KR100890180B1 - 경구투여제 및 경구투여제 유지체 - Google Patents

Abstract

복용의 용이성 및 안전성을 향상시킨 경구투여제(특히 필름상의 경구투여제)를 제공하는 것을 목적으로 하며, 이 목적을 달성하기 위하여, 1개의 약물 함유층(11)과 2개의 수팽윤성 겔형성층(12)을 갖는 경구 투여제(1b)에 있어서, 수팽윤성 겔형성층(12)을 약물 함유층(11)의 양쪽 면에 직접 또는 중간층을 개재하여 형성한다.

Description

경구투여제 및 경구투여제 유지체{ORAL PREPARATIONS AND SUPPORTS FOR ORAL PREPARATIONS}

본 발명은, 경구투여제 및 경구투여제 유지체에 관한 것이다.

경구투여제(經口投與劑)는, 약물의 쓴맛이나 떫은맛 등에 의한 불쾌감, 복약에 의한 구역질이나 구토, 복약거부 등에 의해 복약 순응도(compliance)가 저하되는 경우가 있다. 그 때문에, 여러 가지의 제형(劑型)의 경구투여제가 개발되고 있다.

경구투여제의 일반적인 제형으로서는, 정제나 캡슐제 등의 고형제제가 사용되고 있다. 그러나, 이들 고형제제는, 그대로 삼키기 어렵기 때문에, 통상은 다량의 물과 함께 복용하지 않으면 안되고, 다량의 물과 함께 복용하였다고 하여도, 역시 삼키기 어려운 경우도 있다. 따라서, 복약 순응도(compliance)가 저하되는 경우가 있다. 또, 고형제제를 잘못 복용하여 기관이 막히거나, 고형제제가 식도에 달라붙어, 그 부분에 식도종양이 형성되어 버리는 경우가 있다.

특히, 고령자나 유아에 있어서는, 고형제제를 삼킬 수 없는 경우가 있으며, 투약 순응도(compliance)의 저하가 많이 보여진다. 또, 계속 자리에 누워있는 환자에 있어서는, 고형제제를 구강내에 넣은 후, 천천히 물을 주고, 잠시 후, 간호인이 자신의 손가락으로 환자의 구강내를 더듬어 찾아, 고형제제가 남아 있지 않는 것을 확인하지 않으면 안되므로, 복용 여부에 대한 확인 작업의 부담이 크다.

이와 같이, 고형제제를 삼키기 어려운 점을 개선하여, 그 복용의 용이성이나 안전성을 향상시키기 위해서는, 제형을 젤리와 같은 반고형상으로 하는 것을 생각할 수 있다. 그러나, 젤리와 같은 반고형제제는, 수분을 다량으로 포함하고 있기 때문에, 약물(특히 가수분해되기 쉬운 약물)의 안정성이 저하되고, 제조시 및 보존시의 무균적 취급이 곤란하며, 포장비용이 든다는 문제점이 있기 때문에, 그 실현은 곤란하다.

한편, 경구투여제를 필름상제제(시트상제제)로 가공함으로서, 제제중의 수분함유량을 낮게 억제할 수 있기 때문에, 약물(특히 가수분해되기 쉬운 약물)의 안정성을 향상시킬 수 있음과 동시에, 취급이 용이해지고, 나아가서는 포장비용의 경감을 도모하는 것이 가능해진다.

이와 같은 필름상제제로서는, 구강내에 있어 신속하게 분해 또는 용해시키는 것을 목적으로 한 필름상제제(일본국 특개평 7-100186호, 일본국 특개평 5-220203호, 일본국 특개평 11-116469호)나, 미량의 약물의 취급을 용이하게 하는 것을 목적으로 한 필름상제제(일본국 특개평 5-124954호)가 알려져 있다.

그러나, 이들 필름상제제는, 복용의 용이성이나 안전성, 필름상 제제의 강도 등의 점에 있어서의 개량이 불충분하다.

예를 들면, 구강내에 있어서 신속하게 분해 또는 용해시키는 것을 목적으로 한 상기 필름상제제에서는, 제제를 삼키기 전에 약물이 구강내로 신속하게 퍼지게 되므로, 약물의 맛(예를 들면 쓴맛, 떫은맛)이나 냄새에 의한 복약 순응도(compliance)의 저하가 일어나게 된다. 따라서, 쓴맛 등이 있는 약물을 이용하는 경우에는, 마이크로캡슐화 등의 처리가 필요하게 된다.

