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KR101128065B1 - 신나미드 화합물 - Google Patents

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KR101128065B1
KR101128065B1 KR1020097017043A KR20097017043A KR101128065B1 KR 101128065 B1 KR101128065 B1 KR 101128065B1 KR 1020097017043 A KR1020097017043 A KR 1020097017043A KR 20097017043 A KR20097017043 A KR 20097017043A KR 101128065 B1 KR101128065 B1 KR 101128065B1
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노리타카 기타자와
고교쿠 신
다케히코 미야가와
도시히코 가네코
고이치 이토
마모루 다카이시
다케오 사사키
히로아키 하기와라
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에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤
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Abstract

본 발명은 식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용가능한 염 및 그 의약으로서의 용도에 관한 것이다.
(화학식 1)
Figure 112009049805122-pat00001
(상기 식(I)에서, Ar1은 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 이미다졸릴기이고, Ar2는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 피리디닐기, 피리미디닐기 또는 페닐기이고, X1은 (1) -C≡C- 또는 (2) 치환될 수 이중 결합 등이고, R1 및 R2는 치환될 수 있는 C1-6 알킬기, C3-8 사이클로알킬기 등임)
아밀로이드 베타, 질환

Description

신나미드 화합물{CINNAMIDE COMPOUND}
본 발명은 의약품, 특히 알츠하이머병, 다운 증후군 등의 아밀로이드 베타(이하 Aβ라고 함)가 원인이 되는 신경 퇴행성 질환의 치료에 유효한 Aβ생산 저하제에 관한 것이다.
알츠하이머병은 신경 세포의 퇴행이나 탈락과 함께, 노인반의 형성 및 신경원섬유 변화를 특징으로 하는 질환이다. 현재, 알츠하이머병의 치료는 아세틸콜린에스테라제 저해제로 대표되는 증상 개선제를 이용한 대증 요법에 한정되어 있으며, 병의 진행을 억제하는 근본적인 요법제는 개발되지 않았다. 알츠하이머병의 근본 요법제의 창출에는 병의 용태의 발현 원인을 제어하는 방법의 개발이 필요하다.
아밀로이드 전구체 단백질(이하, APP이라고 함)의 대사 산물인 Aβ단백질은 신경 세포의 퇴행 및 탈락, 나아가 치매 증상의 발현과 밀접하게 관련된 것으로 생각되고 있다(예, 비특허문헌 1 및 2 참조). Aβ단백질의 주성분은 아미노산 40개로 이루어진 Aβ40과, C 말단에 2개의 아미노산이 부가된 Aβ42가다. 이들 Aβ40 및 42는 응집성이 높고(예, 비특허문헌 3 참조), 노인반의 주요 구성 성분으로(예, 비특허문헌 3, 4 및 5 참조), 가족성 알츠하이머병에서 관찰되는 APP 및 프리세넬린(presenelin) 유전자의 변이가 이들 Aβ40과 42의 생산을 증가시키는 것으로 알려져 있다(예, 비특허문헌 6, 7 및 8 참조). 따라서, Aβ40 및 42의 생산을 저하시키는 화합물은 알츠하이머병의 진행 억제제 또는 예방제로 기대되고 있다.
Aβ는 APP가 β 세크리타제에 의해 절단된 다음 γ 세크리타제로 절단되어 생성된다. 이를 고려하여, Aβ생산을 저하시킬 목적으로, γ 세크리타제 및 β 세크리타제의 저해제를 창출하고자 시도되고 있다. 이미 알려져 있는 이들 세크리타제 저해제의 대부분은, 예를 들면, L-685,458(예, 비특허문헌 9 참조), LY-411575(예, 비특허문헌 10, 11 및 12 참조) 등의, 펩티드 또는 펩티드 모방체(peptidomimetic)이다.
비특허문헌 1: Klein WL, and seven others, Related Articles, Links Alzheimer's disease-affected brain: presence of oligomeric Aβligands (ADDLs) suggests a molecular basis for reversible memory loss, Proceeding National Academy of Science USA, 2003, Sep 2, 100(18), p. 10417-10422;
비특허문헌 2: Nitsch RM, and 16 others, Antibodies against β-amyloid slow cognitive decline in Alzheimer's disease, Neuron, 2003, May 22, 38(4), p. 547-554;
비특허문헌 3: Jarrett JT, and 2 others, The carboxy terminus of the βamyloid protein is critical for the seeding of amyloid formation: implications for the pathogenesis of Alzheimer's disease, Biochemistry, 1993, May 11, 32(18), p. 4693-4697;
비특허문헌 4: Glenner GG, and another, Alzheimer's disease: initial report of the purification and characterization of a novel cerebrovascular amyloid protein, Biochemical and Biophysical Research Communications, 1984, May 16, 120(3), p. 885-890;
비특허문헌 5: Masters CL, and six others, Amyloid plaque core protein in Alzheimer disease and Down syndrome, Proceeding National Academy of Science USA, 1985, Jun, 82(12), p. 4245-4249;
비특허문헌 6: Gouras GK, and eleven others, Intraneuronal Aβ42 accumulation in human brain, American Journal of Pathology, 2000, Jan, 156(1), p. 15-20;
비특허문헌 7: Scheuner D, and twenty others, Secreted amyloid β-protein similar to that in the senile plaques of Alzheimer's disease is increased in vivo by the presenilin 1 and 2 and APP mutations linked to familial Alzheimer's disease, Nature Medicine, 1996, Aug, 2(8), p. 864-870;
비특허문헌 8: Forman MS, and 4 others, Differential effects of the swedish mutant amyloid precursor protein on β-amyloid accumulation and secretion in neurons and nonneuronal cells, Journal of Biological Chemistry, 1997, Dec 19, 272(51), p. 32247-32253;
비특허문헌 9: Shearman MS, and nine others, L-685,458, an aspartyl protease transition state mimic, is a potent inhibitor of amyloid β-protein precursor γ-secretase activity, Biochemistry, 2000, Aug 1,39(30), p. 8698-8704;
비특허문헌 10: Shearman MS, and six others, Catalytic site-directed γ-secretase complex inhibitors do not discriminate pharmacologically between Notch S3 and β-APP cleavages, Biochemistry, 2003, Jun 24, 42(24), p. 7580-7586;
비특허문헌 11: Lanz TA, and three others, Studies of Aβ pharmacodynamics in the brain, cerebrospinal fluid, and plasma in young (plaque-free) Tg2576 mice using the γ-secretase inhibitor N2-((2S)-2-(3,5-difluorophenyl)-2-hydroxyethanoyl)-N1-((7S)-5-methyl-6-oxo-6,7-dihydro-5H-dibenzo(b,d)azepin-7-yl)-L-alaninamide (LY-411575), Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 2004, Apr, 309(1), p. 49-55;
비특허문헌 12: Wong GT, and twelve others, Chronic treatment with the γ-secretase inhibitor LY-411,575 inhibits β-amyloid peptide production and alters lymphopoiesis and intestinal cell differentiation, Journal of Biological Chemistry, 2004, Mar 26, 279(13), p. 12876-12882
전술한 바와 같이, APP로부터 Aβ40 및 42의 생산을 억제하는 화합물은 알츠하이머병으로 대표되는 Aβ에 기인힌 질환의 치료제 또는 예방제로서 기대되지만, 우수한 약효를 가지며 Aβ40 및 42의 생산을 억제하는 비펩티드성 화합물은 아직 알려져 있지 않다. 따라서, Aβ40 및 42의 생산을 억제하는 신규 저분자 화합물이 요구되고 있다.
본 발명자들은 검토를 거듭한 결과, APP로부터 Aβ40 및 42의 생산을 억제하는 비펩티드성의 신나미드 화합물을 최초로 발견하고, 알츠하이머병으로 대표되는 Aβ에 기인한 질환의 예방제 또는 치료제를 발견함으로써, 본 발명을 완성하였다.
즉, 본 발명은
1) 식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용가능한 염:
(화학식 1)
Figure 112009049805122-pat00002
상기 식I에서,
Ar1은 하기 치환기군 A1으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 이미다졸릴기이고;
Ar2는 하기 치환기군 A2로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 피리디닐기, 피리미디닐기 또는 페닐기이고;
X1은 (1) -C≡C- 또는 (2) -CR3=CR4-(R3 및 R4는 하기 치환기군 A3로부터 선택되는 치환기임)이고;
R1 및 R2는 (1) 하기 치환기군 A4로부터 선택되는 기이거나 또는 결합된 질소 원자와 함께 하기 군들 (2-1) 내지 (2-5) 중 하나를 형성함:
(2-1) 치환기군 A4로부터 선택되는 1 내지 4개의 치환기로 치환될 수 있는, 식(II)로 표시되는 5원 내지 11원의 비방향족 헤테로사이클기:
(화학식 2)
Figure 112009049805122-pat00003
상기 식(II)에서,
Y1은 (1) -NH-, (2) -O-, (3) -S-, (4) -SO-, (5) -SO2-, (6) -CH2-, (7) -CO-, (8) -CONH-, (9) -NHCO-, (10) -CR5=CR6-(R5 및 R6은 하기 치환기군 A4로부터 선택되는 치환기임), (11) 단일결합 또는 (12) >C=CR13R14(R13 및 R14는 하기 치환기군 A4로부터 선택되는 치환기임)이고;
ma 및 mb는 0 내지 4의 정수이다;
(2-2) 치환기군 A4로부터 선택되는 1 내지 4개의 치환기로 치환될 수 있는, 식(III)으로 표시되는 6원 내지 20원의 비방향족 헤테로사이클기:
(화학식 3)
Figure 112009049805122-pat00004
상기 식(III)에서,
Y2는 (1) -NH-, (2) -O-, (3) -S-, (4) -SO-, (5) -SO2-, (6) -CH2-, (7) -CO-, (8) -CONH-, (9) -NHCO-, (10) -CR5=CR6-(R5 및 R6는 하기 치환기군 A4로부터 선택되는 치환기이거나, 또는 R5 및 R6은 결합된 탄소 원자와 함께 6 내지 14원 방향족 탄화수소환기 또는 6 내지 14원 비방향족 탄화수소환기를 형성함), 또는 (11) 단일결합이고;
ma, mb, mc 및 md는 0 내지 4의 정수이다.
(2-3) 치환기군 A4로부터 선택되는 1 내지 4개의 치환기로 치환될 수 있는, 식(IV)로 표시되는 9원 내지 16원 비방향족 헤테로사이클기:
(화학식 4)
Figure 112009049805122-pat00005
상기 식(IV)에서,
Y3은 (1) -NH-, (2) -O-, (3) -S-, (4) -SO-, (5) -SO2-, (6) -CH2-, (7) -CO-, (8) -CONH-, (9) -NHCO- 또는 (10) 단일결합이고;
ma 및 mb는 상기와 동일하다;
(2-4) 치환기군 A4로부터 선택되는 1 내지 4개의 치환기로 치환될 수 있는, 화학식 5로 표시되는 기:
(화학식 5)
Figure 112009049805122-pat00006
,
Figure 112009049805122-pat00007
,
Figure 112009049805122-pat00008
또는
Figure 112009049805122-pat00009
(2-5) 치환기군 A4로부터 선택되는 1 내지 4개의 치환기로 치환될 수 있는, 화학식 6으로 표시되는 기를 형성하거나, 또는 -X1-CO-N과 함께 하기 (3-1) 내지 (3-3)의 고리 구조를 형성하고:
(화학식 6)
Figure 112009049805122-pat00010
Figure 112009049805122-pat00011
또는
Figure 112009049805122-pat00012
(3-1) 치환기군 A4로부터 선택되는 1 내지 4개의 치환기로 치환될 수 있는, 식(V)로 표시되는 사이클기:
(화학식 7)
Figure 112009049805122-pat00013
상기 식(V)에서,
Z1은 (1) -NH-, (2) -O-, (3) -S-, (4) -SO-, (5) -SO2-, (6) -CH2-, (7) -CO-, (8) -CONH-, (9) -NHCO- 또는 (10) 단일결합이고;
Z2는 (1) 메틴기 또는 (2) 질소 원자이고;
R7은 하기 치환기군 A3로부터 선택되는 치환기이고,
na, nb 및 nc는 0 내지 4의 정수이다;
(3-2) 식(VI)으로 표시되는 사이클기:
(화학식 8)
Figure 112009049805122-pat00014
상기 식(VI)에서,
Z3은 (1) 단일결합, (2) -CO-, (3) -(CH2)nd-(nd는 1 내지 3의 정수임) 또는 (4) -CR8R9-(R8 및 R9는 하기 치환기군 A4로부터 선택되는 치환기임)이고;
Z4는 (1) 단일결합, (2) -O-, (3) -NRCO-, (4) -CONR-, (5) -CSNR-, (6) -NRCS-(R은 하기 치환기군 A4로부터 선택되는 치환기임) 또는 (7) -S-이고;
Z5는 (1) 단일결합, (2) 하기 치환기군 A4로부터 선택되는 치환기로 치환될 수 있는 이미노기, (3) -(CH2)ne-(ne는 1 내지 3의 정수임), (4) -CR8R9-(R8 및 R9는 상기와 동일한 의미임) 또는 (5) -O-이고;
R1 및 R7은 상기 동일한 의미이다;
(3-3) 치환기군 A4로부터 선택되는 1 내지 4개의 치환기로 치환될 수 있는, 화학식 9로 표시되는 사이클기:
(화학식 9)
Figure 112009049805122-pat00015
,
Figure 112009049805122-pat00016
또는
Figure 112009049805122-pat00017
상기 화학식 9에서,
R1 및 R7은 상기와 동일한 의미이다;
치환기군 A1: (1) 수소 원자, (2) 할로겐 원자, (3) 시아노기, (4) 니트로기, (5) C3-8 사이클로알킬기, (6) C2-6 알케닐기, (7) C2-6 알키닐기, (8) C1-6 알콕시기, (9) C3-8 사이클로알콕시기, (10) 포르밀기, (11) C1-6 알킬카르보닐기 및 (12) C1-6 알킬기(상기 C1-6 알킬기는 할로겐 원자, 수산기, 시아노기, C1-6 알콕시기, C3-8 사이클로알킬기 및 C1-6 알킬카르보닐기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있음);
치환기군 A2: (1) 수소 원자, (2) 할로겐 원자, (3) 수산기, (4) 시아노기, (5) C1-6 알콕시기(상기 C1-6 알콕시기는 할로겐 원자, 시아노기, C1-6 알콕시기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기 및 C3-8 사이클로알킬기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있음), (6) C3-8 사이클로알콕시기, (7) C2-6 알케닐옥시기 및 (8) C2-6 알키닐옥시기;
치환기군 A3: (1) 수소 원자, (2) 할로겐 원자, (3) 치환기군 A4로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 6 내지 14원의 방향족 탄화수소환기, (4) 치환기군 A4로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 5 내지 14원 방향족 헤테로사이클기, (5) C1-6 알킬기(상기 C1-6 알킬기는 포르밀기, 할로겐 원자, 수산기, 보호기를 가지는 수산기, 시아노기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기, C3-8 사이클로알킬기, C1-6 알콕시기, C1-6 알킬티오기, C1-6 알킬설피닐기, C1-6 알킬설포닐기, C1-6 알킬카르보닐기, 아미노기(상기 아미노기는 1 내지 5개의 할로겐 원자를 선택적으로 가지는 C1-6 알킬기로 치환될 수 있음), 치환기군 A4로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 6 내지 14원 방향족 탄화수소환기, 치환기군 A4로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 5 내지 14원 방향족 헤테로사이클기, 치환기군 A4로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 6 내지 14원 비방향족 탄화수소환기, 치환기군 A4로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 5 내지 14원 비방향족 헤테로사이클기, 및 -X-A(X는 이미노기, -O- 또는 -S-이고, A는 치환기군 A4로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 6 내지 14원 방향족 탄화수소환기 또는 5 내지 14원 방향족 헤테로사이클기임)로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있음) 및 (6) C1-6 알콕시기;
치환기군 A4: (1) 수소 원자, (2) 할로겐 원자, (3) 수산기, (4) 시아노기, (5) 니트로기, (6) C3-8 사이클로알킬기, (7) C2-6 알케닐기, (8) C2-6 알키닐기, (9) C3-8 사이클로알콕시기, (10) C3-8 사이클로알킬티오기, (11) 포르밀기, (12) C1-6 알킬카르보닐기, (13) C1-6 알킬티오기, (14) C1-6 알킬설피닐기, (15) C1-6 알킬설포닐기, (16) 하이드록시이미노기, (17) C1-6 알콕시이미노기, (18) 치환기군 A4로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 C1-6 알킬기, (19) 치환기군 A4로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 C1-6 알콕시기, (20) 치환기군 A4로부터 선택되는 1 내지 2개의 치환기로 치환될 수 있는 아미노기, (21) 치환기군 A4로부터 선택되는 1 내지 2개의 치환기로 치환될 수 있는 카르바모일기, (22) 치환기군 A4로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 6 내지 14원 방향족 탄화수소환기, (23) 치환기군 A4로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 5 내지 14원 방향족 헤테로사이클기, (24) 치환기군 A4로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 6 내지 14원 비방향족 탄화수소환기, (25) 치환기군 A4로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 5 내지 14원 비방향족 헤테로사이클기, (26) C2-6 알케닐옥시기, (27) C2-6 알키닐옥시기, (28) C3-8 사이클로알킬설피닐기, (29) C3-8 사이클로알킬설포닐기, (30) -X-A(X는 이미노기, -O- 또는 -S-이고, A는 치환기군 A4로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 6 내지 14원 방향족 탄화수소환기 또는 5 내지 14원 방향족 헤테로사이클기임), (31) -CO-A(A는 상기와 동일한 의미임), 및 (32) =CH-A(A는 상기와 동일한 의미임);
2) Ar1이 (1) 수소 원자, (2) 할로겐 원자, (3) C3-8 사이클로알킬기, (4) C2-6 알케닐기, (5) C2-6 알키닐기 및 (6) C1-6 알킬기(상기 C1-6 알킬기는 1 내지 3개의 할로겐 원자로 치환될 수도 있음)로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 2개의 치환기로 치환될 수 있는 이미다졸릴기인, 상기 1)에 기재된 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용가능한 염;
3) Ar2가 (1) 수소 원자, (2) 할로겐 원자, (3) 수산기, (4) 시아노기, (6) C1-6 알콕시기(상기 C1-6 알콕시기는 C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기 및 C3-8 사이클로알킬기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수도 있음), (7) C2-6 알케닐옥시기 및 (8) C2-6 알키닐옥시기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 페닐기인, 상기 1)에 기재된 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용가능한 염;
4) Ar1이 (1) 수소 원자, (2) 할로겐 원자, (3) C3-8 사이클로알킬기 및 (4) C1-6 알킬기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 2개의 치환기로 치환될 수 있는 이미다졸릴기인, 상기 2)에 기재된 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용가능한 염;
5) Ar2가 (1) 수소 원자, (2) 할로겐 원자, (3) 시아노기 및 (4) C1-6 알콕시기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 페닐기인, 상기 3)에 기재된 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용가능한 염;
6) X1이 -C≡C- 인, 상기 1)에 기재된 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용가능한 염;
7) X1이 -CR3=CR4-(상기 R3 및 R4는 하기 치환기군 A3로부터 선택되는 치환기임)인, 상기 1)에 기재된 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용가능한 염:
치환기군 A3: (1) 수소 원자, (2) 할로겐 원자, (3) 치환기군 A4로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 6 내지 14원 방향족 탄화수소환기, (4) 치환기군 A4로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 5 내지 14원 방향족 헤테로사이클기, (5) C1-6 알킬기(상기 C1-6 알킬기는 포르밀기, 할로겐 원자, 수산기, 보호기를 가지는 수산기, 시아노기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기, C3-8 사이클로알킬기, C1-6 알콕시기, C1-6 알킬티오기, C1-6 알킬설피닐기, C1-6 알킬설포닐기, C1-6 알킬카르보닐기, 아미노기(상기 아미노기는 1 내지 5개의 할로겐 원자를 선택적으로 가지는 C1-6 알킬기로 치환될 수도 있음), 치환기군 A4로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 6 내지 14원 방향족 탄화수소환기, 치환기군 A4로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 5 내지 14원 방향족 헤테로사이클기, 치환기군 A4로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 6 내지 14원 비방향족 탄화수소환기, 치환기군 A4로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 5 내지 14원 비방향족 헤테로사이클기, 및 -X-A(X는 아미노기, -O- 또는 -S-이고, A는 치환기군 A4로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 6 내지 14원 방향족 탄화수소환기 또는 5 내지 14원 방향족 헤테로사이클기임)로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수도 있음), 및 (6) C1-6 알콕시기;
치환기군 A4: (1) 수소 원자, (2) 할로겐 원자, (3) 수산기, (4) 시아노기, (5) 니트로기, (6) C3-8 사이클로알킬기, (7) C2-6 알케닐기, (8) C2-6 알키닐기, (9) C3-8 사이클로알콕시기, (10) C3-8 사이클로알킬티오기, (11) 포르밀기, (12) C1-6 알킬카르보닐기, (13) C1-6 알킬티오기, (14) C1-6 알킬설피닐기, (15) C1-6 알킬설포닐기, (16) 하이드록시이미노기, (17) C1-6 알콕시이미노기, (18) 치환기군 A4로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 C1-6 알킬기, (19) 치환기군 A4로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 C1-6 알콕시기, (20) 치환기군 A4로부터 선택되는 1 내지 2개의 치환기로 치환될 수 있는 아미노기, (21) 치환기군 A4로부터 선택되는 1 내지 2개의 치환기로 치환될 수 있는 카르바모일기, (22) 치환기군 A4로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 6 내지 14원 방향족 탄화수소환기, (23) 치환기군 A4로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 5 내지 14원 방향족 헤테로사이클기, (24) 치환기군 A4로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 6 내지 14원 비방향족 탄화수소환기, (25) 치환기군 A4로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 5 내지 14원 비방향족 헤테로사이클기, (26) C2-6 알케닐옥시기, (27) C2-6 알키닐옥시기, (28) C3-8 사이클로알킬설피닐기, (29) C3-8 사이클로알킬설포닐기, (30) -X-A(X는 이미노기, -O- 또는 -S-이고, A는 치환기군 A4로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 6 내지 14원 방향족 탄화수소환기 또는 5 내지 14원 방향족 헤테로사이클기임), (31) -CO-A(A는 상기와 동일한 의미임) 및 (32) =CH-A(A는 상기와 동일한 의미임);
8) X1이 -CR31=CR41-(R31은 (1) 수소 원자, (2) 할로겐 원자, (3) C1-6 알킬기 및 (4) C1-6 알콕시기로 이루어진 군으로부터 선택되는 기이며, R41은 (1) 수소 원자, (2) 할로겐 원자, (3) 치환기군 A5로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 6 내지 14원 방향족 탄화수소환기, (4) 치환기군 A5로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 5 내지 14원 방향족 헤테로사이클기, 및 (5) C1-6 알킬기(상기 C1-6 알킬기는 할로겐 원자, 수산기, 시아노기, C3-8 사이클로알킬기, C1-6 알킬기, C1-6 알콕시기, 아미노기(상기 아미노기는 1 내지 5개의 할로겐 원자를 선택적으로 가지는 C1-6 알킬기로 치환될 수도 있음), 치환기군 A5로부터 선택되는 1 또는 3개의 치환기로 치환될 수 있는 6 내지 14원 방향족 탄화수소환기, 치환기군 A5로부터 선택되는 1 또는 3개의 치환기로 치환될 수 있는 5 내지 14원 방향족 헤테로사이클기, 치환기군 A5로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 5 내지 14원 비방향족 헤테로사이클기 및 -O-A1(A1은 치환기군 A5로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 6 내지 14원 방향족 탄화수소환기, 또는 치환기군 A5로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 5 내지 14원 방향족 헤테로사이클기임)로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수도 있음)로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기임)인 것을 특징으로 하는, 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용가능한 염:
치환기군 A5: (1) 수소 원자, (2) 할로겐 원자, (3) 수산기, (4) 시아노기, (5) C3-8 사이클로알킬기, (6) C3-8 사이클로알콕시기, (7) C1-6 알킬기(상기 C1-6 알킬기는 1 내지 5개의 할로겐 원자로 치환될 수도 있음), (8) C1-6 알콕시기(상기 C1-6 알콕시기는 1 내지 5개의 할로겐 원자로 치환될 수도 있음) 및 (9) 아미노기(상기 아미노기는 1 내지 5개의 할로겐 원자를 선택적으로 가지는 C1-6 알킬기로 치환될 수도 있음);
9) X1이 -CR32=CR42 -(R32는 수소 원자 또는 할로겐 원자이고, R42는 수소 원자, 할로겐 원자, C1-6 알킬기(상기 C1-6 알킬기는 C3-8 사이클로알킬기 또는 페닐기로 치환될 수도 있음) 및 페닐기로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나의 치환기임)인, 상기 8)에 기재된 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용가능한 염;
10) R1 및 R2가 하기 치환기군 A4로부터 선택되는 기인, 상기 1)에 기재된 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용가능한 염:
치환기군 A4: (1) 수소 원자, (2) 할로겐 원자, (3) 수산기, (4) 시아노기, (5) 니트로기, (6) C3-8 사이클로알킬기, (7) C2-6 알케닐기, (8) C2-6 알키닐기, (9) C3-8 사이클로알콕시기, (10) C3-8 사이클로알킬티오기, (11) 포르밀기, (12) C1-6 알킬카르보닐기, (13) C1-6 알킬티오기, (14) C1-6 알킬설피닐기, (15) C1-6 알킬설포닐기, (16) 하이드록시이미노기, (17) C1-6 알콕시이미노기, (18) 치환기군 A4로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 C1-6 알킬기, (19) 치환기군 A4로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 C1-6 알콕시기, (20) 치환기군 A4로부터 선택되는 1 내지 2개의 치환기로 치환될 수 있는 아미 노기, (21) 치환기군 A4로부터 선택되는 1 내지 2개의 치환기로 치환될 수 있는 카르바모일기, (22) 치환기군 A4로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 6 내지 14원 방향족 탄화수소환기, (23) 치환기군 A4로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 5 내지 14원 방향족 헤테로사이클기, (24) 치환기군 A4로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 6 내지 14원 비방향족 탄화수소환기, (25) 치환기군 A4로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 5 내지 14원 비방향족 헤테로사이클기, (26) C2-6 알케닐옥시기, (27) C2-6 알키닐옥시기, (28) C3-8 사이클로알킬설피닐기, (29) C3-8 사이클로알킬설포닐기, (30) -X-A(X는 이미노기, -O- 또는 -S-이고, A는 치환기군 A4로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 6 내지 14원 방향족 탄화수소환기 또는 5 내지 14원 방향족 헤테로사이클기임), (31) -CO-A(A는 상기와 동일한 의미임), 및 (32) =CH-A(A는 상기와 동일한 의미임);
11) R1이 하기 치환기군 A8로부터 선택되는 기이며, R2가 하기 치환기군 A6로부터 선택되는 기인, 상기 10)에 기재된 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용가능한 염:
치환기군 A6: (1) 수소 원자, (2) C3-8 사이클로알킬기, (3) C3-8 사이클로알콕시기, (4) C1-6 알킬기(상기 C1-6 알킬기는 할로겐 원자, 수산기, 시아노기, C3-8 사이클로알킬기, C3-8 사이클로알콕시기, 포르밀기, C1-6 알킬티오기, 하이드록시이미노기, C1-6 알콕시이미노기, C1-6 알콕시기, 아미노기(상기 아미노기는 1 내지 5개의 할로겐 원자를 선택적으로 가지는 C1-6 알킬기로 치환될 수도 있음), 하기 치환기군 A7로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 6 내지 14원 방향족 탄화수소환기, 하기 치환기군 A7로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 5 내지 14원 방향족 헤테로사이클기, 치환기군 A7로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 5 내지 14원 비방향족 헤테로사이클기 및 -O-A2(A2는 하기 치환기군 A7로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 6 내지 14원 방향족 탄화수소환기 또는 하기 치환기군 A7로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 5 내지 14원 방향족 헤테로사이클기임)로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수도 있음), 및 (5) C1-6 알콕시기(상기 C1-6 알콕시기는 할로겐 원자, 수산기, 시아노기, C3-8 사이클로알킬기, C3-8 사이클로알콕시기, 포르밀기, C1-6 알킬티오기, 하이드록시이미노기, C1-6 알콕시이미노기, C1-6 알콕시기, 아미노기(상기 아미노기는 1 내지 5개의 할로겐 원자를 선택적으로 가지는 C1-6 알킬기로 치환될 수도 있음), 하기 치환기군 A7로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 6 내지 14원 방향족 탄화수소환기, 하기 치환기군 A7로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 5 내지 14원 방향족 헤테로사이클기, 치환기군 A7로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 5 내지 14원 비방향족 헤테로사이클기, 및 -O-A2(A2는 상기와 동일한 의미임)로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수도 있음);
치환기군 A7: (1) 수소 원자, (2) 할로겐 원자, (3) 수산기, (4) 시아노기, (5) C3-8 사이클로알킬기, (6) C3-8 사이클로알콕시기, (7) C1-6 알킬카르보닐기, (8) C1-6 알킬티오기, (9) C1-6 알킬설피닐기, (10) C1-6 알킬설포닐기, (11) C1-6 알킬기(상기 C1-6 알킬기는 할로겐 원자, C1-6 알킬기, 6 내지 14원 방향족 탄화수소환기, 5 내지 14원 방향족 헤테로사이클기 및 -O-A3(A3은 6 내지 14원 방향족 탄화수소환기 또는 5 내지 14원 방향족 헤테로사이클기임)로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 치환될 수도 있음), (12) C1-6 알콕시기(상기 C1-6 알콕시기는 1 내지 5개의 할로겐 원자로 치환될 수도 있고, 또는 인접한 상기 C1-6 알콕시기에 결합된 탄소 원자와 함께 사이클기를 형성할 수 있음), (13) 아미노기(상기 아미노기는 1 내지 5개의 할로겐 원자를 선택적으로 가지는 C1-6 알킬기로 치환될 수도 있음), (14) 치환기군 A7로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 6 내지 14원 방향족 탄화수소환기, (15) 치환기군 A7로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 5 내지 14원 방향족 헤테로사이클기, (16) 치환기군 A7로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 5 내지 14원 비방향족 헤테로사이클기 및 (17) -CO-A3(A3는 상기와 동일한 의미임);
치환기군 A8: (1) 수소 원자, (2) C1-6 알킬기(상기 C1-6 알킬기는 수소 원자, 할로겐 원자, 수산기, 시아노기, C3-8 사이클로알킬기, C3-8 사이클로알콕시기, 포르밀기, C1-6 알킬기(상기 C1-6 알킬기는 C1-6 알킬렌기 상의 동일 탄소 원자에 1 또는 2개의 치환기를 가질 수 있고, 2개의 상기 C1-6 알킬기에 결합하는 원 자와 함께 사이클기(상기 사이클기의 환상 메틸렌기가 하나의 산소 원자로 치환될 수도 있음)를 형성할 수 있음), C1-6 알콕시기, 아미노기(상기 아미노기는 1 내지 5개의 할로겐 원자를 선택적으로 가지는 C1-6 알킬기로 치환될 수 있음), 치환기군 A7로부터 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 치환될 수 있는 6 내지 14원 방향족 탄화수소환기, 치환기군 A7로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 5 내지 14원 방향족 헤테로사이클기, 치환기군 A7로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 5 내지 14원 비방향족 헤테로사이클기, 및 -X-A2(X는 이미노기, -O- 또는 -S-이고, A2는 치환기군 A7로부터 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 치환될 수 있는 6 내지 14원 방향족 탄화수소환기 또는 치환기군 A7로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 5 내지 14원 방향족 헤테로사이클기임)로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수도 있음), (3) 치환기군 A7로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 6 내지 14원 방향족 탄화수소환기, (4) 치환기군 A7로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 5 내지 14원 방향족 헤테로사이클기 및 (5) -X-A2(X 및 A2는 상기와 동일한 의미임);
12) R1이 C1-6 알킬기(상기 C1-6 알킬기는 수소 원자, C3-8 사이클로알콕시기, C1-6 알킬기(상기 C1-6 알킬기는 C1-6 알킬렌기 상의 동일 탄소 원자에 1 또는 2개의 치환기를 가질 수 있고, 2개의 상기 C1-6 알킬기에 결합하는 원자와 함께 사 이클기(상기 사이클기의 환상 메틸렌기가 하나의 산소 원자로 치환될 수도 있음)를 형성할 수 있음), C1-6 알콕시기, 치환기군 A9로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 6 내지 14원 방향족 탄화수소환기, 치환기군 A9로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 5 내지 14원 방향족 헤테로사이클기 및 -O-A4(A4는 치환기군 A9로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 6 내지 14원 방향족 탄화수소환기, 또는 치환기군 A9로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 5 내지 14원 방향족 헤테로사이클기임)이고)이고, R2가 (1) 수소 원자 또는 (2) C1-6 알킬기(상기 C1-6 알킬기는 수산기, C3-8 사이클로알킬기, C3-8 사이클로알콕시기, C1-6 알킬티오기, 아미노기(상기 아미노기는 1 내지 5개의 할로겐 원자를 선택적으로 가지는 C1-6 알킬기로 치환될 수도 있음), 치환기군 A9로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 6 내지 14원 방향족 탄화수소환기, 치환기군 A9로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 5 내지 14원 방향족 헤테로사이클기, 및 치환기군 A9로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 5 내지 14원 비방향족 헤테로사이클기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있음)인, 상기 11)에 기재된 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용가능한 염:
치환기군 A9: (1) 수소 원자, (2) 할로겐 원자, (3) C3-8 사이클로알킬기, (4) C3-8 사이클로알콕시기, (5) C1-6 알킬기(상기 C1-6 알킬기는 할로겐 원자 및 C1-6 알킬기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 치환될 수도 있음), (6) C1-6 알콕시기(상기 C1-6 알콕시기는 1 내지 5개의 할로겐 원자로 치환될 수 있거나, 또는 인접한 상기 C1-6 알콕시기는 결합된 탄소 원자와 함께 사이클기를 형성할 수 있음), (7) 아미노기(상기 아미노기는 1 내지 5개의 할로겐 원자를 선택적으로 가지는 C1-6 알킬기로 치환될 수 있음), (8) 치환기군 A9로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 5 내지 14원 비방향족 헤테로사이클기, (9) -CO-A3(A3은 6 내지 14원 방향족 탄화수소환기임), (10) 치환기군 A9로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 6 내지 14원 방향족 탄화수소환기, 및 (11) 치환기군 A9로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 5 내지 14원 방향족 헤테로사이클기;
13) R1 및 R2가 결합된 질소 원자와 함께 하기 치환기군 A4로부터 선택되는 1 내지 4개의 치환기로 치환될 수 있는, 식(II)로 표시되는 5 내지 11원 헤테로사이클기를 형성하는, 상기 1)에 기재된 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용가능한 염:
(화학식 10)
Figure 112009049805122-pat00018
상기 식(II)에서,
Y1은 (1) -NH-, (2) -O-, (3) -S-, (4) -SO-, (5) -SO2-, (6) -CH2-, (7) -CO-, (8) -CONH-, (9) -NHCO-, (10) -CR5=CR6-(R5 및 R6은 하기 치환기군 A4로부터 선택되는 치환기임), (11) 단일결합, 또는 (12) >C=CR13R14(R13 및 R14는 하기 치환기군 A4로부터 선택되는 치환기임)이고;
ma 및 mb는 0 내지 4의 정수이다;
치환기군 A4: (1) 수소 원자, (2) 할로겐 원자, (3) 수산기, (4) 시아노기, (5) 니트로기, (6) C3-8 사이클로알킬기, (7) C2-6 알케닐기, (8) C2-6 알키닐기, (9) C3-8 사이클로알콕시기, (10) C3-8 사이클로알킬티오기, (11) 포르밀기, (12) C1-6 알킬카르보닐기, (13) C1-6 알킬티오기, (14) C1-6 알킬설피닐기, (15) C1-6 알킬설포닐기, (16) 하이드록시이미노기, (17) C1-6 알콕시이미노기, (18) 치환기군 A4로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 C1-6 알킬기, (19) 치환기군 A4로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 C1-6 알콕시기, (20) 치환기군 A4로부터 선택되는 1 내지 2개의 치환기로 치환될 수 있는 아미노기, (21) 치환기군 A4로부터 선택되는 1 내지 2개의 치환기로 치환될 수 있는 카르바모일기, (22) 치환기군 A4로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 6 내지 14원 방향족 탄화수소환기, (23) 치환기군 A4로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 5 내지 14원 방향족 헤테로사이클기, (24) 치환기군 A4로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 6 내지 14원 비방향족 탄화수소환기, (25) 치환기군 A4로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 5 내지 14원 비방향족 헤테로사이클기, (26) C2-6 알케닐옥시기, (27) C2- 6 알키닐옥시기, (28) C3-8 사이클로알킬설피닐기, (29) C3-8 사이클로알킬설포닐기, (30) -X-A(X는 이미노기, -O- 또는 -S-이고, A는 치환기군 A4로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 6 내지 14원 방향족 탄화수소환기 또는 5 내지 14원 방향족 헤테로사이클기임), (31) -CO-A(A는 상기와 동일한 의미임) 및 (32) =CH-A(A는 상기와 동일한 의미임);
14) 55 내지 11원 헤테로사이클기가 피페리디닐기, 피롤리디닐기, 아제피닐기, 아조카닐기, 피페라지닐기, 1,4-디아제파닐기, 모르폴리닐기 또는 티오모르폴리닐기인, 상기 13)에 기재된 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용가능한 염;
15) R1 및 R2가 결합된 질소 원자와 함께, (1) 수소 원자, (2) 할로겐 원자, (3) 수산기, (4) 포르밀기, (5) 하이드록시이미노기, (6) C1-6 알콕시이미노기, (7) C1-6 알킬기(상기 C1-6 알킬기는 1 내지 3개의 수산기, 하기 치환기군 A7로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 6 내지 14원 방향족 탄화수소환기 및 하기 치환기군 A7로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 5 내지 14원 방향족 헤테로사이클기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있음), (8) 하기 치환기군 A7로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 6 내지 14원 방향족 탄화수소환기, (9) 하기 치환기군 A7로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 5 내지 14원 방향족 헤테로사이클기, (10) -O-A2(A2는 하기 치환기군 A7로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 6 내지 14원 방향족 탄화수소환기 또는 하기 치환기군 A7로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 5 내지 14원 방향족 헤테로사이클기임), (11) -CO-A2(A2는 상기와 동일한 의미임) 및 (12) =CH-A2(A2는 상기와 동일한 의미임)로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는, 피페리디닐기, 피롤리디닐기, 아제피닐기, 아조카닐기, 피페라디닐기, 1,4-디아제파닐기, 모르폴리닐기 또는 티오모르폴리닐기를 형성하는, 상기 14)에 기재된 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용가능한 염:
치환기군 A7: (1) 수소 원자, (2) 할로겐 원자, (3) 수산기, (4) 시아노기, (5) C3-8 사이클로알킬기, (6) C3-8 사이클로알콕시기, (7) C1-6 알킬카르보닐기, (8) C1-6 알킬티오기, (9) C1-6 알킬설피닐기, (10) C1-6 알킬설포닐기, (11) C1-6 알킬기(상기 C1-6 알킬기는 할로겐 원자, C1-6 알킬기, 6 내지 14원 방향족 탄화수소환기, 5 내지 14원 방향족 헤테로사이클기 및 -O-A3(A3는 6 내지 14원 방향족 탄화수소환기 또는 5 내지 14원 방향족 헤테로사이클기임)로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 치환될 수도 있음), (12) C1-6 알콕시기(상기 C1-6 알콕시기는 1 내지 5개의 할로겐 원자로 치환될 수도 있으며, 또는 인접한 상기 C1-6 알콕시기에 결합된 탄소 원자와 함께 사이클기를 형성할 수 있음), (13) 아미노기(상기 아미노기는 1 내지 5개의 할로겐 원자를 선택적으로 가지는 C1-6 알킬기로 치환될 수 있음), (14) 치환기군 A7로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 6 내지 14원 방향족 탄화수소환기, (15) 치환기군 A7로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 5 내지 14원 방향족 헤테로사이클기, (16) 치환기군 A7로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 5 내지 14원 비방향족 헤테로사이클기 및 (17) -CO-A3(A3은 상기와 동일한 의미임);
16) R1 및 R2가 결합된 질소 원자와 함께, (1) 수소 원자, (2) 할로겐 원자, (3) 수산기, (4) C1-6 알킬기(상기 C1-6 알킬기는 1 내지 3의 수산기, 또는 하기 치환기군 A10으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 6 내지 14원 방향족 탄화수소환기로 치환될 수도 있음), (5) 하기 치환기군 A10으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 6 내지 14원 방향족 탄화수소환기 및 (6) 하기 치환기군 A10으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 5 내지 14원 방향족 헤테로사이클기, (7) -O-A6(A6은 하기 치환기군 A10으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 6 내지 14원 방향족 탄화수소환기임) 및 (8) =CH-A6(A6은 상기와 동일한 의미임)로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4개의 치환기로 치환될 수 있는, 피페리디닐기, 피롤리디닐기, 아제피닐기, 아조카닐기, 피페라지닐기, 1,4-디아제파닐기, 모르폴리닐기 또는 티오모르폴리닐기를 형성하는, 상기 15)에 기재된 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용가능한 염;
치환기군 A10: (1) 수소 원자, (2) 할로겐 원자, (3) C1-6 알킬기(상기 C1-6 알킬기는 1 내지 5개의 할로겐 원자로 치환될 수도 있음), (4) C1-6 알콕시기 및 (5) 6 내지 14원 방향족 탄화수소환기;
17) R1 및 R2가 결합된 질소 원자와 함께, 하기 치환기군 A4로부터 선택되는 1 내지 4개의 치환기로 치환될 수 있는, 식(III)으로 표시되는 6 내지 20원 비방향족 헤테로사이클기를 형성하는, 상기 1)에 기재된 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용가능한 염:
(화학식 11)
Figure 112009049805122-pat00019
상기 식(III)에서,
Y2는 (1) -NH-, (2) -O-, (3) -S-, (4) -SO-, (5) -SO2-, (6) -CH2-, (7) -CO-, (8) -CONH-, (9) -NHCO-, (10) -CR5=CR6-(R5 및 R6은 하기 치환기군 A4로부터 선택되는 치환기이거나, R5 및 R6은 결합된 탄소 원자와 함께 6 내지 14원 방향족 탄화수소환기 또는 6 내지 14원 비방향족 탄화수소환기를 형성함), 또는 (11) 단일결합이고;
ma, mb, mc 및 md는 0 내지 4의 정수이다;
치환기군 A4: (1) 수소 원자, (2) 할로겐 원자, (3) 수산기, (4) 시아노기, (5) 니트로기, (6) C3-8 사이클로알킬기, (7) C2-6 알케닐기, (8) C2-6 알키닐기, (9) C3-8 사이클로알콕시기, (10) C3-8 사이클로알킬티오기, (11) 포르밀기, (12) C1-6 알킬카르보닐기, (13) C1-6 알킬티오기, (14) C1-6 알킬설피닐기, (15) C1-6 알킬설포닐기, (16) 하이드록시이미노기, (17) C1-6 알콕시이미노기, (18) 치환기 군 A4로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 C1-6 알킬기, (19) 치환기군 A4로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 C1-6 알콕시기, (20) 치환기군 A4로부터 선택되는 1 내지 2개의 치환기로 치환될 수 있는 아미노기, (21) 치환기군 A4로부터 선택되는 1 내지 2개의 치환기에서 치환될 수 있는 카르바모일기, (22) 치환기군 A4로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 6 내지 14원 방향족 탄화수소환기, (23) 치환기군 A4로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 5 내지 14원 방향족 헤테로사이클기, (24) 치환기군 A4로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 6 내지 14원 비방향족 탄화수소환기, (25) 치환기군 A4로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 5 내지 14원 비방향족 헤테로사이클기, (26) C2-6 알케닐옥시기, (27) C2-6 알키닐옥시기, (28) C3-8 사이클로알킬설피닐기, (29) C3-8 사이클로알킬설포닐기, (30) -X-A(X는 이미노기, -O- 또는 -S-이고, A는 치환기군 A4로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 6 내지 14원 방향족 탄화수소환기 또는 5 내지 14원 방향족 헤테로사이클기임), (31) -CO-A(A는 상기와 동일한 의미임) 및 (32) =CH-A(A는 상기와 동일한 의미임);
18) R1 및 R2가 결합된 질소 원자와 함께 형성하는 기가 치환기군 A4로부터 선택되는 1 내지 4개의 치환기로 치환될 수 있는, 식(IV)으로 표시되는 9 내지 16원 비방향족 헤테로사이클기인, 상기 1)에 기재된 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용가능한 염:
(화학식 12)
Figure 112009049805122-pat00020
상기 식(IV)에서,
Y3은 (1) -NH-, (2) -O-, (3) -S-, (4) -SO-, (5) -SO2-, (6) -CH2-, (7) -CO-, (8) -CONH-, (9) -NHCO- 또는 (10) 단일결합이고;
ma 및 mb는 0 내지 4의 정수이다;
치환기군 A4: (1) 수소 원자, (2) 할로겐 원자, (3) 수산기, (4) 시아노기, (5) 니트로기, (6) C3-8 사이클로알킬기, (7) C2-6 알케닐기, (8) C2-6 알키닐기, (9) C3-8 사이클로알콕시기, (10) C3-8 사이클로알킬티오기, (11) 포르밀기, (12) C1-6 알킬카르보닐기, (13) C1-6 알킬티오기, (14) C1-6 알킬설피닐기, (15) C1-6 알킬설포닐기, (16) 하이드록시이미노기, (17) C1-6 알콕시이미노기, (18) 치환기군 A4로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 C1-6 알킬기, (19) 치환기군 A4로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 C1-6 알콕시기, (20) 치환기군 A4로부터 선택되는 1 내지 2개의 치환기로 치환될 수 있는 아미노기, (21) 치환기군 A4로부터 선택되는 1 내지 2개의 치환기에서 치환될 수 있는 카르바모일기, (22) 치환기군 A4로부터 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 치환될 수 있는 6 내지 14원 방향족 탄화수소환기, (23) 치환기군 A4로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 5 내지 14원 방향족 헤테로사이클기, (24) 치환기군 A4로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 6 내지 14원 비방향족 탄화수소환기, (25) 치환기군 A4로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 5 내지 14원 비방향족 헤테로사이클기, (26) C2-6 알케닐옥시기, (27) C2-6 알키닐옥시기, (28) C3-8 사이클로알킬설피닐기, (29) C3-8 사이클로알킬설포닐기, (30) -X-A(X는 이미노기, -O- 또는 -S-이고, A는 치환기군 A4로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 6 내지 14원 방향족 탄화수소환기 또는 5 내지 14원 방향족 헤테로사이클기임), (31) -CO-A(A는 상기와 동일한 의미임) 및 (32) =CH-A(A는 상기와 동일한 의미임);
19) R1 및 R2가 결합된 질소 원자와 함께 형성하는 기가 치환기군 A4로부터 선택되는 1 내지 4개의 치환기로 치환될 수 있는 화학식 13으로 표시되는 기인, 상기 1)에 기재된 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용가능한 염:
(화학식 13)
Figure 112009049805122-pat00021
,
Figure 112009049805122-pat00022
,
Figure 112009049805122-pat00023
, 또는
Figure 112009049805122-pat00024
치환기군 A4: (1) 수소 원자, (2) 할로겐 원자, (3) 수산기, (4) 시아노기, (5) 니트로기, (6) C3-8 사이클로알킬기, (7) C2-6 알케닐기, (8) C2-6 알키닐기, (9) C3-8 사이클로알콕시기, (10) C3-8 사이클로알킬티오기, (11) 포르밀기, (12) C1-6 알킬카르보닐기, (13) C1-6 알킬티오기, (14) C1-6 알킬설피닐기, (15) C1-6 알킬설포닐기, (16) 하이드록시이미노기, (17) C1-6 알콕시이미노기, (18) 치환기군 A4로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 C1-6 알킬기, (19) 치환기군 A4로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 C1-6 알콕시기, (20) 치환기군 A4로부터 선택되는 1 내지 2개의 치환기로 치환될 수 있는 아미노기, (21) 치환기군 A4로부터 선택되는 1 내지 2개의 치환기에서 치환될 수 있는 카르바모일기, (22) 치환기군 A4로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 6 내지 14원 방향족 탄화수소환기, (23) 치환기군 A4로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 5 내지 14원 방향족 헤테로사이클기, (24) 치환기군 A4로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 6 내지 14원 비방향족 탄화수소환기, (25) 치환기군 A4로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 5 내지 14원 비방향족 헤테로사이클기, (26) C2-6 알케닐옥시기, (27) C2-6 알키닐옥시기, (28) C3-8 사이클로알킬설피닐기, (29) C3-8 사이클로알킬설포닐기, (30) -X-A(X는 이미노기, -O- 또는 -S-이고, A는 치환기군 A4로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 6 내지 14원 방향족 탄화수소환기 또는 5 내지 14원 방향족 헤테로사이클기임), (31) -CO-A(A는 상기와 동일한 의미임) 및 (32) =CH-A(A는 상기와 동일한 의미임);
20) RR1 및 R2가 결합된 질소 원자와 함께 형성하는 기가 치환기군 A4로부터 선택되는 1 내지 4개의 치환기로 치환될 수 있는 화학식 14로 표시되는 기인, 상기 1)에 기재된 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용가능한 염:
(화학식 14)
Figure 112009049805122-pat00025
Figure 112009049805122-pat00026
, 또는
Figure 112009049805122-pat00027
치환기군 A4: (1) 수소 원자, (2) 할로겐 원자, (3) 수산기, (4) 시아노기, (5) 니트로기, (6) C3-8 사이클로알킬기, (7) C2-6 알케닐기, (8) C2-6 알키닐기, (9) C3-8 사이클로알콕시기, (10) C3-8 사이클로알킬티오기, (11) 포르밀기, (12) C1-6 알킬카르보닐기, (13) C1-6 알킬티오기, (14) C1-6 알킬설피닐기, (15) C1-6 알킬설포닐기, (16) 하이드록시이미노기, (17) C1-6 알콕시이미노기, (18) 치환기군 A4로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 C1-6 알킬기, (19) 치환기군 A4로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 C1-6 알콕시기, (20) 치환기군 A4로부터 선택되는 1 내지 2개의 치환기로 치환될 수 있는 아미노기, (21) 치환기군 A4로부터 선택되는 1 내지 2개의 치환기에서 치환될 수 있는 카르바모일기, (22) 치환기군 A4로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 6 내지 14원 방향족 탄화수소환기, (23) 치환기군 A4로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 5 내지 14원 방향족 헤테로사이클기, (24) 치환기군 A4로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 6 내지 14원 비방향족 탄화수소환기, (25) 치환기군 A4로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 5 내지 14원 비방향족 헤테로사이클기, (26) C2-6 알케닐옥시기, (27) C2-6 알키닐옥시기, (28) C3-8 사이클로알킬설피닐기, (29) C3-8 사이클로알킬설포닐기, (30) -X-A(X는 이미노기, -O- 또는 -S-이고, A는 치환기군 A4로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 6 내지 14원 방향족 탄화수소환기 또는 5 내지 14원 방향족 헤테로사이클기임), (31) -CO-A(A는 상기와 동일한 의미임) 및 (32) =CH-A(A는 상기와 동일한 의미임);
21) R1 및 R2가 결합된 질소 원자와 함께 형성하는 기는 치환기군 A4로부터 선택되는 1 내지 4개의 치환기로 치환될 수 있는 화학식 15로 표시되는 기인, 상기 20)에 기재된 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용가능한 염:
(화학식 15)
Figure 112009049805122-pat00028
, 또는
Figure 112009049805122-pat00029
치환기군 A4: (1) 수소 원자, (2) 할로겐 원자, (3) 수산기, (4) 시아노기, (5) 니트로기, (6) C3-8 사이클로알킬기, (7) C2-6 알케닐기, (8) C2-6 알키닐기, (9) C3-8 사이클로알콕시기, (10) C3-8 사이클로알킬티오기, (11) 포르밀기, (12) C1-6 알킬카르보닐기, (13) C1-6 알킬티오기, (14) C1-6 알킬설피닐기, (15) C1-6 알킬설포닐기, (16) 하이드록시이미노기, (17) C1-6 알콕시이미노기, (18) 치환기군 A4로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 C1-6 알킬기, (19) 치환기군 A4로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 C1-6 알콕시기, (20) 치환기군 A4로부터 선택되는 1 내지 2개의 치환기로 치환될 수 있는 아미노기, (21) 치환기군 A4로부터 선택되는 1 내지 2개의 치환기에서 치환될 수 있는 카르바모일기, (22) 치환기군 A4로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 6 내지 14원 방향족 탄화수소환기, (23) 치환기군 A4로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 5 내지 14원 방향족 헤테로사이클기, (24) 치환기군 A4로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 6 내지 14원 비방향족 탄화수소환기, (25) 치환기군 A4로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 5 내지 14원 비방향족 헤테로사이클기, (26) C2-6 알케닐옥시기, (27) C2-6 알키닐옥시기, (28) C3-8 사이클로알킬설피닐기, (29) C3-8 사이클로알킬설포닐기, (30) -X-A(X는 이미노기, -O- 또는 -S-이고, A는 치환기군 A4로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 6 내지 14원 방향족 탄화수소환기 또는 5 내지 14원 방향족 헤테로사이클기임), (31) -CO-A(A는 상기와 동일한 의미임) 및 (32) =CH-A(A는 상기와 동일한 의미임);
22) R1 및 R2가 결합된 질소 원자와 함께 형성된 기가 1 내지 4개의 플루오르 원자로 치환될 수 있는 기인, 21)에 기재된 화합물 또는 그의 약리학적으로 허 용가능한 염;
23) R1 및 R2가 -X1-CO-N-과 함께 치환기군 A4로부터 선택되는 1 내지 4개의 치환기로 치환될 수 있는, 식(V)로 표시되는 사이클기를 형성하는, 상기 1)에 기재된 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용가능한 염;
(화학식 16)
Figure 112009049805122-pat00030
상기 식(V)에서,
Z1은 (1) -NH-, (2) -O-, (3) -S-, (4) -SO-, (5) -SO2-, (6) -CH2-, (7) -CO-, (8) -CONH-, (9) -NHCO- 또는 (10) 단일결합이고;
Z2는 (1) 메틴기 또는 (2) 질소 원자이고;
R7은 하기 치환기군 A3로부터 선택되는 치환기이고,
na, nb 및 nc는 0 내지 4의 정수이다.
치환기군 A3: (1) 수소 원자, (2) 할로겐 원자, (3) 치환기군 A4로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 6 내지 14원 방향족 탄화수소환기, (4) 치환기군 A4로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 5 내지 14원 방향족 헤테로사이클기, (5) C1-6 알킬기(상기 C1-6 알킬기는 포르밀기, 할로겐 원자, 수산기, 보호기를 가지는 수산기, 시아노기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기, C3-8 사이클로알킬기, C1-6 알콕시기, C1-6 알킬티오기, C1-6 알킬설피닐기, C1-6 알킬설포닐기, C1-6 알킬카르보닐기, 아미노기(상기 아미노기는 1 내지 5개의 할로겐 원자를 선택적으로 가지는 C1-6 알킬기로 치환될 수도 있음), 치환기군 A4로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 6 내지 14원 방향족 탄화수소환기, 치환기군 A4로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 5 내지 14원 방향족 헤테로사이클기, 치환기군 A4로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 6 내지 14원 비방향족 탄화수소환기, 치환기군 A4로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 5 내지 14원 비방향족 헤테로사이클기, 및 -X-A(X는 이미노기, -O- 또는 -S-이고, A는 치환기군 A4로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 6 내지 14원 방향족 탄화수소환기 또는 5 내지 14원 방향족 헤테로사이클기임)로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있음), 및 (6) C1-6 알콕시기;
치환기군 A4: (1) 수소 원자, (2) 할로겐 원자, (3) 수산기, (4) 시아노기, (5) 니트로기, (6) C3-8 사이클로알킬기, (7) C2-6 알케닐기, (8) C2-6 알키닐기, (9) C3-8 사이클로알콕시기, (10) C3-8 사이클로알킬티오기, (11) 포르밀기, (12) C1-6 알킬카르보닐기, (13) C1-6 알킬티오기, (14) C1-6 알킬설피닐기, (15) C1-6 알킬설포닐기, (16) 하이드록시이미노기, (17) C1-6 알콕시이미노기, (18) 치환기군 A4로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 C1-6 알킬기, (19) 치환기군 A4로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 C1-6 알콕시 기, (20) 치환기군 A4로부터 선택되는 1 내지 2개의 치환기로 치환될 수 있는 아미노기, (21) 치환기군 A4로부터 선택되는 1 내지 2개의 치환기로 치환될 수 있는 카르바모일기, (22) 치환기군 A4로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 6 내지 14원 방향족 탄화수소환기, (23) 치환기군 A4로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 5 내지 14원 방향족 헤테로사이클기, (24) 치환기군 A4로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 6 내지 14원 비방향족 탄화수소환기, (25) 치환기군 A4로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 5 내지 14원 비방향족 헤테로사이클기, (26) C2-6 알케닐옥시기, (27) C2-6 알키닐옥시기, (28) C3-8 사이클로알킬설피닐기, (29) C3-8 사이클로알킬설포닐기, (30) -X-A(X는 이미노기, -O- 또는 -S-이고, A는 치환기군 A4로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 6 내지 14원 방향족 탄화수소환기 또는 5 내지 14원 방향족 헤테로사이클기임), (31) -CO-A(A는 상기와 동일한 의미임) 및 (32) =CH-A(A는 상기와 동일한 의미임);
24) R1 및 R2가 -X1-CO-N과 함께 치환기군 A4로부터 선택되는 1 내지 4개의 치환기로 치환될 수 있는 식(VI)으로 표시되는 사이클기를 형성하는, 상기 1)에 기재된 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용가능한 염:
(화학식 17)
Figure 112009049805122-pat00031
상기 식(VI)에서,
Z3은 (1) 단일결합, (2) -CO-, (3) -(CH2)nd-(nd는 1 내지 3의 정수임), 또는 (4) -CR8R9-(R8 및 R9는 하기 치환기군 A4로부터 선택되는 치환기임)이고;
Z4는 (1) 단일결합, (2) -O-, (3) -NRCO-, (4) -CONR-, (5) -CSNR-, (6) -NRCS-(R는 하기 치환기군 A4로부터 선택되는 치환기임) 또는 (7) -S-이고;
Z5는 (1) 단일결합, (2) 하기 치환기군 A4로부터 선택되는 치환기로 치환될 수 있는 이미노기, (3) -(CH2)ne-(ne은 1 내지 3의 정수임), (4) -CR8R9-(R8 및 R9는 상기와 동일한 의미임), 또는 (5) -O-이고;
R1은 치환기군 A4로부터 선택되는 치환기이고;
R7은 치환기군 A3로부터 선택되는 치환기이다;
치환기군 A3: (1) 수소 원자, (2) 할로겐 원자, (3) 치환기군 A4로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 6 내지 14원 방향족 탄화수소환기, (4) 치환기군 A4로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 5 내지 14 원 방향족 헤테로사이클기, (5) C1-6 알킬기(상기 C1-6 알킬기는 포르밀기, 할로겐 원자, 수산기, 보호기를 가지는 수산기, 시아노기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기, C3-8 사이클로알킬기, C1-6 알콕시기, C1-6 알킬티오기, C1-6 알킬설피닐기, C1-6 알킬설포닐기, C1-6 알킬카르보닐기, 아미노기(상기 아미노기는 1 내지 5개의 할로겐 원자를 선택적으로 가지는 C1-6 알킬기로 치환될 수도 있음), 치환기군 A4로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 6 내지 14원 방향족 탄화수소환기, 치환기군 A4로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 5 내지 14원 방향족 헤테로사이클기, 치환기군 A4로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 6 내지 14원 비방향족 탄화수소환기, 치환기군 A4로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 5 내지 14원 비방향족 헤테로사이클기, 및 -X-A(X는 이미노기, -O- 또는 -S-이고, A는 치환기군 A4로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 6 내지 14원 방향족 탄화수소환기 또는 5 내지 14원 방향족 헤테로사이클기임)로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있음) 및 (6) C1-6 알콕시기;
치환기군 A4: (1) 수소 원자, (2) 할로겐 원자, (3) 수산기, (4) 시아노기, (5) 니트로기, (6) C3-8 사이클로알킬기, (7) C2-6 알케닐기, (8) C2-6 알키닐기, (9) C3-8 사이클로알콕시기, (10) C3-8 사이클로알킬티오기, (11) 포르밀기, (12) C1-6 알킬카르보닐기, (13) C1-6 알킬티오기, (14) C1-6 알킬설피닐기, (15) C1-6 알킬설포닐기, (16) 하이드록시이미노기, (17) C1-6 알콕시이미노기, (18) 치환기군 A4로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 C1-6 알킬기, (19) 치환기군 A4로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 C1-6 알콕시기, (20) 치환기군 A4로부터 선택되는 1 내지 2개의 치환기로 치환될 수 있는 아미노기, (21) 치환기군 A4로부터 선택되는 1 내지 2개의 치환기로 치환될 수 있는 카르바모일기, (22) 치환기군 A4로부터 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 치환될 수 있는 6 내지 14원 방향족 탄화수소환기, (23) 치환기군 A4로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 5 내지 14원 방향족 헤테로사이클기, (24) 치환기군 A4로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 6 내지 14원 비방향족 탄화수소환기, (25) 치환기군 A4로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 5 내지 14원 비방향족 헤테로사이클기, (26) C2-6 알케닐옥시기, (27) C2-6 알키닐옥시기, (28) C3-8 사이클로알킬설피닐기, (29) C3-8 사이클로알킬설포닐기, (30) -X-A(X는 이미노기, -O- 또는 -S-이고, A는 치환기군 A4로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 6 내지 14원 방향족 탄화수소환기 또는 5 내지 14원 방향족 헤테로사이클기임), (31) -CO-A(A는 상기와 동일한 의미임), 및 (32) =CH-A(A는 상기와 동일한 의미임);
25) 식(VI)은 치환기군 A7로부터 선택되는 1 내지 4개의 치환기로 치환될 수 있는 사이클기인, 상기 24)에 기재된 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용가능한 염:
(화학식 18)
Figure 112009049805122-pat00032
Figure 112009049805122-pat00033
또는
Figure 112009049805122-pat00034
상기 화학식 18에서,
R1 및 R51은 치환기군 A4로부터 선택되는 치환기이고;
R7은 치환기군 A3으로부터 선택되는 치환기이다;
치환기군 A3: (1) 수소 원자, (2) 할로겐 원자, (3) 치환기군 A4로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 6 내지 14원 방향족 탄화수소환기, (4) 치환기군 A4로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 5 내지 14원 방향족 헤테로사이클기, (5) C1-6 알킬기(상기 C1-6 알킬기는 포르밀기, 할로겐 원자, 수산기, 보호기를 가지는 수산기, 시아노기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기, C3-8 사이클로알킬기, C1-6 알콕시기, C1-6 알킬티오기, C1-6 알킬설피닐기, C1-6 알킬설포닐기, C1-6 알킬카르보닐기, 아미노기(상기 아미노기는 1 내지 5개의 할로겐 원자를 선택적으로 가지는 C1-6 알킬기로 치환될 수도 있음), 치환기군 A4로부 터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 6 내지 14원 방향족 탄화수소환기, 치환기군 A4로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 5 내지 14원 방향족 헤테로사이클기, 치환기군 A4로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 6 내지 14원 비방향족 탄화수소환기, 치환기군 A4로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 5 내지 14원 비방향족 헤테로사이클기, 및 -X-A(X는 이미노기, -O- 또는 -S-이고, A는 치환기군 A4로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 6 내지 14원 방향족 탄화수소환기 또는 5 내지 14원 방향족 헤테로사이클기임)로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수도 있음) 및 (6) C1-6 알콕시기;
치환기군 A4: (1) 수소 원자, (2) 할로겐 원자, (3) 수산기, (4) 시아노기, (5) 니트로기, (6) C3-8 사이클로알킬기, (7) C2-6 알케닐기, (8) C2-6 알키닐기, (9) C3-8 사이클로알콕시기, (10) C3-8 사이클로알킬티오기, (11) 포르밀기, (12) C1-6 알킬카르보닐기, (13) C1-6 알킬티오기, (14) C1-6 알킬설피닐기, (15) C1-6 알킬설포닐기, (16) 하이드록시이미노기, (17) C1-6 알콕시이미노기, (18) 치환기군 A4로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 C1-6 알킬기, (19) 치환기군 A4로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 C1-6 알콕시기, (20) 치환기군 A4로부터 선택되는 1 내지 2개의 치환기로 치환될 수 있는 아미노기, (21) 치환기군 A4로부터 선택되는 1 내지 2개의 치환기로 치환될 수 있는 카르바모일기, (22) 치환기군 A4로부터 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 치환될 수 있는 6 내지 14원 방향족 탄화수소환기, (23) 치환기군 A4로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 5 내지 14원 방향족 헤테로사이클기, (24) 치환기군 A4로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 6 내지 14원 비방향족 탄화수소환기, (25) 치환기군 A4로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 5 내지 14원 비방향족 헤테로사이클기, (26) C2-6 알케닐옥시기, (27) C2-6 알키닐옥시기, (28) C3-8 사이클로알킬설피닐기, (29) C3-8 사이클로알킬설포닐기, (30) -X-A(X는 이미노기, -O- 또는 -S-이고, A는 치환기군 A4로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 6 내지 14원 방향족 탄화수소환기 또는 5 내지 14원 방향족 헤테로사이클기임), (31) -CO-A(A는 상기와 동일한 의미임) 및 (32) =CH-A(A는 상기와 동일한 의미임);
치환기군 A7: (1) 수소 원자, (2) 할로겐 원자, (3) 수산기, (4) 시아노기, (5) C3-8 사이클로알킬기, (6) C3-8 사이클로알콕시기, (7) C1-6 알킬카르보닐기, (8) C1-6 알킬티오기, (9) C1-6 알킬설피닐기, (10) C1-6 알킬설포닐기, (11) C1-6 알킬기(상기 C1-6 알킬기는 할로겐 원자, C1-6 알킬기, 6 내지 14원 방향족 탄화수소환기, 5 내지 14원 방향족 헤테로사이클기 및 -O-A3(A3는 6 내지 14원 방향족 탄화수소환기 또는 5 내지 14원 방향족 헤테로사이클기임)로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 치환될 수도 있음), (12) C1-6 알콕시기(상기 C1-6 알콕시기는 1 내지 5개의 할로겐 원자로 치환될 수 있으며, 또는 상기 인접한 C1-6 알콕시기에 결합된 탄소 원자와 함께 사이클기를 형성할 수 있음), (13) 아미노기(상기 아미노기는 1 내지 5개의 할로겐 원자를 선택적으로 가지는 C1-6 알킬기로 치환될 수도 있음), (14) 치환기군 A7로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 6 내지 14원 방향족 탄화수소환기, (15) 치환기군 A7로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 5 내지 14원 방향족 헤테로사이클기, (16) 치환기군 A7로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 5 내지 14원 비방향족 헤테로사이클기 및 (17) -CO-A3(A3는 상기와 동일한 의미임);
26) R1 및 R2가 -X1-CO-N와 함께 치환기군 A4로부터 선택되는 1 내지 4개의 치환기로 치환될 수 있는, 화학식 19로 표시되는 사이클기를 형성하는, 상기 1)에 기재된 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용가능한 염:
(화학식 19)
Figure 112009049805122-pat00035
,
Figure 112009049805122-pat00036
또는
Figure 112009049805122-pat00037
상기 화학식 19에서, R1 및 R7은 상기와 동일한 의미이다;
치환기군 A4: (1) 수소 원자, (2) 할로겐 원자, (3) 수산기, (4) 시아노기, (5) 니트로기, (6) C3-8 사이클로알킬기, (7) C2-6 알케닐기, (8) C2-6 알키닐기, (9) C3-8 사이클로알콕시기, (10) C3-8 사이클로알킬티오기, (11) 포르밀기, (12) C1-6 알킬카르보닐기, (13) C1-6 알킬티오기, (14) C1-6 알킬설피닐기, (15) C1-6 알킬설포닐기, (16) 하이드록시이미노기, (17) C1-6 알콕시이미노기, (18) 치환기군 A4로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 C1-6 알킬기, (19) 치환기군 A4로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 C1-6 알콕시기, (20) 치환기군 A4로부터 선택되는 1 내지 2개의 치환기로 치환될 수 있는 아미노기, (21) 치환기군 A4로부터 선택되는 1 내지 2개의 치환기로 치환될 수 있는 카르바모일기, (22) 치환기군 A4로부터 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 치환될 수 있는 6 내지 14원 방향족 탄화수소환기, (23) 치환기군 A4로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 5 내지 14원 방향족 헤테로사이클기, (24) 치환기군 A4로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 6 내지 14원 비방향족 탄화수소환기, (25) 치환기군 A4로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 5 내지 14원 비방향족 헤테로사이클기, (26) C2-6 알케닐옥시기, (27) C2-6 알키닐옥시기, (28) C3-8 사이클로알킬설피닐기, (29) C3-8 사이클로알킬설포닐기, (30) -X-A(X는 이미노기, -O- 또는 -S-이고, A는 치환기군 A4로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 6 내지 14원 방향족 탄화수소환기 또는 5 내지 14원 방향족 헤테로사이클기임), (31) -CO-A(A는 상기와 동일한 의미임) 및 (32) =CH-A(A는 상기와 동일한 의미임);
27) R1이 치환기군 A8로부터 선택되는 치환기인, 상기 24) 또는 26) 기재의 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용가능한 염:
치환기군 A8: (1) 수소 원자, (2) C1-6 알킬기(상기 C1-6 알킬기는 수소 원 자, 할로겐 원자, 수산기, 시아노기, C3-8 사이클로알킬기, C3-8 사이클로알콕시기, 포르밀기, C1-6 알킬기(상기 C1-6 알킬기는 C1-6 알킬렌기 상의 동일 탄소 원자에 1 또는 2개의 치환기를 가질 수 있고, 2개의 상기 C1-6 알킬기에 결합하는 탄소 원자와 함께 사이클기(상기 사이클기의 환상 메틸렌기가 하나의 산소 원자로 치환될 수도 있음)을 형성할 수 있음)를 형성할 수 있음), C1-6 알콕시기, 아미노기(상기 아미노기는 1 내지 5개의 할로겐 원자를 선택적으로 가지는 C1-6 알킬기로 치환될 수도 있음), 치환기군 A7로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 6 내지 14원 방향족 탄화수소환기, 치환기군 A7로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 5 내지 14원 방향족 헤테로사이클기, 치환기군 A7로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 5 내지 14원 비방향족 헤테로사이클기 및 -X-A2(X는 이미노기, -O- 또는 -S-이고, A2는 치환기군 A7로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 6 내지 14원 방향족 탄화수소환기 또는 치환기군 A7로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 5 내지 14원 방향족 헤테로사이클기임)로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수도 있음), (3) 치환기군 A7로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 6 내지 14원 방향족 탄화수소환기, (4) 치환기군 A7로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 5 내지 14원 방향족 헤테로사이클기 및 (5) -X-A2(X 및 A2는 상기와 동일한 의미임);
치환기군 A7: (1) 수소 원자, (2) 할로겐 원자, (3) 수산기, (4) 시아노기, (5) C3-8 사이클로알킬기, (6) C3-8 사이클로알콕시기, (7) C1-6 알킬카르보닐기, (8) C1-6 알킬티오기, (9) C1-6 알킬설피닐기, (10) C1-6 알킬설포닐기, (11) C1-6 알킬기(상기 C1-6 알킬기는 할로겐 원자, C1-6 알킬기, 6 내지 14원 방향족 탄화수소환기, 5 내지 14원 방향족 헤테로사이클기 및 -O-A3(A3은 6 내지 14원 방향족 탄화수소환기 또는 5 내지 14원 방향족 헤테로사이클기임)로 이루어지는 군에게서 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 치환될 수도 있음), (12) C1-6 알콕시기(상기 C1-6 알콕시기는 1 내지 5개의 할로겐 원자로 치환될 수 있으며, 또는 인접한 상기 C1-6 알콕시기는 결합된 탄소 원자와 함께 사이클기를 형성할 수 있음), (13) 아미노기(상기 아미노기는 1 내지 5개의 할로겐 원자를 선택적으로 가지는 C1-6 알킬기로 치환될 수도 있음), (14) 치환기군 A7로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 6 내지 14원 방향족 탄화수소환기, (15) 치환기군 A7로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 5 내지 14원 방향족 헤테로사이클기, (16) 치환기군 A7로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 5 내지 14원 비방향족 헤테로사이클기 및 (17) -CO-A3(A3은 상기와 동일한 의미임);
28) R1이 C1-6 알킬기(상기 C1-6 알킬기는 수소 원자, 할로겐 원자, 수산기, 시아노기, C3-8 사이클로알킬기, C3-8 사이클로알콕시기, 포르밀기, C1-6 알킬기(상기 C1-6 알킬기는 C1-6 알킬렌기 상의 동일 탄소 원자에 1 또는 2개의 치환기를 가질 수 있고, 2개의 상기 C1-6 알킬기에 결합하는 탄소 원자와 함께 사이클기(상기 사이클기의 환상 메틸렌기가 하나의 산소 원자로 치환될 수도 있음)를 형성할 수 있음), C1-6 알콕시기, 아미노기(상기 아미노기는 1 내지 5개의 할로겐 원자를 선택적으로 가지는 C1-6 알킬기로 치환될 수도 있음), 치환기군 A9로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 6 내지 14원 방향족 탄화수소환기, 치환기군 A9로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 5 내지 14원 방향족 헤테로사이클기, 치환기군 A9로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 5 내지 14원 비방향족 헤테로사이클기 및 -X-A4(X는 이미노기, -O- 또는 -S-이고, A4는 치환기군 A9로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 6 내지 14원 방향족 탄화수소환기 또는 치환기군 A9로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 5 내지 14원 방향족 헤테로사이클기임)로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수도 있음)인, 상기 27)에 기재된 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용가능한 염:
치환기군 A9: (1) 수소 원자, (2) 할로겐 원자, (3) C3-8 사이클로알킬기, (4) C3-8 사이클로알콕시기, (5) C1-6 알킬기(상기 C1-6 알킬기는 할로겐 원자 및 C1-6 알킬기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 치환될 수도 있음), (6) C1-6 알콕시기(상기 C1-6 알콕시기는 1 내지 5개의 할로겐 원자로 치환될 수 있으며, 또는 인접한 상기 C1-6 알콕시기는 결합된 탄소 원자와 함께 사이클기를 형성할 수 있음), (7) 아미노기(상기 아미노기는 1 내지 5개의 할로겐 원자를 선택적으로 가지는 C1-6 알킬기로 치환될 수도 있음), (8) 치환기군 A9로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 5 내지 14원 비방향족 헤테로사이클 기, (9) -CO-A3(A3은 6 내지 14원 방향족 탄화수소환기임), (10) 치환기군 A9로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 6 내지 14원 방향족 탄화수소환기 및 (11) 치환기군 A9로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 5 내지 14원 방향족 헤테로사이클기;
29) R1이 -X21-X22-Ar3(X21은 1) C1-6 알킬렌기(상기 C1-6 알킬렌기는 수소 원자, 할로겐 원자, 수산기, 시아노기, C3-8 사이클로알킬기, C3-8 사이클로알콕시기, 포르밀기, C1-6 알킬기(상기 C1-6 알킬기는 C1-6 알킬렌기 상의 동일 탄소 원자에 1 또는 2개의 치환기를 가질 수 있고, 2개의 상기 C1-6 알킬기에 결합하는 탄소 원자와 함께 사이클기(상기 사이클기는 환상 메틸렌기가 하나의 산소 원자로 치환될 수도 있음)를 형성할 수 있음), C1-6 알콕시기, 아미노기(상기 아미노기는 C1-6 알킬기로 치환될 수도 있음) 및 치환기군 A7로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 5 내지 14원 비방향족 헤테로사이클기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수도 있음), 또는 2) 단일결합이고; X22는 단일결합, 치환기군 A7로부터 선택되는 치환기로 치환될 수 있는 이미노기, -O- 또는 -S-이고; Ar3은 치환기군 A7로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 6 내지 14원 방향족 탄화수소환기 또는 치환기군 A7로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 5 내지 14원환 방향족 헤테로사이클기임)인, 상기 10), 24) 및 26) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용가능 한 염:
치환기군 A7: (1) 수소 원자, (2) 할로겐 원자, (3) 수산기, (4) 시아노기, (5) C3-8 사이클로알킬기, (6) C3-8 사이클로알콕시기, (7) C1-6 알킬카르보닐기, (8) C1-6 알킬티오기, (9) C1-6 알킬설피닐기, (10) C1-6 알킬설포닐기, (11) C1-6 알킬기(상기 C1-6 알킬기는 할로겐 원자, C1-6 알킬기, 6 내지 14원 방향족 탄화수소환기, 5 내지 14원 방향족 헤테로사이클기 및 -O-A3(A3은 6 내지 14원 방향족 탄화수소환기 또는 5 내지 14원 방향족 헤테로사이클기임)로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 치환될 수도 있음), (12) C1-6 알콕시기(상기 C1-6 알콕시기는 1 내지 5개의 할로겐 원자로 치환될 수 있으며, 또는 인접한 상기 C1-6 알콕시기에 결합된 탄소 원자와 함께 사이클기를 형성할 수 있음), (13) 아미노기(상기 아미노기는 1 내지 5개의 할로겐 원자를 선택적으로 가지는 C1-6 알킬기로 치환될 수도 있음), (14) 치환기군 A7로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 6 내지 14원 방향족 탄화수소환기, (15) 치환기군 A7로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 5 내지 14원 방향족 헤테로사이클기, (16) 치환기군 A7로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 5 내지 14원 비방향족 헤테로사이클기 및 (17) -CO-A3(A3은 상기와 동일한 의미임);
30) R1이 -X21a-X22a-Ar3a (X21a는 C1-6 알킬렌기(상기 C1-6 알킬렌기는 수소 원자, 할로겐 원자, 수산기, 시아노기, C3-8 사이클로알킬기, C3-8 사이클로알콕시 기, 포르밀기, C1-6 알킬기(상기 C1-6 알킬기는 C1-6 알킬렌기 상의 동일 탄소 원자에 1 또는 2개의 치환기를 가질 수 있고, 2개의 상기 C1-6 알킬기에 결합하는 탄소 원자와 함께 사이클기(상기 사이클기의 환상 메틸렌기가 하나의 산소 원자로 치환될 수도 있음)를 형성할 수 있음), C1-6 알콕시기, 아미노기(상기 아미노기는 1 내지 5개의 할로겐 원자를 선택적으로 가지는 C1-6 알킬기로 치환될 수도 있음) 및 치환기군 A9로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 5 내지 14원 비방향족 헤테로사이클기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수도 있음)이고; X22a는 단일결합 또는 산소 원자이고; Ar3a는 치환기군 A9로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 6 내지 14원환 방향족 탄화수소기 또는 치환기군 A9로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 5 내지 14원환 방향족 헤테로사이클기임)인, 상기 29)에 기재된 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용가능한 염:
치환기군 A9: (1) 수소 원자, (2) 할로겐 원자, (3) C3-8 사이클로알킬기, (4) C3-8 사이클로알콕시기, (5) C1-6 알킬기(상기 C1-6 알킬기는 할로겐 원자 및 C1-6 알킬기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 치환될 수도 있음), (6) C1-6 알콕시기(상기 C1-6 알콕시기는 1 내지 5개의 할로겐 원자로 치환될 수 있으며, 또는 인접한 상기 C1-6 알콕시기는 결합된 탄소 원자와 함께 사이클기를 형성할 수 있음), (7) 아미노기(상기 아미노기는 1 내지 5개의 할로겐 원자를 선택적으로 가지는 C1-6 알킬기로 치환될 수도 있음), (8) 치환기군 A9로부터 선택 되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 5 내지 14원 비방향족 헤테로사이클기, (9) -CO-A3(A3는 6 내지 14원 방향족 탄화수소환기임), (10) 치환기군 A9로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 6 내지 14원 방향족 탄화수소환기, 및 (11) 치환기군 A9로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 5 내지 14원 방향족 헤테로사이클기;
31) Ar3가 치환기군 A9로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는, 페닐기, 나프틸기 및 플루오레닐기로 이루어진 군으로부터 선택되는 6 내지 14원 방향족 탄화수소환기이거나, 또는 티에닐기, 피리딜기, 퀴놀릴기, 이소퀴놀릴기, 인돌릴기, 벤조티아졸릴기, 벤조옥사졸릴기 및 푸릴기로 이루어진 군으로부터 선택되는 5 내지 14원 방향족 헤테로사이클기인, 상기 30)에 기재된 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용가능한 염:
치환기군 A9: (1) 수소 원자, (2) 할로겐 원자, (3) C3-8 사이클로알킬기, (4) C3-8 사이클로알콕시기, (5) C1-6 알킬기(상기 C1-6 알킬기는 할로겐 원자 및 C1-6 알킬기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 치환될 수도 있음), (6) C1-6 알콕시기(상기 C1-6 알콕시기는 1 내지 5개의 할로겐 원자로 치환될 수 있으며, 또는 인접한 상기 C1-6 알콕시기는 결합된 탄소 원자와 함께 사이클기를 형성할 수 있음), (7) 아미노기(상기 아미노기는 1 내지 5개의 할로겐 원자를 선택적으로 가지는 C1-6 알킬기로 치환될 수도 있음), (8) 치환기군 A9로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 5 내지 14원 비방향족 헤테로사이클 기, (9) -CO-A3(A3은 6 내지 14원 방향족 탄화수소환기임), (10) 치환기군 A9로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 6 내지 14원 방향족 탄화수소환기 및 (11) 치환기군 A9로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 5 내지 14원 방향족 헤테로사이클기;
32) R1이 식(VII)로 표시되는 6 내지 14원 비방향족 탄화수소환기 또는 5 내지 14원 비방향족 헤테로사이클기인, 상기 1)에 기재된 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용가능한 염:
(화학식 20)
Figure 112009049805122-pat00038
상기 식(VII)에서,
R8 내지 R12는 1) 단일결합, 2) -CO-, 3) 치환기군 A4로부터 선택되는 1 내지 2개의 치환기로 치환될 수 있는 메틸렌기, 4) -O-, 5) 치환기군 A4로부터 선택되는 치환기를 가질 수 있는 이미노기, 또는 6) -S-이고;
Ar4는 하기 치환기군 A4로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 6 내지 14원 방향족 탄화수소환기 또는 하기 치환기군 A4로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 5 내지 14원 방향족 헤테로사이클기이다;
치환기군 A4: (1) 수소 원자, (2) 할로겐 원자, (3) 수산기, (4) 시아노기, (5) 니트로기, (6) C3-8 사이클로알킬기, (7) C2-6 알케닐기, (8) C2-6 알키닐기, (9) C3-8 사이클로알콕시기, (10) C3-8 사이클로알킬티오기, (11) 포르밀기, (12) C1-6 알킬카르보닐기, (13) C1-6 알킬티오기, (14) C1-6 알킬설피닐기, (15) C1-6 알킬설포닐기, (16) 하이드록시이미노기, (17) C1-6 알콕시이미노기, (18) 치환기군 A4로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 C1-6 알킬기, (19) 치환기군 A4로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 C1-6 알콕시기, (20) 치환기군 A4로부터 선택되는 1 내지 2개의 치환기로 치환될 수 있는 아미노기, (21) 치환기군 A4로부터 선택되는 1 내지 2개의 치환기로 치환될 수 있는 카르바모일기, (22) 치환기군 A4로부터 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 치환될 수 있는 6 내지 14원 방향족 탄화수소환기, (23) 치환기군 A4로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 5 내지 14원 방향족 헤테로사이클기, (24) 치환기군 A4로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 6 내지 14원 비방향족 탄화수소환기, (25) 치환기군 A4로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 5 내지 14원 비방향족 헤테로사이클기, (26) C2-6 알케닐옥시기, (27) C2-6 알키닐옥시기, (28) C3-8 사이클로알킬설피닐기, (29) C3-8 사이클로알킬설포닐기, (30) -X-A(X는 이미노기, -O- 또는 -S-이고, A는 치환기군 A4로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 6 내지 14원 방향족 탄화수소환기 또는 5 내지 14원 방향족 헤테로사이클기임), (31) -CO-A(A는 상기와 동일한 의미임) 및 (32) =CH-A(A는 상기와 동일한 의미임);
33) Ar4가 할로겐 원자, C1-6 알킬기(상기 C1-6 알킬기는 할로겐 원자 및 C1-6 알킬기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수도 있음), C1-6 알콕시기(상기 C1-6 알콕시기는 1 내지 3개의 할로겐 원자로 치환될 수도 있음), 아미노기(상기 아미노기는 1 내지 5개의 할로겐 원자를 선택적으로 가지는 C1-6 알킬기로 치환될 수도 있음), 치환기군 A7로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 6 내지 14원환 방향족 탄화수소기, 치환기군 A7로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 5 내지 14원환 방향족 헤테로사이클기, 치환기군 A7로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 5 내지 14원 비방향족 헤테로사이클기 및 -CO-A2(A2는 하기 치환기군 A7로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 6 내지 14원 방향족 탄화수소환기 또는 하기 치환기군 A7로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 5 내지 14원 방향족 헤테로사이클기임)로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는, 페닐기 또는 피리디닐기, 피리미디닐기, 피라지닐기, 티에닐기, 옥사졸릴기, 피롤릴기, 티아졸릴기 및 푸릴기로 이루어진 군으로부터 선택되는 5 내지 14원 방향족 헤테로사이클기인, 상기 32)에 기재된 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용가능한 염:
치환기군 A7: (1) 수소 원자, (2) 할로겐 원자, (3) 수산기, (4) 시아노기, (5) C3-8 사이클로알킬기, (6) C3-8 사이클로알콕시기, (7) C1-6 알킬카르보닐기, (8) C1-6 알킬티오기, (9) C1-6 알킬설피닐기, (10) C1-6 알킬설포닐기, (11) C1-6 알킬기(상기 C1-6 알킬기는 할로겐 원자, C1-6 알킬기, 6 내지 14원 방향족 탄화수소환기, 5 내지 14원 방향족 헤테로사이클기 및 -O-A3(A3은 6 내지 14원 방향족 탄화수소환기 또는 5 내지 14원 방향족 헤테로사이클기임)로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 치환될 수도 있음), (12) C1-6 알콕시기(상기 C1-6 알콕시기는 1 내지 5개의 할로겐 원자로 치환될 수 있으며, 또는 인접한 상기 C1-6 알콕시기는 결합된 탄소 원자와 함께 사이클기를 형성할 수 있음), (13) 아미노기(상기 아미노기는 1 내지 5개의 할로겐 원자를 선택적으로 가지는 C1-6 알킬기로 치환될 수도 있음), (14) 치환기군 A7로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 6 내지 14원 방향족 탄화수소환기, (15) 치환기군 A7로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 5 내지 14원 방향족 헤테로사이클기, (16) 치환기군 A7로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 5 내지 14원 비방향족 헤테로사이클기 및 (17) -CO-A3(A3은 상기와 동일한 의미임);
34) R1이 (1) 할로겐 원자, (2) 수산기, (3) 시아노기, (4) C3-8 사이클로알킬기, (5) C3-8 사이클로알콕시기, (6) C1-6 알킬기(상기 C1-6 알킬기는 1 내지 3개의 할로겐 원자 또는 C1-6의 알킬기로 치환될 수도 있음), (7) C1-6 알콕시기(상기 C1-6 알콕시기는 1 내지 3개의 할로겐 원자로 치환될 수도 있음), (8) 아미노기(상기 아미노기는 1 내지 5개의 할로겐 원자를 선택적으로 가지는 C1-6 알킬기로 치환될 수도 있음) 및 (9) 5 내지 14원 비방향족 헤테로사이클기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는, 인다닐기, 아자인다닐기, 테트라하이드로나프틸기, 아자테트라하이드로나프틸기, 크로마닐기, 아자크로마닐기, 테트라하이드로벤조푸라닐기 또는 테트라하이드로벤조티에닐기인, 상기 33)에 기재된 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용가능한 염;
35) 하기의 군으로부터 선택되는, 상기 1)에 기재된 화합물 또는 그 약리학적으로 허용가능한 염:
1) (E)-N-비페닐-3-일메틸-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]아크릴아미드,
2) (E)-N-[(1S)-인단-1-일]-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]아크릴아미드,
3) (E)-N-[크로만-4-일]-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]아크릴아미드,
4) (E)-1-(3,4-디플루오로벤질)-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]피페리딘-2-온,
5) (E)-1-인단-2-일-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]피페리딘-2-온,
6) (E)-1-[크로만-4-일]-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]피페리딘-2-온,
7) (E)-1-[(1S)-1-(4-플루오로페닐)에틸]-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]피페리딘-2-온,
8) (E)-1-[(6-클로로 피리딘-2-일)메틸]-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸 -1-일)벤질리덴]피페리딘-2-온,
9) (E)-1-(4-tert-부틸 벤질)-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]피페리딘-2-온,
10) (E)-1-(3,4-디플루오로벤질)-3-{[5-메톡시-6-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)피리딘-3-일]메틸렌}피페리딘-2-온,
11) (E)-1-[(1H-인돌-3-일)에틸]-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]피페리딘-2-온,
12) (E)-1-(5-플루오로인단-2-일)-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]피페리딘-2-온,
13) (E)-1-(7-플루오로 크로만-4-일)-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]피페리딘-2-온,
14) (E)-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]-1-(1,2,3,4-테트라하이드로 나프탈렌-2-일)피페리딘-2-온 및
15) (E)-1-[(2,4-디플루오로페닐)에틸]-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]피페리딘-2-온;
36) 식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는, 아밀로이드 베타가 원인인 질환의 예방제 또는 치료제;
37) 아밀로이드 베타가 원인인 질환이 알츠하이머병, 노인성 치매, 다운 증후군 또는 아밀로이드시스(amyloidosis)인, 상기 36)에 기재된 예방제 또는 치료제에 관한 것이다.
본 발명의 일반식 (I)의 화합물은 Aβ40 및 Aβ42 생산 저하 작용을 나타내기 때문에, 특히, 알츠하이머병, 다운 증후군 등의 Aβ가 원인이 되는 신경 퇴행성 질환의 예방제 또는 치료제로서 유용하다.
본 발명의 화학식 1의 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용가능한 염, 및 그 Aβ가 원인인 질환의 예방제 또는 치료제는 문헌에 미기재된 신규 발명이다.
이하, 본 명세서에 기재된 기호, 용어 등의 정의를 설명하고, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 명세서에서는 화합물의 구조식이 편의상 일정한 이성체를 나타내고 있지만, 본 발명은 화합물의 구조상 생기는 모든 기하이성체, 키랄 탄소에 근거하는 광학 이성체, 입체이성체, 호변이성체 등의 이성체 및 이성체 혼합물을 포함하며, 편의상 식에 기재된 것에 한정되지 않으며, 어느 하나의 이성체 또는 혼합물일 수 있다. 따라서, 분자내에 키랄 탄소 원자를 가져 광학 활성체 및 라세미체가 존재할 수 있지만, 본 발명에서는 이들 중 특정 하나로 한정되지 않으며, 모두를 포함한다. 또한, 다결정형이 존재하는 것도 있지만 마찬가지로 한정되지 않으며, 어느 하나의 단일 결정형 또는 그것들의 혼합물일 수 있으며, 무수물 이외에 수화물일 수도 있다.
"Aβ가 원인인 질환"은 알츠하이머병(예, Klein WL, and seven others, Alzheimer's disease-affected brain: presence of oligomeric Aβ ligands (ADDLs) suggests a molecular basis for reversible memory loss, Proceeding National Academy of Science USA, 2003, Sep 2, 100(18), p. 10417-10422; Nitsch RM, and 16 others, Antibodies against β-amyloid slow cognitive decline in Alzheimer's disease, Neuron, 2003, May 22, 38(4), p. 547-554; Jarrett JT, and 2 others, The carboxy terminus of the β-amyloid protein is critical for the seeding of amyloid formation: implications for the pathogenesis of Alzheimer's disease, Biochemistry, 1993, May 11, 32(18), p. 4693-4697; Glenner GG, and another, Alzheimer's disease: initial report of the purification and characterization of a novel cerebrovascular amyloid protein, Biochem Biophys Res Commun, 1984, May 16, 120(3), p. 885-890; Masters CL, and six others, Amyloid plaque core protein in Alzheimer disease and Down syndrome, Proceeding National Academy of Science USA, 1985, Jun, 82(12), p. 4245-4249; 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본 발명에 따른 Aβ가 원인인 질환의 치료제 또는 예방제에 함유되는 상기화학식 1에서, "6 내지 14원 방향족 탄화수소환기", "5 내지 14원 방향족 헤테로사이클기", "6 내지 14원 비방향족 탄화수소환기" 및 "5 내지 14원 비방향족 헤테로사이클기"는 이하의 의미를 갖는다.
"6 내지 14원 방향족 탄화수소환기"는 탄소수 6 내지 14의 모노사이클, 바이사이클 또는 트리사이클 방향족 탄화수소환기이며, 해당 기의 바람직한 기의 예로는 페닐기, 인데닐기, 나프틸기, 아줄레닐기, 헵타레닐기, 비페닐기, 플루오레닐기, 페날레닐기, 페난트레닐기, 안트라세닐기 등의 모노사이클, 바이사이클 또는 트리사클의 6 내지 14원 방향족 탄화수소환기를 들 수 있다
"5 내지 14원 방향족 헤테로사이클기"는 탄소수 5 내지 14의 모노사이클, 바이사이클 또는 트리사이클 방향족 헤테로사이클기이고, 해당 기에 있어서의 바람직한 기로는, 예를 들면, (1) 피롤릴기, 피리딜기, 피리다지닐기, 피리미디닐기, 피라지닐기, 피라졸리닐기, 이미다졸릴기, 인돌릴기, 이소인돌릴기, 인돌리지닐기, 푸리닐기, 인다졸릴기, 퀴놀릴기, 이소퀴놀릴기, 퀴놀리지닐기, 프탈라지닐기, 나프틸리지닐기, 퀴녹살리닐기, 퀴나졸리닐기, 신놀리닐기, 프테리디닐기, 이미다조트리아지닐기, 피라지노피리다지닐기, 아크리디닐기, 페난톨리지닐기, 카르바졸릴기, 페리미딘닐기, 페난트롤리닐기, 페나실기 등의 질소 함유 방향족 헤테로사이클기; (2) 티에닐기, 벤조티에닐기 등의 황 함유 방향족 헤테로사이클기, (3) 푸릴기, 피라닐기, 사이클로펜타피라닐기, 벤조푸라닐기, 이소벤조푸라닐기 등의 산소 함유 방향족 헤테로사이클기, (4) 티아졸릴기, 이소티아졸릴기, 벤조티아졸릴기, 벤조티아디아졸릴기, 페노티아지닐기, 이속사졸릴기, 푸라자닐기, 페녹사지닐기, 피라졸로옥사졸릴기, 이미다조티아졸릴기, 티에노푸릴기, 푸로피롤릴기, 피리독사지닐기 등과 같은 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로 이루어지는 군에서 선택되는 2개 이상의 헤테로 원자를 포함하는 방향족 헤테로사이클기가 있다.
"6 내지 14원 비방향족 탄화수소환기"는 6 또는 14개의 사이클 지방족 탄화수소기로, 예를 들면, 사이클로프로필기, 사이클로부틸기, 사이클로펜틸기, 사이클로헥실기, 사이클로헵틸기, 사이클로옥틸기, 스피로(3.4)옥타닐기, 데카닐기, 인다닐기, 1-아세나프테닐기, 사이클로펜타사이클로옥테닐기, 벤조사이클로옥테닐기, 인데닐기, 테트라하이드로나프틸기, 6,7, 8,9-테트라하이드로?5H-벤조사이클로헵테닐기, 1,4-디하이드로나프탈레닐기 등의, 6 내지 14개의 탄소 원자로 이루어지는 사이클 지방족 탄화수소기를 의미한다.
"5 내지 14원 비방향족 헤테로사이클기"는 1) 고리를 구성하는 원자의 수가 5 내지 14이며, 2) 고리를 구성하는 원자에 1 내지 5개의 예를 들면 질소 원자, -O- 또는 -S- 등의 헤테로 원자를 함유하며, 3) 고리에 하나 또는 복수 개의 카르보닐기, 이중 결합 또는 삼중 결합을 포함할 수 있는, 5 내지 14원 비방향족 모노사이클기 뿐만 아니라, 방향족 탄화수소환기와 축합된 포화 헤테로사이클기, 또는 방향족 헤테로사이클기와 축합된 포화 탄화수소환기 또는 포화 헤테로사이클기이다. 5 내지 14원 비방향족 헤테로사이클기의 구체적인 예로는, 아제티디닐환, 피롤리디닐환, 피페리디닐환, 아제파닐환, 아조카닐환, 테트라하이드로푸라닐환, 테트라하이드로피라닐환, 모르폴리닐환, 티오모르폴리닐환, 피페라지닐환, 티아졸리디닐환, 디옥사닐환, 이미다졸리닐환, 티아졸리닐환, 1,2-벤조피라닐환, 이소크로마닐환, 크로마닐환, 인돌리닐환, 이소인돌리닐환, 아자인다닐기, 아자테트라하이드로나프틸기, 아자크로마닐기, 테트라하이드로벤조푸라닐기, 테트라하이드로벤조티에닐기, 2,3,4,5-테트라하이드로벤조(b)티에닐기, 3,4-디하이드로-2H-벤조(b)(1,4)디옥세피닐기, 인단?1-온일기, 6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타피라지닐기, 6,7-디하이드로-5H-(1)피리디닐기, 6,7-디하이드로-5H-(1)피리디닐기, 5,6-디하이드로-4H-사이클로펜타(b)티에닐기, 4,5,6,7-테트라하이드로벤조(b)티에닐기, 3,4-디하이드로-2H-나프탈레-1-온일기, 2,3-디하이드로-이소인돌-1-온일기, 3,4-디 하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온일기, 3,4-디하이드로-2H-벤조(1,4)옥사피닐기 등가 있다.
치환기군 A1, 치환기군 A2, 치환기군 A3, 치환기군 A4, 치환기군 A5, 치환기군 A6, 치환기군 A7, 치환기군 A8, 치환기군 A9 및 치환기군 A10은 이하의 기이다.
치환기군 A1은 (1) 수소 원자, (2) 할로겐 원자, (3) 시아노기, (4) 니트로기, (5) C3-8 사이클로알킬기, (6) C2-6 알케닐기, (7) C2-6 알키닐기, (8) C1-6 알콕시기, (9) C3-8 사이클로알콕시기, (10) 포르밀기, (11) C1-6 알킬카르보닐기 또는 (12) C1-6 알킬기(상기 C1-6 알킬기는 할로겐 원자, 수산기, 시아노기, C1-6 알콕시기, C3-8 사이클로알킬기 및 C1-6 알킬카르보닐기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수도 있음)이다.
치환기군 A2는 (1) 수소 원자, (2) 할로겐 원자, (3) 수산기, (4) 시아노기, (5) C1-6 알콕시기(상기 C1-6 알콕시기는 할로겐 원자, 시아노기, C1-6 알콕시기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기 및 C3-8 사이클로알킬기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수도 있음), (6) C3-8 사이클로알콕시기, (7) C2-6 알케닐옥시기 또는 (8) C2-6 알키닐옥시기이다.
치환기군 A3은 (1) 수소 원자, (2) 할로겐 원자, (3) 치환기군 A4로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 6 내지 14원 방향족 탄화수소환기, (4) 치환기군 A4로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 5 내지 14원 방향족 헤테로사이클기, (5) C1-6 알킬기(상기 C1-6 알킬기는 포르밀기, 할로겐 원자, 수산기, 보호기를 가지는 수산기, 시아노기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기, C3-8 사이클로알킬기, C1-6 알콕시기, C1-6 알킬티오기, C1-6 알킬설피닐기, C1-6 알킬설포닐기, C1-6 알킬카르보닐기, 아미노기(상기 아미노기는 1 내지 5개의 할로겐 원자를 선택적으로 가지는 C1-6 알킬기로 치환될 수도 있음), 치환기군 A4로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 6 내지 14원 방향족 탄화수소환기, 치환기군 A4로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 5 내지 14원 방향족 헤테로사이클기, 치환기군 A4로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 6 내지 14원 비방향족 탄화수소환기, 치환기군 A4로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 5 내지 14원 비방향족 헤테로사이클기 및 -X-A(X는 이미노기, -O- 또는 -S-이고, A는 치환기군 A4로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 6 내지 14원 방향족 탄화수소환기 또는 5 내지 14원 방향족 헤테로사이클기임)로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수도 있음) 또는 (6) C1-6 알콕시기이다.
치환기군 A4는 (1) 수소 원자, (2) 할로겐 원자, (3) 수산기, (4) 시아노기, (5) 니트로기, (6) C3-8 사이클로알킬기, (7) C2-6 알케닐기, (8) C2-6 알키닐기, (9) C3-8 사이클로알콕시기, (10) C3-8 사이클로알킬티오기, (11) 포르밀기, (12) C1-6 알킬카르보닐기, (13) C1-6 알킬티오기, (14) C1-6 알킬설피닐기, (15) C1-6 알킬설포닐기, (16) 하이드록시이미노기, (17) C1-6 알콕시이미노기, (18) 치환기군 A4로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 C1-6 알킬기, (19) 치환기군 A4로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 C1-6 알콕시기, (20) 치환기군 A4로부터 선택되는 1 내지 2개의 치환기로 치환될 수 있는 아미 노기, (21) 치환기군 A4로부터 선택되는 1 내지 2개의 치환기로 치환될 수 있는 카르바모일기, (22) 치환기군 A4로부터 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 치환될 수 있는 6 내지 14원 방향족 탄화수소환기, (23) 치환기군 A4로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 5 내지 14원 방향족 헤테로사이클기, (24) 치환기군 A4로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 6 내지 14원 비방향족 탄화수소환기, (25) 치환기군 A4로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 5 내지 14원 비방향족 헤테로사이클기, (26) C2-6 알케닐옥시기, (27) C2-6 알키닐옥시기, (28) C3-8 사이클로알킬설피닐기, (29) C3-8 사이클로알킬설포닐기, (30) -X-A(X는 이미노기, -O- 또는 -S-이고, A는 치환기군 A4로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 6 내지 14원 방향족 탄화수소환기 또는 5 내지 14원 방향족 헤테로사이클기임), (31) -CO-A(A는 상기와 동일한 의미임). 또는 (32) =CH-A(A는 상기와 동일한 의미임)이다.
치환기군 A5는 (1) 수소 원자, (2) 할로겐 원자, (3) 수산기, (4) 시아노기, (5) C3-8 사이클로알킬기, (6) C3-8 사이클로알콕시기, (7) C1-6 알킬기(상기 C1-6 알킬기는 1 내지 5개의 할로겐 원자로 치환될 수도 있음), (8) C1-6 알콕시기(상기 C1-6 알콕시기는 1 내지 5개의 할로겐 원자로 치환될 수도 있음) 또는 (9) 아미노기(상기 아미노기는 1 내지 5개의 할로겐 원자를 선택적으로 가지는 C1-6 알킬기로 치환될 수도 있음)이다.
치환기군 A6은 (1) 수소 원자, (2) C3-8 사이클로알킬기, (3) C3-8 사이클로알콕시기, (4) C1-6 알킬기(상기 C1-6 알킬기는 할로겐 원자, 수산기, 시아노기, C3-8 사이클로알킬기, C3-8 사이클로알콕시기, 포르밀기, C1-6 알킬티오기, 하이드록시이미노기, C1-6 알콕시이미노기, C1-6 알콕시기, 아미노기(상기 아미노기는 1 내지 5개의 할로겐 원자를 선택적으로 가지는 C1-6 알킬기로 치환될 수도 있음), 하기 치환기군 A7로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 6 내지 14원 방향족 탄화수소환기, 하기 치환기군 A7로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 5 내지 14원 방향족 헤테로사이클기, 치환기군 A7로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 5 내지 14원 비방향족 헤테로사이클기 및 -O-A2(A2는 하기 치환기군 A7로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 6 내지 14원 방향족 탄화수소환기, 또는 하기 치환기군 A7로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 5 내지 14원 방향족 헤테로사이클기임), 또는 (5) C1-6 알콕시기(상기 C1-6 알콕시기는 할로겐 원자, 수산기, 시아노기, C3-8 사이클로알킬기, C3-8 사이클로알콕시기, 포르밀기, C1-6 알킬티오기, 하이드록시이미노기, C1-6 알콕시이미노기, C1-6 알콕시기, 아미노기(상기 아미노기는 1 내지 5개의 할로겐 원자를 선택적으로 가지는 C1-6 알킬기로 치환될 수도 있음), 하기 치환기군 A7로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 6 내지 14원 방향족 탄화수소환기, 하기 치환기군 A7로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 5 내지 14원 방향족 헤테로사이클기, 치환기군 A7로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 5 내지 14원 비방향족 헤테로사이클기 및 -O-A2(A2는 상기와 동일함)로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환 될 수 있음)이다.
치환기군 A7은 (1) 수소 원자, (2) 할로겐 원자, (3) 수산기, (4) 시아노기, (5) C3-8 사이클로알킬기, (6) C3-8 사이클로알콕시기, (7) C1-6 알킬카르보닐기, (8) C1-6 알킬티오기, (9) C1-6 알킬설피닐기, (10) C1-6 알킬설포닐기, (11) C1-6 알킬기(상기 C1-6 알킬기는 할로겐 원자, C1-6 알킬기, 6 내지 14원 방향족 탄화수소환기, 5 내지 14원 방향족 헤테로사이클기 및 -O-A3(A3은 6 내지 14원 방향족 탄화수소환기 또는 5 내지 14원 방향족 헤테로사이클기임)로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 치환될 수도 있음), (12) C1-6 알콕시기(상기 C1-6 알콕시기는 1 내지 5개의 할로겐 원자로 치환될 수 있으며, 또는 인접한 상기 C1-6 알콕시기는 결합된 탄소 원자와 함께 사이클기를 형성할 수 있음), (13) 아미노기(상기 아미노기는 1 내지 5개의 할로겐 원자를 선택적으로 가지는 C1-6 알킬기로 치환될 수도 있음), (14) 치환기군 A7로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 6 내지 14원 방향족 탄화수소환기, (15) 치환기군 A7로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 5 내지 14원 방향족 헤테로사이클기, (16) 치환기군 A7로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 5 내지 14원 비방향족 헤테로사이클기 또는 (17) -CO-A3(A3은 상기와 동일한 의미임)이다.
치환기군 A8은 (1) 수소 원자, (2) C1-6 알킬기(상기 C1-6 알킬기는 수소 원자, 할로겐 원자, 수산기, 시아노기, C3-8 사이클로알킬기, C3-8 사이클로알콕시기, 포르밀기, C1-6 알킬기(상기 C1-6 알킬기는 C1-6 알킬렌기 상의 동일 탄소 원 자에 1 또는 2개의 치환기를 가질 수 있고, 2개의 상기 C1-6 알킬기에 결합하는 탄소 원자와 함께 사이클기를 형성할 수 있음(상기 사이클기의 환상 메틸렌기가 하나의 산소 원자로 치환될 수도 있음))을 형성할 수 있음), C1-6 알콕시기, 아미노기(상기 아미노기는 1 내지 5개의 할로겐 원자를 선택적으로 가지는 C1-6 알킬기로 치환될 수도 있음), 치환기군 A7로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 6 내지 14원 방향족 탄화수소환기, 치환기군 A7로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 5 내지 14원 방향족 헤테로사이클기, 치환기군 A7로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 5 내지 14원 비방향족 헤테로사이클기 및 -X-A2(X는 이미노기, -O- 또는 -S-이고, A2는 치환기군 A7로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 6 내지 14원 방향족 탄화수소환기 또는 치환기군 A7로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 5 내지 14원 방향족 헤테로사이클기임)로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수도 있음), (3) 치환기군 A7로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 6 내지 14원 방향족 탄화수소환기, (4) 치환기군 A7로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 5 내지 14원 방향족 헤테로사이클기 또는 (5) -X-A2(X 및 A2는 상기와 동일한 의미임)이다.
치환기군 A9은 (1) 수소 원자, (2) 할로겐 원자, (3) C3-8 사이클로알킬기, (4) C3-8 사이클로알콕시기, (5) C1-6 알킬기(상기 C1-6 알킬기는 할로겐 원자 및 C1-6 알킬기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 치환될 수도 있음), (6) C1-6 알콕시기(상기 C1-6 알콕시기는 1 내지 5개의 할로겐 원자로 치환될 수 있으며, 또는 인접한 상기 C1-6 알콕시기는 결합된 탄소 원자와 함께 사이클기를 형성할 수 있음), (7) 아미노기(상기 아미노기는 1 내지 5개의 할로겐 원자를 선택적으로 가지는 C1-6 알킬기로 치환될 수도 있음), (8) 치환기군 A9로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 5 내지 14원 비방향족 헤테로사이클기, (9) -CO-A3(A3은 6 내지 14원 방향족 탄화수소환기임), (10) 치환기군 A9로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 6 내지 14원 방향족 탄화수소환기 또는 (11) 치환기군 A9로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 5 내지 14원 방향족 헤테로사이클기이다.
치환기군 A10은 (1) 수소 원자, (2) 할로겐 원자, (3) C1-6 알킬기(상기 C1-6 알킬기는 1 내지 5개의 할로겐 원자로 치환될 수도 있음), (4) C1-6 알콕시기 또는 (5) 6 내지 14원 방향족 탄화수소환기이다.
"할로겐 원자"는 플루오르 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자 등을 나타내고, 바람직하게는 플루오르 원자, 염소 원자, 브롬 원자이다.
"C1-6 알킬기"는 탄소수가 1 내지 6개의 알킬기이고, 바람직한 기의 예로는, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, i-프로필기, n-부틸기, i-부틸기, tert-부틸기, n-펜틸기, i-펜틸기, 네오펜틸기, n-헥실기, 1-메틸프로필기, 1,2-디메틸프로필기, 1-에틸프로필기, 1-메틸-2-에틸프로필기, 1-에틸-2-메틸프로필기, 1, 1,2-트리메틸프로필기, 1-메틸부틸기, 2-메틸부틸기, 1, 1-디메틸부틸기, 2,2-디메틸부틸기, 2-에 틸부틸기, 1,3-디메틸부틸기, 2-메틸펜틸기, 3-메틸펜틸기 등의 직쇄상 또는 분지상 알킬기이다.
"C1-6 알콕시기"는 탄소수가 1 또는 6개의 알킬기의 수소 원자가 산소 원자로 치환된 기이며, 바람직한 예로는 메톡시기, 에톡시기, n-프로폭시기, i-프로폭시기, n-부톡시기, i-부톡시기, sec-부톡시기, t-부톡시기, n-펜톡시기, i-펜톡시기, sec-펜톡시기, t-펜톡시기, n-헥소옥시기, i-헥소옥시기, 1,2-디메틸프로폭시기, 2-에틸프로폭시기, 1-메틸-2-에틸프로폭시기, 1-에틸-2-메틸프로폭시기, 1, 1,2-트리메틸프로폭시기, 1, 1,2-트리메틸프로폭시기, 1, 1-디메틸부톡시기, 2,2-디메틸부톡시기, 2-에틸부톡시기, 1,3-디메틸부톡시기, 2-메틸펜톡시기, 3-메틸펜톡시기, 헥실옥시기 등이 있다.
"C1-6 알킬설포닐기"는 탄소수 1 내지 6의 알킬기에서 하나의 수소 원자가 설포닐기로 치환된 기이고, 바람직한 기의 예로는 메탄설포닐기, 에탄설포닐기 등이 있다.
"C1-6 알킬기로 치환될 수 있는 아미노기"는 탄소수 1 내지 6의 알킬기로 치환될 수 있는 아미노기이고, 바람직한 기의 예로는 아미노기, 메틸아미노기, 에틸아미노기, 프로필아미노기, 디메틸아미노기 등이 있다.
"C2-6 알케닐기"는 탄소수 2 내지 6의 알케닐기이고, 바람직한 기의 예로는 비닐기, 알릴기, 1-프로페닐기, 이소프로페닐기, 1-부텐-1-일기, 1-부텐-2-일기, 1-부텐-3-일기, 2-부텐-1-일기, 2-부텐-2-일기 등의 직쇄상 또는 분지상 알케닐기를 들 수 있다.
"C2-6 알키닐기"는 탄소수 2 내지 6의 알키닐기이고, 바람직한 기의 예로는 에티닐기, 1-프로피닐기, 2-프로피닐기, 부티닐기, 펜티닐기, 헥시닐기 등의 직쇄상 또는 분지상 알키닐기를 들 수 있다.
"C3-8 사이클로알킬기"는 탄소수 3 내지 8의 사이클 알킬기이고, 바람직한 기의 예로는 사이클로프로필기, 사이클로부틸기, 사이클로펜틸기, 사이클로헥실기, 사이클로헵틸기, 사이클로옥틸기 등이 있다.
"C1-6 알킬티오기"는 탄소수가 1 내지 6의 알킬기에서 하나의 수소 원자가 황원자로 치환된 기로, 바람직한 기의 예로는 메틸티오기, 에틸티오기, n-프로필티오기, i-프로필티오기, n-부틸티오기, i-부틸티오기, tert-부틸티오기, n-펜틸티오기, i-펜틸티오기, 네오펜틸티오기, n-헥실티오기, 1-메틸프로필티오기 등이 있다.
"C1-6 알킬설피닐기"는 탄소수가 1 또는 6의 알킬기에서 1개의 수소 원자가 설피닐기로 치환된 기로, 바람직한 기의 예로는 메틸 설피닐기, 에틸메틸설피닐기, n-프로필설피닐기, i-프로필설피닐기, n-부틸설피닐기, i-부틸설피닐기, t-부틸설피닐기, n-펜틸설피닐기, i-펜틸설피닐기, 네오펜틸설피닐기, n-헥실설피닐기, 1-메틸프로필설피닐기 등이 있다.
"C1-6 알킬카르보닐기"는 탄소수가 1 내지 6개의 알킬기에서 하나의 수소 원자가 카르보닐기로 치환된 기로, 바람직한 기의 예로는 아세틸기, 프로피오닐기, 부티릴기 등이 있다.
"C3-8 사이클로알콕시기"는 탄소수 3 내지 8의 사이클 알킬기에서 하나의 수소 원자가 산소 원자로 치환된 기로, 바람직한 기의 예로는 사이클로프로폭시기, 사이클로부톡시기, 사이클로펜톡시기, 사이클로헥소옥시기, 사이클로헵틸옥시기, 사이클로옥틸옥시기 등이 있다.
"C3-8 사이클로알킬티오기"는 탄소수 3 내지 8의 사이클 알킬기에서 하나의 수소 원자가 황 원자로 치환된 기로, 바람직한 기의 예로는 사이클로프로필티오기, 사이클로부틸티오기, 사이클로펜틸티오기, 사이클로헥실티오기, 사이클로헵틸티오기, 사이클로옥틸티오기 등이 있다.
"C1-6 알콕시이미노기"는 이미노기의 수소 원자가 C1-6 알콕시기로 치환된 기이고, 바람직한 기의 예로는 메톡시이미노기, 에톡시이미노기 등이 있다.
"C2-6 알케닐옥시기"는 탄소수 2 내지 6개의 알케닐기에서 하나의 수소 원자가 산소 원자로 치환된 기이고, 바람직한 기의 예로는 비닐옥시기, 알릴옥시기, 1-프로페닐옥시기, 이소프로페닐옥시기, 1-부텐-1-일옥시기, 1-부텐-2-일옥시기, 1-부텐-3-일옥시기, 2-부텐-1-일옥시기, 2-부텐-2-일옥시기 등의 직쇄상 또는 분지상 알케닐옥시기가 있다.
"C2-6 알키닐옥시기"는 탄소수 2 내지 6의 알키닐기에서 하나의 수소 원자가 산소 원자로 치환된 기이고, 바람직한 기로는 에티닐옥시기, 1-프로피닐옥시기, 2-프로피닐옥시기, 부티닐옥시기, 펜티닐옥시기, 헥시닐옥시기 등의 직쇄상 또는 분지상 알키닐옥시기 등이 있다.
"C3-8 사이클로알킬설피닐기"는 탄소수 3 내지 8의 사이클 알킬기에서 하나의 수소 원자가 설피닐기로 치환된 기이고, 바람직한 기의 예로는 사이클로프로필설피닐기, 사이클로부틸설피닐기, 사이클로펜틸설피닐기, 사이클로헥실설피닐기, 사이클로헵틸설피닐기, 사이클로옥틸설피닐기 등이 있다.
"C3-8 사이클로알킬설포닐기"는 탄소수 3 내지 8의 사이클 알킬기에서 하나의 수소 원자가 설포닐기로 치환된 기이고, 바람직한 기의 예로는 사이클로프로필설포닐기, 사이클로부틸설포닐기, 사이클로펜틸설포닐기, 사이클로헥실설포닐기, 사이클로헵틸설포닐기, 사이클로옥틸설포닐기 등이 있다.
"보호기를 가지는 수산기"의 바람직한 예로는 메톡시메틸 에테르기, 테트라하이드로피라닐 에테르기, tert-부틸 에테르기, 알릴 에테르기, 벤조에이트기, 아세테이트기, 포르메이트기, 크로토네이트기, p-페닐벤조에이트기, 피발로에이트기, tert-부틸디메틸 실릴기, tert-부틸디페닐 실릴기, 트리틸기, 벤질기 등이 있다.
"C1-6 알콕시기(상기 C1-6 알콕시기는 1 내지 5개의 할로겐 원자로 치환될 수 있으며, 또는 인접한 상기 C1-6 알콕시기는 결합된 탄소 원자와 함께 사이클기를 형성할 수 있음)"에서, 바람직한 예로서는 1 내지 5개의 할로겐 원자로 치환된 C1-6 알콕시기가 있으며, 또는 인접한 상기 C1-6 알콕시기에 결합된 탄소 원자와 함께 사이클기를 형성할 수도 있다. "인접한 상기 C1-6 알콕시기에 결합된 탄소 원자와 함께 사이클기를 형성할 수 있는"은 예를 들면 메틸렌디옥시기, 에틸렌디옥시기 등을 의미하며, 구체적으로는 화학식 21로 표시되는 화합물 등이다.
(화학식 21)
Figure 112009049805122-pat00039
"C1-6 알킬기(상기 C1-6 알킬기는 C1-6 알킬렌기 상의 동일 탄소 원자에 1 또는 2개의 치환기를 가질 수 있고, 2개의 상기 C1-6 알킬기에 결합하는 탄소 원자와 함께 사이클을 형성할 수 있음(상기 사이클의 환상 메틸렌기가 하나의 산소 원자로 치환될 수도 있음))"의 치환기는 예컨대 화학식 22로 표시되는 화합물 등으로 구체적으로 설명될 수 있다.
(화학식 22)
Figure 112009049805122-pat00040
다음으로, 본 발명의 식(I)의 화합물을 설명한다.
식(I)의 화합물들 중,
Ar1이 치환기군 A1로부터 선택되는 1 내지 2개의 치환기로 치환될 수 있는 이미다졸기인, 화합물 또는 그 약리학적으로 허용가능한 염이 바람직하며,
Ar1이 수소 원자, 할로겐 원자, C3-8 사이클로알킬기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기 및 C1-6 알킬기(상기 C1-6 알킬기는 1 내지 3개의 할로겐 원자로 치환될 수도 있음)로 선택되는 1 내지 2개의 치환기로 치환될 수 있는 이미다졸릴기인, 화합물 또는 그 약리학적으로 허용가능한 염이 보다 바람직하며,
Ar1이 수소 원자, 할로겐 원자, C3-8 사이클로알킬기 및 C1-6 알킬기로부터 선택되는 1 내지 2개의 치환기로 치환될 수 있는 이미다졸릴기인, 화합물 또는 그 약리학적으로 허용가능한 염이 가장 바람직하다.
식(I)의 화합물들 중,
Ar2가 치환기군 A2로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 피리디닐기, 피리미디닐기 또는 페닐기인, 화합물 또는 그 약리학적으로 허용가능한 염이 바람직하며,
Ar2가 수소 원자, 할로겐 원자, 시아노기, 수산기, C1-6 알콕시기(상기 C1-6 알콕시기는 C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기 및 C3-8 사이클로알킬기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수도 있음), C2-6 알케닐옥시기 및 C2-6 알키닐옥시기로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 피리디닐기, 피리미디닐기 또는 페닐기인, 화합물 또는 그 약리학적으로 허용가능한 염이 보다 바람직하며,
Ar2가 수소 원자, 할로겐 원자, 시아노기 및 C1-6 알콕시기로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 피리디닐기, 피리미디닐기 또는 페닐기인, 화합물 또는 그 약리학적으로 허용가능한 염이 가장 바람직하다.
식(I)의 화합물들 중,
X1이 -C≡C- 또는 -CR3=CR4-(R3 및 R4는 치환기군 A3로부터 선택되는 치환기임)인, 화합물 또는 그 약리학적으로 허용가능한 염이 바람직하며,
X1이 -CR31=CR41-(R31은 수소 원자, 할로겐 원자, C1-6 알킬기 또는 C1-6 알콕 시기로 이루어진 군으로부터 선택된 기이고, R41은 수소 원자, 할로겐 원자, 치환기군 A5로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 6 내지 14원 방향족 탄화수소환기, 치환기군 A5로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 5 내지 14원 방향족 헤테로사이클기, 또는 C1-6 알킬기(상기 C1-6 알킬기는 할로겐 원자, 수산기, 시아노기, C3-8 사이클로알킬기, C1-6 알킬기, C1-6 알콕시기, 아미노기(상기 아미노기는 1 내지 5개의 할로겐 원자를 선택적으로 가지는 C1-6 알킬기로 치환될 수도 있음), 치환기군 A5로부터 선택되는 1 또는 3개의 치환기로 치환될 수 있는 6 내지 14원 방향족 탄화수소환기, 치환기군 A5로부터 선택되는 1 또는 3개의 치환기로 치환될 수 있는 5 내지 14원 방향족 헤테로사이클기, 치환기군 A5로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 5 내지 14원 비방향족 헤테로사이클기 및 -O-A1(A1은 치환기군 A5로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 6 내지 14원 방향족 탄화수소환기 또는 치환기군 A5로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 5 내지 14원 방향족 헤테로사이클기임)으로 선택되는 치환기임)인, 화합물 또는 그 약리학적으로 허용가능한 염이 보다 바람직하며,
X1이 -CR32=CR42-(R32는 수소 원자 또는 할로겐 원자이고, R42는 수소 원자, 할로겐 원자, C1-6 알킬기(상기 C1-6 알킬기는 C3-8 사이클로알킬기 또는 페닐기에서 치환될 수도 있음) 및 페닐기로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나의 치환기임) 인, 화합물 또는 그 약리학적으로 허용가능한 염이 가장 바람직하다.
식(I)의 화합물들 중,
R1 및 R2가 치환기군 A4로부터 선택되는 치환기이거나, 또는 결합된 질소 원자와 함께 형성하는 기가 치환기군 A4로부터 선택되는 1 내지 4개의 치환기로 치환될 수 있는 식(II)로 표시되는 5 내지 11원 헤테로사이클기, 치환기군 A4로부터 선택되는 1 내지 4개의 치환기로 치환될 수 있는 식(III)으로 표시되는 6 내지 20원 비방향족 헤테로사이클기, 치환기군 A4로부터 선택되는 1 내지 4개의 치환기로 치환될 수 있는 식(IV)으로 표시되는 9 내지 16원 비방향족 헤테로사이클기, 치환기군 A4로부터 선택되는 1 내지 4개의 치환기로 치환될 수 있는 화학식 23으로 표시되는 기, 치환기군 A4로부터 선택되는 1 내지 4개의 치환기로 치환될 수 있는 화학식 24로 표시되는 기, 치환기군 A4로부터 선택되는 1 내지 4개의 치환기로 치환될 수 있는 식(V)로 표시되는 사이클기, 치환기군 A4로부터 선택되는 1 내지 4개의 치환기로 치환될 수 있는 식(VI)으로 표시되는 사이클기 및 치환기군 A4로부터 선택되는 1 내지 4개의 치환기로 치환될 수 있는 화학식 25로 표시되는 기인, 화합물 또는 그 약리학적으로 허용가능한 염이 바람직한 화합물로서 예시된다.
(화학식 23)
Figure 112009049805122-pat00041
또는
Figure 112009049805122-pat00042
(화학식 24)
Figure 112009049805122-pat00043
Figure 112009049805122-pat00044
또는
Figure 112009049805122-pat00045
(화학식 25)
Figure 112009049805122-pat00046
또는
Figure 112009049805122-pat00047
식(I)의 화합물들 중에서,
R1 및 R2가 치환기군 A4로부터 선택되는 치환기인, 화합물 또는 그 약리학적으로 허용가능한 염이 바람직하며,
R1이 치환기군 A8로부터 선택되는 기이고, R2가 치환기군 A6로부터 선택되는 기인, 화합물 또는 그 약리학적으로 허용가능한 염이 보다 바람직하며,
R1이, C1-6 알킬기(상기 C1-6 알킬기는 수소 원자, C3-8 사이클로알콕시기, C1-6 알킬기(상기 C1-6 알킬기는 C1-6 알킬렌기 상의 동일 탄소 원자에 1 또는 2개의 치환기를 가질 수 있고, 2개의 상기 C1-6 알킬기에 결합하는 탄소 원자와 함께 사이클기를 형성할 수 있음(상기 사이클기의 환상 메틸렌기가 하나의 산소 원자로 치환될 수도 있음))을 형성할 수 있음), C1-6 알콕시기, 치환기군 A9로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 6 내지 14원 방향족 탄화수소환기, 치환기군 A9로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 5 내지 14원 방향족 헤테로사이클기 및 -O-A4(A4는 치환기군 A9로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 6 내지 14원 방향족 탄화수소환기 또는 치환기군 A9로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 5 내지 14원 방향족 헤테로사이클기임)로 선택되는 치환기이며, R2가 수소 원자 또는 C1-6 알킬기(상기 C1-6 알킬기는 수산기, C3-8 사이클로알킬기, C3-8 사이클로알콕시기, C1-6 알킬티오기, 아미노기(상기 아미노기는 1 내지 5개의 할로겐 원자를 선택적으로 가지는 C1-6 알킬기로 치환될 수도 있음), 치환기군 A9로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 6 내지 14원 방향족 탄화수소환기, 치환기군 A9로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 5 내지 14원 방향족 헤테로사이클기 및 치환기군 A9로부 터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 5 내지 14원 비방향족 헤테로사이클기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수도 있음)인, 화합물 또는 그 약리학적으로 허용가능한 염이 가장 바람직하다.
