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KR100946219B1 - 피롤로[3,2-ｃ]피리딘 유도체 및 그의 제조방법 - Google Patents

피롤로[3,2-ｃ]피리딘 유도체 및 그의 제조방법 Download PDF

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KR100946219B1
KR100946219B1 KR1020050082008A KR20050082008A KR100946219B1 KR 100946219 B1 KR100946219 B1 KR 100946219B1 KR 1020050082008 A KR1020050082008 A KR 1020050082008A KR 20050082008 A KR20050082008 A KR 20050082008A KR 100946219 B1 KR100946219 B1 KR 100946219B1
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금세훈
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주식회사유한양행
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Abstract

본 발명은 신규의 피롤로[3,2-c]피리딘 유도체 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 이들의 제조방법, 및 이들을 포함하는 조성물을 제공한다. 본 발명의 피롤로[3,2-c]피리딘 유도체 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염은 우수한 프로톤 펌프 억제 효과를 가지며, 가역적인 프로톤 펌프 억제 효과를 갖는다.
피롤로[3,2-c]피리딘

Description

피롤로[3,2-ｃ]피리딘 유도체 및 그의 제조방법{Pyrrolo[3,2-c]pyridine derivatives and processes for the preparation thereof}
본 발명은 우수한 위산분비 저해 활성을 갖는 신규의 피롤로[3,2-c]피리딘 유도체 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 이들의 제조방법, 및 이들을 포함하는 약제학적 조성물에　관한 것이다.
소화성 궤양은 위산 분비와 관련된 공격인자가 강하거나 또는 위장 점막의 방어인자가 약할 때 발생한다. 소화성 궤양의 치료를 위해서, 제산제, 항콜린성 약물,　 H2-수용체 길항제, 및 프로톤 펌프 저해제 등의 다양한 약물이 사용되고 있다. 프로톤 펌프 저해제로서 오메프라졸(Omeprazole)이 등장함으로써, 이 분야에서의 다양한 연구가 진행되어 왔다.
그러나, 오메프라졸에 의한 프로톤 펌프 저해작용은 비가역적이므로, 장기간 동안의 위산분비 억제를 초래함으로써 부작용이 유발될 수 있다는 점이 지적되고 있다. 따라서, 가역적인 프로톤 펌프 저해제를 개발하려는 다양한 시도가 행해지고 있다. 예를 들면, 가역적인 프로톤 펌프 억제제로서 이미다조피리딘 유도체가 WO 98/37,080 (AstraZeneca AB), WO 00/17,200 (Byk Gulden Lomberg Chem.) 및 미국특허 제4,450,164호 (Schering Corporation)에 개시된 바 있다. 또한, 피리미딘 유도체가 유럽특허 제775,120호 (Yuhan Corp.)에 개시된 바 있다.
본 발명은 우수한 프로톤 펌프 억제효과를 가지며 가역적인 프로톤 펌프 억제를 달성할 수 있는 신규의 피롤로[3,2-c]피리딘 유도체 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
본 발명의 일 태양에 따라, 피롤로[3,2-c]피리딘 유도체 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염이 제공된다.
또한, 본 발명의 다른 태양에 따라, 피롤로[3,2-c]피리딘 유도체 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 제조방법이 제공된다.
또한, 본 발명의 다른 태양에 따라, 유효성분으로서 피롤로[3,2-c]피리딘 유도체 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다.
본 발명의 일 태양에 따라, 화학식 1의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염이 제공된다:
Figure 112005049415349-pat00001
식 중, R1은 수소; C1 - C5 알콕시, 히드록시, C3 - C7 시클로알킬, C1 - C3 알킬-티아졸일, 및 1,3-디옥솔란일로 이루어진 군으로부터 하나 이상 선택된 치환기로 선택적으로 치환될 수 있는, 직쇄상 또는 분지상의 C1 - C6 알킬기; 직쇄상 또는 분지상의 C2 - C6 알케닐기; 직쇄상 또는 분지상의 C2 - C6 알키닐기; C3 - C7 시클로알킬기; 또는 할로겐, C1 - C3 알킬, 및 C1 - C3 알콕시로 이루어진 군으로부터 하나 이상 선택된 치환기로 선택적으로 치환될 수 있는, 벤질기이고,
R2는 수소; 또는 직쇄상 또는 분지상의 C1 - C6 알킬기이고,
R3는 수소; 직쇄상 또는 분지상의 C1 - C6 알킬기; 직쇄상 또는 분지상 C2 - C6 알케닐기; 또는 할로겐으로 하나 이상 선택적으로 치환될 수 있는 벤질기이고, 및
R4는 1,2,3,4-테트라히드로아이소퀴놀린일기; 할로겐으로 하나 이상 선택적으로 치환될 수 있는 벤질옥시기; 또는 수소, 직쇄상 또는 분지상의 C1 - C5 알킬카보닐, 페녹시카보닐, 할로겐으로 하나 이상 선택적으로 치환될 수 있는 벤질, 및 할로겐으로 하나 이상 선택적으로 치환될 수 있는 벤조일로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 또는 두개의 치환기로 치환된 아미노기이다.
본 발명의 화학식 1의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 중, R1은 수소; 직쇄상 또는 분지상의 C1 - C6 알킬기; 메톡시, 에톡시, 히드록시, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로헥실, 메틸티아졸일, 및 1,3-디옥솔란일로 이루어진 군으로부터 하나 이상 선택된 치환기로 치환된, C1 - C3 알킬기; 직쇄상 또는 분지상의 C2 - C6 알케닐기; 직쇄상 또는 분지상의 C2 - C6 알키닐기; 시클로프로필; 시클로펜틸; 또는 할로겐, 메틸, 및 메톡시로 이루이진 군으로부터 하나 이상 선택된 치환기로 선택적으로 치환될 수 있는, 벤질기이고,
R2는 직쇄상 또는 분지상의 C1 - C3 알킬기이고,
R3는 수소; 직쇄상 또는 분지상의 C1 - C3 알킬기; 직쇄상 또는 분지상 C2 - C5 알케닐기; 또는 할로겐으로 하나 이상 선택적으로 치환될 수 있는 벤질기이고, 및
R4는 1,2,3,4-테트라히드로아이소퀴놀린일기; 할로겐으로 하나 이상 선택적으로 치환된 벤질옥시기; 또는 수소, 직쇄상 또는 분지상의 C1 - C5 알킬카보닐, 페녹시카보닐, 할로겐으로 하나 이상 선택적으로 치환된 벤질, 및 할로겐으로 하나 이상 선택적으로 치환된 벤조일로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 또는 두개의 치환기로 치환된 아미노기
인 유도체 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염이 바람직하다.
더욱 바람직한 본 발명의 화학식 1의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염은 다음과 같다:
2,3-디메틸-4-(1,2,3,4-테트라히드로아이소퀴놀린-2-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘;
2,3-디메틸-4-(1,2,3,4-테트라히드로아이소퀴놀린-2-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 염산염;
2,3-디메틸-1-(2-메톡시에틸)-4-(1,2,3,4-테트라히드로아이소퀴놀린-2-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 염산염;
1-알릴-2,3-디메틸-4-(1,2,3,4-테트라히드로아이소퀴놀린-2-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 염산염;
1-벤질-2,3-디메틸-4-(1,2,3,4-테트라히드로아이소퀴놀린-2-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 염산염;
1,2,3-트리메틸-4-(1,2,3,4-테트라히드로아이소퀴놀린-2-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 염산염;
1-에틸-2,3-디메틸-4-(1,2,3,4-테트라히드로아이소퀴놀린-2-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 염산염;
1-프로필-2,3-디메틸-4-(1,2,3,4-테트라히드로아이소퀴놀린-2-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 염산염;
1-부틸-2,3-디메틸-4-(1,2,3,4-테트라히드로아이소퀴놀린-2-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 염산염;
2,3-디메틸-1-아이소프로필-4-(1,2,3,4-테트라히드로아이소퀴놀린-2-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 염산염;
2,3-디메틸-1-아이소부틸-4-(1,2,3,4-테트라히드로아이소퀴놀린-2-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 염산염;
2,3-디메틸-1-(3-메틸부틸)-4-(1,2,3,4-테트라히드로아이소퀴놀린-2-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 염산염;
2,3-디메틸-1-시클로프로필-4-(1,2,3,4-테트라히드로아이소퀴놀린-2-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 염산염;
2,3-디메틸-1-시클로펜틸-4-(1,2,3,4-테트라히드로아이소퀴놀린-2-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 염산염;
2,3-디메틸-1-시클로프로필메틸-4-(1,2,3,4-테트라히드로아이소퀴놀린-2-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 염산염;
1-시클로부틸메틸-2,3-디메틸-4-(1,2,3,4-테트라히드로아이소퀴놀린-2-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 염산염;
1-시클로헥실메틸-2,3-디메틸-4-(1,2,3,4-테트라히드로아이소퀴놀린-2-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 염산염;
2,3-디메틸-1-(펜트-4-인일)-4-(1,2,3,4-테트라히드로아이소퀴놀린-2-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 염산염;
2,3-디메틸-1-(3-메틸부트-2-엔일)-4-(1,2,3,4-테트라히드로아이소퀴놀린-2-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 염산염;
2,3-디메틸-1-(2-히드록시에틸)-4-(1,2,3,4-테트라히드로아이소퀴놀린-2-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 염산염;
2,3-디메틸-1-메톡시메틸-4-(1,2,3,4-테트라히드로아이소퀴놀린-2-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 염산염;
2,3-디메틸-1-(2-에톡시에틸)-4-(1,2,3,4-테트라히드로아이소퀴놀린-2-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 염산염;
2,3-디메틸-1-(2-메톡시에톡시메틸)-4-(1,2,3,4-테트라히드로아이소퀴놀린-2-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 염산염;
2,3-디메틸-1-([1,3]디옥솔란-2-일메틸)-4-(1,2,3,4-테트라히드로아이소퀴놀린-2-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 염산염;
2,3-디메틸-1-(2-플루오로벤질)-4-(1,2,3,4-테트라히드로아이소퀴놀린-2-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 염산염;
2,3-디메틸-1-(3-플루오로벤질)-4-(1,2,3,4-테트라히드로아이소퀴놀린-2-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 염산염;
2,3-디메틸-1-(4-플루오로벤질)-4-(1,2,3,4-테트라히드로아이소퀴놀린-2-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 염산염;
2,3-디메틸-1-(4-클로로벤질)-4-(1,2,3,4-테트라히드로아이소퀴놀린-2-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 염산염;
2,3-디메틸-1-(4-메틸벤질)-4-(1,2,3,4-테트라히드로아이소퀴놀린-2-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 염산염;
2,3-디메틸-1-(4-메톡시벤질)-4-(1,2,3,4-테트라히드로아이소퀴놀린-2-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 염산염;
2,3-디메틸-1-(2-메틸티아졸-4-일메틸)-4-(1,2,3,4-테트라히드로아이소퀴놀린-2-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 염산염;
2,3-디메틸-4-(4-플루오로벤질아미노)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘;
2,3-디메틸-4-(4-플루오로벤질아미노)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 염산염;
1,2,3-트리메틸-4-(4-플루오로벤질아미노)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 염산염;
2,3-디메틸-1-에틸-4-(4-플루오로벤질아미노)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 염산염;
2,3-디메틸-1-프로필-4-(4-플루오로벤질아미노)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 염산염;
1-알릴-2,3-디메틸-4-(4-플루오로벤질아미노)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘　 염산염;
2,3-디메틸-1-아이소프로필-4-(4-플루오로벤질아미노)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 염산염;
1-아이소부틸-2,3-디메틸-4-(4-플루오로벤질아미노)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 염산염;
1-시클로프로필메틸-2,3-디메틸-4-(4-플루오로벤질아미노)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 염산염;
2,3-디메틸-1-(2-메톡시에틸)-4-(4-플루오로벤질아미노)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 염산염;
2,3-디메틸-1-([1,3]디옥솔란-2-일메틸)-4-(4-플루오로벤질아미노)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 염산염;
1-벤질-2,3-디메틸-4-(4-플루오로벤질아미노)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 염산염;
2,3-디메틸-1-(2-플루오로벤질)-4-(4-플루오로벤질아미노)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 염산염;
2,3-디메틸-1-(3-플루오로벤질)-4-(4-플루오로벤질아미노)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 염산염;
2,3-디메틸-1-(4-플루오로벤질)-4-(4-플루오로벤질아미노)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 염산염;
7-[N-벤질-N-(4-플루오로벤질)]아미노-1,2,3-트리메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 염산염;
7-[N,N-디-(4-플루오로벤질)]아미노-1,2,3-트리메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 염산염;
7-[N-아세틸-N-(4-플루오로벤질)]아미노-1,2,3-트리메틸-1H-피롤로[3,2-c]피 리딘 염산염;
7-[N-아이소부티릴-N-(4-플루오로벤질)]아미노-1,2,3-트리메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 염산염;
7-[N-벤조일-N-(4-플루오로벤질)]아미노-1,2,3-트리메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 염산염;
7-[N-(2-클로로벤조일)-N-(4-플루오로벤질)]아미노-1,2,3-트리메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 염산염;
7-[N-(4-플루오로벤질)-N-페녹시카르보닐]아미노-1,2,3-트리메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 염산염;
3-벤질-2-메틸-4-(1,2,3,4-테트라히드로아이소퀴놀린-2-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘;
3-벤질-2-메틸-4-(1,2,3,4-테트라히드로아이소퀴놀린-2-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 염산염;
3-벤질-1,2-디메틸-4-(1,2,3,4-테트라히드로아이소퀴놀린-2-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 염산염;
3-벤질-1-에틸-2-메틸-4-(1,2,3,4-테트라히드로아이소퀴놀린-2-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 염산염;
3-벤질-1-프로필-2-메틸-4-(1,2,3,4-테트라히드로아이소퀴놀린-2-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 염산염;
1-알릴-3-벤질-2-메틸-4-(1,2,3,4-테트라히드로아이소퀴놀린-2-일)-1H-피롤 로[3,2-c]피리딘 염산염;
3-벤질-1-아이소부틸-2-메틸-4-(1,2,3,4-테트라히드로아이소퀴놀린-2-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 염산염;
3-벤질-1-시클로프로필-2-메틸-4-(1,2,3,4-테트라히드로아이소퀴놀린-2-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 염산염;
3-벤질-1-시클로프로필메틸-2-메틸-4-(1,2,3,4-테트라히드로아이소퀴놀린-2-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 염산염;
3-벤질-1-(2-메톡시에틸)-2-메틸-4-(1,2,3,4-테트라히드로아이소퀴놀린-2-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 염산염;
3-벤질-1-(2-히드록시에틸)-2-메틸-4-(1,2,3,4-테트라히드로아이소퀴놀린-2-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 염산염;
3-벤질-1-([1,3]디옥솔란-2-일메틸)-2-메틸-4-(1,2,3,4-테트라히드로아이소퀴놀린-2-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 염산염;
1,3-디벤질-2-메틸-4-(1,2,3,4-테트라히드로아이소퀴놀린-2-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 염산염;
3-벤질-1-(2-플루오로벤질)-2-메틸-4-(1,2,3,4-테트라히드로아이소퀴놀린-2-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 염산염;
3-벤질-1-(3-플루오로벤질)-2-메틸-4-(1,2,3,4-테트라히드로아이소퀴놀린-2-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 염산염;
3-벤질-1-(4-플루오로벤질)-2-메틸-4-(1,2,3,4-테트라히드로아이소퀴놀린-2- 일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 염산염;
3-벤질-2-메틸-4-(1,2,3,4-테트라히드로아이소퀴놀린-2-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 소듐염;
3-벤질-2-메틸-4-(4-플루오로벤질아미노)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 염산염;
3-벤질-1,2-디메틸-4-(4-플루오로벤질아미노)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 염산염;
3-벤질-2-메틸-4-(4-클로로벤질아미노)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 염산염;
3-벤질-1,2-디메틸-4-(4-클로로벤질아미노)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 염산염;
3-벤질-2-메틸-4-(4-플루오로벤질옥시)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 염산염;
3-벤질-1,2-디메틸-4-(4-플루오로벤질옥시)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 염산염;
3-벤질-2-메틸-4-(4-클로로벤질옥시)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 염산염;
3-벤질-1,2-디메틸-4-(4-클로로벤질옥시)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 염산염;
3-(3-플루오로벤질)-2-메틸-4-(1,2,3,4-테트라히드로아이소퀴놀린-2-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 염산염;
3-(3-플루오로벤질)-1,2-디메틸-4-(1,2,3,4-테트라히드로아이소퀴놀린-2-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 염산염;
3-알릴-2-메틸-4-(1,2,3,4-테트라히드로아이소퀴놀린-2-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 염산염;
3-알릴-1,2-디메틸-4-(1,2,3,4-테트라히드로아이소퀴놀린-2-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 염산염.