또, 구강내에 있어서 신속하게 분해 또는 용해시키는 것을 목적으로 한 상기 필름상제제에서는, 계속 자리에 누워있는 환자에 있어서, 복용의 확인을 시각적으로 행할 수 없기 때문에, 종래의 고형제제와 마찬가지로, 환자의 구강내를 더듬어 찾음으로서 행하지 않으면 안되므로, 복용에 대한 확인작업의 부담이 크다.

또, 상기 필름상제제의 대부분이, 약물과 필름형성에 필요한 성분(예를 들면 필름형성제)을 혼합하여 필름상제제를 제조하고 있기 때문에, 필름상제제에 있어서의 약물의 함유량이 증가하면, 그만큼 필름형성에 필요한 성분의 함유량이 감소하고, 필름상제제의 강도가 저하되어 버린다.

또, 미량의 약물의 취급을 용이하게 하는 것을 목적으로 한 필름상제제에서는, 제제에 함유할 수 있는 약물의 종류가 한정되어 버린다.

따라서, 본 발명의 제 1의 목적은, 복용의 용이성 및 안전성을 향상시킨 경구투여제(특히 필름상의 경구투여제)를 제공하는데 있다.

또, 본 발명의 제 2의 목적은, 광범위한 종류의 약물을 함유할 수 있는 필름상의 경구투여제를 제공하는데 있다.

또한, 본 발명의 제 3의 목적은, 약물의 맛(예를 들면 쓴맛, 떫은맛)이나 냄새에 의한 투약 순응도(compliance)의 저하를 방지할 수 있는 경구투여제(특히 필름상의 경구투여제)를 제공하는데 있다.

또한, 본 발명의 제 4의 목적은, 경구투여제의 취급(예를 들면 경구투여제의 소지, 보관 등)을 용이하게 할 수 있는 경구투여제 유지체(保持體)를 제공하는데 있다.

또한, 본 발명의 제 5의 목적은, 경구투여제의 투여를 용이하게 행할 수 있는 경구투여제 유지체를 제공하는데 있다.

또한, 본 발명의 제 6의 목적은, 경구투여제의 복용 여부를 용이하게 확인할 수 있는 경구투여제 유지체를 제공하는데 있다.

상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은, 이하의 경구투여제 및 경구투여 유지체를 제공한다.

(1) 약물 함유층과 수팽윤성 겔형성층을 갖는 경구투여제로, 상기 수팽윤성 겔형성층이, 상기 경구투여제의 최외층(最外層)에 형성되어 있는 것을 특징으로 하는 상기 경구투여제.

(2) 상기 경구투여제가, 필름상제제인 것을 특징으로 하는 상기 (1)에 기재된 경구투여제.

(3) 상기 수팽윤성 겔형성층이, 수팽윤성 겔형성제와 필름형성제를 함유하는 것을 특징으로 하는 상기 (2)에 기재된 경구투여제.

(4) 상기 수팽윤성 겔형성제가, 가교화 카르복시비닐폴리머이고, 상기 필름형성제가, 폴리비닐알코올인 것을 특징으로 하는 상기 (3)에 기재된 경구투여제.

(5) 상기 가교화 카르복시비닐폴리머가, 다가 금속화합물에 의해 가교된 카르복시비닐폴리머인 것을 특징으로 하는 상기 (4)에 기재된 경구투여제.

(6) 상기 수팽윤성 겔형성층 중의 상기 수팽윤성 겔형성제의 함유량이 15∼70중량%이고, 상기 수팽윤성 겔형성층 중의 상기 필름형성제의 함유량이 30∼85중량%인 것을 특징으로 하는 상기 (3)∼(5) 중 어느 하나에 기재된 경구투여제.

(7) 상기 수팽윤성 겔형성층이, 상기 약물 함유층에 함유하는 약물의 맛 및/또는 냄새을 마스킹할 수 있는 것을 특징으로 하는 상기 (1)∼(6) 중 어느 하나에 기재된 경구투여제.

(8) 상기 약물 함유층이 가식성 고분자를 기제로서 함유한 것을 특징으로 하는 상기 (1)∼(7) 중 어느 하나에 기재된 경구투여제.

(9) 상기 가식성 고분자가, 셀룰로오스 및/또는 셀룰로오스 유도체인　것을 특징으로 하는 상기 (8)에 기재된 경구투여제.