식(I)의 화합물들 중,
R1 및 R2가 결합된 질소 원자와 함께 형성된 식(II)으로 표시되는 5 내지 11원 헤테로사이클기는 총 일원 5 내지 11원의 헤테로 원자 함유 사이클기이고, 바람직하게는, 예를 들면 피페리디닐기, 피롤리디닐기, 아제피닐기, 아조카닐기, 피페라지닐기, 1,4-디아제파닐기, 모르폴리닐기 또는 티오모르폴리닐기 등의 기를 들 수 있다.
또한, 식(I)의 화합물들 중에서,
R1 및 R2가 결합된 질소 원자와 함께 치환기군 A4로부터 선택되는 1 내지 4개의 치환기로 치환될 수 있는 식(II)로 표시되는 5 내지 11원 헤테로사이클기인, 화합물 또는 그 약리학적으로 허용가능한 염이 바람직하며,
R1 및 R2가 결합된 질소 원자와 함께 수소 원자, 할로겐 원자, 수산기, 포르밀기, 하이드록시이미노기, C1-6 알콕시이미노기, C1-6 알킬기(상기 C1-6 알킬기는 수산기, 치환기군 A7로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 6 내지 14원 방향족 탄화수소환기 및 치환기군 A7로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 5 내지 14원 방향족 헤테로사이클기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수도 있음), 치환기군 A7로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 6 내지 14원 방향족 탄화수소환기, 치환기군 A7로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 5 내지 14원 방향족 헤테로사이클기, -O-A2(A2는 하기 치환기군 A7로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 6 내지 14원 방향족 탄화수소환기 또는 하기 치환기군 A7로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 5 내지 14원 방향족 헤테로사이클기임), -CO-A2(A2는 상기와 동일한 의미임) 및 =CH-A2(A2는 상기와 동일한 의미임)로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4개의 치환기로 치환될 수 있는, 식(II)로 표시되는 5 내지 11원 헤테로사이클기를 형성하는, 화합물 또는 그 약리학적으로 허용가능한 염이 보다 바람직하며,
R1 및 R2가 결합된 질소 원자와 함께, 수소 원자, 할로겐 원자, 수산기, C1-6 알킬기(상기 C1-6 알킬기는 수산기 또는 치환기군 A10으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 6 내지 14원 방향족 탄화수소환기로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수도 있음), 치환기군 A10으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 6 내지 14원 방향족 탄화수소환기, 치환기군 A10으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 5 내지 14원 방향족 헤테로사이클기, -O-A6(A6은 치환기군 A10으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 6 내지 14원 방향족 탄화수소환기임) 및 =CH-A6(A6은 상기와 동일한 의미임)로부터 선택되는 1 내지 4개의 치환기로 치환될 수 있는, 식(II)으로 표시되는 5 내지 11원 헤테로사이클기를 형성하는, 화합물 또는 그 약리학적으로 허용가능한 염이 가장 바람직하다.
식(I)의 화합물들 중에서,
R1 및 R2가 결합된 질소 원자와 함께 형성된 식(III)으로 표시되는 "6 내지 20원 비방향족 헤테로사이클기"는 총 일원 6 내지 20개의 헤테로 원자 함유 스피로 사이클기이고, 바람직하게는 예로는 화학식 26 등을 포함한다,
(화학식 26)
Figure 112009049805122-pat00048
,
Figure 112009049805122-pat00049
,
Figure 112009049805122-pat00050
또는
Figure 112009049805122-pat00051
또한, 식(I)의 화합물들 중에서, R1 및 R2가 결합된 질소 원자와 함께 치환기군 A4로부터 선택되는 1 내지 4개의 치환기로 치환될 수 있는 식(III)으로 표시되는 6 내지 20원 비방향족 헤테로사이클기인, 화합물 또는 그 약리학적으로 허용가능한 염이 바람직하다.
식(I)의 화합물에서, R1 및 R2가 결합된 질소 원자와 함께 치환기군 A4로부터 선택되는 1 내지 4개의 치환기로 치환될 수 있는 식(IV)로 표시되는 9 내지 16원 비방향족 헤테로사이클기인, 화합물 또는 그 약리학적으로 허용가능한 염이 바람직하다.
식(IV)로 표시되는 "9 내지 16원 비방향족 헤테로사이클기"는 총 일원 9 내지 16의 헤테로 원자 함유 사이클기이다.
식(I)의 화합물에서, R1 및 R2가 결합된 질소 원자와 함께 형성하는 기가 치환기군 A4로부터 선택되는 1 내지 4개의 치환기로 치환될 수 있는 화학식 27로 표시되는 기인, 화합물 또는 그 약리학적으로 허용가능한 염이 바람직하다.
(화학식 27)
Figure 112009049805122-pat00052
또는
Figure 112009049805122-pat00053
식(I)의 화합물에서, R1 및 R2가 결합된 질소 원자와 함께 형성하는 기가 치환기군 A4로부터 선택되는 1 내지 4개의 치환기로 치환될 수 있는 화학식 28로 표시되는 기인, 화합물 또는 그 약리학적으로 허용가능한 염이 바람직하며, R1 및 R2가 결합된 질소 원자와 함께 형성하는 기가 치환기군 A4로부터 선택되는 1 내지 4개의 치환기로 치환될 수 있는 화학식 29로 표시되는 기인, 화합물 또는 그 약리학적으로 허용가능한 염이 보다 바람직하다.
(화학식 28)
Figure 112009049805122-pat00054
Figure 112009049805122-pat00055
또는
Figure 112009049805122-pat00056
(화학식 29)
Figure 112009049805122-pat00057
또는
Figure 112009049805122-pat00058
식(I)의 화합물에서,
R1 및 R2가 결합된 질소 원자와 함께 형성하는 기가 치환기군 A4로부터 선택되는 1 내지 4개의 치환기로 치환될 수 있는, 화합물 또는 그 약리학적으로 허용가능한 염이 바람직하며, R1 및 R2가 결합된 질소 원자와 함께 형성하는 기가 1 내지 4개의 플루오르 원자 등으로 치환될 수 있는, 화합물 또는 그 약리학적으로 허용가능한 염이 보다 바람직하다.
식(I)의 화합물에서, R1 및 R2가 -X1-CO-N과 함께 형성하는 기가, 치환기군 A4로부터 선택되는 1 내지 4개의 치환기로 치환될 수 있는 식(V)로 표시되는 사이클기(식 V에서, R7은 치환기군 A3로부터 선택되는 치환기임)인, 화합물 또는 그 약리학적으로 허용가능한 염이 바람직하다.
식(I)의 화합물에서, R1 및 R2가 -X1-CO-N과 함께 형성하는 기가 치환기군 A4로부터 선택되는 1 내지 4개의 치환기로 치환될 수 있는 식(VI)으로 표시되는 사이클기(식 VI에서, R1은 치환기군 A4로부터 선택되는 치환기이고, R7은 치환기군 A3로부터 선택되는 치환기임)인, 화합물 또는 그 약리학적으로 허용가능한 염이 바람직하고, R1 및 R2가 -X1-CO-N과 함께 형성하는 기가 치환기군 A7로부터 선택되는 1 내지 4개의 치환기로 치환될 수 있는 화학식 30으로 표시되는 사이클기(화학식 30에서, R1 및 R51은 치환기군 A4로부터 선택되는 치환기이고, R7은 치환기군 A3로부터 선택되는 치환기임)인 화합물 또는 그 약리학적으로 허용가능한 염이 보다 바람직하다.
(화학식 30)
Figure 112009049805122-pat00059
또는
Figure 112009049805122-pat00060
식(I)의 화합물에서, 상기 사이클기의 R1이 치환기군 A4로부터 선택되는 치환기인 화합물 또는 그 약리학적으로 허용가능한 염이 바람직하며,
상기 사이클기의 R1이 치환기군 A8로부터 선택되는 치환기인 화합물 또는 그 약리학적으로 허용가능한 염이 보다 바람직하며,
상기 사이클기의 R1이 C1-6 알킬기(상기 C1-6 알킬기는 수소 원자, 할로겐 원자, 수산기, 시아노기, C3-8 사이클로알킬기, C3-8 사이클로알콕시기, 포르밀기, C1-6 알킬기(상기 C1-6 알킬기는 C1-6 알킬렌기 상의 동일 탄소 원자에 1 또는 2개의 치환기를 가질 수 있고, 2개의 상기 C1-6 알킬기에 결합하는 탄소 원자와 함께 사이클기를 형성할 수 있음(상기 사이클기의 환상 메틸렌기가 하나의 산소 원자로 치환될 수도 있음))를 형성할 수 있음), C1-6 알콕시기, 아미노기(상기 아미노기는 1 내지 5개의 할로겐 원자를 선택적으로 가지는 C1-6 알킬기로 치환될 수도 있음), 치환기군 A9로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 6 내지 14원 방향족 탄화수소환기, 치환기군 A9로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 5 내지 14원 방향족 헤테로사이클기, 치환기군 A9로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 5 내지 14원 비방향족 헤테로사이클기 및 -X-A4(X는 이미노기, -O- 또는 -S-이고, A4는 치환기군 A9로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 6 내지 14원 방향족 탄화수소환기, 또는 치환기군 A9로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 5 내지 14원 방향족 헤테로사이클기임)로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수도 있음)로 선택되는 치환기인, 화합물 또는 그 약리학적으로 허용가능한 염이 가장 바람직하다.
식(I)의 화합물에서, R1 및 R2가 -X1-CO-N과 함께 형성하는 기가 치환기군 A4로부터 선택되는 1 내지 4개의 치환기로 치환될 수 있는 화학시 31로 표시되는 사이클기인, 화합물 또는 그 약리학적으로 허용가능한 염이 바람직하다.
(화학식 31)
Figure 112009049805122-pat00061
또는
Figure 112009049805122-pat00062
식(I)의 화합물에서, 상기 사이클기의 R1이 치환기군 A4로부터 선택될 수 있는 치환기인 화합물 또는 그 약리학적으로 허용가능한 염이 바람직하며,
상기 사이클기의 R1이 치환기군 A8로부터 선택될 수 있는 치환기인 화합물 또는 그 약리학적으로 허용가능한 염이 보다 바람직하며,
상기 사이클기의 R1이 C1-6 알킬기(상기 C1-6 알킬기는 수소 원자, 할로겐 원자, 수산기, 시아노기, C3-8 사이클로알킬기, C3-8 사이클로알콕시기, 포르밀기, C1-6 알킬기(상기 C1-6 알킬기는 C1-6 알킬렌기 상의 동일 탄소 원자에 1 또는 2개의 치환기를 가질 수 있고, 2개의 상기 C1-6 알킬기에 결합하는 탄소 원자와 함께 사이클기(상기 사이클기의 환상 메틸렌기가 하나의 산소 원자로 치환될 수도 있음)를 형성할 수 있음)을 형성할 수 있음), C1-6 알콕시기, 아미노기(상기 아미노기는 1 내지 5개의 할로겐 원자를 선택적으로 가지는 C1-6 알킬기로 치환될 수도 있음), 치환기군 A9로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 6 내지 14원 방향족 탄화수소환기, 치환기군 A9로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 5 내지 14원 방향족 헤테로사이클기, 치환기군 A9로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 5 내지 14원 비방향족 헤테로사이클기 및 -X-A4(X는 이미노기, -O- 또는 -S-이고, A4는 치환기군 A9로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 6 내지 14원 방향족 탄화수소환기 또는 치환기군 A9로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 5 내지 14원 방향족 헤테로사이클기 임)로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수도 있음)로 선택되는 치환기인 화합물 또는 그 약리학적으로 허용가능한 염이 가장 바람직하다.
식(I)의 화합물에서, 식(I)의 R1, 식(VI)의 R1 및 화학식 32로 표시되는 사이클기의 R1이 -X21-X22-Ar3 인 화합물 또는 그 약리학적으로 허용가능한 염이 바람직하며,
(화학식 32)
Figure 112009049805122-pat00063
또는
Figure 112009049805122-pat00064
(상기 화학식 32에서,
X21은 C1-6 알킬렌기(상기 C1-6 알킬렌기는 수소 원자, 할로겐 원자, 수산기, 시아노기, C3-8 사이클로알킬기, C3-8 사이클로알콕시기, 포르밀기, C1-6 알킬기(상기 C1-6 알킬기는 C1-6 알킬렌기 상의 동일 탄소 원자에 1 또는 2개의 치환기를 가질 수 있고, 2개의 상기 C1-6 알킬기에 결합하는 탄소 원자와 함께 사이클기를 형성할 수 있음(상기 사이클기의 환상 메틸렌기가 하나의 산소 원자로 치환될 수도 있음)), C1-6 알콕시기, 아미노기(상기 아미노기는 C1-6 알킬기로 치환될 수도 있 음) 및 치환기군 A7로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 5 내지 14원 비방향족 헤테로사이클기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수도 있음) 또는 단일결합이고,
X22는 단일결합, 치환기군 A7로부터 선택되는 치환기로 치환될 수 있는 이미노기, -O- 또는 -S-이고,
Ar3은 치환기군 A7로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 6 내지 14원 방향족 탄화수소 또는 치환기군 A7로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 5 내지 14원 방향족 헤테로사이클기임).
상기 R1이 -X21a-X22a-Ar3a (X21a는 C1-6 알킬렌기(상기 C1-6 알킬렌기는 수소 원자, 할로겐 원자, 수산기, 시아노기, C3-8 사이클로알킬기, C3-8 사이클로알콕시기, 포르밀기, C1-6 알킬기(상기 C1-6 알킬기는 C1-6 알킬렌기 상의 동일 탄소 원자에 1 또는 2개의 치환기를 가질 수 있고, 2개의 상기 C1-6 알킬기에 결합하는 탄소 원자와 함께 사이클기를 형성할 수 있음(상기 사이클기의 환상 메틸렌기가 하나의 산소 원자로 치환될 수도 있음)), C1-6 알콕시기, 아미노기(상기 아미노기는 1 내지 5개의 할로겐 원자를 선택적으로 가지는 C1-6 알킬기로 치환될 수도 있음) 및 치환기군 A9로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 5 내지 14원 비방향족 헤테로사이클기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수도 있음)이고; X22a는 단일결합 또는 산소 원자이고; Ar3a는 치환기군 A9로 부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 6 내지 14원 방향족 탄화수소기 또는 치환기군 A9로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 5 내지 14원 방향족 헤테로사이클기임)인 화합물 또는 그 약리학적으로 허용가능한 염이 보다 바람직하다.
또한, 식 "-X21a-X22a-Ar3a"에서 Ar3a는 6 내지 14원 방향족 탄화수소기 또는 5 내지 14원 방향족 헤테로사이클기이고, 바람직하게는, 예컨대, 페닐기, 나프틸기 및 플루오레닐기로부터 선택되는 기 또는 티에닐기, 피리디닐기, 퀴놀리닐기, 이소퀴놀리닐기, 인돌릴기, 벤조티아졸릴기, 벤조옥사졸릴기 및 푸릴기로부터 선택되는 기가 있다.
식(I)의 화합물에서, R1이 식(VII)으로 표시되는 6 내지 14원 비방향족 탄화수소환기 또는 5 내지 14원 비방향족 헤테로사이클기인 화합물 또는 그 약리학적으로 허용가능한 염이 바람직하며,
R1이 식(VII)으로 표시되며, Ar4가 예를 들면 할로겐 원자, C1-6 알킬기(상기 C1-6 알킬기는 할로겐 원자 및 C1-6 알킬기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수도 있음), C1-6 알콕시기(상기 C1-6 알콕시기는 1 내지 3개의 할로겐 원자로 치환될 수도 있음), 아미노기(상기 아미노기는 1 내지 5개의 할로겐 원자를 선택적으로 가지는 C1-6 알킬기로 치환될 수도 있음), 치환기군 A7로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 6 내지 14원 방향족 탄화수소기, 치환기군 A7로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 5 내지 14원 방향족 헤테로사이클기, 치환기군 A7로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 5 내지 14원 비방향족 헤테로사이클기 및 -CO-A2(A2는 치환기군 A7로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 6 내지 14원 방향족 탄화수소환기 또는 치환기군 A7로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 5 내지 14원 방향족 헤테로사이클기임)로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는, 페닐기, 피리디닐기, 피리미디닐기, 피라지닐기, 티에닐기, 옥사졸릴기, 피롤릴기, 티아졸릴기 및 푸릴기로 이루어진 군으로부터 선택되는 기인, 화합물 또는 그 약리학적으로 허용가능한 염이 보다 바람직하며,
R1이 식(VII)로 표시되며, 예를 들면 할로겐 원자, 수산기, 시아노기, C3-8 사이클로알킬기, C3-8 사이클로알콕시기, C1-6 알킬기(상기 C1-6 알킬기는 1 내지 3의, 할로겐 원자 또는 C1-6의 알킬기에서 치환될 수도 있음), C1-6 알콕시기(상기 C1-6 알콕시기는 1 내지 3개의 할로겐 원자로 치환될 수도 있음), 아미노기(상기 아미노기는 1 내지 5개의 할로겐 원자를 선택적으로 가지는 C1-6 알킬기로 치환될 수도 있음) 및 5 내지 14원 비방향족 헤테로사이클기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는, 인다닐기, 아자인다닐기, 테트라하이드로나프틸기, 아자테트라하이드로나프틸기, 크로마닐기, 아자크로마닐기, 테트라하이드로벤조푸라닐기 또는 테트라하이드로벤조티에닐기인, 화합물 또는 그 약리학 적으로 허용가능한 염이 가장 바람직하다.
특히, 예를 들면 하기의 군으로부터 선택되는 화합물 또는 그 약리학적으로 허용가능한 염이 바람직하며, 이들은 아밀로이드 베타가 원인이 되는 질환, 예를 들면 알츠하이머병, 노인성 치매, 다운 증후군 또는 아밀로이드증 등의 질환 치료제 또는 예방제로서 유용한다.
1) (E)-N-[(비페닐-3-일)메틸]-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]아크릴아미드,
2) (E)-N-[(1S)-인단-1-일]-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]아크릴아미드,
3) (E)-N-[크로만-4-일]-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]아크릴아미드,
4) (E)-1-(3,4-디플루오로벤질)-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]피페리딘-2-온,
5) (E)-1-(인단-2-일)-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]피페리딘-2-온,
6) (E)-1-[크로만-4-일]-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]피페리딘-2-온,
7) (E)-1-[(1S)-1-(4-플루오로페닐)에틸]-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]피페리딘-2-온,
8) (E)-1-[(6-클로로 피리딘-2-일)메틸]-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸 -1-일)벤질리덴]피페리딘-2-온,
9) (E)-1-(4-tert-부틸 벤질)-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]피페리딘-2-온,
10) (E)-1-(3,4-디플루오로벤질)-3-{[5-메톡시-6-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)피리딘-3-일]메틸렌}피페리딘-2-온,
11) (E)-1-[(1H-인돌-3-일)에틸]-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]피페리딘-2-온,
12) (E)-1-(5-플루오로인단-2-일)-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]피페리딘-2-온,
13) (E)-1-(7-플루오로 크로만-4-일)-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]피페리딘-2-온,
14) (E)-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]-1-(1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)피페리딘-2-온 및
15) (E)-1-[(2,4-디플루오로페닐)에틸]-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]피페리딘-2-온.
이상은 상기 식(I)의 화합물의 바람직한 구현예로, 본 발명에 따른 의약의 유효성분은 본 명세서에 기재된 구체적인 화합물로만 한정되는 것이 아니라, 식(I)의 화합물의 범위에 포함되는 최대한에 모든 구현예를 선택할 수 있다.
이하에 본 발명의 식(I)의 화합물의 제조 방법에 대하여 설명한다.
식(I)로 표시되는 화합물은 예를 들면 이하의 일반적인 제조 방법 1 내지 일 반적인 제조 방법 5 등의 방법에 따라서 합성된다.
(화학식 33)
Figure 112009049805122-pat00065
(상기 식(I)에서, Ar1, Ar2, X1, R1 및 R2는 상기의 의미와 동일함)
(일반적인 제조법1)
본 발명에 따른 식(I)의 화합물의 대표적인 (일반적인 제조법-1)에 대해 이하 설명한다.
(화학식 34)
Figure 112009049805122-pat00066
(상기 화학식 34에서,
Ar1, Ar2 및 X1은 상기와 동일한 의미이고;
V는 메틸기, 에틸기, 벤질기, 알릴기, 트리페닐메틸기, tert-부틸기, 메톡시틸기 또는 tert-부틸디메틸실릴기 등의 카르복시기 등의 보호기이고;
R1 및 R2는
(1) 하기 치환기군 A4로부터 선택되는 기이거나, 또는 결합된 질소 원자와 함께, 아래 군으로부터 선택되는 기를 형성함:
(2-1) 치환기군 A4로부터 선택되는 1 내지 4개의 치환기로 치환될 수 있는 식(II)로 표시되는 5 내지 11원 비방향족 헤테로사이클기:
(화학식 35)
Figure 112009049805122-pat00067
(상기 식(II)에서, Y1은 (1) -NH-, (2) -O-, (3) -S-, (4) -SO-, (5) -SO2-, (6) -CH2-, (7) -CO-, (8) -CONH-, (9) -NHCO-, (10) -CR5=CR6-(R5 및 R6은 하기 치환기군 A4로부터 선택되는 치환기임), (11) 단일결합 또는 (12) >C=CR13R14(R13 및 R14는 하기 치환기군 A4로부터 선택되는 치환기임)이고;
ma 및 mb는 0 내지 4의 정수임),
(2-2) 치환기군 A4로부터 선택되는 1 내지 4개의 치환기로 치환될 수 있는, 식(III)으로 표시되는 6 내지 20원 비방향족 헤테로사이클기:
(화학식 36)
Figure 112009049805122-pat00068
(상기 식(III)에서,
Y2는 (1) -NH-, (2) -O-, (3) -S-, (4) -SO-, (5) -SO2-, (6) -CH2-, (7) -CO-, (8) -CONH-, (9) -NHCO-, (10) -CR5=CR6-(R5 및 R6은 하기 치환기군 A4로부터 선택되는 치환기를 나타내거나, R5 및 R6은 결합된 탄소 원자와 함께 6 내지 14원 방향족 탄화수소환기 또는 6 내지 14원 비방향족 탄화수소환기를 형성함), 또는 (11) 단일결합이고;
ma, mb, mc 및 md는 0 내지 4의 정수임),
(2-3) 치환기군 A4로부터 선택되는 1 내지 4개의 치환기로 치환될 수 있는, 식(IV)로 표시되는 9 내지 16원 비방향족 헤테로사이클기:
(화학식 37)
Figure 112009049805122-pat00069
(상기 식(IV)에서,
Y3은 (1) -NH-, (2) -O-, (3) -S-, (4) -SO-, (5) -SO2-, (6) -CH2-, (7) -CO-, (8) -CONH-, (9) -NHCO- 또는 (10) 단일결합이고;
ma 및 mb는 0 내지 4의 정수임),
(2-4) 치환기군 A4로부터 선택되는 1 내지 4개의 치환기로 치환될 수 있는, 화학식 38로 표시되는 기:
(화학식 38)
Figure 112009049805122-pat00070
또는
Figure 112009049805122-pat00071
(2-5) 치환기군 A4로부터 선택되는 1 내지 4개의 치환기로 치환될 수 있는, 화학식 39로 표시되는 기:
(화학식 39)
Figure 112009049805122-pat00072
Figure 112009049805122-pat00073
또는
Figure 112009049805122-pat00074
치환기군 A4: (1) 수소 원자, (2) 할로겐 원자, (3) 수산기, (4) 시아노기, (5) 니트로기, (6) C3-8 사이클로알킬기, (7) C2-6 알케닐기, (8) C2-6 알키닐기, (9) C3-8 사이클로알콕시기, (10) C3-8 사이클로알킬티오기, (11) 포르밀기, (12) C1-6 알킬카르보닐기, (13) C1-6 알킬티오기, (14) C1-6 알킬설피닐기, (15) C1-6 알킬설포닐기, (16) 하이드록시이미노기, (17) C1-6 알콕시이미노기, (18) 치환기군 A4로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 C1-6 알킬기, (19) 치환기군 A4로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 C1-6 알콕시기, (20) 치환기군 A4로부터 선택되는 1 내지 2개의 치환기로 치환될 수 있는 아미노기, (21) 치환기군 A4로부터 선택되는 1 내지 2개의 치환기로 치환될 수 있는 카르바모일기, (22) 치환기군 A4로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 6 내지 14원 방향족 탄화수소환기, (23) 치환기군 A4로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 5 내지 14원 방향족 헤테로사이클기, (24) 치환기군 A4로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 6 내지 14원 비방향족 탄화수소환기, (25) 치환기군 A4로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 5 내지 14원 비방향족 헤테로사이클기, (26) C2-6 알케닐옥시기, (27) C2-6 알키닐옥시기, (28) C3-8 사이클로알킬설피닐기, (29) C3-8 사이클로알킬설포닐기, (30) -X-A(X는 이미노기, -O- 또는 -S-이고, A는 치환기군 A4로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 6 내지 14원 방향족 탄화수소환기 또는 5 내지 14원 방향족 헤테로사이클기임), (31) -CO-A(A는 상기와 동일한 의미임) 및 (32) =CH-A(A는 상기와 동일한 의미임).)
상기 "일반적인 제조 방법1"은 에스테르 화합물(1a)을 "공정1-1"의 탈보호 반응에 의해 카르복시산 화합물(2)로 변환시킨 후, 카르복시산 화합물(2)을 아민 화합물(3)과 함께 아미드화 반응시키는 단계에 의한, 식(I)의 화합물을 제조하는 방법의 일 예이다.
(카르복시산 화합물(2)의 제조)
카르복시산 화합물(2)은, 예를 들면, 에스테르 화합물(1a)을 "공정1-1"에 따라 제조할 수 있다. 즉, "공정1-1"의 탈보호 반응은 출발 원료에 따라 다르지만, 본 반응예의 조건이면 특별히 한정되지 않으며, 당업자에게 공지된 방법을 이용할 수 있다(예, T.W. Green. "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley & Sons.Inc., 1981년, p154-186에 기재). 바람직하게는, 에스테르 화합물의 가수분해반응이며, 다수의 공지된 문헌에 기재되어 있는 방법을 이용할 수 있다(예, "일본화학회편 새로운 실험 화학강좌(제14권) 유기 화합물의 합성과 반응 (II)", 마루젠 주식 회사, 1978년 2월, p.930-943에 기재). 바람직하게는, 예컨대, 에스테르 화합물(1a)에 대하여, 1.0 - 5.0 당량의 금속 수산화물(바람직하게는, 예를 들면, 수산화나트륨, 수산화칼륨 또는 수산화리튬 등)의 존재하에, 예를 들면, 물 함유 용매(물과 예컨대 메탄올, 에탄올 또는/및 테트라하이드로푸란 등과의 혼합 용매) 등을 이용하고, 실온 내지 100℃에서 반응시킴으로써, 원하는 카르복시산 화합 물(2)을 얻을 수 있다. 또한, 해당 에스테르 화합물(1a)에 따라 산성 조건하(바람직하게는, 트리플루오로아세트산)에서 적절하게 카르복시산 화합물(2)을 얻을 수도 있다. 바람직한 반응 조건에서는 상기 반응은 1-24시간내에 완료되며, 반응의 진행은 공지 크로마토그래피 기술로 모니터링 할 수 있다. 바람직하지 않은 부산물은 공지 크로마토그래피 기술, 추출 조작 또는/및 결정화 등의 당업자에게 공지된 기술로 제거할 수 있다.
(식(I)의 화합물 제조)
식(I)의 화합물은 카르복시산 화합물(2)을 "공정1-2"에 따라 제조할 수 있다. 즉, "공정1-2"의 아미드화 반응은 출발 원료에 따라 다르지만, 본 반응예의 조건이면 특별히 한정되지 않으며, 수많은 문헌에 기재되어 있는 공지된 방법을 이용할 수 있다(예, "일본화학회편 새로운 실험 화학강좌(제14권) 유기 화합물의 합성과 반응 (II)", 마루젠 주식 회사, 1978년 2월, p.1136-1162에 기재). 바람직하게는, 예컨대, i) 카르복시산 화합물(2)을 산 할로겐화물로 변환시킨 후, 염기성 조건으로 상기 산 할로겐 화합물과 아민 화합물을 반응시키는 방법(예, "일본화학회편 새로운 실험 화학강좌(제14권) 유기 화합물의 합성과 반응 (II)", 마루젠 주식 회사, 1978년 2월, p.1142-1145에 기재), ii) 축합제를 사용하여 카르복시산 화합물(2)과 아민 화합물을 반응시키는 방법 등을 들 수 있다(예, "유기화학실험의 안내 (4)", 화학동인, 1990년 9월, p.27-52에 기재).
i)의 경우, 사용하는 염기, 용매 및 반응 온도는 출발 원료에 따라 다르며, 특별히 한정되지는 않지만, (i) 예를 들면, 피리딘, 루티딘, 퀴놀린, 이소퀴놀린 등을 염기성 용매로서 이용하는 방법, (ii) 예를 들면, 피리딘, 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민 등을 염기로 이용하고, 반응을 저해하지 않고, 출발 물질을 어느 정도 용해하는 용매 또는 그 혼합 용매로는 바람직하게는, 예컨대, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산 등을 이용하는 방법, (iii) 알카리 수용액, 바람직하게는, 예컨대, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등의 염기 수용액과, 할로겐화 용매, 바람직하게는, 예컨대, 염화메틸렌, 1,2-디클로로에탄 등의 2상 분포계를 이용할 수 있다. 반응 온도는 바람직하지 않은 부산물의 형성을 촉진하지 않으면서, 반응을 완결시킬 수 있는 온도로서, 바람직하게는 빙냉 온도 내지 100℃이다. 바람직한 반응 조건에서, 반응은 1-24 시간내에 완료하며, 반응의 진행은 공지된 크로마토그래피 기술로 모니터링할 수 있다. 카르복시산 화합물(2)을 산 할로겐화물로 변환시키는 방법은 출발 원료에 따라 다르지만, 본 반응예의 조건이면 특별히 한정되지 않으며, 공지된 방법을 이용할 수 있다. 바람직하게는, 예컨대, 염화메틸렌, 톨루엔, 테트라하이드로푸란 등의 불활성 용매 중의 예를 들면 염화 티오닐, 염화 옥살릴 등의 염소화제를 이용할 수 있다. 반응을 진행시키기 위해, 촉매량의 N,N-디메틸포름아미드 등을 적절히 첨가할 수도 있다. 반응 온도는 바람직하지 않은 부산물의 형성을 촉진하지 않고도 반응을 완결시킬 수 있는 온도로서, 바람직하게는 빙냉 온도 내지 100℃이다.
ii)의 경우, 사용하는 축합제는 출발 원료에 따라 다르지만, 특별히 한정되지 않으며, 예로 1,3-디사이클로헥실카르보디이미드, 1-에틸-3-(3'-디메틸아미노프로필)카르보디이미드, 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노) 포스포늄 헥사 플루오로포스페이트 등을, 카르복시산 화합물(2)에 대하여, 1.0 당량 내지 2.0 당량으로 적절하게 이용하는 것이 바람직하다. 효율적으로 반응을 진행시키기 위하여, 바람직하게는, 예컨대, N-하이드록시숙신이미드, N-하이드록시벤조트리아졸 등을 1.0 당량 내지 2.0 당량 첨가할 수도 있다. 본 반응은 조작성 및 교반 효율성 측면에서 용매의 존재하에 행하는 것이 바람직하고, 이용하는 용매는 출발 원료, 사용하는 축합제에 따라 다르지만, 반응을 저해하지 않으면서 출발 물질을 어느 정도 용해하는 것이면 특별히 한정되지 않으며, 예로 염화메틸렌, 1,2-디클로로 에탄 등의 할로겐 용매, 또는 예로 테트라하이드로푸란, N,N-디메틸포름아미드 등의 극성 용매가 바람직하다. 반응 온도는 바람직하지 않은 부산물의 형성을 촉진하지 않고 반응을 완결시킬 수 있는 온도이며, 바람직하게는 빙냉 내지 100℃이다. 바람직한 반응 조건에서 반응은 1-24시간내에 완료하며, 반응의 진행은 공지된 크로마토그래피 기술로 모니터링할 수 있다. 바람직하지 않은 부산물은 공지된 크로마토그래피 기술 또는/및 결정화 등 당업자에게 공지된 기술로 제거할 수 있다. 또한, 아미드 결합을 형성한 후, 당업자에게 공지된 기술에 의해 R1 및 R2을 통상적인 방법으로 변환시켜, 원하는 식(I)의 화합물을 얻을 수 있으며, Ar1, Ar2 및 X1의 치환기를 적절하게 수식하여 원하는 식(I)의 화합물을 얻을 수도 있다.
(아민 화합물(3)의 제조)
아민 화합물(3)은 시판되고 있거나 또는 당업자에게 공지된 기술로 수득할 수 있다. 바람직하게는, 예컨대, i) 해당 알코올 화합물 또는 할로겐화 알킬 화합 물을 공지된 기술로 아민 화합물로 변환시키는 방법, ii) 해당 니트로 화합물, 니트릴 화합물, 옥심 화합물, 아지드 화합물 또는 산 아미드 화합물 등을 공지된 환원 반응으로 변환시키는 방법, iii) 해당 카르보닐 화합물을 공지된 환원성 아미노화 반응으로 변환시키는 방법, iv) 보호기로 보호된 질소 원자를 탈보호 반응에 의해 아민 화합물을 얻는 방법 등을 들 수 있다.
i)의 경우, 많은 공지된 문헌에 기재되어 있는 방법으로 변환할 수 있으며, 예를 들면, 해당 알코올 화합물은 미쓰노부법(예, O. Mitsunobu, "Synthesis", 1981년, p.1 참조) 또는 할로겐화 알킬 화합물은 Gabriel법(예, M.M.S. Gibson 등, "Angew. Chem.", 1968년, 80권, p.986 참조)으로 아민 화합물을 수득하는 방법이 바람직하다. 미쓰노부법에서, 바람직하게는, 예컨대, 해당 알코올 화합물을 1.0-3.0 당량의 트리페닐포스핀의 공존하에 1.0-3.0 당량의 디에틸아조디카르복시레이트를 이용하여 이미드 화합물과 축합한 후, 1.0-3.0 당량의 히드라진을 처리하는 2단계의 반응 등으로 원하는 아민 화합물을 효율적으로 얻을 수 있다. 반응 온도는 바람직하지 않은 부산물의 형성을 촉진하지 않고 반응을 완결시킬 수 있는 온도로서, 제 1 단계의 이미드 화합물과의 축합 방법에는 빙냉 내지 100℃가 바람직하고, 제 2 단계의 히드라진 처리시에는 50 내지 100℃가 바람직하다. 본 반응에 이용하는 용매는 출발 원료 및 사용하는 축합제에 따라 다르며, 또한 반응을 저해하지 않고, 출발 물질을 어느 정도 용해하는 것이면 특별히 한정되지 않으나, 제 1 단계의 반응에서는 예를 들면, 디에틸에테르, 테트라하이드로푸란 등이 바람직하고, 제 2 단계의 반응에서는 예컨대 메탄올, 에탄올 등이 바람직하다. 바람직한 반응 조건 에서 반응은 1 내지 24시간내에 완료되며, 반응의 진행은 공지된 크로마토그래피 기술로 모니터링 할 수 있다. 바람직하지 않은 부산물은 공지된 크로마토그래피 기술 또는/및 결정화 등 당업자에게 공지된 기술로 제거할 수 있다. Gabriel법에서, 바람직하게는, 해당 할로겐화 알킬 화합물을 당업자에게 공지된 기술로 이미드 화합물과 축합한 후, 1.0-3.0 당량의 히드라진을 처리하는 2단계의 반응으로, 원하는 아민 화합물을 효율적으로 얻을 수 있다. 반응 온도는 바람직하지 않은 부산물의 형성을 촉진하지 않고 반응을 완결시킬 수 있는 온도로서, 제 1 단계의 이미드 화합물과의 축합 반응은 바람직하게는 빙냉 온도 내지 100℃이고, 제 2 단계의 히드라진 처리는 50-100℃이다. 본 반응에 이용하는 용매는 출발 원료 및 사용하는 축합제에 따라 다르며, 반응을 저해하지 않고 출발 물질을 어느 정도 용해하는 것이라면 특별히 한정되진 않지만, 제 1 단계의 반응에서는 예컨대 디에틸에테르, 테트라하이드로푸란, N,N-디메틸포름아미드 등이 바람직하고, 제 2 단계의 반응에서는 예컨대 메탄올, 에탄올 등이 바람직하다. 바람직한 반응 조건에서 상기 반응은 1 내지 24시간내에 완료되며, 반응의 진행은 공지된 크로마토그래피 기술로 모니터링 할 수 있다. 바람직하지 않은 부산물은 공지된 크로마토그래피 기술 또는/및 결정화 등 당업자에게 공지된 기술로 제거할 수 있다.
ii)의 경우, 많은 공지된 문헌에 기재되어 있는 환원 반응을 이용할 수 있으며(예, "일본화학회편 새로운 실험 화학강좌(제14권) 유기 화합물의 합성과 반응 (III)", 마루젠 주식 회사, 1978년 2월, p.1333-1341에 기재), 바람직하게는, 예컨대, 금속 촉매를 사용하는 접촉 환원법, 금속 수소화물을 이용한 환원법 등으로 효 율적으로 원하는 아민 화합물을 얻을 수 있다. 접촉 환원법은 상압 내지 100기압의 수소 분위기하에서 실시하는 것이 바람직하다. 본 반응에서 사용하는 금속 촉매는 바람직하게는, 예컨대, 백금, 산화 백금, 백금흑, 레이니니켈, 팔라듐-탄소 등이다. 본 반응에 이용되는 용매는 출발 원료에 따라 다르고, 반응을 저해하지 않고 출발 물질을 어느 정도 용해하는 것이라면 특별히 한정되진 않지만, 예를 들면 메탄올, 에탄올, 디에틸에테르, 테트라하이드로푸란, 염화메틸렌, 클로로포름, 아세트산에틸 등이 바람직하다. 효율적으로 반응을 진행시키기 위해, 아세트산 또는 염산 등의 산성물질을 적절하게 첨가할 수도 있다. 금속 수소화물을 사용하는 환원법에서, 바람직하게는 수소화알루미늄리튬 또는 디보란을 이용하면 원하는 아민 화합물(3)이 효율적으로 수득한다. 본 반응에 이용되는 용매는 출발 원료에 따라 다르고, 반응을 저해하지 않고 출발 물질을 어느 정도 용해하는 것이라면 특별히 한정되진 않지만, 예를 들면 디에틸에테르, 테트라하이드로푸란 등이 바람직하다. ii)의 환원 반응의 온도는 바람직하지 않은 부산물의 형성을 촉진하지 않고 반응을 완결시킬 수 있는 온도로서, 바람직하게는 빙냉 온도 내지 100℃이다. 바람직한 반응 조건에서 상기 반응은 1 내지 24시간내에 완료되며, 반응의 진행은 공지된 크로마토그래피 기술로 모니터링 할 수 있다. 바람직하지 않은 부산물은 공지된 크로마토그래피 기술 또는/및 결정화 등 당업자에게 공지된 기술로 제거할 수 있다.
iii)의 경우에서, 당업자에게 공지된 환원성 아미노화 반응(예, "일본화학회편 새로운 실험 화학강좌(제14권) 유기 화합물의 합성과 반응 (III)", 마루젠 주식 회사, 1978년 2월, p.1380-1384에 기재)을 이용할 수 있으며, 산(바람직하게는, 예컨대, 염산 또는 황산 등의 무기산, 예를 들면 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 캠포설폰산 등의 유기산, 또는 예를 들면 피리디늄 p-톨루엔설포네이트 등의 유기산염류 등) 촉매의 존재하의 가열 환류에 의해, 해당 카르보닐 화합물과 아민 화합물로부터 탈수 반응으로 얻어지는 이민 화합물을, 예를 들면 수소화알루미늄리튬, 수소화붕소나트륨 등의 금속 수소화물 등으로 환원시켜 원하는 아민 화합물을 얻는 방법이 바람직하다. 또한, 루이스 산촉매(바람직하게는, 티타늄(IV) 이소프로폭사이드)의 존재하에 예를 들면 테트라하이드로푸란 등의 불활성 용매중에 이미 화합물을 처리한 다음, 예를 들면 수소화붕소나트륨 등의 금속 수소화물로 환원하는 방법도 바람직하다. 또한, 예를 들면, 카르보닐 화합물과 0.5-5.0 당량의 아민 화합물을, 예를 들면 염화메틸렌, 1,2-디클로로에탄, 테트라하이드로푸란, 메탄올, 에탄올 등의 불활성 용매 중에 예컨대, 트리아세톡시 수소화붕소나트륨, 시아노수소화붕소나트륨 등의 금속 수소화물 등을 이용하여 환원하여, 원하는 아민 화합물을 얻는 방법도 바람직하다. 효율적으로 반응을 진행시키기 위해, 아세트산 또는 염산 등의 산성 물질을 적절하게 첨가하는 것이 바람직하다. iii)의 환원성 아미노화 반응의 진행은 공지된 크로마토그래피 기술로 모니터링 할 수 있다. 바람직하지 않은 부산물은 공지된 크로마토그래피 기술 또는/및 결정화 등 당업자에게 공지된 기술로 제거할 수 있다.
iv)의 경우, 많은 공지된 문헌에 기재되어 있는 탈보호 반응을 이용할 수 있으며(예, T.W. Green. "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley & Sons. Inc., 1981년 참조), 해당 카르바메이트 화합물(바람직하게는, 예컨대, tert-부틸카르바메이트 화합물, 벤질카르바메이트 화합물, 9-플루오레닐메틸카르바메이트 화합물 등)로부터 원하는 아민 화합물을 얻는 방법, 또는 해당 아미드 화합물(바람직하게는, 예컨대, 포름아미드 화합물, 아세트아미드 화합물, 트리플루오로아세트아미드 화합물 등)로부터 상기 아민 화합물을 얻는 방법 등이 바람직하다. 또는, 해당 이미드 화합물을 상기 Gabriel법에 준하여 탈보호하여, 원하는 아민 화합물을 얻는 방법도 바람직하다. 본 탈보호 반응 조건은 출발 원료에 따라 다르지만, 본 반응예의 조건이면 특별히 한정되지 않으며, 공지된 방법을 이용할 수 있다. 바람직한 반응 조건에서 상기 반응은 1 내지 24시간내에 완료되며, 반응의 진행은 공지된 크로마토그래피 기술로 모니터링 할 수 있다. 바람직하지 않은 부산물은 공지된 크로마토그래피 기술 또는/및 결정화 등 당업자에게 공지된 기술로 제거할 수 있다.
(에스테르 화합물(1a)의 제조-1)
(화학식 40)
Figure 112009049805122-pat00075
(상기 화학식 40에서, Ar1, Ar2, X1 및 V는 상기와 동일한 의미이며;
V, V1 및 V2는 동일하거나 상이하게, 메틸기, 에틸기, 벤질기, 알릴기, 트리 페닐메틸기, tert-부틸기 또는 tert-부틸디메틸실릴기 등의 카르복시기의 보호기이고;
L1, L2, L3 및 L4는 수소 원자 또는 플루오르 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자, 트리플레이트 등의 설포네이트류, 트리알킬주석기, 보론산 또는 보론산 에스테르류(B(OV1)2) 등의 이탈기이고;
L7은 메틸에스테르, 에틸에스테르 또는 벤질에스테르 등의 에스테르류 또는 시아노기이고;
W는 디에틸포스포닐기, 디페닐포스포닐기 또는 비스(2,2,2-트리플루오로에틸)포스포닐기이고;
R13 및 R14는 하기 치환기군 A1로부터 선택되는 기이고; 및
R11 및 R12는 하기 치환기군 A3로부터 선택되는 기이다.
치환기군 A1: (1) 수소 원자, (2) 할로겐 원자, (3) 시아노기, (4) 니트로기, (5) C3-8 사이클로알킬기, (6) C2-6 알케닐기, (7) C2-6 알키닐기, (8) C1-6 알콕시기, (9) C3-8 사이클로알콕시기, (10) 포르밀기, (11) C1-6 알킬카르보닐기 및 (12) C1-6 알킬기(상기 C1-6 알킬기는 할로겐 원자, 수산기, 시아노기, C1-6 알콕시기, C3-8 사이클로알킬기 및 C1-6 알킬카르보닐기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수도 있음).
치환기군 A3: (1) 수소 원자, (2) 할로겐 원자, (3) 치환기군 A4로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 6 내지 14원 방향족 탄화수소환기, (4) 치환기군 A4로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 5 내지 14원 방향족 헤테로사이클기, (5) C1-6 알킬기(상기 C1-6 알킬기는 포르밀기, 할로겐 원자, 수산기, 보호기를 가지는 수산기, 시아노기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기, C3-8 사이클로알킬기, C1-6 알콕시기, C1-6 알킬티오기, C1-6 알킬설피닐기, C1-6 알킬설포닐기, C1-6 알킬카르보닐기, 아미노기(상기 아미노기는 1 내지 5개의 할로겐 원자를 선택적으로 가지는 C1-6 알킬기로 치환될 수도 있음), 치환기군 A4로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 6 내지 14원 방향족 탄화수소환기, 치환기군 A4로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 5 내지 14원 방향족 헤테로사이클기, 치환기군 A4로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 6 내지 14원 비방향족 탄화수소환기, 치환기군 A4로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 5 내지 14원 비방향족 헤테로사이클기, 및 -X-A(X는 이미노기, -O- 또는 -S-이고, A는 치환기군 A4로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 6 내지 14원 방향족 탄화수소환기 또는 5 내지 14원 방향족 헤테로사이클기임)로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수도 있음), 및 (6) C1-6 알콕시기)
에스테르 화합물(1a)은 출발 원료에 따라 다르지만, 당업자에게 공지된 기술로 수득할 수 있다. 바람직하게는, 예컨대, 에스테르 화합물(1a)은 상기 반응식에 나타낸 바와 같이 제조할 수 있지만, 이에 한정되지는 않는다. 즉, 에스테르 화합물(1a)은 예를 들면 "공정2-1"로 화합물(4a)과 화합물(5a)을 반응시켜 카르보닐 화합물(6a)을 얻은 후, 상기 카르보닐 화합물을 "공정2-2"의 Horner-Emmons 반응에 의해 에스테르 화합물(1a)로 제조할 수 있다. 또한, 카르보닐 화합물(6a)로부터 "공정2-9"에 의해 화합물(6c)을 거쳐, 화합물(7a')과 "공정2-2"의 Horner-Emmons 반응에 의해 에스테르 화합물(1a)을 제조할 수도 있다. 또한, 에스테르 화합물(1a) 은 아미노 화합물(5b)을 출발 원료로 사용하여 "공정2-4"의 3단계의 반응을 거쳐 화합물(6b)의 Ar1을 구축한 후, "공정2-5"에 따라 화합물(7b) 또는 (7b')과 커플링 반응시켜, 제조할 수도 있다. 에스테르 화합물(1a)은 화합물(5d)을 출발 원료로 사용하여 "공정2-1"에 따라 화합물(6b)로 변환한 후, "공정2-5"에 따라 에스테르 화합물(1a)로 제조하는 것도 가능하다.
(카르보닐 화합물(6a)의 제조)
카르보닐 화합물(6a)은 시판되고 있거나 또는 당업자에게 공지된 기술로 수득할 수 있다. 시판되지 않을 경우, 예를 들면, 화합물(5a)을 출발 원료로 이용하여 "공정2-1"에 따라 제조할 수 있다. 즉, "공정2-1"은 출발 원료에 따라 다르지만, 본 반응예의 조건이면 특별히 한정되지 않으며, 당업자에게 공지된 방법을 이용할 수 있다. 예를 들면, 중성조건 또는 염기성 조건하에서 화합물(4a)과 화합물(5a)을 커플링 반응시키는 것이 바람직하다(예, D.D. Davey 등, "J. Med. Chem.", 1991년, 39권, p.2671-2677 참조). 즉, 화합물(5a)에 대하여, 화합물(4a) 2.0-5.0 당량을 사용하는 것이 바람직하다. 효율적으로 반응을 진행시키기 위해, 염기는 2.0-5.0 당량을 이용하는 것이 바람직하며, 바람직하게는, 예컨대, 수소화나트륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산세슘, 탄산바륨 등을 들 수 있다. 본 반응에 이용되는 용매는 출발 원료에 따라 다르며, 반응을 저해하지 않고 출발 물질을 어느 정도 용해하는 것이라면 특별히 한정되진 않지만, 바람직하게는, 예컨대, 아세토니트릴, 테트라하이드로푸란, 디메틸설폭사이드, N,N-디메틸포름아미드, N-메틸피롤리딘 등을 들 수 있다. 반응 온도는 바람직하지 않은 부산물의 형성을 촉진하지 않고 반응을 완결시킬 수 있는 온도로서, 바람직하게는 50℃-200℃이다. 바람직한 반응 조건에서 상기 반응은 1 내지 24시간내에 완료되며, 반응의 진행은 공지된 크로마토그래피 기술로 모니터링 할 수 있다. 바람직하지 않은 부산물은 공지된 크로마토그래피 기술 또는/및 결정화 등 당업자에게 공지된 기술로 제거할 수 있다.
카르보닐 화합물(6a)은 예를 들면 화합물(6b)을 출발 원료로, "공정2-8"에 따라 제조할 수 있다. 즉, "공정2-8"은 출발 원료에 따라 다르지만, 본 반응예의 조건이면 특별히 한정되지 않으며, 당업자에게 공지된 방법을 이용할 수 있다. 예를 들면, 화합물(6b)(바람직하게는 L2가 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자, 트리플레이트 등의 설포네이트류)과 비닐 주석 화합물의 Stille 커플링 반응으로 비닐 화합물로 변환시킨 후, 상기 비닐 화합물을 오존 산화 반응에 사용하는, 2단계 방법(예, S. S. Chandran 등, "Bioorg. Med. Chem. Lett.", 2001년, 11권, p.1493-1496 참조)을 이용할 수도 있다. 또한, 전이금속 촉매를 이용한 일산화탄소 삽입반응(예, T. Okano 등, "Bull. Chem. Soc. Jpn.", 1994년, 67권, p.2329-2332 참조)도 이용할 수 있다. 또한, 예를 들면, 화합물(6b)(바람직하게는 치환기가 L7일 경우)에서는 공지된 환원 반응을 이용할 수도 있다.
(화합물(5a)의 제조)
본 공정에 사용하는 화합물(5a)은 시판되고 있거나 또는 당업자에게 공지된 기술로 수득할 수 있다. 시판되지 않는 경우, 바람직한 화합물(5a)(L1이 플루오르 원자, 염소 원자 또는 브롬 원자임)은 당업자에게 공지된 산화 반응으로 해당 알코올체를 수득할 수 있으며, 에스테르를 공지된 환원 반응에 적용하여 카르보닐 화합물을 수득할 수 있다.
(화합물(4a)의 제조)
본 공정에 사용하는 화합물(4a)은 시판되고 있거나 또는 당업자에게 공지된 기술로 수득할 수 있다. (예, M. Komoto 등, "Agr. Biol. Chem.", 1968년, 32권, p.983-987 또는 J. M. Kokosa 등, "J. Org. Chem.", 1983년, 48권, p.3605-3607 참조).
(카르보닐 화합물(6a)의 에스테르 화합물(1a)로의 변환)
카르보닐 화합물(6a)의 에스테르 화합물(1a)로의 변환은 출발 원료에 따라 다르지만, 수많은 문헌에 기재되어 있는 공지된 기술을 이용할 수 있다(예, H. O. House. "Modern synthetic reactions", W. A. Benjamin Inc., 1972년, p629-733 또는 W. Carrthers. "Some modern methods of organic synthsis", Cambridge University press, 1986년, p125-144 등에 기재). 예를 들면, 에스테르 화합물(1a)은 카르보닐 화합물(6a)을 "공정2-2"을 따라 변환함으로써 합성할 수 있다. 즉, "공정2-2"의 Horner-Emmons 반응은 출발 원료에 따라 다르지만, 본 반응예의 조건이면 특별히 한정되지 않으며, 당업자에게 공지된 방법을 이용할 수 있다(예, W. S. Wadsworth, Jr. "Org. Reactions.", 1997년, 25권, p.73 참조). 즉, 염기성 조건하에서 카르보닐 화합물(6a)과 포스폰산 에스테르 화합물(7a)을 축합하고, 해당 에스테르 화합물(1a)로 변환시킬 수 있다. 염기는 카르보닐 화합물(6a)에 대해 1.0-2.0 당량 이용하는 것이 바람직하고, 바람직하게는, 예컨대, 수소화나트륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬, n-부틸리튬, 리튬 디이소프로필 아미드, 비스(트리메틸실릴)아미드 리튬, 비스(트리메틸실릴)아미드 나트륨, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 등을 들 수 있다. 본 반응에 이용되는 용매는 출발 원료에 따라 다르지만, 반응을 저해하지 않고 출발 물질을 어느 정도 용해하는 것이라면 특별히 한정되지 않으며, 바람직하게는, 예컨대, 디에틸 에테르, 테트라하이드로푸란, 디메틸설폭사이드, 톨루엔, 벤젠, 에탄올, 메탄올 등을 들 수 있다. 반응 온도는 바람직하지 않은 부산물의 형성을 촉진하지 않고 반응을 완결시킬 수 있는 온도로서, 바람직하게는 -78℃ - 100℃이며, 보다 바람직하게는 -78℃ - 실온이다. 바람직한 반응 조건에서 상기 반응은 1 내지 24시간내에 완료되며, 반응의 진행은 공지된 크로마토그래피 기술로 모니터링 할 수 있다. 본 반응시, 형성되는 기하이성체는 포스폰산 에스테르 화합물(7a), 염기, 반응 온도 또는/및 용매를 적절히 선택하여, 원하는 기하이성체를 선택적으로 제조할 수 있으며, 바람직하지 않은 부산물 및 기하이성체는 공지된 크로마토그래피 기술 또는/및 결정화 등 당업자에게 공지된 기술로 제거할 수 있다.
예를 들면, 카르보닐 화합물(6a)의 에스테르 화합물(1a)로의 변환은 화합물(6c)을 거쳐 화합물(7a')과 "공정2-2"의 Horner-Emmons 반응에 의해 에스테르 화합물(1a)로 제조될 수도 있다. 예를 들면, 화합물(6c)을 제조하는 "공정2-9"는은 많은 문헌에 기재되어 있는 공지된 기술을 이용할 수 있다(예, O. Pamies. 등 "J. Org. Chem.", 2003년, p4815-4818 등에 기재). 즉, 염기성 조건하에서 카르보닐 화합물(6a)과 아인산 디에틸 등의 인산 화합물을 이용하는 것이 바람직하다. 염기는 카르보닐 화합물(6a)에 대해 1.0-2.0 당량을 이용하는 것이 바람직하며, 바람직하게는, 예컨대, 1, 8-디아자비사이클로(5.4.0)운덱-7-엔, 트리에틸아민, 피리딘, 나트륨 메톡사이드 등이 있다. 본 반응에 이용되는 용매는 출발 원료에 따라 다르지만, 반응을 저해하지 않고 출발 물질을 어느 정도 용해하는 것이라면 특별히 한정되진 않으며, 바람직하게는, 예컨대, 디에틸 에테르, 테트라하이드로푸란, 디메틸설폭사이드, 톨루엔, 벤젠, 에탄올, 메탄올 등을 들 수 있다. 반응 온도는 바람직하지 않은 부산물의 형성을 촉진하지 않고 반응을 완결시킬 수 있는 온도로서, 바람직하게는 -78℃-100℃이며, 보다 바람직하게는 -78℃ - 실온이다. 바람직한 반응 조건에서 상기 반응은 1 내지 24시간내에 완료되며, 반응의 진행은 공지된 크로마토그래피 기술로 모니터링 할 수 있다. 본 반응에서 형성되는 바람직하지 않은 부산물은 공지된 크로마토그래피 기술 또는/및 결정화 등 당업자에게 공지된 기술로 제거할 수 있다. 또한, 제조한 화합물(6c)은 당업자에게 공지된 기술로 원하는 화합물로 수식할 수 있다(예, T .-J. Tsai. "Tetrahedron Letters", 1996년, 37권, 5호, p629-632 등에 기재).
(화합물(7a')의 제조)
본 공정 에서 사용하는 화합물(7a')은 시판되고 있거나 또는 당업자에게 공지된 기술로 수득할 수 있다. 시판되지 않는 경우, 바람직한 화합물(7a')은 당업 자에게 공지된 산화 반응으로 알코올체를 수득할 수 있으며, 에스테르 산물 공지된 산화반응에 의해α-케토 에스테르 화합물로 얻을 수도 있다.
(아민 화합물(5b)의 제조)
아민 화합물(5b)은 시판되고 있거나 또는 당업자에게 공지된 기술로 수득할 수 있다. 바람직하게는, 예컨대, 니트로 화합물(5c)을 출발 원료로 사용하여 "공정2-3"에 따라 제조할 수 있다. 즉, "공정2-3"의 환원 반응은 출발 원료에 따라 다르지만, 본 반응예의 조건이면 특별히 한정되지 않고, 당업자에게 공지된 방법을 이용할 수 있다(예, "일본화학회편 새로운 실험 화학강좌(제14권) 유기 화합물의 합성과 반응 (III)", 마루젠 주식 회사, 1978년 2월, p.1333-1341에 기재). 바람직하게는, 예컨대, 금속 촉매를 사용한 접촉 환원법, 또는 금속을 이용한 환원법이다. 접촉 환원법은 상압-100 기압의 수소 분위기하에서 수행하는 것이 바람직하다. 본 반응에 사용되는 금속 촉매는, 바람직하게는, 예컨대, 백금, 산화 백금, 백금흑, 레이니니켈, 팔라듐-탄소 등이 있다. 본 반응에 이용되는 용매는 출발 원료에 따라 다르지만, 반응을 저해하지 않고 출발 물질을 어느 정도 용해하는 것이라면 특별히 한정되지 않으며, 바람직하게는, 예컨대, 메탄올, 에탄올, 디에틸에테르, 테트라하이드로푸란, 염화메틸렌, 클로로포름, 아세트산에틸 등을 들 수 있다. 효율적으로 반응을 진행시키기 위해, 아세트산 또는 염산 등의 산성 물질을 적절하게 첨가할 수도 있다. 또한, 금속을 이용한 환원법은 예를 들면 아연, 철, 주석 등을 이용하는 것이 바람직하고, 바람직하게는, 예컨대, 염산, 아세트산, 염화암모늄 등의 산성 조건하로 수행하는 것이 바람직하다. 본 반응에 이용되는 용매는 출 발 원료에 따라 다르지만, 반응을 저해하지 않고 출발 물질을 어느 정도 용해하는 것이라면 특별히 한정되지 않으며, 예컨대, 메탄올, 에탄올, 2-프로판올 등이 바람직하다. 반응 온도는 바람직하지 않은 부산물의 형성을 촉진하지 않고 반응을 완결시킬 수 있는 온도로서, 바람직하게는 실온-100℃이다. 바람직한 반응 조건에서 상기 반응은 1 내지 24시간내에 완료되며, 반응의 진행은 공지된 크로마토그래피 기술로 모니터링 할 수 있다. 바람직하지 않은 부산물은 공지된 크로마토그래피 기술 또는/및 결정화 등 당업자에게 공지된 기술로 제거할 수 있다.
바람직한 아민 화합물(5b)은 시판되고 있거나 또는 당업자에게 공지된 기술로 얻을 수 있는 화합물(5d)을 출발 원료로 사용하여 "공정2-6"의 커플링 반응에 따라 제조할 수도 있다. 즉, "공정2-6"의 커플링 반응은 출발 원료에 따라 다르지만, 본 반응예의 조건이면 특별히 한정되지 않으며, 당업자에게 공지된 방법을 이용할 수 있다. 바람직하게는, 예컨대, 전이금속 촉매를 이용한 벤조페논 이민의 커플링 반응 후, 공지된 탈벤조페논 반응 처리를 하는 2단계의 방법을 이용할 수 있다(예, S. L. Buchwald 등, "Tetrahedron Lett.", 1997년, 38권, p.6367-6370 또는 J. F. Hartwig 등, "J. Am. Chem. Soc.", 1998년, 120권, p.827-828 참조). 벤조페논 이민의 커플링 반응에서, 촉매는 화합물(5d)에 대해 0.01-0.2 당량의 촉매량으로 사용하고, 바람직하게는, 예컨대, 아세트산 팔라듐(II), 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 또는 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) 등의 공지된 팔라듐 착물, (1,5-사이클로옥타디엔)니켈(0) 등의 공지된 니켈 촉매 등을 이용할 수 있다. 또한, 반응이 효율적으로 진행되도 록, 바람직하게는, 예컨대, 인 리간드(바람직하게는, 예컨대, 트리페닐포스핀, 트리-o-톨릴포스핀, 트리-tert-부틸 포스핀, 2-(디-tert-부틸포스피노)비페닐, 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1, 1'-비나프틸, 1,2-비스(디페닐포스피노)에탄 또는 1, 1'-비스(디페닐포스피노)페로센 등) 등을 적절하게 첨가하는 것도 바람직하다. 또한, 상기 반응은 염기 존재하에서 바람직한 결과를 부여할 수도 있으며, 사용되는 염기는 본 반응예의 커플링 반응으로 사용되는 것이라면 특별히 한정되진 않지만, 바람직하게는, 예컨대, 수산화나트륨, 수산화바륨, 불화칼륨, 불화세슘, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 인산칼륨, 나트륨 tert-부톡시드 등이 있다. 본 반응은 조작성 및 교반 효율의 관점에서 용매의 존재하에 행하는 것이 바람직하고, 이용하는 용매는 출발 원료, 사용하는 전이금속 촉매에 따라 다르지만, 반응을 저해하지 않고 출발 물질을 어느 정도 용해하는 것이라면 특별히 한정되지 않으며, 바람직하게는, 예컨대, 아세토니트릴, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 벤젠, 톨루엔, 자일렌, 1-메틸-2-피롤리돈, N,N-디메틸포름아미드 등이다. 반응 온도는 커플링 반응을 완결시킬 수 있는 온도로서, 바람직하게는 실온-100℃이다. 본 반응은 불활성 가스 분위기하에서 행하는 것이 바람직하고, 보다 바람직하게는 질소 또는 아르곤 분위기하에서 수행한다. 제 2 단계의 후처리는 당업자에게 공지된 방법을 이용할 수 있다(예, T. W. Green. "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley & Sons. Inc., 1981년 참조). 바람직하지 않은 부산물은 공지된 크로마토그래피 기술 또는/및 결정화 등 당업자에게 공지된 기술로 제거할 수 있다.
바람직한 아민 화합물(5b)은 당업자에게 공지된 방법으로 L2의 수식을 수행할 수 있으며, 바람직하게는 L2의 수소 원자를 할로겐 치환기로 변환이 가능하다(예, "일본화학회편 새로운 실험 화학강좌(제14권) 유기 화합물의 합성과 반응 (I)", 마루젠 주식회사, 1977년 11월, p.354-360에 기재).
(니트로 화합물(5c)의 제조)
본 공정에 이용되는 니트로 화합물(5c)은 시판되고 있거나 또는 당업자에게 공지된 기술로 수득할 수 있다. 시판되지 않는 경우, 바람직한 화합물(5c)(L2는 플루오르 원자, 염소 원자, 브롬 원자 또는 요오드임)은 해당 전구체를 당업자에게 공지된 니트로화 반응으로 효율적으로 얻을 수 있다(예, "일본화학회편 새로운 실험 화학강좌(제14권) 유기 화합물의 합성과 반응 (III)", 마루젠 주식 회사, 1978년 2월, p.1261-1300에 기재).
(화합물(6b)의 제조)
화합물(6b)은 당업자에게 공지된 기술로 수득할 수 있다. 바람직하게는, 예컨대, 화합물(5d)을 출발 원료로 상기 "공정2-1"을 거쳐서 제조하거나, 또는 아민 화합물(5b)을 출발 원료로 "공정2-4"에 따라 제조할 수도 있다. 예를 들면, "공정2-4"는 제 1 단계의 무수 아세트산과 포름산의 혼합 용매로 처리하는 단계, 제 2 단계의 염기성 조건하에서 α-할로케톤체(L4는 염소 원자, 브롬 원자 또는 요오드임)과 축합하는 단계, 및 제3 단계의 아세트산 암모늄과 아세트산에서 가열 처리하는 단계에 의해 효율적으로 화합물(6b)로 변환시킬 수 있다. 제 1 단계는 화합 물(5b)에 대해 2.0-10.0 당량의 무수아세트산 및 10.0-20.0 당량의 포름산의 혼합 용매로, 빙냉 - 50℃의 온도에서 처리하는 것이 바람직하다. 제 2 단계의 사용 염기는 화합물(5b)에 대해 1.0-5.0 당량 사용하는 것이 바람직하며, 예를 들면 수소화나트륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬, n-부틸리튬, 리튬디이소프로필아미드, 비스(트리메틸실릴)아미드 리튬, 비스(트리메틸실릴)아미드 나트륨 등이 바람직하다. 본 반응에 이용되는 용매는 출발 원료에 따라 다르지만, 반응을 저해하지 않고 출발 물질을 어느 정도 용해하는 것이라면 특별히 한정되지 않으며, 예를 들면 디에틸에테르, 테트라하이드로푸란, 디메틸설폭사이드, N,N-디메틸포름아미드 등이 바람직하다. 효율적으로 반응을 진행시키기 위해, 예를 들면 요오드화 칼륨, 요오드화 나트륨 등을 적절하게 첨가할 수도 있다. 반응 온도는 바람직하지 않은 부산물의 형성을 촉진하지 않고 반응을 완결시킬 수 있는 온도로서, 바람직하게는 실온-100℃이다. 제3 단계는 화합물(5b)에 대하여 5.0-10.0 당량의 아세트산 암모늄 및 10.0-20.0 당량의 아세트산의 혼합물 중에서 50-150℃의 온도로 처리하는 것이 바람직하다. 바람직한 반응 조건에서 상기 반응은 1 내지 24시간내에 완료되며, 반응의 진행은 공지된 크로마토그래피 기술로 모니터링 할 수 있다. 바람직하지 않은 부산물은 공지된 크로마토그래피 기술 또는/및 결정화 등 당업자에게 공지된 기술로 제거할 수 있다.
본 공정의 제 2 단계에서 사용하는 α-할로케톤체는 시판되고 있거나 또는 당업자에게 공지된 기술로 수득할 수 있다. 시판되지 않는 경우, 바람직한 α-할 로케톤체(L4는 염소 원자, 브롬 원자 또는 요오드를 나타냄)는 해당 전구체를 당업자에게 공지된 할로겐화 반응에 의해 효율적으로 얻을 수 있다(예, "일본화학회편 새로운 실험 화학강좌(제14권) 유기 화합물의 합성과 반응 (I)", 마루젠 주식 회사, 1977년 11월, p.307-450에 기재).
또한, 화합물(6b)의 L2는 당업자에게 공지된 기술로 수식하는 것이 가능하고, 바람직하게는, 예컨대, 요오드기(예, S.L.Buchwald 등, "J.Am.Chem.Soc.", 2002년, 124권, p.14844-14845 참조), 저급 알킬주석기(예, J.Marti 등, "Synth.Commun.", 2000년, 30권, p.3023-3030 참조), 붕소기(예, N.Miyaura 등, "J.Org.Chem.", 1995년, 60권, p.7508-7510 참조) 등으로의 변환이 가능하다.
(화합물(6b)의 에스테르 화합물(1a)로의 변환)
화합물(6b)의 에스테르 화합물(1a)로의 변환은 당업자에게 공지된 방법을 이용할 수 있다. 예를 들면 에스테르 화합물(1a)은 화합물(6b)을, 화합물(7b) 또는 화합물(7b')과 함께 "공정2-5"로 수행하여 제조할 수 있다. 즉, "공정2-5"의 커플링 반응은 출발 원료에 따라 다르지만, 본 반응예의 조건이면 특별히 한정되지 않으며, 당업자에게 공지된 방법을 이용할 수 있으며, 미조로기-헥크 반응(예, R. F. Heck, "Org. Reactions.", 1982년, 27권, p.345 참조), 스즈키-미야우라 반응(예, A. Suzuki, "Chem. Rev.", 1995년, 95권, p.2457 참조), 소노가시라 반응(예, K. Sonogashira, "Comprehensive Organic Synthesis", 1991년, 3권, p.521 참조), 스틸 커플링 반응(예, J. K. Stille, "Angew. Chem. Int. Ed. Engl.", 1986년, 25권, p.508 참조) 등이 바람직하다.
미조로기-헥크 반응은 바람직하게는, 예컨대, 할로겐화물, 트리플레이트 화합물(6b)(L2는 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자 또는 트리플레이트를 나타냄)과 상기 화합물(6b)에 대하여 1.0-5.0 당량의 알켄 화합물(7b;L3은 수소 원자)을, 0.01-0.2 당량의 전이금속 촉매 존재하로 커플링 반응을 수행한다. 본 반응은 조작성 및 교반 효율의 관점에서 용매의 존재하에 행하는 것이 바람직하며, 이용하는 용매는 출발 원료, 사용하는 전이금속 촉매에 따라 다르지만, 반응을 저해하지 않고 출발 물질을 어느 정도 용해하는 것이라면 특별히 한정되지 않으며, 바람직하게는, 예컨대, 아세토니트릴, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 벤젠, 톨루엔, 자일렌, 1-메틸-2-피롤리돈, N,N-디메틸포름아미드 등을 들 수 있다. 반응 온도는 커플링 반응을 완결시킬 수 있는 온도로서, 바람직하게는 실온-150℃이다. 본 반응은 바람직하게는 불활성 가스 분위기하에서 행하고, 보다 바람직하게는 질소 또는 아르곤 분위기하에서 행한다. 전이금속 촉매로는 바람직하게는, 예컨대, 팔라듐 착물이며, 보다 바람직하게는, 예컨대, 아세트산 팔라듐(II), 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) 등의 공지된 팔라듐 착물을 들 수 있다. 또한, 반응의 효율적인 진행을 위해, 인 리간드(바람직하게는, 예컨대, 트리페닐포스핀, 트리-o-톨릴포스핀, 트리-tert-부틸포스핀, 2-(디-tert-부틸 포스피노)비페닐 등) 등을 적절하게 첨가하는 것도 바람직하다. 또한, 염기의 존재하에서 바람직한 결과를 부여할 것도 있어, 사용하는 염기로서는 본 반응예의 커플링 반응으로 사용되는 것이라면 특별히 한정되진 않지만, 바람직하게는, 예컨대, 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, N,N-디사이클로헥실메틸아민, 테트라부틸암모늄클로라이드 등을 들 수 있다. 바람직한 반응 조건에서 상기 반응은 1 내지 24시간내에 완료되며, 반응의 진행은 공지된 크로마토그래피 기술로 모니터링 할 수 있다.
스즈키-미야우라 반응은 바람직하게는, 예컨대, 할로겐화물, 트리플레이트 화합물(6b)(L2는 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자 또는 트리플레이트를 나타냄) 등을, 예를 들면 보론산화합물, 보론산 에스테르 화합물(7b;L3은 B(OH)2 또는 B(OV1)2) 등을, 상기 트리플레이트화합물에 대하여 0.01-0.5 당량의 전이금속 촉매 존재하에서 커플링 반응을 행한다. 본 반응은 조작성 및 교반성의 관점에서 용매의 존재하에 행하는 것이 바람직하고, 이용하는 용매로는 출발 원료, 사용하는 전이금속 촉매에 따라 다르지만, 반응을 저해하지 않고 출발 물질을 어느 정도 용해하는 것이라면 특별히 한정되지 않으며, 바람직하게는, 예컨대, 아세토니트릴, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 벤젠, 톨루엔, 자일렌, 1-메틸-2-피롤리돈, N,N-디메틸포름아미드 등, 또는 물과 그것들의 혼합 용매를 들 수 있다. 반응 온도는 커플링 반응을 완결시킬 수 있는 온도로서, 바람직하게는 실온-200℃이다. 본 반응은 바람직하게는 불활성 가스 분위기하에서 행하고, 보다 바람직하게는 질소 또는 아르곤 분위기하에서 행한다. 바람직한 반응 조건에서 상기 반응은 1 내지 24시간내에 완료되며, 반응의 진행은 공지된 크로마토그래피 기술로 모니터링 할 수 있다. 전이금속 촉매로는 바람직하게는 공지된 팔라듐 착물, 보다 바람직하게는, 예컨대, 아세트산 팔라듐(II), 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) 등의 공지된 팔라듐 착물을 들 수 있다. 또한, 반응의 효율적인 진행을 위해, 인 리간드(바람직하게는, 예컨대, 트리페닐포스핀, 트리-o-톨릴포스핀, 트리사이클로헥실포스핀, 트리-tert-부틸 포스핀 등) 등을 적절하게 첨가할 수도 있다. 또한, 반응의 효율적인 진행을 위해, 4급 암모늄염, 바람직하게는, 예컨대, 염화테트라부틸암모늄, 브롬화테트라부틸암모늄 등을 적절하게 첨가할 수도 있다. 본 반응은 염기의 존재하에서 바람직한 결과를 얻을 수 있으며, 이때, 사용하는 염기는 출발 원료, 사용하는 용매 등에 따라 다르며 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는, 예컨대, 수산화나트륨, 수산화바륨, 불화칼륨, 불화세슘, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 인산칼륨 등을 들 수 있다. 바람직한 반응 조건에서 상기 반응은 1 내지 24시간내에 완료되며, 반응의 진행은 공지된 크로마토그래피 기술로 모니터링 할 수 있다. 또한, 본 반응은 화합물(7b)이 예를 들면 할로겐화물 또는 트리플레이트 화합물(7b)(L3은 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자 또는 트리플레이트를 나타냄)에서 화합물(6b)이 예를 들면 보론산 화합물 또는 보론산 에스테르 화합물(6b)(L2는 B(OH)2 또는 B(OV1)2을 나타냄) 등이여도, 효율적으로 원하는 커플링체(1a)를 얻을 수도 있다.
소모가시라 반응의 반응 조건은 출발 원료, 용매 및 전이금속 촉매에 따라 다르지만, 본 반응예의 조건이면 특별히 한정되지 않으며, 당업자에게 공지된 방법을 이용할 수 있다. 출발 원료로서 알킨 화합물(7b')을 이용하는 것이 바람직하다. 바람직한 용매는 예를 들면 아세토니트릴, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 벤젠, 톨루엔, 자일렌, 1-메틸-2-피롤리돈, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸 설폭사이드 등을 들 수 있고, 보다 바람직하게는, 예컨대, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 1-메틸-2-피롤리돈, N,N-디메틸포름아미드 등을 들 수 있다. 반응 온도는 커플링 반응을 완결시킬 수 있는 온도로서, 바람직하게는 실온-100℃이다. 본 반응은 바람직하게는 불활성 가스 분위기하에서 행하고, 보다 바람직하게는 질소 또는 아르곤 분위기하에서 행한다. 바람직한 반응 조건에서 상기 반응은 1 내지 24시간내에 완료되며, 반응의 진행은 공지된 크로마토그래피 기술로 모니터링 할 수 있다. 전이금속 촉매로는 바람직하게는, 예컨대, 공지된 팔라듐 착물, 보다 바람직하게는, 예컨대, 아세트산 팔라듐(II), 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) 등의 공지된 팔라듐 착물을 들 수 있다. 효율적으로 반응을 진행시키기 위해, 예를 들면 인 리간드(바람직하게는, 예컨대, 트리페닐포스핀, 트리-o-톨릴포스핀 또는 트리-tert-부틸포스핀 등) 등을 적절하게 첨가할 수도 있다. 또한, 본 반응은 할로겐화 금속 또는 4급 암모늄염 등, 바람직하게는, 예컨대, 요오드화 구리(I), 염화리튬, 불화테트라부틸암모늄 또는 산화은(I) 등을 첨가할 수도 있다. 또한, 염기의 존재하에서 바람직한 결과를 수득할 수 있으며, 이때 사용하는 염기는 본 반응예의 커플링 반응으로 사용되는 것이라면 특별히 한정되진 않 지만, 바람직하게는, 예컨대, 디에틸아민, 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, 피페리딘, 피리딘 등의 염기성 용매를 들 수 있다.
스틸 커플링 반응은 바람직하게는 1.0 당량 이상의 트리알킬주석 화합물(6b)(L2는 (V1)Sn을 나타냄)과 할로겐화물 또는 트리플레이트 화합물(7b)(L3은 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자 또는 트리플레이트를 나타냄)을 0.01-0.2 당량의 전이금속 촉매 존재하에서 행한다. 또한, 효율적으로 반응을 진행시키기 위해, 0.1-5.0 당량의 할로겐화 구리(I) 또는/및 염화리튬을 적절하게 이용하는 것도 바람직하다. 본 반응에 이용하는 바람직한 용매는 예를 들면 톨루엔, 자일렌, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 1-메틸-2-피롤리돈, 디메틸 설폭사이드 등을 들 수 있다. 반응 온도는 커플링 반응을 완결시킬 수 있는 온도로서, 바람직하게는 실온-100℃이다. 바람직한 전이금속 촉매는 팔라듐 착물이며, 바람직하게는, 예컨대, 아세트산 팔라듐(II), 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)등의 공지된 팔라듐 착물을 들 수 있으며, 보다 바람직하게는, 예컨대, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) 등을 들 수 있다. 본 반응은 바람직하게는 불활성 가스 분위기하에서 행하고, 보다 바람직하게는 질소 또는 아르곤 분위기하에서 행한다. 바람직한 반응 조건에서 상기 반응은 1 내지 24시간내에 완료되며, 반응의 진행은 공지된 크로마토그래피 기술로 모니터링 할 수 있다.
(화합물(7b) 및 화합물(7b')의 제조)
본 공정에 사용되는 화합물(7b) 및 화합물(7b')은 시판되고 있거나 또는 당업자에게 공지된 기술로 수득할 수 있다. 시판되지 않는 경우, 바람직한 화합물(7b)(L3은 B(OH)2 또는 B(OV1)2을 나타내고, V1은 상기 정의와 같은 의미를 나타냄)은 예를 들면 대응하는 전구체를 당업자에게 공지된 커플링 반응으로 효율적으로 얻을 수 있다(예, C. R. Deloge 등, "Bull. Soc. Chim. Fr.", 1992년, 129권, p.285-290에 기재). 또한, 바람직한 화합물(7b; L3은 트리플레이트)은 예를 들면, 대응하는 전구체를 당업자에게 공지된 방법으로 효율적으로 얻을 수도 있다(예, B. Dupre 등, "J. Org. Chem.", 1991년, 56권, p.3197-3198에 기재).
(포스폰산 에스테르 화합물(7a)의 제조)
(화학식 41)
Figure 112009049805122-pat00076
(상기 화학식 41에서,
V2 및 R12는 상기와 동일한 의미이고,
W는 (EtO)2PO, (PhO)2PO 또는 (CF3CH2O)2PO이고,
L3은 염소 원자, 브롬 원자 또는 요오드 원자임)
상기 식은 포스폰산 에스테르 화합물(7a)의 제조법의 일 예이다. 즉, 포스폰산 에스테르 화합물(7a)은 시판되고 있거나 또는 상기 "공정3-1" 내지 "공정3-4"에 나타내는 당업자에게 공지된 방법으로 수득할 수 있다(예, C. Patois 등, "Synth. Commun.", 1991년, 22권, p.2391 또는 J. A. Jackson 등, "J. Org. Chem.", 1989년, 20권, p.5556 참조). 예를 들면, "공정3-1"은 염기성 조건하에서 포스폰산 에스테르 화합물(9a)을 포스폰산 에스테르 화합물(9a)에 대한 1.0-2.0 당량의 할로겐화 알킬 화합물(8a)을 처리하고, R12의 도입으로 원하는 포스폰산 에스테르 화합물(7a)을 수득하는 공정이다. "공정3-2"는 염기성 조건하에서 포스폰산 에스테르 화합물(8b)을 1.0-2.0 당량의 할로겐화 포름산 에스테르 화합물(9b)로 처리하여, 원하는 포스폰산 에스테르 화합물(7a)을 수득하는 공정이다. "공정3-3"은 염기성 조건하에서 포스폰산 할로겐화물(8c)에 포스폰산 할로겐 화합물(8c)에 대한 1.0-2.0 당량의 에스테르 화합물(9c)을 처리하여, 원하는 포스폰산 에스테르 화합물(7a)을 수득하는 공정이다. "공정3-4"는 α-할로에스테르 화합물(9d)을 α헤일로 에스테르 화합물에 대한 0.1-10.0 당량의 트리알킬포스파이트로 처리하여, 원하는 포스폰산 에스테르 화합물(7a)을 수득하는 공정이다. 본 공정에 사용되는 염기는 출발 원료에 따라 다르지만, 예를 들면 수소화나트륨, n-부틸리튬, 리튬디이소프로필아미드, 비스(트리메틸실릴)아미드리튬, 비스(트리메틸실릴)아미드나트륨 등을 1.0-1.5 당량으로 이용하는 것이 바람직하다. 본 공정에 이용되는 트리알킬포스파이트는 트리메틸포스파이트, 트리에틸 포스파이트가 바람직하다. 본 공정에 이용되는 용매는 출발 원료에 따라 다르지만, 반응을 저해하지 않고 출발 물질을 어느 정도 용해하는 것이라면 특별히 한정되지 않으며, 예를 들면 헥산, 톨루엔, 디에틸에테르, 테트라하이드로푸란, N,N-디메틸포름아미드, 헥사메틸인산트리아미드 또는 이들의 혼합 용매 등이 바람직하다. 반응 온도는 바람직하지 않은 부산물의 형성을 촉진하지 않고 반응을 완결시킬 수 있는 온도로서, 바람직하게는 -78℃ - 150℃이다. 바람직한 반응 조건에서 상기 반응은 1 내지 24시간내에 완료되며, 반응의 진행은 공지된 크로마토그래피 기술로 모니터링 할 수 있다. 바람직하지 않은 부산물은 공지된 크로마토그래피 기술 또는/및 결정화 등 당업자에게 공지된 기술로 제거할 수 있다. 또한, 포스폰산 에스테르 화합물(7a)은 당업자에게 공지된 기술로 R12를 수식하여 원하는 포스폰산 에스테르 화합물(7a)을 효율적으로 수득할 수도 있다.
본 공정에 이용되는 할로겐화 알킬 화합물(8a), 포스폰산 에스테르 화합물(8b), 포스폰산 할로겐 화합물(8c), 포스폰산 에스테르 화합물(9a), 할로겐화 포름산 에스테르 화합물(9b) 및 에스테르 화합물(9c) 및 α-할로에스테르 화합물(9d) 은 시판되고 있거나 또는 당업자에게 공지된 기술로 수득할 수 있다.
(에스테르 화합물(1a)의 제조-2)
(화학식 42)
Figure 112009049805122-pat00077
(상기 화학식 42에서,
Ar2, X1, V 및 L1은 식(I)에서의 정의와 동일하고;
V는 메틸기, 에틸기, 벤질기, 알릴기, 트리페닐메틸기, tert-부틸기 또는 tert-부틸디메틸실릴기, 메톡시메틸기 등의 보호기이고;
L1은 수소 원자, 플루오르 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자, 트리플레이트 등의 설포네이트류, 트리알킬주석기, 보론산 또는 보론산 에스테르류(B(OV1)2)임)
상기 반응식은 다른 방법으로서 에스테르 화합물(1a)의 제조법 일 예이다. 즉, (i) 상기 기재된 화합물(5a)을 출발 원료로, 상기 "공정2-2"에 따라 에스테르 화합물(1b)로 변환시킨 후, 상기 "공정2-1"로 상기 기재된 에스테르 화합물(1a)을 제조하는 방법, (ii) 에스테르 화합물(1b)을 "공정2-6"로 아민 화합물(1d)을 거쳐, 상기 기재된 "공정2-4"에 따라 에스테르 화합물(1a)을 제조하는 방법, 또는 (iii) 상기 기재된 니트로 화합물(5c)을 출발 원료로, 상기 "공정2-5", "공정2-3" 및 "공정2-4"의 3단계로 에스테르 화합물(1a)을 제조하는 방법을 나타내는 것이다. 아울러, 아민 화합물(1d)은 "공정2-7"의 Sandmeyer 반응으로 에스테르 화합물(1b)을 거쳐 상기 "공정2-1"에 따라 에스테르 화합물(1a)로 변환시킬 수 있음을 나타낸다.
(에스테르 화합물(1b)의 아민 화합물(1d)로의 변환)
에스테르 화합물(1b)의 아민 화합물(1d)로의 변환은 당업자에게 공지된 방법을 이용할 수 있다. 바람직하게는, 예컨대, 상기 "공정2-6"과 동일한 방법을 이용할 수 있다.
(아민 화합물(1d)의 에스테르 화합물(1b)로의 변환)
아민 화합물(1d)의 에스테르 화합물(1b)로의 변환은 원료의 종류에 따라 다르며, 또한 본 반응예의 조건이면 특별히 한정되지 않지만, 당업자에게 공지된 방법을 이용할 수 있다. 바람직하게는, 예컨대, "공정2-7"의 Sandmeyer 반응 등을 이용할 수 있으며, 바람직한 에스테르 화합물(1b)을 당업자에게 공지된 방법으로 효율적으로 수득할 수 있다(예, "일본화학회편 새로운 실험 화학강좌(제14권) 유기 화합물의 합성과 반응 (I)", 마루젠 주식 회사, 1977년 11월, p.383-388에 기재).
(일반적인 제조 방법2)
이하, 식(I)의 화합물의 대표적인 "일반적인 제조 방법2"을 설명한다.
(화학식 43)
Figure 112009049805122-pat00078
(상기 화학식 43에서,
Ar1, Ar2, X1, R1, R2, R11, R12 및 L3은 상기와 동일한 의미이고;
W1은 W와 동일한 의미이고;
L5는 수산기, 염소 원자, 브롬 원자임)
식(I)의 화합물은 예를 들면 화합물(7c)을 상기 "공정1-2"에 따라 화합물(7d)로 변환시킨 후, 상기 기재된 카르보닐 화합물(6a)과 함께 "공정2-2"을 거쳐 제조하거나, 또는 화합물(7e)을 상기 "공정1-2"에 따라 화합물(7f)로 변환시킨 후, 상기 기재된 화합물(6b)과 함께 "공정2-5"을 거쳐 제조할 수 있다.
(화합물(7d)의 제조)
화합물(7d)는 시판되고 있거나 또는 화합물(7c)을 상기 기재된 아민 화합물(3)과 함께 상기 "공정1-2"과 같은 공정을 통해 제조할 수 있다.
(화합물(7c)의 제조)
화합물(7c)는 시판되고 있거나 또는 당업자에게 공지된 기술로 수득할 수 있다. 바람직하게는 상기 기재된 포스폰산 에스테르(7a)를 출발 원료로, 상기 "공정1-1"과 같은 탈보호 반응에 의해, 화합물(7c)을 효율적으로 얻을 수 있다.
(화합물(7f)의 제조)
화합물(7f)는 시판되거나 또는 화합물(7e)을 상기 기재된 아민 화합물(3)과 함께 상기 "공정1-2"과 같은 공정을 통해 제조할 수 있다.
(화합물(7e)의 제조)
화합물(7e)는 시판되고 있거나 또는 당업자에게 공지된 기술로 수득할 수 있다. 바람직하게는 상기 기재된 화합물(7b)을 출발 원료로, 상기 "공정1-1"과 같은 탈보호 반응에 의해, 화합물(7e)을 효율적으로 얻을 수 있다.
(일반적인 제조 방법3)
이하, 식(I)의 화합물의 대표적인 "일반적인 제조 방법3"을 설명한다.
(화학식 44)
Figure 112009049805122-pat00079
(상기 화학식 44에서,
Ar1, Ar2 및 X1은 상기와 동일한 의미이고;
R1 및 R2는 -X1-CO-N과 함께 하기 환형 중 어느 하나를 형성함:
(3-1) 치환기군 A4로부터 선택되는 1 내지 4개의 치환기로 치환될 수 있는 식(V)로 표시되는 사이클기:
(화학식 45)
Figure 112009049805122-pat00080
(상기 식(V)에서,
Z1은 (1) NH, (2) -O-, (3) -S-, (4) -SO-, (5) -SO2-, (6) -CH2-, (7) -CO-, (8) -CONH-, (9) -NHCO- 또는 (10) 단일결합이고;
Z2는 (1) 메틴기 또는 (2) 질소 원자이고;
R7은 하기 치환기군 A3로부터 선택되는 치환기이고;
na, nb, 및 nc는 0 내지 4의 정수임),
(3-2) 식(VI)으로 표시되는 사이클기:
(화학식 46)
Figure 112009049805122-pat00081
(상기 식(VI)에서,
Z3은 (1) 단일결합, (2) -CO-, (3) -(CH2)nd-(nd는 1 내지 3의 정수임) 또는 (4) -CR8R9-(R8 및 R9는 하기 치환기군 A4로부터 선택되는 치환기임)이고;
Z4는 (1) 단일결합, (2) -O-, (3) -NRCO-, (4) -CONR-, (5) -CSNR- 또는 (6) -NRCS-(R은 하기 치환기군 A4로부터 선택되는 치환기임)이고;
Z5는 (1) 단일결합, (2) 하기 치환기군 A4로부터 선택되는 치환기로 치환될 수 있는 이미노기, (3) -(CH2)ne-(ne는 1 내지 3의 정수임), (4) -CR8R9-(R8 및 R9는 상기와 동일한 의미임) 또는 (5) -O-이고;
R1 및 R7은 상기와 동일한 의미임),
또는,
(3-3) 치환기군 A4로부터 선택되는 1 내지 4개의 치환기로 치환될 수 있는 화학식 47로 표시되는 화합물:
(화학식 47)
Figure 112009049805122-pat00082
또는
Figure 112009049805122-pat00083
(상기 화학식 47에서, R1 및 R7은 상기와 동일한 의미임))
치환기군 A3: (1) 수소 원자, (2) 할로겐 원자, (3) 치환기군 A4로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 6 내지 14원 방향족 탄화수소환기, (4) 치환기군 A4로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 5 내지 14원 방향족 헤테로사이클기, (5) C1-6 알킬기(상기 C1-6 알킬기는 포르밀기, 할로겐 원자, 수산기, 보호기를 가지는 수산기, 시아노기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기, C3-8 사이클로알킬기, C1-6 알콕시기, C1-6 알킬티오기, C1-6 알킬설피닐기, C1-6 알킬설포닐기, C1-6 알킬카르보닐기, 아미노기(상기 아미노기는 1 내지 5개의 할로겐 원자를 선택적으로 가지는 C1-6 알킬기로 치환될 수도 있음), 치환기군 A4로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 6 내지 14원 방향족 탄화수소 환기, 치환기군 A4로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 5 내지 14원 방향족 헤테로사이클기, 치환기군 A4로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 6 내지 14원 비방향족 탄화수소환기, 치환기군 A4로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 5 내지 14원 비방향족 헤테로사이클기 및 -X-A(X는 이미노기, -O- 또는 -S-이고, A는 치환기군 A4로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 6 내지 14원 방향족 탄화수소환기 또는 5 내지 14원 방향족 헤테로사이클기임)로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수도 있음), 및 (6) C1-6 알콕시기.
치환기군 A4: (1) 수소 원자, (2) 할로겐 원자, (3) 수산기, (4) 시아노기, (5) 니트로기, (6) C3-8 사이클로알킬기, (7) C2-6 알케닐기, (8) C2-6 알키닐기, (9) C3-8 사이클로알콕시기, (10) C3-8 사이클로알킬티오기, (11) 포르밀기, (12) C1-6 알킬카르보닐기, (13) C1-6 알킬티오기, (14) C1-6 알킬설피닐기, (15) C1-6 알킬설포닐기, (16) 하이드록시이미노기, (17) C1-6 알콕시이미노기, (18) 치환기군 A4로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 C1-6 알킬기, (19) 치환기군 A4로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 C1-6 알콕시기, (20) 치환기군 A4로부터 선택되는 1 내지 2개의 치환기로 치환될 수 있는 아미노기, (21) 치환기군 A4로부터 선택되는 1 내지 2개의 치환기로 치환될 수 있는 카르바모일기, (22) 치환기군 A4로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 6 내지 14원 방향족 탄화수소환기, (23) 치환기군 A4로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 5 내지 14원 방향족 헤테로사이클기, (24) 치환기 군 A4로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 6 내지 14원 비방향족 탄화수소환기, (25) 치환기군 A4로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 5 내지 14원 비방향족 헤테로사이클기, (26) C2-6 알케닐옥시기, (27) C2-6 알키닐옥시기, (28) C3-8 사이클로알킬설피닐기, (29) C3-8 사이클로알킬설포닐기, (30) -X-A(X는 이미노기, -O- 또는 -S-이고, A는 치환기군 A4로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 6 내지 14원 방향족 탄화수소환기 또는 5 내지 14원 방향족 헤테로사이클기임), (31) -CO-A(A는 상기와 동일한 의미임) 및 (32) =CH-A(A는 상기와 동일한 의미임).
상기 반응식은 화합물(10a), 화합물(10b), 화합물(10c) 또는 화합물(10d)을 출발 원료로, 카르보닐 화합물(6a')과 함께 "공정4-1"의 탈수 반응에 의해, 식(I)의 화합물을 제조하는 방법의 일례를 나타낸 것이다. 즉, "공정4-1"의 탈수 반응은 출발 원료에 따라 다르지만, 본 반응예의 조건이면 특별히 한정되지 않고, 당업자에게 공지된 방법을 이용할 수 있다(예, H. O. House. "Modern synthetic reactions", W. A. Benjamin, Inc., 1972년, p629-653에 기재). 바람직하게는 염기성 조건으로 화합물(10a), 화합물(10b), 화합물(10c) 또는 화합물(10d)의 산성 수소와 카르보닐 화합물(6a')의 산소 원자를 탈수 축합하여, 효율적으로 식(I)의 화합물을 얻을 수 있다. 본 반응에 사용되는 염기는 바람직하게는, 예컨대, 피페리딘, 피롤리딘, 나트륨 메톡사이드, 나트륨 에톡사이드, 칼륨 tert-부톡사이드, 수소화나트륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산칼슘, 탄산세슘, n-부틸리튬, 리튬디이소프로필아미드, 비스(트리메틸실릴)아미 드 리튬, 비스(트리메틸실릴)아미드 나트륨 등이 있다. 염기의 당량은 사용하는 염기, 출발 원료 및 용매에 따라 다르며, 한정되지 않는다. 본 반응에 이용되는 용매는 출발 원료 및 염기에 따라 다르지만, 반응을 저해하지 않고 출발 물질을 어느 정도 용해하는 것이라면 특별히 한정되지 않으며, 바람직하게는, 예컨대, 디에틸에테르, 테트라하이드로푸란, 벤젠, 톨루엔, 자일렌, 메탄올, 에탄올 또는 tert-부틸 알코올 등을 들 수 있다. 반응 온도는 바람직하지 않은 부산물의 형성을 촉진하지 않고 반응을 완결시킬 수 있는 온도로서, 바람직하게는 -78℃-150℃이다. 바람직한 반응 조건에서 상기 반응은 1 내지 24시간내에 완료되며, 반응의 진행은 공지된 크로마토그래피 기술로 모니터링 할 수 있다.
또한, 식(I)의 화합물은 염기성 조건으로 처리한 화합물(10a), (10b), (10c) 또는 (10d)과 카르보닐 화합물(6a')의 알돌 반응에 의해 알코올 화합물을 거친 후, 수산기를 공지된 방법으로 이탈시키는 2단계 공정으로 수득할 수도 있다. 본 수법의 제1 공정에 사용되는 염기는 바람직하게는, 예컨대, 수소화나트륨, n-부틸리튬, 리튬디이소프로필아미드, 비스(트리메틸실릴)아미드 리튬, 비스(트리메틸실릴)아미드나트륨, 나트륨 에톡사이드, t-부톡사이드 등을 들 수 있다. 염기의 당량은 출발 원료에 따라 다르며, 한정되지 않는지만, 1.0-2.0 당량이 바람직하다. 효율적으로 반응을 진행시키기 위해, 예를 들면 티타늄(IV)이소프로폭시드 또는 삼불화붕소 등을 첨가할 수도 있다. 본 제1 공정에 이용되는 용매는 출발 원료 및 염기에 따라 다르지만, 반응을 저해하지 않고 출발 물질을 어느 정도 용해하는 것이라면 특별히 한정되지 않으며, 바람직하게는, 예컨대, 디에틸에테르 및 테트라하이드로 푸란 등을 들 수 있다. 반응 온도는 바람직하지 않은 부산물의 형성을 촉진하지 않고 반응을 완결시킬 수 있는 온도로서, 바람직하게는 -78℃ - 실온이다. 본 제2 공정은 당업자에게 공지된 방법을 이용할 수 있다(예, "일본화학회편 새로운 실험 화학강좌(제14권) 유기 화합물의 합성과 반응 (I)", 마루젠 주식 회사, 1977년 11월, p.115-127에 기재). 반응의 진행은 공지된 크로마토그래피 기술로 모니터링 할 수 있다. 바람직하지 않은 부산물은 공지된 크로마토그래피 기술 또는/및 결정화 등 당업자에게 공지된 기술로 제거할 수 있다.
(카르보닐 화합물(6a')의 제조)
카르보닐 화합물(6a')은 예를 들면, 상기 기재된 카르보닐 화합물(6a)과 동일한 방법으로 제조할 수 있다.
(화합물(10a), 화합물(10b), 화합물(11c) 및 화합물(11d)의 제조)
화합물(10a), 화합물(10b), 화합물(11c) 및 화합물(11d)은 시판되고 있거나 또는 당업자에게 공지된 방법으로 제조할 수 있다. 바람직하게는, 예컨대, 염기성 조건하에서 R1기를 2급 아미드 질소에 도입하여 효율적으로 제조할 수 있다(J. A. Campbell 등, "J. Org. Chem.", 1995년, 60권, p.4602-4616 참조).
(일반적인 제조 방법4)
이하, 식(I)의 화합물의 대표적인 (일반적인 제조 방법4)을 설명한다.
(화학식 48)
Figure 112009049805122-pat00084
(상기 화학식 48에서, Ar1, Ar2, X1, R1, R2, R7, Z1, Z2, Z3, Z4, Z5, na, nb, nc, W1은 상기와 동일한 의미임)
상기 반응식은 화합물(11a), 화합물(1lb), 화합물(11c) 또는 화합물(11d)을 출발 원료로, 상기 기재된 카르보닐 화합물(6a')과 함께 상기 "공정2-2"에 따라, 식(I)의 화합물을 제조하는 방법의 일례를 나타낸 것이다.
(화합물(11a), 화합물(1lb), 화합물(11c) 및 화합물(11d)의 제조)
화합물(11a), 화합물(1lb), 화합물(11c) 및 화합물(11d)은 시판되고 있거나 또는 당업자에게 공지된 방법으로 제조할 수 있다. 바람직하게는, 대응하는 아미드 화합물을 출발 원료로, 예를 들면 상기 (포스폰산 에스테르 화합물(7a)의 제조)의 "공정3-3"을 따라, 효율적으로 제조할 수 있다.
(일반적인 제조 방법5)
이하, 식(I)의 화합물의 대표적인 (일반적인 제조 방법5)을 설명한다.
(화학식 49)
Figure 112009049805122-pat00085
(상기 화학식 49에서,
Ar1, Ar2, X1, R1, R2, R7, Z3, Z4, Z5, W1 및 V2는 상기와 동일한 의미이고;
L6는 상기 치환기군 A4로부터 선택되는 기임)
상기 반응식은 에스테르 화합물(12a)을 출발 원료로 상기 기재된 카르보닐 화합물(6a')과 함께 "공정4-1"에 따라 화합물(13)로 변환시킨 후, "공정5-1"의 고리화 반응으로 본 발명에 따른 식(I)의 화합물의 제조법의 일례이며, 또는 화합물(12b)을 출발 원료로 카르보닐 화합물(6a')과 함께 상기 "공정2-2"에 따라 화합물(13)로 변환시킨 후, "공정5-1"을 수행하는 제조 방법의 일례이다. 예를 들면 " 공정5-1"의 고리화 반응은 출발 원료에 따라 다르지만, 본 반응예의 조건이면 특별히 한정되지 않고, 당업자에게 공지된 방법을 이용할 수 있다. 바람직하게는 예를 들면, (i) 화합물(13)과 아민 화합물(3b)은 상기 "공정1-1" 및 "공정1-2"의 이단계 공정으로 아미드 결합을 형성하고, 치환기 L6의 이탈에 따른 고리화 방법이나, 또는 (ii) 아민 화합물(3b)을 치환기 L6에 도입하고, 상기 "공정1-1" 및 "공정1-2"에 따라 분자내 아미드 결합을 형성하여 고리화할 수 있다. 각 공정에서 치환기 L6 또는 V2는 효율적으로 반응을 진행시키기 위해서, 당업자에게 공지된 방법에서 적절하게 수식하는 것도 바람직하다.
(화합물(12a)의 제조)
화합물(12a)은 시판되고 있거나 또는 당업자에게 공지된 방법으로 제조할 수 있다. 시판되지 않는 경우, 예를 들면 대응하는 카르복시산 화합물을 공지된 기술로 보호 반응에 제공함으로써 수득할 수 있다(예, T. W. Green. "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley & Sons. Inc., 1981년 참조).
(아민 화합물(3b)의 제조)
아민 화합물(3b)는 시판되고 있거나 또는 당업자에게 공지된 방법으로 제조할 수 있다. 바람직하게는, 예컨대, 상기 (아민 화합물(3)의 제조)과 동일한 방법으로 제조할 수 있다.
(화합물(12b)의 제조)
화합물(12b)는 시판되고 있거나 또는 당업자에게 공지된 방법으로 제조할 수 있다. 바람직하게는, 예컨대, 상기 (포스폰산 에스테르 화합물(7a))과 동일한 방법으로 제조할 수 있다.
발명의 효과
본 발명자들은 본 발명의 식(I)의 화합물의 유용성을 확인하기 위해, 이하의 시험을 수행하였다.
시험예 1 (랫의 태아 뇌 유래 신경세포 배양에서의 Aβ펩티드 정량)
(1)
랫 초기 신경 세포배양
생후 18일된 Wistar계 랫(Charles River Japan, Yokohama, Japan)의 대뇌피질을 분리하여 배양하였다. 구체적으로는, 에테르 마취 상태에서 임신한 랫으로부터 태아를 무균적으로 적출하였다. 태아의 뇌를 적출하고, 빙냉 L-15 배지(Invitrogen Corp. Cat # 11415-064, Carlsbad, CA USA 또는 SIGMA L1518 등)에 침지하였다. 상기 적출한 뇌에서 대뇌피질을 실체 현미경하에서 수득하였다. 수득한 대뇌피질 단편을 0.25% 트립신(Invitrogen Corp. Cat #15050-065, Carlsbad, CA USA) 및 0.01% DNase(Sigma D5025, St. Louis, MO, USA)가 함유된 효소 용액중에, 37℃로 30분간 효소 처리함으로써, 세포를 분산시켰다. 이때, 효소 반응은 동일 부피의 열처리하여 불활화한 말 혈청을 첨가하여 정지시켰다. 이 효소 처리 용액을 1500 rpm에서 5분간 원심분리하고, 상청을 제거하였다. 수득한 세포 펠렛에 배지를 5-10 ml 첨가하였다. 배지로 Neurobasal 배지™(Invitrogen Corp. Cat #21103-049, Carlsbad, CA USA)에 2% B27 보충제(Invitrogen Corp. Cat #17504- 044, Carlsbad, CA USA), 25μM 2-머갑토에탄올(2-ME, WAKO Cat # 139-06861, Osaka, Japan), 0.5 mM L-글루타민(Invitrogen Corp. Cat #25030-081, Carlsbad, CA USA) 및 항생제-안티마이코틱(Invitrogen Corp. Cat #15240-062, Carlsbad, CA USA)을 첨가한 것(Neurobasal/B27/2-ME)을 이용하였다. 단, 검정/정량시, 2-ME만 첨가하지 않는 배지(Neurobasal/B27)를 이용하였다. 배지를 첨가한 세포 펠렛을 부드러운 피펫팅 조작으로 세포를 재분산시켰다. 이 세포 분산액을, 40 ㎛의 나일론 메쉬(셀 스트레이너, Cat #35-2340, Becton Dickinson Labware, Franklin Lakes, NJ, USA)로 여과하여 세포 펠렛을 제거함으로써, 신경세포 현탁액을 수득하였다. 이 신경세포 현탁액을 배지로 희석하여, 하기 방법으로 폴리-L-라이신으로 코팅한 폴리-L 또는 D-라이신 전코팅 96웰 폴리스티렌제 배양기(Falcon Cat # .35-3075, Becton Dickinson Labware, Franklin Lakes, NJ, USA)나, 또는 BIOCOATTM 세포 환경(cell environment) 폴리-D-라이신 세포 웨어 96웰 플레이트, Cat # .35-6461, Becton Dickinson Labware, Franklin Lakes, NJ, USA)에 초기 세포 밀도 5 × 105 cell/cm2로 100 ㎕/웰 접종하였다. 폴리-L-라이신 코팅은 다음과 같이 수행하였다. 0.15 M 보레이트 완충액(pH 8.5)을 이용하여 100 ㎍/ml의 폴리-L-라이신(SIGMA P2636, St. Louis, MO, USA) 용액을 무균적으로 제조하였다. 이 용액을 100 ㎍/well로 96웰 폴리스티렌 배양기에 첨가하여, 실온에서 1시간 이상, 또는 4℃에서 하룻밤이상 동안 배양하였다. 그 후, 코팅된 96웰 폴리스티렌제 배양기는 멸균수로 4회 이상 세정한 후, 건조 또는 무균PBS 또는 배지 등으로 헹군 후에, 세 포 접종에 이용하였다. 파종한 세포는 5% CO2-95% 공기 하에서 37℃의 배양기에서 1일 배양한 후, 배지 전체를 신선한 Neurobasal/B27/2-ME 배지로 교체하여, 계속적으로 3일간 배양하였다.
화합물 첨가
배양 4일째에 다음과 같이 약물을 첨가하였다.
배지 전체를 제거하고 2-ME이 포함되지 않는 2% B-27 함유 Neurobasal 배지(Neurobasal/B27)를 180 ㎕/well로 첨가하였다. 시험 화합물의 디메틸설폭사이드(이하, DMSO라 함) 용액을 Neurobasal/B27으로 최종농도의 10 배로 희석하였다. 이 희석액을 20 ㎕/well 첨가하여, 잘 혼합하였다. 최종 DMSO 농도는 1% 이하로 하였다. 또한, 대조군에는 DMSO만을 첨가하였다.
샘플링
화합물을 첨가하여 3일간 배양한 다음, 배지 전체를 회수하였다. 수득한 배지는 ELISA 샘플로 사용하였다. Aβx-42 측정에는 희석하지 않고, 각 ELISA에 사용하였다.
세포 생존 평가
세포 생존은 하기와 같이 MTT 검정/정량으로 평가하였다.
배지를 회수한 후, 웰에 따뜻한 배지를 100 ㎕/well 첨가하고, D-PBS(-)(DULBECCO'S PHOSPHATE BUFFERED SALINE, SIGMA D8537, St. Louis, MO, USA)에 용해시킨 8 mg/ml의 MTT(SIGMA M2128, St. Louis, MO, USA) 용액을 8 ㎕/well로 첨가하였다. 96웰 폴리스티렌제 배양기는 5% CO2-95% 공기중에 37℃의 배양기에서 20분간 배양하였다. 여기에 MTT 용해 완충액을 100 ㎕/well로 첨가하고, 5% CO2-95% 공기중에 37℃의 배양기에서 MTT 포마잔 결정을 잘 용해한 후, 각 웰의 흡광도를 550 nm에서 측정하였다. MTT 용해 완충액은 다음과 같이 제조하였다. N,N'-디메틸포름아미드(WAKO 045-02916, Osaka, Japan)와 증류수를 250 ㎖씩 혼합한 용액에, 100 g의 SDS(도데실황산나트륨(라우릴황산나트륨), WAKO 191-07145, Osaka, Japan)을 용해하였다. 그리고, 이 용액에 농축 염산 및 아세트산을 각 350 ㎕씩 첨가하여, 용액의 최종 pH를 4.7 정도로 조절하였다. 측정시, 세포를 접종하지 않는 웰에 배지와 MTT용액만을 첨가한 것을 백그라운드(bkg)로 설정하였다. 각 측정값은 하기 수식에 따라 bkg을 뺀 후, 대조군(약물 무처리 군, CTRL)에 대한 비율(% of CTRL)로 산출하고, 세포 생존 활성을 비교 및 평가하였다.
(수식)
% of CTRL =(A550_sample - A550_bkg)/(A550_CTRL - bkg) x 100
(A550_sample: 샘플 첨가 웰의 550 nm 흡광도, A550_bkg: 백그라운드 웰의 550 nm 흡광도, A550_CTRL: 대조군 웰의 550 nm 흡광도)
Aβ ELISA
Aβ ELISA에는 면역생물연구소(IBL Co., Ltd.)의 인간 아밀로이드 베타(1-42) 분석 키트(#17711 또는 #27711)을 이용하였다. 방법은 제조사의 추천 프로토콜(첨부 문서에 기재된 방법)에 따라 수행하였다. 단, Aβ 검량선은 베타-아밀로 이드 펩티드 1-42, 랫(Calbiochem. #171596 (A β42))을 이용하여 제작하였다. 결과는 대조군의 배지중 Aβ농도에 대한 백분율(% of CTRL)로 표 1에 나타내었다.
(2) 그 결과, 본 발명에 따른 화합물의 Aβ42 생산 저하 작용이 확인되었다.
따라서, 식(I)의 화합물 또는 그 약리학적으로 허용가능한 염은 Aβ42 생산 저하 작용을 가지므로, 본 발명에 의하면, 특히 알츠하이머병, 다운 증후군 등의 Aβ이 원인이 되는 신경 퇴행성 질환의 치료제 또는 예방제로 제공할 수 있다.
(표 1-1)
시험 화합물 Aβ42 생산 저하 효과, IC50(nM)
실시예 153 190
실시예 121 70
실시예 173 190
실시예 175 60
실시예 186 190
실시예 86 320
실시예 122 190
실시예 139 200
실시예 398 220
실시예 96 220
실시예 338 330
실시예 90 240
실시예 402 70
실시예 403 90
실시예 366 330
실시예 353 220
(표 1-2)
시험 화합물 Aβ42 생산 저하 효과, IC50(nM)
실시예 414 130
실시예 416 100
실시예 418 109
실시예 420 120
실시예 425 80
(표 1-3)
시험 화합물 Aβ42 생산 저하 효과, IC50(nM)
실시예 427 780
실시예 430 119
실시예 611 265
실시예 639 56
실시예 908 68
실시예 976 80
실시예 1014 60
실시예 1027 71
실시예 965 87
실시예 991 60
실시예 1025 70
실시예 621 100
한편, "염"은 약리학적으로 허용가능한 염으로, Aβ로 인한 질환의 예방제 또는 치료제가 되는 식(I)의 화합물과 약리학적으로 허용가능한 염을 형성하는 것이면 특별히 한정되지 않는다. 구체적으로는, 예를 들면, 바람직하게는 할로겐화 수소산염(예, 불화수소산염, 염산염, 브롬화수소산염, 요오드화수소산염 등), 무기산염(예, 황산염, 질산염, 과염소산염, 인산염, 탄산염, 중탄산염 등), 유기 카르복시산염(예, 아세트산염, 옥살산염, 말레산염, 타르타르산염, 푸마르 산염, 구연산염 등), 유기 설폰산염(예, 메탄설폰산염, 트리플루오로메탄설폰산염, 에탄설폰산염, 벤젠설폰산염, 톨루엔설폰산염, 캠포설폰산염 등), 아미노산염(예, 아스파라긴산염, 글루탐산염 등), 4급 아민 염, 알칼리 금속염(예, 나트륨염, 칼륨염 등), 알칼리 토류 금속염(예, 마그네슘염, 칼슘염 등) 등을 들 수 있다.
본 발명에 따른 Aβ로 초래되는 질환의 예방제는 일반적인 방법에 의해 제제화할 수 있으며, 바람직한 제형의 예로는 정제, 가루약, 미립제, 과립제, 피복 정제, 캡슐제, 시럽제, 트로키제, 흡입제, 좌제, 주사제, 연고제, 점안제, 눈연고제, 점비제, 점이제, 팝제, 로션제 등이 있다. 제제화에 통상 이용할 수 있는 것으로 는, 예를 들면 부형제, 결합제, 활택제, 착색제, 교미교취제가 있으며, 또는 필요에 따라, 안정화제, 유화제, 흡수 촉진제, 계면활성제, pH 조절제, 방부제, 항산화제 등을 사용할 수 있으며, 일반적으로 의약품 제제의 원료로 이용할 수 있는 성분을 배합하여 통상적인 방법으로 제제화 가능하다. 이들의 성분으로는, 예를 들면 대두기름, 우지, 합성 글리세라이드 등의 동식물성 오일; 예를 들면, 유동 파라핀, 스쿠알랜, 고형 파라핀 등의 탄화수소; 예를 들면, 미리스틴산옥틸도데실, 미리스틴산이소프로필 등의 에스테르 오일; 예를 들면, 세토스테아릴 알코올, 베헤닐 알콜 등의 고급 알코올; 실리콘 수지; 예를 들면, 실리콘 오일; 폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르, 소르비탄 지방산 에스테르, 글리세린 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌소르비탄 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유, 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 블록공중합체 등의 계면활성제; 예를 들면, 하이드록시에틸셀룰로오스, 폴리아크릴산, 카르복시비닐 폴리머, 폴리에틸렌글리콜, 폴리비닐피롤리돈, 메틸셀룰로오스 등의 수용성 고분자; 예를 들면, 에탄올, 이소프로판올 등의 저급 알코올; 예를 들면, 글리세린, 프로필렌글리콜, 디프로필렌글리콜, 소르비톨 등의 다가 알코올; 글루코오스, 자당 등의 당; 예를 들면, 무수 규산, 규산 알루미늄 마그네슘, 규산 알루미늄 등의 무기분말, 정제수 등을 들 수 있다. 부형제의 예로는 유당, 콘스타치, 백당, 포도당, 만니톨, 소르비톨, 결정 셀룰로오스, 이산화규소 등이 있으며, 결합제의 예로는 폴리비닐알코올, 폴리비닐에테르, 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 아라비안 고무, 트라가칸트 고무, 젤라틴, 셀락크, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필 셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 폴리프로필 렌글리콜/폴리옥시에틸렌 블록 폴리머, 메글루민 등이 있으며, 붕괴제의 예로는 전분, 한천, 젤라틴 분말, 결정 셀룰로오스, 탄산칼슘, 탄산수소나트륨, 구연산 칼슘, 덱스트린, 펙틴, 카르복시메틸셀룰로오스 칼슘 등이 있으며, 활택제의 예로는 스테아르산 마그네슘, 탈크, 폴리에틸렌글리콜, 실리카, 경화 식물 오일 등이 있으며, 착색제는 의약품 첨가가 허가된 것일 수 있으며, 교미 교취제는 코코아가루, 장뇌, 방향산, 박하 오일, 용뇌, 계피가루 등을 이용할 수 있다.
예를 들면, 경구제제는 유효성분인 화합물 또는 그의 염 또는 이들의 수화물과 부형제, 또는 필요에 따라, 예를 들면 결합제, 붕괴제, 활택제, 착색제, 교미 교취제 등을 첨가한 후, 통상적인 방법에 따라, 예를 들면 가루약, 미립제, 과립제, 정제, 피복 정제, 캡슐제 등으로 제조한다. 정제/과립제의 경우에는 예를 들면 당의로, 기타 필요에 의해 적절하게 코팅할 수 있다. 시럽제나 주사용 제제 등의 경우에는, 예를 들면 pH 조절제, 용해제, 등장화제 등을, 필요에 따라 용해 보조제, 안정화제 등을 첨가하여, 통상적인 방법에 따라 제제화한다. 또한, 외용제의 경우는 특별히 제조법이 한정되지 않으며, 통상적인 방법에 따라 제조할 수 있다. 사용하는 기초제 원료는 의약품, 의약부외품, 화장품 등의 통상적으로 사용되는 각종 원료를 이용할 수 있으며, 예를 들면 동식물 오일, 광물류, 에스테르 오일, 왁스류, 고급 알코올류, 지방산류, 실리콘 오일, 계면활성제, 인지질류, 알코올류, 다가 알코올류, 수용성 고분자류, 점토 광물류, 정제수 등의 원료일 수 있으며, 필요에 따라 pH 조절제, 항산화제, 킬레이트제, 방부방미제, 착색료, 향료 등을 첨가할 수 있다. 또한, 필요에 따라 분화 유도 작용을 가지는 성분, 예를 들면 혈류촉진제, 살균제, 소염제, 세포부활제, 비타민류, 아미노산, 보습제, 각질용해제 등의 성분을 배합할 수도 있다. 본 발명에 따른 치료제/예방제의 투여량은 예를 들면 증상의 정도, 연령, 성별, 체중, 투여 형태 및 염의 종류, 질환의 구체적인 종류 등에 따라 다르지만, 통상, 성인의 경우는 1일당 경구 투여시 약 30 ㎍ 내지 10 g, 바람직하게는 100 ㎍ 내지 5 g, 더욱 바람직하게는 100 ㎍ 내지 100 mg을, 주사 투여시 약 30 ㎍ 내지 1 g, 바람직하게는 100 ㎍ 내지 500 mg, 더욱 바람직하게는 100 ㎍ 내지 30 mg을 각각 1회 또는 수회에 나누어서 투여한다.
이하, 실시예를 들어 본 발명을 상세하게 설명하지만, 이들은 예시적인 것이며, 본 발명에 따른 Aβ로 인한 질환의 예방제 또는 치료제는 어떠한 경우에도 이하의 구체예로 한정되지 않는다. 당업자는 이하의 참고예 및 실시예 뿐만 아니라 본원명세서에 첨부된 특허청구범위에 여러가지 변경을 첨가하여, 본 발명을 최대한으로 실시할 수 있으며, 이러한 변경은 본원 명세서에 첨부된 특허청구범위에 포함된다.
이하의 실시예에서는 하기의 약호를 사용한다.
DMF: N,N'-디메틸포름아미드
THF: 테트라하이드로푸란
LAH: 리튬알루미늄하이드리드
EDC: 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염
HOBT: 1-하이드록시벤조트리아졸
IPEA: 디이소프로필에틸아민
TEA: 트리에틸아민
DPPA: 1, 1-비스(디페닐포스피노)페로센
CDI: N,N'-카르보닐디이미다졸
TBAF: 테트라부틸암모늄플루오라이드
PYBOP: 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(피리디노)포스포늄헥사플루오로포스폰산에스테르
DBU: 1, 8-디아자바이사이클로[5.4.0]운덱-7-엔
DAST: 디에틸아미노 설퍼 트리플루오라이드
BOP: 벤조트리아졸-1-일옥시-트리스(디메틸아미노)포스포늄헥사플루오로포스페이트
DIBAL-H: 디이소부틸 알루미늄 하이드리드
데스-마틴 시약: 데스-마틴 페리오디난
크로마토그래피는 특별한 기재가 없는 한 담체로서 후지 실리시아의 BW-300을 이용하여 수행하였다.
LC-MS: 질량 분석기를 이용하여 목적 화합물을 분취하는 고압 액체 크로마토그래피. 용출 용매는 0.1% 트리플루오로아세트산 함유 물과 0.1% 트리플루오로아세트산 함유 아세토니트릴의 10%에서 99%의 선형 농도 구배 시스템을 이용하였다.
실시예 1
(E)-N-인단-1-일-3-[3- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H- 이미다졸 -1-일) 페닐 ] 아크릴아미 드의 합성
(화학식 50)
Figure 112009049805122-pat00086
3- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H- 이미다졸 -1-일) 벤즈알데히드 및 3- 메톡시 -4-(5- 메틸 -1H-이미다졸-1-일)벤즈알데히드의 합성
4-플루오로-3-메톡시벤즈알데히드(3.00g)과 4-메틸이미다졸(3.307g)의 DMF(50mL) 용액에 탄산칼륨(4.05g)을 첨가하고, 반응액을 100℃에서 철야 교반하였다. 수득한 반응 혼합물을 감압하에 농축하고, 잔사에 물 및 아세트산에틸을 첨가하여, 유기층을 분리하였다. 유기층은 포화식염수로 세정한 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조하고, 감압하에 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매; 헥산-아세트산에틸계)로 정제하여, 3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤즈알데히드(856mg)과 3-메톡시-4-(5-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤즈알데히드(44mg)을 수득하였다.
3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤즈알데히드의 물성 값은 다음과 같다:
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 2.31(s, 3H), 3.97(s, 3H), 7.02(brs, 1H), 7.44(d, J=8.0Hz, 1H), 7.55(dd, J=1.6Hz, 8.0Hz, 1H), 7.58(d, J=1.6Hz, 1H), 7.84(brs, 1H), 10.00(s, 1H),
3-메톡시-4-(5-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤즈알데히드의 물성 값은 다음과 같다:
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 2.10(s, 3H), 3.90(s, 3H), 6.91(brs, 1H), 7.40(d, J=8.0Hz, 1H), 7.50(d, J=1.2Hz, 1H), 7.57-7.59(m, 1H), 7.84(s, 1H), 10.05(s, 1H),
한편, 3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤즈알데히드는 별도의 하기 방법으로도 합성할 수 있다.
3- 메톡시 -4- 니트로벤조산 메틸에스테르의 합성
3-하이드록시-4-니트로벤조산(199g)과 탄산칼륨(450g)의 DMF(1L)혼합물에 요오드화 메틸(463g)을 실온에서 적하하였다. 이 반응액을 실온에서 철야 교반한 후, 반응액에 요오드화메틸(230g)을 추가하고, 반응액을 6시간 실온에서 더 교반하였다. 반응액을 빙수에 넣고 석출된 고체를 여과하였다. 수득한 고체를 50℃에서 철야 건조함으로써, 표제 화합물 178g을 수득하였다. 물성 값은 보고된 값(CAS#5081-37-8)과 일치하였다.
4-아미노-3- 메톡시벤조산 메틸 에스테르의 합성
3-메톡시-4-니트로벤조산 메틸 에스테르(150g)의 메탄올(600mL) 및 THF(300mL)의 용액에 10% 팔라듐-탄소(50% 함수품 15g)을 첨가하고, 이 반응액을 0.9MPa의 수소 압력하애소 50℃-64℃로 6.5시간 교반하였다. 반응액을 실온까지 방냉한 후, 반응액을 셀라이트상에서 여과하고, 수득한 여과액을 감압하에 농축함으로써, 표제 화합물 134g을 수득하였다. 물성 값은 보고된 값(CAS#41608-64-4)과 일치하였다.
4- 포르밀아미노 -3- 메톡시벤조산 메틸 에스테르의 합성
포름산(401mL)에 무수아세트산(268mL)을 실온에서 적하하고, 그 반응액을 실온에서 40분간 교반하였다. 상기 반응액에, 4-아미노-3-메톡시벤조산 메틸 에스테르(134g)의 THF(600mL) 용액을 실온에서 적하하고, 반응액을 1시간 교반하였다. 반응액에 빙수 3.8L을 첨가하여, 석출된 고체를 여과하고, 물(2L)로 세정하였다. 수득한 고체를 50℃에서 철야 건조함으로써, 표제 화합물 111g을 수득하였다. 물성 값은 보고된 값(CAS#700834-18-0)과 일치하였다.
4-[ 포르밀 -(2-옥소 프로필)아미노]-3- 메톡시벤조산메틸에스테르의 합성
4-포르밀아미노-3-메톡시벤조산 메틸 에스테르(111g), 탄산세슘(346g) 및 요오드화 칼륨(8.78g)의 DMF(497mL) 혼합물에, 클로로아세톤(84.5mL)을 실온에서 적하하고, 상기 반응액을 3시간동안 교반하였다. 반응액에 탄산세슘(173g) 및 클로로아세톤(42.0mL)을 추가하고, 그 반응액을 실온에서 2시간 교반하였다. 반응액에 빙수 및 아세트산에틸을 첨가하여, 유기층을 분할하였다. 수층에 아세트산에틸을 첨가하여, 유기층을 분할하였다. 유기층을 합쳐 물 및 포화식염수의 순으로 세정하여, 수득한 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조한 후, 감압하에 농축하였다. 잔사를 톨루엔으로 희석하고, 그 용액을 감압하에 농축하였다. 수득한 잔사에 tert-부틸메틸에테르와 헵탄을 첨가하고, 석출된 고체를 여과하고, 50% tert-부틸 메틸에테르의 헵탄 용액으로 세정하였다. 수득한 고체를 철야 공기 건조함으로써, 표제 화합물 118g을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 2.19(s, 3H), 3.91(s, 3H), 3.94(s, 3H), 4.49(s, 2H), 7.31(d, J=8.0Hz, 1H), 7.63(d, J=2.0Hz, 1H), 7.69(dd, J=8.0, 2.0Hz, 1H), 8.33(s, 1H).
3- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H- 이미다졸 -1-일)벤조산 메틸 에스테르의 합성
4-[포르밀-(2-옥소프로필)아미노]-3-메톡시벤조산메틸에스테르(118g)와 아세트산암모늄(172g)의 아세트산(255mL) 용액을 140℃에서 1시간 가열 교반하였다. 반응 완결후, 반응액을 빙냉하 암모니아수로 중화하고 나서 상기 반응액에 아세트산에틸을 첨가하여, 유기층을 분할하였다. 수득한 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조한 후, 실리카겔 패드로 여과하고, 여과액을 감압하에 농축하였다. 잔사에 tert-부틸메틸에테르 및 헵탄을 첨가하고, 석출된 고체를 여과한 다음, 50% tert-부틸메틸에테르의 헵탄 용액으로 세정하였다. 수득한 고체를 철야 공기 건조함으로써, 표제 화합물 68.4g을 수득하였다. 또한, 결정화 원액을 감압하에 농축하고, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매; 헵탄-아세트산에틸계)로 정제하여, 표제 화합물 22.3g을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 2.30(s, 3H), 3.94(s, 3H), 3.96(s, 3H), 6.98(brs, 1H), 7.32(d, J=8.4Hz, 1H), 7.71-7.73(m, 2H), 7.79(brs, 1H).
3- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H- 이미다졸 -1-일) 벤즈알데히드의 합성
-5℃ 이하에서, 나트륨 수소화 비스(2-메톡시에톡시)알루미늄(65% 톨루엔 용액, 56mL)의 THF(60mL) 용액에 피롤리딘(18mL)의 THF(45mL) 용액을 15분간 적하하였다. 반응액을 실온에서 1시간 교반한 후, 반응액에 tert-부톡시드(2.10g)의 THF(15mL) 현탁액을 실온에서 적하하고, 그 반응액을 15분간 교반하였다. 3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤조산 메틸 에스테르(20g)의 THF(50mL) 용액에, 전술한 반응액을 빙냉 하에서 30분간 걸쳐 적하하였다. 그 반응액을 실온에서 2시간 교반한 후, 반응액에 5N 수산화나트륨 수용액(150mL)을 적하하였다. 반응액에 아세트산에틸을 첨가하여, 유기층을 분할하였다. 유기층을 포화 염화암모늄 수용액 및 포화식염수의 순으로 세정하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하고, 실리카겔 패드로 여과후, 여과액을 감압하에 농축하였다. 잔사를 아세트산에틸으로 희석하고, 석출된 고체를 여과하였다. 수득한 개체를 철야 공기 건조함으로써, 표제 화합물 7.10g을 수득하였다. 또한, 결정화 원액을 감압하에 농축하고, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매; 헵탄-아세트산에틸-2-프로판올계)로 정제하여, 표제 화합물 2.65g을 수득하였다.
인단-1- 일카르바모일메틸포스폰산 디에틸 에스테르의 합성
디에톡시포스포릴 아세트산(5.00g)의 염화메틸렌(20mL) 용액에 티오닐클로라이드(6.07g)을 첨가하고, 이 반응 혼합물을 실온에서 2시간 교반한 후, 반응액을 감압 농축하였다. 수득한 잔사의 THF(40mL) 용액을 1-아미노인단(3.40g)과 TEA(3.5mL)의 THF(80mL) 용액에 빙냉하 적하하고, 반응액을 상기 온도에서 교반하 였다. 이 반응 혼합물에 물 및 아세트산에틸을 첨가하여, 유기층을 분할하였다. 유기층은 포화식염수로 세정한 후 무수 황산 마그네슘으로 건조하고, 감압하에 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매; 헥산-아세트산에틸 계)로 정제하고, 표제 화합물 4.2g을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.31-1.36(m, 6H), 1.79-1.89(m, 1H), 2.56-2.63(m, 1H), 2.83-3.03(m, 4H), 4.09-4.18(m, 4H),5.47(q, J=7.6Hz, 1H), 6.83-6.89(brd, 1H), 7.19-7.32(m, 4H).
(E)-N-인단-1-일-3-[3- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H- 이미다졸 -1-일) 페닐 ] 아크릴아미드의 합성
상기에서 제조한 3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤즈알데히드(21mg)과 인단-1-일카르바모일메틸포스폰산 디에틸 에스테르(30mg)의 THF(2mL) 용액에, 수산화리튬모노하이드레이트(9mg)을 첨가하고, 반응액을 실온에서 하룻밤동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축한 후, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(담체: ChromatorexTM NH, 용출 용매; 헥산-아세트산에틸계)로 정제하고, 표제 화합물 13mg을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.86-1.95(m, 1H), 2.29(s, 3H), 2.63-2.72(m, 1H), 2.88-3.06(m, 2H), 3.88(s, 3H),5.65(q, J=7.6Hz, 1H), 5.88(d, J=8.4Hz, 1H), 6.41(d, J=15.4Hz, 1H), 6.92(t, J=1.2Hz, 1H), 7.13-7.35(m, 7H), 7.67(d, J=15.4Hz, 1H), 7.71(d, J=1.6Hz, 1H).
실시예 1-1
(E)-3-[4-(4- 브로모 -1H- 이미다졸 -1-일)-3- 메톡시페닐 ]-N-(9H- 플루오렌 -9-일)아크릴아미드의 합성
(화학식 51)
Figure 112009049805122-pat00087
4-(4- 브로모 -1H- 이미다졸 -1-일)-3- 메톡시벤즈알데히드의 합성
4-플루오로-3-메톡시벤즈알데히드(1.94g)과 4-브로모이미다졸(1.85g)의 DMF 용액에 탄산칼륨(1.74g)을 첨가하고, 반응액을 100℃에서 철야 교반하였다. 수득한 반응 혼합물을 감압하에 농축하고, 수득한 잔사에 물 및 아세트산에틸을 첨가하여, 유기층을 분할하였다. 유기층은 포화식염수로 세정한 후 무수 황산 마그네슘으로 건조하고, 감압하에 농축하였다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(용출 용매; 헥산:아세트산에틸계)로 정제하여, 표제 화합물 1.21g을 수득하였다. 이의 물성 값은 다음과 같다:
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 3.93(s, 3H), 7.24(s, 1H), 7.43(d, J=7.6Hz, 1H), 7.52-7.55(m, 2H), 7.74(s, 1H), 9.97(s, 1H).
(E)-3-[4-(4- 브로모 -1H- 이미다졸 -1-일)-3- 메톡시페닐 ]-N-(9H- 플루오렌 -9-일)아크릴아미드의 합성
실시예 121과 동일한 방법으로, 4-(4-브로모-1H-이미다졸-1-일)-3-메톡시벤즈알데히드로부터 수득한 3-[4-(4-브로모-1H-이미다졸-1-일)-3-메톡시페닐]아크릴산(100mg)과 9-플루오렌-9-일아민 염산염(81mg)으로부터 표제 화합물을 합성하였다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.83-1.97(m, 1H), 2.60-2.74(m, 1H), 2.84-3.08(m, 2H), 3.89(s, 3H),5.64(q, J=7.6Hz, 1H), 6.05(d, J=8.4Hz, 1H), 6.46(d, J=15.2Hz, 1H), 7.10-7.30(m, 7H), 7.34(d, J=6.8Hz, 1H), 7.61(d, J=6.0Hz, 1H), 7.67(d, J=15.6Hz, 1H).
실시예 2
(E)-3-[3- 에톡시 -4-(4- 메틸 -1H- 이미다졸 -1-일) 페닐 ]-N-인단-1-일- 아크릴아미드의 합성
(화학식 52)
Figure 112009049805122-pat00088
4- 플루오로 -3- 하이드록시벤즈알데히드의 합성
빙냉하에서, 3-메톡시-4-플루오로 벤즈알데히드(4.4g)의 염화메틸렌(100mL) 용액에 삼브롬화붕소(1M 염화메틸렌 용액, 100mL)을 서서히 적하하였다. 적하 종료 후, 반응액을 실온에서 2시간 교반하였다. 반응액을 다시 빙냉으로 하고, 반응액에 빙수를 서서히 첨가해서 반응을 종료시킨 후, 5N 염산수용액을 pH=1이 될 때까지 첨가하였다. 반응액을 감압하에 농축한 후, 잔사에 물과 아세트산에틸을 첨가하여, 유기층을 분취하였다. 수득한 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조한 후, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 수득한 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매; 헵탄 : 아세트산에틸 4:1)로 정제하고, 3.18g(79%)의 4-플루오로-3-하이드록시벤즈알데히드를 수득하였다. 이의 물성 값은 다음과 같다:
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 5.70(s, 1H), 7.24(dd, J=8.4, 10.0Hz, 1H), 7.40-7.50(m, 1H), 7.55(dd, J=2.0, 8.4Hz, 1H), 9.91(s, 1H).
3- 에톡시 -4- 플루오로벤즈알데히드의 합성
상기에서 제조한 4-플루오로-3-하이드록시벤즈알데히드(300mg)의 DMF(10mL) 용액에, 실온에서 수소화나트륨(171mg)을 첨가하고, 반응액을 30분간 교반하였다. 그 후, 반응액에 요오드에탄(0.26mL)을 적하하고, 반응액을 실온에서 1시간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액에 빙냉하 물과 아세트산에틸을 첨가하여, 유기층을 분취하였다. 수득한 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조한 후, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 수득한 잔사를 실 리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매; 헵탄 : 아세트산에틸 5:1)로 정제하여, 250mg(70%)의 3-에톡시-4-플루오로 벤즈알데히드를 수득하였다. 이의 물성 값은 다음과 같다:
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.49(t, J=6.8Hz, 3H), 4.19(q, J=6.8Hz, 2H), 7.23(dd, J=8.0, 10.4Hz, 1H), 7.43(m, 1H), 7.50(dd, J=2.0, 8.0Hz, 1H), 9.91(s, 1H).
3- 에톡시 -4-(4- 메틸 -1H- 이미다졸 -1-일) 벤즈알데히드의 합성
상기 제조한 3-에톡시-4-플루오로 벤즈알데히드(250mg)의 DMF(3mL) 용액에, 4-메틸이미다졸(244mg)을 첨가하고, 반응액을 150℃에서 4시간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액을 그대로 농축하고, 수득한 반응 잔사에 물과 아세트산에틸을 첨가하여, 유기층을 분취하였다. 수득한 유기층을, 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조한 후, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 수득한 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매; 헵탄 : 아세트산에틸 1:4)로 정제하여, 60mg(18%)의 3-에톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤즈알데히드를 수득하였다. 이의 물성 값은 다음과 같다:
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.46(t, J=8.4Hz, 3H), 2.31(s, 3H), 4.20(q, J=8.4Hz, 2H), 7.00-7.06(m, 1H), 7.43(d, J=8.0Hz, 1H), 7.53(dd, J=1.6, 8.0Hz, 1H), 7.55(d, J=1.6Hz, 1H), 7.90(d, J=1.2Hz, 1H), 9.99(s, 1H).
(E)-3-[3- 에톡시 -4-(4- 메틸 -1H- 이미다졸 -1-일) 페닐 ]-N-인단-1-일- 아크릴아미드의 합성
3-에톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤즈알데히드(60mg)의 THF(8mL) 용액에 (인단-1-일카르바모일메틸)포스폰산 디에틸 에스테르(81mg)와 수산화리튬모노하이드레이트(22mg)을 첨가하고, 그 반응액을 실온에서 14시간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액에 물과 아세트산에틸을 첨가하여, 유기층을 분취하였다. 수득한 유기층을, 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조한 후, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 수득한 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매; 헵탄 : 아세트산에틸 1:4)로 정제하여, 표제 화합물 23mg(23%)을 수득하였다. 이의 물성 값은 다음과 같다:
ESI-MS; m/z388(M++H). 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.41(t, J=6.8Hz, 3H), 1.82-1.97(m, 1H), 2.30(s, 3H), 2.60-2.74(m, 1H), 2.84-3.10(m, 2H), 4.10(q, J=6.8Hz, 2H), 5.64(q, J=7.6Hz, 1H), 5.88(d, J=8.4Hz, 1H), 6.39(d, J=15.6Hz, 1H), 6.95(s, 1H), 7.10-7.19(m, 2H), 7.20-7.31(m, 4H), 7.34(d, J=6.8Hz, 1H), 7.66(d, J=15.6Hz, 1H), 7.78(d, J=1.6Hz, 1H).
실시예 3
(E)-3-[3- 시클로프로필 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H- 이미다졸 -1-일) 페닐 ]-N-인단-1-일-아크릴아미드의 합성
(화학식 53)
Figure 112009049805122-pat00089
실시예 2와 동일한 방법으로, 4-플루오로-3-하이드록시벤즈알데히드(200mg)로부터 표제 화합물 22mg(3.6%)을 수득하였다. 이의 물성 값은 다음과 같다:
ESI-MS; m/z414(M++H). 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 0.24-0.38(m, 2H), 0.56-0.70(m, 2H), 1.16-1.32(m, 1H), 1.82-1.98(m, 1H), 2.30(s, 3H), 2.60-2.74(m, 1H), 2.84-3.10(m, 2H), 3.87(d, J=6.8Hz, 2H),5.63(q, J=7.6Hz, 1H), 5.93(d, J=8.4Hz, 1H), 6.39(d, J=15.6Hz, 1H), 6.98(s, 1H), 7.11(d, J=1.7Hz, 1H), 7.16(dd, J=1.7, 8.4Hz, 1H), 7.19-7.30(m, 4H), 7.34(d, J=6.8Hz, 1H), 7.65(d, J=15.2Hz, 1H), 7.84(m, 1H).
실시예 4
(E)-3-[3-(2- 부티닐옥시 )-4-(4- 메틸 -1H- 이미다졸 -1-일) 페닐 ]-N-인단-1-일- 아크릴아미드의 합성
(화학식 54)
Figure 112009049805122-pat00090
실시예 2와 동일한 방법으로, 4-플루오로-3-하이드록시벤즈알데히드(250mg)로부터 표제 화합물 58mg(7.8%)을 수득하였다. 이의 물성 값은 다음과 같다:
ESI-MS; m/z412(M++H). 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.85(t, J=3.0Hz, 3H), 1.82-1.98(m, 1H), 2.45(s, 3H), 2.62-2.74(m, 1H), 2.86-3.10(m, 2H), 4.71(d, J=3.0Hz, 2H), 5.65(q, J=7.6Hz, 1H), 5.93(d, J=8.0Hz, 1H), 6.41(d, J=15.6Hz, 1H), 6.92-6.97(m, 1H), 7.18-7.32(m, 6H), 7.35(d, J=7.6Hz, 1H), 7.69(d, J=15.6Hz, 1H), 7.74(d, J=1.6Hz, 1H).
실시예 5
(E)-N-인단-2-일-3-[4-(4- 메틸 -1H- 이미다졸 -1-일)-3-(2- 프로피닐옥시 ) 페닐 ]아크릴아미드의 합성
(화학식 55)
Figure 112009049805122-pat00091
실시예 2와 동일한 방법으로, 4-플루오로-3-하이드록시벤즈알데히드(350mg)로부터 표제 화합물 96mg(9.5%)을 수득하였다. 이의 물성 값은 다음과 같다:
ESI-MS; m/z398(M++H). 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 2.29(d, J=1.0Hz, 3H), 2.55(t, J=2.0Hz, 1H), 2.99(dd, J=4.0, 16.4Hz, 2H), 3.39(dd, J=6.8, 16.4Hz, 2H), 4.73(d, J=2.0Hz, 2H), 4.85-4.95(m, 1H), 5.94(d, J=8.0Hz, 1H), 6.33(d, J=15.6Hz, 1H), 6.91-6.95(m, 1H), 7.16-7.32(m, 7H), 7.63(d, J=15.6Hz, 1H), 7.71(d, J=1.6Hz, 1H).
실시예 6
(E)-N-인단-1-일-3-[4-(4- 메틸 -1H- 이미다졸 -1-일)-3- 비닐록시페닐 ] 아크릴아미드의 합성
(화학식 56)
Figure 112009049805122-pat00092
3-(2- 브로모에톡시 )-4- 플루오로벤즈알데히드의 합성
4-플루오로-3-하이드록시벤즈알데히드(2.00g)의 DMF(30mL) 용액에 실온에서 수소화나트륨(1.14g)을 첨가하고, 반응액을 30분간 교반하였다. 그 후, 그 반응액에 디브로모에탄(2.46mL)을 적하하고, 적하 종료 후, 반응액을 140℃에서 3시간 가 열하였다. 반응액에, 빙냉하 물과 아세트산에틸을 첨가하여, 유기층을 분취하였다. 수득한 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조한 후, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 수득한 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매; 헵탄 : 아세트산에틸 = 6:1)로 정제하여, 606mg(20%)의 3-(2-브로모 에톡시)-4-플루오로 벤즈알데히드를 수득하였다. 이의 물성 값은 다음과 같다:
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 3.69(t, J=6.4Hz, 2H), 4.42(t, J=6.4Hz, 2H), 7.27(dd, J=8.4, 9.6Hz, 1H), 7.46-7.56(m, 2H), 9.92(s, 1H).
4- 플루오로 -3- 비닐록시벤즈알데히드의 합성
상기에서 제조한 3-(2-브로모에톡시)-4-플루오로벤즈알데히드 유도체(606mg)의 톨루엔(8mL) 용액에, 50% 수산화나트륨 수용액(5mL) 및 황산수소테트라부틸암모늄(859mg)을 첨가하고, 그 반응액을 실온에서 한 시간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액에 물과 아세트산에틸을 첨가하여, 유기층을 분취하였다. 수득한 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조한 후, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 수득한 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매; 헵탄 : 아세트산에틸 = 6:1)로 정제하여, 200mg(49%)의 4-플루오로-3-비닐록시벤즈알데히드를 수득하였다. 이의 물성 값은 다음과 같다:
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 4.60(dd, J=2.0,6.0Hz, 1H), 4.84(dd, J=2.0, 13.6Hz, 1H), 6.67(dd, J=6.0, 13.6Hz, 1H), 7.30(dd, J=8.4, 10.0Hz, 1H), 7.50-7.70(m, 2H), 9.93(s, 1H).
4-(4- 메틸 -1H- 이미다졸 -1-일)-3- 비닐록시벤즈알데히드의 합성
실시예 2와 동일한 방법으로, 상기에서 제조한 4-플루오로-3-비닐록시벤즈알데히드(200mg)로부터 66mg(24%)의 4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-3-비닐록시벤즈알데히드를 수득하였다. 이의 물성 값은 다음과 같다:
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 2.31(s, 3H), 4.64(dd, J=2.0, 6.0Hz, 1H), 4.87(dd, J=2.0, 13.6Hz, 1H), 6.63(dd, J=6.0, 13.6Hz, 1H), 7.03(s, 1H), 7.50(d, J=8.4Hz, 1H), 7.64-7.74(m, 2H), 7.85(s, 1H), 10.00(s, 1H).
(E)-N-인단-1-일-3-[4-(4- 메틸 -1H- 이미다졸 -1-일)-3- 비닐록시페닐 ] 아크릴아미드의 합성
실시예 2와 동일한 방법으로, 상기에서 제조한 4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-3-비닐록시벤즈알데히드(66mg)로부터, 60mg(54%)의 (E)-N-인단-1-일-3-[4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-3-비닐록시페닐]아크릴아미드를 수득하였다. 이의 물성 값은 다음과 같다:
ESI-MS; m/z386(M++H). 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.89-1.98(m, 1H), 2.30(s, 3H), 2.60-2.74(m, 1H), 2.84-3.10(m, 2H), 4.53(dd, J=2.8, 5.6Hz, 1H), 4.76(dd, J=2.8, 14.0Hz, 1H), 5.64(q, J=7.2Hz, 1H), 5.91(d, J=8.4Hz, 1H), 6.41(d, J=15.6Hz, 1H), 6.55(dd, J=6.4, 14.0Hz, 1H), 6.95(s, 1H), 7.20-7.37(m, 6H), 7.34(d, J=6.8Hz, 1H), 7.65(d, J=15.6Hz, 1H), 7.73(d, J=1.6Hz, 1H).
실시예 7
(E)-3-[3- 에톡시 -4-(4- 메틸 -1H- 이미다졸 -1-일) 페닐 ]-1-(4-인돌-1-일-피페리딘-1-일)프로펜온의 합성
(화학식 57)
Figure 112009049805122-pat00093
실시예 121과 동일한 방법으로, (E)-[3-에톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]아크릴산(140mg)로부터 표제 화합물 60mg(26%)을 수득하였다. 이의 물성 값은 다음과 같다:
ESI-MS; m/z477(M++Na) .1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.42(t, J=6.8Hz, 3H), 1.90-2.10(m, 2H), 2.19-2.29(m, 2H), 2.30(s, 3H), 2.80-3.06(m, 1H), 3.25-3.50(m, 1H), 4.12(q, J=6.8Hz, 2H), 4.24-4.40(m, 1H), 4.46-4.60(m, 1H), 4.90-5.08(m, 1H), 6.54(dd, J=0.8, 3.2Hz, 1H), 6.92-6.97(m, 1H), 7.08-7.30(m, 7H), 7.39(d, J=8.0Hz, 1H), 7.64(d, J=7.6Hz, 1H), 7.68(d, J=15.6Hz, 1H), 7.78(d, J=1.6Hz, 1H).
실시예 8
(E)-3-[3- 알릴옥시 -4-(4- 메틸 -1H- 이미다졸 -1-일) 페닐 ]-N-인단-2-일- 아크릴아미드의 합성
(화학식 58)
Figure 112009049805122-pat00094
실시예 121과 동일한 방법으로, (E)-[3-알릴옥시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]아크릴산(512mg)로부터 표제 화합물 48mg(17%)을 수득하였다. 이의 물성 값은 다음과 같다:
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 2.29(s, 3H), 2.89(dd, J=4.0, 16.0Hz, 2H), 3.38(dd, J=6.8, 16.0Hz, 2H), 4.58(d, J=5.2Hz, 2H), 4.82-4.98(m, 1H), 5.27(dd, J=1.2, 10.8Hz, 1H), 5.35(dd, J=1.2, 15.6Hz, 1H), 5.90-6.10(m, 1H), 6.04(d, J=8.0Hz, 1H), 6.32(d, J=15.2Hz, 1H), 6.94(s, 1H), 7.07-7.17(m, 2H), 7.18-7.30(m,5H), 7.59(d, J=15.6Hz, 1H), 7.74(d, J=0.8Hz, 1H).
실시예 9
(E)-3-[3- 시아노 -4-(4- 메틸 -1H- 이미다졸 -1-일) 페닐 ]-N-인단-1- 일아크릴아미드의 합성
(화학식 59)
Figure 112009049805122-pat00095
5- 브로모 -2-(4- 메틸 -1H- 이미다졸 -1-일) 벤조니트릴 및 5- 브로모 -2-(5- 메틸 -1H-이미다졸-1-일)벤조니트릴의 합성
5-브로모-2-플루오로벤조니트릴(2.00g)과 4-메틸이미다졸(1.23g)의 DMF(20mL) 용액에, 탄산칼륨(2.07g)을 첨가하고, 반응액을 100℃에서 4.5시간 교반하였다. 반응 혼합물은 감압하에 농축하고, 잔사에 물 및 아세트산에틸을 첨가하여, 유기층을 분할하였다. 유기층을 포화식염수로 세정한 후 무수 황산 마그네슘으로 건조하고, 감압하에 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매; 헥산-아세트산에틸계)로 정제하여, 5-브로모-2-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤조니트릴(962mg)과 5-브로모-2-(5-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤조니트릴(60mg)을 수득하였다.
5-브로모-2-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤조니트릴의 물성 값은 다음과 같다:
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 2.32(s, 3H), 7.05(t, J=1.2Hz, 1H), 7.31(d, J=8.8Hz, 1H), 7.74(d, J=1.2Hz, 1H), 7.83(dd, J=2Hz, 8.8Hz, 1H), 7.93(d, J=1.2Hz, 1H).
5-브로모-2-(5-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤조니트릴의 물성 값은 다음과 같다:
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 2.15(s, 3H), 6.97(t, J=1.2Hz, 1H), 7.28(d, J=8.4Hz, 1H), 7.56(d, J=1.2Hz, 1H), 7.89(dd, J=2.4Hz, 8.4Hz, 1H), 7.97(d, J=2.4Hz, 1H).
N-인단-1-일- 아크릴아미드의 합성
아크릴산 클로라이드(2.04g)의 THF(10mL) 용액을 1-아미노인단(3.00g)과 TEA(2.28g)의 THF(30mL) 용액에 빙냉하 적하하고, 반응액을 그 온도로 20분간 교반하였다. 이 반응 혼합물에 물 및 아세트산에틸을 첨가하여, 유기층을 분할하였다. 유기층은 포화식염수로 세정한 후 무수 황산 마그네슘으로 건조하고, 감압하에 농축하였다. 잔사에 에테르를 첨가하고, 불용물을 여과함으로써, 표제 화합물 2.23g을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.81-1.90(m, 1H), 2.61-2.69(m, 1H), 2.86-3.05(m, 2H),5.58(q, J=7.6Hz, 1H), 5.68(dd, J=1.6Hz, 10.4Hz, 1H), 5.70-5.78(brs, 1H), 6.10(dd, J=10.4Hz, 17.2Hz, 1H), 6.34(dd, J=1.6Hz, 17.2Hz, 1H), 7.20-7.32(m, 4H).
(E)-3-[3- 시아노 -4-(4- 메틸 -1H- 이미다졸 -1-일) 페닐 ]-N-인단-1- 일아크릴아미드의 합성
상기에서 제조한 5-브로모-2-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤조니트릴(50mg)과 N-인단-1-일-아크릴아미드(43mg)의 DMF(2mL) 용액에 아세트산 팔라듐(2.2mg)과 오 르토-트리톨릴포스핀(6mg) 및 TEA(0.5mL)을 첨가하고, 반응액을 질소분위기하 70℃에서 하룻밤동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하고, 잔사에 물 및 아세트산에틸을 첨가하여, 유기층을 분할하였다. 유기층을 포화식염수로 세정한 후 무수 황산 마그네슘으로 건조하고, 감압하에 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(담체 ChromatorexTM NH, 용출 용매; 헥산-아세트산에틸계)로 정제하여, 표제 화합물 31mg을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.86-1.95(m, 1H), 2.32(s, 3H), 2.64-2.72(m, 1H), 2.89-3.08(m, 2H),5.64(q, J=7.6Hz, 1H), 5.96(d, J=8.4Hz, 1H), 6.44(d, J=16Hz, 1H), 7.10(t, J=1.2Hz, 1H), 7.22-7.30(m, 3H), 7.34(d, J=7.6Hz, 1H), 7.43(d, J=8.4Hz, 1H), 7.69(d, J=16Hz, 1H), 7.78-7.80(m, 2H), 7.90(d, J=2Hz, 1H).
실시예 10
(E)-N-비페닐-3- 일메틸 -3-[3- 시아노 -4-(4- 메틸 -1H- 이미다졸 -1-일) 페닐 ] 아크릴아미드의 합성
(화학식 60)
*
Figure 112009049805122-pat00096
(E)-3-[3- 시아노 -4-(4- 메틸 -1H- 이미다졸 -1-일) 페닐 ]아크릴산의 합성
5-브로모-2-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤조니트릴(700mg)과 아크릴산에틸에스테르(362mg)의 DMF(10mL) 용액에 아세트산 팔라듐(31mg), 트리-오르토-톨릴포스핀(85mg) 및 TEA(2mL)을 첨가하고, 반응액을 질소분위기하 80℃에서 하룻밤동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하고, 잔사에 물 및 아세트산에틸을 첨가하여, 유기층을 분할하였다. 유기층을 포화식염수로 세정한 후 무수 황산 마그네슘으로 건조하고, 감압하에 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매; 헥산-아세트산에틸계)로 정제하고, 목적물의 분획들을 조합하여 감압하에 농축하였다. 수득한 물질을 5N 수산화나트륨 수용액(5mL)과 에탄올(30mL)에 용해하여 60℃에서 3시간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하고, 잔사에 물을 첨가하고, 5N 염산으로 중성으로 조절하였다. 석출된 불용물을 여과하고, 에테르로 세정하여, 표제 화합물 498mg을 수득하였다.
ESI-MS; m/z254(M++H).
(E)-N-비페닐-3- 일메틸 -3-[3- 시아노 -4-(4- 메틸 -1H- 이미다졸 -1-일) 페닐 ] 아크릴아미드의 합성
(E)-3-[3-시아노-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]아크릴산(15mg)과 3-페닐벤질아민 모노하이드로클로라이드(16mg)의 DMF(0.2mL) 용액에 TEA(0.007mL), HOBT(10mg) 및 EDC(14mg)를 순차적으로 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 철야 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하고, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래 피(담체 Chromatorex(등록상표)NH, 용출 용매; 헥산-아세트산에틸계)로 정제하여, 표제 화합물 5mg을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 2.32(s, 3H), 4.67(d, J=6Hz, 2H), 6.04-6.08(m, 1H), 6.49(d, J=15.6Hz, 1H), 7.09(s, 1H), 7.32-7.60(m, 10H), 7.68(d, J=15.6Hz, 1H), 7.76-7.79(m, 2H), 7.89(d, J=2Hz, 1H).
실시예 11
(E)-3-[3- 클로로 -4-(1H- 이미다졸 -1-일) 페닐 ]-N-인단-1-일- 아크릴아미드의 합성
(화학식 61)
Figure 112009049805122-pat00097
3- 클로로 -4-(1H- 이미다졸 -1-일) 벤즈알데히드의 합성
3-클로로-4-플루오로 벤즈알데히드(500mg)의 DMF(20mL) 용액에 탄산칼륨(1.20g) 및 이미다졸(275mg)을 순차적으로 첨가하여, 반응액을 80℃에서 철야 교반하였다. 반응액에 물과 아세트산에틸을 첨가하여, 유기층을 분할한 다음, 수득한 유기층을 포화식염수로 세정한 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조해 감압하에 농축하였다. 수득한 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(용출 용매; 아세트산에틸 -> 아세트산에틸 : 메탄올 = 10:1)로 정제하여, 표제 화합물 548mg을 수득하였다. 이 의 물성 값은 다음과 같다:
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 10.0(s, 1H), 8.09(d, J=2.0Hz, 1H), 7.91(dd, J=2.0, 8.0Hz, 1H), 7.80(s, 1H), 7.54(d, J=8.0Hz, 1H), 7.24-7.27(m, 2H).
(E)-3-[3- 클로로 -4-(1H- 이미다졸 -1-일) 페닐 ]아크릴산의 합성
3-클로로-4-(1H-이미다졸-1-일)벤즈알데히드(545mg)의 THF(13mL) 용액에 디메틸포스포노아세트산 메틸 에스테르(513㎕) 및 수산화리튬모노하이드레이트(133mg)를 순차적으로 첨가하고, 반응액을 철야 교반하였다. 원료의 소실을 확인한 후, 반응액에 물과 아세트산에틸을 첨가하여, 유기층을 분할하였다. 수득한 유기층을 포화식염수로 세정한 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조하고, 감압하에 농축함으로써, 미정제 에스테르 산물 442mg을 수득하였다. 수득한 에스테르 산물을 THF(5.0mL)에 용해한 반응액에, 2N 수산화나트륨 수용액(5.0mL)을 첨가하고, 반응액을 실온에서 철야 교반하였다. 반응액을 0℃로 냉각하고, 반응액에 2N 염산을 첨가하고, 석출된 침전물을 기리야마 깔때기로 여과하였다. 수득한 침전물을 물 및 아세트산에틸로 세정하여, 표제 화합물 218mg을 수득하였다. 이의 물성 값은 다음과 같다:
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 8.08(d, J=2.0Hz, 1H), 7.93(s, 1H), 7.82(dd, J=2.0, 8.4Hz, 1H), 7.61(d, J=16Hz, 1H), 7.56(d, J=8.4Hz, 1H), 7.48(s, 1H), 7.11(s, 1H), 6.70(d, J=16Hz, 1H).
(E)-3-[3- 클로로 -4-(1H- 이미다졸 -1-일) 페닐 ]-N-인단-1-일- 아크릴아미드의 합성
(E)-3-[3-클로로-4-(1H-이미다졸-1-일)페닐]아크릴산(20.0mg)과 1-아미노인단(15.0㎕)으로부터 실시예 324와 동일한 방법으로 표제 화합물 17.0mg을 수득하였다. 이의 물성 값은 다음과 같다:
ESI-MS; m/z364(M++H).
실시예 12
(E)-3-[4-(1H- 이미다졸 -1-일) 페닐 ]-N-인단-1-일- 아크릴아미드의 합성
(화학식 62)
Figure 112009049805122-pat00098
(E)-3-[4-(1H- 이미다졸 -1-일) 페닐 ]아크릴산의 합성
4-이미다졸-1-일-벤즈알데히드(100mg)의 THF(3.0mL) 용액에 디메틸포스포노 아세트산 메틸 에스테르(103㎕) 및 수산화리튬모노하이드레이트(27.0mg)을 순차적으로 첨가하고, 반응액을 철야 교반하였다. 원료의 소실을 확인한 후, 반응액에 물과 아세트산에틸을 첨가하여 유기층을 분할한 다음, 수득한 유기층을 포화식염수로 세정한 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조하고, 감압하에 농축함으로써, 미정제 에스테르 산물 143mg을 수득하였다. 수득한 에스테르 산물의 THF(2.0mL) 용액에 2N 수산화나트륨 수용액(2.0mL)을 첨가하고, 반응액을 실온에서 철야 교반하였다. 반응액을 0℃로 냉각하고, 반응액에 2N 염산을 첨가하여, 석출된 침전물을 기리야마 깔때기로 여과하였다. 수득한 침전물을 물 및 아세트산에틸로 세정하여, 표제 화합물 98.0mg을 수득하였다. 이의 물성 값은 다음과 같다:
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 8.35(s, 1H), 7.83(d, J=8.4Hz, 2H), 7.82(s, 1H), 7.71(d, J=8.4Hz, 2H), 7.60(d, J=16Hz, 1H), 7.11(s, 1H), 6.58(d, J=16Hz, 1H).
(E)-3-[4-(1H- 이미다졸 -1-일) 페닐 ]-N-인단-1-일- 아크릴아미드의 합성
(E)-3-[4-(1H-이미다졸-1-일)페닐]아크릴산(20.0mg)과 1-아미노인단(17.0㎕)로부터 실시예 324와 동일한 방법으로 표제 화합물 11.0mg을 수득하였다. 이의 물성 값은 다음과 같다:
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 7.91(s, 1H), 7.70(d, J=16Hz, 1H), 7.62(d, J=8.4Hz, 2H), 7.40(d, J=8.4Hz, 2H), 7.22-7.37(m,5H), 7.20(s, 1H), 6.43(d, J=16Hz, 1H), 5.88(d, J=7.2Hz, 1H), 5.64(q, J=7.2Hz, 1H), 3.03(ddd, J=4.4, 8.8, 16Hz, 1H), 2.92(td, J=8.0, 16Hz, 1H), 2.64-2.72(m, 1H), 1.86-1.95(m, 1H).
실시예 12-1
(E)-N-(9H- 플루오렌 -9-일)-3-[4-(1H- 이미다졸 -1-일) 페닐 ] 아크릴아미드의 합성
(화학식 63)
Figure 112009049805122-pat00099
실시예 12와 동일한 방법으로, (E)-3-(4-(1H-이미다졸-1-일)페닐)아크릴산(13mg)과 9-아미노플루오렌 염산염(20mg)으로부터 표제 화합물 3.6mg을 수득하였다. 이의 물성 값은 다음과 같다:
ESI-MS; m/z378 (M++H).
실시예 13
(E)-3-[4-(1H- 이미다졸 -1-일)-3- 트리플루오로메틸페닐 ]-N-인단-1-일- 아크릴아미드의 합성
(화학식 64)
Figure 112009049805122-pat00100
4-플루오로-3-트리플루오로메틸벤즈알데히드(400mg)의 DMF(2.0mL) 용액에 탄산칼륨(414mg) 및 이미다졸(136mg)을 순차적으로 첨가하고, 반응액을 80℃에서 6시간 교반하였다. 반응액에 물과 아세트산에틸을 첨가하여, 유기층을 분할하였다. 수득한 유기층을 포화식염수로 세정한 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조하고, 감압하에 농축하였다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(용출 용매; 헥산: 아세트산에틸 3:1 -> 아세트산에틸)로 정제하여, 4-(1H-이미다졸-1-일)-3-트리플루오로메틸벤즈알데히드 13.7mg을 수득하였다. 다음으로, 수득한 알데히드 산물(13.0mg)의 에탄올(1.0mL) 용액에 말론산(11.0mg) 및 피페리딘(53.0mg)을 첨가하고, 반응액을 5시간 환류하였다. 반응액에 피리딘(2.0mL) 및 말론산(11.0mg)을 첨가하고, 반응액을 1.5시간동안 환류하였다. 반응액에 물과 아세트산에틸을 첨가하여, 유기층을 분할하였다. 수득한 유기층을 포화식염수로 세정한 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조하고, 감압하에 농축함으로써, 미정제 카르복시산을 15.0mg을 수득하였다. 수득한 카르복시산과 1-아미노인단으로부터 실시예 324와 동일한 방법으로, 표제 화합물 10.7mg을 수득하였다. 이의 물성 값은 다음과 같다:
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 7.94(dd, J=2.0, 8.4Hz, 1H), 7.76(d, J=16Hz, 1H), 7.75-7.78(m, 1H), 7.64(s, 1H), 7.41(d, J=8.4Hz, 1H), 7.34(d, J=7.2Hz, 1H), 7.26-7.31(m, 3H), 7.21(s, 1H), 7.13(s, 1H), 6.53(d, J=16Hz, 1H), 5.97(brs, 1H), 5.65(q, J=7.6Hz, 1H), 3.04(ddd, J=4.4, 8.8, 16Hz, 1H), 2.95(td, J=8.0, 16Hz, 1H), 2.69(dtd, 4.4, 8.0, 13Hz, 1H), 1.87-1.96(m, 1H).
실시예 14
(E)-N-비페닐-3- 일메틸 -3-[3- 하이드록시 -4-(4- 메틸 -1H- 이미다졸 -1-일) 페닐 ]아크릴산 아미드의 합성
(화학식 65)
Figure 112009049805122-pat00101
실시예 121에서 수득한 (E)-N-비페닐-3-일메틸-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]아크릴산 아미드(100mg)의 염화메틸렌 용액(3mL)에 -78℃로 보론 트리보로마이드(1M 펜탄 용액, 1.18mL)을 적하하고, 그 반응액을 실온에서 6시간 교반하였다. 반응액을 포화 탄산수소나트륨 수용액과 아세트산에틸로 희석하고, 유기층을 분할하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조한 후, 감압하에 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매;클로로포름-메탄올계)로 정제하여, 표제 화합물 16.5mg을 수득하였다.
ESI-MS; m/z410(M++H). 1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 2.15(s, 3H), 4.49(d, J=6.0Hz, 1H), 6.63(d, J=15.6Hz, 1H), 7.11(d, J=8.0Hz, 1H), 7.19-7.20(m, 2H), 7.30-7.66(m, 11H), 7.86(s, 1H), 8.72(t, J=6.0Hz, 1H), 10.43(s, 1H).
실시예 15
(E)-3-[4-(1H- 이미다졸 -1-일)-2- 메톡시페닐 ]-N-인단-1-일- 아크릴아미드의 합성
(화학식 66)
Figure 112009049805122-pat00102
4-(1H- 이미다졸 -1-일)-2- 메톡시벤조산 메틸 에스테르의 합성
4-플루오로-2-하이드록시 벤조산 메틸 에스테르(1.0g)의 아세톤(10mL) 용액에 탄산칼륨(1.2g)과 요오드메탄(732㎕)을 순차적으로 첨가하고, 반응액을 4시간동안 환류한 후, 감압하에 농축하였다. 수득한 잔사(1.08g)의 DMF(10mL) 용액에 탄산칼륨(1.20g) 및 이미다졸(479mg)을 순차적으로 첨가하고, 반응액을 80℃에서 철야 교반하였다. 반응액에 물과 아세트산에틸을 첨가하여, 유기층을 분할하였다. 수득한 유기층을 포화식염수로 세정한 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조하고, 감압하에 농축하였다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(용출 용매; 헥산 : 아세트산에틸 = 3:1 -> 아세트산에틸 : 메탄올 = 10:1)로 정제하여, 표제 화합물 370mg을 수득하였다. 이의 물성 값은 다음과 같다:
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 7.92-7.96(m, 2H), 7.34(s, 1H), 7.23(s, 1H), 6.97-7.04(m, 2H), 3.98(s, 3H), 3.91(s, 3H).
(E)-3-[4-(1H- 이미다졸 -1-일)-2- 메톡시페닐 ]-N-인단-1-일- 아크릴아미드
-78℃에서, 4-(1H-이미다졸-1-일)-2-메톡시벤조산 메틸 에스테르(253mg)의 염화메틸렌(5.0mL) 용액에 DIBAL-H(1.0M 톨루엔 용액, 3.27mL)을 첨가하고, 반응액 을 1시간 교반하였다. 반응액에 포화 로셸염 수용액을 첨가하고, 반응액을 실온에서 철야 교반한 다음, 반응액에 아세트산에틸을 첨가하여, 유기층을 분할하였다. 수득한 유기층을 포화식염수로 세정한 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조하고, 감압하에 농축함으로써, 미정제 알코올 산물 216mg을 수득하였다.
옥살릴클로라이드(277 ㎕)의 염화메틸렌(4.0mL) 용액에 -78℃에서 디메틸설폭사이드(451㎕)을 첨가하고, 반응액을 15분간 교반하였다. 다음에 전공정에서 수득한 알코올 산물(216mg)의 염화메틸렌(3.0mL) 용액을 -78℃에서 전술한 반응액에 첨가하여, 25분간 더 교반하였다. 계속해서 반응액에 TEA(1.0mL)을 첨가하고, 반응액을 0℃까지 상승시켜, 3시간 교반하였다. 반응액에 물과 아세트산에틸을 첨가하여, 유기층을 분할하였다. 수득한 유기층을 포화식염수로 세정한 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조하고, 감압하에 농축함으로써, 미정제 알데히드 산물 214mg을 수득하였다. 0℃에서, 수득한 알데히드(25.5mg)의 THF(2.0mL) 용액에 수소화나트륨(8.0mg) 및 실시예 1에서 수득한 (인단-1-일카르바모일메틸)포스폰산디에틸에스테르(63.0mg)을 첨가하고, 반응액을 실온에서 1시간 40분 교반하였다. 반응액에 물과 아세트산에틸을 첨가하여, 유기층을 분할하였다. 수득한 유기층을 포화식염수로 세정한 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조하고, 감압하에 농축하였다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(용출 용매; 헥산:아세트산에틸 = 1 : 1 -> 아세트산에틸 -> 아세트산에틸 : 메탄올=10:1)로 정제하여, 표제 화합물 28.4mg을 수득하였다. 이의 물성 값은 다음과 같다:
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 7.89(d, J=16Hz, 1H), 7.88(s, 1H), 7.56(d, J=8.4Hz, 1H), 7.35(d, J=6.4Hz, 1H), 7.20-7.30(m, 5H), 6.98(dd, J=2.0, 8.4Hz, 1H), 6.89(d, J=2.0Hz, 1H), 6.57(d, J=16Hz, 1H), 5.93(brd, J=8.0Hz, 1H), 5.65(q, J=8.0Hz, 1H), 3.94(s, 3H), 3.02(ddd, J=4.4, 8.8, 16Hz, 1H), 2.87-2.96(m, 1H), 2.67(dtd, J=4.4, 8.0, 16Hz, 1H), 1.85-1.95(m, 1H).
실시예 16
(E)-3-[3- 플루오로 -4-(1H- 이미다졸 -1-일)-5- 메톡시페닐 ]-N-인단-1-일- 아크릴아미드의 합성
(화학식 67)
Figure 112009049805122-pat00103
1-(4- 브로모 -2- 플루오로 -6- 메톡시페닐 )-1H- 이미다졸의 합성
5-브로모-2,3-디플루오로페놀(600㎕)의 아세톤(10mL) 용액에 탄산칼륨(1.10g)과 요오드메탄(654㎕)을 순차적으로 첨가하고, 반응액을 4시간동안 환류하였다. 반응액을 감압하에 농축하고, 미정제 브로모 산물을 수득하였다. 수득한 브로모 산물(1.17g)의 DMF(10mL) 용액에 탄산칼륨(1.10g)과 이미다졸(429mg)을 순차적으로 첨가하고, 반응액을 80℃에서 철야 교반하였다. 반응액에 물과 아세트산에틸을 첨가하여, 유기층을 분할하였다. 수득한 유기층을 포화식염수로 세정한 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조하고, 감압하에 농축하였다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(용출 용매; 헥산 : 아세트산에틸 = 3:1 -> 아세트산에틸 : 에탄올 = 10:1)로 정제하여, 표제 화합물 510mg을 수득하였다. 이의 물성 값은 다음과 같다:
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 7.82(s, 1H), 7.24(s, 1H), 7.21(s, 1H), 7.05-7.08(m, 2H), 3.98(s, 3H).
(E)-3-[3- 플루오로 -4-(1H- 이미다졸 -1-일)-5- 메톡시페닐 ]-N-인단-1-일- 아크릴아미드의 합성
실시예 9과 동일한 방법으로, 1-(4-브로모-2-플루오로-6-메톡시페닐)-1H-이미다졸(86.0mg)과 N-인단-1-일-아크릴아미드(90.0mg)로부터 표제 화합물 3.80mg을 수득하였다. 이의 물성 값은 다음과 같다:
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 7.84(s, 1H), 7.64(d, J=16Hz, 1H), 7.34(d, J=7.2Hz, 1H), 7.23-7.29(m,5H), 7.11(t, J=8.0Hz, 1H), 6.40(d, J=16.0Hz, 1H), 5.95(d, J=8.0Hz, 1H), 5.64(q, J=8.0Hz, 1H), 3.98(s, 3H), 3.04(ddd, J=4.4, 8.8, 16.0Hz, 1H), 2.93(td, J=8.0, 16.0Hz, 1H), 2.64-2.72(m, 1H), 1.86-1.95(m, 1H).
실시예 17
(E)-3-[3-(1H- 이미다졸 -1-일)-4- 메톡시페닐 ]-N-인단-1-일- 아크릴아미드의 합 성
(화학식 68)
Figure 112009049805122-pat00104
3-(1H- 이미다졸 -1-일)-4- 메톡시벤즈알데히드의 합성
이미다졸(5.69g)의 수용액(15mL)에, 3-브로모-4-메톡시벤즈알데히드(3.00g)과 구리분말(86mg)을 첨가하고, 그 반응액을 질소분위기하 100℃에서 3일간 교반하였다. 반응 혼합물에 진한 암모니아수 및 아세트산에틸을 첨가하여, 유기층을 분할하였다. 유기층은 포화식염수로 세정한 후 무수 황산 마그네슘으로 건조하고, 감압하에 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매; 아세트산에틸)로 정제하여, 표제 화합물 321mg을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 3.98(s, 3H), 7.11-7.28(m, 3H), 7.84-7.93(m, 3H), 9.94(s, 1H).
(E)-3-[3-(1H- 이미다졸 -1-일)-4- 메톡시페닐 ]-N-인단-1-일- 아크릴아미드의 합성
실시예 1과 동일한 방법으로, 3-(1H-이미다졸-1-일)-4-메톡시벤즈알데히드(33mg)로부터 표제 화합물 44mg을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.84-1.93(m, 1H), 2.60-2.68(m, 1H), 2.85-3.04(m, 2H), 3.87(s, 3H),5.61(q, J=7.6Hz, 1H), 6.28(d, J=8Hz, 1H), 6.37(d, J=15.6Hz, 1H), 7.03(d, J=8.8Hz, 1H), 7.13-7.34(m, 6H), 7.41(d, J=2Hz, 1H), 7.47(dd, J=2.4Hz, 8.8Hz, 1H), 7.64(d, J=15.6Hz, 1H), 7.72(s, 1H).
실시예 18
(E)-3-[2- 플루오로 -5- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H- 이미다졸 -1-일) 페닐 ]-N-인단-1-일-아크릴아미드의 합성
(화학식 69)
Figure 112009049805122-pat00105
4- 브로모 -5- 플루오로 -2- 메톡시아닐린의 합성
빙냉하에서, 5-플루오로-2-메톡시아닐린(1.76g)의 THF(20mL) 용액에 피리디늄브로마이드 퍼브로마이드(4.36g)의 THF(30mL) 용액을 적하하고, 반응액을 실온에서 30분간 교반하였다. 반응 혼합물로 석출된 고체를 여과하고, 그 고체를 THF로 세정하였다. 수득한 고체에 물 및 아세트산에틸을 첨가하여 용해한 후, 수층은 포화 중탄산나트륨 수용액으로 중화하고, 유기층을 분할하였다. 수득한 유기층을 포화식염수로 세정한 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조하고, 감압하에 농축하였다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(용출 용매; 헥산-아세트산에틸계)로 정제하고, 표제 화합물 1.83mg을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3 )δ( ppm ): 3.82(s, 3H), 3.91(brs, 2H), 6.50(d, J=9.6Hz, 1H), 6.84(d, J=6.0Hz, 1H).
1-(4- 브로모 -5- 플루오로 -2- 메톡시페닐 )-4- 메틸 -1H- 이미다졸의 합성
실시예 23과 동일한 방법으로, 4-브로모-5-플루오로-2-메톡시아닐린(500mg)로부터 표제 화합물 326mg을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 2.29(s, 3H), 3.85(s, 3H), 6.89(s, 1H), 7.09(d, J=8.4Hz, 1H), 7.19(d, J=6.0Hz, 1H), 7.70(s, 1H).
(E)-3-[2- 플루오로 -5- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H- 이미다졸 -1-일) 페닐 ]-N-인단-1-일-아크릴아미드의 합성
실시예 9과 동일한 방법으로, 1-(4-브로모-5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-1H-이미다졸(44mg)로부터 표제 화합물 31mg을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.86-1.95(m, 1H), 2.29(s, 3H), 2.63-2.72(m, 1H), 2.88-3.07(m, 2H), 3.86(s, 3H),5.65(q, J=7.6Hz, 1H), 5.97(d, J=8.4Hz, 1H), 6.57(d, J=15.6Hz, 1H), 6.93(s, 1H), 7.05(d, J=10.4Hz, 1H), 7.08(d, J=6.8Hz, 1H), 7.21-7.27(m, 3H), 7.34(d, J=6.4Hz, 1H), 7.71(d, J=15.6Hz, 1H), 7.76(s, 1H).
실시예 19
(E)-3-[2- 플루오로 -3- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H- 이미다졸 -1-일) 페닐 ]-N-인단-1-일 -아크릴아미드의 합성
(화학식 70)
Figure 112009049805122-pat00106
2,4- 디플루오로 -3- 메톡시벤즈알데히드의 합성
질소분위기하, -72℃에서, 2,6-디플루오로아니졸(1.00g)의 THF(10mL) 용액에 리튬이소프로필아미드(1.5M 사이클로헥산 용액, 5.6mL)을 적하하고, 반응액을 30분간 교반하였다. 반응 혼합물에 DMF(2.7mL)을 첨가하고, 반응액을 -78℃로 30분간 교반한 후, 실온에서 한 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물 및 아세트산에틸을 첨가하여, 유기층을 분할하였다. 유기층은 포화식염수로 세정한 후 무수 황산 마그네슘으로 건조하고, 감압하에 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매; 헥산-아세트산에틸계)로 정제하여, 표제 화합물 433mg을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 4.05(s, 3H), 6.99-7.05(m, 1H), 7.54-7.60(m, 1H), 10.27(s, 1H).
(E)-3-[2- 플루오로 -3- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H- 이미다졸 -1-일) 페닐 ]-N-인단-1-일-아크릴아미드의 합성
실시예 1과 동일한 방법으로, 2,4-디플루오로-2-메톡시벤즈알데히드(443mg) 로부터 표제 화합물 5mg을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.86-1.95(m, 1H), 2.30(s, 3H), 2.64-2.73(m, 1H), 2.89-3.07(m, 2H), 3.81(s, 3H),5.65(q, J=7.6Hz, 1H), 5.88(d, J=8.4Hz, 1H), 6.54(d, J=15.6Hz, 1H), 6.98(s, 1H), 7.08(dd, J=2Hz, 8.4Hz, 1H), 7.21-7.27(m, 4H), 7.35(d, J=7.6Hz, 1H), 7.76(d, J=15.6Hz, 1H), 7.78(s, 1H).
실시예 20
(E)-3-[4-(2- 클로로 -1H- 이미다졸 -1-일)-3- 메톡시페닐 ]-N-인단-1- 일아크릴아미드의 합성
(화학식 71)
Figure 112009049805122-pat00107
4-(2- 클로로 -1H- 이미다졸 -1-일)-3- 메톡시벤즈알데히드 및 4-(5- 클로로 -1H- 이미다졸-1-일)-3-메톡시벤즈알데히드의 합성
실시예 111에서 수득한 4-(1H-이미다졸-1-일)-3-메톡시벤즈알데히드(50mg)의 클로로포름(3mL) 용액에 N-클로로숙신산이미드(35mg)를 첨가하고, 반응액을 1.5시간동안 가열 환류하였다. 반응 혼합물을 방냉한 후, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매; 헥산-아세트산에틸계)로 정제하여, 4-(2-클로로-1H-이미다졸-1-일)-3-메톡시벤즈알데히드(13mg)과 4-(5-클로로-1H-이미다졸-1-일)-3-메톡시벤즈알데히 드(14mg)을 수득하였다.
4-(2-클로로-1H-이미다졸-1-일)-3-메톡시벤즈알데히드의 물성 값은 다음과 같다:
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 3.92(s, 3H), 7.04(d, J=1.4Hz, 1H), 7.10(d, J=1.4Hz, 1H), 7.48(d, J=8Hz, 1H), 7.57-7.59(m, 2H), 10.6(s, 1H).
4-(5-클로로-1H-이미다졸-1-일)-3-메톡시벤즈알데히드의 물성 값은 다음과 같다:
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 3.92(s, 3H), 7.10(s, 1H), 7.47(d, J=8Hz, 1H), 7.58-7.60(m, 3H), 10.6(s, 1H).
(E)-3-[4-(2- 클로로 -1H- 이미다졸 -1-일)-3- 메톡시페닐 ]-N-인단-1- 일아크릴아미드의 합성
실시예 1과 동일한 방법으로, 4-(2-클로로-1H-이미다졸-1-일)-3-메톡시벤즈알데히드(13mg)로부터 표제 화합물 18mg을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.86-1.96(m, 1H), 2.63-2.72(m, 1H), 2.88-3.07(m, 2H), 3.84(s, 3H), 5.64(q, J=7.6Hz, 1H), 5.94(d, J=8.4Hz, 1H), 6.46(d, J=15.4Hz, 1H), 7.00(d, J=1.0Hz, 1H), 7.06(d, J=1.0Hz, 1H), 7.14-7.36(m, 7H), 7.70(d, J=15.4Hz, 1H).
실시예 21
(E)-3-[4-(5- 클로로 -1H- 이미다졸 -1-일)-3- 메톡시페닐 ]-N-인단-1- 일아크릴아미드의 합성
(화학식 72)
Figure 112009049805122-pat00108
실시예 1과 동일한 방법으로, 4-(5-클로로-1H-이미다졸-1-일)-3-메톡시벤즈알데히드(14mg)로부터 표제 화합물 19mg을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.86-1.96(m, 1H), 2.63-2.72(m, 1H), 2.86-3.07(m, 2H), 3.84(s, 3H), 5.65(q, J=7.6Hz, 1H), 6.01(d, J=8.4Hz, 1H), 6.47(d, J=15.4Hz, 1H), 7.05(s, 1H), 7.15-7.36(m, 7H), 7.53(s, 1H), 7.70(d, J=15.4Hz, 1H).
실시예 22
(E)-N-인단-1-일-3-[5- 메톡시 -6-(4- 메틸 -1H- 이미다졸 -1-일)피리딘-3-일] 아크릴아미드의 합성
(화학식 73)
Figure 112009049805122-pat00109
(E)-3-(5- 메톡시 -6- 니트로피리딘 -3-일)아크릴산 에틸 에스테르의 합성
Acta Chemica Scandinavica 1993년 47권 805페이지에 기재된 방법에 따라 합성한 5-브로모-3-메톡시-2-니트로피리딘(726mg)의 DMF(20mL) 용액에, 아크릴산에틸(0.44 ㎖), 팔라듐아세테이트(35mg), 2-(디-tert-부틸포스피노)비페닐(93mg) 및 TEA(0.87mL)을 첨가하고, 상기 반응액을 80℃에서 3시간 교반하였다. 반응액을 실온까지 방냉한 후, 반응액에 아세트산에틸과 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하여, 유기층을 분할하였다. 수득한 유기층을 무수 황산 마그네슘에서 건조한 후, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매; 헵탄 : 아세트산에틸 = 2:1)로 정제하여, 787mg(69%)의 (E)-3-(5-메톡시-6-니트로피리딘-3-일) 아크릴산 에틸 에스테르를 수득하였다. 이의 물성 값은 다음과 같다:
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.35(t, J=7.6Hz, 3H), 4.01(s, 3H), 4.28(q, J=7.6Hz, 2H), 6.58(d, J=16.4Hz, 1H), 7.56(d, J=1.6Hz, 1H), 7.67(d, J=16.4Hz, 1H), 8.20(d, J=1.6Hz, 1H).
(E)-3-(6-아미노-5- 메톡시피리딘 -3-일)아크릴산 에틸 에스테르의 합성
상기에서 제조한 (E)-3-(5-메톡시-6-니트로피리딘-3-일)아크릴산 에틸 에스테르(787mg)의 에탄올(40mL)과 물(8mL)의 현탁액에, 철(1.6g)과 염화암모늄(3g)을 첨가하고, 상기 반응액을 1시간 가열 환류하였다. 반응액을 실온까지 방냉한 후, 석출물을 셀라이트로 여과하였다. 여과액에 아세트산에틸과 포화 중탄산나트륨 수용액을 첨가하여, 유기층을 분할하였다. 수득한 유기층을 무수 황산 마그네슘에서 건조한 후, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 수득한 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매; 헵탄 : 아세트산에틸 = 2:1)로 정제하여, 506mg(66%)의 (E)-3-(6-아미노-5-메톡시피리딘-3-일)아크릴산 에틸 에스테르를 수득하였다. 이의 물성 값은 다음과 같다:
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.33(t, J=7.2Hz, 3H), 3.88(s, 3H), 4.25(q, J=7.2Hz, 2H), 5.02(brs, 2H), 6.23(d, J=16.0Hz, 1H), 7.06(d, J=1.6Hz, 1H), 7.60(d, J=16.0Hz, 1H), 7.78(d, J=1.6Hz, 1H).
(E)-3-(6- 클로로 -5- 메톡시피리딘 -3-일)아크릴산 에틸 에스테르의 합성
상기에서 제조한 (E)-3-(6-아미노-5-메톡시피리딘-3-일)아크릴산 에틸 에스테르(200mg)의 농축 염산(10mL) 용액에, 0℃하에서 아질산소오다(124mg)를 첨가하였다. 반응액을 0℃에서 1.5시간동안, 실온에서 1.5시간 또 교반하였다. 그 후, 반응액을 8N 수산화나트륨 수용액으로 중화하고, 아세트산에틸으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘에서 건조한 후, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 수득한 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매; 헵탄 : 아세트산에틸 = 2:1)로 정제하여, 57mg(26%)의 (E)-3-(6-클로로-5-메톡시피리딘-3-일)아크릴산 에틸 에스테르를 수득하였다. 이의 물성 값은 다음과 같다:
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.35(t, J=7.2Hz, 3H), 3.96(s, 3H), 4.28(q, J=7.2Hz, 2H), 6.48(d, J=16.4Hz, 1H), 7.29(d, J=1.6Hz, 1H), 7.64(d, J=16.4Hz, 1H), 8.11(d, J=1.6Hz, 1H).
(E)-3-[5- 메톡시 -6-(4- 메틸 -1H- 이미다졸 -1-일)피리딘-3-일] 아크릴산에틸에스테르의 합성
상기에서 제조한 (E)-3-(6-클로로-5-메톡시피리딘-3-일)아크릴산 에틸 에스테르(57mg)의 DMF(5mL) 용액에, 4-메틸이미다졸(39mg)과 탄산칼륨(65mg)을 첨가하고, 120℃에서 32시간 교반하였다. 반응액을 실온까지 방냉한 후, 반응액에 아세트산에틸을 첨가하여, 유기층을 포화 중탄산나트륨 수용액으로 세정하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘에서 건조한 후, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 수득한 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매; 아세트산에틸)로 정제하여, 12mg(18%)의 (E)-3-[5-메톡시-6-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)피리딘-3-일]아크릴산 에틸 에스테르를 수득하였다. 이의 물성 값은 다음과 같다:
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.35(t, J=7.2Hz, 3H), 2.29(s, 3H), 4.04(s, 3H), 4.29(q, J=7.2Hz, 2H), 6.48(d, J=15.6Hz, 1H), 7.45(d, J=1.6Hz, 1H), 7.56(s, 1H), 7.67(d, J=15.6Hz, 1H), 8.18(d, J=1.6Hz, 1H), 8.39(s, 1H).
(E)-N-인단-1-일-3-[5- 메톡시 -6-(4- 메틸 -1H- 이미다졸 -1-일)피리딘-3-일] 아크릴아미드의 합성
상기에서 제조한 (E)-3-[5-메톡시-6-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)피리딘-3-일]아크릴산 에틸 에스테르(12mg)의 메탄올(0.5mL) 용액에 1N 수산화나트륨 수용액(0.2mL)을 첨가하고, 실온에서 12시간 교반하였다. 반응액에 1N 염산(0.2mL)을 첨가하여 중화한 후, 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 무수 황산 마그네슘에서 건조하고, 용매를 감압하에서 증류 제거함으로써, (E)-3-[5-메톡시-6-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)피리딘-3-일]아크릴산을 11mg(100%)을 수득하였다. 실시예 121과 동일한 방법으로, 수득한 아크릴산 산물과 1-아미노인단(7.5mg)을 축합함으로써, 표제 화합물 4mg(23%)을 수득하였다. 이의 물성 값은 다음과 같다:
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.86-1.97(m, 1H), 2.29(s, 3H), 2.63-2.74(m, 1H), 2.88-3.09(m, 2H), 3.99(s, 3H),5.65(q, J=7.6Hz, 1H), 5.87(brd, J=7.6Hz, 1H), 6.46(d, J=15.6Hz, 1H), 7.20-7.35(m, 4H), 7.42(d, J=1.6 Hz, 1H), 7.56(s, 1H), 7.68(d, J=15.6Hz, 1H), 8.20(d, J=1.6Hz, 1H), 8.39(s, 1H).
실시예 23
(E)-N-인단-1-일-3-[6- 메톡시 -5-(4- 메틸 -1H- 이미다졸 -1-일)피리딘-2-일] 아크릴아미드의 합성
(화학식 74)
Figure 112009049805122-pat00110
6- 클로로 -2- 메톡시 -3- 니트로피리딘의 합성
2,6-디클로로-3-니트로피리딘(5.00g)의 THF(50mL) 용액에 나트륨 메톡사이드(1.40g)을 빙냉하에서 30분간 서서히 첨가하였다. 그 후, 반응액을 0℃에서 1시간 교반하고, 또 실온에서 12시간 교반하였다. 반응액을 포화 염화암모늄 수용액(50mL)에 주입하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘에서 건조한 후, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 수득한 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매; 헵탄 : 아세트산에틸 = 2:1)로 정제하여, 2.90g(58%)의 6-클로로-2-메톡시-3-니트로피리딘을 수득하였다. 이의 물성 값은 다음과 같다:
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 4.16(s, 3H), 7.03(d, J=8.8Hz, 1H), 8.25(d, J=8.8Hz, 1H).
(E)-3-(6- 메톡시 -5- 니트로피리딘 -2-일)아크릴산 tert - 부틸에스테르의 합성
상기에서 제조한 6-클로로-2-메톡시-3-니트로피리딘(440mg)의 DMF(10mL) 용액에 아크릴산 tert-부틸에스테르(0.44 ㎖), 팔라듐아세테이트(26mg) 및 2-(디-tert-부틸포스피노)비페닐(70mg) 및 TEA(0.65mL)을 첨가하고, 반응액을 120℃에서 3시간 교반하였다. 반응액을 실온까지 방냉한 후, 반응액에 아세트산에틸과 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하여, 분할하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘에서 건조한 후, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 수득한 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매; 헵탄 : 아세트산에틸 = 2:1)로 정제하여, 491mg(75%)의 (E)-3-(6-메톡시-5-니트로피리딘-2-일)아크릴산 tert-부틸에스테르를 수득하였다. 이의 물성 값은 다음과 같다:
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.55(s,9H), 4.16(s, 3H), 6.93(d, J=15.6Hz, 1H), 7.08(d, J=8.8Hz, 1H), 7.47(d, J=15.6Hz, 1H), 8.29(d, J=8.8Hz, 1H).
(E)-3-(5-아미노-6- 메톡시피리딘 -2-일)아크릴산 tert - 부틸에스테르의 합성
상기에서 제조한 (E)-3-(6-메톡시-5-니트로피리딘-2-일)아크릴산 tert-부틸에스테르(491mg)의 에탄올(40mL) 및 물(8mL) 현탁액에, 철(780mg)과 염화암모늄(1.5g)을 첨가하고, 반응액을 7시간 가열 환류하였다. 반응액을 실온까지 방냉한 후, 석출물을 셀라이트로 여과하였다. 여과액에 아세트산에틸과 포화 중탄산나트륨 수용액을 첨가하여, 유기층을 분할하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘에서 건조한 후, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 수득한 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매; 헵탄 : 아세트산에틸 = 2:1)로 정제하여, 340mg(78%)의 (E)-3-(5-아미노-6-메톡시피리딘-2-일)아크릴산 tert-부틸에스테르를 수득하였다. 이의 물성 값은 다음과 같다:
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.56(s,9H), 4.01(s, 3H), 4.03(brs, 2H), 6.63(d, J=15.6Hz, 1H), 6.77(d, J=8.8Hz, 1H), 6.81(d, J=8.8Hz, 1H), 7.40(d, J=15.6Hz, 1H).
(E)-3-(5- 포르밀아미노 -6- 메톡시피리딘 -2-일)아크릴산 tert - 부틸에스테르의 합성
무수아세트산(0.2mL)과 포름산(0.4mL)을 실온에서 10분간 교반한 혼합액에, 상기에서 제조한 (E)-3-(5-아미노-6-메톡시피리딘-2-일)아크릴산 tert-부틸에스테르(136mg)의 염화메틸렌(3mL) 용액을 적하하였다. 반응액을 실온에서 20분 교반한 후, 반응액에 아세트산에틸과 포화 중탄산나트륨 수용액을 첨가하여, 유기층을 분할하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘에서 건조한 후, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 수득한 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매; 헵탄 : 아세트산에틸 = 1:1)로 정제하여, 151mg(69%)의 (E)-3-(5-포르밀아미노-6-메톡시피리딘-2-일)아크릴산 tert-부틸에스테르를 수득하였다. 이의 물성 값은 다음과 같다:
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.54(s,9H), 4.06(s, 3H), 6.76(d, J=15.6Hz, 1H), 6.99(d, J=8.8Hz, 1H), 7.45(d, J=15.6Hz, 1H), 7.79(brs, 1H), 8.50(s, 1H), 8.57(d, J=8.8Hz, 1H).
(E)-3-{5-[포르밀(2- 옥소프로필 )아미노]-6- 메톡시피리딘 -2-일}아크릴산 tert-부틸에스테르의 합성
상기에서 제조한 (E)-3-{(5-포르밀 아미노)-6-메톡시피리딘-2-일}아크릴산tert-부틸에스테르(104mg)의 DMF(2mL) 용액에, 탄산세슘(490mg), 요오드화칼 륨(13mg) 및 클로로아세톤(0.12mL)을 첨가하고, 반응액을 실온에서 10시간 교반하였다. 그 후, 반응액에 아세트산에틸과 포화 중탄산나트륨 수용액을 첨가하여, 유기층을 분할하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘에서 건조한 후, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 수득한 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매; 헵탄 : 아세트산에틸 = 1:1)로 정제하여, 116mg(93%)의 ((E)-3-{5-[포르밀(2-옥소 프로필)아미노]-6-메톡시피리딘-2-일}아크릴산 tert-부틸에스테르를 수득하였다. 이의 물성 값은 다음과 같다:
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.53(s,9H), 2.16(s, 3H), 4.00(s, 3H), 4.50(s, 2H), 6.81(d, J=15.6Hz, 1H), 7.00(d, J=8.8Hz, 1H), 7.43(d, J=15.6Hz, 1H), 7.55(d, J=8.8Hz, 1H), 8.28(s, 1H).
(E)-3-[6- 메톡시 -5-(4- 메틸 -1H- 이미다졸 -1-일)피리딘-2-일]아크릴산 tert - 부틸에스테르의 합성
상기에서 제조한 (E)-3-{5-[포르밀(2-옥소 프로필)아미노]-6-메톡시피리딘-2-일}아크릴산 tert-부틸에스테르(116mg)의 아세트산(2mL) 용액에, 아세트산 암모늄(130mg)을 첨가하고, 반응액을 120℃에서 3시간 교반하였다. 그 후, 반응액을 실온까지 방냉한 후, 아세트산에틸으로 희석하고, 포화 중탄산나트륨 수용액으로 중화하였다. 분취한 유기층을 무수 황산 마그네슘에서 건조한 후, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 수득한 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매; 아세트산에틸)로 정제하여, 40mg(37%)의 (E)-3-[6-메톡시-5-(4-메틸-1H-이미다졸- 1-일)피리딘-2-일]아크릴산 tert-부틸에스테르를 수득하였다. 이의 물성 값은 다음과 같다:
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.55(s,9H), 2.30(s, 3H), 4.06(s, 3H), 6.86(d, J=15.6Hz, 1H), 6.99(s, 1H), 7.05(d, J=8.8Hz, 1H), 7.48(d, J=15.6Hz, 1H), 7.52(d, J=8.8Hz, 1H), 7.82(s, 1H).
(E)-N-인단-1-일-3-[6- 메톡시 -5-(4- 메틸 -1H- 이미다졸 -1-일)피리딘-2-일] 아크릴아미드의 합성
상기에서 제조한 (E)-3-[6-메톡시-5-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)피리딘-2-일]아크릴산 tert-부틸에스테르(20mg)에 4N 염산의 아세트산에틸 용액(3mL)을 첨가하고, 반응액을 실온에서 3시간 교반하였다. 그 후, 반응액을 감압 농축하였다. 수득한 미정제 아크릴산 산물을 실시예 121과 동일한 방법으로, 1-아미노인단(0.015mL)과 축합함으로써, 표제 화합물 20mg(69%)을 수득하였다. 이의 물성 값은 다음과 같다:
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.86-1.97(m, 1H), 2.30(s, 3H), 2.64-2.74(m, 1H), 2.88-3.09(m, 2H), 4.04(s, 3H),5.65(q, J=7.6Hz, 1H), 5.95(brd, J=7.6Hz, 1H), 6.95(d, J=15.6Hz, 1H), 6.98(brs, 1H), 7.06(d, J=8.8Hz, 1H), 7.20-7.39(m, 4H), 7.56(d, J=8.8Hz, 1H), 7.60(d, J=15.6Hz, 1H), 7.81(brs, 1H).
실시예 24
(E)-N-인단-1-일-3-[4- 메톡시 -5-(4- 메틸 -1H- 이미다졸 -1-일)피리딘-2-일] 아크릴아미드의 합성
(화학식 75)
Figure 112009049805122-pat00111
5- 브로모 -4- 메톡시피리딘 -2- 카르브알데히드의 합성
Organic Process Research & Development 2000년 4권 473페이지에 기재된 방법에 준하여 합성하였다(5-브로모-4-메톡시피리딘-2-일)메탄올(450mg)의 염화메틸렌(5mL) 용액에, 0℃에서 데스-마틴 시약(1.14g)을 첨가하였다. 반응액을 0℃에서 1시간 교반하고, 또 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액에 1N 수산화나트륨 수용액을 첨가하여, 유기층을 분할하였다. 수득한 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘에서 건조한 후, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 수득한 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매; 헵탄 : 아세트산에틸 = 1:1)로 정제하여, 300mg(67%)의 5-브로모-4-메톡시피리딘-2-카르브알데히드를 수득하였다. 이의 물성 값은 다음과 같다:
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 4.04(s, 3H), 7.48(s, 1H), 8.75(s, 1H), 10.1(s, 1H).
(E)-3-(5- 브로모 -4- 메톡시피리딘 -2-일)아크릴산 tert - 부틸에스테르의 합성
수소화나트륨(45mg)의 THF(4mL)현탁액에 디에틸포스포노아세트산 tert-부틸에스테르(0.26mL)를 첨가하고, 반응액을 실온에서 1시간 교반하였다. 그 후, 반응액에, 상기에서 제조한 5-브로모-4-메톡시피리딘-2-카르브알데히드(200mg)의 THF(1mL) 용액을 0℃에서 반응액에 적하하였다. 반응액을 0℃에서 1시간동안 교반하고, 또 실온에서 12시간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액에 포화 염화암모늄 용액과 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 분할하였다. 수득한 유기층을 무수 황산 마그네슘에서 건조하고, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 수득한 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매; 헵탄 : 아세트산에틸 = 2:1)로 정제하여, 116mg(40%)의 (E)-3-(5-브로모-4-메톡시피리딘-2-일)아크릴산 tert-부틸에스테르를 수득하였다. 이의 물성 값은 다음과 같다:
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.53(s,9H), 3.98(s, 3H), 6.82(d, J=15.6Hz, 1H), 6.92(s, 1H), 7.49(d, J=15.6Hz, 1H), 8.56(s, 1H).
(E)-3-(5-아미노-4- 메톡시피리딘 -2-일)아크릴산 tert - 부틸에스테르의 합성
상기에서 제조한 (E)-3-(5-브로모-4-메톡시피리딘-2-일)아크릴산 tert-부틸에스테르(70mg)의 톨루엔(3mL) 용액에, 벤조페논이민(0.04mL), 나트륨 tert-부톡시드(26mg), DPPF(13mg) 및 비스(1,5-사이클로옥타디엔)니켈(0)을 첨가하고, 그 용액을 14시간 가열 환류하였다. 반응액을 실온까지 방냉한 후, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 수득한 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매; 헵탄 : 아세트산에틸 = 3:1)로 정제하여, 45mg(49%)의 이민 산물을 수득하였다. 수득한 이민 산물의 메탄올(3mL) 용액에, 하이드록실아민 염산염(15mg)과 아세트산나트륨(30mg)을 첨가하고, 그 반응액을 실온에서 1시간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액에 포화 중탄산나트륨 수용액과 아세트산에틸을 첨가하여, 유기층을 분할하였다. 그 유기층을 무수 황산 마그네슘에서 건조한 후, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 수득한 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매; 헵탄 : 아세트산에틸 = 1:2)로 정제하여, 20mg(73%)의 (E)-3-(5-아미노-4-메톡시피리딘-2-일)아크릴산 tert-부틸에스테르를 수득하였다. 이의 물성 값은 다음과 같다:
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.52(s,9H), 3.91(s, 3H), 3.93(brs, 2H), 6.54(d, J=15.6Hz, 1H), 6.88(s, 1H), 7.49(d, J=15.6Hz, 1H), 8.00(s, 1H).
(E)-3-[4- 메톡시 -5-(4- 메틸 -1H- 이미다졸 -1-일)피리딘-2-일]아크릴산 tert - 부틸에스테르의 합성
실시예 23과 동일한 방법으로, 상기에서 제조한 (E)-3-(5-아미노-4-메톡시피리딘-2-일)아크릴산 tert-부틸에스테르(20mg)로부터 15mg(60%)의 (E)-3-(4-메톡시-5-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)피리딘-2-일)아크릴산 tert-부틸에스테르를 수득하였다. 이의 물성 값은 다음과 같다:
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.54(s,9H), 2.31(s, 3H), 3.97(s, 3H), 6.83(d, J=15.6Hz, 1H), 6.93(s, 1H), 7.07(s, 1H), 7.55(d, J=15.6Hz, 1H), 7.74(s, 1H), 8.45(s, 1H).
(E)-N-인단-1-일-3-[4- 메톡시 -5-(4- 메틸 -1H- 이미다졸 -1-일)피리딘-2-일] 아크릴아미드의 합성
실시예 23과 동일한 방법으로, 상기에서 제조한 E)-3-[4-메톡시-5-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)피리딘-2-일]아크릴산 tert-부틸에스테르(15mg)과 1-아미노인단으로부터, 4mg(27%)의 (E)-N-인단-1-일-3-[4-메톡시-5-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)피리딘-2-일]아크릴아미드를 수득하였다. 이의 물성 값은 다음과 같다:
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.84-1.96(m, 1H), 2.30(s, 3H), 2.65-2.74(m, 1H), 2.88-3.08(m, 2H), 3.98(s, 3H), 5.65(q, J=7.6Hz, 1H), 6.00(brd, J=7.6Hz, 1H), 6.93(s, 1H), 7.01(d, J=15.6Hz, 1H), 7.05(s, 1H), 7.21-7.37(m, 4H), 7.66(d, J=15.6Hz, 1H), 7.72(s, 1H), 8.43(s, 1H).
실시예 24-1
(E)-N-(9H- 플루오렌 -9-일)-3-[3- 플루오로 -4-(1H- 이미다졸 -1-일) 페닐 ] 아크릴아미드의 합성
(화학식 76)
Figure 112009049805122-pat00112
실시예 12와 동일한 방법으로, (E)-3-[3-플루오로-4-(1H-이미다졸-1-일)페 닐]아크릴산(14mg)과 9-아미노플루오렌 염산염(20mg)로부터, 표제 화합물 7.6mg을 수득하였다. 이의 물성 값은 다음과 같다:
ESI-MS; m/z396(M++H)
실시예 1에 준해, 이미다졸 유도체와 벤즈알데히드 유도체의 조합을 바꾸어, 이하 표 2의 화합물을 합성하였다. 이들의 구조식과 물리화학적 성질 및 상태를 각각 나타낸다.
(표 2-1)
Figure 112009049805122-pat00113
Figure 112009049805122-pat00114
(표2-2)
Figure 112009049805122-pat00115
Figure 112009049805122-pat00116
(표2-3)
Figure 112009049805122-pat00117
Figure 112009049805122-pat00118
실시예 10과 동일하게, 이하 표 3의 화합물을 합성하였다. 이들의 구조식과 물리화학적 성질 및 상태를 각각 나타낸다.
(표 3)
Figure 112009049805122-pat00119
Figure 112009049805122-pat00120
실시예 75
N-(9H- 플루오렌 -9-일)-3-[3- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H- 이미다졸 -1-일) 페닐 ] 프로피 올산 아미드의 합성
(화학식 77)
Figure 112009049805122-pat00121
N-(4- 브로모 -2- 메톡시페닐 )-2,2,2- 트리플루오로아세트아미드의 합성
4-브로모-2-메톡시아닐린(23.4g)의 피리딘(48mL) 용액에, 트리플루오로 무수아세트산(24mL)을 빙냉 하에서 적하하였다. 반응액을 1시간동안 교반한 후, 반응액에 빙수를 첨가하여, 석출된 결정을 여과하고, 철야 건조함으로써, 표제 화합물 32.4g을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 3.93(s, 3H), 7.07(d, J=2.4Hz, 1H), 7.16(dd, J=8.8, 2.4Hz, 1H), 8.21(d, J=8.8Hz, 1H), 8.47(brs, 1H).
1-(4- 브로모 -2- 메톡시페닐 )아미노프로판-2-온의 합성
N-(4-브로모-2-메톡시페닐)-2,2,2-트리플루오로 아세트아미드(32.4g), 탄산세슘(71g) 및 요오드화 칼륨(1.8g)의 DMF(160mL)현탁액에, 클로로아세톤(20g)을 적하하고, 반응액을 실온에서 2시간 교반하였다. 그 후, 반응액에 빙수를 첨가하여, 석출된 결정을 여과하였다. 수득한 결정을 메탄올(360mL) 및 2N 수산화나트륨 수용액(55mL)으로 현탁하여 30분간 교반하였다. 수득한 반응액에 빙수를 첨가하여, 석출된 결정을 여과하고, 그 결정을 철야 건조함으로써, 표제 화합물 25.2g을 수득 하였다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 2.25(s, 3H), 3.85(s, 3H), 3.97(d, J=5.2Hz, 2H), 5.05(brs, 1H), 6.29(d, J=8.4Hz, 1H), 6.85(d, J=2.0Hz, 1H), 6.94(dd, J=8.4, 2.0Hz, 1H).
N-(4- 브로모 -2- 메톡시페닐 )-N-(2-옥소 프로필) 아세트아미드의 합성
무수아세트산(40g)과 포름산(90g)의 혼합물을 빙냉하에서 30분간 교반하였다. 그 용액에, 1-(4-브로모-2-메톡시페닐)프로판-2-온(25.2g)의 염화메틸렌(65mL) 용액을 적하하고, 반응액을 30분간 교반하였다. 반응액을 수산화나트륨 수용액으로 중화한 후, 에테르로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정한 후 무수 황산 마그네슘으로 건조하고, 감압하에 농축하였다. 잔사를 에테르에서 여과 세정한 후 공기중에 건조하여 표제 화합물 23.4g을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 2.17(s, 3H), 3.84(s, 3H), 4.43(s, 2H), 7.09(d, J=2.0Hz, 1H), 7.13(dd, J=8.0, 2.0Hz, 1H), 7.19(d, J=8.0Hz, 1H), 8.23(s, 1H).
1-(4- 브로모 -2- 메톡시페닐 )-4- 메틸 -1H- 이미다졸의 합성
N-(4-브로모-2-메톡시페닐)-N-(2-옥소프로필)아세트아미드(23.4g), 아세트산 암모늄(31.5g) 및 아세트산(49g)의 혼합물을 120℃에서 30분간 가열 교반하였다. 반응액을 빙냉하에서 수산화나트륨으로 중화한 후, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정한 후 무수 황산 마그네슘으로 건조하고, 감압하에 농 축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매; 헥산-아세트산에틸계)로 정제하여, 표제 화합물 19.4g을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 2.29(s, 3H), 3.85(s, 3H), 6.87(s, 1H), 7.10-7.18(m, 3H), 7.65(s, 1H).
1-(4- 요드 -2- 메톡시페닐 )-4- 메틸 -1H- 이미다졸의 합성
1-(4-브로모-2-메톡시페닐)-4-메틸-1H-이미다졸(10.0g), 요오드화 구리(I)(7.13g), 요오드화나트륨(11.2g) 및 N,N'-디메틸에틸렌디아민(6.59g)의 1,4-디옥산(50mL) 현탁액을 9시간동안 110℃에서 교반하였다. 반응액을 실온으로 냉각한 후, 반응액에 아세트산에틸과 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 30분간 교반하였다. 그 반응액을 셀라이트 상에서 여과하고, 여과액의 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조한 후, 감압하에 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매; 헵탄-아세트산에틸계)로 정제하여, 표제 화합물 4.07g을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 2.29(s, 3H), 3.86(s, 3H), 6.82(s, 1H), 6.97(d, J=8.0Hz, 1H), 7.34(d, J=2.0Hz, 1H), 7.36(dd, J=8.0, 2.0Hz, 1H), 7.73(s, 1H).
tert -부틸[3- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H- 이미다졸 -1-일) 페닐 ] 프로피올산에스테르의 합성
1-(4-요오드-2-메톡시페닐)-4-메틸-1H-이미다졸(2.67g), 프로피올산 tert-부 틸(2.14g), 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)(300mg), 탄산칼륨(2.35g) 및 요오드화구리(I)(162mg)의 DMF(17mL) 현탁액을 100℃에서 20분간 가열 교반하였다. 반응액을 실온으로 냉각한 후, 그 반응액에 아세트산에틸과 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 30분간 교반하였다. 분취한 유기층을 포화식염수로 세정한 후 무수 황산 마그네슘으로 건조하고, 감압하에 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헵탄-아세트산에틸계)로 정제하여, 표제 화합물 2.45g을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.56(s,9H), 2.29(s, 3H), 3.87(s, 3H), 6.93(s, 1H), 7.21-7.24(m, 3H), 7.78(s, 1H).
[3- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H- 이미다졸 -1-일) 페닐 ] 프로피올산의 합성
tert-부틸 [3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]프로피올산에스테르(2.45g)의 염화메틸렌(30mL) 용액에, 빙냉하에서 트리플루오로아세트산(6.0mL)을 첨가하고, 그 반응액을 실온에서 철야 교반하였다. 반응액을 감압하에 농축하고, 아세트산에틸로 희석하였다. 석출된 결정을 여과하고, 수득한 결정을 하룻밤동안 공기중에 건조함으로써, 표제 화합물 1.45g을 수득하였다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 2.32(s, 3H), 3.92(s, 3H), 7.44(dd, J=8.0, 1.6Hz, 1H), 7.61(d, J=1.6Hz, 1H), 7.66(d, J=8.0Hz, 1H), 7.71(s, 1H), 9.18(s, 1H).
N-(9H- 플루오렌 -9-일)-3-[3- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H- 이미다졸 -1-일) 페닐 ] 프로피 올산아미드의 합성
[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]프로피올산(74mg), 9-아미노플루오렌(65mg), BOP(133mg) 및 IPEA(77uL)의 DMF(2mL) 용액을 실온에서 철야 교반하였다. 반응액에 물과 클로로포름을 첨가하여, 유기층을 분할하고, 감압하에 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(담체: ChromatorexTM NH, 용출 용매; 헵탄-아세트산에틸계)로 정제하여, 표제 화합물 45mg을 수득하였다.
ESI-MS; m/z420(M++H). 1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 2.14(s, 3H), 3.86(s, 3H), 6.11(d, J=8.0Hz, 1H), 7.18(s, 1H), 7.26(d, J=6.4Hz, 1H), 7.34-7.47(m, 6H), 7.55(d, J=7.6Hz, 2H), 7.84(s, 1H), 7.88(d, J=7.6Hz, 2H), 9.47(d, J=8.0Hz, 1H).
실시예 75과 동일하게 실시하여, 이하 표 4의 화합물을 합성하였다. 이들의 구조식과 물리화학적 성질 및 상태를 각각 나타낸다.
(표 4)
Figure 112009049805122-pat00122
Figure 112009049805122-pat00123
실시예 85
(E)-2- 플루오로 -N-[(1R)- 하이드록시메틸 -2- 페닐에틸 ]-3-[3- 메톡시 -4-(4- 메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]아크릴아미드의 합성
(화학식 78)
Figure 112009049805122-pat00124
(E)-3-[3- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H- 이미다졸 -1-일) 페닐 ]아크릴산 에틸 에스테르의 합성
수소화나트륨(814mg)의 THF(15mL) 용액에, 0℃에서 트리에틸포스포노아세트산(4.1mL)을 첨가하고, 그 반응액을 0℃에서 30분간, 그 후 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액을 0℃로 냉각한 후, 그 반응액에 실시예 1에서 합성한 3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤즈알데히드(4.0g)의 THF(5mL) 용액을 적하하였다. 반응액을 0℃에서 30분간, 또 실온에서 2시간 교반하였다. 반응액에 물과 아세트산에틸을 첨가하여, 유기층을 분할하였다. 수득한 유기층을 포화 염화암모늄 수용액로 세정하고, 무수 황산 마그네슘에서 건조한 후, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 수득한 고형물을 헥산과 아세트산에틸의 혼합액을 이용하여 재결정함으로써, 4.55g(86%)의 표제 화합물 수득하였다. 이의 물성 값은 다음과 같다:
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.71(t, J=7.8Hz, 3H), 2.60(s, 3H), 3.79(s, 3H), 4.58(q, J=7.8Hz, 2H), 6.45(d, J=16.2Hz, 1H), 6.95(m, 1H), 7.17(d, J=1.6Hz, 1H), 7.19(dd, J=8.4, 1.6Hz, 1H), 7.28(d, J=8.4Hz, 1H), 7.68(d, J=16.2Hz, 1H), 7.72(d, J=1.2Hz, 1H).
(E)-2- 플루오로 -3-[3- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H- 이미다졸 -1-일) 페닐 ]아크릴산 에틸 에스테르의 합성
빙냉하에서, 수소화나트륨(170mg)의 THF(8mL)현탁액에 2-플루오로말론산 디에틸 에스테르(670㎕)를 첨가하고, 반응액을 빙냉하 20분간, 또 그 후 실온에서 1시간 교반하였다. 그 반응액에, 상기에서 제조한 (E)-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]아크릴산에틸에스테르(1g)의 THF(2mL) 용액을 10분간 적하하고, 반응액을 실온에서 30분간 교반한 후, 8 시간 가열 환류하였다. 반응액을 실온까지 방냉한 다음, 물 및 아세트산에틸을 첨가하여, 유기층을 분할하였다. 수득한 유기층을 포화 염화암모늄 수용액로 세정하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘에서 건조한 후, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 수득한 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(담체: ChromatorexTM NH, 용출 용매; 헥산 -> 헥산:아세트산에틸 = 1:1)로 정제하여, (E)-2-플루오로-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]아크릴산 에틸 에스테르를 593mg(56%)을 수득하였다. 이의 물성 값은 다음과 같다:
ESI-MS; m/z305(M++H). 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.42(t, J=7.8Hz, 3H), 2.31(s, 3H), 3.89(s, 3H), 4.38(q, J=7.8Hz, 2H), 6.92(d, J=36Hz, 1H), 6.95(m, 1H), 7.26(d, J=8.4Hz, 1H), 7.31(dd, J=8.4, 1.6Hz, 1H), 7.37(brs, 1H), 7.76(d, J=1.6Hz, 1H).
(E)-2- 플루오로 -3-[3- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H- 이미다졸 -1-일) 페닐 ]아크릴산의 합성
(E)-2-플루오로-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]아크릴산 디에틸 에스테르(593mg)의 THF(1mL)과 에탄올(4mL) 용액에, 2N 수산화나트륨 수용액(2mL)을 첨가하였다. 반응액을 실온에서 15시간 교반한 후, 2N 염산(2mL)으로 중화하였다. 반응액으로부터 석출된 고형물을 여과하고, 에탄올로 세정함으로써, (E)-2-플루오로-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]아크릴산 512mg(95%)을 수득하였다. 이의 물성 값은 다음과 같다:
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 2.15(s, 3H), 3.85(s, 3H), 7.06(d, J=36.0Hz, 1H), 7.18(m, 1H), 7.38(dd, J=8.4, 1.6Hz, 1H), 7.44(dd, J=8.4, 1H), 7.51(brs, 1H), 7.84(d, J=1.6Hz, 1H).
(E)-2- 플루오로 -N-[(1R)- 하이드록시메틸 -2- 페닐에틸 ]-3-[3- 메톡시 -4-(4- 메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]아크릴아미드의 합성
실시예 121과 동일하게 수행하여 수득한 (E)-2-플루오로-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]아크릴산(65mg)과 D-페닐알라니놀(43mg)로부터 표제 화합물 71mg(74%)을 수득하였다. 이의 물성 값은 다음과 같다:
ESI-MS; m/z410(M++H). 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 2.30(s, 3H), 2.98(d, J=7.2Hz, 2H), 3.69(dd, J=6.8, 4.8Hz, 1H), 3.77(dd, J=6.8, 4.8Hz, 1H), 3.87(s, 3H), 4.30-4.39(m, 1H), 6.64(brd, 1H), 6.90(d, J=36.0Hz, 1H), 6.94(brs, 1H), 7.38(dd, J=8.4, 1.6Hz, 1H), 7.25-7.38(m, 8H), 7.74(d, J=1.6Hz, 1H).
실시예 86
N-(9H- 플루오렌 -9-일)-2- 플루오로 -3-[3- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H- 이미다졸 -1-일)페닐]아크릴아미드의 합성
(화학식 79)
Figure 112009049805122-pat00125
실시예 85와 동일한 방법으로, 2-플루오로-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-미다졸-1-일)페닐]아크릴산(80mg)과 9-아미노플루오렌 염산염(64mg)으로부터 표제 화합물 46mg(36%)을 수득하였다. 이의 물성 값은 다음과 같다:
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 2.15(s, 3H), 3.85(s, 3H), 6.17(brd, 1H), 7.10(d, J=38.0Hz, 1H), 7.18(brs, 1H), 7.28-7.55(m,9H), 7.83(d, J=1.6Hz, 1H), 7.88(d, J=7.6, 2H), 9.30(d, J=8.8Hz, 1H).
실시예 87
(E)-2- 플루오로 -N-(4- 플루오로 -3-모르폴린-4-일-벤질)-3-[3- 메톡시 -4-(4- 메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]아크릴아미드의 합성
(화학식 80)
Figure 112009049805122-pat00126
실시예 85와 동일한 방법으로,(E)-2-플루오로-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]아크릴산(40.0mg)과 4-플루오로-3-모르폴린-4-일-벤질아민(32.0mg)로부터 표제 화합물 43.8mg을 수득하였다. 이의 물성 값은 다음과 같다:
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 7.74(d, J=1.6Hz, 1H), 7.27-7.29(m, 3H), 7.00-7.05(m, 2H), 6.89-6.95(m, 3H), 6.61-6.67(br, 1H), 4.54(d, J=6.0Hz, 2H), 3.88(s, 3H), 3.86-3.89(m, 4H), 3.09-3.11(m, 4H), 2.30(s, 3H).
실시예 88
(E)-2- 플루오로 -3-[3- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H- 이미다졸 -1-일) 페닐 ]-N- 메틸 -N-(2-모르폴린-4-일-1-페닐에틸)아크릴아미드의 합성
(화학식 81)
Figure 112009049805122-pat00127
실시예 85와 동일한 방법으로, (E)-2-플루오로-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]아크릴산(45.0mg)과 메틸-(2-모르폴린-4-일-페닐에틸)아민(1M DMF용액, 245㎕)로부터 표제 화합물 51.5mg을 수득하였다. 이의 물성 값은 다음과 같다:
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 7.74(s, 1H), 7.30-7.42(m, 4H), 7.21-7.28(m, 4H), 6.94(s, 1H), 6.62(d, J=38Hz, 1H), 3.88(s, 3H), 3.64-3.74(m, 4H), 2.94-3.20(m, 1H), 2.80-2.90(m, 4H), 2.62-2.74(br, 2H), 2.43-2.50(m, 3H), 2.30(s, 3H).
실시예 89
(E)-2- 플루오로 -N-[(1R,2S)-2- 하이드록시 -인단-1-일]-3-[3- 메톡시 -4-(4- 메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-N-메틸아크릴아미드의 합성
(화학식 82)
Figure 112009049805122-pat00128
실시예 85와 동일한 방법으로, (E)-2-플루오로-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]아크릴산(60.0mg)과 (1R,2S)-1-메틸아미노-인단-2-올(42.5mg)로부터 표제 화합물 76.0mg을 수득하였다. 이의 물성 값은 다음과 같다:
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 7.74(s, 1H), 7.24-7.34(m, 7H), 6.95(s, 1H), 6.73(d, J=37Hz, 1H), 5.66-5.74(m, 1H), 4.90-4.96(m, 1H), 3.89(s, 3H), 3.35(dd, J=7.2, 17Hz, 1H), 2.94-3.02(m, 1H), 2.86-2.90(m, 3H), 2.30(s, 3H).
실시예 90
(E)-2- 플루오로 -N-[(1R,2S)-2- 하이드록시 -인단-1-일]-3-[3- 메톡시 -4-(4- 메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]아크릴아미드의 합성
(화학식 83)
Figure 112009049805122-pat00129
실시예 85와 동일한 방법으로, (E)-2-플루오로-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]아크릴산(60.0mg)과 (1R,2S)-1-아미노-2-인단올(38.8mg)로부터 표제 화합물 76.0mg을 수득하였다. 이의 물성 값은 다음과 같다:
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 7.72(s, 1H), 7.25-7.35(m, 7H), 7.16(d, J=8.4Hz, 1H), 6.98(d, J=38Hz, 1H), 6.94(s, 1H), 5.54(dd, J=5.2, 8.4Hz, 1H), 4.77(dt, J=2.0, 5.2Hz, 1H), 3.86(s, 3H), 3.26(dd, J=5.2, 16Hz, 1H), 3.05(dd, J=2.0, 16Hz, 1H), 2.29(s, 3H).
실시예 91
(E)-3-(4- 이미다졸 -일-3- 메톡시페닐 )-N-인단-1-일-2- 메틸 아크릴아미드의 합성
(화학식 84)
Figure 112009049805122-pat00130
실시예 111에서 수득한 4-(1H-이미다졸-1-일)-3-메톡시벤즈알데히드(100mg)의 DMF(5.0mL) 용액에, 0℃하에서, 트리에틸-2-포스포노피로피온산 에스테르(116㎕) 및 수소화나트륨(43.0mg)을 순차적으로 첨가하였다. 반응액을 실온까지 상승시키고, 철야 교반하였다. 그 후, 반응액에 물과 아세트산에틸을 첨가하여, 유기층을 분할하였다. 수득한 유기층을 포화식염수로 세정한 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조하고, 감압하에 농축함으로써, 미정제 카르복시산 68.0mg을 수득하였다. 그 다음에, 수득한 카르복시산(30.5mg)과 1-아미노인단(24.0㎕)로부터 실시예 324와 동일한 방법으로 표제 화합물 25.3mg을 수득하였다. 이의 물성 값은 다음과 같다:
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 7.82(s, 1H), 7.41(s, 1H), 7.37(d, J=6.0Hz, 1H), 7.24-7.30(m, 4H), 7.23(s, 1H), 7.18(s, 1H), 7.02(d, J=8.4Hz, 1H), 7.01(s, 1H), 6.14(d, J=7.6Hz, 1H), 5.64(q, J=7.6Hz, 1H), 3.86(s, 3H), 3.05(ddd, J=4.0, 8.8, 16Hz, 1H), 2.94(td, J=8.0, 16Hz, 1H), 2.71(dtd, J=4.0, 8.0, 12Hz, 1H), 2.16(s, 3H), 1.86-1.96(m, 1H).
실시예 92
(E)-2- 시아노 -3-[4-(1H- 이미다졸 -1-일)-3- 메톡시페닐 ]-N-인단-1-일- 아크릴아미드의 합성
(화학식 85)
Figure 112009049805122-pat00131
실시예 111에서 수득한 4-(1H-이미다졸-1-일)-3-메톡시벤즈알데히드(144mg)의 에탄올(5.0mL) 용액에, 시아노 아세트산에틸(76.0㎕) 및 피페리딘(35.0㎕)을 순차적으로 첨가하였다. 반응액을 3.5시간동안 환류하고, 반응액에 물과 아세트산에틸을 첨가하여, 유기층을 분할하였다. 수득한 유기층을 포화식염수로 세정한 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조하고, 감압하에 농축함으로써, 미정제 에스테르 산물을 수득하였다. 수득한 에스테르 산물의 THF(2mL) 용액에, 2N 수산화나트륨 수용액(1.0mL)을 첨가하고, 반응액을 실온에서 45분간 교반하였다. 그 후, 반응액을 50℃까지 상승시키고, 또 9시간 교반하였다. 반응액을 그대로 감압하에 농축함으로써, 미정제 카르복시산 나트륨염을 수득하였다. 수득한 카르복시산 나트륨염과 1-아미노인단(41.0㎕)으로부터 실시예 324와 동일한 방법으로 표제 화합물 1.0mg을 수득하였다. 이의 물성 값은 다음과 같다:
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 8.11(s, 1H), 7.68(s, 1H), 7.24-7.38(m,9H), 6.41(d, J=7.6Hz, 1H), 5.73(q, J=7.6Hz, 1H), 3.96(s, 3H), 3.08(ddd, J=4.0, 8.8, 16Hz, 1H), 2.88-3.00(m, 1H), 2.75(tdt, J=4.0, 8.0, 13Hz, 1H), 1.93-2.02(m, 1H).
실시예 93
(E)-3-[3- 플루오로 -4-(1H- 이미다졸 -1-일)- 페닐 ]-2- 부텐온산 인단-1-일 아미드의 합성
(화학식 86)
Figure 112009049805122-pat00132
1-[3- 플루오로 -4-(1H- 이미다졸 -1-일) 페닐 ] 에탄온의 합성
3,4-디플루오로 아세토펜온(1.0mL)의 DMF(15mL) 용액에, 이미다졸(543mg)과 탄산칼륨(1.80g)을 첨가하였다. 반응액을 80℃에서 4시간 교반한 후, 반응액에 물과 아세트산에틸을 첨가하여, 유기층을 분할하였다. 수득한 유기층을 포화식염수로 세정한 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조하고, 감압하에 농축하였다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(용출 용매; 헥산:아세트산에틸 = 5:1 -> 아세트산에틸)로 정제하여, 표제 화합물 1.40g을 수득하였다. 이의 물성 값은 다음과 같다:
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 7.95(s, 1H), 7.86-7.92(m, 2H), 7.52-7.59(m, 1H), 7.39(s, 1H), 7.25(s, 1H), 2.65(s, 3H).
(E)-3-[3- 플루오로 -4-(1H- 이미다졸 -1-일) 페닐 ] 크로톤산인단 -1- 일아미드의 합성
1-[3-플루오로-4-(1H-이미다졸-1-일)페닐]에탄온(390mg)의 THF(5.0mL) 용액에, 디메틸포스포노아세트산 메틸 에스테르(308㎕) 및 수소화나트륨(44.0mg)을 첨가하고, 반응액을 2시간 환류하였다. 반응액에 수소화나트륨(40.0mg)을 첨가하고, 반응액을 5시간 환류하였다. 반응액에 물과 아세트산에틸을 첨가하여, 유기층을 분할하였다. 수득한 유기층을 포화식염수로 세정한 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조하고, 감압하에 농축함으로써, 미정제 에스테르 산물의 이성체 혼합물로서(E:Z=2.4:1) 525mg을 수득하였다. 수득한 에스테르 산물(260mg)의 THF(3.0mL) 용액에, 2N 수산화나트륨 수용액을(3.0mL) 첨가하였다. 반응액을 50℃로 온도를 상승시키고, 1시간 40분간 교반하였다. 반응액을 감압하에 농축함으로써, 미정제 카르복시산 나트륨 염을 이성체 혼합물로서 235mg 수득하였다. 수득한 카르복시산 나트륨 염과 1-아미노인단(234㎕)로부터 실시예 324와 동일한 방법으로 표제 화합물 22.0mg을 수득하였다. 이의 물성 값은 다음과 같다:
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 7.80(s, 1H), 7.31-7.38(m, 4H), 7.20-7.28(m,5H), 6.30(d, J=7.6Hz, 1H), 6.12-6.13(m, 1H), 5.58(q, J=7.6Hz, 1H), 3.01(ddd, J=4.8, 8.8, 16Hz, 1H), 2.93(td, J=8.0, 16Hz, 1H), 2.60-2.69(m, 1H), 2.60(s, 3H), 1.85-1.94(m, 1H).
실시예 94
(E)-N-[(1R,2S)-2- 하이드록시 -인단-1-일]-3-[3- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H- 이미다졸-1-일)페닐]-2-메틸아크릴아미드 트리플루오로아세트산 염의 합성
(화학식 87)
Figure 112009049805122-pat00133
(E)-[3- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H- 이미다졸 -1-일) 페닐 ]-2- 메틸 아크릴산의 합성
실시예 1에서 수득한 3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤즈알데히드(200mg)과 디에틸-2-포스포노피로피온산 에틸에스테르(238㎕)로부터 실시예 111과 동일한 방법으로 표제 화합물 250mg을 수득하였다. 이의 물성 값은 다음과 같다:
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 7.80(d, J=1.2Hz, 1H), 7.61(d, J=1.2Hz, 1H), 7.41(d, J=7.4Hz, 1H), 7.29(d, J=1.6Hz, 1H), 7.16(dd, J=1.6Hz, 7.4Hz, 1H), 7.14-7.15(m, 1H), 3.85(s, 3H), 2.15(s, 3H), 2.07(s, 3H).
(E)-N-[(1R,2S)-2- 하이드록시 -인단-1-일]-3-[3- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H- 이미다 졸-1-일)페닐]-2-메틸아크릴아미드 트리플루오로아세트산 염의 합성
(E)-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-2-메틸아크릴산(60.0mg)의 DMF(3mL) 용액에, (1R,2S)-1-아미노-2-인단올(39.4mg), IPEA(0.05mL), EDC(58mg) 및 HOBT(41mg)을 순차적으로 첨가하고, 그 반응액을 실온에서 철야 교반하였다. 반응액을 그대로 LC-MS에서 정제함으로써 표제 화합물 55.5mg을 수득하였다. 이의 물성 값은 다음과 같다:
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 8.66(s, 1H), 7.48(s, 1H), 7.24-7.39(m,5H), 7.02-7.15(m, 3H), 6.68(d, J=7.6Hz, 1H), 5.53-5.57(m, 1H), 4.76(brs, 1H), 3.90(s, 3H), 3.27(dd, J=4.8, 16Hz, 1H), 3.02(d, J=16Hz, 1H), 2.48(s, 3H), 2.18(s, 3H).
실시예 95
(E)-N-[(1R,2S)-2- 하이드록시 -인단-1-일]-3-[3- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H- 이미다졸-1-일)벤질리덴]부틸아미드 트리플루오로아세트산 염의 합성
(화학식 88)
Figure 112009049805122-pat00134
(E)-2-[3- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H- 이미다졸 -1-일) 벤질리덴 ]부티르산의 합성
실시예 1에서 수득한 3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤즈알데히드(200mg)과 2-(디에톡시포스포릴)부티르산 에틸에스테르(348mg)로부터, 실시예 111과 동일한 방법으로 표제 화합물 269mg을 수득하였다. 이의 물성 값은 다음과 같다:
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 7.81(d, J=1.2Hz, 1H), 7.59(s, 1H), 7.43(d, J=8.0Hz, 1H), 7.25(d, J=1.2Hz, 1H), 7.16(s, 1H), 7.11(d, J=8.0Hz, 1H), 3.86(s, 3H), 2.16(s, 3H), 1.11-1.19(m, 5H).
(E)-N-[(1R,2S)-2- 하이드록시 -인단-1-일]-3-[3- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H- 이미다졸-1-일)벤질리덴]부틸아미드 트리플루오로아세트산 염의 합성
(E)-2-(3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴)부티르산(20.0mg)과 (1R,2S)-1-아미노-2-인단올(15.6mg)로부터, 실시예 94와 동일한 방법으로 표제 화합물 26.0mg을 수득하였다. 이의 물성 값은 다음과 같다:
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 8.69(d, J=1.6Hz, 1H), 7.28-7.36(m, 6H), 7.04-7.06(m, 3H), 6.68(brd, J=7.6Hz, 1H), 5.56(dd, J=4.8, 7.6Hz, 1H), 4.76(dt, J=2.0, 4.8Hz, 1H), 3.90(s, 3H), 3.28(dd, J=4.8, 16Hz, 1H), 3.01(dd, J=2.0, 16Hz, 1H), 2.56-2.65(m, 2H), 2.48(s, 3H), 1.21(t, J=7.6Hz, 3H).
실시예 96
(E)-2-벤질-N-[(1R,2S)-2- 하이드록시 -인단-1-일]-3-[3- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H-이미다졸-1-일)페닐]아크릴아미드 트리플루오로아세트산 염의 합성
(화학식 89)
Figure 112009049805122-pat00135
(E)-2-벤질-3-[3- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H- 이미다졸 -1-일) 페닐 ]아크릴산의 합성
실시예 1에서 수득한 3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤즈알데히드(200mg)과 2-(디에톡시포스포릴)-3-페닐피로피온산 에틸에스테르(434mg)로부터, 실시예 111과 동일한 방법으로, 표제 화합물 315mg을 수득하였다. 이의 물성 값은 다음과 같다:
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 7.92(s, 1H), 7.64(s, 1H), 7.56(d, J=7.6Hz, 1H), 7.28-7.35(m, 3H), 7.16-7.23(m,5H), 3.92(s, 2H), 3.69(s, 3H), 2.30(s, 3H).
(E)-2-벤질-N-[(1R,2S)-2- 하이드록시 -인단-1-일]-3-[3- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H-이미다졸-1-일)페닐]아크릴아미드 트리플루오로아세트산 염의 합성
(E)-2-벤질-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]아크릴산(25.0mg)과 (1R,2S)-1-아미노-2-인단올(16.1mg)로부터, 실시예 94와 동일한 방법으로 표제 화합물 19.3mg을 수득하였다. 이의 물성 값은 다음과 같다:
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 8.64(s, 1H), 7.76(s, 1H), 7.22-7.37(m, 8H), 7.15(td, J=3.6, 7.6Hz, 1H), 7.10(d, J=8.4Hz, 1H), 7.02-7.06(m, 2H), 6.93(d, J=7.2Hz, 1H), 6.49(brd, J=8.0Hz, 1H), 5.44(dd, J=5.2, 8.0Hz, 1H), 4.59(dt, J=1.6, 5.2Hz, 1H), 4.00(d, J=17Hz, 1H), 3.99(d, J=17Hz, 1H), 3.71(s, 3H), 3.16(dd, J=5.2, 16Hz, 1H), 2.90(dd, J=1.6, 16Hz, 1H), 2.46(s, 3H).
실시예 97
(E)-2- 시클로프로필 메틸 -N-[(1R,2S)-2- 하이드록시 -인단-1-일]-3-[3- 메톡시 -4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]아크릴아미드 트리플루오로아세트산 염의 합성
(화학식 90)
Figure 112009049805122-pat00136
(E)-2- 시클로프로필메틸 -3-[3- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H- 이미다졸 -1-일) 페닐 ]아크릴산의 합성
실시예 1에서 수득한 3-메톡시-4-(4-메틸이미다졸-1-일)벤즈알데히드(200mg)과 3-사이클로프로필-2-(디에톡시포스포릴)피로피온산 에틸에스테르(384mg)로부터, 실시예 111과 동일한 방법으로, 표제 화합물 102mg을 수득하였다. 이의 물성 값은 다음과 같다:
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 7.82(s, 1H), 7.61(s, 1H), 7.43(d, J=8.0Hz, 1H), 7.31(s, 1H), 7.17-7.18(m, 2H), 3.86(s, 3H), 2.15(s, 3H), 2.45-2.50(m, 2H), 0.90-0.98(m, 1H), 0.39-0.43(m, 2H), 0.12-0.16(m, 2H).
(E)-2- 시클로프로필 메틸 -N-[(1R,2S)-2- 하이드록시 -인단-1-일]-3-[3- 메톡시 -4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]아크릴아미드 트리플루오로아세트산 염의 합성
(E)-2-시클로프로필 메틸-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]아크릴산(20.0mg)과 (1R,2S)-1-아미노-2-인단올(11.5mg)로부터, 실시예 94와 동일한 방법으로, 표제 화합물 11.5mg을 수득하였다. 이의 물성 값은 다음과 같다:
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 8.72(s, 1H), 7.28-7.40(m, 6H), 7.07-7.10(m, 3H), 6.79(d, J=8.4Hz, 1H), 5.56(dd, J=5.2, 8.4Hz, 1H), 4.77(dt, J=2.4, 5.2Hz, 1H), 3.91(s, 3H), 3.28(dd, J=5.2, 16Hz, 1H), 3.02(dd, J=2.4, 16Hz, 1H), 2.54(d, J=6.4Hz, 2H), 2.48(s, 3H), 0.88-0.96(m, 1H), 0.50-0.60(m, 2H), 0.18-0.26(m, 2H).
실시예 98
(E)-2-벤질-N-(2-하이드록시에틸)-3-[3- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H- 이미다졸 -1-일)페닐]아크릴아미드 트리플루오로아세트산 염의 합성
(화학식 91)
Figure 112009049805122-pat00137
(E)-2-벤질-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]아크릴산(25.0mg)과 에탄올아민(8.8mg)으로부터, 실시예 94와 동일한 방법으로, 표제 화합물 15.3mg을 수득하였다. 이의 물성 값은 다음과 같다:
ESI-MS; m/z392(M++H).
실시예 99
(E)-1-(4-인돌-1-일-피페리딘-1-일)-2-[3- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H- 이미다졸 -1-일)벤질리덴]부탄-1-온의 합성
(화학식 92)
Figure 112009049805122-pat00138
(E)-2-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]부티르산(60.0mg)과 4-(1-인돌)피페리딘 염산염(74.6mg)로부터, 실시예 111과 동일한 방법으로, 표제 화합물 76.8mg을 수득하였다. 이의 물성 값은 다음과 같다:
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 7.69(s, 1H), 7.64(d, J=8.0Hz, 1H), 7.38(d, J=8.0Hz, 1H), 7.18-7.25(m, 3H), 7.12(t, J=7.6Hz, 1H), 6.92-6.96(m, 3H), 6.53(d, J=10Hz, 2H), 4.65-4.95(brs, 1H), 4.49-4.55(m, 1H), 4.20-4.50(br, 1H), 3.85(s, 3H), 2.80-3.40(br, 2H), 2.62-2.67(m, 2H), 2.99(s, 3H), 2.22-2.25(m, 2H), 1.80-2.10(br, 2H), 1.18(t, J=7.2Hz, 3H).
실시예 100
(E)-N-인단-1-일-2-[3- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H- 이미다졸 -1-일) 벤질리덴 ] 부틸아미드 트리플루오로아세트산 염의 합성
(화학식 93)
Figure 112009049805122-pat00139
(E)-2-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]부티르산(13.8mg)과 1-아미노인단(9.6mg)로부터, 실시예 94와 동일한 방법으로, 표제 화합물 6.95mg을 수득하였다. 이의 물성 값은 다음과 같다:
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 8.63(s, 1H), 7.22-7.35(m,5H), 7.17(s, 1H), 7.00- 7.02(m, 3H), 6.08(brd, J=7.6Hz, 1H), 5.63(q, J=7.6Hz, 1H), 3.48(s, 3H), 3.05(ddd, J=4.0, 8.8, 16Hz, 1H), 2.94(dt, J=7.6, 16Hz, 1H), 2.71(dtd, J=4.0,7.6, 16Hz, 1H), 2.51-2.59(m, 2H), 2.47(s, 3H), 1.86-1.95(m, 1H), 1.20(t, J=7.6Hz, 3H).
실시예 101
(E)-2- 시클로프로필메틸 -N-인단-1-일-3-[3- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H- 이미다졸 -1-일)페닐]아크릴아미드 트리플루오로아세트산 염의 합성
(화학식 94)
Figure 112009049805122-pat00140
(E)-2-시클로프로필메틸-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]아크릴산(15.0mg)과 1-아미노인단(9.6mg)로부터, 실시예 94와 동일한 방법으로, 표제 화합물 6.23mg을 수득하였다. 이의 물성 값은 다음과 같다:
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 8.67(s, 1H), 7.22-7.36(m,5H), 7.18(s, 1H), 7.04-7.05(m, 3H), 6.24(brd, J=7.6Hz, 1H), 5.62(q, J=7.6Hz, 1H), 3.89(s, 3H), 3.05(ddd, J=4.0, 8.4, 16Hz, 1H), 2.93(dt, J=8.0, 16Hz, 1H), 2.71(dtd, J=4.0,7.6, 16Hz, 1H), 2.50(d, J=6.4Hz, 2H), 2.47(s, 3H), 1.88-1.97(m, 1H), 0.82-0.91(m, 1H), 0.52-0.56(m, 2H), 0.18-0.22(m, 2H).
실시예 102
(E)-2-벤질-N-인단-1-일-3-[3- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H- 이미다졸 -1-일) 페닐 ] 아크릴아미드 트리플루오로아세트산 염의 합성
(화학식 95)
Figure 112009049805122-pat00141
(E)-2-벤질-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]아크릴산(17.0mg)과 1-아미노인단(9.6mg)으로부터, 실시예 94와 동일한 방법으로, 표제 화합물 6.76mg을 수득하였다. 이의 물성 값은 다음과 같다:
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 8.61(d, J=2.0Hz, 1H), 7.71(s, 1H), 7.20-7.37(m, 7H), 7.05-7.13(m, 3H), 6.99-7.01(m, 2H), 6.87(d, J=7.2Hz, 1H), 5.95(brd, J=7.6Hz, 1H), 5.50(q, J=7.6Hz, 1H), 3.98(d, J=16Hz, 1H), 3.88(d, J=16Hz, 1H), 3.68(s, 3H), 2.80-2.94(m, 2H), 2.59(dtd, J=4.0,7.2, 13Hz, 1H), 2.46(s, 3H), 1.62-1.71(m, 1H).
실시예 85와 동일하게 수행하여, 이하 표 5의 화합물을 합성하였다. 이들의 구조식과 물리화학적 성질 및 상태를 각각 나타낸다.
(표 5)
Figure 112009049805122-pat00142
Figure 112009049805122-pat00143
실시예 474와 동일하게 실시하여, 이하 표 6의 화합물을 합성하였다. 이들의 구조식과 물리화학적 성질 및 상태를 각각 나타낸다.
(표 6)
Figure 112009049805122-pat00144
Figure 112009049805122-pat00145
실시예 111
(E)-N-(9H- 플루오렌 -9-일)-3-[4-(1H- 이미다졸 -1-일)-3- 메톡시페닐 ] 아크릴아미드의 합성
(화학식 96)
Figure 112009049805122-pat00146
4-(1H- 이미다졸 -1-일)-3- 메톡시벤즈알데히드의 합성
4-플루오로-3-메톡시벤즈알데히드(5.00g)의 DMF(30mL) 용액에 탄산칼륨(6.70g)과 이미다졸(2.60g)을 순차적으로 첨가하고, 반응액을 130℃에서 철야 교 반하였다. 원료의 소실을 확인한 후, 반응액에 물과 아세트산에틸을 첨가하여, 유기층을 분할하였다. 수득한 유기층을 포화식염수로 세정한 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조하고, 감압하에 농축함으로써, 미정제 알데히드 산물 4.76g을 수득하였다. 이의 물성 값은 다음과 같다:
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 10.01(s, 1H), 7.92(s, 1H), 7.57-7.60(m, 2H), 7.49(d, J=7.6Hz, 1H), 7.29(s, 1H), 7.21(s, 1H), 3.98(s, 3H).
(E)-3-[4-(1H- 이미다졸 -1-일)-3- 메톡시페닐 ]아크릴산의 합성
상기에서 제조한 미정제 알데히드 산물(4.76g)의 THF(20mL) 용액에 디메틸포스포노아세트산 메틸에스테르(3.80mL)과 수산화리튬 모노하이드레이트(1.20g)를 순차적으로 첨가하고, 반응액을 실온에서 철야 교반하였다. 원료의 소실을 확인한 후, 반응액에 2N 수산화나트륨 수용액을(20mL) 첨가하고, 반응액을 50℃에서 2시간 교반하였다. 반응액을 0℃로 냉각한 다음, 반응액에 2N 염산을(20mL) 첨가하여, 석출된 침전물을 기리야마 깔때기로 여과하였다. 수득한 침전물을 물 및 아세트산에틸로 세정하여, 표제 화합물 4.2g을 수득하였다. 이의 물성 값은 다음과 같다:
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 7.96(s, 1H), 7.63(d, J=16Hz, 1H), 7.60(d, J=1.6Hz, 1H), 7.48(s, 1H), 7.45(d, J=8.0Hz, 1H), 7.39(dd, J=1.6, 8.0Hz, 1H), 7.06(s, 1H), 6.68(d, J=16Hz, 1H), 3.90(s, 3H).
(E)-N-(9H- 플루오렌 -9-일)-3-[4-(1H- 이미다졸 -1-일)-3- 메톡시페닐 ] 아크릴아 미드
(E)-3-[4-(1H-이미다졸-1-일)-3-메톡시페닐]아크릴산(3.50g)의 DMF(70mL) 용액에, 9-아미노플루오렌(2.40g), IPEA(7.5mL), EDC(3.00g) 및 HOBT(2.10g)을 순차적으로 첨가하고, 그 반응액을 실온에서 철야 교반하였다. 원료의 소실을 확인한 후, 반응액에 물과 아세트산에틸을 첨가하여, 유기층을 분할하였다. 수득한 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조하고, 감압하에 농축하였다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(용출 용매; 헥산:아세트산에틸 = 1:1 -> 아세트산에틸 -> 아세트산에틸:에탄올=10:1)로 정제하여, 표제 화합물 2.20g을 수득하였다. 이의 물성 값은 다음과 같다:
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 7.80(s, 1H), 7.76(d, J=16Hz, 1H), 7.72(d, J=7.2Hz, 2H), 7.63(d, J=7.2Hz, 2H), 7.42(t, J=7.2Hz, 2H), 7.32(dt, J=1.2Hz,7.2Hz, 2H), 7.28(d, J=8.4Hz, 1H), 7.19-7.22(m, 2H), 7.16-7.17(m, 2H), 6.47(d, J=16Hz, 1H), 6.39(d, J=8.8Hz, 1H), 6.00(d, J=8.8Hz, 1H), 3.88(s, 3H).
실시예 112
(E)-{3-[4-(1H- 이미다졸 -1-일)-3- 메톡시페닐 ] 아크릴로일아미노 }-(S)-페닐아세트산-tert-부틸에스테르 트리플루오로아세트산 염의 합성
(화학식 97)
Figure 112009049805122-pat00147
실시예 94와 동일한 방법으로, (E)-3-[4-(1H-이미다졸-1-일)-3-메톡시페닐]아크릴산(20.0mg)과 (S)-2-페닐글리신-tert-부틸에스테르(25.0mg)로부터 표제 화합물 14.0mg을 수득하였다. 이의 물성 값은 다음과 같다:
*1H-NMR(CD3OD)δ(ppm): 9.19(t, J=1.6Hz, 1H), 7.79(t, J=1.6Hz, 1H), 7.63(t, J=1.6Hz, 1H), 7.52(d, J=16Hz, 1H), 7.50(d, J=8.4Hz, 1H), 7.40(d, J=1.6Hz, 1H), 7.26-7.36(m, 6H), 7.32(d, J=16Hz, 1H), 5.38(s, 1H), 3.88(s, 3H), 1.32(s,9H).
실시예 113
(E)-3-[4-(1H- 이미다졸 -1-일)-3- 메톡시페닐 ]-N-(3- 요드 -벤질) 아크릴아미드의 합성
(화학식 98)
Figure 112009049805122-pat00148
실시예 111과 동일한 방법으로, (E)-3-[4-(1H-이미다졸-1-일)-3-메톡시페닐]아크릴산(1.00g)과 3-요오드벤질아민(550㎕)로부터 표제 화합물 1.40g을 수득하였다. 이의 물성 값은 다음과 같다:
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 7.76(s, 1H), 7.65(s, 1H), 7.64(d, J=15.2Hz, 1H), 7.58(d, J=8.0Hz, 1H), 7.28(d, J=8.0Hz, 1H), 7.23(d, J=8.0Hz, 1H), 7.20(t, J=1.6Hz, 1H), 7.11-7.16(m, 3H), 7.04(t, J=8.0Hz, 1H), 6.94(brs, 1H), 6.54(d, J=15.2Hz, 1H), 4.51(d, J=6.0Hz, 2H), 3.84(s, 3H).
*실시예 114
(E)-3-[4-(1H- 이미다졸 -1-일)-3- 메톡시페닐 ]-N-(3- 페네틸 -벤질) 아크릴아미드트리플루오로아세트산 염의 합성
(화학식 99)
Figure 112009049805122-pat00149
실시예 94와 동일한 방법으로, (E)-3-[4-(1H-이미다졸-1-일)-3-메톡시페닐]아크릴산(10.0mg)과 3-페네틸-벤질아민 염산염(14.0mg)으로부터, 표제 화합물 2.30mg을 수득하였다. 이의 물성 값은 다음과 같다:
1H-NMR(CD3OD)δ(ppm): 9.29(t, J=1.6Hz, 1H), 7.89(t, J=1.6Hz, 1H), 7.73(t, J=1.6Hz, 1H), 7.62(d, J=16Hz, 1H), 7.59(d, J=8.0Hz, 1H), 7.50(d, J=1.6Hz, 1H), 7.40(dd, J=1.2, 8.0Hz, 1H), 7.08-7.25(m, 9H), 6.78(d, J=16Hz, 1H), 4.48(s, 2H), 3.98(s, 3H), 2.90(s, 4H).
실시예 115
(E)-3-[4-(1H- 이미다졸 -1-일)-3- 메톡시페닐 ]-N-(5- 메틸 -6-옥소-6,7- 디하이드로-5H-디벤조[b, d]아제핀-7-일)아크릴아미드 트리플루오로아세트산 염의 합성
(화학식 100)
Figure 112009049805122-pat00150
실시예 94와 동일한 방법으로, (E)-3-[4-(1H-이미다졸-1-일)-3-메톡시페닐]아크릴산(6.20mg)과 7-아미노-5-메틸-5H, 7H-디벤조[b,d]아제핀-6-온(6.00mg)로부터, 표제 화합물 2.7mg을 수득하였다. 이의 물성 값은 다음과 같다:
1H-NMR(CD3OD)δ(ppm): 9.31(t, J=1.6Hz, 1H), 7.90(t, J=1.6Hz, 1H), 7.74(t, J=1.6Hz, 1H), 7.71(d, J=8.0Hz, 1H), 7.67(d, J=3.6, 5.6Hz, 1H), 7.62(d, J=8.0Hz, 1H), 7.61(d, J=16Hz, 1H), 7.55-7.58(m, 3H), 7.40-7.50(m, 5H), 7.20(d, J=16Hz, 1H), 5.46(s, 1H), 4.00(s, 3H), 3.37(s, 3H).
실시예 116
(E)-N-(2- 벤질벤질 )-3-[4-(1H- 이미다졸 -1-일)-3- 메톡시페닐 ] 아크릴아미드 트리플루오로아세트산 염의 합성
(화학식 101)
Figure 112009049805122-pat00151
실시예 94와 동일한 방법으로, (E)-3-[4-(1H-이미다졸-1-일)-3-메톡시페닐]아크릴산(10.0mg)과 2-벤질벤질아민(12.0mg)으로부터, 표제 화합물 7.2mg을 수득하였다. 이의 물성 값은 다음과 같다:
1H-NMR(CD3OD)δ(ppm): 9.29(t, J=1.6Hz, 1H), 7.88(t, J=1.6Hz, 1H), 7.73(t, J=1.6Hz, 1H), 7.58(d, J=8.0Hz, 1H), 7.55(d, J=16Hz, 1H), 7.45(d, J=1.6Hz, 1H), 7.36(dd, J=1.6, 8.0Hz, 1H), 7.32-7.34(m, 1H), 7.19-7.27(m, 5H), 7.12-7.15(m, 3H), 6.65(d, J=16Hz, 1H), 4.49(s, 2H), 4.10(s, 2H), 3.97(s, 3H).
실시예 117
(E)-N-(9H- 플루오렌 -1-일)-3-[4-(1H- 이미다졸 -1-일)-3- 메톡시페닐 ] 아크릴아미드 트리플루오로아세트산 염의 합성
(화학식 102)
Figure 112009049805122-pat00152
실시예 94와 동일한 방법으로, (E)-3-[4-(1H-이미다졸-1-일)-3-메톡시페닐]아크릴산(20.0mg)과 1-아미노플루오렌(22mg)로부터 표제 화합물 14.0mg을 수득하였다. 이의 물성 값은 다음과 같다:
1H-NMR(CD3OD)δ(ppm): 9.29(s, 1H), 7.98(s, 1H), 7.89(t, J=1.6Hz, 1H), 7.72-7.80(m, 3H), 7.74(t, J=1.6Hz, 1H), 7.63(d, J=8.0Hz, 2H), 7.53-7.54(m, 2H), 7.46(d, J=8.0Hz, 1H), 7.35(t, J=7.6Hz, 1H), 7.26(dt, J=1.2,7.6Hz, 1H), 6.96(d, J=16Hz, 1H), 4.01(s, 3H), 3.92(s, 2H).
