고, R2와 R3은 그들이 부착된 질소와 함께, 이미다졸릴, 피라졸릴, 1,2,3-트리아졸릴 또는 1,2,4-트리아졸릴 고리를 형성하고, 상기 고리는 알킬 기(특히, 메틸 기)에 의해 치환될 수 있고;
Ra는 수소 또는 메틸이고;
Rb는 수소 또는 메틸이고;
R4는 알콕시이고;
n은 0, 1, 2 또는 3이고, V는 단일 결합이고, m은 0이고; 또는
n은 0 또는 1이고, V는 페닐이고, m은 0이고; 또는
n은 1이고, V는 페닐이고, m은 1이고;
R5와 R8은 동일하고, 각각 히드록시, 치환되지 않은 페닐옥시, 치환되지 않은 벤질옥시, -O-(CHR6)-O-C(=O)-R7 기, -O-(CHR6)-O-C(=O)-O-R7 기, -O-(CHR6)-C(=O)-O-R9 기, -NH-(CHR10)-C(=O)-O-R9 기 또는 -NH-C(CH3)2-C(=O)-O-R9 기이고; 또는
R5는 히드록시 또는 치환되지 않은 페닐옥시이고, R8은 -O-(CH2)-O-C(=O)-R9 또는 -NH-CH(CH3)-C(=O)-O-R9 기이고; 또는
P(O)R5R8은 아래의 구조에서 선택되는 기이고:
Figure 112010035189450-pct00002
Figure 112010035189450-pct00003
Figure 112010035189450-pct00004
여기서 화살표는 화학식 I의 화합물의 나머지 부분에 부착점을 표시하고;
q는 1 또는 2이고;
R6은 수소 또는 (C1-C3)알킬이고;
R7은 (C1-C4)알킬 또는 치환되지 않은 (C3-C6)시클로알킬이고;
R9는 (C1-C4)알킬이고;
R10은 수소, (C1-C4)알킬, 치환되지 않은 페닐 또는 치환되지 않은 벤질이고;
R11은 수소, (C1-C4)알킬 또는 (C1-C4)알콕시이다.
화학식 I의 화합물은 하나이상의 입체생성 중심(stereogenic center) 또는 비대칭 중심(asymmetric center), 예를 들면, 하나이상의 비대칭 탄소 원자를 보유한다. 따라서 화학식 I의 화합물은 입체이성질체의 혼합물, 또는 바람직하게는, 순수한 입체이성질체로서 존재한다. 입체이성질체의 혼합물은 당업자에게 공지된 방식으로 분리될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 P2Y12 수용체 길항물질(receptor antagonist)이다. 따라서 이들은 요법(복합 요법(combination therapy) 포함)에 유용한데, 여기서 이들은 혈소판 활성화(activation), 응집(aggregation)과 탈과립(degranulation)의 저해물질(inhibitor)로서, 혈소판 세분(disaggregation)의 촉진물질(promoter)로서, 또는 항혈전제(anti-thrombotic agent)로서 폭넓게 이용될 수 있다.
아래의 단락에서는 본 발명에 따른 화합물에서 다양한 화학적 모이어티(chemical moiety)의 정의를 제공한다. 이들 정의는 달리 명시된 정의가 더욱 넓은 또는 더욱 좁은 정의를 제공하지 않으면, 명세서와 특허청구범위 전반에서 균일하게 적용된다.
본 명세서에서, “할로겐”은 플루오르, 클로르, 브롬 또는 요오드, 바람직하게는, 플로오르, 클로르 또는 브롬, 더욱 바람직하게는, 플루오르를 지칭한다.
본 명세서에서, “알킬”은 단독으로 또는 임의의 조합으로, 1개 내지 7개의 탄소 원자(가령, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec -부틸, tert-부틸, n-펜틸, 네오펜틸, 이소-펜틸, n-헥실, 이소-헥실, n-헵틸 또는 이소-헵틸), 바람직하게는, 1개 내지 4개의 탄소 원자를 보유하는 포화된 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기를 지칭한다. 용어 “(Cx-Cy)알킬”(x와 y는 정수)은 x개 내지 y개 탄소 원자를 보유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기를 지칭한다.
본 명세서에서, “알콕시”는 단독으로 또는 임의의 조합으로, 1개 내지 6개의 탄소 원자(가령, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소-프로폭시, n-부톡시, 이소-부톡시, sec -부톡시, tert -부톡시, n-펜톡시, 네오펜틸옥시, 이소-펜틸옥시, n-헥실옥시 또는 이소-헥실옥시), 바람직하게는, 1개 내지 4개의 탄소 원자를 보유하는 포화된 직쇄 또는 분지쇄 알콕시 기를 지칭한다. 바람직한 알콕시 기의 대표적인 실례에는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소-프로폭시, n-부톡시, 이소-부톡시, sec-부톡시와 tert -부톡시가 포함된다. 용어 “(Cx-Cy)알콕시”(x와 y는 정수)는 x개 내지 y개 탄소 원자를 보유하는 직쇄 또는 분지쇄 알콕시 기를 지칭한다.
본 명세서에서, “히드록시알킬”은 하나의 수소 원자가 히드록시(즉, -OH) 기로 치환된, 앞서 정의된 바와 같은 알킬 기를 지칭한다. 히드록시알킬 기의 실례에는 히드록시메틸, 2-히드록시-에틸, 2-히드록시-프로필, 2-히드록시-1-메틸-에틸, 2-히드록시-1,1-디메틸-에틸, 1-히드록시-프로필, 3-히드록시-프로필, 1-히드록시-부틸, 3-히드록시-부틸, 4-히드록시-부틸, 3-히드록시-펜틸과 3-히드록시-3-메틸-부틸(바람직하게는, 히드록시메틸, 2-히드록시-에틸 및 3-히드록시-부틸)이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다.
본 명세서에서, “알콕시알킬”은 하나의 수소 원자가 아래에 정의된 바와 같은 알콕시 기에 의해 치환된, 앞서 정의된 바와 같은 알킬 기를 지칭한다. 알콕시알킬 기의 실례에는 3-메톡시-프로필, 메톡시메틸과 2-메톡시-에틸(그 중에서 특히, 메톡시메틸과 2-메톡시-에틸)이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다. 유사하게, 용어 “알콕시메틸”은 예로써, 메톡시메틸 또는 2-메톡시-에틸을 의미한다.
본 명세서에서, “시클로알킬”은 단독으로 또는 임의의 조합으로, 히드록시, 히드록시메틸, 알콕시메틸(바람직하게는, 메톡시메틸 또는 에톡시메틸, 더욱 바람직하게는, 메톡시메틸) 또는 알콕시(바람직하게는, 메톡시 또는 에톡시, 더욱 바람직하게는, 메톡시)에 의해 1회 치환되거나, 또는 치환되지 않은 3개 내지 7개의 탄소 원자를 보유하는 포화된 환형 탄화수소 모이어티를 지칭한다. 시클로알킬의 대표적인 실례에는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 4-히드록시-시클로헥실, 2-히드록시-시클로헥실, 2-히드록시메틸-시클로프로필과 2-메톡시메틸-시클로프로필(특히, 시클로프로필, 2-히드록시메틸-시클로프로필과 2-메톡시메틸-시클로프로필)이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다.
용어 “알콕시카르보닐알킬”은 자체적으로 앞서 정의된 바와 같은 알콕시에 의해 치환된 알콕시카르보닐 기, 다시 말하면, -C(=O)- 기에 의해 하나의 수소 원자가 치환된 앞서 정의된 바와 같은 알킬 기를 지칭한다. 알콕시카르보닐알킬 기의 대표적인 실례에는 2-에톡시카르보닐-에틸과 2-메톡시카르보닐-에틸이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다.
용어 “카르복시알킬”은 하나의 수소 원자가 카르복시 기(즉, -COOH 기)에 의해 치환된 앞서 정의된 바와 같은 알킬 기를 지칭한다. 카르복실알킬 기의 대표적인 실례에는 2-카르복시-에틸과 3-카르복시-프로필이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다.
용어 “아릴”은 6개 내지 14개의 탄소 고리-원자, 바람직하게는, 6개 내지 10개의 탄소 고리-원자를 보유하는 1개, 2개 또는 3개의 고리를 갖는 방향족 환형 기, 예를 들면, 페닐 또는 나프틸 기(그 중에서 특히, 페닐 기)를 지칭한다. 본 명세서에서 정의된 바와 같은 임의의 아릴 기(특히, 임의의 페닐 기)는 치환되지 않거나, 또는 1개, 2개 또는 그 이상의 치환기(바람직하게는, 1개 내지 3개의 치환기, 더욱 바람직하게는, 1개 또는 2개의 치환기, 그 중에서 특히, 1개의 치환기)로 치환될 수 있는데, 이들 치환기는 각각 독립적으로, 할로겐, 알킬과 알콕시로 구성된 군에서 선택된다. 아릴 기의 특정 실례는 페닐, 2-플루오르페닐, 3-플루오르페닐, 4-플루오르페닐, 2-클로로페닐, 3-클로로페닐, 4-클로로페닐, 2-메톡시페닐, 3-메톡시페닐, 4-메톡시페닐, 2-메틸페닐, 3-메틸페닐, 4-메틸페닐, 2,4-디플루오르페닐, 3,4-디플루오르페닐, 2,4-디메톡시페닐과 2,4-디메틸페닐(바람직하게는, 페닐과 4-메톡시페닐)이다.
본 명세서에서, 용어 “아르알킬”은 단독으로 또는 임의의 조합으로, 알킬 기를 통하여 부모 분자 모이어티(parent molecular moiety)에 부가된 아릴 기를 지칭하는데, 여기서 아릴 기는 치환되지 않거나, 또는 할로겐, 알킬과 알콕시로 구성된 군에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있다. 아르알킬의 대표적인 실례에는 벤질, 2-페닐에틸, 3-페닐프로필과 2-나프트-2-일에틸이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다. 바람직한 아르알킬 기는 페닐알킬 기이다.
본 명세서에서, 용어 “페닐알킬”은 단독으로 또는 임의의 조합으로, 알킬 기를 통하여 부모 분자 모이어티에 부가된 치환되지 않은 페닐 기를 지칭한다. 페닐알킬 기의 대표적인 실례에는 벤질, 2-페닐에틸과 3-페닐프로필이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다. 바람직하게는, 벤질이다.
본 명세서에서, 용어 “헤테로아릴”은 단독으로 또는 임의의 조합으로, 최대 14개의 고리 원자를 보유하는 단일-, 이중- 또는 삼중환형 방향족 고리 시스템을 지칭하는데, 여기서 최소한 하나의 고리는 질소, 산소와 황으로 구성된 군에서 독립적으로 선택되는 최소한 하나의 헤테로원자를 보유한다; 이에 더하여, 용어 “헤테로아릴”은 또한, 1-옥시-피리디닐 기를 지칭한다. 헤테로아릴 기는 치환되지 않거나, 또는 할로겐, 알킬, 알콕시, 트리플루오르메틸과 트리플루오르메톡시로 구성된 군에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의치환기(바람직하게는, 1개 내지 2개의 치환기, 더욱 바람직하게는, 1개의치환기)로 치환될 수 있다. 헤테로아릴 기의 대표적인 실례에는 티에닐, 푸라닐, 피롤릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 피리디닐, 1-옥시-4-피리디닐, 1-옥시-3-피리디닐, 1-옥시-2-피리디닐, 피리미디닐, 퀴놀리닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티에닐, 벤족사졸릴, 벤조푸라닐, 인돌릴, 카르바졸릴, 페노티아지닐과 페녹사지닐(바람직하게는, 티에닐, 피라졸릴과 4-메틸-피라졸릴)이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다.
본 명세서에서, 용어 “단일환형 헤테로아릴”은 5개 또는 6개의 고리 원자를 보유하는 단일환형 방향족 고리 시스템을 지칭하는데, 이들 원자 중에서 1개 또는 2개는 O, N 또는 S에서 선택되는 헤테로원자이다. 이러한 단일환형 헤테로아릴 기는 치환되지 않거나, 또는 할로겐, 알킬, 알콕시, 트리플루오르메틸과 트리플루오르메톡시로 구성된 군에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 2개의치환기(바람직하게는, 1개의치환기)로 치환될 수 있다. 단일환형 헤테로아릴 기의 대표적인 실례에는 티에닐, 푸라닐, 피롤릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 피리디닐과 피리미디닐이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다.
본 명세서에서, 용어 “헤테로시클릴”은 단독으로 또는 임의의 조합으로, 질소, 산소 또는 황에서 선택되는 1개 내지 2개의 헤테로원자를 보유하는 3개 내지 7개 고리 구성원의 치환되지 않은 포화된 단일환형 모이어티를 지칭하지만, (i) 헤테로시클릴 기는 질소 원자에 의해 분자의 나머지 부분에 부착되지 않고, (ii) 3개 또는 4개 고리 구성원의 헤테로시클릴 기는 질소 원자인 단지 하나의 헤테로원자를 보유하고, (iii) 헤테로시클릴 기는 2개의 황 원자를 보유하지 않는 것으로 간주된다. 헤테로시클릴 기의 황 원자는 산화된 형태(oxidised form), 다시 말하면, 술폭시드(sulfoxide) 또는 술포닐(sulfonyl)로 존재할 수 있다. 헤테로시클릴 기의 대표적인 실례에는 아제티디닐, 피롤리디닐, 테트라히드로푸라닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐과 티오모르폴리닐(바람직하게는, 테트라히드로푸란-3-일)이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다.
본 특허 출원에서, 가변적으로 부착된 결합이 치환기 또는 기(基)에 이용될 수 있다. 이런 경우에, 치환기 또는 기는 가변적으로 부착된 결합이 이끌리는 결합에 의해 연결된 어느 한쪽 원자에 부착되는 것으로 의도된다. 가령, 아래에 도시된 화합물은 2-메틸-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르 또는 3-메틸-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르이다:
Figure 112010035189450-pct00005

이들 이외에, 아래의 단락에서는 다양한 다른 용어의 정의를 제공한다. 이들 정의는 달리 명시된 정의가 더욱 넓은 또는 더욱 좁은 정의를 제공하지 않으면, 명세서와 특허청구범위 전반에서 균일하게 적용된다.
“제약학적으로 허용되는 염”은 비-독성의 무기 또는 유기 산 및/또는 염기 부가염(addition salt)을 지칭한다. "Salt selection for basic drugs", Int . J. Pharm . (1986), 33, 201-217을 참조할 수 있다.
본 명세서에서, 용어 “실온”은 25℃의 온도를 지칭한다.
온도와 관련하여 이용되지 않으면, 수치(numerical value) “X”에 앞에 놓인 “대략”은 본 명세서에서, X - X의 10% 내지 X + X의 10% 범위의 간격(interval), 바람직하게는, X - X의 5% 내지 X + X의 5% 범위의 간격을 지칭한다. 온도의 특정 사례에서, 온도 “Y” 앞에 놓인 “대략”은 본 명세서에서, 온도 Y - 10℃ 내지 Y + 10℃ 범위의 간격, 바람직하게는, 온도 Y - 5℃ 내지 Y + 5℃ 범위의 간격을 지칭한다.
2) 특히, 본 발명은 화학식 ICE의 화합물인 화학식 I의 화합물 및 이들 화합물의 염(특히, 제약학적으로 허용되는 염)에 관계한다:
화학식 I CE
Figure 112010035189450-pct00006

여기서
R1은 페닐이고, 여기서 상기 페닐은 치환되지 않거나, 또는 할로겐, 메틸 또는 트리플루오르메틸로 단일 치환되고;
W는 단일 결합이고, R2는 알킬, 히드록시알킬(그 중에서 특히, 3-히드록시-부틸), 알콕시알킬(그 중에서 특히, 3-메톡시-프로필), 히드록시메틸 또는 알콕시메틸(바람직하게는, 메톡시메틸 또는 에톡시메틸, 더욱 바람직하게는 메톡시메틸)에 의해 1회 치환될 수 있는 3개 내지 7개의 탄소 원자(바람직하게는, 3개 내지 6개, 더욱 바람직하게는 3개 내지 5개의 탄소 원자, 가장 바람직하게는 3개의 탄소 원자)의 시클로알킬 기, 치환되지 않거나, 또는 알콕시로 단일 치환된 페닐 기, 또는 치환되지 않은 단일환형 헤테로아릴 기이고; 또는
W는 -O-이고, R2는 알킬(그 중에서 특히, 메틸), 시클로알킬(그 중에서 특히, 시클로펜틸), 히드록시알킬(그 중에서 특히, 2-히드록시에틸) 또는 헤테로시클릴(그 중에서 특히, 테트라히드로푸란-3-일)이고; 또는
W는 -NR3-이고, R2는 알킬, 알콕시카르보닐알킬[그 중에서 특히, 2-(에톡시카르보닐)-에틸], 카르복시알킬(그 중에서 특히, 2-카르복시-에틸), 히드록시알킬(그 중에서 특히, 2-히드록시-에틸), 알콕시알킬, 헤테로시클릴(그 중에서 특히, 테트라히드로푸란-3-일), 시클로알킬(그 중에서 특히, 시클로프로필), 페닐 또는 페닐알킬(그 중에서 특히, 벤질)이고, R3은 수소 또는 알킬(그 중에서 특히, 메틸)이고; 또는
W는 -NR3-이고, R2와 R3은 그들이 부착된 질소와 함께, 4 내지 7원(바람직하게는, 4 내지 6원)의 헤테로환형 고리를 형성하고, 여기서 상기 헤테로환형 고리를 완성하기 위하여 요구되는 구성원은 -CH2-, -CHRx-, -O-와 NRy-로 구성된 군에서 각각 독립적으로 선택되고, 하지만 상기 헤테로환형 고리는 -CHRx-, -O-와 -NRy-로 구성된 군에서 하나 이상의 구성원을 보유하지 않고, Rx는 히드록시, 히드록시메틸, 알콕시메틸(그 중에서 특히, 메톡시메틸) 또는 알콕시(그 중에서 특히, 메톡시)이고, Ry는 알킬(특히, 메틸)이고; 또는
W는 -NR3-이고, R2와 R3은 그들이 부착된 질소와 함께, 치환되지 않거나, 또는 알킬 기(특히, 메틸 기)에 의해 단일 치환되는 피라졸릴 고리를 형성하고;
Ra는 수소 또는 메틸이고;
R4는 알콕시(바람직하게는, 에톡시 또는 n-부톡시)이고;
n은 0, 1, 2 또는 3이고, V는 단일 결합이고, m은 0이고; 또는
n은 0 또는 1이고, V는 페닐이고, m은 0이고; 또는
n은 1이고, V는 페닐이고, m은 1이고;
R5와 R8은 동일하고, 각각 히드록시, 치환되지 않은 페닐옥시, 치환되지 않은 벤질옥시, -O-(CHR6)-O-C(=O)-R7 기, -O-(CHR6)-O-C(=O)-O-R7 기, -O-(CHR6)-C(=O)-O-R9 기, -NH-(CHR10)-C(=O)-O-R9 기 또는 -NH-C(CH3)2-C(=O)-O-R9 기이고; 또는
R5는 히드록시이고, R8은 -O-(CH2)-O-C(=O)-R9이고; 또는
R5는 치환되지 않은 페닐옥시이고, R8은 -NH-CH(CH3)-C(=O)-O-R9 기이고; 또는
P(O)R5R8은 아래의 구조에서 선택되는 기이고:
Figure 112010035189450-pct00007
Figure 112010035189450-pct00008
Figure 112010035189450-pct00009
여기서 화살표는 화학식 ICE의 화합물의 나머지 부분에 부착점을 표시하고;
q는 2이고;
R6은 수소 또는 (C1-C3)알킬(바람직하게는, 수소 또는 메틸)이고;
R7은 (C1-C4)알킬 또는 치환되지 않은 (C3-C6)시클로알킬이고;
R9는 (C1-C4)알킬이고;
R10은 수소, (C1-C4)알킬, 치환되지 않은 페닐 또는 치환되지 않은 벤질이고;
R11은 수소, (C1-C4)알킬 또는 (C1-C4)알콕시이다.
3) 바람직한 구체예에 따라서, 본 발명은 화학식 IP의 화합물인 화학식 I의 화합물 및 이들 화합물의 염(특히, 제약학적으로 허용되는 염)에 관계한다:
화학식 I P
Figure 112010035189450-pct00010

여기서
R1은 할로겐, 메틸, 메톡시, 트리플루오르메틸과 트리플루오르메톡시로 구성된 군에서 각각 독립적으로 선택되는 치환기에 의해 선택적으로 1회 내지 3회 치환된(바람직하게는, 선택적으로 1회 또는 2회 치환된, 더욱 바람직하게는 선택적으로 1회 치환된) 페닐이고;
W는 단일 결합이고, R2는 알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고; 또는
W는 -O-이고, R2는 알킬 또는 헤테로시클릴이고; 또는
W는 -NR3-이고, R2는 알킬, 알콕시카르보닐알킬, 카르복시알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 헤테로시클릴, 시클로알킬, 아릴 또는 아르알킬이고, R3은 수소 또는 알킬이고; 또는
W는 -NR3-이고, R2와 R3은 그들이 부착된 질소와 함께, 4 내지 7원의 헤테로환형 고리를 형성하고, 여기서 상기 헤테로환형 고리를 완성하기 위하여 요구되는 구성원은 -CH2-, -CHRx-, -O-, -S-, -CO-와 NRy-에서 각각 독립적으로 선택되고, 하지만 상기 헤테로환형 고리는 -CHRx-, -O-, S-, -CO-와 -NRy-로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 구성원을 보유하지 않고, Rx는 히드록시, 히드록시메틸, 알콕시메틸 또는 알콕시이고, Ry는 수소 또는 알킬이고; 또는
W는 -NR3-이고, R2와 R3은 그들이 부착된 질소와 함께, 이미다졸릴, 피라졸릴, 1,2,3-트리아졸릴 또는 1,2,4-트리아졸릴 고리를 형성하고, 상기 고리는 알킬 기(특히, 메틸 기)에 의해 치환되고;
Ra는 수소 또는 메틸이고;
Rb는 수소 또는 메틸이고;
R4는 알콕시이고;
n은 0, 1 또는 2이고;
R5는 히드록시 또는 -O-(CHR6)-O-C(=O)-R7 기이고, 여기서 R6은 수소 또는 (C1-C3)알킬이고, R7은 (C1-C4)알킬이다.
4) 특히, 본 발명은 화학식 ICEP의 화합물인 화학식 IP의 화합물 및 이들 화합물의 염(특히, 제약학적으로 허용되는 염)에 관계한다:
화학식 I CEP
Figure 112010035189450-pct00011

여기서
R1은 할로겐, 메틸, 메톡시, 트리플루오르메틸과 트리플루오르메톡시로 구성된 군에서 독립적으로 선택되는 치환기에 의해 선택적으로 1회 또는 2회 치환된(바람직하게는, 할로겐, 메틸과 트리플루오르메틸로 구성된 군에서 독립적으로 선택되는 치환기에 의해 선택적으로 1회 또는 2회 치환된, 특히 할로겐, 메틸 또는 트리플루오르메틸에 의해 선택적으로 1회 치환된) 페닐이고;
W는 단일 결합이고, R2는 알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 시클로알킬, 알콕시에 의해 선택적으로 1회 치환된 페닐 기, 또는 치환되지 않은 단일환형 헤테로아릴 기이고; 또는
W는 -O-이고, R2는 알킬(그 중에서 특히, 메틸) 또는 헤테로시클릴(그 중에서 특히, 테트라히드로푸란-3-일)이고; 또는
W는 -NR3-이고, R2는 알킬, 알콕시카르보닐알킬, 카르복시알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 헤테로시클릴, 페닐 또는 페닐알킬, 또는 히드록시메틸 또는 알콕시메틸(바람직하게는, 메톡시메틸 또는 에톡시메틸, 더욱 바람직하게는 메톡시메틸)에 의해 1회 치환될 수 있는 3개 내지 7개의 탄소 원자(바람직하게는, 3개 내지 6개, 더욱 바람직하게는 3개 내지 5개의 탄소 원자)의 시클로알킬 기이고, R3은 수소 또는 알킬(그 중에서 특히, 수소 또는 메틸)이고; 또는
W는 -NR3-이고, R2와 R3은 그들이 부착된 질소와 함께, 4 내지 7원(그 중에서 특히, 5 내지 6원)의 헤테로환형 고리를 형성하고, 여기서 상기 헤테로환형 고리를 완성하기 위하여 요구되는 구성원은 -CH2-, CHRx-, -O-와 NRy-에서 각각 독립적으로 선택되고, 하지만 상기 헤테로환형 고리는 -CHRx-, -O-와 -NRy-로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 구성원을 보유하지 않고, Rx는 히드록시, 히드록시메틸 또는 알콕시(그 중에서 특히, 메톡시)이고, Ry는 알킬(특히, 메틸)이고; 또는
W는 -NR3-이고, R2와 R3은 그들이 부착된 질소와 함께, 피라졸릴 고리를 형성하고, 상기 고리는 알킬 기(특히, 메틸 기)에 의해 치환될 수 있고;
Ra는 수소 또는 메틸이고;
Rb는 수소이고;
R4는 알콕시이고;
n은 0, 1 또는 2이고;
R5는 히드록시 또는 -O-(CHR6)-O-C(=O)-R7 기이고, 여기서 R6은 수소 또는 (C1-C3)알킬이고, R7은 (C1-C4)알킬이다.
5) 바람직하게는, 상기 구체예 1) 또는 2)에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이들의 염(이들 중에서, 제약학적으로 허용되는 염이 바람직할 것이다)은 또한, 화학식 IST1의 화합물이고, 아래에 도시된 입체화학구조(stereochemistry)를 갖는다:
화학식 I ST1
Figure 112010035189450-pct00012

6) 본 발명의 다른 바람직한 구체예에 따라서, 상기 구체예 1) 또는 2)에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이들의 염(이들 중에서, 제약학적으로 허용되는 염이 바람직할 것이다)은 또한, 화학식 IST2의 화합물 (여기서, n은 1 또는 3)이고, 아래에 도시된 입체화학구조(stereochemistry)를 갖는다:
화학식 I ST2
Figure 112010035189450-pct00013

7) 본 발명의 바람직한 구체예에 따라서, 구체예 1), 2) 또는 5)에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이들의 염(이들 중에서, 제약학적으로 허용되는 염이 바람직할 것이다)은 V가 단일 결합일 것이다.
8) 본 발명의 다른 바람직한 구체예에 따라서, 구체예 1), 2) 또는 5)에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이들의 염(이들 중에서, 제약학적으로 허용되는 염이 바람직할 것이다)은 V가 페닐일 것이다.
9) 본 발명의 바람직한 구체예에 따라서, 구체예 1), 2), 5) 또는 7)에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이들의 염(이들 중에서, 제약학적으로 허용되는 염이 바람직할 것이다)은 V가 단일 결합일 때, m이 0이고 n이 1, 2 또는 3일 것이다.
10) 본 발명의 바람직한 구체예에 따라서, 구체예 1), 2), 5) 또는 8)에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이들의 염(이들 중에서, 제약학적으로 허용되는 염이 바람직할 것이다)은 V가 페닐일 때, m이 0이고 n이 0 또는 1일 것이다.
11) 본 발명의 바람직한 구체예에 따라서, 구체예 1), 2), 5) 또는 8)에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이들의 염(이들 중에서, 제약학적으로 허용되는 염이 바람직할 것이다)은 V가 페닐일 때, m이 1이고 n이 1일 것이다.
12) 본 발명의 바람직한 구체예에 따라서, 구체예 1), 2), 5), 7) 또는 9) 중의 하나에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이들의 염(이들 중에서, 제약학적으로 허용되는 염이 바람직할 것이다)은 n이 2이고 V가 단일 결합이고 m이 0일 때, R4가 (C4-C6)알콕시, 특히 선형 (C4-C6)알콕시, 그 중에서 특히 n-부톡시일 것이다.
13) 본 발명의 바람직한 구체예에 따라서, 상기 구체예 3) 또는 4)에서 정의된 바와 같은 화학식 IP의 화합물 또는 이들의 염(이들 중에서, 제약학적으로 허용되는 염이 바람직할 것이다)은 n이 2일 때, R4가 (C4-C6)알콕시, 특히 선형 (C4-C6)알콕시, 그 중에서 특히 n-부톡시일 것이다.
14) 본 발명의 특정 구체예에 따라서, 구체예 1) 내지 5), 7), 8) 또는 10) 중의 하나에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이들의 염(이들 중에서, 제약학적으로 허용되는 염이 바람직할 것이다)은 n이 0일 것이다.
15) 본 발명의 다른 특정 구체예에 따라서, 구체예 1) 내지 11) 중의 하나에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이들의 염(이들 중에서, 제약학적으로 허용되는 염이 바람직할 것이다)은 n이 1일 것이다.
16) 본 발명의 또 다른 특정 구체예에 따라서, 구체예 1) 내지 5), 7), 9) 또는 12) 내지 13) 중의 하나에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이들의 염(이들 중에서, 제약학적으로 허용되는 염이 바람직할 것이다)은 n이 2일 것이다.
17) 본 발명의 또 다른 특정 구체예에 따라서, 상기 구체예 3) 또는 4)에서 정의된 바와 같은 화학식 IP의 화합물 또는 이들의 염(이들 중에서, 제약학적으로 허용되는 염이 바람직할 것이다)은 n이 2일 것이다.
18) 본 발명의 또 다른 특정 구체예에 따라서, 구체예 1), 2), 5), 6), 7) 또는 9)에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이들의 염(이들 중에서, 제약학적으로 허용되는 염이 바람직할 것이다)은 n이 3일 것이다.
19) 바람직하게는, 상기 구체예 1) 내지 18) 중의 하나에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이들의 염(이들 중에서, 제약학적으로 허용되는 염이 바람직할 것이다)은 R4가 (C4-C6)알콕시, 특히 선형 (C4-C6)알콕시, 그 중에서 특히 n-부톡시일 것이다.
20) 바람직하게는, 상기 구체예 17)에서 정의된 바와 같은 화학식 IP의 화합물 또는 이들의 염(이들 중에서, 제약학적으로 허용되는 염이 바람직할 것이다)은 R4가 (C4-C6)알콕시, 특히 선형 (C4-C6)알콕시, 그 중에서 특히 n-부톡시일 것이다.
21) 바람직하게는, 상기 구체예 17) 또는 20)에서 정의된 바와 같은 화학식 IP의 화합물 또는 이들의 염(이들 중에서, 제약학적으로 허용되는 염이 바람직할 것이다)은 하기에 도시된 입체화학구조를 가질 것이다:
Figure 112010035189450-pct00014
22) 바람직하게는, 상기 구체예 1) 내지 21) 중의 하나에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이들의 염(이들 중에서, 제약학적으로 허용되는 염이 바람직할 것이다)은 R1이 할로겐, 메틸, 메톡시, 트리플루오르메틸 또는 트리플루오르메톡시에 의해 선택적으로 1회 치환된 페닐(특히, 할로겐, 메틸 또는 트리플루오르메틸에 의해 선택적으로 1회 치환된 페닐, 그 중에서 특히 플루오르, 메틸 또는 트리플루오르메틸에 의해 선택적으로 1회 치환된 페닐)일 것이다.
23) 더욱 바람직하게는, 상기 구체예 1) 내지 22) 중의 하나에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이들의 염(이들 중에서, 제약학적으로 허용되는 염이 바람직할 것이다)은 R1이 치환되지 않은 페닐일 것이다.
24) 본 발명의 이형에 따라서, 상기 구체예 1) 내지 23) 중의 하나에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이들의 염(이들 중에서, 제약학적으로 허용되는 염이 바람직할 것이다)은 W가 단일 결합일 것이다.
25) 바람직하게는, 상기 구체예 24)에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이들의 염(이들 중에서, 제약학적으로 허용되는 염이 바람직할 것이다)은 R2가 알킬(특히, 메틸과 이소프로필, 그 중에서 특히 메틸)이고, 히드록시알킬(특히, 3-히드록시-부틸), 알콕시알킬(특히, 3-메톡시-프로필), 시클로알킬(특히, 히드록시메틸 또는 알콕시메틸에 의해 선택적으로 1회 치환된 시클로프로필), 알콕시에 의해 선택적으로 1회 치환된 페닐 기, 또는 치환되지 않은 단일환형 헤테로아릴 기(특히, 티오펜-3-일)일 것이다.
26) 더욱 바람직하게는, 상기 구체예 25)에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이들의 염(이들 중에서, 제약학적으로 허용되는 염이 바람직할 것이다)은 R2가 히드록시알킬, 알콕시알킬 또는 시클로알킬(특히, 알콕시메틸 또는 알콕시에 의해 선택적으로 1회 치환된 시클로프로필, 그 중에서 특히 알콕시메틸에 의해 선택적으로 1회 치환된 시클로프로필)일 것이다.
27) 본 발명의 다른 이형에 따라서, 상기 구체예 1), 2), 5) 내지 12), 14) 내지 16), 18) 내지 20), 22) 또는 23) 중의 하나에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이들의 염(이들 중에서, 제약학적으로 허용되는 염이 바람직할 것이다)은 W가 -O-이고, R2가 알킬(그 중에서 특히, 메틸), 시클로알킬(그 중에서 특히, 시클로펜틸), 히드록시알킬(그 중에서 특히, 2-히드록시에틸) 또는 헤테로시클릴(그 중에서 특히, 테트라히드로푸란-3-일)일 것이다.
28) 본 발명의 다른 이형에 따라서, 상기 구체예 1) 내지 23) 중의 하나에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이들의 염(이들 중에서, 제약학적으로 허용되는 염이 바람직할 것이다)은 W가 -O-일 것이다.
29) 바람직하게는, 상기 구체예 28)에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이들의 염(이들 중에서, 제약학적으로 허용되는 염이 바람직할 것이다)은 R2가 메틸 또는 헤테로시클릴(가령, 테트라히드로푸란-3-일)이고, 특히 헤테로시클릴(그 중에서 특히, 테트라히드로푸란-3-일)이다.
30) 본 발명의 추가적인 이형(variant)에 따라서, 상기 구체예 1), 3) 또는 5) 내지 23) 중의 하나에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이들의 염(이들 중에서, 제약학적으로 허용되는 염이 바람직할 것이다)은 W가 -NR3-이고, R2가 알킬, 알콕시카르보닐알킬, 카르복시알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 헤테로시클릴, 시클로알킬, 아릴 또는 아르알킬이고, R3이 수소 또는 알킬이고; 또는 W가 -NR3-이고, R2와 R3이 그들이 부착된 질소와 함께, 4 내지 7원의 헤테로환형 고리를 형성하고, 여기서 상기 헤테로환형 고리를 완성하기 위하여 요구되는 구성원이 -CH2-, -CHRx-, -O-, -S-, -CO-와 NRy-에서 각각 독립적으로 선택되고, 하지만 상기 헤테로환형 고리가 -CHRx-, -O-, S-, -CO-와 -NRy-로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 구성원을 보유하지 않고, Rx가 히드록시, 히드록시메틸, 알콕시메틸 또는 알콕시이고, Ry가 수소 또는 알킬이고; 또는 W가 -NR3-이고, R2와 R3이 그들이 부착된 질소와 함께, 이미다졸릴, 피라졸릴, 1,2,3-트리아졸릴 또는 1,2,4-트리아졸릴 고리를 형성하고, 상기 고리가 알킬 기(특히, 메틸 기)에 의해 치환될 수 있을 것이다.
31) 본 발명의 추가적인 이형에 따라서, 상기 구체예 1) 내지 3) 또는 5) 내지 23) 중의 하나에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이들의 염(이들 중에서, 제약학적으로 허용되는 염이 바람직할 것이다)은 W가 -NR3-이고, R2가 알킬, 알콕시카르보닐알킬, 카르복시알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 헤테로시클릴, 시클로알킬, 페닐 또는 페닐알킬이고, R3이 수소 또는 알킬이고; 또는 W가 -NR3-이고, R2와 R3이 그들이 부착된 질소와 함께, 4 내지 7원(바람직하게는, 4 내지 6원)의 헤테로환형 고리를 형성하고, 여기서 상기 헤테로환형 고리를 완성하기 위하여 요구되는 구성원이 -CH2-, -CHRx-, -O-와 NRy-에서 각각 독립적으로 선택되고, 하지만 상기 헤테로환형 고리가 -CHRx-, -O-와 -NRy-로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 구성원을 보유하지 않고, Rx가 히드록시, 히드록시메틸, 알콕시메틸 또는 알콕시(그 중에서 특히, 메톡시)이고, Ry가 알킬(특히, 메틸)이고; 또는 W가 -NR3-이고, R2와 R3이 그들이 부착된 질소와 함께, 피라졸릴 고리를 형성하고, 상기 고리가 치환되지 않거나, 또는 알킬 기(특히, 메틸 기)에 의해 단일 치환될 수 있을 것이다.
32) 상기 이형의 하위형(subvariant)에 따라서, 상기 구체예 30)에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이들의 염(이들 중에서, 제약학적으로 허용되는 염이 바람직할 것이다)은 W가 -NR3-이고, R2가 알킬, 알콕시카르보닐알킬, 카르복시알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 헤테로시클릴, 시클로알킬, 아릴 또는 아르알킬이고, R3이 수소 또는 알킬(그 중에서 특히, 수소 또는 메틸)일 것이다.
33) 바람직하게는, 상기 구체예 31) 또는 32)에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이들의 염(이들 중에서, 제약학적으로 허용되는 염이 바람직할 것이다)은 W가 -NR3-이고, R2가 알킬, 알콕시카르보닐알킬, 카르복시알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 헤테로시클릴, 시클로알킬 또는 페닐알킬이고, R3이 수소 또는 알킬(그 중에서 특히, 수소 또는 메틸)일 것이다.
34) 더욱 바람직하게는, 상기 구체예 31) 또는 32)에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이들의 염(이들 중에서, 제약학적으로 허용되는 염이 바람직할 것이다)은 W가 -NR3-이고, R2가 (C1-C4)알킬, (C1-C2)알콕시-카르보닐-(C1-C4)알킬, 카르복시-(C1-C4)알킬, (C1-C4)히드록시알킬, (C1-C2)알콕시-(C1-C4)알킬, 헤테로시클릴, 시클로알킬 또는 페닐알킬(특히, 메틸, 에틸, 이소-프로필, 2-에톡시카르보닐-에틸, 2-카르복시-에틸, 2-히드록시에틸, 2-메톡시-에틸, 테트라히드로푸란-3-일, 시클로프로필 또는 벤질)이고, R3이 수소 또는 메틸(그 중에서 특히, 수소)이다.
35) 상기 이형의 다른 하위형에 따라서, 상기 구체예 30)에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이들의 염(이들 중에서, 제약학적으로 허용되는 염이 바람직할 것이다)은 W가 -NR3-이고, R2와 R3이 그들이 부착된 질소와 함께, 4 내지 7원의 헤테로환형 고리를 형성하고, 여기서 상기 헤테로환형 고리를 완성하기 위하여 요구되는 구성원이 -CH2-, -CHRx-, -O-, -S-, -CO-와 NRy-에서 각각 독립적으로 선택되고, 하지만 상기 헤테로환형 고리가 -CHRx-, -O-, S-, -CO-와 -NRy-로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 구성원을 보유하지 않고, Rx가 히드록시, 히드록시메틸, 알콕시메틸 또는 알콕시이고, Ry가 수소 또는 알킬(그 중에서 특히, 수소 또는 메틸)일 것이다.
36) 바람직하게는, 상기 구체예 31) 또는 35)에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이들의 염(이들 중에서, 제약학적으로 허용되는 염이 바람직할 것이다)은 W가 -NR3-이고, R2와 R3이 그들이 부착된 질소와 함께, 4 내지 7원(특히, 4 내지 6원, 그 중에서 특히 5 내지 6원)의 헤테로환형 고리를 형성하고, 여기서 상기 헤테로환형 고리를 완성하기 위하여 요구되는 구성원이 -CH2-, CHRx-, -O-와 NRy-에서 각각 독립적으로 선택되고, 하지만 상기 헤테로환형 고리가 -CHRx-, -O-와 -NRy-로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 구성원을 보유하지 않고, Rx가 히드록시, 히드록시메틸, 알콕시메틸 또는 알콕시(그 중에서 특히, 히드록시, 히드록시메틸 또는 알콕시)이고, Ry가 알킬(특히, 메틸)일 것이다.
37) 더욱 바람직하게는, 상기 구체예 31) 또는 35)에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이들의 염(이들 중에서, 제약학적으로 허용되는 염이 바람직할 것이다)은 W가 -NR3-이고, R2와 R3이 그들이 부착된 질소와 함께, 4 내지 6원(특히, 5 내지 6원)의 헤테로환형 고리를 형성하고, 여기서 상기 헤테로환형 고리를 완성하기 위하여 요구되는 구성원이 -CH2-, CHRx-, -O-와 NRy-에서 각각 독립적으로 선택되고, 하지만 상기 헤테로환형 고리가 -CHRx-, -O-와 -NRy-로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 구성원을 보유하지 않고, Rx가 히드록시, 히드록시메틸, 메톡시메틸 또는 메톡시(특히, 히드록시, 히드록시메틸 또는 메톡시)이고, Ry가 메틸일 것이다(특히, R2와 R3이 그들이 부착된 질소와 함께, 3-메톡시메틸-아제티딘-1-일, 피롤리딘-1-일, 모르폴린-4-일, 4-메틸-피페라진-1-일, 3-메톡시-피롤리딘-1-일, 3-히드록시-피롤리딘-1-일 또는 2-히드록시메틸-피페리딘-1-일을 형성하고, 그 중에서 특히 R2와 R3이 그들이 부착된 질소와 함께, 피롤리딘-1-일, 모르폴린-4-일, 4-메틸-피페라진-1-일, 3-메톡시-피롤리딘-1-일, 3-히드록시-피롤리딘-1-일 또는 2-히드록시메틸-피페리딘-1-일을 형성할 것이다).
38) 상기 이형의 또 다른 하위형에 따라서, 상기 구체예 30)에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이들의 염(이들 중에서, 제약학적으로 허용되는 염이 바람직할 것이다)은 W가 -NR3-이고, R2와 R3이 그들이 부착된 질소와 함께, 이미다졸릴, 피라졸릴, 1,2,3-트리아졸릴 또는 1,2,4-트리아졸릴 고리를 형성하고, 상기 고리가 알킬 기(특히, 메틸 기)에 의해 치환될 수 있을 것이다.
39) 바람직하게는, 상기 구체예 31) 또는 38)에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이들의 염(이들 중에서, 제약학적으로 허용되는 염이 바람직할 것이다)은 R2와 R3이 그들이 부착된 질소와 함께, 피라졸릴 고리를 형성하고, 상기 고리가 메틸 기에 의해 치환될 수 있을 것이다(특히, R2와 R3이 그들이 부착된 질소와 함께, 피라졸-1-일 또는 4-메틸-피라졸-1-일).
40) 이들 이외에, 상기 구체예 1) 내지 11), 14) 내지 18) 또는 21) 내지 39) 중의 하나에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물(이들 중에서, 제약학적으로 허용되는 염이 바람직할 것이다)은 바람직하게는, R4가 (C2-C4)알콕시, 특히 선형 (C2-C4)알콕시, 그 중에서 특히 에톡시 또는 n-부톡시일 것이다.
41) 구체예 40)의 바람직한 이형에 따라서, 화학식 I의 화합물(이들 중에서, 제약학적으로 허용되는 염이 바람직할 것이다)은 R4가 에톡시일 것이다.
42) 구체예 40)의 다른 바람직한 이형에 따라서, 상기 구체예 1) 내지 39) 중의 하나에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물(이들 중에서, 제약학적으로 허용되는 염이 바람직할 것이다)은 R4가 n-부톡시일 것이다.
43) 본 발명의 한 가지 주요 구체예는 화학식 IPD의 화합물 또는 이들 화합물의 염(특히, 제약학적으로 허용되는 염)인, 구체예 3)에서 정의된 바와 같은 화학식 IP의 화합물에 관계한다:
화학식 I PD
Figure 112010035189450-pct00015

