KR100946220B1 - 피롤로[3,2-ｃ]피리딘 유도체 및 그의 제조방법 - Google Patents
피롤로[3,2-ｃ]피리딘 유도체 및 그의 제조방법 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 신규의 피롤로[3,2-c]피리딘 유도체 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 이들의 제조방법, 및 이들을 포함하는 조성물을 제공한다. 본 발명의 피롤로[3,2-c]피리딘 유도체 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염은 우수한 프로톤 펌프 억제 효과를 가지며, 가역적인 프로톤 펌프 억제 효과를 갖는다.
피롤로[3,2-c]피리딘
Description
본 발명은 우수한 위산분비 저해 활성을 갖는 신규의 피롤로[3,2-c]피리딘 유도체 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 이들의 제조방법, 및 이들을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
소화성 궤양은 위산 분비와 관련된 공격인자가 강하거나 또는 위장 점막의 방어인자가 약할 때 발생한다. 소화성 궤양의 치료를 위해서, 제산제, 항콜린성 약물, H2-수용체 길항제, 및 프로톤 펌프 저해제 등의 다양한 약물이 사용되고 있다. 프로톤 펌프 저해제로서 오메프라졸(Omeprazole)이 등장함으로써, 이 분야에서의 다양한 연구가 진행되어 왔다.
그러나, 오메프라졸에 의한 프로톤 펌프 저해작용은 비가역적이므로, 장기간 동안의 위산분비 억제를 초래함으로써 부작용이 유발될 수 있다는 점이 지적되고 있다. 따라서, 가역적인 프로톤 펌프 저해제를 개발하려는 다양한 시도가 행해지고 있다. 예를 들면, 가역적인 프로톤 펌프 억제제로서 이미다조피리딘 유도체가 WO 98/37,080 (AstraZeneca AB), WO 00/17,200 (Byk Gulden Lomberg Chem.) 및 미국특허 제4,450,164호 (Schering Corporation)에 개시된 바 있다. 또한, 피리미딘 유도체가 유럽특허 제775,120호 (Yuhan Corp.)에 개시된 바 있다.
본 발명은 우수한 프로톤 펌프 억제효과를 가지며 가역적인 프로톤 펌프 억제를 달성할 수 있는 신규의 피롤로[3,2-c]피리딘 유도체 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
본 발명의 일 태양에 따라, 피롤로[3,2-c]피리딘 유도체 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염이 제공된다.
또한, 본 발명의 다른 태양에 따라, 피롤로[3,2-c]피리딘 유도체 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 제조방법이 제공된다.
또한, 본 발명의 다른 태양에 따라, 유효성분으로서 피롤로[3,2-c]피리딘 유도체 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다.
본 발명의 일 태양에 따라, 화학식 1의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염이 제공된다:
식 중, R1은 수소; C1 - C5 알콕시, C3 - C7 시클로알킬, 1,3-디옥솔란일, 시아노, 나프틸, C2 - C5 알케닐옥시, 및 2,3-디히드로벤조[1,4]디옥신일로 이루어진 군으로부터 하나 이상 선택된 치환기로 선택적으로 치환될 수 있는, 직쇄상 또는 분지상의 C1 - C6 알킬기; C2 - C6 알케닐기; C2 - C6 알키닐기; 또는 할로겐, C1 - C3 알킬, C1 - C3 알콕시, 시아노, C1 - C3 알콕시카보닐, 및 트리플루오로-C1 - C3 알킬로 이루어진 군으로부터 하나 이상 선택된 치환기로 선택적으로 치환될 수 있는, 벤질기이고,
R2는 직쇄상 또는 분지상의 C1 - C6 알킬기이고,
R3는 수소; 히드록시 또는 시아노로 선택적으로 치환될 수 있는 직쇄상 또는 분지상의 C1 - C6 알킬기이고, 및
R4는 할로겐 또는 C1 - C5 알킬로 선택적으로 하나 이상 치환될 수 있는 1,2,3,4-테트라히드로아이소퀴놀린일기; 할로겐 또는 C1 - C5 알킬로 선택적으로 하나 이상 치환될 수 있는 벤질옥시기; 또는 할로겐으로 선택적으로 치환될 수 있는 벤질아미노기이다.
본 발명의 화학식 1의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 중, R1은 수소; 직쇄상 또는 분지상의 C1 - C6 알킬기; 메톡시, 시클로프로필, 시클로부틸, 1,3-디옥솔란일, 시아노, 나프틸, C2 - C5 알케닐옥시, 및 2,3-디히드로벤조[1,4]디옥신일로 이루어진 군으로부터 하나 이상 선택된 치환기로 치환된, C1 - C3 알킬기; C2 - C6 알케닐기; C2 - C6 알키닐기; 또는할로겐, 메틸, 메톡시, 시아노, 메톡시카보닐, 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 하나 이상 선택된 치환기로 선택적으로 치환될 수 있는, 벤질기이고,
R2는 메틸기이고,
R3는 수소; 메틸기; 히드록시메틸기; 또는 시아노메틸기이고, 및
R4는 1,2,3,4-테트라히드로아이소퀴놀린일; 1-메틸-6-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로아이소퀴놀린일; 할로겐, 또는 메틸로 선택적으로 하나 이상 치환될 수 있는 벤질옥시기; 또는 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환될 수 있는 벤질아미노기
인 유도체 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염이 바람직하다.
더욱 바람직한 본 발명의 화학식 1의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염은 다음과 같다:
7-(4-플루오로벤질옥시)-2,3-디메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 염산염;
7-(4-플루오로벤질옥시)-2,3-디메틸-1-(프로프-2-인일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 염산염;
1-에틸-7-(4-플루오로벤질옥시)-2,3-디메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 염산염;
1-시클로프로필메틸-7-(4-플루오로벤질옥시)-2,3-디메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 염산염;
1-알릴-7-(4-플루오로벤질옥시)-2,3-디메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 염산염;
1-(3-플루오로벤질)-7-(4-플루오로벤질옥시)-2,3-디메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 염산염;
7-(4-플루오로벤질옥시)-1-(3-메톡시벤질)-2,3-디메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 염산염;
7-(4-플루오로벤질옥시)-2,3-디메틸-1-(4-메틸벤질)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 염산염;
1-(4-플루오로벤질)-7-(4-플루오로벤질옥시)-2,3-디메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 염산염;
7-(4-플루오로벤질옥시)-2,3-디메틸-1-(4-트리플루오로메틸벤질)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 염산염;
7-(4-플루오로벤질옥시)-1-이소부틸-2,3-디메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 염산염;
1-벤질-7-(4-플루오로벤질옥시)-2,3-디메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 염산염;
1-(2,5-디메틸벤질)-7-(4-플루오로벤질옥시)-2,3-디메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 염산염;
1-(2-클로로벤질)-7-(4-플루오로벤질옥시)-2,3-디메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 염산염;
1-(2-플루오로벤질)-7-(4-플루오로벤질옥시)-2,3-디메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 염산염;
7-(4-플루오로벤질옥시)-2,3-디메틸-1-프로필-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 염산염;
7-(4-플루오로벤질옥시)-1-(2-메톡시에틸)-2,3-디메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 염산염;
7-(4-클로로벤질옥시)-2,3-디메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 염산염;
1-벤질-7-(4-클로로벤질옥시)-2,3-디메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 염산염;
7-(2,4-디클로로벤질옥시)-2,3-디메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 염산염;
7-벤질옥시-2,3-디메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 염산염;
7-(2-메틸벤질옥시)-2,3-디메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 염산염;
7-(4-플루오로벤질아미노)-2,3-디메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 염산염;
1-벤질-7-(4-플루오로벤질아미노)-2,3-디메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 염산염;
7-벤질아미노-2,3-디메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 염산염;
2-(2,3-디메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-7-일)-6-플루오로-1-메틸-1,2,3,4-테 트라히드로아이소퀴놀린 염산염;
2-(2,3-디메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-7-일)-1,2,3,4-테트라히드로아이소퀴놀린 염산염;
2-[1-(4-플루오로벤질)-2,3-디메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-7-일]-1,2,3,4-테트라히드로아이소퀴놀린 염산염;
1-(4-메톡시카보닐벤질)-7-(1,2,3,4-테트라히드로아이소퀴놀린-2-일)-2,3-디메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 염산염;
2-[1-(2,3-디히드로벤조[1,4]디옥신-6-일메틸)-2,3-디메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-7-일]-1,2,3,4-테트라히드로아이소퀴놀린 염산염;
1-(2-메톡시에틸)-7-(1,2,3,4-테트라히드로아이소퀴놀린-2-일)-2,3-디메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 염산염;
1-(2-나프틸메틸)-7-(1,2,3,4-테트라히드로아이소퀴놀린-2-일)-2,3-디메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 염산염;
1-(2-비닐옥시에틸)-7-(1,2,3,4-테트라히드로아이소퀴놀린-2-일)-2,3-디메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 염산염;
1-(1,3-디옥솔란-2-일메틸)-7-(1,2,3,4-테트라히드로아이소퀴놀린-2-일)-2,3-디메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 염산염;
1-벤질-7-(1,2,3,4-테트라히드로아이소퀴놀린-2-일)-2,3-디메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 염산염;
1-이소부틸-7-(1,2,3,4-테트라히드로아이소퀴놀린-2-일)-2,3-디메틸-1H-피롤 로[3,2-c]피리딘 염산염;
1-시클로부틸메틸-7-(1,2,3,4-테트라히드로아이소퀴놀린-2-일)-2,3-디메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 염산염;
2-(2,3-디메틸-1-프로필-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-7-일)-1,2,3,4-테트라히드로아이소퀴놀린 염산염;
2-(1-시클로프로필메틸-2,3-디메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-7-일)-1,2,3,4-테트라히드로아이소퀴놀린 염산염;
2-(1-에틸-2,3-디메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-7-일)-1,2,3,4-테트라히드로아이소퀴놀린 염산염;
3-[7-(3,4-디히드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2,3-디메틸피롤로[3,2-c]피리딘-1-일메틸]-벤조니트릴 염산염;
[7-(3,4-디히드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2,3-디메틸피롤로[3,2-c]피리딘-1-일]-아세토니트릴 염산염;
1-벤질-7-(1,2,3,4-테트라히드로아이소퀴놀린-2-일)-3-히드록시메틸-2-메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 염산염
2-(1-벤질-2-메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-7-일)-1,2,3,4-테트라히드로아이소퀴놀린 염산염;
1-벤질-7-(3,4-디히드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-3-카보니트릴 염산염.