실시예 118
(E)-N-(1H- 벤조 이미다졸 -2- 일메틸 )-3-[4-(1H- 이미다졸 -1-일)-3- 메톡시페닐 ]아크릴아미드니 트리로플루오로아세트산 염의 합성
*(화학식 103)
Figure 112009049805122-pat00153
실시예 94와 동일한 방법으로, (E)-3-[4-(1H-이미다졸-1-일)-3-메톡시페닐]아크릴산(20.0mg)과 2-(아미노메틸)벤즈이미다졸 디하이드로클로라이드(26.0mg)으로부터, 표제 화합물 3.00mg을 수득하였다. 이의 물성 값은 다음과 같다:
1H-NMR(CD3OD)δ(ppm): 9.28(d, J=1.6Hz, 1H), 7.89(t, J=1.6Hz, 1H), 7.55-7.61(m, 2H), 7.74(t, J=1.6Hz, 1H), 7.70(d, J=16Hz, 1H), 7.63(d, J=8.0Hz, 1H), 7.73-7.78(m, 2H), 7.53(d, J=1.6, 1H), 7.44(dd, J=1.6, 8.0Hz, 1H), 6.90(d, J=16Hz, 1H), 4.98(s, 2H), 3.99(s, 3H).
실시예 119
(E)-3-[4-(1H- 이미다졸 -1-일)-3- 메톡시페닐 ]-N-나프탈렌-1- 일메틸 - 아크릴아미드의 합성
(화학식 104)
Figure 112009049805122-pat00154
실시예 111과 동일한 방법으로, (E)-3-[4-(1H-이미다졸-1-일)-3-메톡시페닐]아크릴산(20.0mg)과 1-나프탈렌메틸아민(19.0mg)로부터 표제 화합물 1.90mg을 수득하였다. 이의 물성 값은 다음과 같다:
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 8.06(d, J=8.4Hz, 1H), 7.89(d, J=7.6Hz, 1H), 7.86(d, J=12.4Hz, 1H), 7.79(s, 1H), 7.68(d, J=15.6Hz, 1H), 7.42-7.58(m, 4H), 7.11-7.30(m,5H), 6.38(d, J=15.6Hz, 1H), 5.86(brs, 1H), 5.05(d, J=5.2Hz, 2H), 3.85(s, 3H).
실시예 120
(E)-3-[4-(1H- 이미다졸 -1-일)-3- 메톡시페닐 ]-N-(1H- 이미다졸 -2- 일메틸 ) 아크릴아미드 니트릴로플루오로아세트산염의 합성
(화학식 105)
Figure 112009049805122-pat00155
실시예 94와 동일한 방법으로, (E)-3-[4-(1H-이미다졸-1-일)-3-메톡시페닐]아크릴산(15.0mg)과 (1H-이미다졸-2-일)-메틸아민 디하이드로클로라이드(15.3mg)로부터 표제 화합물 15.7mg을 수득하였다. 이의 물성 값은 다음과 같다:
1H-NMR(CD3OD)δ(ppm): 9.29(t, J=1.6Hz, 1H), 7.88(t, J=1.6Hz, 1H), 7.74(t, J=1.6Hz, 1H), 7.66(d, J=16Hz, 1H), 7.61(d, J=8.0Hz, 1H), 7.51(d, J=1.6Hz, 1H), 7.48(s, 2H), 7.42(dd, J=1.6, 8.0Hz, 1H), 6.84(d, J=16Hz, 1H), 4.78(s, 2H), 3.99(s, 3H).
실시예 121
(E)-N-비페닐-3- 일메틸 -3-[3- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H- 이미다졸 -1-일) 페닐 ] 아크릴아미드의 합성
(화학식 106)
Figure 112009049805122-pat00156
(E)-3-[3- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H- 이미다졸 -1-일) 페닐 ]아크릴산의 합성
실시예 1에서 얻은 3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤즈알데히드(4.00g)의 THF(40mL) 용액에, 디에틸포스포노아세트산에틸에스테르(4.00mL) 및 수산화리튬 모노하이드레이트(932mg)를 순차적으로 첨가한 다음, 얻어진 반응액을 실온에서 철야 교반하였다. 원료의 소실을 확인한 후, 반응액에 2N 수산화나트륨 수용액(30mL) 및 에탄올(5mL)을 첨가한 다음, 그 반응액을 실온에서 철야 교반하였다. 그런 다음, 상기 반응액을 0℃로 냉각한 후, 2N 염산(30mL)을 첨가한 다음, 염산의 첨가에 의해 석출된 침전물을 기리야마 깔때기로 여과하였다. 얻어진 침전물을 물 및 아세트산에틸을 이용하여 세정하여, 표제 화합물 4.61g을 수득하였다.
이의 물성 값은 다음과 같다:
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 7.81(s, 1H), 7.60(d, J=16Hz, 1H), 7.56(s, 1H), 7.39(d, J=8.0Hz, 1H), 7.35(d, J=8.0Hz, 1H), 7.16(s, 1H), 6.66(d, J=16Hz, 1H), 3.88(s, 3H), 2.15(s, 3H).
(E)-N-비페닐-3- 일메틸 -3-[3- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H- 이미다졸 -1-일) 페닐 ] 아크릴아미드의 합성
(E)-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]아크릴산(2.20g)의 DMF(30mL) 용액에, 3-페닐벤질아민 염산염(2.30g)과 IPEA(4.57mL)와 EDC(1.96g) 및 HOBT(1.38g)를 순차적으로 첨가한 다음, 얻어진 반응액을 실온에서 철야 교반하였다. 원료의 소실을 확인한 후, 상기 반응액에 물 및 아세트산에틸을 첨가하여, 유기층을 분할하였다. 얻어진 유기층을 포화식염수로 세정한 다음, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압 농축하였다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(용출 용매; 아세트산에틸→아세트산에틸:에탄올=10:1)로 정제하여, 표제 화합물 3.30g을 수득하였다. 이의 물성 값은 다음과 같다:
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 7.71(d, J=1.2Hz, 1H), 7.67(d, J=16Hz, 1H), 7.52-7.60(m, 4H), 7.42-7.46(m, 3H), 7.37(td, J=1.2, 7.6Hz, 1H), 7.33(brd, J=7.6Hz, 1H), 7.24(d, J=8.0Hz, 1H), 7.17(dd, J=1.6Hz, 6.4Hz, 1H), 7.13(d, J=1.6Hz, 1H), 6.93(t, J=1.2Hz, 1H), 6.45(d, J=16Hz, 1H), 6.09(brs, 1H), 4.67(d, J=5.6Hz, 2H), 3.87(s, 3H), 2.29(s, 3H).
실시예 122
(E)-N-[(1S)-인단-1-일]-3-[3- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H- 이미다졸 -1-일) 페닐 ] 아크릴아미드 트리플루오로아세트산염의 합성
(화학식 107)
Figure 112009049805122-pat00157
(E)-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]아크릴산(15.0mg)의 DMF(0.8mL) 용액에, (S)-(+)-1-아미노인단(12.0mg), IPEA(30㎕), EDC(16.7mg) 및 HOBT(11.8mg)를 순차적으로 첨가한 다음, 얻어진 반응액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 원료의 소실을 확인한 후, 상기 반응액을 그대로 LC-MS에서 정제하여, 표제 화합물 6.6mg을 수득하였다. 이의 물성 값은 다음과 같다:
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 9.15(d, J=2.0Hz, 1H), 8.57(d, J=8.4Hz, 1H), 7.65(d, J=16Hz, 1H), 7.59(t, J=1.2Hz, 1H), 7.56(d, J=8.0Hz, 1H), 7.48(d, J=1.6Hz, 1H), 7.34(dd, J=1.6, 6.8Hz, 1H), 7.18-7.29(m, 4H), 6.77(d, J=16Hz, 1H), 5.50-5.55(m, 1H), 3.97(s, 3H), 3.05(ddd, J=4.4, 8.8, 16Hz, 1H), 2.90(td, J=7.6, 16Hz, 1H), 2.57(dtd, J=4.4, 7.6, 16Hz, 1H), 2.43(s, 3H), 1.88-1.97(m, 1H).
실시예 123
(E)-3-[3- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H- 이미다졸 -1-일) 페닐 ]-N-(2- 페녹시에틸 ) 아크릴아미드 트리플루오로아세트산염의 합성
(화학식 108)
Figure 112009049805122-pat00158
실시예 94와 동일한 방법으로, (E)-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]아크릴산(15.0mg)과 2-페녹시에틸아민(13.0㎕)으로부터 표제 화합물 5.3mg을 수득하였다. 이의 물성 값은 다음과 같다:
1H-NMR(CD3OD)δ(ppm): 9.13(d, J=1.6Hz, 1H),8.50(t, J=5.6Hz, 1H), 7.54-7.61(m, 3H), 7.47(d, J=2.0Hz, 1H), 7.37(dd, J=2.0, 8.4Hz, 1H), 7.20-7.31(m, 2H), 6.90-6.98(m, 3H), 6.79(d, J=15.6Hz, 1H), 4.12(t, J=5.6Hz, 2H), 3.97(s, 3H), 3.69-3.74(m, 2H), 2.43(s, 3H).
실시예 124
(E)-N-[(1R)-1- 하이드록시메틸 -2- 페닐에틸 ]-3-[3- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H- 이미다졸-1-일)페닐]아크릴아미드의 합성
(화학식 109)
Figure 112009049805122-pat00159
실시예 121과 동일한 방법으로, (E)-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]아크릴산(200mg)과 D-페닐알라닐롤(176mg)로부터 표제 화합물을 262mg 수득하였다. 이의 물성 값은 다음과 같다:
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 7.69(d, J=1.6Hz, 1H), 7.56(d, J=15.6Hz, 1H), 7.20-7.33(m, 5H), 7.18(d, J=8.0Hz, 1H), 7.06-7.10(m, 2H), 6.91(t, J=1.2Hz, 1H), 6.34(d, J=15.6Hz, 1H), 6.18(d, J=7.6Hz, 1H), 4.31-4.36(m, 1H), 3.84(s, 3H), 3.79(dd, J=3.2, 11Hz, 1H), 3.68(dd, J=4.8, 11Hz, 1H), 2.98(d, J=7.2Hz, 2H), 2.29(s, 3H).
실시예 125
(E)-N-[2-(3- 플루오로 - 페녹시 )-에틸]-3-[3- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H- 이미다졸 -1- 일)페닐]아크릴아미드 트리플루오로아세트산염의 합성
(화학식 110)
Figure 112009049805122-pat00160
실시예 94와 동일한 방법으로, (E)-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]아크릴산(15.0mg)과 2-(3-플루오로페녹시)에틸아민(13.0mg)으로부터, 표제 화합물 2.10mg을 수득하였다. 이의 물성 값은 다음과 같다:
1H-NMR(CD3OD)δ(ppm): 8.89(s, 1H), 7.59(d, J=16Hz, 1H), 7.52(d, J=8.0Hz, 1H), 7.49(m, 1H), 7.45(d, J=1.6Hz, 1H), 7.36(dd, J=1.6, 8.4Hz, 1H), 7.26(dt, J=6.8, 8.0Hz, 1H), 6.76-6.79(m, 1H), 6.65-6.75(m, 3H), 4.12(t, J=5.2Hz, 2H), 3.96(s, 3H), 3.72(t, J=5.2Hz, 2H), 2.39(s, 3H).
실시예 126
(E)-N-[(1S,2R)-2- 하이드록시 -인단-1-일]-3-[3- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H- 이미다졸-1-일)-페닐]아크릴아미드 트리플루오로아세트산염의 합성
(화학식 111)
Figure 112009049805122-pat00161
실시예 94와 동일한 방법으로, (E)-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]아크릴산(15.0mg)과 (1S,2R)-1-아미노-2-인단올(13.0mg)로부터 표제 화합물 8.40mg을 수득하였다. 이의 물성 값은 다음과 같다:
1H-NMR(CD3OD)δ(ppm): 9.14(d, J=1.2Hz, 1H), 8.26(d, J=8.8Hz, 1H), 7.67(d, J=16Hz, 1H), 7.59(m, 1H), 7.56(d, J=8.0Hz, 1H), 7.52(d, J=1.6Hz, 1H), 7.41(dd, J=1.2, 8.8Hz, 1H), 7.21-7.29(m, 3H), 6.98(d, J=16Hz, 1H), 5.47(q, J=5.6Hz, 1H), 4.63(dt, J=2.0, 5.6Hz, 1H), 3.98(s, 3H), 3.20(dd, J=5.6, 16Hz, 1H), 2.87(dd, J=2.0, 16Hz, 1H), 2.44(s, 3H).
실시예 127
(E)-N-[(1R)-1- 하이드록시메틸 -2- 페닐 -에틸]-3-[3- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H- 이미다졸-1-일)페닐]-N-(2-모르폴린-4-일-에틸)아크릴아미드의 합성
(화학식 112)
Figure 112009049805122-pat00162
(2R)-2-(2-모르폴린-4-일- 에틸아미노 )-3- 페닐 프로판-1-올의 합성
(R)-4-벤질-2-옥사졸리디논(1.0g) 및 4-(2-클로로에틸)모르폴린 염산염(2.1g)의 DMF(20mL) 용액에, 0℃에서 요오드화나트륨(84.5mg) 및 수소화나트륨(676mg)을 첨가한 다음, 얻어진 반응액을 60℃까지 상승시켜, 3시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 상기 반응액을 실온에서 철야 교반한 후, 상기 반응액에 물 및 아세트산에틸을 첨가하여, 유기층을 분할하였다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정한 다음, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(담체: Chromatorex™ NH, 용출 용매; 헵탄:아세트산에틸=2:1)로 정제하여, 옥사졸리디논 화합물 1.62g을 수득하였다. 그런 다음, 얻어진 옥사졸리디논을 에탄올(14mL) 및 물(6.0mL)에 용해하여 얻은 용액에 수산화리튬(1.61g)을 첨가한 후, 얻어진 반응액을 6시간 반 동안 환류하였다. 상기 반응액에 물 및 아세트산에틸을 첨가하여 유기층을 분할하였다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정한 다음, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압 농축함으로써, 미정제 아민 생성물 549mg을 수득하였다. 이의 물성 값은 다음과 같다:
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 7.14-7.32(m, 5H), 3.67-3.76(m, 1H), 3.64(dd, J=4.8, 10Hz, 1H), 3.51-3.62(m, 3H), 3.39(dd, J=5.6, 10Hz, 1H), 2.86-2.92(m, 1H), 2.70-2.80(m, 2H), 2.62-2.68(m, 2H), 2.42-2.54(m, 2H), 2.28-2.36(m, 6H).
(E)-N-[(1R)-1- 하이드록시메틸 -2- 페닐에틸 ]-3-[3- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H- 이미다졸-1-일)페닐]-N-(2-모르폴린-4-일에틸)아크릴아미드의 합성
실시예 111과 동일한 방법으로, 실시예 121에서 얻은 (E)-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]아크릴산(15.0mg)과 (2R)-2-(2-모르폴린-4-일-에틸아미노)-3-페닐-프로판-1-올(23.0mg)로부터 표제 화합물 18.1mg을 수득하였다. 이의 물성 값은 다음과 같다:
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):7.71(d, J=1.2Hz, 1H), 7.25-7.29(m, 1H), 7.14-7.22(m, 4H), 6.92-7.05(m, 5H), 6.48(d, J=15Hz, 1H), 4.27-4.36(m, 1H), 3.87(s, 3H), 3.60-3.86(m, 7H), 3.52-3.58(m, 1H), 3.06-3.26(m, 2H), 2.63-2.76(m, 4H), 2.42-2.54(m, 3H), 2.30(s, 3H).
실시예 128
(E)-3-[3- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H- 이미다졸 -1-일) 페닐 ]-N-[3-(모르폴린-4-일)벤질]아크릴아미드의 합성
(화학식 113)
Figure 112009049805122-pat00163
실시예 121과 동일한 방법으로, (E)-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]아크릴산(15.0mg)과 (3-모르폴린-4-일)벤질아민(17.0mg)으로부터 표제 화합물 12.0mg을 수득하였다. 이의 물성 값은 다음과 같다:
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 7.70(d, J=1.2Hz, 1H), 7.65(d, J=16Hz, 1H), 7.23-7.27(m, 2H), 7.16(dd, J=1.6, 8.4Hz, 1H), 7.11(d, J=1.6Hz, 1H), 6.91(t, J=1.2Hz, 1H), 6.83-6.88(m, 3H), 6.40(d, J=16Hz, 1H), 5.93(brs, 1H), 4.54(d, J=5.6Hz, 2H), 3.87(s, 3H), 3.85(t, J=4.8Hz, 4H), 3.16(t, J=4.8Hz, 4H), 2.29(s, 3H).
실시예 129
(E)-N-(4- 플루오로 -3-모르폴린-4-일-벤질)-3-[3- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H- 이미다졸-1-일)페닐]아크릴아미드 옥살산염의 합성
(화학식 114)
Figure 112009049805122-pat00164
실시예 121과 동일한 방법으로, (E)-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]아크릴산(200mg)과 4-플루오로-3-모르폴린-4-일-벤질아민(165mg)으로부터 표기 화합물의 프리 화합물(free compound)을 수득하였다. 수득한 프리 화합물의 메탄올(2mL) 용액에 1당량의 옥살산을 첨가한 다음, 반응 용매를 제거하여, 표제 화합물 221mg을 수득하였다. 이의 물성 값은 다음과 같다:
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 8.59(t, J=6.0Hz, 1H), 8.07(brs, 1H), 7.50(d, J=15.6Hz, 1H), 7.42-7.44(m, 2H), 7.27(dd, J=1.6, 8.4Hz, 1H), 7.26-7.28(m, 1H), 7.09(dd, J=8.4, 12.8Hz, 1H), 6.98(dd, J=1.6, 8.4Hz, 1H), 6.88-6.91(m, 1H), 6.75(d, J=15.6Hz, 1H), 4.35(d, J=5.6Hz, 2H), 3.87(s, 3H), 3.74(t, J=4.8Hz, 4H), 2.99(t, J=4.8Hz, 4H), 2.18(s, 3H).
실시예 130
(E)-N-[2-(3- 플루오로페닐 )에틸]-3-[3- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H- 이미다졸 -1-일)페닐]아크릴아미드 트리플루오로아세트산염의 합성
(화학식 115)
Figure 112009049805122-pat00165
실시예 94와 동일한 방법으로, (E)-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]아크릴산(15.0mg)과 2-(3-플루오로페닐)에틸아민(12.0 ㎕)으로부터 표제 화합물 3.1mg을 수득하였다. 이의 물성 값은 다음과 같다:
1H-NMR(CD3OD)δ(ppm): 9.05(s, 1H), 7.56(d, J=15.6Hz, 1H), 7.54(dd, J=8.4Hz, 2H), 7.45(d, J=1.6Hz, 1H), 7.35(dd, J=1.6, 8.4Hz, 1H), 7.28-7.33(m, 1H), 7.07(d, J=8.0Hz, 1H), 7.00(d, J=10.0Hz, 1H), 6.94(dt, J=1.6, 8.0Hz, 1H), 6.68(d, J=15.6Hz, 1H), 3.96(s, 3H), 3.56(t, J=7.2Hz, 2H), 2.89(t, J=7.2Hz, 2H), 2.41(s, 3H).
실시예 131
(E)-N-( 벤조[B]티오펜 -3- 일메틸 )-3-[3- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H- 이미다졸 -1-일)페닐]아크릴아미드 트리플루오로아세트산염의 합성
(화학식 116)
Figure 112009049805122-pat00166
실시예 94와 동일한 방법으로, (E)-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]아크릴산(15.0mg)과 (벤조[B]티오펜-3-일메틸)아민 염산염(17.0mg)으로부터 표제 화합물 1.40mg을 수득하였다. 이의 물성값은 다음과 같다:
1H-NMR(CD3OD)δ(ppm): 9.05(s, 1H), 7.86-7.90(m, 2H), 7.64(d, J=16Hz, 1H), 7.51-7.54(m, 3H), 7.46(d, J=1.2Hz, 1H), 7.35-7.42(m, 3H), 6.75(d, J=16Hz, 1H), 4.78(s, 2H), 3.96(s, 3H), 2.41(s, 3H).
실시예 132
(E)-N-(비페닐-3- 일메틸 )-3-[3- 플루오로 -4-(4- 메틸 -1H- 이미다졸 -1-일) 페닐 ]아크릴아미드 1/2 옥살산염의 합성
(화학식 117)
Figure 112009049805122-pat00167
실시예 121과 동일한 방법으로, (E)-3-[3-플루오로-4-(4-메틸-1H-이미다졸- 1-일)페닐]아크릴산(60.0mg)과 3-페닐벤질아민 염산염(80.0m)으로부터 표제 화합물 118mg을 수득하였다. 이의 물성 값은 다음과 같다:
1H-NMR(CD3OD)δ(ppm): 8.75(t, J=4.8Hz, 1H), 8.48(s, 1H), 7.52-7.68(m, 8H), 7.41-7.44(m, 4H), 7.31-7.35(m, 2H), 6.76(d, J=16Hz, 1H), 4.86(s, 3H), 4.58(d, J=4.8Hz, 2H).
실시예 133
(E)-3-[3- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H- 이미다졸 -1-일) 페닐 ]-N- 메틸 -N-(2- 페녹시에틸)아크릴아미드 트리플루오로아세트산염의 합성
(화학식 118)
Figure 112009049805122-pat00168
실시예 94와 동일한 방법으로, (E)-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]아크릴산(70.0mg)과 메틸-(2-페녹시에틸)아민(61.0mg)으로부터 표제 화합물을 41.0mg 수득하였다. 이의 물성 값은 다음과 같다:
1H-NMR(CD3OD)δ(ppm): 9.12(s, 1H), 7.21-7.63(m, 8H), 6.87-6.95(m, 3H), 4.20-4.24(m, 2H), 4.02(t, J=4.8Hz, 1H), 3.98(s, 1.5H), 3.95(s, 1.5H), 3.89(t, J=5.6Hz, 1H), 3.38(s, 1.5H), 3.15(s, 1.5H), 2.42(s, 3H).
실시예 134
(E)-3-[3- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H- 이미다졸 -1-일) 페닐 ]-N- 메틸 -N-(2-모르폴린-4-일-1-페닐에틸)아크릴아미드 트리플루오로아세트산염의 합성
(화학식 119)
Figure 112009049805122-pat00169
실시예 94와 동일한 방법으로, (E)-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]아크릴산(70.0mg)과 10mM의 메틸-(2-모르폴린-4-일-페닐에틸)아민의 DMF용액(405 ㎕)으로부터, 표제 화합물 139mg을 수득하였다. 이의 물성 값은 다음과 같다:
1H-NMR(CD3OD)δ(ppm): 9.16(d, J=1.2Hz, 1H), 7.74(d, J=16Hz, 1H), 7.56-7.59(m, 3H), 7.35-7.47(m, 6H), 7.2(d, J=15Hz, 1H), 6.49(dd, J=2.8, 12Hz, 1H), 4.16(t, J=12Hz, 1H), 3.98(s, 3H), 3.83(dd, J=2.8, 12Hz, 1H), 3.81-4.20(m, 8H), 2.94(s, 3H), 2.43(s, 3H).
실시예 135
(E)-3-[3- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H- 이미다졸 -1-일) 페닐 ]-N- 메틸 -N-(3-모르폴린-4-일-1-벤질)아크릴아미드 1/2 옥살산염의 합성
(화학식 120)
Figure 112009049805122-pat00170
실시예 121과 동일한 방법으로, (E)-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]아크릴산(68.0mg)과 N-메틸-N-[3-(모르폴린-4-일)벤질]아민(76.0mg)으로부터 표제 화합물 132mg을 수득하였다. 이의 물성 값은 다음과 같다:
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 8.01(brs, 1H), 7.55-7.60(m, 2H), 7.40-7.44(m, 2H), 7.32-7.36(m, 1H), 7.18-7.26(m, 2H), 6.84-6.86(m, 2H), 6.65-6.71(m, 1H), 4.78(s, 1H), 4.58(s, 1H), 3.90(s, 1.5H), 3.87(s, 1.5H), 3.69-3.74(m, 4H), 3.12(s, 1.5H), 3.07-3.10(m, 4H), 2.93(s, 1.5H), 2.18(s, 3H).
실시예 136
(E)-N-[3-(2- 하이드록시 - 에톡시 )-벤질]-3-[3- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H- 이미다졸 -1-일)페닐]-N-메틸-아크릴아미드 트리플루오로아세트산염의 합성
(화학식 121)
Figure 112009049805122-pat00171
실시예 94와 동일한 방법으로, (E)-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]아크릴산(20.0mg)과 2-(3-메틸아미노메틸페녹시)에탄올(21.0mg)로부터 표제 화합물 36.1mg을 수득하였다. 이의 물성 값은 다음과 같다:
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 8.72(s, 0.5H), 8.69(s, 0.5H), 7.75(d, J=12Hz, 0.5H), 7.72(d, J=12Hz, 0.5H), 7.28-7.36(m, 2H), 7.20-7.21(m, 1H), 6.97-7.12(m, 2H), 6.79-6.91(m, 4H), 4.71(s, 1H), 4.69(s, 1H), 4.07-4.12(m, 2H), 3.96-4.00(m, 2H), 3.95(s, 1.5H), 3.90(s, 1.5H), 3.13(s, 1.5H), 3.12(s, 1.5H), 2.48(s, 1.5H), 2.47(s, 1.5H).
실시예 137
(E)-N-[1-(3- 플루오로페닐 )에틸]-3-[3- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H- 이미다졸 -1-일)페닐]아크릴아미드 트리플루오로아세트산염의 합성
(화학식 122)
Figure 112009049805122-pat00172
실시예 94와 동일한 방법으로, (E)-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]아크릴산(20.0mg)과 1-(3-플루오로페닐)에틸아민(16.2mg)으로부터 표제 화합물 17.3mg을 수득하였다. 이의 물성 값은 다음과 같다:
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 8.68(d, J=1.6Hz, 1H), 7.63(d, J=16Hz, 1H), 7.30-7.35(m, 2H), 7.22-7.26(m, 1H), 7.19(d, J=1.6Hz, 1H), 7.15(dd, J=1.2, 8.4Hz, 1H), 6.99-7.08(m, 2H), 6.97(dt, J=2.4, 8.4Hz, 1H), 6.55(d, J=16Hz, 1H), 6.02-6.08(brs, 1H), 5.27(quintet, J=7.2Hz, 1H), 3.99(s, 3H), 2.47(s, 3H), 1.57(d, J=7.2Hz, 3H).
실시예 139
(E)-N-[(1R)- 플루오로메틸 -2- 페닐에틸 ]-3-[3- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H- 이미다졸 -1-일)페닐]아크릴산 아미드의 합성
(화학식 123)
Figure 112009049805122-pat00173
(R)-2-(1- 플루오로메틸 -2- 페닐에틸 ) 이소인돌 -1,3- 디온의 합성
-78℃의 온도에서 DAST(825mg)의 염화메틸렌(20mL) 용액에 (R)-2-(1-하이드록시메틸-2-페닐에틸)이소인돌-1,3-디온(1.20g)을 첨가하여, 얻어진 반응액을 실온에서 교반하였다. 2시간 후, 상기 반응액에 DAST(500mg)를 더 첨가한 다음, 수득한 반응액을 50℃에서 3시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 상기 반응액을 실온까지 방냉한 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여, 유기층을 분할하였다. 수득한 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압 농축하였다. 그리고, 잔사 를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헵탄-아세트산에틸계)로 정제하여, 표제 화합물 52mg을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 3.16(dd, J=14.0, 6.4Hz, 1H), 3.28(dd, J=14.0, 9.6Hz, 1H), 4.67(ddd, J=40.8, 8.8, 4.8Hz, 1H), 4.82-4.94(m, 1H), 4.98(dt, J=47.2, 8.8Hz, 1H), 7.13-7.24(m, 5H), 7.67-7.70(m, 2H), 7.77-7.79(m, 2H).
(R)-1- 플루오로메틸 -2-페닐에틸아민의 합성
(R)-2-(1-플루오로메틸-2-페닐에틸)이소인돌-1,3-디온(52mg)과 히드라진 수화물(2방울)과 에탄올(1mL)의 혼합물을 2시간 동안 가열 환류하였다. 이렇게 하여 얻은 반응액을 실온까지 방냉한 후, 석출된 결정을 여과 분리하고, 여액을 감압하 농축하였다. 잔사를 LC-MS에서 정제하여, 표제 화합물 6.0mg을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 2.61(dd, J=13.2, 8.4Hz, 1H), 2.82(dd, J=13.2, 5.6Hz, 1H), 3.23-3.39(m, 1H), 4.20-4.47(m, 2H), 7.20-7.34(m, 5H).
ESI-MS; m/z154 [M++H].
(E)-N-[(1R)- 플루오로 메틸 -2- 페닐에틸 ]-3-[3- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H- 이미다졸-1-일)페닐]아크릴산 아미드의 합성
실시예 121과 동일한 방법으로, 3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]아크릴산(10.0mg)과 (R)-1-플루오로메틸-2-페닐에틸아민(6.0mg)으로부터 표제 화합물 1.38mg을 수득하였다.
ESI-MS;m/z394 [M++H]. 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 2.29(s, 3H), 2.92-3.06(m, 2H), 3.89(s, 3H), 4.34-4.56(m, 3H),5.85(d, J=8.2Hz, 1H), 6.38(d, J=15.2Hz, 1H), 6.92(s, 1H), 7.11-7.17(m, 2H), 7.23-7.27(m, 4H), 7.31-7.35(m, 2H), 7.60(d, J=15.2Hz, 1H), 7.71(s, 1H).
실시예 140
(E)-3-[3- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H- 이미다졸 -1-일) 페닐 ]-N-(6- 페닐피리딘 -2- 일메틸)아크릴산 아미드의 합성
(화학식 124)
Figure 112009049805122-pat00174
실시예 121과 동일한 방법으로, (E)-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]아크릴산(71mg)과 (6-페닐피리딘-2-일메틸)아민(61mg)으로부터 표제 화합물(83mg)을 수득하였다.
ESI-MS; m/z425 [M++H]. 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 2.30(s, 3H), 3.90(s, 3H), 4.79(d, J=4.8Hz, 2H), 6.57(d, J=15.6Hz, 1H), 6.94(s, 1H), 7.10-7.29(m, 5H), 7.43-7.56(m, 3H), 7.64-7.80(m, 4H),8.01(d, J=15.6Hz, 1H),8.03(s, 1H).
실시예 141
(E)-3-[3- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H- 이미다졸 -1-일) 페닐 ]-N- 메틸 -N-(퀴놀린-4- 일메틸)아크릴산 아미드의 합성
(화학식 125)
Figure 112009049805122-pat00175
실시예 121과 동일한 방법으로, (E)-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]아크릴산(71mg)과 N-(퀴놀린-4-일메틸)메틸아민(57mg)으로부터 표제 화합물(18mg)을 수득하였다.
ESI-MS; m/z413 [M++H]. 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 2.26(s, 0.9H), 2.30(s, 2.1H), 3.17(s, 2.1H), 3.24(s, 0.9H), 3.75(s, 0.9H), 3.91(s, 2.1H), 5.20(s, 0.6H),5.24(s, 1.4H), 6.60-7.29(m, 6H), 7.59-7.83(m, 4H), 8.08-8.25(m, 2H), 8.88-8.94(m, 1H).
실시예 142-1 및 142-2
(E)-N-[(1R,2S) 및 (1S,2R)-(2- 플루오로인단 -1-일)]-3-[3- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H-이미다졸-1-일)페닐]-N-메틸아크릴산 아미드의 합성
(화학식 126)
Figure 112009049805122-pat00176
(1R * ,2S * )-(2- 플루오로인단 -1-일)메틸아민의 합성
Tetrahedron Letters, 1996년, 37권, 20호, 3591,페이지에 기재된 방법에 따라 합성된 2-플루오로인단-1-온(100mg)의 THF(1.0mL) 용액에, 2M 메틸아민 THF 용액(0.67mL), 아세트산(400mg) 및 트리아세톡시 수소화붕소나트륨(282mg)을 빙냉하면서 첨가한 다음, 얻어진 반응액을 실온에서 교반하였다. 5시간 후, 상기 반응액에 2M 메틸아민 THF 용액(0.67mL)을 첨가한 다음, 얻어진 반응액을 철야 교반하였다. 상기 반응액을 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 아세트산에틸을 이용하여 희석한 후, 유기층을 분할하였다. 상기 유기층을 포화 식염수로 세정한 다음, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압하 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매; 아세트산에틸에서부터 아세트산에틸:메탄올=20:1)로 정제하여, 표제 화합물(57mg)을 수득하였다.
ESI-MS; m/z166 [M++H]. 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 2.67(s, 3H), 3.09(ddd, J=37.6, 17.2, 4.4Hz, 1H), 3.22(dd, J=23.2, 17.2Hz, 1H), 4.12(dd, J=23.2, 4.0Hz, 1H), 5.48(dt, J=54.0, 4.0Hz, 1H), 7.23-7.27(m, 3H), 7.41-7.45(m, 1H).
(E)-N-[(1R * ,2S * )-(2- 플루오로인단 -1-일)]-3-[3- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H- 이미다졸-1-일)페닐]-N-메틸아크릴산 아미드의 합성
실시예 121과 동일한 방법으로, (E)-3-[4-(1H-이미다졸-1-일)-3-메톡시페닐]아크릴산(74mg)과 (1R*,2S*)-(2-플루오로인단-1-일)메틸아민(57mg)으로부터 표제 화합물(81mg)을 수득하였다.
ESI-MS; m/z406 [M++H]. 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 2.31(s, 3H), 3.10(s, 3H), 3.18-3.28(m, 2H), 3.92(s, 3H), 5.46-5.63(m, 1H), 6.29(dd, J=27.2, 4.8Hz, 1H), 6.95(s, 1H), 7.04(d, J=15.2Hz, 1H), 7.18-7.24(m, 2H), 7.25-7.38(m, 5H) 7.75(s, 1H), 7.81(d, J=15.2Hz, 1H).
(E)-N-[(1R,2S) 및 (1S,2R)-(2- 플루오로인단 -1-일)]-3-[3- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H-이미다졸-1-일)페닐]-N-메틸아크릴산 아미드
라세미체인 N-[(1R*,2S*)-(2-플루오로인단-1-일)]-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-N-메틸아크릴산 아미드(80mg)를 Daicel Chemical Industries, Ltd.에서 제조한 CHIRALCEL OD(2cm×25cm: 이동상; 에탄올)로 분취하였다. 이렇게 하여, 머무름 시간(retention time)이 17분인 표제 광학 활성체(실시예 142-1, 35.8mg; 99% e.e) 및 머무름 시간이 22분인 표제 광학 활성체(실시예 142-2, 30.9mg; 99% e.e)를 수득하였다.
실시예 143
(E)-N-[(1R * ,2S * )-(2- 플루오로인단 -1-일)]-3-[3- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H- 이미다졸-1-일)페닐]아크릴산 아미드의 합성
(화학식 127)
Figure 112009049805122-pat00177
실시예 121과 동일한 방법으로, (E)-3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일-3-메톡시페닐)아크릴산(24mg)과 (1R*,2S*)-(2-플루오로인단-1-일)아민(17mg)으로부터 표제 화합물(6.2mg)을 수득하였다.
ESI-MS; m/z392 [M++H]. 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 2.31(s, 3H), 3.14-3.29(m, 2H), 3.91(s, 3H),5.43(dt, J=53.6, 4.0Hz, 1H), 5.80(ddd, J=25.6, 9.2, 4.0Hz, 1H), 6.21(d, J=9.2Hz, 1H), 6.54(d, J=15.6Hz, 1H), 6.95(s, 1H), 7.18-7.34(m, 7H), 7.74(s, 1H), 7.75(d, J=15.6Hz, 1H).
실시예 144
(E)-N-[(1R * ,2S * )-(2- 플루오로인단 -1-일)]-N-(4-메톡시벤질)-3-[3- 메톡시 -4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]아크릴산 아미드의 합성
(화학식 128)
Figure 112009049805122-pat00178
실시예 121과 동일한 방법으로, (E)-3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일-3-메톡시페닐)아크릴산(24mg)과 (1R*,2S*)-(2-플루오로인단-1-일)-(4-메톡시벤질)아민(15mg)으로부터 표제 화합물(18.2mg)을 수득하였다.
ESI-MS; m/z512 [M++H]. 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 2.28(s, 3H), 3.24(d, J=28.4Hz, 2H), 3.75(s, 3H), 3.79(s, 3H), 4.53(d, J=18.0Hz, 1H), 4.68(d, J=18.0Hz, 1H), 5.59(d, J=50.0Hz, 1H), 6.40(dd, J=25.6, 4.8Hz, 1H), 6.67(d, J=15.6Hz, 1H), 6.82(s, 1H), 6.87-6.96(m, 4H), 7.10-7.34(m, 7H) 7.67(s, 1H), 7.73(d, J=15.6Hz, 1H).
실시예 145-1 및 실시예 145-2
(E)-N-[(1R,2S) 및 (1S,2R)-(1-플루오로인단-2-일)]-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-N-메틸아크릴산 아미드의 합성
(화학식 129)
Figure 112009049805122-pat00179
실시예 121과 동일한 방법으로, (E)-3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일-3-메톡시페닐)아크릴산(190mg)과 (1R*,2S*)-(1-플루오로인단-2-일)메틸아민(146mg)으로부터 라세미체인 표제 화합물(228mg)을 수득하였다.
ESI-MS; m/z406 [M++H]. 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 2.30(s, 3H), 3.07-3.14(m, 1H), 3.27(s, 3H), 3.36-3.46(m, 1H), 3.91(s, 3H), 5.52(d, J=31.2Hz, 1H), 5.90(d, J=57.6Hz, 1H), 6.94(s, 1H), 6.98(d, J=15.6Hz, 1H), 7.17(s, 1H), 7.19-7.46(m, 5H), 7.50-7.55(m, 1H), 7.73(s, 1H), 7.74(d, J=15.6Hz, 1H).
전술한 바와 같이 제조된 라세미체 N-[(1R*,2S*)-(1-플루오로인단-2-일)]-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-N-메틸아크릴산 아미드(270mg)를 Daicel Chemical Industries, Ltd.에서 제조한 CHIRALPAK™ AD-H(2cm×25cm: 이동상; 에탄올)로 분취하였다. 이렇게 하여, 머무름 시간이 28분인 표제 광학 활성체(실시예 145-1, 105mg; 99% e.e) 및 머무름 시간이 37분인 표제 광학 활성체(실시예 145-2, 124mg; 86% e.e)를 수득하였다.
실시예 146
(E)-N-[(1R * ,2S * )-(1- 플루오로인단 -2-일)]-3-[3- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H- 이미다졸-1-일)페닐]아크릴산 아미드의 합성
(화학식 130)
Figure 112009049805122-pat00180
실시예 121과 동일한 방법으로, (E)-3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일-3-메톡시페닐)아크릴산(14.3mg)과 (1R*,2S*)-(1-플루오로인단-2-일)아민(10.1mg)으로부터 표제 화합물(9.05mg)을 수득하였다.
ESI-MS; m/z392 [M++H]. 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 2.30(s, 3H), 2.96-2.30(m, 1H), 3.43(dd, J=15.2, 8.4Hz, 1H), 3.91(s, 3H), 4.90-5.01(m, 1H), 5.77(dd, J=58.4, 4.4Hz, 1H), 6.28(d, J=8.8Hz, 1H), 6.51(d, J=15.6Hz, 1H), 6.94(s, 1H), 7.17-7.34(m, 5H), 7.41-7.44(m, 1H), 7.52-7.54(m, 1H), 7.69(d, J=15.6Hz, 1H), 7.74(s, 1H).
실시예 147
(E)-N-[(2S)-(2- 플루오로 -2- 페닐에틸 )]-3-[3- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H- 이미다졸 -1-일)페닐]아크릴산 아미드의 합성
(화학식 131)
Figure 112009049805122-pat00181
-78℃에서, 실시예 195에서 얻은 N-[(2R)-(2-하이드록시-2-페닐에틸)]-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]아크릴산 아미드(36.5mg)의 염화메틸렌(1.0mL) 용액에 DAST(23mg)를 첨가한 다음, 얻어진 반응액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 교반된 반응액을 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 클로로포름을 이용하여 희석한 후, 유기층을 분할하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조한 다음, 감압하 농축하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피?(담체: Chromatorex™ NH, 용출 용매; 헵탄-아세트산에틸계)로 정제하여, 표제 화합물 5.7mg을 수득하였다.
ESI-MS; m/z380 [M++H]. 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 2.30(s, 3H), 3.50-3.61(m, 1H), 3.90(s, 3H), 4.04-4.19(m, 1H), 5.63(ddd, J=48.8, 8.8, 2.8Hz, 1H), 6.12(brs, 1H), 6.45(d, J=15.6Hz, 1H), 6.94(s, 1H), 7.14-7.20(m, 2H), 7.25-7.27(m, 1H), 7.36-7.46(m, 5H), 7.65(d, J=15.6Hz, 1H), 7.73(s, 1H).
실시예 148-1 및 148-2
(E)-N-[(2R) 및 (2S)-2- 플루오로 -2- 페닐에틸 ]-3-[3- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H- 이미다졸-1-일)페닐]-N-메틸아크릴산 아미드의 합성
(화학식 132)
Figure 112009049805122-pat00182
실시예 147의 합성 방법과 동일하게 수행하여, 실시예 202에서 얻은 N-(2-하이드록시-2-페닐에틸)-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-N-메틸아크릴산 아미드(310mg)로부터 라세미체인 표제 화합물 100mg을 수득하였다.
ESI-MS; m/z394 [M++H]. 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 2.31(s, 3H), 3.11(s, 0.9H), 3.32(s, 2.1H), 3.38-3.48(m, 1H), 3.90(s, 3H), 4.24(ddd, J=34.8, 14.4, 2.4Hz, 1H), 5.81(ddd, J=49.2, 9.2, 2.4Hz, 1H), 6.68(d, J=15.2Hz, 0.3H), 6.90-6.95(m, 1.7H), 7.05-7.48(m, 8H), 7.58(d, J=15.2Hz, 0.3H), 7.69-7.74(m, 1.7H).
전술한 바와 같이 제조된 라세미체 (E)-N-(2-플루오로-2-페닐에틸)-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-N-메틸아크릴산 아미드(100mg)를 Daicel Chemical Industries, Ltd.에서 제조한 CHIRALPAK™ AD-H(2cm×25cm: 이동상; 에탄올)로 분취하였다. 머무름 시간이 15분인 표제 광학 활성체(실시예 148-1, 49mg; 99% e.e) 및 머무름 시간이 22분인 표제 광학 활성체(실시예 148-2, 35mg; 99% e.e)를 수득하였다.
실시예 149
N-[(1R,2R)-(2- 플루오로인단 -1-일)]-3-[3- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H- 이미다졸 -1- 일)페닐]아크릴산 아미드의 합성
(화학식 133)
Figure 112009049805122-pat00183
실시예 147의 합성 방법과 동일하게 수행하여, 실시예 198에서 얻은 N-[(1R,2S)-(2-하이드록시인단-1-일)]-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]아크릴산 아미드(50mg)로부터 표제 화합물 3.20mg을 수득하였다.
ESI-MS; m/z392 [M++H]. 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 2.30(s, 3H), 3.13-3.24(m, 1H), 3.36-3.49(m, 1H), 3.88(s, 3H), 5.28(d, J=48.0Hz, 1H), 5.65(ddd, J=17.2, 7.2, 2.8Hz, 1H), 5.77(d, J=7.2Hz, 1H), 6.41(d, J=15.2Hz, 1H), 6.93(s, 1H), 7.12-7.20(m, 2H), 7.24-7.38(m, 5H), 7.70(d, J=15.2Hz, 1H), 7.74(s, 1H).
실시예 121과 동일하게 수행하여, 하기 표 7에 나타낸 각각의 화합물을 합성하였다. 아울러, 하기 표에 이들의 구조식과 물리화학적 성질 및 상태를 나타낸다.
(표 7-1)
Figure 112009049805122-pat00184
(표 7-2)
Figure 112009049805122-pat00185
(표 7-3)
Figure 112009049805122-pat00186
(표 7-4)
Figure 112009049805122-pat00187
(표 7-5)
Figure 112009049805122-pat00188
(표 7-6)
Figure 112009049805122-pat00189
(표 7-7)
Figure 112009049805122-pat00190
(표 7-8)
Figure 112009049805122-pat00191
(표 7-9)
Figure 112009049805122-pat00192
(표 7-10)
Figure 112009049805122-pat00193
(표 7-11)
Figure 112009049805122-pat00194
(표 7-12)
Figure 112009049805122-pat00195
(표 7-13)
Figure 112009049805122-pat00196
(표 7-14)
Figure 112009049805122-pat00197
(표 7-15)
Figure 112009049805122-pat00198
(표 7-16)
Figure 112009049805122-pat00199
(표 7-17)
Figure 112009049805122-pat00200
(표 7-18)
Figure 112009049805122-pat00201
실시예 320
(E)-3-[4-(1H- 이미다졸 -1-일)-3- 니트로페닐 ]-N-(인단-1-일) 아크릴아미드의 합성
(화학식 134)
Figure 112009049805122-pat00202
1-(4- 브로모 -2- 니트로페닐 )-1H- 이미다졸의 합성
4-브로모-1-플루오로-2-니트로벤젠(1.0mL)의 DMF(10mL) 용액에, 탄산칼륨(1.80g) 및 이미다졸(667mg)을 순차적으로 첨가한 다음, 얻어진 반응액을 80℃에서 3시간 반 동안 교반하였다. 그런 다음, 교반된 반응액에 물 및 아세트산에틸을 첨가하여, 유기층을 분할하였다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조한 다음, 감압하 농축함으로써, 미정제 브로모 화합물 1.04g을 수득하였다. 이의 물성 값은 다음과 같다:
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 8.15(d, J=2.0Hz, 1H), 7.86(dd, J=2.0, 8.4Hz, 1H), 7.62(s, 1H), 7.36(d, J=8.4Hz, 1H), 7.22-7.23(m, 1H), 7.05(m, 1H).
(E)-3-[4-(1H- 이미다졸 -1-일)-3- 니트로페닐 ]-N-(인단-1-일) 아크릴아미드의 합성
1-(4-브로모-2-니트로페닐)-1H-이미다졸(40.0mg)과 실시예 9에서 얻은 N-(인 단-1-일)아크릴아미드(42.0mg)로부터 표제 화합물 21.0mg을 수득하였다. 이의 물성 값은 다음과 같다:
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 8.11(d, J=2.0Hz, 1H), 7.79(dd, J=2.0, 8.0Hz, 1H), 7.73(d, J=16Hz, 1H), 7.63(s, 1H), 7.47(d, J=8.0Hz, 1H), 7.34(d, J=7.2Hz, 1H), 7.22-7.29(m, 4H), 7.07(s, 1H), 6.56(d, J=16Hz, 1H), 6.13(brd, J=8.0Hz, 1H), 5.64(q, J=8.0Hz, 1H), 3.04(ddd, J=4.4, 8.8, 16Hz, 1H), 2.93(td, J=8.0, 16Hz, 1H), 2.68(dtd, J=4.4, 8.0, 12Hz, 1H), 1.87-1.36(m, 1H).
실시예 321
(E)-3-[3- 시아노 -4-(1H- 이미다졸 -1-일) 페닐 ]-N-(인단-1-일) 아크릴아미드의 합성
(화학식 135)
Figure 112009049805122-pat00203
5- 브로모 -2-(1H- 이미다졸 -1-일) 벤조니트릴의 합성
5-브로모-2-플루오로벤조니트릴(1.78g)의 DMF(10mL) 용액에, 탄산칼륨(1.80g) 및 이미다졸(667mg)을 순차적으로 첨가한 다음, 얻어진 반응액을 80℃에서 3시간 반 동안 교반하였다. 교반된 반응액에 물 및 아세트산에틸을 첨가하여, 유기층을 분할하였다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그 네슘으로 건조한 다음, 감압하 농축함으로써, 미정제 브로모 화합물 1.07g을 수득하였다. 이의 물성 값은 다음과 같다:
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 7.95(d, J=2.4Hz, 1H), 7.84-7.88(m, 2H), 7.34-7.36(m, 2H), 7.29(brs, 1H)
(E)-3-[3- 시아노 -4-(1H- 이미다졸 -1-일) 페닐 ]-N-인단-1-일- 아크릴아미드의 합성
실시예 9와 동일한 방법으로, 5-브로모-2-(1H-이미다졸-1-일)벤조니트릴(38.0mg)과 N-인단-1-일-아크릴아미드(42.0mg)로부터 표제 화합물 5.20mg을 수득하였다. 이의 물성 값은 다음과 같다:
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 7.91(d, J=1.6Hz, 1H), 7.85(s, 1H), 7.81(dd, J=2.0, 8.4Hz, 1H), 7.66(d, J=16Hz, 1H), 7.45(d,J=8.4Hz,1H), 7.36(s,1H), 7.33(d,J=4.8Hz,1H), 7.20-7.28(m,4H), 6.54(d, J=16Hz, 1H), 6.33(brs, 1H), 5.63(q, J=8.4Hz, 1H), 3.02(ddd, J=4.8, 8.4, 16Hz, 1H), 2.88-2.99(m, 1H), 2.62-2.71(m, 1H), 1.86-1.96(m, 1H).
실시예 322
(E)-3-[3-아미노-4-(1H- 이미다졸 -1-일)- 페닐 ]-N-인단-1-일- 아크릴아미드의 합성
(화학식 136)
Figure 112009049805122-pat00204
5- 브로모 -2-(1H- 이미다졸 -1-일) 페닐아민의 합성
1-(4-브로모-2-니트로페닐)-1H-이미다졸(500mg)을 염화메틸렌(10mL) 및 메탄올(10mL)에 용해하여 얻은 용액에, 0℃에서 염화니켈 6수화물(22.0mg) 및 수소화붕소나트륨(177mg)을 순차적으로 첨가한 다음, 수득한 반응액을 20분간 교반하였다. 그런 다음, 상기 반응액에 물 및 아세트산에틸을 첨가하여, 유기층을 분할하였다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조한 다음, 감압하 농축하였다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(담체: Chromatorex™ NH, 용출 용매; 헥산:아세트산에틸=1:1→아세트산에틸)로 정제하여, 표제 화합물 431mg을 수득하였다. 이의 물성 값은 다음과 같다:
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 7.61(s, 1H), 7.25(s, 1H), 7.09(s, 1H), 6.99-6.70(m, 1H), 6.97(d, J=8.4Hz, 1H), 6.94(m, 1H), 3.78(brs, 2H).
(E)-3-[3-아미노-4-(1H- 이미다졸 -1-일) 페닐 ]-N-인단-1-일- 아크릴아미드의 합성
실시예 9와 동일한 방법으로, 5-브로모-2-(1H-이미다졸-1-일)페닐아민(200mg)과 N-인단-1-일-아크릴아미드(236mg)로부터 표제 화합물 249mg을 수득하 였다. 이의 물성 값은 다음과 같다:
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 7.64(s, 1H), 7.62(d, J=16Hz, 1H), 7.34(d, J=6.8Hz, 1H), 7.22-7.29(m, 4H), 7.13(s, 1H), 7.11(d, J=7.6Hz, 1H), 6.94-6.98(m, 2H), 6.39(d, J=16Hz, 1H), 5.93(d, J=8.0Hz, 1H), 5.64(q, J=8.0Hz, 1H), 3.77(brs, 2H), 3.03(ddd, J=4.4, 8.8, 16Hz, 1H), 2.93(td, J=8.0, 16Hz, 1H), 2.67(dtd, J=4.4, 8.0, 13Hz, 1H), 1.85-1.94(m, 1H).
실시예 323
(Z)-3-[4-(1H- 이미다졸 -1-일)-3- 메톡시페닐 ]-N-인단-1-일- 아크릴아미드의 합성
(화학식 137)
Figure 112009049805122-pat00205
실시예 328에서 얻은 4-(1H-이미다졸-1-일)-3-메톡시벤즈알데히드(300mg)의 THF(7.0mL) 용액에, -78℃에서 18-크라운-6(2.0g)과 칼륨비스(트리메틸실릴)아미드(0.5M 톨루엔 용액, 4.4mL) 및 [비스-(2,2,2,-트리플루오로에톡시)포스포릴]아세트산에틸에스테르(470㎕)를 첨가한 다음, 얻어진 반응액을 실온에서 철야 교반하였다. 그런 다음, 교반된 반응액에 포화 염화암모늄 수용액과 아세트산에틸을 첨가하여, 유기층을 분할하였다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황 산마그네슘으로 건조한 다음, 감압하 농축하였다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(담체: Chromatorex™ NH, 용출 용매; 헥산:아세트산에틸=1:1→아세트산에틸)로 정제하여, 이성체 혼합물(E:Z=1:5.5)로서 에스테르 산물 306mg을 수득하였다. 수득한 에스테르 산물의 THF(5.0mL) 용액에, 2N 수산화나트륨 수용액(5.0mL)을 첨가한 다음, 얻어진 반응액을 실온에서 철야 교반하였다. 그런 다음, 상기 반응액을 0℃로 냉각한 후, 상기 반응액에 2N 염산을 첨가하고, 염산의 첨가에 의해 석출된 침전물을 기리야마 깔때기로 여과 제거함으로써, 이성체 불순물을 분리하였다. 여액을 감압하 농축하여, 미정제 카르복시산 253mg을 수득하였다. 수득한 카르복시산의 DMF(5.0mL) 용액에, TEA(507㎕)와 1-아미노인단(133㎕) 및 PYBOP(812mg)를 순차적으로 첨가한 다음, 얻어진 반응액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 원료의 소실을 확인한 후, 상기 반응액에 물 및 아세트산에틸을 첨가하여, 유기층을 분할하였다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조한 다음, 감압하 농축하였다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(용출 용매; 헥산:아세트산에틸=1:1→아세트산에틸)로 정제하여, 표제 화합물 9.0mg을 수득하였다. 이의 물성 값은 다음과 같다:
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 7.81(s, 1H), 7.41(s, 1H), 7.21-7.29(m, 5H), 7.13-7.18(m, 3H), 6.79(d, J=12Hz, 1H), 6.09(d, J=12Hz, 1H), 5.83(brd, J=7.6Hz, 1H), 5.52(q, J=7.6Hz, 1H), 3.87(s, 3H), 2.82-2.96(m, 2H), 2.59(dtd, J=4.8, 7.6, 12Hz, 1H), 1.70-1.79(m, 1H).
실시예 324
(E)-3-[3- 플루오로 -4-(1H- 이미다졸 -1-일) 페닐 ]-N-(인단-1-일) 아크릴아미드의 합성
(화학식 138)
Figure 112009049805122-pat00206
3- 플루오로 -4-(1H- 이미다졸 -1-일) 벤즈알데히드의 합성
3,4-디플루오로 벤즈알데히드(2.0g)의 DMF(20mL) 용액에, 탄산칼륨(1.71g)과 이미다졸(847mg)을 첨가하였다. 이렇게 하여 얻어진 반응액을 100℃에서 철야 교반한 다음, 상기 반응액에 물 및 아세트산에틸을 첨가하여, 유기층을 분할하였다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조한 다음, 감압하 농축하였다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(용출 용매; 헥산:아세트산에틸=1:1→아세트산에틸)로 정제하여, 표제 화합물 1.11g을 수득하였다. 이의 물성 값은 다음과 같다:
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 10.0(s, 1H), 7.96(s, 1H), 7.82(d, J=7.2Hz, 2H), 7.61(t, J=7.2Hz, 1H), 7.36(s, 1H), 7.27(s, 1H).
(E)-3-[3- 플루오로 -4-(1H- 이미다졸 -1-일) 페닐 ]아크릴산의 합성
실시예 111과 동일한 방법으로, 3-플루오로-4-(1H-이미다졸-1-일)벤즈알데히 드(1.40g)과 디메틸포스포노아세트산 메틸 에스테르(1.40mL)로부터 표제 화합물 1.66g을 수득하였다. 이의 물성 값은 다음과 같다:
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 8.10(s, 1H), 7.93(d, J=13Hz, 1H), 7.70-7.71(m, 2H), 7.63(s, 1H), 7.62(d, J=16Hz, 1H), 7.15(s, 1H), 6.69(d, J=16Hz, 1H).
(E)-3-[3- 플루오로 -4-(1H- 이미다졸 -1-일) 페닐 -N-(인단-1-일) 아크릴아미드의 합성
(E)-3-[3-플루오로-4-(1H-이미다졸-1-일)페닐]아크릴산(100mg)의 DMF(4.0mL) 용액에, TEA(167㎕)과 1-아미노인단(83.0㎕) 및 PYBOP(448mg)를 순차적으로 첨가한 다음, 얻어진 반응액을 실온에서 철야 교반하였다. 원료의 소실을 확인한 후, 상기 반응액에 물 및 아세트산에틸을 첨가하여, 유기층을 분할하였다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조한 다음, 감압하 농축하였다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(용출 용매; 헥산:아세트산에틸=1:1→아세트산에틸)로 정제하여, 표제 화합물 95.0mg을 수득하였다. 이의 물성 값은 다음과 같다:
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 7.82(s, 1H), 7.64(d, J=16Hz, 1H), 7.40(s, 1H), 7.37-7.38(m, 2H), 7.32(d, J=7.2Hz, 1H), 7.20-7.28(m, 5H), 6.43(d, J=16Hz, 1H), 6.02-6.14(br, 1H), 5.62(q, J=7.2Hz, 1H), 3.02(ddd, J=4.4, 8.8, 16Hz, 1H), 2.91(td, J=8.0, 16Hz, 1H), 2.62-2.70(m, 1H), 1.85-1.94(m, 1H).
실시예 325
(E)-3-[3- 플루오로 -4-(1H- 이미다졸 -1-일) 페닐 ]-N- 메틸아크릴아미드의 합성
(화학식 139)
Figure 112009049805122-pat00207
실시예 324와 동일한 방법으로, (E)-3-[3-플루오로-4-(1H-이미다졸-1-일)페닐]아크릴산(60.0mg)과 메틸아민(650㎕)으로부터 표제 화합물 17.5mg을 수득하였다. 이의 물성 값은 다음과 같다:
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 7.86(s, 1H), 7.61(d, J=16Hz, 1H), 7.42(d, J=8.4Hz, 1H), 7.36-7.42(m, 2H), 7.23-7.29(m, 2H), 6.40(d, J=16Hz, 1H), 5.66(brs, 1H), 2.97(d, J=4.8Hz, 3H).
실시예 326
(E)-3-[3- 플루오로 -4-(1H- 이미다졸 -1-일) 페닐 ]-N- 페닐 - 아크릴아미드의 합성
(화학식 140)
Figure 112009049805122-pat00208
실시예 324와 동일한 방법으로, (E)-3-[3-플루오로-4-(1H-이미다졸-1-일)페 닐]아크릴산(50.0mg)과 아닐린(29.0 ㎕)으로부터 표제 화합물 32mg을 수득하였다. 이의 물성 값은 다음과 같다:
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 7.94(brs, 1H), 7.88(s, 1H), 7.72(d, J=16Hz, 1H), 7.67(d, J=7.6Hz, 1H), 7.41-7.45(m, 3H), 7.37(t, J=8.0Hz, 1H), 7.30(d, J=1.2Hz, 1H), 7.24-7.27(m, 3H), 7.16(t, J=8.0Hz, 1H), 6.64(d, J=16Hz, 1H).
실시예 327
(E)-3-[3- 플루오로 -4-(1H- 이미다졸 -1-일) 페닐 ]-N-(4-메톡시벤질) 아크릴아미드의 합성
(화학식 141)
Figure 112009049805122-pat00209
실시예 324와 동일한 방법으로, 3-[3-플루오로-4-(1H-이미다졸-1-일)페닐]아크릴산(50.0mg)과 4-메톡시벤질아민(42.0㎕)으로부터 표제 화합물 55.0mg을 수득하였다. 이의 물성 값은 다음과 같다:
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 7.86(s, 1H), 7.63(d, J=16Hz, 1H), 7.35-7.42(m, 3H), 7.23-7.28(m, 4H), 6.88(td, J=2.0, 8.8Hz, 2H), 6.43(d, J=16Hz, 1H), 6.05(brs, 1H), 4.52(d. J=6.0Hz, 2H), 3.80(s, 3H).
실시예 328
(E)-3-[4-(1H- 이미다졸 -1-일)-3- 메톡시페닐 ]-N-인단-1-일- 아크릴아미드의 합성
(화학식 142)
Figure 112009049805122-pat00210
4-(1H- 이미다졸 -1-일)-3- 메톡시벤즈알데히드의 합성
4-플루오로-3-메톡시벤즈알데히드(1.50g)의 DMF(20mL) 용액에, 탄산칼륨(2.0g)과 이미다졸(662mg)을 첨가하였다. 얻어진 반응액을 80℃에서 철야 교반한 다음, 물 및 아세트산에틸을 첨가하여, 유기층을 분할하였다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조한 다음, 감압하 농축하였다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(용출 용매; 헥산:아세트산에틸=3:1→아세트산에틸→아세트산에틸:메탄올=10:1)로 정제하여, 표제 화합물 960mg을 수득하였다. 이의 물성 값은 다음과 같다:
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 10.0(s, 1H), 7.92(s, 1H), 7.56-7.60(m, 2H), 7.48(d, J=7.6Hz, 1H), 7.30(s, 1H), 7.21(s, 1H), 3.98(s, 3H).
(E)-3-[4-(1H- 이미다졸 -1-일)-3- 메톡시페닐 ]아크릴산의 합성
실시예 111과 동일한 방법으로, 4-(1H-이미다졸-1-일)-3-메톡시벤즈알데히 드(13.2g)로부터 표제 화합물 11.9g을 수득하였다. 이의 물성 값은 다음과 같다:
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 7.96(t, J=1.2Hz, 1H), 7.63(d, J=16Hz, 1H), 7.59(d, J=1.6Hz, 1H), 7.48(t, J=1.2Hz, 1H), 7.45(d, J=8.0Hz, 1H), 7.38(dd, J=1.6Hz, 8.0Hz, 1H), 7.06(t, J=1.2Hz, 1H), 6.68(d, J=16Hz, 1H), 3.89(s, 3H).
(E)-3-[4-(1H- 이미다졸 -1-일)-3- 메톡시페닐 ]-N-인단-1-일- 아크릴아미드의 합성
실시예 111과 동일한 방법으로, (E)-3-[4-(1H-이미다졸-1-일)-3-메톡시페닐]아크릴산(100mg)과 1-아미노인단(53.0㎕)으로부터 표제 화합물 142mg을 수득하였다. 이의 물성 값은 다음과 같다:
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 7.85(s, 1H), 7.69(d, J=16Hz, 1H), 7.35(d, J=6.8Hz, 1H), 7.16-7.29(m, 8H), 6.44(d, J=16Hz, 1H), 5.92(d, J=8.4Hz ,1H), 5.65(q, J=8.4Hz, 1H), 3.88(s, 3H), 3.04(ddd, J=4.0, 8.8, 16Hz, 1H), 2.91-2.96(m, 1H), 2.64-2.72(m, 1H), 1.86-1.95(m, 1H).
실시예 329
(E)-N-{3-[1-(4- 플루오로페닐 )-6- 메틸 -인단-1-일]프로필}-3-[3- 메톡시 -4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]아크릴아미드 및 (E)-N-{3-[1-(4-플루오로페닐)-4-메틸-인단-1-일]프로필}-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]아크릴아미드의 합성
(화학식 143)
Figure 112009049805122-pat00211
실시예 350에서 얻은 1-[4-(4-플루오로페닐)-4-하이드록시아제판-1-일]-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]프로펜온(45mg)의 톨루엔(10mL) 용액에 p-톨루엔설폰산 모노하이드레이트(95mg)를 첨가한 다음, 얻어진 반응액을 3시간 동안 가열 환류하였다. 상기 반응을 종료한 후, 상기 반응액에 물을 첨가한 다음, 아세트산에틸을 이용하여 추출한 후, 얻어진 유기층을 포화 탄산수소나트륨, 이어서 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하였다. 분할된 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 용매를 감압 하에 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매; 에탄올:아세트산에틸=1:10)로 정제하여, 표제 화합물 10mg(19%)을 수득하였다. 이의 물성 값은 다음과 같다:
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.50(m, 2H), 2.04(m, 1H), 2.13(m, 1H), 2.24(m, 1H), 2.36(m, 1H), 2.30(s, 3H), 2.35(s, 3H), 2.83(m, 2H), 3.36(m, 2H), 3.87(s, 3H), 5.79(br.s, 1H), 6.36(d, J=16.0Hz, 1H), 6.92(m, 1H), 6.925(m, 1H), 6.93(m, 1H), 7.04(d, J=8.0Hz, 1H), 7.11(br.s, 1H), 7.15(d, J=8.0Hz, 1H), 7.16(d, J=8.0Hz, 1H), 7.20(m, 2H), 7.23(d, J=8.0Hz, 1H), 7.59(d, J=16.0Hz, 1H), 7.71(s, 1H).
ESI-MS; m/z524 [M++H]. 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.50(m, 2H), 2.04(m, 1H), 2.13(m, 1H), 2.24(m, 1H), 2.36(m, 1H), 2.26(s, 3H), 2.30(s, 3H), 2.78(m, 1H), 2.82(m, 1H), 3.36(m, 2H), 3.87(s, 3H), 5.79(br.s, 1H), 6.35(d, J=16.0Hz, 1H), 6.925(m, 1H), 6.93(m, 2H), 6.98(m, 1H), 7.03(d, J=8.0Hz, 1H), 7.11(br.s, 1H), 7.15(d, J=8.0Hz, 1H), 7.16(d, J=8.0Hz, 1H), 7.20(m, 2H), 7.23(d, J=8.0Hz, 1H), 7.59(d, J=16.0Hz, 1H), 7.71(s, 1H).
실시예 330
(E)-3-[3- 플루오로 -4-(1H- 이미다졸 -1-일) 페닐 ]-N-인단-1-일-N- 메틸 - 아크릴아미드의 합성
(화학식 144)
Figure 112009049805122-pat00212
실시예 324에서 얻은 (E)-3-[3-플루오로-4-(1H-이미다졸-1-일)페닐]-N-인단-1-일-아크릴아미드(30.0mg)의 DMF(1.0mL) 용액에, 0℃에서 수소화나트륨(10.0mg)을 첨가한 다음, 얻어진 반응액의 온도를 실온으로 상승시켰다. 그런 다음, 상기 반응액에 요오드메탄(54.0㎕)을 첨가한 후, 실온에서 3시간 동안 교반한 다음, 상기 반응액에 물 및 아세트산에틸을 첨가하여, 유기층을 분할하였다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조한 다음, 감압하 농축하였 다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(담체: Chromatorex™ NH, 용출 용매; 헵탄:아세트산에틸=1:1)로 정제하여, 표제 화합물 8.5mg을 수득하였다. 이의 물성 값은 다음과 같다:
*1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 7.86(s, 0.5H), 7.85(s, 0.5H), 7.74(d, J=16Hz, 0.5H), 7.68(d, J=16Hz, 0.5H), 7.38-7.47(m, 3H), 7.13-7.28(m, 6H), 7.06(d, J=16Hz, 0.5H), 6.95(d, J=16Hz, 0.5Hz), 6.41(t, J=8.0Hz, 0.5H), 5.67(t, J=8.0Hz, 0.5H), 3.00-3.12(m, 1H), 2.94(td, J=8.4Hz, 16Hz, 1H), 2.80(s, 1.5H), 2.88(s, 1.5H), 2.43-2.55(m, 1H), 2.10-2.20(m, 0.5H), 1.89-2.00(m, 0.5H).
실시예 331
(E)-N-((1R)- 포르밀 -2- 페닐에틸 )-3-[3- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H- 이미다졸 -1-일)페닐]아크릴아미드의 합성
(화학식 145)
Figure 112009049805122-pat00213
옥살릴클로라이드(100㎕)의 염화메틸렌(3mL) 용액에, -78℃에서 디메틸설폭사이드(136㎕)를 첨가하여 얻어진 반응액을 15분간 교반하였다. 그런 다음, 상기 반응액에, 실시예 124에서 얻은 (E)-N-[(1R)-1-하이드록시메틸-2-페닐에틸]-3-[3- 메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]아크릴아미드(150mg)의 염화메틸렌(2.0mL) 용액을 첨가한 후, 얻어진 반응액을 15분간 교반하였다. 교반된 반응액에 TEA(534㎕)를 첨가한 다음, 얻어진 반응액의 온도를 0℃까지 상승시킨 후, 30분간 교반하였다. 그런 다음, 상기 반응액에 물 및 아세트산에틸을 첨가하여, 유기층을 분할하였다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조한 다음, 감압하 농축하였다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(용출 용매; 아세트산에틸→아세트산에틸:에탄올=10:1)로 정제하여, 표제 화합물 62.0mg을 수득하였다. 이의 물성 값은 다음과 같다:
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 9.72(s, 1H), 7.73(s, 1H), 7.64(d, J=16Hz, 1H), 7.25-7.34(m, 4H), 7.16-7.20(m, 3H), 7.14(s, 1H), 6.93(s, 1H), 6.45(d, J=16Hz, 1H), 6.33(brs, 1H), 4.92(dd, J=5.6, 7.2Hz, 1H), 3.89(s, 3H), 3.32(dd, J=5.6, 14Hz, 1H), 3.25(dd, J=7.2, 14Hz, 1H), 2.30(s, 3H).
실시예 332
(E)-3-[3- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H- 이미다졸 -1-일)- 페닐 ]-N-((1R)-모르폴린-4- 일메틸-2-페닐에틸)아크릴아미드의 합성
(화학식 146)
Figure 112009049805122-pat00214
실시예 331에서 얻은 (E)-N-((1R)-포르밀-2-페닐에틸)-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]아크릴아미드(39.0mg)의 염화메틸렌(1.0mL) 용액에, 모르폴린(13.0㎕) 및 아세트산(1.0mL) 및 트리아세톡시 수소화붕소나트륨(64.0mg)을 순차적으로 첨가하였다. 이렇게 하여 얻어진 반응액을 실온에서 철야 교반한 후, 포화 중탄산나트륨 수용액 및 아세트산에틸을 첨가하여, 유기층을 분할하였다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조한 다음, 감압하 농축하였다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(담체: Chromatorex™ NH, 용출 용매; 아세트산에틸→아세트산에틸:에탄올=10:1)로 정제하여, 표제 화합물 13.9mg을 수득하였다. 이의 물성 값은 다음과 같다:
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 7.70(s, 1H), 7.59(d, J=16Hz, 1H), 7.14-7.32(m, 7H), 7.12(s, 1H), 6.92(s, 1H), 6.38(d, J=16Hz, 1H), 5.88(d, J=7.2Hz, 1H), 4.39-4.47(m, 1H), 3.88(s, 3H), 3.64-3.71(m, 4H), 3.03(dd, J=4.8, 14Hz, 1H), 2.97(dd, J=6.4, 14Hz, 1H), 2.48-2.55(m, 2H), 2.31-2.42(m, 4H), 2.30(s, 3H).
실시예 333
(E)-N-[(1R)-1-( 시스 -2,6-디메틸모르폴린-4- 일메틸 )-2- 페닐에틸 ]-3-[3- 메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]아크릴아미드의 합성
(화학식 147)
Figure 112009049805122-pat00215
실시예 331에서 얻은 (E)-N-((1R)-포르밀-2-페닐에틸)-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]아크릴아미드(25.0mg)와 시스-2,6-디메틸모르폴린(23.7 ㎕)으로부터 실시예 332과 동일한 방법으로 표제 화합물 5.2mg을 수득하였다. 이의 물성 값은 다음과 같다:
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 7.72(d, J=1.2Hz, 1H), 7.61(d, J=16Hz, 1H), 7.29-7.33(m, 2H), 7.17-7.26(m, 5H), 7.13(d, J=1.2Hz, 1H), 6.93(t, J=1.2Hz, 1H), 6.38(d, J=16Hz, 1H), 5.82(d, J=6.8Hz, 1H), 4.38-4.46(m, 1H), 3.89(s, 3H), 3.58-3.69(m, 2H), 3.05(dd, J=4.8, 14Hz, 1H), 2.97(dd, J=6.4, 14Hz, 1H), 2.67-2.71(m, 2H), 2.39(dd, J=9.2, 13Hz, 1H), 2.28-2.33(m, 1H), 2.30(s, 3H), 1.85(t, J=12Hz, 1H), 1.67(t, J=12Hz, 1H), 1.13-1.16(m, 6H).
실시예 334
(E)-N-(1-벤질-2- 하이드록시프로필 )-3-[3- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H- 이미다졸 -1-일)페닐]아크릴아미드의 합성
(화학식 148)
Figure 112009049805122-pat00216
실시예 331에서 얻은 (E)-N-((1R)-포르밀-2-페닐에틸)-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]아크릴아미드(100mg)를 THF(3.0mL)에 용해하여 얻은 용액에, -78℃에서 메틸 마그네슘 클로라이드(3M THF 용액, 0.17mL)를 첨가하였다. 얻어진 반응액의 온도를 실온으로 상승시킨 다음, 다시 1시간 반 동안 교반한 후, 교반된 반응액에 메틸 마그네슘 클로라이드(3M THF 용액, 0.51mL)를 더 첨가하였다. 그런 다음, 얻어진 반응액을 실온에서 철야 교반한 후, 물 및 아세트산에틸을 첨가하여 유기층을 분할하였다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정한 다음, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압하 농축하였다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(용출 용매; 아세트산에틸→아세트산에틸:에탄올=10:1)로 정제하여, 이성체 혼합물로서 표제 화합물 33.0mg을 수득하였다. 이의 물성 값은 다음과 같다:
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 7.70(m, 1H), 7.59(d, J=16H, 0.5H), 7.53(d, J=16Hz, 0.5H), 7.06-7.35(m, 8H), 6.92-6.93(m, 1H), 6.42(d, J=16Hz, 0.5H), 6.32(d, J=16Hz, 0.5H), 5.92-6.30(br, 1H), 4.30-4.39(m, 0.5H), 4.19-4.28(m, 0.5H), 4.00-4.10(m, 0.5H), 3.90-3.99(m, 0.5H), 3.86(s, 1.5H), 3.83(s, 1.5H), 2.92-3.02(m, 2H), 2.29(s, 3H), 1.10-1.30(m, 3H).
실시예 335
(E)-N-(1-벤질-2- 옥소프로필 )-3-[3- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H- 이미다졸 -1-일) 페닐]아크릴아미드의 합성
(화학식 149)
Figure 112009049805122-pat00217
(E)-N-(1-벤질-2-하이드록시프로필)-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]아크릴아미드(29.0mg)의 염화메틸렌(2.0mL) 용액에, Dess-Martin 시약(60.7mg)을 첨가하였다. 이렇게 하여 얻어진 반응액을 실온에서 4시간 반 동안 교반한 후, 포화 중탄산나트륨 수용액 및 아세트산에틸을 첨가하여 유기층을 분할하였다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정한 다음, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압하 농축하였다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(용출 용매; 아세트산에틸→아세트산에틸:에탄올=10:1)로 정제하여, 표제 화합물 15.4mg을 수득하였다. 이의 물성 값은 다음과 같다:
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 7.73(s, 1H), 7.60(d, J=16Hz, 1H), 7.27-7.33(m, 3H), 7.25(s, 1H), 7.14-7.18(m, 4H), 6.93(s, 1H), 6.42(d, J=16Hz, 1H), 6.34(d, J=6.8Hz, 1H), 5.03(td, J=5.2, 6.8Hz, 1H), 3.89(s, 3H), 3.25(dd, J=6.8, 14Hz, 1H), 3.16(dd, J=5.2, 14Hz, 1H), 2.30(s, 3H), 2.23(s, 3H).
실시예 336
(E)-N-(1-벤질-2- 하이드록시 -2- 메틸프로필 )-3-[3- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H- 이미다졸-1-일)페닐]아크릴아미드의 합성
(화학식 150)
Figure 112009049805122-pat00218
(E)-N-(1-벤질-2-옥소프로필)-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]아크릴아미드(12.0mg)의 THF(1.0mL) 용액에, -78℃에서 메틸 마그네슘 클로라이드(3M THF 용액, 198㎕)를 첨가한 다음, 얻어진 반응액의 온도를 실온으로 상승시킨 후, 다시 1시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 교반된 반응액에 물 및 아세트산에틸을 첨가하여, 유기층을 분할하였다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정한 다음, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압하 농축하였다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(용출 용매; 아세트산에틸→아세트산에틸:에탄올=10:1)로 정제하여, 표제 화합물 6.8mg을 수득하였다. 이의 물성 값은 다음과 같다:
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 7.70(s, 1H), 7.48(d, J=16Hz, 1H), 7.18-7.30(m, 6H), 7.10(d, J=9.6Hz, 1H), 7.07(s, 1H), 6.92(s, 1H), 6.29(d, J=16Hz, 1H), 5.84(d, J=8.8Hz, 1H), 4.16-4.23(m, 1H), 3.86(s, 3H), 3.20(dd, J=9.6, 14Hz, 1H), 2.80(dd, J=11, 14Hz, 1H), 2.29(s, 3H), 1.39(s, 3H), 1.34(s, 3H).
실시예 337
(E)-3-[3- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H- 이미다졸 -1-일) 페닐 ]-1-(3- 페닐피롤리딘 -1-일)프로펜온의 합성
(화학식 151)
Figure 112009049805122-pat00219
실시예 121과 동일한 방법으로, (E)-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]아크릴산(70mg)과 3-페닐피롤리딘(40mg)으로부터 표제 화합물 65mg(62%)을 수득하였다. 이의 물성 값은 다음과 같다:
ESI-MS; m/z388 [M++H]. 1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 1.99-2.22(m, 1H), 2.28(s, 1.5H), 2.29(s, 1.5H), 2.30-2.51(m, 1H), 3.38-3.81(m, 3H), 3.85(s, 1.5H), 3.87(s, 1.5H), 3.88-4.20(m, 2H), 6.73(d, J=15.6Hz, 0.5H), 6.77(d, J=15.6Hz, 0.5H), 6.91(brs, 0.5H), 6.93(brs, 0.5H), 7.12-7.39(m, 8H), 7.68-7.76(m, 2H).
실시예 338
(E)-1-{4-(1H-인돌-2-일)피페리딘-1-일}-3-[3- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H- 이미다졸-1-일)페닐]프로펜온의 합성
(화학식 152)
Figure 112009049805122-pat00220
실시예 121과 동일한 방법으로, (E)-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]아크릴산(65mg)과 2-피페리딘-4-일-1H-인돌(50mg)로부터 표제 화합물 47mg(43%)을 수득하였다. 이의 물성 값은 다음과 같다:
ESI-MS; m/z441 [M++H]. 1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 1.70-1.88(m, 2H), 2.12-2.23(m, 2H), 2.30(s, 3H), 2.83-3.11(m, 2H), 3.27-3.43(m, 1H), 3.89(s, 3H), 4.17-4.28(m, 1H), 4.76-4.87(m, 1H), 6.27(s, 1H), 6.93(brs, 1H), 6.94(d, J=15.6Hz, 1H), 7.05-7.28(m, 5H), 7.33(d, J=8.0Hz, 1H), 7.55(d, J=8.0Hz, 1H), 7.67(d, J=15.6Hz, 1H), 7.74(s, 1H),8.25(brs, 1H).
*실시예 339
(E)-3-[3- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H- 이미다졸 -1-일) 페닐 ]-1-(4- 페녹시피페리딘 -1-일)프로펜온의 합성
(화학식 153)
Figure 112009049805122-pat00221
실시예 121과 동일한 방법으로, (E)-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]아크릴산(50mg)과 4-페녹시피페리딘 염산염(42mg)으로부터 표제 화합물 74mg(91%)을 수득하였다. 이의 물성 값은 다음과 같다:
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 1.70-2.10(m, 4H), 2.30(s, 3H), 3.62-3.71(m, 1H), 3.82-3.95(m, 3H), 3.90(s, 3H), 4.58-4.65(m, 1H), 6.88-7.03(m, 5H), 7.19-7.36(m, 5H), 7.66(d, J=15.2Hz, 1H), 7.73(s, 1H).
실시예 340
(E)-3-[3- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H- 이미다졸 -1-일) 페닐 ]-1-(6- 페닐 -3,4- 디하이드로-1H-피롤로[1,2-a]피라진-2-일)프로펜온의 합성
*(화학식 154)
Figure 112009049805122-pat00222
실시예 121과 동일한 방법으로, (E)-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1- 일)페닐]아크릴산(70mg)과 6-페닐?1,2,3,4-테트라하이드로피롤로[1,2-a] 피라진(54mg)으로부터 표제 화합물 112mg(94%)을 수득하였다. 이의 물성 값은 다음과 같다:
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 2.31(s, 3H), 3.92(s, 3H), 3.95-4.22(m, 4H), 4.96-5.03(m, 2H), 6.11(d, J=3.2Hz, 1H), 6.28(d, J=3.2Hz, 1H), 6.86-6.97(m, 2H), 7.17(brs, 1H), 7.21-7.45(m, 7H), 7.73(d, J=15.6Hz, 1H), 7.74(brs, 1H).
실시예 341
(E)-3-[3- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H- 이미다졸 -1-일) 페닐 ]-1-(1- 페닐 - 옥타하이드로피롤로[3,2-c]피리딘-5-일)프로펜온의 합성
(화학식 155)
Figure 112009049805122-pat00223
실시예 121과 동일한 방법으로, (E)-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]아크릴산(30mg)과 1-페닐옥타하이드로피롤로[3,2-c]피리딘(24mg)으로부터 표제 화합물 46mg(90%)을 수득하였다. 이의 물성 값은 다음과 같다:
ESI-MS; m/z443 [M++H]. 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.50-1.91(m, 1H), 1.91-2.25(m, 3H), 2.30(s, 3H), 2.49-2.64(m, 1H), 3.01-3.12(m, 0.5H), 3.24-3.55(m, 3H), 3.65-3.77(m, 0.5H), 3.89(s, 3H), 3.90-4.00(m, 2H), 4.23-4.42(m, 1H), 6.54-6.63(m, 2H), 6.68(t, J=7.2Hz, 1H), 6.87(d, J=15.2Hz, 1H), 6.92(brs, 1H), 7.12(s, 1H), 7.17-7.28(m, 4H), 7.67(d, J=15.2Hz, 1H), 7.72(s, 1H).
실시예 342
(E)-1-(4-인돌-1-일)-3-[3- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H- 이미다졸 -1-일) 페닐프로펜온의 합성
(화학식 156)
Figure 112009049805122-pat00224
실시예 121과 동일한 방법으로, (E)-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]아크릴산(50mg)과 1-피페리딘-4-일-1H-인돌(46mg)로부터 표제 화합물 86mg(82%)을 수득하였다. 이의 물성 값은 다음과 같다:
ESI-MS; m/z441 [M++H]. 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.93-2.10(m, 2H), 2.19-2.29(m, 2H), 2.30(s, 3H), 2.83-2.97(m, 1H), 3.34-3.46(m, 1H), 3.91(s, 3H), 4.26-4.43(m, 1H), 4.48-4.58(m, 1H), 4.90-5.10(m, 1H), 6.55(d, J=3.2Hz, 1H), 6.94(s, 1H), 6.96(d, J=15.6Hz, 1H), 7.11-7.19(m, 3H), 7.21-7.29(m, 3H), 7.40(d, J=8.0Hz, 1H), 7.65(d, J=8.0Hz, 1H), 7.71(d, J=15.6Hz, 1H), 7.73(s, 1H).
실시예 343
(E)-1-[4-(4- 플루오로페닐 )피페라진-1-일]-3-[3- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H- 이미다졸-1-일)페닐]프로펜온 2 트리플루오로아세트산염의 합성
*(화학식 157)
Figure 112009049805122-pat00225
실시예 94와 동일한 방법으로, (E)-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]아크릴산(15.0mg)과 1-(4-플루오로페닐)피페라진(16.0mg)으로부터 표제 화합물 5.30mg을 수득하였다. 이의 물성 값은 다음과 같다:
1H-NMR(CD3OD)δ(ppm): 9.16(d, J=1.6Hz, 1H), 7.64(d, J=15.6Hz, 1H), 7.60-7.61(m, 2H), 7.58(d, J=8.4Hz, 1H), 7.45(dd, J=1.6Hz, 8.4Hz, 1H), 7.38(d, J=15.6Hz, 1H), 6.80-7.03(m, 4H), 4.00(s, 3H), 3.95(brs, 2H), 3.88(brs, 2H), 3.17(brs, 4H), 2.43(s, 3H).
실시예 344
(E)-1-[4-(2- 플루오로페닐 )피페라진-1-일]-3-{3- 메톡시 -4-[4-(1H- 이미다졸 -1-일)페닐]}프로펜온 2 트리플루오로아세트산염의 합성
(화학식 158)
Figure 112009049805122-pat00226
실시예 94와 동일한 방법으로, (E)-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]아크릴산(15.0mg)과 1-(2-플루오로페닐)피페라진 모노하이드로클로라이드(19.0mg)로부터 표제 화합물 7.5mg을 수득하였다. 이의 물성 값은 다음과 같다:
1H-NMR(CD3OD)δ(ppm): 9.16(d, J=1.6Hz, 1H), 7.64(d, J=15.6Hz, 1H), 7.60-7.61(m, 2H), 7.56(d, J=8.0Hz, 1H), 7.45(dd, J=1.6, 8.4Hz, 1H), 7.38(d, J=15.6Hz, 1H), 7.00-7.11(m, 4H), 4.00(s, 3H), 3.96(brs, 2H), 3.90(brs, 2H), 3.14(brs, 4H), 2.43(s, 3H).
실시예 345
(E)-1-[4-(2,4- 디플루오로벤질 )피페라진-1-일]-3-[3- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H- 이미다졸-1-일)페닐]프로펜온 2 트리플루오로아세트산염의 합성
(화학식 159)
Figure 112009049805122-pat00227
실시예 94와 동일한 방법으로, (E)-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]아크릴산(15.0mg)과 1-(2,4-디플루오로벤질)피페라진 디하이드로클로라이드(25.0mg)로부터 표제 화합물 4.00mg을 수득하였다. 이의 물성 값은 다음과 같다:
1H-NMR(CD3OD)δ(ppm): 9.16(d, J=1.6Hz, 1H), 7.68(d, J=16Hz, 1H), 7.59-7.67(m, 3H), 7.57(d, J=8.0Hz, 1H), 7.45(dd, J=1.6Hz, 8.4Hz, 1H), 7.34(d, J=16Hz, 1H), 7.12-7.21(m, 2H), 4.44(s, 2H), 3.80-4.20(brs, 4H), 3.99(s, 3H), 3.40(brs, 4H), 2.43(s, 3H).
실시예 346
(E)-1-(3,4- 디하이드로 -1H-이소퀴놀린-2-일)-3-[3- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H- 이미다졸-1-일)페닐]프로펜온 트리플루오로아세트산염의 합성
(화학식 160)
Figure 112009049805122-pat00228
실시예 94와 동일한 방법으로, (E)-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]아크릴산(15.0mg)과 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린(12.0mg)으로부터 표제 화합물 4.90mg을 수득하였다. 이의 물성 값은 다음과 같다:
1H-NMR(CD3OD)δ(ppm): 9.16(d, J=1.6Hz, 1H), 7.65(d, J=16Hz, 1H), 7.60-7.63(m, 2H), 7.57(d, J=8.0Hz, 1H), 7.39-7.48(m, 2H), 7.20(brs, 4H), 4.96(s, 1H), 4.82(s, 1H), 4.01(s, 3H), 4.01(t, J=5.6Hz, 1H), 3.91(t, J=5.6Hz, 1H), 3.00(t, J=5.6Hz, 1H), 2.93(t, J=5.6Hz, 1H), 2.43(s, 3H).
실시예 347
(E)-1-(3,4- 디하이드로 -1H-이소퀴놀린-2-일)-3-[3- 플루오로 -4-(1H- 이미다졸 -1-일)페닐]프로펜온의 합성
(화학식 161)
Figure 112009049805122-pat00229
실시예 324와 동일한 방법으로, (E)-3-[3-플루오로-4-(1H-이미다졸-1-일)페 닐]아크릴산(20.0mg)과 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린(22.0㎕)으로부터 표제 화합물 16.0mg을 수득하였다. 이의 물성 값은 다음과 같다:
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 7.91(s, 1H), 7.63(d, J=16Hz, 1H), 7.38-7.45(m, 3H), 7.27(s, 1H), 7.14-7.24(m, 4H), 7.13(s, 1H), 6.96-7.01(m, 1H), 4.82(s, 2H), 3.86-3.92(m, 2H), 2.92-3.00(m, 2H).
실시예 348 및 실시예 348-1 및 실시예 348-2
(E)-1-(3-벤질-3- 하이드록시메틸피페리딘 -1-일)-3-[3- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H-이미다졸-1-일)페닐]프로펜온
(화학식 162)
Figure 112009049805122-pat00230
(±)-(E)-1-(3-벤질-3- 하이드록시메틸 -피페리딘-1-일)-3-[3- 메톡시 -4-(4- 메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]프로펜온의 합성
실시예 121에서 얻은 (E)-3-[4-(1H-이미다졸-1-일)-3-메톡시페닐]아크릴산(250mg)과 (3-벤질-피페리딘-3-일)메탄올(200mg)의 DMF(5mL) 용액에, 이소프로필에틸아민(0.34mL)과 HOBT(158mg) 및 EDC(230mg)를 첨가한 다음, 얻어진 반응액을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 상기 교반 반응을 종료한 후, 상기 반응액에 아세트산에틸 및 포화 중탄산나트륨 수용액을 첨가하여, 유기층을 분취하였다. 얻 어진 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 용매를 감압하에 증류 제거하였다. 이렇게 하여 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매; 아세트산에틸부터 아세트산에틸:메탄올=9:1)로 정제하여, (±)-(E)-1-(3-벤질-3-하이드록시메틸피페리딘-1-일)-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]프로펜온 310mg(71%)을 수득하였다. 이의 물성 값은 다음과 같다:
ESI-MS; m/z446 [M++H].
(+)-(E)-1-(3-벤질-3- 하이드록시메틸 -피페리딘-1-일)-3-[3- 메톡시 -4-(4- 메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]프로펜온 및 (-)-(E)-1-(3-벤질-3-하이드록시메틸-피페리딘-1-일)-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]프로펜온의 합성
제조된 (±)-(E)-1-(3-벤질-3-하이드록시메틸-피페리딘-1-일)-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]프로펜온(310mg)을, Daicel Chemical Industries, Ltd.에서 제조한 CHIRALPAK™ AD-H(2cm×25cm, 이동상 헥산:이소프로판올=7:3)를 이용하여 분취하였다. 머무름 시간이 짧은 (-)-(E)-1-(3-벤질-3-하이드록시메틸피페리딘-1-일)-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]프로펜온(머무름 시간: 12.9분)을 99% e.e.로 30mg, 머무름 시간이 긴 (+)-(E)-1-(3-벤질-3-하이드록시메틸피페리딘-1-일)-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]프로펜온(머무름 시간: 13.5분)을 94% e.e.로 29mg 수득하였다.
실시예 349 및 실시예 349-1 및 실시예 349-2
(±)-(E)-1-[3-(4- 플루오로페닐 )-3- 하이드록시피페리딘 -1-일]-3-[3- 메톡시 - 4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]프로펜온
(화학식 163)
Figure 112009049805122-pat00231
(±)-(E)-1-[3-(4- 플루오로페닐 )-3- 하이드록시피페리딘 -1-일]-3-[3- 메톡시 -4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]프로펜온의 합성
실시예 121에서 얻은 (E)-3-[(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-3-메톡시페닐]아크릴산(71mg)과 3-(4-플루오로페닐)피페리딘-3-올(54mg)의 DMF(3mL) 용액에, 이소프로필에틸아민(0.07mL)과 HOBT(45mg) 및 EDC(64mg)를 첨가한 다음, 얻어진 반응액을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 상기 교반 반응을 종료한 후, 상기 반응액에 아세트산에틸 및 포화 중탄산나트륨 수용액을 첨가하여, 유기층을 분취하였다. 얻어진 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 용매를 감압하에 증류 제거하였다. 이렇게 하여 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매; 아세트산에틸부터 아세트산에틸:메탄올=9:1)로 정제하여, (±)-(E)-1-[3-(4-플루오로페닐)-3-하이드록시피페리딘-1-일]-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]프로펜온 91mg(75%)을 수득하였다. 이의 물성 값은 다음과 같다:
ESI-MS; m/z436 [M++H]. 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.55-2.20(m, 3H), 2.32(s, 3H), 2.68-2.76(m, 1H), 3.12-3.50(m, 2H), 3.89(s, 3H), 4.08-4.22(m, 1H), 4.55- 90)m,1H), 6.84-7.04(m, 2H), 7.05-7.33(m, 5H), 7.50-5.57(m, 2H), 7.64-7.78(m, 2H).
(+)-(E)-1-[3-(4- 플루오로페닐 )-3- 하이드록시피페리딘 -1-일]-3-[3- 메톡시 -4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]프로펜온 및 (-)-(E)-1-[3-(4-플루오로페닐)-3-하이드록시피페리딘-1-일]-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]프로펜온의 합성
제조된 (±)-(E)-1-[3-(4-플루오로페닐)-3-하이드록시피페리딘-1-일]-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]프로펜온(80mg)을, Daicel Chemical Industries, Ltd.에서 제조한 CHIRALPAK™ AD-H(2cm×25cm, 이동상 헥산:이소프로판올=7:3)를 이용하여 분취하였다. 머무름 시간이 짧은 (-)-(E)-1-[3-(4-플루오로페닐)-3-하이드록시피페리딘-1-일]-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]프로펜온(머무름 시간: 16.3분)을 99% e.e.로 14mg 수득하였고, 머무름 시간이 긴 (+)-(E)-1-[3-(4-플루오로페닐)-3-하이드록시피페리딘-1-일]-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]프로펜온(머무름 시간: 20.4분)을 89% e.e.로 13mg 수득하였다.
실시예 350
(E)-1-[4-(4- 플루오로페닐 )-4- 하이드록시아제판 -1-일]-3-[3- 메톡시 -4-(4- 메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]프로펜온의 합성
(화학식 164)
Figure 112009049805122-pat00232
1-{3-[3- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H- 이미다졸 -1-일) 페닐 ]아크릴로일} 아제판 -4-온의 합성
실시예 121의 방법에 따라, 1-{3-[3-메톡시-4-(4-메틸 이미다졸-1-일)페닐]아크릴로일}아제판-4-온을 합성하였다. 이의 물성 값은 다음과 같다:
ESI-MS; m/z354 [M++H].
(E)-1-[4-(4- 플루오로페닐 )-4- 하이드록시아제판 -1-일]-3-[3- 메톡시 -4-(4- 메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]프로펜온의 합성
전술한 바와 같이 제조된 아미드(100mg)의 THF(7mL) 용액에, 빙냉하에 플루오로벤젠 마그네슘 브로마이드(1.0M THF 용액, 0.85mL)를 첨가하였다. 얻어진 반응액의 온도를 실온으로 상승시킨 다음, 2시간 동안 교반하였다. 상기 교반 반응을 종료한 후, 빙냉하에 물을 첨가한 다음, 아세트산에틸을 이용하여 추출함으로써 얻어진 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하였다. 세정된 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 용매를 감압하에 증류 제거하였다. 이렇게 하여 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매; 에탄올:아세트산에틸=1:4)로 정제하여, 표제 화합물 63mg(50%)을 수득하였다. 이의 물성 값은 다음과 같다:
ESI-MS; m/z450 [M++H]. 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.87(m, 1H), 1.88(m, 2H), 2.01(m, 2H), 2.12(m, 1H), 2.23(s, 3H), 3.45(m, 1H), 3.79(m, 1H), 3.93(s, 3H), 3.95(m, 1H), 4.11(m, 1H), 7.00(dd, J=9.0, 9.0Hz, 2H), 7.08(br.d, J=7.0Hz, 1H), 7.19(d, J=15.0Hz, 1H), 7.32(m, 1H), 7.36(m, 1H), 7.44(m, 1H), 7.47(m, 2H), 7.61(d, J=15.0Hz, 1H), 7.81(br.d, J=7.0Hz, 1H).
*실시예 351
(E)-1-[4- 플루오로 -4-(4- 플루오로페닐 ) 아제판 -1-일]-3-[3- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H-이미다졸-1-일)페닐]프로펜온의 합성
(화학식 165)
Figure 112009049805122-pat00233
실시예 350에서 얻은 (E)-1-[4-(4-플루오로페닐)-4-하이드록시아제판-1-일]-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]프로펜온(50mg)의 염화메틸렌(4mL) 용액에, -78℃에서 DAST(0.022mL)를 첨가한 다음, 얻어진 반응액의 온도를 실온으로 상승시킨 후, 7시간 동안 교반하였다. 상기 교반 반응을 종료한 후, 상기 반응액에 물을 첨가한 다음, 아세트산에틸을 이용하여 추출함으로써 얻어진 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하였다. 세정된 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조한 다음, 용매를 감압하에 증류 제거하였다. 이렇게 하여 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매; 에탄올:아세트산에틸=1:10)로 정제하여, 표제 화합물 43mg(86%)을 수득하였다. 이의 물성 값은 다음과 같다:
ESI-MS; m/z452 [M++H]. 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 2.03(m, 2H), 2.16(m, 2H), 2.22(s, 3H), 2.72(m, 1H), 2.85(m, 1H), 3.46(br.dd, J=14.0, 14.0Hz, 1H), 3.55(ddd, J=7.0, 7.0, 14.0Hz, 1H), 3.93(s, 3H), 3.99(m, 1H), 4.14(ddd, J=7.0, 7.0, 14.0Hz, 1H), 7.06(dd, J=7.0, 9.0Hz, 2H), 7.09(d, J=7.0Hz, 1H), 7.18(d, J=15.0Hz, 1H), 7.32(m, 1H), 7.37(m, 1H), 7.39(m, 2H), 7.46(br.s, 1H), 7.62(d, J=15.0Hz, 1H), 7.83(d, J=7.0Hz, 1H).
실시예 352
(E)-1-[5-(4- 플루오로페닐 )-2,3,4,7- 테트라하이드로아제핀 -1-일]-3-[3- 메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]프로펜온 및 (E)-1-[4-(4-플루오로페닐)-2,3,6,7-테트라하이드로아제핀-1-일]-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]프로펜온의 합성
(화학식 166)
Figure 112009049805122-pat00234
4-(4- 플루오로페닐 )-4- 하이드록시아제판 -1-카르복시산 tert - 부틸에스테르의 합성
4-옥소아제판-1-카르복시산 tert-부틸에스테르(5g)의 THF(60mL) 용액에, 빙냉하에 플루오로벤젠 마그네슘 브로마이드(1.0M THF 용액, 82mL)를 첨가한 다음, 얻어진 반응액의 온도를 실온으로 상승시킨 후, 1시간 동안 교반하였다. 상기 교반 반응을 종료한 다음, 상기 반응액을 빙냉하면서 상기 반응액에 물을 첨가한 후, 아세트산에틸을 이용하여 추출함으로써 얻어진 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하였다. 분취된 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 용매를 감압하에 증류 제거하였다. 이렇게 하여 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매; 헵탄:아세트산에틸=2:1)로 정제하여, 3.73g(52%)의 4-(4-플루오로페닐)-4-하이드록시아제판-1-카르복시산 tert-부틸에스테르를 수득하였다. 이의 물성 값은 다음과 같다:
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.47(s, 9H), 1.62-2.26(m, 6H), 3.22-3.44(m, 2H), 3.37-3.89(m, 3H), 6.95-7.07(m, 2H), 7.36-7.48(m, 2H).
ESI-MS; m/z332 [M++Na]
4-(4- 플루오로페닐 )-2,3,6,7- 테트라하이드로아제핀 -1-카르복시산 tert - 부틸에스테르 및 5-(4-플루오로페닐)-2,3,4,7-테트라하이드로아제핀-1-카르복시산 tert-부틸에스테르의 합성
전술한 바와 같이 제조된 4-(4-플루오로페닐)-4-하이드록시아제판-1-카르복시산 tert-부틸에스테르(500mg)의 염화메틸렌(20mL) 용액에, 빙냉하에 TEA(1.13mL) 및 메탄설포닐클로라이드(0.15mL)를 첨가한 다음, 얻어진 반응액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 교반 반응을 종료한 후, 빙냉하에 상기 반응액에 물을 첨가한 다음, 아세트산에틸을 이용하여 추출함으로써 얻어진 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하였다. 분취된 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조한 다음, 용매를 감압하에 증류 제거하였다. 이렇게 하여 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매; 헵탄:아세트산에틸=2:1)로 정제하여, 이성체 혼합물인 올레핀 화합물 3.73g(52%)을 수득하였다. 이의 물성 값은 다음과 같다:
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.46(s, 9H), 1.90(br.s, 1H), 2.44(br.s, 1H), 2.60-2.80(m, 2H), 3.46-3.70(m, 3H), 3.92-4.14(m, 1H), 5.95(t, J=5.6Hz, 1H), 6.97(t, J=8.8Hz, 2H), 7.20-7.32(m, 2H).
ESI-MS; m/z314 [M++Na]. 1H-NMR(CDCl3)δ: 1.48(s, 9H), 1.90(br.s, 1H), 2.44(br.s, 1H), 2.60-2.80(m, 2H), 3.46-3.70(m, 3H), 3.92-4.14(m, 1H), 5.95(t, J=5.6Hz, 1H), 6.97(t, J=8.8Hz, 2H), 7.20-7.32(m, 2H).
4-(4- 플루오로페닐 )-2,3,6,7- 테트라하이드로 -1H- 아제핀 염산염 및 5-(4- 플루오로페닐)-2,3,4,7-테트라하이드로-1H-아제핀 염산염의 합성
전술한 바와 같이 제조된 올레핀(250mg)의 아세트산에틸(5mL) 용액에, 실온에서 4N 염산의 아세트산에틸 용액(15mL)을 첨가한 다음, 얻어진 반응액을 2시간 동안 교반하였다. 상기 교반 반응을 종료한 후, 상기 반응액을 그대로 감압하 농 축하여, 정제하지 않은 채로 후속 반응에 사용하였다.
(E)-1-[5-(4- 플루오로페닐 )-2,3,4,7- 테트라하이드로아제핀 -1-일]-3-[3- 메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-페닐]프로펜온 및 (E)-1-[4-(4-플루오로페닐)-2,3,6,7-테트라하이드로아제핀-1-일]-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]프로펜온의 합성
실시예 121과 동일한 방법으로, 위에서 제조된 미정제 아민(150mg)과 (E)-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]아크릴산으로부터 표제 화합물 157mg(55%)을 수득하였다. 이의 물성 값은 다음과 같다:
ESI-MS; m/z454 [M++Na]. 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 2.00-2.12(m, 2H), 2.30(s, 3H), 2.54-2.63(m, 1.5H), 2.66-2.77(m, 1H), 2.80-2.90(m, 1.5H), 3.80-3.98(m, 3H), 3.90(s, 3H), 4.33(d, J=5.6Hz, 1H), 5.95(t, J=5.6Hz, 0.5H), 6.09(t, J=5.6Hz, 0.5H), 6.82-7.04(m, 2H), 7.08-7.18(m, 1H), 7.19-7.34(m, 4H), 7.62-7.77(m, 2H).
1H-NMR(CDCl3)δ: 2.00-2.12(m, 2H), 2.30(s, 3H), 2.54-2.63(m, 1.5H), 2.66-2.77(m, 1H), 2.80-2.90(m, 1.5H), 3.80-3.98(m, 3H), 3.88(s, 3H), 4.26(d, J=5.2Hz, 1H), 5.98-6.06(m, 1H), 6.82-7.04(m, 2H), 7.08-7.18(m, 1H), 7.19-7.34(m, 4H), 7.62-7.77(m, 2H).
실시예 353
(E)-1-[4-(4- 플루오로페닐 ) 아제판 -1-일]-3-[3- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H- 이미다졸-1-일)페닐]프로펜온의 합성
(화학식 167)
Figure 112009049805122-pat00235
4-(4- 플루오로페닐 ) 아제판 -1-카르복시산 tert - 부틸에스테르의 합성
실시예 352에서 얻은 4-(4-플루오로페닐)-4-하이드록시아제판-1-카르복시산 tert-부틸에스테르(100mg)의 메탄올(10mL) 용액에, 10% Pd-C(100mg)를 첨가한 다음, 얻어진 반응액을 실온에서 수소 기류 하에 한 시간 동안 교반하였다. 상기 반응을 종료한 후, 얻어진 반응액을 셀라이트를 이용하여 흡인 여과한 다음, 여액을 감압하 농축하였다. 이렇게 하여 얻어진 4-(4-플루오로페닐)아제판-1-카르복시산 tert-부틸에스테르의 미정제 생성물을 더 정제하지 않은 채로 후속 반응에 사용하였다.
4-(4- 플루오로페닐 ) 아제판의 합성
실시예 352와 동일한 방법으로, 위에서 제조된 4-(4-플루오로페닐)아제판-1-카르복시산 tert-부틸에스테르(80mg)로부터 4-(4-플루오로페닐)아제판을 수득하였다. 얻어진 미정제 생성물을 더 정제하지 않은 채로 후속 반응에 사용하였다.
(E)-1-[4-(4- 플루오로페닐 ) 아제판 -1-일]-3-[3- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H- 이미다졸-1-일)페닐]프로펜온의 합성
실시예 121과 동일한 방법으로, 위에서 제조된 4-(4-플루오로페닐)아제판(60mg)과 (E)-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]아크릴산으로부터 표제 화합물 75mg(66%)을 수득하였다. 이의 물성 값은 다음과 같다:
ESI-MS; m/z456 [M++Na]. 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.62-2.03(m, 4H), 2.04-2.20(m, 2H), 2.29(s, 1.5H), 2.30(s, 1.5H), 2.62-2.76(m, 1H), 3.44-3.72(m, 2H), 3.73-3.96(m, 1.5H), 3.88(s, 1.5H), 3.90(s, 1.5H), 3.97-4.07(m, 0.5H), 6.82-7.00(m, 4H), 7.06-7.16(m, 3H), 7.17-7.29(m, 2H), 7.68-7.76(m, 2H).
실시예 354
(E)-1-[3-(4- 플루오로페닐 )-4- 하이드록시아제판 -1-일]-3-[3- 메톡시 -4-(4- 메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]프로펜온의 합성
(화학식 168)
Figure 112009049805122-pat00236
3-(4- 플루오로페닐 )-3- 하이드록시아제판 -1-카르복시산 tert - 부틸에스테르의 합성
실시예 352와 동일한 방법으로, 3-옥소아제핀-1-카르복시산 tert-부틸에스테르(507mg)로부터 3-(4-플루오로페닐)-3-하이드록시아제판-1-카르복시산 tert-부틸 에스테르 528mg(72%)을 수득하였다. 이의 물성 값은 다음과 같다:
ESI-MS; m/z332 [M++Na]. 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.50(s, 9H), 1.60-1.74(m, 2H), 1.80-2.10(m, 4H), 2.90-3.40(m, 2H), 3.80-4.10(m, 1H), 4.03(d, J=15.2Hz, 1H), 4.66(s, 1H), 6.94-7.08(m, 2H), 7.40-7.54(m, 2H).
3-(4- 플루오로페닐 ) 아제판 -3-올의 합성
실시예 352와 동일한 방법으로, 위에서 제조된 3-(4-플루오로페닐)-3-하이드록시아제판-1-카르복시산 tert-부틸에스테르(150mg)로부터 3-(4-플루오로페닐)아제판-3-올을 수득하였다. 이렇게 얻어진 미정제 생성물을 더 정제하지 않은 채로 후속 반응에 사용하였다.
(E)-1-[3-(4- 플루오로페닐 )-4- 하이드록시아제판 -1-일]-3-[3- 메톡시 -4-(4- 메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]프로펜온의 합성
실시예 121과 동일한 방법으로, 위에서 제조된 3-(4-플루오로페닐)아제판-3-올(119mg)과 (E)-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]아크릴산으로부터 표제 화합물 160mg(74%)을 수득하였다. 이의 물성 값은 다음과 같다:
ESI-MS; m/z472 [M++Na]. 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.64-2.26(m, 6H), 2.24(s, 3H), 3.50-3.79(m, 2H), 3.93(s, 3H), 3.98-4.32(m, 2H), 7.00-7.15(m, 3H), 7.20-7.31(m, 2H), 7.32-7.44(m, 2H), 7.46-7.73(m, 3H), 7.87(dd, J=1.0, 6.8Hz, 1H).
실시예 355
(E)-1-[3- 플루오로 -3-(4- 플루오로페닐 ) 아제판 -1-일]-3-[3- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H-이미다졸-1-일)페닐]프로펜온
(화학식 169)
Figure 112009049805122-pat00237
(E)-1-[3- 플루오로 -3-(4- 플루오로페닐 ) 아제판 -1-일]-3-[3- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H-이미다졸-1-일)페닐]프로펜온의 합성
실시예 354에서 얻은 (E)-1-[3-(4-플루오로페닐)-4-하이드록시아제판-1-일]-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]프로펜온(50mg)의 염화메틸렌(5mL) 용액에, -78℃에서 DAST(0.022mL)를 첨가한 다음, 얻어진 반응액의 온도를 실온으로 상승시킨 후, 13시간 동안 교반하였다. 상기 반응을 종료한 후, 상기 반응액에 물을 첨가한 다음, 아세트산에틸을 이용하여 추출함으로써 얻어진 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하였다. 세정된 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 용매를 감압하에 증류 제거하였다. 이렇게 하여 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매; 에탄올:아세트산에틸=1:5)로 정제하여, 표제 화합물 30mg(60%)을 수득하였다. 이의 물성 값은 다음과 같다:
ESI-MS; m/z474 [M++Na]. 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.68-2.40(m, 5H), 2.30(s, 3H), 3.15-3.30(m, 1H), 3.52-3.80(m, 2H), 3.90(s, 3H), 4.00-4.45(m, 2H), 6.82-6.98(m, 2H), 7.00-7.18(m, 3H), 7.20-7.34(m, 2H), 7.36-7.54(m, 2H), 7.66(d, J=15.6Hz, 1H), 7.74(d, J=7.0Hz, 1H).
실시예 356
(E)-1-[6-(4- 플루오로페닐 )-2,3,4,5- 테트라하이드로아제핀 -1-일]-3-[3- 메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]프로펜온의 합성
(화학식 170)
Figure 112009049805122-pat00238
(E)-1-[6-(4- 플루오로페닐 )-2,3,4,5- 테트라하이드로아제핀 -1-일]-3-[3- 메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]프로펜온의 합성
실시예 352와 동일한 방법으로, 실시예 354에서 얻은 (E)-1-[3-(4-플루오로페닐)-4-하이드록시아제판-1-일]-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]프로펜온(52mg)으로부터 표제 화합물 5mg(6%)을 수득하였다. 이의 물성 값은 다음과 같다:
ESI-MS; m/z432 [M++H]. 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.80(m, 2H), 1.94(m, 2H), 2.30(s, 3H), 2.68(m, 2H), 3.89(s, 3H), 3.91(m, 2H), 6.75(s, 1H), 6.87(d, J=15.0Hz, 1H), 6.92(m, 1H), 7.06(m, 2H), 7.11(s, 1H), 7.24(d, J=6.0Hz, 1H), 7.27(d, J=6.0Hz, 1H), 7.34(ddd, J=2.0, 5.0, 9.0Hz, 2H), 7.70(d, J=15.0Hz, 1H), 7.76(m, 1H).
실시예 357
(E)-1-(3- 하이드록시메틸 -4- 페닐피롤리딘 -1-일)-3-[3- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H-이미다졸-1-일)페닐]프로펜온의 합성
(화학식 171)
Figure 112009049805122-pat00239
실시예 121과 동일한 방법으로, (E)-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]아크릴산(290mg)과 트랜스-(4-페닐피롤리딘-3-일)메탄올(200mg)로부터 표제 화합물 368mg(76%)을 수득하였다. 이의 물성 값은 다음과 같다:
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 2.28(d, J=0.8Hz, 1.5H), 2.30(d, J=0.8Hz, 1.5H), 2.55-2.73(m, 1H), 3.17(td, J=10.0, 8.0Hz, 0.5H), 3.35(td, J=10.0, 8.0Hz, 0.5H), 3.50-3.82(m, 4H), 3.87(s, 1.5H), 3.91(s, 1.5H), 4.09-4.22(m, 2H), 6.68(d, J=15.2Hz, 0.5H), 6.78(d, J=15.2Hz, 0.5H), 6.91(brt, 0.5H), 6.93(brt, 0.5H), 7.11-7.40(m, 8H), 7.70(d, J=0.8Hz, 0.5H), 7.71(d, J=15.2Hz, 0.5H), 7.72(d, J=15.2Hz, 0.5H), 7.73(d, J=0.8Hz, 0.5H).
실시예 358
(E)-3-[3- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H- 이미다졸 -1-일) 페닐 ]-1-(트랜스-3- 페닐 -4-피페리딘-1-일메틸피롤리딘-1-일)프로펜온의 합성
(화학식 172)
Figure 112009049805122-pat00240
0℃에서, 실시예 357에서 얻은 (E)-1-(3-하이드록시메틸-4-페닐-피롤리딘-1-일)-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]프로펜온(65mg)의 염화메틸렌(3mL) 용액에 Dess-Martin 시약(128mg)을 첨가한 다음, 얻어진 반응액을 상기 온도에서 1시간 동안 교반한 후, 실온에서 다시 1시간 동안 교반하였다. 교반된 반응액을 포화 중탄산나트륨 수용액으로 세정하고, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 용매를 감압하에 증류 제거하였다. 이렇게 하여 얻어진 알데히드 화합물을 정제하지 않은 채로 후속 반응에 이용하였다.
상기 알데히드 화합물(17mg)의 염화메틸렌(2ml) 용액에, 피페리딘(5.9㎕)과 아세트산(4.5㎕)을 첨가하였다. 그런 다음, 상기 용액에 소듐 트리아세톡시 보로하이드라이드(17mg)를 첨가한 후, 얻어진 반응액을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 상기 반응을 종료한 후, 상기 반응액에 아세트산에틸을 첨가한 다음, 포화 중탄산나트륨 수용액으로 세정하였다. 분취된 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조 한 다음, 용매를 감압하에 증류 제거하였다. 이렇게 하여 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(담체: Chromatorex™ NH, 용출 용매; 아세트산에틸부터 아세트산에틸:메탄올=9:1)로 정제하여, 표제 화합물 19.7mg(76%)을 수득하였다. 이의 물성 값은 다음과 같다:
ESI-MS; m/z507 [M+Na+]. 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.35-1.60(m, 6H), 2.15-2.48(m, 9H), 2.55-2.72(m, 1H), 3.01(q, J=9.6Hz, 0.5H), 3.15(q, J=9.6Hz, 0.5H), 3.38(dd, J=12.8, 9.2Hz, 0.5H), 3.52(t, J=10.0Hz, 0.5H), 3.61(dd, J=12.8, 9.2Hz, 0.5H), 3.67(t, J=10.0Hz, 0.5H), 3.87(s, 1.5H), 3.93(s, 1.5H), 4.06-4.21(m, 2H), 6.70(d, J=15.6Hz, 0.5H), 6.80(d, J=15.6Hz, 0.5H), 6.92(brt, 0.5H), 6.95(brt, 0.5H), 7.11(d, J=1.6Hz, 0.5H), 7.15-7.40(m, 7.5H), 7.70(d, J=15.6Hz, 0.5H), 7.72(d, J=1.6Hz, 0.5H), 7.73(d, J=15.6Hz, 0.5H), 7.74(d, J=1.6Hz, 0.5H).
실시예 359
(E)-1-{3-〔3- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H- 이미다졸 -1-일) 페닐 〕아크릴로일}-4- 페닐 피롤리딘-3-카르브알데히드 옥심의 합성
(화학식 173)
Figure 112009049805122-pat00241
실시예 358에서 얻은 (E)-1-{3-〔3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐〕아크릴로일}-4-페닐피롤리딘-3-카르브알데히드(34mg)의 에탄올(2ml) 용액에, 하이드록실아민 염산염과 아세트산나트륨을 첨가한 다음, 얻어진 반응액을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 교반된 반응액을 감압하 농축한 다음, 아세트산에틸 및 포화 중탄산나트륨 수용액을 첨가하여, 유기층을 분할하였다. 얻어진 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 용매를 감압하에 증류 제거하였다. 이렇게 하여 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(담체: Chromatorex™ NH, 용출 용매; 아세트산에틸:메탄올=10:1)로 정제하여, 옥심 모이어티 Z:E=1:2의 혼합물로서 표제 화합물 16.2mg(46%)을 수득하였다. 이의 물성 값은 다음과 같다:
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 2.28(s, 1.5H), 2.29(s, 1.5H), 3.19-3.77(m, 4H), 3.87(s, 1.5H), 3.90(s, 1.5H), 4.08-4.37(m, 2H), 6.67-6.79(m, 1.3H), 6.92(brs, 0.5H), 6.94(brs, 0.5H), 7.11-7.42(m, 8.7H), 7.71(brs, 0.5H), 7.72(brs, 0.5H), 7.75(brs, 1H), 8.70(brs, 0.35H), 9.01(brs, 0.15H), 9.20(brs, 0.35H), 9.64(brs, 0.15H).
실시예 360
(E)-1-{3-〔3- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H- 이미다졸 -1-일) 페닐 〕아크릴로일}-4- 페닐 피롤리딘-3-카르보니트릴의 합성
(화학식 174)
Figure 112009049805122-pat00242
실시예 359에서 얻은 (E)-1-{3-〔3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐〕아크릴로일}-4-페닐피롤리딘-3-카르브알데히드 옥심(17.8mg)의 THF(3ml) 용액에, 실온에서 CDI(32.4mg)를 첨가한 다음, 3시간 동안 가열 환류하였다. 얻어진 반응액을 실온까지 방냉한 후, 상기 반응액에 아세트산에틸 및 포화 중탄산나트륨 수용액을 첨가한 다음, 유기층을 분할하였다. 얻어진 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 용매를 감압하에 증류 제거하였다. 이렇게 하여 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매; 아세트산에틸:메탄올=10:1)로 정제하여, 표제 화합물 14.6mg(86%)을 수득하였다. 이의 물성 값은 다음과 같다:
ESI-MS; m/z413 [M++H]. 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 2.30(s, 1.8H), 2.31(s, 1.2H), 3.18-3.34(m, 1H), 3.65-3.87(m, 2.6H), 3.89(s, 1.8H), 3.92(s, 1.2H), 4.03(t, J=9.2Hz, 0.4H), 4.24-4.35(m, 2H), 6.67(d, J=15.6Hz, 0.6H), 6.68(d, J=15.6Hz, 0.4H), 6.93(brs, 0.6H), 6.95(brs, 0.4H), 7.13-7.46(m, 8H), 7.73(brs, 0.6H), 7.74(brs, 0.4H), 7.75(d. J=15.6Hz, 0.6H), 7.76(d, J=15.6Hz, 0.4H).
실시예 361
(E)-트랜스-1-[4-(4- 플루오로페녹시 )-2- 하이드록시메틸피페리딘 -1-일]-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]프로펜온의 합성
(화학식 175)
Figure 112009049805122-pat00243
실시예 121과 동일한 방법으로, (E)-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]아크릴산(63mg)과 트랜스-[4-(4-플루오로페녹시)피페리딘-2-일]메탄올(55mg)로부터 표제 화합물 78mg(68%)을 수득하였다. 이의 물성 값은 다음과 같다:
ESI-MS; m/z466 [M++H]. 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.76-1.86(m, 1H), 2.16-2.35(m, 5H), 2.82-2.99(m, 1H), 3.41-3.58(m, 1H), 3.76-4.13(m, 5H), 4.75-5.06(m, 3H), 6.85(dd, J=9.2, 4.4Hz, 2H), 6.93(brs, 1H), 6.98(t, J=9.2Hz, 2H), 7.11(brs, 1H), 7.14-7.28(m, 3H), 7.64(d, J=15.2Hz, 1H), 7.72(brs, 1H).
실시예 358, 359, 및 360과 동일하게 수행하여, 하기 표 8에 기재된 바와 같은 라세미체 화합물을 합성하였다. 이들의 구조식과 물리화학적 성질 및 상태는 표 8에 기재된 바와 같다.
(표 8)
Figure 112009049805122-pat00244
실시예 365
(E)-3-[3- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H- 이미다졸 -1-일) 페닐 ]-1-[4-(1- 메틸 -1H-인돌-2-일)피페리딘-1-일]프로펜온의 합성
(화학식 176)
Figure 112009049805122-pat00245
실온에서, 실시예 338에서 얻은 (E)-1-{4-(1H-인돌-2-일)피페리딘-1-일}-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]프로펜온(20mg)과 요오드메탄(0.04mL)의 THF(1mL) 용액에 수소화나트륨(2.2mg)을 첨가하였다. 얻어진 반응액을 실온에서 7시간 동안 교반하였다. 상기 반응을 종료한 후, 상기 반응액에 아세트산에틸 및 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하여, 유기층을 분할하였다. 얻어진 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조한 다음, 용매를 감압하에 증류 제거하였다. 이렇게 하여 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(담체: Chromatorex™ NH, 용출 용매; 아세트산에틸)로 정제하여, 표제 화합물 10mg(49%)을 수득하였다. 이의 물성 값은 다음과 같다:
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.72-1.85(m, 2H), 2.09-2.18(m, 2H), 2.30(s, 3H), 2.80-2.96(m, 1H), 2.99-3.07(m, 1H), 3.28-3.44(m, 1H), 3.75(s, 3H), 3.91(s, 3H), 4.22-4.35(m, 1H), 4.86-4.95(m, 1H), 6.23(s, 1H), 6.94(s, 1H), 6.95(d, J=15.6Hz, 1H), 7.07-7.32(m, 6H), 7.55(d, J=7.6Hz, 1H), 7.68(d, J=15.6Hz, 1H), 7.73(brs, 1H).
실시예 366
(E)-1-{4-[1-(2-하이드록시에틸)-1H-인돌-2-일]피페리딘-1-일}-3-[3- 메톡시 -4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]프로펜온의 합성
(화학식 177)
Figure 112009049805122-pat00246
실시예 365와 동일한 방법에 따라, 실시예 338에서 얻은 (E)-1-{4-(1H-인돌-2-일)피페리딘-1-일}-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]프로펜온(6mg) 과 (2-브로모에톡시)tert-부틸디메틸실란(0.04mL)로부터 (E)-1-{4-[1-(2-tert-부틸디메틸실록시에틸)-1H-인돌-2-일]피페리딘-1-일}-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]프로펜온을 수득하였다. 이렇게 하여 얻어진 실릴 보호체의 THF(1mL) 용액에 TBAF(1M THF 용액, 0.02mL)을 첨가한 다음, 수득한 반응액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 상기 반응을 종료한 후, 상기 반응액에 아세트산에틸 및 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하여, 유기층을 분취하였다. 분취된 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조한 다음, 용매를 감압하에 증류 제거하였다. 이렇게 하여 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매; 아세트산에틸:메탄올=9:1)로 정제하여, 표제 화합물 0.9mg(14%)을 수득하였다. 이의 물성 값은 다음과 같다:
ESI-MS; m/z485 [M++H]. 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.75-1.83(m, 2H), 2.09-2.18(m, 2H), 2.280(s, 3H), 2.79-2.94(m, 1H), 3.10-3.20(m, 1H), 3.23-3.40(m, 1H), 3.91(s, 3H), 4.00(t, J=5.6Hz, 2H), 4.22-4.33(m, 1H), 4.34(t, J=5.2Hz, 2H), 4.84-4.95(m, 1H), 6.30(s, 1H), 6.94(t, J=1.2Hz, 1H), 6.95(d, J=15.6Hz, 1H), 7.08-7.34(m, 6H), 7.56(d, J=7.6Hz, 1H), 7.68(d, J=15.6Hz, 1H), 7.72(d, J=1.2Hz, 1H).
실시예 121과 동일하게 수행하여, 하기 표 9에 기재된 화합물을 합성하였다. 아울러, 표 9에는 이들의 구조식과 물리화학적 성질 및 상태가 각각 기재되어 있다.
(표 9-1)
Figure 112009049805122-pat00247
(표 9-2)
Figure 112009049805122-pat00248
(표 9-3)
Figure 112009049805122-pat00249
실시예 397
(E)-1-(3- 플루오로벤질 )-3-[3- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H- 이미다졸 -1-일) 벤질리덴 ]피롤리딘-2-온의 합성
(화학식 178)
Figure 112009049805122-pat00250
4-( tert - 부틸디메틸실라닐옥시 )-2-( 디에톡시포스포릴 )부티르산 tert - 부틸에스테르의 합성
0℃에서, 디메틸포스포노아세트산 tert-부틸에스테르(1.0mL)의 DMF(4.0mL) 용액에 수소화나트륨(256mg)을 첨가한 다음, 얻어진 반응액의 온도를 60℃까지 상승시킨 후, 2시간 동안 교반하였다. 교반된 반응액에 (2-브로모에톡시)tert-부틸디메틸실란(1.37mL)을 첨가한 다음, 얻어진 반응액을 80℃에서 철야 교반하였다. 그런 다음, 상기 반응액에 물 및 아세트산에틸을 첨가하여 유기층을 분할하였다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조한 다음, 감압하 농축하였다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(헵탄:아세트산에틸=1:1→아세트산에틸)로 정제하여, 표제 화합물 510mg을 수득하였다. 이의 물성 값은 다음과 같다:
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 4.09-4.18(m, 4H), 3.66-3.72(m, 1H), 3.54(dt, J=5.2, 9.2Hz, 1H), 3.15(ddd, J=3.6, 11, 22Hz,1H), 1.97-2.17(m, 2H), 1.47(s, 9H), 1.31-1.36(m, 6H), 0.89(s, 9H), 0.04(s,6H).