(10) 상기 약물 함유층 중의 상기 가식성 고분자의 함유량이 20중량%이상인 것을 특징으로 하는 상기 (8) 또는 (9)에 기재된 경구투여제.

(11) 상기(1)∼(10) 중 어느 하나에 기재된 경구투여제와, 그 경구투여제를 유지하는 유지기재를 갖는 경구투여제 유지체로, 상기 경구투여제가, 상기 유지기 재에 직접 또는 중간층을 개재하여 형성되어 있는 것을 특징으로 하는 상기 경구투여제 유지체.

(12) 상기 유지기재가, 파지부와 구강내 삽입부를 갖고 있으며, 상기 경구투여제가, 상기 구강내 삽입부에 형성되어 있는 것을 특징으로 하는 상기(11)에 기재된 경구투여제 유지체.

도 1은, 약물 함유층이 1 층 형성된 경우에 있어서의 본 발명의 경구투여제의 일실시형태를 나타내는 단면도이다.

도 2는, 약물 함유층이 1 층 형성된 경우에 있어서의 본 발명의 경구투여제의 다른 실시형태를 나타내는 단면도이다.

도 3은, 약물 함유층이 1 층 형성된 경우에 있어서의 본 발명의 경구투여제의 다른 실시형태를 나타내는 단면도이다.

도 4는, 약물 함유층이 2 층 형성된 경우에 있어서의 본 발명의 경구투여제의 일실시형태를 나타내는 단면도이다.

도 5는, 약물 함유층이 3 층 형성된 경우에 있어서의 본 발명의 경구투여제의 일실시형태를 나타내는 단면도이다.

도 6은, 도 1에 나타내는 경구투여제의 투여시의 양태를 나타내는 단면도이다.

도 7(a)는, 본 발명의 경구투여제 유지체의 일실시형태를 나타내는 상면도이 고, 도 7(b)는 같은 실시형태를 나타내는 단면도이다.

도 8(a)는, 본 발명의 경구투여제 유지체의 다른 실시형태를 나타내는 상면도이고, 도 8(b)는 같은 실시형태를 나타내는 단면도이다.

도 9(a)는 본 발명의 경구투여제 유지체의 또 다른 실시형태를 나타내는 상면도이고, 도 9(b)는 같은 실시형태를 나타내는 단면도이다.

도 10(a)는 본 발명의 경구투여제 유지체의 또 다른 실시형태를 나타내는 상면도이고, 도 10(b)는 같은 실시형태를 나타내는 단면도이다.

도 11은, 본 발명의 경구투여제의 제조방법의 일례를 나타내는 도이다.

이하, 본 발명에 대하여 상세하게 설명한다.

본 발명의 경구투여제는, 약물 함유층과 수팽윤성 겔형성층을 갖는다. 본 발명의 경구투여제는, 약물 함유층 및 수팽윤성 겔형성층 이외의 층을 갖고 있어도 좋으며, 약물 함유층 및 수팽윤성 겔형성층만으로 구성되어 있어도 좋다.

본 발명의 경구투여제는, 복수의 층이 적층되어 구성된 층상(層狀)의 약제이지만, 그 형상은, 필름상제제(시트상제제)와 같이 악성종기에 편평상(扁平狀)에 한정되는 것이 아니며, 층상인 한, 어떠한 형상이라도 좋다. 예를 들면, 편평상인 것을 접어서 포갠 형상이라도 좋다(도 6 참조).

본 발명의 경구투여제는, 필름상제제인 것이 바람직하다. 필름상제제로 가공함으로서, 제제 중의 수분함유량을 낮게 억제할 수 있기 때문에, 제제 중에 함유되 는 약물(특히 가수분해하기 쉬운 약물)의 안정성을 향상시킬 수 있다. 또, 제제의 취급이 용이해짐과 동시에, 포장비용의 경감을 도모할 수 있다.

본 발명의 경구투여제가 필름상인 경우에는, 약물 함유층 및 수팽윤성 겔형성층 이외의 층으로서, 필름 두께를 조정하기 위한 층을 형성하여도 좋다. 이와 같은 층을 형성하여 필름 두께를 증가시킴으로서, 본 발명의 경구투여제의 취급의 용이성을 개선할 수 있다.