이들 중, 특히 바람직한 본 발명의 화학식 1의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염은 다음과 같다:
2,3-디메틸-4-(1,2,3,4-테트라히드로아이소퀴놀린-2-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘;
2,3-디메틸-4-(1,2,3,4-테트라히드로아이소퀴놀린-2-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 염산염;
2,3-디메틸-1-(2-메톡시에틸)-4-(1,2,3,4-테트라히드로아이소퀴놀린-2-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 염산염;
1,2,3-트리메틸-4-(1,2,3,4-테트라히드로아이소퀴놀린-2-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 염산염;
1-에틸-2,3-디메틸-4-(1,2,3,4-테트라히드로아이소퀴놀린-2-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 염산염;
2,3-디메틸-1-(2-히드록시에틸)-4-(1,2,3,4-테트라히드로아이소퀴놀린-2-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 염산염;
3-벤질-2-메틸-4-(1,2,3,4-테트라히드로아이소퀴놀린-2-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 염산염;
3-벤질-1,2-디메틸-4-(1,2,3,4-테트라히드로아이소퀴놀린-2-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 염산염;
3-벤질-1-에틸-2-메틸-4-(1,2,3,4-테트라히드로아이소퀴놀린-2-일)-1H-피롤 로[3,2-c]피리딘 염산염;
3-벤질-1-시클로프로필-2-메틸-4-(1,2,3,4-테트라히드로아이소퀴놀린-2-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 염산염;
3-벤질-1-(2-메톡시에틸)-2-메틸-4-(1,2,3,4-테트라히드로아이소퀴놀린-2-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 염산염;
3-벤질-1-([1,3]디옥솔란-2-일메틸)-2-메틸-4-(1,2,3,4-테트라히드로아이소퀴놀린-2-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 염산염;
1,3-디벤질-2-메틸-4-(1,2,3,4-테트라히드로아이소퀴놀린-2-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 염산염;
3-벤질-2-메틸-4-(1,2,3,4-테트라히드로아이소퀴놀린-2-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 소듐염;
3-벤질-2-메틸-4-(4-플루오로벤질아미노)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 염산염.
본 발명의 화합물들은 약제학적으로 허용가능한 무독성 염의 형태일 수 있다. 상기 무독성 염은 항궤양제 분야에서 사용되는 통상의 산부가염, 예를 들어 염산, 브롬산, 황산, 설팜산, 인산 또는 질산과 같은 무기산으로부터 유도된 염 및 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 스테아르산, 시트르산, 말레산, 말론산, 메탄술폰산, 타르타르산, 말산, 페닐아세트산, 글루탐산, 벤조산, 살리실산, 2-아세톡시벤조산, 퓨마르산, p-톨루엔술폰산, 옥살산 또는 트리플루오로아세트산과 같은 유기산으로부터 유도된 염을 포함한다. 또한, 상기 무독성 염은 통상의 금속 염 형태, 예를 들어 리튬, 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 또는 칼슘과 같은 금속으로부터 유도된 염을 포함한다. 상기 산 부가염 또는 금속염은 통상의 방법에 따라 제조될 수 있다.
본 발명은, 하기 반응식 1에 따라, 화학식 1의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 제조방법을 포함한다:
Figure 112005049415349-pat00002
식 중, R1, R2, R3, 및 R4 는 상기에서 정의한 바와 동일하며, X는 할로겐이 다.
구체적으로, 화학식 1의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염은: (a) 소듐 니트라이트 용액을 화학식 2의 화합물에 가한 후, 얻어진 생성물을 환원시켜, 화학식 3의 화합물을 제조하는 단계; (b) 화학식 3의 화합물을 화학식 4의 화합물과 반응시켜 화학식 5의 화합물을 제조하는 단계; (c) 화학식 5의 화합물의 고리화 반응을 수행하여 화학식 6의 화합물을 제조하는 단계; (d) 화학식 6의 화합물을 할로겐화하여 화학식 7의 화합물을 제조하는 단계; (e) 화학식 7의 화합물을 R4-H 와 반응시켜 화학식 1a의 화합물을 제조하는 단계; 및 (f) 화학식 1a의 화합물을 R1-X 와 반응시켜 화학식 1의 화합물을 제조하는 단계를 포함하는 제조방법으로 제조할 수 있다.
반응식 1의 공정에서, 화학식 2 및 4의 화합물은 상업적으로 구입할 수 있다. 단계 (a)는 -20℃ ~ 5℃의 온도에서 소듐 니트라이트 용액을 무기산 중의 화학식 2의 화합물에 가한 후, 얻어진 생성물을 틴 클로라이드로 환원시킴으로써 제조할 수 있다.
화학식 5의 화합물은 에탄올 등의 유기용매 중에서 화학식 3의 화합물을 화학식 4의 화합물과 가온하면서 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
화학식 5의 화합물의 고리화 반응은 예를 들어, 높은 비점을 가지는 디페닐 에테르 등의 유기용매 중에서 수행할 수 있다. 또한, 상기 반응은 100℃ ~ 300℃의 온도에서 수행될 수 있다.
화학식 6의 화합물은 예를 들어 포스포러스 옥시클로라이드 등의 다양한 할로겐화 시약을 사용하여 화학식 7의 화합물로 할로겐화 시킬 수 있다. 또한, 할로겐화 반응은 실온 또는 40℃ ~ 100℃의 온도에서 수행할 수 있다.
화학식 7의 화합물은 R4-H와 반응시켜 화학식 1a의 화합물을 제조한다. 화학식 7의 화합물과 R4-H 와의 반응은 소듐 하이드라이드, 포타슘 tert-부톡사이드, 소듐 카보네이트, 또는 포타슘 하이드록사이드 등의 염기 존재하에서 수행할 수 있다. 또한, 상기 반응은 테트라히드로퓨란, N,N-디메틸포름아미드, 및 톨루엔 등과 같은 유기용매 중에서 실온 또는 40℃ ~ 100℃의 온도에서 수행될 수 있다.
화학식 1a의 화합물은 R1-X 와 반응시켜 최종적으로 화학식 1의 화합물을 제조한다. 화학식 1a의 화합물과 R1-X와의 반응은 소듐 하이드라이드 또는 포타슘 tert-부톡사이드 등의 염기 존재하에서 수행될 수 있다. 또한, 상기 반응은 테트라히드로퓨란 또는 N,N-디메틸포름아미드 등의 유기용매 중에서 실온 또는 40℃ ~ 100℃의 온도에서 수행될 수 있다. 반응속도 및/또는 반응 수율을 향상시키기 위하여, 촉매량의 18-크라운-6가 사용될 수 있다.
본 발명은 치료학적 유효량의 상기에서 정의한 화학식 1의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 포함한다. 화학식 1의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염은, 위염(gastritis), 위궤양, 십이지장궤양, 역류성 식도염 (GERD) 및 졸링거-엘 리슨 (Zollinger-Ellison) 증후군 등의, 인간을 포함한 포유동물에서 위장관 염증질환 및 위산-관련 질환의 예방 및 치료를 위해 사용될 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물 또는 그의 염은 위산분비억제 효과가 요망되는 기타의 위장관계 질병, 예를 들어, 가스트린종(gastrinomas)을 앓고 있는 환자 및 급성 상부 위장관 출혈(acute upper gastrointestinal bleeding)을 앓고 있는 환자의 치료를 위해 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물 또는 그의 염은 중환자 상황(intensive care situations), 및 수술전 및 후에 위산 흡인(acid aspiration) 및 스트레스성 궤양을 방지하기 위해 또한 사용될 수 있다.
본 발명의 조성물은 락토즈, 옥수수전분 등의 부형제, 마그네슘 스테아레이트 등의 활택제, 유화제, 현탁화제, 안정화제, 및 등장화제 등을 포함할 수 있다. 필요할 경우, 감미제 및/또는 향미제를 가할 수 있다.
본 발명의 조성물은 경구 투여하거나, 정맥내, 복강내, 피하, 직장 및 국소 투여를 포함한 비경구로 투여될 수 있다. 따라서, 본 발명의 조성물은 정제, 캡슐제, 수성액제 또는 현탁제 등의 다양한 형태로 제제화될 수 있다. 경구용 정제의 경우 락토즈, 옥수수 전분 등의 담체 및 마그네슘 스테아레이트와 같은 활택제가 통상 가해질 수 있다. 경구투여용 캡슐제의 경우, 락토즈 및/또는 건조 옥수수 전분이 희석제로서 사용될 수 있다. 경구용 수성 현탁제가 필요할 경우, 활성성분을 유화제 및/또는 현탁화제와 결합시킬 수 있다. 필요할 경우, 특정 감미제 및/또는 향미제를 가할 수 있다. 근육내, 복강내, 피하 및 정맥내 투여의 경우, 활성성분의 멸균 용액이 통상 제조되며, 용액의 pH를 적합하게 조절하고 완충시켜야 한다. 정 맥내 투여의 경우, 용질의 총 농도는 제제에 등장성이 부여되도록 조절되어야 한다. 본 발명에 따른 조성물은 pH가 7.4인 염수와 같은 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 수용액제의 형태일 수 있다. 상기 용액은 국소 주사(local bolus injection)로 환자의 근육내 혈류에 도입될 수 있다.
본 발명의 화합물은 환자에게 약 0.1 mg/kg 내지 약 500 mg/kg per day의 유효량으로 투여될 수 있다. 물론, 상기 용량은 환자의 나이, 체중, 감수성, 또는 증상에 따라 변경될 수 있다.
하기 실시예들은 본 발명을 예시하기 위한 것이며, 본 발명의 범위를 제한하는 것은 아니다.
참조예 1. 4-클로로-2,3-디메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘
단계 1: 4-하이드라지노-1H-피리딘-2-온
2,4-디히드록시피리딘 (20.3 g, 183.0 mmol)을 2-메톡시에탄올 (400 ㎖) 및 55% 하이드라진 수화물 용액 (80 ㎖)의 혼합물에 실온에서 가하였다. 반응혼합물을 24 시간 동안 환류 교반한 후 감압농축하였다. 얻어진 잔사를 에탄올로 재결정하여 백색 고체상의 표제화합물을 제조하였다. (수율: 88.3 %)
TLC; 메틸렌 클로라이드/메탄올 = 10/1(v/v); Rf = 0.1
1H-NMR (CDCl3) δ 10.30 (brs, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.10 (d, 1H), 5.79 (d, 1H), 5.54 (s, 1H), 3.91 (brs, 2H)
단계 2: 4-(N'- sec-부틸리덴-하이드라지노)-1H-피리딘-2-온
단계 1에서 제조한 4-하이드라지노-1H-피리딘-2-온 (20.1 g, 161.0 mmol) 및 2-부타논 (21.6 ㎖, 241.0 mmol)을 에탄올 (400 ㎖)에 가하였다. 반응혼합물을 4 시간 동안 환류 교반하고, 0 ℃로 냉각하였다. 얻어진 침전물을 여과하고 냉각된 에탄올로 세척하여 백색 고체상의 표제화합물을 제조하였다. (수율: 75.0 %)
TLC; 메틸렌 클로라이드/메탄올= 10/1(v/v); Rf = 0.3
1H-NMR (CDCl3) δ 10.48 (brs, 1H), 9.05 (s, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.00 (d, 1H), 5.65 (s, 1H), 2.18 (q, 2H), 1.97 (s, 3H), 0.99 (t, 3H)
단계 3: 2,3-디메틸-1,5-디히드로-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온
단계 2에서 제조한 4-(N'-sec-부틸리덴-하이드라지노)-1H-피리딘-2-온 (16.6 g, 92.6 mmol)을 디페닐 에테르 (200 ㎖)에 가하였다. 반응혼합물을 5 시간 동안 환류 교반하고, 실온으로 냉각하였다. n-헥산 (200 ㎖)을 반응혼합물에 교반하면서 가한 후, 여과하였다. 얻어진 고체를 메탄올(20 ㎖) 로 재결정하여 미황색 고체상의 표제화합물을 제조하였다. (수율: 73.2 %)
TLC; 에틸 아세테이트(100%); Rf = 0.2
1H-NMR (CDCl3) δ 10.99 (brs, 1H), 10.55 (brs, 1H), 6.84 (d, 1H), 6.24 (d, 1H), 2.24 (s, 3H), 2.17 (s, 3H)
단계 4 : 4-클로로-2,3-디메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘
단계 3에서 제조한 2,3-디메틸-1,5-디히드로-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (6.0 g, 37.0 mmol)을 포스포러스 옥시클로라이드 (230 ㎖)에 가하였다. 반응혼합물을 6 시간 동안 환류 교반하고, 실온으로 냉각한 다음, 감압농축하였다. 얻어진 잔사를 메탄올 (200 ㎖)에 용해시켰다. 얻어진 용액을 포화암모니아 메탄올용액으로 염기화한 후, 감압농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트)로 정제하고, 에테르로 재결정하여 미황색 고체상의 표제화합물을 제조하였다. (수율: 43.0 %)
TLC; 에틸 아세테이트/n-헥산=1/1(v/v); Rf = 0.4
1H-NMR (CDCl3) δ 11.55 (brs, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.33 (s, 3H)
참조예 2. 3-벤질-4-클로로-2-메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘
단계 1: 4-[N'-(1-메틸-3-페닐-프로필리덴)-하이드라지노]-1H-피리딘-2-온
참조예 1의 단계 1에서 제조한 4-하이드라지노-1H-피리딘-2-온 (5.39 g, 43.1 mmol) 및 벤질아세톤 (9.70 ㎖, 64.6 mmol)을 사용한 것을 제외하고는, 참조예 1의 단계 2와 동일한 방법으로 백색 고체상의 표제화합물을 제조하였다. (수율: 66.5 %) 생성물은 추가의 정제없이 다음 반응에 사용하였다.