(E)-4-( tert - 부틸디메틸실라닐옥시 )-2-[3- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H- 이미다졸 -1-일)-벤질리덴]부티르산 tert-부틸에스테르
실시예 1에서 얻은 3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤즈알데히드(295mg)의 THF(5.0mL) 및 에탄올(5.0mL)의 용액에, 4-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)-2-(디에톡시포스포릴)부티르산 tert-부틸에스테르(509mg) 및 수산화리튬 모노하이드레이트(104mg)를 순차적으로 첨가한 다음, 얻어진 반응액을 실온에서 철야 교반하였다. 원료의 소실을 확인한 후, 상기 반응액에 물 및 아세트산에틸을 첨가하여 유기층을 분할하였다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조한 다음, 감압하 농축하였다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(헵탄:아세트산에틸=2:1→1:1)로 정제하여, 표제 화합물 395mg을 수득하였다. 이의 물성 값은 다음과 같다:
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 7.73(s, 1H), 7.69(s, 1H), 7.22-7.30(m, 2H), 7.24(s, 1H), 6.94(s, 1H), 3.91(t, J=6.4Hz, 2H), 3.87(s, 3H), 2.77(t, J=6.4Hz, 2H), 2.30(s, 3H), 1.56(s, 9H), 0.87(s, 9H), 0.03(s, 6H).
(E)-4- 하이드록시 -2-[3- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H- 이미다졸 -1-일) 벤질리덴 ]부티르산 tert-부틸에스테르의 합성
(E)-4-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)-2-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1- 일)벤질리덴]부티르산 tert-부틸에스테르(122mg)의 THF(10mL) 용액에, TBAF(1M THF 용액, 318㎕)를 첨가한 다음, 얻어진 반응액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 원료의 소실을 확인한 후, 상기 반응액에 물 및 아세트산에틸을 첨가하여 유기층을 분할하였다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정한 다음, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압하 농축하였다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(용출 용매; 아세트산에틸→아세트산에틸:에탄올=10:1)로 정제하여, 표제 화합물 49.7mg을 수득하였다. 이의 물성 값은 다음과 같다:
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 7.72(s, 1H), 7.69(s, 1H), 7.20-7.25(m, 3H), 7.07(d, J=8.0Hz, 1H), 6.93(s, 1H), 3.88-3.94(m, 2H), 3.86(s, 3H), 2.76-2.84(s, 2H), 2.30(s, 3H), 1.56(s, 9H)
(E)-4-(1,3- 디옥소 -1,3- 디하이드로 - 이소인돌 -2-일)-2-[3- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]부티르산 tert-부틸에스테르의 합성
(E)-4-하이드록시-2-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]부티르산 tert-부틸에스테르(100mg)의 무수 THF(3.0mL) 용액에, 트리페닐포스핀(87.8mg)과 프탈이미드(49.3mg) 및 디이소프로필 아조디카르복실레이트(77.0㎕)를 순차적으로 첨가하였다. 얻어진 반응액을 실온에서 1.5시간 동안 교반한 후, 교반된 반응액을 그대로 감압하 농축한 다음, 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(용출 용매; 아세트산에틸)로 정제하여, 표제 화합물 119mg을 수득하였다. 이의 물성 값은 다음과 같다:
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 7.72-7.76(m, 2H), 7.63-7.68(m, 4H), 7.13(d, J=8.0Hz, 1H), 6.99(d, J=7.2Hz, 1H), 6.90(s, 1H), 6.86(s, 1H), 3.91(t, J=6.8Hz, 2H), 3.77(s, 3H), 2.95(t, J=6.8Hz, 2H), 2.30(s, 3H), 1.60(s, 9H).
(E)-4-아미노-2-[3- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H- 이미다졸 -1-일) 벤질리덴 ]부티르산 tert-부틸에스테르의 합성
(E)-4-(1,3-디옥소-1,3-디하이드로이소인돌-2-일)-2-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]부티르산 tert-부틸에스테르(119mg)의 에탄올(2.0mL) 용액에 히드라진 모노하이드레이트(48.9mg)를 첨가하였다. 얻어진 반응액을 30분간 환류한 다음, 원료의 소실을 확인한 후, 백색 침전물을 여과하여 제거하였다. 이렇게 하여 얻어진 여액을 감압하 농축하고, 미정제 아미노 화합물 86mg을 수득하였다. 이의 물성 값은 다음과 같다:
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 7.71(d, J=1.2Hz, 1H), 7.63(s, 1H), 7.24(d, J=8.0Hz, 1H), 7.10(d, J=1.2Hz, 1H), 7.04(dd, J=1.2, 8.0Hz, 1H), 6.92(t, J=1.2Hz, 1H), 3.86(s, 3H), 2.92(t, J=7.6Hz, 2H), 2.68(t, J=7.6Hz, 2H), 2.30(s, 3H), 1.56(s, 9H).
(E)-4-(3- 플루오로벤질아미노 )-2-[3- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H- 이미다졸 -1-일) 벤질리덴]부티르산 tert-부틸에스테르의 합성
(E)-4-아미노-2-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]부티르산 tert-부틸에스테르(71mg)의 염화메틸렌(2.0mL) 용액에, 3-플루오로벤즈알데히드(21.1㎕)와 아세트산(0.1mL) 및 트리아세톡시수소화붕소나트륨(63.3mg)을 순차적으로 첨가하였다. 얻어진 반응액을 실온에서 5.5시간 동안 교반한 다음, 포화 중탄산나트륨 수용액 및 아세트산에틸을 첨가하여, 유기층을 분할하였다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조한 다음, 감압하 농축하였다. 잔사를 NH 실리카겔 크로마토그래피(용출 용매; 아세트산에틸→아세트산에틸:에탄올=20:1)로 정제하여, 표제 화합물 47.5mg을 수득하였다. 이의 물성 값은 다음과 같다:
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 7.72(s, 1H), 7.62(s, 1H), 7.22-7.28(m, 2H), 7.10(s, 1H), 7.00-7.06(m, 3H), 6.90-6.96(m, 2H), 3.82(s, 3H), 3.78(s, 2H), 2.84(t, J=6.8Hz, 2H), 2.74(t, J=6.8Hz, 2H), 2.30(s, 3H), 1.53(s, 9H).
(E)-1-(3- 플루오로벤질 )-3-[3- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H- 이미다졸 -1-일) 벤질리덴 ]피롤리딘-2-온의 합성
(E)-4-(3-플루오로벤질아미노)-2-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]부티르산 tert-부틸에스테르(4.50mg)의 염화메틸렌(0.5mL) 용액에, 트리플루오로아세트산(500㎕)을 첨가하였다. 얻어진 반응액을 실온에서 1.5시간 동안 교반한 다음, 원료가 소실된 물질을 교반한 후에 상기 반응액을 그대로 감압하 농축하였다. 잔사를 DMF(0.5mL)에 용해한 후, IPEA(17.0㎕), EDC(5.58mg), 및 HOBT(3.93mg)를 상기 반응액에 순차적으로 첨가한 다음, 얻어진 반응액을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 원료의 소실을 확인한 후, 상기 반응액에 물 및 아세트산에틸을 첨가하여 유기층을 분할한 다음, 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조한 다음, 감압하 농축하였다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(용출 용매; 아세트산에틸→아세트산에틸:에탄올=20:1)로 정제하여, 표제 화합물 2.30mg을 수득하였다. 이의 물성 값은 다음과 같다:
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 7.74(s, 1H), 7.42(t, J=2.8Hz, 1H), 7.28-7.35(m, 1H), 7.28(d, J=8.0Hz, 1H), 7.15(d, J=8.0Hz, 1H), 7.13(s, 1H), 7.07(d, J=8.0Hz, 1H), 6.70-7.30(m, 2H), 6.94(s, 1H), 4.69(s, 2H), 3.88(s, 3H), 3.44(t, J=6.8Hz, 2H), 3.09(dt, J=2.8, 6.8Hz, 2H), 2.30(s, 3H).
실시예 398
(E)-1-(3- 플루오로벤질 )-3-[3- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H- 이미다졸 -1-일) 벤질리덴 ]피페리딘-2-온의 합성
(화학식 179)
Figure 112009049805122-pat00251
2-( 디에톡시포스포릴 )-4-[1,3] 디옥솔란 -2-일-부티르산 에틸에스테르의 합성
0℃에서, 디에틸포스포노아세트산에틸에스테르(10.0mL)의 DMF(25mL) 용액에 수소화나트륨(3.02g)을 첨가한 다음, 얻어진 반응액의 온도를 70℃까지 상승시킨 후, 70분간 교반하였다. 그런 다음, 상기 반응액에 2-(2-브로모에틸)-1,3-디옥솔란(14.8mL)을 첨가한 후, 얻어진 반응액을 80℃에서 15시간 동안 교반한 다음, 다시 수소화나트륨(1.40g) 및 2-(2-브로모 에틸)-1,3-디옥솔란(7.70mL)을 추가한 후, 얻어진 반응액을 4시간 동안 교반하였다. 교반된 반응액에 물 및 아세트산에틸을 첨가하여, 유기층을 분할하였다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조한 다음, 감압하 농축하였다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(용출 용매; 헵탄:아세트산에틸=1:1→1:2→아세트산에틸)로 정제하여, 표제 화합물 3.58g을 수득하였다. 이의 물성 값은 다음과 같다:
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 4.87(t, J=4.4Hz, 1H), 4.10-4.25(m, 6H), 3.93-3.99(m, 2H), 3.81-3.88(m, 2H), 3.03(ddd, J=4.4, 11, 23Hz, 1H), 1.94-2.16(m, 2H), 1.64-1.84(m, 2H), 1.30-1.36(m, 9H)
(E)-4-[1,3] 디옥솔란 -2-일-2-[3- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H- 이미다졸 -1-일) 벤질리덴]부티르산 에틸에스테르의 합성
실시예 1에서 얻은 3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤즈알데히드(1.75g)의 THF(20mL) 용액에, 2-(디에톡시포스포릴)-4-[1,3]디옥솔란-2-일-부티르산 에틸에스테르(2.50g) 및 수산화리튬 모노하이드레이트(388mg)를 순차적으로 첨가한 다음, 얻어진 반응액을 실온에서 철야 교반하였다. 원료의 소실을 확인한 후, 상기 반응액에 물 및 아세트산에틸을 첨가하여, 유기층을 분할하였다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조한 다음, 감압하 농축하였다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(용출 용매; 헵탄:아세트산에틸=1:2→아세트산에틸)로 정제하여, 이성체 혼합물(E:Z=4:1)로서 표제 화합물 1.05g을 수득하였다. 이의 물성 값은 다음과 같다:
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 7.74(s, 1H), 7.66(s, 1H), 7.27(d, J=8.4Hz, 1H), 7.13(s, 1H), 7.09(d, J=8.4Hz, 1H), 6.95(s, 1H), 4.95(t, J=4.4, 1H), 4.29(q, J=7.2Hz, 2H), 3.92-4.00(m, 2H), 3.90(s, 3H), 3.82-3.88(m, 2H), 2.71-2.75(m, 2H), 2.31(s, 3H), 1.96-2.10(m, 2H), 1.37(t, J=7.2Hz, 3H).
(E)-2-[3- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H- 이미다졸 -1-일) 벤질리덴 ]-5- 옥소발레르산 에틸에스테르의 합성
(E)-4-[1,3]디옥솔란-2-일-2-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]부티르산 에틸에스테르(243mg)의 수용액에, 아세트산(2mL) 및 트리플루오로아세트산(2.0mL)을 순차적으로 첨가한 다음, 얻어진 반응액을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 원료의 소실을 확인한 후, 상기 반응액에 포화 중탄산나트륨 수용액 및 아세트산에틸을 첨가하여 유기층을 분할하였다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정한 다음, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압하 농축함으로써, 표제 화합물 110mg을 수득하였다. 이의 물성 값은 다음과 같다:
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 9.81(s, 1H), 7.72-7.74(m, 2H), 7.27(d, J=8.0Hz, 1H), 6.94-7.01(m, 3H), 4.30(q, J=7.2Hz, 2H), 3.87(s, 3H), 2.89(t, J=8.0Hz, 2H), 2.74(t, J=8.0Hz, 2H), 2.30(s, 3H), 1.37(t, J=7.2Hz, 3H).
(E)-5-(3- 플루오로벤질아미노 )-2-[3- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H- 이미다졸 -1-일) 벤질리덴]발레르산 에틸에스테르의 합성
(E)-2-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]-5-옥소발레르산 에틸에스테르(142mg)의 염화메틸렌(2.0mL) 용액에, 3-플루오로벤질아민(141㎕), 아세트산(1.0mL), 및 트리아세톡시수소화붕소나트륨(105mg)을 순차적으로 첨가하였다. 그런 다음, 얻어진 반응액을 실온에서 철야 교반한 후, 포화 중탄산나트륨 수용액 및 아세트산에틸을 첨가하여, 유기층을 분할하였다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조한 다음, 감압하 농축하였다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(담체: Chromatorex™ NH, 용출 용매; 아세트산에틸→아세트산에틸:에탄올=10:1)로 정제하여, 표제 화합물 81mg을 수득하였다. 이의 물성 값은 다음과 같다:
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 7.72(s, 1H), 7.66(s, 1H), 7.23(d, J=8.4Hz, 1H), 6.89-7.07(m, 7H), 4.29(q, J=7.2Hz, 2H), 3.83(s, 3H), 3.78(s, 2H), 2.69(t, J=6.8Hz, 2H), 2.62(t, J=8.0Hz, 2H), 2.30(s, 3H), 1.74-1.83(m, 2H), 1.36(t, J=7.2Hz, 3H).
(E)-1-(3- 플루오로벤질 )-3-[3- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H- 이미다졸 -1-일) 벤질리덴 ]피페리딘-2-온의 합성
(E)-5-(3-플루오로벤질아미노)-2-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤 질리덴]발레르산 에틸에스테르(81mg)의 아세트산(3mL) 용액을 하룻밤 동안 가열 환류하였다. 그런 다음, 얻어진 반응액을 0℃로 냉각한 후, 1N 수산화나트륨 수용액으로 중화한 다음, 그 반응액에 포화 중탄산나트륨 수용액 및 아세트산에틸을 첨가하여, 유기층을 분할하였다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정한 다음, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압하 농축하였다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(담체: Chromatorex™ NH, 용출 용매; 헵탄:아세트산에틸=1:5→아세트산에틸)로 정제하여, 표제 화합물 21mg을 수득하였다. 이의 물성 값은 다음과 같다:
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 7.88(s, 1H), 7.73(s, 1H), 7.25-7.34(m, 3H), 7.09(d, J=7.2Hz, 1H), 6.94-7.05(m, 4H), 4.73(s, 2H), 3.87(s, 3H), 3.39(t, J=6.0Hz, 2H), 2.84(dt, J=2.0, 6.4Hz, 2H), 2.30(s, 3H), 1.89(m, 2H).
실시예 399
(E)-3-[3- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H- 이미다졸 -1-일) 벤질리덴 ]-1-[(1S)-1- 페닐에틸]피페리딘-2-온의 합성
(화학식 180)
Figure 112009049805122-pat00252
실시예 398에서 얻은 (E)-2-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]-5-옥소발레르산 에틸에스테르(162mg)의 염화메틸렌(2mL) 용액에, (S)-(-)-알파 -메틸벤질아민(183㎕), 아세트산(1.0mL), 및 트리아세톡시수소화붕소나트륨(120mg)을 순차적으로 첨가하였다. 얻어진 반응액을 실온에서 철야 교반한 후, 상기 반응액에 포화 중탄산나트륨 수용액 및 아세트산에틸을 첨가하여, 유기층을 분할하였다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정한 다음, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압하 농축하였다. 얻어진 잔사를 아세트산(2mL)에 용해한 다음, 얻어진 반응액을 하룻밤 동안 가열 환류하였다. 상기 반응액을 0℃로 냉각한 후, 포화 중탄산나트륨 수용액으로 중화한 후, 상기 반응액에 아세트산에틸을 첨가하여, 유기층을 분할하였다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정한 다음, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압하 농축하였다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(담체: Chromatorex™ NH, 용출 용매; 헵탄:아세트산에틸=1:1→아세트산에틸:에탄올=10:1)로 정제하여, 표제 화합물 13.7mg을 수득하였다. 이의 물성 값은 다음과 같다:
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 7.90(s, 1H), 7.72(d, J=1.2Hz, 1H), 7.24-7.29(m, 6H), 7.04-7.06(m, 2H), 6.94(t, J=1.2Hz, 1H), 6.26(q, J=7.2Hz, 1H), 3.85(s, 3H), 3.25(ddd, J=3.6, 8.4, 12Hz, 1H), 2.96(ddd, J=4.4, 6.8, 11Hz, 1H), 2.72-2.85(m, 2H), 2.30(s, 3H), 1.79-1.83(m, 1H), 1.68-1.74(m, 1H), 1.58(d, J=7.2Hz, 3H).
실시예 400
(E)-3-[3- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H- 이미다졸 -1-일) 벤질리덴 ]-1-[1-(3-모르폴린-4-일페닐)에틸]피페리딘-2-온의 합성
(화학식 181)
Figure 112009049805122-pat00253
(E)-2-[3- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H- 이미다졸 -1-일)- 벤질리덴 ]-5-[1-(3-모르폴린-4-일페닐)에틸아미노]발레르산 에틸에스테르의 합성
실시예 398에서 얻은 (E)-2-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]-5-옥소발레르산 에틸에스테르(173mg)의 염화메틸렌(10mL) 용액에 1-(3-모르폴린-4-일-페닐)에틸아민(157mg), 아세트산(0.1mL), 및 트리아세톡시수소화붕소나트륨(214mg)을 순차적으로 첨가하였다. 얻어진 반응액을 실온에서 한 시간 동안 교반한 다음, 포화 중탄산나트륨 수용액 및 아세트산에틸을 첨가하여 유기층을 분할하였다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조한 다음, 감압하 농축하였다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(담체: Chromatorex™ NH, 용출 용매; 헵탄:아세트산에틸=1:2)로 정제하여, 표제 화합물 205mg을 수득하였다. 이의 물성 값은 다음과 같다:
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 7.72(s, 1H), 7.62(s, 1H), 7.19-7.23(m, 2H), 7.02(d, J=8.4Hz, 1H), 6.98(s, 1H), 6.93(s, 1H), 6.87(s, 1H), 6.78-6.81(m, 2H), 4.27(q, J=7.2Hz, 2H), 3.82-3.86(m, 4H), 3.81(s, 3H), 3.70(q, J=6.8Hz, 1H), 3.14(t, J=4.8Hz, 4H), 2.43-2.61(m, 4H), 2.30(s, 3H), 1.62-1.80(m, 2H), 1.35(t, J=7.2Hz, 3H), 1.31(d, J=6.8Hz, 3H).
(E)-3-[3- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H- 이미다졸 -1-일) 벤질리덴 ]-1-[1-(3-모르폴린-4-일페닐)에틸]피페리딘-2-온의 합성
(E)-2-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]-5-[1-(3-모르폴린-4-일페닐)에틸아미노]발레르산 에틸에스테르(55.0mg)의 THF(1.0mL) 및 에탄올(1.0mL) 용액에, 2N 수산화나트륨 수용액(1.0m)을 첨가하였다. 얻어진 반응액을 실온에서 철야 교반한 다음, 2N 염산 및 아세트산에틸을 첨가하여, 유기층을 분할하였다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정한 다음, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압하 농축함으로써, 미정제 카르복시산 화합물 50.0mg을 수득하였다. 그런 다음, 상기 카르복시산 화합물의 DMF(2.0mL) 용액에, IPEA(51.8㎕), EDC(38.0mg), 및 HOBT(26.8mg)를 순차적으로 첨가한 다음, 얻어진 반응액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 원료의 소실을 확인한 후, 상기 반응액에 물 및 아세트산에틸을 첨가하여, 유기층을 분할하였다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조한 다음, 감압하 농축하였다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(담체: Chromatorex NH, 용출 용매; 헵탄:아세트산에틸=1:1→아세트산에틸)로 정제하여, 표제 화합물 6.00mg을 수득하였다. 이의 물성 값은 다음과 같다:
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 7.89(s, 1H), 7.72(d, J=1.6Hz, 1H), 7.22-7.28(m, 2H), 7.05-7.07(m, 2H), 6.93(s, 1H), 6.83-6.90(m, 3H), 6.21(q, J=7.2Hz, 1H), 3.85-3.87(m, 7H), 3.24(dd, J=4.0, 8.4, 12Hz, 1H), 3.16(t, J=4.8Hz, 4H), 2.95-3.01(m, 1H), 2.76-2.82(m, 2H), 2.30(s, 3H), 1.76-1.84(m, 1H), 1.67-1.73(m, 1H), 1.55(d, J=7.2Hz, 3H).
실시예 401
(E)-1-[(1R,2S)-2- 하이드록시인단 -1-일]-3-[3- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H- 이미다졸-1-일)벤질리덴]피페리딘-2-온의 합성
(화학식 182)
Figure 112009049805122-pat00254
(E)-5-[(1R,2S)-2- 하이드록시인단 -1- 일아미노 ]-2-[3- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H- 이미다졸-1-일)벤질리덴]발레르산 에틸에스테르의 합성
(E)-2-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]-5-옥소발레르산 에틸에스테르(110mg)의 염화메틸렌(2.0mL) 용액에, (1R,2S)-아미노-2-인단올(63.2mg), 아세트산(0.1mL), 및 트리아세톡시수소화붕소나트륨(81.7mg)을 순차적으로 첨가하였다. 얻어진 반응액을 실온에서 철야 교반한 후, 상기 반응액에 포화 중탄산나트륨 수용액 및 아세트산에틸을 첨가하여 유기층을 분할하였다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조한 다음, 감압하 농축하였다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(담체: Chromatorex™ NH, 용출 용 매; 헵탄:아세트산에틸=1:1→아세트산에틸)로 정제하여, 표제 화합물 120mg을 수득하였다. 이의 물성 값은 다음과 같다:
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 7.71(d, J=1.6Hz, 1H), 7.68(s, 1H), 7.17-7.27(m, 5H), 7.05(dd, J=1.6Hz, 1H), 7.01(d, J=1.6Hz, 1H), 6.93(t, J=1.6Hz, 1H), 4.39(dt, J=2.8, 5.2Hz, 1H), 4.30(q, J=7.2Hz, 2H), 4.03(d, J=5.2Hz, 1H), 3.85(s, 3H), 3.04(dd, J=5.2Hz, 1H), 2.92-2.99(m, 2H), 2.75-2.83(m, 1H), 2.61-2.73(m, 2H), 2.30(s, 3H), 1.84(qu, 7.2Hz, 2H), 1.37(t, J=7.2Hz, 3H).
(E)-1-[(1R,2S)-2- 하이드록시인단 -1-일]-3-[3- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H- 이미다졸-1-일)벤질리덴]피페리딘-2-온의 합성
(E)-5-[(1R,2S)-2-하이드록시인단-1-일아미노]-2-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]발레르산 에틸에스테르(120mg)의 에탄올(2.0mL) 용액에, 2N 수산화나트륨 수용액(1.0mL)을 첨가하였다. 얻어진 반응액을 30분간 가열 환류한 다음, 원료의 소실을 확인한 후, 상기 반응액에 물 및 아세트산에틸을 첨가하여 유기층을 분할하였다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조한 다음, 감압하 농축하였다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(담체: Chromatorex™ NH, 용출 용매; 헵탄:아세트산에틸=1:1→아세트산에틸→아세트산에틸:에탄올=10:1)로 정제하여, 표제 화합물 78.9mg을 수득하였다. 이의 물성 값은 다음과 같다:
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 7.82(s, 1H), 7.71(d, J=1.2Hz, 1H), 7.22-7.30(m, 5H), 7.02(d, J=7.2Hz, 1H), 7.01(s, 1H), 6.92(s, 1H), 6.01(d, J=7.2Hz, 1H), 4.91(q, J=7.2Hz, 1H), 3.84(s, 3H), 3.30(dd, J=7.2, 16Hz, 1H), 3.11-3.22(m, 2H), 2.96(dd, J=7.2, 16Hz, 1H), 2.75-2.86(m, 2H), 2.30(s, 3H), 1.70-1.90(m, 2H).
실시예 402
(E)-1-(3- 아이오도벤질 )-3-[3- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H- 이미다졸 -1-일) 벤질리덴 ]피페리딘-2-온 1 트리플루오로아세트산염의 합성
(화학식 183)
Figure 112009049805122-pat00255
실시예 398과 동일한 방법으로, (E)-2-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]-5-옥소발레르산 에틸에스테르(197mg)와 3-아이오도벤질아민(3-iodobenzylamine)(310㎕)을 반응시켜, 얻어진 미정제 생성물을 LC-MS로 정제함으로써, 표제 화합물 7.8mg을 수득하였다. 이의 물성 값은 다음과 같다:
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 8.72(s, 1H), 7.88(s, 1H), 7.63-7.66(m, 2H), 7.34(d, J=8.0Hz, 1H), 7.29(d, J=8.0Hz, 1H), 7.07-7.12(m, 4H), 4.68(s, 2H), 3.91(s, 3H), 3.39(t, J=5.6Hz, 2H), 2.80-2.83(m, 2H), 2.48(s, 3H), 1.86-1.92(m, 2H).
실시예 403
(E)-1-(2,6- 디클로로피리딘 -4- 일메틸 )-3-[3- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H- 이미다졸 -1-일)벤질리덴]피페리딘-2-온의 합성
(화학식 184)
Figure 112009049805122-pat00256
실시예 398과 동일한 방법으로, (E)-2-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]-5-옥소발레르산 에틸에스테르(130mg)와 C-(2,6-디클로로피리딘-4-일)메틸아민(101mg)으로부터 표제 화합물 7.4mg을 수득하였다. 이의 물성 값은 다음과 같다:
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 7.87(s, 1H), 7.73(s, 1H), 7.27(d, J=8.4Hz, 1H), 7.20(s, 2H), 7.05(d, J=8.4Hz, 1H), 7.04(s, 1H), 6.95(s, 1H), 4.69(s, 2H), 3.87(s, 3H), 3.44(t, J=5.6Hz, 2H), 2.89(t, J=5.6Hz, 2H), 2.05(s, 3H), 1.92-1.98(m, 2H).
실시예 404
(E)-1-(3- 플루오로벤질 )-3-[3- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H- 이미다졸 -1-일) 벤질리덴 ] 아제판-2-온의 합성
(화학식 185)
Figure 112009049805122-pat00257
2-( 디에톡시포스포릴 )-5-[1,3] 디옥솔란 -2-일 발레르산 에틸에스테르
0℃에서, 디에틸포스포노아세트산에틸에스테르(2.65mL)의 DMF(50mL) 용액에 수소화나트륨(643mg) 및 2-(3-클로로프로필)-1,3-디옥솔란(2.6g)을 순차적으로 첨가한 다음, 얻어진 반응액의 온도를 60℃까지 상승시켜 철야 교반하였다. 그런 다음, 교반된 반응액에 물 및 아세트산에틸을 첨가하여, 유기층을 분할하였다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조한 다음, 유기층을 감압하 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(헵탄:아세트산에틸=1:2부터 1:5부터 아세트산에틸)로 정제하여, 표제 화합물 1.62g을 수득하였다. 이의 물성 값은 다음과 같다:
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 4.84(t, J=4.8Hz, 1H), 4.10-4.25(m, 6H), 3.93-3.97(m, 2H), 3.80-3.85(m, 2H), 2.88-2.90(m, 1H), 1.97-2.10(m, 1H), 1.82-1.94(m, 1H), 1.64-1.71(m, 2H), 1.40-1.57(m, 2H), 1.21-1.35(m, 9H).
(E)-5-[1,3] 디옥솔란 -2-일-2-[3- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H- 이미다졸 -1-일) 벤질리덴]발레르산 에틸에스테르의 합성
실시예 1에서 얻은 3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-벤즈알데히드(580mg)의 THF(10mL) 및 에탄올(10mL) 용액에, 2-(디에톡시포스포릴)-5-[1,3]디옥솔란-2-일발레르산 에틸에스테르(826mg) 및 수산화리튬 모노하이드레이트(205mg)를 순차적으로 첨가한 다음, 얻어진 반응액을 실온에서 철야 교반하였다. 원료의 소실을 확인한 후, 상기 반응액에 물 및 아세트산에틸을 첨가하여 유기층을 분할하였다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정한 다음, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압하 농축하였다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(용출 용매; 아세트산에틸→아세트산에틸:에탄올=20:1)로 정제하여, 이성체 혼합물(E:Z=4:1)로서 표제 화합물 485mg을 수득하였다. 이의 물성 값은 다음과 같다:
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 7.72(s, 1H), 7.64(s, 1H), 7.24-7.26(m, 1H), 7.01-7.04(m, 2H), 6.93(s, 1H), 4.89(t, J=4.0Hz, 1H), 4.28(q, J=7.2Hz, 2H), 3.92-3.95(m, 2H), 3.87(s, 3H), 3.81-3.85(m, 2H), 2.57-2.61(m, 2H), 2.30(s, 3H), 1.66-1.78(m, 4H), 1.36(t, J=7.2Hz, 3H).
(E)-2-[3- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H- 이미다졸 -1-일) 벤질리덴 ]-6- 옥소헥산산 에틸에스테르의 합성
(E)-5-[1,3]디옥솔란-2-일-2-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]발레르산 에틸에스테르(480mg)의 수용액(2.0mL)에, 아세트산(1.0mL) 및 트리플루오로아세트산(1.0mL)을 순차적으로 첨가한 다음, 얻어진 반응액을 실온에서 2.5시간 동안 교반하였다. 원료의 소실을 확인한 후, 상기 반응액에 포화 중탄산나트 륨 수용액 및 아세트산에틸을 첨가하여, 유기층을 분할하였다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정한 다음, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압하 농축하였다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(용출 용매; 아세트산에틸→아세트산에틸:에탄올=10:1)로 정제하여, 표제 화합물 400mg을 수득하였다. 이의 물성 값은 다음과 같다:
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 9.78(s, 1H), 7.50-7.80(brs, 1H), 7.69(s, 1H), 7.28-7.31(m, 1H), 7.08(d, J=8.0Hz, 1H), 7.03(s, 1H), 6.90-6.96(m, 1H), 4.30(q, J=7.2Hz, 2H), 3.89(s, 3H), 2.47-2.61(m, 4H), 2.31(s, 3H), 1.86-1.93(s, 2H), 1.37(t, J=7.2Hz, 3H).
(E)-6-(3- 플루오로벤질아미노 )-2-[3- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H- 이미다졸 -1-일) 벤질리덴]헥산산 에틸에스테르의 합성
(E)-2-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]-6-옥소헥산산 에틸에스테르(231mg)의 염화메틸렌(6mL) 용액에, 3-플루오로벤질아민(88.7㎕), 아세트산(0.5mL), 및 트리아세톡시수소화붕소나트륨(165mg)을 순차적으로 첨가하였다. 얻어진 반응액을 실온에서 철야 교반한 후, 상기 반응액에 포화 중탄산나트륨 수용액 및 아세트산에틸을 첨가하여 유기층을 분할하였다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조한 다음, 감압하 농축하였다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(담체: Chromatorex™ NH, 용출 용매; 헵탄:아세트산에틸=1:1→아세트산에틸→아세트산에틸:에탄올=10:1)로 정제하여, 표제 화합물 173mg을 수득하였다. 이의 물성 값은 다음과 같다:
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 7.71(s, 1H), 7.62(s,1H), 7.20-7.25(m,2H), 6.98-7.08(m, 4H), 6.86-6.93(m, 2H), 4.27(q, J=7.2Hz, 2H), 3.84(s, 3H), 3.77(s, 2H), 2.60-2.70(m, 2H), 2.52-2.60(m, 2H), 2.30(s, 3H), 1.76-1.87(m, 4H), 1.35(t, J=7.2Hz, 3H).
(E)-1-(3- 플루오로벤질 )-3-[3- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H- 이미다졸 -1-일) 벤질리덴 ]아제판-2-온의 합성
(E)-6-(3-플루오로벤질아미노)-2-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]헥산산 에틸에스테르(173mg)의 에탄올(2.0mL) 용액에, 2N 수산화나트륨 수용액(2.0mL)을 첨가하였다. 얻어진 반응액을 1시간 동안 환류한 다음, 원료의 소실을 확인한 후, 상기 반응액에 2N 염산 및 아세트산에틸을 첨가하여, 유기층을 분할하였다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조한 다음, 감압하 농축하였다. 이렇게 하여 얻어진 카르복시산 화합물(112mg)의 DMF(5.0mL) 용액에, IPEA(134㎕), EDC(98.2mg), 및 HOBT(69.2mg)를 순차적으로 첨가한 다음, 얻어진 반응액을 실온에서 철야 교반하였다. 원료의 소실을 확인한 다음, 상기 반응액에 물 및 아세트산에틸을 첨가하여 유기층을 분할한 다음, 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조한 다음, 감압하 농축하였다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(용출 용매; 아세트산에틸)로 정제하여, 표제 화합물 70.3mg을 수득하였다. 이의 물성 값은 다음과 같다:
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 7.72(d, J=1.2Hz, 1H), 7.28-7.34(m, 1H), 7.23(d, J=26Hz, 1H), 6.95-7.15(m, 6H), 6.94(t, J=1.2Hz, 1H), 4.67(s, 2H), 3.86(s, 3H), 3.36(t, J=5.2Hz, 2H), 2.62(t, J=5.2Hz, 2H), 2.30(s, 3H), 1.82-1.88(m, 2H), 1.61-1.68(m, 2H).
실시예 405
3-[4-(1H- 이미다졸 -1-일)-3- 메톡시벤질리덴 ]-1-나프탈렌-1- 일메틸 -피페리딘-2-온 트리플루오로아세트산염의 합성
(화학식 186)
Figure 112009049805122-pat00258
1-나프탈렌-1- 일메틸 -피페리딘-2-온의 합성
0℃에서, δ-발레로락탐(1.0g)의 DMF(20mL) 용액에 수소화나트륨(404mg), 1-(클로로메틸)나프탈렌(1.78g), 및 요오드화나트륨(151mg)을 순차적으로 첨가한 다음, 얻어진 반응액의 온도를 60℃까지 상승시킨 후, 6시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 상기 반응액에 2N 염산 및 THF를 첨가하여, 유기층을 분할하였다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조한 다음, 감압하 농축하였다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(용출 용매; 헵탄:아세트산에틸=1:2 →아세트산에틸)로 정제하여, 표제 화합물 2.42g을 수득하였다. 이의 물성 값은 다음과 같다:
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 8.08-8.11(m, 1H), 7.83-7.85(m, 1H), 7.78(d, J=8.4Hz, 1H), 7.45-7.53(m, 2H), 7.40(dd, J=6.8, 8.0Hz, 1H), 7.31(d, J=6.8Hz, 1H), 5.08(s, 2H), 3.09(t, J=6.0Hz, 2H), 2.50(t, J=6.0Hz, 2H), 1.67-1.79(m, 4H).
3-[4-(1H- 이미다졸 -1-일)-3- 메톡시벤질리덴 ]-1-나프탈렌-1- 일메틸 -피페리딘-2-온 트리플루오로아세트산염의 합성
0℃에서, 1-나프탈렌-1-일메틸피페리딘-2-온(800mg)의 THF(7.0mL) 용액에 리튬비스(트리메틸실릴)아미드(1.5M THF 부피, 6.68mL)를 첨가한 다음, 얻어진 반응액을 20분간 교반하였다. 그 반응액에, 실시예 1에서 얻은 4-(1H-이미다졸-1-일)-3-메톡시벤즈알데히드(676mg)의 THF(2mL) 용액을 적하한 후, 실온에서 철야 교반하였다. 그런 다음, 상기 반응액에 물과 아세트산에틸을 첨가하여 유기층을 분할하였다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조한 다음, 감압하 농축하였다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(용출 용매; 헥산:아세트산에틸=1→아세트산에틸→아세트산에틸:에탄올10:1)로 정제하여, 알코올 화합물 330mg을 수득하였다. 그런 다음, 0℃의 온도에서, 상기 알코올 화합물의 염화메틸렌(1.0mL) 용액에 TEA(113㎕) 및 염화메탄설포닐(31㎕)을 첨가한 후, 얻어진 반응액을 3시간 반 동안 교반하였다. 교반된 반응액에 물과 아세트산에틸을 첨가하여, 유기층을 분할하였다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조한 다음, 감압하 농축하였다. 얻어진 잔사의 염화메틸렌(1.0mL) 용액에 DBU(24.7mg)를 첨가한 후, 그 반응액을 실온에서 철야 교반하였다. 상기 반응액을 그대로 LC-MS로 정제하여, 표제 화합물 3.1mg을 수득하였다. 이의 물성 값은 다음과 같다:
1H-NMR(CD3OD)δ(ppm): 9.24(s, 1H), 8.10-8.12(m, 1H), 7.89-7.92(m, 1H), 7.83-7.85(m, 2H), 7.72(s, 1H), 7.51-7.55(m, 2H), 7.44-7.47(m, 2H), 7.36(d, J=6.4Hz, 1H), 7.25(s, 1H), 7.08(d, J=8.0Hz, 1H), 5.19(d, J=15Hz, 1H), 5.07(d, J=15Hz, 1H), 3.89(s, 3H), 3.41(dd, J=4.0, 13Hz, 1H), 3.14-3.24(m, 2H), 2.95(dd, J=9.2, 14Hz, 1H), 2.78-2.84(m, 1H), 1.78-1.88(m, 2H), 1.66-1.76(m, 1H), 1.51-1.60(m, 1H).
실시예 406
3-[3- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H- 이미다졸 -1-일) 벤질리덴 ]-1-나프탈렌-1- 일메틸피롤리딘-2-온 트리플루오로아세트산염의 합성
(화학식 187)
Figure 112009049805122-pat00259
1-나프탈렌-1- 일메틸 - 피롤리딘 -2-온의 합성
실시예 405와 동일한 방법으로, 2-피롤리돈(767㎕) 및 1-(클로로메틸)나프탈렌(1.78g)으로부터 표제 화합물 2.32g을 수득하였다. 이의 물성 값은 다음과 같다:
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 9.41(s, 1H), 8.15-8.17(m, 1H), 8.00(s, 1H), 7.94-7.97(m, 1H), 7.87(d, J=8.0Hz, 1H), 7.85(s, 1H), 7.78(s, 1H), 7.64(d, J=8.0Hz, 1H), 7.47-7.57(m, 3H), 7.40-7.42(m, 2H), 7.23(d, J=8.4Hz, 1H), 5.14(s, 2H), 3.89(s, 3H), 3.32(t, J=5.6Hz, 2H), 2.81(t, J=5.6Hz, 2H), 1.78(t, J=5.6Hz, 2H).
3-[3- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H- 이미다졸 -1-일) 벤질리덴 ]-1-나프탈렌-1- 일메틸 - 피롤리딘-2-온-트리플루오로아세트산염의 합성
실시예 405와 동일한 방법으로, 1-나프탈렌-1-일메틸피롤리딘-2-온(300mg)과 실시예 1에서 얻은 3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤즈알데히드(431mg)로부터 표제 화합물 3.4mg을 수득하였다. 이의 물성 값은 다음과 같다:
1H-NMR(CD3OD)δ(ppm): 9.14(t, J=1.2Hz, 1H), 8.16-8.18(m, 1H), 7.88-7.93(m, 2H), 7.46-7.58(m, 7H), 7.38-7.41(m, 1H), 7.32(d, J=7.6Hz, 1H), 5.11(s, 2H), 3.95(s, 3H), 3.37(t, J=6.8Hz, 2H), 3.05-3.10(m, 2H), 2.42(s, 3H)
실시예 407
3-[3- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H- 이미다졸 -1-일) 벤질리덴 ]-1-나프탈렌-1- 일메틸아 제판-2-온 트리플루오로아세트산염의 합성
(화학식 188)
Figure 112009049805122-pat00260
1-나프탈렌-1- 일메틸아제판 -2-온의 합성
실시예 405와 동일한 방법으로, ε-카프로락탐(1.14g) 및 1-(클로로메틸)나프탈렌(1.78g)으로부터 표제 화합물 2.53g을 수득하였다. 이의 물성 값은 다음과 같다:
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 8.12(d, J=8.4Hz, 1H), 7.85-7.87(m, 1H), 7.80(d, J=8.4Hz, 1H), 7.48-7.56(m, 2H), 7.42(t, J=8.4Hz, 1H), 7.35(d, J=6.4Hz, 1H), 5.06(s, 2H), 3.26-3.29(m, 2H), 2.62-2.65(m, 2H), 1.58-1.70(m, 4H), 1.21-1.26(m, 2H).
3-[3- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H- 이미다졸 -1-일) 벤질리덴 ]-1-나프탈렌-1- 일메틸아제판-2-온 트리플루오로아세트산염의 합성
실시예 405와 동일한 방법으로, 1-나프탈렌-1-일메틸아제핀-2-온(300mg)과 실시예 1에서 얻은 3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤즈알데히드(383mg)로부터 표제 화합물 1.0mg을 수득하였다. 이의 물성 값은 다음과 같다:
1H-NMR(CD3OD)δ(ppm): 9.08(d, J=1.2Hz, 1H), 8.18(d, J=9.2Hz, 1H), 7.92(dd, J=2.0, 7.6Hz, 1H), 7.88(d, J=7.6Hz, 1H), 7.44-7.57(m, 6H), 7.31(d, J=1.2Hz, 1H), 7.23(dd, J=1.6, 8.4Hz, 1H), 7.04(s, 1H), 5.16(s, 2H), 3.94(s, 3H), 3.44(t, J=5.6Hz, 2H), 2.59(t, J=5.6Hz, 2H), 2.43(s, 3H), 1.63-1.69(m, 2H), 1.22-1.25(m, 2H).
실시예 408
(Z)-3-벤질-5-[3- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H- 이미다졸 -1-일) 벤질리덴 ] 이미다졸리딘-2,4-디온의 합성
(화학식 189)
Figure 112009049805122-pat00261
(Z)-2- 벤질옥시카르보닐아미노 -3-[3- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H- 이미다졸 -1-일) 페닐]아크릴산 메틸에스테르의 합성
-70℃에서, tert-부톡시칼륨(290mg)의 염화메틸렌(10mL) 현탁액에 벤질옥시카르보닐아미노(디에톡시포스포노)아세트산 메틸에스테르(850mg)의 염화메틸렌(3mL) 용액을 적하하였다. 얻어진 반응액을 -70℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 실시예 1에서 얻은 3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤즈알데히드(500mg)의 염화메틸렌(7mL) 용액을 적하하였다. 그런 다음, 얻어진 반응액을 -70℃에서 1시 간 동안 교반한 후, 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 상기 반응을 종료한 후, 상기 반응액에 아세트산에틸 및 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하여, 유기층을 분취하였다. 얻어진 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조한 다음, 용매를 감압하에 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매; 헥산:아세트산에틸=4:1→아세트산에틸)로 정제한 다음, (Z)-2-벤질옥시카르보닐아미노-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]아크릴산 메틸에스테르 433mg(45%)을 수득하였다. 이의 물성 값은 다음과 같다:
*1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 2.37(s, 3H), 3.68(s, 3H), 3.86(s, 3H), 5.11(s, 2H), 6.50(brs, 1H), 6.91(s, 1H), 7.11-7.35(m, 9H), 7.70(s, 1H).
(Z)-{1- 벤질카르바모일 -2-[3- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H- 이미다졸 -1-일) 페닐 ]비닐}카르밤산 벤질에스테르의 합성
전술한 공정에서 얻은 (Z)-2-벤질옥시카르보닐아미노-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]아크릴산 메틸에스테르(433mg)를 THF(1mL) 및 메탄올(2mL)에 용해하여 얻은 용액에 2N 수산화나트륨 수용액(1.5mL)을 첨가한 다음, 얻어진 반응액을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 상기 반응을 종료한 다음, 얻어진 반응액에 2N 염산(1.5mL)을 첨가하여 중화한 후, 아세트산에틸을 이용하여 추출하였다. 유기상을 포화 식염수로 세정한 다음, 얻어진 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 용매를 감압하에 증류 제거하였다. 얻어진 잔사에 에테르를 첨가하 여, 고체로서 363mg(87%)의 카르복시산 화합물을 수득하였다. 수득한 카르복시산(66mg)과 벤질아민(0.018mL)의 DMF(3mL) 용액에 디에틸이소프로필아민(0.05mL), HOBT(30mg), 및 EDC(40mg)를 첨가한 다음, 얻어진 반응액을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 상기 반응을 종료한 다음, 얻어진 반응액에 아세트산에틸 및 포화 중탄산나트륨 수용액을 첨가하여, 유기층을 분취한 후, 얻어진 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 용매를 감압하에 증류 제거하였다. 이렇게 하여 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매; 헥산:아세트산에틸=4:1→아세트산에틸)로 정제하여, (Z)-{1-벤질카르바모일-2-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]비닐}카르밤산 벤질에스테르 448mg(60%)을 수득하였다. 이의 물성 값은 다음과 같다:
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 2.30(s, 3H), 3.68(s, 3H), 4.55(d, J=7.2Hz, 2H), 5.15(s, 2H), 6.22-6.38(m, 1H), 6.55(brt, J=7.2Hz, 1H), 6.91(s, 1H), 7.03-7.39(m, 14H), 7.68(s, 1H).
(Z)-3-벤질-5-[3- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H- 이미다졸 -1-일) 벤질리덴 ] 이미다졸리딘-2,4-디온의 합성
전술한 공정에서 얻은 (Z)-{1-벤질카르바모일-2-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]비닐}카르밤산 벤질에스테르(48mg)의 THF(3mL) 용액에 TBAF(1M THF 용액, 0.01mL)를 첨가한 다음, 얻어진 반응액을 3시간 동안 가열 환류하였다. 그런 다음, 상기 반응액을 실온까지 방냉한 후, 아세트산에틸을 첨가한 다음, 포화 염화암모늄 수용액으로 세정하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 용매를 감압하에 증류 제거하였다. 이렇게 하여 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매; 헥산:아세트산에틸 1:1부터 아세트산에틸)로 정제하여, (Z)-3-벤질-5-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]이미다졸리딘-2,4-디온 28mg(75%)을 수득하였다. 이의 물성 값은 다음과 같다:
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 2.31(s, 3H), 3.78(s, 3H), 4.79(s, 2H), 6.72(s, 1H), 6.88(brs, 1H), 7.03-7.45(m, 9H), 9.95(s, 1H),12.7(brs, 1H).
실시예 409
(Z)-5-[3- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H- 이미다졸 -1-일) 벤질리덴 ]-3-(4- 메톡시페닐 )-2-티옥소이미다졸리딘-4-온의 합성
(화학식 190)
Figure 112009049805122-pat00262
(Z)-5-[3- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H- 이미다졸 -1-일) 벤질리덴 ]-3-(4- 메톡시페닐 )-2-티옥소이미다졸리딘-4-온의 합성
실시예 1에서 얻은 3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤즈알데히드(20mg)와 3-(4-메톡시페닐)-2-티옥소이미다졸리딘-4-온(21mg)의 에탄올(2mL) 용액에 피페리딘(0.019mL)을 첨가한 다음, 얻어진 반응액을 12시간 동안 가열 환류하 였다. 그런 다음, 상기 반응액을 실온까지 방냉한 후, 석출된 고체를 여과한 다음, 에탄올 및 에테르를 이용하여 세정함으로써, 표제 화합물 18mg(47%)을 수득하였다. 이의 물성 값은 다음과 같다:
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 2.15(s, 3H), 3.81(s, 3H), 3.93(s, 3H), 6.69(s, 1H), 7.22(d, J=9.2Hz, 2H), 7.20(s, 1H), 7.38(d, J=9.2Hz, 2H), 7.44(d, J=8.0Hz, 1H), 7.54(brs, 1H), 7.56(brd, J=8.0Hz, 1H), 7.85(brs, 1H).
실시예 409와 동일하게 수행하여, 하기 표 10에 기재된 화합물을 합성하였다. 아울러, 이들의 구조식, 물리화학적 성질, 및 상태를 표 10에 나타낸다.
(표 10)
Figure 112009049805122-pat00263
실시예 413 및 실시예 414
(E)-N-[(4R) 및 (4S)- 크로만 -4-일]-3-[3- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H- 이미다졸 -1-일)페닐]아크릴아미드의 합성
(화학식 191)
Figure 112009049805122-pat00264
질소 분위기 하의 실온에서, 실시예 121에서 얻은 (E)-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]아크릴산(70mg)의 DMF(4mL) 용액에 크로만(chroman)-4-일아민(CAS#53981-38-7)(49mg), EDC(62mg), 및 HOBT(44mg)를 첨가한 다음, 그 반응액을 실온에서 17시간 동안 교반하였다. 교반된 반응액에 물 및 아세트산에틸을 첨가하여, 유기층을 분할하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정한 다음, 세정된 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압하 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(용출 용매;메탄올-아세트산에틸계)로 정제하여, 라세미체인 (E)-N-(크로만-4-일)-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]아크릴아미드(90mg)를 수득하였다. 수득한 화합물(50mg)을, Daicel Chemical Industries, Ltd.에서 제조한 CHIRALPAK™ AD-H(2cm×25cm: 이동상; 헥산-에탄올 20%)로 분취하여, 머무름 시간이 22분인 표제 광학 활성체(16mg;>99% ee) 및 머무름 시간이 28분인 표제 광학 활성체(19mg;>98% ee)를 수득하였다. 머무름 시간이 22분인 표제 광학 활성체(실시예 413)의 물성 값은 다음과 같다:
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 2.11-2.21(m, 1H), 2.26-2.36(m, 1H), 2.29(s, 3H), 3.88(s, 3H), 4.15-4.23(m, 1H), 4.27-4.35(m, 1H), 5.25-5.32(m, 1H), 5.88(d, J=7.2Hz, 1H), 6.39(d, J=15.6Hz, 1H), 6.83-6.95(m, 3H), 7.11-7.28(m, 5H), 7.67(d, J=15.2Hz, 1H), 7.71(d, J=1.2Hz, 1H).
머무름 시간이 28분인 표제 광학 활성체(실시예 414)의 물성 값은 다음과 같다:
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 2.11-2.21(m, 1H), 2.26-2.36(m, 1H), 2.29(s, 3H), 3.88(s, 3H), 4.15-4.23(m, 1H), 4.27-4.35(m, 1H), 5.25-5.32(m, 1H), 5.88(d, J=7.2Hz, 1H), 6.39(d, J=15.6Hz, 1H), 6.83-6.95(m, 3H), 7.11-7.28(m, 5H), 7.67(d, J=15.2Hz, 1H), 7.71(d, J=1.2Hz, 1H).
실시예 415
(E)-N-[1-(4- 플루오로페닐 )-1- 메틸에틸 ]-3-[3- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H- 이미다졸-1-일)페닐]아크릴아미드의 합성
(화학식 192)
Figure 112009049805122-pat00265
질소 분위기하의 실온에서, 실시예 121에서 얻은 (E)-3-[3-메톡시-4-(4-메틸 -1H-이미다졸-1-일)페닐]아크릴산(60mg)의 DMF(5mL) 용액에 1-(4-플루오로페닐)-1-메틸에틸아민(CAS#17797-10-3)(43mg), EDC(53mg), 및 HOBT(38mg)를 첨가한 다음, 얻어진 반응액을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 교반된 반응액에 물 및 아세트산에틸을 첨가하여, 유기층을 분할하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정한 다음, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압하 농축하였다. 이렇게 하여 얻어진 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(용출 용매; 메탄올-아세트산에틸계)로 정제하여, 표제 화합물(60mg)을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.77(s, 6H), 2.29(d, J=0.8Hz, 3H), 3.87(s, 3H), 5.90(brs, 1H), 6.41(d, J=15.2Hz, 1H), 6.90-6.94(m, 1H), 6.97-7.05(m, 2H), 7.09(d, J=2.0Hz, 1H), 7.14(dd, J=2.0, 8.0Hz, 1H), 7.20-7.28(m, 1H), 7.35-7.43(m, 2H), 7.54(d, J=15.2Hz, 1H), 7.71(d, J=1.2Hz, 1H).
실시예 416
(E)-1-(3,4- 디플루오로벤질 )-3-[3- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H- 이미다졸 -1-일) 벤질리덴]피페리딘-2-온의 합성
(화학식 193)
Figure 112009049805122-pat00266
(E)-3-[3- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H- 이미다졸 -1-일) 벤질리덴 ]피페리딘-2-온의 합 성
THF(50mL)와 DMF(200mL)에 수소화나트륨(40% 미네랄 오일 함유, 2.77g)을 현탁시켜 얻은 현탁액에, 1-아세틸 피페리딘-2-온(7.17g), 및 실시예 1에서 얻은 3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤즈알데히드(10g)의 THF(50mL)와 DMF(200mL)의 용액을 5℃에서 20분에 걸쳐 적하한 다음, 얻어진 반응액을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 교반된 반응액을 빙수에 첨가한 다음, 아세트산에틸을 이용하여 추출하였다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조한 다음, 감압하에 농축하였다. 석출된 고체를 여과한 다음, 디에틸에테르로 세정함으로써, 표제 화합물 5.0g을 수득하였다. 이의 물성 값은 다음과 같다:
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.86-1.96(m, 2H), 2.30(s, 3H), 2.81-2.87(m, 2H), 3.42-3.50(m, 2H), 3.86(s, 3H), 5.97(brs, 1H), 6.93(s, 1H), 7.00-7.08(m, 2H), 7.22-7.28(m, 1H), 7.71(d, J=1.2Hz, 1H), 7.79(s, 1H).
(E)-1-(3,4- 디플루오로벤질 )-3-[3- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H- 이미다졸 -1-일) 벤질리덴]피페리딘-2-온의 합성
0℃에서, 전술한 바와 같이 제조된 (E)-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]피페리딘-2-온(100mg)의 DMF(6.0mL) 용액에 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드(1M 헥산 용액, 0.60mL)를 적하한 다음, 얻어진 반응액을 동일 온도에서 30분간 교반하였다. 0℃의 온도에서, 교반된 용액에 3,4-디플루오로벤질브로마이드(0.06mL)를 첨가한 후, 얻어진 반응액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 교반된 반응액을 빙수에 첨가한 후, 아세트산에틸을 이용하여 추출하였다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정한 다음, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압하 농축하였다. 이렇게 하여 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매; 헵탄-아세트산에틸계)로 정제하여, 표기 화합물 110mg을 수득하였다. 이의 물성 값은 다음과 같다:
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.83-1.92(m, 2H), 2.30(s, 3H), 2.80-2.87(m, 2H), 3.34-3.41(m, 2H), 3.86(s, 3H), 4.66(s, 2H), 6.91-6.95(m, 1H), 7.00-7.07(m, 3H), 7.07-7.18(m, 2H), 7.22-7.28(m, 1H), 7.71(d, J=1.6Hz, 1H), 7.86(s, 1H).
실시예 417
(E)-1-[1-(3,4- 디플루오로벤질 )-(3S)- 피롤리딘 -3-일]-3-[3- 메톡시 -4-(4- 메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]피페리딘-2-온의 합성
(화학식 194)
Figure 112009049805122-pat00267
5- 클로로 -2-( 디에톡시포스포릴 ) 발레르산 에틸에스테르의 합성
수소화나트륨(40% 미네랄 오일 함유, 9.8g)을 헥산(50mL)으로 3회 세정하여, 유성 물질을 제거하였다. 그런 다음, 0℃에서 이 수소화나트륨의 THF(400mL) 현탁액에 포스포노아세트산 트리에틸(50g)의 THF(100mL) 용액을 30분에 걸쳐 적하하였 다. 얻어진 반응액의 온도를 실온까지 상승시킨 다음, 1시간 동안 교반하였다. 교반된 반응액에 1-브로모-3-클로로프로판(70.2g)을 30분 동안 적하하였다. 적하 종료 후, 얻어진 반응액을 15시간 동안 가열 환류하였다. 상기 반응액의 온도를 실온까지 방냉한 후, 아세트산에틸(1L) 및 포화 염화암모늄수(1L)를 첨가하여, 유기층을 분할하였다. 얻어진 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조한 다음, 감압하 농축함으로써, 표제 화합물 61.2g을 수득하였다. 이의 물성 값은 다음과 같다:
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.26-1.38(m, 9H), 1.55-2.36(m, 4H), 2.89-3.01(m, 1H), 3.54(t, J=6.4Hz, 2H), 4.23-4.58(m, 6H).
(E)-5- 클로로 -2-[3- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H- 이미다졸 -1-일) 벤질리덴 ] 발레르산 에틸에스테르의 합성
THF(60mL) 및 에탄올(20mL)에 실시예 1에서 얻은 3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤즈알데히드(5g)를 용해하여 얻어진 용액에, 5-클로로-2-(디에톡시포스포릴)발레르산 에틸에스테르(7.6g) 및 수산화리튬 모노하이드레이트(2.9g)를 순차적으로 첨가한 다음, 얻어진 반응액을 실온에서 철야 교반하였다. 원료의 소실을 확인한 후, 상기 반응액에 물 및 아세트산에틸을 첨가하여, 유기층을 분할하였다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정한 다음, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압하 농축하였다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(용출 용매; 헵탄:아세트산에틸=1:1)로 정제한 다음, 얻어진 고형물을 아세트산에틸과 헥산의 혼합 용매로 재결정화함으로써, 표제 화합물 3.76g을 수득하였다. 이의 물성 값은 다음과 같 다:
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.37(t, J=7.6Hz, 3H), 2.02-2.09(m, 2H), 2.30(s, 3H), 2.70-2.76(m, 2H), 3.60(t, J=6.4Hz, 2H), 3.88(s, 3H), 4.29(q, J=7.6Hz, 2H), 6.94(m, 1H), 7.02(d, J=1.2Hz, 1H), 7.06(dd, J=8.4, 1.2Hz, 1H), 7.26(d, J=8.4Hz, 1H), 7.68(s, 1H), 7.72(d, J=1.2Hz, 1H).
(3S)-[1-(3,4- 디플루오로벤질 ) 피롤리딘 -3-일] 카르밤산 tert - 부틸에스테르의 합성
(3S)-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)피롤리딘(916mg)의 염화메틸렌(10mL) 용액에, 3,4-디플루오로벤질브로마이드(0.7mL) 및 IPEA(2.2mL)를 순차적으로 첨가한 다음, 그 반응액을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 상기 반응을 종료한 후, 얻어진 반응액에 포화 중탄산나트륨 수용액을 첨가하여, 유기층을 분할하였다. 얻어진 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조한 다음, 감압하 농축하였다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(용출 용매; 헵탄:아세트산에틸=1:1)로 정제함으로써, 표제 화합물 1.55g을 수득하였다. 이의 물성 값은 다음과 같다:
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.44(s, 9H), 1.55-1.64(m, 1H), 2.18-2.22(m, 2H), 2.46-2.81(m, 3H), 3.52(d, J=13.6Hz, 1H), 3.55(d, J=13.6Hz, 1H), 4.11-4.23(m, 1H), 4.82(brs, 1H), 6.97-7.19(m, 3H).
[(3S)-[1-(3,4- 디플루오로벤질 ) 피롤리딘 -3-일]아민 디하이드로클로라이드의 합성
(3S)-[1-(3,4-디플루오로벤질)피롤리딘-3-일]카르밤산 tert-부틸에스테르(1.55g)의 아세트산에틸(5mL) 용액에, 4N 염산의 아세트산에틸 용액(5mL)을 첨가한 다음, 그 반응액을 실온에서 교반하였다. 10시간 후, 상기 반응액 중의 석출물을 여과한 후, 에테르로 세정함으로써, 표제 화합물 904mg을 수득하였다. 이의 물성 값은 다음과 같다:
ESI-MS; m/z213 [M++H].
(E)-1-[1-(3,4- 디플루오로벤질 )-(3S)- 피롤리딘 -3-일]-3-[3- 메톡시 -4-(4- 메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]피페리딘-2-온의 합성
아세토니트릴(8mL)과 물(2mL)에 (E)-5-클로로-2-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]발레르산 에틸에스테르(200mg) 및 (3S)-[1-(3,4-디플루오로벤질)피롤리딘-3-일아민 디하이드로클로라이드(315mg)를 용해하여 얻어진 용액에, 탄산칼륨(228mg) 및 요오드화나트륨(831mg)을 첨가하였다. 그런 다음, 상기 반응액을 12시간 동안 가열 환류한 후, 실온으로 방냉한 다음, 감압하 농축하였다. 이렇게 하여 얻어진 잔사에 에탄올(5mL) 및 2N 수산화나트륨 수용액(1mL)을 첨가하였다. 그 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반한 후, 5N의 염산 수용액으로 중화한 다음, 아세트산에틸을 이용하여 추출하였다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조한 다음, 감압하 농축하였다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(담체: Chromatorex™ NH; 용출 용매; 아세트산에틸)로 정제함 으로써, 표제 화합물 200mg을 수득하였다. 이의 물성 값은 다음과 같다:
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.75-1.93(m, 3H), 2.22-2.33(m, 2H), 2.29(s, 3H), 2.50(dd, J=10.4, 8.4Hz, 1H), 2.70(dd, J=10.4, 3.6Hz, 1H), 2.77-2.95(m, 3H), 3.45-3.62(m, 4H), 3.84(s, 3H), 5.17-5.45(m, 1H), 6.92(s, 1H), 6.98-7.27(m, 6H), 7.70(d, J=1.2Hz, 1H), 7.78(s, 1H).
실시예 418
(E)-1-인단-2-일-3-[3- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H- 이미다졸 -1-일) 벤질리덴 ]피페리딘-2-온의 합성
(화학식 195)
Figure 112009049805122-pat00268
5- 클로로 -2-( 디에톡시포스포릴 ) 발레르산 tert - 부틸에스테르의 합성
수소화나트륨(40% 미네랄 오일 함유, 17.4g)을 헥산(100mL)으로 3회 세정하여, 유성 물질을 제거하였다. 0℃에서 이 수소화나트륨의 THF(500mL) 현탁액에 디에틸포스포노아세트산 tert-부틸에스테르(100g)의 THF(100mL) 용액을 30분에 걸쳐 적하하였다. 그런 다음, 상기 반응액의 온도를 실온으로 상승시킨 후, 1시간 동안 교반하였다. 교반된 반응액에, 1-브로모-3-클로로프로판(125g)의 THF(100mL) 용액을 30분에 걸쳐 적하하였다. 적하 종료 후, 얻어진 반응액을 15시간 동안 가열 환 류하였다. 이 반응액을 실온까지 방냉한 다음, 아세트산에틸(1L) 및 포화 염화암모늄수(1L)를 첨가하여, 유기층을 분할하였다. 얻어진 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조한 다음, 감압하 농축함으로써, 표제 화합물 113.4g을 수득하였다. 이의 물성 값은 다음과 같다:
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.31-1.48(m, 6H), 1.48(s, 9H), 1.79-2.14(m, 4H), 2.73-2.91(m, 1H), 3.55(t, J=6.4Hz, 2H), 4.10-4.19(m, 4H).
*(E)-5- 클로로 -2-[3- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H- 이미다졸 -1-일) 벤질리덴 ] 발레르산 tert-부틸에스테르의 합성
THF(600mL) 및 에탄올(200mL)에 3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤즈알데히드(50g)를 용해하여 얻은 용액에, 5-클로로-2-(디에톡시포스포릴)발레르산 tert-부틸에스테르(83.5g) 및 수산화리튬 모노하이드레이트(29.1g)를 순차적으로 첨가한 다음, 얻어진 반응액을 실온에서 철야 교반하였다. 원료의 소실을 확인한 후, 상기 반응액에 물 및 아세트산에틸을 첨가하여, 유기층을 분할하였다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정한 다음, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압하 농축하였다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(용출 용매; 헵탄:아세트산에틸=1:1)로 정제한 다음, 얻어진 고형물을 아세트산에틸과 헥산의 혼합액으로 재결정화함으로써, 표제 화합물 54.9g을 수득하였다. 이의 물성 값은 다음과 같다:
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.55(s, 9H), 1.99-2.08(m, 2H), 2.30(s, 3H), 2.63-2.71(m, 2H), 3.59(t, J=6.4Hz, 2H), 3.87(s, 3H), 6.93(m, 1H), 7.00(d, J=1.2Hz, 1H), 7.09(dd, J=8.4, 1.2Hz, 1H), 7.27(d, J=8.4Hz, 1H), 7.58(s, 1H), 7.72(m, 1H).
(E)-5- 클로로 -2-[3- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H- 이미다졸 -1-일) 벤질리덴 ] 발레르산 트리플루오로아세트산염의 합성
(E)-5-클로로-2-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]발레르산 tert-부틸에스테르(5g)의 염화메틸렌(20mL) 용액에 트리플루오로아세트산(10mL)을 첨가한 다음, 그 반응액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 원료의 소실을 확인한 후, 상기 반응액을 감압하 농축한 다음, 얻어진 고형물을 여과한 후, 아세트산에틸을 이용하여 세정한 결과, 표제 화합물 5.7g을 수득하였다. 이의 물성 값은 다음과 같다:
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 1.93-2.03(m, 2H), 2.35(s, 3H), 2.58-2.66(m, 2H), 3.70(t, J=6.4Hz, 2H), 3.91(s, 3H), 7.24(dd, J=8.4, 1.2Hz, 1H), 7.37(d, J=1.2Hz, 1H), 7.64(d, J=8.4, 1H), 7.66(m, 1H), 7.76(s, 1H), 9.36(m, 1H).
(E)-5- 클로로 -2-[3- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H- 이미다졸 -1-일) 벤질리덴 ] 발레르산 인단-2-일아미드의 합성
(E)-5-클로로-2-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]발레르산 트리플루오로아세트산염(13g)과 2-아미노인단 염산염(7.8g)의 DMF용액(200mL)에, IPEA(24.1mL), HOBT(9.4g), 및 EDC(13.3g)를 순차적으로 첨가한 다음, 얻어진 반응액을 실온에서 교반하였다. 15시간 후, 상기 반응액에 아세트산에틸 및 포화 중탄산나트륨 수용액을 첨가하여, 유기층을 분할하였다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조한 다음, 감압하 농축하였다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(용출 용매; 아세트산에틸)로 정제하여, 표제 화합물 6.93g을 수득하였다. 이의 물성 값은 다음과 같다:
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.93-2.04(m, 2H), 2.28(s, 3H), 2.67-2.73(m, 2H), 2.90(dd, J=16.0, 4.4Hz, 2H), 3.40(dd, J=16.0, 7.2Hz, 2H), 3.56(t, J=5.6Hz, 2H), 3.84(s, 3H), 4.81-4.95(m, 1H), 6.29(d, J=7.2Hz, 1H), 6.90-6.94(m, 3H), 7.10(s, 1H), 7.18-7.27(m, 5H), 7.68(d, J=1.6Hz, 1H).
(E)-1-인단-2-일-3-[3- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H- 이미다졸 -1-일) 벤질리덴 ]피페리딘-2-온의 합성
실온에서 (E)-5-클로로-2-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]발레르산 인단-2-일아미드(6.9g)의 DMF(50mL) 용액에 수소화나트륨(40% 미네랄 오일 함유, 740mg)을 첨가한 다음, 얻어진 반응액을 실온에서 1시간 30분 동안 교반하였다. 상기 반응을 종료한 후, 얻어진 반응액을 빙수에 부은 다음, 석출된 고형물을 여과하였다. 얻어진 고형물을 아세트산에틸과 에탄올과 헥산의 혼합 용매로 재결정화함으로써, 표제 화합물 4.9g을 수득하였다. 이의 물성 값은 다음과 같다:
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.81-1.88(m, 2H), 2.30(s, 3H), 2.77-2.84(m, 2H), 3.00(dd, J=16.4, 6.0Hz, 2H), 3.24-3.32(m, 4H), 3.86(s, 3H), 5.75-5.83(m, 1H), 6.93(d, J=1.2Hz, 1H), 7.02-7.07(m, 2H), 7.17-7.28(m, 5H), 7.71(d, J=1.2Hz, 1H), 7.85(s, 1H).
실시예 419 및 실시예 420
(E)-1-[(4R) 및 (4S)- 크로만 -4-일]-3-[3- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H- 이미다졸 -1-일)벤질리덴]피페리딘-2-온의 합성
(화학식 196)
Figure 112009049805122-pat00269
아세토니트릴(2mL) 및 물(0.2mL)에 실시예 417에서 얻은 (E)-5-클로로-2-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]발레르산 에틸에스테르(50mg)를 용해하여 얻은 용액에, 실온에서 크로만-4-일아민(CAS#53981-38-7)(31mg) 및 탄산세슘(90mg)을 첨가한 다음, 얻어진 혼합물을 마이크로파 합성 장치(80W;150℃)에서 1시간 동안 반응시켰다. 얻어진 반응액을 실온으로 방냉한 후, 물 및 아세트산에틸을 첨가하여, 유기층을 분할하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액을 이용하여 세정한 다음, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압하 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(담체: Chromatorex™ NH, 용출 용매; 헵탄-아세트산에 틸계)로 정제하여, (E)-5-(크로만-4-일아미노)-2-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]발레르산 에틸에스테르(25mg)를 수득하였다. 전술한 조작을 반복 수행하여 얻은 (E)-5-(크로만-4-일 아미노)-2-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]발레르산 에틸에스테르(59mg)를 에탄올(3mL)에 용해하여 얻은 용액에, 실온에서 2N 수산화나트륨 수용액(1mL)을 첨가한 다음, 얻어진 반응액을 실온에서 12시간 동안 교반한 후, 1시간 동안 가열 환류하였다. 상기 반응액을 실온으로 방냉한 후, 빙냉하면서 2N 염산(1mL)을 첨가한 후, 얻어진 반응액을 감압 농축하였다. 이렇게 하여 얻어진 잔사의 DMF(3mL) 현탁액에 EDC(50mg) 및 HOBT(36mg)를 첨가한 다음, 얻어진 반응액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 상기 반응액에 물 및 아세트산에틸을 첨가하여, 유기층을 분할하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정한 다음, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압하 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(담체: Chromatorex™ NH, 용출 용매; 헵탄-아세트산에틸계)로 정제하여, 라세미체인 (E)-1-(크로만-4-일)-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]피페리딘-2-온(21mg)을 수득하였다. 수득한 화합물(21mg)을, Daicel Chemical Industries, Ltd.에서 제조한 CHIRALPAK™ AD-H(2cm×25cm: 이동상; 에탄올)를 이용하여 분취함으로써, 머무름 시간이 45분인 표제 광학 활성체(7mg; ＞99% ee), 및 머무름 시간이 61분인 표제 광학 활성체(6mg; ＞99% ee)를 수득하였다.
머무름 시간이 45분인 표제 광학 활성체(실시예 419)의 물성 값은 다음과 같다:
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.70-1.95(m, 2H), 2.00-2.28(m, 2H), 2.30(s, 3H), 2.74-2.85(m, 1H), 2.87-2.98(m, 1H), 3.05-3.14(m, 1H), 3.15-3.26(m, 1H), 3.87(s, 3H), 4.20-4.30(m, 1H), 4.31-4.40(m, 1H), 6.23(dd, J=6.4, 9.6Hz, 1H), 6.84(d, J=8.0Hz, 1H), 6.89(dd, J=7.2, 7.6Hz, 1H), 6.94(s, 1H), 7.02-7.10(m, 3H), 7.12-7.18(m, 1H), 7.23-7.29(m, 1H), 7.72(s, 1H), 7.91(s, 1H).
머무름 시간이 61분인 표제 광학 활성체(실시예 420)의 물성 값은 다음과 같다:
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.70-1.95(m, 2H), 2.00-2.28(m, 2H), 2.30(s, 3H), 2.74-2.85(m, 1H), 2.87-2.98(m, 1H), 3.05-3.14(m, 1H), 3.15-3.26(m, 1H), 3.87(s, 3H), 4.20-4.30(m, 1H), 4.31-4.40(m, 1H), 6.23(dd, J=6.4, 9.6Hz, 1H), 6.84(d, J=8.0Hz, 1H), 6.89(dd, J=7.2, 7.6Hz, 1H), 6.94(s, 1H), 7.02-7.10(m, 3H), 7.12-7.18(m, 1H), 7.23-7.29(m, 1H), 7.72(s, 1H), 7.91(s, 1H).
실시예 421 및 실시예 422
(E)-1-[(R) 및 (S)-6- 메톡시 인단-1-일]-3-[3- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H- 이미다졸-1-일)벤질리덴]피페리딘-2-온의 합성
(화학식 197)
Figure 112009049805122-pat00270
실시예 418에서 얻은 (E)-5-클로로-2-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]발레르산 트리플루오로아세트산염(50mg) 및 6-메톡시인단-1-일아민(CAS#103028-81-5)(27mg)의 DMF(2mL)현탁액에, 실온에서 IPEA(0.06mL), EDC(64mg), 및 HOBT(45mg)를 첨가한 다음, 얻어진 반응액을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 교반된 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 아세트산에틸을 첨가하여, 유기층을 분할하였다. 유기층을 포화 염화암모늄 수용액, 물, 및 포화 염화나트륨 수용액을 이용하여 순차적으로 세정한 다음, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압하 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(용출 용매; 메탄올-아세트산에틸계)로 정제하여, (E)-5-클로로-2-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]발레르산(6-메톡시인단-1-일)아미드(29mg)를 수득하였다. 실온에서, 수득한 (E)-5-클로로-2-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]발레르산 (6-메톡시인단-1-일)아미드(29mg)의 DMF(2mL) 용액에 수소화나트륨(40% 미네랄 오일 함유, 20mg)을 첨가한 다음, 얻어진 반응액을 실온에서 10분간 교반하였다. 교반된 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 아세트산에틸을 첨가하여, 유기층을 분할하였다. 유기층을 포화 염화암모늄 수용액, 물, 및 포화 염화나트륨 수용액을 이용하여 순차적으로 세정한 다음, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압하 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(용출 용매; 메탄올-아세트산에틸계)로 정제하여, 라세미체인 (E)-1-(6-메톡시 인단-1-일)-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]피페리딘-2-온(17 mg)을 수득하였다. 이 화합물(17mg)을, Daicel Chemical Industries, Ltd.에서 제조한 CHIRALPAK ™ AD-H(2cm×25cm: 이동상; 에탄올)로 분취하여, 머무름 시간이 36분인 표제 광학 활성체(6mg; ＞99% ee), 및 머무름 시간이 43분인 표제 광학 활성체(6mg; ＞95% ee)를 수득하였다.
머무름 시간이 36분인 표제 광학 활성체(실시예 421)의 물성 값은 다음과 같다:
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.73-1.90(m, 2H), 1.94-2.03(m, 1H), 2.30(s, 3H), 2.45-2.56(m, 1H), 2.74-3.02(m, 4H), 3.04-3.21(m, 2H), 3.77(s, 3H), 3.86(s, 3H), 6.47(dd, J=7.6, 8.4Hz, 1H), 6.70(d, J=2.4Hz, 1H), 6.80(dd, J=2.4, 8.4Hz, 1H), 6.94(s, 1H), 7.03-7.10(m, 2H), 7.15(d, J=8.4Hz, 1H), 7.22-7.28(m, 1H), 7.72(s, 1H), 7.90(s, 1H).
머무름 시간이 43분인 표제 광학 활성체(실시예 422)의 물성 값은 다음과 같다:
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.73-1.90(m, 2H), 1.94-2.03(m, 1H), 2.30(s, 3H), 2.45-2.56(m, 1H), 2.74-3.02(m, 4H), 3.04-3.21(m, 2H), 3.77(s, 3H), 3.86(s, 3H), 6.47(dd, J=7.6, 8.4Hz, 1H), 6.70(d, J=2.4Hz, 1H), 6.80(dd, J=2.4, 8.4Hz, 1H), 6.94(s, 1H), 7.03-7.10(m, 2H), 7.15(d, J=8.4Hz, 1H), 7.22-7.28(m, 1H), 7.72(s, 1H), 7.90(s, 1H).
실시예 423 및 실시예 424
(E)-3-[3- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H- 이미다졸 -1-일) 벤질리덴 ]-1-[(R) 및 (S)-7- 메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일]피페리딘-2-온의 합성
(화학식 198)
Figure 112009049805122-pat00271
아세토니트릴(3mL) 및 물(0.3mL)에 실시예 417에서 얻은 (E)-5-클로로-2-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]발레르산 에틸에스테르(50mg)를 용해하여 얻은 용액에, 실온에서 7-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일아민(CAS#50399-51-4)(25mg), 탄산칼륨(57mg), 및 요오드화나트륨(21mg)을 첨가한 다음, 얻어진 반응액을 2일간 가열 환류하였다. 그런 다음, 상기 반응액을 실온으로 방냉한 후, 물 및 아세트산에틸을 첨가하여, 유기층을 분할하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정한 다음, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압하 농축하였다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(담체: Chromatorex™ NH, 용출 용매; 헵탄-아세트산에틸계)로 정제한 다음, (E)-2-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]-5-(7-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일아미노)발레르산 에틸에스테르(24mg)를 수득하였다. 수득한 (E)-2-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]-5-(7-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일아미노)발레르산 에틸에스테르(24mg)의 에탄올(1mL) 용액에, 실온에서 2N 수산화나트륨 수용액(0.3mL)을 첨가한 후, 그 반응액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 교반된 반응액을 빙냉하면서, 상기 반응액에 2N 염산(0.3mL)을 첨가한 다음, 얻어진 반응액을 감압 농축하였다. 이렇게 하여 얻은 잔사의 DMF(2mL)현탁액에, EDC(25mg) 및 HOBT(18mg)를 첨가한 후, 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 교반된 반응액에 물 및 아세트산에틸을 첨가하여, 유기층을 분할하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정한 다음, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압하 농축하였다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(담체: Chromatorex™ NH, 용출 용매; 헵탄-아세트산에틸계)로 정제한 다음, 라세미체인 (E)-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]-1-(7-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일)피페리딘-2-온(19mg)을 수득하였다. 이 화합물(19mg)을, Daicel Chemical Industries, Ltd.에서 제조한 CHIRALPAK™ AD-H(2cm×25cm: 이동상; 에탄올)로 분취하여, 머무름 시간이 17분인 표제 광학 활성체(7mg; ＞99% ee), 및 머무름 시간이 25분인 표제 광학 활성체(6mg; ＞99% ee)를 수득하였다.
머무름 시간이 17분인 표제 광학 활성체(실시예 423)의 물성 값은 다음과 같다:
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.72-1.82(m, 4H), 1.96-2.14(m, 2H), 2.31(s, 3H), 2.68-2.84(m, 3H), 2.88-2.98(m, 1H), 3.05-3.13(m, 1H), 3.18-3.26(m, 1H), 3.75(s, 3H), 3.87(s, 3H), 6.07-6.15(m, 1H), 6.66(d, J=2.8Hz, 1H), 6.75(dd, J=2.8, 8.4Hz, 1H), 6.95(s, 1H), 7.02-7.11(m, 3H), 7.24-7.30(m, 1H), 7.73(d, J=1.2Hz, 1H), 7.92(s, 1H).
머무름 시간이 25분인 표제 광학 활성체(실시예 424)의 물성 값은 다음과 같다:
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.72-1.82(m, 4H), 1.96-2.14(m, 2H), 2.31(s, 3H), 2.68-2.84(m, 3H), 2.88-2.98(m, 1H), 3.05-3.13(m, 1H), 3.18-3.26(m, 1H), 3.75(s, 3H), 3.87(s, 3H), 6.07-6.15(m, 1H), 6.66(d, J=2.8Hz, 1H), 6.75(dd, J=2.8, 8.4Hz, 1H), 6.95(s, 1H), 7.02-7.11(m, 3H), 7.24-7.30(m, 1H), 7.73(d, J=1.2Hz, 1H), 7.92(s, 1H).
실시예 425
(E)-1-[(1S)-1-(4- 플루오로페닐 )에틸]-3-[3- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H- 이미다졸 -1-일)벤질리덴]피페리딘-2-온의 합성
(화학식 199)
Figure 112009049805122-pat00272
(E)-5- 클로로 -2-[3- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H- 이미다졸 -1-일) 벤질리덴 ] 발레르산 [(S)-1-(4-플루오로페닐)에틸]아미드의 합성
5-클로로-2-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]발레르산 트리플루오로아세트산염(8.00g)과 (S)-1-(4-플루오로페닐)에틸아민(2.60g)의 DMF(50mL) 용액에, IPEA(12.4mL), EDC(6.82g), 및 HOBT(4.81g)를 순차적으로 첨가한 다음, 얻 어진 반응액을 실온에서 철야 교반하였다. 원료의 소실을 확인한 후, 용매를 감압하 농축한 다음, 잔사에 물 및 아세트산에틸을 첨가하여, 유기층을 분할하였다. 그 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조한 다음, 감압하 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(용출 용매; 헵탄:아세트산에틸=2:3→1:1→아세트산에틸)로 정제하여, 표제 화합물 3.90g을 수득하였다. 이의 물성 값은 다음과 같다:
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.56(d, J=6.8Hz, 3H), 1.95-2.02(m, 2H), 2.30(s, 3H), 2.70-2.74(m, 2H), 3.58(t, J=6.0Hz, 2H), 3.85(s, 3H), 5.17-5.24(m, 1H), 6.15(d, J=6.8Hz, 1H), 6.92-6.96(m, 3H), 7.02-7.07(m, 2H), 7.17(s, 1H), 7.23-7.25(m, 1H), 7.32-7.36(m, 2H), 7.70-7.71(s, 1H).
(E)-1-[(1S)-1-(4- 플루오로페닐 )에틸]-3-[3- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H- 이미다졸 -1-일)벤질리덴]피페리딘-2-온의 합성
0℃에서, (E)-5-클로로-2-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴발레르산 [(S)-1-(4-플루오로페닐)에틸]아미드(3.90g)의 DMF(30mL) 용액에 수소화나트륨(40% 미네랄 오일 함유, 410mg)을 첨가한 다음, 얻어진 반응액의 온도를 실온으로 상승시켜 철야 교반하였다. 원료의 소실을 확인한 후, 얻어진 반응액을 0℃까지 냉각시킨 다음, 상기 반응액에 물 및 아세트산에틸을 첨가하여, 유기층을 분할하였다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조한 다음, 감압 농축하였다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(용출 용매; 아세트 산에틸→아세트산에틸:에탄올10:1)로 정제하였다. 얻어진 고형물을 디에틸에테르로 세정한 다음, 아세트산에틸을 이용하여 재결정화함으로써, 표제 화합물 2.60g을 수득하였다. 이의 물성 값은 다음과 같다:
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.50(d, J=7.2Hz, 3H), 1.65-1.74(m, 1H), 1.78-1.87(m, 1H), 2.30(s, 3H), 2.71-2.85(m, 2H), 2.91-2.97(m, 1H), 3.24(ddd, J=3.6, 8.8, 12.0Hz, 1H), 3.86(s, 3H), 6.23(q, J=7.2Hz, 1H), 6.93(t, J=1.2Hz, 1H), 7.00-7.06(m, 4H), 7.24-7.26(m, 1H), 7.31-7.34(m, 2H), 7.72(d, J=1.2Hz, 1H), 7.89(s, 1H).
실시예 426
(E)-1-[3- 플루오로 -4-(모르폴린-4-일)벤질]-3-[3- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H- 이미다졸-1-일)벤질리덴]피페리딘-2-온의 합성
(화학식 200)
Figure 112009049805122-pat00273
3- 플루오로 -4-(모르폴린-4-일) 벤조니트릴의 합성
3,4-디플루오로벤조니트릴(3.00g)을 DMF(20mL)에 용해하여 얻은 용액에, 모르폴린(2.82g) 및 탄산칼륨(5.97g)을 첨가한 다음, 얻어진 반응액의 온도를 100℃까지 상승시켜, 5.5시간 동안 교반하였다. 원료의 소실을 확인한 후, 상기 반응액 에 물 및 아세트산에틸을 첨가하여, 유기층을 분할하였다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조한 다음, 감압하 농축함으로써, 표제 화합물 4.41g을 수득하였다. 이의 물성 값은 다음과 같다:
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 3.19-3.22(m, 4H), 3.86-3.88(m, 4H), 6.92(t, J=8.4Hz, 1H), 7.29(dd, J=2.0, 13.0Hz, 1H), 7.37-7.40(m, 1H).
3- 플루오로 -4-(모르폴린-4-일)벤질아민의 합성
-78℃의 온도에서, 수소화리튬알루미늄(975mg)의 THF(30mL) 현탁액에 3-플루오로-4-(모르폴린-4-일)벤조니트릴(4.41g)의 THF(10mL) 용액을 적하하였다. 그런 다음, 얻어진 반응액의 온도를 실온으로 상승시켜 철야 교반하였다. 원료의 소실을 확인한 후, 상기 반응액을 0℃까지 냉각한 다음, 물, 5N 수산화나트륨 수용액, 및 아세트산에틸을 순차적으로 첨가한 후, 유기층을 분할하였다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조한 다음, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(담체: Chromatorex™ NH, 용출 용매; 헵탄:아세트산에틸=1:1→아세트산에틸)로 정제하여, 표제 화합물 3.60g을 수득하였다. 이의 물성 값은 다음과 같다:
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 3.06-3.08(m, 4H), 3.81(s, 2H), 3.87-3.89(m, 4H), 6.91(t, J=8.8Hz, 1H), 7.01-7.05(m, 2H).
(E)-5- 클로로 -2-[3- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H- 이미다졸 -1-일) 벤질리덴 ] 발레르산 [3-플루오로-4-(모르폴린-4-일)벤질]아미드의 합성
실시예 418에서 얻은 5-클로로-2-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]발레르산 트리플루오로아세트산염(200mg)과 3-플루오로-4-(모르폴린-4-일)-벤질아민(112mg)의 DMF(4.0mL) 용액에, IPEA(231mg), EDC(171mg), 및 HOBT(120mg)를 순차적으로 첨가한 다음, 얻어진 반응액을 실온에서 철야 교반하였다. 원료의 소실을 확인한 후, 상기 반응액에 물 및 아세트산에틸을 첨가하여, 유기층을 분할하였다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조한 다음, 감압 농축하였다. 이렇게 하여 얻어진 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(용출 용매; 아세트산에틸→아세트산에틸:메탄올=90:10)로 정제함으로써, 표제 화합물 135mg을 수득하였다. 이의 물성 값은 다음과 같다:
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.99-2.06(m, 2H), 2.29(s, 3H), 2.72-2.76(m, 2H), 3.06-3.09(m, 4H), 3.58(t, J=6.0Hz, 2H), 3.85(s, 3H), 3.84-3.88(m, 4H), 4.49(d, J=5.6Hz, 2H), 6.28-6.38(m, 1H), 6.88-6.98(m, 4H), 7.01-7.06(m, 2H), 7.17(s, 1H), 7.22-7.25(m, 1H), 7.70(s, 1H).
(E)-1-[3- 플루오로 -4-(모르폴린-4-일)벤질]-3-[3- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H- 이미다졸-1-일)벤질리덴]피페리딘-2-온의 합성
0℃의 온도에서, (E)-5-클로로-2-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]발레르산 [3-플루오로-4-(모르폴린-4-일)벤질]아미드(135mg)의 DMF(4mL) 용액에 수소화나트륨(40% 미네랄 오일 함유, 35.6mg)을 첨가한 다음, 얻어진 반응액 의 온도를 실온까지 상승시켜 45분간 교반하였다. 원료의 소실을 확인한 후, 상기 반응액을 0℃까지 냉각한 후, 물 및 아세트산에틸을 첨가하여, 유기층을 분할하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조한 다음, 감압하 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(용출 용매; 아세트산에틸→아세트산에틸:에탄올 90:10)로 정제함으로써, 표제 화합물 113mg을 수득하였다. 이의 물성 값은 다음과 같다:
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.82-1.90(m, 2H), 2.30(s, 3H), 2.83(t, J=5.6Hz, 2H), 3.07-3.09(m, 4H), 3.37(t, J=5.6Hz, 2H), 3.86(s, 3H), 3.86-3.88(m, 4H), 4.66(s, 2H), 6.90(t, J=8.0Hz, 1H), 6.94(s, 1H), 7.02-7.05(m, 4H), 7.25-7.27(m, 1H), 7.72(S, 1H), 7.82(S, 1H).
실시예 427
(E)-1-[(6- 클로로피리딘 -2-일) 메틸 ]-3-[3- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H- 이미다졸 -1-일)벤질리덴]피페리딘-2-온의 합성
(화학식 201)
Figure 112009049805122-pat00274
에탄올(3mL)과 DMF(3mL)에 실시예 417에서 얻은 (E)-5-클로로-2-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]발레르산 에틸에스테르(200mg) 및 2-(아미노 메틸)-6-클로로피리딘(CA 188637-75-4) 염산염(100mg)을 현탁시켜 얻은 현탁액에, 무수 탄산칼륨(100mg)을 첨가한 다음, 얻어진 반응액을 100℃에서 8시간 동안 교반하였다. 얻어진 반응액을 실온까지 방냉한 후, 빙수에 첨가한 다음, 아세트산에틸을 이용하여 추출하였다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조한 다음, 감압하 농축하였다. 잔사에 에탄올(10mL) 및 수산화나트륨(1.0g) 수용액(5mL)을 첨가한 후, 얻어진 반응액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 반응액을 빙수에 첨가한 다음, 아세트산에틸을 이용하여 추출하였다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조한 다음, 감압하 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매; 헵탄-아세트산에틸계)로 정제함으로써, 표제 화합물 23mg을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.88-1.96(m, 2H), 2.30(s, 3H), 2.82-2.89(m, 2H), 3.54-3.62(m, 2H), 3.85(s, 3H), 4.78(s, 2H), 6.92(s, 1H), 6.99-7.05(m, 2H), 7.20-7.28(m, 2H), 7.31(d, J=7.6Hz, 1H), 7.63(t, J=7.6Hz, 1H), 7.70(d, J=1.2Hz, 1H), 7.83(s, 1H).
실시예 428
(E)-3-[3- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H- 이미다졸 -1-일) 벤질리덴 ]-1-[[6-(모르폴린-4-일)피리딘-3-일]메틸]피페리딘-2-온의 합성
(화학식 202)
Figure 112009049805122-pat00275
2-[6-(모르폴린-4-일)피리딘-3-일] 메틸이소인돌 -1,3- 디온의 합성
THF(200mL)에 [6-(모르폴린-4-일)피리딘-3-일]메탄올(CA 388088-73-1)(3.2g), 프탈이미드(3.64g), 및 트리페닐포스핀(6.49g)을 용해하여 얻은 용액에, 0℃에서 디이소프로필아조디카르복실레이트(5.43mL)를 5분에 걸쳐 첨가하였다. 얻어진 반응액을 실온에서 12시간 동안 교반한 후, 감압하 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헵탄-아세트산에틸계)로 정제함으로써, 표제 화합물 3.8g을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 3.42-3.50(m, 4H), 3.74-3.82(m, 4H), 4.73(s, 2H), 6.56(d, J=8.4Hz, 1H), 7.42-7.72(m, 1H), 7.64-7.72(m, 2H), 7.78-7.84(m, 2H),8.29(d, J=2.0Hz, 1H).
(E)-3-[3- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H- 이미다졸 -1-일) 벤질리덴 ]-1-[[6-(모르폴린-4-일)피리딘-3-일]메틸]피페리딘-2-온의 합성
전술한 바와 같이 제조된 2-[6-(모르폴린-4-일)피리딘-3-일]메틸이소인도인돌-1,3-디온(3.8g)의 에탄올(50mL) 용액에 히드라진 모노하이드레이트(2.95mL)를 첨가하고, 얻어진 반응액을 2시간 동안 가열 환류하였다. 그런 다음, 상기 반응액 을 실온까지 방냉한 후, 상기 반응액에 디에틸에테르(100mL)를 첨가한 다음, 실온에서 30분간 교반하였다. 상기 반응액 중에 용해되지 않은 고체를 여과에 의해 제거한 후, 여액을 감압하 농축함으로써, C-[6-(모르폴린-4-일)피리딘-3-일]메틸아민 3.0g을 수득하였다. 실시예 418에서 얻은 (E)-5-클로로-2-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]발레르산 트리플루오로아세트산염(0.20g)과 C-[6-(모르폴린-4-일)피리딘-3-일]메틸아민(0.30g)의 DMF(30mL) 용액에, HOBT(0.181g), IPEA(0.388mL) 및 EDC(0.257g)를 실온에서 첨가한 다음, 얻어진 반응액을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 교반된 반응액을 물에 첨가한 후, 아세트산에틸을 이용하여 추출하였다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정한 다음, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압하 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매; 헵탄-아세트산에틸계부터 메탄올-아세트산에틸계)로 정제함으로써, (E)-5-클로로-2-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]발레르산 [6-(모르폴린-4-일)피리딘-3-일]메틸아미드를 0.21g 수득하였다.
제조된 (E)-5-클로로-2-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]발레르산 [6-(모르폴린-4-일)피리딘-3-일]메틸아미드(0.21g)의 DMF(30mL) 용액에, 실온에서 수소화나트륨(40% 미네랄 오일 함유, 29.7mg)을 첨가한 다음, 얻어진 반응액을 동일 온도에서 30분간 교반하였다. 그런 다음, 상기 반응액을 물에 첨가한 후, 아세트산에틸을 이용하여 추출하였다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조한 다음, 감압하 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매; 헵탄-아세트산에틸계부터 메탄올-아세트산에틸계)로 정제함으로써, 표기 화합물을 0.125g 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.78-1.88(m, 2H), 2.30(s, 3H), 2.75-2.83(m, 2H), 3.32-3.39(m, 2H), 3.44-3.54(m, 4H), 3.76-3.88(m, 4H), 3.85(s, 3H), 4.59(s, 2H), 6.62(d, J=8.8Hz, 1H), 6.92(s, 1H), 6.98-7.04(m, 2H), 7.20-7.28(m, 1H), 7.57(dd, J=2.0, 8.8Hz, 1H), 7.70(s, 1H), 7.84(s, 1H),8.12(d, J=2.0Hz, 1H).
실시예 429
(E)-1-[(5- 클로로 -2- 메틸피리딘 -3-일) 메틸 ]-3-[3- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H- 이미다졸-1-일)벤질리덴]피페리딘-2-온의 합성
(화학식 203)
Figure 112009049805122-pat00276
(5- 클로로 -2- 메틸피리딘 -3-일)메탄올의 합성
5-클로로-2-메틸니코틴산 메틸에스테르(CAS#350597-49-8)(1.0g)의 THF(30mL) 용액에, 0℃에서 수소화붕소리튬(0.153g)을 첨가한 다음, 얻어진 반응액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 상기 반응액을 빙수에 첨가한 후, 아세트산에틸을 이용하여 추출하였다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조한 다음, 감압하에서 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매; 헵탄-아세트산에틸계)로 정제함으로써, 표제 화합물 0.26g을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 2.47(s, 3H), 4.70(s, 2H), 7.74(d, J=2.4Hz, 1H), 8.33(d, J=2.4Hz, 1H).
2-[(5- 클로로 -2- 메틸피리딘 -3-일) 메틸 ] 이소인돌 -1,3- 디온의 합성
전술한 바와 같이 제조된 (5-클로로-2-메틸피리딘-3-일)메탄올(0.26g)과 프탈이미드(0.364g) 및 트리페닐포스핀(0.649g)의 THF(10mL) 용액에, 0℃에서 디이소프로필아조디카르복실레이트(0.585mL)를 5분간 첨가하였다. 그런 다음, 얻어진 반응액을 실온에서 3일간 교반한 후, 감압하 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매; 헵탄-아세트산에틸계)로 정제함으로써, 표제 화합물 0.20g을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 2.68(s, 3H), 4.83(s, 2H), 7.55(s, 1H), 7.70-7.80(m, 2H), 7.80-7.95(m, 2H),8.35(s, 1H).
(E)-1-[(5- 클로로 -2- 메틸피리딘 -3-일) 메틸 ]-3-[3- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H- 이미다졸-1-일)벤질리덴]피페리딘-2-온의 합성
전술한 바와 같이 제조된 2-[(5-클로로-2-메틸-피리딘-3-일)메틸]이소인돌-1,3-디온(0.20g)의 에탄올(10mL) 용액에 히드라진 모노하이드레이트(0.50mL)를 첨가한 다음, 얻어진 반응액을 2시간 동안 가열 환류하였다. 그런 다음, 상기 반응액을 실온까지 방냉한 후, 디에틸에테르(50mL)를 첨가한 다음, 얻어진 반응액을 실 온에서 30분간 교반하였다. 반응액 중에 용해되지 않은 고체를 여과에 의해 제거한 다음, 여액을 감압하 농축함으로써, C-(5-클로로-2-메틸피리딘-3-일)메틸아민 0.13g을 수득하였다.
실시예 418에서 얻은 (E)-5-클로로-2-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]발레르산 트리플루오로아세트산염(0.20g)과 C-(5-클로로-2-메틸피리딘-3-일)메틸아민(0.13g)의 DMF(20mL) 용액에, HOBT(0.301g), IPEA(0.397mL) 및 EDC(0.428g)를 첨가한 다음, 얻어진 반응액을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 교반된 반응액을 물에 첨가한 후, 아세트산에틸을 이용하여 추출하였다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정한 다음, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압하 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매; 헵탄-아세트산에틸계)로 정제하여, (E)-5-클로로-2-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]발레르산 (5-클로로-2-메틸피리딘-3-일)메틸아미드 0.14g을 수득하였다.
제조된 (E)-5-클로로-2-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]발레르산 (5-클로로-2-메틸피리딘-3-일)메틸아미드(0.14g)의 DMF(10mL) 용액에, 실온에서 수소화나트륨(40% 미네랄 오일 함유, 47.4mg)을 첨가한 다음, 얻어진 반응액을 동일 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 교반된 반응액을 물에 첨가한 다음, 아세트산에틸을 이용하여 추출하였다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정한 다음, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압하 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매; 헵탄-아세트산에틸계)로 정제함으로써, 표제 화합물 0.027g을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.90-2.00(m, 2H), 2.30(s, 3H), 2.54(s, 3H), 2.85-2.92(m, 2H), 3.34-3.41(m, 2H), 3.87(s, 3H), 4.72(s, 2H), 6.92-6.95(m, 1H), 7.02-7.08(m, 2H), 7.24-7.30(m, 1H), 7.41(d, J=2.4Hz, 1H), 7.72(d, J=1.2Hz, 1H), 7.87(s, 1H),8.37(d, J=2.4Hz, 1H).
실시예 430
(E)-1-(4- tert - 부틸벤질 )-3-[3- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H- 이미다졸 -1-일) 벤질리덴]피페리딘-2-온의 합성
(화학식 204)
Figure 112009049805122-pat00277
빙냉하면서, 실시예 416에서 얻은 (E)-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]피페리딘-2-온(70mg)의 DMF(2mL) 용액에 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드(1M THF 용액, 0.47mL)를 적하한 다음, 얻어진 반응액을 빙냉하면서 30분간 교반하였다. 그런 다음, 상기 반응액에 1-tert-부틸-4-클로로메틸벤젠(0.073mL)을 첨가한 후, 얻어진 반응액을 빙냉하면서 30분간 교반하였다. 교반된 반응액에 물 및 아세트산에틸을 첨가하여, 유기층을 분할하였다. 얻어진 유기층을 황산 마그네슘으로 건조시킨 후, 감압하 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매; 헵탄-아세트산에틸계)로 정제하여, 표제 화합물 37.8mg을 수득하였다. 이의 물성 값은 다음과 같다:
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.31(s, 9H), 1.86(m, 2H), 2.30(s, 3H), 2.82(m, 2H), 3.38(m, 2H), 3.85(s, 3H), 4.70(s, 2H), 6.92(t, J=1.2Hz, 1H), 7.01(s, 1H), 7.02(d, J=8.4Hz, 1H), 7.22-7.26(m, 3H), 7.34(d, J=8.4Hz, 2H), 7.70(d, J=1.2Hz, 1H), 7.86(s, 1H).
실시예 431
(E)-3-[4-(4- 플루오로메틸 -1H- 이미다졸 -1-일)-3- 메톡시페닐 ]-N-인단-1- 일아크릴아미드의 합성
(화학식 205)
Figure 112009049805122-pat00278
실시예 147에서와 동일한 합성 방법으로, 실시예 45에서 얻은 (E)-3-[4-(4-하이드록시메틸-1H-이미다졸-1-일)-3-메톡시페닐]-N-인단-1-일아크릴아미드(20mg)로부터 표제 화합물 11mg을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.87-1.96(m, 1H), 2.65-2.73(m, 1H), 2.90-2.98(m, 1H), 3.01-3.08(m, 1H), 3.90(s, 3H),5.40(d, J=49.2Hz, 2H),5.66(q, J=7.6Hz, 1H), 5.99(d, J=8Hz, 1H), 6.46(d, J=15.6Hz, 1H), 7.17-7.37(m, 8H), 7.70(d, J=15.6Hz, 1H), 7.79(s, 1H).
실시예 432
(E)-3-[4-(4- 포르밀 -1H- 이미다졸 -1-일)3- 메톡시페닐 ]-N-인단-1- 일아크릴아미드의 합성
(화학식 206)
Figure 112009049805122-pat00279
실시예 45에서 얻은 (E)-3-[4-(4-하이드록시메틸-1H-이미다졸-1-일)-3-메톡시페닐]-N-인단-1-일아크릴아미드(15mg)의 클로로포름(5mL) 용액에 활성 이산화망간(280mg)을 첨가한 다음, 그 반응 혼합물을 실온에서 철야 교반하였다. 교반된 반응액을 여과지로 여과한 후, 여액을 감압 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매; 아세트산에틸)로 정제하여, 표제 화합물 30mg을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.86-1.96(m, 1H), 2.63-2.73(m, 1H), 2.89-2.97(m, 1H), 3.00-3.07(m, 1H), 3.91(s, 3H), 5.65(q, J=7.6Hz, 1H), 5.94(d, J=8.8Hz, 1H), 6.47(d, J=15.6Hz, 1H), 7.19-7.36(m, 6H), 7.70(d, J=15.6Hz, 1H), 7.84(d, J=1Hz, 1H), 7.92(d, J=1Hz, 1H), 9.96(s, 1H).
실시예 433
(E)-3-[4-(4- 디플루오로메틸 -1H- 이미다졸 -1-일)-3- 메톡시페닐 ]-N-인단-1- 일아크릴아미드의 합성
(화학식 207)
Figure 112009049805122-pat00280
실시예 147의 합성 방법에 준하여, 상기 (E)-3-[4-(4-포르밀-1H-이미다졸-1-일)3-메톡시페닐]-N-인단-1-일아크릴아미드(9mg)와 DAST(0.012mL)로부터 표제 화합물 6mg을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.86-1.96(m, 1H), 2.65-2.73(m, 1H), 2.89-2.97(m, 1H), 3.01-3.08(m, 1H), 3.90(s, 3H), 5.65(q, J=7.6Hz, 1H), 5.85(d, J=8.8Hz, 1H), 6.44(d, J=15.6Hz, 1H), 6.74(t, J=56Hz, 1H), 7.17-7.36(m, 6H), 7.46(s, 1H), 7.70(d, J=15.6Hz, 1H), 7.80(s, 1H).
실시예 434
(E)-N-인단-1-일-3-[3- 메톡시 -4-(4- 메톡시메틸 -1H- 이미다졸 -1-일) 페닐 ] 아크릴아미드의 합성
(화학식 208)
Figure 112009049805122-pat00281
실시예 45에서 얻은 (E)-3-[4-(4-하이드록시메틸-1H-이미다졸-1-일)-3-메톡시페닐]-N-인단-1-일아크릴아미드(15mg)의 염화티오닐(0.4mL) 용액을 50℃에서 40분간 교반한 후, 얻어진 반응액을 감압 농축하였다. 얻어진 잔사에 나트륨메톡사이드(40% 메탄올 용액, 2mL) 용액을 첨가한 다음, 그 반응액을 실온에서 90분간 교반하였다. 교반된 반응액을 감압 농축한 후, 잔사에 물 및 아세트산에틸을 첨가하여, 유기층을 분할하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조한 다음, 감압하 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(담체: Chromatorex™ NH, 용출 용매; 헥산-아세트산에틸계)로 정제하여, 표제 화합물 4mg을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.86-1.95(m, 1H), 2.64-2.73(m, 1H), 2.89-2.97(m, 1H), 3.00-3.07(m, 1H), 3.47(s, 3H), 3.88(s, 3H), 4.48(s, 2H), 5.65(q, J=7.6Hz, 1H), 5.85(d, J=8.4Hz, 1H), 6.42(d, J=15.6Hz, 1H), 7.15-7.29(m, 7H), 7.35(d, J=7.6Hz, 1H), 7.69(d, J=15.6Hz, 1H), 7.78(s, 1H).
실시예 435
(E)-5- 하이드록시 -2-[3- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H- 이미다졸 -1-일) 벤질리덴 ] 발레르 산 (비페닐-3-일메틸)아미드의 합성
(화학식 209)
Figure 112009049805122-pat00282
(E)-2-[3- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H- 이미다졸 -1-일) 벤질리덴 ] 5-( 테트라하이드로 피란-2-일옥시)발레르산 에틸에스테르의 합성
실온에서, 수소화나트륨(40% 미네랄 오일 함유, 1.25g)의 DMF(30mL) 현탁액에 트리에틸포스포노아세트산(4.89mL)을 적하하였다. 얻어진 반응액을 실온에서 3시간 동안 교반한 후, 그 용액에 2-(3-브로모프로폭시)테트라하이드로-2H-피란의 DMF(10mL) 용액을 적하하였다. 그런 다음, 얻어진 반응액을 60℃에서 6시간 동안 교반하였다. 교반된 반응액을 실온까지 방냉한 후, 감압하 농축하였다. 잔사에 아세트산에틸과 및 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하여, 유기층을 분할하였다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조한 다음, 감압하 농축하였다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(용출 용매; 헥산:아세트산에틸=2:1→아세트산에틸)로 정제하여, 2-(디에톡시포스포릴)-5-(테트라하이드로피란-2-일옥시)발레르산 에틸에스테르 2.9g을 수득하였다.
실시예 1에서 얻은 3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤즈알데히드(283mg)와 2-(디에톡시포스포릴)-5-(테트라하이드로피란-2-일옥시)발레르산 에틸 에스테르(480mg)의 THF(5mL) 용액에, 수산화리튬 모노하이드레이트(110mg)를 첨가한 다음, 얻어진 반응액을 실온에서 19시간 동안 교반하였다. 교반된 반응액에 아세트산에틸 및 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하여, 유기층을 분할하였다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조한 다음, 감압하 농축하였다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(담체: Chromatorex™ NH, 용출 용매; 헥산:아세트산에틸=1:1→아세트산에틸)로 정제하여, 표제 화합물 186mg을 수득하였다. 이의 물성 값은 다음과 같다:
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.36(t, J=7.2Hz, 3H), 1.47-1.93(m, 10H), 2.31(s, 3H), 2.62-2.76(m, 2H), 3.39-3.53(m, 2H), 3.76-3.87(m, 2H), 3.88(s, 3H), 4.29(q, J=7.2Hz, 2H), 4.54(brs, 1H), 6.94(brs, 1H), 7.05(brs, 1H), 7.13(brd, J=7.6Hz, 1H), 7.25(d, J=7.6Hz, 1H), 7.66(brs, 1H), 7.72(brs, 1H).
(E)-2-[3- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H- 이미다졸 -1-일) 벤질리덴 ]-5-( 테트라하이드로 피란-2-일옥시)발레르산 (비페닐-3-일메틸)아미드의 합성
(E)-2-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]5-(테트라하이드로 피란-2-일옥시)발레르산 에틸에스테르(186mg)의 메탄올(3mL) 용액에 2N 수산화나트륨 수용액(0.5mL)을 첨가한 다음, 얻어진 반응액을 실온에서 19시간 동안 교반하였다. 교반된 반응액에 2N 염산(0.5mL)을 첨가한 후, 그 용액을 감압하 농축하였다. 잔사의 DMF(5mL) 용액에, 3-페닐벤질아민(87mg), HOBT(86mg), EDC(108mg) 및 IPEA(0.15mL)를 순차적으로 첨가한 다음, 얻어진 반응액을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 교반된 반응액에 아세트산에틸 및 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하여, 유기층을 분할하였다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조한 다음, 감압하 농축하였다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(용출 용매; 아세트산에틸→아세트산에틸:메탄올=9:1)로 정제하여, 표제 화합물 168mg을 수득하였다. 이의 물성 값은 다음과 같다:
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.32-1.71(m, 6H), 1.84-1.95(m, 2H), 2.30(s, 3H), 2.64-2.77(m, 2H), 3.40-3.47(m, 2H), 3.70-3.84(m, 2H), 3.85(s, 3H), 4.48(brs, 1H), 4.63(dd, J=10.4, 5.6Hz, 1H), 4.70(dd, J=10.4, 4.5Hz, 1H), 6.71(t, J=5.6Hz, 1H), 6.92(brs, 1H), 6.98(brs, 1H), 7.02(brd, J=8.0Hz, 1H), 7.23(d, J=8.0Hz, 1H), 7.33-7.62(m, 10H), 7.71(brs, 1H).
(E)-5- 하이드록시 -2-[3- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H- 이미다졸 -1-일) 벤질리덴 ] 발레르산 (비페닐-3-일메틸)아미드의 합성
(E)-2-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]-5-(테트라하이드로피란-2-일옥시)발레르산 (비페닐-3-일메틸)아미드(168mg)의 메탄올(5mL) 용액에 DOW-X™50W X-8(300mg)을 첨가한 다음, 얻어진 반응액을 45℃에서 5시간 동안 교반하였다. 수지를 여과에 의해 제거한 후, 여액에 암모니아수(1mL)를 첨가하여, 얻어진 용액을 감압하 농축하였다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(용출 용매; 아세트산에틸→아세트산에틸:메탄올=9:1)로 정제하여, 표제 화합물 120mg을 수득하였다. 이의 물성 값은 다음과 같다:
ESI-MS; m/z482 [M++H]. 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.81(quintet, J=6.8Hz, 2H), 2.30(s, 3H), 2.73(t, J=6.8Hz, 2H), 3.67(t, J=6.8Hz, 2H), 3.85(s, 3H), 4.65(d, J=5.6Hz, 2H), 6.63(t, J=5.6Hz, 1H), 6.92(brs, 1H), 6.98-7.02(m, 2H), 7.25(d, J=8.8Hz, 1H), 7.33-7.62(m, 10H), 7.71(brs, 1H).
실시예 436
(E)-3-[4-(4-에틸-1H- 이미다졸 -1-일)-3- 메톡시페닐 ]-N-[(1S)-1- 하이드록시메틸-2-페닐에틸]아크릴아미드의 합성
(화학식 210)
Figure 112009049805122-pat00283
(E)-3-[4-(4-에틸-1H- 이미다졸 -1-일)-3- 메톡시페닐 ]아크릴산의 합성
실시예 637에서 얻은 4-(4-에틸-1H-이미다졸-1-일)-3-메톡시벤즈알데히드(2.72g) 및 디에틸포스포노아세트산에틸에스테르(3.17g)로부터, 실시예 121과 동일한 방법으로 표제 화합물 3.05g을 수득하였다. 이의 물성 값은 다음과 같다:
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 0.46(t, J=7.6Hz, 3H), 1.83(q, J=7.6Hz, 2H), 3.13(s, 3H), 5.76(d, J=16Hz, 1H), 6.35(s, 1H), 6.50(dd, J=2Hz, 8.4Hz, 1H), 6.61(d, J=8.4Hz, 1H), 6.62(d, J=1.6Hz, 1H), 6.61(d, J=8.4Hz, 1H), 6.86(d, J=16Hz, 1H), 7.18(s, 1H).
(E)-3-[4-(4-에틸-1H- 이미다졸 -1-일)-3- 메톡시페닐 ]-N-[(1S)-1- 하이드록시메틸-2-페닐에틸]아크릴아미드의 합성
실시예 121과 동일한 방법으로, (E)-3-[4-(4-에틸-1H-이미다졸-1-일)-3-메톡시페닐]아크릴산(116mg)과 D-페닐알라니놀(78mg)로부터 표제 화합물 58mg을 수득하였다. 이의 물성 값은 다음과 같다:
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.28(t, J=7.6Hz, 3H), 2.66(q, J=7.6Hz, 2H), 3.68(dd, J=4.4Hz, 11.2Hz, 1H), 3.79(dd, J=3.6Hz, 11.2Hz, 1H), 3.83(s, 3H), 4.33-4.37(m, 2H), 6.31(d, J=7.6Hz, 1H), 6.38(d, J=16Hz, 1H), 6.92(s, 1H), 7.06(s, 1H), 7.08(dd, J=1.6Hz, 8Hz, 1H), 7.18-7.33(m, 6H), 7.57(d, J=16Hz, 1H), 7.72(d, J=1.2Hz, 1H).
실시예 437
(E)-3-[3- 포르밀 -4-(1H- 이미다졸 -1-일) 페닐 ]-N-인단-1- 일아크릴아미드의 합성
(화학식 211)
Figure 112009049805122-pat00284
5- 브로모 -2-(1H- 이미다졸 -1-일) 벤즈알데히드의 합성
실시예 11과 동일한 방법으로, 5-브로모-2-플루오로 벤즈알데히드(5g)와 이미다졸(2g)로부터 표제 화합물 2.8g을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 7.21(t, J=1.2Hz, 1H), 7.28-7.29(m, 1H), 7.34(d, J=8.4Hz, 1H), 7.71(t, J=1.2Hz, 1H), 7.86(dd, J=2.8Hz, 8.4Hz, 1H), 8.17(d, J=2.8Hz, 1H), 9.75(s, 1H).
(E)-3-[3- 포르밀 -4-(1H- 이미다졸 -1-일) 페닐 ]-N-인단-1- 일아크릴아미드의 합성
실시예 9와 동일한 방법으로, 5-브로모-2-(1H-이미다졸-1-일)벤즈알데히드(50mg)와 N-인단-1-일-아크릴아미드(45mg)로부터 표제 화합물 44mg을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.87-1.96(m, 1H), 2.64-2.72(m, 1H), 2.90-3.07(m, 2H), 5.64(q, J=7.6Hz, 1H), 6.19(d, J=8.4Hz, 1H), 6.60(d, J=15.6Hz, 1H), 7.21-7.35(m, 5H), 7.44(d, J=8.4Hz, 1H), 7.72(s, 1H), 7.75(d, J=15.6Hz, 1H), 7.81(dd, J=2Hz, 15.6Hz, 1H), 8.18(d, J=2Hz, 1H), 9.82(s, 1H).
실시예 438
(E)-3-[5- 브로모 -2-(1H- 이미다졸 -1-일) 페닐 ]-N-인단-1- 일아크릴아미드의 합성
(화학식 212)
Figure 112009049805122-pat00285
실시예 1과 동일한 방법으로, 5-브로모-2-(1H-이미다졸-1-일)벤즈알데히드(30mg) 및 인단-1-일카르바모일 메틸포스폰산 디에틸에스테르(37mg)로부터 표제 화합물 49mg을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.80-1.89(m, 1H), 2.58-2.66(m, 1H), 2.85-2.93(m, 1H), 2.96-3.03(m, 1H), 5.55(q, J=7.6Hz, 1H), 5.99(d, J=8.4Hz, 1H), 6.20(d, J=15.6Hz, 1H), 7.06(t, J=1.2Hz, 1H), 7.16-7.28(m, 5H), 7.38(d, J=15.6Hz, 1H), 7.55-7.58(m, 2H), 7.79(d, J=2Hz, 1H).
실시예 439
(E)-3-[3- 하이드록시메틸 -4-(1H- 이미다졸 -1-일) 페닐 ]-N-인단-1- 일아크릴아미드의 합성
(화학식 213)
Figure 112009049805122-pat00286
실시예 437에서 얻은 (E)-3-[3-포르밀-4-(1H-이미다졸-1-일)페닐]-N-인단-1- 일아크릴아미드(17mg)의 에탄올(1mL) 용액에 수소화붕소나트륨(2mg)을 첨가한 다음, 얻어진 반응 혼합물을 실온에서 30분간 교반하였다. 그런 다음, 상기 반응액을 감압 농축한 후, 잔사에 물 및 아세트산에틸을 첨가하여, 유기층을 분할하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조한 다음, 감압하 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(담체: Chromatorex™ NH, 용출 용매; 메탄올-아세트산에틸계)로 정제하여, 표제 화합물 1.8mg을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.86-1.95(m, 1H), 2.63-2.72(m, 1H), 2.89-2.97(m, 1H), 3.00-3.07(m, 1H), 4.55(s, 2H), 5.65(q, J=7.6Hz, 1H), 5.89(d, J=8.4Hz, 1H), 6.48(d, J=15.6Hz, 1H), 7.18-7.35(m, 7H), 7.54(dd, J=2.4Hz, 8Hz, 1H), 7.71(d, J=1.2Hz, 1H), 7.79(d, J=2Hz, 1H).
실시예 440
(E)-3-[3-(1-하이드록시에틸)-4-(1H- 이미다졸 -1-일) 페닐 ]-N-인단-1- 일아크릴아미드의 합성
(화학식 214)
Figure 112009049805122-pat00287
실시예 437에서 얻은 (E)-3-[3-포르밀-4-(1H-이미다졸-1-일)페닐]-N-인단-1-일아크릴아미드(23mg)의 THF(0.5mL) 용액에 메틸 마그네슘 브로마이드(3M 에테르 용액, 0.04mL)를 질소 분위기하에, 빙냉하면서 첨가한 다음, 얻어진 반응 혼합물을 한 시간 동안 교반하였다. 교반된 반응액에 포화 염화암모니아수 및 아세트산에틸을 첨가하여, 유기층을 분할하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조한 다음, 감압하 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(담체: Chromatorex™ NH, 용출 용매; 메탄올-아세트산에틸계)로 정제한 후, 표제 화합물 10mg을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.40(d, J=6.4Hz, 3H), 1.86-1.95(m, 1H), 2.66-2.73(m, 1H), 2.89-2.97(m, 1H), 3.00-3.07(m, 1H), 4.79(q, J=6.4Hz, 1H), 5.65(q, J=7.6Hz, 1H), 5.90(d, J=8.4Hz, 1H), 6.50(d, J=15.6Hz, 1H), 7.09(t, J=1.2Hz, 1H), 7.20-7.35(m, 5H), 7.49(dd, J=1.6Hz, 8Hz, 1H), 7.61(s, 1H), 7.73(d, J=15.6Hz, 1H), 7.89(d, J=2Hz, 1H).
실시예 441
(E)-3-[3-아세틸-4-(1H- 이미다졸 -1-일) 페닐 ]-N-인단-1- 일아크릴아미드의 합성
(화학식 215)
Figure 112009049805122-pat00288
실시예 440에서 얻은 (E)-3-[3-(1-하이드록시에틸)-4-(1H-이미다졸-1-일)페 닐]-N-인단-1-일아크릴아미드(3mg)의 클로로포름(0.5mL) 용액에 활성 이산화망간(14mg)을 첨가한 다음, 얻어진 반응 혼합물을 실온에서 철야 교반하였다. 교반된 반응액을 여과지로 여과한 후, 여액을 감압 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매; 아세트산에틸)로 정제하여, 표제 화합물 3.8mg을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.86-1.96(m, 1H), 2.02(s, 3H), 2.65-2.73(m, 1H), 2.89-2.97(m, 1H), 3.00-3.08(m, 1H), 5.64(q, J=7.6Hz, 1H), 5.88(d, J=8.4Hz, 1H), 6.49(d, J=15.6Hz, 1H), 7.12(t, J=1.2Hz, 1H), 7.22-7.39(m, 6H), 7.64(t, J=1.2Hz, 1H), 7.70(dd, J=1.6Hz, 8Hz, 1H), 7.78(d, J=1.6Hz, 1H).
실시예 442
(E)-3-[4-(1H- 이미다졸 -1-일)-3- 메톡시메틸페닐 ]-N-인단-1- 일아크릴아미드의 합성
(화학식 216)
Figure 112009049805122-pat00289
실시예 437에서 얻은 5-브로모-2-(1H-이미다졸-1-일)벤즈알데히드(420mg)의 에탄올(10mL) 용액에 수소화붕소나트륨(127mg)을 첨가한 다음, 얻어진 반응 혼합물을 실온에서 한 시간 동안 교반하였다. 교반된 반응액을 감압 농축한 후, 잔사에 물 및 아세트산에틸을 첨가하여, 유기층을 분할하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조한 다음, 감압하 농축하였다. 이렇게 하여 얻어진 미정제 알코올 화합물의 메탄올(2mL) 용액에, 나트륨 메톡사이드(40% 메탄올 용액,10mL)를 첨가한 다음, 그 반응 혼합물을 실온에서 철야 교반하였다. 그런 다음, 상기 반응액을 감압 농축한 후, 잔사에 물 및 아세트산에틸을 첨가하여, 유기층을 분할하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조한 다음, 감압하 농축한 후, 미정제 메톡시메틸 화합물(211mg)을 수득하였다. 실시예 9와 동일한 방법으로, 상기 미정제 메톡시메틸 화합물(23mg)과 N-인단-1-일-아크릴아미드(16mg)로부터 표제 화합물 15mg을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.86-1.97(m, 1H), 2.63-2.72(m, 1H), 2.90-2.96(m, 1H), 3.00-3.07(m, 1H), 3.39(s, 3H), 4.23(s, 2H), 5.65(q, J=7.6Hz, 1H), 5.89(d, J=8.4Hz, 1H), 6.47(d, J=15.6Hz, 1H), 7.17(t, J=1.2Hz, 1H), 7.22-7.35(m, 7H), 7.54(dd, J=2Hz, 8.4Hz, 1H), 7.70-7.75(m, 2H).
실시예 443
(E)-3-[3- 플루오로 -5- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H- 이미다졸 -1-일) 페닐 ]-N-인단-1- 일아크릴아미드의 합성
(화학식 217)
Figure 112009049805122-pat00290
실시예 16의 합성 방법에 준하여 합성한 1-(4-브로모-2-플루오로-6-메톡시페닐)-4-메틸-1H-이미다졸(30mg)과 N-인단-1-일-아크릴아미드(24mg)로부터, 실시예 9와 동일한 방법으로 표제 화합물 32mg을 수득하였다. 이의 물성 값은 다음과 같다:
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.85-1.94(m, 1H), 2.29(s, 3H), 2.62-2.70(m, 1H), 2.87-2.95(m, 1H), 2.98-3.06(m, 1H), 3.96(s, 3H), 5.62(q, J=7.6Hz, 1H), 6.02(d, J=8.4Hz, 1H), 6.39(d, J=15.6Hz, 1H), 6.96(d, J=0.8Hz, 1H), 7.04-7.08(m, 2H), 7.20-7.34(m, 4H), 7.61(d, J=15.6Hz, 1H), 7.70(t, J=1.6Hz, 1H).
실시예 444
(E)-3-[2,5- 디메톡시 -4-(4- 메틸 -1H- 이미다졸 -1-일) 페닐 ]-N-인단-1- 일아크릴아미드의 합성
(화학식 218)
Figure 112009049805122-pat00291
실시예 18의 합성 방법에 준하여 제조한 1-(4-브로모-2,5-디메톡시페닐)-4-메틸-1H-이미다졸(58mg)과 N-인단-1-일-아크릴아미드(44mg)로부터, 실시예 9와 동일한 방법으로 표제 화합물 35mg을 수득하였다. 이의 물성 값은 다음과 같다:
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.86-1.95(m, 1H), 2.30(s, 3H), 2.63-2.72(m, 1H), 2.88-2.96(m, 1H), 2.99-3.05(m, 1H), 3.81(s, 3H), 3.86(s, 3H), 5.65(q, J=7.6Hz, 1H), 5.92(d, J=8.4Hz, 1H), 6.59(d, J=15.6Hz, 1H), 6.81(s, 1H), 6.94-6.95(m, 1H), 7.13(s, 1H),, 7.21-7.29(m, 3H), 7.36(d, J=6.8Hz, 1H), 7.74(d, J=1.2Hz, 1H), 7.86(d, J=15.6Hz, 1H).
실시예 445
(E)-3-[2- 클로로 -5- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H- 이미다졸 -1-일) 페닐 ]-N-인단-1- 일아크릴아미드의 합성
(화학식 219)
Figure 112009049805122-pat00292
실시예 18의 합성 방법에 준하여 제조한 1-(4-브로모-5-클로로-2-메톡시페닐)-4-메틸-1H-이미다졸(72mg)과 N-인단-1-일-아크릴아미드(49mg)로부터, 실시예 9와 동일한 방법으로 표제 화합물 19mg을 수득하였다. 이의 물성 값은 다음과 같다:
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.87-1.96(m, 1H), 2.29(s, 3H), 2.64-2.73(m, 1H), 2.89-2.97(m, 1H), 3.00-3.07(m, 1H), 3.88(s, 3H), 5.65(q, J=7.6Hz, 1H), 5.96(d, J=8.4Hz, 1H), 6.45(d, J=15.6Hz, 1H), 6.92(t, J=1.2Hz, 1H), 7.17(s, 1H), 7.22-7.29(m, 3H), 7.33(s, 1H), 7.36(d, J=6.8Hz, 1H), 7.73(d, J=1.6Hz, 1H), 7.98(d, J=15.6Hz, 1H).
실시예 446
(E)-3-[3- 시아노 -4-(5- 메틸 -1H- 이미다졸 -1-일) 페닐 ]-N-인단-1- 일아크릴아미드의 합성
(화학식 220)
Figure 112009049805122-pat00293
실시예 9와 동일한 방법으로, 5-브로모-2-(5-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤조니트릴(30mg)로부터 표제 화합물 9mg을 수득하였다:
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.87-1.97(m, 1H), 2.18(s, 3H), 2.65-2.74(m, 1H), 2.90-2.98(m, 1H), 3.01-3.08(m, 1H), 5.65(q, J=7.6Hz, 1H), 5.91(d, J=8.4Hz, 1H), 6.50(d, J=16Hz, 1H), 6.98(t, J=1.2Hz, 1H), 7.22-7.30(m, 3H), 7.34(d, J=7.6Hz, 1H), 7.41(d, J=8.4Hz, 1H), 7.58(d, J=1.2Hz, 1H) 7.73(d, J=16Hz, 1H), 7.83(dd, J=2.4Hz, 8.4Hz, 1H), 7.94(d, J=2Hz, 1H).
이하, 실시예 447 내지 실시예 450은 실시예 434의 합성 방법에 준하여, 실시예 451 내지 실시예 455는 실시예 20이 합성 방법에 준하여, 실시예 456 및 실시예 457은 실시예 1의 합성 방법에 준하여, 이미다졸 고리와 벤젠 고리상의 치환기를 다양하게 변환하고, 표 11에 기재된 화합물을 합성하였다. 이들 각각의 구조식 및 물리학적 성상을 나타낸다.
(표 11)
Figure 112009049805122-pat00294
실시예 85와 동일한 방법으로, 하기 표 12에 기재된 화합물을 합성하였다. 이들의 각각의 구조식과 물리화학적 성질 및 상태를 하기 표에 나타낸다.