본 발명의 경구투여제에 있어서, 「약물 함유층」이란, 투여해야 할 약물을 함유하는 층을 의미한다. 약물 함유층의 두께는, 경구 투여할 수 있는 두께의 범위내에 있어서, 약물 함유량 등에 따라 적절하게 조절할 수 있지만, 필름상제제로 하는 경우에는, 약물 함유층의 두께가 0.1∼1000㎛인 것이 바람직하며, 10∼200㎛인 것이 더욱 바람직하다. 약물 함유층의 두께가 0.1㎛ 미만이면 요구되는 정밀도가 높아서 필름화하는 것이 곤란해지는 (즉, 약물 함유층 중의 약물 함유량에 고르지 않는 상태가 생긴다) 한편, 약물 함유층의 두께가 1000㎛를 초과하면 필름의 끈기가 강해져 복용하기 어렵게 되기 때문이다.　

약물 함유층은, 본 발명의 경구투여제에 1층만 형성되어 있어도 좋으며, 복수층 형성되어 있어도 좋다. 본 발명의 경구투여제에 약물 함유층을 복수층 형성하는 경우에는, 약물 함유층끼리 직접 적층시켜도 좋으며, 중간층을 개재하여 적층시켜도 좋다. 또, 가로로 형성된 복수의 약물 함유층에 의해, 1층의 약물 함유층이 형성되어 있어도 좋다(도 3 참조).

약물 함유층은, 투여해야 할 약물만으로 되어 있어도 좋지만, 통상, 투여해 야 할 약물을 원하는 상태로 약물 함유층에 유지하기 위한 기제로서, 약학적으로 허용될 수 있는 부형제, 결합제, 붕괴제 등의 첨가제를 함유한다. 또, 약물 함유층에는, 후술할 마스킹제, 착색제 등을 함유시켜도 좋다.

약물 함유층에 약물과 함께 함유되는 기제는 특히 한정되지 않으며, 첨가 목적에 따라 적절하게 선택할 수 있다. 약물 함유층에 함유되는 기제의 구체적인 예로서는, 예를 들면, 결정셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 초산셀룰로오스, 셀룰로오스아세테이트프탈레이트, 히드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트, 히드록시프로필메틸셀룰로오스아세테이트숙시네이트, 카르복시메틸에틸셀룰로오스 등의 셀룰로오스 및 그 유도체 또는 그들의 약학적으로 허용되는 염(예를 들면 나트륨염);α－전분, 산화전분, 카르복시메틸스타치나트륨, 히드록시프로필스타치, 덱스트린, 덱스트란 등의 전분 및 그들의 유도체; 백설탕, 맥아당, 유당, 포도당, 과당, 풀런, 키산탄감, 시클로덱스트린 등의 당류; 크실리톨, 만니톨, 소르비톨 등의 당알코올류: 메타아크릴산디메틸아미노에틸·메타아크릴산코폴리머, 메타아크릴산·아크릴산에틸코폴리머, 메타아크릴산·메타아크릴산메틸코폴리머, 메타아크릴산에틸·메타아크릴산염화트리메틸암모늄코폴리머, 메타아크릴산디메틸아미노에틸·메타아크릴산염화메틸코폴리머, 메타아크릴산·아크릴산염화에틸코폴리머 등의 아크릴산 유도체; 시에락; 폴리비닐아세탈디에틸아미노아세테이트; 초산비닐; 폴리비닐알코올; 폴리비닐피롤리돈; 아라비아 고무, 토라가칸토 고무 등의 천연고무류; 키틴, 키토산 등의 폴리글루코사민류; 젤라틴, 카세인, 대두 단백 등 의 단백질; 산화티탄; 인산일수소칼슘; 탄산칼슘; 활석; 스테아린산염; 메타규산알루민산마그네슘; 규산마그네슘; 무수규산 등을 들 수 있으며, 이들을 단독으로 또는 ２종 이상을 조합시켜서 사용할 수 있다.　

약물 함유층에 함유되는 기제는, 가식성 고분자인 것이 바람직하다. 가식성 고분자는, 합성고분자 및 천연고분자의 어느 쪽도 좋으며, 그 종류는 특히 한정되는 것은 아니다.

가식성 고분자는, 위용성 고분자 또는 장용성 고분자가 바람직하다.

가식성 고분자중, 바람직한 것으로서는, 셀룰로오스 및/또는 셀룰로오스 유도체를 들 수 있으며, 특히 바람직한 것으로서는 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트 등을 들 수 있다. 히드록시프로필셀룰로오스 및 히드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트는, 필름형성성이 뛰어나기 때문에, 약물 함유층을 필름상으로 하는 경우에 특히 유용하다. 약물 함유층을 필름상으로 함으로써, 본 발명의 경구투여제를 전체로서 필름상으로 하는 것이 가능해진다.