단계 2: 3-벤질-2-메틸-1,5-디히드로-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온
단계 1에서 제조한 4-[N'-(1-메틸-3-페닐-프로필리덴)-하이드라지노]-1H-피리딘-2-온 (7.30 g, 28.6 mmol)을 사용한 것을 제외하고는, 참조예 1의 단계 3과 동일한 방법으로 백색 고체상의 표제화합물을 제조하였다. (수율: 94 %)
1H-NMR (CDCl3) δ 10.99 (brs, 1H), 10.55 (brs, 1H), 7.33(m,5H) 6.86 (d, 1H), 6.25 (d, 1H), 5.10(s, 2H),　 2.25 (s, 3H)
단계 3: 3-벤질-4-클로로-2-메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘
단계 2에서 제조한 3-벤질-2-메틸-1,5-디히드로-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (4.82 g, 20.2 mmol)을 사용한 것을 제외하고는, 참조예 1의 단계 4와 동일한 방법으로 미황색 고체상의 표제화합물을 제조하였다. (수율: 33 %)
1H-NMR (CDCl3) δ 10.54 (brs, 1H), 7.32 (m, 5H), 7.12 (d, 1H), 6.28 (d, 1H), 5.11(s, 2H),　2.28 (s, 3H)
참조예 3. 4-클로로-3-(3-플루오로벤질)-2-메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘
단계 1: 4-[N'-(1-메틸-3-(3-플루오로페닐)-프로필리덴)-하이드라지노]-1H-피리딘-2-온
참조예 1의 단계 1에서 제조한 4-하이드라지노-1H-피리딘-2-온 (5.39 g, 43.1 mmol) 및 3-플루오로벤질아세톤 (9.82 ㎖, 65.1 mmol)을 사용한 것을 제외하고는, 참조예 1의 단계 2와 동일한 방법으로 백색 고체상의 표제화합물을 제조하였다. (수율: 63.4 %) 생성물은 추가의 정제없이 다음 반응에 사용하였다.
단계 2: 3-(3-플루오로벤질)-2-메틸-1,5-디히드로-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온
단계 1에서 제조한 4-[N'-(1-메틸-3-(3-플루오로페닐)-프로필리덴)-하이드라지노]-1H-피리딘-2-온 (7.23 g, 27.7 mmol)을 사용한 것을 제외하고는, 참조예 1의 단계 3과 동일한 방법으로 백색 고체상의 표제화합물을 제조하였다. (수율: 88 %)
1H-NMR (CDCl3) δ 10.87 (brs, 1H), 10.43 (brs, 1H), 7.33 (m, 3H) 7.22(s, 1H), 6.86 (d, 1H), 6.25 (d, 1H), 5.10 (s, 2H),　2.25 (s, 3H)
단계 3: 4-클로로-3-(3-플루오로벤질)-2-메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘
단계 2에서 제조한 3-(3-플루오로벤질)-2-메틸-1,5-디히드로-피롤로[3,2-c] 피리딘-4-온 (4.92 g, 20.9 mmol)을 사용한 것을 제외하고는, 참조예 1의 단계 4와 동일한 방법으로 미황색 고체상의 표제화합물을 제조하였다. (수율: 32 %)
1H-NMR (CDCl3) δ 10.43 (brs, 1H), 7.32 (m, 3H), 7.23 (s, 1H), 7.12 (d, 1H), 6.28 (d, 1H), 5.11 (s, 2H),　 2.28 (s, 3H)
참조예 4. 3-알릴-4-클로로-2-메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘
단계 1 : 4-[N'-(1-메틸-펜트-4-엔일리덴)-하이드라지노]-1H-피리딘-2-온
참조예 1의 단계 1에서 제조한 4-하이드라지노-1H-피리딘-2-온 (5.39 g, 43.1 mmol) 및 5-헥센-2-온 (7.41 ㎖, 64.6 mmol)을 사용한 것을 제외하고는, 참조예 1의 단계 2와 동일한 방법으로 백색 고체상의 표제화합물을 제조하였다. (수율: 71.3 %)
1H-NMR (CDCl3) δ 10.33 (brs, 1H), 8.94 (brs, 1H), 6.92 (d, 1H), 5.88 (d, 1H), 5.71 (m, 1H),　5.53 (s, 1H), 4.91 (d, 1H), 4.90 (d, 1H), 2.16 (m, 2+2H), 1.69 (s, 3H)
단계 2: 3-알릴-2-메틸-1,5-디히드로-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온
단계 1에서 제조한 4-[N'-(1-메틸-펜트-4-엔일리덴)-하이드라지노]-1H-피리 딘-2-온 (6.87 g, 30.7 mmol)을 사용한 것을 제외하고는, 참조예 1의 단계 3과 동일한 방법으로 백색 고체상의 표제화합물을 제조하였다. (수율: 85 %)
1H-NMR (CDCl3) δ 10.80 (brs, 1H), 10.22 (brs, 1H), 6.61 (d, 1H), 6.02 (d, 1H), 5.74 (m, 1H),　4.71 (d, 1H), 4.64 (d, 1H), 3.28 (d, 2H), 1.94 (s, 3H)
단계 3: 3-알릴-4-클로로-2-메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘
단계 2에서 제조한 3-알릴-2-메틸-1,5-디히드로-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (4.31 g, 18.4 mmol) 을 사용한 것을 제외하고는, 참조예 1의 단계 4와 동일한 방법으로 미황색 고체상의 표제화합물을 제조하였다. (수율: 36 %)
1H-NMR (CDCl3) δ 10.33 (brs, 1H), 6.43 (d, 1H), 6.11 (d, 1H), 5.74 (m, 1H),　4.72 (d, 1H), 4.65 (d, 1H), 3.22 (d, 2H), 1.95 (s, 3H)
실시예 1. 2,3-디메틸-4-(1,2,3,4-테트라히드로아이소퀴놀린-2-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘
참조예 1에서 제조한 4-클로로-2,3-디메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 (1.49 g, 8.25 mmol) 및 1,2,3,4-테트라히드로아이소퀴놀린 (4 ㎖)의 혼합물을 12 시간 동안 160 ℃에서 교반하였다. 반응혼합물을 실온으로 냉각하고 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트)로 정제하여 백색 고체상의 표제화합물을 제조하였다. (수율: 77.1 %)
TLC; 에틸 아세테이트 (100%); Rf = 0.5
1H-NMR (CDCl3) δ 　7.65 (m, 1H), 7.37 (m, 1H), 7.17 (m, 4H), 4.69 (brs, 2H), 3.87 (brs, 2H), 3.22 (brs, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.32 (s, 3H)
실시예 2. 2,3-디메틸-4-(1,2,3,4-테트라히드로아이소퀴놀린-2-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 염산염
실시예 1에서 제조한 2,3-디메틸-4-(1,2,3,4-테트라히드로아이소퀴놀린-2-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 (1.83 g, 6.59 mmol)을 에틸 아세테이트 (10 ㎖)에 용해시켰다. 반응혼합물을 염산가스로 포화시킨 다음, 여과하여 백색 고체상의 표제화합물을 제조하였다. (수율: 75.2 %)
1H-NMR (CDCl3) δ 7.72 (m, 1H), 7.42 (m, 1H), 7.19 (m, 4H), 4.77 (brs, 2H), 3.92 (brs, 2H), 3.19 (brs, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.30 (s, 3H)
실시예 3. 2,3-디메틸-1-(2-메톡시에틸)-4-(1,2,3,4-테트라히드로아이소퀴놀린-2-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 염산염
소듐 하이드라이드 (60%, 4.3 mg, 0.108 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드 (1 ㎖) 중의 실시예 1에서 제조한 2,3-디메틸-4-(1,2,3,4-테트라히드로아이소퀴놀린- 2-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 (15 mg, 0.054 mmol) 의 용액에 실온에서 가한 후, 반응혼합물을30 분 동안 교반하였다. 2-브로모에틸 메틸 에테르 (0.056 ㎖, 0.06 mmol)를 반응혼합물에 가한 다음, 1 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응혼합물을 에틸 아세테이트 (10 ㎖)로 희석하고 물 (10 ㎖)로 3회 세척하였다. 분리한 유기층을 무수 마그네슘 술페이트 상에서 건조한 다음, 농축하였다. 얻어진 잔사를 에틸 아세테이트 (1 ㎖)에 용해시키고, 염산 가스로 포화시킨 다음, 여과하여 백색 고체상의 표제화합물을 제조하였다. (수율: 58.4 %)
1H-NMR (CDCl3) δ 　8.10 (brs, 1H), 7.23 (m, 5H), 4.83 (brs, 2H), 4.31 (brs, 2H), 4.02 (brs, 2H), 3.57 (m, 2H), 3.25 (m, 5H), 2.40 (s, 3H), 2.34 (s, 3H)
실시예 4 내지 31
실시예 1에서 제조한 2,3-디메틸-4-(1,2,3,4-테트라히드로아이소퀴놀린-2-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘; 및, 알릴 브로마이드, 벤질 브로마이드, 아이오도메탄, 아이오도에탄, 1-아이오도프로판, 1-아이오도부탄, 2-브로모프로판, 1-브로모-2-메틸프로판, 1-브로모-3-메틸부탄, 브로모시클로프로판, 브로모시클로펜탄, (브로모메틸)시클로프로판, (브로모메틸)시클로부탄, (브로모메틸)시클로헥산, 5-클로로-1-펜틴, 4-브로모-2-메틸-2-부텐, 2-브로모에탄올, 브로모메틸 메틸 에테르, 2-브로모에틸 에틸 에테르, 2-메톡시에톡시메틸 클로라이드, 2-브로모메틸-1,3-디옥 솔란, 2-플루오로벤질 클로라이드, 3-플루오로벤질 클로라이드, 4-플루오로벤질 클로라이드, 4-클로로벤질 클로라이드, 4-메틸벤질 클로라이드, 4-메톡시벤질 클로라이드, 또는 4-클로로메틸-2-메틸-티아졸을 사용하여, 실시예 3과 동일한 방법으로 실시예 4 내지 31의 표제화합물을 제조하였다.
실시예 4. 1-알릴-2,3-디메틸-4-(1,2,3,4-테트라히드로아이소퀴놀린-2-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 염산염
1H-NMR (CDCl3) δ 8.11 (brs, 1H), 7.22 (m, 4H), 7.05 (brs, 1H), 5.96 (brs, 1H), 5.26 (brs, 1H), 4.80 (m, 5H), 4.05 (brs, 2H), 3.24 (brs, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.36 (s, 3H); (수율: 52.3 %)
실시예 5. 1-벤질-2,3-디메틸-4-(1,2,3,4-테트라히드로아이소퀴놀린-2-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 염산염
1H-NMR (CDCl3) δ 8.08 (m, 1H), 7.23 (m, 7H), 7.04 (m, 1H), 6.34 (m, 2H), 5.35 (s, 2H), 4.87 (s, 2H), 4.08 (m, 2H), 3.25 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.32 (s, 3H); (수율: 45.8 %)
실시예 6. 1,2,3-트리메틸-4-(1,2,3,4-테트라히드로아이소퀴놀린-2-일)-1H- 피롤로[3,2-c]피리딘 염산염
1H-NMR (CDCl3) δ 8.10 (m, 1H), 7.20 (m, 4H), 7.07 (m, 1H), 4.80 (s, 2H), 3.97 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.22 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.35 (s, 3H); (수율: 69.7 %)
실시예 7. 1-에틸-2,3-디메틸-4-(1,2,3,4-테트라히드로아이소퀴놀린-2-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 염산염
1H-NMR (CDCl3) δ 8.11 (m, 1H), 7.20 (m, 4H), 7.07 (m, 1H), 4.82 (s, 2H), 4.18 (q, 2H), 4.02 (t, 2H), 3.23 (t, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 1.39 (t, 3H); (수율: 87.5 %)
실시예 8. 1-프로필-2,3-디메틸-4-(1,2,3,4-테트라히드로아이소퀴놀린-2-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 염산염
1H-NMR (CDCl3) δ 8.10 (m, 1H), 7.21 (brs, 5H), 4.85 (brs, 2H), 4.09 (m, 4H), 3.24 (brs, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 1.84 (brs, 2H), 1.03 (brs, 3H); (수율: 75.3 %)
실시예 9. 1-부틸-2,3-디메틸-4-(1,2,3,4-테트라히드로아이소퀴놀린-2-일)- 1H-피롤로[3,2-c]피리딘 염산염
1H-NMR (CDCl3) δ 8.09 (m, 1H), 7.22 (brs, 5H), 4.88 (brs, 2H), 4.11 (m, 4H), 3.26 (brs, 2H), 2.39 (brs, 6H), 1.83 (brs, 2H), 1.50 (brs, 2H), 1.05 (brs, 3H); (수율: 83.0 %)
실시예 10. 2,3-디메틸-1-아이소프로필-4-(1,2,3,4-테트라히드로아이소퀴놀린-2-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 염산염
1H-NMR (CDCl3) δ 8.05 (brs, 1H), 7.22 (brs, 5H), 4.79 (brs, 3H), 4.00 (brs, 2H), 3.22 (brs, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 1.65 (brs, 6H); (수율: 59.6 %)
실시예 11. 2,3-디메틸-1-아이소부틸-4-(1,2,3,4-테트라히드로아이소퀴놀린-2-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 염산염
1H-NMR (CDCl3) δ 8.08 (m, 1H), 7.22 (brs, 4H), 7.06 (brs, 1H), 4.83 (s, 2H), 4.03 (s, br, 2H), 3.91 (brs, 2H), 3.23 (brs, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 0.96 (brs, 6H); (수율: 67.6 %)
실시예 12. 2,3-디메틸-1-(3-메틸부틸)-4-(1,2,3,4-테트라히드로아이소퀴놀 린-2-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 염산염
1H-NMR (CDCl3) δ 8.09 (brs, 1H), 7.22 (brs, 4H), 7.04 (brs, 1H), 4.82 (s, 2H), 4.10 (m, 2H), 4.01 (brs, 2H), 3.23 (brs, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 1.71 (m, 1H), 1.61 (m, 2H), 1.02 (d, 6H); (수율: 66.8 %)
실시예 13. 2,3-디메틸-1-시클로프로필-4-(1,2,3,4-테트라히드로아이소퀴놀린-2-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 염산염
1H-NMR (CDCl3) δ 8.33 (brs, 1H), 7.26 (brs, 5H), 4.74 (brs, 2H), 4.22 (brs, 1H), 3.29 (brs, 2H), 2.76 (brs, 2H), 2.31 (brs, 6H), 1.59 (brs, 4H); (수율: 85.3 %)
실시예 14. 2,3-디메틸-1-시클로펜틸-4-(1,2,3,4-테트라히드로아이소퀴놀린-2-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 염산염
1H-NMR (CDCl3) δ 8.25 (m, 1H), 7.22 (m, 5H), 4.81 (brs, 2H), 4.64 (brs, 1H), 4.00 (brs, 2H), 3.47 (m, 2H), 2.51 (m, 4H), 2.31 (s, 3+3H), 1.79 (m, 4H); (수율: 77.5 %)
실시예 15. 2,3-디메틸-1-시클로프로필메틸-4-(1,2,3,4-테트라히드로아이소 퀴놀린-2-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 염산염
1H-NMR (CDCl3) δ 8.10 (m, 1H), 7.22 (m, 4H), 7.08 (m, 1H), 4.83 (s, 2H), 4.03 (m, 4H), 3.23 (t, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 1.15 (m, 1H), 0.64 (m, 2H), 0.38 (m, 2H); (수율: 79.6 %)
실시예 16. 1-시클로부틸메틸-2,3-디메틸-4-(1,2,3,4-테트라히드로아이소퀴놀린-2-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 염산염
1H-NMR (CDCl3) δ 8.08 (brs, 1H), 7.22 (m, 4H), 7.09 (brs, 1H), 4.82 (s, 2H), 4.12 (d, 2H), 4.02 (t, 2H), 3.22 (t, 2H), 2.72 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.05 (m, 2H), 1.89 (m, 2H), 1.78 (m, 2H); (수율: 66.8 %)
실시예 17. 1-시클로헥실메틸-2,3-디메틸-4-(1,2,3,4-테트라히드로아이소퀴놀린-2-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 염산염
1H-NMR (CDCl3) δ 8.07 (s, br, 1H), 7.22 (s, br, 5H), 4.84 (s, br, 2H), 4.10 (m, 4H), 3.23 (s, br, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 1.72 (m, 5H), 1.11 (m, 6H); (수율: 69.3 %)
실시예 18. 2,3-디메틸-1-(펜트-4-인일)-4-(1,2,3,4-테트라히드로아이소퀴놀 린-2-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 염산염
1H-NMR (CDCl3) δ 8.09 (brs, 1H), 7.22 (brs, 5H), 4.86 (brs, 2H), 4.13 (m, 4H), 3.24 (brs, 2H), 2.45 (m, 2H), 2.31 (s, 3+3H), 1.88 (m, 1+2H); (수율: 68.9%)
실시예 19. 2,3-디메틸-1-(3-메틸뷰트-2-엔일)-4-(1,2,3,4-테트라히드로아이소퀴놀린-2-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 염산염
1H-NMR (CDCl3) δ 8.07 (brs, 1H), 7.21 (m, 4H), 7.03 (brs, 1H), 5.06 (brs, 1H), 4.81 (s, 2H), 4.70 (brs, 2H), 4.00 (brs, 2H), 3.22 (brs, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 1.86 (s, 3H), 1.75 (s, 3H); (수율: 53.6 %)