(표 12-1)
Figure 112009049805122-pat00295
(표 12-2)
Figure 112009049805122-pat00296
실시예 474
(Z)-2- 플루오로 -3-[3- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H- 이미다졸 -1-일) 페닐 ]-N-(6- 페닐 피리딘-2-일메틸)아크릴산 아미드의 합성
(화학식 221)
Figure 112009049805122-pat00297
(Z)-2- 플루오로 -3-[3- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H- 이미다졸 -1-일) 페닐 ]아크릴산의 합성
실시예 111과 동일한 방법으로, 실시예 1에서 합성한 3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤즈알데히드(4.0g)와 2-플루오로-2-포스포노아세트산트리에틸 에스테르(5.82g) 및 수산화리튬 모노하이드레이트(0.664g)로부터 표제 화합물 4.52g을 수득하였다. 이의 물성 값은 다음과 같다:
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 2.16(s, 3H), 3.82(s, 3H), 7.02(d, J=24Hz, 1H), 7.20(s, 1H), 7.25(d, J=8.0Hz, 1H), 7.36(d, J=8.0Hz, 1H), 7.59(s, 1H), 7.93(s, 1H).
(Z)-2- 플루오로 -3-[3- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H- 이미다졸 -1-일) 페닐 ]-N-(6- 페닐피리딘-2-일메틸)아크릴산 아미드의 합성
실시예 111과 동일한 방법으로, (Z)-2-플루오로-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H- 이미다졸-1-일)페닐]아크릴산(10mg)과 (6-페닐피리딘-2-일)메틸아민(10mg)으로부터 표제 화합물 12.1mg을 수득하였다. 이의 물성 값은 다음과 같다:
ESI-MS; m/z443 [M++H].
실시예 474와 동일한 방법으로, 하기 표 13에 기재된 화합물을 합성하였다. 이들 각각의 구조식과 물리화학적 성질 및 상태를 표 13에 나타낸다.
(표 13)
Figure 112009049805122-pat00298
실시예 23과 동일한 방법으로, 하기 표 14에 기재된 화합물을 합성하였다. 이들 각각의 구조식과 물리화학적 성질 및 상태를 표 14에 나타낸다.
(표 14)
Figure 112009049805122-pat00299
실시예 121과 동일한 방법으로, 하기 표 15에 기재된 화합물을 합성하였다. 이들 각각의 구조식과 물리화학적 성질 및 상태를 표 15에 나타낸다.
(표 15-1)
Figure 112009049805122-pat00300
(표 15-2)
Figure 112009049805122-pat00301
(표 15-3)
Figure 112009049805122-pat00302
(표 15-4)
Figure 112009049805122-pat00303
(표 15-5)
Figure 112009049805122-pat00304
(표 15-6)
Figure 112009049805122-pat00305
실시예 538
(E)-1-(3,4- 디플루오로벤질 )-3-[3- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H- 이미다졸 -1-일) 벤질 리덴]피롤리딘-2-온의 합성
(화학식 222)
Figure 112009049805122-pat00306
(E)-1-아세틸-3-[3- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H- 이미다졸 -1-일) 벤질리덴 ] 피롤리딘 -2-온의 합성
실시예 1에서 얻은 3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤즈알데히드(3.0g), 및 Journal of Medicinal Chemistry, 1987년, 30권, 11호, 1995페이지에 기재된 방법에 따라 합성한 (1-아세틸-2-옥소피롤리딘-3-일)트리페닐포스포늄 브로마이드(8.4g)의 에탄올(80mL) 용액에 트리에틸아민(45mL)을 첨가한 다음, 얻어진 반응액을 60℃에서 2시간 동안 반응시켰다. 그런 다음, 상기 반응액의 온도를 실온에 되돌린 후, 아세트산에틸과 빙수의 혼합액에 첨가하였다. 석출된 고체를 여과한 후, 감압하에 건조한 다음, 표제 화합물 3.3g을 수득하였다. 이의 물성 값은 다음과 같다:
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 2.15(s, 3H), 2.46-3.54(m, 3H), 3.08-3.16(m, 2H), 3.74-3.80(m, 2H), 3.89(s, 3H), 7.18(t, J=1.2Hz, 1H), 7.28-7.34(m, 1H), 7.42-7.50(m, 3H), 7.84(d, J=1.2Hz, 1H).
(E)-3-[3- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H- 이미다졸 -1-일) 벤질리덴 ] 피롤리딘 -2-온의 합 성
(E)-1-아세틸-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]피롤리딘-2-온(7.5g)과 탄산칼륨(1.6g)의 에탄올(100mL) 및 메탄올(100mL)의 혼합 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 교반된 반응액을 3분의 1로 농축한 후, 빙수와 아세트산에틸에 첨가한 다음, 석출된 고체를 여과함으로써 표제 화합물 4.7g을 수득하였다. 또한, 여액을 아세트산에틸을 이용하여 추출한 다음, 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 이 용액을 농축함으로써 석출된 고체를 여과하여, 표제 화합물 2.7g을 수득하였다. 이의 물성 값은 다음과 같다:
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 2.30(s, 3H), 3.15-3.25(m, 2H), 3.55-3.63(m, 2H), 3.88(s, 3H), 5.97(brs, 1H), 6.94(d, J=1.2Hz, 1H), 7.11(d, J=1.6Hz, 1H), 7.15(dd, J=1.6, 8.0Hz, 1H), 7.28(d, J=8.0Hz, 1H), 7.35(t, J=2.8Hz, 1H), 7.72(d, J=1.6Hz, 1H).
(E)-1-(3,4- 디플루오로벤질 )-3-[3- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H- 이미다졸 -1-일) 벤질리덴]피롤리딘-2-온의 합성
(E)-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]피롤리딘-2-온(100mg)의 DMF(6.0mL) 용액에, 0℃에서 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드(1M 헥산 용액, 0.53mL)를 첨가한 다음, 얻어진 반응액을 0℃에서 30분간 교반하였다. 0℃의 온도에서, 상기 용액에 3,4-디플루오로벤질브로마이드(0.060mL)를 첨가한 다음, 얻어진 반응액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 교반된 반응액을 빙수와 아세트산에틸에 첨가하여, 유기층을 분할하였다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정한 다음, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압하 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매; 헵탄-아세트산에틸계)로 정제하야, 표제 화합물 80mg을 수득하였다. 이의 물성 값은 다음과 같다:
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 2.30(s, 3H), 3.05-3.13(m,2H), 3.38-3.45(m, 2H), 3.88(s, 3H), 4.58(s, 2H), 6.91-6.95(m, 1H), 6.99-7.05(m, 1H), 7.08-7.17(m, 4H), 7.27(d, J=8.0Hz, 1H), 7.40(t, J=2.8Hz, 1H), 7.72(d, J=1.2Hz, 1H).
실시예 538과 동일하게 수행하여, 하기 표 16에 기재된 화합물을 합성하였다. 이들 각각의 구조식과 물리화학적 성질 및 상태를 표 16에 나타낸다.
(표 16-1)
Figure 112009049805122-pat00307
(표 16-2)
Figure 112009049805122-pat00308
실시예 554, 실시예 555 및 실시예 556
(E)-1-[1-(3,4- 디플루오로벤질 )-(4R)- 하이드록시 -(3R)- 피롤리딘 -3-일]-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]피페리딘-2-온 및 (E)-1-[1-(3,4-디 플루오로벤질)-(4S)-하이드록시-(3S)-피롤리딘-3-일]-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]피페리딘-2-온의 합성
(화학식 223)
Figure 112009049805122-pat00309
(E)-트랜스-3- 하이드록시 -4-{3-[3- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H- 이미다졸 -1-일) 벤질리덴]-2-옥소피페리딘-1-일}피롤리딘-1-카르복시산 tert-부틸에스테르의 합성
실시예 418과 동일한 방법으로, (E)-5-클로로-2-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]발레르산 트리플루오로아세트산염(3.66g), 및 The Journal of Organic Chemistry, 1997년, 62권, 12호, 4197페이지에 기재된 방법에 따라 합성한 트랜스-3-아미노-4-하이드록시피롤리딘-1-카르밤산 tert-부틸에스테르(1.5g)로부터 표제 화합물 2.61g을 수득하였다. 이의 물성 값은 다음과 같다:
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.47(s, 9H), 1.83-2.02(m, 2H), 2.30(s, 3H), 2.70-2.88(m, 2H), 3.25-3.63(m, 4H), 3.79-3.83(m, 2H), 3.85(s, 3H), 4.33-4.43(m, 1H), 4.87-4.95(m, 1H), 6.92(brs, 1H), 7.00(brs, 1H), 7.01(dd, J=9.6, 1.2Hz, 1H), 7.24(d, J=9.6Hz, 1H), 7.71(d, J=1.2Hz, 1H), 7.80(brs, 1H).
(E)-1-[1-(3,4- 디플루오로벤질 )-트랜스-4- 하이드록시 -3- 피롤리딘 -3-일]-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]피페리딘-2-온의 합성
(E)-트랜스-3-하이드록시-4-{3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]-2-옥소피페리딘-1-일}피롤리딘-1-카르복시산 tert-부틸에스테르(100mg)의 염화메틸렌(1mL) 용액에 트리플루오로아세트산(1mL)을 첨가한 다음, 얻어진 반응액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 교반된 반응액을 감압하 농축하고, 잔사를 염화메틸렌(3mL)에 용해한 다음, 얻어진 용액에 3,4-디플루오로벤즈알데히드(0.046mL) 및 나트륨트리아세톡시보로하이드라이드(132mg)을 첨가하였다. 이렇게 하여 얻어진 반응액을 실온에서 6시간 동안 교반한 후, 상기 반응액에 아세트산에틸 및 포화 중탄산나트륨 수용액을 첨가하여, 유기층을 분할하였다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조한 다음, 감압하 농축하였다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(담체: Chromatorex™ NH, 용출 용매; 헵탄:아세트산에틸=1:1→아세트산에틸)로 정제함으로써, 표제 화합물 100mg을 수득하였다. 이의 물성 값은 다음과 같다:
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.79-1.89(m, 1H), 1.93-2.02(m, 1H), 2.30(s, 3H), 2.39-2.45(m, 1H), 2.63-2.97(m, 4H), 3.08-3.13(m, 1H), 3.34-3.42(m, 1H), 3.49(d, J=13.2Hz, 1H), 3.50-3.58(m, 1H), 3.63(d, J=13.2Hz, 1H), 3.72(brs, 1H), 3.85(s, 3H), 4.18-4.24(m, 1H), 4.55-4.61(m, 1H), 6.92(brs, 1H), 7.00(brs, 1H), 7.01(brd, J=8.0Hz, 1H), 7.05-7.19(m, 3H), 7.24(d, J=8.0Hz, 1H), 7.71(d, J=0.8Hz, 1H), 7.77(brs, 1H).
(E)-1-[1-(3,4- 디플루오로벤질 )-(4R)- 하이드록시 -(3R)- 피롤리딘 -3-일]-3-[3- 메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]피페리딘-2-온 및 (E)-1-[1-(3,4-디플루오로벤질)-(4S)-하이드록시-(3S)-피롤리딘-3-일]-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]피페리딘-2-온의 합성
상기 라세미체(10mg)를 Daicel Chemical Industries, Ltd.에서 제조한 CHIRALPAK™ AD-H(2cm×25cm: 이동상; 헥산:이소프로판올=30:70)로 분취한 다음, 머무름 시간이 13분인 표제 광학 활성체(4mg; ＞99% ee), 및 머무름 시간이 16분인 표제 광학 활성체(4mg; ＞99% ee)를 수득하였다.
머무름 시간이 13분인 표제 광학 활성체(실시예 555)의 물성 값은 다음과 같다:
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.79-1.89(m, 1H), 1.93-2.02(m, 1H), 2.30(s, 3H), 2.39-2.45(m, 1H), 2.63-2.97(m, 4H), 3.08-3.13(m, 1H), 3.34-3.42(m, 1H), 3.49(d, J=13.2Hz, 1H), 3.50-3.58(m, 1H), 3.63(d, J=13.2Hz, 1H), 3.72(brs, 1H), 3.85(s, 3H), 4.18-4.24(m, 1H), 4.55-4.61(m, 1H), 6.92(brs, 1H), 7.00(brs, 1H), 7.01(brd, J=8.0Hz, 1H), 7.05-7.19(m, 3H), 7.24(d, J=8.0Hz, 1H), 7.71(d, J=0.8Hz, 1H), 7.77(brs, 1H).
머무름 시간이 16분인 표제 광학 활성체(실시예 556)의 물성 값은 다음과 같다:
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.79-1.89(m, 1H), 1.93-2.02(m, 1H), 2.30(s, 3H), 2.39-2.45(m, 1H), 2.63-2.97(m, 4H), 3.08-3.13(m, 1H), 3.34-3.42(m, 1H), 3.49(d, J=13.2Hz, 1H), 3.50-3.58(m, 1H), 3.63(d, J=13.2Hz, 1H), 3.72(brs, 1H), 3.85(s, 3H), 4.18-4.24(m, 1H), 4.55-4.61(m, 1H), 6.92(brs, 1H), 7.00(brs, 1H), 7.01(brd, J=8.0Hz, 1H), 7.05-7.19(m, 3H), 7.24(d, J=8.0Hz, 1H), 7.71(d, J=0.8Hz, 1H), 7.77(brs, 1H).
실시예 554, 실시예 555, 및 실시예 556과 동일하게 수행하여, 하기 표 17에 기재된 화합물을 합성하였다. 이들 각각의 구조식과 물리화학적 성질 및 상태를 표 17에 나타낸다.
(표 17-1)
*
Figure 112009049805122-pat00310
(표 17-2)
Figure 112009049805122-pat00311
(표 17-3)
Figure 112009049805122-pat00312
실시예 576
(E)- 시스 -3- 하이드록시 -4-{3-[3- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H- 이미다졸 -1-일) 벤질리덴]-2-옥소피페리딘-1-일}피롤리딘-1-카르복시산 tert-부틸에스테르의 합성
(화학식 224)
Figure 112009049805122-pat00313
실시예 554에서 얻은 (E)-트랜스-3-하이드록시-4-{3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]-2-옥소피페리딘-1-일}피롤리딘-1-카르복시산 tert-부 틸에스테르(30mg)의 THF(5mL) 용액에, 디이소프로필아조디카르복실레이트(0.024mL)와 트리페닐포스핀(33mg) 및 아세트산(0.007mL)을 첨가한 다음, 얻어진 반응액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 교반된 반응액에 아세트산에틸 및 포화 중탄산나트륨 수용액을 첨가하여, 유기층을 분할하였다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조한 다음, 감압하 농축하였다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(담체: Chromatorex™ NH, 용출 용매; 아세트산에틸)로 정제함으로써, 표제 화합물 10mg을 수득하였다. 이의 물성 값은 다음과 같다:
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.49(s, 9H), 1.91-1.99(m, 2H), 2.31(s, 3H), 2.75-2.90(m, 2H), 3.20-3.84(m, 6H), 3.86(s, 3H), 4.61-4.71(m, 1H), 4.73-4.80(m, 1H), 6.93(brs, 1H), 7.01(brs, 1H), 7.03(dd, J=10.0, 1.2Hz, 1H), 7.25(d, J=10.0Hz, 1H), 7.72(d, J=1.6Hz, 1H), 7.80(brs, 1H).
실시예 577
(E)-1- 벤조일 -3-[3- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H- 이미다졸 -1-일) 벤질리덴 ]-[1,4'] 비피페리디닐-2-온 트리플루오로아세트산염의 합성
(화학식 225)
Figure 112009049805122-pat00314
실시예 716에서 얻은 (E)-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]-2-옥소-[1,4']비피페리디닐-1'-카르복시산 tert-부틸에스테르(20mg)의 염화메틸렌(1mL) 용액에 트리플루오로아세트산(1mL)을 첨가한 다음, 얻어진 반응액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 교반된 반응액을 감압하 농축하고, 잔사의 염화메틸렌(2mL) 용액에 IPEA(0.022mL) 및 벤조일클로라이드(0.01mL)를 첨가하였다. 이렇게 하여 얻어진 반응액을 실온에서 12시간 동안 교반한 다음, 상기 반응액에 포화 중탄산나트륨 수용액을 첨가하여, 유기층을 분할하였다. 얻어진 유기층을 농축한 후, LC-MS로 정제함으로써, 표제 화합물 9.4mg을 수득하였다. 이의 물성 값은 다음과 같다:
ESI-MS; m/z485 [M++H].
실시예 578
(E)-1- 트리플루오로아세틸 -3-[3- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H- 이미다졸 -1-일) 벤질리덴]-[1,4']비피페리디닐-2-온 트리플루오로아세트산염의 합성
(화학식 226)
Figure 112009049805122-pat00315
실시예 577과 동일한 방법으로, (E)-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1- 일)벤질리덴]-2-옥소-[1,4']비피페리디닐-1'-카르복시산 tert-부틸에스테르(20mg)와 트리플루오로아세트산 무수물(0.02mL)로부터 표제 화합물 11mg을 수득하였다. 이의 물성 값은 다음과 같다:
ESI-MS; m/z477 [M++H].
실시예 579
(E)-3-[4-(4-에틸-1H- 이미다졸 -1-일)-3- 메톡시벤질리덴 ]-1-(7- 메톡시 -1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일)피페리딘-2-온의 합성
(화학식 227)
Figure 112009049805122-pat00316
4-(4-에틸-1H- 이미다졸 -1-일)-3- 메톡시벤즈알데히드의 합성
실시예 1의 4-포르밀아미노-3-메톡시벤조산 메틸에스테르로부터 3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤즈알데히드를 합성하는 방법과 동일한 방법으로, 클로로아세톤 대신에 1-브로모-2-부탄온을 이용하여, 4-포르밀 아미노-3-메톡시벤조산 메틸에스테르(24.8g)로부터 일련의 공정을 수행함으로써, 표제 화합물 7.3g을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.30(t, J=7.6Hz, 3H), 2.69(q, J=7.6Hz, 2H), 3.97(s, 3H), 7.00(q, J=1.2Hz, 1H), 7.46(d, J=7.6Hz, 1H), 7.55(dd, J=1.6Hz, 7.6Hz, 1H), 7.58(d, J=1.6Hz, 1H), 7.86(d, J=1.6Hz, 1H),10.01(s, 1H).
(E)-5- 클로로 -2-[4-(4-에틸-1H- 이미다졸 -1-일)-3- 메톡시벤질리덴 ] 발레르산 tert-부틸에스테르의 합성
실시예 418과 동일한 방법으로, 4-(4-에틸-1H-이미다졸-1-일)-3-메톡시벤즈알데히드(7.3g)와 5-클로로-2-(디에톡시포스포릴)발레르산 tert-부틸에스테르(12.5g)로부터 표제 화합물 3.2g을 수득하였다. 이의 물성 값은 다음과 같다:
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.29(t, J=7.6Hz, 3H), 1.60(s, 9H), 2.00-2.07(m, 2H), 2.65-2.71(m, 4H), 3.60(t, J=6.4Hz, 2H), 3.88(s, 3H), 6.94(s, 1H), 7.01(s, 1H), 7.03(d, J=8Hz, 1H), 7.28(d, J=8Hz, 1H), 7.60(s, 1H), 7.76(d, J=0.8Hz, 1H).
(E)-5- 클로로 -2-[4-(4-에틸-1H- 이미다졸 -1-일)-3- 메톡시벤질리덴 ] 발레르산 트리플루오로아세트산염의 합성
실시예 418과 동일한 방법에 따라, (E)-5-클로로-2-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]발레르산 트리플루오로아세트산염의 합성 방법에 준하여, 전술한 바와 같이 얻어진 (E)-5-클로로-2-[4-(4-에틸-1H-이미다졸-1-일)-3-메톡시벤질리덴]발레르산 tert-부틸에스테르(3.2g)로부터 표제 화합물 3.5g을 수득하였다. 이의 물성 값은 다음과 같다:
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 1.25(t, J=7.6Hz, 3H), 1.94-2.01(m, 2H), 2.60-2.64(m, 2H), 2.71(q, J=7.6Hz, 2H), 3.70(t, J=6Hz, 2H), 3.91(s, 3H), 7.24(dd, J=8,1.6Hz, 1H), 7.37(d, J=1.6Hz, 1H), 7.64(d, J=8Hz, 1H), 7.69(s, 1H), 7.75(d, J=1.2Hz, 1H), 9.27(s, 1H).
(E)-3-[4-(4-에틸-1H- 이미다졸 -1-일)-3- 메톡시벤질리덴 ]-1-(7- 메톡시 -1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일)피페리딘-2-온의 합성
실시예 418과 동일한 방법에 따라, (E)-5-클로로-2-[4-(4-에틸-1H-이미다졸-1-일)-3-메톡시벤질리덴]발레르산 트리플루오로아세트산염(200mg) 및 (S)-7-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1일아민(144mg)으로부터 표제 화합물 159mg을 수득하였다. 이의 물성 값은 다음과 같다:
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.30(t, J=7.0Hz, 3H), 1.58-1.89(m, 4H), 1.98-2.05(m, 1H), 2.08-2.12(m, 1H), 2.66-2.82(m, 5H), 2.90-2.96(m, 1H), 3.07-3.12(m, 1H), 3.18-3.25(m, 1H), 3.75(s, 3H), 3.88(s, 3H), 6.08-6.12(m, 1H), 6.65(s, 1H), 6.75(d, J=4.4Hz, 1H), 6.94(s, 1H), 7.03-7.10(m, 3H), 7.26-7.29(m, 1H), 7.75(s, 1H), 7.92(s, 1H).
실시예 579와 동일한 방법으로 수행하여, 하기 표 18에 기재된 화합물을 합성하였다. 이들 각각의 구조식과 물리화학적 성질 및 상태를 하기 표에 나타낸다.
(표 18-1)
Figure 112009049805122-pat00317
(표 18-2)
Figure 112009049805122-pat00318
실시예 596
(E)-3-[4-(2- 클로로 -1H- 이미다졸 -1-일)-3- 메톡시벤질리덴 ]-1-(인단-2-일)피 페리딘-2-온의 합성
(화학식 228)
Figure 112009049805122-pat00319
1-(4-[1,3] 디옥솔란 -2-일-2- 메톡시페닐 )-1H- 이미다졸의 합성
실시예 111에서 얻은 4-(1H-이미다졸-1-일-3-메톡시벤즈알데히드(4.3g)와 에틸렌글리콜(6.5g)의 톨루엔(70mL) 용액에 파라-톨루엔설폰산 모노하이드레이트(4.8g)를 첨가한 다음, 딘-스타크(Dean-Stark) 장치에서 4시간 동안 가열 환류하였다. 얻어진 반응 혼합물을 실온까지 방냉한 후, 포화 중탄산나트륨 수용액 및 아세트산에틸을 첨가하여, 유기층을 분할하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 다음, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압하 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매; 헥산-아세트산에틸계)로 정제하여, 표제 화합물 3.15g을 수득하였다. 이의 물성 값은 다음과 같다:
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 3.88(s, 3H), 4.06-4.18(m, 4H), 5.85(s, 1H), 7.15-7.17(m, 2H), 7.19-7.20(m, 2H), 7.29(d, J=7.6Hz, 1H), 7.78(t, J=1Hz, 1H).
2- 클로로 -1-(4-[1,3] 디옥솔란 -2-일-2- 메톡시페닐 )-1H- 이미다졸의 합성
1-(4-[1,3]디옥솔란-2-일-2-메톡시페닐)-1H-이미다졸(3.85g)의 THF(50mL) 용액에, 질소 분위기하, -78℃의 온도에서 n-부틸리튬(1.6M 헥산 용액, 12mL)을 적하 한 다음, 얻어진 반응액을 30분간 교반하였다. 상기 반응 혼합물에 헥사클로로에탄(6.1g)의 THF(10mL) 용액을 첨가한 후, 얻어진 반응액을 -78℃에서 30분간 교반한 다음, 실온에서 한 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물에 물 및 아세트산에틸을 첨가하여, 유기층을 분할하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조한 다음, 감압하 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매; 헥산-아세트산에틸계)로 정제하여, 표제 화합물 3.19g을 수득하였다. 이의 물성 값은 다음과 같다:
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 3.84(s, 3H), 4.07-4.19(m, 4H), 5.85(s, 1H), 6.98(d, J=1.6Hz, 1H), 7.06(d, J=1.6Hz, 1H), 7.17(dd, J=1.6Hz, 8.0Hz, 1H), 7.19(d, J=1.6Hz, 1H), 7.27(d, J=8Hz, 1H).
4-(2- 클로로 -1H- 이미다졸 -1-일)-3- 메톡시벤즈알데히드의 합성
2-클로로-1-(4-[1,3]디옥솔란-2-일-2-메톡시페닐)-1H-이미다졸(3.19g)의 THF(40mL) 용액에, 5N 염산(15mL)을 첨가한 다음, 얻어진 반응액을 2시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 5N 수산화나트륨 수용액을 이용하여 상기 반응 혼합물을 염기성으로 만든 다음, 아세트산에틸을 첨가하여, 유기층을 분할하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조한 다음, 감압하 농축함으로써, 표제 화합물 2.69g을 수득하였다. 이의 물성 값은 다음과 같다:
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 3.91(s, 3H), 7.04(d, J=1.6Hz, 1H), 7.10(d, J=1.6Hz, 1H), 7.48(d, J=8.0Hz, 1H), 7.57-7.59(m, 2H),10.06(s, 1H).
(E)-5-클로로-2[4-2-클로로-1H-이미다졸-1-일)-3-메톡시벤질리덴]발레르산 Tert-부틸에스테르의 합성
실시예 418의 (E)-5-클로로-2-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]발레르산 tert-부틸에스테르의 합성 방법에 준하여, 4-(2-클로로-1H-이미다졸-1-일)-3-메톡시벤즈알데히드(3.19g) 및 5-클로로-2-(디에톡시포스포릴)발레르산 tert-부틸에스테르(5.32g)로부터, 표제 화합물 4.55g을 수득하였다. 이의 물성 값은 다음과 같다:
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.60(s, 9H), 2.00-2.07(m, 2H), 2.67-2.71(m, 2H), 3.60(t, J=6.4Hz, 2H), 3.84(s, 3H), 6.70-7.08(m, 4H), 7.26-7.29(m, 1H), 7.27(s, 1H).
(E)-5- 클로로 -2-[4-(2- 클로로 -1H- 이미다졸 -1-일)-3- 메톡시벤질리덴 ] 발레르산의 합성
5-클로로-2-[4-(2-클로로-1H-이미다졸-1-일)-3-메톡시벤질리덴]발레르산 tert-부틸에스테르(1.35g)의 트리플루오로아세트산(15mL) 용액을 빙냉하면서 교반하였다. 2시간 후, 상기 반응액을 감압하 농축하였다. 잔사를 LC-MS에서 정제한 결과, 표제 화합물 0.99g을 수득하였다. 이의 물성 값은 다음과 같다:
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 1.96-2.00(m, 2H), 2.60-2.64(m, 2H), 3.70(t, J=6.4Hz, 2H), 3.83(s, 3H), 7.04(s, 1H), 7.17(d, J=8.0Hz, 1H), 7.28(s, 1H), 7.40(s, 1H), 7.43(d, J=8.0Hz, 1H), 7.68(s, 1H).
(E)-5- 클로로 -2-[4-(2- 클로로 -1H- 이미다졸 -1-일)-3- 메톡시벤질리덴 ] 발레르산 인단-2-일아미드의 합성
실시예 418과 동일한 방법으로, (E)-5-클로로-2-[4-(2-클로로-1H-이미다졸-1-일)-3-메톡시벤질리덴]발레르산(50mg)과 2-아미노인단 염산염(36mg)으로부터 표제 화합물 11mg을 수득하였다. 이의 물성 값은 다음과 같다:
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.83-1.87(m, 2H), 2.79-2.83(m, 2H), 2.98-3.04(m, 2H), 3.25-3.32(m, 4H), 3.82(s, 3H), 5.76-5.81(m, 1H), 7.01-7.02(m, 2H), 7.04-7.07(m, 2H), 7.16-7.26(m, 5H), 7.87(s, 1H).
실시예 596과 동일하게 수행하여, 하기 표 19에 기재된 화합물을 합성하였다. 이들 각각의 구조식과 물리화학적 성질 및 상태를 하기 표에 나타낸다.
(표 19-1)
Figure 112009049805122-pat00320
(표 19-2)
Figure 112009049805122-pat00321
실시예 611
(E)-1-(3,4- 디플루오로벤질 )-3-{[5- 메톡시 -6-(4- 메틸 -1H- 이미다졸 -1-일)피리딘-3-일]메틸렌}피페리딘-2-온의 합성
(화학식 229)
Figure 112009049805122-pat00322
5- 메톡시 -6-(4- 메틸 -1H- 이미다졸 -1-일)피리딘-3- 카르브알데히드의 합성
-78℃에서 교반하면서, 실시예 22의 방법으로 합성한 (E)-3-(6-클로로-5-메톡시피리딘-3-일)아크릴산에틸에스테르(123mg)의 메탄올(5mL) 용액에 오존을 버블링(bubbling)하였다. 10분 후, 오존의 도입을 중지하고, 상기 반응액에 디메틸설파이드(1mL)를 첨가한 다음, 얻어진 반응액을 교반하면서 1시간 반에 걸쳐서 실온으로 온도 상승시켰다. 상기 반응액을 감압하에서 농축하고, 잔사의 DMF(1mL) 용액에 4-메틸이미다졸(125mg)을 첨가하였다. 그 반응액을 120℃에서 3시간 동안 교반하였다. 교반된 반응액을 실온까지 방냉한 후, 상기 반응액에 아세트산에틸과 포화 중탄산나트륨 수용액을 첨가하여, 유기층을 분할하였다. 얻어진 유기층을 포화 중탄산나트륨 수용액으로 세정한 다음, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압하 농축하였다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(용출 용매: 헵탄:아세트산에틸=9:1부터 아세트산에틸)로 정제함으로써, 표제 화합물 50mg을 수득하였다. 이의 물성 값은 다음과 같다:
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 2.31(s, 3H), 4.05(s, 3H), 7.65(s, 1H), 7.78(s, 1H),8.52(s, 2H),10.07(s, 1H).
(E)-5- 클로로 -2-[5- 메톡시 -6-(4- 메틸 -1H- 이미다졸 -1-일)피리딘-3- 일메틸렌 ]발레르산 tert-부틸에스테르의 합성
실시예 418과 동일한 방법으로, 5-메톡시-6-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)피리딘-3-카르브알데히드(50mg)와 5-클로로-2-(디에톡시포스포릴)발레르산 tert-부틸에스테르(83mg)로부터 표제 화합물 35mg을 수득하였다. 이의 물성 값은 다음과 같다:
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.56(s, 9H), 1.78-1.90(m, 2H), 2.30(s, 3H), 2.66-2.73(m, 2H), 3.58-3.64(m, 2H), 3.98(s, 3H), 7.35(s, 1H), 7.54(s, 2H), 8.06(s, 1H), 8.37(s, 1H).
(E)-1-(3,4- 디플루오로벤질 )-3-[5- 메톡시 -6-(4- 메틸 -1H- 이미다졸 -1-일)피리딘-3-일메틸렌]피페리딘-2-온의 합성
실시예 418과 동일한 방법으로, (E)-5-클로로-2-[5-메톡시-6-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)피리딘-3-일메틸렌]발레르산 tert-부틸에스테르(35mg)와 3,4-디플루오로벤질아민(0.02mL)으로부터 표제 화합물 15mg을 수득하였다. 이의 물성 값은 다음과 같다:
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.76-1.83(m, 2H), 2.30(s, 3H), 2.81-2.87(m, 2H), 3.36-3.41(m, 2H), 3.97(s, 3H), 4.66(s, 2H), 7.02-7.18(m, 3H), 7.31(d, J=1.2Hz, 1H), 7.54(brs, 1H), 7.82(brs, 1H), 8.09(d, J=1.2Hz, 1H), 8.36(d, J=1.2Hz, 1H).
실시예 611과 동일하게 수행하여, 하기 표 20에 기재된 화합물을 합성하였다. 이들 각각의 구조식과 물리화학적 성질 및 상태를 하기 표에 나타낸다.
(표 20)
Figure 112009049805122-pat00323
실시예 616 및 617
(E)-3-[3- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H- 이미다졸 -1-일) 벤질리덴 ]-1-[(R) 및 (S)-(5-모르폴린-4-일-인단-1-일)]피페리딘-2-온의 합성
(화학식 230)
Figure 112009049805122-pat00324
5-모르폴린-4-일-인단-1-온의 합성
5-플루오로인단온(1.97g) 및 모르폴린(1.71g)의 1-메틸-2-피롤리돈(10mL) 용액을 100℃에서 26시간 반 동안 교반하였다. 그런 다음, 상기 반응액에 물 및 아세트산에틸을 첨가하여, 유기층을 분할하였다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압하 농축하였다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(용출 용매; 헵탄:아세트산에틸계)로 정제하여, 표제 화합물 2.20g을 수득하였다. 이의 물성 값은 다음과 같다:
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 2.64-2.67(m, 2H), 3.03-3.07(m, 2H), 3.34(t, J=4.8Hz, 4H), 3.86(t, J=4.8Hz, 4H), 6.82(s, 1H), 6.88(dd, J=2.0, 8.8Hz, 1H), 7.65(d, J=8.8Hz, 1H).
5-모르폴린-4-일-인단-1- 온옥심의 합성
5-모르폴린-4-일-인단-1-온(2.20g)과 염화하이드록실암모늄(1.05g) 및 트리에틸아민(4.22mL)의 에탄올(5.0mL) 용액을 3시간 동안 환류시켰다. 얻어진 반응액 에 물 및 아세트산에틸을 첨가하여, 유기층을 분할하였다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정한 다음, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압하 농축함으로써 표제 화합물 2.28g을 수득하였다. 이의 물성 값은 다음과 같다:
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 2.92-2.96(m, 2H), 2.98-3.04(m, 2H), 3.20-3.26(m, 4H), 3.85(t, J=4.8Hz, 4H), 6.78-6.85(m, 2H), 7.53(d, J=8.8Hz, 1H).
5-모르폴린-4-일-인단-1- 일아민의 합성
5-모르폴린-4-일-인단-1-온옥심(2.76g)과 10% 팔라듐 카본(48%의 수분 포함, 1.0g)의 에탄올(20mL) 현탁액을, 0.4 MPa의 수소 분위기하, 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 얻어진 반응액을 여과한 다음, 여액을 감압하 농축한 후, 얻어진 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(담체: Chromatorex™ NH, 용출 용매; 헵탄-아세트산에틸계→아세트산에틸-메탄올계)로 정제함으로써, 표제 화합물 1.64g을 수득하였다. 이의 물성 값은 다음과 같다:
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.65-1.70(m, 1H), 2.47-2.53(m, 1H), 2.78(td, J=8.4, 16Hz, 1H), 2.92(ddd, J=3.6, 8.8, 16Hz, 1H), 3.13(t, J=4.8Hz, 4H), 3.85(t, J=4.8Hz, 4H), 4.31(t, J=7.2Hz, 1H), 6.79-6.81(m, 2H), 7.21(d, J=8.8Hz, 1H).
(E)-5- 클로로 -2-[3- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H- 이미다졸 -1-일) 벤질리덴 ] 발레르산 (5-모르폴린-4-일-인단-1-일)-아미드의 합성
실시예 418에서 얻은 (E)-5-클로로-2-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]발레르산 트리플루오로아세트산염(3.0g)과 5-모르폴린-4-일-인단-1-일아민(1.80g)의 DMF(5.0mL) 용액에, IPEA(5.18mg), EDC(3.84g) 및 HOBT(2.71g)를 순차적으로 첨가한 다음, 얻어진 반응액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 원료의 소실을 확인한 후, 용매를 감압하 농축한 다음, 잔사에 물 및 아세트산에틸을 첨가하여, 유기층을 분할하였다. 그 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조한 다음, 감압하 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(용출 용매; 헵탄:아세트산에틸계)로 정제함으로써, 표제 화합물 2.80g을 수득하였다. 이의 물성 값은 다음과 같다:
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.88-1.97(m, 1H), 2.00-2.08(m, 2H), 2.30(s, 3H), 2.63-2.72(m, 1H), 2.74(t, J=7.2Hz, 2H), 2.82-2.94(m, 1H), 2.87-3.05(m, 1H), 3.10-3.18(m, 4H), 3.59(t, J=6.0Hz, 2H), 3.82-3.84(m, 4H), 3.85(s, 3H),5.52(q, J=7.6Hz, 1H), 6.10(d, J=7.6Hz, 1H), 6.80-6.83(m, 2H), 6.92-6.96(m, 3H), 7.14(s, 1H), 7.23-7.25(m, 2H), 7.70(s, 1H).
(E)-3-[3- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H- 이미다졸 -1-일)- 벤질리덴 ]-1-[(R) 및 (S)-(5-모르폴린-4-일-인단-1-일)]-피페리딘-2-온의 합성
(E)-5-클로로-2-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]발레르산 (5-모르폴린-4-일-인단-1-일)아미드(2.80 g)의 DMF(5.0mL) 용액에, 0℃에서 수소화나트륨(40% 미네랄 오일 함유, 267mg)을 첨가한 다음, 얻어진 반응액을 15분간 교 반하였다. 원료의 소실을 확인한 후, 상기 반응액에 물 및 아세트산에틸을 첨가하여, 유기층을 분할하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조한 다음, 감압하 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(용출 용매; 헵탄-아세트산에틸계, 아세트산에틸-에탄올계)로 정제함으로써, 라세미체인 (E)-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]-1-(5-모르폴린-4-일-인단-1-일)피페리딘-2-온 2.12g을 수득하였다. 그런 다음, 상기 화합물(140mg)을, Daicel Chemical Industries, Ltd.에서 제조한 CHRIALPAK™ AD-H(2cm×25cm: 이동상; 에탄올)로 분취하여, 머무름 시간이 14분인 표제 광학 활성체(64mg; ＞99% ee), 및 머무름 시간이 16분인 표제 광학 활성체(58mg; ＞97% ee)를 수득하였다.
머무름 시간이 14분인 표제 광학 활성체의 물성 값은 다음과 같다:
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.72-1.86(m, 2H), 1.90-2.00(m, 1H), 2.30(s, 3H), 2.44-2.56(m, 1H), 2.78-2.86(m, 2H), 2.86-3.00(m, 2H), 3.02-3.14(m, 2H), 3.14-3.17(m, 4H), 3.85-3.86(m, 4H), 3.86(s, 3H), 6.41(t, J=6.8Hz, 1H), 6.78-6.80(m, 2H), 6.93(s, 1H), 7.04-7.08(m, 3H), 7.24-7.25(m, 1H), 7.71(s, 1H), 7.88(s, 1H).
머무름 시간이 16분인 표제 광학 활성체의 물성 값은 다음과 같다:
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.72-1.86(m, 2H), 1.90-2.00(m, 1H), 2.30(s, 3H), 2.44-2.56(m, 1H), 2.78-2.86(m, 2H), 2.86-3.00(m, 2H), 3.02-3.14(m, 2H), 3.14- 3.17(m, 4H), 3.85-3.86(m, 4H), 3.86(s, 3H), 6.41(t, J=6.8Hz, 1H), 6.78-6.80(m, 2H), 6.93(s, 1H), 7.04-7.08(m, 3H), 7.24-7.25(m, 1H), 7.71(s, 1H), 7.88(s, 1H).
실시예 618 및 619
(E)-1-[(R) 및 (S)-1-(4- 플루오로 -2-모르폴린-4- 일페닐 )에틸]-3-[3- 메톡시 -4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]피페리딘-2-온의 합성
(화학식 231)
Figure 112009049805122-pat00325
1-(4- 플루오로 -2-모르폴린-4- 일페닐 )- 에탄온의 합성
2,4-디플루오로아세토펜온(1.0g)과 모르폴린(558mg)의 DMF(5.0mL) 용액을 110℃에서 6시간 반 동안 교반하였다. 얻어진 반응액에 물 및 아세트산에틸을 첨가하여 유기층을 분할하였다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정한 다음, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압하 농축하였다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(용출 용매; 헵탄:아세트산에틸계)로 정제하여, 표제 화합물 642mg을 수득하였다. 이의 물성 값은 다음과 같다:
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 2.64(s, 3H), 2.98-3.00(m, 4H), 3.84-3.87(m, 4H), 6.71-6.77(m, 2H), 7.44-7.48(m, 1H).
1-(4- 플루오로 -2-모르폴린-4- 일페닐 ) 에탄온옥심의 합성
1-(4-플루오로-2-모르폴린-4-일페닐)에탄온(630mg)과 염화하이드록시암모늄(294mg) 및 트리에틸아민(1.18mL)의 에탄올(5.0mL) 용액을 5시간 동안 환류시켰다. 얻어진 반응액에 물을 첨가하여, 생성된 침전물을 여과한 후, 통풍 건조시킴으로써 표제 화합물 642mg을 수득하였다. 이의 물성 값은 다음과 같다:
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 2.24(s, 0.75H), 2.27(s, 2.25H), 2.96-2.99(t, J=4.8Hz, 4H), 3.81(t, J=4.8Hz, 4H), 6.70-6.79(m, 2H), 7.14(t, J=6.8Hz, 0.25H), 7.22(t, J=6.8Hz, 0.75H), 7.97(brs, 0.25H), 8.24(brs, 0.75H).
1-(4- 플루오로 -2-모르폴린-4- 일페닐 ) 에틸아민의 합성
1-(4-플루오로-2-모르폴린-4-일페닐)에탄온옥심(548mg)과 10% 팔라듐카본(48%의 수분 포함, 548mg)의 에탄올(5.0mL) 현탁액을 0.4MPa 수소 분위기하, 실온에서 32시간 반 동안 교반하였다. 얻어진 반응액을 여과한 다음, 여액을 감압하 농축한 후, 얻어진 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(담체: Chromatorex™ NH, 용출 용매; 헵탄-아세트산에틸계→아세트산에틸-메탄올계)로 정제함으로써, 표제 화합물 155mg을 수득하였다. 이의 물성 값은 다음과 같다:
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.38(d, J=6.4Hz, 3H), 1.68(brs, 2H), 2.88(t, J=4.4Hz, 4H), 3.85(t, J=4.4Hz, 4H), 4.54(q, J=6.4Hz, 1H), 6.81-6.85(m, 2H), 7.35-7.39(m, 1H).
(E)-5- 클로로 -2-[3- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H- 이미다졸 -1-일) 벤질리덴 ] 발레르산 [1-(4-플루오로-2-모르폴린-4-일페닐)에틸]아미드의 합성
실시예 418에서 얻은 (E)-5-클로로-2-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]발레르산 트리플루오로아세트산염(280mg)과 1-(4-플루오로-2-모르폴린-4-일페닐)에틸아민(155mg)의 DMF(3.0mL) 용액에, IPEA(484mg), EDC(359mg) 및 HOBT(253mg)를 순차적으로 첨가한 다음, 얻어진 반응액을 실온에서 1시간 20분간 교반하였다. 원료의 소실을 확인한 후, 용매를 감압하 농축한 다음, 잔사에 물 및 아세트산에틸을 첨가하여, 유기층을 분할하였다. 그 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조한 다음, 감압하 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(용출 용매; 헵탄:아세트산에틸계부터 아세트산에틸-메탄올계)로 정제하여, 표제 화합물 270mg을 수득하였다. 이의 물성 값은 다음과 같다:
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.49(d, J=6.8Hz, 3H), 1.95-2.01(m, 2H), 2.29(s, 3H), 2.70-2.74(m, 2H), 2.78-2.82(m, 2H), 3.13-3.17(m, 2H), 3.58(t, J=6.0Hz, 2H), 3.85(s, 3H), 3.82-3.93(m, 4H),5.53-5.60(m, 1H), 6.68-6.74(m, 1H), 6.83-6.95(m, 4H), 7.15(s, 1H), 7.23-7.30(m, 3H), 7.70(s, 1H).
(E)-1-[(R) 및 (S)-1-(4- 플루오로 -2-모르폴린-4- 일페닐 )에틸]-3-[3- 메톡시 -4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]피페리딘-2-온의 합성
(E)-5-클로로-2-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]발레르산 [1-(4-플루오로-2-모르폴린-4-일페닐)-에틸]아미드(270mg)의 DMF(3.0mL) 용액에, 0℃에서 수소화나트륨(40% 미네랄 오일 함유, 50mg)을 첨가한 후, 얻어진 반응액의 온도를 실온까지 상승시켜, 5시간 20분간 교반하였다. 원료의 소실을 확인한 후, 상기 반응액을 0℃까지 냉각한 다음, 그 반응액에 물 및 아세트산에틸을 첨가하여, 유기층을 분할하였다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조한 다음, 감압하 농축하였다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(용출 용매; 헵탄-아세트산에틸계→아세트산에틸-메탄올계)로 정제함으로써, 라세미체인 (E)-1-[1-(4-플루오로-2-모르폴린-4-일페닐)에틸]-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]피페리딘-2-온 223mg을 수득하였다. 그런 다음, 상기 화합물(150mg)을, Daicel Chemical Industries, Ltd.에서 제조한 CHIRALPAK™ AD-H(2cm×25cm: 이동상; 에탄올)로 분취하여, 머무름 시간이 6분인 표제 광학 활성체(63.6mg; ＞99% ee), 및 머무름 시간이 7분인 표제 광학 활성체(54.0mg; ＞98% ee)를 수득하였다.
상기 머무름 시간이 6분인 표제 광학 활성체의 물성 값은 다음과 같다:
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.52(d, J=7.2Hz, 3H), 1.74-1.82(m, 2H), 2.30(s, 3H), 2.59-2.72(m, 1H), 2.79-2.94(m, 6H), 3.21(td, J=5.6, 12Hz, 1H), 3.77-3.88(m, 4H), 3.86(s, 3H), 6.27(q, J=7.2Hz, 1H), 6.83-6.93(m, 3H), 7.01-7.03(m, 2H), 7.22-7.25(m, 1H), 7.31(t, J=7.6Hz, 1H), 7.70(s, 1H), 7.84(s, 1H).
상기 머무름 시간이 7분인 표제 광학 활성체의 물성 값은 다음과 같다:
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.52(d, J=7.2Hz, 3H), 1.74-1.82(m, 2H), 2.30(s, 3H), 2.59-2.72(m, 1H), 2.79-2.94(m, 6H), 3.21(td, J=5.6, 12Hz, 1H), 3.77-3.88(m, 4H), 3.86(s, 3H), 6.27(q, J=7.2Hz, 1H), 6.83-6.93(m, 3H), 7.01-7.03(m, 2H), 7.22-7.25(m, 1H), 7.31(t, J=7.6Hz, 1H), 7.70(s, 1H), 7.84(s, 1H).
실시예 620 및 621
(E)-1-[(1R) 및 (1S)-(2,4- 디플루오로페닐 )에틸]-3-[3- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]피페리딘-2-온의 합성
(화학식 232)
Figure 112009049805122-pat00326
실시예 418에서 얻은 (E)-5-클로로-2-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]발레르산 트리플루오로아세트산염(250mg)과 1-(2,4-디플루오로페닐)에틸아민(CAS#603951-43-5, 141mg)의 DMF(5mL) 용액에, IPEA(0.5mL), EDC(430mg) 및 HOBT(303mg)를 순차적으로 첨가한 다음, 얻어진 반응액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 상기 반응액에 물 및 아세트산에틸을 첨가하여, 유기층을 분할하였다. 얻어진 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조한 다음, 용매를 감압하에 증류 제거한 후, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매; 헵탄-아세트산에틸계)로 정제함으로써, (E)-5-클로로-2-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴발레르산 [1-(2,4-디플루오로페닐)에틸]아미드를 수득하였다. 수득한 화합물의 DMF(5mL) 용액에 수소화나트륨(40% 미네랄 오일 함유, 20mg)을 첨가한 후, 얻어진 반응액을 실온에서 5분간 교반하였다. 교반된 반응액에 물 및 아세트산에틸을 첨가하여, 유기층을 분할하였다. 얻어진 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조한 다음, 용매를 감압하에 증류 제거한 후, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매; 헵탄-아세트산에틸계)로 정제함으로써, 라세미체인 (E)-1-[1-(2,4-디플루오로페닐)에틸]-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]피페리딘-2-온 151mg을 수득하였다. 이 화합물(25mg)을, Daicel Chemical Industries, Ltd.에서 제조한 CHIRALPAK™ AD-H(2cm×25cm: 이동상; 헥산:에탄올=7:3)로 분취하여, 머무름 시간이 25분인 표제 광학 활성체(실시예 620: 11.8mg; ＞99% ee), 및 머무름 시간이 45분인 표제 광학 활성체(실시예 621: 11.2mg; ＞99% ee)를 수득하였다.
상기 머무름 시간이 25분인 표제 광학 활성 화합물의 물성 값은 다음과 같다:
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.59(d, J=7.2Hz, 3H), 1.77-1.84(m, 2H), 2.30(s, 3H), 2.71-2.83(m, 2H), 2.99-3.05(m, 1H), 3.27-3.33(m, 1H), 3.85(s, 3H), 6.18(q, J=7.2Hz, 1H), 6.79-6.85(m, 1H), 6.86-6.92(m, 1H), 6.93(t, J=1.6Hz, 1H), 7.02(s, 1H), 7.02(d, J=8.0Hz, 1H), 7.24(d, J=8.0Hz, 1H), 7.33-7.39(m, 1H), 7.71(d, J=1.2Hz, 1H), 7.86(s, 1H).
상기 머무름 시간이 45분인 표제 광학 활성 화합물의 물성 값은 다음과 같다:
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.59(d, J=7.2Hz, 3H), 1.77-1.84(m, 2H), 2.30(s, 3H), 2.71-2.83(m, 2H), 2.99-3.05(m, 1H), 3.27-3.33(m, 1H), 3.85(s, 3H), 6.18(q, J=7.2Hz, 1H), 6.79-6.85(m, 1H), 6.86-6.92(m, 1H), 6.93(t, J=1.6Hz, 1H), 7.02(s, 1H), 7.02(d, J=8.0Hz, 1H), 7.24(d, J=8.0Hz, 1H), 7.33-7.39(m, 1H), 7.71(d, J=1.2Hz, 1H), 7.86(s, 1H).
실시예 622
(E)-1-[1-(4- 플루오로페닐 )-트랜스-4- 하이드록시피롤리딘 -3-일]-3-[3- 메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]피페리딘-2-온의 합성
(화학식 233)
Figure 112009049805122-pat00327
3-(4- 플루오로페닐 )-6-옥사-3- 아자비시클로[3.1.0]헥산의 합성
The Journal of Organic Chemistry, 1960년, 25권, 2230페이지에 기재된 방 법에 따라 합성한 1-(4-플루오로페닐)-2,5-디하이드로-1H-피롤(300mg)의 메탄올(5mL) 용액에, 아세토니트릴(0.8mL)과 탄산수소칼륨(221mg) 및 20% 과산화수소(0.8mL)를 순차적으로 첨가한 다음, 얻어진 반응액을 실온에서 10시간 동안 교반하였다. 교반된 반응액에 아세트산에틸과 포화 티오황산나트륨 수용액을 첨가하여, 유기층을 분할하였다. 얻어진 유기층을 포화 중탄산나트륨 수용액으로 세정한 다음, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압하 농축하였다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(용출 용매; 헵탄:아세트산에틸=3:1)로 정제함으로써, 표제 화합물 75mg을 수득하였다. 이의 물성 값은 다음과 같다:
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 3.25(d, J=8.1Hz, 2H), 3.69(d, J=8.1Hz, 2H), 3.87(brs, 2H), 6.37-6.43(m, 2H), 6.88-6.96(m, 2H).
트랜스-4-아미노-1-(4- 플루오로페닐 ) 피롤리딘 -3-올의 합성
3-(4-플루오로페닐)-6-옥사-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산(75mg)의 1,4-디옥산(3mL) 용액에, 나트륨아지드(82mg)를 물(1mL)에 용해하여 얻은 용액을 첨가한 다음, 얻어진 반응액을 100℃에서 7시간 동안 교반하였다. 교반된 반응액을 실온까지 방냉한 후, 상기 반응액에 아세트산에틸 및 포화 식염수를 첨가하여, 유기층을 분할하였다. 얻어진 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조한 다음, 감압하 농축하였다. 잔사의 에탄올(5mL) 용액에 10% 팔라듐 카본(48%의 수분 포함, 10mg)을 첨가한 다음, 얻어진 반응액을 수소 기류하, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 교반된 반응액을 셀라이트로 여과한 후, 여액을 감압하 농축함으로써, 표제 화합물 61mg을 수득하였다. 이의 물성 값은 다음과 같다:
1H-NMR(CD3OD3)δ(ppm): 3.05-3.17(m, 2H), 3.38-3.44(m, 1H), 3.57-3.67(m, 2H), 4.10-4.14(m, 1H), 6.44-6.49(m, 2H), 6.87-6.94(m, 2H).
(E)-1-[1-(4- 플루오로페닐 )-트랜스-4- 하이드록시피롤리딘 -3-일]-3-[3- 메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]피페리딘-2-온의 합성
실시예 418과 동일한 방법으로, (E)-5-클로로-2-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]발레르산 트리플루오로아세트산염(175mg)과 트랜스-4-아미노-1-(4-플루오로페닐)피롤리딘-3-올(61mg)로부터 표제 화합물 70mg을 수득하였다. 이의 물성 값은 다음과 같다:
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.83-2.00(m, 2H), 2.30(s, 3H), 2.72-2.96(m, 2H), 3.22(dd, J=10.0, 5.6Hz, 1H), 3.41-3.48(m, 3H), 3.62(dd, J=10.0, 8.0Hz, 1H), 3.70(dd, J=10.0, 6.8Hz, 1H), 3.86(s, 3H), 4.50-4.56(m, 1H), 5.03-5.10(m, 1H), 6.50-6.55(m, 2H), 6.92-7.05(m, 5H), 7.25(d, J=8.6Hz, 1H), 7.71(d, J=1.2Hz, 1H), 7.82(brs, 1H).
실시예 623, 실시예 624 및 실시예 625
(E)-1-[1-(4- 플루오로페닐 )-(3S) 및 (3R)- 피롤리딘 -3-일]-3-[3- 메톡시 -4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]피페리딘-2-온의 합성
(화학식 234)
Figure 112009049805122-pat00328
1-(4- 플루오로페닐 ) 피롤리딘 -3- 일아민의 합성
1-(4-플루오로페닐)-3-피롤리딘올 메탄설포네이트(CAS#618068-72-7, 289mg)의 DMSO(10mL) 용액에 나트륨아지드(722mg)를 첨가한 다음, 얻어진 반응액을 50℃에서 15시간 동안 교반하였다. 교반된 반응액을 실온까지 방냉한 후, 상기 반응액에 에테르 및 포화 중탄산나트륨 수용액을 첨가하여, 유기층을 분할하였다. 얻어진 유기층을 포화 중탄산나트륨 수용액으로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조한 다음, 감압하 농축하였다. 얻어진 잔사의 에탄올(5mL) 용액에 10% 팔라듐 카본(48%의 수분 포함, 10mg)을 첨가한 다음, 그 반응액을 수소 기류하, 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 교반된 반응액을 셀라이트로 여과한 후, 여액을 감압하 농축함으로써, 표제 화합물 187mg을 수득하였다. 이의 물성 값은 다음과 같다:
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.75-1.85(m, 1H), 2.18-2.28(m, 1H), 2.96-3.01(m, 1H), 3.25-3.32(m, 1H), 3.38-3.50(m, 2H), 3.68-3.75(m, 1H), 6.43-6.49(m, 2H), 6.90-6.97(m, 2H).
(E)-1-[1-(4- 플루오로페닐 )- 피롤리딘 -3-일]-3-[3- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H- 이미다졸-1-일)벤질리덴]피페리딘-2-온의 합성 (실시예 623)
실시예 418과 동일한 방법으로, (E)-5-클로로-2-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]발레르산 트리플루오로아세트산염(278mg)과 1-(4-플루오로페닐)피롤리딘-3-일아민(142mg)으로부터 표제 화합물 82mg을 수득하였다. 이의 물성 값은 다음과 같다:
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.83-1.97(m, 2H), 2.11-2.21(m, 1H), 2.30(s, 3H), 2.31-2.39(m, 1H), 2.75-2.90(m, 2H), 3.23-3.30(m, 2H), 3.39-3.55(m, 4H), 3.86(s, 3H), 5.53-5.61(m, 1H), 6.48-6.54(m, 2H), 6.91-7.05(m, 5H), 7.24(dd, J=8.0, 2.0Hz, 1H), 7.71(s, 1H), 7.83(brs, 1H).
(E)-1-[1-(4- 플루오로페닐 )-(3S) 및 (3R)- 피롤리딘 -3-일]-3-[3- 메톡시 -4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]피페리딘-2-온의 합성
상기 라세미체(14mg)를 Daicel Chemical Industries, Ltd.에서 제조한 CHIRALPAK™ AD-H(2cm×25cm: 이동상; 헥산:에탄올=70:30)로 분취하여, 머무름 시간이 36분인 표제 광학 활성체(4.6mg; ＞99% ee), 및 머무름 시간이 39분인 표제 광학 활성체(4.3mg; ＞88% ee)를 수득하였다.
상기 머무름 시간이 36분인 표제 광학 활성체(실시예 624)의 물성 값은 다음과 같다:
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.83-1.97(m, 2H), 2.11-2.21(m, 1H), 2.30(s, 3H), 2.31-2.39(m, 1H), 2.75-2.90(m, 2H), 3.23-3.30(m, 2H), 3.39-3.55(m, 4H), 3.86(s, 3H), 5.53-5.61(m, 1H), 6.48-6.54(m, 2H), 6.91-7.05(m, 5H), 7.24(dd, J=8.0, 2.0Hz, 1H), 7.71(s, 1H), 7.83(brs, 1H).
상기 머무름 시간이 39분인 표제 광학 활성체(실시예 625)의 물성 값은 다음과 같다:
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.83-1.97(m, 2H), 2.11-2.21(m, 1H), 2.30(s, 3H), 2.31-2.39(m, 1H), 2.75-2.90(m, 2H), 3.23-3.30(m, 2H), 3.39-3.55(m, 4H), 3.86(s, 3H), 5.53-5.61(m, 1H), 6.48-6.54(m, 2H), 6.91-7.05(m, 5H), 7.24(dd, J=8.0, 2.0Hz, 1H), 7.71(s, 1H), 7.83(brs, 1H).
실시예 626 및 실시예 627
(E)-1-[(R) 및 (S)- 사이클로프로필 -(4- 플루오로페닐 ) 메틸 ]-3-[3- 메톡시 -4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]피페리딘-2-온의 합성
(화학식 235)
Figure 112009049805122-pat00329
실시예 418과 동일한 방법으로, (E)-5-클로로-2-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]발레르산 트리플루오로아세트산염(250mg)과 사이클로프로필-(4-플루오로페닐)메틸아민(CAS#705-14-6, 187mg)으로부터, 라세미체인 (E)-1-[사이클로프로필-(4-플루오로페닐)메틸]-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질 리덴]피페리딘-2-온 133mg을 수득하였다. 그런 다음, Daicel Chemical Industries, Ltd.에서 제조한 CHIRALCEL™ OJ(2cm×25cm: 이동상; 헥산:에탄올=80:20)에서 상기 화합물(8.0mg)을 분취함으로써, 머무름 시간이 9분인 표제 광학 활성체(0.9mg; ＞87% ee), 및 머무름 시간이 12분인 표제 광학 활성체(0.8mg; ＞88% ee)를 수득하였다.
상기 머무름 시간이 9분인 표제 광학 활성체의 물성 값은 다음과 같다:
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 0.50-0.68(m, 3H), 0.86-0.92(m, 1H), 1.29-1.38(m, 1H), 1.68-1.78(m, 1H), 1.86-1.94(m, 1H), 2.30(s, 3H), 2.75-2.82(m, 1H), 2.91(td, J=4.8, 16Hz, 1H), 3.10-3.16(m, 1H), 3.51(ddd, J=3.6, 10, 12Hz, 1H), 3.86(s, 3H), 5.22(d, J=10Hz, 1H), 6.94(s, 1H), 7.00-7.07(m, 4H), 7.25-7.27(m, 1H), 7.44(dd, J=5.6, 6.8Hz, 2H), 7.73(s, 1H), 7.89(s, 1H).
상기 머무름 시간이 12분인 표제 광학 활성체의 물성 값은 다음과 같다:
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 0.50-0.68(m, 3H), 0.86-0.92(m, 1H), 1.29-1.38(m, 1H), 1.68-1.78(m, 1H), 1.86-1.94(m, 1H), 2.30(s, 3H), 2.75-2.82(m, 1H), 2.91(td, J=4.8, 16Hz, 1H), 3.10-3.16(m, 1H), 3.51(ddd, J=3.6, 10, 12Hz, 1H), 3.86(s, 3H), 5.22(d, J=10Hz, 1H), 6.94(s, 1H), 7.00-7.07(m, 4H), 7.25-7.27(m, 1H), 7.44(dd, J=5.6, 6.8Hz, 2H), 7.73(s, 1H), 7.89(s, 1H).
실시예 628
(E)-1-[2- 플루오로 -4-모르폴린-4- 일벤질 ]-3-[3- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H- 이미다졸-1-일)벤질리덴]피페리딘-2-온의 합성
(화학식 236)
Figure 112009049805122-pat00330
2- 플루오로 -4-모르폴린-4- 일벤질아민의 합성
실시예 426과 동일한 방법으로, 2-플루오로-4-모르폴린-4-일벤조니트릴(CAS#554448-62-3, 1.0g)을 이용하여 표제 화합물 740mg을 수득하였다. 이의 물성 값은 다음과 같다:
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.55(brs, 2H), 3.13(t, J=4.8Hz, 4H), 3.80(s, 2H), 3.84(t, J=4.8Hz, 4H), 6.56(dd, J=2.4, 13Hz, 1H), 6.63(dd, J=2.4, 8.4Hz, 1H), 7.17(t, J=8.8Hz, 1H).
(E)-1-[2- 플루오로 -4-모르폴린-4- 일벤질 ]-3-[3- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H- 이미다졸-1-일)벤질리덴]피페리딘-2-온의 합성
실시예 418과 동일한 방법으로, (E)-5-클로로-2-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]발레르산 트리플루오로아세트산염(200mg)과 2-플루오로-4-모르폴린-4-일벤질아민(141mg)으로부터 표제 화합물 126mg을 수득하였다. 이의 물성 값은 다음과 같다:
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.82-1.88(m, 2H), 2.30(s, 3H), 2.78-2.81(m, 2H), 3.15(t, J=3.6Hz, 4H), 3.41(t, J=5.6Hz, 2H), 3.83-3.86(m, 4H), 3.84(s, 3H), 4.69(s, 2H), 6.56(dd, J=2.4, 13Hz, 1H), 6.64(dd, J=2.4, 8.8Hz, 1H), 6.92(s, 1H), 7.00-7.02(m, 2H), 7.23(d, J=8.4, 1H), 7.32(t, J=8.8Hz, 1H), 7.70(s, 1H), 7.83(s, 1H).
실시예 629
(E)-1-[(1R)-(4- 플루오로페닐 )-2-하이드록시에틸]-3-[3- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]피페리딘-2-온의 합성
(화학식 237)
Figure 112009049805122-pat00331
(2R)-아미노-2-(4- 플루오로페닐 )에탄올의 합성
D-(-)-4-플루오로페닐글리신(500mg)의 THF(5.0mL) 용액을 0℃까지 냉각한 다음, 그 반응액에 수소화붕소나트륨(246mg) 및 요오드(751mg)를 첨가하였다. 얻어진 반응액을 하룻밤 동안 환류시킨 후, 상기 반응액에 메탄올을 첨가한 다음, 얻어진 반응액을 감압하 농축하였다. 그런 다음, 상기 반응액에 5N 수산화나트륨 수용액과 아세트산에틸을 첨가하여, 유기층을 분할하였다. 얻어진 유기층을 포화 식염 수로 세정한 다음, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압하 농축함으로써 표제 화합물 389mg을 수득하였다. 이의 물성 값은 다음과 같다:
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 2.24(brs, 3H), 3.52(dd, J=8.0, 11Hz, 1H), 3.70(dd, J=4.0, 11Hz, 1H), 4.04(dd, J=4.0, 8.0Hz, 1H), 7.00-7.04(m, 2H), 7.27-7.31(m, 2H).
(E)-1-[(1R)-(4- 플루오로페닐 )-2-하이드록시에틸]-3-[3- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]피페리딘-2-온의 합성
실시예 418과 동일한 방법으로, (E)-5-클로로-2-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]발레르산 트리플루오로아세트산염(250mg)과 (2R)-아미노-2-(4-플루오로페닐)에탄올(104mg)로부터 표제 화합물 25mg을 수득하였다. 이의 물성 값은 다음과 같다:
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.72-1.90(m, 2H), 2.30(s, 3H), 2.79-2.84(m, 2H), 3.09(ddd, J=4.4, 7.6, 12Hz, 1H), 3.33(ddd, J=4.4, 8.0, 12Hz, 1H), 3.85(s, 3H), 4.17-4.25(m, 2H), 5.86(dd, J=6.0, 8.0Hz, 1H), 6.92-6.93(m, 1H), 7.02-7.08(m, 4H), 7.20-7.32(m, 3H), 7.71(d, J=1.2Hz, 1H), 7.87(s, 1H).
실시예 630 및 실시예 631
(E)-1-[(1R) 및 (1S)-(3,4- 디플루오로페닐 )에틸]-3-[3- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]피페리딘-2-온의 합성
(화학식 238)
Figure 112009049805122-pat00332
(E)-1-[(1R) 및 (1S)-(3,4- 디플루오로페닐 )-에틸]-3-[3- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]피페리딘-2-온의 합성
실시예 418과 동일한 방법으로, (E)-5-클로로-2-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]발레르산 트리플루오로아세트산염(250mg)과 1-(3,4-디플루오로페닐)에틸아민(CAS#276875-21-9, 140mg)으로부터 라세미체인 (E)-1-[1-(3,4-디플루오로페닐)에틸]-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]피페리딘-2-온 150mg을 수득하였다. 그런 다음, 수득한 화합물(150mg)을, Daicel Chemical Industries, Ltd.에서 제조한 CHIRALPAK™ AD-H(2cm×25cm: 이동상:에탄올)로 분취함으로써, 머무름 시간이 6분인 표제 광학 활성체(68.0mg; ＞99% ee), 및 머무름 시간이 7분인 표제 광학 활성체(66.2mg; ＞91% ee)를 수득하였다.
상기 머무름 시간이 6분인 표제 광학 활성체의 물성 값은 다음과 같다:
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.54(d, J=7.2Hz, 3H), 1.62-1.76(m, 1H), 1.80-1.90(m, 1H), 2.30(s, 3H), 2.72-2.80(m, 1H), 2.83-2.90(m, 1H), 2.92-2.98(m, 1H), 3.26(ddd, J=3.6, 8.8, 12Hz, 1H), 3.86(s, 3H), 6.19(q, J=7.2Hz, 1H), 6.92(s, 1H), 7.03-7.18(m, 5H), 7.24-7.25(m, 1H), 7.71(s, 1H), 7.88(s, 1H).
상기 머무름 시간이 7분인 표제 광학 활성체의 물성 값은 다음과 같다:
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.54(d, J=7.2Hz, 3H), 1.62-1.76(m, 1H), 1.80-1.90(m, 1H), 2.30(s, 3H), 2.72-2.80(m, 1H), 2.83-2.90(m, 1H), 2.92-2.98(m, 1H), 3.26(ddd, J=3.6, 8.8, 12Hz, 1H), 3.86(s, 3H), 6.19(q, J=7.2Hz, 1H), 6.92(s, 1H), 7.03-7.18(m, 5H), 7.24-7.25(m, 1H), 7.71(s, 1H), 7.88(s, 1H).
실시예 632 및 실시예 633
(E)-1-[(1R) 및 (1S)-(4- 플루오로페닐 )프로필]-3-[3- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H- 이미다졸-1-일)벤질리덴]피페리딘-2-온의 합성
(화학식 239)
Figure 112009049805122-pat00333
(E)-1-[(1R) 및 (1S)-(4- 플루오로페닐 )프로필]-3-[3- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H- 이미다졸-1-일)벤질리덴]피페리딘-2-온의 합성
실시예 418과 동일한 방법으로, (E)-5-클로로-2-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]발레르산 트리플루오로아세트산염(150mg)과 1-(4-플루오로페닐)프로필아민(CAS#74877-10-4, 76.8mg)으로부터 라세미체인 (E)-1-[1-(4-플루오로페닐)프로필]-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]피페리딘-2-온 21.9mg을 수득하였다. 그런 다음, 수득한 화합물(20.0mg)을, Daicel Chemical Industries, Ltd.에서 제조한 CHIRALPAK™ AD-H(2cm×25cm: 이동상:에탄올)로 분취함으로써, 머무름 시간이 6분인 표제 광학 활성체(6.10mg; ＞99% ee), 및 머무름 시간이 7분인 표제 광학 활성체(5.10mg; ＞92% ee)를 수득하였다.
상기 머무름 시간이 6분인 표제 광학 활성체의 물성 값은 다음과 같다:
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.02(t, J=7.2Hz, 3H), 1.57-1.70(m, 1H), 1.76-1.88(m, 1H), 1.89-1.97(m, 1H), 1.99-2.07(m, 1H), 2.30(s, 3H), 2.71-2.84(m, 2H), 2.92-2.97(m, 1H), 3.21(ddd, J=3.6, 8.4, 12Hz, 1H), 3.85(s, 3H), 6.01(dd, J=6.0, 10Hz, 1H), 6.92(s, 1H), 6.99-7.04(m, 4H), 7.23-7.25(m, 1H), 7.31-7.35(m, 2H), 7.71(s, 1H), 7.87(s, 1H).
상기 머무름 시간이 7분인 표제 광학 활성체의 물성 값은 다음과 같다:
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.02(t, J=7.2Hz, 3H), 1.57-1.70(m, 1H), 1.76-1.88(m, 1H), 1.89-1.97(m, 1H), 1.99-2.07(m, 1H), 2.30(s, 3H), 2.71-2.84(m, 2H), 2.92-2.97(m, 1H), 3.21(ddd, J=3.6, 8.4, 12Hz, 1H), 3.85(s, 3H), 6.01(dd, J=6.0, 10Hz, 1H), 6.92(s, 1H), 6.99-7.04(m, 4H), 7.23-7.25(m, 1H), 7.31-7.35(m, 2H), 7.71(s, 1H), 7.87(s, 1H).
실시예 634
(E)-3-[3- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H- 이미다졸 -1-일) 벤질리덴 ]-1-(2-피페리딘-1-일 벤질)피페리딘-2-온의 합성
(화학식 240)
Figure 112009049805122-pat00334
실시예 641과 동일한 방법으로, (E)-5-클로로-2-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]발레르산 tert-부틸에스테르(50mg)와 2-피페리딘-1-일벤질아민(1M DMF 용액,256㎕)으로부터 표제 화합물 8.40mg을 수득하였다. 이의 물성 값은 다음과 같다:
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.52-1.74(m, 6H), 1.82-1.88(m, 2H), 2.30(d, J=1.2Hz, 3H), 2.82-2.86(m, 6H), 3.28-3.31(m, 2H), 3.86(s, 3H), 4.86(s, 2H), 6.93(m, 1H), 7.02-7.06(m, 3H), 7.09(dd, J=1.2, 8.4Hz, 1H), 7.20-7.26(m, 3H), 7.79(d, J=1.2Hz, 1H), 7.88(s, 1H).
실시예 635
(E)-1-[(1S)-(4- 클로로페닐 )에틸]-3-[3- 메톡시 -4-(4- 메틸이미다졸 -2-일) 벤질리덴]피페리딘-2-온의 합성
(화학식 241)
Figure 112009049805122-pat00335
실시예 641과 동일한 방법으로, (E)-5-클로로-2-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]발레르산 tert-부틸에스테르(50mg)와 (S)-1-(4-클로로페닐)에틸아민(32.0mg)으로부터 표제 화합물 10.5mg을 수득하였다. 이의 물성 값은 다음과 같다:
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.55(d, J=6.8Hz, 3H), 1.64-1.73(m, 1H), 1.76-1.88(m, 1H), 2.30(s, 3H), 2.71-2.85(m, 2H), 2.91-2.96(m, 1H), 3.24(dtd, J=4.0, 8.8, 12Hz, 1H), 3.85(s, 3H), 6.21(q, J=6.8Hz, 1H), 6.92-6.93(m, 1H), 7.03-7.05(m, 2H), 7.22-7.32(m, 5H), 7.70(d, J=1.6Hz, 1H), 7.88(s, 1H).
실시예 636
(E)-3-[3- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H- 이미다졸 -1-일) 벤질리덴 ]-1-(4- 트리플루오로메틸벤질)피페리딘-2-온 트리플루오로아세트산염의 합성
(화학식 242)
Figure 112009049805122-pat00336
실시예 416과 동일한 방법으로, (E)-5-클로로-2-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]발레르산 tert-부틸에스테르(50mg)와 4-(트리플루오로메틸)벤질아민(36.0mg)으로부터 표제 화합물 12.5mg을 수득하였다. 이의 물성 값은 다음과 같다:
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.87-1.93(m, 2H), 2.48(s, 3H), 2.82(t, J=5.6Hz, 2H), 3.41(t, J=6.0Hz, 2H), 3.90(s, 3H), 4.78(s, 2H), 7.06(d, J=6.4Hz, 2H), 7.09(d, J=8.0Hz, 1H), 7.33(d, J=8.0Hz, 1H), 7.42(d, J=8.0Hz, 1H), 7.60(d, J=8.0Hz, 2H), 7.87(s, 2H),8.71(d, J=1.2Hz, 1H).
실시예 637
(E)-3-[4-(4-에틸-1H- 이미다졸 -1-일)-3- 메톡시벤질리덴 ]-1-(7- 메톡시 -1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일)피페리딘-2-온의 합성
(화학식 243)
Figure 112009049805122-pat00337
(E)-5- 클로로 -2-[4-(4-에틸-1H- 이미다졸 -1-일)-3- 메톡시벤질리덴 ] 발레르산 트리플루오로아세트산염의 합성
실시예 418과 동일한 방법으로, 전술한 바와 같이 제조된 (E)-5-클로로-2-[4-(4-에틸-1H-이미다졸-1-일)-3-메톡시벤질리덴]발레르산 tert-부틸에스테르(3.2g)로부터 표제 화합물 3.5g을 수득하였다. 이의 물성 값은 다음과 같다:
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 1.25(t, J=7.6Hz, 3H), 1.94-2.01(m, 2H), 2.60-2.64(m, 2H), 2.71(q, J=7.6Hz, 2H), 3.70(t, J=6Hz, 2H), 3.91(s, 3H), 7.24(dd, J=1.6Hz, 8Hz, 1H), 7.37(d, J=1.6Hz, 1H), 7.64(d, J=8Hz, 1H), 7.69(s, 1H), 7.75(d, J=1.2Hz, 1H), 9.27(s, 1H).
(E)-3-[4-(4-에틸-1H- 이미다졸 -1-일)-3- 메톡시벤질리덴 ]-1-(7- 메톡시 -1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일)피페리딘-2-온의 합성
실시예 641과 동일한 방법으로, (E)-5-클로로-2-[4-(4-에틸-1H-이미다졸-1-일)-3-메톡시벤질리덴]발레르산 트리플루오로아세트산염(200mg)과 (S)-7-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1일아민(144mg)으로부터 표제 화합물 159mg을 수득하였다. 이의 물성 값은 다음과 같다:
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.30(t, J=7.0Hz, 3H), 1.58-1.89(m, 4H), 1.98-2.05(m, 1H), 2.08-2.12(m, 1H), 2.66-2.82(m, 5H), 2.90-2.96(m, 1H), 3.07-3.12(m, 1H), 3.18-3.25(m, 1H), 3.75(s, 3H), 3.88(s, 3H), 6.08-6.12(m, 1H), 6.65(s, 1H), 6.75(d, J=4.4Hz, 1H), 6.94(s, 1H), 7.03-7.10(m, 3H), 7.26-7.29(m, 1H), 7.75(s, 1H), 7.92(s, 1H).
실시예 638
(E)-1-[(1R)-(4- 플루오로페닐 )에틸]-3-[3- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H- 이미다졸 -1-일)벤질리덴]피페리딘-2-온의 합성
(화학식 244)
Figure 112009049805122-pat00338
실시예 418과 동일한 방법으로, (E)-5-클로로-2-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]발레르산 트리플루오로아세트산염(1.6g)과 (R)-1-(4-플루오로페닐)에틸아민(495mg)으로부터 표제 화합물 1.0g을 수득하였다. 이의 물성 값은 다음과 같다:
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.50(d, J=7.2Hz, 3H), 1.65-1.74(m, 1H), 1.78-1.87(m, 1H), 2.30(s, 3H), 2.71-2.85(m, 2H), 2.91-2.97(m, 1H), 3.24(ddd, J=3.6, 8.8, 12.0Hz, 1H), 3.86(s, 3H), 6.23(q, J=7.2Hz, 1H), 6.93(t, J=1.2Hz, 1H), 7.00-7.06(m, 4H), 7.24-7.26(m, 1H), 7.31-7.34(m, 2H), 7.72(d, J=1.2Hz, 1H), 7.89(s, 1H).
실시예 639
(E)-1-[4-(4- 플루오로페닐 ) 테트라하이드로피란 -4-일]-3-[3- 메톡시 -4-(4- 메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]피페리딘-2-온의 합성
(화학식 245)
Figure 112009049805122-pat00339
실시예 418과 동일한 방법으로, (E)-5-클로로-2-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]발레르산 트리플루오로아세트산염(2.1g), 및 Journal of Medicinal Chemistry, 1967년, 10권, 1호, 128페이지에 기재된 방법에 따라 합성된 4-(4-플루오로페닐)테트라하이드로피란-4-일아민(833mg)으로부터 표제 화합물 1.15g을 수득하였다. 이의 물성 값은 다음과 같다:
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.75-1.84(m, 2H), 2.30(s, 3H), 2.32-2.38(m, 2H), 2.74-2.88(m, 4H), 3.34-3.39(m, 2H), 3.71-3.78(m, 2H), 3.80-3.88(m, 5H), 6.92(brs, 1H), 6.99-7.07(m, 4H), 7.23(d, J=8.0Hz, 1H), 7.44-7.50(m, 2H), 7.68(brs, 1H), 7.72(s, 1H).
실시예 640
(E)-1-[1-(3,4- 디플루오로벤질 )-(3R)- 피롤리딘 -3-일]-3-[3- 메톡시 -4-(4- 메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]피페리딘-2-온의 합성
(화학식 246)
Figure 112009049805122-pat00340
실시예 417과 동일한 방법으로, (E)-5-클로로-2-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]발레르산 에틸에스테르(50mg)와 (3R)-1-(3,4-디플루오로벤질)피롤리딘-3-일아민 디하이드로클로라이드(40mg)로부터 12mg의 표제 화합물을 수득하였다. 이의 물성 값은 다음과 같다:
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.75-1.93(m, 3H), 2.22-2.33(m, 2H), 2.29(s, 3H), 2.50(dd, J=10.4, 8.4Hz, 1H), 2.70(dd, J=10.4, 3.6Hz, 1H), 2.77-2.95(m, 3H), 3.45-3.62(m, 4H), 3.84(s, 3H),5.17-5.45(m, 1H), 6.92(s, 1H), 6.98-7.27(m, 6H), 7.70(d, J=1.2Hz, 1H), 7.78(s, 1H).
실시예 641
(E)-4-{(3S)-{3-[3- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H- 이미다졸 -1-일) 벤질리덴 ]-2- 옥소피페리딘-1-일}피롤리딘-1-일}벤조니트릴의 합성
(화학식 247)
Figure 112009049805122-pat00341
[(1S)-(4- 시아노페닐 ) 피롤리딘 -3-일] 카르밤산 tert - 부틸에스테르의 합성
(3S)-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)피롤리딘(837mg)과 4-플루오로벤조니트릴(544mg) 및 탄산칼륨(1.24g)의 DMF(10mL) 현탁액을 120℃에서 22시간 동안 교반하였다. 교반된 반응액을 실온까지 방냉한 후, 상기 반응액에 아세트산에틸과 포화 중탄산나트륨 수용액을 첨가하여, 유기층을 분할하였다. 얻어진 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조한 다음, 감압하 농축하였다. 잔사를 아세트산에틸과 헥산의 혼합액을 이용하여 재결정화함으로써, 표제 화합물 320mg을 수득하였다. 이의 물성 값은 다음과 같다:
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.45(s, 9H), 1.94-2.05(m, 1H), 2.25-2.37(m, 1H), 3.16-3.67(m, 4H), 4.36(brs, 1H), 4.67(brs, 1H), 6.49(d, J=6.8Hz, 2H), 7.45(d, J=6.8Hz, 2H).
4-[(3S)- 아미노피롤리딘 -1-일] 벤조니트릴 2트리플루오로아세트산염의 합성
[(1S)-(4-시아노페닐)피롤리딘-3-일]카르밤산 tert-부틸에스테르(100mg)의 염화메틸렌(3mL) 용액에 트리플루오로아세트산(1mL)을 첨가한 다음, 얻어진 반응액을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 교반된 반응액을 감압하 농축함으로써, 표 제 화합물 144mg을 수득하였다. 이의 물성 값은 다음과 같다:
1H-NMR(CD3OD)δ(ppm): 2.18-2.28(m, 1H), 2.45-2.56(m, 1H), 3.43-3.75(m, 4H), 3.99-4.07(m, 1H), 6.67(d, J=6.8Hz, 2H), 7.53(d, J=6.8Hz, 2H).
(E)-4-{(3S)-{3-[3- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H- 이미다졸 -1-일) 벤질리덴 ]-2- 옥소피페리딘-1-일}피롤리딘-1-일}벤조니트릴의 합성
4-[(3S)-아미노피롤리딘-1-일]벤조니트릴 2트리플루오로아세트산염(144mg)과 (E)-5-클로로-2-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]발레르산 tert-부틸에스테르(136mg)의 아세토니트릴(5mL)과 물(0.5mL)의 혼합 용액에, 탄산칼륨(239mg) 및 요오드화나트륨(52mg)을 첨가한 다음, 그 반응 혼합물을 34시간 동안 가열 환류하였다. 얻어진 반응액을 실온까지 방냉한 후, 상기 반응액에 아세트산에틸과 물을 첨가하여, 유기층을 분할하였다. 얻어진 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조한 다음, 감압하 농축하였다. 잔사의 염화메틸렌(3mL) 용액에 트리플루오로아세트산(1mL)을 첨가한 다음, 얻어진 반응액을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 상기 반응액을 감압하 농축한 다음, 얻어진 잔사의 DMF(3mL) 용액에, HOBT(188mg), EDC(266mg) 및 IPEA(0.36mL)를 첨가하였다. 그 반응 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 교반된 반응액에 아세트산에틸 및 포화 중탄산나트륨 수용액을 첨가하여, 유기층을 분할하였다. 얻어진 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조한 다음, 감압하 농축하였다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(담체: Chromatorex™ NH, 용출 용매; 헵탄:아세트산에틸=1:1→아세트산에틸)로 정제함으 로써, 표제 화합물 47mg을 수득하였다. 이의 물성 값은 다음과 같다:
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.86-2.00(m, 2H), 2.19-2.38(m, 5H), 2.75-2.92(m, 2H), 3.29-3.4(m, 4H), 3.53-3.67(m, 2H), 3.86(s, 3H), 5.48-5.57(m, 1H), 6.53(d, J=6.8Hz, 2H), 6.93(brs, 1H), 7.01(brs, 1H), 7.04(brd, J=7.0Hz, 1H), 7.25(d, J=7.0Hz, 1H), 7.47(d, J=6.8Hz, 2H), 7.70(s, 1H), 7.83(brs, 1H).
실시예 642
(E)-4-{3-[3- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H- 이미다졸 -1-일) 벤질리덴 ]-2- 옥소피페리딘 -1-일}피페리딘-1-일}벤조니트릴의 합성
(화학식 248)
Figure 112009049805122-pat00342
실시예 641과 동일한 방법으로, 4-(4-아미노피페리딘-1-일)벤조니트릴(142mg)과 (E)-5-클로로-2-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]발레르산 tert-부틸에스테르(129mg)로부터 표제 화합물 72mg을 수득하였다. 이의 물성 값은 다음과 같다:
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 1.60-1.81(m, 6H), 2.14(s, 3H), 2.73-2.78(m, 2H), 2.92-3.02(m, 2H), 3.24-3.30(m, 2H), 3.84(s, 3H), 4.01-4.10(m, 2H), 4.60-4.71(m, 1H), 7.04(d, J=9.2Hz, 2H), 7.08(dd, J=9.2, 1.6Hz, 1H), 7.14(s, 1H), 7.23(d, J=1.6Hz, 1H), 7.38(d, J=9.2Hz, 1H), 7.55(d, J=9.2Hz, 2H), 7.62(brs, 1H), 7.77(dd, J=1.2Hz, 1H).
실시예 643
(E)-1-[4-(1- 메톡시 -1- 메틸에틸 )벤질]-3-[3- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H- 이미다졸 -1-일)벤질리덴]피페리딘-2-온의 합성
(화학식 249)
Figure 112009049805122-pat00343
실시예 418과 동일한 방법으로, (E)-클로로-2-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]발레르산 트리플루오로아세트산염(250mg)과 4-(1-메톡시-1-메틸에틸)벤질아민(174mg)으로부터 표제 화합물 100mg을 수득하였다. 이의 물성 값은 다음과 같다:
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.52(s, 6H), 1.84-1.91(m, 2H), 2.30(s, 3H), 2.82-2.85(m, 2H), 3.07(s, 3H), 3.38-3.41(m, 2H), 3.86(s, 3H), 4.73(s, 2H), 6.94(t, J=1.2Hz, 1H), 7.03(s, 1H), 7.03-7.05(m, 1H), 7.25-7.30(m, 3H), 7.38(d, J=8.0Hz, 2H), 7.72(d, J=1.2Hz, 1H), 7.89(s, 1H).
실시예 644
(E)-1-[3- 플루오로 -4-(1- 메톡시 -1- 메틸에틸 )벤질]-3-[3- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]피페리딘-2-온의 합성
(화학식 250)
Figure 112009049805122-pat00344
실시예 418과 동일한 방법으로, (E)-클로로-2-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]발레르산 트리플루오로아세트산염(250mg)과 3-플루오로 4-(1-메톡시-1-메틸-에틸)벤질아민(132mg)으로부터 표제 화합물 57mg을 수득하였다. 이의 물성 값은 다음과 같다:
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.59(s, 6H), 1.86-1.92(m, 2H), 2.30(s, 3H), 2.81-2.86(m, 2H), 3.18(s, 3H), 3.38-3.42(m, 2H), 3.86(s, 3H), 4.70(s, 2H), 6.92(s, 1H), 6.97(d, J=12Hz, 1H), 7.02(s, 1H), 7.03(d, J=8.0Hz, 1H), 7.04(t, J=8.0Hz, 1H), 7.24(m, 1H), 7.37(t, J=8.0Hz, 1H), 7.71(1H, s, 1H), 7.86(1H, s, 1H).
실시예 645
(E)-1-[2- 플루오로 -4-(1- 메톡시 -1- 메틸에틸 )벤질]-3-[3- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]피페리딘-2-온의 합성
(화학식 251)
Figure 112009049805122-pat00345
실시예 418과 동일한 방법으로, (E)-클로로-2-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]발레르산 트리플루오로아세트산염(250mg)과 3-플루오로 4-(1-메톡시-1-메틸-에틸)벤질아민(154mg)으로부터 표제 화합물 110mg을 수득하였다. 이의 물성 값은 다음과 같다:
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.50(s, 6H), 1.86-1.92(m, 2H), 2.30(s, 3H), 2.81-2.85(m, 2H), 3.08(s, 3H), 3.45-3.48(m, 2H), 3.85(s, 3H), 4.76(s, 2H), 6.92(t, J=1.2Hz, 1H), 7.00(s, 1H), 7.00-7.03(m, 1H), 7.09-7.15(m, 2H), 7.22-7.24(m, 1H), 7.36(t, J=8.0Hz, 1H), 7.70(d, J=1.2Hz, 1H), 7.85(s, 1H).
실시예 646
(E)-1-(4- 클로로 -3- 플루오로벤질 )-3-[3- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H- 이미다졸 -1-일)벤질리덴]피페리딘-2-온의 합성
(화학식 252)
Figure 112009049805122-pat00346
실시예 416과 동일한 방법으로, (E)-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]피페리딘-2-온(80mg)과 4-클로로-3-플루오로벤질브로마이드(0.070mL)로부터 표제 화합물 100mg을 수득하였다. 이것의 물성 값은 다음과 같다:
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.84-1.92(m, 2H), 2.30(s, 3H), 2.80-2.88(m, 2H), 3.34-3.42(m, 2H), 3.86(s, 3H), 4.68(s, 2H), 6.93(s, 1H), 7.00-7.08(m, 3H), 7.11(d, J=8.8Hz, 1H), 7.22-7.30(m, 1H), 7.35(t, J=8.4Hz, 1H), 7.71(s, 1H), 7.86(s, 1H).
실시예 647
(E)-1-[4- 메틸 -2-(4- 트리플루오로메틸페닐 )-1,3-티아졸-5- 일메틸 ]-3-[3- 메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]피페리딘-2-온의 합성
(화학식 253)
Figure 112009049805122-pat00347
실시예 416과 동일한 방법으로, (E)-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]피페리딘-2-온(80mg)과 5-(클로로메틸)-4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸페닐)-1,3-티아졸(94.2mg)로부터 표제 화합물 24mg을 수득하였다. 이의 물성 값은 다음과 같다:
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.85-1.95(m, 2H), 2.30(s, 3H), 2.55(s, 3H), 2.80-2.85(m, 2H), 3.45-3.54(m, 2H), 3.85(s, 3H), 4.83(s, 2H), 6.91-6.93(m, 1H), 6.98-7.05(m, 2H), 7.22-7.27(m, 1H), 7.65(d, J=8.4Hz, 2H), 7.70(d, J=1.2Hz, 1H), 7.86(s, 1H),8.00(d, J=8.4Hz, 2H).
실시예 648
(E)-1-(3,4,5- 트리플루오로벤질 )-3-[3- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H- 이미다졸 -1-일)벤질리덴]피페리딘-2-온의 합성
(화학식 254)
Figure 112009049805122-pat00348
실시예 416과 동일한 방법으로, (E)-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]피페리딘-2-온(50mg)과 3,4,5-트리플루오로벤질클로라이드(0.027mL)로부터 표제 화합물 55mg을 수득하였다. 이의 물성 값은 다음과 같다:
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.86-1.94(m, 2H), 2.30(s, 3H), 2.80-2.88(m, 2H), 3.35-3.42(m, 2H), 3.86(s, 3H), 4.64(s, 2H), 6.90-6.98(m, 3H), 7.00-7.05(m, 2H), 7.22-7.28(m, 1H), 7.69-7.73(m, 1H), 7.85(s, 1H).
실시예 649
(E)-1-(3,4- 디클로로벤질 )-3-[3- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H- 이미다졸 -1-일) 벤질리덴]피페리딘-2-온의 합성
(화학식 255)
Figure 112009049805122-pat00349
실시예 416과 동일한 방법으로, (E)-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]피페리딘-2-온(30mg)과 3,4-디클로로벤질클로라이드(0.020mL)로부터 표제 화합물 30mg을 수득하였다. 이의 물성 값은 다음과 같다:
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.84-1.92(m, 2H), 2.30(s, 3H), 2.80-2.88(m, 2H), 3.34-3.41(m, 2H), 3.86(s, 3H), 4.67(s, 2H), 6.90-6.95(m, 1H), 7.00-7.06(m, 2H), 7.17(dd, J=2.0, 8.4Hz, 1H), 7.23-7.27(m, 1H), 7.40(d, J=2.0Hz, 1H), 7.40(d, J=8.4Hz, 1H), 7.71(d, J=1.2Hz, 1H), 7.86(s, 1H).
실시예 650
(E)-1-[6- 클로로 -2-(모르폴린-4-일)피리딘-3- 일메틸 ]-3-[3- 메톡시 -4-(4- 메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]피페리딘-2-온의 합성
(화학식 256)
Figure 112009049805122-pat00350
실시예 418과 동일한 방법으로, (E)-5-클로로-2-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]발레르산 트리플루오로아세트산염(200mg)과 [6-클로로-2-(모르폴린-4-일)-피리딘-3-일]메틸아민(250mg)으로부터 표제 화합물 27mg을 수득하였다. 이의 물성 값은 다음과 같다:
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.82-1.92(m, 2H), 2.31(s, 3H), 2.82-2.90(m, 2H), 3.12-3.20(m, 4H), 3.22-3.30(m, 2H), 3.80-3.90(m, 4H), 3.87(s, 3H), 4.71(s, 2H), 6.90-7.00(m, 1H), 6.97(d, J=8.0Hz, 1H), 7.04(s, 1H), 7.05(d, J=8.4Hz, 1H), 7.20-7.30(m, 1H), 7.43(d, J=8.0Hz, 1H), 7.74(brs, 1H), 7.88(s, 1H).
실시예 651
(E)-(2,2- 디플루오로벤조[1,3]디옥솔 -5- 일메틸 )-3-[3- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]피페리딘-2-온의 합성
(화학식 257)
Figure 112009049805122-pat00351
실시예 427과 동일한 방법으로, (E)-5-클로로-2-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]발레르산 에틸(100mg)과 (2,2-디플루오로벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸)메틸아민(77.5mg)로부터 표제 화합물 44mg을 수득하였다. 이의 물성 값은 다음과 같다:
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.83-1.92(m, 2H), 2.30(s, 3H), 2.80-2.86(m, 2H), 3.35-3.41(m, 2H), 3.86(s, 3H), 4.68(s, 2H), 6.91-6.94(m, 1H), 6.98-7.05(m, 4H), 7.07-7.10(m, 1H), 7.22-7.27(m, 1H), 7.71(d, J=1.2Hz, 1H), 7.86(s, 1H).
실시예 652
(E)-1-(3- 클로로 -4- 플루오로벤질 )-3-[3- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H- 이미다졸 -1-일)벤질리덴]피페리딘-2-온의 합성
(화학식 258)
Figure 112009049805122-pat00352
실시예 427과 동일한 방법으로, (E)-5-클로로-2-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이 미다졸-1-일)벤질리덴]발레르산 에틸(100mg)과 3-클로로-4-플루오로벤질아민(100mg)으로부터 표제 화합물 27mg을 수득하였다. 이의 물성 값은 다음과 같다:
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.84-1.92(m, 2H), 2.30(s, 3H), 2.80-2.87(m, 2H), 3.34-3.41(m, 2H), 3.88(s, 3H), 4.66(s, 2H), 6.91-6.94(m, 1H), 7.00-7.05(m, 2H), 7.10(t, J=8.8Hz, 1H), 7.17-7.23(m, 1H), 7.23-7.28(m, 1H), 7.36(dd, J=2.0, 6.8Hz, 1H), 7.71(d, J=1.6Hz, 1H), 7.86(s, 1H).
실시예 418과 동일하게 수행하여, 하기 표 21에 기재된 화합물을 합성하였다. 이들 각각의 구조식과 물리화학적 성질 및 상태를 하기 표에 나타낸다. 그리고, 하기 표의 주석에 기재된 분취 조건은 다음과 같다:
분취 조건 A: Daicel Chemical Industries, Ltd.에서 제조한 CHIRALPAK™ AD-H(2cm×25cm: 이동상: 헥산-에탄올계)
분취 조건 B: Daicel Chemical Industries, Ltd.에서 제조한 CHIRALCEL™ OJ-H(2cm×25cm: 이동상: 헥산-에탄올)
(표 21-1)
Figure 112009049805122-pat00353
(표 21-2)
Figure 112009049805122-pat00354
(표 21-3)
Figure 112009049805122-pat00355
(표 21-4)
Figure 112009049805122-pat00356
(표 21-5)
Figure 112009049805122-pat00357
(표 21-6)
Figure 112009049805122-pat00358
(표 21-7)
Figure 112009049805122-pat00359
(표 21-8)
Figure 112009049805122-pat00360
(표 21-9)
Figure 112009049805122-pat00361
(표 21-10)
Figure 112009049805122-pat00362
(표 21-11)
Figure 112009049805122-pat00363
(표 21-12)
Figure 112009049805122-pat00364
(표 21-13)
Figure 112009049805122-pat00365
(표 21-14)
Figure 112009049805122-pat00366
(표 21-15)
Figure 112009049805122-pat00367
(표 21-16)
Figure 112009049805122-pat00368
(표 21-17)
Figure 112009049805122-pat00369
(표 21-18)
Figure 112009049805122-pat00370
(표 21-19)
Figure 112009049805122-pat00371
실시예 85와 동일하게 수행하여, 하기 표 22에 기재된 화합물을 합성하였다. 이들 각각의 구조식과 물리화학적 성질 및 상태를 하기 표에 나타낸다. 그리고, 하기 표의 주석에 기재된 분취 조건은 다음과 같다:
분취 조건 E: Daicel Chemical Industries, Ltd.에서 제조한 CHIRALCEL™ OD(2cm×25cm: 이동상; 헥산-에탄올)
(표 22)
Figure 112009049805122-pat00372
실시예 121과 동일하게 수행하여, 하기 표 23에 기재된 화합물을 합성하였다. 이들 각각의 구조식과 물리화학적 성질 및 상태를 하기 표에 나타낸다.
(표 23)
Figure 112009049805122-pat00373
실시예 1에 준하여, 하기 표 24에 기재된 화합물을 합성하였다. 이들 각각의 구조식과 물리화학적 성질 및 상태를 하기 표에 나타낸다.
(표 24)
Figure 112009049805122-pat00374
실시예 121과 동일하게 수행하여, 하기 표 25에 기재된 화합물을 합성하였다. 이들 각각의 구조식과 물리화학적 성질 및 상태를 하기 표에 나타낸다.
(표 25-1)
Figure 112009049805122-pat00375
(표 25-2)
Figure 112009049805122-pat00376
실시예 418과 동일하게 수행하여, 하기 표 26에 기재된 화합물을 합성하였다. 이들 각각의 구조식과 물리화학적 성질 및 상태를 하기 표에 나타낸다. 그리 고, 하기 표의 주석에 기재된 분취 조건은 다음과 같다:
분취 조건 A: Daicel Chemical Industries, Ltd.에서 제조한 CHIRALPAK™ AD-H(2cm×25cm: 이동상; 헥산-에탄올계)
(표 26-1)
Figure 112009049805122-pat00377
(표 26-2)
Figure 112009049805122-pat00378
실시예 418과 동일하게 수행하여, 하기 표 27에 기재된 화합물을 합성하였다. 이들 각각의 구조식과 물리화학적 성질 및 상태를 하기 표에 나타낸다. 그리고, 하기 표의 주석에 기재된 분취 조건은 다음과 같다.
분취 조건 A: Daicel Chemical Industries, Ltd.에서 제조한 CHIRALPAK™ AD-H(2cm×25cm: 이동상: 헥산-에탄올계)
분취 조건 B: Daicel Chemical Industries, Ltd.에서 제조한 CHIRALCEL™ OJ-H(2cm×25cm: 이동상: 헥산-에탄올)
분취 조건 C: Daicel Chemical Industries, Ltd.에서 제조한 CHIRALCEL™ OD-H(2cm×25cm: 이동상; 헥산-에탄올)
(표 27-1)
Figure 112009049805122-pat00379
(표 27-2)
Figure 112009049805122-pat00380
(표 27-3)
Figure 112009049805122-pat00381
(표 27-4)
Figure 112009049805122-pat00382
(표 27-5)
Figure 112009049805122-pat00383
(표 27-6)
Figure 112009049805122-pat00384
실시예 927 및 928
(E)-1-{(R)-(4- 플루오로페닐 )-[(S)- 테트라하이드로푸란 -2-일] 메틸 }-3-[3- 메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]피페리딘-2-온 및 (E)-1-{(S)-(4-플루오로페닐)-[(R)-테트라하이드로푸란-2-일]메틸}-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]피페리딘-2-온의 합성
(화학식 259)
Figure 112009049805122-pat00385
에리트로 ( erythro )-(4- 플루오로페닐 )-( 테트라하이드로푸란 -2-일) 메틸아지드 의 합성
0℃에서, 트리페닐포스핀(180mg)의 THF(5ml) 용액에, 디에틸아조디카르복실레이트(120mg) 및 Chem. Comm., 1999년, 1745페이지에 기재된 방법에 준해서 합성된 트레오(threo)-(4-플루오로페닐)-(테트라하이드로푸란-2-일)메탄올(90mg)과 디페닐포스포릴아지드(0.099ml)를 순차적으로 첨가한 다음, 얻어진 반응액을 1시간 동안 교반하였다. 교반된 반응액에 포화 중탄산나트륨 수용액 및 아세트산에틸을 첨가하여, 유기층을 분할하였다. 얻어진 유기층을 황산마그네슘으로 건조시킨 다음, 감압하 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(담체: Chromatorex™ NH, 용출 용매; 헵탄→헵탄:아세트산에틸=4:1)로 정제함으로써, 표제 화합물 28mg을 수득하였다. 이의 물성 값은 다음과 같다:
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.79-1.94(m, 4H), 3.76-3.82(m, 1H), 3.85-3.93(m, 1H), 4.08-4.14(m, 1H), 4.63(d, J=4.8Hz, 1H), 7.01-7.08(m, 2H), 7.26-7.33(m, 2H).
에리트로 -(4- 플루오로페닐 )-( 테트라하이드로푸란 -2-일)메틸아민의 합성
에리트로-(4-플루오로페닐)-(테트라하이드로푸란-2-일)메틸아지드(28mg)의 에탄올 용액에 10% 팔라듐-탄소(50% 수분 함유 제품, 5mg)를 첨가한 다음, 얻어진반응액을 수소 기류하, 실온에서 10시간 동안 교반하였다. 교반된 반응액을 셀라이트로 여과한 후, 여액을 감압하 농축함으로써, 표제 화합물 25mg을 수득하였다. 이의 물성 값은 다음과 같다:
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.55-1.99(m, 4H), 3.66-3.83(m, 2H), 4.25-4.40(m, 2H), 6.97-7.06(m, 2H), 7.44-7.55(m, 2H),8.78-9.02(brs, 2H).
(E)-1-{(R)-(4- 플루오로페닐 )-[(S)- 테트라하이드로푸란 -2-일] 메틸 }-3-[3- 메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]피페리딘-2-온 및 (E)-1-{(S)-(4-플루오로페닐)-[(R)-테트라하이드로푸란-2-일]메틸}-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]피페리딘-2-온의 합성
실시예 418과 동일한 방법으로, (E)-5-클로로-2-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]발레르산 트리플루오로아세트산염(63mg)과 에리트로-(4-플루오로페닐)-(테트라하이드로푸란-2-일)메틸아민(25mg)으로부터 라세미체 41mg을 수득하였다. 이 라세미체(41mg)를 Daicel Chemical Industries, Ltd.에서 제조한 CHIRALPAK™ AD-H(2cm×25cm: 이동상; 헥산:에탄올=3:7)로 분취하여, 머무름 시간이 43분인 표제 광학 활성체(13.5mg; ＞99% ee), 및 머무름 시간이 64분인 표제 광학 활성체(10.5mg; ＞99% ee)를 수득하였다.
상기 머무름 시간이 43분인 표제 광학 활성체(실시예 927)의 물성 값은 다음과 같다:
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.61-1.72(m, 1H), 1.77-2.12(m, 5H), 2.30(s, 3H), 2.74-2.80(m, 2H), 3.06-3.14(m, 1H), 3.27-3.35(m, 1H), 3.82-3.96(m, 5H), 4.52-4.59(m, 1H), 5.92(d, J=8.8Hz, 1H), 6.93(brs, 1H), 6.99-7.05(m, 4H), 7.24(d, J=8.0Hz, 1H), 7.46-7.50(m, 2H), 7.72(d, J=1.2Hz, 1H), 7.87(brs, 1H).
머무름 시간이 64분인 표제 광학 활성체(실시예 928)의 물성 값은 다음과 같다:
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.61-1.72(m, 1H), 1.77-2.12(m, 5H), 2.30(s, 3H), 2.74-2.80(m, 2H), 3.06-3.14(m, 1H), 3.27-3.35(m, 1H), 3.82-3.96(m, 5H), 4.52-4.59(m, 1H), 5.92(d, J=8.8Hz, 1H), 6.93(brs, 1H), 6.99-7.05(m, 4H), 7.24(d, J=8.0Hz, 1H), 7.46-7.50(m, 2H), 7.72(d, J=1.2Hz, 1H), 7.87(brs, 1H).
실시예 929 및 930
(E)-1-{(R)-(4- 플루오로페닐 )-[(R)- 테트라하이드로푸란 -2-일] 메틸 }-3-[3- 메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]피페리딘-2-온 및 (E)-1-{(S)-(4-플루오로페닐)-[(S)-테트라하이드로푸란-2-일]메틸}-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]피페리딘-2-온의 합성
(화학식 260)
Figure 112009049805122-pat00386
에리트로 -(4- 플루오로페닐 )-( 테트라하이드로푸란 -2-일)메탄올의 합성
0℃에서, 트리페닐포스핀(736mg)의 THF(20ml) 용액에 디에틸아조디카르복실레이트(491mg), 트레오-(4-플루오로페닐)-(테트라하이드로푸란-2-일)메탄올(368mg) 및 벤조산(251mg)을 순차적으로 첨가한 다음, 얻어진 반응액을 0℃에서 1시간 동안 교반한 후, 실온에서 12시간 동안 더 교반하였다. 교반된 반응액에 포화 중탄산나트륨 수용액 및 아세트산에틸을 첨가하여, 유기층을 분할하였다. 얻어진 유기층을 황산마그네슘으로 건조시킨 다음, 감압하 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매; 헵탄→헵탄:아세트산에틸=3:1)로 정제함으로써, 벤조산 (4-플루오로페닐)-(테트라하이드로푸란-2-일)메틸에스테르 187mg을 수득하였다. 수득한 벤조산 (4-플루오로페닐)-(테트라하이드로푸란-2-일)메틸에스테르(187mg)의 메탄올(5ml) 용액에 1N 수산화나트륨 수용액(3ml)을 첨가한 다음, 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 상기 반응액에 포화 식염수 및 아세트산에틸을 첨가하여, 유기층을 분할하였다. 얻어진 유기층을 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압하 농축함으로써, 표제 화합물 120mg을 수득하였다. 이의 물성 값은 다음과 같다:
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.54-1.90(m, 4H), 3.77-3.85(m, 1H), 3.89-3.96(m, 1H), 4.02-4.08(m, 1H), 4.90(d, J=4.0Hz, 1H), 6.99-7.05(m, 2H), 7.31-7.36(m, 2H).
트레오 -(4- 플루오로페닐 )-( 테트라하이드로푸란 -2-일)메틸아민의 합성
실시예 927과 동일한 방법으로, 에리트로-(4-플루오로페닐)-(테트라하이드로푸란-2-일)메탄올(120mg)로부터 트레오-(4-플루오로페닐)-(테트라하이드로푸란-2-일)메틸아민 81mg을 수득하였다. 이의 물성 값은 다음과 같다:
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.49-1.69(m, 2H), 1.80-1.90(m, 2H), 3.79-3.92(m, 4H), 6.97-7.03(m, 2H), 7.30-7.36(m, 2H).
(E)-1-{(R)-(4- 플루오로페닐 )-[(R)- 테트라하이드로푸란 -2-일] 메틸 }-3-[3- 메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]피페리딘-2-온 및 (E)-1-{(S)-(4-플루오로페닐)-[(S)-테트라하이드로푸란-2-일]메틸}-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]피페리딘-2-온의 합성
실시예 418과 동일한 방법으로, (E)-5-클로로-2-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]발레르산 트리플루오로아세트산염(205mg)과 트레오-(4-플루오로페닐)-(테트라하이드로푸란-2-일)메틸아민(81mg)으로부터 얻은 라세미체를 Daicel Chemical Industries, Ltd.에서 제조한 CHIRALCEL™ AD-H(2cm×25cm: 이동상; 헥산:에탄올=1:1)로 분취하여, 머무름 시간이 18분인 표제 광학 활성체(653mg; ＞99% ee), 및 머무름 시간이 27분인 표제 광학 활성체(59mg; ＞99% ee)를 수득하였다.
상기 머무름 시간이 18분인 표제 광학 활성체(실시예 929)의 물성 값은 다음과 같다:
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.56-1.73(m, 2H), 1.82-2.12(m, 4H), 2.31(s,3H), 2.74-2.82(m, 2H), 3.10-3.18(m, 1H), 3.50-3.58(m, 1H), 3.81-3.98(m, 5H), 4.58(q, J=7.6Hz, 1H), 5.97(d, J=7.6Hz, 1H), 6.92(s, 1H), 6.99-7.06(m, 4H), 7.23(d, J=8.8Hz, 1H), 7.40-7.46(m, 2H), 7.73(s, 1H), 7.86(brs, 1H).
상기 머무름 시간이 27분인 표제 광학 활성체(실시예 930)의 물성 값은 다음과 같다:
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.56-1.73(m, 2H), 1.82-2.12(m, 4H), 2.31(s, 3H), 2.74-2.82(m, 2H), 3.10-3.18(m, 1H), 3.50-3.58(m, 1H), 3.81-3.98(m, 5H), 4.58(q, J=7.6Hz, 1H), 5.97(d, J=7.6Hz, 1H), 6.92(s, 1H), 6.99-7.06(m, 4H), 7.23(d, J=8.8Hz, 1H), 7.40-7.46(m, 2H), 7.73(s, 1H), 7.86(brs, 1H).
실시예 931
(E)-3-[3- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H- 이미다졸 -1-일) 벤질리덴 ]-1-[페닐( 테트라하이드로푸란-2-일)메틸]피페리딘-2-온의 합성
(화학식 261)
Figure 112009049805122-pat00387
실시예 418과 동일한 방법으로, (E)-5-클로로-2-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]발레르산 트리플루오로아세트산염(232mg) 및 실시예 927과 동일한 방법에 따라 얻어진 페닐(테트라하이드로푸란-2-일)메틸아민(92mg)으로부터 표제 화합물 125mg을 수득하였다. 이의 물성 값은 다음과 같다:
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.58-2.14(m, 6H), 2.30(s, 3H), 2.73-2.80(m, 2H), 3.07-3.21(m, 1H), 3.27-3.35(m, 0.3H), 3.50-3.58(m, 0.7H), 3.82-3.97(m, 5H), 4.58-4.67(m, 1H), 5.97(d, J=8.8Hz, 0.3H), 6.00(d, J=8.0Hz, 0.7H), 6.92(s, 1H), 7.01-7.05(m, 2H), 7.22-7.53(m, 6H), 7.71(s, 1H), 7.87(brs, 1H).
실시예 932
(E)-1-[(1R)-1-(4- 플루오로페닐 )-2- 메톡시에틸 ]-3-[3- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]피페리딘-2-온의 합성
(화학식 262)
Figure 112009049805122-pat00388
실시예 629에 기재한 방법에 따라 합성한 (E)-1-[1-(4-플루오로페닐)-2-하이드록시에틸]-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]피페리딘-2-온(216mg)의 THF(5ml) 용액에 수소화나트륨(40% 미네랄 오일 함유, 24mg)을 첨가한 다음, 얻어진 반응액을 실온에서 50분간 교반하였다. 그런 다음, 상기 반응액에 요오드화메틸(85mg)을 첨가한 후, 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 교반된 반응액에 포화 중탄산나트륨 수용액 및 아세트산에틸을 첨가하여, 유기층을 분할하였다. 얻어진 유기층을 황산마그네슘으로 건조시킨 다음, 감압하 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(담체: Chromatorex™ NH, 용출 용매; 헵탄:아세트산에틸 =1:1→아세트산에틸)로 정제함으로써, 표제 화합물 185mg을 수득하였다. 이의 물성 값은 다음과 같다:
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.64-1.76(m, 1H), 1.81-1.92(m, 1H), 2,31(s, 3H), 2.73-2.85(m, 2H), 3.07-3.15(m, 1H), 3.34-3.42(m, 1H), 3.45(s, 3H), 3.85(s, 3H), 3.86-4.01(m, 2H), 6.17(brt, J=6.4Hz, 1H), 6.94(brs, 1H), 7.00-7.09(m, 4H), 7.25(d, J=8.0Hz, 1H), 7.31-7.39(m, 2H), 7.73(brs, 1H), 7.88(brs, 1H).
실시예 933
(E)-1-{[1,3] 디옥솔란 -2-일-(4- 플루오로페닐 ) 메틸 }-3-[3- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]피페리딘-2-온의 합성
(화학식 263)
Figure 112009049805122-pat00389
-78℃에서, 옥살릴클로라이드(167mg)의 염화메틸렌(2ml) 용액에 디메틸설폭사이드(0.19ml)의 염화메틸렌(1ml) 용액을 적하하였다. 얻어진 반응액을 -78℃에서 5분간 교반한 다음, 실시예 629에서의 방법에 따라 합성한 (E)-1-[1-(4-플루오로페닐)-2-하이드록시에틸]-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]피페리딘-2-온(260mg)의 염화메틸렌(3ml) 용액을 적하하였다. 이렇게 하여 얻은 반응액을 -78℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 트리에틸아민(0.42ml)을 첨가하였다. 그 반응액을 -78℃에서 15분간, 또 실온에서 45분간 교반하였다. 교반된 반응액에 포화 중탄산나트륨 수용액 및 아세트산에틸을 첨가하여, 유기층을 분할하였다. 얻어진 유기층을 황산마그네슘으로 건조시킨 다음, 감압하 농축함으로써, 미정제 (E)-(4-플루오로페닐)-{3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]-2-옥소피페리딘-1-일}아세트알데히드 250mg을 수득하였다. 수득한 미정제 (E)-(4-플루오로페닐)-{3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-)벤질리덴]-2-옥소피페리딘-1-일}아세트알데히드(225mg)의 톨루엔(5ml) 용액에, 파라톨루엔설폰산(107mg) 및 에틸렌글리콜(0.29ml)을 첨가한 다음, 얻어진 반응액을 1시간 20분간 가열 환류하였다. 그 반응액을 실온까지 방냉한 후, 상기 반응액에 포화 중탄산나트륨 수용액 및 아세트산에틸을 첨가하여, 유기층을 분할하였다. 얻어진 유기층을 황산마그네슘으로 건조시킨 다음, 감압하 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(담체: Chromatorex™ NH, 용출 용매; 헵탄:아세트산에틸=1:1→아세트산에틸)로 정제함으로써, 표제 화합물 7mg을 수득하였다. 이의 물성 값은 다음과 같다:
ESI-MS; m/z478 [M++H]. 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.63-1.75(m, 1H), 1.82-1.93(m, 1H), 2,33(s, 3H), 2.77-2.84(m, 2H), 3.16-3.24(m, 1H), 3.47-3.55(m, 1H), 3.86(s, 3H), 3.92-4.10(m, 4H),5.52(d, J=5.6Hz, 1H), 6.07(d, J=5.6Hz, 1H), 6.94(brs, 1H), 7.01-7.07(m, 4H), 7.24(d, J=8.0Hz, 1H), 7.44-7.49(m, 2H), 7.79(brs, 1H), 7.89(brs, 1H).
실시예 934
(E)-2-(4- 플루오로페닐 )-2-{3-[3- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H- 이미다졸 -1-일) 벤질리덴]-2-옥소피페리딘-1-일}-N-메틸아세트아미드의 합성
(화학식 264)
Figure 112009049805122-pat00390
실시예 924에 기재된 방법에 따라 합성한 (E)-(4-플루오로페닐)-{3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]-2-옥소피페리딘-1-일}아세트산 메틸에스테르(74mg)의 메탄올(3ml) 용액에 1N 수산화나트륨 수용액(0.8ml)을 첨가한 다음, 얻어진 반응액을 실온에서 13시간 동안 교반하였다. 교반된 반응액에 2N 염산(0.4ml)을 첨가한 다음, 감압하 농축함으로써, 미정제 (E)-(4-플루오로페닐)-{3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]-2-옥소피페리딘-1-일}아세트산 72mg을 수득하였다. 수득한 미정제 (E)-(4-플루오로페닐)-{3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]-2-옥소피페리딘-1-일}아세트산(36mg)과 메틸아민(2M THF 용액, 0.4ml)의 DMF(3ml) 용액에 HOBT(16mg) 및 EDC(23mg)를 첨가한 다음, 얻어진 반응액을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 상기 반응액에 포화 중탄산나트륨 수용액 및 아세트산에틸을 첨가하여, 유기층을 분할하였다. 얻어진 유기층을 황산마그네슘으로 건조시킨 다음, 감압하 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(담체: Chromatorex™ NH, 용출 용매; 아세트산에틸→아세트산 에틸:메탄올=9:1)로 정제함으로써, 표제 화합물 32mg을 수득하였다. 이의 물성 값은 다음과 같다:
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.72-1.96(m, 2H), 2,31(s, 3H), 2.68-2.78(m, 1H), 2.82-2.93(m, 4H), 3.03-3.11(m, 1H), 3.57-3.66(m, 1H), 3.85(s, 3H), 5.99(brd, J=4.8Hz, 1H), 6.35(s, 1H), 6.93(s, 1H), 6.99-7.09(m, 4H), 7.25(d, J=8.0Hz, 1H), 7.37-7.45(m, 2H), 7.74(s, 1H), 7.83(brs, 1H).
실시예 935
(E)-2-(4- 플루오로페닐 )-2-{3-[3- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H- 이미다졸 -1-일) 벤질리덴]-2-옥소피페리딘-1-일}-N,N-디메틸 아세트아미드의 합성
(화학식 265)
Figure 112009049805122-pat00391
실시예 934와 동일한 방법으로, 미정제 (E)-(4-플루오로페닐)-{3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]-2-옥소피페리딘-1-일}아세트산(36mg) 및 디메틸아민(2M THF 용액, 0.4ml)으로부터 표제 화합물 17mg을 수득하였다. 이의 물성 값은 다음과 같다:
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.66-1.76(m, 1H), 1.89-1.99(m, 1H), 2,31(s, 3H), 2.67-2.75(m, 1H), 2.81-2.91(m, 2H), 2.95(s, 3H), 3.04(s, 3H), 3.63-3.70(m, 1H), 3.85(s, 3H), 6.79(s, 1H), 6.92(brs, 1H), 7.00-7.12(m, 4H), 7.26(d, J=8.0Hz, 1H), 7.28-7.32(m, 2H), 7.72(s, 1H), 7.82(brs, 1H).
실시예 936 및 937
(E)-1-[5- 플루오로 -(2R)- 하이드록시인단 -(1S)-일]-3-[3- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]피페리딘-2-온 및 (E)-1-[5-플루오로-(2S)-하이드록시인단-(1R)-일]-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]피페리딘-2-온의 합성
(화학식 266)
Figure 112009049805122-pat00392
2- 브로모 -5- 플루오로인단 -1-온의 합성
5-플루오로인단온(5.53g)의 아세트산(100mL) 용액에 브롬(1.98mL)을 첨가한 다음, 그 반응액을 60℃에서 10분간 교반하였다. 교반된 반응액을 실온까지 방냉한 후, 용매를 감압하에 증류 제거하였다. 잔사에 아세트산에틸 및 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여, 유기층을 분할하였다. 얻어진 유기층을 황산마그네슘으로 건조한 다음, 용매를 감압하에 증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(용출 용매; 헵탄-아세트산에틸계)로 정제하여, 표제 화합물 8.43g을 수득하 였다. 이의 물성 값은 다음과 같다:
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 3.41(dd, J=18.6, 2.8Hz, 1H), 3.83(dd, J=18.6, 7.6Hz, 1H), 4.66(dd, J=7.6, 2.8Hz, 1H), 7.10-7.16(m, 2H), 7.85(dd, J=8.4, 5.2Hz, 1H).
시스 -2- 브로모 -5- 플루오로인단 -1-올의 합성
2-브로모-5-플루오로인단-1-온(8.43g)의 테트라하이드로푸란(120mL) 및 메탄올(30mL) 혼합 용액에, 빙냉하, 수소화붕소나트륨(2.09g)을 첨가한 다음, 얻어진 반응액을 20분간 교반하였다. 교반된 반응액을 빙냉하면서, 상기 반응액에 물 및 아세트산에틸을 첨가하여, 유기층을 분할하였다. 얻어진 유기층을 황산마그네슘으로 건조한 다음, 용매를 감압하에 증류 제거하였다. 얻어진 고체를 헵탄으로 세정하여, 표제 화합물 7.54g을 수득하였다. 이의 물성 값은 다음과 같다:
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 2.42(d, J=9.2Hz, 1H), 3.32-3.44(m, 2H), 4.88-4.95(m, 2H), 6.93-7.00(m, 2H), 7.38(dd, J=8.0, 5.2Hz, 1H).
트랜스-4- 니트로벤조산 2- 브로모 -5- 플루오로인단 -1-일 에스테르의 합성
시스-2-브로모-5-플루오로인단-1-올(7.74g)과 4-니트로벤조산(10.9g) 및 트리페닐포스핀(17.1g)의 THF(250mL) 용액에, 디이소프로필아조디카르복실레이트(13.3mL)를 적하한 다음, 얻어진 반응액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 교반된 반응액에 물 및 아세트산에틸을 첨가하여, 유기층을 분할하였다. 얻어진 유 기층을 황산마그네슘으로 건조한 다음, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(용출 용매; 헵탄-아세트산에틸계)로 정제하여, 표제 화합물 7.19g을 수득하였다. 이의 물성 값은 다음과 같다:
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 3.34(dd, J=17.2, 3.6Hz, 1H), 3.82(dd, J=17.2, 6.8Hz, 1H), 4.67-4.70(m, 1H), 6.51(d, J=3.2Hz, 1H), 6.70-7.03(m, 2H), 7.46(dd, J=8.0, 4.8Hz, 1H), 8.17(d, J=9.2Hz, 2H), 8.26(d, J=9.2Hz, 2H).
4- 플루오로 -6,6a- 디하이드로 -1 aH - 옥사사이클로프로프[a]인덴의 합성
트랜스-4-니트로벤조산 (2-브로모-5-플루오로-인단-1-일)에스테르(4.18g)의 디클로로메탄(120mL) 용액을 빙냉하면서, 상기 용액에 나트륨메톡사이드(25 중량% 메탄올 용액, 3.52mL)를 첨가한 다음, 얻어진 반응액을 빙냉하면서, 5분간 교반하였다. 그런 다음, 상기 반응액에 물 및 디클로로메탄을 첨가하여, 유기층을 분할하였다. 얻어진 유기층을 황산마그네슘으로 건조한 다음, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(용출 용매; 헵탄-아세트산에틸계)로 정제하여, 표제 화합물을 약 30% 포함하는 미정제 생성물 2.07g을 수득하였다. 표제 화합물의 물성 값은 다음과 같다:
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 2.99(dd, J=18.0Hz, 2.4Hz, 1H), 3.20(d, J=18.0Hz, 1H), 4.14(dd, J=2.4, 2.4Hz, 1H), 4.23(d, J=2.4Hz, 1H), 6.83-6.93(m, 2H), 7.42(dd, J=8.0, 5.2Hz, 1H).
(E)-5- 클로로 -2-[3- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H- 이미다졸 -1-일)- 벤질리덴 ] 발레르산 (5-플루오로-2-하이드록시인단-1-일)아미드의 합성
4-플루오로-6,6a-디하이드로-1aH-옥사-사이클로프로프[a]인덴(순도: 약 30wt%, 2.07g)의 아세토니트릴(30mL) 용액에 진한 황산(0.7mL)을 첨가한 다음, 얻어진 반응액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 상기 반응액에 진한 황산(1mL) 및 물(10mL)을 첨가한 후, 그 반응액을 4시간 동안 가열 환류하였다. 상기 반응액의 온도를 실온으로 되돌린 다음, 5N 수산화나트륨을 첨가하여 염기성으로 만든 다음, 클로로포름을 이용하여 추출하였다. 얻어진 유기층을 황산마그네슘으로 건조한 다음, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사의 DMF(20mL) 용액에 5-클로로-2-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]발레르산 트리플루오로아세트산염(1.86g), IPEA(2mL), EDC(2.38g), 및 HOBT(1.68g)를 첨가한 다음, 그 반응액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 교반된 반응액에 물 및 아세트산에틸을 첨가하여, 유기층을 분할하였다. 얻어진 유기층을 황산마그네슘으로 건조한 다음, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(담체: Chromatorex™ NH, 용출 용매; 헵탄-아세트산에틸계→아세트산에틸-메탄올계)로 정제하여, 표제 화합물 916mg을 수득하였다. 이의 물성 값은 다음과 같다:
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 2.05(m, 2H), 2.28(d, J=1.2Hz, 3H), 2.76(m, 2H), 3.01(dd, J=16.8Hz, 2.0Hz, 1H), 3.24(dd, J=16.8Hz, 5.2Hz, 1H), 3.60(t, J=6.0Hz, 2H), 3.84(s, 3H), 4.78(td, J=5.2Hz, J=2.0Hz, 1H), 5.48(m, 1H), 6.74(d, J=8.0Hz, 1H), 6.92-6.98(m, 4H), 7.17(d, J=8.0Hz, 1H), 7.20(s, 1H), 7.27(dd, J=8.0Hz, 4.8Hz, 1H), 7.70(d, J=1.2Hz, 1H).
(E)-1-[5- 플루오로 -(2R)- 하이드록시인단 -(1S)-일]-3-[3- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]피페리딘-2-온 및 (E)-1-[5-플루오로-(2S)-하이드록시인단-(1R)-일]-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]피페리딘-2-온의 합성
(E)-5-클로로-2-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]발레르산 (5-플루오로-2-하이드록시인단-1-일)아미드(915 mg)의 DMF(10mL) 용액에, 수소화나트륨(40% 미네랄 오일 함유, 136mg)을 첨가한 다음, 얻어진 반응액을 실온에서 20분간 교반하였다. 교반된 반응액에 물 및 아세트산에틸을 첨가하여, 유기층을 분할하였다. 얻어진 유기층을 황산마그네슘으로 건조한 다음, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(담체: Chromatorex™ NH, 용출 용매; 헵탄-아세트산에틸계→아세트산에틸-메탄올계)로 정제하여, 라세미체인 표제 화합물 535mg을 수득하였다. 수득한 화합물(16mg)을, Daicel Chemical Industries, Ltd.에서 제조한 CHIRALPAK™ AD-H(2cm×25cm: 이동상; 헥산:에탄올1:1)로 분취하여, 머무름 시간이 40분인 표제 광학 활성체(5.0mg; ＞99% ee), 및 머무름 시간이 48분인 표제 광학 활성체(4.1mg; ＞99% ee)를 수득하였다. 이들의 물성 값은 다음과 같다:
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.77-1.88(m, 2H), 2.31(d, J=1.2Hz, 3H), 2.75- 2.88(m, 2H), 2.91-2.97(m, 1H), 3.10-3.13(m, 2H), 3.27(dd, J=16.8, 7.6Hz, 1H), 3.86(s, 3H), 4.90(dd, J=7.6, 7.3Hz, 1H), 5.91(d, J=7.2Hz, 1H), 6.92-6.98(m, 3H), 7.03(s, 1H), 7.03-7.06(m, 1H), 7.19(dd, J=8.0, 5.2Hz, 1H), 7.24-7.26(m, 1H), 7.75(d, J=1.2Hz, 1H), 7.84(s, 1H).