이들 중, 특히 바람직한 본 발명의 화학식 1의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염은 다음과 같다:
7-(4-플루오로벤질옥시)-2,3-디메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 염산염;
7-(4-플루오로벤질옥시)-2,3-디메틸-1-(프로프-2-인일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 염산염;
1-에틸-7-(4-플루오로벤질옥시)-2,3-디메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 염산염;
1-시클로프로필메틸-7-(4-플루오로벤질옥시)-2,3-디메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 염산염;
1-알릴-7-(4-플루오로벤질옥시)-2,3-디메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 염산염;
1-(3-플루오로벤질)-7-(4-플루오로벤질옥시)-2,3-디메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 염산염;
7-(4-플루오로벤질옥시)-1-(3-메톡시벤질)-2,3-디메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 염산염;
7-(4-플루오로벤질옥시)-2,3-디메틸-1-(4-메틸벤질)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 염산염;
1-(4-플루오로벤질)-7-(4-플루오로벤질옥시)-2,3-디메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 염산염;
7-(4-플루오로벤질옥시)-2,3-디메틸-1-(4-트리플루오로메틸벤질)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 염산염;
7-(4-플루오로벤질옥시)-1-이소부틸-2,3-디메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 염 산염;
1-벤질-7-(4-플루오로벤질옥시)-2,3-디메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 염산염;
1-(2,5-디메틸벤질)-7-(4-플루오로벤질옥시)-2,3-디메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 염산염;
1-(2-클로로벤질)-7-(4-플루오로벤질옥시)-2,3-디메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 염산염;
1-(2-플루오로벤질)-7-(4-플루오로벤질옥시)-2,3-디메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 염산염;
7-(4-플루오로벤질옥시)-2,3-디메틸-1-프로필-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 염산염;
7-(4-플루오로벤질옥시)-1-(2-메톡시에틸)-2,3-디메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 염산염;
2-(2,3-디메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-7-일)-1,2,3,4-테트라히드로아이소퀴놀린 염산염;
2-[1-(4-플루오로벤질)-2,3-디메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-7-일]-1,2,3,4-테트라히드로아이소퀴놀린 염산염;
1-(4-메톡시카보닐벤질)-7-(1,2,3,4-테트라히드로아이소퀴놀린-2-일)-2,3-디메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 염산염;
2-[1-(2,3-디히드로벤조[1,4]디옥신-6-일메틸)-2,3-디메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-7-일]-1,2,3,4-테트라히드로아이소퀴놀린 염산염;
1-(2-메톡시에틸)-7-(1,2,3,4-테트라히드로아이소퀴놀린-2-일)-2,3-디메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 염산염;
1-(2-나프틸메틸)-7-(1,2,3,4-테트라히드로아이소퀴놀린-2-일)-2,3-디메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 염산염;
1-(2-비닐옥시에틸)-7-(1,2,3,4-테트라히드로아이소퀴놀린-2-일)-2,3-디메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 염산염;
1-(1,3-디옥솔란-2-일메틸)-7-(1,2,3,4-테트라히드로아이소퀴놀린-2-일)-2,3-디메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 염산염;
1-벤질-7-(1,2,3,4-테트라히드로아이소퀴놀린-2-일)-2,3-디메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 염산염;
1-이소부틸-7-(1,2,3,4-테트라히드로아이소퀴놀린-2-일)-2,3-디메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 염산염;
1-시클로부틸메틸-7-(1,2,3,4-테트라히드로아이소퀴놀린-2-일)-2,3-디메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 염산염;
2-(2,3-디메틸-1-프로필-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-7-일)-1,2,3,4-테트라히드로아이소퀴놀린 염산염;
2-(1-시클로프로필메틸-2,3-디메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-7-일)-1,2,3,4-테트라히드로아이소퀴놀린 염산염;
2-(1-에틸-2,3-디메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-7-일)-1,2,3,4-테트라히드로아이소퀴놀린 염산염;
3-[7-(3,4-디히드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2,3-디메틸피롤로[3,2-c]피리딘-1-일메틸]-벤조니트릴 염산염.
본 발명의 화합물들은 약제학적으로 허용가능한 무독성 염의 형태일 수 있다. 상기 무독성 염은 항궤양제 분야에서 사용되는 통상의 산부가염, 예를 들어 염산, 브롬산, 황산, 설팜산, 인산 또는 질산과 같은 무기산으로부터 유도된 염 및 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 스테아르산, 시트르산, 말레산, 말론산, 메탄술폰산, 타르타르산, 말산, 페닐아세트산, 글루탐산, 벤조산, 살리실산, 2-아세톡시벤조산, 퓨마르산, 톨루엔술폰산, 옥살산 또는 트리플루오로아세트산과 같은 유기산으로부터 유도된 염을 포함한다. 상기 산 부가염은 통상의 방법에 따라 제조될 수 있다.
본 발명은, 하기 반응식 1에 따라, 화학식 1의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 제조방법을 포함한다:
식 중, R1, R2, R3, 및 R4 는 상기에서 정의한 바와 동일하며, X는 할로겐이다.
구체적으로, 화학식 1의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염은: 화학식 2의 화합물을 R4-H와 반응시켜 화학식 3의 화합물을 제조하는 단계, 화학식 3의 화합물을 화학식 4의 화합물과 반응시켜 화학식 1a의 화합물을 제조하는 단계, 및 화학식 1a의 화합물을 R1-X 와 반응시켜 화학식 1의 화합물을 제조하는 단계를 포함하는 제조방법으로 제조할 수 있다.
반응식 1의 공정에서, 화학식 2 및 4의 화합물은 상업적으로 구입할 수 있다. 화학식 2의 화합물과 R4-H와의 반응은 소듐 하이드라이드, tert-뷰톡시화 칼륨, 탄산나트륨, 수산화칼륨 등의 염기 존재하에서 수행할 수 있다. 또한, 상기 반응은 무수 테트라히드로퓨란 및 N,N-디메틸포름아미드 등의 유기용매 중에서, 실온 또는 예를 들어, 40℃ ~ 140℃의 온도에서, 가온하면서 수행할 수 있다.
화학식 3의 화합물과 화학식 4의 화합물과의 고리화 반응은 예를 들어, 무수 테트라히드로퓨란 등의 유기용매 중에서 수행할 수 있다. 또한, 상기 반응는 -78℃ ~ -20℃의 온도 또는 실온에서 수행될 수 있다.
화학식 1a의 화합물은 R1-X 와 반응시켜 화학식 1의 화합물을 제조한다. 화학식 1a의 화합물과 R1-X와의 반응은 소듐 하이드라이드 또는 포타슘 tert-부톡사이드 등의 염기 존재하에서 수행될 수 있다. 또한, 상기 반응은 테트라히드로퓨란 또는 N,N-디메틸포름아미드 등의 유기용매 중에서 실온 또는 40℃ ~ 100℃의 온도에서 수행될 수 있다. 반응속도 및/또는 반응 수율을 향상시키기 위하여, 촉매량의 18-크라운-6이 사용될 수 있다.
본 발명의 다른 태양에 따라, 하기 반응식 2에 따라, 화학식 1c의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염이 제조될 수 있다:
식 중, R1, R2 및 R4 는 상기에서 정의한 바와 동일하다.
구체적으로, 화학식 1c의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염은 화학식 1b의 화합물을 암모늄 세륨(IV) 니트레이트와 아세트산 존재하에서 가수분해하는 단계를 포함하는 제조방법으로 제조할 수 있다.
본 발명의 다른 태양에 따라, 하기 반응식 3에 따라, 화학식 1e의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염은, 화학식 1d의 화합물의 만니히(Mannich) 반응을 수행한 후, 얻어진 생성물을 시안화나트륨 또는 시안화칼륨으로 반응시켜, 화학식 1e의 화합물을 제조하는 단계를 포함하는 제조방법으로 제조할 수 있다:
식 중, R1, R2 및 R4 는 상기에서 정의한 바와 동일하다.
본 발명은 치료학적 유효량의 상기에서 정의한 화학식 1의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 포함한다. 화학식 1의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염은, 위염(gastritis), 위궤양, 십이지장궤양, 역류성 식도염 (GERD) 및 졸링거-엘리슨 (Zollinger-Ellison) 증후군 등의, 인간을 포함한 포유동물에서 위장관 염증질환 및 위산-관련 질환의 예방 및 치료를 위해 사용될 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물 또는 그의 염은 위산분비억제 효과가 요망되는 기타의 위장관계 질병, 예를 들어, 가스트린종(gastrinomas)을 앓고 있는 환자 및 급성 상부 위장관 출혈(acute upper gastrointestinal bleeding)을 앓고 있는 환자의 치료를 위해 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물 또는 그의 염은 중환자 상황(intensive care situations), 및 수술전 및 후에 위산 흡인(acid aspiration) 및 스트레스성 궤양을 방지하기 위해 또한 사용될 수 있다.
본 발명의 조성물은 락토즈, 옥수수전분 등의 부형제, 마그네슘 스테아레이트 등의 활택제, 유화제, 현탁화제, 안정화제, 및 등장화제 등을 포함할 수 있다. 필요할 경우, 감미제 및/또는 향미제를 가할 수 있다.
본 발명의 조성물은 경구 투여하거나, 정맥내, 복강내, 피하, 직장 및 국소 투여를 포함한 비경구로 투여될 수 있다. 따라서, 본 발명의 조성물은 정제, 캡슐제, 수성액제 또는 현탁제 등의 다양한 형태로 제제화될 수 있다. 경구용 정제의 경우 락토즈, 옥수수 전분 등의 담체 및 마그네슘 스테아레이트와 같은 활택제가 통상 가해질 수 있다. 경구투여용 캡슐제의 경우, 락토즈 및/또는 건조 옥수수 전분이 희석제로서 사용될 수 있다. 경구용 수성 현탁제가 필요할 경우, 활성성분을 유화제 및/또는 현탁화제와 결합시킬 수 있다. 필요할 경우, 특정 감미제 및/또는 향미제를 가할 수 있다. 근육내, 복강내, 피하 및 정맥내 투여의 경우, 활성성분의 멸균 용액이 통상 제조되며, 용액의 pH를 적합하게 조절하고 완충시켜야 한다. 정맥내 투여의 경우, 용질의 총 농도는 제제에 등장성이 부여되도록 조절되어야 한다. 본 발명에 따른 조성물은 pH가 7.4인 염수와 같은 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 수용액제의 형태일 수 있다. 상기 용액은 국소 주사(local bolus injection)로 환자의 근육내 혈류에 도입될 수 있다.
본 발명의 화합물은 환자에게 약 0.1 mg/kg 내지 약 500 mg/kg per day의 유효량으로 투여될 수 있다. 물론, 상기 용량은 환자의 나이, 체중, 감수성, 또는 증상에 따라 변경될 수 있다.
하기 실시예들은 본 발명을 예시하기 위한 것이며, 본 발명의 범위를 제한하는 것은 아니다.