실시예 20. 2,3-디메틸-1-(2-히드록시에틸)-4-(1,2,3,4-테트라히드로아이소퀴놀린-2-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 염산염
1H-NMR (CDCl3) δ 7.78 (brs, 1H), 7.20 (brs, 5H), 4.74 (brs, 2H), 4.57 (brs, 2H), 3.92 (m, 4H), 3.19 (brs, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.33 (s, 3H); (수율: 65.3%)
실시예 21. 2,3-디메틸-1-메톡시메틸-4-(1,2,3,4-테트라히드로아이소퀴놀린- 2-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 염산염
1H-NMR (CDCl3) δ 　8.14 (brs, 1H), 7.22 (m, 5H), 7.08 (m, 1H), 5.45 (s, 2H), 4.84 (s, 2H), 4.03 (t, 2H), 3.31 (s, 3H), 3.23 (t, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.35 (s, 3H); (수율: 77.5 %)
실시예 22. 2,3-디메틸-1-(2-에톡시에틸)-4-(1,2,3,4-테트라히드로아이소퀴놀린-2-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 염산염
1H-NMR (CDCl3) δ 8.09 (brs, 1H), 7.22 (m, 5H), 4.82 (s, 2H), 4.31 (brs, 2H), 4.02 (brs, 2H), 3.70 (brs, 2H), 3.42 (brs, 2H), 3.23 (brs, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 1.11 (s, 3H); (수율: 69.5 %)
실시예 23. 2,3-디메틸-1-(2-메톡시에톡시메틸)-4-(1,2,3,4-테트라히드로아이소퀴놀린-2-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 염산염
1H-NMR (CDCl3) δ 8.14 (brs, 1H), 7.22 (m, 5H), 5.59 (s, 2H), 4.83 (s, 2H), 4.03 (t, 2H), 3.54 (brs, 4H), 3.38 (s, 3H), 3.23 (t, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.34 (s, 3H); (수율: 58.3 %)
실시예 24. 2,3-디메틸-1-([1,3]디옥솔란-2-일메틸)-4-(1,2,3,4-테트라히드 로아이소퀴놀린-2-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 염산염
1H-NMR (CDCl3) δ 8.06 (brs, 1H), 7.22 (brs, 5H), 5.24 (brs, 1H), 4.87 (brs, 2H), 4.15 (brs, 2H), 4.06 (brs, 2H), 3.86 (brs, 2H), 3.72 (brs, 2H), 3.11 (brs, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.36 (s, 3H); (수율: 68.3 %)
실시예 25. 2,3-디메틸-1-(2-플루오로벤질)-4-(1,2,3,4-테트라히드로아이소퀴놀린-2-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 염산염
1H-NMR (CDCl3) δ 8.09 (m, 1H), 7.21 (m, 6H), 7.05 (m, 2H), 6.54 (m, 1H), 5.39 (s, 2H), 4.86 (s, 2H), 4.06 (t, 2H), 3.24 (t, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.34 (s, 3H); (수율: 69.9 %)
실시예 26. 2,3-디메틸-1-(3-플루오로벤질)-4-(1,2,3,4-테트라히드로아이소퀴놀린-2-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 염산염
1H-NMR (CDCl3) δ 8.06 (m, 1H), 7.22 (m, 5H), 7.01 (m, 2H), 6.73 (d, 1H), 6.61 (d, 1H), 5.35 (s, 2H), 4.87 (s, 2H), 4.07 (t, 2H), 3.25 (t, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.31 (s, 3H); (수율: 35.3 %)
실시예 27. 2,3-디메틸-1-(4-플루오로벤질)-4-(1,2,3,4-테트라히드로아이소 퀴놀린-2-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 염산염
1H-NMR (CDCl3) δ 8.08 (m, 1H), 7.21 (m, 4H), 7.03 (m, 3H), 6.92 (m, 2H), 5.32 (s, 2H), 4.86 (s, 2H), 4.06 (t, 2H), 3.24 (t, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.31 (s, 3H); (수율: 88.5 %)
실시예 28. 2,3-디메틸-1-(4-클로로벤질)-4-(1,2,3,4-테트라히드로아이소퀴놀린-2-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 염산염
1H-NMR (CDCl3) δ 8.07 (m, 1H), 7.24 (m, 6H), 7.03 (m, 1H), 6.87 (m, 2H), 5.33 (s, 2H), 4.86 (s, 2H), 4.06 (t, 2H), 3.24 (t, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.30 (s, 3H); (수율: 45.6 %)
실시예 29. 2,3-디메틸-1-(4-메틸벤질)-4-(1,2,3,4-테트라히드로아이소퀴놀린-2-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 염산염
1H-NMR (CDCl3) δ 8.08 (m, 1H), 7.23 (m, 4H), 7.12 (d, 2H), 7.03 (d, 1H), 6.82 (d, 2H), 5.30 (s, 2H), 4.85 (s, 2H), 4.05 (t, 2H), 3.24 (t, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.31 (s, 3H); (수율: 86.5 %)
실시예 30. 2,3-디메틸-1-(4-메톡시벤질)-4-(1,2,3,4-테트라히드로아이소퀴 놀린-2-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 염산염
1H-NMR (CDCl3) δ 　8.07 (m, 1H), 7.22 (m, 4H), 7.06 (d, 1H), 6.86 (m, 4H), 5.28 (s, 2H), 4.85 (s, 2H), 4.05 (t, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.24 (t, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.32 (s, 3H); (수율: 75.9 %)
실시예 31. 2,3-디메틸-1-(2-메틸티아졸-4-일메틸)-4-(1,2,3,4-테트라히드로아이소퀴놀린-2-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 염산염
1H-NMR (CDCl3) δ 　8.07 (m, 1H), 7.22 (m, 4H), 7.06 (d, 1H), 6.86 (m, 4H), 5.28 (s, 2H), 4.85 (s, 2H), 4.05 (t, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.24 (t, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.32 (s, 3H); (수율: 69.2 %)
실시예 32. 2,3-디메틸-4-(4-플루오로벤질아미노)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘
참조예 1 에서 제조한 4-클로로-2,3-디메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 (1.16 g, 6.43 mmol) 및 4-플루오로벤질아민 (3 ㎖, 26.2 mmol)의 혼합물을 12 시간 동안 160 ℃에서 교반하였다. 반응혼합물을 실온으로 냉각하고 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트: 100%)로 정제하여 백색 고체상의 표제화합물을 제조하였다. (수율: 83.2 %)
1H-NMR (CDCl3/CD3OD) δ 7.33 (brs, 3H), 7.12 (brs, 2H), 6.95 (brs, 1H), 4.76 (brs, 2H), 2.31 (brs, 6H)
실시예 33. 2,3-디메틸-4-(4-플루오로벤질아미노)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 염산염
실시예 32에서 제조한 2,3-디메틸-4-(4-플루오로벤질아미노)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 (1.44 g, 5.34 mmol)을 에틸 아세테이트 (10 ㎖)에 용해시켰다. 반응혼합물을 염산 가스로 포화시킨 다음, 여과하여 백색 고체상의 표제화합물을 제조하였다. (수율: 82.5%)
1H-NMR (CDCl3/CD3OD) δ 7.44 (brs, 3H), 7.06 (brs, 2H), 6.90 (brs, 1H), 4.87 (brs, 2H), 2.33 (brs, 6H)
실시예 34. 1,2,3-트리메틸-4-(4-플루오로벤질아미노)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 염산염
소듐 하이드라이드 (60%, 4.9 mg, 0.118 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (1 ㎖) 중의 실시예 32 에서 제조한2,3-디메틸-4-(4-플루오로벤질아미노)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 (20 mg, 0.065 mmol)의 용액에 실온에서 가한 다음, 반응혼합물을30분 동안 교반하였다. 아이오도메탄 (7.3 ul, 0.118 mmol)을 반응혼합물에 가한 후, 1 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응혼합물을 에틸 아세테이트 (10 ㎖)로 희석하고 물 (10 ㎖)로 3회 세척하였다. 분리한 유기층을 무수 마그네슘 술페이트 상 에서 건조한 다음, 농축하였다. 얻어진 잔사를 에틸 아세테이트 (1 ㎖)에 용해시키고, 염산 가스로 포화시킨 다음, 여과하여 백색 고체상의 표제화합물을 제조하였다. (수율: 63.1 %).
1H-NMR (CDCl3) δ 7.07 - 7.94 (m, 6H), 5.78 (brs, 1H), 5.15 (brs, 2H), 3.74 (brs, 3H), 2.37 (brs, 6H)
실시예 35 내지 46
실시예 32에서 제조한 2,3-디메틸-4-(4-플루오로벤질아미노)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘; 및, 아이오도에탄, 1-아이오도프로판, 알릴 브로마이드, 2-브로모프로판, 1-브로모-2-메틸프로판, (브로모메틸)시클로프로판, 2-브로모에틸 메틸 에테르, 2-브로모메틸-1,3-디옥솔란, 벤질 브로마이드, 2-플루오로벤질 브로마이드, 3-플루오로벤질 브로마이드, 또는 4-플루오로벤질 브로마이드를 사용하여, 실시예 34와 동일한 방법으로 실시예 35 내지 46의 표제화합물을 제조하였다.
실시예 35. 2,3-디메틸-1-에틸-4-(4-플루오로벤질아미노)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 염산염
1H-NMR (CDCl3) δ 　7.80 (brs, 1H), 7.50 (brs, 2H), 7.07 (brs, 2H), 6.81 (brs, 1H), 5.84 (brs, 1H), 5.13 (brs, 2H), 4.11 (brs, 2H), 2.38 (brs, 3H), 2.34 (brs, 3H), 1.36 (brs, 3H); (수율: 65.3 %)
실시예 36. 2,3-디메틸-1-프로필-4-(4-플루오로벤질아미노)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 염산염
1H-NMR (CDCl3) δ 7.79 (brs, 1H), 7.50 (brs, 2H), 7.06 (brs, 2H), 6.80 (brs, 1H), 5.86 (brs, 1H), 5.12 (brs, 2H), 4.01 (brs, 2H), 2.38 (brs, 3H), 2.32 (brs, 3H), 1.76 (brs, 2H), 0.96 (brs, 3H); (수율: 74.5 %)
실시예 37. 1-알릴-2,3-디메틸-4-(4-플루오로벤질아미노)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘　 염산염
1H-NMR (CDCl3) δ 　 7.75 (brs, 1H), 7.50 (brs, 2H), 7.06 (brs, 2H), 6.77 (brs, 1H), 5.97(m, 2H), 5.23 (m, 3H), 4.79 (m, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.29 (s, 3H); (수율: 55.8 %)
실시예 38. 2,3-디메틸-1-아이소프로필-4-(4-플루오로벤질아미노)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 염산염
1H-NMR (CDCl3) δ 7.73 (brs, 1H), 7.49 (brs, 2H), 7.06 (brs, 2H), 6.96 (brs, 1H), 5.86(brs, 1H), 5.12 (brs, 2H), 4.67 (brs, 1H), 2.36 (brs, 6H), 1.61 (brs, 6H); (수율: 58.9 %)
실시예 39. 1-아이소부틸-2,3-디메틸-4-(4-플루오로벤질아미노)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 염산염
1H-NMR (CDCl3) δ 7.73 (brs, 1H), 7.49 (brs, 2H), 7.06 (brs, 2H), 6.96 (brs, 1H), 5.86(brs, 1H), 5.12 (brs, 2H), 4.67 (brs, 1H), 2.36 (brs, 6H), 1.61 (brs, 6H); (수율: 75.3 %)
실시예 40. 1-시클로프로필메틸-2,3-디메틸-4-(4-플루오로벤질아미노)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 염산염
1H-NMR (CDCl3) δ 7.79 (brs, 1H), 7.50 (brs, 2H), 7.07 (brs, 2H), 6.81 (brs, 1H), 5.87(brs, 1H), 5.12 (brs, 2H), 3.97 (brs, 2H), 2.39 (brs, 3H), 2.35 (brs, 3H), 1.12 (brs, 1H), 0.62 (m, 2H), 0.34 (m, 2H); (수율: 65.5 %)
실시예 41. 2,3-디메틸-1-(2-메톡시에틸)-4-(4-플루오로벤질아미노)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 염산염
1H-NMR (CDCl3) δ 7.72 (brs, 1H), 7.50 (brs, 2H), 7.03 (brs, 2H), 6.85 (brs, 1H), 6.07(brs, 1H), 5.10 (brs, 2H), 4.23 (brs, 2H), 3.63 (brs, 2H), 3.27 (brs, 3H), 2.41 (brs, 3H), 2.33 (brs, 3H); (수율: 67.5 %)
실시예 42. 2,3-디메틸-1-([1,3]디옥솔란-2-일메틸)-4-(4-플루오로벤질아미노)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 염산염
1H-NMR (CDCl3) δ 7.73 (brs, 1H), 7.56 (brs, 2H), 7.09 (brs, 2H), 6.97 (brs, 1H), 6.07 (brs, 1H), 5.07 (brs, 2H), 4.26 (brs, 2H), 3.71 (m, 4H), 2.38 (brs, 6H); (수율: 53.6 %)
실시예 43. 1-벤질-2,3-디메틸-4-(4-플루오로벤질아미노)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 염산염
1H-NMR (CDCl3) δ 6.78 - 7.73 (m, 11H), 6.07 (brs, 1H), 5.28 (brs, 2H),　5.12(brs, 2H), 2.42 (brs, 3H), 2.25 (brs, 3H); (수율: 58.4 %)
실시예 44. 2,3-디메틸-1-(2-플루오로벤질)-4-(4-플루오로벤질아미노)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 염산염
1H-NMR (CDCl3) δ 7.78 (brs, 1H), 7.52 (brs, 2H), 7.31 (brs, 2H), 7.08 (m, 3H), 6.79 (brs, 1H), 6.53 (brs, 1H), 6.07 (brs, 1H), 5.32 (brs, 2H),　5.15(brs, 2H), 2.43 (brs, 3H), 2.27 (brs, 3H); (수율: 35.4 %)
실시예 45. 2,3-디메틸-1-(3-플루오로벤질)-4-(4-플루오로벤질아미노)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 염산염
1H-NMR (CDCl3) δ 7.78 (brs, 1H), 7.51 (brs, 2H), 7.30 (m, 1H), 7.07 (m, 2H), 7.00 (m, 1H), 6.73 (m, 2H), 6.59 (m, 1H), 5.95 (brs, 1H), 5.28 (brs, 2H),　5.13 (brs, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.25 (s, 3H); (수율: 87.5 %)
실시예 46. 2,3-디메틸-1-(4-플루오로벤질)-4-(4-플루오로벤질아미노)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 염산염
1H-NMR (CDCl3) δ 7.79 (brs, 1H), 7.51 (brs, 2H), 7.08 (m, 4H), 6.91 (brs, 2H), 6.78 (brs, 1H), 5.93 (brs, 1H), 5.26 (brs, 2H), 5.14 (brs, 2H), 2.41 (brs, 3H), 2.25 (brs, 3H); (수율: 84.1 %)
실시예 47. 7-[N-벤질-N-(4-플루오로벤질)]아미노-1,2,3-트리메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 염산염
실시예 34에서 제조한 화합물 (30 mg, 0.069 mmol)을 탄산수소나트륨 포화수용액으로 처리하여 1,2,3-트리메틸-4-(4-플루오로벤질아미노)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 (25 mg, 0.068 mmol)을 제조하였다. 소듐 하이드라이드 (60%, 4.2 mg, 0.102 mmol) 및 벤질 브로마이드 (0.063 ㎖, 0.086 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드 (2 ㎖) 중의 1,2,3-트리메틸-4-(4-플루오로벤질아미노)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 (25 mg, 0.068 mmol)의 용액에 가하고, 반응혼합물을 12 시간 동안 60 ℃에서 교반하였다. 반응혼합물을 에틸 아세테이트 (20 ㎖)로 희석하고, 물 (10 ㎖)로 3회 세척하였다. 유기층을 분리하고, 무수 마그네슘 술페이트 상에서 건조한 다음, 감압농축하였다. 얻어진 잔사를 에틸 아세테이트 (1 ㎖)에 용해시키고, 염산 가스로 포화시킨 다음, 여과하여 백색 고체상의 표제화합물을 제조하였다. (수율: 83.5%).