실시예 938 및 939
(E)-1-[(1S) 및 (1R)-(2,3- 디플루오로페닐 )에틸]-3-[3- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]피페리딘-2-온의 합성
(화학식 267)
Figure 112009049805122-pat00393
1-(2,3- 디플루오로페닐 ) 에틸아민의 합성
2,3-디플루오로아세토펜온(1g)의 에탄올 용액(35mL)에 트리에틸아민(2.66mL) 및 하이드록실아민 염산염(712mg)을 첨가한 다음, 그 반응액을 3시간 동안 가열 환류하였다. 얻어진 반응액의 온도를 실온으로 되돌린 후, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사의 트리플루오로아세트산(30mL) 용액에 아연(2.29g)을 첨가한 다음, 그 반응액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 교반된 반응액을 5N 수산화나트륨 수용액을 이용하여 염기성으로 만든 후, 클로로포름을 이용하여 추출하였다. 이렇게 하여 얻어진 유기층을 황산마그네슘으로 건조한 다음, 감압하에 용매 를 증류 제거함으로써, 표제 화합물을 포함하는 미정제 생성물 1.4g(순도 72wt%)을 수득하였다. 상기 표제 화합물의 물성 값은 다음과 같다:
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.40(d, J=6.8Hz, 3H), 4.43(q, J=6.8Hz, 1H), 7.01-7.07(m, 2H), 7.15-7.19(m, 1H).
(E)-1-[(1R) 및 (1S)-(2,3- 디플루오로페닐 )에틸]-3-[3- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]피페리딘-2-온의 합성
5-클로로-2-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]발레르산 트리플루오로아세트산염(200mg)의 DMF(5mL) 용액에 1-(2,3-디플루오로페닐)에틸아민(순도 72wt%, 195mg), IPEA(1mL), EDC(257mg), 및 HOBT(181mg)를 첨가한 다음, 얻어진 반응액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 교반된 반응액에 물 및 아세트산에틸을 첨가하여, 유기층을 분할하였다. 얻어진 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조한 다음, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(담체: Chromatorex™ NH, 용출 용매; 헵탄-아세트산에틸계→아세트산에틸-메탄올계)로 정제하여, 5-클로로-2-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]발레르산 [1-(2,3-디플루오로페닐)에틸]아미드를 수득하였다. 수득한 5-클로로-2-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]발레르산 [1-(2,3-디플루오로페닐)에틸]아미드의 DMF(5mL) 용액에, 수소화나트륨(40% 미네랄 오일 함유, 30mg)을 첨가한 다음, 그 반응액을 실온에서 5분간 교반하였다. 그런 다음, 상기 반응액에 물 및 아세트산에틸을 첨가하여, 유기층을 분할하였다. 얻어진 유기층을 무수 황 산마그네슘으로 건조한 후, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(담체: Chromatorex™ NH, 용출 용매; 헵탄-아세트산에틸계→아세트산에틸-메탄올계)로 정제하여, 라세미체인 표제 화합물 95mg을 수득하였다. 이 화합물(18mg)을, Daicel Chemical Industries, Ltd.에서 제조한 CHIRALPAK™ AD-H(2cm×25cm: 이동상; 헥산:에탄올=5:5)로 분취하여, 머무름 시간이 28분인 표제 광학 활성체(7.5mg; ＞99% ee), 및 머무름 시간이 37분인 표제 광학 활성체(7.5mg; ＞90% ee)를 수득하였다. 이들의 물성 값은 다음과 같다:
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.61(d, J=7.2Hz, 3H), 1.79-1.86(m, 2H), 2.33(s, 3H), 2.75-2.80(m, 2H), 3.03-3.10(m, 1H), 3.30-3.36(m, 1H), 3.85(s, 3H), 6.19(q, J=7.2Hz, 1H), 6.93(t, J=1.2Hz, 1H), 7.01(s, 1H), 7.01-7.04(m, 1H), 7.07-7.15(m, 3H), 7.24-7.25(m, 1H), 7.82(s, 1H), 7.85(s, 1H).
실시예 940 및 941
(E)-1-[(1S) 및 (1R)-(3,5- 디플루오로페닐 )에틸]-3-[3- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]피페리딘-2-온의 합성
(화학식 268)
Figure 112009049805122-pat00394
1-(3,5- 디플루오로페닐 ) 에틸아민의 합성
실시예 938과 동일한 방법으로, 3,5-디플루오로아세토펜온(611mg)으로부터 표제 화합물을 포함하는 미정제 생성물(순도 83wt%, 738mg)을 수득하였다. 상기 표제 화합물의 물성 값은 다음과 같다:
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.48(d, J=6.8Hz, 3H), 4.19(q, J=6.8Hz, 1H), 6.72(tt, J=8.4, 2.4Hz, 1H), 6.90(dd, J=8.4Hz, 2.4Hz, 2H).
(E)-1-[(1S) 및 (1R)-(3,5- 디플루오로페닐 )에틸]-3-[3- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]피페리딘-2-온의 합성
5-클로로-2-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]발레르산 트리플루오로아세트산염(250mg)의 DMF(5mL) 용액에, 1-(2,3-디플루오로페닐)에틸아민(순도 83wt%, 253mg), IPEA(1mL), EDC(320mg), 및 HOBT(226mg)를 첨가한 다음, 얻어진 반응액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 교반된 반응액에 물 및 아세트산에틸을 첨가하여, 유기층을 분할하였다. 얻어진 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조한 다음, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(담체: Chromatorex™ NH, 용출 용매; 헵탄-아세트산에틸계→아세트산에틸-메탄올계)로 정제하여, 5-클로로-2-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]발레르산 [1-(3,5-디플루오로페닐)에틸]아미드를 수득하였다. 수득한 5-클로로-2-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]발레르산 [1-(3,5-디플루오로페닐)에틸]아미드의 DMF(5mL) 용액에, 수소화나트륨(40% 미네랄 오일 함유, 40mg)을 첨가한 다음, 그 반응액을 실온에서 5분간 교반하였다. 그런 다음, 상기 반응 액에 물 및 아세트산에틸을 첨가하여, 유기층을 분할하였다. 얻어진 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조한 다음, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(담체: Chromatorex™ NH, 용출 용매; 헵탄-아세트산에틸계→아세트산에틸-메탄올계)로 정제하여, 얻어진 오일상 물질을 디에틸에테르를 이용하여 고화시킴으로써, 라세미체인 표제 화합물 80mg을 수득하였다. 수득한 화합물(20mg)을, Daicel Chemical Industries, Ltd.에서 제조한 CHIRALPAK™ AD-H(2cm×25cm: 이동상; 에탄올)로 분취하여, 머무름 시간이 23분인 표제 광학 활성체(8.7mg; ＞99% ee), 및 머무름 시간이 25분인 표제 광학 활성체(7.0mg; ＞90% ee)를 수득하였다. 이들의 물성 값은 다음과 같다:
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.55(d, J=7.2Hz, 3H) 1.70-1.79(m, 1H), 1.82-1.89(m, 1H), 2.32(d, J=1.2Hz, 3H), 2.71-2.79(m, 1H), 2.84-2.90(m, 1H), 2.95-3.00(m, 1H), 3.25-3.31(m, 1H), 3.86(s, 3H), 6.18(q, J=7.2Hz, 1H), 6.72(tt, J=8.8, 2.0Hz, 1H), 6.83-6.89(m, 2H), 6.93(t, J=1.2Hz, 1H), 7.03(s, 1H), 7.03-7.06(m, 1H), 7.23-7.27(m, 1H), 7.77(d, J=1.2Hz, 1H), 7.88(s, 1H).
실시예 942 및 943
(E)-1-[(1S) 및 (1R)-(2,5- 디플루오로페닐 )에틸]-3-[3- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]피페리딘-2-온의 합성
(화학식 269)
Figure 112009049805122-pat00395
1-(2,5- 디플루오로페닐 ) 에틸아민의 합성
실시예 938과 동일한 방법으로, 2,5-디플루오로아세토펜온(1g)으로부터 표제 화합물 884mg을 수득하였다. 수득한 표제 화합물의 물성 값은 다음과 같다:
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.42(d, J=6.4Hz, 3H), 4.40(q, J=6.4Hz, 1H), 6.85-6.91(m, 1H), 6.94-6.99(m, 1H), 7.12-7.16(m, 1H).
(E)-1-[(1S) 및 (1R)-(2,5- 디플루오로페닐 )에틸]-3-[3- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]피페리딘-2-온의 합성
5-클로로-2-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]발레르산 트리플루오로아세트산염(250mg)과 1-(2,5-디플루오로페닐)에틸아민(175mg)의 DMF(5mL) 용액에, IPEA(1mL), EDC(320mg), 및 HOBT(226mg)를 첨가한 다음, 그 반응액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 상기 반응액에 물 및 아세트산에틸을 첨가하여, 유기층을 분할하였다. 얻어진 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(담체: Chromatorex™ NH, 용출 용매; 헵탄-아세트산에틸계→아세트산에틸-메탄올계)로 정제하여, 5-클로로-2-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]발레르 산 [1-(2,5-디플루오로페닐)에틸]아미드를 수득하였다. 수득한 5-클로로-2-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]발레르산 [1-(2,5-디플루오로페닐)에틸]아미드의 DMF(5mL) 용액에 수소화나트륨(40% 미네랄 오일 함유, 30mg)을 첨가한 다음, 얻어진 반응액을 실온에서 5분간 교반하였다. 그런 다음, 상기 반응액에 물 및 아세트산에틸을 첨가하여, 유기층을 분할하였다. 얻어진 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(담체: Chromatorex™ NH, 용출 용매; 헵탄-아세트산에틸계→아세트산에틸-메탄올계)로 정제하여, 라세미체인 표제 화합물 140mg을 수득하였다. 수득한 화합물(15mg)을, Daicel Chemical Industries, Ltd.에서 제조한 CHIRALPAK™ AD-H(2cm×25cm: 이동상; 헥산:에탄올=3:7)로 분취하여, 머무름 시간이 25분인 표제 광학 활성체(6.2mg; ＞99% ee), 및 머무름 시간이 39분인 표제 광학 활성체(5.8mg; ＞99% ee)를 수득하였다. 이들의 물성 값은 다음과 같다:
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.57(d, J=7.2Hz, 3H), 1.79-1.86(m, 2H), 2.30(d, J=1.2Hz, 3H), 2.75-2.81(m, 2H), 3.02-3.09(m, 1H), 3.28-3.35(m, 1H), 3.85(s, 3H), 6.15(q, J=7.2Hz, 1H), 6.92-7.09(m, 6H), 7.22-7.25(m, 1H), 7.73(d, J=1.2Hz, 1H), 7.85(s, 1H).
실시예 944 및 945
(E)-1-[(1S) 및 (1R)-(2,6- 디플루오로페닐 )에틸]-3-[3- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]피페리딘-2-온의 합성
(화학식 270)
Figure 112009049805122-pat00396
1-(2,6- 디플루오로페닐 ) 에틸아민의 합성
2,6-디플루오로아세토펜온(890mg)의 에탄올 용액(30mL)에, 트리에틸아민(2.37mL) 및 하이드록실아민 염산염(634mg)을 첨가한 다음, 얻어진 반응액을 4시간 동안 가열 환류하였다. 얻어진 반응액의 온도를 실온에 되돌린 후, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사의 트리플루오로아세트산(10m) 용액에 아연(1.86g)을 첨가한 다음, 얻어진 반응액을 실온에서 철야 교반하였다. 교반된 반응액을 셀라이트로 여과한 후, 5N 수산화나트륨 수용액을 이용하여, 여액을 염기성으로 만든 후, 클로로포름을 이용하여 추출하였다. 얻어진 유기층을 황산마그네슘으로 건조한 다음, 감압하에 용매를 증류 제거함으로써, 표제 화합물을 포함하는 미정제 생성물 210mg(순도 50wt%)을 수득하였다. 표제 화합물의 물성 값은 다음과 같다:
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.57(d, J=6.8Hz, 3H), 4.57(q, J=6.8z, 1H), 6.72-6.77(m, 1H), 7.07-7.31(m, 2H).
(E)-1-[(1S) 및 (1R)-(2,6- 디플루오로페닐 )에틸]-3-[3- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]피페리딘-2-온의 합성
5-클로로-2-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]발레르산 트리플루오로아세트산염(200mg) 및 1-(2,6-디플루오로페닐)에틸아민(순도 50wt%, 210mg)의 DMF(5mL) 용액에, IPEA(1mL), EDC(257mg), 및 HOBT(181mg)를 첨가한 다음, 얻어진 반응액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 교반된 반응액에 물 및 아세트산에틸을 첨가하여, 유기층을 분할하였다. 얻어진 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(담체: Chromatorex™ NH, 용출 용매; 헵탄-아세트산에틸계→아세트산에틸-메탄올계)로 정제하여, 5-클로로-2-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]발레르산 [1-(2,6-디플루오로페닐)에틸]아미드를 수득하였다. 수득한 5-클로로-2-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]발레르산 [1-(2,6-디플루오로페닐)에틸]아미드의 DMF(5mL) 용액에 수소화나트륨(40% 미네랄 오일 함유, 30mg)을 첨가한 다음, 얻어진 반응액을 실온에서 5분간 교반하였다. 그런 다음, 상기 반응액에 물 및 아세트산에틸을 첨가하여, 유기층을 분할하였다. 얻어진 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조한 다음, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(담체: Chromatorex™ NH, 용출 용매; 헵탄-아세트산에틸계→아세트산에틸-메탄올계)로 정제하여, 라세미체인 표제 화합물 105mg을 수득하였다. 수득한 화합물(15mg)을, Daicel Chemical Industries, Ltd.에서 제조한 CHIRALPAK™ AD-H(2cm×25cm: 이동상; 헥산:에탄올1:1)로 분취하여, 머무름 시간이 29분인 표제 광학 활성체(6.9mg; ＞99% ee), 및 머무름 시간이 34분인 표제 광학 활성체(6.2mg; ＞93% ee)를 수득하였다. 이들의 물성 값은 다음과 같다:
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.65(dt, J=7.2, 1.6Hz, 3H), 1.83-1.90(m, 2H), 2.33(s, 3H), 2.72-2.82(m, 2H), 3.33-3.39(m, 1H), 3.51-3.57(m, 1H), 3.84(s, 3H), 6.24(q, J=7.2Hz, 1H), 6.87-6.94(m, 3H), 7.01(s, 1H), 7.01-7.04(m, 1H), 7.19-7.27(m, 2H), 7.81(s, 1H), 7.83(s, 1H).
실시예 946 및 947
(E)-3-[3- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H- 이미다졸 -1-일) 벤질리덴 ]-1-[(1S) 및 (1R)- 오르토-톨릴에틸]피페리딘-2-온의 합성
(화학식 271)
Figure 112009049805122-pat00397
1-o- 톨릴 -에탄올의 합성
2-메틸아세토펜온(1g)의 THF(8mL) 및 메탄올(32mL)의 혼합 용액에 수소화붕소나트륨(564mg)을 첨가한 다음, 그 반응액을 실온에서 20분간 교반하였다. 교반된 반응액에 물 및 아세트산에틸을 첨가하여, 유기층을 분할하였다. 얻어진 유기층을 황산 마그네슘으로 건조한 다음, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헵탄-아세트산에틸계)로 정제하여, 표제 화합물 911mg을 수득하였다. 이의 물성 값은 다음과 같다:
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.47(d, J=6.4Hz, 3H), 1.68(brs, 1H), 2.35(s, 3H), 5.14(q, J=6.4Hz, 1H) 7.14(t, J=6.8Hz, 1H), 7.18(t, J=6.8Hz, 1H), 7.23(d, J=6.8Hz, 1H), 7.52(d, J=6.8Hz, 1H).
1-(1- 아지드에틸 )-2-메틸벤젠의 합성
1-오르토-톨릴에탄올(911mg)의 디클로로메탄(30mL) 용액에 트리에틸아민(2.78mL) 및 메탄설포닐클로라이드(777㎕)를 첨가한 다음, 그 반응액을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 상기 반응액에 물 및 디클로로메탄을 첨가하여, 유기층을 분할하였다. 얻어진 유기층을 황산 마그네슘으로 건조한 후, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사의 DMF(20mL) 용액에, 소듐 아지드(0.87g)를 첨가한 다음, 그 반응액을 실온에서 철야 교반하였다. 교반된 반응액에 물 및 아세트산에틸을 첨가하여, 유기층을 분할하였다. 얻어진 유기층을 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(헵탄-아세트산에틸계)로 정제하여, 표제 화합물 744mg을 수득하였다. 이의 물성 값은 다음과 같다:
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.52(d, J=6.8Hz, 3H), 2.37(s, 3H), 4.83(q, J=6.8Hz, 1H), 7.15-7.25(m, 3H), 7.35-7.38(m, 1H).
1- 오르토 - 톨릴에틸아민의 합성
*1-(1-아지드에틸)-2-메틸벤젠(744mg)의 메탄올(5mL) 용액에 10% 팔라듐-탄소(50% 수분 함유 제품, 50mg)를 첨가한 다음, 얻어진 반응액을 수소 분위기하, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 교반된 반응액을 셀라이트로 여과한 후, 여액을 감압하에 농축함으로써, 표제 화합물 482mg을 수득하였다. 이의 물성 값은 다음과 같다:
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.35(d, J=6.8Hz, 3H), 2.36(s, 3H), 4.36(q, J=6.8Hz, 1H), 7.11-7.13(m, 2H), 7.19-7.23(m, 1H), 7.45(d, J=7.6Hz, 1H).
(E)-3-[3- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H- 이미다졸 -1-일) 벤질리덴 ]-1-[(1S) 및 (1R)- 오르토-톨릴에틸]피페리딘-2-온의 합성
5-클로로-2-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]발레르산 트리플루오로아세트산염(100mg) 및 1-오르토-톨릴에틸아민(60mg)의 DMF(5mL) 용액에, IPEA(0.5mL), EDC(128mg), 및 HOBT(90.4mg)를 첨가한 다음, 그 반응액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 상기 반응액에 물 및 아세트산에틸을 첨가하여, 유기층을 분할하였다. 얻어진 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(담체: Chromatorex™ NH, 용출 용매; 헵탄-아세트산에틸계→아세트산에틸-메탄올계)로 정제하여, 5-클로로-2-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]발레르산 (1-오르토-톨릴에틸)아미드를 수득하였다. 수득한 5-클로로-2-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]발레르산 (1-오르토-톨릴에틸)아미드의 DMF(4mL) 용액 에 수소화나트륨(40% 미네랄 오일 함유, 50mg)을 첨가한 다음, 얻어진 반응액을 실온에서 10분간 교반하였다. 교반된 반응액에 물 및 아세트산에틸을 첨가하여, 유기층을 분할하였다. 얻어진 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(담체: Chromatorex™ NH, 용출 용매; 헵탄-아세트산에틸계→아세트산에틸-메탄올계)로 정제하여, 라세미체인 표제 화합물 60mg을 수득하였다. 수득한 화합물(10mg)을, Daicel Chemical Industries, Ltd.에서 제조한 CHIRALPAK™ AD-H(2cm×25cm: 이동상; 헥산:에탄올=7:3)로 분취하여, 머무름 시간이 39분인 표제 광학 활성체(4.4mg; ＞99% ee), 및 머무름 시간이 48분인 표제 광학 활성체(4.4mg; ＞99% ee)를 수득하였다. 이들의 물성 값은 다음과 같다:
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.57(d, J=6.8Hz, 3H), 1.66-1.75(m, 2H), 2.78(s, 3H), 2.32(s, 3H), 2.61-2.71(m, 2H), 2.79-2.86(m, 1H), 3.08-3.15(m, 1H), 3.85(s, 3H), 6.15(q, J=6.8Hz, 1H), 6.93(s, 1H), 7.03(s, 1H), 7.03-7.04(m, 1H), 7.17-7.24(m, 4H), 7.35-7.38(m, 1H), 7.76(s, 1H), 7.87(s, 1H).
실시예 948
1-[1-(2- 플루오로페닐 )-1- 메틸에틸 ]-3-[3- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H- 이미다졸 -1-일)벤질리덴]피페리딘-2-온의 합성
(화학식 272)
Figure 112009049805122-pat00398
(2- 플루오로페닐 ) 아세트산메틸에스테르의 합성
질소 분위기하에, 2-플루오로페닐아세트산(2g)의 메탄올(40mL) 용액에 트리메틸실릴 클로라이드(4.12mL)를 첨가한 다음, 얻어진 반응액을 실온에서 2일간 교반하였다. 교반된 반응액을 감압하에 농축한 다음, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매; 헵탄-아세트산에틸계)로 정제하여, 표제 화합물 1.978g을 수득하였다. 이의 물성 값은 다음과 같다:
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 3.68(s, 2H), 3.72(s, 3H), 7.04-7.13(m, 2H), 7.24-7.29(m, 2H).
2-(2- 플루오로페닐 )-2- 메틸프로피온산메틸에스테르의 합성
질소 분위기하에, 수소화나트륨(40% 미네랄 오일 함유, 1.7g)의 THF(70mL) 현탁액에 (2-플루오로페닐)아세트산메틸에스테르(1.98g)의 THF(30mL) 용액을 적하하였다. 그런 다음, 상기 반응액에 요오드화메틸(1.76mL)을 첨가한 후, 실온에서 철야 교반하였다. 교반된 반응액에 포화 염화암모늄 수용액 및 아세트산에틸을 첨가하여, 유기층을 분할하였다. 얻어진 유기층을 황산마그네슘으로 건조한 다음, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용 매; 헵탄-아세트산에틸계)로 정제하여, 표제 화합물 1.36g을 수득하였다. 이의 물성 값은 다음과 같다:
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.57(s, 6H), 3.67(s, 3H), 7.00(ddd, J=11.6, 8.0, 1.2Hz, 1H), 7.12(td, J=7.6, 1.2Hz, 1H), 7.21-7.26(m, 1H), 7.31(td, J=7.6, 1.6Hz, 1H).
2-(2- 플루오로페닐 )-2- 메틸프로피온산의 합성
2-(2-플루오로페닐)-2-메틸프로피온산메틸에스테르(1.357g)의 메탄올(10mL) 용액에 5N 수산화나트륨 수용액(10mL)을 첨가한 다음, 그 반응액을 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 교반된 반응액의 온도를 실온으로 되돌린 후, 5N 염산을 이용하여 상기 반응액을 산성으로 만든 다음, 아세트산에틸을 이용하여 추출하였다. 얻어진 유기층을 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압하에 용매를 증류 제거함으로써, 표제 화합물 1.15g을 수득하였다. 이의 물성 값은 다음과 같다:
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.61(s, 6H), 7.03(dd, J=11.2, 8.4Hz, 1H), 7.13(t, J=7.6Hz, 1H), 7.22-7.28(m, 1H), 7.33(td, J=7.6, 1.6Hz, 1H).
1-(2- 플루오로페닐 )-1- 메틸에틸아민의 합성
2-(2-플루오로페닐)-2-메틸프로피온산(1.15g)의 톨루엔(60mL) 용액에 tert-부틸알코올(30mL)과 디페닐포스포릴아지드(1.63mL) 및 트리에틸아민(1.05mL)을 첨가한 다음, 얻어진 반응액을 하룻밤 동안 가열 환류하였다. 그런 다음, 상기 반응 액의 온도를 실온으로 되돌린 후, 물 및 아세트산에틸을 첨가하여, 유기층을 분할하였다. 얻어진 유기층을 황산마그네슘으로 건조한 다음, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사의 THF(5mL) 용액에 5N 염산 10mL를 첨가한 다음, 얻어진 반응액을 3시간 동안 가열 환류하였다. 그런 다음, 상기 반응액의 온도를 실온으로 되돌린 후, 5N 수산화나트륨을 이용하여 상기 반응액을 염기성으로 만든 후, 아세트산에틸을 이용하여 추출하였다. 이렇게 하여 얻어진 유기층을 황산마그네슘으로 건조한 다음, 감압하에 용매를 증류 제거함으로써, 표제 화합물 735mg을 수득하였다. 이의 물성 값은 다음과 같다:
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.56(s, 6H) .6.99-7.07(m, 1H), 7.10(dd, J=7.6, 1.2Hz, 1H), 7.18-7.24(m, 1H), 7.41-7.45(m, 1H).
1-[1-(2- 플루오로페닐 )-1- 메틸에틸 ]-3-[3- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H- 이미다졸 -1-일)벤질리덴]피페리딘-2-온의 합성
5-클로로-2-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]발레르산 트리플루오로아세트산염(150mg) 및 1-(2-플루오로페닐)-1-메틸에틸아민(102mg)의 DMF(5mL) 용액에, IPEA(0.5mL), EDC(192mg), 및 HOBT(135mg)를 첨가한 다음, 얻어진 반응액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 교반된 반응액에 물 및 아세트산에틸을 첨가하여, 유기층을 분할하였다. 얻어진 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(담체: Chromatorex™ NH, 용출 용매; 헵탄-아세트산에틸계→아세트산에틸-메탄 올계)로 정제하여, 5-클로로-2-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]발레르산 [1-(2-플루오로페닐)-1-메틸에틸]아미드를 수득하였다. 수득한 5-클로로-2-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]발레르산 [1-(2-플루오로페닐)-1-메틸에틸]아미드의 DMF(5mL) 용액에 수소화나트륨(40% 미네랄 오일 함유, 40mg)을 첨가한 다음, 얻어진 반응액을 실온에서 20분간 교반하였다. 교반된 반응액에 물 및 아세트산에틸을 첨가하여, 유기층을 분할하였다. 얻어진 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(담체: Chromatorex™ NH, 용출 용매; 헵탄-아세트산에틸계→아세트산에틸-메탄올계)로 정제하여, 표제 화합물 70mg을 수득하였다. 이의 물성 값은 다음과 같다:
ESI-MS; m/z434 [M++H]. 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.79(s, 6H), 1.90-1.97(m, 2H), 2.29(d, J=1.2Hz, 3H), 2.73-2.77(m, 2H), 3.64-3.67(m, 2H), 3.80(s, 3H), 6.89-6.99(m, 4H), 7.10-7.21(m, 3H), 7.40-7.45(m, 1H), 7.58(s, 1H), 7.69(d, J=1.2Hz, 1H).
실시예 949
1-[1-(3,4- 디플루오로페닐 )-1- 메틸에틸 ]-3-[3- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H- 이미다졸-1-일)벤질리덴]피페리딘-2-온의 합성
(화학식 273)
Figure 112009049805122-pat00399
1-(3,4- 디플루오로페닐 )-1- 메틸에틸아민의 합성
실시예 948과 마찬가지로, 3,4-디플루오로페닐아세트산(2g)으로부터 표제 화합물 928mg을 수득하였다. 이의 물성 값은 다음과 같다:
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.47(s, 6H), 7.04-7.11(m, 1H), 7.17-7.21(m, 1H), 7.30-7.35(m, 1H).
1-[1-(3,4- 디플루오로페닐 )-1- 메틸에틸 ]-3-[3- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H- 이미다졸-1-일)벤질리덴]피페리딘-2-온의 합성
5-클로로-2-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]발레르산 트리플루오로아세트산염(150mg) 및 1-(3,4-디플루오로페닐)-1-메틸에틸아민(114mg)의 DMF(5mL) 용액에, IPEA(0.5mL), EDC(192mg), 및 HOBT(135mg)를 첨가한 다음, 얻어진 반응액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 교반된 반응액에 물 및 아세트산에틸을 첨가하여, 유기층을 분할하였다. 얻어진 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(담체: Chromatorex™ NH, 용출 용매; 헵탄-아세트산에틸계→아세트산에틸-메탄올계)로 정제하여, 5-클로로-2-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]발 레르산 [1-(3,4-디플루오로페닐)-1-메틸에틸]아미드를 수득하였다. 수득한 5-클로로-2-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]발레르산 [1-(3,4-디플루오로페닐)-1-메틸에틸]-아미드의 DMF(5mL) 용액에 수소화나트륨(40% 미네랄 오일 함유, 40mg)을 첨가한 다음, 얻어진 반응액을 실온에서 20분간 교반하였다. 그런 다음, 상기 반응액에 물 및 아세트산에틸을 첨가하여, 유기층을 분할하였다. 얻어진 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(담체: Chromatorex™ NH, 용출 용매; 헵탄-아세트산에틸계→아세트산에틸-메탄올계)로 정제하여, 표제 화합물 85mg을 수득하였다. 이의 물성 값은 다음과 같다:
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.71(s, 6H), 1.95-2.01(m, 2H), 2.30(d, J=1.2Hz, 3H), 2.78-2.82(m, 2H), 3.62-3.65(m, 2H), 3.82(s, 3H), 6.92(t, J=1.2Hz, 1H), 6.97-7.13(m, 5H), 7.22-7.24(m, 1H), 7.61(s, 1H), 7.71(d, J=1.2Hz, 1H).
실시예 950
1-[1-(3,5- 디플루오로페닐 )-1- 메틸에틸 ]-3-[3- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H- 이미다졸-1-일)벤질리덴]피페리딘-2-온의 합성
(화학식 274)
Figure 112009049805122-pat00400
1-(3,5- 디플루오로페닐 )-1- 메틸에틸아민의 합성
실시예 948과 동일한 방법으로, 3,5-디플루오로페닐아세트산(1.56g)으로부터 표제 화합물 780mg을 수득하였다. 이의 물성 값은 다음과 같다:
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.47(s, 6H), 6.65(tt, J=8.8, 2.4Hz, 1H), 7.00-7.05(m, 2H).
1-[1-(3,5- 디플루오로페닐 )-1- 메틸에틸 ]-3-[3- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H- 이미다졸-1-일)벤질리덴]피페리딘-2-온의 합성
5-클로로-2-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]발레르산 트리플루오로아세트산염(150mg) 및 1-(3,4-디플루오로페닐)-1-메틸에틸아민(114mg)의 DMF(5mL) 용액에, IPEA(0.5mL), EDC(192mg), 및 HOBT(135mg)를 첨가한 다음, 얻어진 반응액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 교반된 반응액에 물 및 아세트산에틸을 첨가하여, 유기층을 분할하였다. 얻어진 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(담체: Chromatorex™ NH, 용출 용매; 헵탄-아세트산에틸계→아세트산에틸-메탄올계)로 정제하여, 5-클로로-2-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]발레르산 [1-(3,5-디플루오로페닐)-1-메틸에틸]아미드를 수득하였다. 수득한 5-클로로-2-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]발레르산 [1-(3,5-디플루오로페닐)-1-메틸에틸]아미드의 DMF(5mL) 용액에 수소화나트륨(40% 미네랄 오일 함유, 40mg)을 첨가한 다음, 얻어진 반응액을 실온에서 20분간 교반하였다. 그런 다 음, 상기 반응액에 물 및 아세트산에틸을 첨가하여, 유기층을 분할하였다. 얻어진 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(담체: Chromatorex™ NH, 용출 용매; 헵탄-아세트산에틸계→아세트산에틸-메탄올계)로 정제하여, 표제 화합물 84mg을 수득하였다. 이의 물성 값은 다음과 같다:
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.69(s, 6H), 1.96-2.04(m, 2H), 2.31(d, J=1.2Hz, 3H), 2.78-2.82(m, 2H), 3.63-3.65(m, 2H), 3.82(s, 3H), 6.61(tt, J=8.8, 2.4Hz, 1H), 6.78-6.83(m, 2H), 6.92(t, J=1.2Hz, 1H), 6.96(d, J=1.2Hz, 1H), 6.99(dd, J=8.0, 1.2Hz, 1H), 7.22(d, J=8.0Hz, 1H), 7.60(s, 1H), 7.74(d, J=1.2Hz, 1H).
실시예 951
(E)-1-[(1S)-(4- 플루오로 -3- 메톡시페닐 )에틸]-3-[3- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H- 이미다졸-1-일)벤질리덴]피페리딘-2-온의 합성
(화학식 275)
Figure 112009049805122-pat00401
1-(4- 플루오로 -3- 메톡시페닐 )에탄올의 합성
4-플루오로-3-메톡시벤즈알데히드(3g)의 THF(200mL) 용액을 빙냉하면서, 상기 용액에 메틸마그네슘클로라이드(3M 테트라하이드로푸란 용액, 7.8mL)를 첨가한 다음, 얻어진 반응액을 빙냉하면서, 2시간 동안 교반하였다. 교반된 반응액에 암모늄클로라이드 포화 수용액 및 아세트산에틸을 첨가하여, 유기층을 분할하였다. 얻어진 유기층을 황산마그네슘으로 건조한 다음, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(담체: Chromatorex™ NH, 용출 용매; 헵탄-아세트산에틸계)로 정제하여, 표제 화합물 2.65g을 수득하였다. 이의 물성 값은 다음과 같다:
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.48(d, J=6.4Hz, 3H), 1.82(brs, 1H), 3.90(s, 3H), 4.86(q, J=6.4Hz, 1H), 6.83-6.87(m, 1H), 6.99-7.04(m, 2H).
4- 플루오로 -3- 메톡시아세토펜온의 합성
질소 분위기하, -78℃의 온도에서, 옥살릴클로라이드(1.63mL)의 디클로로메탄(80mL) 용액에 디메틸설폭사이드(1.33mL)의 디클로로메탄(5mL) 용액을 적하하였다. 얻어진 반응액을 -78℃에서 3분간 교반한 다음, 1-(4-플루오로-3-메톡시페닐)에탄올(2.65)의 디클로로메탄(15mL) 용액을 적하하였다. 얻어진 반응액을 -78℃에서 20분간 교반한 후, 트리에틸아민(10.8mL)을 적하하였다. 그런 다음, 상기 반응액을 -78℃에서 10분간 교반한 후, 다시 실온에서 30분간 교반하였다. 교반된 반응액에 물 및 디클로로메탄을 첨가하여, 유기층을 분할하였다. 얻어진 유기층을 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매; 헵탄-아세트산에틸계)로 정제하여, 표제 화합물 2.54g을 수득하였다. 이의 물성 값은 다음과 같다:
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 2.59(s, 3H), 3.94(s, 3H), 7.13(dd, J=10.8,8.4Hz, 1H), 7.49-7.53(m, 1H), 7.60(dd, J=8.4, 2.0Hz, 1H).
(1R)-(4- 플루오로 -3- 메톡시페닐 )에탄올의 합성
질소 분위기하, -20℃의 온도에서, (+)-DIPCl™(2.29g)의 THF(30mL) 용액에 4-플루오로-3-메톡시아세토펜온(1g)의 THF(10mL) 용액을 적하한 다음, 얻어진 반응액을 -20℃에서 5시간 동안 교반하였다. 교반된 반응액의 온도를 실온까지 상승시킨 후, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 에테르를 이용하여 잔사를 희석한 다음, 디에탄올아민(1.25mL)을 첨가하여, 얻어진 반응액을 실온에서 철야 교반하였다. 교반된 반응액을 셀라이트로 여과한 후, 여액을 감압하에 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매; 헵탄-아세트산에틸계)로 정제하여, 표제 화합물 918mg을 수득하였다. 이의 물성 값은 다음과 같다:
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.48(d, J=6.4Hz, 3H), 1.82(brs, 1H), 3.90(s, 3H), 4.86(q, J=6.4Hz, 1H), 6.83-6.87(m, 1H), 6.99-7.04(m, 2H).
4-[(1S)- 아지드에틸 ]-1- 플루오로 -2- 메톡시 벤젠의 합성
질소분위기하, (1R)-(4-플루오로-3-메톡시페닐)에탄올(910mg)과 디페닐포스포릴아지드(1.44mL)의 톨루엔(12.5mL) 용액에, 빙냉하, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔(1mL)을 적하하고, 반응액을 그 온도로 2시간 교반하고, 또한, 실온에서 철야 교반하였다. 반응액에 물 및 아세트산에틸을 첨가하여, 유기층을 분할하 였다. 얻어진 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용질용매:헵탄-아세트산에틸계)에서 정제하여, 표제 화합물을 789mg 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):1.52(d, J=6.8Hz,3H), 3.92(s, 3H), 4.59(q, J=6.8Hz, 1H), 6.82-6.86(m, 1H), 6.93(dd, J=8.0,2.4Hz, 1H), 7.60(dd, J=11.2,8.0Hz, 1H).
(1S)-(4- 플루오로 -3- 메톡시페닐 ) 에틸아민의 합성
4-[(1S)-아지드-에틸]-1-플루오로-2-메톡시벤젠(789mg)의 메탄올(8mL) 용액에, 10% 팔라듐-탄소(50% 수분 함유 제품, 80mg)을 첨가하고, 그 반응액을, 수소분위기하실온에서 1시간 교반하였다. 반응액을 셀라이트상에서 여과하고, 여과액을 감압하에 농축함으로써, 표제 화합물을 352mg 수득하였다. 이의 물성 값은 다음과 같다:
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):1.37(d, J=6.4Hz,3H), 3.91(s, 3H), 4.11(q, J=6.4Hz, 1H), 6.83-6.87(m, 1H), 6.99-7.04(m, 2H).
1-[(1S)-(4- 플루오로 -3- 메톡시페닐 )에틸]-3-[3- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H- 이미다졸-1-일)벤질리덴]피페리딘-2-온의 합성
5-클로로-2-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]발레르산 트리플루오로아세트산염(150mg) 및 (1S)-(4-플루오로-3-메톡시페닐)에틸아민(114mg)의 DMF(5mL용액)에, IPEA(0.5mL), EDC(192mg), 및 HOBT(135mg)를 첨가한 다음, 얻어진 반응액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 상기 반응액에 물 및 아세트산에틸을 첨가하여, 유기층을 분할하였다. 얻어진 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조한 다음, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(담체: Chromatorex™ NH, 용출 용매; 헵탄-아세트산에틸계→아세트산에틸-메탄올계)로 정제하여, 5-클로로-2-[3-메톡시-4-(4-메틸--1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]발레르산 [(1S)-(4-플루오로-3-메톡시페닐)에틸]아미드를 수득하였다. 수득한 5-클로로-2-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]발레르산 [(1S)-(4-플루오로-3-메톡시페닐)에틸]아미드의 DMF(5mL) 용액에 수소화나트륨(40% 미네랄 오일 함유, 40mg)을 첨가한 다음, 얻어진 반응액을 실온에서 20분간 교반하였다. 그런 다음, 상기 반응액에 물 및 아세트산에틸을 첨가하여, 유기층을 분할하였다. 얻어진 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(담체: Chromatorex™ NH, 용출 용매; 헵탄-아세트산에틸계→아세트산에틸-메탄올계)로 정제하여, 표제 화합물 60mg을 수득하였다. 이의 물성 값은 다음과 같다:
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.54(d, J=6.8Hz, 3H), 1.60-1.73(m, 1H), 1.80-1.86(m, 1H), 2.32(s, 3H), 2.75-2.84(m, 2H), 2.92-2.98(m, 1H), 3.21-3.27(m, 1H), 3.86(s, 3H), 3.88(s, 3H), 6.20(q, J=6.8Hz, 1H), 6.85-6.89(m, 1H), 6.19-6.95(m, 2H), 7.01-7.06(m, 3H), 7.24-7.27(m, 1H), 7.78(s, 1H), 7.88(s, 1H).
실시예 952
(E)-3-[3- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H- 이미다졸 -1-일) 벤질리덴 ]-1-[(1S)-파라- 톨릴에틸]피페리딘-2-온의 합성
(화학식 276)
Figure 112009049805122-pat00402
실시예 418과 동일한 방법으로, (E)-클로로-2-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]발레르산 트리플루오로아세트산염(100mg)과 (1S)-(파라-톨릴)에틸아민(60mg)으로부터 표제 화합물 80mg을 수득하였다. 이의 물성 값은 다음과 같다:
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.55(d, J=6.8Hz, 3H), 1.66-1.73(m, 1H), 1.75-1.83(m, 1H), 2.30(d, J=0.8Hz, 3H), 2.34(s, 3H), 2.71-2.83(m, 2H), 2.92-2.97(m, 1H), 3.19-3.25(m, 1H), 3.85(s, 3H), 6.21(q, J=6.8Hz, 1H), 6.93(t, J=1.2Hz, 1H), 7.03(s, 1H), 7.04(dd, J=6.4, 1.2Hz, 1H) 7.14(d, J=8.0Hz, 2H), 7.21-7.7.24(m, 3H), 7.73(d, J=0.8Hz, 1H), 7.88(s, 1H).
실시예 953 및 954
(E)-3-[3- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H- 이미다졸 -1-일) 벤질리덴 ]-1-[(1S) 및 (1R)- 메타-톨릴에틸)피페리딘-2-온의 합성
(화학식 277)
Figure 112009049805122-pat00403
실시예 418과 동일한 방법으로, (E)-클로로-2-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]발레르산 트리플루오로아세트산염(150mg)과 1-(메타-톨릴)에틸아민(90.3mg)으로부터, 라세미체인 표제 화합물 67mg을 수득하였다. 이 화합물(16mg)을, Daicel Chemical Industries, Ltd.에서 제조한 CHIRALPAK™ AD-H(2cm×25cm: 이동상; 헥산:에탄올=7:3)로 분취하여, 머무름 시간이 108분인 표제 광학 활성체(2.8mg; ＞99% ee), 및 머무름 시간이 112분인 표제 광학 활성체(1.8mg; ＞83% ee)를 수득하였다. 이들의 물성 값은 다음과 같다:
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.56(d, J=6.8Hz, 3H), 1.57-1.74(m, 1H), 1.76-1.84(m, 1H), 2.31(s, 3H), 2.36(s, 3H), 2.75-2.82(m, 2H), 2.93-2.99(m, 1H), 3.21-3.27(m, 1H), 3.86(s, 3H), 6.22(q, J=6.8Hz, 1H), 6.94(s, 1H), 7.05(s, 1H), 7.05-7.10(m, 2H), 7.14-7.16(m, 2H), 7.22-7.27(m, 2H), 7.76(s, 1H), 7.90(s, 1H).
실시예 955
(E)-1-[(1S)-(3- 플루오로 -4- 메톡시페닐 )에틸]-3-[3- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H- 이미다졸-1-일)벤질리덴]피페리딘-2-온의 합성
(화학식 278)
Figure 112009049805122-pat00404
실시예 418과 동일한 방법으로, (E)-클로로-2-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]발레르산 트리플루오로아세트산염(150m)과 (1S)-(3-플루오로-4-메톡시페닐)에틸아민(114mg)으로부터 표제 화합물 67mg을 수득하였다. 이의 물성 값은 다음과 같다:
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.53(d, J=7.2Hz, 3H), 1.57-1.84(m, 2H), 2.31(d, J=1.2Hz, 3H), 2.71-2.85(m, 2H), 2.92-2.98(m, 1H), 3.19-3.26(m, 1H), 3.86(s, 3H), 3.88(s, 3H), 6.17(q, J=7.2Hz, 1H), 6.91-6.94(m, 2H), 7.03-7.08(m, 3H), 7.23-7.27(m, 2H), 7.74(d, J=1.2Hz, 1H), 7.88(s, 1H).
실시예 956
(E)-1-[(1S)-(2- 플루오로 -6- 메톡시페닐 )에틸]-3-[3- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H- 이미다졸-1-일)벤질리덴]피페리딘-2-온의 합성
(화학식 279)
Figure 112009049805122-pat00405
실시예 418과 동일한 방법으로, (E)-클로로-2-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]발레르산 트리플루오로아세트산염(150mg)과 (1S)-(2-플루오로-6-메톡시페닐)에틸아민(114mg)으로부터, 표제 화합물 70mg을 수득하였다. 이의 물성 값은 다음과 같다:
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.60(dd, J=7.2, 2.4Hz, 3H), 1.81-1.88(m, 2H), 2.31(d, J=0.8Hz, 3H), 2.69-2.83(m, 2H), 3.32-3.38(m, 1H), 3.47-3.54(m, 1H), 3.84(s, 3H), 3.87(s, 3H), 6.23(q, J=7.2Hz, 1H), 6.68(t, J=8.0Hz, 2H), 6.93(t, J=1.2Hz, 1H), 7.01-7.03(m, 2H), 7.17-7.24(m, 2H), 7.73(d, J=0.8Hz, 1H), 7.82(s, 1H).
실시예 957
(E)-2- 플루오로 -5-{(1S)-{3-[ 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H- 이미다졸 -1-일) 벤질리덴 ]-2-옥소피페리딘-1-일}에틸)벤조니트릴
(화학식 280)
Figure 112009049805122-pat00406
실시예 418과 동일한 방법으로, (E)-클로로-2-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]발레르산 트리플루오로아세트산염(250mg)과 5-[(1S)-아미노에틸]-2-플루오로벤조니트릴(220mg)로부터, 표제 화합물 38mg을 수득하였다. 이의 물성 값은 다음과 같다:
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.59(d, J=6.8Hz, 3H), 1.60-1.88(m, 2H), 2.34(s, 3H), 2.71-2.78(m, 1H), 2.85-2.95(m, 2H), 3.28-3.34(m, 1H), 3.87(s, 3H), 6.20(q, J=6.8Hz, 1H), 6.94(s, 1H), 7.04-7.06(m, 2H), 7.19(t, J=8.0Hz, 1H), 7.25-7.27(m, 1H), 7.58-7.62(m, 2H), 7.82(s, 1H), 7.88(s, 1H).
실시예 958 및 956
(E)-1-[(1S) 및 (1R)-(5- 플루오로티오펜 -2-일)에틸]-3-[3- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]-1-피페리딘-2-온의 합성
(화학식 281)
Figure 112009049805122-pat00407
2-(1- 아지드에틸 )-5- 플루오로티오펜의 합성
5-플루오로티오펜-2-카르복시알데히드(977mg)의 THF(10mL) 용액을 빙냉하면서, 상기 용액에 메틸 마그네슘 브로마이드(0.84M, 테트라하이드로푸란 용액, 20mL)를 첨가한 다음, 얻어진 반응액을 30분간 교반하였다. 그런 다음, 상기 반응 혼합물에 포화 염화암모니아수 및 아세트산에틸을 첨가하여, 유기층을 분할하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조한 다음, 감압하에 농축하였다. 얻어진 미정제 오일상 생성물(952mg)과 디페닐포스포릴아지드(2.06g) 의 톨루엔(5mL) 용액을 빙냉하면서, 상기 용액에 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운데크-7-엔(1.1mL)을 첨가한 다음, 얻어진 반응액을 2시간 동안 교반한 후, 실온에서 철야 교반하였다. 교반된 반응 혼합물에 물 및 아세트산에틸을 첨가하여, 유기층을 분할하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조한 다음, 감압하에 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매; 헵탄-아세트산에틸계)로 정제하여, 표제 화합물 518mg을 수득하였다. 이의 물성 값은 다음과 같다:
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.56(d, J=6.8Hz, 3H), 4.63-4.69(m, 1H), 6.34-6.35(m, 1H), 6.62-6.64(m, 1H).
1-(5- 플루오로티오펜 -2-일) 에틸아민의 합성
2-(1-아지드에틸)-5-플루오로티오펜(518mg)의 THF(10mL) 용액에 트리페닐포스핀(873mg)을 첨가한 다음, 얻어진 반응액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 교반된 반응 혼합물에 물(2mL)을 첨가하고, 3시간 동안 가열 환류하였다. 그런 다음, 상기 반응 혼합물을 방냉한 후, 5N 염산 및 아세트산에틸을 첨가하여, 수층을 분할하였다. 수층에 5N 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 염기성으로 만든 다음, 아세트산에틸을 이용하여 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 다음, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압하에 농축하여, 표제 화합물 324mg을 수득하였다. 이의 물성 값은 다음과 같다:
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.44(d, J=6.8Hz, 3H), 4.20-4.25(m, 1H), 6.27(dd, J=1.6, 4Hz, 1H), 6.48(t, J=3.6Hz, 1H).
(E)-1-[(1S)-(5- 플루오로티오펜 -2-일)에틸]-3-[3- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H-) 벤질리덴]-1-피페리딘-2-온 및 (E)-1-[(1R)-(5-플루오로티오펜-2-일)에틸]-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]-1-피페리딘-2-온의 합성
실시예 418과 동일한 방법으로, (E)-5-클로로-2-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]발레르산 트리플루오로아세트산염(112mg)과 1-(5-플루오로티오펜-2-일)에틸아민(67mg)으로부터 라세미체 72mg을 수득하였다. 수득한 라세미체(58mg)를, Daicel Chemical Industries, Ltd.에서 제조한 CHIRALCEL™ OD-H(2cm×25cm: 이동상; 헥산:에탄올=8:2; 유속 5mL/분)로 분취하여, 머무름 시간이 43분인 표제 광학 활성체(19mg; ＞99% ee), 및 머무름 시간이 49분인 표제 광학 활성체(16mg; ＞99% ee)를 수득하였다.
상기 머무름 시간이 43분인 표제 광학 활성체(실시예 958)의 물성 값은 다음과 같다:
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.55(d, J=7.2Hz, 3H), 1.73-1.91(m, 2H), 2.30(s, 3H), 2.69-2.77(m, 1H), 2.83-2.90(m, 1H), 3.16-3.22(m, 1H), 3.26-3.32(m, 1H), 3.86(s, 3H), 6.16-6.23(m, 1H), 6.30(dd, J=1.6, 4.0Hz, 1H), 6.57-6.59(m, 1H), 6.93(t, J=1.2Hz, 1H), 7.03-7.05(m, 2H), 7.25(dd, J=1.6, 6.8Hz, 1H), 7.72(d, J=1.2Hz, 1H), 7.86(s, 1H).
상기 머무름 시간이 49분인 표제 광학 활성체(실시예 959)의 물성 값은 다음과 같다:
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.55(d, J=7.2Hz, 3H), 1.73-1.91(m, 2H), 2.30(s, 3H), 2.69-2.77(m, 1H), 2.83-2.90(m, 1H), 3.16-3.22(m, 1H), 3.26-3.32(m, 1H), 3.86(s, 3H), 6.16-6.23(m, 1H), 6.30(dd, J=1.6, 4.0Hz, 1H), 6.57-6.59(m, 1H), 6.93(t, J=1.2Hz, 1H), 7.03-7.05(m, 2H), 7.25(dd, J=1.6, 6.8Hz, 1H), 7.72(d, J=1.2Hz, 1H), 7.86(s, 1H).
실시예 960 및 961
(E)-1-[(1S) 및 (1R)-(5- 클로로티오펜 -2-일)에틸]-3-[3- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]-1-피페리딘-2-온의 합성
(화학식 282)
Figure 112009049805122-pat00408
실시예 418과 동일한 방법으로, (E)-5-클로로-2-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]발레르산 트리플루오로아세트산염(112mg)과 1-(5-클로로티오펜-2-일)에틸아민(48mg)으로부터 라세미체 65mg을 수득하였다.
*수득한 라세미체(11mg)를, Daicel Chemical Industries, Ltd.에서 제조한 CHIRALCEL™ OD-H(2cm×25cm: 이동상; 헥산:에탄올8:2; 유속 5mL/분)로 분취하여, 머무름 시간이 54분인 표제 광학 활성체(4.0mg; ＞99% ee), 및 머무름 시간이 60분인 표제 광학 활성체(4.6mg; ＞99% ee)를 수득하였다.
상기 머무름 시간이 54분인 표제 광학 활성체(실시예 960)의 물성 값은 다음과 같다:
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.57(d, J=7.6Hz, 3H), 1.72-1.80(m, 1H), 1.84-1.92(m, 1H), 2.30(s, 3H), 2.69-2.77(m, 1H), 2.84-2.91(m, 1H), 3.16-3.22(m, 1H), 3.27-3.33(m, 1H), 3.86(s, 3H), 6.25(q, J=7.2Hz, 1H), 6.75-6.78(m, 2H), 6.94(s, 1H), 7.04-7.06(m, 2H), 7.26(d, J=8.8Hz, 1H), 7.72(d, J=1.6Hz, 1H), 7.88(s, 1H).
상기 머무름 시간이 60분인 표제 광학 활성체(실시예 961)의 물성 값은 다음과 같다:
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.57(d, J=7.6Hz, 3H), 1.72-1.80(m, 1H), 1.84-1.92(m, 1H), 2.30(s, 3H), 2.69-2.77(m, 1H), 2.84-2.91(m, 1H), 3.16-3.22(m, 1H), 3.27-3.33(m, 1H), 3.86(s, 3H), 6.25(q, J=7.2Hz, 1H), 6.75-6.78(m, 2H), 6.94(s, 1H), 7.04-7.06(m, 2H), 7.26(d, J=8.8Hz, 1H), 7.72(d, J=1.6Hz, 1H), 7.88(s, 1H).
실시예 962 및 963
(E)-1-[(1S) 및 (1R)-(4- 브로모티오펜 -2-일)에틸]-3-[3- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]-1-피페리딘-2-온의 합성
(화학식 283)
Figure 112009049805122-pat00409
실시예 418과 동일한 방법으로, (E)-5-클로로-2-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]발레르산 트리플루오로아세트산염(112mg)과 1-(4-브로모티오펜-2-일)에틸아민(62mg)으로부터 라세미체 85mg을 수득하였다.
수득한 라세미체(10mg)를, Daicel Chemical Industries, Ltd.에서 제조한 CHIRALPAK™ AD-H(2cm×25cm: 이동상: 에탄올; 유속 5mL/분)로 분취하여, 머무름 시간이 44분인 표제 광학 활성체(3.3mg; ＞99% ee), 및 머무름 시간이 53분인 표제 광학 활성체(2.6mg; ＞99% ee)를 수득하였다.
상기 머무름 시간이 44분인 표제 광학 활성체(실시예 962)의 물성 값은 다음과 같다:
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.60(d, J=7.2Hz, 3H), 1.72-1.92(m, 2H), 2.30(s, 3H), 2.70-2.78(m, 1H), 2.85-2.92(m, 1H), 3.14-3.20(m, 1H), 3.28-3.35(m, 1H), 3.86(s, 3H), 6.33(q, J=7.2Hz, 1H), 6.90(d, J=1.2Hz, 1H), 6.95(s, 1H), 7.04- 7.06(m, 2H), 7.16(d, J=1.2Hz, 1H), 7.26(d, J=8Hz, 1H), 7.72(d, J=1.2Hz, 1H), 7.89(s, 1H).
상기 머무름 시간이 53분인 표제 광학 활성체(실시예 963)의 물성 값은 다음과 같다:
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.60(d, J=7.2Hz, 3H), 1.72-1.92(m, 2H), 2.30(s, 3H), 2.70-2.78(m, 1H), 2.85-2.92(m, 1H), 3.14-3.20(m, 1H), 3.28-3.35(m, 1H), 3.86(s, 3H), 6.33(q, J=7.2Hz, 1H), 6.90(d, J=1.2Hz, 1H), 6.95(s, 1H), 7.04-7.06(m, 2H), 7.16(d, J=1.2Hz, 1H), 7.26(d, J=8Hz, 1H), 7.72(d, J=1.2Hz, 1H), 7.89(s, 1H).
실시예 964 및 965
(E)-1-[(1R) 및 (1S)-1-(1H-인돌-3-일)에틸]-3-[3- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H- 이미다졸-1-일)벤질리덴)피페리딘-2-온의 합성
(화학식 284)
Figure 112009049805122-pat00410
1-(1H-인돌-3-일) 에탄온옥심의 합성
3-아세틸인돌(500mg)과 하이드록시아민 염산염(981mg)의 에탄올(20mL) 용액에, 실온에서 트리에틸아민(3.93mL)을 첨가한 다음, 얻어진 반응액을 90℃에서 14 시간 동안 가열 환류하였다. 그런 다음, 상기 반응액을 실온까지 방냉한 후, 용매를 감압하에 농축한 다음, 얻어진 잔사에 아세트산에틸 및 물을 첨가하여, 유기층을 분할하였다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조한 다음, 감압하에 농축하였다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(용출 용매; 아세트산에틸)로 정제하여, 표제 화합물 0.53g을 수득하였다. 이의 물성 값은 다음과 같다:
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 2.17(s, 3H), 7.05(dd, J=7.2, 14.4Hz, 1H), 7.13(dd, J=7.2, 14.4Hz, 1H), 7.38(d, J=8.0Hz, 1H), 7.67(s, 1H), 8.13(d, J=8.0Hz, 1H), 10.49(s, 1H), 11.29(s, 1H).
1-(1H-인돌-3-일) 에틸아민의 합성
전술한 바와 같이 제조된 1-(1H-인돌-3-일)에탄온옥심(0.20g)과 아세트산(0.7mL)의 에탄올(7mL) 용액에, 실온에서 10% 팔라듐-탄소(50% 수분 함유 제품, 12.2mg)를 첨가하였다. 얻어진 반응액을 수소 기류하, 실온에서 10시간 동안 교반한 후, 셀라이트 상에서 여과한 다음, 여액을 감압하 농축하였다. 잔사를 클로로포름으로 희석한 후, 유기층을 1N 수산화나트륨 수용액 및 포화 식염수로 순차적으로 세정한 다음, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압하에서 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(담체: Chromatorex™ NH, 용출 용매; 클로로포름-메탄올계)로 정제함으로써, 표제 화합물 0.137g을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.55(d, J=6.4Hz, 3H), 1.68(s, 2H), 4.48(q, J=6.4Hz, 1H), 7.11-7.23(m, 3H), 7.37(d, J=8.0Hz, 1H), 7.71(d, J=8.0Hz, 1H), 8.02(s, 1H).
(E)-1-[(1R) 및 (1S)-1-(1H-인돌-3-일)에틸]-3-[3- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H- 이미다졸-1-일)피페리딘]-2-온의 합성
(E)-5-클로로-2-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]발레르산 트리플루오로아세트산염(300mg)과 1-(1H-인돌-3-일)에틸아민(130mg)의 DMF 용액(5mL)에, EDC(384mg), HOBT(271mg), 및 IPEA(0.582mL)를 순차적으로 첨가한 다음, 얻어진 반응액을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 원료의 소실을 확인한 다음, 상기 반응액에 아세트산에틸 및 물을 첨가하여, 유기층을 분할하였다. 얻어진 유기층을 포화 염화암모늄 수용액 및 포화 식염수로 순차적으로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조한 다음, 감압하 농축하였다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(담체: Chromatorex™ NH, 용출 용매; 클로로포름:메탄올계)로 정제함으로써, (E)-5-클로로-2-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]발레르산 [1-(1H-인돌-3-일)에틸]아미드(332mg)을 수득하였다. 수득한 (E)-5-클로로-2-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]발레르산 [1-(1H-인돌-3-일)에틸]아미드(92mg)의 THF(3mL) 용액에, 0℃에서 수소화나트륨(40% 미네랄 오일 함유, 19.3mg)을 첨가한 다음, 얻어진 반응액을 실온에서 90분간 교반하였다. 그런 다음, 상기 반응액을 0℃로 냉각한 후, 물 및 아세트산에틸을 첨가하여, 유기층을 분 할하였다. 물 및 포화 염화나트륨 수용액을 순차적으로 이용하여 상기 유기층을 세정한 다음, 상기 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 감압하 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(담체: Chromatorex™ NH, 용출 용매; 클로로포름:메탄올계)로 정제하여, 라세미체인 (E)-1-[1-(1H-인돌-3-일)에틸]-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]피페리딘-2-온(37.3mg)을 수득하였다. 수득한 화합물(37mg)을, Daicel Chemical Industries, Ltd.에서 제조한 CHIRALPAK™ AD-H(2cm×25cm: 이동상; 에탄올)로 분취하여, 머무름 시간이 10분인 표제 광학 활성체(15mg; ＞99% ee), 및 머무름 시간이 14분인 표제 광학 활성체(14.2mg; ＞99% ee)를 수득하였다.
상기 머무름 시간이 10분인 표제 광학 활성체(실시예 964)의 물성 값은 다음과 같다:
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.58-1.64(m, 1H), 1.63(d, J=6.8Hz, 3H), 1.69-1.74(m, 1H), 2.31(s, 3H), 2.71-2.78(m, 2H), 2.92-2.99(m, 1H), 3.18-3.25(m, 1H), 3.86(s, 3H), 6.51(q, J=6.8Hz, 1H), 6.94(s, 1H), 7.06-7.26(m, 6H), 7.38(d, J=8.0Hz, 1H), 7.63(d, J=8.0Hz, 1H), 7.74(s, 1H), 7.96(s, 1H),8.39(s, 1H).
상기 머무름 시간이 14분인 표제 광학 활성체(실시예 965)의 물성 값은 다음과 같다:
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.58-1.64(m, 1H), 1.63(d, J=6.8Hz, 3H), 1.69-1.74(m, 1H), 2.31(s, 3H), 2.71-2.78(m, 2H), 2.92-2.99(m, 1H), 3.18-3.25(m, 1H), 3.86(s, 3H), 6.51(q, J=6.8Hz, 1H), 6.94(s, 1H), 7.06-7.26(m, 6H), 7.38(d, J=8.0Hz, 1H), 7.63(d, J=8.0Hz, 1H), 7.74(s, 1H), 7.96(s, 1H),8.37(s, 1H).
실시예 966
(E)-1-(2- 클로로퀴놀린 -4- 일메틸 )-3-[3- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H- 이미다졸 -1-일)벤질리덴]피페리딘-2-온의 합성
(화학식 285)
Figure 112009049805122-pat00411
실시예 418과 동일한 방법으로, (E)-5-클로로-2-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]발레르산 트리플루오로아세트산염(263mg)과 (2-클로로퀴놀린-4-일)메틸아민(200mg)으로부터 표제 화합물 28mg을 수득하였다. 이의 물성 값은 다음과 같다:
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.90-2.00(m, 2H), 2.30(s, 3H), 2.85-2.94(m, 2H), 3.38-3.45(m, 2H), 3.87(s, 3H),5.20(s, 2H), 6.92-6.95(m, 1H), 7.03-7.08(m, 2H), 7.21-7.29(m, 2H), 7.58-7.65(m, 1H), 7.70-7.79(m, 2H), 7.91(s, 1H),8.04-8.09(m, 2H).
실시예 967
(E)-1-(2-모르폴린-4-일-퀴놀린-4- 일메틸 )-3-[3- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H- 이미다졸-1-일)벤질리덴]피페리딘-2-온의 합성
(화학식 286)
Figure 112009049805122-pat00412
실시예 418과 동일한 방법으로, (E)-5-클로로-2-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]발레르산 에틸(230mg)과 (2-모르폴린-4-일-퀴놀린-4-일)메틸아민(230mg)으로부터 표제 화합물 100mg을 수득하였다. 이의 물성 값은 다음과 같다:
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.82-1.90(m, 2H), 2.34(s, 3H), 2.81-2.88(m, 2H), 3.30-3.38(m, 2H), 3.67-3.75(m, 4H), 3.80-3.90(m, 4H), 3.88(s, 3H), 5.14(s, 2H), 6.88(s, 1H), 6.96(s, 1H), 7.02-7.10(m, 2H), 7.24-7.34(m, 2H), 7.56-7.62(m, 1H), 7.74-7.84(m, 1H), 7.83(s, 1H), 7.86-7.92(m, 1H), 7.93(s, 1H).
실시예 968
(E)-1-(6-모르폴린-4-일-퀴놀린-2- 일메틸 )-3-[3- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H- 이미다졸-1-일)벤질리덴]피페리딘-2-온의 합성
(화학식 287)
Figure 112009049805122-pat00413
실시예 418과 동일한 방법으로, (E)-5-클로로-2-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]발레르산 에틸(300mg)과 (6-모르폴린-4-일-퀴놀린-2-일)메틸아민(200mg)으로부터 표제 화합물 14mg을 수득하였다. 이의 물성 값은 다음과 같다:
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.83-1.93(m, 2H), 2.36(s, 3H), 2.80-2.90(m, 2H), 3.25-3.33(m, 4H), 3.50-3.57(m, 2H), 3.87(s, 3H), 3.85-3.97(m, 4H), 5.00(s, 2H), 6.96(s, 1H), 7.02-7.10(m, 3H), 7.24-7.30(m, 1H), 7.43-7.52(m, 2H), 7.84-7.92(m, 2H), 7.92-8.04(m, 2H).
실시예 969
(E)-1-(6-모르폴린-4-일-나프탈렌-2- 일메틸 )-3-[3- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H- 이미다졸-1-일)벤질리덴]피페리딘-2-온의 합성
(화학식 288)
Figure 112009049805122-pat00414
실시예 418과 동일한 방법으로, (E)-5-클로로-2-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]발레르산 에틸(350mg)과 (6-모르폴린-4-일-나프탈렌-2-일)메틸아민(259mg)으로부터 표제 화합물 173mg을 수득하였다. 이의 물성 값은 다음과 같다:
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.78-1.88(m, 2H), 2.32(s, 3H), 2.78-2.85(m, 2H), 3.22-3.30(m, 4H), 3.35-3.42(m, 2H), 3.86(s, 3H), 3.87-3.95(m, 4H), 4.85(s, 2H), 6.93(s, 1H), 7.02-7.07(m, 2H), 7.10(d, J=2.0Hz, 1H), 7.22-7.28(m, 2H), 7.39(dd, J=2.0,8.4Hz, 1H), 7.62(s, 1H), 7.67(d, J=8.4Hz, 1H), 7.71(d, J=8.8Hz, 1H), 7.76(s, 1H), 7.90(s, 1H).
실시예 970
(E)-1-[(1S)-(2- 플루오로페닐 )에틸]-3-[3- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H- 이미다졸 -1-일)벤질리덴]피페리딘-2-온의 합성
(화학식 289)
Figure 112009049805122-pat00415
(E)-5- 클로로 -2-[3- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H- 이미다졸 -1-일) 벤질리덴 ] 발레르산 [(1S)-(2-플루오로페닐)에틸]아미드의 합성
실온에서, (E)-5-클로로-2-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴] 발레르산 트리플루오로아세트산염(193mg)과 (S)-1-(2-플루오로페닐)에틸아민(60.0mg)의 DMF(3.0mL) 용액에, IPEA(300㎕), EDC(165mg), 및 HOBT(116mg)를 순차적으로 첨가한 다음, 얻어진 반응액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 원료의 소실을 확인한 후, 잔사에 물 및 아세트산에틸을 첨가하여, 유기층을 분할하였다. 이 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조한 다음, 감압하 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(용출 용매; 헵탄-아세트산에틸계→아세트산에틸-메탄올계)로 정제하여, 표제 화합물 258mg을 수득하였다. 이의 물성 값은 다음과 같다:
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.60(d, J=7.2Hz, 3H), 1.95-2.02(m, 2H), 2.32(s, 3H), 2.69-2.73(m, 2H), 3.57(t,J=6.4Hz, 2H), 3.86(s, 3H), 5.35(quint, J=7.2Hz, 1H), 6.43(d, J=7.2Hz, 1H), 6.93-6.97(m, 3H), 7.05-7.16(m, 2H), 7.16(s, 1H), 7.23-7.28(m, 2H), 7.34(t,J=7.2Hz, 1H), 7.78(s, 1H).
(E)-1-[(1S)-(2- 플루오로페닐 )에틸]-3-[3- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H- 이미다졸 -1-일)벤질리덴]피페리딘-2-온의 합성
0℃에서, (E)-5-클로로-2-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]발레르산 [(1S)-(2-플루오로페닐)에틸]아미드(258mg)의 DMF(3.0mL) 용액에 수소화나트륨(40% 미네랄 오일 함유, 34.5mg)을 첨가한 다음, 얻어진 반응액을 20분간 교반하였다. 원료의 소실을 확인한 후, 상기 반응액에 물 및 아세트산에틸을 첨가하여, 유기층을 분할하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘 으로 건조한 다음, 감압하 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(용출 용매; 헵탄-아세트산에틸계→아세트산에틸-메탄올계)로 정제하여, 표제 화합물 180mg을 수득하였다. 이의 물성 값은 다음과 같다:
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.60(d, J=7.2Hz, 3H), 1.77-1.82(m, 2H), 2.26(s, 3H), 2.68-2.86(m, 2H), 2.96-3.02(m, 1H), 3.29(td, J=5.6, 12Hz, 1H), 3.84(s, 3H), 6.23(q, J=7.2Hz, 1H), 6.92(t, J=1.2Hz, 1H), 7.01-7.07(m, 3H), 7.14(dt, J=1.2,7.6Hz, 1H), 7.23(d, J=8.4Hz, 1H), 7.24-7.31(m, 1H), 7.38(dt, J=1.2, 7.6Hz, 1H), 7.72(d, J=1.2Hz, 1H), 7.86(brs, 1H).
실시예 971 및 972
(E)-3-[3- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H- 이미다졸 -1-일) 벤질리덴 ]-1-[(1R) 및 (1S)-7-모르폴린-4-일-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일]피페리딘-2-온의 합성
(화학식 290)
Figure 112009049805122-pat00416
7-모르폴린-4-일-3,4- 디하이드로 -2H-나프탈렌-1-온의 합성
7-브로모-3,4-디하이드로-2H-나프탈렌-1-온(600mg) 및 모르폴린(1.16g) 및 삼인산칼륨(850mg) 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(24.4mg) 및 2-(di-tert-부틸포스피노)비페닐(15.9mg)의 톨루엔(5.0mL) 용액을 질소 분위기하, 100℃ 에서 철야 교반하였다. 그런 다음, 상기 반응액에 물 및 아세트산에틸을 첨가하여 유기층을 분할하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조한 다음, 감압하 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(용출 용매; 헵탄-아세트산에틸계)로 정제하여, 표제 화합물 360mg을 수득하였다. 이의 물성 값은 다음과 같다:
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 2.11(quint, J=6.0Hz, 2H), 2.63(t, J=6.0Hz, 2H), 2.89(t, J=6.0Hz, 2H), 3.16-3.18(m, 4H), 3.85-3.87(m, 4H), 7.07(dd, J=2.8, 8.4Hz, 1H), 7.16(d, J=8.4Hz, 1H), 7.53(d, J=2.8Hz, 1H).
7-모르폴린-4-일-3,4- 디하이드로 -2H-나프탈렌-1- 온옥심의 합성
7-모르폴린-4-일-3,4-디하이드로-2H-나프탈렌-1-온(360mg)과 염화하이드록시암모늄(163mg)과 아세트산 나트륨(384mg)의 에탄올(5.0mL) 용액을 1시간 50분간 가열 환류시켰다. 그런 다음, 상기 반응액에 물 및 아세트산에틸을 첨가하여, 유기층을 분할하였다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조한 다음, 감압하 농축함으로써, 미정제 생성물로서 표제 화합물 384mg을 수득하였다. 이의 물성 값은 다음과 같다:
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.80-1.89(m, 2H), 2.69(t, J=6.8Hz, 2H), 2.78(t, J=6.8Hz, 2H), 3.14-3.16(m, 4H), 3.85-3.87(m, 4H), 6.90(dd, J=2.0, 8.4Hz, 1H), 7.06(d, J=8.4Hz, 1H), 7.43(s, 1H).
7-모르폴린-4-일-1,2,3,4- 테트라하이드로 -나프탈렌-1- 일아민의 합성
미정제 7-모르폴린-4-일-3,4-디하이드로-2H-나프탈렌-1-온옥심(384mg)과 10% 팔라듐-탄소(48%의 수분 포함, 350mg)의 에탄올(10mL) 용액을 수소 분위기하(0.4MPa), 실온에서 8시간 동안 교반하였다. 교반된 반응액을 셀라이트 상에서 여과한 다음, 여액을 감압하 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(담체: Chromatorex™ NH, 용출 용매; 헵탄-아세트산에틸계→아세트산에틸-메탄올계)로 정제하여, 표제 화합물 110mg을 수득하였다. 이의 물성 값은 다음과 같다:
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.62-1.79(m, 2H), 1.86-1.95(m, 1H), 1.98-2.04(m, 1H), 2.62-2.77(m, 2H), 3.12-3.14(m, 4H), 3.84-3.86(m, 4H), 3.93(t, J=5.6Hz, 1H), 6.75(dd, J=2.8, 8.4Hz, 1H), 6.98-7.00(m, 2H).
(E)-5- 클로로 -2-[3- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H- 이미다졸 -1-일) 벤질리덴 ] 발레르산 (7-모르폴린-4-일-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일)아미드의 합성
실온에서 (E)-5-클로로-2-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]발레르산 트리플루오로아세트산염(276mg)과 7-모르폴린-4-일-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일아민(110mg)의 DMF(3.0mL) 용액에, IPEA(330㎕), EDC(181mg), 및 HOBT(128mg)를 순차적으로 첨가한 다음, 얻어진 반응액을 실온에서 30분간 교반하였다. 원료의 소실을 확인한 후, 잔사에 물 및 아세트산에틸을 첨가하여, 유기층을 분할하였다. 그 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건 조한 다음, 감압하 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(용출 용매; 헵탄-아세트산에틸계→아세트산에틸-메탄올계)로 정제하여, 표제 화합물 213mg을 수득하였다. 이의 물성 값은 다음과 같다:
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.80-1.96(m, 3H), 2.00-2.11(m, 3H), 2.30(s, 3H), 2.68-2.80(m, 4H), 3.10-3.12(m, 4H), 3.57(t, J=6.4Hz, 2H), 3.83-3.86(m, 4H), 3.86(s, 3H), 5.24-5.29(m, 1H), 6.19(d, J=8.8Hz, 1H), 6.81-6.84(m, 2H), 6.92-6.95(m, 3H), 7.04(d, J=8.4Hz, 1H), 7.11(s, 1H), 7.24(d, J=8.8Hz, 1H), 7.72(s, 1H).
(E)-3-[3- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H- 이미다졸 -1-일) 벤질리덴 ]-1-[(1R) 및 (1S)-7-모르폴린-4-일-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일]피페리딘-2-온의 합성
0℃에서, (E)-5-클로로-2-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]발레르산 (7-모르폴린-4-일-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일)아미드(213mg)의 DMF(5.0mL) 용액에 수소화나트륨(40% 미네랄 오일 함유, 37.8mg)을 첨가한 다음, 얻어진 반응액을 30분간 교반하였다. 원료의 소실을 확인한 후, 상기 반응액에 물 및 아세트산에틸을 첨가하여, 유기층을 분할하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조한 다음, 감압하 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(용출 용매; 헵탄-아세트산에틸계→아세트산에틸-메탄올계)로 정제함으로써, 라세미체인 (E)-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]-1-(7-모르폴린-4-일-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일)피페리딘-2-온 195mg을 수득하였다. 그런 다음, 수득한 화합물(8.00mg)을, Daicel Chemical Industries, Ltd.에서 제조한 CHIRALPAK™ AD-H(2cm×25cm: 이동상:에탄올)로 분취하여, 머무름 시간이 7.6분인 표제 광학 활성체(실시예 971, 3.60mg; ＞99% ee), 및 머무름 시간이 12분인 표제 광학 활성체(실시예 972, 1.40mg; ＞99% ee)를 수득하였다. 이들 광학 활성체의 물성 값은 다음과 같다:
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.68-1.90(m, 3H), 1.90-2.24(m, 2H), 2.07-2.14(m, 1H), 2.31(s, 3H), 2.68-2.74(m, 2H), 2.74-2.85(m, 1H), 2.85-2.98(m, 1H), 3.04-3.08(m, 4H), 3.05-3.12(m, 1H), 3.17-3.25(m, 1H), 3.81-3.84(m, 4H), 3.87(s, 3H), 6.07-6.11(m, 1H), 6.63(d, J=2.4Hz, 1H), 6.77(dd, J=2.4, 8.4Hz, 1H), 6.94(s, 1H), 7.03(d, J=8.4Hz, 1H), 7.08-7.10(m, 2H), 7.26(d, J=8.4Hz, 1H), 7.74(brs, 1H), 7.91(brs, 1H).
실시예 973 및 974
(E)-1-[(1R) 및 (1S)-6- 플루오로 -5-모르폴린-4- 일인단 -1-일]-3-[3- 메톡시 -4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]피페리딘-2-온의 합성
(화학식 291)
Figure 112009049805122-pat00417
5,6- 디플루오로 -1- 인단온의 합성
0℃에서, 3,4-디플루오로하이드로신남산(2.00g)의 디클로로메탄(3.0mL) 용액에 옥살릴클로라이드(1.12mL) 및 DMF(78.2mg)를 첨가한 다음, 얻어진 반응액을 실온에서 철야 교반하였다. 원료의 소실을 확인한 후, 상기 반응액을 감압하 농축하였다. 그런 다음, -30℃의 온도에서, 얻어진 잔사의 디클로로메탄(10mL) 용액을 염화알루미늄(2.13g)의 디클로로메탄(20mL) 용액에 첨가하였다. 얻어진 반응액을 실온에서 1시간 반 동안 교반한 다음, 원료의 소실을 확인한 후, 빙수에 부었다. 그런 다음, 얻어진 용액을 아세트산에틸을 이용하여 추출한 다음, 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조한 다음, 감압하 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(용출 용매; 헵탄-아세트산에틸계)로 정제함으로써, 표제 화합물 535mg을 수득하였다. 이의 물성 값은 다음과 같다:
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 2.72-2.75(m, 2H), 3.11-3.14(m, 2H), 7.27(t, J=8.0Hz, 1H), 7.53(t, J=8.0Hz, 1H).
6- 플루오로 -5-모르폴린-4- 일인단 -1-온의 합성
5,6-디플루오로-1-인단온(535mg)과 모르폴린(554mg)의 1-메틸-2-피롤리딘온(6.0mL) 용액을 100℃에서 7시간 동안 교반하였다. 원료의 소실을 확인한 후, 상기 반응액에 물 및 아세트산에틸을 첨가하여, 유기층을 분할하였다. 그런 다음, 상기 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조한 다음, 감압하 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(용출 용매; 헵탄-아세 트산에틸계)로 정제함으로써, 표제 화합물 635mg을 수득하였다. 이의 물성 값은 다음과 같다:
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 2.67-2.69(m, 2H), 3.03-3.06(m, 2H), 3.20-3.22(m, 4H), 3.87-3.89(m, 4H), 6.89(d, J=7.2Hz, 1H), 7.35(d, J=12Hz, 1H).
6- 플루오로 -5-모르폴린-4- 일인단 -1- 일아민의 합성
6-플루오로-5-모르폴린-4-일인단-1-온(200mg)과 염화하이드록실암모늄(102mg) 및 아세트산 나트륨(241mg)의 에탄올(5.0mL) 용액을 1시간 동안 환류시켰다. 원료의 소실을 확인한 후, 상기 반응액에 물 및 아세트산에틸을 첨가하여, 유기층을 분할하였다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정한 다음, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압하 농축함으로써, 6-플루오로-5-모르폴린-4-일인단-1-온옥심 218mg을 수득하였다. 그런 다음, 얻어진 6-플루오로-5-모르폴린-4-일인단-1-온옥심(218mg)의 에탄올(5.0mL) 용액에 10% 팔라듐-탄소(48% 수분 함유 제품, 200mg)를 첨가한 후, 얻어진 반응액을 수소 분위기하(0.4MPa), 실온에서 9시간 동안 교반하였다. 교반된 반응액을 셀라이트상에서 여과한 후, 여액을 감압하 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(담체: Chromatorex™ NH, 용출 용매; 헵탄-아세트산에틸계→아세트산에틸-메탄올계)로 정제하여, 표제 화합물 56.0mg을 수득하였다. 이의 물성 값은 다음과 같다:
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.60-1.72(m, 1H), 2.50(dtd, J=3.6, 7.2, 16Hz, 1H), 2.74(td, J=7.2, 16Hz, 1H), 2.89(ddd, J=3.6, 8.8, 16Hz, 1H), 3.03-3.05(m, 4H), 3.85-3.88(m, 4H), 4.30(t, J=7.2Hz, 1H), 6.79(d, J=7.6Hz, 1H), 6.98(d, J=12Hz, 1H).
(E)-5- 클로로 -2-[3- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H- 이미다졸 -1-일) 벤질리덴 ] 발레르산 (6-플루오로-5-모르폴린-4-일인단-1-일) 아미드의 합성
(E)-5-클로로-2-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]발레르산 트리플루오로아세트산염(138mg)과 6-플루오로-5-모르폴린-4-일인단-1-일아민(56.0mg)의 DMF(3.0mL) 용액에, IPEA(165㎕), EDC(90.9mg), 및 HOBT(64.0mg)를 순차적으로 첨가한 다음, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 원료의 소실을 확인한 후, 용매를 감압하 농축한 다음, 잔사에 물 및 아세트산에틸을 첨가하여, 유기층을 분할하였다. 그 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조한 다음, 감압하 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(용출 용매; 헵탄-아세트산에틸계, 아세트산에틸-메탄올계)로 정제하여, 표제 화합물 123mg을 수득하였다. 이의 물성 값은 다음과 같다:
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.88-1.98(m, 1H), 2.00-2.08(m, 2H), 2.30(s, 3H), 2.62-2.78(m, 3H), 2.82-3.20(m, 2H), 3.05-3.08(m, 4H), 3.61(t, J=6.0Hz, 2H), 3.87(s, 3H), 3.87-3.89(m, 4H),5.55(q, J=7.6Hz, 1H), 6.16-6.22(m, 1H), 6.84(d, J=7.2Hz, 1H), 6.94-6.99(m, 3H), 7.03(d, J=12Hz, 1H), 7.19(s, 1H), 7.25-7.27(m, 1H), 7.74(s, 1H).
(E)-1-[(1R) 및 (1S)-6- 플루오로 -5-모르폴린-4- 일인단 -1-일]-3-[3- 메톡시 -4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]피페리딘-2-온의 합성
0℃에서, (E)-5-클로로-2-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]발레르산 (6-플루오로-5-모르폴린-4-일인단-1-일)아미드(123mg)의 DMF(3.0mL) 용액에 수소화나트륨(40% 미네랄 오일 함유, 19.0mg)을 첨가한 다음, 얻어진 반응액을 15분간 교반하였다. 원료의 소실을 확인한 후, 상기 반응액에 물 및 아세트산에틸을 첨가하여, 유기층을 분할하였다. 그런 다음, 상기 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조한 다음, 감압하 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(용출 용매; 헵탄-아세트산에틸계, 아세트산에틸-메탄올계)로 정제함으로써, 라세미체인 (E)-1-(6-플루오로-5-모르폴린-4-일인단-1-일)-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]피페리딘-2-온 85mg을 수득하였다. 수득한 화합물(12.0mg)을, Daicel Chemical Industries, Ltd.에서 제조한 CHIRALCEL™ OD-H(2cm×25cm: 이동상; 헥산:에탄올=70:30)로 분취하여, 머무름 시간이 13분인 표제 광학 활성체(실시예 973, 4.60mg; ＞99% ee), 및 머무름 시간이 15분인 표제 광학 활성체(실시예 974, 4.70mg; ＞99% ee)를 수득하였다. 이들 표제 광학 활성체의 물성 값은 다음과 같다:
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.76-2.04(m, 3H), 2.31(s, 3H), 2.46-2.58(m, 1H), 2.74-3.00(m, 5H), 3.04-3.10(m, 4H), 3.08-3.18(m, 1H), 3.87(s, 3H), 3.87-3.89(m, 4H), 6.43(t, J=7.6Hz, 1H), 6.82-6.88(m, 2H), 6.95(s, 1H), 7.06(d, J=0.8Hz, 1H), 7.26-7.27(m, 2H), 7.74(s, 1H), 7.89(s, 1H).
실시예 975 및 976
(E)-1-[(1S) 및 (1R)-1-(4- 플루오로페닐 )-2- 메틸프로필 ]-3-[3- 메톡시 -4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]피페리딘-2-온의 합성
(화학식 292)
Figure 112009049805122-pat00418
1-(4- 플루오로페닐 )-2- 메틸프로판 -1-온 옥심의 합성
실시예 971과 동일한 방법으로, 1-(4-플루오로페닐)-2-메틸프로판-1-온(1.00g)으로부터 표제 화합물 1.06g을 수득하였다. 이의 물성 값은 다음과 같다:
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.11(d, J=6.8Hz, 3H), 1.19(d, J=7.2Hz, 3H), 2.78-2.85(m, 1/2H), 3.55-3.62(m, 1/2H), 7.02(t, J=8.8Hz, 1H), 7.09(t, J=8.8Hz, 1H), 7.28(dd, J=5.6, 8.8Hz, 1H), 7.34(dd, J=5.6, 8.8Hz, 1H).
1-(4- 플루오로페닐 )-2- 메틸프로필아민의 합성
실시예 971과 동일한 방법으로, 1-(4-플루오로페닐)-2-메틸프로판-1-온 옥심(500mg)으로부터 표제 화합물 364mg을 수득하였다. 이의 물성 값은 다음과 같다:
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 0.75(d, J=6.8Hz, 3H), 0.96(d, J=6.4Hz, 3H), 1.75-1.85(m, 1H), 3.60(d, J=7.6Hz, 1H), 6.99(t, J=8.8Hz, 2H), 7.24(dd, J=5.6, 8.8Hz, 2H).
(E)-5- 클로로 -2-[3- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H- 이미다졸 -1-일) 벤질리덴 ] 발레르산 [1-(4-플루오로페닐)-2-메틸프로필]아미드의 합성
실시예 418과 동일한 방법으로, (E)-5-클로로-2-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]발레르산 트리플루오로아세트산염(300mg)과 1-(4-플루오로페닐)-2-메틸프로필아민(168mg)으로부터 표제 화합물 219mg을 수득하였다. 이의 물성 값은 다음과 같다:
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 0.94(d, J=6.4Hz, 3H), 1.04(d, J=6.0Hz, 3H), 1.91-2.01(m, 2H), 2.01-2.19(m, 1H), 2.30(s, 3H), 2.70-2.75(m, 2H), 3.58(s, 2H), 3.85(s, 3H), 4.81(t, J=8.4Hz, 1H), 6.24(d, J=8.4Hz, 1H), 6.92-6.96(m, 3H), 7.03(t, J=8.4Hz, 2H), 7.18(s, 1H), 7.23-7.28(m, 3H), 7.71(s, 1H).
(E)-1-[(1R) 및 (1S)-1-(4- 플루오로페닐 )-2- 메틸프로필 ]-3-[3- 메톡시 -4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]피페리딘-2-온의 합성
실시예 418과 동일한 방법으로, (E)-5-클로로-2-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]발레르산 [1-(4-플루오로페닐)-2-메틸프로필]아미드(219mg)로부터, 라세미체인 (E)-1-[1-(4-플루오로페닐)-2-메틸프로필]-3-[3-메톡시-4-(4- 메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]피페리딘-2-온 177mg을 수득하였다. 그런 다음, 수득한 화합물(10.0mg)을, Daicel Chemical Industries, Ltd.에서 제조한 CHIRALPAK™ AD-H(2cm×25cm: 이동상; 에탄올)로 분취하여, 머무름 시간이 5.0분인 표제 광학 활성체(실시예 975, 2.4mg; ＞99% ee), 및 머무름 시간이 5.9분인 표제 광학 활성체(실시예 976, 2.2mg; ＞98% ee)를 수득하였다. 이들 표제 광학 활성체의 물성 값은 다음과 같다:
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 0.93(d, J=6.4Hz, 3H), 1.05(d, J=6.0Hz, 3H), 1.60-1.72(m, 1H), 1.76-1.86(m, 1H), 2.29(s, 3H), 2.36-2.46(m, 1H), 2.62-2.72(m, 1H), 2.72-2.82(m, 1H), 3.00-3.08(m, 1H), 3.24-3.32(m, 1H), 3.84(s, 3H),5.68(d, J=12Hz, 1H), 6.91(s, 1H), 7.00-7.04(m, 4H), 7.21-7.28(m, 1H), 7.37(t, J=6.4Hz, 2H), 7.69(s, 1H), 7.84(s, 1H).
실시예 977 및 978
(E)-3-[3- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H- 이미다졸 -1-일) 벤질리덴 ]-1-[(1S) 및 (1R)-2-메틸-1-(4-모르폴린-4-일페닐)프로필]피페리딘-2-온의 합성
(화학식 293)
Figure 112009049805122-pat00419
2- 메틸 -1-(4-모르폴린-4- 일페닐 )프로판-1-온의 합성
실시예 973과 동일한 방법으로, 1-(4-플루오로페닐)-2-메틸프로판-1-온(500mg)으로부터 표제 화합물 491mg을 수득하였다. 이의 물성 값은 다음과 같다:
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.20(d, J=6.8Hz, 6H), 3.31(t, J=4.8Hz, 4H), 3.46-3.56(m, 1H), 3.86(t, J=4.8Hz, 4H), 6.88(d, J=9.2Hz, 2H), 7.92(d, J=9.2Hz, 2H).
2- 메틸 -1-(4-모르폴린-4- 일페닐 )프로판-1-온 옥심의 합성
실시예 971과 동일한 방법으로, 1-(4-플루오로페닐)-2-메틸프로판-1-온(491mg)으로부터 표제 화합물 424mg을 수득하였다. 이의 물성 값은 다음과 같다:
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.12(d, J=6.8Hz, 3H), 1.22(d, J=6.8Hz, 3H), 2.80-2.87(m, 1/2H), 3.17-3.22(m, 4H), 3.53-3.60(m, 1/2H), 3.86(t, J=4.8Hz, 4H), 6.86(d, J=8.4Hz, 1H), 6.93(d, J=8.4Hz, 1H), 7.27(d, J=8.8Hz, 1H), 7.33(d, J=8.8Hz, 1H).
2- 메틸 -1-(4-모르폴린-4- 일페닐 ) 프로필아민의 합성
실시예 971과 동일한 방법으로, 2-메틸-1-(4-모르폴린-4-일-페닐)프로판-1-온 옥심(424mg)으로부터 표제 화합물 300mg을 수득하였다. 이의 물성 값은 다음과 같다:
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 0.75(d, J=6.4Hz, 3H), 0.97(d, J=6.8Hz, 3H), 1.64(brs, 2H), 1.77-1.86(m, 1H), 3.14(t, J=4.8Hz, 4H), 3.53(d, J=7.2Hz, 1H), 3.85(t, J=4.8Hz, 4H), 6.86(d, J=8.4Hz, 2H), 7.18(d, J=8.8Hz, 2H).
(E)-5- 클로로 -2-[3- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H- 이미다졸 -1-일) 벤질리덴 ] 발레르산 [2-메틸-1-(4-모르폴린-4-일페닐)프로필]아미드의 합성
실시예 418과 동일한 방법으로, (E)-5-클로로-2-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]발레르산 트리플루오로아세트산염(300mg)과 2-메틸-1-(4-모르폴린-4-일페닐)프로필아민(235mg)으로부터 표제 화합물 290mg을 수득하였다. 이의 물성 값은 다음과 같다:
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 0.88(d, J=6.4Hz, 3H), 1.04(d, J=6.8Hz, 3H), 1.94-2.01(m, 2H), 2.06-2.14(m, 1H), 2.30(s, 3H), 2.69-2.73(m, 2H), 3.15(t, J=4.8Hz, 4H), 3.57(dt, J=2.4, 6.0Hz, 2H), 3.85(t, J=4.8Hz, 4H), 3.85(s, 3H), 4.78(t, J=8.4Hz, 1H), 6.26(d, J=8.4Hz, 1H), 6.88(d, J=8.4Hz, 2H), 6.92-6.95(m, 3H), 7.14(s, 1H), 7.19(d, J=8.8Hz, 2H), 7.23(d, J=8.4Hz, 1H), 7.70(s, 1H).
(E)-3-[3- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H- 이미다졸 -1-일) 벤질리덴 ]-1-[(1R) 및 (1S)-2-메틸-1-(4-모르폴린-4-일페닐)프로필]피페리딘-2-온의 합성
실시예 418과 동일한 방법으로, (E)-5-클로로-2-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]발레르산 [2-메틸-1-(4-모르폴린-4-일페닐)프로필]아미드(290mg)로부터, 라세미체인 (E)-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]-1-[2-메틸-1-(4-모르폴린-4-일페닐)프로필]피페리딘-2-온 210mg을 수득하였다. 그런 다음, 수득한 화합물(100mg)을, Daicel Chemical Industries, Ltd.에서 제조한 CHIRALPAK™ AD-H(2cm×25cm; 이동상: 에탄올)로 분취하여, 머무름 시간이 11분인 표제 광학 활성체(실시예 977, 50.0mg; ＞99% ee), 및 머무름 시간이 26분인 표제 광학 활성체(실시예 978, 46.0mg; ＞99% ee)를 수득하였다. 이들 표제 광학 활성체의 물성 값은 다음과 같다:
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 0.93(d, J=6.4Hz, 3H), 1.04(d, J=6.8Hz, 3H), 1.56-1.72(m, 1H), 1.74-1.84(m, 1H), 2.29(s, 3H), 2.36-2.45(m, 1H), 2.60-2.70(m, 1H), 2.72-2.80(m, 1H), 3.06(ddd, J=3.6, 7.6, 12Hz, 1H), 3.15-3.18(m, 4H), 3.25(ddd, J=2.0, 7.2, 12Hz, 1H), 3.83(s, 3H), 3.84-3.87(m, 4H),5.65(d, J=12Hz, 1H), 6.86(d, J=8.8Hz, 2H), 6.91(s, 1H), 6.99-7.00(m, 2H), 7.21(d, J=8.4Hz, 1H), 7.29(d, J=8.8Hz, 2H), 7.69(s, 1H), 7.84(s, 1H).
실시예 979 및 980
(E)-1-[(S) 및 (R)- 사이클로프로필 -(4-모르폴린-4- 일페닐 ) 메틸 ]-3-[3- 메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]피페리딘-2-온의 합성
*(화학식 294)
Figure 112009049805122-pat00420
사이클로프로필 -(4-모르폴린-4- 일페닐 ) 메탄온의 합성
*실시예 973과 동일한 방법으로, 사이클로프로필-4-플루오로페닐케톤(750mg)으로부터 표제 화합물 680mg을 수득하였다. 이의 물성 값은 다음과 같다:
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 0.95-0.99(m, 2H), 1.17-1.21(m, 2H), 2.59-2.65(m, 1H), 3.30(t, J=4.8Hz, 4H), 3.85(t, J=4.8Hz, 4H), 6.88(d, J=9.2Hz, 2H), 7.96(d, J=9.2Hz, 2H).
사이클로프로필 -(4-모르폴린-4- 일페닐 ) 메탄온 옥심의 합성
실시예 971과 동일한 방법으로, 사이클로프로필-(4-모르폴린-4-일페닐)메탄온(680mg)으로부터 표제 화합물 267mg을 수득하였다. 이의 물성 값은 다음과 같다:
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 0.64-0.68(m, 2H), 0.92-0.97(m, 2H), 2.18-2.25(m, 1H), 3.18(t, J=4.8Hz, 4H), 3.86(t, J=4.8Hz, 4H), 6.85(d, J=8.8Hz, 2H), 7.33(d, J=8.4Hz, 2H).
사이클로프로필 -(4-모르폴린-4- 일페닐 )메틸아민의 합성
실시예 971과 동일한 방법으로, 사이클로프로필-(4-모르폴린-4-일페닐)메탄온 옥심(267mg)으로부터 표제 화합물 131mg을 수득하였다. 이의 물성 값은 다음과 같다:
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 0.22-0.33(m, 2H), 0.43-0.50(m, 1H), 0.56-0.62(m, 1H), 1.04-1.13(m, 1H), 3.14-3.17(m,5H), 3.85-3.88(m, 4H), 6.90(d, J=8.8Hz, 2H), 7.32(d, J=8.4Hz, 2H).
(E)-5- 클로로 -2-[3- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H- 이미다졸 -1-일) 벤질리덴 ] 발레르산 [사이클로프로필-(4-모르폴린-4-일페닐)메틸]아미드의 합성
실시예 418과 동일한 방법으로, (E)-5-클로로-2-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]발레르산 트리플루오로아세트산염(300mg)과 사이클로프로필-(4-모르폴린-4-일페닐)메틸아민(131mg)으로부터 표제 화합물을 수득하였다. 이의 물성 값은 다음과 같다:
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 0.37-0.43(m, 1H), 0.49-0.54(m, 1H), 0.60-0.66(m, 2H), 1.20-1.28(m, 1H), 1.97-2.02(m, 2H), 2.04(s, 3H), 2.66-2.76(m, 2H), 3.14-3.17(m, 4H), 3.54-3.66(m, 2H), 3.82-3.88(m, 4H), 3.84(s, 3H), 4.50(t, J=8.4Hz, 1H), 6.39(brd, J=8.4Hz, 1H), 6.89-6.96(m, 5H), 7.16(s, 1H), 7.22(d, J=8.8Hz, 1H), 7.32(d, J=8.4Hz, 2H), 7.79(d, J=1.2Hz, 1H).
(E)-1-[(R) 및 (S)- 사이클로프로필 -(4-모르폴린-4- 일페닐 ) 메틸 ]-3-[3- 메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]피페리딘-2-온의 합성
실시예 418과 동일한 방법으로, (E)-5-클로로-2-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]발레르산 [사이클로프로필-(4-모르폴린-4-일페닐)메틸]아미드로부터, 라세미체인 (E)-1-[사이클로프로필-(4-모르폴린-4-일페닐)메틸]-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]피페리딘-2-온 270mg을 수득하였다. 수득한 화합물(20mg)을, Daicel Chemical Industries, Ltd.에서 제조한 CHIRALPAK™ AD-H(2cm×25cm: 이동상; 에탄올)로 분취하여, 머무름 시간이 13분인 표제 광학 활성체(실시예 979, 7.9mg; ＞99% ee), 및 머무름 시간이 17분인 표제 광학 활성체(실시예 980, 4.6mg; ＞99% ee)를 수득하였다. 이들 표제 광학 활성체의 물성 값은 다음과 같다:
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 0.48-0.64(m, 3H), 0.82-0.90(m, 1H), 1.28-1.39(m, 1H), 1.66-1.76(m, 1H), 1.84-1.92(m, 1H), 2.30(s, 3H), 2.72-2.82(m, 1H), 2.82-2.94(m, 1H), 3.10-3.20(m, 1H), 3.15-3.17(m, 4H), 3.44-3.50(m, 1H), 3.85-3.87(m, 4H), 3.86(s, 3H), 5.20(d, J=10Hz, 1H), 6.88(d, J=8.4Hz, 2H), 6.93(s, 1H), 7.04(s, 1H), 7.04(d, J=7.2Hz, 1H), 7.24(d, J=7.2Hz, 1H), 7.36(d, J=8.4Hz, 2H), 7.71(s, 1H), 7.87(s, 1H).
실시예 981 및 982
(E)-[(1S) 및 (1R)-(2- 플루오로 -4-모르폴린-4- 일페닐 )에틸]-3-[3- 메톡시 -4- (4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]피페리딘-2-온의 합성
(화학식 295)
Figure 112009049805122-pat00421
1-(2- 플루오로 -4-모르폴린-4-일- 페닐 ) 에탄온의 합성
실시예 793과 동일한 방법으로, 2,4-디플루오로아세토펜온(1.0g)으로부터 표제 화합물 350mg을 수득하였다. 이의 물성 값은 다음과 같다:
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 2.56(d, J=5.6Hz, 3H), 3.30(t, J=4.8Hz, 4H), 3.84(t, J=4.8Hz, 4H), 6.46(dd, J=2.8, 15Hz, 1H), 6.64(dd, J=2.8, 9.2Hz, 1H), 7.83(t, J=8.8Hz, 1H).
1-(2- 플루오로 -4-모르폴린-4- 일페닐 ) 에탄온 옥심의 합성
실시예 971과 동일한 방법으로, 1-(2-플루오로-4-모르폴린-4-일페닐)에탄온(350mg)으로부터 표제 화합물 364mg을 수득하였다. 이의 물성 값은 다음과 같다:
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 2.27(d, J=2.4Hz, 3H), 3.18-3.20(m, 4H), 3.83-3.86(m, 4H), 6.56(dd, J=2.4, 12Hz, 1H), 6.65(dd, J=2.4, 8.8Hz, 1H), 7.37(t, J=8.8Hz, 1H).
1-(2- 플루오로 -4-모르폴린-4- 일페닐 ) 에틸아민의 합성
실시예 971과 동일한 방법으로, 1-(2-플루오로-4-모르폴린-4-일페닐)에탄온 옥심(364mg)으로부터 표제 화합물 140mg을 수득하였다. 이의 물성 값은 다음과 같다:
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.38(d, J=6.4Hz, 3H), 3.11-3.14(m, 4H), 3.83-3.85(m, 4H), 4.24(q, J=6.4Hz, 1H), 6.54(dd, J=2.4, 14Hz, 1H), 6.64(dd, J=2.4, 8.4Hz, 1H), 7.25(t, J=8.4Hz, 1H).
(E)-5- 클로로 -2-[3- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H- 이미다졸 -1-일) 벤질리덴 ] 발레르산 [1-(2-플루오로-4-모르폴린-4-일페닐)에틸]아미드의 합성
실시예 418과 동일한 방법으로, (E)-5-클로로-2-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]발레르산 트리플루오로아세트산염(300mg)과 1-(2-플루오로-4-모르폴린-4-일-페닐)에틸아민(140mg)으로부터 표제 화합물 406mg을 수득하였다. 이의 물성 값은 다음과 같다:
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.56(d, J=6.8Hz, 3H), 1.94-2.04(m, 2H), 2.31(s, 3H), 2.70(t, J=7.2Hz, 2H), 3.13-3.15(m, 4H), 3.56(t, J=6.0Hz, 2H), 3.83-3.85(m, 4H), 3.85(s, 3H),5.22-5.30(m, 1H), 6.36(brd, J=6.8Hz, 1H), 6.58(d, J=15Hz, 1H), 6.64(d, J=8.8Hz, 1H), 6.93-6.99(m, 3H), 7.14(s, 1H), 7.16-7.23(m, 2H), 7.76(s, 1H).
(E)-1-[(1R) 및 (1S)-(2- 플루오로 -4-모르폴린-4- 일페닐 )에틸]-3-[3- 메톡시 -4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]피페리딘-2-온의 합성
실시예 418과 동일한 방법으로, (E)-5-클로로-2-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]발레르산 [1-(2-플루오로-4-모르폴린-4-일페닐)에틸]아미드(406mg)로부터, 라세미체인 (E)-1-[1-(2-플루오로-4-모르폴린-4-일페닐)에틸]-3-[3-메톡시-4-(4-메틸이미다졸-1-일)벤질리덴]피페리딘-2-온 267mg을 수득하였다. 수득한 화합물(160mg)을, Daicel Chemical Industries, Ltd.에서 제조한 CHIRALPAK™ AD-H(2cm×25cm: 이동상:에탄올)로 분취하여, 머무름 시간이 12분인 표제 광학 활성체(실시예 981, 61mg; ＞99% ee), 및 머무름 시간이 14분인 표제 광학 활성체(실시예 982, 31mg; ＞92% ee)를 수득하였다. 이들 표제 광학 활성체의 물성 값은 다음과 같다:
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.55(d, J=7.2Hz, 3H), 1.72-1.80(m, 2H), 2.31(s, 3H), 2.66-2.84(m, 2H), 2.97-3.03(m, 1H), 3.15-3.18(m, 4H), 3.24-3.29(m, 1H), 3.80-3.88(m, 4H), 3.85(s, 3H), 6.18(q, J=7.2Hz, 1H), 6.58(dd, J=2.0, 9.6Hz, 1H), 6.65(dd, J=2.0, 8.4Hz, 1H), 6.93(s, 1H), 7.02-7.04(m, 2H), 7.23-7.28(m, 2H), 7.74(s, 1H), 7.87(s, 1H).
실시예 983 및 984
(E)-3-[3- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H- 이미다졸 -1-일) 벤질리덴 ]-1-[(2R) 및 (2S)-5-모르폴린-4-일인단-2-일]피페리딘-2-온의 합성
(화학식 296)
Figure 112009049805122-pat00422
5-모르폴린-4- 일인단 -1,2- 딘온 ( dinone ) 2- 옥심의 합성
The Journal of Medicinal Chemistry, 1991년, 34권, 5호, 1662페이지에 기재된 방법에 따라 합성한 5-모르폴린-4-일인단-1-온(1.50g)으로부터 표제 화합물 1.30g을 수득하였다. 이의 물성 값은 다음과 같다:
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 2.64-2.66(m, 4H), 2.91(s, 2H), 3.00-3.03(m, 4H), 6.18(d, J=2.0Hz, 1H), 6.21(dd, J=2.0, 8.8Hz, 1H), 6.87(d, J=8.8Hz, 1H).
5-모르폴린-4- 일인단 -2- 일아민의 합성
The Journal of Medicinal Chemistry, 1982년, 25권, 12호, 1442페이지에 기재된 방법에 따라 합성한 5-모르폴린-4-일인단-1,2-딘온 2-옥심(300mg)으로부터 표제 화합물 258mg을 수득하였다. 이의 물성 값은 다음과 같다:
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 2.78-2.88(m, 2H), 3.09-3.12(m, 4H), 3.16-3.25(m, 2H), 3.78-3.98(m, 1H), 3.84-3.87(m, 4H), 4.90-5.44(brs, 2H), 6.75(dd, J=2.4, 8.4Hz, 1H), 6.80(s, 1H), 7.11(d, J=8.4Hz, 1H).
(E)-5- 클로로 -2-[3- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H- 이미다졸 -1-일) 벤질리덴 ] 발레르산 (5-모르폴린-4-일인단-2-일)아미드의 합성
실시예 418과 동일한 방법으로, (E)-5-클로로-2-[3-메톡시-4-(4-메틸이미다졸-1-일)벤질리덴]발레르산 트리플루오로아세트산염(288mg)과 5-모르폴린-4-일인단-2-일아민(100mg)으로부터 표제 화합물 258mg을 수득하였다. 이의 물성 값은 다음과 같다:
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.95-2.02(m, 2H), 2.30(s, 3H), 2.67-2.95(m, 4H), 3.12-3.14(m, 4H), 3.33(dd, J=6.8, 13Hz, 1H), 3.37(dd, J=6.8, 13Hz, 1H), 3.57(t, J=6.4Hz, 2H), 3.85(s, 3H), 3.86-3.88(m, 4H), 4.80-4.88(m, 1H), 6.25(brd, J=6.0Hz, 1H), 6.74-6.80(m, 1H), 6.84(s, 1H), 6.92-6.94(m, 3H), 7.10(s, 1H), 7.15(d, J=8.0, 1H), 7.23(d, J=8.4Hz, 1H), 7.77(s, 1H).
(E)-3-[3- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H- 이미다졸 -1-일) 벤질리덴 ]-1-[(2R) 및 (2S)-5-모르폴린-4-일인단-2-일]피페리딘-2-온의 합성
실시예 418과 동일한 방법으로, (E)-5-클로로-2-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]발레르산 (5-모르폴린-4-일인단-2-일)아미드로부터, 라세미체인 (E)-3-[3-메톡시-4-(4-메틸이미다졸-1-일)벤질리덴]-1-(5-모르폴린-4-일인단-2-일)피페리딘-2-온 149mg을 수득하였다. 수득한 화합물(149mg)을, Daicel Chemical Industries, Ltd.에서 제조한 CHIRALCEL™ OJ(2cm×25cm: 이동상; 에탄올)로 분취하여, 머무름 시간이 14분인 표제 광학 활성체(실시예 983, 30.0mg; ＞99% ee), 및 머무름 시간이 26분인 표제 광학 활성체(실시예 984, 31.0mg; ＞99% ee)를 수득하였다. 이들 표제 광학 활성체의 물성 값은 다음과 같다:
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.81-1.87(m, 2H), 2.30(s, 3H), 2.78-2.81(m, 2H), 2.90-2.98(m, 2H), 3.10-3.14(m, 4H), 3.17-3.27(m, 4H), 3.84-3.88(m, 4H), 3.85(s, 3H), 5.73-5.81(m, 1H), 6.76(dd, J=2.4, 8.4Hz, 1H), 6.81(s, 1H), 6.92(s, 1H), 7.02(s, 1H), 7.03(d, J=8.0Hz, 1H), 7.12(d, J=8.4Hz, 1H), 7.24(d, J=8.0Hz, 1H), 7.71(s, 1H), 7.83(s, 1H).
실시예 985 및 986
(E)-3-[3- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H- 이미다졸 -1-일) 벤질리덴 ]-1-[(1R) 및 (1S)-(6-모르폴린-4-일-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일)]피페리딘-2-온의 합성
(화학식 297)
Figure 112009049805122-pat00423
트리플루오로메탄설폰산 5-옥소-5,6,7,8- 테트라하이드로나프탈렌 -2-일 에스테르의 합성
-20℃에서 6-하이드록시-3,4-디하이드로-2H-나프탈렌-1-온(2.00g) 및 트리에틸아민(4.11mL)의 디클로로메탄(20mL) 용액에 무수 트리플루오로메탄설폰산(2.51mL)을 첨가한 다음, 얻어진 반응액을 전술한 온도에서 20분간 교반하였다. 원료의 소실을 확인한 후, 상기 반응액을 감압하 농축한 다음, 잔사에 물 및 클로 로포름을 첨가하여, 유기층을 분할하였다. 그 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조한 다음, 감압하 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(용출 용매; 헵탄-아세트산에틸계)로 정제하여, 표제 화합물 3.30g을 수득하였다. 이의 물성 값은 다음과 같다:
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 2.15-2.21(m, 2H), 2.69(t, J=6.0Hz, 2H), 3.02(t, J=6.4Hz, 2H), 7.17-7.21(m, 2H),8.12(d, J=8.4Hz, 1H).
6-모르폴린-4-일-3,4- 디하이드로 -2H-나프탈렌-1-온의 합성
트리플루오로메탄설폰산 5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일 에스테르(3.40g) 및 모르폴린(5.18g) 및 트리포타슘 포스페이트(3.79g) 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(109mg) 및 2-(di-tert-부틸포스피노)비페닐(71mg)의 1,2-디메톡시에탄(24mL) 용액을, 질소 분위기하, 80℃에서 1시간 반 동안 교반하였다. 교반된 반응액의 온도를 실온으로 되돌린 후, 상기 반응액에 물 및 아세트산에틸을 첨가하여, 유기층을 분할하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 다음, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압하 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(용출 용매; 헵탄-아세트산에틸계)로 정제하여, 표제 화합물 2.56g을 수득하였다. 이의 물성 값은 다음과 같다:
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 2.07-2.13(m, 2H), 2.59(t, J=6.4Hz, 2H), 2.89(t, J=6.4Hz, 2H), 3.31(t, J=4.8Hz, 4H), 3.85(t, J=4.8Hz, 4H), 6.61(d, J=2.4Hz, 1H), 6.79(dd, J=2.4, 9.2Hz, 1H), 7.96(d, J=8.8Hz, 1H).
6-모르폴린-4-일-3,4- 디하이드로 -2H-나프탈렌-1-온 옥심의 합성
실시예 971과 동일한 방법으로, 6-모르폴린-4-일-3,4-디하이드로-2H-나프탈렌-1-온(700mg)으로부터 표제 화합물 630mg을 수득하였다. 이의 물성 값은 다음과 같다:
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.82-1.89(m, 2H), 2.71(t, J=6.4Hz, 2H), 2.78(t, J=6.4Hz, 2H), 3.20(t, J=4.8Hz, 4H), 3.85(t, J=4.8Hz, 4H), 6.62(d, J=2.4, 8.8Hz, 1H), 6.77(dd, J=2.4, 8.8Hz, 1H), 7.78(d, J=8.8Hz, 1H).
6-모르폴린-4-일-1,2,3,4- 테트라하이드로 -나프탈렌-1- 일아민의 합성
실시예 971과 동일한 방법으로, 6-모르폴린-4-일-3,4-디하이드로-2H-나프탈렌-1-온 옥심(547mg)으로부터 표제 화합물 429mg을 수득하였다. 이의 물성 값은 다음과 같다:
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.52-1.68(m, 1H), 1.70-1.78(m, 1H), 1.86-2.04(m, 2H), 2.65-2.81(m, 2H), 3.12(t, J=4.8Hz, 4H), 3.84(t, J=4.8Hz, 4H), 3.92(t, J=5.6Hz, 1H), 6.60(d, J=2.4Hz, 1H), 6.77(dd, J=2.4,8.4Hz, 1H), 7.29(d, J=8.4Hz, 1H).
(E)-5- 클로로 -2-[3- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H- 이미다졸 -1일) 벤질리덴 ] 발레르산 (6-모르폴린-4-일-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌 -1-일)아미드의 합성
실시예 418과 동일한 방법으로, (E)-5-클로로-2-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]발레르산 트리플루오로아세트산염(377mg)과 6-모르폴린-4-일-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일아민(150mg)으로부터 표제 화합물 300mg을 수득하였다. 이의 물성 값은 다음과 같다:
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.82-1.95(m, 3H), 2.00-2.11(m, 3H), 2.30(s, 3H), 2.72-2.81(m, 4H), 3.13-3.16(m, 4H), 3.58(t, J=6.4Hz, 2H), 3.84-3.86(m, 4H), 3.85(s, 3H), 5.20-5.25(m, 1H), 6.11(d, J=8.4Hz, 1H), 6.63(d, J=2.4, 1H), 6.79(dd, J=2.4, 8.4Hz, 1H), 6.92-6.95(m, 2H) .6.93(s, 1H), 7.09(s, 1H), 7.20-7.24(m, 2H), 7.71(s, 1H).
(E)-3-[3- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H- 이미다졸 -1-일) 벤질리덴 ]-1-[(1R) 및 (1S)-(6-모르폴린-4-일-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일)피페리딘-2-온의 합성
실시예 418과 동일한 방법으로, (E)-5-클로로-2-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1일)벤질리덴]발레르산 (6-모르폴린-4-일-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌 -1-일)아미드(300mg)로부터, 라세미체인 (E)-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]-1-(6-모르폴린-4-일-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일)피페리딘-2-온 259mg을 수득하였다. 수득한 화합물(70.0mg)을, Daicel Chemical Industries, Ltd.에서 제조한 CHIRALPAK™ AD-H(2cm×25cm: 이동상: 헥산-에탄올=30:70)로 분취하여, 머무름 시간이 10분인 표제 광학 활성체(실시예 985, 27.0mg; ＞98% ee), 및 머무름 시간이 14분인 표제 광학 활성체(실시예 986, 28.0mg; ＞97% ee)를 수득하였다. 이들 표제 광학 활성체의 물성 값은 다음과 같다:
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.71-1.88(m, 4H), 1.95-2.02(m, 1H), 2.06-2.12(m, 1H), 2.30(s, 3H), 2.72-2.82(m, 4H), 3.03-3.12(m, 1H), 3.12-3.16(m, 4H), 3.14-3.22(m, 1H), 3.83-3.86(m, 4H), 3.86(s, 3H), 6.60(dd, J=6.4, 10Hz, 1H), 6.62(d, J=2.4Hz, 1H), 6.73(dd, J=2.4, 8.4Hz, 1H), 6.93(s, 1H), 7.01(d, J=8.8Hz, 1H), 7.06(s, 1H), 7.07(d, J=8.8Hz, 1H), 7.25(d, J=8.4Hz, 1H), 7.72(s, 1H), 7.90(s, 1H).
실시예 987 및 988
(E)-3-[3- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H- 이미다졸 -1-일) 벤질리덴 ]-1-[(1R) 및 (1S)-4-모르폴린-4-일인단-1-일]피페리딘-2-온의 합성
(화학식 298)
Figure 112009049805122-pat00424
트리플루오로메탄설폰산 1-옥소-인단-4-일 에스테르의 합성
실시예 985와 동일한 방법으로, 4-하이드록시인단온(2.00g)으로부터 표제 화합물 1.30g을 수득하였다. 이의 물성 값은 다음과 같다:
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 2.77-2.80(m, 2H), 3.24-3.27(m, 2H), 7.47-7.52(m, 2H), 7.79(dd, J=2.0, 6.0Hz, 1H).
4-모르폴린-4- 일인단 -1-온의 합성
실시예 985와 동일한 방법으로, 트리플루오로메탄설폰산 1-옥소-인단-4-일 에스테르(3.28g)로부터 표제 화합물 627mg을 수득하였다. 이의 물성 값은 다음과 같다:
*1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 2.69-2.72(m, 2H), 3.06-3.10(m, 6H), 3.87-3.89(m, 4H), 7.14(d, J=8.0Hz, 1H), 7.35(t, J=8.0Hz, 1H), 7.44(d, J=8.0Hz, 1H).
4-모르폴린-4- 일인단 -1-온 옥심의 합성
실시예 971과 동일한 방법으로, 4-모르폴린-4-일인단-1-온(250mg)으로부터 표제 화합물 178mg을 수득하였다. 이의 물성 값은 다음과 같다:
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 2.80-3.01(m, 4H), 3.01-3.04(m, 4H), 3.85-3.87(m, 4H), 6.77(dd, J=0.8, 8.0Hz, 1/3H), 6.93(dd, J=0.8, 8.0Hz, 2/3H), 7.14(t, J=8.0, 1/3H), 7.22-7.26(m, 1H), 7.35(dd, J=0.8, 8.0Hz, 2/3H).
4-모르폴린-4- 일인단 -1- 일아민의 합성
실시예 971과 동일한 방법으로, 4-모르폴린-4-일인단-1-온 옥심(178mg)으로부터 표제 화합물 140mg을 수득하였다. 이의 물성 값은 다음과 같다:
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.71-1.79(m, 1H), 2.45-2.53(m, 1H), 2.71(td, J=8.0, 16Hz, 1H), 2.92-3.01(m, 3H), 3.03-3.09(m, 2H), 3.80-3.88(m, 4H), 4.39(t, J=7.6Hz, 1H), 6.78(d, J=7.6Hz, 1H), 7.04(d, J=7.6Hz, 1H), 7.21(t, J=7.6Hz, 1H).
(E)-5- 클로로 -2-[3- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H- 이미다졸 -1-일) 벤질리덴 ] 발레르산 (4-모르폴린-4-일인단-1-일)아미드의 합성
실시예 418과 동일한 방법으로, (E)-5-클로로-2-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]발레르산 트리플루오로아세트산염(432mg)과 4-모르폴린-4-일인단-1-일아민(140mg)으로부터 표제 화합물 203mg을 수득하였다. 이의 물성 값은 다음과 같다:
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.82-1.94(m, 2H), 2.02-2.09(m, 1H), 2.29(s, 3H), 2.65-2.73(m, 1H), 2.72-2.79(m, 2H), 2.79-2.88(m, 1H), 2.93-2.99(m, 2H), 2.97-3.05(m, 1H), 3.07-3.12(m, 2H), 3.60(t, J=6.0Hz, 2H), 3.84-3.87(m, 4H), 3.86(s, 3H), 5.59(q, J=8.0Hz, 1H), 6.21(d, J=8.0Hz, 1H), 6.84(d, J=8.0Hz, 1H), 6.92(t, J=0.8Hz, 1H), 6.95-6.97(m, 2H), 7.00(d, J=8.0Hz, 1H), 7.18(s, 1H), 7.21-7.26(m, 2H), 7.70(s, 1H).
(E)-3-[3- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H- 이미다졸 -1-일) 벤질리덴 ]-1-[(1R) 및 (1S)-4-모르폴린-4-일인단-1-일]피페리딘-2-온의 합성
실시예 418과 동일한 방법으로, (E)-5-클로로-2-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]발레르산 (4-모르폴린-4-일인단-1-일)아미드(203mg)로부터, 라세미체인 (E)-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]-1-(4-모르폴린-4-일인단-1-일)피페리딘-2-온 118mg을 수득하였다. 수득한 화합물(5.00mg)을, Daicel Chemical Industries, Ltd.에서 제조한 CHIRALPAK™ AD-H(2cm×25cm: 이동상: 헥산:에탄올=70:30)로 분취하여, 머무름 시간이 45분인 표제 광학 활성체(실시예 987, 0.80mg; ＞99% ee), 및 머무름 시간이 47분인 표제 광학 활성체(실시예 988, 0.90mg; ＞87% ee)를 수득하였다. 이들 표제 광학 활성체의 물성 값은 다음과 같다:
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.74-1.90(m, 2H), 1.92-2.04(m, 1H), 2.30(s, 3H), 2.44-2.53(m, 1H), 2.74-3.04(m, 6H), 3.06-3.18(m, 4H), 3.81-3.90(m, 4H), 3.86(s, 3H), 6.50(t, J=8.0Hz, 1H), 6.81(d, J=7.6Hz, 1H), 6.83(d, J=7.6Hz, 1H), 6.93(s, 1H), 7.05(s, 1H), 7.06(d, J=7.6Hz, 1H), 7.19(t, J=7.6Hz, 1H), 7.25(d, J=7.6Hz, 1H), 7.72(s, 1H), 7.90(s, 1H).
실시예 989 및 990
(E)-1-[(1R) 및 (1S)-(2- 플루오로 -4-[1,2,4] 트리아졸 -1- 일페닐 )에틸]-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]피페리딘-2-온의 합성
(화학식 299)
Figure 112009049805122-pat00425
1-(2- 플루오로 -4-[1,2,4] 트리아졸 -1- 일페닐 ) 에탄온의 합성
2,4-디플루오로아세토펜온(2.43mL)과 1,2,4-트리아졸(1.59g) 및 탄산칼륨(5.32g)의 톨루엔(10mL) 용액을 100℃에서 철야 교반하였다. 교반된 반응액의 온도를 실온으로 냉각시킨 후, 상기 반응액에 물 및 아세트산에틸을 첨가하여, 유기층을 분할하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조한 다음, 감압하 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(용출 용매; 헵탄-아세트산에틸계)로 정제하여, 표제 화합물 187mg을 수득하였다. 이의 물성 값은 다음과 같다:
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 2.68(d, J=4.8Hz, 3H), 7.56(dd, J=2.5, 8.0Hz, 1H), 7.60(dd, J=2.5, 12Hz, 1H),8.05(t, J=8.4Hz, 1H),8.13(s, 1H),8.65(s, 1H).
1-(2- 플루오로 -4-[1,2,4] 트리아졸 -1- 일페닐 ) 에틸아민의 합성
실시예 971과 동일한 방법으로, 1-(2-플루오로-4-[1,2,4]트리아졸-1-일-페닐)에탄온(187mg)으로부터 미정제 옥심 화합물을 생성한 다음, 상기 미정제 옥심 화합물로부터 표제 화합물 80mg을 수득하였다. 이의 물성 값은 다음과 같다:
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.44(d, J=6.8Hz, 3H), 4.45(q, J=6.8Hz, 1H), 7.41-7.47(m, 2H), 7.58-7.63(m, 1H), 8.10(s, 1H), 8.55(s, 1H).
(E)-5- 클로로 -2-[3- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H- 이미다졸 -1-일) 벤질리덴 ] 발레르산 [1-(2-플루오로-4-[1,2,4]-트리아졸-1-일페닐)에틸]아미드의 합성
실시예 418과 동일한 방법으로, (E)-5-클로로-2-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]발레르산 트리플루오로아세트산염(226mg)과 1-(2-플루오로-4-[1,2,4]트리아졸-1-일페닐)에틸아민(80mg)으로부터 표제 화합물 171mg을 수득하였다. 이의 물성 값은 다음과 같다:
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.64(d, J=7.2Hz, 3H), 1.95-2.03(m, 2H), 2.30(s, 3H), 2.70-2.74(m, 2H), 3.57-3.60(m, 2H), 3.86(s, 3H), 5.36(quint, 7.2Hz, 1H), 6.44-6.50(brs, 1H), 6.93-6.97(m, 3H), 7.21(s, 1H), 7.25(d, J=7.6Hz, 1H), 7.45(dd, J=2.0, 8.4Hz, 1H), 7.48-7.51(m, 2H), 7.72(s, 1H), 8.09(s, 1H), 8.54(s, 1H).
(E)-1-[(1R) 및 (1S)-(2- 플루오로 -4-[1,2,4] 트리아졸 -1- 일페닐 )에틸]-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]피페리딘-2-온의 합성
실시예 418과 동일한 방법으로, (E)-5-클로로-2-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]발레르산 [1-(2-플루오로-4-[1,2,4]-트리아졸-1-일페닐)에틸]아미드(171mg)로부터, 라세미체인 (E)-1-[1-(2-플루오로-4-[1,2,4]트리아졸-1-일페닐)에틸]-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]피페리딘-2-온 121mg을 수득하였다. 그런 다음, 수득한 화합물(10.0mg)을, Daicel Chemical Industries, Ltd.에서 제조한 CHIRALPAK™ AD-H(2cm×25cm: 이동상: 에탄올)로 분취하여, 머무름 시간이 13분인 표제 광학 활성체(실시예 989, 2.6mg; ＞99% ee), 및 머무름 시간이 15분인 표제 광학 활성체(실시예 990, 3.9mg; ＞94% ee)를 수득 하였다. 이들의 물성 값은 다음과 같다:
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.65(d, J=7.2Hz, 3H), 1.80-1.88(m, 2H), 2.30(s, 3H), 2.75-2.84(m, 2H), 3.09-3.15(m, 1H), 3.35-3.41(m, 1H), 3.85(s, 3H), 6.17(q, J=7.2Hz, 1H), 6.93(s, 1H), 7.02-7.04(m, 2H), 7.25(d, J=8.4Hz, 1H), 7.47-7.57(m, 3H), 7.72(s, 1H), 7.86(s, 1H), 8.11(s, 1H), 8.57(s, 1H).