여기서
R1은 할로겐, 메틸, 메톡시, 트리플루오르메틸과 트리플루오르메톡시로 구성된 군에서 각각 독립적으로 선택되는 치환기에 의해 선택적으로 1회 내지 3회 치환된(바람직하게는, 선택적으로 1회 또는 2회 치환된, 더욱 바람직하게는 선택적으로 1회 치환된) 페닐이고;
W는 단일 결합이고, R2는 알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고; 또는
W는 -O-이고, R2는 알킬 또는 헤테로시클릴이고; 또는
W는 -NR3-이고, R2는 알킬, 알콕시카르보닐알킬, 카르복시알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 헤테로시클릴, 시클로알킬, 아릴 또는 아르알킬이고, R3은 수소 또는 알킬이고; 또는
W는 -NR3-이고, R2와 R3은 그들이 부착된 질소와 함께, 4 내지 7원의 헤테로환형 고리를 형성하고, 여기서 상기 헤테로환형 고리를 완성하기 위하여 요구되는 구성원은 -CH2-, -CHRx-, -O-, -S-, -CO-와 NRy-에서 각각 독립적으로 선택되고, 하지만 상기 헤테로환형 고리는 -CHRx-, -O-, S-, -CO-와 -NRy-로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 구성원을 보유하지 않고, Rx는 히드록시, 히드록시메틸, 알콕시메틸 또는 알콕시이고, Ry는 수소 또는 알킬이고; 또는
W는 -NR3-이고, R2와 R3은 그들이 부착된 질소와 함께, 이미다졸릴, 피라졸릴, 1,2,3-트리아졸릴 또는 1,2,4-트리아졸릴 고리를 형성하고, 상기 고리는 알킬 기(특히, 메틸 기)에 의해 치환될 수 있고;
Ra는 수소 또는 메틸이고;
Rb는 수소 또는 메틸이고;
R4는 알콕시이고;
n은 0, 1 또는 2이다.
44) 본 발명의 다른 주요 구체예는 화학식 IP - PDG의 화합물인, 구체예 3)에서 정의된 바와 같은 화학식 IP의 화합물 및 이들 화합물의 염(특히, 제약학적으로 허용되는 염)에 관계한다:
화학식 I P - PDG
Figure 112010035189450-pct00016

여기서
R1은 할로겐, 메틸, 메톡시, 트리플루오르메틸과 트리플루오르메톡시로 구성된 군에서 각각 독립적으로 선택되는 치환기에 의해 선택적으로 1회 내지 3회 치환된(바람직하게는, 선택적으로 1회 또는 2회 치환된, 더욱 바람직하게는 선택적으로 1회 치환된) 페닐이고;
W는 단일 결합이고, R2는 알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고; 또는
W는 -O-이고, R2는 알킬 또는 헤테로시클릴이고; 또는
W는 -NR3-이고, R2는 알킬, 알콕시카르보닐알킬, 카르복시알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 헤테로시클릴, 시클로알킬, 아릴 또는 아르알킬이고, R3은 수소 또는 알킬이고; 또는
W는 -NR3-이고, R2와 R3은 그들이 부착된 질소와 함께, 4 내지 7원의 헤테로환형 고리를 형성하고, 여기서 상기 헤테로환형 고리를 완성하기 위하여 요구되는 구성원은 -CH2-, -CHRx-, -O-, -S-, -CO-와 NRy-에서 각각 독립적으로 선택되고, 하지만 상기 헤테로환형 고리는 -CHRx-, -O-, S-, -CO-와 -NRy-로 구성된 군에서 선택는 하나 이상의 구성원을 보유하지 않고, Rx는 히드록시, 히드록시메틸, 알콕시메틸 또는 알콕시이고, Ry는 수소 또는 알킬이고; 또는
W는 -NR3-이고, R2와 R3은 그들이 부착된 질소와 함께, 이미다졸릴, 피라졸릴, 1,2,3-트리아졸릴 또는 1,2,4-트리아졸릴 고리를 형성하고, 상기 고리는 알킬 기(특히, 메틸 기)에 의해 치환될 수 있고;
Ra는 수소 또는 메틸이고;
Rb는 수소 또는 메틸이고;
R4는 알콕시이고;
n은 0, 1 또는 2이고;
R5는 -O-(CHR6)-O-C(=O)-R7 기이고, 여기서 R6은 수소 또는 (C1-C3)알킬이고, R7은 (C1-C4)알킬이다.
45) 바람직하게는, 상기 구체예 44)에서 정의된 바와 같은 화학식 IP의 화합물 또는 이들의 염(이들 중에서, 제약학적으로 허용되는 염이 바람직할 것이다)은 R6이 수소일 것이다(그 중에서 특히, R5가 2,2-디메틸-프로피오닐옥시메톡시 또는 이소부티릴옥시메톡시).
46) 바람직한 구체예에 따라서, 상기 구체예 1) 내지 43) 중의 하나에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이들의 염(이들 중에서, 제약학적으로 허용되는 염이 바람직할 것이다)은 R5 및 존재하면, R8이 동일하고, 히드록시일 것이다.
47) 다른 바람직한 구체예에 따라서, 상기 구체예 1), 2), 5) 내지 12), 14) 내지 16), 18), 19) 또는 22) 내지 42) 중의 하나에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이들의 염(이들 중에서, 제약학적으로 허용되는 염이 바람직할 것이다)은 R5 및 존재하면, R8이 동일하고, 각각 치환되지 않은 페닐옥시, 치환되지 않은 벤질옥시, -O-(CHR6)-O-C(=O)-R7 기, -O-(CHR6)-O-C(=O)-O-R7 기, -O-(CHR6)-C(=O)-O-R9 기, -NH-(CHR10)-C(=O)-O-R9 기 또는 -NH-C(CH3)2-C(=O)-O-R9 기일 것이다.
48) 더욱 바람직한 구체예에 따라서, 상기 구체예 47)에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이들의 염(이들 중에서, 제약학적으로 허용되는 염이 바람직할 것이다)은 R5 및 존재하면, R8이 동일하고, -O-(CHR6)-O-C(=O)-R7(가장 바람직하게는, -O-(CH2)-O-C(=O)-R7)일 것이다.
49) 다른 바람직한 구체예에 따라서, 상기 구체예 47)에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이들의 염(이들 중에서, 제약학적으로 허용되는 염이 바람직할 것이다)은 R5 및 존재하면, R8이 동일하고, -O-(CHR6)-O-C(=O)-O-R7(가장 바람직하게는, -O-(CH2)-O-C(=O)-O-R7)일 것이다.
50) 다른 바람직한 구체예에 따라서, 상기 구체예 47)에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이들의 염(이들 중에서, 제약학적으로 허용되는 염이 바람직할 것이다)은 R5 및 존재하면, R8이 동일하고, -NH-(CHR10)-C(=O)-O-R9 또는 -NH-C(CH3)2-C(=O)-O-R9일 것이다.
51) 또 다른 바람직한 구체예에 따라서, 상기 구체예 1), 2), 5) 내지 12), 14) 내지 16), 18), 19) 또는 22) 내지 42) 중의 하나에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이들의 염(이들 중에서, 제약학적으로 허용되는 염이 바람직할 것이다)은 R5가 히드록시이고, R8이 -O-(CH2)-O-C(=O)-R9(그 중에서 특히, -O-(CH2)-O-C(=O)-CH3)일 것이다.
52) 또 다른 바람직한 구체예에 따라서, 상기 구체예 1), 2), 5) 내지 12), 14) 내지 16), 18), 19) 또는 22) 내지 42) 중의 하나에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이들의 염(이들 중에서, 제약학적으로 허용되는 염이 바람직할 것이다)은 R5가 치환되지 않은 페닐옥시이고, R8이 -NH-CH(CH3)-C(=O)-O-R9(그 중에서 특히, -NH-CH(CH3)-C(=O)-O-CH2CH3)일 것이다.
53) 또 다른 바람직한 구체예에 따라서, 상기 구체예 1), 2), 5) 내지 12), 14) 내지 16), 18), 19) 또는 22) 내지 42) 중의 하나에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이들의 염(이들 중에서, 제약학적으로 허용되는 염이 바람직할 것이다)은 P(O)R5R8이 아래의 구조에서 선택되는 기일 것이다:
Figure 112010035189450-pct00017
Figure 112010035189450-pct00018
Figure 112010035189450-pct00019
여기서 화살표는 화학식 I의 화합물의 나머지 부분에 부착점을 표시하고, q는 1 또는 2(바람직하게는, 2)이고, R9는 (C1-C4)알킬(바람직하게는, 메틸 또는 tert-부틸)이고, R11은 수소, (C1-C4)알킬 또는 (C1-C4)알콕시이다.
54) 본 발명의 다른 바람직한 구체예는 구체예 1)에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 및 이들 화합물의 염(특히, 제약학적으로 허용되는 염)에 관계하는데, 여기서
R1은 페닐이고;
W는 -NR3-이고, R2와 R3은 그들이 부착된 질소와 함께, 5원의 헤테로환형 고리를 형성하고, 여기서 상기 헤테로환형 고리를 완성하기 위하여 요구되는 구성원은 -CH2-와 -CHRx-에서 각각 독립적으로 선택되고, 하지만 상기 헤테로환형 고리는 하나 이상의 -CHRx- 기를 보유하지 않고, Rx는 알콕시이고(바람직하게는, W는 -NR3-이고, R2와 R3은 그들이 부착된 질소와 함께, 3-메톡시-피롤리딘-1-일 기를 형성학고);
Ra는 수소이고;
Rb는 수소이고;
R4는 알콕시이고;
n은 1 또는 2이고, V는 단일 결합이고, m은 0이고;
R5와 R8은 동일하고, 각각 -O-(CHR6)-O-C(=O)-R7 기, -O-(CHR6)-O-C(=O)-O-R7 기 또는 -NH-(CHR10)-C(=O)-O-R9 기이고; 또는
P(O)R5R8은 아래의 구조에서 선택되는 기이고:
Figure 112010035189450-pct00020
Figure 112010035189450-pct00021
여기서 화살표는 화학식 I의 화합물의 나머지 부분에 부착점을 표시하고;
q는 2이고;
R6은 수소이고;
R7은 (C1-C4)알킬이고;
R9는 (C1-C4)알킬이고;
R10은 수소, (C1-C4)알킬 또는 치환되지 않은 페닐이다.
55) 구체예 1) 내지 4)에서 정의된 바와 같은 아래의 화학식 I의 화합물이 특히 바람직하다:
4-((R)-2-{[6-((S)-3-메톡시-피롤리딘-1-일)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-3-포스포노-프로피오닐)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
4-((R)-2-{[6-((S)-3-메톡시-피롤리딘-1-일)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-3-포스포노-프로피오닐)-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르;
4-((S)-2-{[6-((S)-3-메톡시-피롤리딘-1-일)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-3-포스포노-프로피오닐)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
4-((S)-2-{[6-((S)-3-메톡시-피롤리딘-1-일)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-4-포스포노-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
4-((S)-2-{[6-((S)-3-메톡시-피롤리딘-1-일)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-4-포스포노-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르;
4-((S)-2-{[6-((S)-3-메톡시-피롤리딘-1-일)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-3-포스포노-프로피오닐)-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르;
4-{(S)-2-[(2-페닐-6-피라졸-1-일-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-4-포스포노-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르;
4-((S)-2-{[6-(4-메틸-피라졸-1-일)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-4-포스포노-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르;
4-[(S)-2-({2-페닐-6-[(S)-(테트라히드로-푸란-3-일)옥시]-피리미딘-4-카르보닐}-아미노)-4-포스포노-부티릴]-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르;
4-{(S)-2-[(2-페닐-6-피롤리딘-1-일-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-4-포스포노-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르;
4-{(S)-2-[(6-이소프로필아미노-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-4-포스포노-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르;
4-{(S)-2-[(6-모르폴린-4-일-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-4-포스포노-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르;
4-((S)-2-{[6-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-4-포스포노-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르;
4-{(R)-2-[(6-메틸아미노-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-3-포스포노-프로피오닐}-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르;
4-{(R)-2-[(6-디메틸아미노-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-3-포스포노-프로피오닐}-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르;
4-{(R)-2-[(6-에틸아미노-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-3-포스포노-프로피오닐}-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르;
4-{(R)-2-[(6-이소프로필아미노-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-3-포스포노-프로피오닐}-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르;
4-((S)-2-{[2-(4-플루오르-페닐)-6-((S)-3-메톡시-피롤리딘-1-일)-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-4-포스포노-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르;
4-((S)-2-{[6-((S)-3-메톡시-피롤리딘-1-일)-2-p-톨릴-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-4-포스포노-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르;
4-((S)-2-{[2-(2-플루오르-페닐)-6-((S)-3-메톡시-피롤리딘-1-일)-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-4-포스포노-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르;
4-((S)-2-{[2-(3-플루오르-페닐)-6-((S)-3-메톡시-피롤리딘-1-일)-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-4-포스포노-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르;
4-{(R)-2-[(6-메톡시-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-3-포스포노-프로피오닐}-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르;
4-{(R)-2-[(6-메틸-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-3-포스포노-프로피오닐}-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르;
4-{(R)-2-[(6-시클로프로필아미노-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-3-포스포노-프로피오닐}-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르;
4-{(R)-2-[(2-페닐-6-페닐아미노-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-3-포스포노-프로피오닐}-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르;
4-{(R)-2-[(6-벤질아미노-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-3-포스포노-프로피오닐}-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르;
4-[(R)-2-({2-페닐-6-[(R)-(테트라히드로-푸란-3-일)아미노]-피리미딘-4-카르보닐}-아미노)-3-포스포노-프로피오닐]-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르;
4-((R)-2-{[6-(3-히드록시-피롤리딘-1-일)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-3-포스포노-프로피오닐)-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르;
4-[(R)-2-({6-[(2-메톡시-에틸)-메틸-아미노]-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐}-아미노)-3-포스포노-프로피오닐]-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르;
4-((R)-2-{[6-(2-에톡시카르보닐-에틸아미노)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-3-포스포노-프로피오닐)-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르;
4-((R)-2-{[6-(2-카르복시-에틸아미노)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-3-포스포노-프로피오닐)-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르;
4-{(R)-2-[(2,6-디페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-3-포스포노-프로피오닐}-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르;
4-{(R)-2-[(2-페닐-6-티오펜-3-일-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-3-포스포노-프로피오닐}-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르;
4-((R)-2-{[6-(4-메톡시-페닐)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-3-포스포노-프로피오닐)-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르;
4-{(R)-2-[(6-시클로프로필-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-3-포스포노-프로피오닐}-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르;
4-{(R)-2-[(6-부틸-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-3-포스포노-프로피오닐}-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르;
4-[(R)-2-({2-페닐-6-[(S)-(테트라히드로-푸란-3-일)옥시]-피리미딘-4-카르보닐}-아미노)-3-포스포노-프로피오닐]-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르;
4-((R)-2-{[6-((S)-3-메톡시-피롤리딘-1-일)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-3-포스포노-프로피오닐)-2-메틸-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
4-((R)-2-{[6-((S)-3-메톡시-피롤리딘-1-일)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-4-포스포노-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
4-((R)-2-{[6-((S)-3-메톡시-피롤리딘-1-일)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-4-포스포노-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르;
4-((R)-2-{[6-((1S,2S)-2-메톡시메틸-시클로프로필)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-3-포스포노-프로피오닐)-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르;
4-((R)-2-{[6-((1S,2S)-2-히드록시메틸-시클로프로필)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-3-포스포노-프로피오닐)-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르;
4-((R)-2-{[6-(2-히드록시-에틸아미노)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-3-포스포노-프로피오닐)-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르;
4-((R)-2-{[6-(2-히드록시메틸-피페리딘-1-일)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-3-포스포노-프로피오닐)-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르;
4-((R)-2-{[6-(3-메톡시-프로필)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-3-포스포노-프로피오닐)-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르;
4-((R)-2-{[6-(3-히드록시-부틸)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-3-포스포노-프로피오닐)-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르;
4-((S)-2-{[6-((S)-3-메톡시-피롤리딘-1-일)-2-(3-트리플루오르메틸-페닐)-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-4-포스포노-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르;
4-((S)-4-[비스 -(2,2-디메틸-프로피오닐옥시메톡시)-포스포릴]-2-{[6-((S)-3-메톡시-피롤리딘-1-일)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르;
4-((S)-4-(비스 -이소부티릴옥시메톡시-포스포릴)-2-{[6-((S)-3-메톡시-피롤리딘-1-일)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르;
4-((S)-4-{비스 -[(2,2-디메틸-프로피오닐옥시)-에톡시]-포스포릴}-2-{[6-((S)-3-메톡시-피롤리딘-1-일)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르;
4-((R)-3-[비스 -(2,2-디메틸-프로피오닐옥시메톡시)-포스포릴]-2-{[6-((S)-3-메톡시-피롤리딘-1-일)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-프로피오닐)-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르;
4-((R)-3-{비스 -[1-(2,2-디메틸-프로피오닐옥시)-에톡시]-포스포릴}-2-{[6-((S)-3-메톡시-피롤리딘-1-일)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-프로피오닐)-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르;
4-((R)-3-[비스 -(1-이소부티릴옥시-에톡시)-포스포릴]-2-{[6-((S)-3-메톡시-피롤리딘-1-일)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-프로피오닐)-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르;
4-((R)-3-[비스 -(1-프로피오닐옥시-에톡시)-포스포릴]-2-{[6-((S)-3-메톡시-피롤리딘-1-일)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-프로피오닐)-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르;
4-((R)-3-(비스 -이소부티릴옥시메톡시-포스포릴)-2-{[6-((S)-3-메톡시-피롤리딘-1-일)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-프로피오닐)-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르;
4-(2-{[6-((S)-3-메톡시-피롤리딘-1-일)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-2-포스포노-아세틸)-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르; 그리고
이들의 염(특히, 제약학적으로 허용되는 염),
여기서 명시적으로 지정되지 않은, 앞서 열거된 화합물의 임의의 입체 중심(stereogenic center)은 절대 (R)- 또는 (S)-배열로 존재할 수 있다.
56) 구체예 1) 또는 2)에서 정의된 바와 같은 다른 바람직한 화학식 I의 화합물은 아래와 같이 구성된 군에서 선택된다:
4-((R)-2-{[6-(2-히드록시-에톡시)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-3-포스포노-프로피오닐)-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르;
4-((S)-2-{[6-((S)-3-메톡시-피롤리딘-1-일)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-5-포스포노-펜타노일)-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르;
4-[(S)-2-{[6-((S)-3-메톡시-피롤리딘-1-일)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-3-(4-포스포노-페닐)-프로피오닐]-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
4-[(S)-2-{[6-((S)-3-메톡시-피롤리딘-1-일)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-3-(4-포스포노-페닐)-프로피오닐]-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르;
4-[(S)-2-{[6-((S)-3-메톡시-피롤리딘-1-일)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-3-(4-포스포노메틸-페닐)-프로피오닐]-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
4-[(S)-2-{[6-((S)-3-메톡시-피롤리딘-1-일)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-3-(4-포스포노메틸-페닐)-프로피오닐]-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르;
4-((R)-2-{[6-((S)-3-메톡시-피롤리딘-1-일)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-5-포스포노-펜타노일)-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르;
4-{(R)-2-[(6-이소프로필-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-3-포스포노-프로피오닐}-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르;
4-((R)-2-{[6-(3-메톡시메틸-아제티딘-1-일)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-3-포스포노-프로피오닐)-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르;
4-{(R)-2-[(6-시클로펜틸옥시-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-3-포스포노-프로피오닐}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
4-[(S)-2-{[6-((S)-3-메톡시-피롤리딘-1-일)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-3-(4-포스포노-페닐)-프로피오닐]-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
4-[2-{[6-((S)-3-메톡시-피롤리딘-1-일)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-2-(4-포스포노-페닐)-아세틸]-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
4-[2-{[6-((S)-3-메톡시-피롤리딘-1-일)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-2-(4-포스포노-페닐)-아세틸]-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르;
4-[2-{[6-((S)-3-메톡시-피롤리딘-1-일)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-2-(3-포스포노-페닐)-아세틸]-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
4-[2-{[6-((S)-3-메톡시-피롤리딘-1-일)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-2-(3-포스포노-페닐)-아세틸]-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르;
4-[2-{[6-((S)-3-메톡시-피롤리딘-1-일)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-2-(2-포스포노-페닐)-아세틸]-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르;
4-((R)-2-{[6-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-3-포스포노-프로피오닐)-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르;
4-{(R)-2-[(6-모르폴린-4-일-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-3-포스포노-프로피오닐}-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르;
N,N’-비스-(에톡시카르보닐메틸)-3-{(S)-[6-((S)-3-메톡시-피롤리딘-1-일)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-4-옥소-4-(4-부톡시-카르보닐-피페라진-1-일)-부틸-포스폰산 디아미드;
4-((R)-3-(비스-아세톡시메톡시-포스포릴)-2-{[6-((S)-3-메톡시-피롤리딘-1-일)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-프로피오닐)-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르;
4-((R)-3-(비스-프로피오닐옥시메톡시-포스포릴)-2-{[6-((S)-3-메톡시-피롤리딘-1-일)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-프로피오닐)-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르;
4-((R)-3-(비스-부티릴옥시메톡시-포스포릴)-2-{[6-((S)-3-메톡시-피롤리딘-1-일)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-프로피오닐)-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르;
N,N’-비스-(에톡시카르보닐메틸)-2-{(R)-[6-((S)-3-메톡시-피롤리딘-1-일)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-3-옥소-3-(4-부톡시-카르보닐-피페라진-1-일)-프로필-포스폰산 디아미드;
N,N’-비스-((S)-1-에톡시카르보닐에틸)-2-{(R)-[6-((S)-3-메톡시-피롤리딘-1-일)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-3-옥소-3-(4-부톡시-카르보닐-피페라진-1-일)-프로필-포스폰산 디아미드;
N,N’-비스-(메톡시카르보닐메틸)-2-{(R)-[6-((S)-3-메톡시-피롤리딘-1-일)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-3-옥소-3-(4-부톡시-카르보닐-피페라진-1-일)-프로필-포스폰산 디아미드;
N,N’-비스-((S)-1-메톡시카르보닐-2-메틸-프로필)-2-{(R)-[6-((S)-3-메톡시-피롤리딘-1-일)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-3-옥소-3-(4-부톡시-카르보닐-피페라진-1-일)-프로필-포스폰산 디아미드;
N,N’-비스-(tert-부틸옥시카르보닐메틸)-2-{(R)-[6-((S)-3-메톡시-피롤리딘-1-일)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-3-옥소-3-(4-부톡시-카르보닐-피페라진-1-일)-프로필-포스폰산 디아미드;
N,N’-비스-((S)-1-메톡시카르보닐프로필)-2-{(R)-[6-((S)-3-메톡시-피롤리딘-1-일)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-3-옥소-3-(4-부톡시-카르보닐-피페라진-1-일)-프로필-포스폰산 디아미드;
N,N’-비스-((S)-1-메톡시카르보닐-2,2-디메틸-프로필)-2-{(R)-[6-((S)-3-메톡시-피롤리딘-1-일)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-3-옥소-3-(4-부톡시-카르보닐-피페라진-1-일)-프로필-포스폰산 디아미드;
N,N’-비스-((S)-1-tert-부틸옥시카르보닐에틸)-2-{(R)-[6-((S)-3-메톡시-피롤리딘-1-일)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-3-옥소-3-(4-부톡시-카르보닐-피페라진-1-일)-프로필-포스폰산 디아미드;
N,N’-비스-((S)-1-메톡시카르보닐-2-페닐-에틸)-2-{(R)-[6-((S)-3-메톡시-피롤리딘-1-일)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-3-옥소-3-(4-부톡시-카르보닐-피페라진-1-일)-프로필-포스폰산 디아미드;
N,N’-비스-((S)-메톡시카르보닐페닐메틸)-2-{(R)-[6-((S)-3-메톡시-피롤리딘-1-일)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-3-옥소-3-(4-부톡시-카르보닐-피페라진-1-일)-프로필-포스폰산 디아미드;
N,N’-비스-((S)-1-메톡시카르보닐에틸)-2-{(R)-[6-((S)-3-메톡시-피롤리딘-1-일)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-3-옥소-3-(4-부톡시-카르보닐-피페라진-1-일)-프로필-포스폰산 디아미드;
N,N’-비스-(프로필옥시카르보닐메틸)-2-{(R)-[6-((S)-3-메톡시-피롤리딘-1-일)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-3-옥소-3-(4-부톡시-카르보닐-피페라진-1-일)-프로필-포스폰산 디아미드;
N,N’-비스-(이소프로필옥시카르보닐메틸)-2-{(R)-[6-((S)-3-메톡시-피롤리딘-1-일)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-3-옥소-3-(4-부톡시-카르보닐-피페라진-1-일)-프로필-포스폰산 디아미드;
N,N’-비스-(2-에톡시카르보닐-프로프-2-일)-2-{(R)-[6-((S)-3-메톡시-피롤리딘-1-일)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-3-옥소-3-(4-부톡시-카르보닐-피페라진-1-일)-프로필-포스폰산 디아미드;
4-((R)-3-(비스-메톡시카르보닐옥시메톡시-포스포릴)-2-{[6-((S)-3-메톡시-피롤리딘-1-일)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-프로피오닐)-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르;
4-((R)-3-(비스-에톡시카르보닐옥시메톡시-포스포릴)-2-{[6-((S)-3-메톡시-피롤리딘-1-일)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-프로피오닐)-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르;
4-((R)-3-(비스-이소프로폭시카르보닐옥시메톡시-포스포릴)-2-{[6-((S)-3-메톡시-피롤리딘-1-일)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-프로피오닐)-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르;
4-((R)-3-(비스-tert-부톡시카르보닐옥시메톡시-포스포릴)-2-{[6-((S)-3-메톡시-피롤리딘-1-일)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-프로피오닐)-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르;
4-((R)-3-[비스-(1-에틸옥시카르보닐옥시-에톡시)-포스포릴]-2-{[6-((S)-3-메톡시-피롤리딘-1-일)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-프로피오닐)-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르;
4-((R)-3-[비스-(1-이소프로필옥시카르보닐옥시-에톡시)-포스포릴]-2-{[6-((S)-3-메톡시-피롤리딘-1-일)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-프로피오닐)-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르;
4-((R)-3-[비스-(1-시클로헥실옥시카르보닐옥시-에톡시)-포스포릴]-2-{[6-((S)-3-메톡시-피롤리딘-1-일)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-프로피오닐)-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르;
4-((R)-3-(디페녹시-포스포릴)-2-{[6-((S)-3-메톡시-피롤리딘-1-일)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-프로피오닐)-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르;
4-((R)-3-[비스-(5-메틸-2-옥소-[1,3]디옥솔-4-일메톡시)-포스포릴]-2-{[6-((S)-3-메톡시-피롤리딘-1-일)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-프로피오닐)-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르;
4-[(R)-2-{[6-((S)-3-메톡시-피롤리딘-1-일)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-3-(2-옥소-4H-2λ5-벤조[1,3,2]디옥사포스피닌-2-일)-프로피오닐]-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르;
4-[(R)-2-{[6-((S)-3-메톡시-피롤리딘-1-일)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-3-(2-옥소-1,4-디히드로-2H-2λ5-벤조[d][1,3,2]옥사자포스피닌-2-일)-프로피오닐]-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르;
4-[(R)-2-{[6-((S)-3-메톡시-피롤리딘-1-일)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-3-(8-메틸-2-옥소-1,4-디히드로-2H-2λ5-벤조[d][1,3,2]옥사자포스피닌-2-일)-프로피오닐]-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르;
4-((R)-3-[비스-(3-옥소-1,3-디히드로-이소벤조푸란-1-일옥시)-포스포릴]-2-{[6-((S)-3-메톡시-피롤리딘-1-일)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-프로피오닐)-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르;
4-((R)-3-(비스-에톡시카르보닐메톡시-포스포릴)-2-{[6-((S)-3-메톡시-피롤리딘-1-일)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-프로피오닐)-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르;
4-((R)-3-[비스-((S)-1-에톡시카르보닐-에톡시)-포스포릴]-2-{[6-((S)-3-메톡시-피롤리딘-1-일)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-프로피오닐)-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르;
N-[(S)-1-에톡시카르보닐-에틸]-O-페닐-2-{(R)-[6-((S)-3-메톡시-피롤리딘-1-일)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-3-옥소-3-(4-부톡시-카르보닐-피페라진-1-일)-프로필-포스폰산 아미드;
4-[(R)-2-{[6-((S)-3-메톡시-피롤리딘-1-일)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-3-(2-옥소-2λ5-[1,3,2]디옥사포스피난-2-일)-프로피오닐]-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르;
4-[(R)-2-{[6-((S)-3-메톡시-피롤리딘-1-일)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-3-(8-메틸-2-옥소-4H-2λ5-벤조[1,3,2]디옥사포스피닌-2-일)-프로피오닐]-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르;
4-((R)-3-(8-이소프로필-2-옥소-4H-2λ5-벤조[1,3,2]디옥사포스피닌-2-일)-2-{[6-((S)-3-메톡시-피롤리딘-1-일)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-프로피오닐)-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르;
4-((R)-3-(8-메톡시-2-옥소-1,4-디히드로-2H-2λ5-벤조[d][1,3,2]옥사자포스피닌-2-일)-2-{[6-((S)-3-메톡시-피롤리딘-1-일)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-프로피오닐)-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르;
4-((R)-3-[(5-tert-부틸-2-옥소-[1,3]디옥솔-4-일메톡시)-히드록시-포스포릴]-2-{[6-((S)-3-메톡시-피롤리딘-1-일)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-프로피오닐)-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르;
4-((R)-3-(비스-벤질옥시-포스포릴)-2-{[6-((S)-3-메톡시-피롤리딘-1-일)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-프로피오닐)-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르;
4-((R)-3-(아세톡시메톡시-히드록시-포스포릴)-2-{[6-((S)-3-메톡시-피롤리딘-1-일)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-프로피오닐)-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르;
4-((S)-3-(비스-아세톡시메톡시-포스포릴)-2-{[6-((S)-3-메톡시-피롤리딘-1-일)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-프로피오닐)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
4-((S)-3-(비스-부티릴옥시메톡시-포스포릴)-2-{[6-((S)-3-메톡시-피롤리딘-1-일)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-프로피오닐)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
N,N’-비스-((S)-1-에톡시카르보닐에틸)-2-{(S)-[6-((S)-3-메톡시-피롤리딘-1-일)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-3-옥소-3-(4-에톡시-카르보닐-피페라진-1-일)-프로필-포스폰산 디아미드;
4-((S)-3-(비스-에톡시카르보닐옥시메톡시-포스포릴)-2-{[6-((S)-3-메톡시-피롤리딘-1-일)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-프로피오닐)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
4-((R)-3-(비스-아세톡시메톡시-포스포릴)-2-{[6-((S)-3-메톡시-피롤리딘-1-일)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-프로피오닐)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
4-((R)-3-(비스-부티릴옥시메톡시-포스포릴)-2-{[6-((S)-3-메톡시-피롤리딘-1-일)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-프로피오닐)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
N,N’-비스-((S)-1-에톡시카르보닐에틸)-2-{(R)-[6-((S)-3-메톡시-피롤리딘-1-일)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-3-옥소-3-(4-에톡시-카르보닐-피페라진-1-일)-프로필-포스폰산 디아미드;
4-((R)-3-(비스-에톡시카르보닐옥시메톡시-포스포릴)-2-{[6-((S)-3-메톡시-피롤리딘-1-일)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-프로피오닐)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
4-((S)-3-[4-(비스-부티릴옥시메톡시-포스포릴)-페닐]-2-{[6-((S)-3-메톡시-피롤리딘-1-일)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-프로피오닐)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
N,N’-비스-((S)-1-에톡시카르보닐에틸)-4-[2-{(S)-[6-((S)-3-메톡시-피롤리딘-1-일)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-3-옥소-3-(4-에톡시-카르보닐-피페라진-1-일)-프로필]-페닐-포스폰산 디아미드;
4-((S)-3-[4-(비스-에톡시카르보닐옥시메톡시-포스포릴)-페닐]-2-{[6-((S)-3-메톡시-피롤리딘-1-일)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-프로피오닐)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르; 그리고
이들의 염(특히, 제약학적으로 허용되는 염),
여기서 명시적으로 지정되지 않은, 앞서 열거된 화합물의 임의의 입체 중심(stereogenic center)은 절대 (R)- 또는 (S)-배열로 존재할 수 있다.
57) 본 발명의 다른 목적은 약제(medicament)로서 상기 구체예 1) 내지 56) 중의 하나에서 정의된 바와 같은 화학식 I(또는 화학식 ICE)의 화합물 또는 이들의 제약학적으로 허용되는 염이다.
화학식 I의 화합물 및 이들의 제약학적으로 허용되는 염은 예로써, 장관(enteral) 또는 비경구(parental) 투여를 위한 제약학적 조성물 형태의 약제로서 이용될 수 있다.
58) 본 발명은 또한, 상기 구체예 1) 내지 56) 중의 하나에 따른 최소한 하나의 화합물, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염 및 제약학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 함유하는 제약학적 조성물에 관계한다. 특히, 본 발명은 최소한 하나의 화학식 I(또는 화학식 ICE)의 화합물 및 하나 이상의 제약학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 함유하는 제약학적 조성물에 관계한다.
이들 제약학적 조성물의 생산은 다른 치료 물질과 선택적으로 조합되는 상기한 화학식 I의 화합물 또는 이들의 제약학적으로 허용되는 염을 적절한 비-독성의 불활성 치료적합성 고형 또는 액상 담체 물질 및 원하는 경우에, 통상적인 제약학적 어쥬번트와 함께 생약 투약 형태로 통합함으로써 당업자에게 익숙한 방식으로 달성될 수 있다(참조: Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition (2005), Part 5, “Pharmaceutical Manufacturing” [published by Lippincott Williams & Wilkins]).
59) 상기 구체예 1) 내지 56) 중의 하나에서 정의된 바와 같은 화학식 I에 따른 화합물 및 이들의 제약학적으로 허용되는 염은 약제의 제조에 이용될 수 있고, 아래의 용도에 적합하다:
- 안정형 협심증(stable angina), 불안정형 협심증(unstable angina), 심근 경색(myocardial infarction), 색전증(embolism)(동맥경화증(atherosclerosis)의 합병증, 특히, 색전성 뇌졸중(embolic stroke) 포함), 동맥 혈전증(arterial thrombosis)(동맥경화증의 원발성 동맥 혈전성 합병증(primary arterial thrombotic complication), 특히, 혈전성 뇌졸중(thrombotic stroke) 포함), 정맥 혈전증(특히, 심부 정맥 혈전증(deep vein thrombosis)), 혈관 손상이나 염증에 수반되는 혈전증(맥관염(vasculitis), 동맥염(arteritis)과 사구체신염(glomerulonephritis) 포함), 정맥폐쇄성 질환(venoocclusive disease), 일과성 허혈 발작(transient ischaemic attack), 말초 혈관 질환(peripheral vascular disease), 혈전용해(thrombolysis)를 수반하거나 수반하지 않는 심근 경색(myocardial infarction), 골수증식성 질환(myeloproliferative disease), 혈소판증가증(thrombocythaemia), 겸상 적혈구 질환(sickle cell disease), 염증성 장 질환(inflammatory bowel disease), 혈전성 혈소판 감소 자반증(thrombotic thrombocytopaenic purpura), 또는 용혈성 요독성 증후군(haemolytic uraemic syndrome)을 비롯한 질환의 치료 또는 예방;
- 패혈증(septicaemia)의 혈전성 합병증(thrombotic complication), 성인 호흡 장애 증후군(adult respiratory distress syndrome), 항인지질 증후군(anti-phospholipid syndrome), 헤파린-유도된 혈소판감소증(heparin-induced thrombocytopaenia), 또는 자간전증(pre-eclampsia)/경련(eclampsia)의 예방;
- 특정의 수술 절차(surgery procedure)(특히, 경피적 관상동맥 성형술 (Percutaneous Transluminal Coronary Angioplasty, PTCA)과 같은 관상동맥 재개통(coronary revascularisation), 다른 혈관 이식 수술(vascular graft surgery), 동맥 내막 절제술(endarterectomy) 또는 스텐트 배치(stent placement)) 이후, 또는 사고로 인한 외상(accidental trauma) 이후 심혈관 합병증(cardiovascular complication)의 예방;
- 장기 이식 거부반응(organ graft rejection)의 예방.
60) 이런 이유로, 본 발명의 특정 목적은 상기 구체예 59)에서 열거된 용도를 위한 약제의 제조에서 및 전반적인 폐쇄성 혈관 질환(occlusive vascular disorder)의 치료를 위한 약제의 제조에서 상기 구체예 1) 내지 56) 중의 하나에서 정의된 바와 같은 화학식 I(또는 화학식 ICE)의 화합물, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 용도이다.
61) 더욱 일반적으로, 본 발명은 폐쇄성 혈관 질환(occlusive vascular disorder)의 치료 및/또는 예방을 위한 약제의 제조에서 상기 구체예 1) 내지 56) 중의 하나에서 정의된 바와 같은 화학식 I(또는 화학식 ICE)의 화합물, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 용도 및 인간과 다른 포유동물에서 혈전증(thrombosis)을 비롯한, 혈소판 응집(platelet aggregation)과 연관된 말초 혈관(peripheral vascular), 내장 혈관(visceral vascular), 간혈관(hepatic vascular), 신혈관(renal vascular), 심혈관(cardiovascular)과 뇌혈관(cerebrovascular) 질환이나 장애의 치료 및/또는 예방을 위한 약제의 제조에서 화학식 I(또는 화학식 ICE)의 화합물의 용도에 관계한다.
62) 상기 구체예 59)에 따른 약제의 제조를 위한 화학식 I(또는 화학식 ICE)의 화합물, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 상기한 용도 중에서, 심근 경색(myocardial infarction), 동맥 혈전증(arterial thrombosis)(특히, 혈전성 뇌졸중(thrombotic stroke)), 일과성 허혈 발작(transient ischaemic attack), 말초 혈관 질환(peripheral vascular disease), 안정형 협심증(stable angina)과 불안정형 협심증(unstable angina)의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조에서 용도가 바람직할 것이다.
63) 본 발명은 또한, 시험관내에서 혈액 산물의 보관(가령, 혈소판 농축물(platelet concentrate)의 보관), 또는 인공(extra-corporeal) 혈액이나 혈액 산물 처리 기계(가령, 신장 투석 기계(renal dialysis machine) 또는 혈장분리방출 기계(plasmapheresis machine))에서 폐색(occlusion)의 예방을 위한 상기 구체예 1) 내지 56) 중의 하나에서 정의된 바와 같은 화학식 I(또는 화학식 ICE)의 화합물, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 용도에 관계한다.
64) 본 발명은 또한, 상기 구체예 59)에 언급된 이들 질환의 치료 방법에 관계하는데, 상기 방법은 상기 구체예 1) 내지 56) 중의 하나에서 정의된 바와 같은 화학식 I(또는 화학식 ICE)의 화합물 또는 이런 화합물의 제약학적으로 허용되는 염의 효과량을 필요한 환자에 투여하는 단계를 포함한다.
본 명세서에서 화학식 I, ICE, IP, ICEP, IST1, IST2, IPD 또는 IP - PDG의 화합물에 대한 선호(preference)는 적절하고 편의한 경우에, 이들 화합물의 염(특히, 제약학적으로 허용되는 염) 역시 지칭하는 것으로 간주된다. 화학식 I의 화합물에 대하여 지시된 선호는 화학식 ICE의 화합물, 화학식 IP의 화합물, 화학식 ICEP의 화합물, 화학식 IST1의 화합물, 화학식 IST2의 화합물, 화학식 IPD의 화합물 및 화학식 IP - PDG의 화합물, 그리고 화학식, 화학식 ICE, 화학식 IP, 화학식 ICEP, 화학식 IST1, 화학식 IST2, 화학식 IPD 또는 화학식P- PDG의 화합물의 염과 제약학적으로 허용되는 염에 필요에 따라 변경 적용된다. 이는 약제로서 이들 화합물, 이들 화합물을 활성 성분(active principle)으로서 포함하는 제약학적 조성물, 또는 본 발명에 따른 질환의 치료를 위한 약제의 제조에서 이들 화합물의 용도에 동일하게 적용된다.
화학식 I의 화합물의 제조
약어:
명세서 및 실시예 전반에서 아래의 약어가 이용된다:
Ac 아세틸
anh. 무수성
aq. 수성
Boc tert-부톡시카르보닐
br. 넓음
Cbz 벤질옥시카르보닐
CC 칼럼 크로마토그래피
cHex 시클로헥산
conc. 농축된
Cremophor-EL® Chemical Abstracts registry No. 61791-12-6 화합물
CV 칼럼 부피
DCC 1,3-디시클로헥실카르보디이미드
DCM 디클로로메탄
DCMC N,N'-디시클로헥실-4-모르폴린카르복사미딘
DIPEA 디이소프로필에틸아민
DME 1,2-디메톡시에탄
DMF N,N-디메틸포름아미드
DMPU N, N'-디메틸프로필렌우레아
EA 에틸 아세테이트
EDCI N-(3-디메틸아미노프로필)-N’-에틸카르보디이미드
Eq 당량
Et 에틸
Fmoc 9H-플루오렌-9-일메톡시카르보닐
HATU 2-(7-아자-1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오르포스페이트
Hept 헵탄
Hex 헥산
HOBT 1-히드록시벤조트리아졸
Hse L-호모세린
HV 높은 진공
LC-MS 액체 크로마토그래피 - 질량 분석법
MCPBA meta-클로로과벤조산
Me 메틸
n-BuLi n-부틸 리튬
NMP N-메틸피롤리돈
org. 유기
Pd/C 탄소에서 팔라듐
PEG400 400 g/mol의 분자량을 갖는 폴리에틸렌 글리콜
PG 폴리프로필렌 글리콜
Ph 페닐
PyBOP 벤조트리아졸-1-일-옥시-트리스-피롤리디노-포스포늄 헥사플루오르포스페이트
RT 실온
sat. 포화된
TEA 트리에틸아민
TFA 트리플루오르아세트산
THF 테트라히드로푸란
TLC 박막 크로마토그래피
tR 체류 시간
Z 벤질옥시카르보닐
전반적인 제조 경로:
본 발명의 다른 측면은 화학식 (I)(또는 화학식 ICE)의 화합물의 제조 공정이다. 본 발명의 화학식 (I)의 화합물은 하기 반응식에서 개설된 전반적인 반응 순서에 따라서 제조될 수 있는데, 여기서 V, W, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, n, m과 q는 화학식 (I)에서 정의된 바와 동일하다. 획득된 화합물은 공지된 원래 방식으로 그들의 제약학적으로 허용되는 염으로 전환될 수도 있다.
일반적으로, 모든 화학적 변환은 기존 문헌에서 기술된 바와 같은, 또는 하기 절차 또는 실험 부분에서 기술된 바와 같은 널리 공지된 표준 방법에 따라서 수행될 수 있다.
화학식 I의 다양한 화합물은 하기 반응식 1에서 요약된 전반적인 경로를 이용하여 제조될 수 있다.
[반응식 1]
Figure 112010035189450-pct00022