1H-NMR (CDCl3) δ 8.08 (brs, 1H), 7.30 (m, 3H), 7.21 (m, 4H), 7.10 (m, 1H), 6.99 (m, 2H), 4.70 (s, 4H), 3.76 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.41 (s, 3H)
실시예 48. 7-[N,N-디-(4-플루오로벤질)]아미노-1,2,3-트리메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 염산염
실시예 34에서 제조한 화합물을 탄산수소나트륨 포화수용액으로 처리하여 얻은 1,2,3-트리메틸-4-(4-플루오로벤질아미노)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 및 4-플루오로벤질 브로마이드를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 47과 동일한 방법으로 백색 고체상의 표제화합물을 제조하였다. (수율: 49.9 %)
1H-NMR (CDCl3) δ 8.06 (brs, 1H), 7.19 (brs, 5H), 7.02 (brs, 4H), 4.69 (s, 4H), 3.77 (brs, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.42 (s, 3H)
실시예 49. 7-[N-아세틸-N-(4-플루오로벤질)]아미노-1,2,3-트리메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 염산염
실시예 34에서 제조한 화합물 (20 mg, 0.061 mmol)을 탄산수소나트륨 포화수용액으로 처리하여 1,2,3-트리메틸-4-(4-플루오로벤질아미노)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 (17 mg, 0.060 mmol)을 제조하였다. 트리에틸아민 (0.013 ㎖, 0.090 mmol) 및 아세틸 클로라이드 (0.006 ㎖, 0.090 mmol)를 테트라히드로퓨란 (2 ㎖) 중의 1,2,3-트리메틸-4-(4-플루오로벤질아미노)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 (17 mg, 0.060 mmol) 용액에 가하였다. 반응혼합물을 30분 동안 실온에서 교반하고 감압농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼크로마토그래피 (에틸 아세테이트)로 정제하고, 에틸 아세테이트 (1 ㎖)에 용해시킨 다음, 염산 가스로 포화시켰다. 얻어진 침전물을 여과하여 백색 고체상의 표제화합물을 제조하였다. (수율: 80.5%).
1H-NMR (CDCl3) δ 8.31 (brs, 1H), 7.51 (brs, 1H), 7.21 (m, 2H), 6.84 (t, 2H), 5.53 (d, 1H), 5.08 (d, 1H), 3.82 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 1.88 (s, 3H), 1.85 (s, 3H)
실시예 50 내지 53
아세틸 클로라이드 대신 아이소부티릴 클로라이드, 벤조일 클로라이드, 2-클로로벤조일 클로라이드, 또는 페녹시카르보닐 클로라이드를 사용하여, 실시예 49와 동일한 방법으로 실시예 50 내지 53의 표제화합물을 제조하였다.
실시예 50. 7-[N-아이소부티릴-N-(4-플루오로벤질)]아미노-1,2,3-트리메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 염산염
1H-NMR (CDCl3) δ 8.33 (brs, 1H), 7.58 (brs, 1H), 7.21 (brs, 2H), 6.84 (brs, 2H), 5.53 (d, 1H), 5.02 (d, 1H), 3.86 (brs, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.17 (brs, 1H), 1.81 (s, 3H), 1.14 (s, 3H), 1.04 (s, 3H); (수율: 53.8 %)
실시예 51. 7-[N-벤조일-N-(4-플루오로벤질)]아미노-1,2,3-트리메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 염산염
1H-NMR (CDCl3) δ 8.28 (brs, 1H), 7.43 (m, 2H), 7.30 (m, 3H), 7.17 (m, 1H), 7.01 (m, 2H), 6.85 (m, 2H), 5.77 (brs, 1H), 5.31 (d, 1H), 3.62 (brs, 3H), 2.19 (s, 3H), 1.79 (s, 3H); (수율: 45.6 %)
실시예 52. 7-[N-(2-클로로벤조일)-N-(4-플루오로벤질)]아미노-1,2,3-트리메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 염산염
1H-NMR (CDCl3) δ 8.21 (brs, 1H), 7.46 (m, 5H), 7.11 (m, 2H), 6.76 (m, 2H), 5.30 (brs, 1H), 4.92 (d, 1H), 3.76 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.05 (s, 3H); (수율: 52.3 %)
실시예 53. 7-[N-(4-플루오로벤질)-N-페녹시카르보닐]아미노-1,2,3-트리메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 염산염
1H-NMR (CDCl3) δ 8.29 (brs, 1H), 7.41 (m, 1H), 7.30 (m, 5H), 7.19 (m, 1H), 7.02 (m, 1H), 6.87 (m, 2H), 5.55 (d, 1H), 5.28 (d, 1H), 3.77 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 1.96 (s, 3H); (수율: 62.3 %)
실시예 54. 3-벤질-2-메틸-4-(1,2,3,4-테트라히드로아이소퀴놀린-2-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘
참조예 2에서 제조한 3-벤질-4-클로로-2-메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 및 1,2,3,4-테트라히드로아이소퀴놀린을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1과 동일한 방법으로 미황색 고체상의 표제화합물을 제조하였다. (수율: 89.7%).
1H-NMR (CDCl3) δ 7.81 (brs, 1H), 7.67 (brs, 1H), 7.02 - 7.31 (m, 6H), 6.87 (brs, 2H), 6.47 (m, 1H), 4.52 (brs, 2H), 4.22 (brs, 2H), 3.87 (brs, 2H), 2.92 (brs, 2H), 2.39 (s, 3H)
실시예 55. 3-벤질-2-메틸-4-(1,2,3,4-테트라히드로아이소퀴놀린-2-일)-1H- 피롤로[3,2-c]피리딘 염산염
실시예 54에서 제조한 3-벤질-2-메틸-4-(1,2,3,4-테트라히드로아이소퀴놀린-2-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 2와 동일한 방법으로 미황색 고체상의 표제화합물을 제조하였다. (수율: 89.7%).
1H-NMR (CDCl3) δ 7.82 (brs, 1H), 7.55 (brs, 1H), 7.02 - 7.26 (m, 6H), 6.90 (brs, 2H), 6.44 (m, 1H), 4.55 (brs, 2H), 4.13 (brs, 2H), 3.84 (brs, 2H), 2.94 (brs, 2H), 2.42 (s, 3H)
실시예 56 내지 69
실시예 54에서 제조한3-벤질-2-메틸-4-(1,2,3,4-테트라히드로아이소퀴놀린-2-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘; 및, 아이오도메탄, 아이오도에탄, 1-아이오도프로판, 알릴 브로마이드, 1-브로모-2-메틸프로판, 브로모시클로프로판, (브로모메틸)시클로프로판, 2-브로모에틸 메틸 에테르, 2-브로모에탄올, 2-브로모메틸-1,3-디옥솔란, 벤질 브로마이드, 2-플루오로벤질 브로마이드, 3-플루오로벤질 브로마이드, 또는 4-플루오로벤질 브로마이드을 사용하여, 실시예 3과 동일한 방법으로 실시예 56 내지 69의 표제화합물을 제조하였다.
실시예 56. 3-벤질-1,2-디메틸-4-(1,2,3,4-테트라히드로아이소퀴놀린-2-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 염산염
1H-NMR (CDCl3) δ 8.15 (brs, 1H), 7.00 - 7.27 (m, 7H), 6.93 (brs, 2H), 6.40 (m, 1H), 4.58 (brs, 2H), 4.16 (brs, 2H), 3.83 (brs, 2H), 3.75 (s, 3H), 2.89 (brs, 2H), 2.32 (s, 3H); (수율: 58.9 %)
실시예 57. 3-벤질-1-에틸-2-메틸-4-(1,2,3,4-테트라히드로아이소퀴놀린-2-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 염산염
1H-NMR (CDCl3) δ 8.16 (brs, 1H), 7.00 - 7.27 (m, 7H), 6.92 (brs, 2H), 6.38 (m, 1H), 4.58 (brs, 2H), 4.26 (brs, 2H), 4.16 (brs, 2H), 3.94 (brs, 2H), 2.99 (brs, 2H), 2.32 (s, 3H), 1.53 (brs, 3H); (수율: 98.0 %)
실시예 58. 3-벤질-1-프로필-2-메틸-4-(1,2,3,4-테트라히드로아이소퀴놀린-2-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 염산염
1H-NMR (CDCl3) δ 8.14 (brs, 1H), 7.00 - 7.27 (m, 7H), 6.89 (brs, 2H), 6.38 (m, 1H), 4.58 (brs, 2H), 4.16 (brs, 4H), 3.94 (brs, 2H), 2.99 (brs, 2H), 2.31 (s, 3H), 1.86 (brs, 2H), 1.02 (brs, 3H); (수율: 75.6 %)
실시예 59. 1-알릴-3-벤질-2-메틸-4-(1,2,3,4-테트라히드로아이소퀴놀린-2-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 염산염
1H-NMR (CDCl3) δ 8.13 (brs, 1H), 6.89 - 7.26 (m, 9H), 6.38 (d, 1H), 5.94 (m, 1H), 5.28 (d, 1H), 4.83 (m, 3H), 4.59 (brs, 2H), 4.17 (brs, 2H), 3.95 (brs, 2H), 2.99 (brs, 2H), 2.28 (s, 3H); (수율: 79.1 %)
실시예 60. 3-벤질-1-아이소부틸-2-메틸-4-(1,2,3,4-테트라히드로아이소퀴놀린-2-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 염산염
1H-NMR (CDCl3) δ 8.12 (brs, 1H), 6.90 - 7.26 (m, 9H), 6.41 (m, 1H), 4.63 (brs, 2H), 4.17 (brs, 2H), 4.00 (brs, 4H), 3.01 (brs, 2H), 2.32 (brs, 3+1H), 1.03 (brs, 6H); (수율: 80.1 %)
실시예 61. 3-벤질-1-시클로프로필-2-메틸-4-(1,2,3,4-테트라히드로아이소퀴놀린-2-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 염산염
1H-NMR (CDCl3) δ 7.82 (brs, 1H), 6.91 - 7.20 (m, 9H), 6.43 (m, 1H), 4.55 (brs, 2H), 4.12 (brs, 3H), 3.83 (brs, 2H), 2.94 (brs, 2H), 2.41 (s, 3H), 1.70 (brs, 4H); (수율: 82.5 %)
실시예 62. 3-벤질-1-시클로프로필메틸-2-메틸-4-(1,2,3,4-테트라히드로아이소퀴놀린-2-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 염산염
1H-NMR (CDCl3) δ 8.16 (brs, 1H), 6.92 - 7.24 (m, 9H), 6.39 (m, 1H), 4.59 (brs, 2H), 4.17 (m, 4H), 3.95 (brs, 2H), 2.99 (brs, 2H), 2.33 (s, 3H), 1.24 (m, 1H), 0.69 (brs, 2H), 0.42 (brs, 2H); (수율: 83.5 %)
실시예 63. 3-벤질-1-(2-메톡시에틸)-2-메틸-4-(1,2,3,4-테트라히드로아이소퀴놀린-2-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 염산염
1H-NMR (CDCl3) δ 8.13 (brs, 1H), 6.90 - 7.25 (m, 9H), 6.39 (m, 1H), 4.57 (brs, 2H), 4.36 (brs, 2H), 4.16 (brs, 2H), 3.93 (brs, 2H), 3.71 (brs, 2H), 3.31 (s, 3H), 2.98 (brs, 2H), 2.32 (s, 3H); (수율: 87.0 %)
실시예 64. 3-벤질-1-(2-히드록시에틸)-2-메틸-4-(1,2,3,4-테트라히드로아이소퀴놀린-2-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 염산염
1H-NMR (CDCl3) δ 　8.16 (brs, 1H), 6.92 - 7.33 (m, 9H), 6.37 (m, 1H), 4.58 (brs, 2H), 4.42 (brs, 4H), 4.16 (brs, 2H), 3.51 (brs, 2H), 2.99 (brs, 2H), 2.33 (s, 3H); (수율: 86.3%)
실시예 65. 3-벤질-1-([1,3]디옥솔란-2-일메틸)-2-메틸-4-(1,2,3,4-테트라히드로아이소퀴놀린-2-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 염산염
1H-NMR (CDCl3) δ 8.12 (brs, 1H), 6.88 - 7.22 (m, 9H), 6.43 (m, 1H), 5.26 (brs, 1H), 4.58 (brs, 2H), 4.39 (brs, 2H), 4.16 (brs, 2H), 3.93 (brs, 2H), 3.85 (brs, 2H), 3.68 (brs, 2H), 2.98 (brs, 2H), 2.45 (s, 3H); (수율: 74.9 %)
실시예 66. 1,3-디벤질-2-메틸-4-(1,2,3,4-테트라히드로아이소퀴놀린-2-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 염산염
1H-NMR (CDCl3) δ 8.13 (brs, 1H), 6.92 - 7.36 (m, 14H), 6.40 (m, 1H), 5.42 (brs, 2H), 4.62 (brs, 2H), 4.19 (brs, 2H), 3.97 (brs, 2H), 3.00 (brs, 2H), 2.34 (s, 3H); (수율: 85.3 %)
실시예 67. 3-벤질-1-(2-플루오로벤질)-2-메틸-4-(1,2,3,4-테트라히드로아이소퀴놀린-2-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 염산염
1H-NMR (CDCl3) δ 8.12 (brs, 1H), 6.92 - 7.35 (m, 12H), 6.61 (brs, 1H), 6.40 (m, 1H), 5.46 (brs, 2H), 4.62 (brs, 2H), 4.19 (brs, 2H), 3.98 (brs, 2H), 3.01 (brs, 2H), 2.27 (s, 3H); (수율: 78.6 %)
실시예 68. 3-벤질-1-(3-플루오로벤질)-2-메틸-4-(1,2,3,4-테트라히드로아이 소퀴놀린-2-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 염산염
1H-NMR (CDCl3) δ 8.13 (brs, H), 7.34 (brs, 2H), 7.15 (m, 4H), 7.03 (brs, 3H), 6.85 (brs, 2H), 6.76 (brs, 1H), 6.66 (brs, 1H), 6.42 (brs, 1H), 5.42 (brs, 2H), 4.64 (brs, 2H), 4.20 (brs, 2H), 4.00 (brs, 2H), 3.02 (brs, 2H), 2.25 (s, 3H); (수율: 81.1 %)