실시예 991 및 992
(E)-1-[(2S) 및 (2R)-5- 플루오로인단 -2-일]-3-[3- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H- 이미다졸-1-일)벤질리덴]피페리딘-2-온의 합성
(화학식 300)
Figure 112009049805122-pat00426
실온에서 (E)-5-클로로-2-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]발레르산 트리플루오로아세트산염(300mg) 및 5-플루오로인단-2-일아민(CAS#2340-06-9, 151mg)의 DMF(10mL) 현탁액에, IPEA(0.58mL), EDC(0.38g), 및 HOBT(0.27g)를 첨가한 다음, 얻어진 반응액을 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 교반된 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 아세트산에틸을 첨가하여, 유기층을 분할하였다. 그런 다음, 포화 염화암모늄 수용액, 물, 및 포화 염화나트륨 수용액을 순차 적으로 이용하여 유기층을 세정하고, 세정된 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압하 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(용출 용매; 아세트산에틸-메탄올계)로 정제하여, (E)-5-클로로-2-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]발레르산 (5-플루오로인단-2-일)아미드(318mg)를 수득하였다. 수득한 (E)-5-클로로-2-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]발레르산 (5-플루오로인단-2-일)아미드(318mg)의 DMF(6mL) 용액에, 실온에서 수소화나트륨(40% 미네랄 오일 함유, 60mg)을 첨가한 후, 얻어진 반응액을 실온에서 30분간 교반하였다. 그런 다음, 상기 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 아세트산에틸을 첨가하여, 유기층을 분할하였다. 포화 염화암모늄 수용액, 물 및 포화 염화나트륨 수용액을 순차적으로 이용하여 상기 유기층을 세정한 다음, 세정된 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압하 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(담체: Chromatorex™ NH, 용출 용매; 헵탄-아세트산에틸계)로 정제하여, 라세미체인 (E)-1-(5-플루오로인단-2-일)-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]피페리딘-2-온(170mg)을 수득하였다. 수득한 화합물(10mg)을, Daicel Chemical Industries, Ltd.에서 제조한 CHIRALPAK™ AD-H(2cm×25cm: 이동상; 에탄올)로 분취하여, 머무름 시간이 9.1분인 표제 광학 활성체(실시예 991, 4mg; ＞95% ee), 및 머무름 시간이 9.8분인 표제 광학 활성체(실시예 992, 4mg; ＞94% ee)를 수득하였다. 이들 표제 화합물의 물성 값은 다음과 같다:
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.82-1.90(m, 2H), 2.29(s, 3H), 2.77-2.84(m, 2H), 2.91-3.04(m, 2H), 3.18-3.30(m, 4H), 3.85(s, 3H), 5.72-5.81(m, 1H), 6.83-6.94(m, 3H), 7.00-7.05(m, 2H), 7.15(dd, J=5.2Hz, 8.0Hz, 1H), 7.22-7.26(m, 1H), 7.70(d, J=1.6Hz, 1H), 7.82-7.85(m, 1H).
실시예 993 및 994
(E)-1-[(1R 및 1S)-6- 플루오로인단 -1-일]-3-[3- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H- 이미다졸-1-일)벤질리덴]피페리딘-2-온의 합성
(화학식 301)
Figure 112009049805122-pat00427
실온에서 (E)-5-클로로-2-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]발레르산 트리플루오로아세트산염(300mg) 및 6-플루오로인단-1-일아민(CAS#168902-77-0, 151mg)의 DMF(10mL) 현탁액에, IPEA(0.58mL), EDC(0.38g), 및 HOBT(0.27g)를 첨가한 다음, 얻어진 반응액을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 교반된 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 아세트산에틸을 첨가하여, 유기층을 분할하였다. 그런 다음, 포화 염화암모늄 수용액, 물, 및 포화 염화나트륨 수용액을 순차적으로 이용하여 상기 유기층을 세정한 후, 세정된 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조한 다음, 감압하 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(담체: Chromatorex™ NH, 용출 용매; 헵탄-아세트산에틸계)로 정제하여, (E)-5-클로 로-2-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]발레르산 (6-플루오로인단-1-일)아미드(270mg)를 수득하였다. 실온에서, 수득한 (E)-5-클로로-2-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]발레르산 (6-플루오로인단-1-일)아미드(270mg)의 DMF(5mL) 용액에 수소화나트륨(40% 미네랄 오일 함유, 60mg)을 첨가한 다음, 얻어진 반응액을 실온에서 30분간 교반하였다. 교반된 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 아세트산에틸을 첨가하여, 유기층을 분할하였다. 그런 다음, 포화 염화암모늄 수용액, 물, 및 포화 염화나트륨 수용액을 순차적으로 이용하여 상기 유기층을 세정한 후, 세정된 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조한 다음, 감압하 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(담체: Chromatorex™ NH, 용출 용매; 헵탄-아세트산에틸계)로 정제하여, 라세미체인 (E)-1-(6-플루오로인단-1-일)-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]피페리딘-2-온(200mg)을 수득하였다. 이 화합물(200mg)을, Daicel Chemical Industries, Ltd.에서 제조한 CHIRALPAK™ AD-H(2cm×25cm: 이동상; 에탄올)로 분취하여, 머무름 시간이 7.4분인 표제 광학 활성체(실시예 994, 72mg; ＞99% ee), 및 머무름 시간이 8.4분인 표제 광학 활성체(실시예 993, 68mg; ＞96% ee)를 수득하였다. 이들 표제 화합물의 물성 값은 다음과 같다:
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.75-1.92(m, 2H), 1.97-2.10(m, 1H), 2.30(s, 3H), 2.48-2.57(m, 1H), 2.74-3.22(m,6H), 3.87(s, 3H), 6.44-6.50(m, 1H), 6.83-6.88(m, 1H), 6.90-6.96(m, 2H), 7.03-7.08(m, 2H), 7.16-7.21(m, 1H), 7.23- 7.28(m, 1H), 7.71(d, J=0.8Hz, 1H), 7.87-7.91(m, 1H).
실시예 995
(E)-1-[1-(4- 플루오로페닐 )-1- 메틸에틸 ]-3-[3- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H- 이미다졸-1-일)벤질리덴]피페리딘-2-온의 합성
(화학식 302)
Figure 112009049805122-pat00428
실시예 418과 동일한 방법으로, (E)-5-클로로-2-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]발레르산 트리플루오로아세트산염(100mg)과 1-(4-플루오로페닐)-1-메틸에틸아민(CAS#17797-10-3, 51mg)으로부터 표제 화합물 43mg을 수득하였다. 수득한 표제 화합물의 물성 값은 다음과 같다:
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.75(s, 6H), 1.90-2.00(m, 2H), 2.32(s, 3H), 2.76-2.85(m, 2H), 3.57-3.64(m, 2H), 3.83(s, 3H), 6.91-7.05(m, 5H), 7.20-7.33(m, 3H), 7.63(br s, 1H), 7.79(br s, 1H).
실시예 996
(E)-3-[3- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H- 이미다졸 -1-일) 벤질리덴 ]-1-[(1S)-1,2,3,4- 테트라하이드로나프탈렌-1-일]피페리딘-2-온의 합성
(화학식 303)
Figure 112009049805122-pat00429
실시예 418과 동일한 방법으로, (E)-5-클로로-2-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]발레르산 트리플루오로아세트산염(150mg)과 (1S)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일아민(74mg)으로부터 표제 화합물 72mg을 수득하였다. 수득한 표제 화합물의 물성 값은 다음과 같다:
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.70-1.96(m, 4H), 1.98-2.16(m, 2H), 2.30(s, 3H), 2.73-2.98(m, 4H), 3.03-3.10(m, 1H), 3.17-3.26(m, 1H), 3.87(s, 3H), 6.10-6.17(m, 1H), 6.93(s, 1H), 7.04-7.18(m, 6H), 7.22-7.28(m, 1H), 7.71(d, J=1.2Hz, 1H), 7.91(br s, 1H).
실시예 997
(E)-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]-1-(2-메틸인단-2-일)피페리딘-2-온의 합성
(화학식 304)
Figure 112009049805122-pat00430
실시예 418과 동일한 방법으로, (E)-5-클로로-2-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]발레르산 트리플루오로아세트산염(150mg)과 2-메틸인단-2-일아민(CAS#312753-94-9, 98mg)으로부터 표제 화합물 80mg을 수득하였다. 수득한 표제 화합물의 물성 값은 다음과 같다:
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.42(s, 3H), 1.88-1.96(m, 2H), 2.30(s, 3H), 2.76-2.83(m, 2H), 3.39(s, 4H), 3.53-3.59(m, 2H), 3.85(s, 3H), 6.91-6.93(m, 1H), 7.00-7.05(m, 2H), 7.13-7.25(m, 5H), 7.70(d, J=1.6Hz, 1H), 7.76-7.78(m, 1H).
실시예 998 및 999
(E)-1-[(2R 및 2S)-5- 메톡시인단 -2-일]-3-[3- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H- 이미다졸 -1-일)벤질리덴]피페리딘-2-온의 합성
(화학식 305)
Figure 112009049805122-pat00431
실시예 418과 동일한 방법으로, (E)-5-클로로-2-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]발레르산 트리플루오로아세트산염(300mg)과 5-메톡시인단-2-일아민(CAS#73305-09-6, 164mg)으로부터, 라세미체인 표제 화합물 135mg을 수득하였다. 이 화합물(8mg)을, Daicel Chemical Industries, Ltd.에서 제조한 CHIRALCEL™ OJ(2cm×25cm: 이동상; 에탄올)로 분취하여, 머무름 시간이 8.8분인 표제 광학 활성체(실시예 999, 1.3mg, ＞99% ee), 및 머무름 시간이 11.7분인 표제 광학 활성체(실시예 998, 1.9mg, ＞99% ee)를 수득하였다. 이들 표제 화합물의 물성 값은 다음과 같다:
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.81-1.89(m, 2H), 2.37(s, 3H), 2.75-2.82(m, 2H), 2.88-3.00(m, 2H), 3.18-3.30(m, 4H), 3.79(s, 3H), 3.87(s, 3H), 5.73-5.82(m, 1H), 6.72-6.80(m, 2H), 6.97(s, 1H), 7.02-7.14(m, 3H), 7.24-7.28(m, 1H), 7.83(s, 1H), 8.08(s, 1H).
실시예 1000 및 1001
(E)-1-[(2R 및 2S)-4- 메톡시 인단-2-일]-3-[3- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H- 이미다졸-1-일)벤질리덴]피페리딘-2-온의 합성
(화학식 306)
Figure 112009049805122-pat00432
실시예 418과 동일한 방법으로, (E)-5-클로로-2-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]발레르산 트리플루오로아세트산염(300mg)과 4-메톡시인단-2-일아민(CAS#76413-92-8, 164mg)으로부터, 라세미체인 표제 화합물 205mg을 수득하였다. 이 화합물(3mg)을, Daicel Chemical Industries, Ltd.에서 제조한 CHIRALPAK™ AD-H(2cm×25cm: 이동상; 에탄올)로 분취하여, 머무름 시간이 10.3분인 표제 광학 활성체(실시예 1000, 1.1mg, ＞99% ee), 및 머무름 시간이 10.9분인 표제 광학 활성체(실시예 1001, 1.2mg, ＞93% ee)를 수득하였다. 이들 표제 화합물의 물성 값은 다음과 같다:
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.80-1.88(m, 2H), 2.30(s, 3H), 2.77-2.82(m, 2H), 2.87-3.00(m, 2H), 3.20-3.35(m, 4H), 3.83(s, 3H), 3.87(s, 3H), 5.77-5.86(m, 1H), 6.69(d, J=8.0Hz, 1H), 6.84(d, J=7.6Hz, 1H) 6.91-6.93(m, 1H), 7.00-7.05(m, 2H), 7.16(dd, J=7.6Hz, 8.0Hz, 1H), 7.22-7.26(m, 1H), 7.70(d, J=1.2Hz, 1H), 7.82-7.85(m, 1H).
실시예 1002 및 1003
(E)-1-[(2R 및 2S)-4- 플루오로인단 -2-일]-3-[3- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H- 이미다졸-1-일)벤질리덴]피페리딘-2-온의 합성
(화학식 307)
Figure 112009049805122-pat00433
실시예 418과 동일한 방법으로, (E)-5-클로로-2-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]발레르산 트리플루오로아세트산염(500mg)과 4-플루오로인단-2-일아민(CAS#162752-09-2, 230mg)으로부터, 라세미체인 표제 화합물 97mg을 수득하였다. 수득한 화합물(8mg)을, Daicel Chemical Industries, Ltd.에서 제조한 CHIRALCEL™ OJ(2cm×25cm: 이동상; 에탄올-헥산계)로 분취하여, 머무름 시간이 18.2분인 표제 광학 활성체(실시예 1003, 1.2mg, ＞99% ee), 및 머무름 시간이 22.8분인 표제 광학 활성체(실시예 1002, 1.0mg, ＞99% ee)를 수득하였다. 이들 표제 화합물의 물성 값은 다음과 같다:
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.82-1.90(m, 2H), 2.30(s, 3H), 2.78-2.83(m, 2H), 2.97-3.06(m, 2H), 3.25-3.36(m, 4H), 3.85(s, 3H), 5.76-5.84(m, 1H), 6.84-6.94(m, 2H), 6.98-7.05(m, 3H), 7.12-7.18(m, 1H), 7.22-7.26(m, 1H), 7.71(d, J=1.6Hz, 1H), 7.84(br s, 1H).
실시예 1004 및 1005
(E)-1-[(1R 및 1S)-5- 플루오로인단 -1-일]-3-[3- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H- 이미다졸-1-일)벤질리덴]피페리딘-2-온의 합성
(화학식 308)
Figure 112009049805122-pat00434
실시예 418과 동일한 방법으로, (E)-5-클로로-2-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]발레르산 트리플루오로아세트산염(80mg)과 5-플루오로인단-1-일아민(CAS#148960-33-2, 54mg)으로부터, 라세미체인 표제 화합물 26mg을 수득하였다. 수득한 화합물(20mg)을, Daicel Chemical Industries, Ltd.에서 제조한 CHIRALCEL™ AD-H(2cm×25cm: 이동상; 에탄올)로 분취하여, 머무름 시간이 8.0분인 표제 광학 활성체(실시예 1005, 6.9mg, ＞99% ee), 및 머무름 시간이 8.8분인 표제 광학 활성체(실시예 1004, 5.3mg, ＞95% ee)를 수득하였다. 이들 표제 화합물의 물성 값은 다음과 같다:
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.72-2.08(m, 3H), 2.30(s, 3H), 2.49-2.58(m, 1H), 2.75-3.20(m, 6H), 3.86(s, 3H), 6.42-6.48(m, 1H), 6.86-6.97(m, 3H), 7.04-7.14(m, 3H), 7.24-7.28(m, 1H), 7.71(s, 1H), 7.89(br s, 1H).
실시예 1006 및 1007
(E)-1-[(1R 및 1S)-5- 메톡시인단 -1-일]-3-[3- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H- 이미다졸 -1-일)벤질리덴]피페리딘-2-온의 합성
(화학식 309)
Figure 112009049805122-pat00435
실시예 418과 동일한 방법으로, (E)-5-클로로-2-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]발레르산 트리플루오로아세트산염(80mg)과 5-메톡시인단-1-일아민(CAS#52372-95-9, 58mg)으로부터, 라세미체인 표제 화합물 27mg을 수득하였다. 이 화합물(27mg)을, Daicel Chemical Industries, Ltd.에서 제조한 CHIRALPAK™ AD-H(2cm×25cm: 이동상; 헥산-에탄올계)로 분취하여, 머무름 시간이 16.0분인 표제 광학 활성체(실시예 1007, 3.5mg, ＞99% ee), 및 머무름 시간이 17.2분인 표제 광학 활성체(실시예 1006, 2.1mg, ＞95% ee)를 수득하였다. 이들 표제 화합물의 물성 값은 다음과 같다:
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.75-2.05(m, 3H), 2.37(s, 3H), 2.47-2.58(m, 1H), 2.76-3.18(m, 6H), 3.80(s, 3H), 3.88(s, 3H), 6.39-6.45(m, 1H), 6.74-6.81(m, 2H), 6.97(s, 1H), 7.04-7.10(m, 3H), 7.24-7.29(m, 1H), 7.88(s, 1H), 8.07(br s, 1H).
실시예 1008 및 1009
(E)-1-[(1R 및 1S)-4- 플루오로인단 -1-일]-3-[3- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H- 이미다졸-1-일)벤질리덴]피페리딘-2-온의 합성
(화학식 310)
Figure 112009049805122-pat00436
실시예 418과 동일한 방법으로, (E)-5-클로로-2-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]발레르산 트리플루오로아세트산염(300mg)과 4-플루오로인단-1-일아민(CAS#148960-34-3, 151mg)으로부터, 라세미체인 표제 화합물 178mg을 수득하였다. 이 화합물(178mg)을, Daicel Chemical Industries, Ltd.에서 제조한 CHIRALPAK™ AD-H(2cm×25cm: 이동상; 에탄올)로 분취하여, 머무름 시간이 7.2분인 표제 광학 활성체(실시예 1009, 71mg, ＞99% ee), 및 머무름 시간이 9.5분인 표제 광학 활성체(실시예 1008, 72mg, ＞99% ee)를 수득하였다. 이들 표제 화합물의 물성 값은 다음과 같다:
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.72-1.90(m, 2H), 1.98-2.08(m, 1H), 2.30(s, 3H), 2.50-2.60(m, 1H), 2.75-2.98(m, 3H), 3.02-3.21(m, 3H), 3.86(s, 3H), 6.49-6.55(m, 1H), 6.90-7.00(m, 3H), 7.02-7.08(m, 2H), 7.16-7.28(m, 2H), 7.71(s, 1H), 7.89(br s, 1H).
실시예 1010 및 1011
(E)-1-[(1R 및 1S)-5,6- 디메톡시인단 -1-일]-3-[3- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H- 이미다졸-1-일)벤질리덴]피페리딘-2-온의 합성
(화학식 311)
Figure 112009049805122-pat00437
실시예 418과 동일한 방법으로, (E)-5-클로로-2-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]발레르산 트리플루오로아세트산염(300mg)과 5,6-디메톡시인단-1-일아민(CAS#91247-06-2, 151mg)으로부터, 라세미체인 표제 화합물 178mg을 수득하였다. 이 화합물(178mg)을, Daicel Chemical Industries, Ltd.에서 제조한 CHIRALPAK™ AD-H(2cm×25cm: 이동상; 에탄올)로 분취하여, 머무름 시간이 9.3분인 표제 광학 활성체(실시예 1011, 71mg, ＞99% ee), 및 머무름 시간이 10.9분인 표제 광학 활성체(실시예 1010, 72mg, ＞93% ee)를 수득하였다. 이들 표제 화합물의 물성 값은 다음과 같다:
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.70-1.89(m, 2H), 1.93-2.03(m, 1H), 2.30(s, 3H), 2.49-2.59(m, 1H), 2.75-3.07(m, 5H), 3.11-3.20(m, 1H), 3.84(s, 3H), 3.87(s, 3H), 3.88(s, 3H), 6.47(dd, J=6.4Hz, 8.4Hz, 1H), 6.69(s, 1H), 6.78(s, 1H), 6.94(br s, 1H), 7.04-7.10(m, 2H), 7.24-7.30(m, 1H), 7.72(br s, 1H), 7.91(br s, 1H).
실시예 1012 및 1013
(E)-3-[3- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H- 이미다졸 -1-일) 벤질리덴 ]-1-[(1R 및 1S)-5- 트리플루오르메톡시인단-1-일]피페리딘-2-온의 합성
(화학식 312)
Figure 112009049805122-pat00438
실시예 973과 동일한 방법으로, (5-트리플루오르메톡시인단온(CAS#173252-76-1, 1g)으로부터 라세미체인 표제 화합물 6.8mg을 수득하였다. 수득한 화합물(6.8mg)을, Daicel Chemical Industries, Ltd.에서 제조한 CHIRALCEL™ OJ(2cm×25cm: 이동상; 헥산-에탄올계)로 분취하여, 머무름 시간이 10.2분인 표제 광학 활성체(실시예 1012, 1.9mg, ＞99% ee), 및 머무름 시간이 17.3분인 표제 광학 활성체(실시예 1013, 1.9mg, ＞99% ee)를 수득하였다. 이들 표제 화합물의 물성 값은 다음과 같다:
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.72-2.10(m, 3H), 2.30(s, 3H), 2.50-2.60(m, 1H), 2.75-3.22(m, 6H), 3.86(s, 3H), 6.48(dd, J=8.0Hz, 8.4Hz, 1H), 6.92-6.94(m, 1H), 7.02-7.08(m, 3H), 7.10(brs, 1H), 7.17(d, J=8.4Hz, 1H), 7.24-7.28(m, 1H), 7.71(d, J=0.8Hz, 1H), 7.89(br s, 1H).
실시예 1014 및 1015
(E)-3-[3- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H- 이미다졸 -1-일) 벤질리덴 ]-1-[(2R 및 2S)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일]피페리딘-2-온의 합성
(화학식 313)
Figure 112009049805122-pat00439
실온에서 (E)-5-클로로-2-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]발레르산 트리플루오로아세트산염(300mg) 및 1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일아민(148mg)의 DMF(10mL) 현탁액에, IPEA(0.58mL), EDC(0.38g), 및 HOBT(0.27g)를 첨가한 다음, 얻어진 반응액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 상기 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 아세트산에틸을 첨가하여, 유기층을 분할하였다. 포화 염화암모늄 수용액, 물, 및 포화 염화나트륨 수용액을 순차적으로 이용하여 상기 유기층을 세정한 후, 세정된 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조한 다음, 감압하 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(담체: Chromatorex™ NH, 용출 용매; 헵탄-아세트산에틸계)로 정제하여, (E)-5-클로로-2-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]발레르산 (1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)아미드(255mg)를 수득하였다. 수득한 (E)-5-클로로-2-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]발레르산 (1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌- 2-일)아미드(255mg)의 DMF(6mL) 용액에, 실온에서 수소화나트륨(40% 미네랄 오일 함유, 50mg)을 첨가한 후, 그 반응액을 실온에서 30분간 교반하였다. 그런 다음, 상기 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 아세트산에틸을 첨가하여, 유기층을 분할하였다. 포화 염화암모늄 수용액, 물, 및 포화 염화나트륨 수용액을 순차적으로 이용하여 상기 유기층을 세정한 다음, 세정된 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압하 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(담체: Chromatorex™ NH, 용출 용매; 헵탄-아세트산에틸계)로 정제하여, 라세미체인 (E)-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]-1-(1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)피페리딘-2-온(210mg)을 수득하였다. 이 화합물(12mg)을, Daicel Chemical Industries, Ltd.에서 제조한 CHIRALPAK™ AD-H(2cm×25cm: 이동상; 에탄올)로 분취하여, 머무름 시간이 9.5분인 표제 광학 활성체(실시예 1014, 6.0mg; ＞99% ee), 및 머무름 시간이 13.0분인 표제 광학 활성체(실시예 1015, 5.9mg; ＞99% ee)를 수득하였다. 이들 표제 화합물의 물성 값은 다음과 같다:
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.80-2.05(m, 4H), 2.31(s, 3H), 2.76-3.10(m, 6H), 3.41(t, J=5.6Hz, 2H), 3.86(s, 3H), 5.03-5.13(m, 1H), 6.94(s, 1H), 7.02-7.15(m, 6H), 7.22-7.28(m, 1H), 7.74(s, 1H), 7.85(br s, 1H).
실시예 1016 및 1017
(E)-1-[(4R 및 4S)-7- 메톡시크로만 -4-일]-3-[3- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H- 이미다졸-1-일)벤질리덴]피페리딘-2-온의 합성
(화학식 314)
Figure 112009049805122-pat00440
실시예 418과 동일한 방법으로, (E)-5-클로로-2-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]발레르산 트리플루오로아세트산염(300mg)과 7-메톡시크로만-4-일아민(CAS#802037-18-9, 180mg)으로부터, 라세미체인 표제 화합물 285mg을 수득하였다. 이 화합물(10mg)을, Daicel Chemical Industries, Ltd.에서 제조한 CHIRALPAK™ AD-H(2cm×25cm: 이동상; 에탄올)로 분취하여, 머무름 시간이 12.9분인 표제 광학 활성체(실시예 1016, 2.3mg, ＞99% ee), 및 머무름 시간이 20.5분인 표제 광학 활성체(실시예 1017, 2.8mg, ＞99% ee)를 수득하였다. 이들 표제 화합물의 물성 값은 다음과 같다:
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.71-1.91(m, 2H), 2.08-2.22(m, 2H), 2.30(s, 3H), 2.74-2.84(m, 1H), 2.87-2.96(m, 1H), 3.07-3.23(m, 2H), 3.77(s, 3H), 3.87(s, 3H), 4.18-4.27(m, 1H), 4.30-4.37(m, 1H), 6.12-6.18(m, 1H), 6.40(d, J=2.4Hz, 1H), 6.50(dd, J=2.4Hz, 8.8Hz, 1H), 6.92-6.97(m, 2H), 7.05-7.10(m, 2H), 7.23-7.29(m, 1H), 7.73(d, J=1.6Hz, 1H), 7.91(br s, 1H).
실시예 1018 및 1019
(E)-1-[(4R 및 4S)-6- 메톡시크로만 -4-일]-3-[3- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H- 이미다 졸-1-일)벤질리덴]피페리딘-2-온의 합성
(화학식 315)
Figure 112009049805122-pat00441
실시예 418과 동일한 방법으로, (E)-5-클로로-2-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]발레르산 트리플루오로아세트산염(300mg)과 6-메톡시크로만-4-일아민(CAS#81816-60-6, 180mg)으로부터, 라세미체인 표제 화합물 215mg을 수득하였다. 수득한 화합물(12mg)을, Daicel Chemical Industries, Ltd.에서 제조한 CHIRALCEL™ AD-H(2cm×25cm: 이동상; 에탄올)로 분취하여, 머무름 시간이 10.7분인 표제 광학 활성체(실시예 1018, 5.8mg, ＞ 99% ee), 및 머무름 시간이 15.3분인 표제 광학 활성체(실시예 1019, 5.5mg, ＞ 99% ee)를 수득하였다. 이들 표제 화합물의 물성 값은 다음과 같다:
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.70-1.93(m, 2H), 2.10-2.24(m, 2H), 2.31(s, 3H), 2.75-2.85(m, 1H), 2.89-2.98(m, 1H), 3.08-3.27(m, 2H), 3.73(s, 3H), 3.88(s, 3H), 4.15-4.22(m, 1H), 4.28-4.35(m, 1H), 6.18-6.25(m, 1H), 6.59(d, J=3.2Hz, 1H), 6.73-6.82(m, 2H), 6.95(s, 1H), 7.05-7.11(m, 2H), 7.25-7.29(m, 1H), 7.73(d, J=1.2Hz, 1H), 7.91(brs, 1H).
실시예 1020 및 1021
(E)-1-[(4R 및 4S)-6- 플루오로크로만 -4-일]-3-[3- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H- 이미다졸-1-일)벤질리덴]피페리딘-2-온의 합성
(화학식 316)
Figure 112009049805122-pat00442
실시예 418과 동일한 방법으로, (E)-5-클로로-2-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]발레르산 트리플루오로아세트산염(300mg)과 6-플루오로크로만-4-일아민(CAS#238764-22-2, 220mg)으로부터, 라세미체인 표제 화합물 207mg을 수득하였다. 수득한 화합물(11mg)을, Daicel Chemical Industries, Ltd.에서 제조한 CHIRALCEL™ AD-H(2cm×25cm: 이동상; 에탄올)로 분취하여, 머무름 시간이 9.4분인 표제 광학 활성체(실시예 1020, 4.0mg, ＞99% ee), 및 머무름 시간이 12.8분인 표제 광학 활성체(실시예 1021, 3.9mg, ＞99% ee)를 수득하였다. 이들 표제 화합물의 물성값은 다음과 같다:
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.75-1.94(m, 2H), 2.07-2.26(m, 2H), 2.31(s, 3H), 2.74-2.84(m, 1H), 2.91-3.01(m, 1H), 3.07-3.15(m, 1H), 3.19-3.28(m, 1H), 3.88(s, 3H), 4.17-4.26(m, 1H), 4.32-4.40(m, 1H), 6.19-6.25(m, 1H), 6.75- 6.82(m, 2H), 6.84-6.90(m, 1H), 6.95(s, 1H), 7.05-7.11(m, 2H), 7.25-7.30(m, 1H), 7.74(d, J=1.2Hz, 1H), 7.92(br s, 1H).
실시예 1022 및 1023
(E)-1-[(4R 및 4S)-2,2- 디메틸크로만 -4-일]-3-[3- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H- 이미다졸-1-일)벤질리덴]피페리딘-2-온의 합성
(화학식 317)
Figure 112009049805122-pat00443
실시예 418과 동일한 방법으로, (E)-5-클로로-2-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]발레르산 트리플루오로아세트산염(300mg)과 2,2-디메틸크로만-4-일아민(CAS#220634-41-3, 145mg)으로부터, 라세미체인 표제 화합물 217mg을 수득하였다. 수득한 화합물(20mg)을, Daicel Chemical Industries, Ltd.에서 제조한 CHIRALCEL™ AD-H(실시예 1022, 8.1mg, 2cm×25cm: 이동상: 에탄올)로 분취하여, 머무름 시간이 8.2분인 표제 광학 활성체(＞ 99% ee), 및 머무름 시간이 9.6분인 표제 광학 활성체(실시예 1023, 8.0mg, ＞ 99% ee)를 수득하였다. 이들 표제 화합물의 물성 값은 다음과 같다:
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.37(s, 3H), 1.48(s, 3H), 1.73-2.04(m, 4H), 2.31(s, 3H), 2.74-2.83(m, 1H), 2.89-2.98(m, 1H), 3.04-3.22(m, 2H), 3.88(s, 3H), 6.23-6.33(m, 1H), 6.83(dd, J=1.2Hz, 8.4Hz, 1H), 6.86-6.91(m, 1H), 6.95(s, 1H), 7.05-7.12(m, 3H), 7.14-7.19(m, 1H), 7.24-7.30(m, 1H), 7.73(s, 1H), 7.92(br s, 1H).
실시예 1024 및 1025
(E)-1-[(4R) 및 (4S)-7- 플루오로크로만 -4-일]-3-[3- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H- 이미다졸-1-일)벤질리덴]피페리딘-2-온의 합성
(화학식 318)
Figure 112009049805122-pat00444
실시예 418과 동일한 방법으로, (E)-5-클로로-2-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]발레르산 트리플루오로아세트산염(300mg)과 7-플루오로크로만-4-일아민(CAS#774163-31-4, 168mg)으로부터, 라세미체인 표제 화합물 217mg을 수득하였다. 수득한 화합물(20mg)을, Daicel Chemical Industries, Ltd.에서 제조한 CHIRALPAK™ AD-H(2cm×25cm: 이동상; 에탄올)로 분취하여, 머무름 시간이 9.6분인 표제 광학 활성체(실시예 1024, 8.1mg, ＞ 99% ee), 및 머무름 시간이 14.0분인 표제 광학 활성체(실시예 1025, 8.0mg, ＞ 99% ee)를 수득하였다. 이들 표제 화합물의 물성 값은 다음과 같다:
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.72-1.93(m, 2H), 2.10-2.25(m, 2H), 2.30(s, 3H), 2.74-2.83(m, 1H), 2.89-2.97(m, 1H), 3.04-3.11(m, 1H), 3.17-3.25(m, 1H), 3.87(s, 3H), 4.21-4.28(m, 1H), 4.33-4.40(m, 1H), 6.15-6.21(m, 1H), 6.57(dd, J=2.4Hz, 9.6Hz, 1H), 6.62(ddd, J=2.4Hz, 8.4Hz, 8.4Hz, 1H), 6.93-7.04(m, 2H), 7.05-7.10(m, 2H), 7.25-7.30(m, 1H), 7.74(br s, 1H), 7.91(br s, 1H).
실시예 1026 및 1027
(E)-1-[(3R 및 3S)- 크로만 -3-일]-3-[3- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H- 이미다졸 -1-일)벤질리덴]피페리딘-2-온의 합성
(화학식 319)
Figure 112009049805122-pat00445
실시예 418과 동일한 방법으로, (E)-5-클로로-2-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]발레르산 트리플루오로아세트산염(250mg)과 크로만-3-일아민(CAS#60575-19-1, 75mg)으로부터, 라세미체인 표제 화합물 171mg을 수득하였다. 수득한 화합물(10mg)을, Daicel Chemical Industries, Ltd.에서 제조한 CHIRALCELTM AD-H(2cm×25cm: 이동상; 에탄올)로 분취하여, 머무름 시간이 11.6분인 표제 광학 활성체(실시예 1026, 4.3mg, ＞ 99% ee), 및 머무름 시간이 13.9분인 표제 광학 활 성체(실시예 1027, 4.3mg, ＞ 99% ee)를 수득하였다. 이들 표제 화합물의 물성 값은 다음과 같다:
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.75-1.94(m, 2H), 2.31(s, 3H), 2.78-2.84(m, 2H), 3.04(dd, J=6.8Hz, 17.2Hz, 1H), 3.15(dd, J=6.4Hz, 17.2Hz, 1H), 3.40(t, J=6.0Hz, 2H), 3.86(s, 3H), 4.21-4.32(m, 2H), 5.09-5.16(m, 1H), 6.86(d, J=8.0Hz, 1H), 6.89-6.95(m, 2H), 7.01-7.16(m, 1H), 7.24-7.28(m, 1H), 7.74(s, 1H), 7.84(br s, 1H).
실시예 1028 및 1029
(E)-1-[(1R,2R 및 1S,2S)-1- 하이드록시인단 -2-일]-3-[3- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]피페리딘-2-온의 합성
(화학식 320)
Figure 112009049805122-pat00446
실시예 418과 동일한 방법으로, (E)-5-클로로-2-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]발레르산 트리플루오로아세트산염(800mg)과 트랜스-2-아미노인단-1-올(CAS#13575-72-9, 446mg)로부터, 라세미체인 표제 화합물 125mg을 수득하였다. 수득한 화합물(13mg)을, Daicel Chemical Industries, Ltd.에서 제조한 CHIRALCEL™ AD-H(2cm×25cm: 이동상; 에탄올-헥산계)로 분취하여, 머무름 시간이 11.1분인 표제 광학 활성체(실시예 1028, 5.7mg, ＞99% ee), 및 머무름 시간이 13.7분인 표제 광학 활성체(실시예 1029, 5.4mg, ＞99% ee)를 수득하였다. 이들 표제 화합물의 물성 값은 다음과 같다:
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.90-2.03(m, 2H), 2.32(s, 3H), 2.76-2.95(m, 2H), 3.06-3.22(m, 2H), 3.46-3.57(m, 2H), 3.87(s, 3H), 5.14-5.22(m, 1H), 5.34(d, J=7.6Hz, 1H), 6.95(s, 1H), 7.02-7.07(m, 2H), 7.22-7.33(m, 4H), 7.43-7.48(m, 1H), 7.76(s, 1H), 7.86(s, 1H).
실시예 1030 및 1031
(E)-1-[(3R,4S 및 3S,4R)-3- 하이드록시크로만 -4-일]-3-[3- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]피페리딘-2-온의 합성
(화학식 321)
Figure 112009049805122-pat00447
실시예 418과 동일한 방법으로, (E)-5-클로로-2-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]발레르산 트리플루오로아세트산염(600mg)과 시스-4-아미노 크로만-3-올(CAS#58810-67-6, 332mg)로부터, 라세미체인 표제 화합물 198mg을 수득하였다. 수득한 화합물(12mg)을, Daicel Chemical Industries, Ltd.에서 제조한 CHIRALCEL™ AD-H(2cm×25cm: 이동상; 에탄올-헥산계)로 분취하여, 머무름 시간이 9.6분인 표제 광학 활성체(실시예 1030, 5.4mg, ＞ 99% ee), 및 머무름 시간이 12.6분인 표제 광학 활성체(실시예 1031, 5.3mg, ＞97% ee)를 수득하였다. 이들 표제 화합물의 물성 값은 다음과 같다:
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.70-1.95(m, 2H), 2.31(s, 3H), 2.78-2.92(m, 2H), 3.15-3.23(m, 1H), 3.30-3.39(m, 1H), 3.85-3.97(m, 1H), 3.87(s, 3H), 4.02(dd, J=8.0Hz, 11.2Hz, 1H), 4.26-4.32(m, 1H), 4.43-4.48(m, 1H), 6.00(d, J=4.4Hz, 1H), 6.91-7.01(m, 3H), 7.05-7.13(m, 3H), 7.22-7.29(m, 2H), 7.75(d, J=1.2Hz, 1H), 7.89(br s, 1H).
실시예 1032 및 1033
(E)-1-[(1S,2R 및 1R,2S)-1- 하이드록시인단 -2-일]-3-[3- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]피페리딘-2-온의 합성
(화학식 322)
Figure 112009049805122-pat00448
실시예 418과 동일한 방법으로, (E)-5-클로로-2-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]발레르산 트리플루오로아세트산염(400mg)과 시스-2-아미노인 단-1-올(CAS#23337-80-6, 188mg)로부터, 라세미체인 표제 화합물 198mg을 수득하였다. 수득한 화합물(12mg)을, Daicel Chemical Industries, Ltd.에서 제조한 CHIRALCEL™ OJ(2cm×25cm: 이동상; 에탄올)로 분취하여, 머무름 시간이 5.4분인 표제 광학 활성체(실시예 1032, 3.5mg, ＞99% ee), 및 머무름 시간이 7.9분인 표제 광학 활성체(실시예 1033, 2.8mg, ＞ 97% ee)를 수득하였다. 이들 표제 화합물의 물성 값은 다음과 같다:
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.83-1.91(m, 2H), 2.34(s, 3H), 2.72-2.89(m, 2H), 3.18(dd, J=8.4Hz, 16.4Hz, 1H), 3.30-3.45(m, 3H), 3.87(s, 3H), 5.17-5.24(m, 1H), 5.39(d, J=5.2Hz, 1H), 6.95(s, 1H), 7.02-7.07(m, 2H), 7.24-7.34(m, 4H), 7.44-7.48(m, 1H), 7.80-7.85(m, 2H).
실시예 1034 및 1035
(E)-(3S)-(4- 플루오로페닐 )-6-[3- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H- 이미다졸 -1-일) 벤질리덴]-(9R)-헥사하이드로인돌리진-5-온 및 (E)-(3R)-(4-플루오로페닐)-6-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]-(9S)-헥사하이드로인돌리진-5-온의 합성
(화학식 323)
Figure 112009049805122-pat00449
6- 클로로 -(3S * )-(4- 플루오로페닐 )-(9S * )- 헥사하이드로인돌리진 -5-온의 합성
The Journal of Organic Chemistry, 2001년, 66권, 886페이지에 기재된 방법에 따라 합성된 (3S*)-(4-플루오로페닐)-(9R*)-헥사하이드로인돌리진-5-온(130mg)의 THF(5ml) 용액에, -40℃에서 sec-부틸리튬(1M 사이클로헥산 용액, 0.65ml)을 첨가한 다음, 얻어진 반응액을 -40℃에서 1시간 동안 교반하였다. 그런 다음, -40℃에서 상기 반응액을 파라톨루엔설폰산 클로라이드(117mg)의 THF(2ml) 용액에 적하하였다. 얻어진 반응액을 -40℃에서 30분간, 또 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 상기 반응액에 포화 염화암모늄 수용액과 아세트산에틸을 첨가하여, 유기층을 분할하였다. 얻어진 유기층을 황산마그네슘으로 건조시킨 다음, 감압하 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매; 헵탄:아세트산에틸:1:1→아세트산에틸)로 정제함으로써, 표제 화합물 84mg을 수득하였다. 이의 물성 값은 다음과 같다:
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.44-1.63(m, 2H), 1.75-1.85(m, 1H), 2.12-2.30(m, 3H), 2.40-2.56(m, 2H), 3.87-3.96(m, 1H), 4.36(dd, J=9.6, 6.8Hz, 1H), 5.12(t, J=8.0Hz, 1H), 6.96-7.02(m, 2H), 7.15-7.20(m, 2H).
[(3S * )-(4- 플루오로페닐 )-5-옥소-(9S * )- 옥타하이드로인돌리진 -6-일]포스폰산 디에틸에스테르의 합성
6-클로로-(3S*)-(4-플루오로페닐)-(9S*)-헥사하이드로인돌리진-5-온(84mg)과 트리에틸 포스파이트(1ml)의 혼합물을 170℃에서 10시간 동안 교반하였다. 이렇게 하여 얻어진 반응액을 실온까지 방냉한 후, 감압하 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매; 아세트산에틸→아세트산에틸:메탄올=9:1)로 정제함으로써, 표제 화합물 86mg을 수득하였다. 이의 물성 값은 다음과 같다:
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.22-1.38(m, 6H), 1.49-1.79(m, 2H), 2.07-2.29(m, 4H), 2.36-2.54(m, 1H), 3.70-3.88(m, 1H), 4.02-4.25(m, 5H), 5.13(t, J=8.0Hz, 1H), 6.93-6.99(m, 2H), 7.15-7.27(m, 2H).
(E)-(3S * )-(4- 플루오로페닐 )-6-[3- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H- 이미다졸 -1-일) 벤질리덴]-(9R*)-헥사하이드로인돌리진-5-온의 합성
[(3S*)-(4-플루오로페닐)-5-옥소-(9S*)-옥타하이드로인돌리진-6-일]포스폰산 디에틸에스테르(86mg) 및 실시예 1에서 얻은 3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤즈알데히드(51mg)의 THF(2ml)와 에탄올(0.4ml)의 용액에, 수산화리튬 모노하이드레이트(29mg)를 첨가한 다음, 얻어진 반응액을 실온에서 19시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 상기 반응액에 포화 중탄산나트륨 수용액 및 아세트산에틸을 첨가하여, 유기층을 분할하였다. 얻어진 유기층을 황산마그네슘으로 건조시킨 다음, 감압하에 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(담체: Chromatorex™ NH, 용출 용매; 헵탄:아세트산에틸=1:1→아세트산에틸)로 정제함으로써, 표제 화합물 74mg을 수득하였다. 이의 물성 값은 다음과 같다:
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.43-1.55(m, 1H), 1.56-1.67(m, 1H), 1.78-1.89(m, 1H), 2.21-2.33(m, 5H), 2.44-2.53(m, 1H), 2.69(tt, J=16.0, 3.6Hz, 1H), 3.10(dt, J=16.0, 2.8Hz, 1H), 3.84(S, 3H), 3.92-4.02(m, 1H), 5.20(t, J=8.4Hz, 1H), 6.93(brs, 1H), 6.98-7.06(m, 4H), 7.23-7.28(m, 3H), 7.72(brs, 1H), 7.73(d, J=2.4Hz, 1H).
(E)-(3S)-(4- 플루오로페닐 )-6-[3- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H- 이미다졸 -1-일) 벤질리덴]-(9R)-헥사하이드로인돌리진-5-온 및 (E)-(3R)-(4-플루오로페닐)-6-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]-(9S)-헥사하이드로인돌리진-5-온의 합성
(E)-(3S*)-(4-플루오로페닐)-6-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]-(9R*)-헥사하이드로인돌리진-5-온(50mg) 라세미체를, Daicel Chemical Industries, Ltd.에서 제조한 CHIRALPAK™ AD-H(2cm×25cm: 이동상; 헥산:에탄올=3:7)로 분취하여, 머무름 시간이 16분인 표제 광학 활성체(22.7mg; ＞99% ee), 및 머무름 시간이 33분인 표제 광학 활성체(17.2mg; ＞99% ee)를 수득하였다.
상기 머무름 시간이 16분인 표제 광학 활성체(실시예 1034)의 물성 값은 다음과 같다:
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.43-1.55(m, 1H), 1.56-1.67(m, 1H), 1.78-1.89(m, 1H), 2.21-2.33(m, 5H), 2.44-2.53(m, 1H), 2.69(tt, J=16.0, 3.6Hz, 1H), 3.10(dt, J=16.0, 2.8Hz, 1H), 3.84(S, 3H), 3.92-4.02(m, 1H), 5.20(t, J=8.4Hz, 1H), 6.93(brs, 1H), 6.98-7.06(m, 4H), 7.23-7.28(m, 3H), 7.72(brs, 1H), 7.73(d, J=2.4Hz, 1H).
머무름 시간이 33분인 표제 광학 활성체(실시예 1035)의 물성 값은 다음과 같다:
*1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.43-1.55(m, 1H), 1.56-1.67(m, 1H), 1.78-1.89(m, 1H), 2.21-2.33(m, 5H), 2.44-2.53(m, 1H), 2.69(tt, J=16.0, 3.6Hz, 1H), 3.10(dt, J=16.0, 2.8Hz, 1H), 3.84(S, 3H), 3.92-4.02(m, 1H), 5.20(t, J=8.4Hz, 1H), 6.93(brs, 1H), 6.98-7.06(m, 4H), 7.23-7.28(m, 3H), 7.72(brs, 1H), 7.73(d, J=2.4Hz, 1H).
실시예 1036 및 1037
*(E)-(3S)-(4- 플루오로페닐 )-6-[3- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H- 이미다졸 -1-일) 벤질리덴]-(9S)-헥사하이드로인돌리진-5-온 및 (E)-(3R)-(4-플루오로페닐)-6-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]-(9R)-헥사하이드로인돌리진-5-온의 합성
(화학식 324)
Figure 112009049805122-pat00450
(E)-(3S * )-(4- 플루오로페닐 )-6-[3- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H- 이미다졸 -1-일) 벤질리덴]-(9S*)-헥사하이드로인돌리진-5-온의 합성
실시예 1034과 동일하게 하여, (3S*)-(4-플루오로페닐)-(9S*)-헥사하이드로인돌리진-5-온(115mg)으로부터, 라세미체인 표제 화합물 43mg을 수득하였다. 이의 물성 값은 다음과 같다:
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.72-1.88(m, 3H), 2.05-2.11(m, 1H), 2.27-2.37(m, 5H), 2.70-2.81(m, 1H), 3.15(dt, J=16.8, 2.4Hz, 1H), 3.76-3.84(m, 1H), 3.85(s, 3H),5.21(d, J=8.8Hz, 1H), 6.94(brs, 1H), 7.00(t, J=8.8Hz, 2H), 7.05(d, J=1.2Hz, 1H), 7.09(dd, J=8.4, 1.2Hz, 1H), 7.16(dd, J=8.8, 5.2Hz, 2H), 7.25(d, J=8.4Hz, 1H), 7.74(s, 1H), 7.76(d, J=2.0Hz, 1H).
(E)-(3S)-(4- 플루오로페닐 )-6-[3- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H- 이미다졸 -1-일) 벤질리덴]-(9S)-헥사하이드로인돌리진-5-온 및 (E)-(3R)-(4-플루오로페닐)-6-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]-(9R)-헥사하이드로인돌리진-5-온의 합성
(E)-(3S*)-(4-플루오로페닐)-6-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]-(9S*)-헥사하이드로인돌리진-5-온(30mg) 라세미체를, Daicel Chemical Industries, Ltd.에서 제조한 CHIRALPAK™ AD-H(2cm×25cm: 이동상; 헥산:에탄올=1:1)로 분취하여, 머무름 시간이 19분인 표제 광학 활성체(12.5mg; ＞99% ee), 및 머무름 시간이 26분인 표제 광학 활성체(11.3mg; ＞99% ee)를 수득하였다.
상기 머무름 시간이 19분인 표제 광학 활성체(실시예 1036)의 물성 값은 다음과 같다:
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.72-1.88(m, 3H), 2.05-2.11(m, 1H), 2.27-2.37(m, 5H), 2.70-2.81(m, 1H), 3.15(dt, J=16.8, 2.4Hz, 1H), 3.76-3.84(m, 1H), 3.85(s, 3H), 5.21(d, J=8.8Hz, 1H), 6.94(brs, 1H), 7.00(t, J=8.8Hz, 2H), 7.05(d, J=1.2Hz, 1H), 7.09(dd, J=8.4, 1.2Hz, 1H), 7.16(dd, J=8.8, 5.2Hz, 2H), 7.25(d, J=8.4Hz, 1H), 7.74(s, 1H), 7.76(d, J=2.0Hz, 1H).
머무름 시간이 26분인 표제 광학 활성체(실시예 1037)의 물성 값은 다음과 같다:
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.72-1.88(m, 3H), 2.05-2.11(m, 1H), 2.27-2.37(m, 5H), 2.70-2.81(m, 1H), 3.15(dt, J=16.8, 2.4Hz, 1H), 3.76-3.84(m, 1H), 3.85(s, 3H), 5.21(d, J=8.8Hz, 1H), 6.94(brs, 1H), 7.00(t, J=8.8Hz, 2H), 7.05(d, J=1.2Hz, 1H), 7.09(dd, J=8.4,1. 2Hz, 1H), 7.16(dd, J=8.8, 5.2Hz, 2H), 7.25(d, J=8.4Hz, 1H), 7.74(s, 1H), 7.76(d, J=2.0Hz, 1H).
실시예 1038
(E)-3-[2- 플루오로 -5- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H- 이미다졸 -1-일) 벤질리덴 ]-1-[(1S)-(4-플루오로페닐)에틸]피페리딘-2-온의 합성
(화학식 325)
Figure 112009049805122-pat00451
2- 플루오로 -5- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H- 이미다졸 -1-일) 벤조니트릴의 합성
실시예 18에서 얻은 1-(4-브로모-5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-1H-이미다졸(16.7g)의 DMF(100mL) 용액에, 실온에서 시안화아연(4.05g)과 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(527mg) 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센(638mg)을 첨가한 다음, 얻어진 반응액을 질소 분위기하, 120℃에서 7시간 동안 가열 교반하였다. 또한, 상기 반응액에 시안화아연(4.05g), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(527mg), 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센(638mg)을 추가한 다음, 얻어진 반응액을 7시간 동안 가열 교반하였다. 그런 다음, 상기 반응액을 방냉한 후, 상기 반응액에 진한 암모니아수 및 아세트산에틸을 첨가하여, 유기층을 분할하였다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정한 다음, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압하 농축하였다. 잔사를 아세트산에틸로부터 재결정화하여, 표제 화합물 9.5g을 수득하였다. 이의 물성 값은 다음과 같다:
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 2.35(s, 3H), 3.93(s, 3H), 6.98(s, 1H), 7.20(d, J=8.8Hz, 1H), 7.23(d, J=5.6Hz, 1H), 7.80(s, 1H).
2- 플루오로 -5- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H- 이미다졸 -1-일) 벤즈알데히드의 합성
질소 분위기하, -15℃에서, 2-플루오로-5-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤조니트릴(8.85g)의 THF(180mL) 현탁액에 나트륨 수소화비스(2-메톡시에톡시)알루미늄(65% 톨루엔 용액, 11.4mL)을 적하한 다음, 얻어진 반응액을 1시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 상기 반응 혼합액에 물을 첨가하여, 실온에서 10분간 교반한 후, 5N 수산화나트륨 수용액 및 아세트산에틸을 첨가하여, 유기층을 분할하였다. 그런 다음, 5N 염산을 이용하여 상기 유기층을 산성으로 만든 후, 교반한 다음, 5N 수산화나트륨 수용액을 이용하여 중화한 후, 유기층을 분할하였다. 얻어진 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조한 다음, 감압하 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매; 아세트산에틸)로 정제하여, 표제 화합물 3.32g을 수득하였다. 이의 물성 값은 다음과 같다:
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 2.30(s, 3H), 3.94(s, 3H), 7.00(t, J=1.2Hz, 1H), 7.14(d, J=10Hz, 1H), 7.49(d, J=5.6Hz, 1H), 7.88(d, J=1.2Hz, 1H),10.35(s, 1H).
(E)-5- 클로로 -2-[2- 플루오로 -5- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H- 이미다졸 -1-일) 벤질리덴]발레르산 트리플루오로아세트산염의 합성
질소 분위기하, 실온에서 5-클로로-2-(디에톡시포스포릴)발레르산 tert-부틸 에스테르(5.59g)의 THF(50mL) 용액에 수소화나트륨(40% 미네랄 오일 함유, 0.68g)을 첨가한 다음, 얻어진 반응액을 실온에서 30분간 교반하였다. 그런 다음, 상기 반응 혼합물에 2-플루오로-5-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤즈알데히드(3.19g)의 THF(10mL) 용액을 첨가한 후, 얻어진 반응액을 4시간 동안 실온에서 교반하였다. 교반된 반응 혼합액에 물 및 아세트산에틸을 첨가하여, 유기층을 분할하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조한 다음, 감압하 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(용출 용매; 헵탄-아세트산에틸계)로 정제함으로써, (E)-5-클로로-2-[2-플루오로-5-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]발레르산 tert-부틸에스테르(5.93g)을 수득하였다. 수득한 (E)-5-클로로-2-[2-플루오로-5-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]발레르산 tert-부틸에스테르의 트리플루오로아세트산(30mL) 용액을 빙냉하면서, 교반하였다. 2시간 후, 상기 반응액을 감압하 농축하였다. 이렇게 하여 얻어진 잔사에 tert-부틸메틸에테르를 첨가하고, 그 결과 석출된 고체를 여과하여, 표제 화합물 3g을 수득하였다. 이의 물성 값은 다음과 같다:
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 2.03-2.10(m, 2H), 2.52(s, 3H), 2.65-2.69(m, 2H), 3.60(t, J=6.4Hz, 2H), 3.94(s, 3H), 7.08(d, J=6.4Hz, 1H), 7.10(t, J=1.6Hz, 1H), 7.21(d, J=8.8Hz, 1H), 7.78(s, 1H), 7.88(d, J=2Hz, 1H).
(E)-3-[2- 플루오로 -5- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H- 이미다졸 -1-일) 벤질리덴 ]-1-[(1S)-(4-플루오로페닐)에틸]피페리딘-2-온의 합성
실시예 418과 동일한 방법으로, (E)-5-클로로-2-[2-플루오로-5-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]발레르산 트리플루오로아세트산염(1.0g) 및 (S)-1-(4-플루오로페닐)에틸아민(447mg)으로부터 표제 화합물 0.57g을 수득하였다. 이의 물성 값은 다음과 같다:
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.56(d, J=7.2Hz, 3H), 1.65-1.74(m, 1H), 1.78-1.87(m, 1H), 2.30(s, 3H), 2.62-2.66(m, 2H), 2.91-2.96(m, 1H), 3.22-3.28(m, 1H), 3.83(s, 3H), 6.23(q, J=7.2Hz, 1H), 6.92-6.93(m, 2H), 7.01-7.06(m, 3H), 7.30-7.35(m, 2H), 7.75(s, 1H), 7.84(s, 1H).
실시예 1039
(E)-1-[(4S)- 크로만 -4-일]-3-[2- 플루오로 -5- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H- 이미다졸 -1-일)벤질리덴]피페리딘-2-온의 합성
(화학식 326)
Figure 112009049805122-pat00452
실시예 418과 동일한 방법으로, (E)-5-클로로-2-[2-플루오로-5-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-벤질리덴]발레르산 트리플루오로아세트산염(20mg) 및 (4S)크로만-4-일아민(10mg)으로부터 표제 화합물 14mg을 수득하였다. 이의 물성 값은 다음과 같다:
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.70-1.90(m, 2H), 2.12-2.25(m, 2H), 2.30(s, 3H), 2.64-2.80(m, 2H), 3.07-3.13(m, 1H), 3.05-3.14(m, 1H), 3.85(s, 3H), 4.22-4.28(m, 1H), 4.35-4.39(m, 1H), 6.23(dd, J=6.4, 9.6Hz, 1H), 6.84-6.96(m, 4H), 7.05(s, 1H), 7.08(s, 1H), 7.15-7.19(m, 1H), 7.76(d, J=1.2Hz, 1H), 7.87(s, 1H).
실시예 1040
(E)-1-[2,3- 디하이드로벤조[1,4]디옥신 -5- 일메틸 ]-3-[2- 플루오로 -5- 메톡시 -4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]피페리딘-2-온의 합성
(화학식 327)
Figure 112009049805122-pat00453
실시예 418과 동일한 방법으로, (E)-5-클로로-2-[2-플루오로-5-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]발레르산 트리플루오로아세트산염(20mg) 및 2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-5-일메틸아민 염산염(14mg)으로부터 표제 화합물 10mg을 수득하였다. 이의 물성 값은 다음과 같다:
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.85-1.91(m, 2H), 2.30(s, 3H), 2.68(t, J=6.4Hz, 2H), 3.43(t, J=6.0Hz, 1H), 3.83(s, 3H), 4.26-4.32(m, 4H), 4.73(s, 2H), 6.78- 6.86(m, 3H), 6.92(d, J=6.4Hz, 1H), 6.93(s, 1H), 7.05(d, J=9.6Hz, 1H), 7.75(d, J=1.2Hz, 1H), 7.89(s, 1H).
실시예 1041
(E)-3-[2- 플루오로 -5- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H- 이미다졸 -1-일) 벤질리덴 ]-1-[(1S)-페닐에틸]피페리딘-2-온의 합성
(화학식 328)
Figure 112009049805122-pat00454
실시예 418과 동일한 방법으로, (E)-5-클로로-2-[2-플루오로-5-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-벤질리덴]발레르산 트리플루오로아세트산염(20mg) 및 (S)-1-페닐에틸아민(10mg)으로부터 표제 화합물 8mg을 수득하였다. 이의 물성 값은 다음과 같다:
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.58(d, J=7.2Hz, 3H), 1.65-1.74(m, 1H), 1.65-1.84(m, 3H), 2.32(s, 3H), 2.62-2.65(m, 2H), 2.92-2.98(m, 1H), 3.22-3.28(m, 1H), 3.84(s, 3H), 6.25(q, J=7.2Hz, 1H), 6.93-6.95(m, 2H), 6.25(q, J=8.8Hz, 1H), 7.26-7.36(m, 5H), 7.84(s, 1H).
실시예 1042
(E)-3-[3- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H- 이미다졸 -1-일) 벤질리덴 ]-1- 메틸 -6- 페닐피페 리딘-2-온의 합성
(화학식 329)
Figure 112009049805122-pat00455
문헌(예를 들면, N. P. Baens 등, 「Tetrahedron」, 1993년, 49권, p.3193-3202를 참조)에 기재된 방법에 따라 합성된 1-메틸-6-페닐피페리딘-2-온(200mg)의 THF(5mL) 용액에, -78℃에서 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드(1.0M THF 용액, 1.59mL)를 적하한 다음, 얻어진 반응액을 30분간 실온에서 교반하였다. 이 용액을 -78℃에서, 3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤즈알데히드(248mg) 및 보론 트리플루오라이드-디메틸에테르 착물(134㎕)의 THF 용액에 적하한 다음, 얻어진 반응액의 온도를 실온으로 상승시키면서 철야 교반하였다. 그런 다음, 얻어진 반응액에 포화 염화암모늄 수용액 및 아세트산에틸을 첨가하여, 유기층을 분할하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조한 다음, 감압하 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매; 헵탄-아세트산에틸계)로 정제하여, 알돌 유도체의 용출 부분을 회수한 후, 감압하 농축하였다. 잔사에 메탄설포닐 클로라이드(33.9mg), 트리에틸아민(206㎕), 및 염화메틸렌(25mL)을 첨가한 다음, 얻어진 반응액을 실온에서 3일간 교반하였다. 교반된 반응액에 물 및 아세트산에틸을 첨가하여, 유기층을 분할하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조한 다음, 감압하 농축하였다. 잔사를 LC-MS로 정제함으로써, 표제 화합물 4.54mg을 수득하였다. 이의 물성 값은 다음과 같다:
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.94-2.01(m, 1H), 2.24-2.33(m, 1H), 2.29(s, 3H), 2.53-2.62(m, 1H), 2.73-2.79(m, 1H), 3.02(s, 3H), 3.84(s, 3H), 4.67(t, J=4.4Hz, 1H), 6.92(s, 1H), 6.93-7.02(m, 2H), 7.21-7.23(m, 2H), 7.29-7.36(m, 2H), 7.38-7.44(m, 2H), 7.71(s, 1H), 7.90(s, 1H).
ESI-MS; m/z388 [M++H].
실시예 1043 및 1044
(E)-1-(4- 플루오로벤질 )-3-[3- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H- 이미다졸 -1-일) 벤질리덴 ]-(6R 및 S)-메틸피페리딘-2-온의 합성
(화학식 330)
Figure 112009049805122-pat00456
실시예 1042와 동일하게 수행하여, 1-(4-플루오로벤질)-6-메틸피페리딘-2-온(198mg) 및 3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤즈알데히드(194mg)로부터, 라세미체인 표제 화합물 28.7mg을 수득하였다. 이 라세미체(28.7mg)를, Daicel Chemical Industries, Ltd.에서 제조한 CHIRALPAK™ AD-H(2cm×25cm: 이동상; 헥산-에탄올=60:40)로 분취하여, 머무름 시간이 29분인 표제 광학 활성체(실시예 1043, 5.97mg; ＞99% ee), 및 머무름 시간이 31분인 표제 광학 활성체(실시예 1044, 6.76mg;＞95% ee)를 수득하였다. 이들 표제 광학 활성 화합물의 물성 값은 다음과 같다:
ESI-MS; m/z420 [M++H]. 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.31(d, J=6.8Hz, 3H), 1.74-1.80(m, 1H), 1.86-1.95(m, 1H), 2.31(s, 3H), 2.87-2.96(m, 2H), 3.58-3.62(m, 1H), 3.88(s, 3H), 4.11(d, J=14.8Hz, 1H), 5.33(d, J=14.8Hz, 1H), 6.95(s, 1H), 6.99-7.11(m, 4H), 7.24-7.31(m, 3H), 7.74(s, 1H), 7.88(s, 1H).
실시예 1045 및 1046 및 1047 및 1048
(E)-1-(4- 플루오로벤질 )-3-[3- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H- 이미다졸 -1-일) 벤질리덴 ]-(4R,6S)-디메틸피페리딘-2-온 및 (E)-1-(4-플루오로벤질)-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]-(4S,6R)-디메틸피페리딘-2-온 및 (E)-1-(4-플루오로벤질)-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]-(4S,6S)-디메틸피페리딘-2-온 및 (E)-1-(4-플루오로벤질)-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]-(4R,6R)-디메틸피페리딘-2-온의 합성
(화학식 331)
Figure 112009049805122-pat00457
[1-(4- 플루오로벤질 )-4,6-디메틸-2- 옥소피페리딘 -3-일]포스폰산 디에틸에스테르의 합성
문헌(예를 들면, A. N. Pudovik 등, 「Chemical Abstracts」, 1956년, 50권, p.2429를 참조)에 기재된 방법에 따라 합성된 2-디에톡시포스포릴-3-메틸-5-옥소헥산산 tert-부틸에스테르(500mg) 및 트리플루오로아세트산(5.0mL)의 클로로포름(5.0mL) 용액을 실온에서 4시간 동안 교반한 다음, 감압하 농축하였다. 잔사의 THF(10mL) 용액에 4-플루오로벤질아민(170㎕), 아세트산(512㎕), 및 트리아세톡시 수소화붕소나트륨(947mg)을 첨가한 후, 얻어진 반응액을 실온에서 철야 교반한 다음, 50℃에서 10시간 동안 다시 가열 교반하였다. 그런 다음, 상기 반응액에 아세트산에틸 및 물을 첨가한 후, 5N 수산화나트륨 수용액을 이용하여 상기 용액의 pH를 약 pH 8로 조정한 다음, 유기층을 분할하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조한 다음, 감압하 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매; 헥산-아세트산에틸계)로 정제한 후, 저극성의 부분 입체 이성질체 표제 화합물 292.8mg, 및 고극성의 부분 입체 이성질체 표제 화합물 88.4mg을 수득하였다.
상기 저극성의 부분 입체 이성질체의 물성 값은 다음과 같다:
ESI-MS; m/z372 [M++H]. 1H-NMR(CDCl3)δ: 1.17(d, J=6.8Hz, 3H), 1.20(d, J=6.4Hz, 3H), 1.33(d, J=7.6Hz, 3H), 1.37(d, J=7.2Hz, 3H), 1.95-2.01(m, 1H), 2.32-2.48(m, 1H), 2.80(dd, J=26.8, 8.0Hz, 1H), 3.54-3.62(m, 1H), 4.14-4.26(m, 4H), 4.38(d, J=19.2Hz, 1H), 4.44(d, J=19.2Hz, 1H), 5.39(d, J=15.6Hz, 1H), 6.97-7.04(m, 2H), 7.23-7.31(m, 2H).
상기 고극성의 부분 입체 이성질체의 물성 값은 다음과 같다:
ESI-MS; m/z372 [M++H]. 1H-NMR(CDCl3)δ: 1.13(d, J=6.8Hz, 3H), 1.22(d, J=6.4Hz, 3H), 1.34(d, J=6.8Hz, 3H), 1.38(d, J=6.8Hz, 3H), 1.48-1.56(m, 1H), 1.86-1.93(m, 1H), 2.55-2.68(m, 1H), 2.78(dd, J=27.6, 6.0Hz, 1H), 3.42-3.51(m, 1H), 4.16-4.26(m, 5H), 5.04(d, J=14.8Hz, 1H), 5.04(d, J=14.8Hz, 1H), 6.96-7.01(m, 2H), 7.23-7.27(m, 2H).
(E)-1-(4- 플루오로벤질 )-3-[3- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H- 이미다졸 -1-일) 벤질리덴 ]-4,6-디메틸피페리딘-2-온의 합성
전술한 바와 같이 얻은 저극성의 [1-(4-플루오로벤질)-4,6-디메틸-2-옥소피페리딘-3-일]포스폰산 디에틸에스테르(292.8mg), 및 3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤즈알데히드(150mg)의 THF(3.0mL) 및 에탄올(1.0mL) 혼합 용액에, 수산화리튬(175mg)을 첨가한 다음, 얻어진 반응액을 실온에서 교반하였다. 한 시간 후, 물 및 아세트산에틸을 이용하여 상기 반응액을 희석한 다음, 유기층을 분할하였다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정한 다음, 세정된 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압하 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(담체: Chromatorex™ NH, 용출 용매; 헥산-아세트산에틸계)로 정제하여, 단일의 부분 입체 이성질체로서 표제 화합물 309.5mg을 수득하였다. 수득한 부분 입체 이성질체를, Daicel Chemical Industries, Ltd.에서 제조한 CHIRALPAK™ AD-H(2cm×50cm: 이동상: 에탄올)로 분취하여, 머무름 시간이 52분인 표제 광학 활성체(실시예 1045, 36.8mg; ＞99% ee), 및 머무름 시간이 56분인 표제 광학 활성체(실시예 1046, 15.3mg; ＞85% ee)를 얻었다. 이들 광학 활성 표제 화합물의 물성 값은 다음과 같다:
ESI-MS; m/z434 [M++H]. 1H-NMR(CDCl3)δ: 1.35(d, J=7.6Hz, 3H), 1.41(d, J=6.8Hz, 3H), 1.64-1.70(m, 1H), 2.11-2.18(m, 1H), 2.32(s, 3H), 3.34-3.41(m, 1H), 3.57-3.66(m, 1H), 3.86(s, 3H), 4.33(d, J=15.6Hz, 1H), 5.26(d, J=15.6Hz, 1H), 6.95(s, 1H), 6.99-7.08(m, 5H), 7.24-7.28(m, 2H), 7.75(s, 1H), 7.76(s, 1H).
전술한 바와 같이 얻은 고극성의 [1-(4-플루오로벤질)-4,6-디메틸-2-옥소피페리딘-3-일]포스폰산 디에틸에스테르(88.4mg), 및 3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤즈알데히드(45mg)의 THF(1.0mL) 및 에탄올(0.3mL)의 혼합 용액에, 수산화리튬(52.5mg)을 첨가한 다음, 얻어진 반응액을 실온에서 교반하였다. 한 시간 후, 물 및 아세트산에틸을 이용하여 상기 반응액을 희석한 다음, 유기층을 분할하였다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 세정된 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조한 다음, 감압하 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(담체: Chromatorex™ NH, 용출 용매; 헥산-아세트산에틸계)로 정제하여, 단일의 부분 입체 이성질체로서 표제 화합물 102.8mg을 수득하였다. 수득한 부분 입체 이성질체를, Daicel Chemical Industries, Ltd.에서 제조한 CHIRALPAK™ AD-H(2cm×50cm: 이동상; 에탄올)로 분취하여, 머무름 시간이 47분인 표제 광학 활성체(실시 예 1047, 41.5mg; ＞97% ee), 및 머무름 시간이 55분인 표제 광학 활성체(실시예 1048, 45.4mg; ＞86% ee)를 얻었다. 이들 광학 활성 표제 화합물의 물성 값은 다음과 같다:
ESI-MS; m/z434 [M++H]. 1H-NMR(CDCl3)δ: 1.19(d, J=6.8Hz, 3H), 1.22(d, J=6.4Hz, 3H), 1.76-1.81(m, 2H), 2.35(s, 3H), 3.22-3.32(m, 1H), 3.58-3.64(m, 1H), 3.87(s, 3H), 4.32(d, J=15.2Hz, 1H), 5.31(d, J=15.2Hz, 1H), 6.96(s, 1H), 7.00-7.06(m, 5H), 7.25-7.31(m, 2H), 7.68(s, 1H), 7.86(s, 1H).
실시예 1049 및 1050
(E)-1-[(1S)-(4- 플루오로페닐 )에틸]-3-[3- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H- 이미다졸 -1-일)벤질리덴]-(6R 및 S)-메틸피페리딘-2-온의 합성
(화학식 332)
Figure 112009049805122-pat00458
(E)-2-[3- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H- 이미다졸 -1-일) 벤질리덴 ]-5- 옥소헥산산 tert-부틸에스테르의 합성
실시예 425와 동일한 방법으로 합성한 2-디에톡시포스포릴-4-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)부티르산 tert-부틸에스테르(500mg)의 THF(5.0mL) 용액에 5N 염산(1.0mL)을 첨가한 다음, 얻어진 반응액을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 교 반된 반응액에 물 및 아세트산에틸을 첨가하여, 유기층을 분할하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조한 다음, 감압하 농축하였다. 잔사의 THF(6.0mL) 및 에탄올(2.0mL)의 혼합 용액에, 3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤즈알데히드(278mg) 및 수산화리튬(93mg)을 첨가한 다음, 얻어진 반응액을 실온에서 철야 교반하였다. 그런 다음, 상기 반응액에 물 및 아세트산에틸을 첨가하여, 유기층을 분할하였다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정한 다음, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압하 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매; 헥산-아세트산에틸계)로 정제하여, 표제 화합물 250mg을 수득하였다.
ESI-MS; m/z385 [M++H]. 1H-NMR(CDCl3)δ: 1.56(s, 9H), 2.17(s, 3H), 2.31(s, 3H), 2.68-2.72(m, 2H), 2.76-2.81(m, 2H), 3.87(s, 3H), 6.94(s, 1H), 6.98(d, J=8.0Hz, 1H), 7.02(s, 1H), 7.26(d, J=8.0Hz, 1H), 7.58(s, 1H), 7.74(s, 1H).
(E)-1-[(1S)-(4- 플루오로페닐 )에틸]-3-[3- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H- 이미다졸 -1-일)벤질리덴]-(6S 및 R)-메틸피페리딘-2-온의 합성
(E)-2-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]-5-옥소헥산산 tert-부틸에스테르(250mg)의 THF(5.0mL) 용액에 (1S)-(4-플루오로페닐)에틸아민(90.5mg), 아세트산(223㎕), 및 트리아세톡시수소화붕소나트륨(413mg)을 첨가한 다음, 얻어진 반응액을 실온에서 철야 교반하였다. 교반된 반응액에 물 및 아세트 산에틸을 첨가한 후, 5N 수산화나트륨 수용액을 이용하여 상기 반응액의 pH를 약 pH 8로 조정한 다음, 유기층을 분할하였다. 유기층을 감압하 농축한 후, 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매; 클로로포름-메탄올계)로 정제하여, 아미노 유도체 224mg을 수득하였다. 수득한 아미노 유도체의 클로로포름(1.0mL) 용액에 트리플루오로아세트산(2.0mL)을 첨가한 다음, 그 반응액을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 교반된 반응액을 감압하 농축한 후, 얻어진 잔사의 DMF(20mL)에 용액에 IPEA(167㎕), EDC(137mg), 및 HOBT(132mg)를 순차적으로 첨가한 다음, 얻어진 반응액을 실온에서 5.5시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 상기 반응액에 물 및 아세트산에틸을 첨가하여, 유기층을 분할하였다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조한 다음, 감압하 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(담체: Chromatorex™ NH, 용출 용매; 헥산-아세트산에틸계)로 정제하여, 라세미체인 표제 화합물 68.5mg을 수득하였다. 수득한 라세미체(68.5mg)를, Daicel Chemical Industries, Ltd.에서 제조한 CHIRALPAK™ IA(2cm×25cm: 이동상; 헥산-에탄올=50:50)로 분취하여, 머무름 시간이 28분인 표제 광학 활성체(실시예 1049, 19.9mg; ＞99% de), 및 머무름 시간이 31분인 표제 광학 활성체(실시예 1050, 23.44mg; ＞91% de)를 수득하였다.
머무름 시간이 28분인 표제 광학 활성체(실시예 1049)
1H-NMR(CDCl3)δ: 0.74(d, J=6.8Hz, 3H), 1.61(d, J=7.2Hz, 3H), 1.78-1.91(m, 2H), 2.34(s, 3H), 2.85-2.88(m, 2H), 3.68-3.71(m, 1H), 3.87(s, 3H), 5.99(q, J=7.2Hz, 1H), 6.96(s, 1H), 6.99-7.07(m, 2H), 7.10(s, 1H), 7.14(d, J=8.4Hz, 1H), 7.27(d, J=8.4Hz, 1H), 7.38-7.42(m, 2H), 7.81(s, 1H), 7.84(s, 1H).
ESI-MS; m/z434 [M++H].
머무름 시간이 31분인 표제 광학 활성체(실시예 1050)
ESI-MS; m/z434 [M++H]. 1H-NMR(CDCl3)δ: 1.31(d, J=6.8Hz, 3H), 1.52-1.69(m, 2H), 1.64(d, J=7.6Hz, 3H), 2.34(s, 3H), 2.79-3.00(m, 2H), 3.40-3.45(m, 1H), 3.88(s, 3H), 6.13(q, J=7.6Hz, 1H), 6.96(s, 1H), 7.00-7.07(m, 2H), 7.12(s, 1H), 7.15(d, J=8.0Hz, 1H), 7.27(d, J=8.0Hz, 1H), 7.33-7.37(m, 2H), 7.81(s, 1H), 7.83(s, 1H).
실시예 1051 및 1052
(Z)-[(R) 및 (S)- 크로만 -4-일]-2-[3- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H- 이미다졸 -1-일) 벤질리덴]모르폴린-3-온의 합성
(화학식 333)
Figure 112009049805122-pat00459
실시예 1042와 동일한 방법으로, 문헌에 기재된 방법(예를 들면, T. Morie 등, 「J. Heterocycles」, 1994년, 38권, p.1033을 참조)에 따라서 합성된 4-크로 만-4-일-모르폴린-3-온(200mg) 및 3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤즈알데히드(185mg)로부터 라세미체인 표제 화합물 8.49mg을 수득하였다. 수득한 라세미체(8.49mg)를, Daicel Chemical Industries, Ltd.에서 제조한 CHIRALPAK™ AD-H(2cm×25cm: 이동상; 에탄올)로 분취하여, 머무름 시간이 23분인 표제 광학 활성체(실시예 1051, 1.47mg; ＞99% ee), 및 머무름 시간이 31분인 표제 광학 활성체(실시예 1052, 1.72mg;＞99% ee)를 수득하였다. 이들 광학 활성 표제 화합물의 물성 값은 다음과 같다:
ESI-MS; m/z432 [M++H]. 1H-NMR(CDCl3)δ: 2.17-2.22(m, 2H), 2.32(s, 3H), 3.21-3.26(m, 1H), 3.43-3.49(m, 1H), 3.87(s, 3H), 4.16-4.28(m, 3H), 4.32-4.35(m, 1H), 6.13(t, J=8.4Hz, 1H), 6.87(d, J=7.6Hz, 1H), 6.91-6.95(m, 3H), 7.07(d, J=7.6Hz, 1H), 7.19(t, J=7.6Hz, 1H), 7.22(d, J=8.0Hz, 1H), 7.39-7.44(m, 2H), 7.77(s, 1H).
실시예 1053
(Z)-4-[(1S)-(4- 플루오로페닐 )에틸]-2-[3- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H- 이미다졸 -1-일)벤질리덴]모르폴린-3-온의 합성
(화학식 334)
Figure 112009049805122-pat00460
실시예 1042와 동일한 방법으로, 문헌에 기재된 방법(예를 들면, T. Morie 등, 「J. Heterocycles」, 1994년, 38권, p.1033을 참조)에 따라 합성된 4-[(1S)-(4-플루오로페닐)에틸]모르폴린-3-온(200mg), 및 3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤즈알데히드(194mg)로부터 표제 화합물 1.4mg을 수득하였다. 이의 물성 값은 다음과 같다:
ESI-MS; m/z422 [M++H]. 1H-NMR(CDCl3)δ: 1.58(d, J=7.6Hz, 3H), 2.30(s, 3H), 3.05-3.11(m, 1H), 3.44-3.50(m, 1H), 3.86(s, 3H), 4.04-4.09(m, 1H), 4.20-4.25(m, 1H), 6.14(q, J=7.6Hz, 1H), 6.91(s, 1H), 6.93(s, 1H), 7.04-7.08(m, 2H), 7.21(d, J=8.0Hz, 1H), 7.32-7.41(m, 4H), 7.73(s, 1H).
그리고, (Z)-4-[(1S)-(4-플루오로페닐)에틸]-2-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]모르폴린-3-온은 별도의 방법으로서 하기 방법에 따라서 합성할 수도 있다.
(Z)-4-[(1S)-(4- 플루오로페닐 )에틸]-2-[3- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H- 이미다졸 -1-일)벤질리덴]모르폴린-3-온의 합성
(화학식 335)
Figure 112009049805122-pat00461
(Z)-2-(2- 클로로에톡시 )-3-[3- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H- 이미다졸 -1-일) 페닐 ]아크 릴산 tert-부틸에스테르의 합성
문헌에 기재된 방법(예를 들면, C. J. Moody 등, 「Tetrahedron」, 1992년, 48권, p.3991을 참조)에 따라 합성된 2-클로로에톡시-(디에톡시포스포릴)아세트산 tert-부틸에스테르(240mg), 및 3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤즈알데히드(173mg)의 THF(5.0mL) 및 에탄올(1.0mL)의 혼합 용액에, 수산화리튬(52.1mg)을 첨가한 다음, 얻어진 반응액을 실온에서 2.5시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 상기 반응액에 물 및 아세트산에틸을 첨가하여, 유기층을 분할하였다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조한 다음, 감압하 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(담체: Chromatorex™ NH, 용출 용매; 헵탄-아세트산에틸계)로 정제하여, 표제 화합물 51mg을 수득하였다.
ESI-MS; m/z393 [M++H]. 1H-NMR(CDCl3)δ: 1.58(s, 9H), 2.30(s, 3H), 3.79(t, J=5.2Hz, 2H), 3.90(s, 3H), 4.25(t, J=5.2Hz, 2H) 6.89(s, 1H), 6.96(s, 1H), 7.24(d, J=8.4Hz, 1H), 7.32(dd, J=8.4, 2.0Hz, 1H), 7.64(d, J=2.0Hz, 1H), 7.76(s, 1H).
(Z)-4-[(1S)-(4- 플루오로페닐 )에틸]-2-[3- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H- 이미다졸 -1-일)벤질리덴]모르폴린-3-온의 합성
실시예 418과 동일한 방법으로, 전술한 바와 같이 제조된 (Z)-2-(2-클로로 에톡시)-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]아크릴산 tert-부틸에스테르(51mg) 및 (S)-1-(4-플루오로페닐)에틸아민(26.3㎕)으로부터 표제 화합물 44.3mg 을 수득하였다. 이의 물성 값은 다음과 같다:
ESI-MS; m/z422 [M++H]. 1H-NMR(CDCl3)δ: 1.58(d, J=7.6Hz, 3H), 2.30(s, 3H), 3.05-3.11(m, 1H), 3.44-3.50(m, 1H), 3.86(s, 3H), 4.04-4.09(m, 1H), 4.20-4.25(m, 1H), 6.14(q, J=7.6Hz, 1H), 6.91(s, 1H), 6.93(s, 1H), 7.04-7.08(m, 2H), 7.21(d, J=8.0Hz, 1H), 7.32-7.41(m, 4H), 7.73(s, 1H).
실시예 1054
(E)-1-[(1S)-(4- 플루오로페닐 )에틸]-3-[3- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H- 이미다졸 -1-일)벤질리덴]피롤리딘-2-온의 합성
(화학식 336)
Figure 112009049805122-pat00462
{1-[(1S)-(4- 플루오로페닐 )에틸]-2-옥소- 피롤리딘 -3-일}포스폰산 디에틸에스테르의 합성
Journal of Medicinal Chemistry, 1987년, 30권, 1995 페이지에 기재된 방법에 따라 합성한 3-브로모-1-[(1S)-(4-플루오로페닐)에틸]피롤리딘-2-온(117mg)과 트리에틸포스파이트(0.71ml)의 혼합액을 150℃에서 2시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 상기 반응액을 실온까지 방냉한 후, 감압하 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매; 아세트산에틸:메탄올=9:1)로 정제함으로 써, 표제 화합물 60mg을 수득하였다. 이의 물성 값은 다음과 같다:
ESI-MS; m/z344 [M++H].
(E)-1-[(1S)-(4- 플루오로페닐 )에틸]-3-[3- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H- 이미다졸 -1-일)벤질리덴]피롤리딘-2-온의 합성
실시예 1에서 얻은 3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤즈알데히드(21mg)와 {1-[(1S)-(4-플루오로페닐)에틸]-2-옥소피롤리딘-3-일}포스폰산 디에틸에스테르(34mg)의 THF(2ml) 및 에탄올(0.4ml)의 혼합 용액에, 수산화리튬 모노하이드레이트(12.5mg)를 첨가한 다음, 얻어진 반응액을 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 상기 반응액에 포화 중탄산나트륨 수용액 및 아세트산에틸을 첨가하여, 유기층을 분할하였다. 얻어진 유기층을 황산마그네슘으로 건조시킨 다음, 감압하 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(담체: Chromatorex™ NH, 용출 용매; 헵탄:아세트산에틸=1:1→아세트산에틸)로 정제함으로써, 표제 화합물 26mg을 수득하였다. 이의 물성 값은 다음과 같다:
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.60(d, J=7.2Hz, 3H), 2,30(s, 3H), 2.92-3.15(m, 3H), 3.44-3.51(m, 1H), 3.87(s, 3H), 5.68(q, J=7.2Hz, 1H), 6.93(brs, 1H), 7.00-7.05(m, 2H), 7.09(d, J=1.6Hz, 1H), 7.12(dd, J=8.0, 1.6Hz, 1H), 2.78(d, J=8.0Hz, 1H), 7.30-7.34(m, 2H), 7.37(t, J=2.8Hz, 1H), 7.73(d, J=1.2Hz, 1H).
실시예 1055 및 1056
(E) 및 (Z)-3- 플루오로 -N-(인단-1-일)-3-[3- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H- 이미다졸 - 1-일)페닐]-2-메틸아크릴아미드의 합성
(화학식 337)
Figure 112009049805122-pat00463
3- 플루오로 -3-[3- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H- 이미다졸 -1-일) 페닐 ]-2- 메틸아크릴산 메틸에스테르의 합성
Tetrahedron Letters, 1996년, 37권, 5호, 629페이지에 기재된 방법에 따라서, 3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤즈알데히드(1g)로부터 {플루오로-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]메틸}포스폰산 디에틸에스테르(1.1g)를 수득하였다. 그런 다음, -78℃에서, {플루오로-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]메틸}포스폰산 디에틸에스테르(110mg)의 THF용액에 리튬 디이소프로필아미드(1.5M THF 용액, 0.25ml)를 첨가한 다음, 얻어진 반응액을 -78℃에서 2시간 동안 교반하였다. 그런 다음, -78℃에서, 교반된 반응액에 메틸피루브산(32mg)을 첨가하였다. 이렇게 하여 얻어진 반응액을 -78℃에서 15분간 교반한 후, 실온에서 45분간 더 교반하였다. 교반된 반응액에 포화 중탄산나트륨 수용액 및 아세트산에틸을 첨가하여, 유기층을 분할하였다. 얻어진 유기층을 황산마그네슘으로 건조시킨 다음, 감압하 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매; 헵탄:아세트산에틸=1:1→아세트산에틸)로 정제함으로써, (E) 및 (Z)의 혼합물로서 3-플루오로-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-2-메틸아크릴산 메틸에스테르 39mg을 수득하였다. 이들의 물성 값은 다음과 같다:
ESI-MS; m/z305 [M++H]. 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 2.02(d, J=3.2Hz, 1.5H), 2.07(d, J=4.0Hz, 1.5H), 2.31(s, 3H), 3.66(s, 1.5H), 3.86(s, 1.5H), 3.87(s, 1.5H), 3.89(s, 1.5H), 6.96(s, 1H), 7.09(brd, J=8.8Hz, 0.5H), 7.13(brs, 1H), 7.16(brd, J=8.8Hz, 0.5H), 1.18(brs, 1H), 7.26(d, J=8.8Hz, 0.5H), 7.31(d, J=8.8Hz, 0.5H), 7.77(brs, 1H).
(E) 및 (Z)-3- 플루오로 -N-인단-1-일-3-[3- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H- 이미다졸 -1-일)페닐]-2-메틸아크릴아미드의 합성
3-플루오로-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-2-메틸아크릴산 메틸에스테르(39mg)의 메탄올(3ml) 용액에 1N 수산화나트륨 수용액(1.3ml)을 첨가한 다음, 얻어진 반응액을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 상기 반응액에 5N 염산(0.26ml)을 첨가한 후, 얻어진 반응액을 감압하에 농축하였다. 얻어진 잔사의 DMF(5ml) 용액에 IPEA(0.09ml)를 첨가한 다음, 1-아미노인단(0.032ml), HOBT(34.5mg), 및 EDC(49mg)를 순차적으로 첨가하였다. 얻어진 반응액을 실온에서 3시간 동안 교반한 후, 상기 반응액에 포화 중탄산나트륨 수용액 및 아세트산에틸을 첨가하여, 유기층을 분할하였다. 얻어진 유기층을 황산마그네슘으로 건조시킨 다음, 감압하 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(담체: Chromatorex™ NH, 용출 용매; 헵탄:아세트산에틸=1:1→아세트산에틸)로 분리 정제함으로써, 표제 화합물 (E) 이성체 16.8mg, 및 (Z) 이성체 21.9mg을 각각 수득하였다. 이들의 물성 값은 다음과 같다:
(E)-3-플루오로-N-(인단-1-일)-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-2-메틸 아크릴아미드(실시예 1055)
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.52-1.63(m, 1H), 2.11(d, J=3.2Hz, 3H), 2.33(s, 3H), 2.45-2.54(m, 1H), 2.80(t, J=6.8Hz, 2H), 3.86(s, 3H),5.40(q, J=3.2Hz, 1H), 5.55(d, J=8.4Hz, 1H), 6.87(d, J=7.2Hz, 1H), 6.93(brs, 1H), 7.06-7.29(m,7H).
(Z)-3-플루오로-N-(인단-1-일)-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-2-메틸 아크릴아미드(실시예 1056)
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.87-1.97(m, 1H), 2.08(d, J=2.8Hz, 3H), 2.30(s, 3H), 2.65-2.74(m, 1H), 2.88-2.97(m, 1H), 2.99-3.08(m, 1H), 3.87(s, 3H),5.64(q, J=2.8Hz, 1H), 6.59(t, J=8.4Hz, 1H), 6.94(brs, 1H), 7.11-7.40(m, 7H), 7.74(brs, 1H).
실시예 418과 동일하게 수행하여, 하기 표 28에 기재된 화합물을 합성하였다. 이들 각각의 구조식과 물리화학적 성질 및 상태를 하기 표에 나타낸다. 그리고, 표 및 주석에 기재된 분취 조건은 다음과 같다:
분취 조건 A: Daicel Chemical Industries, Ltd.에서 제조한 CHIRALPAK™ AD-H(2cm×25cm: 이동상: 헥산-에탄올계)
분취 조건 B: Daicel Chemical Industries, Ltd.에서 제조한 CHIRALCEL™ OJ-H(2cm×25cm: 이동상: 헥산-에탄올)
분취 조건 C: Daicel Chemical Industries, Ltd.에서 제조한 CHIRALCEL™ OD-H(2cm×25cm: 이동상; 헥산-에탄올)
분취 조건 D: Daicel Chemical Industries, Ltd.에서 제조한 CHIRALCEL™ IA(2cm×25cm: 이동상; 헥산-에탄올)
분취 조건 E: Daicel Chemical Industries, Ltd.에서 제조한 CHIRALCEL™ OD(2cm×25cm: 이동상; 헥산-에탄올)
(표 28-1)
Figure 112009049805122-pat00464
(표 28-2)
Figure 112009049805122-pat00465
(표 28-3)
Figure 112009049805122-pat00466
(표 28-4)
Figure 112009049805122-pat00467
(표 28-5)
Figure 112009049805122-pat00468
(표 28-6)
Figure 112009049805122-pat00469
(표 28-7)
Figure 112009049805122-pat00470
(표 28-8)
Figure 112009049805122-pat00471
(표 28-9)
Figure 112009049805122-pat00472
실시예 1119
(E)-1-[1-(4- 플루오로페닐 )-(1R,2R)-2- 하이드록시프로필 ]-3-[3- 메톡시 -4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]피페리딘-2-온의 합성
(화학식 338)
Figure 112009049805122-pat00473
실시예 418과 동일한 방법으로, (E)-5-클로로-2-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]발레르산 트리플루오로아세트산염(17mg), 및 Tetrahedoron: Asymmetry, 2000년, 11권, 3079페이지에 기재된 방법에 따라 합성된 (1R,2R)-1-아미노-1-(4-플루오로페닐)프로판-2-올 1 트리플루오로아세트산염(8.4mg)으로부터 표제 화합물 8mg을 수득하였다. 이의 물성 값은 다음과 같다:
ESI-MS; m/z450 [M++H]. 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.29(d, J=6.4Hz, 3H), 1.72-1.93(m, 2H), 2.31(s, 3H), 2.69-2.88(m, 2H), 3.15-3.23(m, 1H), 3.44-3.53(m, 1H), 3.86(s, 3H), 4.51(dq, J=8.4, 6.4Hz, 1H), 5.44(d, J=8.4Hz, 1H), 6.94(s, 1H), 7.02-7.09(m, 4H), 7.25(d, J=8.0Hz, 1H), 7.34-7.40(m, 2H), 7.77(d, J=0.8Hz, 1H), 7.86(brs, 1H).
실시예 1120
(E)-1-[1-(4- 플루오로페닐 )-(1R,2R)-2- 메톡시프로필 ]-3-[3- 메톡시 -4-(4- 메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]피페리딘-2-온의 합성
(화학식 339)
Figure 112009049805122-pat00474
실시예 1119에서 얻은 (E)-1-[1-(4-플루오로페닐)-(1R,2R)-2-하이드록시프로필]-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]피페리딘-2-온(4mg)의 THF(1mL) 용액에 수소화나트륨(40% 미네랄 오일 함유, 0.5mg)을 첨가한 다음, 얻어진 반응액을 실온에서 30분간 교반하였다. 그런 다음, 상기 반응액에 요오드화메틸(2mg)을 첨가한 후, 얻어진 반응액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 교반된 반응액에 포화 중탄산나트륨 수용액 및 아세트산에틸을 첨가하여, 유기층을 분할하였다. 얻어진 유기층을 황산마그네슘으로 건조시킨 다음, 감압하 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(담체: Chromatorex™ NH, 용출 용매; 아세트산에틸→아세트산에틸:메탄올=9:1)로 정제함으로써, 표제 화합물 3mg을 수득하였다. 이의 물성 값은 다음과 같다:
ESI-MS; m/z464 [M++H].
실시예 1121
(E)-1-[1-(4- 플루오로페닐 )-(1R,2S)-2- 하이드록시프로필 ]-3-[3- 메톡시 -4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]피페리딘-2-온의 합성
(화학식 340)
Figure 112009049805122-pat00475
실시예 418과 동일한 방법으로, (E)-5-클로로-2-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]발레르산 트리플루오로아세트산염(126mg), 및 Tetrahedoron: Asymmetry, 2000년, 11권, 3079페이지에 기재된 방법에 따라 합성한 (1R,2S)-1-아 미노-1-(4-플루오로페닐)프로판-2-올 1 트리플루오로아세트산염(63mg)으로부터 표제 화합물 15mg을 수득하였다. 이의 물성 값은 다음과 같다:
ESI-MS; m/z450 [M++H].
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.36(d, J=6.0Hz, 3H), 1.68-1.84(m, 2H), 2.30(s, 3H), 2.67-2.85(m, 2H), 3.15-3.20(m, 1H), 3.25-3.35(m, 1H), 3.84(s, 3H), 4.55(dq, J=7.6, 6.0Hz, 1H), 5.44(d, J=7.6Hz, 1H), 6.92(s, 1H), 7.02-7.09(m, 4H), 7.24(d, J=8.0Hz, 1H), 7.45-7.50(m, 2H), 7.72(d, J=0.8Hz, 1H), 7.86(brs, 1H).
실시예 1122 및 1123
(E)-1-[(1R 및 1S)-1-(4- 플루오로페닐 )-2- 하이드록시 -1- 메틸에틸 ]-3-[3- 메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]피페리딘-2-온의 합성
(화학식 341)
Figure 112009049805122-pat00476
2-(4- 플루오로페닐 )-3- 메톡시메톡시 -2- 메틸프로피온산의 합성
Tetrahedron Letters, 1999년, 40권, 5467 페이지에 기재된 방법에 따라 합성된 2-(4-플루오로페닐)-3-하이드록시-2-메틸프로피온산 메틸에스테르(825mg)의 염화메틸렌(10mL)과 THF(5mL)의 용액에, 0℃의 온도에서 IPEA(2mL) 및 클로로메틸메틸에테르(0.74mL)를 첨가하였다. 얻어진 반응액을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 실온에서 10시간 동안 더 교반하였다. 그런 다음, 상기 반응액에 1N 염산 및 아세트산에틸을 첨가하여, 유기층을 분할하였다. 얻어진 유기층을 포화 중탄산나트륨 수용액으로 세정한 후, 황산마그네슘으로 건조한 다음, 감압하 농축하였다. 얻어진 잔사의 메탄올(5mL) 용액에 5N 수산화나트륨 수용액(4mL)을 첨가한 다음, 얻어진 반응액을 실온에서 10시간 동안 교반하였다. 상기 반응액에 5N 염산(4mL) 및 아세트산에틸을 첨가하여, 유기층을 분할하였다. 얻어진 유기층을 황산마그네슘으로 건조한 다음, 감압하 농축함으로써, 표제 화합물 850mg을 수득하였다. 이의 물성 값은 다음과 같다:
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.60(s, 3H), 3.25(s, 3H), 3.69(d, J=9.2Hz, 1H), 4.00(d, J=9.2Hz, 1H), 4,55(d, J=6.4Hz, 1H), 4.60(d, J=6.4Hz, 1H), 6.97(t, J=8.4Hz, 2H), 7.31(dd, J=8.4, 4.8Hz, 2H).
[1-(4- 플루오로페닐 )-2- 하이드록시 -1- 메틸에틸 ] 카르밤산 tert - 부틸에스테르의 합성
Tetrahedron Letters, 1998년, 39권, 3749 페이지에 기재된 방법에 따라, 전술한 바와 같이 제조된 2-(4-플루오로페닐)-3-메톡시메톡시-2-메틸프로피온산(850mg)으로부터 표제 화합물 252mg을 수득하였다. 이의 물성 값은 다음과 같다:
ESI-MS; m/z270 [M++H].
2-아미노-2-(4- 플루오로페닐 )프로판-1-올 염산염의 합성
[1-(4-플루오로페닐)-2-하이드록시-1-메틸에틸]카르밤산 tert-부틸에스테르(252mg)의 아세트산에틸(1mL) 용액에 4N 염산아세트산에틸 용액(3mL)을 첨가한 후, 그 반응액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 교반된 반응액을 감압하 농축함으로써, 표제 화합물 192mg을 수득하였다. 이의 물성 값은 다음과 같다:
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.69(s, 3H), 3.72(d, J=11.6Hz, 1H), 3.81(d, J=11.6Hz, 1H), 7.16-7.29(m, 2H), 7.48-7.56(m, 2H).
(E)-1-[(1R 및 1S)-1-(4- 플루오로페닐 )-2- 하이드록시 -1- 메틸에틸 ]-3-[3- 메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]피페리딘-2-온의 합성
실시예 418과 동일한 방법으로, 2-아미노-2-(4-플루오로페닐)프로판-1-올 염산염(192mg)과 (E)-5-클로로-2-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]발레르산 트리플루오로아세트산염(526mg)으로부터, 라세미체인 표제 화합물 36mg을 수득하였다. 수득한 라세미체(36mg)를, Daicel Chemical Industries, Ltd.에서 제조한 CHIRALPAK™ AD-H(2cm×25cm: 이동상;IPA)로 분취하여, 머무름 시간이 11분인 표제 광학 활성체(실시예 1122, 15mg; ＞99% ee), 및 머무름 시간이 12분인 표제 광학 활성체(실시예 1123, 15mg; ＞99% ee)를 수득하였다.
상기 머무름 시간이 11분인 표제 광학 활성체(실시예 1122)의 물성 값은 다음과 같다:
ESI-MS; m/z450 [M++H]. 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.65-1.78(m, 4H), 1.82-1.96(m, 1H), 2.31(s, 3H), 2.76-2.82(m, 2H), 2.94-3.02(m, 1H), 3.13-3.21(m, 1H), 3.51(brd, J=11.2Hz, 1H), 3.86(s, 3H), 4.29(d, J=11.2Hz, 1H), 5.37(brs, 1H), 6.93(d, J=1.2Hz, 1H), 7.03-7.09(m, 4H), 7.26(d, J=7.6Hz, 1H), 7.32(dd, J=8.0, 5.2Hz, 2H), 7.73(s, 1H), 7.82(brs, 1H).
상기 머무름 시간이 12분인 표제 광학 활성체(실시예 1123)의 물성 값은 다음과 같다:
ESI-MS; m/z450 [M++H]. 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.65-1.78(m, 4H), 1.82-1.96(m, 1H), 2.31(s, 3H), 2.76-2.82(m, 2H), 2.94-3.02(m, 1H), 3.13-3.21(m, 1H), 3.51(brd, J=11.2Hz, 1H), 3.86(s, 3H), 4.29(d, J=11.2Hz, 1H), 5.37(brs, 1H), 6.93(d, J=1.2Hz, 1H), 7.03-7.09(m, 4H), 7.26(d, J=7.6Hz, 1H), 7.32(dd, J=8.0, 5.2Hz, 2H), 7.73(s, 1H), 7.82(brs, 1H).
실시예 1124 및 1125
(E)-1-[(1R 및 1S)-1-(4- 플루오로페닐 )-2- 메톡시 -1- 메틸에틸 ]-3-[3- 메톡시 -4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]피페리딘-2-온의 합성
(화학식 342)
Figure 112009049805122-pat00477
실시예 1122 및 1123과 동일한 방법으로, 1-(4-플루오로페닐)-2-메톡시-1-메틸에틸아민(11mg)과 (E)-5-클로로-2-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]발레르산 트리플루오로아세트산염(33mg)으로부터, 라세미체인 표제 화합물 10mg을 수득하였다. 수득한 라세미체(5mg)를, Daicel Chemical Industries, Ltd.에서 제조한 CHIRALPAK™ AD-H(2cm×25cm: 이동상; 헥산:IPA 8:1)로 분취하여, 머무름 시간이 41분인 표제 광학 활성체(실시예 1124, 2.3mg;＞99% ee), 및 머무름 시간이 50분인 표제 광학 활성체(실시예 1125, 1.6mg;＞99% ee)를 수득하였다.
상기 머무름 시간이 41분인 표제 광학 활성체(실시예 1124)의 물성 값은 다음과 같다:
ESI-MS; m/z464 [M++H]. 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.78(s, 3H), 1.90-1.98(m, 2H), 2.31(s, 3H), 2.76-2.83(m, 2H), 3.36(s, 3H), 3.63-3.67(m, 2H), 3.76(brd, J=10.0Hz, 1H), 3.83(s, 3H), 4.07(d, J=10.0Hz, 1H), 6.93(brs, 1H), 6.97-7.07(m, 4H), 7.22-7.28(m, 3H), 7.62(brs, 1H), 7.75(s, 1H).
상기 머무름 시간이 50분인 표제 광학 활성체(실시예 1125)의 물성 값은 다음과 같다:
ESI-MS; m/z464 [M++H]. 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.78(s, 3H), 1.90-1.98(m, 2H), 2.31(s, 3H), 2.76-2.83(m, 2H), 3.36(s, 3H), 3.63-3.67(m, 2H), 3.76(brd, J=10.0Hz, 1H), 3.83(s, 3H), 4.07(d, J=10.0Hz, 1H), 6.93(brs, 1H), 6.97-7.07(m, 4H), 7.22-7.28(m, 3H), 7.62(brs, 1H), 7.75(s, 1H).
실시예 1126 및 1127
(E)-1-[(1S)-2- 하이드록시 -1-(3,4,5- 트리플루오로페닐 )에틸]-3-[3- 메톡시 -4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]피페리딘-2-온 및 (E)-1-[(1R)-2-하이드록시-1-(3,4,5-트리플루오로페닐)에틸]-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-벤질리덴]피페리딘-2-온의 합성
(화학식 343)
Figure 112009049805122-pat00478
아미노-(3,4,5- 트리플루오로페닐 ) 아세토니트릴의 합성
3,4,5-트리플루오로벤즈알데히드(1.3g)의 THF 용액(20mL)에 트리메틸실릴시아니드(1.35mL) 및 요오드화아연(259mg)을 첨가한 다음, 얻어진 반응액을 실온에서 40분간 교반하였다. 교반된 반응액에 2N 암모니아의 에탄올 용액(15mL)을 첨가한 후, 그 반응액을 50℃에서 4시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 상기 반응 혼합물을 실온까지 방냉한 후, 감압하 용매를 증류 제거하였다. 잔사에 아세트산에틸 및 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여, 유기층을 분할하였다. 얻어진 유기층을 황산마그네슘으로 건조한 후, 용매를 감압하에 증류 제거한 다음, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(담체: Chromatorex™, 용출 용매; 헵탄-아세트산에틸계)로 정제함으로써, 표제 화합물 780mg을 수득하였다. 이의 물성 값은 다음과 같다:
1H-NMR(CD3OD)δ(ppm): 5.02(s, 1H), 7.32-7.37(m, 2H).
아미노-(3,4,5- 트리플루오로페닐 )아세트산 염산염의 합성
아미노-(3,4,5-트리플루오로페닐)아세토니트릴(780mg)에 5N 염산(10mL)을 첨가한 다음, 그 반응액을 하룻밤 동안 가열 환류하였다. 그런 다음, 상기 반응 혼합물을 실온까지 방냉한 후, 에테르로 세정한 다음, 수층을 분할하였다. 얻어진 수층을 감압하 농축함으로써, 표제 화합물 933mg을 수득하였다. 이의 물성 값은 다음과 같다:
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 7.18-7.46(m, 2H), 7.54-7.58(m, 1H), 9.10(brs, 1H).
2-아미노-2-(3,4,5- 트리플루오로페닐 )에탄올의 합성
LAH(641mg)의 THF 현탁액(10mL)을 빙냉하면서, 상기 현탁액에 아미노-(3,4,5-트리플루오로페닐)아세트산 염산염(933mg)의 THF 현탁액(15mL)을 적하하였다. 그 반응 혼합물의 온도를 실온까지 상승시킨 다음, 실온에서 7시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 상기 반응액을 다시 빙냉시킨 후, 메탄올(4mL) 및 물(2mL)을 순차적으로 첨가하였다. 상기 반응액 중에 생성된 불용물을 셀라이트 상에서 여과에 의해 분리한 후, 다시 불용물을 에테르로 세정하였다. 수집된 여액을 황산마그네슘으로 건조한 후, 용매를 감압하에 증류 제거함으로써, 표제 화합물 587mg을 수득하였다. 이의 물성 값은 다음과 같다:
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 3.50(dd, J=10.8, 8.0Hz, 1H), 3.71(dd, J=10.8, 4.0Hz, 1H), 4.03(dd, J=8.0, 4.0Hz, 1H), 6.97-7.02(m, 2H).
(E)-1-[(1S)-2- 하이드록시 -1-(3,4,5- 트리플루오로페닐 )에틸]-3-[3- 메톡시 -4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]피페리딘-2-온 및 (E)-1-[(1R)-2-하이드록시-1-(3,4,5-트리플루오로페닐)에틸]-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]피페리딘-2-온의 합성
실시예 418과 동일한 방법으로, (E)-5-클로로-2-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]발레르산 트리플루오로아세트산염(400mg) 및 2-아미노-2-(3,4,5-트리플루오로페닐)에탄올(180mg)로부터, 라세미체인 표제 화합물 140mg을 수득하였다. 수득한 라세미체(15mg)를, Daicel Chemical Industries, Ltd.에서 제조한 CHIRALPAK™ AD-H(2cm×25cm: 이동상; 헥산:에탄올=7:3)로 분취하여, 머무름 시간이 27분인 표제 광학 활성체(실시예 1126, 5.4mg; ＞99% ee), 및 머무름 시간이 32분인 표제 광학 활성체(실시예 1127, 5.4mg; 95% ee)를 수득하였다. 이들 표제 화합물의 물성값은 다음과 같다:
ESI-MS; m/z472 [M++H]. 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.78-1.92(m, 2H), 2.31(s, 3H), 2.81-2.85(m, 2H), 3.14-3.21(m, 1H), 3.36-3.42(m, 1H), 3.86(s, 3H), 4.08-4.21(m, 2H), 5.67-5.71(m, 1H), 6.93(d, J=1.2Hz, 1H), 6.96-7.04(m, 4H), 7.24-7.26(m, 1H), 7.75(s, 1H), 7.85(s, 1H).
실시예 1128 및 1129
(E)-3-[3- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H- 이미다졸 -1-일) 벤질리덴 ]-1-[(1S)-2- 메톡시 -1-(3,4,5-트리플루오로페닐)에틸]피페리딘-2-온 및 (E)-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]-1-[(1R)-2-메톡시-1-(3,4,5-트리플루오로페닐)에틸]피페리딘-2-온의 합성
(화학식 344)
Figure 112009049805122-pat00479
실시예 1126 및 1127에서 얻은 (E)-1-[2-하이드록시-1-(3,4,5-트리플루오로페닐)에틸]-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일-벤질리덴)피페리딘-2-온 라세미체(85mg)의 THF(2mL) 용액을 빙냉하면서, 상기 용액에 수소화나트륨(40% 미네랄 오일 함유, 9.5mg)을 첨가한 다음, 그 반응액을 30분간 교반하였다. 그런 다음, 상기 반응액에 요오드화메틸(12.3㎕)을 첨가한 후, 얻어진 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 더 교반하였다. 교반된 반응액에 물 및 아세트산에틸을 첨가하여, 유 기층을 분할하였다. 얻어진 유기층을 황산마그네슘으로 건조시킨 다음, 용매를 감압하에 증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(담체: Chromatorex NH, 용출 용매; 헵탄-아세트산에틸계→아세트산에틸-메탄올계)로 정제하여, 라세미체 표제 화합물 50mg을 수득하였다. 수득한 라세미체(50mg)를, Daicel Chemical Industries, Ltd.에서 제조한 CHIRALPAK™ AD-H(2cm×25cm: 이동상; 에탄올)로 분취하여, 머무름 시간이 43분인 표제 광학 활성체(실시예 1128, 10.5mg; ＞99% ee), 및 머무름 시간이 50분인 표제 광학 활성체(실시예 1129, 6.9mg; 95% ee)를 수득하였다. 이들 표제 화합물의 물성 값은 다음과 같다:
ESI-MS; m/z486 [M++H]. 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.71-1.92(m, 2H), 2.30(s, 3H), 2.74-2.90(m, 2H), 3.10-3.17(m, 1H), 3.36-3.43(m, 1H), 3.43(s, 3H), 3.82-3.92(m, 2H), 3.85(s, 3H), 6.03(t, J=6.0Hz, 1H), 6.93(s, 1H), 6.98-7.05(m, 4H), 7.25(d, J=8.0Hz, 1H), 7.74(s, 1H), 7.86(s, 1H).
실시예 1130
(E)-2-(4- 플루오로벤질 )-4-[3- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H- 이미다졸 -1-일) 벤질리덴 ]테트라하이드로피라진-3-온의 합성
(화학식 345)
Figure 112009049805122-pat00480
4- 브로모 -2-(4- 플루오로벤질 )-3- 옥소테트라하이드로피라진 -1-카르복시산 tert-부틸에스테르의 합성
문헌에 기재된 방법(예를 들면, H. L. Sham 등, 「J. Chem. Soc., Chem. Commun.」, 1993년, 13권, p.1052-1053을 참조)에 따라 합성된 N'-(4-플루오로벤질)히드라진카르복시산 tert-부틸에스테르(1.5g)과 2,4-디브로모디브로모부티릴클로라이드(908㎕)의 디클로로메탄(30mL) 및 2N 수산화나트륨 수용액(5.0mL) 혼합물을 실온에서 강하게 교반하였다. 4.5시간 후, 유기층을 분할하였다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정한 다음, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압하에 농축하였다. 잔사를 아세토니트릴(21mL)로 희석한 다음, 탄산칼륨(1.55g)을 첨가한 후, 그 반응 혼합물을 실온에서 3.5시간 동안 교반하였다. 교반된 반응액에 물 및 아세트산에틸을 첨가하여, 유기층을 분할하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조한 다음, 감압하 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매; 헵탄-아세트산에틸계)로 정제함으로써, 표제 화합물 614mg을 수득하였다. 이의 물성 값은 다음과 같다:
ESI-MS; m/z331 [M+-tert-부틸].
(E)-2-(4- 플루오로벤질 )-4-[3- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H- 이미다졸 -1-일) 벤질리덴 ]-3-옥소테트라하이드로피라진-1-카르복시산 tert-부틸에스테르의 합성
4-브로모-2-(4-플루오로벤질)-3-옥소테트라하이드로피라진-1-카르복시산 tert-부틸에스테르(500mg)과 아인산트리에틸(3mL)의 혼합물을 120℃에서 하룻밤 동 안 가열 교반하였다. 그런 다음, 상기 반응액을 감압하에 농축한 후, 잔사를 THF(20mL) 및 에탄올(2mL)로 희석한 다음, 수산화리튬(271mg) 및 3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤즈알데히드(279mg)를 첨가한 후, 그 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 교반된 반응액에 물 및 아세트산에틸을 첨가하여, 유기층을 분할하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 다음, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압하 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매; 헥산-아세트산에틸계)로 정제하여, 표제 화합물 614mg을 수득하였다. 이의 물성 값은 다음과 같다:
ESI-MS; m/z507 [M++H].
(E)-2-(4- 플루오로벤질 )-4-[3- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H- 이미다졸 -1-일) 벤질리덴 ]테트라하이드로피라진-3-온의 합성
(E)-2-(4-플루오로벤질)-4-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]-3-옥소테트라하이드로피라진-1-카르복시산 tert-부틸에스테르(582mg)와 트리플루오로아세트산(5mL)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 감압하 농축하였다. 잔사에 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 아세트산에틸을 첨가하여, 유기층을 분할하였다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조한 다음, 감압하 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매; 헥산-아세트산에틸계)로 정제하여, 표제 화합물 385mg을 수득하였다. 이의 물성 값은 다음과 같다:
ESI-MS; m/z407 [M++H]. 1H-NMR(CDCl3)δ: 3.31(s, 3H), 2.91-2.95(m, 2H), 3.15-3.21(m, 2H), 3.87(s, 3H), 4.08(t, J=7.6Hz, 1H), 4.78(s, 2H), 6.94(s, 1H), 7.00-7.05(m, 2H), 7.07(s, 1H), 7.08(d, J=8.0Hz, 1H), 7.27(d, J=8.0Hz, 1H), 7.36-7.40(m, 2H), 7.76(s, 1H), 7.86(s, 1H).
실시예 1131
(E)-1-아세틸-2-(4- 플루오로벤질 )-4-[3- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H- 이미다졸 -1-일)벤질리덴]테트라하이드로피라진-3-온의 합성
(화학식 346)
Figure 112009049805122-pat00481
(E)-2-(4-플루오로벤질)-4-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]테트라하이드로피라진-3-온(31mg), 및 무수 아세트산(1mL)과 피리딘(1mL)의 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 교반된 반응액을 감압하 농축한 다음, 얻어진 잔사에 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 아세트산에틸을 첨가하여, 유기층을 분할하였다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정한 다음, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매; 클로로포름-2-프로판올계)로 정제하여, 표제 화합물 26.0mg을 수득하였다. 이의 물성 값은 다음과 같다:
ESI-MS; m/z449 [M++H]. 1H-NMR(CDCl3)δ: 2.13(s, 3H), 2.33(s, 3H), 2.44-2.52(m, 1H), 2.61-2.66(m, 1H), 3.15-3.26(m, 1H), 3.87(s, 3H), 4.19(d, J=14.4Hz, 1H), 4.49-4.55(m, 1H), 5.51(d, J=14.4Hz, 1H), 6.95(s, 1H), 6.99-7.11(m, 4H), 7.27(d, J=8.4Hz, 1H), 7.38-7.42(m, 2H), 7.67(s, 1H), 7.84(s, 1H).
실시예 1132
(E)-2-(4- 플루오로벤질 )-4-[3- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H- 이미다졸 -1-일) 벤질리덴 ]-1-메틸테트라하이드로피라진-3-온의 합성
(화학식 347)
Figure 112009049805122-pat00482
(E)-2-(4-플루오로벤질)-4-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]테트라하이드로피라진-3-온(50mg), 및 포름산(2mL)과 포르말린(2mL)의 혼합물을 2시간 동안 가열 환류하였다. 그런 다음, 상기 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 아세트산에틸을 첨가하여, 유기층을 분할하였다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정한 다음, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매; 클로로포름-2-프로판올계)로 정제하여, 표제 화합물 36.7mg을 수득하였다. 이의 물성 값은 다음과 같다:
ESI-MS; m/z421 [M++H]. 1H-NMR(CDCl3)δ: 2.31(s, 3H), 2.68(s, 3H), 3.04-3.07(m, 2H), 3.13-3.17(m, 2H), 3.87(s, 3H), 4.70(s, 2H), 6.95(s, 1H), 6.98-7.03(m, 2H), 7.11(d, J=1.6Hz, 1H), 7.15(dd, J=8.0,1.6Hz, 1H), 7.28(d, J=8.0Hz, 1H), 7.37-7.41(m, 2H), 7.75(s, 1H), 7.80(s, 1H).
실시예 1133
(E)-1-에틸-2-(4- 플루오로벤질 )-4-[3- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H- 이미다졸 -1-일) 벤질리덴]테트라하이드로피라진-3-온의 합성
(화학식 348)
Figure 112009049805122-pat00483
(E)-2-(4-플루오로벤질)-4-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]테트라하이드로피라진-3-온(50mg), 및 아세트알데히드(20.7㎕)와 아세트산(42.2㎕)과 트리아세톡시수소화붕소나트륨(78.2mg)의 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 얻어진 반응액에 아세트산에틸 및 물을 첨가한 후, 5N 수산화나트륨 수용액을 이용하여 상기 용액의 pH를 약 pH 8로 조정한 다음, 유기층을 분할하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 다음, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압하 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매; 클로로포름-2-프로판올계)로 정제하여, 표제 화합물 38.8mg을 수득하였다. 이의 물성 값은 다음과 같다:
ESI-MS; m/z435 [M++H]. 1H-NMR(CDCl3)δ: 1.13(t, J=7.2Hz, 3H), 2.34(s, 3H), 2.93(q, J=7.2Hz, 2H), 2.90-2.98(m, 2H), 3.11-3.15(m, 2H), 3.88(s, 3H), 4.70(s, 2H), 6.96(s, 1H), 6.98-7.03(m, 2H), 7.11(s, 1H), 7.15(d, J=8.0Hz, 1H), 7.27(d, J=8.0Hz, 1H), 7.39-7.43(m, 2H), 7.74(s, 1H), 7.85(s, 1H).
실시예 925
(E)-1-[(1R)-1-(3- 플루오로페닐 )에틸]-3-[3- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H- 이미다졸 -1-일)벤질리덴]피페리딘-2-온의 합성
(화학식 349)
Figure 112009049805122-pat00484
실시예 418에 기재된 방법에 따라 얻은 (E)-5-클로로-2-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]발레르산 트리플루오로아세트산염(100mg)과 (S)-1-(3-플루오로페닐)에틸아민 염산염(31mg)의 DMF(3mL) 용액에, IPEA(0.2mL), HOBT(36mg), 및 EDC(51mg)를 첨가한 다음, 그 반응액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 교반된 반응액에 포화 중탄산나트륨 수용액 및 아세트산에틸을 첨가하여, 유기층을 분할하였다. 얻어진 유기층을 황산마그네슘으로 건조시킨 다음, 감압하 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(담체: Chromatorex™ NH, 용출 용매; 헵탄:아세트산에틸=1:1→아세트산에틸)로 정제함으로써, 5-클로로-2-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]발레르산 [(1S)-1-(3-플루오로페닐)에틸]아미드 79mg을 수득하였다. 수득한 5-클로로-2-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]발레르산 [(1S)-1-(3-플루오로페닐)에틸]아미드의 DMF(3mL) 용액에 수소화나트륨(40% 미네랄 오일 함유, 8mg)을 첨가한 다음, 그 반응액을 실온에서 5분간 교반하였다. 그런 다음, 상기 반응액에 물 및 아세트산에틸을 첨가하여, 유기층을 분할하였다. 얻어진 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 용매를 감압하에 증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(담체: Chromatorex™ NH, 용출 용매; 헵탄:아세트산에틸계 1:1→아세트산에틸)로 정제하여, 라세미체인 표제 화합물 48mg을 수득하였다. 이의 물성 값은 다음과 같다:
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.56(d, J=7.2Hz, 3H), 1.60-1.80(m, 2H), 2.32(s, 3H), 2.72-2.90(m, 2H), 2.94-3.00(m, 1H), 3.22-3.30(m, 1H), 3.86(s, 3H), 6.23(d, J=7.2, 1H), 6.92-7.00(m, 2H), 7.02-7.07(m, 3H), 7.12(dd, J=7.2, 0.8Hz, 1H), 7.25(d, J=7.2Hz, 1H), 7.28-7.34(m, 2H), 7.76(d, J=1.2Hz, 1H), 7.89(s, 1H).
실시예 1134
(E)-N-[(1S)-인단-1-일]-3-[4- 메톡시 -5-(4- 메틸 -1H- 이미다졸 -1-일)피리미딘-2-일]아크릴아미드의 합성
(화학식 350)
Figure 112009049805122-pat00485
4- 메톡시 -5-니트로-2- 비닐피리미딘의 합성
2-클로로-3-메톡시-5-니트로피리미딘(CAS No.282102-07-02, 670mg)과 비닐트리노말부틸틴(2.07mL) 및 2,6-di-t-부틸-4-메틸페놀(30mg)의 DMF(15mL) 용액에, 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드(124mg)를 첨가한 다음, 그 혼합물을 35℃에서 2시간 동안 교반하였다. 교반된 반응액에 물 및 아세트산에틸을 첨가하여, 유기층을 분할하였다. 얻어진 유기층을 물 및 포화 식염수로 순차적으로 세정한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 감압하 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매; 헵탄-아세트산에틸계)로 정제함으로써, 표제 화합물 261mg을 수득하였다. 이의 물성 값은 다음과 같다:
ESI-MS; m/z182 [M++H]. 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 4.21(s, 3H), 5.94(dd, J=9.6, 2.8Hz, 1H), 6.75-6.88(m, 2H), 9.15(s, 1H).
(E)-3-(4- 메톡시 -5- 니트로피리미딘 -2-일)아크릴산 에틸에스테르의 합성
4-메톡시-5-니트로-2-비닐피리미딘(260mg)의 염화메틸렌(15mL) 용액을 -50℃에서 교반하면서, 상기 용액에 오존을 1시간 동안 버블링하였다. 그런 다음, 상기 반응액의 온도를 -20℃까지 상승시킨 후, 오존의 도입을 중지하고, 상기 반응액에 디메틸설파이드(1.06mL)를 첨가하였다. 얻어진 반응액을 교반하면서, 30분에 걸쳐서 상기 반응액의 온도를 실온까지 상승시켰다. 그런 다음, 상기 반응액을 감압하에 농축함으로써, 미정제 알데히드를 수득하였다. 미정제 알데히드의 THF(5mL) 용액을 빙냉하면서, 상기 용액에 트리에틸포스포노아세테이트(432㎕) 및 수산화리튬 모노하이드레이트(90.6mg)를 첨가하였다. 얻어진 반응액을 실온에서 1.5시간 동안 교반한 다음, 상기 반응액에 아세트산에틸 및 물을 첨가하여, 유기층을 분할하였다. 물 및 포화 식염수를 순차적으로 이용하여 상기 유기층을 세정한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 감압하 농축하였다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(용출 용매; 헵탄-아세트산에틸계)로 정제함으로써, 표제 화합물 100mg을 수득하였다. 이의 물성 값은 다음과 같다:
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.37(t, J=6.8Hz, 3H), 4.23(s, 3H), 4.32(q, J=6.8Hz, 2H), 7.25(d, J=15.6Hz, 1H), 7.60(d, J=15.6Hz, 1H), 9.18(s, 1H).
(E)-3-[4- 메톡시 -5-(4- 메틸 -1H- 이미다졸 -1-일)피리미딘-2-일]아크릴산 에틸에스테르의 합성
(E)-3-(4-메톡시-5-니트로피리미딘-2-일)아크릴산 에틸에스테르(100.0mg)로부터 실시예 23과 동일한 방법으로 표제 화합물 27.8mg을 수득하였다. 이의 물성 값은 다음과 같다:
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.37(t, J=7.2Hz, 3H), 2.31(s, 3H), 4.14(s, 3H), 4.31(q, J=7.2Hz, 2H), 6.99(d, J=1.6Hz, 1H), 7.15(d, J=15.6Hz, 1H), 7.61(d, J=15.6Hz, 1H), 7.82(d, J=1.6Hz, 1H), 8.50(s, 1H).
(E)-N-[(1S)-인단-1-일]-3-[4- 메톡시 -5-(4- 메틸 -1H- 이미다졸 -1-일)피리미딘-2-일]아크릴아미드의 합성
(E)-3-[4-메톡시-5-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)피리미딘-2-일]아크릴산 에틸에스테르(27.8mg)의 THF(1.0mL)와 메탄올(500㎕) 용액을 빙냉하면서, 상기 용액에 1N 수산화나트륨 수용액(482㎕)을 첨가하였다. 얻어진 반응액을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 상기 반응액에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가한 후, 그 혼합액을 감압하 농축하였다. 메탄올을 이용하여 잔사를 희석한 다음, 그 희석액을 플로리실(florisil) 상에서 여과하였다. 그 여과액을 농축함으로써, 미정제 카르복시산을 수득하였다. 수득한 미정제 카르복시산과 (S)-1-아미노인단(61.8㎕)으로부터 실시예 23과 동일한 방법으로 표제 화합물 7.1mg을 수득하였다. 이의 물성 값은 다음과 같다:
ESI-MS; m/z376 [M++H]. 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm): 1.87-1.96(m, 1H), 2.30(s, 3H), 2.64-2.73(m, 1H), 2.88-3.06(m, 2H), 4.11(s, 3H), 5.65(dd, J=15.2, 7.6Hz, 1H), 6.08(d, J=7.6Hz, 1H), 6.98(s, 1H), 7.18(d, J=15.2Hz, 1H), 7.20-7.36(m, 4H), 7.60(d, J=15.2Hz, 1H), 7.81(s, 1H), 8.47(s, 1H).
실시예 121과 동일하게 수행하여, 하기 표 29에 기재된 화합물을 합성하였다. 이들 각각의 구조식과 물리 화학 성상을 하기 표에 나타낸다.
(표 29)
Figure 112009049805122-pat00486
실시예 409과 동일하게 하여, 이하 표30에 나타내는 화합물을 합성하였다. 이들의 구조식과 물리화학적 성질 및 상태를 각각 나타낸다.
(표 30-1)
Figure 112009049805122-pat00487
(표 30-2)
Figure 112009049805122-pat00488
(표 30-3)
Figure 112009049805122-pat00489
(표 30-4)
Figure 112009049805122-pat00490
실시예 418과 동일하게 하여, 이하의 표31에 나타내는 화합물을 합성하였다. 이들의 구조식과 물리화학적 성질 및 상태를 각각 나타낸다. 한편, 표 및 주석 중 에 기재된 분취 조건은 다음과 같다:
분취 조건 A: Daicel Chemical Industries, Ltd.에서 제조한 CHIRALPAKTM AD-H(2cm×25cm: 이동상: 헥산-에탄올계)
분취 조건 B: Daicel Chemical Industries, Ltd.에서 제조한 CHIRALCELTM OJ-H(2cm×25cm: 이동상: 헥산-에탄올)
분취 조건 C: Daicel Chemical Industries, Ltd.에서 제조한 CHIRALCELTM OD-H(2cm×25cm: 이동상; 헥산-에탄올)
분취 조건 D: Daicel Chemical Industries, Ltd.에서 제조한 CHIRALCELTM IA(2cm×25cm: 이동상; 헥산-에탄올)
분취 조건 E: Daicel Chemical Industries, Ltd.에서 제조한 CHIRALCELTM OD(2cm×25cm: 이동상; 헥산-에탄올)
분취 조건 F: Daicel Chemical Industries, Ltd.에서 제조한 CHIRALCELTM OJ(2cm×25cm: 이동상; 헥산-에탄올)
(표 31-1)
Figure 112009049805122-pat00491
(표 31-2)
Figure 112009049805122-pat00492
(표 31-3)
Figure 112009049805122-pat00493
(표 31-4)
Figure 112009049805122-pat00494
(표 31-5)
Figure 112009049805122-pat00495
(표 31-6)
Figure 112009049805122-pat00496
(표 31-7)
Figure 112009049805122-pat00497
(표 31-8)
Figure 112009049805122-pat00498

Claims (5)

  1. 하기 화학식 (IX)로 표시되는 화합물과 하기 화학식 (X)으로 표시되는 화합물을 커플링 반응시키는 것을 특징으로 하는, 하기 화학식 (VIII)로 표시되는 3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤즈알데히드의 제조방법:
    Figure 112011065401563-pat00502
    상기 식(IX)에서, L1은 수소 원자, 플루오르 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자, 설포네이트, 트리알킬주석기, 보론산 또는 보론산 에스테르로부터 선택되는 이탈기이다;
    Figure 112011065401563-pat00503
    Figure 112011065401563-pat00504
    .
  2. 제 1항에 있어서, L1이 플루오르 원자, 염소 원자, 브롬 원자 또는 요오드 원자인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  3. 제 1항에 있어서, L1이 플루오르 원자인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  4. 하기 화학식 (VIII)로 표시되는 3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤즈알데히드.
    Figure 112011065401563-pat00505
  5. 삭제
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