약물 함유층에 있어서의 가식성 고분자의 함유량은, 층을 형성하는 것이 가능한 양으로 하고, 그 양은 가식성 고분자의 종류 등에 따라 적절하게 조절할 수 있지만, 약물 함유층의 통상 20중량% 이상, 바람직하게는 60중량% 이상, 더욱 바람직하게는 70중량% 이상이다. 가식성 고분자가 20중량% 미만이면 약물 함유층의 형성이 불충분하게 된다. 또한, 약물 함유층에 있어서의 가식성 고분자의 함유량의 상한치는, 100중량%로부터 약물 함유층에 함유되는 약물의 최소 함유량을 뺀 값이며, 약물의 종류 등에 따라 적절하게 설정된다.

약물 함유층에 함유되는 약물은, 환자 등에 투여해야 할 약물이며, 경구투여할 수 있는 약물이라면 특히 한정되지 않는다. 경구투여할 수 있는 약물으로서, 예를 들면, 중추신경에 작용하는 약물으로서는, 아모바르비탈, 에스타조람, 트리아졸람, 니트라제팜, 펜토바르비탈 등의 최면제; 염산아미트리프틴, 염산이미프라민, 옥사조람, 클로르디아제폭시드, 클로르프로마진, 디아제팜, 설피리드, 할로페리돌 등의 향정신제; 트리헥시페니질, 레보도파 등의 항파킨슨제; 아스피린, 이소프로필안티피린, 인도메타신, 디클로페낙 나트륨, 메페남산, 스트랩토키나아제, 스트랩토토도르나제, 세라페프타아제, 푸로나제 등의 진통약 및 항염증제; ATP, 빈포세틴 등의 중추신경대사부활제; 호흡기에 작용하는 약물으로서는, 카르보시스테인, 염산프롬헥신 등의 거담약; 염산아제라스친, 옥사트미도, 테오필린, 황산텔부타린, 토라니라스토, 염산프로카테롤, 푸마르산케토티펜 등의 항천식제; 순환기계에 작용하는 약물로서는, 아미노피린, 디기톡신, 디곡신 등의 강심제; 아디마린, 디소피라미드, 염산프로카인아미드, 염산멕시레틴 등의 항부정맥제; 아초산아밀, 염산알푸레놀롤, 질산이소솔비드, 니코란딜, 옥시페드린, 디피리다몰, 염산디라제프, 염산딜티아젬, 니트로글리세린, 니페디핀, 염산베라파밀 등의 항협심증제; 카리디노게나아제 등의 말초혈관확장약; 아테노롤, 캅토프릴, 염산크로니딘, 주석산메토푸로롤, 스피로노락톤, 트리암테렌, 트리쿠롤메치아지드, 니카르디핀, 염산히드라라진, 히도로크로르티아지드, 염산프라조신, 후로세미드, 염산프로프라노롤, 말레인산에나라프릴, 메틸도파, 염산라베타롤, 레셀핀 등의 항고혈압 제제; 크로피브레이트, 덱스트란황산, 니코몰, 니세리토롤 등의 항동맥경화제; 혈액 및 조혈작용약으로서, 카르바조크롬술폰산나트륨, 트라넥사민산산 등의 지혈제; 염산티클로피딘, 왈파린칼륨 등의 항혈전증제; 황산철 등의 빈혈치료제; 소화기계에 작용하는 약물로서, 아즐렌, 알디옥사, 시메티딘, 염산라니티딘, 파모티딘, 테프레논, 레바미피드 등의 항궤양제; 돈페리돈, 메토크로프라미도 등의 제토제(制吐劑); 센노사이드 등의 사하약; 소화효소제제; 그리틸리틴, 간장엑기스제제 등의 간질환치료제; 대사성 질환에 작용하는 약물로서, 그리벤크라미드, 크롤프로파미드, 톨부타미드 등의 항당뇨병 제제; 알노프리놀, 콜히틴 등의 통풍치료약; 안과 영역의 약물로서, 아세타조라미드; 이비인후과 영역의 약물로서, 염산디페니돌, 메실산베타히스틴 등의 항현기증제; 화학요법제 및 항생물질로서, 이소나이아지드, 염산에탄부톨, 오프록사신, 스테아린산에리스로마이신, 세파크롤, 노르플록사신, 포스포마이신칼슘, 염산미노사이클린, 리팜피신, 로키타마이신 등; 항악성종양 제제로서, 시클로포스파미드, 테가훌; 면역억제제로서, 아자티오푸린 등; 호르몬류 및 내분비치료제로서, 황체호르몬, 타액선호르몬, 치아마졸, 프레도니조론, 베타메타존, 리오티로닌, 레보티록신 등; 생체내 활성물질(오타코이드)로서, 푸마르산크레마스틴, D－말레인산클로르페니라민 등의 항히스타민제; 알파칼시돌, 코바마미드, 니코틴산토코페롤, 메코파라민 등의 비타민 등을 들 수 있다.