참조예 1. 3-(4-플루오로벤질옥시)-4-니트로피리딘
단계 1: 3-브로모피리딘-N-옥사이드
30% 과산화수소 (41 ml)를 아세트산(120 ml) 중의 3-브로모피리딘 (32 g, 0.202 mol)의 용액에 가하였다. 반응혼합물을 70℃ ~ 80℃에서 9 시간 동안 교반하고, 감압농축하고, 과량의 탄산나트륨으로 염기화한 후, 메틸렌 클로라이드 (100 ml)로 희석하였다. 반응혼합물을 여과하여 불용성 무기물을 제거하였다. 얻어진 유기층을 무수 마그네슘 술페이트 상에서 건조한 다음, 감압농축하였다. 얻어진 잔사를 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 2: 3-브로모-4-니트로피리딘-N-옥사이드
0℃ ~ 5℃의 온도를 유지하면서, 진한 질산(128 ml) 및 진한 황산(77 ml)을 진한 황산(77 ml) 중의 단계 1에서 제조한 3-브로모피리딘-N-옥사이드 (31.9 g, 181.0 mmol)의 용액에 서서히 가하였다. 반응혼합물을 90 ℃에서 2 시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각하였다. 반응혼합물을 1000 ml의 얼음물에 가하고, 50 % 수산화나트륨 수용액으로 pH 8로 조절하였다. 얻어진 침전물을 여과하고 건조하여 황색 고체상의 표제화합물 (29.3 g, 72.0 %)을 제조하였다.
TLC; n-헥산/에틸 아세테이트 = 1/1 (v/v); Rf = 0.3
1H-NMR (CDCl3) δ 8.6(s, 1H) 8.4-7.9(m, 2H)
단계 3: 3-(4-플루오로벤질옥시)-4-니트로피리딘-N-옥사이드
단계 2에서 제조한 3-브로모-4-니트로피리딘-N-옥사이드 (2.0 g, 9.05 mmol), 4-플루오로벤질 알코올 (1.48 ml, 13.57 mmol), 탄산칼륨(1.25 g, 9.05 mmol), 및 수산화칼륨(2.03 g, 36.2 mmol)을 500 ml의 무수 톨루엔에 가하였다. 트리스[2-(2-메톡시에톡시)에틸]아민 (0.29 ml, 0.90 mmol)을 반응혼합물에 가한 다음, 1 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응혼합물을 여과하고 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트 / n-헥산 = 1/1 (v/v))로 정제하여 백색 고체상의 표제화합물 (500 mg, 14.6 %)을 제조하였다.
TLC; n-헥산/에틸 아세테이트 = 1/1 (v/v); Rf = 0.2
1H-NMR (CDCl3) δ 8.5(s, 1H), 8.33(d, 1H), 8.20(m, 2H), 8.17(d, 1H), 8.15 (m, 2H), 5.21(s, 2H)
단계 4: 3-(4-플루오로벤질옥시)-4-니트로피리딘
포스포러스 트리클로라이드 (3.65 ml, 41.80 mmol)을 500 ml의 에틸 아세테이트 중의 단계 3에서 제조한 3-(4-플루오로벤질옥시)-4-니트로피리딘-N-옥사이드 (7.72 g, 27.87 mmol)의 용액에 0 ℃에서 서서히 가하였다. 반응혼합물을 1 시간 동안 실온에서 교반한 후, 2N 수산화나트륨 수용액으로 염기화하였다. 분리된 유기층을 무수 마그네슘 술페이트 상에서 건조한 다음, 감압농축하였다. 얻어진 잔사를 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
참조예 2. 2-(4-니트로피리딘-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로아이소퀴놀린
단계 1: 2-(4-니트로-1-옥시피리딘-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로아이소퀴놀린
참조예 1의 단계 2에서 제조한 3-브로모-4-니트로피리딘-N-옥사이드 (1.0 g, 4.53 mmol)를 tert-부탄올 (30 ml), 포타슘 tert-부톡사이드 (507 mg, 4.53 mmol), 및 1,2,3,4-테트라히드로아이소퀴놀린 (0.79 ml, 6.34 mmol)의 혼합물에 가하였다. 반응혼합물을 12 시간 동안 실온에서 교반하였다. 물 (10 ml)을 반응혼합물에 가한 다음, 에틸 아세테이트 (100 ml)로 추출하였다. 분리한 유기층을 무수 마그네슘 술페이트 상에서 건조한 후 감압농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트 / n-헥산 = 1/1 (v/v))로 정제하여 황색 고체상의 표제화합물 (600 mg)을 제조하였다.
TLC; n-헥산/에틸 아세테이트 = 1/1 (v/v); Rf = 0.2
1H-NMR (CDCl3) δ 8.13(s, 1H), 7.83(d, 1H), 7.71(d, 1H), 7.24(m, 3H), 7.09(m, 1H), 4.32(s, 2H), 3.46(t, 2H), 3.06(t, 2H)
단계 2: 2-(4-니트로피리딘-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로아이소퀴놀린
포스포러스 트리클로라이드 (3.81 ml, 28.9 mmol)를 100 ml의 에틸 아세테이트 중의 단계 1에서 제조한 2-(4-니트로-1-옥시피리딘-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로아이소퀴놀린 (8.5 g, 25.3 mmol)의 용액에 0 ℃에서 서서히 가하였다. 반응혼합물을 1 시간 동안 실온에서 교반한 후, 2N 수산화나트륨 수용액으로 염기화하였다. 분리된 유기층을 무수 마그네슘 술페이트 상에서 건조한 다음, 감압농축하여 황색 고체상의 표제화합물 (5.26 g, 65.3 %)을 제조하였다. 생성물은 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
실시예 1. 7-(4-플루오로벤질옥시)-2,3-디메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 염산염
참조예 1에서 제조한 3-(4-플루오로벤질옥시)-4-니트로피리딘(6.6 g, 26.59 mmol)을 질소 분위기 하에서 무수 테트라히드로퓨란 (300 ml)에 용해시켰다. 1-메틸-1-프로펜일 마그네슘 브로마이드 (0.5M 테트라히드로퓨란 용액, 80 ml)를 -78 ℃에서 상기 용액에 가한 후, 5 시간 동안 -20 ℃에서 교반하였다. 20 ml의 20% 암모늄 클로라이드 수용액을 반응혼합물에 가한 다음, 에틸 아세테이트 (200 ml)로 2회 추출하였다. 분리된 유기층을 무수 마그네슘 술페이트 상에서 건조하고 감압농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트 / 메탄올 = 10/1 (v/v))로 정제한 다음, 농축하여 용매를 제거하였다. 얻어진 잔사를 10 ml의 에틸 아세테이트에 용해시키고, 염산 가스로 포화시켰다. 얻어진 침전물을 여과하여 백색 고체상의 표제화합물 (910 mg, 13.5 %)을 제조하였다.
TLC; 에틸 아세테이트/메탄올 = 10/1 (v/v); Rf = 0.2
1H-NMR (CDCl3) δ 8.46(s, 1H), 8.20(s, 1H), 7.94(s, 1H), 7.43(m, 2H), 7.09(m, 2H), 5.18(s, 2H), 2.36(s, 3H), 2.25(s, 3H)
실시예 2. 7-(4-플루오로벤질옥시)-2,3-디메틸-1-(프로프-2-인일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 염산염
실시예 1에서 제조한 화합물 (25.0 mg, 0.072 mmol) 을 탄산수소나트륨 포화 수용액으로 처리하여 7-(4-플루오로벤질옥시)-2,3-디메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 (20.0 mg, 0.073 mmol)을 제조하였다. 7-(4-플루오로벤질옥시)-2,3-디메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘(20.0 mg, 0.073 mmol), 포타슘 tert-부톡사이드 (11.0 mg, 0.109 mmol), 및 촉매량의 18-크라운-6을 무수 테트라히드로퓨란 (2 ml)에 용해시켰다. 프로파질 브로마이드 (0.08 ml, 0.109 mmol)을 상기 용액에 가하였다. 반응혼합물을 12 시간 동안 실온에서 교반한 후, 감압농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트 / 메탄올 = 10/1 (v/v))로 정제한 다음, 감압농축하여 용매를 제거하였다. 얻어진 잔사를 1 ml의 에틸 아세테이트에 용해시키고, 염산 가스로 포화시켰다. 얻어진 침전물을 여과하여 백색 고체상의 표제화합물 (8.5 mg, 40.1 %)을 제조하였다.
TLC; 에틸 아세테이트/메틸렌 클로라이드/메탄올 (10/1/1, (v/v)); Rf = 0.4
1H-NMR (CDCl3) δ 8.55(s, 1H), 7.94(s, 1H), 7.49(d, 2H), 7.14(d, 2H), 5.30(s, 2H), 5.21(s, 2H), 2.50(s, 3H), 2.42(s, 1H), 2.32(s, 3H)
실시예 3 내지 17
실시예 1의 화합물을 탄산수소나트륨 포화 수용액으로 처리하여 얻은 7-(4-플루오로벤질옥시)-2,3-디메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘; 및, 아이오도에탄, (브로모메틸)시클로프로판, 알릴 브로마이드, 3-플루오로벤질 클로라이드, 3-메톡시벤질 클로라이드, 4-메틸벤질 클로라이드, 4-플루오로벤질 브로마이드, 4-(트리플루오로메틸)벤질 브로마이드, 1-아이오도-2-메틸프로판, 벤질 브로마이드, 2,5-디메틸벤질 클로라이드, 2-클로로벤질 클로라이드, 2-플루오로벤질 클로라이드, 1-아이오도프로판, 또는 2-브로모에틸 메틸 에테르를 사용하여, 실시예 2와 동일한 방법으로 실시예 3 내지 17의 표제화합물을 제조하였다.