화학식 ID의 화합물은 화학식 II의 화합물을 선택적으로 물의 존재에서, 적절한 유기 용매, 예를 들면, THF, EA, 디옥산 또는 Et2O 내에서, 그리고 바람직하게는 대략 실온의 온도에서 HCl로 처리함으로써, 또는 적절한 용매, 예를 들면, DCM 또는 MeCN 내에서, 그리고 바람직하게는, 대략 실온의 온도에서 트리메틸실릴 브롬화물 또는 트리메틸실릴 요오드화물로 처리함으로써 제조될 수 있다.
화학식 IPDG (R5와 R8 ≠ OH)의 화합물은 적절한 염기 (가령, NEt3, DIPEA, DCMC)의 존재에서 적절한 용매, 예를 들면, DMF, NMP 또는 DMPU 내에서, 선택적으로 NaI의 존재에서, 그리고 바람직하게는, 45 내지 90℃의 온도에서 화학식 ID의 포스폰산 및 화학식 X-(CHR6)-O-C(=O)-R7, X-(CHR6)-O-C(=O)-O-R7, X-(CH2)-C(=O)-O-R9 또는 3-브로모프탈리드 화합물(X는 염화물, 브롬화물 또는 요오드화물)의 적절한 할로겐 화합물 유도체 간의 반응에 의해 제조될 수 있다.
대안으로, 화학식 IPDG (R5 및/또는 R8 ≠ OH)의 화합물은 적절한 염기 (가령, NEt3) 및 시약의 활성화 혼합물, 예를 들면, 2,2′-디피리딜 이황화물과 PPh3의 조합의 존재에서 적절한 용매, 예를 들면, 무수성 피리딘 내에서, 그리고 바람직하게는, 대략 60℃의 온도에서 화학식 ID의 포스폰산 및 화학식 NH2-(CHR10)-C(=O)-O-R9 또는 NH2-C(CH3)2-C(=O)-O-R9의 적절한 α-아미노산 알킬 에스테르 간의 반응에 의해 제조될 수 있다.
대안으로, 화학식 IPDG (R5 및/또는 R8 ≠ OH)의 화합물은 농축제 (condensing reagent) (가령, PyBOP) 및 적절한 염기 (가령, NEt3, DIPEA)의 존재에서 적절한 용매, 예를 들면, DMF 내에서, 그리고 바람직하게는, RT 내지 45℃의 온도에서 화학식 ID의 포스폰산 및 화학식 HO-(CHR6)-C(=O)-O-R9의 적절한 알코올, HO-CH2-(CH2)q-OH, 페놀, 벤질 알코올, 4-히드록시메틸-5-메틸-[1,3]디옥솔-2-온, 치환되지 않거나 페닐 고리 상에서 치환된 2-히드록시벤질 알코올, 치환되지 않거나 페닐 고리 상에서 치환된 2-아미노벤질 알코올 간의 반응에 의해 제조될 수 있다.
대안으로, R5가 페닐옥시이고 R8이 화학식 NH-(CHR10)-C(=O)-O-R9 또는 NH-C(CH3)2-C(=O)-O-R9의 기일 때, 화학식 IPDG의 개별 화합물은 화학식 ID의 개별 포스폰산을 출발 물질로 하는 3-단계 절차에서 제조될 수 있다:
1. 농축제 (가령, PyBOP) 및 적절한 염기 (가령, NEt3, DIPEA)의 존재에서 적절한 용매, 예를 들면, DMF 내에서, 그리고 바람직하게는, RT 내지 45℃의 온도에서 페놀로 결합 반응 (coupling reaction)이 수행된다;
2. 표준 조건, 예를 들면, 물과 적절한 유기 용매, 예를 들면, MeOH 또는 EtOH의 혼합물 내에서 NaOH를 이용하여 비누화 반응 (saponification reaction)이 수행된다; 그리고, 최종적으로
3. 적절한 염기 (가령, NEt3) 및 시약의 활성화 혼합물, 예를 들면, 2,2′-디피리딜 이황화물과 PPh3의 조합의 존재에서 적절한 용매, 예를 들면, 무수성 피리딘 내에서, 그리고 바람직하게는, 대략 60℃의 온도에서 화학식 NH2-(CHR10)-C(=O)-O-R9 또는 NH2-C(CH3)2-C(=O)-O-R9의 적절한 α-아미노산 알킬 에스테르로 결합 반응이 수행된다.
대안으로, R5가 히드록시이고 R8이 -O-(CH2)-O-C(=O)-R9 기일 때, 화학식 IPDG의 화합물은 화학식 ID의 개별 포스폰산을 출발 물질로 하는 2-단계 절차에서 제조될 수 있다:
1. 적절한 염기 (가령, NEt3) 및 시약의 활성화 혼합물, 예를 들면, 2,2′-디피리딜 이황화물과 PPh3의 조합의 존재에서 적절한 용매, 예를 들면, 무수성 피리딘 내에서, 그리고 바람직하게는, 대략 60℃의 온도에서 벤질 알코올로 결합 반응이 수행되고 단일-벤질화된 중간물질이 산출된다; 그리고
2. 적절한 염기 (가령, NEt3, DIPEA, DCMC)의 존재에서 적절한 용매, 예를 들면, DMF, NMP 또는 DMPU 내에서, 그리고 바람직하게는, 45 내지 90℃의 온도에서 화학식 X-(CH2)-O-C(=O)-R9 (X는 염화물, 브롬화물 또는 요오드화물)의 적절한 할로겐 화합물 유도체로 치환 반응 (substitution reaction)이 수행된다. 벤질 절단(cleavage)이 동시에 진행된다.
다양한 합성 중간물질의 제조
화학식 II 의 화합물의 제조
화학식 II의 화합물은 하기 반응식 2 및 반응식 2a에서 요약된 경로를 이용하여 제조될 수 있다.
[반응식 2]
Figure 112010035189450-pct00023

화학식 V의 화합물은 표준 펩티드 결합 방법, 예를 들면, 적절한 염기, 예를 들면, NEt3, DIPEA 또는 N-메틸모르폴린의 존재에서 적절한 용매, 예를 들면, DCM, THF 또는 DMF 내에서, 그리고 바람직하게는, 대략 실온의 온도에서 PyBOP를 이용하여 화학식의 화합물을 화학식 IV의 화합물과 결합시킴으로써 획득될 수 있다(반응식 2).
화학식 V의 생성된 중간물질은 이후, 선택적으로 적절한 염기, 예를 들면, NEt3, DIPEA 또는 N-메틸모르폴린의 존재에서 화학식 HNR2R3의 아민으로 방향족 치환 반응 (aromatic substitution reaction)에 의해 화학식 II (여기서, W는 -NR3-)의 화합물로 전환될 수 있는데, 상기 반응은 적절한 용매, 예를 들면, DCM, THF, MeCN 또는 DMF 내에서, 그리고 바람직하게는, RT 내지 70℃에서 수행된다.
화학식 V의 상기 중간물질은 또한, 적절한 염기, 예를 들면, NaH의 존재에서 화학식 R2-OH의 알코올로 방향족 치환 반응에 의해 화학식(여기서, W는 -O-)의 화합물로 전환될 수 있는데, 상기 반응은 적절한 용매, 예를 들면, MeOH, THF, MeCN 또는 DMF 내에서, 그리고 바람직하게는, 대략 RT의 온도에서 수행된다.
화학식 V의 중간물질은 더 나아가, 화학식 R2-B(OR)2(R은 수소 또는 알킬)의 시약을 이용하고, 스즈키 반응에 대한 표준 조건을 이용하고, 그리고 바람직하게는, 적절한 염기, 예를 들면, K3PO4 또는 K2CO3의 존재에서, 적절한 팔라듐 촉매, 예를 들면, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 또는 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐의 존재에서, 선택적으로 적절한 리간드, 예를 들면, 트리페닐포스핀의 존재에서, 적절한 용매, 예를 들면, 디옥산 또는 톨루엔/EtOH 혼합물 내에서, 그리고 바람직하게는, 80℃ 내지 100℃ 가열에서 보론산 또는 에스테르 유도체 R2-B(OR)2를 이용하여 화학식 II (여기서, W는 단일 결합)의 화합물로 전환될 수 있다. 게다가, 화학식 V의 상기 중간물질은 또한, 화학식 R2-SnBu3의 시약을 이용하고, Stille 반응에 대한 표준 조건을 이용하고, 그리고 바람직하게는, 적절한 촉매, 예를 들면, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐의 존재에서 적절한 용매, 예를 들면, 톨루엔 내에서, 그리고 바람직하게는, 대략 110℃ 가열에서 트리부틸스탄난 유도체 R2-SnBu3을 이용하여 화학식 II (여기서, W는 단일 결합)의 화합물로 전환될 수 있다. 대안으로, 화학식 V의 상기 중간물질은 또한, 적절한 철 촉매, 예를 들면, 철(III)아세틸아세토네이트의 존재에서 적절한 용매, 예를 들면, THF 내에서, 그리고 바람직하게는, 대략 RT의 온도에서 화학식 R2-MgBr의 마그네슘 유도체를 이용하여 화학식 II (여기서, W는 단일 결합)의 화합물로 전환될 수 있다 (참조: Furstner A. et al. in J. (2002), 13856-13863).
대안으로, 화학식 V의 중간물질은 또한, 화학식 R-C≡CH (R2는 RCH2CH2에 해당한다)의 시약을 이용하고, Sonogashira 반응에 대한 표준 조건을 이용하고, 그리고 바람직하게는, 의 존재에서 a 적절한 염기, 예를 들면, NEt3, 적절한 팔라듐 촉매, 예를 들면, 비스-(트리페닐포스핀) 팔라듐(II)-디염화물의 존재에서, 적절한 구리 촉매, 예를 들면, 구리(I) 요오드화물의 존재에서, 적절한 용매, 예를 들면, DMF 내에서, 그리고 RT에서 알킨 유도체 R-C≡CH를 이용한 2 단계 절차에서 화학식 II (여기서, W는 단일 결합)의 화합물로 전환될 수 있다. 두 번째 단계에서, 획득된 중간물질은 적절한 촉매, 예를 들면, Raney Nickel의 존재에서 적절한 용매, 예를 들면, MeOH 내에서, 그리고 바람직하게는, 수소 대기 하에 대략 실온의 온도에서 삼중 결합을 단일 결합으로 축소시킴으로서 화학식 II의 화합물로 전환될 수 있다.
[반응식 2a]
Figure 112010035189450-pct00024

대안으로, 화학식 II의 화합물은 표준 펩티드 결합 방법, 예를 들면, 선택적으로 적절한 염기, 예를 들면, NEt3, DIPEA 또는 N-메틸모르폴린의 존재에서 적절한 용매, 예를 들면, DCM, THF 또는 DMF 내에서, 그리고 바람직하게는, 대략 실온의 온도에서 PyBOP, HOBT, EDCI 염산염, 1,3-디시클로헥실카르보디이미드, HATU를 이용하여 화학식 III의 화합물을 화학식 VI의 화합물과 결함시킴으로써 반응식 2a에 기술된 바와 같이 제조될 수 있다.
화학식 III 의 화합물의 제조
화학식 III (여기서, n은 1이고, V는 단일 결합이고, m은 0)의 화합물은 하기 반응식 3에서 요약된 경로를 이용하여 제조될 수 있다.
[반응식 3]
Figure 112010035189450-pct00025

화학식 VIII의 화합물은 Boc-3-요오드-L-Ala-OMe 또는 Boc-3-요오드-D-Ala-OMe를 출발 물질로 하여 3 단계 절차에서 획득될 수 있다: Arbuzov 반응 (가령, 환류에서 P(OEt)3을 이용하여)이 수행되고, 그 이후에 표준 조건, 예를 들면, 물과 적절한 유기 용매, 예를 들면, THF, MeOH 또는 EtOH의 혼합물에서 NaOH 또는 LiOH를 이용한 비누화 반응이 수행된다; 최종적으로, 획득된 산성 중간물질은 표준 펩티드 결합 방법, 예를 들면, 화학식 II의 화합물의 합성에서 기술된 것들 (반응식 2a 참조)을 이용하여 화학식 VII의 화합물과 결합된다. 화학식 III의 화합물은 이후, 당업자에게 널리 공지된, Boc 기의 제거를 위한 표준 산성 조건에 의해 획득될 수 있다.
화학식 III (여기서, n은 2이고, V는 단일 결합이고, m은 0)의 화합물은 하기 반응식 3a에서 요약된 경로를 이용하여 제조될 수 있다.
[반응식 3a]
Figure 112010035189450-pct00026

L-호모세린 또는 D-호모세린은 먼저, 당업자에게 공지된 표준 조건을 이용하여 질소 원자 상에서 Z 기로 보호된다. 획득된 분자의 디시클로헥실아민 염이 제조되고, 메틸 에스테르가 대략 실온의 온도에서 DMF에 담긴 MeI를 이용하여 형성된다. 히드록시 기능기는 이후, 표준 조건, 예를 들면, 적절한 용매, 예를 들면, DCM 내에서, 바람직하게는 0℃ 내지 RT에서 PPh3과 CBr4를 이용하여 브롬화물에 의해 치환된다. 화학식 IX의 화합물에 이르는 차후 3가지 단계는 예로써, 화학식 VIII의 화합물의 합성 (반응식 3 참조)에서 기술된 조건을 이용하여 수행된다. 이후, 당업자에게 공지된 표준 조건 (가령, EtOH에 담긴 Pd/C로 수소화)을 이용하여 Z 보호기를 절단함으로써 화학식 III의 화합물이 획득될 수 있다.
화학식 III (여기서, n은 0이고, V는 단일 결합이고, m은 0)의 화합물은 하기 반응식 3b에서 요약된 경로를 이용하여 제조될 수 있다.
[반응식 3b]
Figure 112010035189450-pct00027

화학식 X의 화합물은 상업적으로 가용한 (dl)-Z-α포스포노글리신 트리메틸 에스테르를 출발 물질로 하는 2 단계 절차에서 획득될 수 있다: 표준 조건, 예를 들면, 물과 적절한 유기 용매, 예를 들면, THF, MeOH 또는 EtOH의 혼합물에서 NaOH 또는 LiOH를 이용하여 비누화 반응이 수행된다; 획득된 산성 중간물질은 표준 펩티드 결합 방법, 예를 들면, 화학식 II의 화합물의 합성(반응식 2a 참조)에서 기술된 것들을 이용하여 화학식의 화합물과 결합된다. 화학식 III의 화합물은 이후, 당업자에게 널리 공지된, Z 기의 제거를 위한 표준 조건 (가령, EtOH에 담긴 Pd/C로 수소화)에 의해 획득될 수 있다.
화학식 III (여기서, n은 3이고, V는 단일 결합이고, m은 0)의 화합물은 하기 반응식 3c에서 요약된 경로를 이용하여 제조될 수 있다.
[반응식 3c]
Figure 112010035189450-pct00028

Cbz-(L)-Glu-OMe 또는 Cbz-(D)-Glu-OMe는 적절한 염기, 예를 들면, N-메틸모르폴린의 존재에서, 적절한 용매, 예를 들면, THF 내에서, 그리고 바람직하게는, 대략 -15℃에서 예로써, 클로로포름산염 시약을 이용하여 산을 혼성 무수물(mixed anhydride)로 변환시키고, 그 이후에 MeOH의 존재에서, 대략 -15℃의 온도에서 적절한 환원제(reducing agent), 예를 들면, NaBH4로 상기 혼성 무수물을 환원시킴으로써 개별 알코올로 환원될 수 있다. 히드록시 기능기는 표준 조건, 예를 들면, 적절한 용매, 예를 들면, THF 내에서, 그리고 바람직하게는 0℃ 내지 RT에서 이미다졸, PPh3과 I2를 이용하여 요오드화물에 의해 치환될 수 있다. 화학식 XI의 화합물에 이르는 차후 3가지 단계는 예로써, 화학식 VIII의 화합물의 합성 (반응식 3 참조)에서 기술된 조건을 이용하여 수행될 수 있다. 화학식 III의 화합물은 이후, 당업자에게 널리 공지된, Cbz 기의 제거를 위한 표준 조건 (가령, MeOH에 담긴 Pd/C로 수소화)에 의해 획득될 수 있다.
화학식 III (여기서, n은 1이고, V는 페닐이고, m은 0)의 화합물은 하기 반응식 3d에서 요약된 경로를 이용하여 제조될 수 있다.
[반응식 3d]
Figure 112010035189450-pct00029

Boc 보호된 (L)-요오드페닐알라닌 유도체는 상업적으로 가용하지 않으면, 당업자에게 공지된 표준 조건을 이용하여 (L)-요오드페닐알라닌 화합물을 출발 물질로 하여 제조될 수 있다. 상기 Boc 보호된 (L)-요오드페닐알라닌 유도체의 산 기능기는 먼저, 당업자에게 공지된 표준 조건을 이용하여 에틸 에스테르의 형성에 의해 보호될 수 있다. 이렇게 획득된 화합물은 이후, 적절한 염기, 예를 들면, NEt3의 존재에서, 적절한 팔라듐 촉매, 예를 들면, Pd(PPh3)4의 존재에서, 적절한 용매, 예를 들면, MeCN 또는 톨루엔 내에서, 그리고 바람직하게는, 대략 환류 온도 가열에서 디에틸 포스파이트를 이용하여 디에틸 포스포네이트 유도체로 전환될 수 있다. 화학식 III의 화합물에 이르는 차후 3가지 단계는 예로써, 반응식 3에서 화학식 III의 화합물의 합성에서 기술된 조건을 이용하여 수행될 수 있다.
화학식 III (여기서, n은 1이고, V는 페닐이고, m은 1)의 화합물은 하기 반응식 3e에서 요약된 경로를 이용하여 제조될 수 있다.
[반응식 3e]
Figure 112010035189450-pct00030

상업적으로 가용한 3-[4-(디에톡시-포스포릴메틸)-페닐]-(S)-2-(9H-플루오렌-9-일메톡시카르보닐아미노)-프로피온산은 표준 펩티드 결합 방법, 예를 들면, 화학식 II의 화합물의 합성 (반응식 2a 참조)에서 기술된 것들을 이용하여 화학식의 화합물과 결합된다. Fmoc 기는 포화된 수성 Na2CO3 용액을 이용한 결합 반응의 워크 업(work up) 동안 제거되고, 따라서 화학식 III의 화합물을 제공한다.
화학식 III (여기서, n은 0이고, V는 페닐이고, m은 0)의 화합물은 하기 반응식 3f에서 요약된 경로를 이용하여 제조될 수 있다.
[반응식 3f]
Figure 112010035189450-pct00031
화학식 III의 화합물은 예로써, 반응식 3d에서 화학식 III의 화합물의 합성에서 기술된 조건을 이용하여 상업적으로 가용한 DL-브로모-페닐글리신을 출발 물질로 하는 6 단계 절차에서 제조될 수 있다.
화학식 IV 의 화합물의 제조
화학식 IV의 화합물은 WO/114774 (전반적인 제조 경로, 화학식 IV의 화합물의 제조, 반응식 4a 참조)에서 기술된 경로를 이용하여 제조될 수 있다.
화학식 VI 의 화합물의 제조
화학식 VI의 화합물은 하기 반응식 4에서 제시된 반응을 이용하여 제조될 수 있다.
[반응식 4]
Figure 112010035189450-pct00032