실시예 69. 3-벤질-1-(4-플루오로벤질)-2-메틸-4-(1,2,3,4-테트라히드로아이소퀴놀린-2-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 염산염
1H-NMR (CDCl3) δ 8.13 (brs, 1H), 6.91 - 7.24 (m, 13H), 6.39 (m, 1H), 5.40 (brs, 2H), 4.62 (brs, 2H), 4.19 (brs, 2H), 3.98 (brs, 2H), 3.01 (brs, 2H), 2.23 (s, 3H); (수율: 88.8 %)
실시예 70. 3-벤질-2-메틸-4-(1,2,3,4-테트라히드로아이소퀴놀린-2-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 소듐염
소듐 하이드라이드 (4.56 mg, 0.19 mmol)를 무수 테트라히드로퓨란 (3 ㎖) 중의 실시예 54에서 제조한 3-벤질-2-메틸-4-(1,2,3,4-테트라히드로아이소퀴놀린-2-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 (70 mg, 0.19 mmol)의 용액에 가한 후, 반응혼합물을 1 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응혼합물을 감압농축하고 재결정하여 백 색 고체상의 표제화합물을 제조하였다. (수율: 75.2%)
1H-NMR (CDCl3) δ 7.82 (brs, 1H), 7.55 (brs, 1H), 7.02 - 7.26 (m, 6H), 6.90 (brs, 2H), 6.44 (m, 1H), 4.55 (brs, 2H), 4.13 (brs, 2H), 3.84 (brs, 2H), 2.94 (brs, 2H), 2.42 (s, 3H)
실시예 71. 3-벤질-2-메틸-4-(4-플루오로벤질아미노)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 염산염
세슘 카르보네이트 (85 mg, 0.26 mmol), (S)-2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프탈렌 (11 mg, 0.020 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (8 mg, 0.009mmol), 및 4-플루오로벤질아민 (0.035㎖, 0.26 mmol) 을 톨루엔 (3 ㎖) 중의 참조예 2에서 제조한 3-벤질-4-클로로-2-메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 (50mg, 0.17mmol)의 용액에 가하였다. 반응혼합물을 2일간 환류 교반하였다. 반응혼합물을 실온으로 냉각하고, 여과한 다음, 감압농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 에틸 에테르 (2 ㎖)에 용해시킨 다음, 염산 가스로 포화시켰다. 얻어진 침전물을 여과하여 백색 고체상의 표제화합물을 제조하였다. (수율: 35.2%)
1H-NMR (CDCl3) δ 7.62 (m, 2H), 7.44 (m, 3H), 7.25 (m, 6H), 4.92 (d, 2H), 4.54 (s, 2H), 2.57 (s, 3H)
실시예 72. 3-벤질-1,2-디메틸-4-(4-플루오로벤질아미노)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 염산염
실시예 71에서 제조한 화합물 (25 mg, 0.066 mmol) 을 탄산수소나트륨 포화수용액으로 처리하여 3-벤질-2-메틸-4-(4-플루오로벤질아미노)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 (22 mg, 0.065 mmol)을 제조하였다. 소듐 하이드라이드 (60%, 4.9 mg, 0.118 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드 (1 ㎖) 중의 3-벤질-2-메틸-4-(4-플루오로벤질아미노)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 (22 mg, 0.065 mmol)의 용액에 실온에서 가한 후, 반응혼합물을 30 분 동안 교반하였다. 아이오도메탄 (0.007 ㎖, 0.118 mmol)을 반응혼합물에 가한 다음, 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응혼합물을 에틸 아세테이트 (10 ㎖)로 희석하고 물 (10 ㎖)로 3회 세척하였다. 분리한 유기층을 무수 마그네슘 술페이트 상에서 건조한 다음, 농축하였다. 얻어진 잔사를 에틸 아세테이트 (1 ㎖)에 용해시키고, 염산 가스로 포화시킨 다음, 여과하여 백색 고체상의 표제화합물을 제조하였다. (수율: 52.1%)
1H-NMR (CDCl3) δ 7.77 (m, 2H), 7.32 (m, 3H), 7.28 (m, 6H), 4.96 (d, 2H), 4.47 (s, 2H), 3.43　 (brs, 3H), 2.57 (s, 3H)
실시예 73. 3-벤질-2-메틸-4-(4-클로로벤질아미노)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 염산염
세슘 카르보네이트 (85 mg, 0.26 mmol), (S)-2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프탈렌 (11 mg, 0.020 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (8 mg, 0.009mmol), 및 4-클로로벤질아민 (0.032㎖, 0.26 mmol)을 톨루엔 (3 ㎖) 중의 참조예 2에서 제조한 3-벤질-4-클로로-2-메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 (50mg, 0.17mmol)의 용액에 가하였다. 반응혼합물을 2일간 환류 교반하였다. 반응혼합물을 실온으로 냉각하고, 여과한 다음, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 에틸 에테르 (2 ㎖)에 용해시킨 다음, 염산 가스로 포화시켰다. 얻어진 침전물을 여과하여 백색 고체상의 표제화합물을 제조하였다. (수율: 42.2 %)
1H-NMR (CDCl3) δ 7.64 (m, 2H), 7.36 (m, 3H), 7.22 (m, 6H), 4.95 (d, 2H), 4.49 (s, 2H), 2.52 (s, 3H)
실시예 74. 3-벤질-1,2-디메틸-4-(4-클로로벤질아미노)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 염산염
실시예 73에서 제조한 화합물 (30 mg, 0.12 mmol) 을 탄산수소나트륨 포화수용액으로 처리하여 3-벤질-2-메틸-4-(4-클로로벤질아미노)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 (24 mg, 0.065 mmol)을 제조하였다. 소듐 하이드라이드 (60%, 4.9 mg, 0.118 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드 (1 ㎖) 중의 3-벤질-2-메틸-4-(4-클로로벤질아미노)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 (24 mg, 0.065 mmol)의 용액에 실온에서 가한 다음, 반 응혼합물을 30분 동안 교반하였다. 아이오도메탄 (0.007 ㎖, 0.118 mmol)을 반응혼합물에 가한 후, 1 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응혼합물을 에틸 아세테이트 (10 ㎖)로 희석하고, 물 (10 ㎖)로 3회 세척하였다. 분리한 유기층을 무수 마그네슘 술페이트 상에서 건조한 다음, 농축하였다. 얻어진 잔사를 에틸 아세테이트 (1 ㎖)에 용해시키고, 염산 가스로 포화시킨 다음, 여과하여 백색 고체상의 표제화합물을 제조하였다. (수율: 58.2%)
1H-NMR (CDCl3) δ 7.87 (m, 2H), 7.34 (m, 3H), 7.23 (m, 6H), 4.86 (d, 2H), 4.36 (s, 2H), 3.47 (brs, 3H), 2.54 (s, 3H)
실시예 75. 3-벤질-2-메틸-4-(4-플루오로벤질옥시)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 염산염
세슘 카르보네이트 (93 mg, 0.28 mmol), (S)-2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프탈렌 (12 mg, 0.021 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (9 mg, 0.010 mmol), 및 4-플루오로벤질 알코올 (0.031 ㎖, 0.28 mmol)을 톨루엔 (3 ㎖) 중의 참조예 2에서 제조한 3-벤질-4-클로로-2-메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 (50 mg, 0.17 mmol)의 용액에 가하였다. 반응혼합물을 2일간 환류 교반하였다. 반응혼합물을 실온으로 냉각하고, 여과한 다음, 감압농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제한 다음, n-헥산 (5 ㎖)에서 재결정하였다. 얻어진 고체를 에틸 에테르 (2 ml)에 용해시키고, 염산 가스로 포화시킨 다음, 여 과하여 백색 고체상의 표제화합물을 제조하였다. (수율: 42.3%)
1H-NMR (CDCl3) δ 7.65 (bs, 1H), 7.33 (m, 3H), 7.16 (m, 4H), 6.97 (m, 2H), 6.87 (m, 1H), 5.72 (s, 2H), 4.06 (s, 2H), 2.49 (s, 3H)
실시예 76. 3-벤질-1,2-디메틸-4-(4-플루오로벤질옥시)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 염산염
실시예 75에서 제조한 화합물 (27 mg, 0.066 mmol)을 탄산수소나트륨 포화수용액으로 처리하여 3-벤질-2-메틸-4-(4-플루오로벤질옥시)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 (23 mg, 0.065 mmol)을 제조하였다. 소듐 하이드라이드 (60%, 4.9 mg, 0.118 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드 (1 ㎖) 중의 3-벤질-2-메틸-4-(4-플루오로벤질옥시)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 (23 mg, 0.065 mmol)의 용액에 실온에서 가한 다음, 반응혼합물을 30 분 동안 교반하였다. 아이오도메탄 (0.007 ㎖, 0.118 mmol)을 반응혼합물에 가한 다음, 1 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응혼합물을 에틸 아세테이트 (10 ㎖)로 희석하고, 물 (10 ㎖)로 3회 세척하였다. 분리한 유기층을 무수 마그네슘 술페이트 상에서 건조한 다음, 농축하였다. 얻어진 잔사를 에틸 아세테이트 (1 ㎖)에 용해시키고, 염산 가스로 포화시킨 다음, 여과하여 백색 고체상의 표제화합물을 제조하였다. (수율: 59.3%)
1H-NMR (CDCl3) δ 7.62 (brs, 1H), 7.31 (m, 3H), 7.12 (m, 4H), 6.88 (m, 2H), 6.85 (m, 1H), 5.71 (s, 2H), 4.08 (s, 2H), 3.43 (brs, 3H), 2.45 (s, 3H)
실시예 77. 3-벤질-2-메틸-4-(4-클로로벤질옥시)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 염산염
세슘 카르보네이트 (93 mg, 0.28 mmol), (S)-2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프탈렌 (12 mg, 0.021 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (9 mg, 0.010 mmol), 및 4-클로로벤질 알코올 (0.039 ㎖, 0.28 mmol)을 톨루엔 (3 ㎖) 중의 참조예 2에서 제조한 3-벤질-4-클로로-2-메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 (50 mg, 0.17 mmol)의 용액에 가하였다. 반응혼합물을 2일간 환류 교반하였다. 반응혼합물을 실온으로 냉각하고, 여과한 다음, 감압농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제한 다음, n-헥산 (3 ㎖)에서 재결정하였다. 얻어진 고체를 에틸 에테르 (2 ml)에 용해시키고, 염산 가스로 포화시킨 다음, 여과하여 백색 고체상의 표제화합물을 제조하였다. (수율: 41.2%)
1H-NMR (CDCl3) δ 7.68 (brs, 1H), 7.22 (m, 3H), 7.11 (m, 4H), 6.99 (m, 2H), 6.75 (m, 1H), 5.72 (s, 2H), 4.02 (s, 2H), 2.42 (s, 3H)
실시예 78. 3-벤질-1,2-디메틸-4-(4-클로로벤질옥시)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 염산염
실시예 77에서 제조한 화합물 (30 mg, 0.066 mmol)을 탄산수소나트륨 포화수 용액으로 처리하여 3-벤질-2-메틸-4-(4-클로로벤질옥시)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 (24 mg, 0.065 mmol)을 제조하였다. 소듐 하이드라이드 (60%, 4.9 mg, 0.118 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드 (1 ㎖) 중의 3-벤질-2-메틸-4-(4-클로로벤질옥시)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 (24 mg, 0.065 mmol)의 용액에 실온에서 가한 다음, 30분 동안 교반하였다. 아이오도메탄 (0.007 ㎖, 0.118 mmol)을 반응혼합물에 가한 후, 반응혼합물을 1 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응혼합물을 에틸 아세테이트 (10 ㎖)로 희석하고, 물 (10 ㎖)로 3회 세척하였다. 유기층을 분리하고, 무수 마그네슘 술페이트 상에서 건조한 다음, 농축하였다. 얻어진 잔사를 에틸 아세테이트 (1 ㎖)에 용해시키고, 염산 가스로 포화시킨 다음, 여과하여 백색 고체상의 표제화합물을 제조하였다. (수율: 57.1%)
1H-NMR (CDCl3) δ 7.61 (brs, 1H), 7.33 (m, 3H), 7.19 (m, 4H), 6.82 (m, 2H), 6.77 (m, 1H), 5.65 (s, 2H), 4.01 (s, 2H), 3.41 (brs, 3H), 2.46 (s, 3H)
실시예 79. 3-(3-플루오로벤질)-2-메틸-4-(1,2,3,4-테트라히드로아이소퀴놀린-2-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 염산염
참조예 3에서 제조한 4-클로로-3-(플루오로벤질)-2-메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 및 1,2,3,4-테트라히드로아이소퀴놀린을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1 및 2와 동일한 방법으로 미황색 고체상의 표제화합물을 제조하였다. (수율: 88.5 %)
1H-NMR (CDCl3) δ 7.81 (brs, 1H), 7.52 (brs, 1H), 7.26 (m, 3H), 7.10 (s, 1H), 6.90 (brs, 2H), 6.41 (m, 1H), 4.52 (brs, 2H), 4.22 (brs, 2H), 3.65 (brs, 2H), 2.89 (brs, 2H), 2.41 (s, 3H)
실시예 80. 3-(3-플루오로벤질)-1,2-디메틸-4-(1,2,3,4-테트라히드로아이소퀴놀린-2-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 염산염