실시예 3. 1-에틸-7-(4-플루오로벤질옥시)-2,3-디메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리 딘 염산염
1H-NMR (CDCl3) δ 8.55(d, 1H), 7.90(d, 1H), 7.44(t, 2H), 7.14(t, 2H), 5.21(s, 2H), 4.40(m, 2H), 2.41(s, 3H), 2.30(s, 3H), 1.32(t, 3H); (수율: 56.5 %)
실시예 4. 1-시클로프로필메틸-7-(4-플루오로벤질옥시)-2,3-디메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 염산염
1H-NMR (CDCl3) δ 8.55(s, 1H), 7.95(s, 1H), 7.46(d, 2H), 7.17(d, 2H), 5.28(s, 2H), 4.29(d, 2H), 2.44(s, 3H), 2.32(s, 3H), 1.21(m, 1H), 0.48(d, 2H), 0.22(d, 2H); (수율: 58.4 %)
실시예 5. 1-알릴-7-(4-플루오로벤질옥시)-2,3-디메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 염산염
1H-NMR (CDCl3) δ 8.89(s, 1H), 8.51(s, 1H), 7.55(m, 2H), 7.08(m, 2H), 5.89(m, 1H), 5.60(s, 2H), 5.56(s, 2H), 5.49(d, 1H), 5.18(d, 1H), 2.37(s, 3H), 2.35(s, 3H); (수율: 69.7 %)
실시예 6. 1-(3-플루오로벤질)-7-(4-플루오로벤질옥시)-2,3-디메틸-1H-피롤 로[3,2-c]피리딘 염산염
1H-NMR (CDCl3) δ 8.62(s, 1H), 8.01(m, 2H), 7.61(m, 2H), 6.79(m, 4H), 6.49(m, 1H), 5.62(s, 2H), 5.01(s, 2H), 2.25(s, 6H); (수율: 85.4 %)
실시예 7. 7-(4-플루오로벤질옥시)-1-(3-메톡시벤질)-2,3-디메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 염산염
1H-NMR (CDCl3) δ 8.60(s, 1H), 7.89(m, 1H), 7.48(m, 1H), 6.96(m, 5H), 6.27(s, 2H), 5.62(s, 2H), 5.11(s, 2H), 3.73(s, 3H), 2.34(s, 6H); (수율: 45.8 %)
실시예 8. 7-(4-플루오로벤질옥시)-2,3-디메틸-1-(4-메틸벤질)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 염산염
1H-NMR (CDCl3) δ 8.61(s, 1H), 7.51(s, 1H), 7.10(s, 4H), 6.98(s, 2H), 6.65(s, 2H), 5.62(s, 2H), 5.30(s, 2H), 2.34(s, 6H); (수율: 35.7 %)
실시예 9. 1-(4-플루오로벤질)-7-(4-플루오로벤질옥시)-2,3-디메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 염산염
1H-NMR (CDCl3) δ 8.60(d, 1H), 7.91(s, 1H), 7.10(m, 2H), 7.00(m, 4H), 6.71(m, 2H), 5.60(s, 2H), 5.09(s, 2H), 2.34(s, 3H), 2.33(s, 3H); (수율: 66.2 %)
실시예 10. 7-(4-플루오로벤질옥시)-2,3-디메틸-1-(4-트리플루오로메틸벤질)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 염산염
1H-NMR (CDCl3) δ 8.63(d, 1H), 7.92(d, 1H), 7.55(d, 2H), 7.02(m, 4H), 6.82(d, 2H), 5.67(s, 2H), 5.06(s, 2H), 2.36(s, 3H), 2.33(s, 3H); (수율: 33.2 %)
실시예 11. 7-(4-플루오로벤질옥시)-1-이소부틸-2,3-디메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 염산염
1H-NMR (CDCl3) δ 8.53(d, 1H), 7.91(d, 1H), 7.44(t, 2H), 7.15(t, 2H), 5.16(s, 2H), 4.11(d, 2H), 2.38(s, 3H), 2.30(s, 3H), 2.04(m, 1H), 0.72(s, 3H), 0.70(s, 3H); (수율: 34.1 %)
실시예 12. 1-벤질-7-(4-플루오로벤질옥시)-2,3-디메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 염산염
1H-NMR (CDCl3) δ 8.34(s, 1H), 7.52(s, 1H), 7.37(m, 2H), 7.09(m, 2H), 7.04(m, 3H), 6.97(m, 2H), 5.66(s, 2H), 5.26(s, 2H), 2.36(s, 3H), 2.34(s, 3H); (수율: 45.8 %)
실시예 13. 1-(2,5-디메틸벤질)-7-(4-플루오로벤질옥시)-2,3-디메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 염산염
1H-NMR (CDCl3) δ 8.62(d, 1H), 7.85(d, 1H), 7.45(m, 1H), 7.07(m, 2H), 6.92(m, 4H), 5.46(s, 2H), 4.98(s, 2H), 2.48(s, 3H), 2.31(s, 3H), 2.12(s, 3H), 2.02(s, 3H); (수율: 49.8 %)
실시예 14. 1-(2-클로로벤질)-7-(4-플루오로벤질옥시)-2,3-디메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 염산염
1H-NMR (CDCl3) δ 8.62(s, 1H), 7.89(s, 1H), 7.41(d, 2H), 7.14(t, 2H), 6.95(d, 4H), 6.07(s, 1H), 5.66(s, 2H), 5.03(s, 2H), 2.37(s, 3H), 2.31(s, 3H); (수율: 58.9 %)
실시예 15. 1-(2-플루오로벤질)-7-(4-플루오로벤질옥시)-2,3-디메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 염산염
1H-NMR (CDCl3) δ 8.62(s, 1H), 7.92(s, 1H), 7.31(m, 1H), 7.05(m, 6H), 6.31(s, 1H), 5.69(s, 2H), 5.10(s, 2H), 2.36(s, 3H), 2.34(s, 3H); (수율: 49.8 %)
실시예 16. 7-(4-플루오로벤질옥시)-2,3-디메틸-1-프로필-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 염산염
1H-NMR (CDCl3) δ 8.34(s, 1H), 8.11(s, 1H), 7.61(m, 2H), 7.17(m, 2H), 5.32(s, 2H), 4.39(s, 2H), 2.53(s, 3H), 2.33(s, 3H), 1.81(m, 2H), 0.79(d, 3H); (수율: 61.1 %)
실시예 17. 7-(4-플루오로벤질옥시)-1-(2-메톡시에틸)-2,3-디메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 염산염
1H-NMR (CDCl3) δ 8.54(s, 1H), 7.91(s, 1H), 7.44(d, 2H), 7.15(d, 2H), 5.30(s, 2H), 5.21(t, 2H), 3.57(d, 2H), 3.21(s, 3H), 2.46(s, 3H), 2.05(s, 3H); (수율: 54.3 %)
실시예 18. 7-(4-클로로벤질옥시)-2,3-디메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 염산염
단계 1: 3-(4-클로로벤질옥시)-4-니트로피리딘
참조예 1의 단계 2에서 제조한 3-브로모-4-니트로피리딘-N-옥사이드 및 4-클로로벤질 알코올을 사용한 것을 제외하고는, 참조예 1의 단계 3 및 4와 동일한 방법으로 백색 고체상의 표제화합물을 제조하였다. (수율: 25.3 %)
1H-NMR (CDCl3) δ 8.40(s, 1H), 8.31(d, 1H), 8.25(m, 2H), 8.19(d, 1H), 8.13 (m, 2H), 5.20(s, 2H)
단계 2: 7-(4-클로로벤질옥시)-2,3-디메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 염산염
단계 1에서 제조한 3-(4-클로로벤질옥시)-4-니트로피리딘을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1과 동일한 방법으로 백색 고체상의 표제화합물을 제조하였다. (수율: 13.4 %)
1H-NMR (CDCl3) δ 8.43(s, 1H), 8.19(s, 1H), 7.93(s, 1H), 7.44(m, 2H), 7.10(m, 2H), 5.15(s, 2H), 2.37(s, 3H), 2.24(s, 3H)
실시예 19. 1-벤질-7-(4-클로로벤질옥시)-2,3-디메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 염산염
실시예 18의 화합물을 탄산수소나트륨 포화수용액으로 처리하여 얻은 7-(4- 클로로벤질옥시)-2,3-디메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 및 벤질 브로마이드를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 2와 동일한 방법으로 백색 고체상의 표제화합물을 제조하였다. (수율: 38.8 %)
1H-NMR (CDCl3) δ 8.33(s, 1H), 7.50(s, 1H), 7.35(m, 2H), 7.08(m, 2H), 7.01(m, 3H), 6.89(m, 2H), 5.63(s, 2H), 5.21(s, 2H), 2.34(s, 3H), 2.32(s, 3H)
실시예 20. 7-(2,4-디클로로벤질옥시)-2,3-디메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 염산염
단계 1: 3-(2,4-디클로로벤질옥시)-4-니트로피리딘
참조예 1의 단계 2에서 제조한 3-브로모-4-니트로피리딘-N-옥사이드 및 2,4-디클로로벤질 알코올을 사용한 것을 제외하고는, 참조예 1의 단계 3 및 4와 동일한 방법으로 표제화합물을 제조하였다. (수율: 68.2 %).
1H-NMR (CDCl3) δ 8.40(s, 1H), 8.38(s, 1H), 8.31(d, 1H), 8.25(m, 1H), 8.22(m, 1H), 8.19(d, 1H), 5.20(s, 2H)
단계 2: 7-(2,4-디클로로벤질옥시)-2,3-디메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 염산염
단계 1에서 제조한 3-(2,4-디클로로벤질옥시)-4-니트로피리딘을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1과 동일한 방법으로 백색 고체상의 표제화합물을 제조하였다. (수율: 11.3 %)
1H-NMR (CDCl3) δ 8.43(s, 1H), 8.32(s, 1H), 8.19(s, 1H), 7.93(s, 1H), 7.10(m, 2H), 5.15(s, 2H), 2.37(s, 3H), 2.24(s, 3H)
실시예 21 및 22
참조예 1의 단계 2에서 제조한 3-브로모-4-니트로피리딘-N-옥사이드; 및, 벤질 알코올, 또는 2-메틸벤질 알코올을 사용하여, 실시예 20과 동일한 방법으로 실시예 21 및 22의 표제화합물을 제조하였다.
실시예 21. 7-벤질옥시-2,3-디메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 염산염
1H-NMR (CDCl3) δ 8.42(s, 1H), 8.15(s, 1H), 8.00(s, 1H), 7.44(m, 3H), 7.10(m, 2H), 5.13(s, 2H), 2.35(s, 3H), 2.25(s, 3H); (수율: 15.3 %)
실시예 22. 7-(2-메틸벤질옥시)-2,3-디메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 염산염
1H-NMR (CDCl3) δ 8.45(s, 1H), 8.13(s, 1H), 7.98(s, 1H), 7.44(m, 4H), 5.13(s, 2H), 2.35(s, 3H), 2.25(s, 3H), 1.58(s, 3H); (수율: 14.7 %)
실시예 23. 7-(4-플루오로벤질아미노)-2,3-디메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 염산염
단계 1: 3-(4-플루오로벤질아미노)-4-니트로피리딘
참조예 1의 단계 2에서 제조한 3-브로모-4-니트로피리딘-N-옥사이드 및 4-플루오로벤질아민을 사용한 것을 제외하고는, 참조예 2와 동일한 방법으로 황색 고체상의 표제화합물을 제조하였다. (수율: 35.8 %)
1H-NMR (CDCl3) δ 8.43(s, 1H), 8.29(d, 1H), 8.21(m, 2H), 8.11(d, 1H), 8.19 (m, 2H), 5.84(d, 2H)
단계 2: (4-플루오로벤질)-(4-니트로피리딘-3-일)-카르밤산 tert-부틸 에스테르
디-tert-부틸 디카보네이트 (4.06 g, 18.62 mmol) 및 N,N-디메틸아미노피리딘 (1.14 g, 9.31 mmol)을 60 ml의 테트라히드로퓨란 중의 단계 1에서 제조한 3-(4-플루오로벤질아미노)-4-니트로피리딘(1.53 g, 6.21 mmol)의 용액에 가하였다. 반응혼합물을 24 시간 동안 교반한 후, 감압농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트 / n-헥산 = 1/1 (v/v))로 정제하여 황색 오일상의 표제화합물 (1.5 g, 75.8 %)을 제조하였다..