화학식 IV의 상기 중간물질은 화학식 R2-B(OR)2 (R은 수소 또는 알킬)의 시약을 이용하고, 스즈키 반응에 대한 표준 조건, 예를 들면, 화학식 II (여기서, W는 단일 결합)의 화합물의 합성 (반응식 2 참조)에서 기술된 것들을 이용하여 화학식 VI (여기서, W는 단일 결합)의 화합물로 전환될 수 있다. 대안으로, 화학식 IV의 상기 중간물질은 예로써, 화학식 II (여기서, W는 -NR3-)의 화합물의 합성 (반응식 2 참조)에서 기술된 조건을 이용하여 화학식 HNR2R3의 아민으로 방향족 치환 반응에 의해 화학식 VI (여기서, W는 -NR3-)의 화합물로 전환될 수 있다.
화학식 VII 의 화합물의 제조
화학식 VII의 화합물은 WO/114774 (전반적인 제조 경로, 화학식 V의 화합물의 제조, 반응식 5와a 참조)에서 기술된 경로를 이용하여 제조될 수 있다.
본 발명의 특정 구체예는 아래의 실시예에서 기술되는데, 이들 실시예는 본 발명을 더욱 상세하게 설명하는 역할을 하며, 본 발명의 범위를 결코 한정하지 않는다.
실시예
이용된 특성화 방법:
1H-NMR: NMR 스펙트럼은 400 MHz Brucker Avance에서 측정되었다.
LC-MS 체류 시간은 아래의 용리(elution) 조건을 이용하여 획득되었다:
LC-MS (A): Zorbax® 칼럼 (Agilent SB.Aq 5 ㎛, 4.6x50mm)이 이용되었다. 2가지 용리 용매는 아래와 같았다: 용매 A = 물 + 0.04% TFA; 용매 B = MeCN. 용리제 유속(eluent flow rate)은 4.5㎖/min이고, 용리의 시작으로부터 시간 t의 함수에서 용리 혼합물 비율의 특징은 하기 표에 요약된다 (2개의 연속 시점 간에 선형 구배가 이용된다):
Figure 112010035189450-pct00033
LC-MS (B): X-terra® 칼럼 (MS C18 5㎛, 2.1x50mm)이 이용되었다. 2가지 용리 용매는 아래와 같았다: 용매 A = 물 + 0.06% 포름산; 용매 B = MeCN + 0.06% 포름산. 용리제 유속(eluent flow rate)은 3㎖/min이고, 용리의 시작으로부터 시간 t의 함수에서 용리 혼합물 비율의 특징은 하기 표에 요약된다 (2개의 연속 시점 간에 선형 구배가 이용된다):
Figure 112010035189450-pct00034
LC-MS (C): Zorbax® 칼럼 (Extend-C18 5㎛, 4.6x50mm)이 이용되었다. 2가지 용리 용매는 아래와 같았다: 용매 A = 물 + 0.1% conc. aq. 암모니아; 용매 B = MeCN. 용리제 유속(eluent flow rate)은 4.5㎖/min이고, 용리의 시작으로부터 시간 t의 함수에서 용리 혼합물 비율의 특징은 하기 표에 요약된다 (2개의 연속 시점 간에 선형 구배가 이용된다):
Figure 112010035189450-pct00035
이용된 예비 LC - MS 방법:
예비 LC-MS에 의한 정제는 관련된 실시예 설명에서 달리 명시되지 않으면, Phenomenex® 칼럼을 이용하여 아래에 기술된 전반적인 조건으로 수행되었다.
Phenomenex® 칼럼 (Gemini 10u C18 110A Ax 50x21.2 mm) 또는 X-Terra® 칼럼 (Prep MS C18 OBDTM 10u 30x75 mm)이 이용되었다. 2가지 용리 용매는 아래와 같았다: 용매 A = 물 + 1% 포름산; 용매 B = MeCN + 1% 포름산. 용리제 유속은 Phenomenex® 칼럼의 경우에 50 ㎖/min 및 X-Terra® 칼럼의 경우에 100 ㎖/min이었다. 용리의 시작으로부터 시간 t의 함수에서 용리 혼합물 비율의 특징은 하기 표에 요약된다(2개의 연속 시점 사이에 선형 구배가 이용된다):
I) 예비 LC-MS (I):
Figure 112010035189450-pct00036
II) 예비 LC-MS (II):
Figure 112010035189450-pct00037
III) 예비 LC-MS (III):
Figure 112010035189450-pct00038
IV) 예비 LC-MS (IV):
Figure 112010035189450-pct00039
V) 예비 LC-MS (V):
Figure 112010035189450-pct00040
CC 에 이용된 정지상 ( stationary phase ):
CC에 의한 정제는 달리 명시되지 않으면, 실리카 겔 (silica gel)을 이용하여 수행되었다. 이용된 역상(reverse phase)은 ISOLUTEC®18 (Biotage)이다.
실시예 1: 4-(( R )-2-{[6-(( S )-3-메톡시-피롤리딘-1-일)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-3-포스포노-프로피오닐)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
1.1. (R)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-(디에톡시-포스포릴)-프로피온산 메틸 에스테르:
Boc-3-요오드-L-Ala-OMe (9.4)를 트리에틸 포스파이트 (100 ㎖)에 용해시켰다. 혼합물은 130℃에서 하룻밤동안 가열하고 증발 건조시켜 황색 오일 (8.37)을 수득하였다. 상기 화합물은 추가적인 정제 없이 다음 단계에 이용되었다.
LC-MS (A): tR = 0.85; [M+H]+: 340.09.
1.2. (R)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-(디에톡시-포스포릴)-프로피온산:
리튬 히드록시드 수화물 (5 ㎖에서 2.07)의 수용액을 THF (99 ㎖)에 녹인 중간물질 1.1 (8.37) 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물은 RT에서 하룻밤동안 교반하고 DCM과 1M HCl 용액 (60 ㎖)을 첨가하였다. 상을 분리하고, 수상을 DCM으로 3회 추출하였다. 유기상을 모으고, 건조시키고 (Na2SO4), 증발시켜 5.8 g의 원하는 산물을 백색 분말로서 수득하였다.
LC-MS (A): tR = 0.77; [M+H]+: 326.13.
1.3. 4-[(R)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-(디에톡시-포스포릴)-프로피오닐]-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
THF/DCM (0.6 ㎖/2.4 ㎖)에 녹인 중간물질 1.2 (200 ㎎)와 DIPEA (0.42 ㎖)의 용액에 HOBT 수화물 (98 ㎎)과 EDCI 염산염 (123 ㎎)을 첨가하였다. RT에서 10분 동안 교반한 이후, 1-에톡시카르보닐피페라진 (97 ㎎)을 첨가하고, RT에서 하룻밤동안 교반을 지속하였다. DCM과 aq. NaHCO3 용액을 상기 혼합물에 첨가하고, 상을 분리하였다. 수상은 DCM으로 추출하고, 모아진 유기상은 NaCl 용액으로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 증발시켰다. 가공되지 않은 산물은 CC (용리제: EA에서 EA/MeOH 25/1까지 구배)로 정제하였다. HV 건조후, 원하는 화합물을 무색 수지 (194 ㎎)로서 획득하였다.
LC-MS (A): tR = 0.86; [M+H]+: 466.05.
1.4. 4-[(R)-2-아미노-3-(디에톡시-포스포릴)-프로피오닐]-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르 염산염:
중간물질 1.3 (192 ㎎)을 EA (0.2 ㎖) 및 디옥산에서 4M HCl 용액 (0.4 ㎖)에 용해시켰다. 반응 혼합물을 RT에서 4.5시간 동안 교반하고 증발시켰다. HV 건조후, 원하는 화합물을 무색 수지 (199 ㎎)로서 수득하였다.
LC-MS (A): tR = 0.65; [M+H]+: 366.04.
1.5. (S)-3-히드록시피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르:
DCM (240 ㎖)에 녹인 (S)-3-히드록시피롤리딘 (10)과 NEt3 (32 ㎖)의 용액에 디-tert-부틸-디카보네이트 (27.5)를 분할량으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 하룻밤동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 유기상을 분리하였다. 이는 sat. aq. NH4Cl, sat. aq. NaHCO3과 sat. aq. NaCl로 세척하였다. 유기상을 건조시키고 (Na2SO4) 증발시켜 원하는 화합물 (21.4)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3): δ = 4.43 (br. s, 1H); 3.40 (m, 4H); 2.70 (m, 1H); 1.93 (m, 2H); 1.46 (s, 9H).
1.6. (S)-3-메톡시-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르:
THF (300 ㎖)에 녹인 중간물질 1.5 (22)의 차가운 용액에 NaH (7.7, 무기 오일에서 55% 분산)를 분할량으로 첨가하였다. 반응 혼합물은 RT에서 30분 동안 교반하고, 0℃로 냉각하고, MeI (11 ㎖)를 방울방울 첨가하였다. 교반을 RT에서 추가로 2시간 동안 지속하였다. 물과 에탄올아민 (14 ㎖)을 첨가하고 상기 반응 혼합물에 첨가하고, 이를 15분 동안 교반하였다. 유기상을 분리하고, 수상을 DCM으로 3회 추출하였다. 모아진 유기상은 sat. aq. NaCl로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 증발시켜 황색 오일 (27.5)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3): δ = 3.94 (br. s, 1H); 3.44 (m, 4H); 3.35 (s, 3H); 1.99 (m, 2H); 1.48 (s, 9H).
1.7. (S)-3-메톡시-피롤리딘 염산염:
중간물질 1.6 (27.5)은 EA에서 1M HCl (300 ㎖)에 용해시키고 EA에서 3M HCl (50 ㎖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 하룻밤동안 교반하고, 상기 용매를 증발시켰다. 잔류물을 Et2O (500 ㎖)에 집어넣고, 상기 화합물이 침전되었다. 현탁액을 1시간 동안 교반하고 여과하며, 분말을 Et2O로 세척하였다. HV 건조후, 원하는 염산염 (13.9)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3): δ = 9.84 (br. s, 1H); 4.10 (br s, 1H); 3.43 (m, 4H); 3.33 (s, 3H); 2.19 (m, 1H); 2.04 (m, 1H).
1.8. 6-((S)-3-메톡시-피롤리딘-1-일)-2-페닐-피리미딘-4-카르복실산:
6-클로로-2-페닐-피리미딘-4-카르복실산 (14.3; WO/114774, 실시예 24, 중간물질 24.3에서 기술된 바와 같이 제조됨), 중간물질 1.7 (10)과 DIPEA (23 ㎖)를 THF (191 ㎖)에 용해시켰다. 반응 혼합물을 60℃에서 48시간 동안 교반하였다. 물과 DCM을 첨가하고, 상을 분리하였다. 수상을 DCM으로 세척하고, 모아진 유기상을 건조시키고 (Na2SO4) 증발시켰다. 가공되지 않은 산물의 CC(DCM/MeOH 9/1)로 원하는 화합물 (13.2)을 수득하였다.
LC-MS (A): tR = 0.74; [M+H]+: 300.42.
1.9. 4-((R)-3-(디에톡시-포스포릴)-2-{[6-((S)-3-메톡시-피롤리딘-1-일)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-프로피오닐)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
THF/DCM (0.4 ㎖/㎖)에 녹인 중간물질 1.8 (135 ㎎) 용액에 DIPEA (0.309 ㎖), HOBT 수화물 (83 ㎎)과 EDCI 염산염 (104 ㎎)을 순차적으로 첨가하였다. RT에서 5분 동안 교반한 이후, 중간물질 1.4 (194 ㎎)를 첨가하고, RT에서 하룻밤동안 교반을 지속하였다. DCM과 aq. NaHCO3 용액을 상기 혼합물에 첨가하고 상을 분리하였다. 유기상을 건조시키고 (Na2SO4) 증발시켰다. 가공되지 않은 산물은 로 CC (용리제: EA/MeOH 100/1에서 EA/MeOH 9/1까지 구배)로 정제하였다. HV 건조후, 원하는 화합물을 무색 수지 (131 ㎎)로서 수득하였다.
LC-MS (A): tR = 1.00; [M+H]+: 646.95.
1.10. 4-((R)-2-{[6-((S)-3-메톡시-피롤리딘-1-일)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-3-포스포노-프로피오닐)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
무수성 MeCN (0.6 ㎖)에 녹인 중간물질 1.9 (129 ㎎)의 차가운 용액에 트리메틸실릴 브롬화물 (0.516 ㎖)을 방울방울 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT로 가온하고, 완결 때까지 RT에서 교반하였다. 물 (1 ㎖)을 첨가하였다. RT에서 3시간 동안 교반한 이후, 물을 첨가하고 혼합물을 DCM으로 5회 추출하였다. 모아진 유기상을 건조시키고 (Na2SO4) 증발시켰다. 가공되지 않은 산물은 CC (역상; 용리제: 물/TFA 100/1에서 MeCN/TFA 100/1까지 구배)로 정제하였다. HV 건조후, 원하는 화합물을 무색 수지 (94 ㎎)로서 수득하였다.
LC-MS (A): tR = 0.82; [M+H]+: 590.97.
실시예 2: 4-(( R )-2-{[6-(( S )-3-메톡시-피롤리딘-1-일)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-3-포스포노-프로피오닐)-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르:
2.1. 4-벤질-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르:
DCM (100 ㎖)에 녹인 1-벤질-피페라진 (1.97 ㎖)과 NEt3 (1.9 ㎖)의 용액에 n-부틸 클로로포름산염 (1.47 ㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 RT에서 2시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 유기상을 분리하고, 건조시키고 (Na2SO4), 증발시켜 황색 오일 (3.13)을 수득하였다.
LC-MS (A): tR=; [M+H]+: 277.42.
2.2. 피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르:
Pd/C (습성, 5%, 480 ㎎)를 포함하는 EtOH (100 ㎖)에서 중간물질 2.1 (3.1)을 24시간 동안 수소화시켰다. 혼합물을 셀리트 (celite)를 통하여 여과하고 증발시켰다. HV 건조후, 원하는 화합물을 연한 황색 액체 (2.04)로서 수득하였다.
LC-MS (A): tR=; [M+H+MeCN]+: 226.39.
2.3. 4-[(R)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-(디에톡시-포스포릴)-프로피오닐]-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 2.2가 1-에톡시카르보닐피페라진을 대체하는 점을 제외하고, 실시예 1, 단계의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (A): tR = 0.94 min; [M+H]+: 494.18.
2.4. 4-[(R)-2-아미노-3-(디에톡시-포스포릴)-프로피오닐]-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르 염산염:
상기 화합물은 중간물질 2.3이 중간물질 1.3을 대체하는 점을 제외하고, 실시예 1, 단계의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (A): tR = 0.73 min; [M+H]+: 394.08.
2.5. 4-((R)-3-(디에톡시-포스포릴)-2-{[6-((S)-3-메톡시-피롤리딘-1-일)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-프로피오닐)-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 2.4가 중간물질 1.4를 대체하는 점을 제외하고, 실시예 1, 단계의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (A): tR = 1.05 min; [M+H]+: 675.14.
2.6. 4-((R)-2-{[6-((S)-3-메톡시-피롤리딘-1-일)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-3-포스포노-프로피오닐)-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 2.5가 중간물질 1.9를 대체하는 점을 제외하고, 실시예 1, 단계의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (A): tR = 0.88 min; [M+H]+: 618.96.
실시예 3: 4-(( S )-2-{[6-(( S )-3-메톡시-피롤리딘-1-일)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-3-포스포노-프로피오닐)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
3.1. (S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-(디에톡시-포스포릴)-프로피온산 메틸 에스테르:
상기 화합물은 Boc-3-요오드-D-Ala-OMe가 Boc-3-요오드-L-Ala-OMe를 대체하는 점을 제외하고, 실시예 1, 단계의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (A): tR = 0.84 min; [M+H]+: 340.32.
3.2. (S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-(디에톡시-포스포릴)-프로피온산:
상기 화합물은 중간물질 3.1이 중간물질 1.1을 대체하는 점을 제외하고, 실시예 1, 단계의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (A): tR = 0.77 min; [M+H]+: 326.29.
3.3. 4-[(S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-(디에톡시-포스포릴)-프로피오닐]-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 3.2가 중간물질 1.2를 대체하는 점을 제외하고, 실시예 1, 단계의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (A): tR = 0.85 min; [M+H]+: 466.21.
3.4. 4-[(S)-2-아미노-3-(디에톡시-포스포릴)-프로피오닐]-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르 염산염:
상기 화합물은 중간물질 3.3이 중간물질 1.3을 대체하는 점을 제외하고, 실시예 1, 단계의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (A): tR = 0.66 min; [M+H]+: 366.12.
3.5. 4-((S)-3-(디에톡시-포스포릴)-2-{[6-((S)-3-메톡시-피롤리딘-1-일)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-프로피오닐)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 3.4가 중간물질 1.4를 대체하는 점을 제외하고, 실시예 1, 단계의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (A): tR = 0.98 min; [M+H]+: 647.23.
3.6. 4-((S)-2-{[6-((S)-3-메톡시-피롤리딘-1-일)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-3-포스포노-프로피오닐)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 3.5가 중간물질 1.9를 대체하는 점을 제외하고, 실시예 1, 단계의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다. 하지만, 상기 산물은 CC (용리제: CHCl3에서 CHCl3/MeOH 1/1까지 구배)에 의해 정제되었다.
LC-MS (A): tR = 0.81 min; [M+H]+: 591.18.
실시예 4: 4-(( S )-2-{[6-(( S )-3-메톡시-피롤리딘-1-일)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-4-포스포노-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
4.1. (S)-2-벤질옥시카르보닐아미노-4-히드록시-부티르산:
디옥산/2M NaOH (100 ㎖/25 ㎖)에 녹인 H-Hse-OH (3 g)의 차가운 용액에 벤질 클로로포름산염 (4 ㎖)을 15분 동안 방울방울 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT로 가온하고 RT에서 하룻밤동안 교반하였다. 상기 용매를 증발시키고, aq. 잔류물을 Et2O로 추출하고 2M HCl 용액으로 산성화시켰다. 수상을 DCM으로 추출하였다. DCM 층을 모으고, 건조시키고 (Na2SO4), 증발시켜 원하는 산물을 백색 분말 (4.13 g)로서 수득하였다.
LC-MS (A): tR = 0.72 min; [M+H]+: 254.36.
4.2. (S)-2-벤질옥시카르보닐아미노-4-히드록시-부티르산 디시클로헥실아민 염:
EtOH (77 ㎖)에 녹인 중간물질 4.1 (8.9) 용액에 디시클로헥실아민 (7 ㎖)을 방울방울 첨가하였다. 상기 용매를 제거하고, 백색 분말을 Et2O에 현탁시켰다. 현탁액을 여과하고 백색 고체 (12.1)를 진공에서 건조시켰다.
LC-MS (A): tR = 0.71 min.
4.3. (S)-2-벤질옥시카르보닐아미노-4-히드록시-부티르산 메틸 에스테르:
무수성 DMF (196 ㎖)에 녹인 중간물질 4.2 (12.1)의 현탁액에 MeI (2.1 ㎖)를 방울방울 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 하룻밤동안 교반하였다. 1 추가 당량의 MeI를 첨가하고, 6시간 교반후 2 당량을 추가로 첨가하였다. 반응 혼합물을 하룻밤동안 교반하고, 상기 용매를 제거하였다. 잔류물을 EA/물에 집어넣고, 유기상을 NaCl 용액으로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 증발시켰다. 가공되지 않은 산물은 CC (Et2O)로 정제하여 원하는 화합물을 무색 수지 (4.2)로서 수득하였다.
LC-MS (A): tR = 0.79 min; [M+H]+: 268.30.
4.4. (S)-2-벤질옥시카르보닐아미노-4-브로모-부티르산 메틸 에스테르:
무수성 DCM (120 ㎖)에 녹인 중간물질 4.3 (2.4)과 CBr4 (6.7 g)의 차가운 용액에, 수지에서 PPh3 (1.6 mmol/g, 12.4)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하고 RT로 가온하였다. 생성된 수지를 여과하고, 용액을 증발시켰다. 가공되지 않은 산물은 CC (EA/Hept 1/3)로 정제하여 원하는 화합물을 무색 수지 (1.7 g)로서 수득하였다.
LC-MS (A): tR = 0.86 min; [M+H]+: 331.89.
4.5. (S)-2-벤질옥시카르보닐아미노-4-(디에톡시-포스포릴)-부티르산 메틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 4.4가 Boc-3-요오드-L-Ala-OMe를 대체하는 점을 제외하고, 실시예 1, 단계의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다. 하지만, 상기 화합물은 CC (EA/Hept 1/3 내지 1/0)에 의해 정제되었다.
LC-MS (A): tR = 0.90 min; [M+H]+: 388.24.
4.6. (S)-2-벤질옥시카르보닐아미노-4-(디에톡시-포스포릴)-부티르산:
상기 화합물은 중간물질 4.5가 중간물질 1.1을 대체하는 점을 제외하고, 실시예 1, 단계의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (A): tR = 0.83 min; [M+H]+: 374.36.
4.7. 4-[(S)-2-벤질옥시카르보닐아미노-4-(디에톡시-포스포릴)-부티릴]-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 4.6이 중간물질 1.8을 대체하고 1-에톡시카르보닐피페라진이 중간물질 1.4를 대체하는 점을 제외하고, 실시예 1, 단계의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다. 하지만, 상기 화합물은 CC (EA)에 의해 2회 정제되었다.
LC-MS (A): tR = 0.91 min; [M+H]+: 514.24.
4.8. 4-[(S)-2-아미노-4-(디에톡시-포스포릴)-부티릴]-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 4.7이 중간물질 2.1을 대체하고 EtOH 대신에 MeOH가 이용된다는 점을 제외하고, 실시예 2, 단계의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (A): tR = 0.66 min; [M+H]+: 380.32.
4.9. 4-((S)-4-(디에톡시-포스포릴)-2-{[6-((S)-3-메톡시-피롤리딘-1-일)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 4.8이 1-에톡시카르보닐피페라진을 대체하고 중간물질 1.8이 중간물질 1.2를 대체하는 점을 제외하고, 실시예 1, 단계의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다. 하지만, 상기 산물은 CC (용리제: Hept에서 EA까지 구배, 그 이후에 EA에서 EA/MeOH 1/1까지 구배), 그 이후에 예비 TLC (EA/MeOH 30/1)에 의해 정제되었다.
LC-MS (A): tR = 1.01 min; [M+H]+: 660.304.
4.10. 4-((S)-2-{[6-((S)-3-메톡시-피롤리딘-1-일)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-4-포스포노-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 4.9가 중간물질 1.9를 대체하는 점을 제외하고, 실시예 1, 단계의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다. 가공되지 않은 산물은 CC (용리제: CHCl3에서 CHCl3/MeOH 1/1까지 구배)에 의해 정제되었다.
LC-MS (A): tR = 0.85 min; [M+H]+: 605.03.
실시예 5: 4-(( S )-2-{[6-(( S )-3-메톡시-피롤리딘-1-일)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-4-포스포노-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르:
5.1. 4-[(S)-2-벤질옥시카르보닐아미노-4-(디에톡시-포스포릴)-부티릴]-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 4.6이 중간물질 1.8을 대체하고 중간물질 2.2가 중간물질 1.4를 대체하는 점을 제외하고, 실시예 1, 단계의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다. 하지만, 상기 산물은 CC (용리제: EA/MeOH 10/1에서 EA/MeOH 1/1까지 구배, 이후 EA에서 EA/MeOH 95/5까지 구배)에 의해 2회 정제되었다.
LC-MS (A): tR = 0.96 min; [M+H]+: 542.29.
5.2. 4-[(S)-2-아미노-4-(디에톡시-포스포릴)-부티릴]-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 5.1이 중간물질 2.1을 대체하고, EtOH 대신에 MeOH가 이용되는 점을 제외하고, 실시예 2, 단계의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (A): tR = 0.69 min; [M+H]+: 408.18.
5.3. 4-((S)-4-(디에톡시-포스포릴)-2-{[6-((S)-3-메톡시-피롤리딘-1-일)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 5.2가 1-에톡시카르보닐피페라진을 대체하고 중간물질 1.8이 중간물질 1.2를 대체하는 점을 제외하고, 실시예 1, 단계의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다. 하지만, 가공되지 않은 산물은 CC (용리제: EA에서 EA/MeOH 9/1까지 구배)에 의해 정제되었다.
LC-MS (A): tR = 1.06 min; [M+H]+: 689.24.
5.4. 4-((S)-2-{[6-((S)-3-메톡시-피롤리딘-1-일)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-4-포스포노-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 5.3이 중간물질 1.9를 대체하는 점을 제외하고, 실시예 1, 단계의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (A): tR = 0.91 min; [M+H]+: 633.13.
실시예 6: 4-(( S )-2-{[6-(( S )-3-메톡시-피롤리딘-1-일)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-3-포스포노-프로피오닐)-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르:
6.1. 4-[(S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-(디에톡시-포스포릴)-프로피오닐]-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 3.2가 중간물질 1.2를 대체하고 중간물질 2.2가 1-에톡시카르보닐피페라진을 대체하는 점을 제외하고, 실시예 1, 단계의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (A): tR = 0.94 min; [M+H]+: 494.26.
6.2. 4-[(S)-2-아미노-3-( 디에톡시 - 포스포릴 )- 프로피오닐 ]-피페라진-1- 카르복실산 부틸 에스테르 염산염:
상기 화합물은 중간물질 6.1이 중간물질 1.3을 대체하는 점을 제외하고, 실시예 1, 단계의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (A): tR = 0.74 min; [M+H]+: 394.18.
6.3. 4-((S)-3-( 디에톡시 - 포스포릴 )-2-{[6-((S)-3- 메톡시 - 피롤리딘 -1-일)-2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐]-아미노}- 프로피오닐 )-피페라진-1- 카르복실산 부틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 6.2가 중간물질 1.4를 대체하는 점을 제외하고, 실시예 1, 단계의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (A): tR = 1.05 min; [M+H]+: 675.13.
6.4. 4-((S)-2-{[6-((S)-3- 메톡시 - 피롤리딘 -1-일)-2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-3- 포스포노 - 프로피오닐 )-피페라진-1- 카르복실산 부틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 6.3이 중간물질 1.9를 대체하는 점을 제외하고, 실시예 1, 단계의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다. 가공되지 않은 산물은 CC (용리제: CHCl3에서 CHCl3/MeOH 1/1까지 구배)에 의해 정제되었다.
LC-MS (A): tR = 0.88 min; [M+H]+: 619.12.
실시예 7: 4-{( S )-2-[(2- 페닐 -6- 피라졸 -1-일-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-4- 포스포노 - 부티릴 }-피페라진-1- 카르복실산 부틸 에스테르:
7.1. 4-[(S)-2-[(6- 클로로 -2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-4-( 디에톡시 - 포스포릴 )- 부티릴 ]-피페라진-1- 카르복실산 부틸 에스테르:
DCM (10 ㎖)에 녹인 6-클로로-2-페닐-피리미딘-4-카르복실산 (334 ㎎) 용액에 PyBOP (815 ㎎), 중간물질 5.2 (580 ㎎)와 DIPEA (0.268 ㎖)를 첨가하였다. 생성된 용액을 RT에서 24시간 동안 교반하였다. 이를 DCM (50 ㎖)으로 희석하고 2M Na2CO3, 1M NaHSO4와 sat. aq. NaCl로 세척하였다. 유기상을 건조시키고 (Na2SO4) 증발시켰다. 가공되지 않은 산물은 CC (DCM/아세톤 1/0 내지 6/3)로 정제하여 원하는 산물을 갈색을 띤 거품 (680 ㎎)으로서 수득하였다.
LC-MS (A): tR = 1.08 min; [M+H]+: 623.96.
7.2. 4-{(S)-4-( 디에톡시 - 포스포릴 )-2-[(2- 페닐 -6- 피라졸 -1-일-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1- 카르복실산 부틸 에스테르:
THF (0.5 ㎖)에 녹인 NaH (무기 오일에서 60% 분산, 5.3 ㎎) 현탁액에 피라졸 (7 ㎕)을 첨가하였다. 상기 현탁액은 RT에서 30분 동안 교반하고 THF (0.5 ㎖)에 녹인 중간물질 7.1 (55 ㎎) 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 48시간 동안 교반하였다. 물과 DCM을 첨가하고, 상을 분리하고, 유기상을 건조시키고 (Na2SO4) 증발시켜 가공되지 않은 화합물 (30 ㎎)을 수득하였다. 추가적인 정제는 수행되지 않았다.
LC-MS (B): tR = 1.17 min; [M+H]+: 656.35.
7.3. 4-{(S)-2-[(2- 페닐 -6- 피라졸 -1-일-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-4- 포스포노 - 부티릴 }-피페라진-1- 카르복실산 부틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 7.2가 중간물질 1.9를 대체하는 점을 제외하고, 실시예 1, 단계의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다. 가공되지 않은 산물은 예비 LC-MS (I)에 의해 정제되었다.
LC-MS (A): tR = 0.94 min; [M+H]+: 599.96.
실시예 8: 4-(( S )-2-{[6-(4- 메틸 - 피라졸 -1-일)-2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-4- 포스포노 - 부티릴 )-피페라진-1- 카르복실산 부틸 에스테르:
8.1. 4-((S)-4-( 디에톡시 - 포스포릴 )-2-{[6-(4- 메틸 - 피라졸 -1-일)-2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐]-아미노}- 부티릴 )-피페라진-1- 카르복실산 부틸 에스테르:
상기 화합물은 4-메틸피라졸이 피라졸을 대체하는 점을 제외하고, 실시예 7, 단계의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (B): tR = 1.20 min; [M+H]+: 670.40.
8.2. 4-((S)-2-{[6-(4- 메틸 - 피라졸 -1-일)-2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-4- 포스포노 - 부티릴 )-피페라진-1- 카르복실산 부틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 8.1이 중간물질 1.9를 대체하는 점을 제외하고, 실시예 1, 단계의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다. 가공되지 않은 산물은 예비 LC-MS (I)에 의해 정제되었다.
LC-MS (A): tR = 0.97 min; [M+H]+: 613.94.
실시예 9: 4-[( S )-2-({2- 페닐 -6-[( S )-( 테트라히드로 -푸란-3-일) 옥시 ]-피리미딘-4-카르보닐}-아미노)-4- 포스포노 - 부티릴 ]-피페라진-1- 카르복실산 부틸 에스테르:
9.1. 4-[(S)-4-( 디에톡시 - 포스포릴 )-2-({2- 페닐 -6-[(S)-( 테트라히드로 -푸란-3-일) 옥시 ]-피리미딘-4-카르보닐}-아미노)- 부티릴 ]-피페라진-1- 카르복실산 부틸 에스테르:
상기 화합물은 (S)(+)-3-히드록시테트라히드로푸란이 피라졸을 대체하고, THF 대신에 DMF가 이용되는 점을 제외하고, 실시예 7, 단계의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (A): tR = 1.07 min; [M+H]+: 675.91.
9.2. 4-[(S)-2-({2- 페닐 -6-[(S)-( 테트라히드로 -푸란-3-일) 옥시 ]-피리미딘-4-카르보닐}-아미노)-4- 포스포노 - 부티릴 ]-피페라진-1- 카르복실산 부틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 9.1이 중간물질 1.9를 대체하는 점을 제외하고, 실시예 1, 단계의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다. 가공되지 않은 산물은 예비 LC-MS (I)에 의해 정제되었다.
LC-MS (A): tR = 0.92 min; [M+H]+: 619.97.
실시예 10: 4-{( S )-2-[(2- 페닐 -6- 피롤리딘 -1-일-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-4- 포스포노 - 부티릴 }-피페라진-1- 카르복실산 부틸 에스테르:
10.1. 4-{(S)-4-( 디에톡시 - 포스포릴 )-2-[(2- 페닐 -6- 피롤리딘 -1-일-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]- 부티릴 }-피페라진-1- 카르복실산 부틸 에스테르:
상기 화합물은 피롤리딘이 피라졸을 대체하는 점을 제외하고, 실시예 7, 단계의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다. 하지만, 상기 화합물은 정제되지 않았다.
LC-MS (A): tR = 1.09 min; [M+H]+: 659.05.
10.2. 4-{(S)-2-[(2- 페닐 -6- 피롤리딘 -1-일-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-4- 포스포노 - 부티릴 }-피페라진-1- 카르복실산 부틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 10.1이 중간물질 1.9를 대체하는 점을 제외하고, 실시예 1, 단계의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다. 가공되지 않은 산물은 예비 LC-MS(I)에 의해 정제되었다.
LC-MS (A): tR = 0.97 min; [M+H]+: 602.95.
실시예 11: 4-{( S )-2-[(6- 이소프로필아미노 -2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-4- 포스포노 -부 티릴 }-피페라진-1- 카르복실산 부틸 에스테르:
11.1. 4-{(S)-4-( 디에톡시 - 포스포릴 )-2-[(6- 이소프로필아미노 -2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐)-아미노]- 부티릴 }-피페라진-1- 카르복실산 부틸 에스테르:
상기 화합물은 이소프로필아민이 중간물질 1.7을 대체하고 중간물질 7.1이 6-클로로-2-페닐-피리미딘-4-카르복실산을 대체하는 점을 제외하고, 실시예 1, 단계의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다. 하지만, 상기 산물은 정제되지 않았다.
LC-MS (A): tR = 1.08 min; [M+H]+: 646.99.
11.2. 4-{(S)-2-[(6- 이소프로필아미노 -2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-4- 포스포노 - 부티릴 }-피페라진-1- 카르복실산 부틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 11.1이 중간물질 1.9를 대체하는 점을 제외하고, 실시예 1, 단계의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다. 가공되지 않은 산물은 예비 LC-MS(I)에 의해 정제되었다.
LC-MS (A): tR = 0.93 min; [M+H]+: 591.05.
실시예 12: 4-{( S )-2-[(6-모르폴린-4-일-2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-4- 포스포노 - 부티릴 }-피페라진-1- 카르복실산 부틸 에스테르:
12.1. 4-{(S)-4-( 디에톡시 - 포스포릴 )-2-[(6-모르폴린-4-일-2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐)-아미노]- 부티릴 }-피페라진-1- 카르복실산 부틸 에스테르:
상기 화합물은 모르폴린이 중간물질 1.7을 대체하고 중간물질 7.1이 6-클로로-2-페닐-피리미딘-4-카르복실산을 대체하는 점을 제외하고, 실시예 1, 단계의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다. 하지만, 상기 화합물은 정제되지 않았다.
LC-MS (A): tR = 1.06 min; [M+H]+: 674.96.
12.2. 4-{(S)-2-[(6-모르폴린-4-일-2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-4- 포스포노 - 부티릴 }-피페라진-1- 카르복실산 부틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 12.1이 중간물질 1.9를 대체하는 점을 제외하고, 실시예 1, 단계의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다. 가공되지 않은 산물은 예비 LC-MS(I)에 의해 정제되었다.
LC-MS (A): tR = 0.91 min; [M+H]+: 618.89.
실시예 13: 4-(( S )-2-{[6-(4- 메틸 -피페라진-1-일)-2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-4- 포스포노 - 부티릴 )-피페라진-1- 카르복실산 부틸 에스테르:
13.1. 4-((S)-4-( 디에톡시 - 포스포릴 )-2-{[6-(4- 메틸 -피페라진-1-일)-2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐]-아미노}- 부티릴 )-피페라진-1- 카르복실산 부틸 에스테르:
상기 화합물은 1-메틸피페라진이 중간물질 1.7을 대체하고 중간물질 7.1이 6-클로로-2-페닐-피리미딘-4-카르복실산을 대체하는 점을 제외하고, 실시예 1, 단계의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다. 하지만, 상기 화합물은 정제되지 않았다.
LC-MS (A): tR = 0.87 min; [M+H]+: 688.04.
13.2. 4-((S)-2-{[6-(4- 메틸 -피페라진-1-일)-2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-4- 포스포노 -부 티릴 )-피페라진-1- 카르복실산 부틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 13.1이 중간물질 1.9를 대체하는 점을 제외하고, 실시예 1, 단계의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다. 가공되지 않은 산물은 예비 LC-MS(I)에 의해 정제되었다.
LC-MS (A): tR = 0.77 min; [M+H]+: 631.98.
실시예 14: 4-{( R )-2-[(6- 메틸아미노 -2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-3- 포스포노 - 프로피오닐 }-피페라진-1- 카르복실산 부틸 에스테르:
14.1. 4-[(R)-2-[(6- 클로로 -2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-3-( 디에톡시 - 포스포릴 )- 프로피오닐 ]-피페라진-1- 카르복실산 부틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 2.4가 중간물질 5.2를 대체하는 점을 제외하고, 실시예 7, 단계의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다. 하지만, 상기 화합물은 CC (용리제: Hept에서 EA까지 구배)에 의해 정제되었다.
LC-MS (A): tR = 1.07 min; [M+H]+: 609.88.
14.2. 4-{(R)-3-( 디에톡시 - 포스포릴 )-2-[(6- 메틸아미노 -2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-프로피오닐}-피페라진-1- 카르복실산 부틸 에스테르:
THF에 녹인 메틸아민 (2M, 0.55 ㎖) 용액에 중간물질 14.1 (67 ㎎)을 용해시켰다. 반응 혼합물을 50℃에서 하룻밤동안 교반하였다. 이는 sat. aq. NaHCO3과 DCM으로 진정시키고 sat. aq. NaCl을 첨가하였다. 유기상을 건조시키고 (Na2SO4) 증발시켜 원하는 산물을 베이지색 거품 (47 ㎎)으로서 수득하였다.
LC-MS (A): tR = 1.01 min; [M+H]+: 604.97.
14.3. 4-{(R)-2-[(6- 메틸아미노 -2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-3- 포스포노 - 프로피오닐 }-피페라진-1- 카르복실산 부틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 14.2가 중간물질 1.9를 대체하는 점을 제외하고, 실시예 1, 단계의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다. 하지만, 가공되지 않은 산물은 CC (역상; 용리제: 물/TFA 100/1에서 MeCN/TFA 100/1까지 구배)에 의해 정제되었다.
LC-MS (A): tR = 0.83 min; [M+H]+: 548.98.
실시예 15: 4-{( R )-2-[(6-디메틸아미노-2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-3- 포스포노 - 프로피오닐 }-피페라진-1- 카르복실산 부틸 에스테르:
15.1. 4-{(R)-3-( 디에톡시 - 포스포릴 )-2-[(6-디메틸아미노-2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐)-아미노]- 프로피오닐 }-피페라진-1- 카르복실산 부틸 에스테르:
상기 화합물은 디메틸아민 (THF에서 2M)이 메틸아민 (THF에서 2M)을 대체하는 점을 제외하고, 실시예 14, 단계의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (A): tR = 1.05 min; [M+H]+: 618.97.
15.2. 4-{(R)-2-[(6-디메틸아미노-2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-3- 포스포노 - 프로피오닐 }-피페라진-1- 카르복실산 부틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 15.1이 중간물질 1.9를 대체하는 점을 제외하고, 실시예 1, 단계의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다. 가공되지 않은 산물은 CC (역상; 용리제: 물/TFA 100/1에서 MeCN/TFA 100/1까지 구배)에 의해 정제되었다.
LC-MS (A): tR = 0.86 min; [M+H]+: 562.94.
실시예 16: 4-{( R )-2-[(6- 에틸아미노 -2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-3- 포스포노 - 프로피오닐 }-피페라진-1- 카르복실산 부틸 에스테르:
16.1. 4-{(R)-3-( 디에톡시 - 포스포릴 )-2-[(6- 에틸아미노 -2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-프로피오닐}-피페라진-1- 카르복실산 부틸 에스테르:
상기 화합물은 에틸아민 (THF에서 2M)이 메틸아민 (THF에서 2M)을 대체하는 점을 제외하고, 실시예 14, 단계의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (A): tR = 1.04 min; [M+H]+: 618.96.
16.2. 4-{(R)-2-[(6- 에틸아미노 -2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-3- 포스포노 - 프로피오닐 }-피페라진-1- 카르복실산 부틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 16.1이 중간물질 1.9를 대체하는 점을 제외하고, 실시예 1, 단계의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다. 가공되지 않은 산물은 CC (역상; 용리제: 물/TFA 100/1에서 MeCN/TFA 100/1까지 구배)에 의해 정제되었다.
LC-MS (A): tR = 0.87 min; [M+H]+: 562.80.
실시예 17: 4-{( R )-2-[(6- 이소프로필아미노 -2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-3- 포스포노 -프 로피오닐 }-피페라진-1- 카르복실산 부틸 에스테르:
17.1. 4-{(R)-3-( 디에톡시 - 포스포릴 )-2-[(6- 이소프로필아미노 -2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐)-아미노]- 프로피오닐 }-피페라진-1- 카르복실산 부틸 에스테르:
상기 화합물은 이소프로필아민 (10 당량)이 중간물질 1.7을 대체하고, 중간물질 7.1이 6클로로-2-페닐-피리미딘-4-카르복실산을 대체하고, DIPEA가 이용되지 않고, 60℃ 대신에 50℃에서 가열되는 점을 제외하고, 실시예 1, 단계의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다. 하지만, 상기 화합물은 정제되지 않았다.
LC-MS (A): tR = 1.02 min; [M+H]+: 633.25.
17.2. 4-{(R)-2-[(6- 이소프로필아미노 -2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-3- 포스포노 - 프로피오닐 }-피페라진-1- 카르복실산 부틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 17.1이 중간물질 1.9를 대체하는 점을 제외하고, 실시예 1, 단계의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다. 가공되지 않은 산물은 CC (역상, 용리제 A: 물/TFA 100/1; 용리제 B: MeCN/TFA 100/1; 구배: 5% B/1 CV; 5% 내지 70% B/20 CV; 70% B/4 CV)에 의해 정제되었다.
LC-MS (A): tR = 0.90 min; [M+H]+: 576.59.
실시예 18: 4-(( S )-2-{[2-(4-플루오르- 페닐 )-6-(( S )-3- 메톡시 - 피롤리딘 -1-일)-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-4- 포스포노 - 부티릴 )-피페라진-1- 카르복실산 부틸 에스테르:
18.1. 4-플루오르- 벤자미딘 :
Et2O (40 ㎖)에 녹인 헥사메틸디실라잔 (7 ㎖)의 차가운 용액에 n-BuLi (헥산에서 1.6M, 20.6 ㎖) 및 Et2O (10 ㎖)에 녹인 4-플루오르벤조니트릴 (2) 용액을 순차적으로 첨가하였다. 0℃에서 10분 동안 교반한 이후, 혼합물을 RT로 가온하고 RT에서 20시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물은 1M HCl 용액을 첨가함으로써 pH 1로 산성화시키고 CHCl3으로 세척하였다. 이후, 수층은 Na2CO3과 NaOH를 첨가함으로써 pH 14로 염기화시키고 CHCl3으로 2회 추출하였다. 유기층을 건조시키고 (Na2SO4) 증발시켜 원하는 화합물 (1.59)을 수득하였다.
LC-MS (A): tR = 0.33; [M+H]+: 139.21.
18.2. 6- 클로로 -2-(4-플루오르- 페닐 )-피리미딘-4- 카르복실산 :
상기 화합물은 WO/114774 (실시예 1, 단계 1.3 및 실시예 24, 단계 24.1, 24.2와 24.3 참조)에서 기술된 방법과 유사한 방법을 이용하여 중간물질 18.1로부터 4 단계 절차에서 제조되었다.
LC-MS (A): tR = 0.90; [M+H]+: 253.24.
18.3. 2-(4-플루오르- 페닐 )-6-((S)-3- 메톡시 - 피롤리딘 -1-일)-피리미딘-4- 카르복실산 :
상기 화합물은 중간물질 18.2가 6-클로로-2-페닐-피리미딘-4-카르복실산을 대체하는 점을 제외하고, 실시예 1, 단계의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다. 하지만, 상기 산물은 정제되지 않았다.
LC-MS (A): tR = 0.77 min; [M+H]+: 318.16.
18.4. 4-((S)-4-( 디에톡시 - 포스포릴 )-2-{[2-(4-플루오르- 페닐 )-6-((S)-3- 메톡시 - 피롤리딘 -1-일)-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}- 부티릴 )-피페라진-1- 카르복실산 부틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 18.3이 6-클로로-2-페닐-피리미딘-4-카르복실산을 대체하는 점을 제외하고, 실시예 7, 단계의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다. 하지만, 상기 화합물은 예비 LC-MS (IV)에 의해 정제되었다.
LC-MS (A): tR = 1.08 min; [M+H]+: 706.95.
18.5. 4-((S)-2-{[2-(4-플루오르- 페닐 )-6-((S)-3- 메톡시 - 피롤리딘 -1-일)-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-4- 포스포노 - 부티릴 )-피페라진-1- 카르복실산 부틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 18.4가 중간물질 1.9를 대체하는 점을 제외하고, 실시예 1, 단계의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다. 가공되지 않은 산물은 예비 LC-MS(II)에 의해 정제되었다.
LC-MS (A): tR = 0.94 min; [M+H]+: 650.94.
실시예 19: 4-(( S )-2-{[6-(( S )-3- 메톡시 - 피롤리딘 -1-일)-2- p - 톨릴 -피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-4- 포스포노 - 부티릴 )-피페라진-1- 카르복실산 부틸 에스테르:
19.1. 6- 클로로 -2-p- 톨릴 -피리미딘-4- 카르복실산 :
상기 화합물은 WO/114774 (실시예 1, 단계 1.3 및 실시예 24, 단계 24.1, 24.2와 24.3)에서 기술된 방법과 유사한 방법을 이용하여 4-메틸-벤자미딘으로부터 4 단계 절차에서 제조되었다.
LC-MS (A): tR = 0.93; [M+H]+: 249.28.
19.2. 6-((S)-3- 메톡시 - 피롤리딘 -1-일)-2-p- 톨릴 -피리미딘-4- 카르복실산 :
상기 화합물은 중간물질 19.1이 6-클로로-2-페닐-피리미딘-4-카르복실산을 대체하는 점을 제외하고, 실시예 1, 단계의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다. 하지만, 상기 산물은 정제되지 않았다.
LC-MS (A): tR = 0.79; [M+H]+: 314.08.
19.3. 4-((S)-4-( 디에톡시 - 포스포릴 )-2-{[6-((S)-3- 메톡시 - 피롤리딘 -1-일)-2-p- 톨릴 -피리미딘-4-카르보닐]-아미노}- 부티릴 )-피페라진-1- 카르복실산 부틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 19.2가 6-클로로-2-페닐-피리미딘-4-카르복실산을 대체하는 점을 제외하고, 실시예 7, 단계의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다. 하지만, 상기 산물은 예비 LC-MS (IV)에 의해 정제되었다.
LC-MS (A): tR = 1.08 min; [M+H]+: 703.40.
19.4. 4-((S)-2-{[6-((S)-3- 메톡시 - 피롤리딘 -1-일)-2-p- 톨릴 -피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-4-포스포노- 부티릴 )-피페라진-1- 카르복실산 부틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 19.3이 중간물질 1.9를 대체하는 점을 제외하고, 실시예 1, 단계의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다. 가공되지 않은 산물은 예비 LC-MS(II)에 의해 정제되었다.
LC-MS (A): tR = 0.93 min; [M+H]+: 646.90.
실시예 20: 4-(( S )-2-{[2-(2-플루오르- 페닐 )-6-(( S )-3- 메톡시 - 피롤리딘 -1-일)-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-4- 포스포노 - 부티릴 )-피페라진-1- 카르복실산 부틸 에스테르:
20.1. 2-플루오르- 벤자미딘 :
상기 화합물은 2-플루오르벤조니트릴이 4-플루오르벤조니트릴을 대체하는 점을 제외하고, 실시예 18, 단계의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (A): tR = 0.25; [M+H+MeCN]+: 180.35.
20.2. 6- 클로로 -2-(2-플루오르- 페닐 )-피리미딘-4- 카르복실산 :
상기 화합물은 WO/114774 (실시예 1, 단계 1.3 및 실시예 24, 단계 24.1, 24.2와 24.3 참조)에서 기술된 방법과 유사한 방법을 이용하여 중간물질 20.1로부터 4 단계 절차에서 제조되었다.
LC-MS (A): tR = 0.88; [M+H]+: 252.95.
20.3. 2-(4-플루오르- 페닐 )-6-((S)-3- 메톡시 - 피롤리딘 -1-일)-피리미딘-4- 카르복실산 :
상기 화합물은 중간물질 20.2가 6-클로로-2-페닐-피리미딘-4-카르복실산을 대체하는 점을 제외하고, 실시예 1, 단계의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다. 하지만, 상기 산물은 정제되지 않았다.
LC-MS (A): tR = 0.74; [M+H]+: 318.14.
20.4. 4-((S)-4-( 디에톡시 - 포스포릴 )-2-{[2-(2-플루오르- 페닐 )-6-((S)-3- 메톡시 - 피롤리딘 -1-일)-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}- 부티릴 )-피페라진-1- 카르복실산 부틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 20.3이 6-클로로-2-페닐-피리미딘-4-카르복실산을 대체하는 점을 제외하고, 실시예 7, 단계의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다. 하지만, 상기 산물은 예비 LC-MS (IV)에 의해 정제되었다.
LC-MS (A): tR = 1.05 min; [M+H]+: 706.95.
20.5. 4-((S)-2-{[2-(2-플루오르- 페닐 )-6-((S)-3- 메톡시 - 피롤리딘 -1-일)-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-4- 포스포노 - 부티릴 )-피페라진-1- 카르복실산 부틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 20.4가 중간물질 1.9를 대체하는 점을 제외하고, 실시예 1, 단계의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다. 가공되지 않은 산물은 예비 LC-MS(I)에 의해 정제되었다.
LC-MS (A): tR = 0.89 min; [M+H]+: 650.98.
실시예 21: 4-(( S )-2-{[2-(3-플루오르- 페닐 )-6-(( S )-3- 메톡시 - 피롤리딘 -1-일)-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-4- 포스포노 - 부티릴 )-피페라진-1- 카르복실산 부틸 에스테르:
21.1. 3-플루오르- 벤자미딘 :
상기 화합물은 3-플루오르벤조니트릴이 4-플루오르벤조니트릴을 대체하는 점을 제외하고, 실시예 18, 단계의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (A): tR = 0.30; [M+H+MeCN]+: 180.35.
21.2. 6- 클로로 -2-(3-플루오르- 페닐 )-피리미딘-4- 카르복실산 :
상기 화합물은 WO/114774 (실시예 1, 단계 1.3 및 실시예 24, 단계 24.1, 24.2와 24.3 참조)에서 기술된 방법과 유사한 방법을 이용하여 중간물질 21.1로부터 4 단계 절차에서 제조되었다.
LC-MS (A): tR = 0.96; [M+H]+: 286.05.
21.3. 2-(3-플루오르- 페닐 )-6-((S)-3- 메톡시 - 피롤리딘 -1-일)-피리미딘-4- 카르복실산 :
상기 화합물은 중간물질 21.2가 6-클로로-2-페닐-피리미딘-4-카르복실산을 대체하는 점을 제외하고, 실시예 1, 단계의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다. 하지만, 상기 산물은 정제되지 않았다.
LC-MS (A): tR = 0.77; [M+H]+: 318.16.
21.4. 4-((S)-4-( 디에톡시 - 포스포릴 )-2-{[2-(3-플루오르- 페닐 )-6-((S)-3- 메톡시 - 피롤리딘 -1-일)-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}- 부티릴 )-피페라진-1- 카르복실산 부틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 21.3이 6-클로로-2-페닐-피리미딘-4-카르복실산을 대체하는 점을 제외하고, 실시예 7, 단계의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다. 하지만, 상기 산물은 예비 LC-MS (IV)에 의해 정제되었다.
LC-MS (A): tR = 1.11 min; [M+H]+: 706.94.
21.5. 4-((S)-2-{[2-(3-플루오르- 페닐 )-6-((S)-3- 메톡시 - 피롤리딘 -1-일)-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-4- 포스포노 - 부티릴 )-피페라진-1- 카르복실산 부틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 21.4가 중간물질 1.9를 대체하는 점을 제외하고, 실시예 1, 단계의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다. 가공되지 않은 산물은 예비 LC-MS(I)에 의해 정제되었다.
LC-MS (A): tR = 0.89 min; [M+H]+: 650.95.
실시예 22: 4-{( R )-2-[(6- 메톡시 -2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-3- 포스포노 - 프로피오닐 }-피페라진-1- 카르복실산 부틸 에스테르:
22.1. 4-{(R)-3-( 디에톡시 - 포스포릴 )-2-[(6- 메톡시 -2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐)-아미노]- 프로피오닐 }-피페라진-1- 카르복실산 부틸 에스테르:
NaH (36 ㎎, 무기 오일에서 55% 분산)를 MeOH (0.5 ㎖)에 현탁시켰다. MeOH (0.5 ㎖)에 녹인 중간물질 14.1 (102 ㎎) 용액에 생성된 나트륨 메틸레이트 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 2시간 동안 교반하였다. sat. aq. NH4Cl과 DCM을 첨가하고 상을 분리하였다. 수상을 DCM으로 추출하고 모아진 유기상을 건조시키고 (Na2SO4) 증발시켜 원하는 화합물 (71 ㎎)을 수득하였다.
LC-MS (A): tR = 1.06 min; [M+H]+: 605.97.
22.2. 4-{(R)-2-[(6- 메톡시 -2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-3- 포스포노 - 프로피오닐 }-피페라진-1- 카르복실산 부틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 22.1이 중간물질 1.9를 대체하는 점을 제외하고, 실시예 1, 단계의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다. 가공되지 않은 산물은 CC (역상; 용리제: 물/TFA 100/1에서 MeCN/TFA 100/1까지 구배)에 의해 정제되었다.
LC-MS (A): tR = 0.90 min; [M+H]+: 549.94.
실시예 23: 4-{( R )-2-[(6- 메틸 -2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-3- 포스포노 - 프로피오닐 }-피페라진-1- 카르복실산 부틸 에스테르:
23.1. 4-{(R)-3-( 디에톡시 - 포스포릴 )-2-[(6- 메틸 -2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐)-아미노]- 프로피오닐 }-피페라진-1- 카르복실산 부틸 에스테르:
중간물질 14.1 (114 ㎎), 메틸보론산 (17 ㎎), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (11 ㎎)과 칼륨 포스페이트 (80 ㎎)를 아르곤 하에 무수성 디옥산 (1 ㎖)에 현탁시켰다. 혼합물을 아르곤 하에 RT에서 하룻밤동안, 이후 50℃에서 하룻밤동안 교반하였다. 메틸보론산 (45 ㎎), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (108 ㎎)과 칼륨 포스페이트 (198 ㎎)를 상기 혼합물에 첨가하고, 이를 50℃에서 4.5시간 동안 추가로 교반하였다. 물과 DCM을 첨가하고, 수상을 DCM으로 추출하고, 모아진 유기상을 건조시키고 (Na2SO4) 증발시켰다. 가공되지 않은 산물은 CC (CC No.: 용리제: EA에서 EA/MeOH 9/1까지 구배; CC No.: 용리제: EA에서 EA/MeOH 100/1까지 구배; CC No.: 역상, 용리제: 물/TFA 100/1에서 MeCN/TFA 100/1까지 구배)로 3회 정제하여 원하는 화합물을 무색 수지 (22 ㎎)로서 수득하였다.
LC-MS (A): tR = 1.03 min; [M+H]+: 589.95.
23.2. 4-{(R)-2-[(6- 메틸 -2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-3- 포스포노 - 프로피오닐 }-피페라진-1- 카르복실산 부틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 23.1이 중간물질 1.9를 대체하는 점을 제외하고, 실시예 1, 단계의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다. 가공되지 않은 산물은 CC (역상; 용리제: 물/TFA 100/1에서 MeCN/TFA 100/1까지 구배)에 의해 정제되었다.
LC-MS (A): tR = 0.86 min; [M+H]+: 533.96.
실시예 24: 4-{( R )-2-[(6- 시클로프로필아미노 -2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-3- 포스포노 - 프로피오닐 }-피페라진-1- 카르복실산 부틸 에스테르:
24.1. 4-[(R)-2-[(6- 시클로프로필아미노 -2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-3-( 디에톡시 - 포스포릴 )- 프로피오닐 ]-피페라진-1- 카르복실산 부틸 에스테르:
상기 화합물은 시클로프로필아민이 중간물질 1.7을 대체하고, 중간물질 14.1이 6-클로로-2-페닐-피리미딘-4-카르복실산을 대체하고, 60℃ 대신에 70℃에서 가열되는 점을 제외하고, 실시예 1, 단계의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다. 하지만, 상기 산물은 정제되지 않았다.
LC-MS (A): tR = 1.04 min; [M+H]+: 631.04.
24.2. 4-{(R)-2-[(6- 시클로프로필아미노 -2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-3- 포스포노 - 프로피오닐 }-피페라진-1- 카르복실산 부틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 24.1이 중간물질 1.9를 대체하는 점을 제외하고, 실시예 1, 단계의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다. 가공되지 않은 산물은 예비 LC-MS(II)에 의해 정제되었다.
LC-MS (A): tR = 0.88 min; [M+H]+: 574.84.
실시예 25: 4-{( R )-2-[(2- 페닐 -6- 페닐아미노 -피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-3- 포스포노 - 프로피오닐 }-피페라진-1- 카르복실산 부틸 에스테르:
25.1. 4-{(R)-3-( 디에톡시 - 포스포릴 )-2-[(2- 페닐 -6- 페닐아미노 -피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-프로피오닐}-피페라진-1- 카르복실산 부틸 에스테르:
상기 화합물은 아닐린 (10 당량)이 중간물질 1.7을 대체하고, 중간물질 14.1이 6-클로로-2-페닐-피리미딘-4-카르복실산을 대체하고, 60℃ 대신에 70℃에서 가열되는 점을 제외하고, 실시예 1, 단계의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다. 하지만, 상기 산물은 정제되지 않았다.
LC-MS (A): tR = 1.09 min; [M+H]+: 666.99.
25.2. 4-{(R)-2-[(2- 페닐 -6- 페닐아미노 -피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-3- 포스포노 - 프로피오닐 }-피페라진-1- 카르복실산 부틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 25.1이 중간물질 1.9를 대체하는 점을 제외하고, 실시예 1, 단계의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다. 가공되지 않은 산물은 예비 LC-MS(III)에 의해 정제되었다.
LC-MS (A): tR = 0.96 min; [M+H]+: 610.88.
실시예 26: 4-{( R )-2-[(6- 벤질아미노 -2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-3- 포스포노 - 프로피오닐 }-피페라진-1- 카르복실산 부틸 에스테르:
26.1. 4-[(R)-2-[(6- 벤질아미노 -2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-3-( 디에톡시 - 포스포릴 )-프로피오닐]-피페라진-1- 카르복실산 부틸 에스테르:
상기 화합물은 벤질아민이 중간물질 1.7을 대체하고, 중간물질 14.1이 6-클로로-2-페닐-피리미딘-4-카르복실산을 대체하고, 60℃ 대신에 70℃에서 가열되는 점을 제외하고, 실시예 1, 단계의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다. 하지만, 상기 산물은 정제되지 않았다.
LC-MS (A): tR = 1.09 min; [M+H]+: 681.01.
26.2. 4-{(R)-2-[(6- 벤질아미노 -2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-3- 포스포노 - 프로피오닐 }-피페라진-1- 카르복실산 부틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 26.1이 중간물질 1.9를 대체하는 점을 제외하고, 실시예 1, 단계의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다. 가공되지 않은 산물은 예비 LC-MS(III)에 의해 정제되었다.
LC-MS (A): tR = 0.95 min; [M+H]+: 624.94.
실시예 27: 4-[( R )-2-({2- 페닐 -6-[( R )-( 테트라히드로 -푸란-3-일)아미노]-피리미딘-4-카르보닐}-아미노)-3- 포스포노 - 프로피오닐 ]-피페라진-1- 카르복실산 부틸 에스테르:
27.1. 4-[(R)-3-( 디에톡시 - 포스포릴 )-2-({2- 페닐 -6-[(R)-( 테트라히드로 -푸란-3-일)아미노]-피리미딘-4-카르보닐}-아미노)- 프로피오닐 ]-피페라진-1- 카르복실산 부틸 에스테르:
상기 화합물은 (R)(+)-3-아미노테트라히드로푸란 톨루엔-4-술포네이트가 중간물질 1.7을 대체하고, 중간물질이 6-클로로-2-페닐-피리미딘-4-카르복실산을 대체하고, 60℃ 대신에 70℃에서 가열되는 점을 제외하고, 실시예 1, 단계의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다. 하지만, 상기 산물은 정제되지 않았다.
LC-MS (A): tR = 1.01 min; [M+H]+: 661.01.
27.2. 4-[(R)-2-({2- 페닐 -6-[(R)-( 테트라히드로 -푸란-3-일)아미노]-피리미딘-4-카르보닐}-아미노)-3- 포스포노 - 프로피오닐 ]-피페라진-1- 카르복실산 부틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 27.1이 중간물질 1.9를 대체하는 점을 제외하고, 실시예 1, 단계의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다. 가공되지 않은 산물은 예비 LC-MS(II)에 의해 정제되었다.
LC-MS (A): tR = 0.86 min; [M+H]+: 604.95.
실시예 28: 4-(( R )-2-{[6-(3-히드록시- 피롤리딘 -1-일)-2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-3-포 스포 노- 프로피오닐 )-피페라진-1- 카르복실산 부틸 에스테르:
28.1. 4-((R)-3-( 디에톡시 - 포스포릴 )-2-{[6-(3-히드록시- 피롤리딘 -1-일)-2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐]-아미노}- 프로피오닐 )-피페라진-1- 카르복실산 부틸 에스테르:
상기 화합물은 3-피롤리디놀이 중간물질 1.7을 대체하고, 중간물질 14.1이 6-클로로-2-페닐-피리미딘-4-카르복실산을 대체하고, 60℃ 대신에 70℃에서 가열되는 점을 제외하고, 실시예 1, 단계의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다. 하지만, 상기 산물은 정제되지 않았다.
LC-MS (A): tR = 0.97 min; [M+H]+: 661.01.
28.2. 4-((R)-2-{[6-(3-히드록시- 피롤리딘 -1-일)-2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-3- 포스포노 - 프로피오닐 )-피페라진-1- 카르복실산 부틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 28.1이 중간물질 1.9를 대체하는 점을 제외하고, 실시예 1, 단계의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다. 가공되지 않은 산물은 예비 LC-MS(I)에 의해 정제되었다.
LC-MS (A): tR = 0.81 min; [M+H]+: 604.93.
실시예 29: 4-[( R )-2-({6-[(2- 메톡시 -에틸)- 메틸 -아미노]-2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐}-아미노)-3- 포스포노 - 프로피오닐 ]-피페라진-1- 카르복실산 부틸 에스테르:
29.1. 4-[(R)-3-( 디에톡시 - 포스포릴 )-2-({6-[(2- 메톡시 -에틸)- 메틸 -아미노]-2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐}-아미노)- 프로피오닐 ]-피페라진-1- 카르복실산 부틸 에스테르:
상기 화합물은 N-(2-메톡시에틸)메틸아민이 중간물질 1.7을 대체하고, 중간물질 14.1이 6-클로로-2-페닐-피리미딘-4-카르복실산을 대체하고, 60℃ 대신에 70℃에서 가열되는 점을 제외하고, 실시예 1, 단계의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다. 하지만, 상기 산물은 정제되지 않았다.
LC-MS (A): tR = 1.05 min; [M+H]+: 663.01.
29.2. 4-[(R)-2-({6-[(2- 메톡시 -에틸)- 메틸 -아미노]-2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐}-아미노)-3-포스포노- 프로피오닐 ]-피페라진-1- 카르복실산 부틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 29.1이 중간물질 1.9를 대체하는 점을 제외하고, 실시예 1, 단계의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다. 가공되지 않은 산물은 예비 LC-MS(II)에 의해 정제되었다.
LC-MS (A): tR = 0.89 min; [M+H]+: 606.81.
실시예 30: 4-(( R )-2-{[6-(2- 에톡시카르보닐 - 에틸아미노 )-2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-3- 포스포노 - 프로피오닐 )-피페라진-1- 카르복실산 부틸 에스테르:
30.1. 4-((R)-3-( 디에톡시 - 포스포릴 )-2-{[6-(2- 에톡시카르보닐 - 에틸아미노 )-2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐]-아미노}- 프로피오닐 )-피페라진-1- 카르복실산 부틸 에스테르:
상기 화합물은 에틸 3-아미노프로파노에이트 염산염이 중간물질 1.7을 대체하고, 중간물질 14.1이 6-클로로-2-페닐-피리미딘-4-카르복실산을 대체하고, 60℃ 대신에 70℃에서 가열되는 점을 제외하고, 실시예 1, 단계의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다. 하지만, 상기 산물은 정제되지 않았다.
LC-MS (A): tR = 1.04 min; [M+H]+: 690.97.
30.2. 4-((R)-2-{[6-(2- 에톡시카르보닐 - 에틸아미노 )-2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-3-포스포노- 프로피오닐 )-피페라진-1- 카르복실산 부틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 30.1이 중간물질 1.9를 대체하는 점을 제외하고, 실시예 1, 단계의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다. 가공되지 않은 산물은 예비 LC-MS(II)에 의해 정제되었다.
LC-MS (A): tR = 0.90 min; [M+H]+: 634.91.
실시예 31: 4-(( R )-2-{[6-(2- 카르복시 - 에틸아미노 )-2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-3-포스포노- 프로피오닐 )-피페라진-1- 카르복실산 부틸 에스테르:
실시예 30의 화합물 (42 ㎎)과 NaOH (26 ㎎)를 MeOH (1 ㎖)에 용해시켰다. RT에서 2시간 동안 교반한 이후, 반응 혼합물을 1M HCl 용액으로 산성화시키고 EA로 추출하였다. 유기층을 건조시키고 (Na2SO4) 증발시켰다. 가공되지 않은 산물은 예비 LC-MS(I)로 정제하여 원하는 화합물 (0.2 ㎎)을 수득하였다.
LC-MS (A): tR = 0.80 min; [M+H]+: 606.80.
실시예 32: 4-{( R )-2-[(2,6- 디페닐 -피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-3- 포스포노 - 프로피오닐 }-피페라진-1- 카르복실산 부틸 에스테르:
32.1. 4-{(R)-3-( 디에톡시 - 포스포릴 )-2-[(2,6- 디페닐 -피리미딘-4-카르보닐)-아미노]- 프로피오닐 }-피페라진-1- 카르복실산 부틸 에스테르:
중간물질 14.1 (150 ㎎), 페닐보론산 (45 ㎎), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (14 ㎎)과 칼륨 포스페이트 (104 ㎎)를 아르곤 하에 무수성 디옥산 (1 ㎖)에 용해시켰다. 혼합물을 80℃에서 하룻밤동안 가열하고 물을 첨가하였다. 혼합물을 EA로 추출하고 유기상을 건조시키고 (Na2SO4) 증발시켰다. 가공되지 않은 산물은 CC (용리제: Hept에서 EA로, 그 이후에 MeOH까지 구배)로 정제하여 원하는 화합물 (86 ㎎)을 수득하였다.
LC-MS (A): tR = 1.12 min; [M+H]+: 651.99.
32.2. 4-{(R)-2-[(2,6- 디페닐 -피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-3- 포스포노 - 프로피오닐 }-피페라진-1-카 르복실 산 부틸 에스테르:
중간물질 32.1 (86 ㎎)을 EA에서 3 M HCl (1.5 ㎖) 및 H2O (0.15 ㎖)에 용해시켰다. RT에서 2시간 동안 교반한 이후, 톨루엔을 첨가하고 이들 용매를 증발시켰다. 가공되지 않은 산물은 예비 LC-MS (III)으로 정제하여 원하는 화합물을 백색 고체 (34 ㎎)로서 수득하였다.
LC-MS (A): tR = 0.98 min; [M+H]+: 595.90.
실시예 33: 4-{( R )-2-[(2- 페닐 -6-티오펜-3-일-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-3- 포스포노 - 프로피오닐 }-피페라진-1- 카르복실산 부틸 에스테르:
33.1. 2- 페닐 -6-티오펜-3-일-피리미딘-4- 카르복실산 :
상기 화합물은 6-클로로-2-페닐-피리미딘-4-카르복실산이 중간물질 14.1을 대체하고 티오펜-3-보론산이 페닐보론산을 대체하는 점을 제외하고, 실시예 32, 단계의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다. 하지만, 가공되지 않은 산물은 결정화되었다 (EtOH/H2O 2/1).