실시예 79에서 제조한 화합물 (25 mg, 0.055 mmol)을 탄산수소나트륨 포화수용액으로 처리하여 3-(3-플루오로벤질)-2-메틸-4-(1,2,3,4-테트라히드로아이소퀴놀린-2-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 (17 mg, 0.054 mmol)을 제조하였다. 소듐 하이드라이드 (60%, 4.3 mg, 0.108 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드 (1 ㎖) 중의 3-(3-플루오로벤질)-2-메틸-4-(1,2,3,4-테트라히드로아이소퀴놀린-2-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 (17 mg, 0.054 mmol)의 용액에 실온에서 가한 다음, 30 분 동안 교반하였다. 아이오도메탄 (0.004 ㎖, 0.06 mmol)을 반응혼합물에 가한 다음, 반응혼합물을 1 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응혼합물을 에틸 아세테이트 (10 ㎖) 로 희석하고, 물 (10 ㎖) 로 3회 세척하였다. 분리한 유기층을 무수 마그네슘 술페이트 상에서 건조한 다음, 농축하였다. 얻어진 잔사를 에틸 아세테이트 (1 ㎖)에 용해시키고, 염산 가스로 포화시킨 다음, 여과하여 백색 고체상의 표제화합물을 제조하였다. (수율: 51.2 %)
1H-NMR (CDCl3) δ 8.13 (m, 1H), 7.20 (m, 2H), 7.11 (m, 1H), 7.07 (m, 1H), 4.77 (s, 2H), 3.97 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.21 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.32 (s, 3H)
실시예 81. 3-알릴-2-메틸-4-(1,2,3,4-테트라히드로아이소퀴놀린-2-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 염산염
참조예 4에서 제조한 3-알릴-4-클로로-2-메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 및 1,2,3,4-테트라히드로아이소퀴놀린을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1 및 2와 동일한 방법으로 미황색 고체상의 표제화합물을 제조하였다. (수율: 77.4 %)
1H-NMR (CDCl3) δ 6.45 (d, 1H), 6.10 (d, 1H), 5.66(m, 1H), 4.71 (d, 1H), 4.63 (d, 1H), 4.22 (brs, 2H), 3.65 (brs, 2H), 3.22 (d, 2H), 2.89 (brs, 2H), 1.95 (s, 3H)
실시예 82. 3-알릴-1,2-디메틸-4-(1,2,3,4-테트라히드로아이소퀴놀린-2-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 염산염
실시예 81에서 제조한 화합물 (20 mg, 0.056 mmol)을 탄산수소나트륨 포화수용액을 처리하여 3-알릴-2-메틸-4-(1,2,3,4-테트라히드로아이소퀴놀린-2-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 (14 mg, 0.054 mmol)을 제조하였다. 소듐 하이드라이드 (60%, 4.3 mg, 0.108 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드 (1 ㎖) 중의 3-알릴-2-메틸-4-(1,2,3,4-테트라히드로아이소퀴놀린-2-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 (14 mg, 0.054 mmol) 의 용액에 실온에서 가한 다음, 반응혼합물을 30 분 동안 교반하였다. 아이오도메탄 (0.004 ㎖, 0.06 mmol)을 반응혼합물에 가한 다음, 1 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응혼합물을 에틸 아세테이트 (10 ㎖)로 희석하고, 물 (10 ㎖)로 3회 세척하였다. 유기층을 분리하고, 무수 마그네슘 술페이트 상에서 건조한 다음, 농축하였다. 얻어진 잔사를 에틸 아세테이트 (1 ㎖)에 용해시키고, 염산 가스로 포화시킨 다음, 여과하여 백색 고체상의 표제화합물을 제조하였다. (수율: 42.3 %)
1H-NMR (CDCl3) δ 6.45 (d, 1H), 6.10 (d, 1H), 5.66(m, 1H), 4.71 (d, 1H), 4.63 (d, 1H), 4.22 (brs, 2H), 3.65 (brs, 2H), 3.22 (d, 2H), 2.89 (brs, 2H), 2.55(s, 3H), 1.95 (s, 3H)
시험예 1. 프로톤 펌프 (H+/K+-ATPase) 활성에 대한 억제 효과
1-1. 위장관 프로톤 펌프 소포 (gastric proton pump vesicles)의 제조
내벽 및 소화 세포(parietal and peptic cells)를 포함한 돼지(Hog)의 위바닥 부위(fundic regions)를 슬라이드-글래스로 긁어 내었다. 세포를 모아 0.25M 슈크로스 완충액 10 ml에 현탁시키고, 고정된(tight-fitting) 테프론-글라스 호모게나이저를 사용하여 균질화하였다. 균질액을 8,000 rpm 에서 35분간 원심분리하고 펠렛을 제거하였다. 상층액을 다시 25,000 rpm에서 75분 동안 원심분리하였다. 얻어진 침전물(pellet)을 상기 슈크로스 완충액 (10 ml) 에 재현탁시킨 다음, 현탁액을 0.25M 슈크로스 완충액 및 9% 피콜 용액을 함유한 분리 매체(isolation medium)로 이루어진 비연속성 농도 구배 상으로 위치시켰다. 3시간 15분 동안 100,000 x g 에서 원심분리한 후, 슈크로스 완충액 및 피콜 용액 사이의 물질을 취하고, 40분간 100,000 x g 에서 원심분리하였다. 얻어진 펠렛을 pH 6.1의 5 mM 히피스/트리스(Hepes/Tris) 완충용액 1 ml 에 현탁시켰다. 이 물질을 동결건조하여 -70℃에서 보관하였으며, 프로톤 펌프의 시험관내 효소반응(in vitro enzyme reaction assay)의 효소원으로 사용하였다.
1-2. 프로톤 펌프 (H+/K+-ATPase) 활성에 대한 억제 효과 측정
프로톤 펌프 활성에 대한 본 발명의 화합물의 억제 효과는 96-웰 플레이트에서 측정하였다. 이 분석에서, K+ 특이성 H+/K+-ATPase 활성은 K+ 이온 존재시의 H+/K+-ATPase 활성 및 K+ 이온 비존재시의 H+/K+-ATPase 활성간의 차이를 근거로 계산하였다. 96-웰 플레이트에서, 음성 및 양성 대조군에는 완충액 중의 1% 디메틸설폭사이드(DMSO)를 가하였고, 시험군에는 본 발명의 화합물을 희석하여 가하였다. 모든 분석은 100 ㎕ 반응 부피로 실온에서 수행하였으며, 돼지 위장관 소포(hog gastric vesicle)는 사용전에 얼음에 보관하였다. 반응 초기에, 1% DMSO를 포함하는 반응 완충액 10㎕ 를 음성 및 양성 대조군에 및 시험군의 각 농도의 화합물에 가하였다. 그 후, 5mM 피페스/트리스(Pipes/Tris) 완충용액 (pH 6.1) 중의 동결건조된 소포(vesicle)를 다양한 농도의 시험 화합물 존재하에서 전-배양(preincubate)시켰다. 5분간 배양한 후, 상기 반응혼합물에 음성 및 양성 완충액을 각각 가하였다. 기질로서 ATP를 반응 완충액에 가하고, 30분간 37℃에서 배양하였다. 효소반응은 발색시약(2X 말라카이트 그린(malachite green), 1X 암모늄 몰리브데이트, 1X 폴리비닐알코올, 2X H2O)을 가함으로써 종료시키고, 반응 중의 모노 포스페이트(Pi) 양을 마이크로 플레이트 리더(micro plate reader, Genios Pro, TECAN)를 사용하여 620nm에서 측정하였다. K+ 존재시 및 K+ 비존재시의 Pi 생성 차이를 K+ 에 의해 자극된 H+/K+-ATPase 활성으로 간주한다. 시험화합물의 IC50를 리치필드-윌콕스 방법(J. Pharmacol. Exp. Ther. (1949) 96, 99)을 사용하여 화합물의 각 % 억제값으로부터 계산하였다. 그 결과를 표 1에 나타낸다.
실시예 IC50 (uM) 실시예 IC50 (uM)
1 0.47 56 0.23
2 0.47 61 0.28
3 2.05 63 <　4.0
6 0.43 65 2.12
7 1.03 66 <　4.0
20 <　4.0 70 0.22
55 0.09 71 0.53
표 1에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 화합물들은 위장관(gastric) H+/K+-ATPase에 대하여 우수한 억제 효과를 가지고 있다.
시험예 2. 유문-결찰된(pylorus-ligated) 랫트에서의 기초 위산 분비(basal gastric acid secretion )에 대한 억제 효과
기초 위산 분비에 대한 본 발명의 화합물의 억제 효과는 샤이 랫트(Shay's rat) 모델에 따라 수행하였다 (Shay, H., et al., 1945, gastroenterology, 5, 43-61). 웅성 스프라그 도울리(Sprague Dawley, SD) 랫트 (200 10 g의 체중) 를 3 군(n=5)으로 나누고, 24 시간 동안 물만 공급하면서 절식시켰다. 유문 결찰 1시간 전에, 대조군은 0.5% 메틸셀룰로오스 수용액 만을 경구투여하였고, 다른 군들은 0.5% 메틸셀룰로오스 수용액에 현탁시킨 시험화합물을 1, 3, 및 10 mg/kg/5ml 의 용량으로 경구투여 하였다.
에테르 마취하에서, 랫트의 복강을 절개하여 유문부를 결찰하였다. 결찰 후 5 시간 후에, 시험동물을 치사시키고, 위 내용물을 적출하였다. 얻어진 내용물을 1,000 x g로 10분간 원심분리하여 위액(gastric juice)을 얻었다. 총 산도(total acid output)를 pH 7.0까지의 위산의 자동 적정에 필요한 0.01N-NaOH의 부피(ueq/㎖)로 측정하였으며, 시험 화합물의 ED50를 리치필드-윌콕슨 방법으로 계산하였다. % 억제 활성은 다음 식에 따라 계산하였으며, 그 결과를 표2에 나타낸다.
시험화합물의 % 억제 활성 = (대조군의 총 산분비 시험화합물로 처리한 군의 총 산분비) / 대조군의 총 산분비 X 100
실시예 ED50 (mg/kg)
55 1.6
56 2.9
표 2에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 화합물들은 유문-결찰 랫트에서 기초 위산 분비에 대한 강력한 억제 활성을 갖는다.
시험예 3. 돼지 H+/K+-ATPase의 가역적 억제
3-1. 위장관 소포 (gastric vesicles)의 제조
위장관 소포(gastric vesicle)는 Saccomani 등의 방법(Saccomani G, Stewart HB, Shqw D, Lewin M and Sachs G, Characterization of gastric mucosal membranes. IX. Fraction and purification of K-ATPase-containing vesicles by zonal centrifugation and free-flow electrophoresis techinque. Biochem. Biophy. Acta.(BBA) - Biomembranes 465, 311-330, 1977.)에 따라 돼지의 위바닥 점막(fundic mucosa)으로부터 제조하였다. 이 물질은 동결건조 하였으며, -70℃에서 보관하였다. 위장관 소포의 단백질 내용물은 소혈청알부민을 기준물질로 사용하여 Bradford법에 따라 정량하였다(Bradford MM, A rapid and sensitive method for the quantitation of microgram quantities of protein utilizing the principle of protein-dye binding. Anal Biochem. 72, 248-254, 1976)
3-2. 돼지 위장관(hog gastric) H+/K+-ATPase의 가역적 억제 측정
프로톤 펌프를 50% 억제하는 시험화합물의 농도에서 1단계 발색 검출법(one-step colorimetric detection method)을 사용하여 돼지 마이크로좀(동결건조된 소포)에서의 H+/K+-ATPase 활성을 ATP로부터 유리된 무기 인산(phosphate)에 의해 측정하였다 (Chan KM, Delfert D, and Junger KD, A direct colorimetric assay for Ca2+-stimulated ATPase activity. Anal Biochem, 157, 375-380, 1986). H+/K+-ATPase에 대한 시험 화합물의 작용기전은 Washout 방법에 따라 시험하였다 (Beil W, Staar U, and Sewing KF, Substituted thieno[3,4-d]imidazoles, a novel group of H+/K+-ATPase inhibitors. Differentiation of their inhibition characteristics from those of omeprazole. Eur. J. Pharmacol., 187, 455-67, 1990).
5mM Pipes/Tris 완충용액 중의 동결건조된 소포를 프로톤 펌프를 50% 억제하는 농도의 시험 화합물(실시예 55의 화합물) 존재하에서 전-배양시켰다. 상기 반응 완충액에 2mM MgCl2, 50mM KCl, 5uM 발리노마이신(Valinomycin), 및 0.5mM ATP 를 가한 다음, 30 분 동안 37℃에서 배양하였다. H+/K+-ATPase 활성을 발색검출법에 따라 측정한 다음, 시험 샘플을 100,000 x g 에서 1시간 동안 원심분리하였다. 상기 소포는 시험샘플중에 펠렛의 형태로 존재한다. 시험샘플의 상등액을 시험화합물을 함유하지 않는 동일한 완충용액으로 교체하였다. 시험샘플을 실온에서 5분간 전배양한 후, 37℃에서 30분간 배양하였다. H+/K+-ATPase 활성을 다시 발색검출법에 따라 측정하였다. 시험샘플 중의 washout 전 및 후의 프로톤 펌프 활성은 화합물 미처리군과 대비하여 상대적 효소활성 차이를 분석하였다.
그 결과, 실시예 55 의 화합물은 Washout 전에 H+/K+-ATPase 활성을 50% 만큼 억제하였으나, Washout 후에는 H+/K+-ATPase 활성을 억제하지 않았다; 실시예 55 의 화합물에 의한 위장관(grastric) H+/K+-ATPase 활성은 Washout 후 비-처리된 군 수준으로 완전히 회복되었다. 이러한 결과로부터 화학식 1의 화합물은 위장관(grastric) H+/K+-ATPase의 가역적 억제를 나타내는 것이 확인된다.
본 발명의 피롤로[3,2-c]피리딘 유도체 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염은 우수한 프로톤 펌프 억제 효과를 가지며, 가역적인 프로톤 펌프 억제 효과를 갖는다.

Claims (7)

  1. 화학식 1의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염:
    <화학식 1>
    Figure 112005049415349-pat00003
    식 중, R1은 수소; C1 - C5 알콕시, 히드록시, C3 - C7 시클로알킬, C1 - C3 알킬-티아졸일, 및 1,3-디옥솔란일로 이루어진 군으로부터 하나 이상 선택된 치환기로 선택적으로 치환될 수 있는, 직쇄상 또는 분지상의 C1 - C6 알킬기; 직쇄상 또는 분지상의 C2 - C6 알케닐기; 직쇄상 또는 분지상의 C2 - C6 알키닐기; C3 - C7 시클로알킬기; 또는 할로겐, C1 - C3 알킬, 및 C1 - C3 알콕시로 이루어진 군으로부터 하나 이상 선택된 치환기로 선택적으로 치환될 수 있는, 벤질기이고,
    R2는 수소; 또는 직쇄상 또는 분지상의 C1 - C6 알킬기이고,
    R3는 수소; 직쇄상 또는 분지상의 C1 - C6 알킬기; 직쇄상 또는 분지상 C2 - C6 알케닐기; 또는 할로겐으로 하나 이상 선택적으로 치환될 수 있는 벤질기이고, 및
    R4는 1,2,3,4-테트라히드로아이소퀴놀린일; 할로겐으로 하나 이상 선택적으 로 치환될 수 있는 벤질옥시기; 또는 수소, 직쇄상 또는 분지상의 C1 - C5 알킬카보닐, 페녹시카보닐, 할로겐으로 하나 이상 선택적으로 치환될 수 있는 벤질, 및 할로겐으로 하나 이상 선택적으로 치환될 수 있는 벤조일로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 또는 두개의 치환기로 치환된 아미노기이다.