1H-NMR (CDCl3) δ 8.61(s, 1H), 7.31(m, 3H), 7.17(m, 2H), 6.72(d, 1H), 5.11(s, 2H), 1.2(s, 9H)
단계 3: 7-(4-플루오로벤질아미노)-2,3-디메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 염산염
단계 2에서 제조한 (4-플루오로벤질)-(4-니트로피리딘-3-일)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (5.1 g)을 질소 분위기 하에서 무수 테트라히드로퓨란 (100 ml)에 용해시켰다. 1-메틸-1-프로펜일 마그네슘 브로마이드 (0.5M 테트라히드로퓨란 용액, 55.0 ml, 65.2 mmol)을 -78 ℃에서 상기 용액에 가한 후, 5 시간 동안 -20 ℃에서 교반하였다. 20 ml 의 20% 암모늄 클로라이드 수용액을 반응혼합물에 가한 다음, 에틸 아세테이트 (200 ml)로 2회 추출하였다. 분리된 유기층을 무수 마그네슘 술페이트 상에서 건조하고 감압농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트 / 메탄올 = 10/1 (v/v))로 정제하고, 1 ml의 에틸 아세테이트에 용해시킨 다음, 염산 가스로 포화시켰다. 얻어진 침전물을 여과하여 미황색 고체상의 표제화합물 (2.1 g, 35.0 %)을 제조하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 8.41(brs, 1H), 8.13(s, 1H), 7.48(s, 1H), 7.15(d, 2H), 7.01(d, 2H), 5.14(s, 2H), 2.51(s, 3H), 2.48(s, 3H)
실시예 24. 1-벤질-7-(4-플루오로벤질아미노)-2,3-디메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 염산염
실시예 23의 화합물을 탄산수소나트륨 포화수용액으로 처리하여 얻은 7-(4-플루오로벤질아미노)-2,3-디메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 및 벤질 브로마이드를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 2와 동일한 방법으로 백색 고체상의 표제화합물을 제조하였다. (수율: 15.8 %)
1H-NMR (CDCl3) δ 8.31(s, 1H), 7.52(s, 1H), 7.28(m, 2H), 7.07(m, 2H), 7.00(m, 3H), 6.87(m, 2H), 5.60(s, 2H), 5.20(s, 2H), 2.33(s, 3H), 2.30(s, 3H)
실시예 25. 7-벤질아미노-2,3-디메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 염산염
참조예 1의 단계 2에서 제조한 3-브로모-4-니트로피리딘-N-옥사이드 및 벤질아민을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 23과 동일한 방법으로 백색 고체상의 표제화합물을 제조하였다. (수율: 11.3 %)
1H-NMR (CDCl3) δ 8.43(brs, 1H), 8.12(s, 1H), 7.85(s, 1H), 7.13(m, 3H), 7.02(m, 2H), 5.56(s, 2H), 2.53(s, 3H), 2.47(s, 3H)
실시예 26. 2-(2,3-디메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-7-일)-6-플루오로-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로아이소퀴놀린 염산염
단계 1: 6-플루오로-1-메틸-2-(4-니트로피리딘-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로아이소퀴놀린
WO 94/14,795에 개시된 방법에 따라 제조한 6-플루오로-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로아이소퀴놀린을 사용한 것을 제외하고는, 참조예 2와 동일한 방법으로 미황색 고체상의 표제화합물을 제조하였다. (수율: 59.8 %) 생성물은 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용되었다.
단계 2: 2-(2,3-디메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-7-일)-6-플루오로-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로아이소퀴놀린 염산염
단계 1에서 제조한 6-플루오로-1-메틸-2-(4-니트로피리딘-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로아이소퀴놀린을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1과 동일한 방법으로 백색 고체상의 표제화합물을 제조하였다. (수율: 14.8 %)
1H-NMR (CDCl3) δ 10.21(s, 1H), 8.50(s, 1H), 7.88(s, 1H), 7.21(m, 2H), 7.07(s, 1H), 4.35(s, 2H), 3.49(t, 1H), 3.15(t, 2H), 2.38(d, 3H), 2.54(s, 3H), 2.27(s, 3H)
실시예 27. 2-(2,3-디메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-7-일)-1,2,3,4-테트라히드로아이소퀴놀린 염산염
참조예 2에서 제조한 2-(4-니트로피리딘-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로아이소퀴놀린 (2.0 g, 7.835 mmol)을 질소 분위기 하에서 무수 테트라히드로퓨란 (100 ml)에 용해시켰다. 메틸-1-프로펜일 마그네슘 브로마이드 (0.5M 테트라히드로퓨란 용액, 9.4 ml)을 -78 ℃에서 상기 용액에 가한 후, 20 분 동안 동일한 온도에서 교반하였다. 10 ml의 20% 암모늄 클로라이드 수용액을 반응혼합물에 가한 다음, 에틸 아세테이트 (100 ml)로 2회 추출하였다. 분리된 유기층을 무수 마그네슘 술페이트 상에서 건조하고, 감압농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (메틸렌 클로라이드 / 메탄올 = 10/1 (v/v))로 정제하고, 5 ml의 에틸 아세테이트에 용해시킨 다음, 염산 가스로 포화시켰다. 얻어진 침전물을 여과하여 백색 고체상의 표제화합물 (850 mg, 19.5 %)을 제조하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 10.21(s, 1H), 8.50(s, 1H), 7.88(s, 1H), 7.21(m, 3H), 7.07(d, 1H), 4.35(s, 2H), 3.49(t, 2H), 3.15(t, 2H), 2.54(s, 3H), 2.27(s, 3H)
실시예 28 내지 42
실시예 27의 화합물을 탄산수소나트륨 포화수용액으로 처리하여 얻은 2-(2,3-디메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-7-일)-1,2,3,4-테트라히드로아이소퀴놀린; 및, 4-플루오로벤질클로라이드, 메틸-4-(브로모메틸)벤조에이트, 6-클로로메틸-2,3-디히드로벤조[1,4]디옥신, 2-브로모에틸 메틸 에테르, 2-브로모메틸나프탈렌, 2-클로로에틸 비닐 에테르, 2-브로모메틸-1,3-디옥솔란, 벤질 브로마이드, 1-아이오도- 2-메틸프로판, (브로모메틸)시클로부탄, 1-아이오도프로판, (브로모메틸)시클로프로판, 아이오도에탄, 3-브로모메틸벤조니트릴, 또는 브로모아세토니트릴을 사용하여, 실시예 2와 동일한 방법으로 실시예 28 내지 42의 표제화합물을 제조하였다.
실시예 28. 2-[1-(4-플루오로벤질)-2,3-디메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-7-일]-1,2,3,4-테트라히드로아이소퀴놀린 염산염
1H-NMR (CDCl3) δ 8.50(s, 1H), 7.88(s, 1H), 7.21(m, 3H), 7.10(m, 2H), 7.07(d, 1H), 6.98(m, 2H), 5.65(s, 2H), 4.35(s, 2H), 3.49(t, 2H), 3.15(t, 2H), 2.54(s, 3H), 2.27(s, 3H); (수율: 25.8 %)
실시예 29. 1-(4-메톡시카보닐벤질)-7-(1,2,3,4-테트라히드로아이소퀴놀린-2-일)-2,3-디메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 염산염
1H-NMR (CDCl3) δ 8.74(s, 1H), 8.16(s, 1H), 7.91(m, 2H), 7.22(m, 2H), 7.19(m, 2H), 6.74(m, 2H), 5.91(m, 2H), 4.04(s, 2H), 3.96(s, 3H), 3.31(m, 2H), 2.79(m, 2H), 2.38(s, 3H), 2.29(s, H); (수율: 38.8 %)
실시예 30. 2-[1-(2,3-디히드로벤조[1,4]디옥신-6-일메틸)-2,3-디메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-7-일]-1,2,3,4-테트라히드로아이소퀴놀린 염산염
1H-NMR (CDCl3) δ 8.36(s, 1H), 7.58(m, 4H), 7.15(s, 1H), 7.10(m, 3H), 5.16(s, 2H), 4.69(s, 2H), 4.33(m, 2H), 3.57(m, 2H), 3.01(m, 2H), 2.57(s, 3H), 2.47(s, 3H); (수율: 35.3%)
실시예 31. 1-(2-메톡시에틸)-7-(1,2,3,4-테트라히드로아이소퀴놀린-2-일)-2,3-디메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 염산염
1H-NMR (CDCl3) δ 8.69(s, 1H), 8.14(s, 1H), 7.22(m, 3H), 7.06(m, 1H), 4.64(m, 2H), 4.19(m, 2H), 3.50(m, 2H), 3.34(m, 2H), 3.23(m, 2H), 3.13(s, 3H), 2.49(s, 3H), 2.36(s, 3H); (수율: 58.9 %)
실시예 32. 1-(2-나프틸메틸)-7-(1,2,3,4-테트라히드로아이소퀴놀린-2-일)-2,3-디메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 염산염
1H-NMR (CDCl3) δ 8.35(s, 1H), 8.20(m, 1H), 7.73(m, 6H), 7.18(m, 5H), 5.89(s, 2H), 4.06(s, 2H), 3.27(m, 2H), 2.87(m, 2H), 2.38(s, 3H), 2.32(s, 3H); (수율: 63.2 %)
실시예 33. 1-(2-비닐옥시에틸)-7-(1,2,3,4-테트라히드로아이소퀴놀린-2-일)-2,3-디메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 염산염
1H-NMR (CDCl3) δ 8.63(s, 1H), 8.13(s, 1H), 7.25(m, 3H), 7.12(m, 1H), 4.58(m, 2H), 4.20(m, 2H), 3.81(m, 2H), 3.52(m, 3H), 3.39(m, 1H), 3.18(m, 1H), 2.96(m, 1H), 2.49(s, 3H), 2.34(s, 3H); (수율: 66.3 %)
실시예 34. 1-(1,3-디옥솔란-2-일메틸)-7-(1,2,3,4-테트라히드로아이소퀴놀린-2-일)-2,3-디메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 염산염
1H-NMR (CDCl3) δ 8.35(s, 1H), 8.10(s, 1H), 7.85(m, 2H), 7.23(m, 3H), 5.91(d, 2H), 4.35(s, 2H), 4.04(m, 4H), 3.96(s, 2H), 2.79(m, 2H), 2.38(s, 3H), 2.29(s, H); (수율: 55.8 %).