LC-MS (A): tR = 1.03 min; [M+H]+: 283.03.
33.2. 4-{(R)-3-( 디에톡시 - 포스포릴 )-2-[(2- 페닐 -6-티오펜-3-일-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]- 프로피오닐 }-피페라진-1- 카르복실산 부틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 33.1이 중간물질 1.2를 대체하고 중간물질 2.4가 1-에톡시카르보닐피페라진을 대체하는 점을 제외하고, 실시예 1, 단계의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다. 이러한 워크-업(work-up) 동안, 유기상을 aq. NaHSO4 용액으로 추가적으로 세척하였다. 가공되지 않은 산물은 정제되지 않았다.
LC-MS (A): tR = 1.11 min; [M+H]+: 657.93.
33.3. 4-{(R)-2-[(2- 페닐 -6-티오펜-3-일-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-3- 포스포노 - 프로피오닐 }-피페라진-1- 카르복실산 부틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 33.2가 중간물질 32.1을 대체하는 점을 제외하고, 실시예 32, 단계의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다. 하지만, 상기 산물은 X-Terra 칼럼을 이용한 예비 LC-MS (V)에 의해 정제되었다.
LC-MS (A): tR = 0.97 min; [M+H]+: 601.87.
실시예 34: 4-(( R )-2-{[6-(4- 메톡시 - 페닐 )-2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-3- 포스포노 -프로피오닐)-피페라진-1- 카르복실산 부틸 에스테르:
34.1. 6-(4- 메톡시 - 페닐 )-2- 페닐 -피리미딘-4- 카르복실산 :
상기 화합물은 4-메톡시페닐보론산이 티오펜-3-보론산을 대체하는 점을 제외하고, 실시예 33, 단계의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (A): tR = 1.04 min; [M+H]+: 307.04.
34.2. 4-((R)-3-( 디에톡시 - 포스포릴 )-2-{[6-(4- 메톡시 - 페닐 )-2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐]-아미노}- 프로피오닐 )-피페라진-1- 카르복실산 부틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 34.1이 중간물질 33.1을 대체하는 점을 제외하고, 실시예 33, 단계의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (A): tR = 1.13 min; [M+H]+: 681.96.
34.3. 4-((R)-2-{[6-(4- 메톡시 - 페닐 )-2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-3- 포스포노 - 프로피오닐 )-피페라진-1- 카르복실산 부틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 34.2가 중간물질 32.1을 대체하는 점을 제외하고, 실시예 32, 단계의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다. 하지만, 상기 산물은 X-Terra 칼럼을 이용한 예비 LC-MS (V)에 의해 정제되었다.
LC-MS (A): tR = 0.99 min; [M+H]+: 625.92.
실시예 35: 4-{( R )-2-[(6- 시클로프로필 -2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-3- 포스포노 - 프로피오닐 }-피페라진-1- 카르복실산 부틸 에스테르:
35.1. 6- 시클로프로필 -2- 페닐 -피리미딘-4- 카르복실산 :
상기 화합물은 시클로프로필보론산이 티오펜-3-보론산을 대체하는 점을 제외하고, 실시예 33, 단계의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (A): tR = 0.98 min; [M+H]+: 241.10.
35.2. 4-[(R)-2-[(6- 시클로프로필 -2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-3-( 디에톡시 - 포스포릴 )- 프로피오닐 ]-피페라진-1- 카르복실산 부틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 35.1이 중간물질 33.1을 대체하는 점을 제외하고, 실시예 33, 단계의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (A): tR = 1.09 min; [M+H]+: 615.98.
35.3. 4-{(R)-2-[(6- 시클로프로필 -2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-3- 포스포노 - 프로피오닐 }-피페라진-1- 카르복실산 부틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 35.2가 중간물질 32.1을 대체하는 점을 제외하고, 실시예 32, 단계의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다. 하지만, 상기 산물은 X-Terra 칼럼을 이용한 예비 LC-MS (V)에 의해 정제되었다.
LC-MS (A): tR = 0.94 min; [M+H]+: 559.95.
실시예 36: 4-{( R )-2-[(6-부틸-2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-3- 포스포노 - 프로피오닐 }-피페라진-1- 카르복실산 부틸 에스테르:
36.1. 6-부틸-2- 페닐 -피리미딘-4- 카르복실산 :
상기 화합물은 부틸보론산이 티오펜-3-보론산을 대체하는 점을 제외하고, 실시예 33, 단계의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (A): tR = 1.04 min; [M+H]+: 257.10.
36.2. 4-[(R)-2-[(6-부틸-2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-3-( 디에톡시 - 포스포릴 )- 프로피오닐 ]-피페라진-1- 카르복실산 부틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 36.1이 중간물질 33.1을 대체하는 점을 제외하고, 실시예 33, 단계의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (A): tR = 1.12 min; [M+H]+: 632.03.
36.3. 4-{(R)-2-[(6-부틸-2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-3- 포스포노 - 프로피오닐 }-피페라진-1- 카르복실산 부틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 36.2가 중간물질 32.1을 대체하는 점을 제외하고, 실시예 32, 단계의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다. 하지만, 상기 산물은 X-Terra 칼럼을 이용한 예비 LC-MS (V)에 의해 정제되었다.
LC-MS (A): tR = 0.98 min; [M+H]+: 576.58.
실시예 37: 4-[( R )-2-({2- 페닐 -6-[( S )-( 테트라히드로 -푸란-3-일) 옥시 ]-피리미딘-4-카르보닐}-아미노)-3- 포스포노 - 프로피오닐 ]-피페라진-1- 카르복실산 부틸 에스테르:
37.1. 4-[(R)-3-( 디에톡시 - 포스포릴 )-2-({2- 페닐 -6-[(S)-( 테트라히드로 -푸란-3-일) 옥시 ]-피리미딘-4-카르보닐}-아미노)- 프로피오닐 ]-피페라진-1- 카르복실산 부틸 에스테르:
DMF (0.5 ㎖)에 녹인 NaH (무기 오일에서 60% 분산, 49 ㎎)의 현탁액에 (S)-(+)-히드록시테트라히드로푸란 (108 ㎎)을 첨가하였다. 현탁액을 RT에서 15분 동안 교반하고, DMF (0.25 ㎖)에 녹인 중간물질 14.1 (150 ㎎) 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 4시간 동안 교반하고, DCM을 첨가하고, 상을 분리하고, 유기상을 DCM으로 더욱 추출하였다. 모아진 유기상을 aq. NH4Cl 용액으로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 증발시켰다. 가공되지 않은 산물의 CC (용리제: EA에서 EA/MeOH 100/1까지 구배)로, 원하는 화합물 (53 ㎎)을 수득하였다.
LC-MS (A): tR = 1.05 min; [M+H]+: 661.99.
37.2. 4-[(R)-2-({2- 페닐 -6-[(S)-( 테트라히드로 -푸란-3-일) 옥시 ]-피리미딘-4 카르보닐}-아미노)-3- 포스포노 - 프로피오닐 ]-피페라진-1- 카르복실산 부틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 37.1이 중간물질 1.9를 대체하는 점을 제외하고, 실시예 1, 단계의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (A): tR = 0.90 min; [M+H]+: 605.95.
실시예 38: 4-(( R )-2-{[6-(( S )-3- 메톡시 - 피롤리딘 -1-일)-2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-3- 포스포노 - 프로피오닐 )-2- 메틸 -피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르:
38.1. 4-[(R)-2- tert - 부톡시카르보닐아미노 -3-( 디에톡시 - 포스포릴 )- 프로피오닐 ]-2- 메틸 -피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 2-메틸-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르 (WO/114774, 실시예 46, 중간물질 46.3에서 기술된 바와 같이 제조됨)가 1-에톡시카르보닐피페라진을 대체하는 점을 제외하고, 실시예 1, 단계의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (A): tR = 0.90 min; [M+H]+: 479.68.
38.2. 4-[(R)-2-아미노-3-( 디에톡시 - 포스포릴 )- 프로피오닐 ]-2- 메틸 -피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르:
DCM (4 ㎖)에 녹인 중간물질 38.1 (160 ㎎) 용액에 TFA (1 ㎖)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 하룻밤동안 교반하고, 톨루엔으로 희석하고, 증발시켰다. 가공되지 않은 산물을 DCM에 집어넣고, aq. NaHCO3으로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 증발시켜 67 ㎎의 원하는 산물을 황색 오일로서 수득하였다.
LC-MS (A): tR = 0.68 min; [M+H]+: 380.06.
38.3. 4-((R)-3-( 디에톡시 - 포스포릴 )-2-{[6-((S)-3- 메톡시 - 피롤리딘 -1-일)-2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐]-아미노}- 프로피오닐 )-2- 메틸 -피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 38.2가 중간물질 1.4를 대체하고, DCM/THF 대신에 DCM이 이용되는 점을 제외하고, 실시예 1, 단계의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (A): tR = 1.01 min; [M+H]+: 661.02.
38.4. 4-((R)-2-{[6-((S)-3- 메톡시 - 피롤리딘 -1-일)-2- 페닐 -피리미딘-4 카르보닐]-아미노}-3- 포스포노 - 프로피오닐 )-2- 메틸 -피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 38.3이 중간물질 32.1을 대체하고, EA에서 3 M HCl 대신에 디옥산에서 4 M HCl가 이용된 점을 제외하고, 실시예 32, 단계의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (A): tR = 0.83 min; [M+H]+: 604.99.
실시예 39: 4-(( R )-2-{[6-(( S )-3- 메톡시 - 피롤리딘 -1-일)-2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-4- 포스포노 - 부티릴 )-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르:
39.1. (R)-2- 벤질옥시카르보닐아미노 -4-히드록시-부티르산:
상기 화합물은 H-D-Hse-OH가 H-Hse-OH를 대체하는 점을 제외하고, 실시예 4, 단계의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (A): tR = 0.71 min; [M+H]+: 254.37.
39.2. (R)-2- 벤질옥시카르보닐아미노 -4-히드록시-부티르산 디시클로헥실아민 염:
상기 화합물은 중간물질 39.1이 중간물질 4.1을 대체하는 점을 제외하고, 실시예 4, 단계의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (A): tR = 0.66 min; [M+H]+: 254.07.
39.3. (R)-2- 벤질옥시카르보닐아미노 -4-히드록시-부티르산 메틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 39.2가 중간물질 4.2를 대체하는 점을 제외하고, 실시예 4, 단계의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (A): tR = 0.79 min; [M+H]+: 268.12.
39.4. (R)-2- 벤질옥시카르보닐아미노 -4- 브로모 -부티르산 메틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 39.3이 중간물질 4.3을 대체하는 점을 제외하고, 실시예 4, 단계의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (A): tR = 0.99 min; [M+H]+: 330.02.
39.5. (R)-2- 벤질옥시카르보닐아미노 -4-( 디에톡시 - 포스포릴 )-부티르산 메틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 39.4가 Boc-3-요오드-L-Ala-OMe를 대체하는 점을 제외하고, 실시예 1, 단계의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다. 하지만, 상기 화합물은 CC (EA/MeOH 9/1)에 의해 정제되었다.
LC-MS (A): tR = 0.91 min; [M+H]+: 387.93.
39.6. (R)-2- 벤질옥시카르보닐아미노 -4-( 디에톡시 - 포스포릴 )-부티르산:
상기 화합물은 중간물질 39.5가 중간물질 1.1을 대체하는 점을 제외하고, 실시예 1, 단계의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (A): tR = 0.83 min; [M+H]+: 374.07.
39.7. 4-[(R)-2- 벤질옥시카르보닐아미노 -4-( 디에톡시 - 포스포릴 )- 부티릴 ]-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 39.6이 중간물질 1.8을 대체하고 1-에톡시카르보닐피페라진이 중간물질 1.4를 대체하는 점을 제외하고, 실시예 1, 단계의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다. 하지만, 상기 화합물은 CC (EA/Hept. 0/1 내지 1/0, 그 이후에 EA/EA/MeOH 9/1 1/0 내지 0/1)에 의해 2회 정제되었다.
LC-MS (A): tR = 0.90 min; [M+H]+: 514.00.
39.8. 4-[(R)-2-아미노-4-( 디에톡시 - 포스포릴 )- 부티릴 ]-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 39.7이 중간물질 2.1을 대체하는 점을 제외하고, 실시예 2, 단계의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (A): tR = 0.65 min; [M+H]+: 380.06.
39.9. 4-((R)-4-( 디에톡시 - 포스포릴 )-2-{[6-((S)-3- 메톡시 - 피롤리딘 -1-일)-2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐]-아미노}- 부티릴 )-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 39.8이 1-에톡시카르보닐피페라진을 대체하고 중간물질 1.8이 중간물질 1.2를 대체하는 점을 제외하고, 실시예 1, 단계의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다. 하지만, 가공되지 않은 산물은 CC (용리제: EA에서 EA/MeOH 9/1까지 구배)에 의해 정제되었다.
LC-MS (A): tR = 1.00 min; [M+H]+: 661.00.
39.10. 4-((R)-2-{[6-((S)-3- 메톡시 - 피롤리딘 -1-일)-2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-4-포스포노- 부티릴 )-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 39.9가 중간물질 1.9를 대체하는 점을 제외하고, 실시예 1, 단계의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (A): tR = 0.85 min; [M+H]+: 604.93.
실시예 40: 4-(( R )-2-{[6-(( S )-3- 메톡시 - 피롤리딘 -1-일)-2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-4- 포스포노 - 부티릴 )-피페라진-1- 카르복실산 부틸 에스테르:
40.1. 4-[(R)-2- 벤질옥시카르보닐아미노 -4-( 디에톡시 - 포스포릴 )- 부티릴 ]-피페라진-1- 카르복실산 부틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 2.2가 1-에톡시카르보닐피페라진을 대체하는 점을 제외하고, 실시예 39, 단계의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다. 하지만, 상기 화합물은 CC (용리제: EA에서 EA/MeOH 95/5까지 구배)에 의해 정제되었다.
LC-MS (A): tR = 0.97 min; [M+H]+: 542.02.
40.2. 4-[(R)-2-아미노-4-( 디에톡시 - 포스포릴 )- 부티릴 ]-피페라진-1- 카르복실산 부틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 40.1이 중간물질 2.1을 대체하고, EtOH 대신에 MeOH가 이용되는 점을 제외하고, 실시예 2, 단계의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (A): tR = 0.73 min; [M+H]+: 408.04.
40.3. 4-((R)-4-( 디에톡시 - 포스포릴 )-2-{[6-((S)-3- 메톡시 - 피롤리딘 -1-일)-2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐]-아미노}- 부티릴 )-피페라진-1- 카르복실산 부틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 40.2가 1-에톡시카르보닐피페라진을 대체하고 중간물질 1.8이 중간물질 1.2를 대체하는 점을 제외하고, 실시예 1, 단계의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다. 하지만, 가공되지 않은 산물은 CC (용리제: EA에서 EA/MeOH 9/1까지 구배)에 의해 정제되었다.
LC-MS (A): tR = 1.07 min; [M+H]+: 689.03.
40.4. 4-((R)-2-{[6-((S)-3- 메톡시 - 피롤리딘 -1-일)-2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-4- 포스포노 - 부티릴 )-피페라진-1- 카르복실산 부틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 40.3이 중간물질 1.9를 대체하는 점을 제외하고, 실시예 1, 단계의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다. 정제는 수행되지 않았다.
LC-MS (A): tR = 0.94 min; [M+H]+: 633.25.
실시예 41: 4-(( R )-2-{[6-(( 1S , 2S )-2- 메톡시메틸 - 시클로프로필 )-2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-3- 포스포노 - 프로피오닐 )-피페라진-1- 카르복실산 부틸 에스테르:
41.1. (E)-3- 트리부틸스탄난닐 - 프로프 -2-엔-1-올:
순수한 프로파르길 알코올 (1 ㎖)에 트리부틸틴 수소화물 (5.8 ㎖)과 1,1’-아조비스-(시클로헥산카르보니트릴) (213 ㎎)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 가열하고, RT로 냉각하고, CC (EA/Hept 4/96 내지 5/95)로 직접적으로 정제하여 원하는 화합물 (2.98)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3): δ = 6.2 (m, 2H); 4.15 (m, 2H); 1.55-1.25 (m, 18H); 0.90 (t, 9H).
41.2. ((1R,2S)-2- 트리부틸스탄난닐 - 시클로프로필 )-메탄올:
아르곤 하에 -13℃에서 냉각된 무수성 DCM (70 ㎖)에 녹인 DME (1.8 ㎖) 용액에, 내부 온도를 대략 -12.5℃로 유지하면서 30분 기간 동안 디에틸아연 (18.5 ㎖), 그 이후에 DCM (20 ㎖)에서 디요오드메탄 (3 ㎖)을 천천히 첨가하였다. 첨가의 완결후, 생성된 용액을 -10℃에서 30분 동안 교반하였다. 내부 온도를 -10℃ 미만으로 유지하기 위하여
DCM (25 ㎖)에 녹인 (4R,5R)-2-부틸-N,N,N',N'-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-4,5-디카르복사미드 (3.2 g) 용액을 천천히 첨가하고, 그 직후에 DCM (25 ㎖)에 녹인 중간물질 41.1 용액을 방울방울 첨가하였다 (-10℃ 내지 -8℃의 내부 온도). 냉각 중탕(cooling bath)을 제거하고, 반응 혼합물을 RT로 가온하고 RT에서 하룻밤동안 교반하였다. 반응을 aq. NH4Cl 용액 (10 ㎖)과 1M aq. HCl 용액 (10 ㎖)으로 진정시켰다. 혼합물을 H2O로 희석하고, 유기상을 분리하고, 수상을 DCM과 Et2O로 추출하였다. 모아진 유기상을 MgSO4에서 건조시키고 증발시켰다. CC (Hept/EA 100/0 내지 95/5)로 원하는 화합물 (3.18)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3): δ = 3.55 (m, 1H); 3.39 (m, 1H); 1.54-1.44 (m, 6H); 1.36-1.24 (m, 6H); 1.14-1.03 (m, 1H); 0.90 (t, 9H); 0.83-0.78 (m, 6H); 0.75-0.69 (m, 1H); 0.55-0.50 (m, 2H); -0.20(m, 1H).
광 회전 (589 nm, CHCl3, 26.6℃, l = 10 cm, 10 ㎖에서 99.6 ㎎, c = 1.0): 고유 광 회전(specific optical rotation) = +14.74°.
41.3. 트리부틸 -((1S,2R)-2- 메톡시메틸 - 시클로프로필 )- 스탄난 :
THF (60 ㎖)에 녹인 중간물질 41.2 (2.94) 용액에 RT에서 NaH (977 ㎎, 무기 오일에서 60%)를 첨가하고, 혼합물을 RT에서 30분 동안 교반하였다. MeI(2.3 ㎖)를 첨가하고 RT에서 하룻밤동안 교반을 지속하였다. 반응 혼합물을 H2O로 희석하고 DCM으로 추출하였다. 모아진 유기상을 MgSO4에서 건조시키고 증발시켰다. CC (Hept/EA 100/0 내지 95:5)로 원하는 화합물 (3.13)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3): δ = 3.45 (dd, 1H); 3.38 (s, 3H); 3.12 (dd, 1H); 1.55-1.47 (m, 6H); 1.37-1.28(m, 6H); 1.05 (m, 1H); 0.91 (t, 9H); 0.83 (t, 6H); 0.57 (m, 2H); -0.30 (m, 1H).
41.4. 4-((R)-3-( 디에톡시 - 포스포릴 )-2-{[6-((1S,2S)-2- 메톡시메틸 - 시클로프로필 )-2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐]-아미노}- 프로피오닐 )-피페라진-1- 카르복실산 부틸 에스테르:
탈기 (degassing)된 톨루엔 (2 ㎖)에 녹인 중간물질 14.1 (80 ㎎), 중간물질 41.3 (54 ㎎), Pd(PPh3)4 (8 ㎎)의 혼합물을 반응 완결 때까지, 밀봉된 바이알 내에서 130℃에서 가열하였다. 가공되지 않은 혼합물을 셀리트 (Celite)에서 여과하고, 증발시키고, 예비 TLC (EA/MeOH 9/1)로 직접적으로 정제하여 55 ㎎의 불순한 원하는 화합물을 수득하였다.
LC-MS (A): tR = 1.07 min; [M+H]+: 659.99.
41.5. 4-((R)-2-{[6-((1S,2S)-2- 메톡시메틸 - 시클로프로필 )-2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-3- 포스포노 - 프로피오닐 )-피페라진-1- 카르복실산 부틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 41.4가 중간물질 38.3을 대체하는 점을 제외하고, 실시예 38, 단계의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다. 하지만, 상기 화합물은 CC (역상; 용리제: H2O/MeCN 95/5 내지 10/90)에 의해 정제되었다.
LC-MS (A): tR = 0.92 min; [M+H]+: 603.94.
실시예 42: 4-(( R )-2-{[6-(( 1S , 2S )-2- 히드록시메틸 - 시클로프로필 )-2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-3- 포스포노 - 프로피오닐 )-피페라진-1- 카르복실산 부틸 에스테르:
42.1. 4-((R)-3-( 디에톡시 - 포스포릴 )-2-{[6-((1S,2S)-2- 히드록시메틸 - 시클로프로필 )-2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐]-아미노}- 프로피오닐 )-피페라진-1- 카르복실산 부틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 41.2가 중간물질 41.3을 대체하는 점을 제외하고, 실시예 41, 단계의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (A): tR = 0.99 min; [M+H]+: 645.98.
42.2. 4-((R)-2-{[6-((1S,2S)-2- 히드록시메틸 - 시클로프로필 )-2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-3- 포스포노 - 프로피오닐 )-피페라진-1- 카르복실산 부틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 42.1이 중간물질 38.3을 대체하는 점을 제외하고, 실시예 38, 단계의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다. 하지만, 상기 화합물은 CC (역상; 용리제: H2O/MeCN 95/5 내지 10/90)에 의해 정제되었다.
LC-MS (A): tR = 0.86 min; [M+H]+: 589.93.
실시예 43: 4-(( R )-2-{[6-(2-히드록시- 에틸아미노 )-2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-3-포스포노- 프로피오닐 )-피페라진-1- 카르복실산 부틸 에스테르:
43.1. 4-((R)-3-( 디에톡시 - 포스포릴 )-2-{[6-(2-히드록시- 에틸아미노 )-2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐]-아미노}- 프로피오닐 )-피페라진-1- 카르복실산 부틸 에스테르:
상기 화합물은 에탄올아민이 중간물질 1.7을 대체하고 중간물질 14.1이 6-클로로-2-페닐-피리미딘-4-카르복실산을 대체하는 점을 제외하고, 실시예 1, 단계의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (A): tR = 0.94 min; [M+H]+: 635.01.
43.2. 4-((R)-2-{[6-(2-히드록시- 에틸아미노 )-2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-3- 포스포노 - 프로피오닐 )-피페라진-1- 카르복실산 부틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 43.1이 중간물질 38.3을 대체하는 점을 제외하고, 실시예 38, 단계의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다. 하지만, 상기 화합물은 CC (역상; 용리제: H2O + 0.1% TFA에서 MeCN + 0.1% TFA까지 구배)에 의해 정제되었다.
LC-MS (A): tR = 0.79 min; [M+H]+: 578.92.
실시예 44: 4-(( R )-2-{[6-(2- 히드록시메틸 -피페리딘-1-일)-2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-3- 포스포노 - 프로피오닐 )-피페라진-1- 카르복실산 부틸 에스테르:
44.1. 4-((R)-3-( 디에톡시 - 포스포릴 )-2-{[6-(2- 히드록시메틸 -피페리딘-1-일)-2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐]-아미노}- 프로피오닐 )-피페라진-1- 카르복실산 부틸 에스테르:
상기 화합물은 2-(히드록시메틸)피페리딘이 중간물질 1.7을 대체하고 중간물질 14.1이 6-클로로-2-페닐-피리미딘-4-카르복실산을 대체하는 점을 제외하고, 실시예 1, 단계의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (A): tR = 1.02 min; [M+H]+: 689.04.
44.2. 4-((R)-2-{[6-(2- 히드록시메틸 -피페리딘-1-일)-2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-3-포스포노- 프로피오닐 )-피페라진-1- 카르복실산 부틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 44.1이 중간물질 38.3을 대체하는 점을 제외하고, 실시예 38, 단계의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다. 하지만, 상기 화합물은 CC (역상; 용리제: H2O + 0.1% TFA에서 MeCN + 0.1% TFA까지 구배)에 의해 정제되었다.
LC-MS (A): tR = 0.86 min; [M+H]+: 632.94.
실시예 45: 4-(( R )-2-{[6-(3- 메톡시 -프로필)-2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-3- 포스포노 - 프로피오닐 )-피페라진-1- 카르복실산 부틸 에스테르:
45.1. 4-((R)-3-( 디에톡시 - 포스포릴 )-2-{[6-(3- 메톡시 - 프로프 -1- 이닐 )-2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐]-아미노}- 프로피오닐 )-피페라진-1- 카르복실산 부틸 에스테르:
아르곤 하에, 구리 요오드화물 (5.1 ㎎), 비스-(트리페닐포스핀) 팔라듐(II)-디염화물 (12.5 ㎎)과 중간물질 14.1 (305 ㎎)을 포함하는 플라스크 내로 NEt3 (0.077 ㎖) 및 DMF (2.5 ㎖)에서 메틸프로파르길에테르 (0.048 ㎖)를 주사하였다. 혼합물을 RT에서 하룻밤동안 교반하고, 상기 용매를 제거하고, 가공되지 않은 산물을 CC (DCM/MeOH 99/1 내지 90/10)로 정제하여 원하는 화합물 (311 ㎎)을 수득하였다.
LC-MS (A): tR = 1.06 min; [M+H]+: 644.19.
45.2. 4-((R)-3-( 디에톡시 - 포스포릴 )-2-{[6-(3- 메톡시 -프로필)-2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐]-아미노}- 프로피오닐 )-피페라진-1- 카르복실산 부틸 에스테르:
물에서 Raney Nickel을 디캔팅(decanting)하고, 상층액을 제거하고 MeOH를 첨가하였다. 상기 과정을 3회 반복하고, MeOH에서 결과의 Raney Nickel을 MeOH (15 ㎖)에 녹인 중간물질(261 ㎎) 용액에 첨가하였다. 수소 하에 하룻밤동안 혼합물을 교반하고, 셀리트를 통하여 여과하고, 용액을 증발시켰다. CC (DCM/MeOH 99/1 내지 90/10)로 원하는 화합물 (105 ㎎)을 수득하였다.
LC-MS (A): tR = 1.05 min; [M+H]+: 648.07.
45.3. 4-((R)-2-{[6-(3- 메톡시 -프로필)-2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-3- 포스포노 - 프로피오닐 )-피페라진-1- 카르복실산 부틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 45.2가 중간물질 1.9를 대체하는 점을 제외하고, 실시예 1, 단계의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다. 하지만, 가공되지 않은 산물은 CC (역상; 용리제: H2O + 0.1% TFA에서 MeCN + 0.1% TFA까지 구배)에 의해 정제되었다.
LC-MS (A): tR = 0.90 min; [M+H]+: 591.94.
실시예 46: 4-(( R )-2-{[6-(3-히드록시-부틸)-2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-3- 포스포노 - 프로피오닐 )-피페라진-1- 카르복실산 부틸 에스테르:
46.1. 4-((R)-3-( 디에톡시 - 포스포릴 )-2-{[6-(3-히드록시- 부트 -1- 이닐 )-2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐]-아미노}- 프로피오닐 )-피페라진-1- 카르복실산 부틸 에스테르:
상기 화합물은 3-부틴-2-올이 메틸프로파르길에테르를 대체하는 점을 제외하고, 실시예 45, 단계의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (A): tR = 0.99 min; [M+H]+: 643.88.
46.2. 4-((R)-3-( 디에톡시 - 포스포릴 )-2-{[6-(3-히드록시-부틸)-2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐]-아미노}- 프로피오닐 )-피페라진-1- 카르복실산 부틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 46.1이 중간물질 45.1을 대체하는 점을 제외하고, 실시예 45, 단계의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (A): tR = 0.99 min; [M+H]+: 648.09.
46.3. 4-((R)-2-{[6-(3-히드록시-부틸)-2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-3- 포스포노 - 프로피오닐 )-피페라진-1- 카르복실산 부틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 46.2가 중간물질 1.9를 대체하는 점을 제외하고, 실시예 1, 단계의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다. 하지만, 가공되지 않은 산물은 CC (역상; 용리제: H2O + 0.1% TFA에서 MeCN + 0.1% TFA까지 구배)에 의해 정제되었다.
LC-MS (A): tR = 0.84 min; [M+H]+: 591.94.
실시예 47: 4-(( S )-2-{[6-(( S )-3- 메톡시 - 피롤리딘 -1-일)-2-(3- 트리플루오르메틸 - 페닐 )-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-4- 포스포노 - 부티릴 )-피페라진-1- 카르복실산 부틸 에스테르:
47.1. 6- 클로로 -2-(3- 트리플루오르메틸 - 페닐 )-피리미딘-4- 카르복실산 :
상기 화합물은 WO/114774 (실시예 1, 단계 1.3 및 실시예 24, 단계, 24.2와 24.3 참조)에서 기술된 방법과 유사한 방법을 이용하여 3-트리플루오르메틸벤자미딘으로부터 4 단계 절차에서 제조되었다.
LC-MS (A): tR = 1.03; [M+H]+: 302.69.
47.2. 6-((S)-3- 메톡시 - 피롤리딘 -1-일)-2-(3- 트리플루오르메틸 - 페닐 )-피리미딘-4- 카르복실산 :
상기 화합물은 중간물질 47.1이 6-클로로-2-페닐-피리미딘-4-카르복실산을 대체하는 점을 제외하고, 실시예 1, 단계의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다. 하지만, 상기 화합물은 정제되지 않았다.
LC-MS (A): tR = 0.87; [M+H]+: 368.02.
47.3. 4-((S)-4-( 디에톡시 - 포스포릴 )-2-{[6-((S)-3- 메톡시 - 피롤리딘 -1-일)-2-(3- 트리플루오르메틸 - 페닐 )-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}- 부티릴 )-피페라진-1- 카르복실산 부틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 47.2가 중간물질 1.2를 대체하고 중간물질 5.2가 1-에톡시카르보닐피페라진을 대체하는 점을 제외하고, 실시예 1, 단계의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다. 하지만, 가공되지 않은 산물은 CC (DCM/MeOH 97/3 내지 80/20)에 의해 정제되었다.
LC-MS (A): tR = 1.14 min; [M+H]+: 756.90.
47.4. 4-((S)-2-{[6-((S)-3- 메톡시 - 피롤리딘 -1-일)-2-(3- 트리플루오르메틸 - 페닐 )-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-4- 포스포노 - 부티릴 )-피페라진-1- 카르복실산 부틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 47.3이 중간물질 1.9를 대체하는 점을 제외하고, 실시예 1, 단계의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다. 하지만, 가공되지 않은 산물은 CC (역상; 용리제: H2O + 0.1% TFA에서 MeCN + 0.1% TFA까지 구배)에 의해 정제되었다.
LC-MS (A): tR = 1.00 min; [M+H]+: 700.93.
실시예 48: 4-(( S )-4-[ 비스 - (2,2-디메틸- 프로피오닐옥시메톡시 )- 포스포릴 ]-2-{[6-(( S )-3- 메톡시 - 피롤리딘 -1-일)-2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐]-아미노}- 부티릴 )-피페라진-1- 카르복실산 부틸 에스테르:
anh. DMF (0.7 ㎖)에 녹인 실시예 5의 화합물 (100 ㎎) 용액에 아르곤 하에, DCMC (95 ㎎)과 클로로메틸 피발레이트 (0.118 ㎖)를 첨가하였다. 혼합물을 아르곤 하에 90℃에서 8시간 동안 교반하고, RT로 냉각하고, 톨루엔으로 냉각하였다. 유기상을 물로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 증발시켰다. 가공되지 않은 산물은 CC (용리제: EA에서 EA/MeOH 9/1까지 구배)에 의해 정제되었다. 냉동-건조후, 표제 화합물을 백색 고체 (53 ㎎)로서 수득하였다.
LC-MS (A): tR = 1.17; [M+H]+: 861.12.
실시예 49: 4-(( S )-4-[ 비스 - ( 이소부티릴옥시메톡시 )- 포스포릴 ]-2-{[6-(( S )-3- 메톡시 - 피롤리딘 -1-일)-2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐]-아미노}- 부티릴 )-피페라진-1- 카르복실산 부틸 에스테르:
상기 화합물은 클로로메틸 이소부티레이트 (Synth . Commun . (1995), 25(18), 2739-2749에서 기술된 바와 같이 제조됨)가 클로로메틸 피발레이트를 대체하는 점을 제외하고, 실시예 48의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (A): tR = 1.15 min; [M+H]+: 832.80.
실시예 50: 4-(( S )-4-{ 비스 - [(2,2-디메틸- 프로피오닐옥시 )- 에톡시 ]- 포스포릴 }-2-{[6-(( S )-3-메톡시- 피롤리딘 -1-일)-2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐]-아미노}- 부티릴 )-피페라진-1- 카르복실산 부틸 에스테르:
anh. NMP (0.114 ㎖)에 녹인 실시예 5의 화합물 (50 ㎎) 용액에 아르곤 하에, TEA (0.033 ㎖)와 1-클로로에틸 피발레이트 (0.063 ㎖; Synth . Commun . (1995), 25(18), 2739-2749에서 기술된 바와 같이 제조됨)를 첨가하였다. 혼합물을 아르곤 하에 60℃에서 8시간 동안 교반하고, RT로 냉각하고, 톨루엔으로 희석하였다. 유기상을 물과 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 증발시켰다. 가공되지 않은 산물을 CC (용매 A: Hept, 용매 B: EA, 구배: 50 내지 100%B/15CV, 100%B/5CV)로 정제하여 표제 산물을 무색 수지 (15 ㎎; 부분입체이성질체의 혼합물)로서 수득하였다.
LC-MS (A): tR = 1.22; [M+H]+: 889.04.
실시예 51: 4-(( R )-3-[ 비스 - (2,2-디메틸- 프로피오닐옥시메톡시 )- 포스포릴 ]-2-{[6-(( S )-3- 메톡시 - 피롤리딘 -1-일)-2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐]-아미노}- 프로피오닐 )-피페라진-1- 카르복실산 부틸 에스테르:
상기 화합물은 실시예 2의 화합물 2가 실시예 5의 화합물을 대체하고 클로로메틸 피발레이트가 1-클로로에틸 피발레이트를 대체하는 점을 제외하고, 실시예 50의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (A): tR = 1.17 min; [M+H]+: 847.29.
실시예 52: 4-(( R )-3-{ 비스 - [1-(2,2-디메틸- 프로피오닐옥시 )- 에톡시 ]- 포스포릴 }-2-{[6-(( S )-3-메 톡 시- 피롤리딘 -1-일)-2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐]-아미노}- 프로피오닐 )-피페라진-1- 카르복실산 부틸 에스테르:
anh. DMPU (0.586 ㎖)에 녹인 실시예 2의 화합물 (200 ㎎) 용액에 TEA (0.135 ㎖)를 첨가하고, 혼합물을 아르곤 하에 10분 동안 교반하였다. RT에서 1-클로로에틸 피발레이트 (0.516 ㎖; Synth. Commun . (1995), 25(18), 2739-2749에서 기술된 바와 같이 제조됨)와 NaI(59 ㎎)를 순차적으로 첨가하였다. 혼합물을 아르곤 하에 60℃에서 5시간 동안 교반하고, RT로 냉각하고, 톨루엔으로 희석하였다. 유기상을 물과 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 감압 하에 증발시켰다. 가공되지 않은 산물을 CC (용리제: Hept에서 EA까지 구배)로 정제하여 냉동-건조후 표제 산물을 황색을 띤 고체 (71 ㎎)로서 수득하였다 (부분입체이성질체의 혼합물).
LC-MS (A): tR = 1.22; [M+H]+: 875.08.
실시예 53: 4-(( R )-3-[ 비스 - (1- 이소부티릴옥시 - 에톡시 )- 포스포릴 ]-2-{[6-(( S )-3- 메톡시 - 피롤리딘 -1-일)-2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐]-아미노}- 프로피오닐 )-피페라진-1- 카르복실산 부틸 에스테르:
상기 화합물은 1-클로로에틸 이소부티레이트 (Synth . Commun . (1995), 25(18), 2739-2749에서 기술된 바와 같이 제조됨)가 1-클로로에틸 피발레이트를 대체하는 점을 제외하고, 실시예 52의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (A): tR = 1.18 min; [M+H]+: 847.01.
실시예 54: 4-(( R )-3-[ 비스 - (1- 프로피오닐옥시 - 에톡시 )- 포스포릴 ]-2-{[6-(( S )-3- 메톡시 - 피롤리딘 -1-일)-2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐]-아미노}- 프로피오닐 )-피페라진-1- 카르복실산 부틸 에스테르:
상기 화합물은 1-클로로에틸 프로피오네이트 (Synth . Commun . (1995), 25(18), 2739-2749에서 기술된 바와 같이 제조됨)가 1-클로로에틸 피발레이트를 대체하는 점을 제외하고, 실시예 52의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (A): tR = 1.14 min; [M+H]+: 819.01.
실시예 55: 4-(( R )-3-[ 비스 - ( 이소부티릴옥시메톡시 )- 포스포릴 ]-2-{[6-(( S )-3- 메톡시 - 피롤리딘 -1-일)-2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐]-아미노}- 프로피오닐 )-피페라진-1- 카르복실산 부틸 에스테르:
상기 화합물은 클로로메틸 이소부티레이트가 1-클로로에틸 피발레이트를 대체하는 점을 제외하고, 실시예 52의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (A): tR = 1.15 min; [M+H]+: 818.99.
실시예 56: 4-(2-{[6-(( S )-3- 메톡시 - 피롤리딘 -1-일)-2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-2-포스포노-아세틸)-피페라진-1- 카르복실산 부틸 에스테르:
56.1. 벤질옥시카르보닐아미노 -( 디메톡시 - 포스포릴 )-아세테이트 리튬 염:
Z-α-포스포노글리신 트리메틸 에스테르 (1.6)를 EtOH (5 ㎖)에 용해시키고 MeOH/H2O (5 ㎖/㎖)에 녹인 LiOHㆍH2O (408 ㎎)의 용액으로 처리하였다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하고 상기 용매를 제거하였다. 가공되지 않은 산물 (1.5)은 다음 단계에 직접 이용되었다.
LC-MS (A): tR = 0.75 min; [M+H]+: 318.06.
56.2. 4-[2- 벤질옥시카르보닐아미노 -2-( 디메톡시 - 포스포릴 )-아세틸]-피페라진-1- 카르복실산 부틸 에스테르:
DCM (5 ㎖)에 녹인 중간물질 56.1 (1.5) 용액에 DIPEA (3.4 ㎖)와 HATU (2.2)를 첨가하였다. RT에서 10분 동안 교반한 이후, 중간물질 2.2 (1.1)를 첨가하고. 반응 혼합물을 RT에서 하룻밤동안 교반하고 H2O를 첨가하였다. 상을 분리하고, 유기상을 sat NaCl 용액으로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 증발시켰다. 가공되지 않은 산물을 CC (Hept/EA 2/8)로 정제하여 원하는 화합물 (1.1)을 수득하였다.
LC-MS (A): tR = 0.95 min; [M+H]+: 486.01.
56.3. 4-[2-아미노-2-( 디메톡시 - 포스포릴 )-아세틸]-피페라진-1- 카르복실산 부틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 56.2가 중간물질 2.1을 대체하는 점을 제외하고, 실시예 2, 단계의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (A): tR = 0.67 min; [M+H]+: 352.55.
56.4. 4-(2-( 디메톡시 - 포스포릴 )-2-{[6-((S)-3- 메톡시 - 피롤리딘 -1-일)-2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-아세틸)-피페라진-1- 카르복실산 부틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 56.3이 중간물질 1.2를 대체하고 중간물질 1.8이 중간물질 56.1을 대체하는 점을 제외하고, 실시예 56, 단계의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다. 가공되지 않은 산물은 CC (EA/MeOH 1/0 내지 1/9)에 의해 정제되었다.
LC-MS (A): tR = 1.06 min; [M+H]+: 632.98.
56.5. 4-(2-{[6-((S)-3- 메톡시 - 피롤리딘 -1-일)-2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-2- 포스포노 -아세틸)-피페라진-1- 카르복실산 부틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 56.4가 중간물질 1.9를 대체하는 점을 제외하고, 실시예 1, 단계의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다. 가공되지 않은 산물은 CC (역상; 용리제: H2O/TFA 100/1에서 MeCN/TFA 100/1까지 구배)에 의해 정제되었다.
LC-MS (A): tR = 0.84 min; [M+H]+: 604.99.
실시예 57: 4-((R)-2-{[6-(2-히드록시- 에톡시 )-2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-3- 포스포노 - 프로피오닐 )-피페라진-1- 카르복실산 부틸 에스테르:
57.1. 4-((R)-3-( 디에톡시 - 포스포릴 )-2-{[6-(2-히드록시- 에톡시 )-2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐]-아미노}- 프로피오닐 )-피페라진-1- 카르복실산 부틸 에스테르:
DMF (1 ㎖)에 녹인 NaH (무기 오일에서 60% 분산, 65 ㎎)의 현탁액에 에틸렌 글리콜 (92 ㎕) 을 첨가하였다. 현탁액을 RT에서 30분 동안 교반하고 중간물질 14.1 (200 ㎎)을 첨가하고. 반응 혼합물을 RT에서 3시간 동안 교반하였다. DCM을 첨가하고, 혼합물을 NH4Cl 용액과 NaCl 용액으로 세척하였다. 수상을 DCM으로 추출하였다. 모아진 유기층을 건조시키고 (MgSO4) 증발시켰다. 가공되지 않은 산물의 CC (DCM/MeOH 95/5 내지 90/10)로 209 ㎎의 원하는 화합물을 수득하였다.
LC-MS (A): tR = 0.97 min; [M+H]+: 635.97.
57.2. 4-((R)-2-{[6-(2-히드록시- 에톡시 )-2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-3- 포스포노 - 프로피오닐 )-피페라진-1- 카르복실산 부틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 57.1이 중간물질 38.3을 대체하고 물이 이용되지 않는 점을 제외하고, 실시예 38, 단계의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다. 가공되지 않은 산물은 예비 LC-MS (I)에 의해 정제되었다.
LC-MS (A): tR = 0.83 min; [M+H]+: 579.83.
실시예 58: 4-((S)-2-{[6-((S)-3- 메톡시 - 피롤리딘 -1-일)-2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-5- 포스포노 - 펜타노일 )-피페라진-1- 카르복실산 부틸 에스테르:
58.1. (S)-2- 벤질옥시카르보닐아미노 -5-히드록시- 펜탄산 메틸 에스테르:
THF (70 ㎖)에 녹인 Z-Glu-OMe (1.5 g)의 차가운 (-15℃) 용액에 N-메틸모르폴린 (0.616 ㎖)과 이소부틸 클로로포름산염 (0.731 ㎖)을 방울방울 첨가하였다. -15℃에서 30분간 교반한 이후, NaBH4 (576 ㎎)와 MeOH를 방울방울 첨가하였다. 반응 혼합물을 -10℃에서 15분 동안 교반하고 1M KHSO4 용액의 첨가로 진정시켰다. 혼합물을 EA로 추출하였다. 유기상을 물로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 증발시켜 1.5 g의 가공되지 않은 산물을 무색 오일로서 수득하였다.
LC-MS (A): tR = 0.82 min; [M+H]+: 282.11.
58.2. (S)-2- 벤질옥시카르보닐아미노 -5-요오드- 펜탄산 메틸 에스테르:
THF (40 ㎖)에 녹인 중간물질 58.1 (1.4 g) 용액에 이미다졸 (545 ㎎)과 트리페닐포스핀 (1.97 g)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃로 냉각하고 요오드 (1.9 g)를 분할량으로 첨가하였다. 10분후, 반응 혼합물을 RT로 가온하고 RT에서 4시간 동안 교반하였다. Na2S2O3의 수용액을 상기 혼합물에 첨가하고, 이를 Et2O로 더욱 희석하였다. 상을 분리하고, 유기상을 물로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 증발시켜 3.5 g의 가공되지 않은 화합물을 황색 오일로서 수득하였다.
LC-MS (A): tR = 1.04 min; [M+H]+: 391.87.
58.3. (S)-2- 벤질옥시카르보닐아미노 -5-( 디에톡시 - 포스포릴 )- 펜탄산 메틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 58.2가 Boc-3-요오드-L-Ala-OMe를 대체하는 점을 제외하고, 실시예 1, 단계의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (A): tR = 0.92 min; [M+H]+: 402.02.
58.4. (S)-2- 벤질옥시카르보닐아미노 -5-( 디에톡시 - 포스포릴 )- 펜탄산 :
상기 화합물은 중간물질 58.3이 Z-α-포스피노글리신 트리메틸 에스테르를 대체하는 점을 제외하고, 실시예 56 단계,의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (A): tR = 0.80 min; [M+H]+: 388.19.
58.5. 4-[(S)-2- 벤질옥시카르보닐아미노 -5-( 디에톡시 - 포스포릴 )- 펜타노일 ]-피페라진-1- 카르복실산 부틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 58.4가 중간물질 1.2를 대체하고 중간물질 2.2가 1-에톡시카르보닐피페라진을 대체하는 점을 제외하고, 실시예 1, 단계의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (A): tR = 0.97 min; [M+H]+: 555.98.
58.6. 4-[(S)-2-아미노-5-( 디에톡시 - 포스포릴 )- 펜타노일 ]-피페라진-1- 카르복실산 부틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 58.5가 중간물질 2.1을 대체하는 점을 제외하고, 실시예 2 단계의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (A): tR = 0.74 min; [M+H]+: 422.12.
58.7. 4-((S)-5-( 디에톡시 - 포스포릴 )-2-{[6-((S)-3- 메톡시 - 피롤리딘 -1-일)-2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐]-아미노}- 펜타노일 )-피페라진-1- 카르복실산 부틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 58.6이 중간물질 2.2를 대체하고 중간물질 1.8이 중간물질 56.1을 대체하는 점을 제외하고, 실시예 56, 단계의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다. 상기 화합물은 CC (EA 내지 EA/MeOH 9/1)에 의해 정제되었다.
LC-MS (A): tR = 1.07 min; [M+H]+: 703.53.
58.8. 4-((S)-2-{[6-((S)-3- 메톡시 - 피롤리딘 -1-일)-2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-5- 포스포노 - 펜타노일 )-피페라진-1- 카르복실산 부틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 58.7이 중간물질 1.9를 대체하는 점을 제외하고, 실시예 1, 단계의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다. 상기 화합물은 CC (역상, 물/MeCN 1/0 내지 0/1)에 의해 정제되었다.
LC-MS (A): tR = 0.95 min; [M+H]+: 647.05.
실시예 59: 4-[(S)-2-{[6-((S)-3- 메톡시 - 피롤리딘 -1-일)-2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-3-(4- 포스포노 - 페닐 )- 프로피오닐 ]-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르:
59.1. (S)-2- tert - 부톡시카르보닐아미노 -3-(4-요오드- 페닐 )-프로피온산 에틸 에스테르:
EtOH (38 ㎖)에 녹인 Boc-Phe(4-I)-OH (3 g), DMAP (187 ㎎)와 DIPEA (3.94 ㎖)의 용액에 PyBOP (6 g)를 첨가하고, 반응 혼합물을 RT에서 하룻밤동안 교반하였다. EA와 물을 첨가하고, 유기상을 10% 구연산 용액과 sat. Na2CO3 용액으로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 증발시켰다. 가공되지 않은 산물을 CC (용리제 A: Hept, 용리제 B: EA, 0 내지 100% B)로 정제하여 3.07 g의 원하는 화합물을 백색 분말로서 수득하였다.
LC-MS (A): tR = 1.10 min; [M+H]+: 419.78.
59.2. 2-(S)- tert - 부톡시카르보닐아미노 -3-[4-( 디에톡시 - 포스포릴 )- 페닐 ]-프로피온산 에틸 에스테르:
MeCN (128 ㎖)에 녹인 중간물질 59.1 (3.07 g)과 Pd(PPh3)4 (254 ㎎)의 용액에 디에틸포스파이트 (1.4 ㎖)와 NEt3 (2 ㎖)을 순차적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 하룻밤동안 교반하고, 이후 20시간 동안 환류시켰다. Pd(PPh3)4 (846 ㎎)를 첨가하고, 혼합물을 20시간 동안 더욱 환류시켰다. 상기 용매를 증발시켰다. 유성 갈색 잔류물을 EA에 용해시키고 10% 구연산 용액, sat. Na2CO3 용액, 물, sat. NaCl 용액으로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 증발시켰다. 가공되지 않은 산물을 CC (용리제 A: Hept, 용리제 B: EA, 10 내지 100% B; 3가지 배치(batch)가 획득되었다; 배치 n°2는 다시 정제되었다: 용리제 A: Hept, 용리제 B: EA, 40 내지 60% B; 배치 n°3은 다시 정제되었다: 용리제 A: DCM, 용리제 B: DCM/MeOH 20/1, 0 내지 100% B)로 정제하여 2.79 g의 원하는 산물을 수득하였다.
LC-MS (A): tR = 0.98 min; [M+H]+: 430.05.
59.3. (S)-2- tert - 부톡시카르보닐아미노 -3-[4-( 디에톡시 - 포스포릴 )- 페닐 ]-프로피온산:
상기 화합물은 중간물질 59.2가 중간물질 1.1을 대체하는 점을 제외하고, 실시예 1, 단계의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (A): tR = 0.86 min; [M+H]+: 402.01.
59.4. 4-{(S)-2- tert - 부톡시카르보닐아미노 -3-[4-( 디에톡시 - 포스포릴 )- 페닐 ]- 프로피오닐 }-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 59.3이 중간물질 56.1을 대체하고, 1-에톡시카르보닐피페라진이 중간물질 2.2를 대체하고, DCM 대신에 DCM/THF 4/1이 이용되는 점을 제외하고, 실시예 56, 단계의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다. 상기 화합물은 CC (첫 번째 정제: Hept/EA 1/0 내지 3/1; 그 이후: 용리제 A: EA, 용리제 B: EA/MeOH 9/1, 0 내지 100% B; 두 번째 정제: 용리제 A: EA, 용리제 B: EA/MeOH 40/1, 0 내지 100% B)에 의해 정제되었다.
LC-MS (A): tR = 0.93 min; [M+H]+: 542.01.
59.5. 4-{(S)-2-아미노-3-[4-( 디에톡시 - 포스포릴 )- 페닐 ]- 프로피오닐 }-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르 염산염:
상기 화합물은 중간물질 59.4가 중간물질 1.3을 대체하는 점을 제외하고, 실시예 1, 단계의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (A): tR = 0.69 min; [M+H]+: 442.11.
59.6. 4-((S)-3-[4-( 디에톡시 - 포스포릴 )- 페닐 ]-2-{[6-((S)-3- 메톡시 - 피롤리딘 -1-일)-2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐]-아미노}- 프로피오닐 )-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 59.5가 중간물질 2.2를 대체하고, 중간물질 1.8이 중간물질 56.1를 대체하고, DCM 대신에 DCM/THF 4/1이 이용되는 점을 제외하고, 실시예 56, 단계의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다. 상기 화합물은 CC (EA 내지 EA/MeOH 1/1)에 의해 정제되었다.
LC-MS (A): tR = 1.06 min; [M+H]+: 722.99.
59.7. 4-[(S)-2-{[6-((S)-3- 메톡시 - 피롤리딘 -1-일)-2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-3-(4-포 스포 노- 페닐 )- 프로피오닐 ]-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 59.6이 중간물질 1.9를 대체하는 점을 제외하고, 실시예 1, 단계의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다. 상기 화합물은 CC (역상; 용리제 A: H2O + 1% TFA; 용리제 B: MeCN + 1% TFA; 구배: 5 내지 80% B)에 의해 정제되었다.
LC-MS (A): tR = 0.89 min; [M+H]+: 667.20.
실시예 60: 4-[(S)-2-{[6-((S)-3- 메톡시 - 피롤리딘 -1-일)-2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-3-(4- 포스포노 - 페닐 )- 프로피오닐 ]-피페라진-1- 카르복실산 부틸 에스테르:
60.1. 4-{(S)-2- tert - 부톡시카르보닐아미노 -3-[4-( 디에톡시 - 포스포릴 )- 페닐 ]- 프로피오닐 }-피페라진-1- 카르복실산 부틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 59.3이 중간물질 56.1을 대체하고, DCM 대신에 DCM/THF 4/1이 이용되는 점을 제외하고, 실시예 56, 단계의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다. 상기 화합물은 CC (첫 번째 정제: 용리제 A: EA, 용리제 B: EA/MeOH 9/1, 0 내지 40% B; 두 번째 정제: 용리제 A: EA, 용리제 B: EA/MeOH 40/1, 0 내지 100% B)에 의해 정제되었다 .
LC-MS (A): tR = 1.00 min; [M+H]+: 569.98.
60.2. 4-{(S)-2-아미노-3-[4-( 디에톡시 - 포스포릴 )- 페닐 ]- 프로피오닐 }-피페라진-1- 카르복실산 부틸 에스테르 염산염:
상기 화합물은 중간물질 60.1이 중간물질 1.3을 대체하는 점을 제외하고, 실시예 1, 단계의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (A): tR = 0.76 min; [M+H]+: 470.11.
60.3. 4-((S)-3-[4-( 디에톡시 - 포스포릴 )- 페닐 ]-2-{[6-((S)-3- 메톡시 - 피롤리딘 -1-일)-2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐]-아미노}- 프로피오닐 )-피페라진-1- 카르복실산 부틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 60.2가 중간물질 2.2를 대체하고, 중간물질 1.8이 중간물질 56.1을 대체하고, DCM 대신에 DCM/THF 4/1이 이용되는 점을 제외하고, 실시예 56, 단계의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다. 상기 화합물은 CC (용리제 A: EA, 용리제 B: EA/MeOH 25/1, 0 내지 100% B)에 의해 정제되었다.
LC-MS (A): tR = 1.11 min; [M+H]+: 751.00.
60.4. 4-[(S)-2-{[6-((S)-3- 메톡시 - 피롤리딘 -1-일)-2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-3-(4-포 스포 노- 페닐 )- 프로피오닐 ]-피페라진-1- 카르복실산 부틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 60.3이 중간물질 1.9를 대체하는 점을 제외하고, 실시예 1, 단계의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다. 상기 화합물은 CC (역상; 용리제 A: H2O + 1% TFA; 용리제 B: MeCN + 1% TFA; 구배: 5 내지 80% B)에 의해 정제되었다.
LC-MS (A): tR = 0.95 min; [M+H]+: 695.35.
실시예 61: 4-[(S)-2-{[6-((S)-3- 메톡시 - 피롤리딘 -1-일)-2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-3-(4- 포스포노메틸 - 페닐 )- 프로피오닐 ]-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르:
61.1. 4-{(S)-2-아미노-3-[4-( 디에톡시 - 포스포릴메틸 )- 페닐 ]- 프로피오닐 }-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 Fmoc-p(CH2-PO3Et2)-L-Phe-OH이 중간물질 1.2를 대체하는 점을 제외하고, 실시예 1, 단계의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다. Fmoc 기는 상기 반응 동안 제거되었다. 상기 화합물을 CC (용리제 A: EA/NEt3 100/1, 용리제 B: EA/MeOH/NEt3 50/50/1, 0 내지 100% B, 그 이후에 MeOH로 용리)로 정제하여 448 ㎎의 원하는 화합물을 수득하였다.
LC-MS (A): tR = 0.71 min; [M+H]+: 456.08.
61.2. 4-((S)-3-[4-( 디에톡시 - 포스포릴메틸 )- 페닐 ]-2-{[6-((S)-3- 메톡시 - 피롤리딘 -1-일)-2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐]-아미노}- 프로피오닐 )-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 61.1이 중간물질 2.2를 대체하고, 중간물질 1.8이 중간물질 56.1을대체하고, DCM 대신에 DCM/THF 4/1이 이용되는 점을 제외하고, 실시예 56, 단계의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다. 상기 화합물은 CC (용리제 A: EA, 용리제 B: EA/MeOH 9/1, 0 내지 100% B)에 의해 정제되었다.
LC-MS (A): tR = 1.06 min; [M+H]+: 737.24.
61.3. 4-[(S)-2-{[6-((S)-3- 메톡시 - 피롤리딘 -1-일)-2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-3-(4-포 스포노메 틸- 페닐 )- 프로피오닐 ]-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 61.2가 중간물질 1.9를 대체하는 점을 제외하고, 실시예 1, 단계의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다. 상기 화합물은 CC (역상; 용리제 A: H2O + 1% TFA; 용리제 B: MeCN + 1% TFA; 구배: 5 내지 90% B)에 의해 정제되었다.
LC-MS (A): tR = 0.91 min; [M+H]+: 681.06.
실시예 62: 4-[(S)-2-{[6-((S)-3- 메톡시 - 피롤리딘 -1-일)-2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-3-(4- 포스포노메틸 - 페닐 )- 프로피오닐 ]-피페라진-1- 카르복실산 부틸 에스테르:
62.1. 4-{(S)-2-아미노-3-[4-( 디에톡시 - 포스포릴메틸 )- 페닐 ]- 프로피오닐 }-피페라진-1- 카르복실산 부틸 에스테르:
상기 화합물은 Fmoc-p(CH2-PO3Et2)-L-Phe-OH가 중간물질 1.2를 대체하고 중간물질 2.2가 1-에톡시-카르보닐피페라진을 대체하는 점을 제외하고, 실시예 1, 단계의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다. Fmoc 기는 상기 반응 동안 제거되었다. 상기 화합물을 CC (용리제 A: EA/NEt3 100/1, 용리제 B: EA/MeOH/NEt3 50/50/1, 0 내지 100% B)로 정제하여 448 ㎎의 원하는 화합물을 수득하였다.
LC-MS (A): tR = 0.77 min; [M+H]+: 484.00.
62.2. 4-((S)-3-[4-( 디에톡시 - 포스포릴메틸 )- 페닐 ]-2-{[6-((S)-3- 메톡시 - 피롤리딘 -1-일)-2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐]-아미노}- 프로피오닐 )-피페라진-1- 카르복실산 부틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 62.1이 중간물질 2.2를 대체하고, 중간물질 1.8이 중간물질 56.1을 대체하고, DCM 대신에 DCM/THF 4/1이 이용되는 점을 제외하고, 실시예 56, 단계의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다. 상기 화합물은 CC (용리제 A: EA, 용리제 B: EA/MeOH 9/1, 첫 번째 정제: 0 내지 100% B; 두 번째 정제: 20 내지 100% B)에 의해 정제되었다 .
LC-MS (A): tR = 1.12 min; [M+H]+: 765.02.
62.3. 4-[(S)-2-{[6-((S)-3- 메톡시 - 피롤리딘 -1-일)-2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-3-(4-포 스포노메 틸- 페닐 )- 프로피오닐 ]-피페라진-1- 카르복실산 부틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 62.2가 중간물질 1.9를 대체하는 점을 제외하고, 실시예 1, 단계의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다. 상기 화합물은 CC (역상; 용리제 A: H2O + 1% TFA; 용리제 B: MeCN + 1% TFA; 구배: 5 내지 90% B)에 의해 정제되었다.
LC-MS (A): tR = 0.97 min; [M+H]+: 709.15.
실시예 63: 4-((R)-2-{[6-((S)-3- 메톡시 - 피롤리딘 -1-일)-2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-5- 포스포노 - 펜타노일 )-피페라진-1- 카르복실산 부틸 에스테르:
63.1. (R)-2- 벤질옥시카르보닐아미노 -5-히드록시- 펜탄산 메틸 에스테르:
상기 화합물은 Z-D-Glu-OMe이 Z-Glu-OMe를 대체하는 점을 제외하고, 실시예 58, 단계의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (A): tR = 0.82 min; [M+H]+: 282.11.
63.2. (R)-2- 벤질옥시카르보닐아미노 -5-요오드- 펜탄산 메틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 63.1이 중간물질 58.1을 대체하는 점을 제외하고, 실시예 58, 단계의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (A): tR = 1.04 min; [M+H]+: 391.84.
63.3. (R)-2- 벤질옥시카르보닐아미노 -5-( 디에톡시 - 포스포릴 )- 펜탄산 메틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 63.2가 Boc-3-요오드-L-Ala-OMe를 대체하는 점을 제외하고, 실시예 1, 단계의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (A): tR = 0.92 min; [M+H]+: 402.02.
63.4. (R)-2- 벤질옥시카르보닐아미노 -5-( 디에톡시 - 포스포릴 )- 펜탄산 :
상기 화합물은 중간물질 63.3이 Z-α-포스피노글리신 트리메틸 에스테르를 대체하는 점을 제외하고, 실시예 56, 단계의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (A): tR = 0.80 min; [M+H]+: 388.09.
63.5. 4-[(R)-2- 벤질옥시카르보닐아미노 -5-( 디에톡시 - 포스포릴 )- 펜타노일 ]-피페라진-1- 카르복실산 부틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 63.4가 중간물질 56.1을 대체하는 점을 제외하고, 실시예 56, 단계의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다. 상기 화합물은 CC (Hept/EA 2/8, 이후 EA/MeOH 10/1)에 의해 정제되었다.
LC-MS (A): tR = 0.98 min; [M+H]+: 556.02.
63.6. 4-[(R)-2-아미노-5-( 디에톡시 - 포스포릴 )- 펜타노일 ]-피페라진-1- 카르복실산 부틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 63.5가 중간물질 2.1을 대체하는 점을 제외하고, 실시예 2, 단계의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (A): tR = 0.74 min; [M+H]+: 422.13.
63.7. 4-((R)-5-( 디에톡시 - 포스포릴 )-2-{[6-((S)-3- 메톡시 - 피롤리딘 -1-일)-2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐]-아미노}- 펜타노일 )-피페라진-1- 카르복실산 부틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 63.6이 중간물질 2.2를 대체하고 중간물질 1.8이 중간물질 56.1을 대체하는 점을 제외하고, 실시예 56, 단계의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다. 상기 화합물은 CC (EA/MeOH 8/2, 이후 EA/MeOH 9/1)에 의해 정제되었다.
LC-MS (A): tR = 1.08 min; [M+H]+: 703.04.
63.8. 4-((R)-2-{[6-((S)-3- 메톡시 - 피롤리딘 -1-일)-2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-5- 포스포노 - 펜타노일 )-피페라진-1- 카르복실산 부틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 63.7이 중간물질 1.9를 대체하는 점을 제외하고, 실시예 1, 단계의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다. 상기 화합물은 CC (역상, 물/MeCN 1/0 내지 0/1)에 의해 정제되었다.
LC-MS (A): tR = 0.95 min; [M+H]+: 647.04.
실시예 64: 4-{(R)-2-[(6-이소프로필-2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-3- 포스포노 - 프로피오닐 }-피페라진-1- 카르복실산 부틸 에스테르:
64.1. 4-{(S)-2-아미노-3-[4-( 디에톡시 - 포스포릴메틸 )- 페닐 ]- 프로피오닐 }-피페라진-1- 카르복실산 부틸 에스테르:
아르곤 하에, 무수성 THF (1.6 ㎖)에 녹인 중간물질 14.1 (100 ㎎)과 철(III) 아세틸아세토네이트 (3 ㎎)의 오렌지색 용액에 이소프로필마그네슘 브롬화물 (THF에서 1M, 0.164 ㎖)을 첨가하였다. RT에서 48시간 동안 교반한 이후, 이소프로필마그네슘 브롬화물 (THF에서 1M, 0.820 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 35분 동안 더욱 교반하였다. 1M HCl 용액 (1 ㎖)을 첨가하고 1.5시간 동안 교반하였다. EA를 첨가하고, 상을 분리하고, 유기상을 건조시키고 (Na2SO4) 증발시켰다. CC (EA 내지 EA/MeOH 100/1; 그 이후: Hept/EA 1/0 내지 0/1; 최종적으로: DCM 내지 DCM/MeOH 20/1)로 40 ㎎의 원하는 화합물을 수득하였다.
LC-MS (A): tR = 1.10 min; [M+H]+: 618.03.
64.2. 4-{(R)-2-[(6-이소프로필-2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-3- 포스포노 - 프로피오닐 }-피페라진-1- 카르복실산 부틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 64.1이 중간물질 1.9를 대체하는 점을 제외하고, 실시예 1, 단계의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다. 상기 화합물은 CC (역상; 용리제 A: H2O + 1% TFA; 용리제 B: MeCN + 1% TFA; 구배: 5 내지 80% B)에 의해 정제되었다.
LC-MS (A): tR = 0.95 min; [M+H]+: 561.98.
실시예 65: 4-((R)-2-{[6-(3- 메톡시메틸 - 아제티딘 -1-일)-2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-3- 포스포노 - 프로피오닐 )-피페라진-1- 카르복실산 부틸 에스테르:
65.1. (1- 벤즈히드릴 - 아제티딘 -3-일)-메탄올:
1-벤즈히드릴아제탄-3-카르복실산 (101 ㎎)을 THF (2 ㎖)에 용해시키고 리튬 알루미늄 수소화물 (27 ㎎)을 첨가하였다. 혼합물을 RT에서 하룻밤동안 교반하였다. 물, 나트륨 칼륨 타르트레이트 용액과 EA를 첨가하였다. 상을 분리하고, 유기상을 건조시키고 (Na2SO4) 증발시켜 93 ㎎의 원하는 산물을 수득하였다.
LC-MS (A): tR = 0.67 min; [M+H]+: 254.16.
65.2. 1- 벤즈히드릴 -3- 메톡시메틸 - 아제티딘 :
THF (1 ㎖)에 녹인 중간물질 65.1 (91 ㎎)의 차가운 용액에 NaH (무기 오일에서 60%, 17 ㎎)을 첨가하였다. 혼합물을 RT로 가온하고 RT에서 30분 동안 교반하였다. 메틸 요오드화물 (45 ㎕)을 첨가하고, 혼합물을 RT에서 4시간 동안 교반하였다. sat. Na2CO3 용액을 첨가하고, 유기상을 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 증발시켜 96 ㎎의 원하는 산물을 수득하였다.
LC-MS (A): tR = 0.78 min; [M+H]+: 268.16.
65.3. 3- 메톡시메틸 - 아제티딘 :
상기 화합물은 MeOH/1M HCl 1/0.1의 혼합물이 EtOH를 대체하는 점을 제외하고, 실시예 2 단계의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
1H-NMR (CD3OD): δ = 4.15 (br. s, 2H); 3.98 (br. s, 2H); 3.54 (s, 2H); 3.44 (s, 3H); 3.11 (s, 1H).
65.4. 4-((R)-3-( 디에톡시 - 포스포릴 )-2-{[6-(3- 메톡시메틸 - 아제티딘 -1-일)-2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐]-아미노}- 프로피오닐 )-피페라진-1- 카르복실산 부틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 65.3이 중간물질 1.7을 대체하는 점을 제외하고, 실시예 1, 단계의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (A): tR = 1.05 min; [M+H]+: 675.25.
65.5. 4-((R)-2-{[6-(3- 메톡시메틸 - 아제티딘 -1-일)-2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-3- 포스포노 - 프로피오닐 )-피페라진-1- 카르복실산 부틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 65.4가 중간물질 38.3을 대체하는 점을 제외하고, 실시예 38, 단계의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다. 상기 화합물은 CC (역상; 용리제 A: H2O + 0.1% TFA; 용리제 B: MeCN + 0.1% TFA; 구배: 5 내지 90% B)에 의해 정제되었다.
LC-MS (A): tR = 0.90 min; [M+H]+: 619.65.
실시예 66: 4-{(R)-2-[(6- 시클로펜틸옥시 -2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-3- 포스포노 -프로피오닐}-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르:
66.1. 4-[(R)-2-[(6- 시클로펜틸옥시 -2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-3-( 디에톡시 - 포스포릴 )- 프로피오닐 ]-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 6-시클로펜틸옥시-2-페닐-피리미딘-4-카르복실산 (WO06114774, 실시예 1, 중간물질 1.7에서 기술된 바와 같이 제조됨)이 중간물질 1.8을 대체하는 점을 제외하고, 실시예 1, 단계의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (A): tR = 1.09 min; [M+H]+: 632.72.
66.2. 4-{(R)-2-[(6- 시클로펜틸옥시 -2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-3- 포스포노 - 프로피오닐 }-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 66.1이 중간물질 38.3을 대체하는 점을 제외하고, 실시예 38, 단계의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다. 상기 화합물은 예비 LC-MS (IV)에 의해 정제되었다.
LC-MS (A): tR = 0.97 min; [M+H]+: 576.72.
실시예 67: 4-[(S)-2-{[6-((S)-3- 메톡시 - 피롤리딘 -1-일)-2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-3-(4- 포스포노 - 페닐 )- 프로피오닐 ]-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르:
67.1. (S)-3-(3- 브로모 - 페닐 )-2- tert - 부톡시카르보닐아미노 -프로피온산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 (S)-N-Boc-3-브로모페닐알라닌이 Boc-Phe(4-I)-OH를 대체하는 점을 제외하고, 실시예 59, 단계의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다. 상기 화합물은 CC (용리제 A: EA, 용리제 B: MeOH, 0 내지 20% B)에 의해 정제되었다.
LC-MS (A): tR = 1.09 min; [M+H]+: 372.20.
67.2. (S)-2- tert - 부톡시카르보닐아미노 -3-[3-( 디에톡시 - 포스포릴 )- 페닐 ]-프로피온산 에틸 에스테르:
톨루엔 (10 ㎖)에 녹인 NEt3 (1.32 ㎖), 디에틸포스파이트 (0.83 ㎖)와 Pd(PPh3)4 (428 ㎎)의 용액에, 톨루엔 (2 ㎖)에 녹인 중간물질 67.1 (741 ㎎) 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 하에 105℃에서 하룻밤동안 교반하였다. 냉각후, Et2O (60 ㎖)를 첨가하고, 혼합물을 여과하고 증발시켰다. 가공되지 않은 오일을 CC (EA/Hept 1/1 내지 2/1)로 정제하여 898 ㎎의 원하는 산물을 황색 오일로서 수득하였다.
LC-MS (A): tR = 0.99 min; [M+H]+: 430.42.
67.3. (S)-2- tert - 부톡시카르보닐아미노 -3-[3-( 디에톡시 - 포스포릴 )- 페닐 ]-프로피온산:
상기 화합물은 중간물질 67.2가 중간물질 1.1을 대체하는 점을 제외하고, 실시예 1, 단계의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (A): tR = 0.88 min; [M+H]+: 402.40.
67.4. 4-{(S)-2- tert - 부톡시카르보닐아미노 -3-[3-( 디에톡시 - 포스포릴 )- 페닐 ]- 프로피오닐 }-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 67.3이 중간물질 56.1을 대체하고, 1-에톡시카르보닐피페라진이 중간물질 2.2를 대체하고, DCM 대신에 DCM/THF 4/1이 이용되는 점을 제외하고, 실시예 56, 단계의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다. 상기 화합물은 CC (첫 번째 정제: 용리제 A: EA, 용리제 B: EA/MeOH 9/1, 0 내지 100% B; 두 번째 정제: 용리제 A: Hept, 용리제 B: EA, 50 내지 100% B)에 의해 정제되었다.
LC-MS (A): tR = 0.94 min; [M+H]+: 542.38.
67.5. 4-{(S)-2-아미노-3-[3-( 디에톡시 - 포스포릴 )- 페닐 ]- 프로피오닐 }-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르 염산염:
상기 화합물은 중간물질 67.4가 중간물질 1.3을 대체하는 점을 제외하고, 실시예 1, 단계의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (A): tR = 0.70 min; [M+H]+: 442.38.
67.6. 4-((S)-3-[3-( 디에톡시 - 포스포릴 )- 페닐 ]-2-{[6-((S)-3- 메톡시 - 피롤리딘 -1-일)-2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐]-아미노}- 프로피오닐 )-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 67.5가 중간물질 2.2를 대체하고, 중간물질 1.8이 중간물질 56.1을 대체하고, DCM 대신에 DCM/THF 4/1이 이용되는 점을 제외하고, 실시예 56, 단계의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다. 상기 화합물은 CC (용리제 A: EA, 용리제 B: EA/MeOH 9/1, 0 내지 50% B)에 의해 정제되었다.
LC-MS (A): tR = 1.06 min; [M+H]+: 732.82.
67.7. 4-[(S)-2-{[6-((S)-3- 메톡시 - 피롤리딘 -1-일)-2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-3-(3-포 스포 노- 페닐 )- 프로피오닐 ]-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 67.6이 중간물질 1.9를 대체하는 점을 제외하고, 실시예 1, 단계의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다. 상기 화합물은 CC (역상; 용리제 A: H2O + 1% TFA; 용리제 B: MeCN + 1% TFA; 구배: 5 내지 80% B)에 의해 정제되었다.
LC-MS (A): tR = 0.90 min; [M+H]+: 667.64.
실시예 68: 4-[2-{[6-((S)-3- 메톡시 - 피롤리딘 -1-일)-2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-2-(4-포 스포 노- 페닐 )-아세틸]-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르:
68.1. rac -(4- 브로모 - 페닐 )- tert - 부톡시카르보닐아미노 -아세트산:
디옥산 (13 ㎖)과 NaOH 용액 (1M, 19.6 ㎖)에 녹인 아미노-(4-브로모-페닐)-아세트산 (3 g)의 차가운 용액에 디-tert-부틸-디카보네이트 (3.4 g)를 첨가하였다. 혼합물을 RT로 가온하고 RT에서 하룻밤동안 교반하였다. 백색 현탁액을 DCM과 구연산 (10%) 간에 분할하였다. 수성 상을 DCM으로 2회 추출하였다. 모아진 유기상을 건조시키고 (Na2SO4) 증발시켜 5 g의 원하는 산물을 백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (A): tR = 0.96 min; [M+H]+: 330.08.
68.2. rac -(4- 브로모 - 페닐 )- tert - 부톡시카르보닐아미노 -아세트산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 68.1이 Boc-Phe(4-I)-OH를 대체하는 점을 제외하고, 실시예 59, 단계의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다. 상기 화합물은 CC (Hept/EA, 1/0 내지 0/1)에 의해 정제되었다.
LC-MS (A): tR = 1.08 min; [M+H]+: 399.24.
68.3. rac - tert - 부톡시카르보닐아미노 -[4-( 디에톡시 - 포스포릴 )- 페닐 ]-아세트산 에틸 에스테르:
탈기되고 아르곤 하에 놓인 Pd(PPh3)4 (2.44 g)에 NEt3 (8.6 ㎖)과 디에틸포스파이트 (5.3 ㎖)를 첨가하였다. 무수성 톨루엔 (123 ㎖)에 녹인 중간물질 68.2 (4.26 g) 용액을 첨가하고, 혼합물을 아르곤의 일정한 흐름 하에 하룻밤동안 105℃에서 가열하였다. 냉각후, 반응 혼합물을 구연산 (10%), sat. aq. NaHCO3 용액으로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 증발시켰다. 가공되지 않은 오일을 CC (Hept/EA 1/0 내지 0/1)로 정제하여 3.76 g의 원하는 산물을 무색 수지로서 수득하였다.
LC-MS (A): tR = 0.99 min; [M+H]+: 415.84.
68.4. rac - tert - 부톡시카르보닐아미노 -[4-( 디에톡시 - 포스포릴 )- 페닐 ]-아세트산:
상기 화합물은 중간물질 68.3이 중간물질 1.1을 대체하는 점을 제외하고, 실시예 1, 단계의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (A): tR = 0.87 min; [M+H]+: 429.18.
68.5. rac -4-{2- tert - 부톡시카르보닐아미노 -2-[4-( 디에톡시 - 포스포릴 )- 페닐 ]-아세틸}-피페라진-1-카 르복실 산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 1-에톡시카르보닐피페라진이 중간물질 2.2를 대체하고, 중간물질 68.4가 중간물질 56.1을 대체하고, DCM 대신에 DCM/THF 4/1이 이용되는 점을 제외하고, 실시예 56, 단계의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다. 가공되지 않은 산물은 CC (용리제 A: EA, 용리제 B: EA/MeOH 40/1, 0 내지 20% B)에 의해 정제되었다.
LC-MS (A): tR = 0.95 min; [M+H]+: 528.64.
68.6. rac -4-{2-아미노-2-[4-( 디에톡시 - 포스포릴 )- 페닐 ]-아세틸}-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르, 염산염:
상기 화합물은 중간물질 68.5가 중간물질 1.3을 대체하는 점을 제외하고, 실시예 1, 단계의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (A): tR = 0.69 min; [M+H]+: 428.24.
68.7. 4-(2-[4-( 디에톡시 - 포스포릴 )- 페닐 ]-2-{[6-((S)-3- 메톡시 - 피롤리딘 -1-일)-2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-아세틸)-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 68.6이 중간물질 2.2를 대체하고, 중간물질 1.8이 중간물질 56.1을 대체하고, DCM 대신에 DCM/THF 4/1이 이용되는 점을 제외하고, 실시예 56, 단계의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다. 상기 화합물은 CC (용리제 A: EA, 용리제 B: EA/MeOH 9/1, 0 내지 100% B)에 의해 정제되었다.
LC-MS (A): tR = 1.08 min; [M+H]+: 709.74.
68.8. 4-[2-{[6-((S)-3- 메톡시 - 피롤리딘 -1-일)-2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-2-(4- 포스포노 - 페닐 )-아세틸]-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 68.7이 중간물질 1.9를 대체하는 점을 제외하고, 실시예 1, 단계의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다. 상기 화합물은 CC (역상; 용리제 A: H2O; 용리제 B: MeCN; 구배: 5 내지 80% B)에 의해 정제되었다.
LC-MS (A): tR = 0.89 min; [M+H]+: 653.67.
실시예 69: 4-[2-{[6-((S)-3- 메톡시 - 피롤리딘 -1-일)-2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-2-(4-포 스포 노- 페닐 )-아세틸]-피페라진-1- 카르복실산 부틸 에스테르:
69.1. rac -4-{2- tert - 부톡시카르보닐아미노 -2-[4-( 디에톡시 - 포스포릴 )- 페닐 ]-아세틸}-피페라진-1-카 르복실 산 부틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 68.4가 중간물질 56.1을 대체하고, DCM 대신에 DCM/THF 4/1이 이용되는 점을 제외하고, 실시예 56, 단계의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다. 가공되지 않은 산물은 CC (용리제 A: EA, 용리제 B: EA/MeOH 40/1, 0 내지 100% B)에 의해 정제되었다.
LC-MS (A): tR = 1.02 min; [M+H]+: 556.69.
69.2. rac -4-{2-아미노-2-[4-( 디에톡시 - 포스포릴 )- 페닐 ]-아세틸}-피페라진-1- 카르복실산 부틸 에스테르, 염산염:
상기 화합물은 중간물질 69.1이 중간물질 1.3을 대체하는 점을 제외하고, 실시예 1, 단계의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (A): tR = 0.76 min; [M+H]+: 456.08.
69.3. 4-(2-[4-( 디에톡시 - 포스포릴 )- 페닐 ]-2-{[6-((S)-3- 메톡시 - 피롤리딘 -1-일)-2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-아세틸)-피페라진-1- 카르복실산 부틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 69.2가 중간물질 2.2를 대체하고, 중간물질 1.8이 중간물질 56.1을 대체하고, DCM 대신에 DCM/THF 4/1이 이용되는 점을 제외하고, 실시예 56, 단계의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다. 상기 화합물은 CC (용리제 A: EA, 용리제 B: EA/MeOH 9/1, 0 내지 100% B)에 의해 정제되었다.
LC-MS (A): tR = 1.13 min; [M+H]+: 737.78.
69.4. 4-[2-{[6-((S)-3- 메톡시 - 피롤리딘 -1-일)-2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-2-(4- 포스포노 - 페닐 )-아세틸]-피페라진-1- 카르복실산 부틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 69.3이 중간물질 1.9를 대체하는 점을 제외하고, 실시예 1, 단계의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다. 상기 화합물은 CC (역상; 용리제 A: H2O; 용리제 B: MeCN; 구배: 5 내지 80% B)에 의해 정제되었다.
LC-MS (A): tR = 0.96 min; [M+H]+: 681.69.
실시예 70: 4-[2-{[6-((S)-3- 메톡시 - 피롤리딘 -1-일)-2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-2-(3-포 스포 노- 페닐 )-아세틸]-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르:
70.1. rac -(3- 브로모 - 페닐 )- tert - 부톡시카르보닐아미노 -아세트산:
상기 화합물은 아미노-(3-브로모-페닐)-아세트산이 아미노-(4-브로모-페닐)-아세트산을 대체하는 점을 제외하고, 실시예 68 단계의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (A): tR = 0.96 min; [M+H]+: 332.26.
70.2. rac -(3- 브로모 - 페닐 )- tert - 부톡시카르보닐아미노 -아세트산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 70.1이 Boc-Phe(4-I)-OH를 대체하는 점을 제외하고, 실시예 59, 단계의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다. 상기 화합물은 CC (Hept/EA, 1/0 내지 1/1)에 의해 정제되었다.
LC-MS (A): tR = 1.08 min; [M+H]+: 358.27.
70.3. rac - tert - 부톡시카르보닐아미노 -[3-( 디에톡시 - 포스포릴 )- 페닐 ]-아세트산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 70.2가 중간물질 68.2를 대체하는 점을 제외하고, 실시예 68, 단계의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (A): tR = 0.99 min; [M+H]+: 416.00.
70.4. rac - tert - 부톡시카르보닐아미노 -[3-( 디에톡시 - 포스포릴 )- 페닐 ]-아세트산:
상기 화합물은 중간물질 70.3이 중간물질 1.1을 대체하는 점을 제외하고, 실시예 1, 단계의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (A): tR = 0.89 min; [M+H]+: 388.17.
70.5. rac -4-{2- tert - 부톡시카르보닐아미노 -2-[3-( 디에톡시 - 포스포릴 )- 페닐 ]-아세틸}-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 1-에톡시카르보닐피페라진이 중간물질 2.2를 대체하고, 중간물질 70.4가 중간물질 56.1을 대체하고, DCM 대신에 DCM/THF 4/1이 이용되는 점을 제외하고, 실시예 56, 단계의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다. 가공되지 않은 산물은 CC (EA)에 의해 정제되었다.
LC-MS (A): tR = 0.95 min; [M+H]+: 528.63.
70.6. rac -4-{2-아미노-2-[3-( 디에톡시 - 포스포릴 )- 페닐 ]-아세틸}-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르, 염산염:
상기 화합물은 중간물질 70.5가 중간물질 1.3을 대체하는 점을 제외하고, 실시예 1, 단계의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (A): tR = 0.70 min; [M+H]+: 428.40.
70.7. 4-(2-[3-( 디에톡시 - 포스포릴 )- 페닐 ]-2-{[6-((S)-3- 메톡시 - 피롤리딘 -1-일)-2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-아세틸)-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 70.6이 중간물질 2.2를 대체하고, 중간물질 1.8이 중간물질 56.1을 대체하고, DCM 대신에 DCM/THF 4/1이 이용되는 점을 제외하고, 실시예 56, 단계의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다. 상기 화합물은 CC (용리제 A: EA, 용리제 B: EA/MeOH 9/1, 0 내지 100% B)에 의해 정제되었다.
LC-MS (A): tR = 1.09 min; [M+H]+: 709.80.
70.8. 4-[2-{[6-((S)-3- 메톡시 - 피롤리딘 -1-일)-2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-2-(3- 포스포노 - 페닐 )-아세틸]-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 70.7이 중간물질 1.9를 대체하는 점을 제외하고, 실시예 1, 단계의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다. 상기 화합물은 CC (역상; 용리제 A: H2O; 용리제 B: MeCN; 구배: 5 내지 80% B)에 의해 정제되었다.
LC-MS (A): tR = 0.90 min; [M+H]+: 653.24.
실시예 71: 4-[2-{[6-((S)-3- 메톡시 - 피롤리딘 -1-일)-2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-2-(3-포 스포 노- 페닐 )-아세틸]-피페라진-1- 카르복실산 부틸 에스테르:
71.1. rac -4-{2- tert - 부톡시카르보닐아미노 -2-[3-( 디에톡시 - 포스포릴 )- 페닐 ]-아세틸}-피페라진-1-카 르복실 산 부틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 69.4가 중간물질 56.1을 대체하고, DCM 대신에 DCM/THF 4/1이 이용되는 점을 제외하고, 실시예 56, 단계의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다. 가공되지 않은 산물은 CC (EA)에 의해 정제되었다.
LC-MS (A): tR = 1.02 min; [M+H]+: 556.62.
71.2. rac -4-{2-아미노-2-[3-( 디에톡시 - 포스포릴 )- 페닐 ]-아세틸}-피페라진-1- 카르복실산 부틸 에스테르, 염산염:
상기 화합물은 중간물질 71.1이 중간물질 1.3을 대체하는 점을 제외하고, 실시예 1, 단계의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (A): tR = 0.77 min; [M+H]+: 456.51.
71.3. 4-(-2-[3-( 디에톡시 - 포스포릴 )- 페닐 ]-2-{[6-((S)-3- 메톡시 - 피롤리딘 -1-일)-2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-아세틸)-피페라진-1- 카르복실산 부틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 71.2가 중간물질 2.2를 대체하고, 중간물질 1.8이 중간물질 56.1을 대체하고, DCM 대신에 DCM/THF 4/1이 이용되는 점을 제외하고, 실시예 56, 단계의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다. 상기 화합물은 CC (첫 번째 CC: 용리제 A: EA, 용리제 B: EA/MeOH 9/1, 0 내지 100% B; 두 번째 CC: 역상, 용리제 A: H2O; 용리제 B: MeCN; 구배: 5 내지 90% B)에 의해 정제되었다.
LC-MS (A): tR = 1.15 min; [M+H]+: 737.78.
71.4. 4-[2-{[6-((S)-3- 메톡시 - 피롤리딘 -1-일)-2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-2-(3- 포스포노 - 페닐 )-아세틸]-피페라진-1- 카르복실산 부틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 71.3이 중간물질 1.9를 대체하는 점을 제외하고, 실시예 1, 단계의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다. 상기 화합물은 CC (역상; 용리제 A: H2O; 용리제 B: MeCN; 구배: 5 내지 80% B)에 의해 정제되었다.
LC-MS (A): tR = 0.96 min; [M+H]+: 681.22.
실시예 72: 4-[2-{[6-((S)-3- 메톡시 - 피롤리딘 -1-일)-2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-2-(2-포 스포 노- 페닐 )-아세틸]-피페라진-1- 카르복실산 부틸 에스테르:
72.1. rac -(2- 브로모 - 페닐 )- tert - 부톡시카르보닐아미노 -아세트산:
상기 화합물은 아미노-(2-브로모-페닐)-아세트산이 아미노-(4-브로모-페닐)-아세트산을 대체하는 점을 제외하고, 실시예 68, 단계의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (A): tR = 0.93 min; [M+H]+: 330.21.
72.2. rac -(2- 브로모 - 페닐 )- tert - 부톡시카르보닐아미노 -아세트산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 72.1이 Boc-Phe(4-I)-OH를 대체하는 점을 제외하고, 실시예 59, 단계의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다. 상기 화합물은 CC (Hept/EA, 1/0 내지 0/1)에 의해 2회 정제되었다.
LC-MS (A): tR = 1.06 min; [M+H]+: 358.29.
72.3. rac - tert - 부톡시카르보닐아미노 -[2-( 디에톡시 - 포스포릴 )- 페닐 ]-아세트산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 72.2가 중간물질 68.2를 대체하는 점을 제외하고, 실시예 68, 단계의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (A): tR = 0.98 min; [M+H]+: 416.00.
72.4. rac - tert - 부톡시카르보닐아미노 -[2-( 디에톡시 - 포스포릴 )- 페닐 ]-아세트산:
상기 화합물은 중간물질 72.3이 중간물질 1.1을 대체하는 점을 제외하고, 실시예 1, 단계의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (A): tR = 0.84 min; [M+H]+: 388.02.
72.5. rac -4-{2- tert - 부톡시카르보닐아미노 -2-[2-( 디에톡시 - 포스포릴 )- 페닐 ]-아세틸}-피페라진-1- 카르복실산 부틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 72.4가 중간물질 56.1을 대체하고, DCM 대신에 DCM/THF 4/1이 이용되는 점을 제외하고, 실시예 56, 단계의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다. 가공되지 않은 산물은 CC (Hept/EA, 1/0 내지 0/1)에 의해 정제되었다.
LC-MS (A): tR = 1.01 min; [M+H]+: 556.65.
72.6. rac -4-{2-아미노-2-[2-( 디에톡시 - 포스포릴 )- 페닐 ]-아세틸}-피페라진-1- 카르복실산 부틸 에스테르, 염산염:
상기 화합물은 중간물질 72.5가 중간물질 1.3을 대체하는 점을 제외하고, 실시예 1, 단계의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (A): tR = 0.80 min; [M+H]+: 455.21.
72.7. 4-(2-[2-( 디에톡시 - 포스포릴 )- 페닐 ]-2-{[6-((S)-3- 메톡시 - 피롤리딘 -1-일)-2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-아세틸)-피페라진-1- 카르복실산 부틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 72.6이 중간물질 2.2를 대체하고, 중간물질 1.8이 중간물질 56.1을 대체하고, DCM 대신에 DCM/THF 4/1이 이용되는 점을 제외하고, 실시예 56, 단계의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다. 상기 화합물은 CC (용리제 A: EA, 용리제 B: EA/MeOH 100/1, 0 내지 100% B)에 의해 정제되었다.
LC-MS (A): tR = 1.11 min; [M+H]+: 737.81.
72.8. 4-[2-{[6-((S)-3- 메톡시 - 피롤리딘 -1-일)-2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-2-(2- 포스포노 - 페닐 )-아세틸]-피페라진-1- 카르복실산 부틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 72.7이 중간물질 1.9를 대체하는 점을 제외하고, 실시예 1, 단계의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다. 상기 화합물은 CC (역상; 용리제 A: H2O; 용리제 B: MeCN; 구배: 5 내지 80% B)에 의해 정제되었다.
LC-MS (A): tR = 1.00 min; [M+H]+: 681.22.
실시예 73: 4-((R)-2-{[6-(4- 메틸 -피페라진-1-일)-2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-3- 포스포노 - 프로피오닐 )-피페라진-1- 카르복실산 부틸 에스테르:
73.1. 4-((R)-3-( 디에톡시 - 포스포릴 )-2-{[6-(4- 메틸 -피페라진-1-일)-2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐]-아미노}- 프로피오닐 )-피페라진-1- 카르복실산 부틸 에스테르:
상기 화합물은 1-메틸피페라진이 중간물질 1.7을 대체하고 중간물질 14.1이 6-클로로-2-페닐-피리미딘-4-카르복실산을 대체하는 점을 제외하고, 실시예 1, 단계의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다. 하지만, 상기 화합물은 정제되지 않았다.
LC-MS (A): tR = 0.82 min; [M+H]+: 674.23.
73.2. 4-((R)-2-{[6-(4- 메틸 -피페라진-1-일)-2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-3- 포스포노 -프 로피오닐 )-피페라진-1- 카르복실산 부틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 73.1이 중간물질 1.9를 대체하는 점을 제외하고, 실시예 1, 단계의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다. 가공되지 않은 산물은 CC (역상; 용리제 A: H2O; 용리제 B: MeCN; 구배: 5 내지 80% B)와 그 이후에, 예비 TLC (EA/MeOH 1/1, 이후 EA/MeOH 1/2)에 의해 정제되었다.
LC-MS (A): tR = 0.70 min; [M+H]+: 618.16.
실시예 74: 4-{(R)-2-[(6-모르폴린-4-일-2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-3- 포스포노 - 프로피오닐 }-피페라진-1- 카르복실산 부틸 에스테르:
74.1. 4-{(R)-3-( 디에톡시 - 포스포릴 )-2-[(6-모르폴린-4-일-2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐)-아미노]- 프로피오닐 }-피페라진-1- 카르복실산 부틸 에스테르:
상기 화합물은 모르폴린이 중간물질 1.7을 대체하고 중간물질 14.1이 6-클로로-2-페닐-피리미딘-4-카르복실산을 대체하는 점을 제외하고, 실시예 1, 단계의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다. 하지만, 상기 화합물은 정제되지 않았다.
LC-MS (A): tR = 1.00 min; [M+H]+: 661.24.
74.2. 4-{(R)-2-[(6-모르폴린-4-일-2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-3- 포스포노 - 프로피오닐 }-피페라진-1- 카르복실산 부틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 74.1이 중간물질 1.9를 대체하는 점을 제외하고, 실시예 1, 단계의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다. 가공되지 않은 산물은 CC (역상; 용리제 A: H2O; 용리제 B: MeCN; 구배: 5 내지 80% B)에 의해 정제되었다.
LC-MS (A): tR = 0.84 min; [M+H]+: 605.14.
실시예 75: N,N’- 비스 -( 에톡시카르보닐메틸 )-3-{(S)-[6-((S)-3- 메톡시 - 피롤리딘 -1-일)-2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-4-옥소-4-(4- 부톡시 -카르보닐-피페라진-1-일)-부틸-포스폰산 디아미드:
anh. 피리딘 (0.250 ㎖)에 녹인 중간물질 5.4 (47 ㎎), 글리신 에틸 에스테르 염산염 (62 ㎎), TEA (0.124 ㎖)의 혼합물을 5분 동안 60℃로 가열하였다. anh. 피리딘 (0.250 ㎖)에 녹인 2,2′-디피리딜 이황화물 (115 ㎎)과 트리페닐포스핀 (136 ㎎)의 새로 준비된 황색 용액을 상기 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 하룻밤동안 교반하고, RT로 냉각하고, 농축하였다. 잔류물을 DCM 및 sat.-NaHCO3 간에 분할하였다. 유기상을 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 감압 하에 증발시켰다. 가공되지 않은 산물을 CC (용매 A: DCM, 용매 B: DCM:MeOH (10:1), 구배: 0 내지 100%B/12CV, 100%B/3CV)로 정제하여 동결-건조후 19 ㎎의 표제 산물을 황색을 띤 냉동 건조물 (lyophilisate)을 수득하였다.
LC-MS (A): tR = 1.03; [M+H]+: 802.86.
실시예 76: 4-((R)-3-( 비스 - 아세톡시메톡시 - 포스포릴 )-2-{[6-((S)-3- 메톡시 - 피롤리딘 -1-일)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}- 프로피오닐 )-피페라진-1- 카르복실산 부틸 에스테르:
상기 화합물은 브로모메틸 아세테이트가 1-클로로에틸 피발레이트를 대체하는 점을 제외하고, 실시예 52의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (A): tR = 1.05 min; [M+H]+: 763.66
실시예 77: 4-((R)-3-( 비스 - 프로피오닐옥시메톡시 - 포스포릴 )-2-{[6-((S)-3- 메톡시 - 피롤리딘 -1-일)-2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐]-아미노}- 프로피오닐 )-피페라진-1- 카르복실산 부틸 에스테르:
상기 화합물은 클로로메틸 프로피오네이트 (Synth . Commun . (1995), 25(18), 2739-2749에서 기술된 바와 같이 제조됨)가 1-클로로에틸 피발레이트를 대체하는 점을 제외하고, 실시예 52의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (A): tR = 1.06 min; [M+H]+: 791.31
실시예 78: 4-((R)-3-( 비스 - 부티릴옥시메톡시 - 포스포릴 )-2-{[6-((S)-3- 메톡시 - 피롤리딘 -1-일)-2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐]-아미노}- 프로피오닐 )-피페라진-1- 카르복실산 부틸 에스테르:
상기 화합물은 클로로메틸 부티레이트가 1-클로로에틸 피발레이트를 대체하는 점을 제외하고, 실시예 52의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (A): tR = 1.14 min; [M+H]+: 819.04
실시예 79: N,N’- 비스 -( 에톡시카르보닐메틸 )-2-{(R)-[6-((S)-3- 메톡시 - 피롤리딘 -1-일)-2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-3-옥소-3-(4- 부톡시 -카르보닐-피페라진-1-일)-프로필-포스폰산 디아미드 :
상기 화합물은 중간물질 2.6이 중간물질 5.4를 대체하는 점을 제외하고, 실시예 75의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (A): tR = 1.02 min; [M+H]+: 788.97.
실시예 80: N,N’- 비스 -((S)-1- 에톡시카르보닐에틸 )-2-{(R)-[6-((S)-3- 메톡시 - 피롤리딘 -1-일)-2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-3-옥소-3-(4- 부톡시 -카르보닐-피페라진-1-일)-프로필-포스폰산 디아미드 :
상기 화합물은 중간물질 2.6이 중간물질 5.4를 대체하고, L-알라닌 에틸 에스테르 염산염이 글리신 에틸 에스테르 염산염을 대체하는 점을 제외하고, 실시예 75의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (A): tR = 1.06 min; [M+H]+: 816.99.
실시예 81: N,N’- 비스 -( 메톡시카르보닐메틸 )-2-{(R)-[6-((S)-3- 메톡시 - 피롤리딘 -1-일)-2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-3-옥소-3-(4- 부톡시 -카르보닐-피페라진-1-일)-프로필-포스폰산 디아미드 :
상기 화합물은 중간물질 2.6이 중간물질 5.4를 대체하고, 글리신 메틸 에스테르 염산염이 글리신 에틸 에스테르 염산염을 대체하는 점을 제외하고, 실시예 75의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (A): tR = 0.98 min; [M+H]+: 760.92.
실시예 82: N,N’- 비스 -((S)-1- 메톡시카르보닐 -2- 메틸 -프로필)-2-{(R)-[6-((S)-3- 메톡시 - 피롤리딘 -1-일)-2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-3-옥소-3-(4- 부톡시 -카르보닐-피페라진-1-일)-프로필-포스폰산 디아미드 :
상기 화합물은 중간물질 2.6이 중간물질 5.4를 대체하고, 발린 메틸 에스테르 염산염이 글리신 에틸 에스테르 염산염을 대체하는 점을 제외하고, 실시예 75의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (A): tR = 1.11 min; [M+H]+: 845.02.
실시예 83: N,N’- 비스 -( tert - 부틸옥시카르보닐메틸 )-2-{(R)-[6-((S)-3- 메톡시 - 피롤리딘 -1-일)-2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-3-옥소-3-(4- 부톡시 -카르보닐-피페라진-1-일)-프로필-포스폰산 디아미드 :
상기 화합물은 중간물질 2.6이 중간물질 5.4를 대체하고, 글리신 tert-부틸 에스테르 염산염이 글리신 에틸 에스테르 염산염을 대체하는 점을 제외하고, 실시예 75의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (A): tR = 1.12 min; [M+H]+: 845.01.
실시예 84: N,N’- 비스 -((S)-1- 메톡시카르보닐프로필 )-2-{(R)-[6-((S)-3- 메톡시 - 피롤리딘 -1-일)-2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-3-옥소-3-(4- 부톡시 -카르보닐-피페라진-1-일)-프로필-포스폰산 디아미드 :
상기 화합물은 중간물질 2.6이 중간물질 5.4를 대체하고, 2-아미노부티르산 메틸 에스테르 염산염이 글리신 에틸 에스테르 염산염을 대체하는 점을 제외하고, 실시예 75의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (A): tR = 1.07 min; [M+H]+: 817.05.
실시예 85: N,N’- 비스 -((S)-1- 메톡시카르보닐 -2,2-디메틸-프로필)-2-{(R)-[6-((S)-3- 메톡시 -피롤리딘-1-일)-2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-3-옥소-3-(4- 부톡시 -카르보닐-피페라진-1-일)-프로필-포스폰산 디아미드 :
상기 화합물은 중간물질 2.6이 중간물질 5.4를 대체하고, tert-루이신 메틸 에스테르 염산염이 글리신 에틸 에스테르 염산염을 대체하는 점을 제외하고, 실시예 75의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (A): tR = 1.15 min; [M+H]+: 873.09.
실시예 86: N,N’- 비스 -((S)-1- tert - 부틸옥시카르보닐 -에틸)-2-{(R)-[6-((S)-3- 메톡시 - 피롤리딘 -1-일)-2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-3-옥소-3-(4- 부톡시 -카르보닐-피페라진-1-일)-프로필-포스폰산 디아미드 :
상기 화합물은 중간물질 2.6이 중간물질 5.4를 대체하고, 알라닌 tert-부틸 에스테르 염산염이 글리신 에틸 에스테르 염산염을 대체하는 점을 제외하고, 실시예 75의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (A): tR = 1.16 min; [M+H]+: 873.11.
실시예 87: N,N’- 비스 -((S)-1- 메톡시카르보닐 -2- 페닐 -에틸)-2-{(R)-[6-((S)-3- 메톡시 - 피롤리딘 -1-일)-2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-3-옥소-3-(4- 부톡시 -카르보닐-피페라진-1-일)-프로필-포스폰산 디아미드 :
상기 화합물은 중간물질 2.6이 중간물질 5.4를 대체하고, 페닐알라닌 메틸 에스테르 염산염이 글리신 에틸 에스테르 염산염을 대체하는 점을 제외하고, 실시예 75의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (A): tR = 1.15 min; [M+H]+: 941.02.
실시예 88: N,N’- 비스 -((S)-1- 메톡시카르보닐 -1- 페닐 - 메틸 )-2-{(R)-[6-((S)-3- 메톡시 - 피롤리딘 -1-일)-2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-3-옥소-3-(4- 부톡시 -카르보닐-피페라진-1-일)-프로필-포스폰산 디아미드 :
상기 화합물은 중간물질 2.6이 중간물질 5.4를 대체하고, 페닐글리신 메틸 에스테르 염산염이 글리신 에틸 에스테르 염산염을 대체하는 점을 제외하고, 실시예 75의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (A): tR = 1.12 min; [M+H]+:913.08.
실시예 89: N,N’- 비스 -((S)-1- 메톡시카르보닐 -에틸)-2-{(R)-[6-((S)-3- 메톡시 - 피롤리딘 -1-일)-2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-3-옥소-3-(4- 부톡시 -카르보닐-피페라진-1-일)-프로필-포스폰산 디아미드 :
상기 화합물은 중간물질 2.6이 중간물질 5.4를 대체하고, 알라닌 메틸 에스테르 염산염이 글리신 에틸 에스테르 염산염을 대체하는 점을 제외하고, 실시예 75의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (A): tR = 1.02 min; [M+H]+: 789.76.
실시예 90: N,N’- 비스 -( 프로필옥시카르보닐 - 메틸 )-2-{(R)-[6-((S)-3- 메톡시 - 피롤리딘 -1-일)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-3-옥소-3-(4- 부톡시 -카르보닐-피페라진-1-일)-프로필-포스폰산 디아미드 :
상기 화합물은 중간물질 2.6이 중간물질 5.4를 대체하고, 글리신 프로필 에스테르 염산염이 글리신 에틸 에스테르 염산염을 대체하는 점을 제외하고, 실시예 75의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (C): tR = 0.97 min; [M+H]+: 817.21.
실시예 91: N,N’- 비스 -( 이소프로필옥시카르보닐 - 메틸 )-2-{(R)-[6-((S)-3- 메톡시 - 피롤리딘 -1-일)-2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-3-옥소-3-(4- 부톡시 -카르보닐-피페라진-1-일)-프로필-포스폰산 디아미드 :
상기 화합물은 중간물질 2.6이 중간물질 5.4를 대체하고, 글리신 이소프로필 에스테르 염산염이 글리신 에틸 에스테르 염산염을 대체하는 점을 제외하고, 실시예 75의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (C): tR = 0.97 min; [M+H]+: 817.17.
실시예 92: N,N’- 비스 -(2- 에톡시카르보닐 - 프로프 -2-일)-2-{(R)-[6-((S)-3- 메톡시 - 피롤리딘 -1-일)-2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-3-옥소-3-(4- 부톡시 -카르보닐-피페라진-1-일)-프로필-포스폰산 디아미드 :
상기 화합물은 중간물질 2.6이 중간물질 5.4를 대체하고, α-아미노 이소부티르산 에틸 에스테르 염산염이 글리신 에틸 에스테르 염산염을 대체하는 점을 제외하고, 실시예 75의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (C): tR = 1.49 min; [M+H]+:.845.21
실시예 93: 4-((R)-3-[ 비스 -( 메톡시카르보닐옥시 - 메톡시 )- 포스포릴 ]-2-{[6-((S)-3- 메톡시 - 피롤리딘 -1-일)-2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐]-아미노}- 프로피오닐 )-피페라진-1- 카르복실산 부틸 에스테르
anh. DMPU (0.37 ㎖)에 녹인 중간물질 2.6 (126 ㎎) 용액에 TEA (0.085 ㎖)를 첨가하고, 생성된 용액을 RT에서 10분 동안 교반하였다. NaI (37 ㎎)와 클로로메틸 메틸 카보네이트 (0.46 ㎖, WO2004092189에서 기술된 바와 같이 제조됨)를 첨가하였다. 혼합물을 아르곤 하에 40℃에서 18시간 동안 교반하였다. 추가량의 메틸 클로로메틸 카보네이트 (0.23 ㎖), TEA (0.085 ㎖)와 NaI (31 ㎎)를 첨가하고. 혼합물을 40℃에서 4시간 동안 더욱 교반하고, RT로 냉각시키고, 톨루엔으로 희석하였다. 유기상을 물과 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 증발시켰다. 가공되지 않은 산물을 CC (용매 A: Hept, 용매 B: EA, 구배: 0 내지 50%B/8CV, 50 내지 100%B/16CV, 100%B/24CV)로 정제하여 동결-건조후 표제 산물을 백색 분말 (60 ㎎)로서 수득하였다.
LC-MS (A): tR = 1.07 min; [M+H]+: 795.69.
실시예 94: 4-((R)-3-[ 비스 -( 에톡시카르보닐옥시메톡시 )- 포스포릴 ]-2-{[6-((S)-3- 메톡시 - 피롤리딘 -1-일)-2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐]-아미노}- 프로피오닐 )-피페라진-1- 카르복실산 부틸 에스테르
상기 화합물은 클로로메틸 에틸 카보네이트 (WO2004092189에서 기술된 바와 같이 제조됨)가 클로로메틸 메틸 카보네이트를 대체하는 점을 제외하고, 실시예 93의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (A): tR = 1.11 min; [M+H]+: 822.97.
실시예 95: 4-((R)-3-[ 비스 -( 이소프로폭시카르보닐옥시 - 메톡시 )- 포스포릴 ]-2-{[6-((S)-3- 메톡시 - 피롤리딘 -1-일)-2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐]-아미노}- 프로피오닐 )-피페라진-1- 카르복실산 부틸 에스테르
상기 화합물은 클로로메틸 이소프로필 카보네이트 (WO2004092189에서 기술된 바와 같이 제조됨)가 클로로메틸 메틸 카보네이트를 대체하는 점을 제외하고, 실시예 93의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (A): tR = 1.15 min; [M+H]+: 850.98.
실시예 96: 4-((R)-3-[ 비스 -( tert - 부톡시카르보닐옥시 - 메톡시 )- 포스포릴 ]-2-{[6-((S)-3- 메톡시 - 피롤리딘 -1-일)-2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐]-아미노}- 프로피오닐 )-피페라진-1- 카르복실산 부틸 에스테르
상기 화합물은 tert-부틸 클로로메틸 카보네이트 (WO2004092189에서 기술된 바와 같이 제조됨)가 클로로메틸 메틸 카보네이트를 대체하는 점을 제외하고, 실시예 93 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (A): tR = 1.18 min; [M+H]+: 879.02.
실시예 97: 4-((R)-3-[ 비스 -(1- 에틸옥시카르보닐옥시 - 에톡시 )- 포스포릴 ]-2-{[6-((S)-3- 메톡시 -피 롤리딘 -1-일)-2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐]-아미노}- 프로피오닐 )-피페라진-1- 카르복실산 부틸 에스테르
상기 화합물은 1-클로로에틸 에틸 카보네이트가 클로로메틸 메틸 카보네이트를 대체하는 점을 제외하고 실시예 93의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되고, 부분입체이성질체의 혼합물로서 분리되었다.
LC-MS (A): tR = 1.14 min; [M+H]+: 850.98.
실시예 98: 4-((R)-3-[ 비스 -(1- 이소프로필옥시카르보닐옥시 - 에톡시 )- 포스포릴 ]-2-{[6-((S)-3-메톡시- 피롤리딘 -1-일)-2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐]-아미노}- 프로피오닐 )-피페라진-1- 카르복실산 부틸 에스테르
상기 화합물은 1-클로로에틸 이소프로필 카보네이트가 클로로메틸 메틸 카보네이트를 대체하는 점을 제외하고, 실시예 93의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되고, 부분입체이성질체의 혼합물로서 분리되었다.
LC-MS (A): tR = 1.18 min; [M+H]+: 879.01.
실시예 99: 4-((R)-3-[ 비스 -(1- 시클로헥실옥시카르보닐옥시 - 에톡시 )- 포스포릴 ]-2-{[6-((S)-3-메톡시- 피롤리딘 -1-일)-2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐]-아미노}- 프로피오닐 )-피페라진-1- 카르복실산 부틸 에스테르
상기 화합물은 1-클로로에틸 시클로헥실 카보네이트가 클로로메틸 메틸 카보네이트를 대체하는 점을 제외하고, 실시예 93의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되고, 부분입체이성질체의 혼합물로서 분리되었다.
LC-MS (A): tR = 1.25 min; [M+H]+: 959.27
실시예 100: 4-((R)-3-( 디페녹시 - 포스포릴 )-2-{[6-((S)-3- 메톡시 - 피롤리딘 -1-일)-2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐]-아미노}- 프로피오닐 )-피페라진-1- 카르복실산 부틸 에스테르
anh. DMF (0.3 ㎖)에 녹인 중간물질 2.6 (100 ㎎), PhOH (152 ㎎)와 PyBOP (841 ㎎)의 용액에 DIPEA (0.22 ㎖)를 첨가하고, 생성된 용액을 아르곤 하에 45℃에서 18시간 동안 교반하였다. 추가량의 PyBOP (420 ㎎)와 DIPEA (0.22 ㎖)를 첨가하고, 혼합물을 45℃에서 48시간 동안 더욱 교반하였다. DMF를 증발시키고, 잔류물을 EA에 집어넣었다. 유기상을 구연산의 10% 수용액, sat.-NaHCO3과 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 증발시켰다. 가공되지 않은 산물을 CC (1. 용매 A: Hept, 용매 B: EA, 구배: 10 내지 100%B/12CV, 100%B/5CV, 이후 2. 용매 A: DCM, 용매 B: EA, 구배: 10 내지 100%B/12CV, 100%B/5CV)로 2회 정제하여 표제 산물을 베이지색 거품 (49 ㎎)으로서 수득하였다.
LC-MS (A): tR = 1.11 min; [M+H]+: 771.29.
실시예 101: 4-((R)-3-[ 비스 -(5- 메틸 -2-옥소-[1,3] 디옥솔 -4- 일메톡시 )- 포스포릴 ]-2-{[6-((S)-3-메 톡 시- 피롤리딘 -1-일)-2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐]-아미노}- 프로피오닐 )-피페라진-1- 카르복실산 부틸 에스테르
anh. DMF (0.32 ㎖)에 녹인 중간물질 2.6 (100 ㎎), 4-히드록시메틸-5-메틸-[1,3]디옥솔-2-온 (0.14 ㎖; Synthetic Communications (1984), 22(9), 1277-1282에서 기술된 바와 같이 제조됨)과 PyBOP (421 ㎎)의 용액에 DIPEA (0.22 ㎖)를 첨가하고, 생성된 용액을 아르곤 하에 45℃에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM으로 희석하고, 구연산의 10% 수용액, sat.-NaHCO3과 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 증발시켰다. 가공되지 않은 산물을 CC (용매 A: EA, 용매 B: EA:MeOH (8:2), 구배: 10 내지 100%B/15CV, 100%B/2CV; 이후, 역상, 용매 A: H2O, 용매 B: MeCN, 구배: 5 내지 95%B/15CV, 95%B/2CV)로 정제하여 동결-건조후 표제 산물을 백색 분말 (45 ㎎)로서 수득하였다.
LC-MS (A): tR = 1.07 min; [M+H]+: 842.93.
실시예 102: 4-[(R)-2-{[6-((S)-3- 메톡시 - 피롤리딘 -1-일)-2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-3-(2-옥소-4H-2λ 5 - 벤조[1,3,2]디옥사포스피닌 -2-일)- 프로피오닐 ]-피페라진-1- 카르복실산 부틸 에스테르:
anh. DMF (0.2 ㎖)에 녹인 중간물질 2.6 (50 ㎎), 2-히드록시벤질 알코올 (40 ㎎)과 PyBOP (336 ㎎)의 용액에 DIPEA (0.11 ㎖)를 첨가하고, 생성된 용액을 아르곤 하에 45℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM으로 희석하고, 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 증발시켰다. 가공되지 않은 산물은 CC (용매 A: Hept, 용매 B: EA, 용매 C: EA:MeOH (9:1), 구배 A/B: 50 내지 100%B/5CV, 100%B/5CV, 이후 구배 B/C: 0 내지 100%B/10CV; 그 이후에, 역상, 용매 A: H2O, 용매 B: MeCN, 구배: 5 내지 95%B/15CV, 95%B/5CV)로 정제하여 동결-건조후 표제 산물을 백색 분말 (4 ㎎; 부분입체이성질체의 혼합물)로서 수득하였다.
LC-MS (A): tR = 1.07 min; [M+H]+: 706.89.
실시예 103: 4-[(R)-2-{[6-((S)-3- 메톡시 - 피롤리딘 -1-일)-2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-3-(2-옥소-1,4- 디히드로 -2H-2λ 5 - 벤조[d][1,3,2]옥사자포스피닌 -2-일)- 프로피오닐 ]-피페라진-1- 카르복실산 부틸 에스테르
상기 화합물은 2-아미노벤질 알코올이 2-히드록시벤질 알코올을 대체하는 점을 제외하고, 실시예 102의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되고, 부분입체이성질체의 혼합물로서 분리되었다.
LC-MS (A): tR = 1.03/1.04 min; [M+H]+: 705.97.
실시예 104: 4-[(R)-2-{[6-((S)-3- 메톡시 - 피롤리딘 -1-일)-2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-3-(8- 메틸 -2-옥소-1,4- 디히드로 -2H-2λ 5 - 벤조[d][1,3,2]옥사자포스피닌 -2-일)- 프로피오닐 ]-피페라진-1- 카르복실산 부틸 에스테르
상기 화합물은 2-아미노벤질 알코올이 2-히드록시벤질 알코올을 대체하는 점을 제외하고, 실시예 102의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되고, 부분입체이성질체의 혼합물로서 분리되었다.
LC-MS (A): tR = 1.05/1.07 min; [M+H]+: 720.04.
실시예 105: 4-((R)-3-[ 비스 -(3-옥소-1,3- 디히드로 - 이소벤조푸란 -1- 일옥시 )- 포스포릴 ]-2-{[6-((S)-3-메톡시- 피롤리딘 -1-일)-2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐]-아미노}- 프로피오닐 )-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르
anh. NMP (0.48 ㎖)에 녹인 중간물질 2.6 (100 ㎎) 용액에 TEA (0.067 ㎖)를 첨가하고, 생성된 용액을 RT에서 10분 동안 교반하였다. NaI (29 ㎎)와 3-브로모프탈리드 (344 ㎎)를 첨가하였다. 혼합물을 아르곤 하에 65℃에서 2시간 동안 교반하고, RT로 냉각하고, 톨루엔으로 희석하였다. 유기상을 물과 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 증발시켰다. 가공되지 않은 산물을 CC (용매 A: Hept, 용매 B: EA, 구배: 50 내지 100%B/34CV, 100%B/16CV; 이후, 역상, 용매 A: H2O, 용매 B: MeCN, 구배: 5 내지 95%B/12CV, 95%B/2CV)로 정제하여 동결-건조후 표제 산물을 백색 분말 (16 ㎎; 부분입체이성질체의 혼합물)로서 수득하였다.
LC-MS (A): tR = 1.13 min; [M+H]+: 883.02.
실시예 106: 4-((R)-3-[ 비스 -( 에톡시카르보닐 - 메톡시 )- 포스포릴 ]-2-{[6-((S)-3- 메톡시 - 피롤리딘 -1-일)-2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐]-아미노}- 프로피오닐 )-피페라진-1- 카르복실산 부틸 에스테르
상기 화합물은 에틸 브로모아세테이트가 3-브로모프탈리드를 대체하는 점을 제외하고, 실시예 105의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (A): tR = 1.08 min; [M+H]+: 791.04
실시예 107: 4-((R)-3-[ 비스 -((S)-1- 에톡시카르보닐 - 에톡시 )- 포스포릴 ]-2-{[6-((S)-3- 메톡시 -피롤리딘-1-일)-2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐]-아미노}- 프로피오닐 )-피페라진-1- 카르복실산 부틸 에스테르
상기 화합물은 L-락트산에틸 에스테르가 4-히드록시메틸-5-메틸-[1,3]디옥솔-2-온을 대체하는 점을 제외하고, 실시예 101의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (A): tR = 1.11 min; [M+H]+: 819.33.
실시예 108: N-[(S)-1- 에톡시카르보닐 -에틸]-O- 페닐 -(2R)-2-{[6-((S)-3- 메톡시 - 피롤리딘 -1-일)-2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-3-옥소-3-(4- 부톡시 -카르보닐-피페라진-1-일)-프로필-포스폰산 아미드:
108.1: 4-((R)-3-(히드록시- 페닐옥시 - 포스포릴 )-2-{[6-((S)-3- 메톡시 - 피롤리딘 -1-일)-2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐]-아미노}- 프로피오닐 )-피페라진-1- 카르복실산 부틸 에스테르
EtOH (0.4 ㎖)에 녹인 실시예 100의 화합물 (518 ㎎) 용액에 1M-NaOH 용액 (0.3 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 RT에서 18시간 동안 교반하였다. EtOH를 증발시키고, 수성 잔류물을 물로 희석하고 Et2O로 2회 추출하였다. 수상을 1M HCl 용액으로 pH 2로 산성화시키고 DCM으로 3회 추출하였다. 모아진 유기상을 건조시키고 (Na2SO4) 증발시켰다. 가공되지 않은 산물을 CC (역상, 용매 A: H2O, 용매 B: MeCN, 구배: 5 내지 95%B/20CV, 95%B/5CV)로 정제하여 동결-건조후 표제 산물을 백색 분말 (64 ㎎; 부분입체이성질체의 혼합물)로서 수득하였다.
LC-MS (A): tR = 0.91 min; [M+H]+: 695.40.
108.2. N-[(S)-1- 에톡시카르보닐 -에틸]-O- 페닐 -(2R)-2-{[6-((S)-3- 메톡시 - 피롤리딘 -1-일)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-3-옥소-3-(4- 부톡시 -카르보닐-피페라진-1-일)-프로필-포스폰산 아미드:
상기 화합물은 중간물질 108.1이 중간물질 5.4를 대체하고, L-알라닌 에틸 에스테르 염산염 (3 eq)이 글리신 에틸 에스테르 염산염 (6 eq)을 대체하는 점을 제외하고, 실시예 75의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되고, 부분입체이성질체의 혼합물로서 분리되었다.
LC-MS (A): tR = 1.12 min; [M+H]+: 794.46.
실시예 109: 4-[(R)-2-{[6-((S)-3- 메톡시 - 피롤리딘 -1-일)-2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-3-(2-옥소-2λ 5 -[1,3,2] 디옥사포스피난 -2-일)- 프로피오닐 ]-피페라진-1- 카르복실산 부틸 에스테르:
상기 화합물은 1,3-프로판디올 (4 eq)이 4-히드록시메틸-5-메틸-[1,3]디옥솔-2-온 (10 eq)을 대체하는 점을 제외하고, 실시예 101의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (A): tR = 1.00 min; [M+H]+: 659.82.
실시예 110: 4-[(R)-2-{[6-((S)-3- 메톡시 - 피롤리딘 -1-일)-2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-3-(8- 메틸 -2-옥소-4H-2λ 5 - 벤조[1,3,2]디옥사포스피닌 -2-일)- 프로피오닐 ]-피페라진-1- 카르복실산 부틸 에스테르
110.1. 2-히드록시-3- 메틸 -벤조산 메틸 에스테르
anh. MeOH (80 ㎖)에 녹인 2-히드록시-3-메틸-벤조산 (10 g) 용액에 H2SO4 (10.8 ㎖)를 방울방울 첨가하였다. 혼합물을 24시간 동안 환류시키고 DCM과 물 간에 분할하였다. 유기상을 분리하고, 건조시키고 (Na2SO4), 증발시켰다. 가공되지 않은 산물을 고체 상 추출 (solid phase extraction)로 정제하여 표제 산물을 황색을 띤 액체 (9.8 g)로서 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3): δ = 11.03 (s, 1 H), 7.71 (d, 1 H), 7.34 (d, 1 H), 6.80 (dd, 1H), 3.96 (s, 3 H), 2.29 (s, 3 H).
110.2. 2- 히드록시메틸 -6- 메틸 -페놀
anh. THF (5.6 ㎖)에 녹인 중간물질 110.1 (1 g) 용액에, THF (5.6 ㎖)에 녹인 LiAlH4의 2M 용액을 0℃에서 방울방울 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하고, 0℃에서 얼음-물 (0.34 ㎖), NaOH의 1M 용액 (0.34 ㎖)과 얼음-물 (1.1 ㎖)을 순차적으로 첨가함으로써 진정시켰다. 현탁액을 10분 동안 교반하고, 셀리트 패드를 통하여 여과하고, 여과액을 진공에서 농축하였다. 가공되지 않은 산물은 CC (용매 A: Hept, 용매 B: EA, 구배: 0 내지 100%B/20CV, 100%B/2CV)로 정제하여 표제 산물을 무색 오일 (292 ㎎)로서 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3): δ = 7.40 (s, 1 H), 7.12 (d, 1 H), 6.90 (d, 1 H), 6.79 (dd, 1 H), 4.87 (d, 2 H), 2.28 (s, 3 H).
110.3. 4-[(R)-2-{[6-((S)-3- 메톡시 - 피롤리딘 -1-일)-2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-3-(8-메틸-2-옥소-4H-2λ 5 - 벤조[1,3,2]디옥사포스피닌 -2-일)- 프로피오닐 ]-피페라진-1- 카르복실산 부틸 에스테르
상기 화합물은 중간물질 110.2가 2-히드록시벤질 알코올을 대체하는 점을 제외하고, 실시예 102의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되고, 부분입체이성질체의 혼합물로서 분리되었다.
LC-MS (A): tR = 1.09 min; [M+H]+: 721.79.
실시예 111: 4-((R)-3-(8-이소프로필-2-옥소-4H-2λ 5 - 벤조[1,3,2]디옥사포스피닌 -2-일)-2-{[6-((S)-3-메톡시- 피롤리딘 -1-일)-2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐]-아미노}- 프로피오닐 )-피페라진-1- 카르복실산 부틸 에스테르
111.1. 2-히드록시-3-이소프로필-벤조산 메틸 에스테르
상기 화합물은 2-히드록시-3-이소프로필-벤조산이 2-히드록시-3-메틸-벤조산을 대체하는 점을 제외하고, 실시예 110, 단계 110.1의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
1H-NMR (CDCl3): δ = 11.14 (s, 1 H), 7.72 (d, 1 H), 7.42 (d, 1 H), 6.87 (dd, 1H), 3.97 (s, 3 H), 3.41 (m, 1H), 1.27 (d, 6 H).
111.2. 2- 히드록시메틸 -6-이소프로필-페놀
상기 화합물은 중간물질 111.1이 중간물질 110.1을 대체하는 점을 제외하고, 실시예 110, 단계 110.2의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
1H-NMR (CDCl3): δ = 7.50 (s, 1 H), 7.21 (d, 1 H), 6.88 (m, 2 H), 4.89 (d, 2 H), 3.37 (m, 1 H), 1.28 (d, 6 H).
111.3. 4-((R)-3-(8-이소프로필-2-옥소-4H-2λ 5 - 벤조[1,3,2]디옥사포스피닌 -2-일)-2-{[6-((S)-3-메 톡 시- 피롤리딘 -1-일)-2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐]-아미노}- 프로피오닐 )-피페라진-1- 카르복실산 부틸 에스테르
상기 화합물은 중간물질 111.2가 2-히드록시벤질 알코올을 대체하는 점을 제외하고, 실시예 102의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되고, 부분입체이성질체의 혼합물로서 분리되었다.
LC-MS (A): tR = 1.13 min; [M+H]+: 749.78.
실시예 112: 4-((R)-3-(8- 메톡시 -2-옥소-1,4- 디히드로 -2H-2λ 5 - 벤조[d][1,3,2]옥사자포스피닌 -2-일)-2-{[6-((S)-3- 메톡시 - 피롤리딘 -1-일)-2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐]-아미노}- 프로피오닐 )-피페라진-1- 카르복실산 부틸 에스테르
112.1. 2-아미노-3- 메톡시 -벤조산 메틸 에스테르
상기 화합물은 2-아미노-3-메톡시-벤조산이 2-히드록시-3-메틸-벤조산을 대체하는 점을 제외하고, 실시예 110, 단계 110.1의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (A): tR = 0.92 min; [M+H]+: 182.48.
112.2. (2-아미노-3- 메톡시 - 페닐 )-메탄올
상기 화합물은 중간물질 112.1이 중간물질 110.1을 대체하는 점을 제외하고, 실시예 110, 단계 110.2의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (A): tR = 0.36 min; [M+H]+: 154.16.
112.3. 4-((R)-3-(8- 메톡시 -2-옥소-1,4- 디히드로 -2H-2λ 5 - 벤조[d][1,3,2]옥사자포스피닌 -2-일)-2-{[6-((S)-3- 메톡시 - 피롤리딘 -1-일)-2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐]-아미노}- 프로피오닐 )-피페라진-1- 카르복실산 부틸 에스테르
상기 화합물은 중간물질 112.2가 2-히드록시벤질 알코올을 대체하는 점을 제외하고, 실시예 102의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되고, 부분입체이성질체의 혼합물로서 분리되었다.
LC-MS (A): tR = 1.04/1.07 min; [M+H]+: 736.41.
실시예 113: 4-((R)-3-[(5- tert -부틸-2-옥소-[1,3] 디옥솔 -4- 일메톡시 )-히드록시- 포스포릴 ]-2-{[6-((S)-3-메톡시- 피롤리딘 -1-일)-2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐]-아미노}- 프로피오닐 )-피페라진-1- 카르복실산 부틸 에스테르:
상기 화합물은 4-히드록시메틸-5-tert-부틸-[1,3]디옥솔-2-온 (Tetrahedron Letters (2002), 43, 1161-1164에서 기술된 바와 같이 제조됨)이 4-히드록시메틸-5-메틸-[1,3]디옥솔-2-온을 대체하는 점을 제외하고, 실시예 101의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다. 단일에스테르만 부분입체이성질체의 혼합물로서 분리되었다.
LC-MS (A): tR = 0.98 min; [M+H]+: 773.92.
실시예 114: 4-((R)-3-( 비스 - 벤질옥시 - 포스포릴 )-2-{[6-((S)-3- 메톡시 - 피롤리딘 -1-일)-2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐]-아미노}- 프로피오닐 )-피페라진-1- 카르복실산 부틸 에스테르
상기 화합물은 벤질 알코올이 4-히드록시메틸-5-메틸-[1,3]디옥솔-2-온을 대체하는 점을 제외하고, 실시예 101의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (A): tR = 1.15 min; [M+H]+: 799.22.
실시예 115: 4-((R)-3-( 아세톡시메톡시 -히드록시- 포스포릴 )-2-{[6-((S)-3- 메톡시 - 피롤리딘 -1-일)-2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐]-아미노}- 프로피오닐 )-피페라진-1- 카르복실산 부틸 에스테르
115.1. 4-((R)-3-( 벤질옥시 -히드록시- 포스포릴 )-2-{[6-((S)-3- 메톡시 - 피롤리딘 -1-일)-2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐]-아미노}- 프로피오닐 )-피페라진-1- 카르복실산 부틸 에스테르
상기 화합물은 중간물질 2.6이 중간물질 5.4를 대체하고, 벤질 알코올 (3 eq)이 글리신 에틸 에스테르 염산염 (6 eq)을 대체하는 점을 제외하고, 실시예 75의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되고, 부분입체이성질체의 혼합물로서 분리되었다.
LC-MS (A): tR = 0.97 min; [M+H]+: 709.45.
115.2. 4-((R)-3-( 아세톡시메톡시 -히드록시- 포스포릴 )-2-{[6-((S)-3- 메톡시 - 피롤리딘 -1-일)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}- 프로피오닐 )-피페라진-1- 카르복실산 부틸 에스테르
상기 화합물은 브로모메틸 아세테이트가 1-클로로에틸 피발레이트를 대체하고, 중간물질 115.1이 중간물질 2.6을 대체하는 점을 제외하고, 실시예 52의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되고, 생성된 혼합물은 45℃에서 교반되고 부분입체이성질체의 혼합물로서 분리되었다.
LC-MS (A): tR = 0.89 min; [M+H]+: 691.19
실시예 116: 4-((S)-3-[ 비스 -( 아세톡시 - 메톡시 )- 포스포릴 ]-2-{[6-((S)-3- 메톡시 - 피롤리딘 -1-일)-2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐]-아미노}- 프로피오닐 )-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르
상기 화합물은 중간물질 3.6이 중간물질 2.6을 대체하고, 브로모메틸 아세테이트가 1-클로로에틸 피발레이트를 대체하는 점을 제외하고, 실시예 52의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (A): tR = 0.99 min; [M+H]+: 735.62
실시예 117: 4-((S)-3-[ 비스 -( 부티릴옥시 - 메톡시 )- 포스포릴 ]-2-{[6-((S)-3- 메톡시 - 피롤리딘 -1-일)-2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐]-아미노}- 프로피오닐 )-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르
상기 화합물은 중간물질 3.6이 중간물질 2.6을 대체하고, 클로로메틸 부티레이트가 1-클로로에틸 피발레이트를 대체하는 점을 제외하고, 실시예 52의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (A): tR = 1.10 min; [M+H]+: 791.64
실시예 118: N,N’- 비스 -((S)-1- 에톡시카르보닐에틸 )-2-{(S)-[6-((S)-3- 메톡시 - 피롤리딘 -1-일)-2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-3-옥소-3-(4- 에톡시 -카르보닐-피페라진-1-일)-프로필-포스폰산 디아미드 :
상기 화합물은 중간물질 3.6이 중간물질 5.4를 대체하고, L-알라닌 에틸 에스테르 염산염이 글리신 에틸 에스테르 염산염을 대체하는 점을 제외하고, 실시예 75의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (A): tR = 1.02 min; [M+H]+: 789.84.
실시예 119: 4-((S)-3-[ 비스 -( 에톡시카르보닐옥시 - 메톡시 )- 포스포릴 ]-2-{[6-((S)-3- 메톡시 - 피롤리딘 -1-일)-2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐]-아미노}- 프로피오닐 )-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르
상기 화합물은 중간물질 3.6이 중간물질 2.6을 대체하고, 클로로메틸 에틸 카보네이트가 메틸 클로로메틸 카보네이트를 대체하는 점을 제외하고, 실시예 93의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (A): tR = 1.06 min; [M+H]+: 795.68.
실시예 120: 4-((R)-3-[ 비스 -( 아세톡시 - 메톡시 )- 포스포릴 ]-2-{[6-((S)-3- 메톡시 - 피롤리딘 -1-일)-2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐]-아미노}- 프로피오닐 )-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르
상기 화합물은 중간물질 1.10이 중간물질 2.6을 대체하고, 브로모메틸 아세테이트가 1-클로로에틸 피발레이트를 대체하는 점을 제외하고, 실시예 52의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (A): tR = 1.00 min; [M+H]+: 735.64
실시예 121: 4-((R)-3-[ 비스 -( 부티릴옥시 - 메톡시 )- 포스포릴 ]-2-{[6-((S)-3- 메톡시 - 피롤리딘 -1-일)-2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐]-아미노}- 프로피오닐 )-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르
상기 화합물은 중간물질 1.10이 중간물질 2.6을 대체하고, 클로로메틸 부티레이트가 1-클로로에틸 피발레이트를 대체하는 점을 제외하고, 실시예 52의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (A): tR = 1.10 min; [M+H]+: 791.59
실시예 122: N,N’- 비스 -((S)-1- 에톡시카르보닐에틸 )-2-{(R)-[6-((S)-3- 메톡시 - 피롤리딘 -1-일)-2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-3-옥소-3-(4- 에톡시 -카르보닐-피페라진-1-일)-프로필-포스폰산 디아미드 :
상기 화합물은 중간물질 1.10이 중간물질 5.4를 대체하고, L-알라닌 에틸 에스테르 염산염이 글리신 에틸 에스테르 염산염을 대체하는 점을 제외하고, 실시예 75의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (A): tR = 1.01 min; [M+H]+:.789.92
실시예 123: 4-((R)-3-[ 비스 -( 에톡시카르보닐옥시 - 메톡시 )- 포스포릴 ]-2-{[6-((S)-3- 메톡시 - 피롤리딘 -1-일)-2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐]-아미노}- 프로피오닐 )-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르
상기 화합물은 중간물질 1.10이 중간물질 2.6을 대체하고, 클로로메틸 에틸 카보네이트가 클로로메틸 메틸 카보네이트를 대체하는 점을 제외하고, 실시예 93의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (A): tR = 1.06 min; [M+H]+:.795.68
실시예 124: 4-((S)-3-[4-( 비스 -( 부티릴옥시 - 메톡시 )- 포스포릴 )- 페닐 ]-2-{[6-((S)-3- 메톡시 -피롤리딘-1-일)-2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐]-아미노}- 프로피오닐 )-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르
상기 화합물은 중간물질 59.7이 중간물질 2.6을 대체하고, 클로로메틸 부티레이트가 1-클로로에틸 피발레이트를 대체하는 점을 제외하고, 실시예 52의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (A): tR = 1.14 min; [M+H]+: 867.40
실시예 125: N,N’- 비스 -((S)-1- 에톡시카르보닐에틸 )-4-[2-{(S)-[6-((S)-3- 메톡시 - 피롤리딘 -1-일)-2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-3-옥소-3-(4- 에톡시 -카르보닐-피페라진-1-일)-프로필]- 페닐 -포스폰산 디아미드 :
상기 화합물은 중간물질 59.7이 중간물질 5.4를 대체하고, L-알라닌 에틸 에스테르 염산염이 글리신 에틸 에스테르 염산염을 대체하는 점을 제외하고, 실시예 75의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (A): tR = 1.04 min; [M+H]+:.865.36
실시예 126: 4-((S)-3-[4-( 비스 -( 에톡시카르보닐옥시 - 메톡시 )- 포스포릴 )- 페닐 ]-2-{[6-((S)-3-메톡시- 피롤리딘 -1-일)-2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐]-아미노}- 프로피오닐 )-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르
상기 화합물은 중간물질 59.7이 중간물질 2.6을 대체하고, 클로로메틸 에틸 카보네이트가 클로로메틸 메틸 카보네이트를 대체하는 점을 제외하고, 실시예 93의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS (A): tR = 1.06 min; [M+H]+: 871.47
생물학적 검사
P2Y 12 수용체 결합 분석
절차
인간 P2Y12 수용체의 재조합 발현을 나타내는 중국 햄스터 난소 (Chinese Hamster Ovary, CHO) 세포는 24 웰 세포-배양 평판에서 배양하였다. 세포는 결합 완충액 (binding buffer)(50 mM Tris pH 7.4, 100 mM NaCl, 1 mM EDTA, 0.5 % BSA)으로 3회 세척하였다. 이후, 이들 세포는 트리튬-표지된 2-메틸-티오-아데노신 5'-디포스페이트 (2-메틸-S-ADP) (웰당 100,000 내지 300,000 dpm)과 다양한 농도의 검사 화합물을 포함하는, 웰당 0.5 ㎖ 결합 완충액과 함께 배양하였다. 실온에서 2시간 동안 배양후, 세포는 결합 완충액으로 3회 세척하였다. 이후, 이들 세포는 0.5㎖ 용해 완충액 (solubilization buffer)(SDS, NaOH, EDTA)의 첨가로 용해시켰다. 각 웰의 내용물은 베타-카운터 바이알 (beta-counter vial)로 이전하고, 2.0㎖의 Ultima Gold 신틸레이션 액 (scintillation liquid)을 첨가하였다. 세포-연관된 신호의 정량후, 과량의 차가운 2-메틸-S-ADP의 첨가에 의해 나타나는 가능한 최대 저해에 상대적인 저해 정도를 산정하였다.
화학식 I의 화합물에서 획득된 결과
P2Y12 수용체 결합 분석에 대하여 앞서 기술된 절차를 이용하여, 화학식 I (R5 = R8 = OH)에 상응하는 실시예 화합물, 다시 말하면, 실시예 1 내지 47 및 56 내지 74의 화합물에서 1.3 nM 내지 888 nM 범위의 IC50 수치 및 대략 37 nM의 수학적 평균값 (arithmetic average value)(대략 10 nM의 기하 평균값 (geometric mean value))이 측정되었다.
가령, P2Y12 수용체 결합 분석에 대하여 앞서 기술된 절차를 이용하여, 화학식 I (R5 = R8 = OH)의 실시예 화합물로부터 아래의 결과가 획득될 수 있었다:
Figure 112010035189450-pct00041
치환기 R5 또는 R8 중에서 최소한 하나가 히드록시가 아닌 화학식 I의 화합물은 생리 조건 하에, R5와 R8 둘 모두 히드록시인 개별 화학식 I의 화합물 (하기 참조)로 절단될 것으로 예상된다. 이들 화합물 (실시예 48-55 및 75-126)의 경우에, P2Y12 수용체 결합 분석에 대하여 앞서 기술된 절차는 2.1 nM 내지 4601 nM 범위의 IC50 수치, 대략 270 nM의 수학적 평균값 (대략 47 nM의 기하 평균값)을 산출하였다. 선별된 실시예의 IC50 수치가 하기 표에 제시된다:
Figure 112010035189450-pct00042