  2. 제1항에 있어서, R1은 수소; 직쇄상 또는 분지상의 C1 - C6 알킬기; 메톡시, 에톡시, 히드록시, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로헥실, 메틸티아졸일, 및 1,3-디옥솔란일로 이루어진 군으로부터 하나 이상 선택된 치환기로 치환된, C1 - C3 알킬기; 직쇄상 또는 분지상의 C2 - C6 알케닐기; 직쇄상 또는 분지상의 C2 - C6 알키닐기; 시클로프로필; 시클로펜틸; 또는할로겐, 메틸, 및 메톡시로 이루이진 군으로부터 하나 이상 선택된 치환기로 선택적으로 치환될 수 있는, 벤질기이고,
    R2는 직쇄상 또는 분지상의 C1 - C3 알킬기이고,
    R3는 수소; 직쇄상 또는 분지상의 C1 - C3 알킬기; 직쇄상 또는 분지상 C2 - C5 알케닐기; 또는 할로겐으로 하나 이상 선택적으로 치환될 수 있는 벤질기이고, 및
    R4는 1,2,3,4-테트라히드로아이소퀴놀린일; 할로겐으로 하나 이상 선택적으로 치환된 벤질옥시기; 또는 수소, 직쇄상 또는 분지상의 C1 - C5 알킬카보닐, 페녹 시카보닐, 할로겐으로 하나 이상 선택적으로 치환된 벤질, 및 할로겐으로 하나 이상 선택적으로 치환된 벤조일로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 또는 두개의 치환기로 치환된 아미노기
    인 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
  3. 제1항에 있어서,
    2,3-디메틸-4-(1,2,3,4-테트라히드로아이소퀴놀린-2-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘;
    2,3-디메틸-4-(1,2,3,4-테트라히드로아이소퀴놀린-2-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 염산염;
    2,3-디메틸-1-(2-메톡시에틸)-4-(1,2,3,4-테트라히드로아이소퀴놀린-2-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 염산염;
    1-알릴-2,3-디메틸-4-(1,2,3,4-테트라히드로아이소퀴놀린-2-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 염산염;
    1-벤질-2,3-디메틸-4-(1,2,3,4-테트라히드로아이소퀴놀린-2-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 염산염;
    1,2,3-트리메틸-4-(1,2,3,4-테트라히드로아이소퀴놀린-2-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 염산염;
    1-에틸-2,3-디메틸-4-(1,2,3,4-테트라히드로아이소퀴놀린-2-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 염산염;
    1-프로필-2,3-디메틸-4-(1,2,3,4-테트라히드로아이소퀴놀린-2-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 염산염;
    1-부틸-2,3-디메틸-4-(1,2,3,4-테트라히드로아이소퀴놀린-2-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 염산염;
    2,3-디메틸-1-아이소프로필-4-(1,2,3,4-테트라히드로아이소퀴놀린-2-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 염산염;
    2,3-디메틸-1-아이소부틸-4-(1,2,3,4-테트라히드로아이소퀴놀린-2-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 염산염;
    2,3-디메틸-1-(3-메틸부틸)-4-(1,2,3,4-테트라히드로아이소퀴놀린-2-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 염산염;
    2,3-디메틸-1-시클로프로필-4-(1,2,3,4-테트라히드로아이소퀴놀린-2-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 염산염;
    2,3-디메틸-1-시클로펜틸-4-(1,2,3,4-테트라히드로아이소퀴놀린-2-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 염산염;
    2,3-디메틸-1-시클로프로필메틸-4-(1,2,3,4-테트라히드로아이소퀴놀린-2-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 염산염;
    1-시클로부틸메틸-2,3-디메틸-4-(1,2,3,4-테트라히드로아이소퀴놀린-2-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 염산염;
    1-시클로헥실메틸-2,3-디메틸-4-(1,2,3,4-테트라히드로아이소퀴놀린-2-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 염산염;
    2,3-디메틸-1-(펜트-4-인일)-4-(1,2,3,4-테트라히드로아이소퀴놀린-2-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 염산염;
    2,3-디메틸-1-(3-메틸부트-2-엔일)-4-(1,2,3,4-테트라히드로아이소퀴놀린-2-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 염산염;
    2,3-디메틸-1-(2-히드록시에틸)-4-(1,2,3,4-테트라히드로아이소퀴놀린-2-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 염산염;
    2,3-디메틸-1-메톡시메틸-4-(1,2,3,4-테트라히드로아이소퀴놀린-2-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 염산염;
    2,3-디메틸-1-(2-에톡시에틸)-4-(1,2,3,4-테트라히드로아이소퀴놀린-2-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 염산염;
    2,3-디메틸-1-(2-메톡시에톡시메틸)-4-(1,2,3,4-테트라히드로아이소퀴놀린-2-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 염산염;
    2,3-디메틸-1-([1,3]디옥솔란-2-일메틸)-4-(1,2,3,4-테트라히드로아이소퀴놀린-2-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 염산염;
    2,3-디메틸-1-(2-플루오로벤질)-4-(1,2,3,4-테트라히드로아이소퀴놀린-2-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 염산염;
    2,3-디메틸-1-(3-플루오로벤질)-4-(1,2,3,4-테트라히드로아이소퀴놀린-2-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 염산염;
    2,3-디메틸-1-(4-플루오로벤질)-4-(1,2,3,4-테트라히드로아이소퀴놀린-2-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 염산염;
    2,3-디메틸-1-(4-클로로벤질)-4-(1,2,3,4-테트라히드로아이소퀴놀린-2-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 염산염;
    2,3-디메틸-1-(4-메틸벤질)-4-(1,2,3,4-테트라히드로아이소퀴놀린-2-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 염산염;
    2,3-디메틸-1-(4-메톡시벤질)-4-(1,2,3,4-테트라히드로아이소퀴놀린-2-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 염산염;
    2,3-디메틸-1-(2-메틸티아졸-4-일메틸)-4-(1,2,3,4-테트라히드로아이소퀴놀린-2-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 염산염;
    2,3-디메틸-4-(4-플루오로벤질아미노)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘;
    2,3-디메틸-4-(4-플루오로벤질아미노)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 염산염;
    1,2,3-트리메틸-4-(4-플루오로벤질아미노)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 염산염;
    2,3-디메틸-1-에틸-4-(4-플루오로벤질아미노)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 염산염;
    2,3-디메틸-1-프로필-4-(4-플루오로벤질아미노)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 염산염;
    1-알릴-2,3-디메틸-4-(4-플루오로벤질아미노)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘　 염산염;
    2,3-디메틸-1-아이소프로필-4-(4-플루오로벤질아미노)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 염산염;
    1-아이소부틸-2,3-디메틸-4-(4-플루오로벤질아미노)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 염산염;
    1-시클로프로필메틸-2,3-디메틸-4-(4-플루오로벤질아미노)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 염산염;
    2,3-디메틸-1-(2-메톡시에틸)-4-(4-플루오로벤질아미노)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 염산염;
    2,3-디메틸-1-([1,3]디옥솔란-2-일메틸)-4-(4-플루오로벤질아미노)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 염산염;
    1-벤질-2,3-디메틸-4-(4-플루오로벤질아미노)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 염산염;
    2,3-디메틸-1-(2-플루오로벤질)-4-(4-플루오로벤질아미노)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 염산염;
    2,3-디메틸-1-(3-플루오로벤질)-4-(4-플루오로벤질아미노)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 염산염;
    2,3-디메틸-1-(4-플루오로벤질)-4-(4-플루오로벤질아미노)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 염산염;
    7-[N-벤질-N-(4-플루오로벤질)]아미노-1,2,3-트리메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 염산염;
    7-[N,N-디-(4-플루오로벤질)]아미노-1,2,3-트리메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 염산염;
    7-[N-아세틸-N-(4-플루오로벤질)]아미노-1,2,3-트리메틸-1H-피롤로[3,2-c]피 리딘 염산염;
    7-[N-아이소부티릴-N-(4-플루오로벤질)]아미노-1,2,3-트리메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 염산염;
    7-[N-벤조일-N-(4-플루오로벤질)]아미노-1,2,3-트리메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 염산염;
    7-[N-(2-클로로벤조일)-N-(4-플루오로벤질)]아미노-1,2,3-트리메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 염산염;
    7-[N-(4-플루오로벤질)-N-페녹시카르보닐]아미노-1,2,3-트리메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 염산염;
    3-벤질-2-메틸-4-(1,2,3,4-테트라히드로아이소퀴놀린-2-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘;
    3-벤질-2-메틸-4-(1,2,3,4-테트라히드로아이소퀴놀린-2-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 염산염;
    3-벤질-1,2-디메틸-4-(1,2,3,4-테트라히드로아이소퀴놀린-2-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 염산염;
    3-벤질-1-에틸-2-메틸-4-(1,2,3,4-테트라히드로아이소퀴놀린-2-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 염산염;
    3-벤질-1-프로필-2-메틸-4-(1,2,3,4-테트라히드로아이소퀴놀린-2-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 염산염;
    1-알릴-3-벤질-2-메틸-4-(1,2,3,4-테트라히드로아이소퀴놀린-2-일)-1H-피롤 로[3,2-c]피리딘 염산염;
    3-벤질-1-아이소부틸-2-메틸-4-(1,2,3,4-테트라히드로아이소퀴놀린-2-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 염산염;
    3-벤질-1-시클로프로필-2-메틸-4-(1,2,3,4-테트라히드로아이소퀴놀린-2-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 염산염;
    3-벤질-1-시클로프로필메틸-2-메틸-4-(1,2,3,4-테트라히드로아이소퀴놀린-2-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 염산염;
    3-벤질-1-(2-메톡시에틸)-2-메틸-4-(1,2,3,4-테트라히드로아이소퀴놀린-2-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 염산염;
    3-벤질-1-(2-히드록시에틸)-2-메틸-4-(1,2,3,4-테트라히드로아이소퀴놀린-2-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 염산염;
    3-벤질-1-([1,3]디옥솔란-2-일메틸)-2-메틸-4-(1,2,3,4-테트라히드로아이소퀴놀린-2-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 염산염;
    1,3-디벤질-2-메틸-4-(1,2,3,4-테트라히드로아이소퀴놀린-2-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 염산염;
    3-벤질-1-(2-플루오로벤질)-2-메틸-4-(1,2,3,4-테트라히드로아이소퀴놀린-2-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 염산염;
    3-벤질-1-(3-플루오로벤질)-2-메틸-4-(1,2,3,4-테트라히드로아이소퀴놀린-2-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 염산염;
    3-벤질-1-(4-플루오로벤질)-2-메틸-4-(1,2,3,4-테트라히드로아이소퀴놀린-2- 일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 염산염;
    3-벤질-2-메틸-4-(1,2,3,4-테트라히드로아이소퀴놀린-2-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 소듐염;
    3-벤질-2-메틸-4-(4-플루오로벤질아미노)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 염산염;
    3-벤질-1,2-디메틸-4-(4-플루오로벤질아미노)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 염산염;
    3-벤질-2-메틸-4-(4-클로로벤질아미노)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 염산염;
    3-벤질-1,2-디메틸-4-(4-클로로벤질아미노)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 염산염;
    3-벤질-2-메틸-4-(4-플루오로벤질옥시)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 염산염;
    3-벤질-1,2-디메틸-4-(4-플루오로벤질옥시)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 염산염;
    3-벤질-2-메틸-4-(4-클로로벤질옥시)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 염산염;
    3-벤질-1,2-디메틸-4-(4-클로로벤질옥시)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 염산염;
    3-(3-플루오로벤질)-2-메틸-4-(1,2,3,4-테트라히드로아이소퀴놀린-2-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 염산염;
    3-(3-플루오로벤질)-1,2-디메틸-4-(1,2,3,4-테트라히드로아이소퀴놀린-2-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 염산염;
    3-알릴-2-메틸-4-(1,2,3,4-테트라히드로아이소퀴놀린-2-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 염산염; 및
    3-알릴-1,2-디메틸-4-(1,2,3,4-테트라히드로아이소퀴놀린-2-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 염산염
    으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
  4. 제3항에 있어서,
    2,3-디메틸-4-(1,2,3,4-테트라히드로아이소퀴놀린-2-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘;
    2,3-디메틸-4-(1,2,3,4-테트라히드로아이소퀴놀린-2-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 염산염;
    2,3-디메틸-1-(2-메톡시에틸)-4-(1,2,3,4-테트라히드로아이소퀴놀린-2-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 염산염;
    1,2,3-트리메틸-4-(1,2,3,4-테트라히드로아이소퀴놀린-2-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 염산염;
    1-에틸-2,3-디메틸-4-(1,2,3,4-테트라히드로아이소퀴놀린-2-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 염산염;
    2,3-디메틸-1-(2-히드록시에틸)-4-(1,2,3,4-테트라히드로아이소퀴놀린-2-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 염산염;
    3-벤질-2-메틸-4-(1,2,3,4-테트라히드로아이소퀴놀린-2-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 염산염;
    3-벤질-1,2-디메틸-4-(1,2,3,4-테트라히드로아이소퀴놀린-2-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 염산염;
    3-벤질-1-에틸-2-메틸-4-(1,2,3,4-테트라히드로아이소퀴놀린-2-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 염산염;
    3-벤질-1-시클로프로필-2-메틸-4-(1,2,3,4-테트라히드로아이소퀴놀린-2-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 염산염;
    3-벤질-1-(2-메톡시에틸)-2-메틸-4-(1,2,3,4-테트라히드로아이소퀴놀린-2-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 염산염;
    3-벤질-1-([1,3]디옥솔란-2-일메틸)-2-메틸-4-(1,2,3,4-테트라히드로아이소퀴놀린-2-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 염산염;
    1,3-디벤질-2-메틸-4-(1,2,3,4-테트라히드로아이소퀴놀린-2-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 염산염;
    3-벤질-2-메틸-4-(1,2,3,4-테트라히드로아이소퀴놀린-2-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 소듐염; 및
    3-벤질-2-메틸-4-(4-플루오로벤질아미노)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 염산염
    으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
  5. 제4항에 있어서, 3-벤질-2-메틸-4-(1,2,3,4-테트라히드로아이소퀴놀린-2-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 염산염 또는　3-벤질-1,2-디메틸-4-(1,2,3,4-테트라히드로아이소퀴놀린-2-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 염산염.
  6. (a) 소듐 니트라이트 용액을 화학식 2의 화합물에 가한 후, 얻어진 생성물을 환원시켜, 화학식 3의 화합물을 제조하는 단계;
    (b) 화학식 3의 화합물을 화학식 4의 화합물과 반응시켜 화학식 5의 화합물을 제조하는 단계;
    (c) 화학식 5의 화합물의 고리화 반응을 수행하여 화학식 6의 화합물을 제조하는 단계;
    (d) 화학식 3의 화합물을 할로겐화하여 화학식 7의 화합물을 제조하는 단계;
    (e) 화학식 7의 화합물을 R4-H 와 반응시켜 화학식 1a의 화합물을 제조하는 단계; 및
    (f) 화학식 1a의 화합물을 R1-X 와 반응시켜 화학식 1의 화합물을 제조하는 단계를
    포함하는 화학식 1 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 제조방법:
    <화학식 1>
    Figure 112005049415349-pat00004
    Figure 112005049415349-pat00005
    Figure 112005049415349-pat00006
    Figure 112005049415349-pat00007
    Figure 112005049415349-pat00008
    Figure 112005049415349-pat00009
    Figure 112005049415349-pat00010
    Figure 112005049415349-pat00011
    식 중, R1, R2, R3, 및 R4 은 제1항에서 정의한 바와 같고, X는 할로겐이다.
  7. 치료학적 유효량의 제1항에 따른 화학식 1의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 위장관 염증질환 또는 위산-관련 질환의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물.
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