실시예 35. 1-벤질-7-(1,2,3,4-테트라히드로아이소퀴놀린-2-일)-2,3-디메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 염산염
1H-NMR (CDCl3) δ 8.76(s, 1H), 8.14(s, 1H), 7.11(m, 4H), 6.74(m, 4H), 5.83(m, 2H), 4.16(m, 2H), 3.26(m, 2H), 2.90(m, 2H), 2.46(s, 3H), 2.38(s, 3H); (수율: 59.1 %)
실시예 36. 1-이소부틸-7-(1,2,3,4-테트라히드로아이소퀴놀린-2-일)-2,3-디메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 염산염
1H-NMR (CDCl3) δ 8.75(s, 1H), 8.17(s, 1H), 7.33(m, 2H), 7.08(m, 2H), 4.25(m, 4H), 3.47(m, 2H), 3.25(m, 2H), 2.54(s, 3H), 2.37(s, 3H), 1.97(m, 1H), 1.60(d, 6H); (수율: 65.3 %)
실시예 37. 1-시클로부틸메틸-7-(1,2,3,4-테트라히드로아이소퀴놀린-2-일)-2,3-디메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 염산염
1H-NMR (CDCl3) δ 8.70(s, 1H), 8.03(s, 1H), 7.23(m, 2H), 7.08(m, 2H), 4.52(d, 2H), 4.30(m, 2H), 3.43(m, 2H), 3.10(m, 2H), 2.43(s, 3H), 2.33(s, 3H), 1.74(m, 4H), 1.67(m, 1H), 1.57(m, 2H); (수율: 55.4 %)
실시예 38. 2-(2,3-디메틸-1-프로필-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-7-일)-1,2,3,4-테트라히드로아이소퀴놀린 염산염
1H-NMR (CDCl3) δ 8.66(s, 1H), 8.15(s, 1H), 7.22(m, 3H), 7.08(m, 1H), 4.37(m, 4H), 3.49(m, 2H), 3.30(m, 1H), 3.01(m, 1H), 2.48(s, 3H), 2.34(s, 3H), 1.56(m, 2H), 0.68(t, 3H); (수율: 59.9 %)
실시예 39. 2-(1-시클로프로필메틸-2,3-디메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-7-일)-1,2,3,4-테트라히드로아이소퀴놀린 염산염
1H-NMR (CDCl3) δ 8.15(s, 1H), 7.57(s, 1H), 7.32(m, 3H), 7.09(m, H), 4.43(m, 4H), 3.49(m, 4H), 2.58(s, 3H), 2.39(s, 3H), 1.21(m, 1H), 0.39(m, 2H), 0.14(m, 2H); (수율: 65.8 %)
실시예 40. 2-(1-에틸-2,3-디메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-7-일)-1,2,3,4-테트라히드로아이소퀴놀린 염산염
1H-NMR (CDCl3) δ 8.65(s, 1H), 8.13(s, 1H), 7.23(m, 3H), 7.08(m, 1H), 4.59(m, 2H), 4.23(m, 2H), 3.51(m, 2H), 3.23(m, 2H), 2.45(s, 3H), 2.34(s, 3H), 1.25(d, 3H); (수율: 65.8 %)
실시예 41. 3-[7-(3,4-디히드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2,3-디메틸피롤로[3,2-c]피리딘-1-일메틸]-벤조니트릴 염산염
1H-NMR (CDCl3) δ 8.36(s, 1H), 7.58(m, 4H), 7.10(s, 1H), 7.08(m, 3H), 6.98(s, 1H), 5.68(s, 2H), 4.39(s, 2H), 3.68(m, 2H), 2.98(m, 2H), 2.56(s, 3H), 2.50(s, 3H); (수율: 55.7 %)
실시예 42. [7-(3,4-디히드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2,3-디메틸-피롤로[3,2-c]피리딘-1-일]-아세토니트릴 염산염
1H-NMR (CDCl3) δ 8.35(s, 1H), 7.58(m, 4H), 7.10(s, 1H), 4.38(s, 2H), 4.35(s, 2H), 3.61(m, 2H), 2.89(m, 2H), 2.58(s, 3H), 2.54(s, 3H); (수율: 65.3 %)
실시예 43. 1-벤질-7-(1,2,3,4-테트라히드로아이소퀴놀린-2-일)-3-히드록시메틸-2-메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 염산염
실시예 35에서 제조한 화합물 (250.4 mg, 0.62 mmol)을 탄산수소나트륨 포화수용액으로 처리하여 1-벤질-7-(1,2,3,4-테트라히드로아이소퀴놀린-2-일)-2,3-디메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 (216.8 mg, 0.59 mmol)을 제조하였다. 암모늄 세륨 (IV) 니트레이트 (973 mg, 1.77 mmol)를 아세트산(3 ml) 중의 1-벤질-7-(1,2,3,4-테트라히드로아이소퀴놀린-2-일)-2,3-디메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 (216.8 mg, 0.59 mmol)의 용액에 실온에서 가한 후, 4 시간 동안 55 ℃에서 교반하였다. 반응혼합물을 실온으로 냉각하고, 물을 가한 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 분리된 유기층을 염화나트륨 포화수용액으로 세척하고, 무수 마그네슘 술페이트 상에서 건조한 다음, 감압농축하였다. 얻어진 잔사를 메탄올 (10 ml)에 용해시켰다. 2N 리튬 하이드록사이드 (2.5 ml)를 반응혼합물에 가한 다음 1 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응혼합물을 1N 염산으로 중화하고, 감암농축한 다음, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 분리된 유기층을 무수 마그네슘 술페이트 상에서 건조하고, 여과한 다음, 감압농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 1- 벤질-7-(1,2,3,4-테트라히드로아이소퀴놀린-2-일)-3-히드록시메틸-2-메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘을 제조한 다음, 10 ml의 에틸 아세테이트에 용해시키고 염산 가스로 포화시켰다. 얻어진 침전물을 여과하여 백색 고체상의 표제화합물 (200 mg, 76.8 %)을 제조하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 8.77(s, 1H), 8.18(s, 1H), 7.12(m, 4H), 6.75(m, 5H), 5.82(s, 2H), 4.15(m, 2H), 4.09(s, 2H), 3.25(m, 2H), 2.89(m, 2H), 2.38(s, 3H)
실시예 44. 2-(1-벤질-2-메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-7-일)-1,2,3,4-테트라히드로아이소퀴놀린 염산염
단계 1: 2-(2-메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-7-일)-1,2,3,4-테트라히드로아이소퀴놀린 염산염
참조예 2에서 제조한 2-(4-니트로피리딘-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로아이소퀴놀린 및 아이소프로펜일 마그네슘 브로마이드를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 27과 동일한 방법으로 백색 고체상의 표제화합물을 제조하였다. (수율: 18.4 %) 생성물은 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용되었다.
단계 2: 2-(1-벤질-2-메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-7-일)-1,2,3,4-테트라히드로아이소퀴놀린 염산염
단계 1의 화합물을 탄산수소나트륨 포화수용액으로 처리하여 얻은 2-(2-메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-7-일)-1,2,3,4-테트라히드로아이소퀴놀린 및 벤질 브로마이드를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 2와 동일한 방법으로 백색 고체상의 표제화합물을 제조하였다. (수율: 25.3 %)
1H-NMR (CDCl3) δ 8.36(s, 1H), 7.54(m, 4H), 7.24(m, 5H), 7.18(d, 1H), 7.10(d, 1H), 6.15(s, 1H), 5.24(s, 2H), 4.36(s, 2H), 3.65(m, 2H), 2.69(m, 2H), 2.34(s, 3H)
실시예 45. 1-벤질-7-(3,4-디히드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-3-카보니트릴 염산염
디메틸아민(1.05 ml, 2.1 mmol), 아세트산 (0.81 ml), 및 포름알데히드 (0.042 ml)를 에탄올 (5 ml) 중의 실시예 44 에서 제조한 2-(1-벤질-2-메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-7-일)-1,2,3,4-테트라히드로아이소퀴놀린 염산염 (600 mg, 1.71 mmol)의 용액에 가하였다. 얻어진 혼합물을 철야 환류 교반하고 감압농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 얻어진 화합물 (300 mg, 0.73 mmol)을 에탄올 (2 ml)에 용해시켰다. 아이오도메탄 (0.091 ml, 0.46 mmol)을 상기 용액에 가한 후, 실온에서 철야 교반하였다. 얻어진 백색 생성물 (100 mg, 0.18 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (3 ml)에 용해시켰다. 소듐 시아나이드 (34 mg, 0.72 mmol)를 상기 용액에 가한 다음, 5 시간 동안 100 ℃에서 교반 하였다. 반응혼합물에 물을 가한 다음, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 분리된 유기층을 무수 마그네슘 술페이트 상에서 건조하고, 감압농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 에테르에 용해시킨 다음, 염산 가스로 포화시켜 백색 고체상의 표제화합물 (25 mg, 34.0 %)을 제조하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 8.23(d, 1H), 7.54(m, 4H), 7.24(m, 5H), 7.18(d, 1H), 5.81(s, 2H), 5.23(s, 2H), 4.34(s, 2H), 3.66(m, 2H), 2.70(m, 2H), 2.33(s, 3H)
시험예 1. 프로톤 펌프 (H+/K+-ATPase) 활성에 대한 억제 효과
1-1. 위장관 프로톤 펌프 소포 (gastric proton pump vesicles)의 제조
내벽 및 소화 세포(parietal and peptic cells)를 포함한 돼지(Hog)의 위바닥 부위(fundic regions)를 슬라이드-글래스로 긁어 내었다. 세포를 모아 0.25M 슈크로스 완충액 10 ml에 현탁시키고, 고정된(tight-fitting) 테프론-글라스 호모게나이저를 사용하여 균질화하였다. 균질액을 8,000 rpm 에서 35분간 원심분리하고 펠렛을 제거하였다. 상층액을 다시 25,000 rpm에서 75분 동안 원심분리하였다. 얻어진 침전물(pellet)을 상기 슈크로스 완충액 (10 ml) 에 재현탁시킨 다음, 현탁액을 0.25M 슈크로스 완충액 및 9% 피콜 용액을 함유한 분리 매체(isolation medium)로 이루어진 비연속성 농도 구배 상으로 위치시켰다. 3시간 15분 동안 100,000 x g 에서 원심분리한 후, 슈크로스 완충액 및 피콜 용액 사이의 물질을 취하고, 40분간 100,000 x g 에서 원심분리하였다. 얻어진 펠렛을 pH 6.1의 5 mM 히피스/트리스(Hepes/Tris) 완충용액 1 ml 에 현탁시켰다. 이 물질을 동결건조하여 -70℃에서 보관하였으며, 프로톤 펌프의 시험관내 효소반응(in vitro enzyme reaction assay)의 효소원으로 사용하였다.