쥐에서 약물동력학
원리
구조를 고려할 때, 치환기 R5 또는 R8 중에서 최소한 하나가 히드록시가 아닌 화학식 I의 화합물은 생리 조건에 종속될 때 화학식 I (R5 = R8 = OH)의 상응하는 산성 유도체로 신속하게 전환될 것으로 예상된다. 쥐에서 수행된 아래의 약동학적 분석은 이러한 전화를 증명하도록 고안된다.
절차 (분석 1)
쥐는 RCC Ltd, Biotechnology and Animal Breeding Division, Fullinsdorf, Switzerland로부터 배달되고, 최소한 7일의 순화 기간 (acclimatization period) 이후에 약동학 연구에 이용되었다. 모든 동물은 NIH 가이드라인을 준수하고 cantonal veterinary office (license no. 169)에 의해 승인된 조건 하에 수용되었다. 정맥내 투약전 2일 시점에, 쥐를 이소플루란 (isoflurane)으로 마취시켰다. 복수의 혈액 샘플링 (blood sampling)이 가능하도록, 무균 조건 하에 경정맥 (jugular vein)내로 카테터 (catheter)를 주입하였다. 전신 마취로부터 회복후, 동물은 위쪽에 철망 (wire mesh)이 부착되고 표준화된 연한 나무 잠자리(softwood bedding)가 구비된 Makrolon 타입-3 우리에서, 표준 실험 조건 하에 개별 수용하였다.
조사된 화학식 I (R5 및/또는 R8 ≠ OH)의 화합물은 PEG400 (7.5%), PG (7.5%)와 Cremophor-EL® (5%)을 포함하는, 물에서 1 ㎎/㎖의 투명 용액으로서 2마리 수컷 Wistar 쥐 (200 내지 220의 체중)에 정맥내 투여된다. 이들 쥐에는 1 ㎎/㎏의 용량이 투여되었다. 정맥내 투여후 20분 시점에, 2마리 쥐로부터 혈액 샘플을 채취하고, 화학식 I (R5 = R8 = OH)의 상응하는 화합물의 농도를 LC-MS-MS로 정량하였다.
화학식 I의 화합물에서 획득된 결과
앞서 기술된 절차에 따라서, 실시예 48의 화합물의 투여 이후에 쥐에서 아래의 결과가 획득되었다:
Figure 112010035189450-pct00043
이들 결과는 실시예 48의 화합물이 쥐에 투여될 때, 생체내에서 실시예 5의 화합물 (화학식( R 5 = R8 = OH)의 상응하는 화합물)로 신속하게 전환된다는 것을 증명한다.
절차 (분석 2)
조사된 화학식 I (R5 및/또는 R8 ≠ OH)의 화합물은 PEG400 (7.5%), PG (7.5%)와 Cremophor-EL® (5%)을 포함하는, 물에서 2 ㎎/㎖의 투명 용액으로서 3마리 수컷 Wistar 쥐 (200 내지 220의 체중)에 경구 투여된다. 이들 쥐에는 5 ㎎/㎏의 용량이 투여되었다. 경구 투여후 5시간 시점에, 이소플루란 마취 하에 3마리 쥐의 설하(舌下)로부터 혈액 샘플을 채취하고, 화학식 I (R5 = R8 = OH)의 상응하는 화합물의 농도를 LC-MS-MS로 정량하였다.
화학식 I의 화합물에서 획득된 결과
앞서 기술된 절차에 따라서, 개별 화합물의 경구 투여 이후에 쥐에서 아래의 결과가 획득되었다:
이들 결과는 조사된 화합물들이 쥐에 투여될 때, 생체내에서 화학식( R 5 = R8 = OH)의 상응하는 화합물로 전환된다는 것을 증명한다.
광 투과 혈소판 응집 분석( Light transmission platelet aggregation assay )
절차
혈소판-풍부한 혈장 ( platelet - rich plasma , PRP )의 준비
서면동의서를 받은 이후, 트롬빈 저해물질(thrombin inhibitor)을 항응고제(anticoagulant)로서 이용하여 건강한 지원자로부터 정맥 천자 (vein puncture)로 혈액을 획득하였다. 20℃에서 10분 동안 200 g로 원심분리후, 혈소판-풍부한 혈장 (platelet-rich plasma, PRP)을 이전하고 37℃에서 평형화시켰다. 혈소판 불량한 혈장 (platelet poor plasma, PPP)을 산출하기 위하여, 혈액의 일부를 10분 동안 5000 g로 원심분리하였다.
ADP 유도된 혈소판 응집
37℃에서 교반 (1000 rpm)하면서 Chronolog lumiaggregometer을 이용하여 Born & Cross (G.V.R. Born and M.J. Cross, J. Physiol . (1963), 168, 178-195)의 방법에 따라 광 투과 혈소판 응집을 수행하였다. PRP를 큐벳 내에 위치시키고 37℃에서 2분 동안 평형화시켰다. 첫 번째 단계에서, 각 공여자의 PRP에 대하여 최적 한도의 응집을 제공하는 ADP 농도를 측정하였다. 두 번째 단계에서, 1-5 μM 최종 농도에서 작동약 (agonist) ADP의 첨가에 앞서, 37℃에서 2분 동안 저해물질과 함께 PRP를 항온 처리하였다. 진행 중인 응집을 지시하는, 광 투과에서 변화를 5분 동안 모니터링하였다. 혈소판 응집의 한도는 PRP (응집되지 않음) 및 PPP (완전 응집)의 흡광도(light absorbance)의 비율로 산정하였다.
비교 시험 결과
앞서 기술된 바와 같은 광 투과 혈소판 응집 분석 (light transmission platelet aggregation assay)을 이용하여 아래의 결과가 획득되었다:
Figure 112010035189450-pct00045