1-2. 프로톤 펌프 (H+/K+-ATPase) 활성에 대한 억제 효과 측정
프로톤 펌프 활성에 대한 본 발명의 화합물의 억제 효과는 96-웰 플레이트에서 측정하였다. 이 분석에서, K+ 특이성 H+/K+-ATPase 활성은 K+ 이온 존재시의 H+/K+-ATPase 활성 및 K+ 이온 비존재시의 H+/K+-ATPase 활성간의 차이를 근거로 계산하였다. 96-웰 플레이트에서, 음성 및 양성 대조군에는 완충액 중의 1% 디메틸설폭사이드(DMSO)를 가하였고, 시험군에는 본 발명의 화합물을 희석하여 가하였다. 모든 분석은 100 ㎕ 반응 부피로 실온에서 수행하였으며, 돼지 위장관 소포(hog gastric vesicle)는 사용전에 얼음에 보관하였다. 반응 초기에, 1% DMSO를 포함하는 반응 완충액 10㎕ 를 음성 및 양성 대조군에 및 시험군의 각 농도의 화합물에 가하였다. 그 후, 5mM 피페스/트리스(Pipes/Tris) 완충용액 (pH 6.1) 중의 동결건조된 소포(vesicle)를 다양한 농도의 시험 화합물 존재하에서 전-배양(preincubate)시켰다. 5분간 배양한 후, 상기 반응혼합물에 음성 및 양성 완충액을 각각 가하였다. 기질로서 ATP를 반응 완충액에 가하고, 30분간 37℃에서 배양하 였다. 효소반응은 발색시약(2X 말라카이트 그린(malachite green), 1X 암모늄 몰리브데이트, 1X 폴리비닐알코올, 2X H2O)을 가함으로써 종료시키고, 반응 중의 모노 포스페이트(Pi) 양을 마이크로 플레이트 리더(micro plate reader, Genios Pro, TECAN)를 사용하여 620nm에서 측정하였다. K+ 존재시 및 K+ 비존재시의 Pi 생성 차이를 K+ 에 의해 자극된 H+/K+-ATPase 활성으로 간주한다. 시험화합물의 IC50를 리치필드-윌콕스 방법(J. Pharmacol. Exp. Ther. (1949) 96, 99)을 사용하여 화합물의 각 % 억제값으로부터 계산하였다. 그 결과를 표 1에 나타낸다.
| 실시예 | IC50(uM) | 실시예 | IC50(uM) |
| 1 | 0.12 | 2 | 0.01 |
| 3 | 0.04 | 4 | 0.01 |
| 5 | 0.28 | 6 | 0.03 |
| 7 | 0.06 | 8 | 0.06 |
| 9 | 0.05 | 10 | 0.34 |
| 11 | 0.01 | 12 | 0.01 |
| 13 | 1.02 | 14 | 0.46 |
| 15 | 0.19 | 16 | 0.01 |
| 17 | 0.01 | 27 | 046 |
| 28 | 0.19 | 29 | 0.32 |
| 30 | 0.17 | 31 | 0.17 |
| 32 | 0.29 | 33 | 0.41 |
| 34 | 0.19 | 35 | 0.06 |
| 36 | 0.31 | 37 | 0.75 |
| 38 | 0.19 | 39 | 0.24 |
| 40 | 0.03 | 41 | 1.81 |
표 1에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 화합물들은 위장관(gastric) H+/K+-ATPase에 대하여 우수한 억제 효과를 가지고 있다.
시험예 2. 유문-결찰된(pylorus-ligated) 랫트에서의 기초 위산 분비(basal gastric acid secretion )에 대한 억제 효과
기초 위산 분비에 대한 본 발명의 화합물의 억제 효과는 샤이 랫트(Shay's rat) 모델에 따라 수행하였다 (Shay, H., et al., 1945, gastroenterology, 5, 43-61). 웅성 스프라그 도울리(Sprague Dawley, SD) 랫트 (200 10 g의 체중) 를 3 군(n=5)으로 나누고, 24 시간 동안 물만 공급하면서 절식시켰다. 유문 결찰 1시간 전에, 대조군은 0.5% 메틸셀룰로오스 수용액 만을 경구투여하였고, 다른 군들은 0.5% 메틸셀룰로오스 수용액에 현탁시킨 시험화합물을 1, 3, 및 10 mg/kg/5ml 의 용량으로 경구투여 하였다.
에테르 마취하에서, 랫트의 복강을 절개하여 유문부를 결찰하였다. 결찰 후 5 시간 후에, 시험동물을 치사시키고, 위 내용물을 적출하였다. 얻어진 내용물을 1,000 x g로 10분간 원심분리하여 위액(gastric juice)을 얻었다. 총 산도(total acid output)를 pH 7.0까지의 위산의 자동 적정에 필요한 0.01N-NaOH의 부피(ueq/㎖)로 측정하였으며, 시험 화합물의 ED50를 리치필드-윌콕슨 방법으로 계산하였다. % 억제 활성은 다음 식에 따라 계산하였으며, 그 결과를 표2에 나타낸다.
시험화합물의 % 억제 활성 = (대조군의 총 산분비 시험화합물로 처리한 군의 총 산분비) / 대조군의 총 산분비 X 100
| 실시예 | ED50(mg/kg) |
| 2 | 1.1 |
| 12 | 3.3 |
| 16 | 1.8 |
| 17 | 3.3 |
표 2에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 화합물들은 유문-결찰 랫트에서 기초 위산 분비에 대한 강력한 억제 활성을 갖는다.
시험예 3. 돼지 H+/K+-ATPase의 가역적 억제
3-1. 위장관 소포 (gastric vesicles)의 제조
위장관 소포(gastric vesicle)는 Saccomani 등의 방법(Saccomani G, Stewart HB, Shqw D, Lewin M and Sachs G, Characterization of gastric mucosal membranes. IX. Fraction and purification of K-ATPase-containing vesicles by zonal centrifugation and free-flow electrophoresis techinque. Biochem. Biophy. Acta.(BBA) - Biomembranes 465, 311-330, 1977.)에 따라 돼지의 위바닥 점막(fundic mucosa)으로부터 제조하였다. 이 물질은 동결건조 하였으며, -70℃에서 보관하였다. 위장관 소포의 단백질 내용물은 소혈청알부민을 기준물질로 사용하여 Bradford법에 따라 정량하였다(Bradford MM, A rapid and sensitive method for the quantitation of microgram quantities of protein utilizing the principle of protein-dye binding. Anal Biochem. 72, 248-254, 1976)
3-2. 돼지 위장관(hog gastric) H+/K+-ATPase의 가역적 억제 측정
프로톤 펌프를 50% 억제하는 시험화합물의 농도에서 1단계 발색 검출법(one-step colorimetric detection method)을 사용하여 돼지 마이크로좀(동결건조된 소포)에서의 H+/K+-ATPase 활성을 ATP로부터 유리된 무기 인산(phosphate)에 의해 측정하였다 (Chan KM, Delfert D, and Junger KD, A direct colorimetric assay for Ca2+-stimulated ATPase activity. Anal Biochem, 157, 375-380, 1986). H+/K+-ATPase에 대한 시험 화합물의 작용기전은 Washout 방법에 따라 시험하였다 (Beil W, Staar U, and Sewing KF, Substituted thieno[3,4-d]imidazoles, a novel group of H+/K+-ATPase inhibitors. Differentiation of their inhibition characteristics from those of omeprazole. Eur. J. Pharmacol., 187, 455-67, 1990).
5mM Pipes/Tris 완충용액 중의 동결건조된 소포를 프로톤 펌프를 50% 억제하는 농도의 시험 화합물(실시예 38의 화합물) 존재하에서 전-배양시켰다. 상기 반응 완충액에 2mM MgCl2, 50mM KCl, 5uM 발리노마이신(Valinomycin), 및 0.5mM ATP 를 가한 다음, 30 분 동안 37℃에서 배양하였다. H+/K+-ATPase 활성을 발색검출법에 따라 측정한 다음, 시험 샘플을 100,000 x g 에서 1시간 동안 원심분리하였다. 상기 소포는 시험샘플중에 펠렛의 형태로 존재한다. 시험샘플의 상등액을 시험화합물을 함유하지 않는 동일한 완충용액으로 교체하였다. 시험샘플을 실온에서 5분간 전배양한 후, 37℃에서 30분간 배양하였다. H+/K+-ATPase 활성을 다시 발색검출법에 따라 측정하였다. 시험샘플 중의 washout 전 및 후의 프로톤 펌프 활성은 화합물 미처리군과 대비하여 상대적 효소활성 차이를 분석하였다.
그 결과, 실시예 38의 화합물은 Washout 전에 H+/K+-ATPase 활성을 50% 만큼 억제하였으나, Washout 후에는 H+/K+-ATPase 활성을 억제하지 않았다; 실시예 38의 화합물에 의한 위장관(grastric) H+/K+-ATPase 활성은 Washout 후 비-처리된 군 수준으로 완전히 회복되었다. 이러한 결과로부터 화학식 1의 화합물은 위장관(grastric) H+/K+-ATPase의 가역적 억제를 나타내는 것이 확인된다.
본 발명의 피롤로[3,2-c]피리딘 유도체 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염은 우수한 프로톤 펌프 억제 효과를 가지며, 가역적인 프로톤 펌프 억제 효과를 갖는다.
Claims (7)
- 화학식 1의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염:<화학식 1>식 중, R1은 수소; C1 - C5 알콕시, C3 - C7 시클로알킬, 1,3-디옥솔란일, 시아노, 나프틸, C2 - C5 알케닐옥시, 및 2,3-디히드로벤조[1,4]디옥신일로 이루어진 군으로부터 하나 이상 선택된 치환기로 선택적으로 치환될 수 있는, 직쇄상 또는 분지상의 C1 - C6 알킬기; C2 - C6 알케닐기; C2 - C6 알키닐기; 또는 할로겐, C1 - C3 알킬, C1 - C3 알콕시, 시아노, C1 - C3 알콕시카보닐, 및 트리플루오로-C1 - C3 알킬로 이루어진 군으로부터 하나 이상 선택된 치환기로 선택적으로 치환될 수 있는, 벤질기이고,R2는 직쇄상 또는 분지상의 C1 - C6 알킬기이고,R3는 수소; 히드록시 또는 시아노로 선택적으로 치환될 수 있는 직쇄상 또는 분지상의 C1 - C6 알킬기이고, 및R4는 할로겐 또는 C1 - C5 알킬로 선택적으로 하나 이상 치환될 수 있는 1,2,3,4-테트라히드로아이소퀴놀린일기; 할로겐 또는 C1 - C5 알킬로 선택적으로 하나 이상 치환될 수 있는 벤질옥시기; 또는 할로겐으로 선택적으로 치환될 수 있는 벤질아미노기이다.
- 제1항에 있어서, R1은 수소; 직쇄상 또는 분지상의 C1 - C6 알킬기; 메톡시, 시클로프로필, 시클로부틸, 1,3-디옥솔란일, 시아노, 나프틸, C2 - C5 알케닐옥시, 및 2,3-디히드로벤조[1,4]디옥신일로 이루어진 군으로부터 하나 이상 선택된 치환기로 치환된, C1 - C3 알킬기; C2 - C6 알케닐기; C2 - C6 알키닐기; 또는할로겐, 메틸, 메톡시, 시아노, 메톡시카보닐, 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 하나 이상 선택된 치환기로 선택적으로 치환될 수 있는, 벤질기이고,R2는 메틸기이고,R3는 수소; 메틸기; 히드록시메틸기; 또는 시아노메틸기이고, 및R4는 1,2,3,4-테트라히드로아이소퀴놀린일; 1-메틸-6-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로아이소퀴놀린일;할로겐, 또는 메틸로 선택적으로 하나 이상 치환될 수 있는 벤질옥시기; 또는 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환될 수 있는 벤질아미노기인 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
- 제1항에 있어서,7-(4-플루오로벤질옥시)-2,3-디메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 염산염;7-(4-플루오로벤질옥시)-2,3-디메틸-1-(프로프-2-인일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 염산염;1-에틸-7-(4-플루오로벤질옥시)-2,3-디메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 염산염;1-시클로프로필메틸-7-(4-플루오로벤질옥시)-2,3-디메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 염산염;1-알릴-7-(4-플루오로벤질옥시)-2,3-디메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 염산염;1-(3-플루오로벤질)-7-(4-플루오로벤질옥시)-2,3-디메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 염산염;7-(4-플루오로벤질옥시)-1-(3-메톡시벤질)-2,3-디메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 염산염;7-(4-플루오로벤질옥시)-2,3-디메틸-1-(4-메틸벤질)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 염산염;1-(4-플루오로벤질)-7-(4-플루오로벤질옥시)-2,3-디메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 염산염;7-(4-플루오로벤질옥시)-2,3-디메틸-1-(4-트리플루오로메틸벤질)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 염산염;7-(4-플루오로벤질옥시)-1-이소부틸-2,3-디메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 염산염;1-벤질-7-(4-플루오로벤질옥시)-2,3-디메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 염산염;1-(2,5-디메틸벤질)-7-(4-플루오로벤질옥시)-2,3-디메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 염산염;1-(2-클로로벤질)-7-(4-플루오로벤질옥시)-2,3-디메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 염산염;1-(2-플루오로벤질)-7-(4-플루오로벤질옥시)-2,3-디메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 염산염;7-(4-플루오로벤질옥시)-2,3-디메틸-1-프로필-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 염산염;7-(4-플루오로벤질옥시)-1-(2-메톡시에틸)-2,3-디메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 염산염;7-(4-클로로벤질옥시)-2,3-디메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 염산염;1-벤질-7-(4-클로로벤질옥시)-2,3-디메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 염산염;7-(2,4-디클로로벤질옥시)-2,3-디메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 염산염;7-벤질옥시-2,3-디메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 염산염;7-(2-메틸벤질옥시)-2,3-디메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 염산염;7-(4-플루오로벤질아미노)-2,3-디메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 염산염;1-벤질-7-(4-플루오로벤질아미노)-2,3-디메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 염산염;7-벤질아미노-2,3-디메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 염산염;2-(2,3-디메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-7-일)-6-플루오로-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로아이소퀴놀린 염산염;2-(2,3-디메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-7-일)-1,2,3,4-테트라히드로아이소퀴놀린 염산염;2-[1-(4-플루오로벤질)-2,3-디메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-7-일]-1,2,3,4-테트라히드로아이소퀴놀린 염산염;1-(4-메톡시카보닐벤질)-7-(1,2,3,4-테트라히드로아이소퀴놀린-2-일)-2,3-디메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 염산염;2-[1-(2,3-디히드로벤조[1,4]디옥신-6-일메틸)-2,3-디메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-7-일]-1,2,3,4-테트라히드로아이소퀴놀린 염산염;1-(2-메톡시에틸)-7-(1,2,3,4-테트라히드로아이소퀴놀린-2-일)-2,3-디메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 염산염;1-(2-나프틸메틸)-7-(1,2,3,4-테트라히드로아이소퀴놀린-2-일)-2,3-디메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 염산염;1-(2-비닐옥시에틸)-7-(1,2,3,4-테트라히드로아이소퀴놀린-2-일)-2,3-디메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 염산염;1-(1,3-디옥솔란-2-일메틸)-7-(1,2,3,4-테트라히드로아이소퀴놀린-2-일)-2,3-디메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 염산염;1-벤질-7-(1,2,3,4-테트라히드로아이소퀴놀린-2-일)-2,3-디메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 염산염;1-이소부틸-7-(1,2,3,4-테트라히드로아이소퀴놀린-2-일)-2,3-디메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 염산염;1-시클로부틸메틸-7-(1,2,3,4-테트라히드로아이소퀴놀린-2-일)-2,3-디메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 염산염;2-(2,3-디메틸-1-프로필-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-7-일)-1,2,3,4-테트라히드로아이소퀴놀린 염산염;2-(1-시클로프로필메틸-2,3-디메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-7-일)-1,2,3,4-테트라히드로아이소퀴놀린 염산염;2-(1-에틸-2,3-디메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-7-일)-1,2,3,4-테트라히드로아이소퀴놀린 염산염;3-[7-(3,4-디히드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2,3-디메틸피롤로[3,2-c]피리딘-1-일메틸]-벤조니트릴 염산염;[7-(3,4-디히드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2,3-디메틸피롤로[3,2-c]피리딘-1-일]-아세토니트릴 염산염;1-벤질-7-(1,2,3,4-테트라히드로아이소퀴놀린-2-일)-3-히드록시메틸-2-메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 염산염2-(1-벤질-2-메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-7-일)-1,2,3,4-테트라히드로아이소퀴놀린 염산염; 및1-벤질-7-(3,4-디히드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-3-카보니트릴 염산염으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
- 제3항에 있어서,7-(4-플루오로벤질옥시)-2,3-디메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 염산염;7-(4-플루오로벤질옥시)-2,3-디메틸-1-(프로프-2-인일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 염산염;1-에틸-7-(4-플루오로벤질옥시)-2,3-디메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 염산염;1-시클로프로필메틸-7-(4-플루오로벤질옥시)-2,3-디메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 염산염;1-알릴-7-(4-플루오로벤질옥시)-2,3-디메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 염산염;1-(3-플루오로벤질)-7-(4-플루오로벤질옥시)-2,3-디메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 염산염;7-(4-플루오로벤질옥시)-1-(3-메톡시벤질)-2,3-디메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 염산염;7-(4-플루오로벤질옥시)-2,3-디메틸-1-(4-메틸벤질)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 염산염;1-(4-플루오로벤질)-7-(4-플루오로벤질옥시)-2,3-디메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 염산염;7-(4-플루오로벤질옥시)-2,3-디메틸-1-(4-트리플루오로메틸벤질)-1H-피롤로[ 3,2-c]피리딘 염산염;7-(4-플루오로벤질옥시)-1-이소부틸-2,3-디메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 염산염;1-벤질-7-(4-플루오로벤질옥시)-2,3-디메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 염산염;1-(2,5-디메틸벤질)-7-(4-플루오로벤질옥시)-2,3-디메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 염산염;1-(2-클로로벤질)-7-(4-플루오로벤질옥시)-2,3-디메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 염산염;1-(2-플루오로벤질)-7-(4-플루오로벤질옥시)-2,3-디메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 염산염;7-(4-플루오로벤질옥시)-2,3-디메틸-1-프로필-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 염산염;7-(4-플루오로벤질옥시)-1-(2-메톡시에틸)-2,3-디메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 염산염;2-(2,3-디메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-7-일)-1,2,3,4-테트라히드로아이소퀴놀린 염산염;2-[1-(4-플루오로벤질)-2,3-디메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-7-일]-1,2,3,4-테트라히드로아이소퀴놀린 염산염;1-(4-메톡시카보닐벤질)-7-(1,2,3,4-테트라히드로아이소퀴놀린-2-일)-2,3-디메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 염산염;2-[1-(2,3-디히드로벤조[1,4]디옥신-6-일메틸)-2,3-디메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-7-일]-1,2,3,4-테트라히드로아이소퀴놀린 염산염;1-(2-메톡시에틸)-7-(1,2,3,4-테트라히드로아이소퀴놀린-2-일)-2,3-디메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 염산염;1-(2-나프틸메틸)-7-(1,2,3,4-테트라히드로아이소퀴놀린-2-일)-2,3-디메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 염산염;1-(2-비닐옥시에틸)-7-(1,2,3,4-테트라히드로아이소퀴놀린-2-일)-2,3-디메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 염산염;1-(1,3-디옥솔란-2-일메틸)-7-(1,2,3,4-테트라히드로아이소퀴놀린-2-일)-2,3-디메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 염산염;1-벤질-7-(1,2,3,4-테트라히드로아이소퀴놀린-2-일)-2,3-디메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 염산염;1-이소부틸-7-(1,2,3,4-테트라히드로아이소퀴놀린-2-일)-2,3-디메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 염산염;1-시클로부틸메틸-7-(1,2,3,4-테트라히드로아이소퀴놀린-2-일)-2,3-디메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 염산염;2-(2,3-디메틸-1-프로필-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-7-일)-1,2,3,4-테트라히드로아이소퀴놀린 염산염;2-(1-시클로프로필메틸-2,3-디메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-7-일)-1,2,3,4-테트라히드로아이소퀴놀린 염산염;2-(1-에틸-2,3-디메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-7-일)-1,2,3,4-테트라히드로아이소퀴놀린 염산염; 및3-[7-(3,4-디히드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2,3-디메틸피롤로[3,2-c]피리딘-1-일메틸]-벤조니트릴 염산염으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
- 제4항에 있어서,7-(4-플루오로벤질옥시)-2,3-디메틸-1-(프로프-2-인일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 염산염;1-시클로프로필메틸-7-(4-플루오로벤질옥시)-2,3-디메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 염산염;1-(3-플루오로벤질)-7-(4-플루오로벤질옥시)-2,3-디메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 염산염;7-(4-플루오로벤질옥시)-2,3-디메틸-1-(4-메틸벤질)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 염산염;1-벤질-7-(4-플루오로벤질옥시)-2,3-디메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 염산염;7-(4-플루오로벤질옥시)-2,3-디메틸-1-프로필-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 염산염;7-(4-플루오로벤질옥시)-1-(2-메톡시에틸)-2,3-디메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리 딘 염산염; 및2-(2,3-디메틸-1-프로필-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-7-일)-1,2,3,4-테트라히드로아이소퀴놀린 염산염으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
- 화학식 2의 화합물을 R4-H와 반응시켜 화학식 3의 화합물을 제조하는 단계,화학식 3의 화합물을 화학식 4의 화합물과 반응시켜 화학식 1a의 화합물을 제조하는 단계, 및화학식 1a의 화합물을 R1-X 와 반응시켜 화학식 1의 화합물을 제조하는 단계를포함하는 화학식 1 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 제조방법:<화학식 1>식 중, R1, R2, R3, 및 R4 은 제1항에서 정의한 바와 같고, X는 할로겐이다.
- 치료학적 유효량의 제1항에 따른 화학식 1의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 위장관 염증질환 또는 위산-관련 질환의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물.
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