Claims (19)

  1. 화학식 ICE의 화합물 또는 이런 화합물의 제약학적으로 허용되는 염:
    화학식 ICE
    Figure 112012012731618-pct00046


    여기서
    R1은 페닐이고, 여기서 상기 페닐은 치환되지 않거나, 또는 할로겐, 메틸 또는 트리플루오르메틸로 단일 치환되고;
    W는 단일 결합이고, R2는 (C1-C4)알킬, 히드록시-(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시-(C1-C4)알킬, 히드록시메틸 또는 (C1-C4)알콕시-메틸에 의해 1회 치환될 수 있는 3개 내지 7개의 탄소 원자의 시클로알킬 기, 치환되지 않거나, 또는 (C1-C4)알콕시로 단일 치환된 페닐 기, 또는 치환되지 않은 단일환형 헤테로아릴 기이고;
    또는
    W는 -O-이고, R2는 (C1-C4)알킬, 3개 내지 7개의 탄소 원자의 시클로알킬, 히드록시-(C1-C4)알킬 또는 테트라하이드로푸란-3-일이고;
    또는
    W는 -NR3-이고, R2는 (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시카르보닐-(C1-C4)알킬, 카르복시-(C1-C4)알킬, 히드록시-(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시-(C1-C4)알킬, 테트라히드로푸란-3-일, 3개 내지 7개의 탄소 원자의 시클로알킬, 페닐 또는 페닐-(C1-C4)알킬이고, R3은 수소 또는 (C1-C4)알킬이고;
    또는
    W는 -NR3-이고, R2와 R3은 그들이 부착된 질소와 함께, 4 내지 7원의 헤테로환형 고리를 형성하고, 여기서 상기 헤테로환형 고리를 완성하기 위하여 요구되는 구성원은 -CH2-, -CHRx-, -O-와 NRy-로 구성된 군에서 각각 독립적으로 선택되며, 단, 상기 헤테로환형 고리를 형성하기 위해 선택된 구성원중 -CHRx-, -O-와 -NRy-는 단지 하나만 포함되며, Rx는 히드록시, 히드록시메틸, (C1-C4)알콕시메틸 또는 (C1-C4)알콕시이고, Ry는 (C1-C4)알킬이고;
    또는
    W는 -NR3-이고, R2와 R3은 그들이 부착된 질소와 함께, 치환되지 않거나, 또는 (C1-C4)알킬 기에 의해 단일 치환되는 피라졸릴 고리를 형성하고;
    Ra는 수소 또는 메틸이고;
    R4는 (C1-C4)알콕시이고;
    n은 0, 1, 2 또는 3이고, V는 단일 결합이고, m은 0이고;
    또는
    n은 0 또는 1이고, V는 페닐이고, m은 0이고;
    또는
    n은 1이고, V는 페닐이고, m은 1이고;
    R5와 R8은 동일하고, 각각 히드록시, 치환되지 않은 페닐옥시, 치환되지 않은 벤질옥시, -O-(CHR6)-O-C(=O)-R7 기, -O-(CHR6)-O-C(=O)-O-R7 기, -O-(CHR6)-C(=O)-O-R9 기, -NH-(CHR10)-C(=O)-O-R9 기 또는 -NH-C(CH3)2-C(=O)-O-R9 기이고;
    또는
    R5는 히드록시이고, R8은 -O-(CH2)-O-C(=O)-R9이고;
    또는
    R5는 치환되지 않은 페닐옥시이고, R8은 -NH-CH(CH3)-C(=O)-O-R9 기이고;
    또는
    P(O)R5R8은 아래의 구조에서 선택되는 기이고:
    Figure 112012012731618-pct00047

    Figure 112012012731618-pct00048

    Figure 112012012731618-pct00049

    여기서 화살표는 화학식 ICE의 화합물의 나머지 부분에 부착점을 표시하고;
    q는 2이고;
    R6은 수소 또는 (C1-C3)알킬이고;
    R7은 (C1-C4)알킬 또는 치환되지 않은 (C3-C6)시클로알킬이고;
    R9는 (C1-C4)알킬이고;
    R10은 수소, (C1-C4)알킬, 치환되지 않은 페닐 또는 치환되지 않은 벤질이고;
    R11은 수소, (C1-C4)알킬 또는 (C1-C4)알콕시이며,
    여기서
    "치환되지 않은 단일환형 헤테로아릴"은 5 또는 6개 원을 포함하는 단일환형 방향족 고리를 말하며, 상기 5개 또는 6개 원중 하나 또는 두개 원은 O, N, 및 S로부터 선택된 이형원자일 수도 있다.
  2. 청구항 1에 있어서, V는 단일 결합인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이런 화합물의 제약학적으로 허용되는 염.
  3. 청구항 1에 있어서, V는 페닐인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이런 화합물의 제약학적으로 허용되는 염.
  4. 청구항 1에 있어서, V가 단일 결합일 때, m은 0이고, n은 1, 2 또는 3인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이런 화합물의 제약학적으로 허용되는 염.
  5. 청구항 2에 있어서, n은 1을 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이런 화합물의 제약학적으로 허용되는 염.
  6. 청구항 1에 있어서, R1은 치환되지 않은 페닐인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이런 화합물의 제약학적으로 허용되는 염.
  7. 청구항 5에 있어서, R1은 치환되지 않은 페닐인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이런 화합물의 제약학적으로 허용되는 염.
  8. 청구항 1 내지 7중 어느 한 항에 있어서, W는 단일 결합인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이런 화합물의 제약학적으로 허용되는 염.
  9. 청구항 1 내지 7중 어느 한 항에 있어서, W는 -O-인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이런 화합물의 제약학적으로 허용되는 염.
  10. 청구항 7에 있어서, W는 -NR3-이고, R2와 R3은 그들이 부착된 질소와 함께, 4 내지 6원의 헤테로환형 고리를 형성하고, 여기서 상기 헤테로환형 고리를 완성하기 위하여 요구되는 구성원은 -CH2-, -CHRx-, -O-와 NRy-로 구성된 군에서 각각 독립적으로 선택되며, 단, 상기 헤테로환형 고리를 형성하기 위해 선택된 구성원중 -CHRx-, -O-와 -NRy-는 단지 하나만 포함되며, Rx는 히드록시, 히드록시메틸, 메톡시메틸 또는 메톡시이고, Ry는 메틸이 되는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이런 화합물의 제약학적으로 허용되는 염.
  11. 청구항 10에 있어서, R4는 (C2-C4)알콕시인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이런 화합물의 제약학적으로 허용되는 염.
  12. 청구항 11에 있어서, R5와 R8은 동일하고, 히드록시인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이런 화합물의 제약학적으로 허용되는 염.
  13. 청구항 11에 있어서, R5와 R8은 동일하고, 각각은 치환되지 않은 페닐옥시, 치환되지 않은 벤질옥시, -O-(CHR6)-O-C(=O)-R7 기, -O-(CHR6)-O-C(=O)-O-R7 기, -O-(CHR6)-C(=O)-O-R9 기, -NH-(CHR10)-C(=O)-O-R9 기 또는 -NH-C(CH3)2-C(=O)-O-R9 기인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이런 화합물의 제약학적으로 허용되는 염.
  14. 청구항 1에 있어서,
    R1은 페닐이고,
    W는 -NR3-이고, R2와 R3은 그들이 부착된 질소와 함께, 5원의 헤테로환형 고리를 형성하고, 여기서 상기 헤테로환형 고리를 완성하기 위하여 요구되는 구성원은 각각 -CH2-, 및 -CHRx-로 구성된 군에서 각각 독립적으로 선택되며, 단, 상기 헤테로환형 고리를 형성하기 위해 선택된 구성원중 -CHRx-, -O-와 -NRy-는 단지 하나만 포함되며, Rx는 (C1-C4)알콕시이고;
    Ra는 수소이고;
    R4는 (C1-C4)알콕시이고;
    n은 1 또는 2이고, V는 단일 결합이고, m은 0이고;
    R5와 R8은 동일하고, 각각 -O-(CHR6)-O-C(=O)-R7 기, -O-(CHR6)-O-C(=O)-O-R7 기, -O-(CHR6)-C(=O)-O-R9 기, 또는 -NH-(CHR10)-C(=O)-O-R9 기이고;
    P(O)R5R8은 아래의 구조에서 선택되는 기이고:
    Figure 112012012731618-pct00050

    여기서 화살표는 화학식 ICE의 화합물의 나머지 부분에 부착점을 표시하고;
    q는 2이고;
    R6은 수소이고;
    R7은 (C1-C4)알킬이고;
    R9는 (C1-C4)알킬이고;
    R10은 수소, (C1-C4)알킬, 치환되지 않은 페닐이다.
  15. 청구항 1에 있어서, 아래와 같이 구성된 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이런 화합물의 제약학적으로 허용되는 염:
    4-((R)-2-{[6-((S)-3-메톡시-피롤리딘-1-일)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-3-포스포노-프로피오닐)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    4-((R)-2-{[6-((S)-3-메톡시-피롤리딘-1-일)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-3-포스포노-프로피오닐)-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르;
    4-((S)-2-{[6-((S)-3-메톡시-피롤리딘-1-일)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-3-포스포노-프로피오닐)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    4-((S)-2-{[6-((S)-3-메톡시-피롤리딘-1-일)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-4-포스포노-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    4-((S)-2-{[6-((S)-3-메톡시-피롤리딘-1-일)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-4-포스포노-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르;
    4-((S)-2-{[6-((S)-3-메톡시-피롤리딘-1-일)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-3-포스포노-프로피오닐)-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르;
    4-{(S)-2-[(2-페닐-6-피라졸-1-일-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-4-포스포노-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르;
    4-((S)-2-{[6-(4-메틸-피라졸-1-일)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-4-포스포노-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르;
    4-[(S)-2-({2-페닐-6-[(S)-(테트라히드로-푸란-3-일)옥시]-피리미딘-4-카르보닐}-아미노)-4-포스포노-부티릴]-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르;
    4-{(S)-2-[(2-페닐-6-피롤리딘-1-일-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-4-포스포노-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르;
    4-{(S)-2-[(6-이소프로필아미노-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-4-포스포노-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르;
    4-{(S)-2-[(6-모르폴린-4-일-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-4-포스포노-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르;
    4-((S)-2-{[6-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-4-포스포노-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르;
    4-{(R)-2-[(6-메틸아미노-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-3-포스포노-프로피오닐}-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르;
    4-{(R)-2-[(6-디메틸아미노-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-3-포스포노-프로피오닐}-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르;
    4-{(R)-2-[(6-에틸아미노-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-3-포스포노-프로피오닐}-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르;
    4-{(R)-2-[(6-이소프로필아미노-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-3-포스포노-프로피오닐}-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르;
    4-((S)-2-{[2-(4-플루오르-페닐)-6-((S)-3-메톡시-피롤리딘-1-일)-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-4-포스포노-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르;
    4-((S)-2-{[6-((S)-3-메톡시-피롤리딘-1-일)-2-p-톨릴-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-4-포스포노-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르;
    4-((S)-2-{[2-(2-플루오르-페닐)-6-((S)-3-메톡시-피롤리딘-1-일)-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-4-포스포노-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르;
    4-((S)-2-{[2-(3-플루오르-페닐)-6-((S)-3-메톡시-피롤리딘-1-일)-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-4-포스포노-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르;
    4-{(R)-2-[(6-메톡시-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-3-포스포노-프로피오닐}-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르;
    4-{(R)-2-[(6-메틸-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-3-포스포노-프로피오닐}-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르;
    4-{(R)-2-[(6-시클로프로필아미노-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-3-포스포노-프로피오닐}-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르;
    4-{(R)-2-[(2-페닐-6-페닐아미노-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-3-포스포노-프로피오닐}-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르;
    4-{(R)-2-[(6-벤질아미노-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-3-포스포노-프로피오닐}-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르;
    4-[(R)-2-({2-페닐-6-[(R)-(테트라히드로-푸란-3-일)아미노]-피리미딘-4-카르보닐}-아미노)-3-포스포노-프로피오닐]-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르;
    4-((R)-2-{[6-(3-히드록시-피롤리딘-1-일)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-3-포스포노-프로피오닐)-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르;
    4-[(R)-2-({6-[(2-메톡시-에틸)-메틸-아미노]-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐}-아미노)-3-포스포노-프로피오닐]-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르;
    4-((R)-2-{[6-(2-에톡시카르보닐-에틸아미노)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-3-포스포노-프로피오닐)-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르;
    4-((R)-2-{[6-(2-카르복시-에틸아미노)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-3-포스포노-프로피오닐)-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르;
    4-{(R)-2-[(2,6-디페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-3-포스포노-프로피오닐}-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르;
    4-{(R)-2-[(2-페닐-6-티오펜-3-일-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-3-포스포노-프로피오닐}-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르;
    4-((R)-2-{[6-(4-메톡시-페닐)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-3-포스포노-프로피오닐)-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르;
    4-{(R)-2-[(6-시클로프로필-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-3-포스포노-프로피오닐}-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르;
    4-{(R)-2-[(6-부틸-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-3-포스포노-프로피오닐}-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르;
    4-[(R)-2-({2-페닐-6-[(S)-(테트라히드로-푸란-3-일)옥시]-피리미딘-4-카르보닐}-아미노)-3-포스포노-프로피오닐]-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르;
    4-((R)-2-{[6-((S)-3-메톡시-피롤리딘-1-일)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-3-포스포노-프로피오닐)-2-메틸-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    4-((R)-2-{[6-((S)-3-메톡시-피롤리딘-1-일)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-4-포스포노-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    4-((R)-2-{[6-((S)-3-메톡시-피롤리딘-1-일)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-4-포스포노-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르;
    4-((R)-2-{[6-((1S,2S)-2-메톡시메틸-시클로프로필)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-3-포스포노-프로피오닐)-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르;
    4-((R)-2-{[6-((1S,2S)-2-히드록시메틸-시클로프로필)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-3-포스포노-프로피오닐)-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르;
    4-((R)-2-{[6-(2-히드록시-에틸아미노)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-3-포스포노-프로피오닐)-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르;
    4-((R)-2-{[6-(2-히드록시메틸-피페리딘-1-일)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-3-포스포노-프로피오닐)-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르;
    4-((R)-2-{[6-(3-메톡시-프로필)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-3-포스포노-프로피오닐)-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르;
    4-((R)-2-{[6-(3-히드록시-부틸)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-3-포스포노-프로피오닐)-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르;
    4-((S)-2-{[6-((S)-3-메톡시-피롤리딘-1-일)-2-(3-트리플루오르메틸-페닐)-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-4-포스포노-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르;
    4-((S)-4-[비스-(2,2-디메틸-프로피오닐옥시메톡시)-포스포릴]-2-{[6-((S)-3-메톡시-피롤리딘-1-일)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르;
    4-((S)-4-(비스-이소부티릴옥시메톡시-포스포릴)-2-{[6-((S)-3-메톡시-피롤리딘-1-일)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르;
    4-((S)-4-{비스-[(2,2-디메틸-프로피오닐옥시)-에톡시]-포스포릴}-2-{[6-((S)-3-메톡시-피롤리딘-1-일)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르;
    4-((R)-3-[비스-(2,2-디메틸-프로피오닐옥시메톡시)-포스포릴]-2-{[6-((S)-3-메톡시-피롤리딘-1-일)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-프로피오닐)-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르;
    4-((R)-3-{비스-[1-(2,2-디메틸-프로피오닐옥시)-에톡시]-포스포릴}-2-{[6-((S)-3-메톡시-피롤리딘-1-일)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-프로피오닐)-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르;
    4-((R)-3-[비스-(1-이소부티릴옥시-에톡시)-포스포릴]-2-{[6-((S)-3-메톡시-피롤리딘-1-일)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-프로피오닐)-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르;
    4-((R)-3-[비스-(1-프로피오닐옥시-에톡시)-포스포릴]-2-{[6-((S)-3-메톡시-피롤리딘-1-일)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-프로피오닐)-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르;
    4-((R)-3-(비스-이소부티릴옥시메톡시-포스포릴)-2-{[6-((S)-3-메톡시-피롤리딘-1-일)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-프로피오닐)-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르;
    4-(2-{[6-((S)-3-메톡시-피롤리딘-1-일)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-2-포스포노-아세틸)-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르.
  16. 청구항 1에 있어서, 아래와 같이 구성된 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이런 화합물의 제약학적으로 허용되는 염:
    4-((R)-2-{[6-(2-히드록시-에톡시)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-3-포스포노-프로피오닐)-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르;
    4-((S)-2-{[6-((S)-3-메톡시-피롤리딘-1-일)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-5-포스포노-펜타노일)-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르;
    4-[(S)-2-{[6-((S)-3-메톡시-피롤리딘-1-일)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-3-(4-포스포노-페닐)-프로피오닐]-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    4-[(S)-2-{[6-((S)-3-메톡시-피롤리딘-1-일)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-3-(4-포스포노-페닐)-프로피오닐]-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르;
    4-[(S)-2-{[6-((S)-3-메톡시-피롤리딘-1-일)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-3-(4-포스포노메틸-페닐)-프로피오닐]-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    4-[(S)-2-{[6-((S)-3-메톡시-피롤리딘-1-일)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-3-(4-포스포노메틸-페닐)-프로피오닐]-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르;
    4-((R)-2-{[6-((S)-3-메톡시-피롤리딘-1-일)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-5-포스포노-펜타노일)-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르;
    4-{(R)-2-[(6-이소프로필-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-3-포스포노-프로피오닐}-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르;
    4-((R)-2-{[6-(3-메톡시메틸-아제티딘-1-일)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-3-포스포노-프로피오닐)-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르;
    4-{(R)-2-[(6-시클로펜틸옥시-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-3-포스포노-프로피오닐}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    4-[(S)-2-{[6-((S)-3-메톡시-피롤리딘-1-일)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-3-(4-포스포노-페닐)-프로피오닐]-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    4-[2-{[6-((S)-3-메톡시-피롤리딘-1-일)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-2-(4-포스포노-페닐)-아세틸]-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    4-[2-{[6-((S)-3-메톡시-피롤리딘-1-일)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-2-(4-포스포노-페닐)-아세틸]-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르;
    4-[2-{[6-((S)-3-메톡시-피롤리딘-1-일)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-2-(3-포스포노-페닐)-아세틸]-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    4-[2-{[6-((S)-3-메톡시-피롤리딘-1-일)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-2-(3-포스포노-페닐)-아세틸]-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르;
    4-[2-{[6-((S)-3-메톡시-피롤리딘-1-일)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-2-(2-포스포노-페닐)-아세틸]-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르;
    4-((R)-2-{[6-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-3-포스포노-프로피오닐)-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르;
    4-{(R)-2-[(6-모르폴린-4-일-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-3-포스포노-프로피오닐}-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르;
    N,N’-비스-(에톡시카르보닐메틸)-3-{(S)-[6-((S)-3-메톡시-피롤리딘-1-일)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-4-옥소-4-(4-부톡시-카르보닐-피페라진-1-일)-부틸-포스폰산 디아미드;
    4-((R)-3-(비스-아세톡시메톡시-포스포릴)-2-{[6-((S)-3-메톡시-피롤리딘-1-일)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-프로피오닐)-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르;
    4-((R)-3-(비스-프로피오닐옥시메톡시-포스포릴)-2-{[6-((S)-3-메톡시-피롤리딘-1-일)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-프로피오닐)-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르;
    4-((R)-3-(비스-부티릴옥시메톡시-포스포릴)-2-{[6-((S)-3-메톡시-피롤리딘-1-일)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-프로피오닐)-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르;
    N,N’-비스-(에톡시카르보닐메틸)-2-{(R)-[6-((S)-3-메톡시-피롤리딘-1-일)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-3-옥소-3-(4-부톡시-카르보닐-피페라진-1-일)-프로필-포스폰산 디아미드;
    N,N’-비스-((S)-1-에톡시카르보닐에틸)-2-{(R)-[6-((S)-3-메톡시-피롤리딘-1-일)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-3-옥소-3-(4-부톡시-카르보닐-피페라진-1-일)-프로필-포스폰산 디아미드;
    N,N’-비스-(메톡시카르보닐메틸)-2-{(R)-[6-((S)-3-메톡시-피롤리딘-1-일)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-3-옥소-3-(4-부톡시-카르보닐-피페라진-1-일)-프로필-포스폰산 디아미드;
    N,N’-비스-((S)-1-메톡시카르보닐-2-메틸-프로필)-2-{(R)-[6-((S)-3-메톡시-피롤리딘-1-일)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-3-옥소-3-(4-부톡시-카르보닐-피페라진-1-일)-프로필-포스폰산 디아미드;
    N,N’-비스-(tert-부틸옥시카르보닐메틸)-2-{(R)-[6-((S)-3-메톡시-피롤리딘-1-일)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-3-옥소-3-(4-부톡시-카르보닐-피페라진-1-일)-프로필-포스폰산 디아미드;
    N,N’-비스-((S)-1-메톡시카르보닐프로필)-2-{(R)-[6-((S)-3-메톡시-피롤리딘-1-일)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-3-옥소-3-(4-부톡시-카르보닐-피페라진-1-일)-프로필-포스폰산 디아미드;
    N,N’-비스-((S)-1-메톡시카르보닐-2,2-디메틸-프로필)-2-{(R)-[6-((S)-3-메톡시-피롤리딘-1-일)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-3-옥소-3-(4-부톡시-카르보닐-피페라진-1-일)-프로필-포스폰산 디아미드;
    N,N’-비스-((S)-1-tert-부틸옥시카르보닐에틸)-2-{(R)-[6-((S)-3-메톡시-피롤리딘-1-일)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-3-옥소-3-(4-부톡시-카르보닐-피페라진-1-일)-프로필-포스폰산 디아미드;
    N,N’-비스-((S)-1-메톡시카르보닐-2-페닐-에틸)-2-{(R)-[6-((S)-3-메톡시-피롤리딘-1-일)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-3-옥소-3-(4-부톡시-카르보닐-피페라진-1-일)-프로필-포스폰산 디아미드;
    N,N’-비스-((S)-메톡시카르보닐페닐메틸)-2-{(R)-[6-((S)-3-메톡시-피롤리딘-1-일)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-3-옥소-3-(4-부톡시-카르보닐-피페라진-1-일)-프로필-포스폰산 디아미드;
    N,N’-비스-((S)-1-메톡시카르보닐에틸)-2-{(R)-[6-((S)-3-메톡시-피롤리딘-1-일)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-3-옥소-3-(4-부톡시-카르보닐-피페라진-1-일)-프로필-포스폰산 디아미드;
    N,N’-비스-(프로필옥시카르보닐메틸)-2-{(R)-[6-((S)-3-메톡시-피롤리딘-1-일)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-3-옥소-3-(4-부톡시-카르보닐-피페라진-1-일)-프로필-포스폰산 디아미드;
    N,N’-비스-(이소프로필옥시카르보닐메틸)-2-{(R)-[6-((S)-3-메톡시-피롤리딘-1-일)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-3-옥소-3-(4-부톡시-카르보닐-피페라진-1-일)-프로필-포스폰산 디아미드;
    N,N’-비스-(2-에톡시카르보닐-프로프-2-일)-2-{(R)-[6-((S)-3-메톡시-피롤리딘-1-일)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-3-옥소-3-(4-부톡시-카르보닐-피페라진-1-일)-프로필-포스폰산 디아미드;
    4-((R)-3-(비스-메톡시카르보닐옥시메톡시-포스포릴)-2-{[6-((S)-3-메톡시-피롤리딘-1-일)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-프로피오닐)-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르;
    4-((R)-3-(비스-에톡시카르보닐옥시메톡시-포스포릴)-2-{[6-((S)-3-메톡시-피롤리딘-1-일)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-프로피오닐)-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르;
    4-((R)-3-(비스-이소프로폭시카르보닐옥시메톡시-포스포릴)-2-{[6-((S)-3-메톡시-피롤리딘-1-일)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-프로피오닐)-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르;
    4-((R)-3-(비스-tert-부톡시카르보닐옥시메톡시-포스포릴)-2-{[6-((S)-3-메톡시-피롤리딘-1-일)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-프로피오닐)-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르;
    4-((R)-3-[비스-(1-에틸옥시카르보닐옥시-에톡시)-포스포릴]-2-{[6-((S)-3-메톡시-피롤리딘-1-일)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-프로피오닐)-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르;
    4-((R)-3-[비스-(1-이소프로필옥시카르보닐옥시-에톡시)-포스포릴]-2-{[6-((S)-3-메톡시-피롤리딘-1-일)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-프로피오닐)-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르;
    4-((R)-3-[비스-(1-시클로헥실옥시카르보닐옥시-에톡시)-포스포릴]-2-{[6-((S)-3-메톡시-피롤리딘-1-일)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-프로피오닐)-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르;
    4-((R)-3-(디페녹시-포스포릴)-2-{[6-((S)-3-메톡시-피롤리딘-1-일)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-프로피오닐)-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르;
    4-((R)-3-[비스-(5-메틸-2-옥소-[1,3]디옥솔-4-일메톡시)-포스포릴]-2-{[6-((S)-3-메톡시-피롤리딘-1-일)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-프로피오닐)-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르;
    4-[(R)-2-{[6-((S)-3-메톡시-피롤리딘-1-일)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-3-(2-옥소-4H-2λ5-벤조[1,3,2]디옥사포스피닌-2-일)-프로피오닐]-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르;
    4-[(R)-2-{[6-((S)-3-메톡시-피롤리딘-1-일)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-3-(2-옥소-1,4-디히드로-2H-2λ5-벤조[d][1,3,2]옥사자포스피닌-2-일)-프로피오닐]-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르;
    4-[(R)-2-{[6-((S)-3-메톡시-피롤리딘-1-일)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-3-(8-메틸-2-옥소-1,4-디히드로-2H-2λ5-벤조[d][1,3,2]옥사자포스피닌-2-일)-프로피오닐]-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르;
    4-((R)-3-[비스-(3-옥소-1,3-디히드로-이소벤조푸란-1-일옥시)-포스포릴]-2-{[6-((S)-3-메톡시-피롤리딘-1-일)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-프로피오닐)-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르;
    4-((R)-3-(비스-에톡시카르보닐메톡시-포스포릴)-2-{[6-((S)-3-메톡시-피롤리딘-1-일)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-프로피오닐)-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르;
    4-((R)-3-[비스-((S)-1-에톡시카르보닐-에톡시)-포스포릴]-2-{[6-((S)-3-메톡시-피롤리딘-1-일)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-프로피오닐)-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르;
    N-[(S)-1-에톡시카르보닐-에틸]-O-페닐-2-{(R)-[6-((S)-3-메톡시-피롤리딘-1-일)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-3-옥소-3-(4-부톡시-카르보닐-피페라진-1-일)-프로필-포스폰산 아미드;
    4-[(R)-2-{[6-((S)-3-메톡시-피롤리딘-1-일)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-3-(2-옥소-2λ5-[1,3,2]디옥사포스피난-2-일)-프로피오닐]-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르;
    4-[(R)-2-{[6-((S)-3-메톡시-피롤리딘-1-일)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-3-(8-메틸-2-옥소-4H-2λ5-벤조[1,3,2]디옥사포스피닌-2-일)-프로피오닐]-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르;
    4-((R)-3-(8-이소프로필-2-옥소-4H-2λ5-벤조[1,3,2]디옥사포스피닌-2-일)-2-{[6-((S)-3-메톡시-피롤리딘-1-일)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-프로피오닐)-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르;
    4-((R)-3-(8-메톡시-2-옥소-1,4-디히드로-2H-2λ5-벤조[d][1,3,2]옥사자포스피닌-2-일)-2-{[6-((S)-3-메톡시-피롤리딘-1-일)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-프로피오닐)-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르;
    4-((R)-3-[(5-tert-부틸-2-옥소-[1,3]디옥솔-4-일메톡시)-히드록시-포스포릴]-2-{[6-((S)-3-메톡시-피롤리딘-1-일)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-프로피오닐)-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르;
    4-((R)-3-(비스-벤질옥시-포스포릴)-2-{[6-((S)-3-메톡시-피롤리딘-1-일)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-프로피오닐)-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르;
    4-((R)-3-(아세톡시메톡시-히드록시-포스포릴)-2-{[6-((S)-3-메톡시-피롤리딘-1-일)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-프로피오닐)-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르;
    4-((S)-3-(비스-아세톡시메톡시-포스포릴)-2-{[6-((S)-3-메톡시-피롤리딘-1-일)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-프로피오닐)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    4-((S)-3-(비스-부티릴옥시메톡시-포스포릴)-2-{[6-((S)-3-메톡시-피롤리딘-1-일)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-프로피오닐)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    N,N’-비스-((S)-1-에톡시카르보닐에틸)-2-{(S)-[6-((S)-3-메톡시-피롤리딘-1-일)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-3-옥소-3-(4-에톡시-카르보닐-피페라진-1-일)-프로필-포스폰산 디아미드;
    4-((S)-3-(비스-에톡시카르보닐옥시메톡시-포스포릴)-2-{[6-((S)-3-메톡시-피롤리딘-1-일)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-프로피오닐)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    4-((R)-3-(비스-아세톡시메톡시-포스포릴)-2-{[6-((S)-3-메톡시-피롤리딘-1-일)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-프로피오닐)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    4-((R)-3-(비스-부티릴옥시메톡시-포스포릴)-2-{[6-((S)-3-메톡시-피롤리딘-1-일)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-프로피오닐)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    N,N’-비스-((S)-1-에톡시카르보닐에틸)-2-{(R)-[6-((S)-3-메톡시-피롤리딘-1-일)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-3-옥소-3-(4-에톡시-카르보닐-피페라진-1-일)-프로필-포스폰산 디아미드;
    4-((R)-3-(비스-에톡시카르보닐옥시메톡시-포스포릴)-2-{[6-((S)-3-메톡시-피롤리딘-1-일)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-프로피오닐)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    4-((S)-3-[4-(비스-부티릴옥시메톡시-포스포릴)-페닐]-2-{[6-((S)-3-메톡시-피롤리딘-1-일)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-프로피오닐)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    N,N’-비스-((S)-1-에톡시카르보닐에틸)-4-[2-{(S)-[6-((S)-3-메톡시-피롤리딘-1-일)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-3-옥소-3-(4-에톡시-카르보닐-피페라진-1-일)-프로필]-페닐-포스폰산 디아미드;
    4-((S)-3-[4-(비스-에톡시카르보닐옥시메톡시-포스포릴)-페닐]-2-{[6-((S)-3-메톡시-피롤리딘-1-일)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-프로피오닐)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르.
  17. 약물로 사용하기 위한 용도를 가진 청구항 1 내지 7 또는 10 내지 16중 어느 한 항에 따른 화학식 ICE의 화합물, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염.
  18. 안정적인 앙기나(angina), 불안정한 앙기나, 심근경색, 색전증, 동맥혈전증, 정맥혈전증, 혈관 손상 또는 염증에 수반되는 2차 혈전증, 정맥 폐색성 질환, 일시적 허혈 쇼크, 말초 혈관 질환, 혈전용해와 함께 또는 혈전용해없는 심근경색, 근증식성 질환, 혈소판증가증, 겸상적혈구 빈혈, 염증성 장 질환, 혈전성 혈소판감소성 자반 또는 용혈성 요독 증후군의 치료; 또는 폐혈정의 혈전성 합병증, 성인 호흡 부전 증후군, 항-인지질 증후군, 헤파린에 의해 유도된 혈소판감소증 또는 자간전증/자간증의 예방; 또는 특정 외과수술 과장 또는 사고로 인한 외상 후 심혈관 합병증의 예방; 또는 장기 이식 거부를 예방하기 위한 청구항 1 내지 7 또는 10 내지 16중 어느 항에 따른 최소한 하나의 화학식 ICE의 화합물, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염 및 하나 이상의 제약학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 함유하는 제약학적 조성물.
  19. 안정적인 앙기나(angina), 불안정한 앙기나, 심근경색, 색전증, 동맥혈전증, 정맥혈전증, 혈관 손상 또는 염증에 수반되는 2차 혈전증, 정맥 폐색성 질환, 일시적 허혈 쇼크, 말초 혈관 질환, 혈전용해와 함께 또는 혈전용해없는 심근경색, 근증식성 질환, 혈소판증가증, 겸상적혈구 빈혈, 염증성 장 질환, 혈전성 혈소판감소성 자반 또는 용혈성 요독 증후군의 치료; 또는 폐혈정의 혈전성 합병증, 성인 호흡 부전 증후군, 항-인지질 증후군, 헤파린에 의해 유도된 혈소판감소증 또는 자간전증/자간증의 예방; 또는 특정 외과수술 과장 또는 사고로 인한 외상 후 심혈관 합병증의 예방; 또는 장기 이식 거부 예방에 사용하는 용도를 가진 청구항 1 내지 7 또는 10 내지 16중 어느 항에 따른 최소한 하나의 화학식 ICE의 화합물, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염.
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