약물 함유층에 있어서의 약물의 함유량은 특히 한정되지 않고, 약물의 종류에 따라 적절하게 조절할 수 있지만, 약물 함유층의 통상 80중량% 이하, 바람직하게는 40중량% 이하, 더욱 바람직하게는 30중량% 이하이다. 약물의 함유량이 80중량%를 넘으면 필름상제제의 필름강도가 저하된다. 또한, 약물 함유층 중의 약물 함 유량의 하한치는, 약물 함유층에 함유시키는 약물의 종류에 따라 적절하게 설정되며, 통상은 0.001중량% 정도이다.

약물 함유층에는, 투여량이 미량인 약물로부터 대량의 약물까지 광범위한 종류의 약물을 함유시킬 수 있다. 여기에서, 투여량이 미량이란 1 회의 투여량이 1㎎ 이하를 의미하며, 투여량이 대량이란 1회의 투여량이 300㎎ 이상을 의미한다.

본 발명의 경구투여제가 필름상제제인 경우에도, 약물 함유층에는, 투여량이 미량인 약물로부터 대량의 약물까지 광범위한 종류의 약물이나, 필름강도의 저하를 초래하기 쉬운 불용성으로 부피가 큰 약물을 함유시킬 수 있다. 이것은, 약물 함유층과 수팽윤성 겔형성층이 각각 다른 층으로서 형성되어 있기 때문에, 약물 함유층의 약물 함유량이 증가하여 약물 함유층의 필름강도가 저하되어도, 수팽윤성 겔형성층에 필름형성성을 부여함으로서 필름상제제 전체로서의 강도를 유지할 수 있기 때문이다. 따라서, 본 발명의 필름상의 경구투여제는, 투여량이 대량의 약물이나 부피가 큰 약물을 투여할 때에 특히 유용하다.

본 발명의 경구투여제에 있어서,「수팽윤성 겔형성층」이란, 수팽윤성 겔형성제를 함유하며, 수분에 의해 팽윤하여 겔을 형성할 수 있는 층을 의미한다. 수팽윤성 겔형성층의 두께는, 경구투여할 수 있는 두께의 범위 중에서 적절하게 조절할 수 있지만, 필름상제제로 할 경우에는, 10∼1000㎛인 것이 바람직하고, 20∼500㎛인 것이 더욱 바람직하다. 수팽윤성 겔형성층의 두께가 10㎛ 미만이면 겔형성이 불충분하게 되고, 수팽윤성 겔형성층에 의한 약물의 맛 및/또는 냄새의 마스킹이 불충분한 것으로 되는 한편, 수팽윤성 겔형성층의 두께가 1000㎛를 초과하면 환자 등의 구강내에 투여했을 때에 타액만으로는 충분히 팽윤하여 겔을 형성할 수 없어, 복용하기 어렵게 된다.

수팽윤성 겔형성제는, 수분에 의해 팽윤하여 겔을 형성할 수 있는 한, 그 종류는 특히 한정된 것이 아니며, 가교된 것이거나, 가교되어 있지 않은 것이라도 좋다. 수팽윤성 겔형성제의 구체적인 예로서는, 카르복시 비닐폴리머, 전분 및 그 유도체, 한천, 아르긴산, 아라비노갈락탄, 갈락토만난, 셀룰로오스 및 그 유도체, 카라겐, 덱스트란, 토라가칸토, 젤라틴, 펙틴, 히알론산, 제란감, 콜라겐, 카세인, 키산탄감 등을 들 수 있다.

이들 수팽윤성 겔형성제 중, 가교화 카르복시 비닐폴리머가 바람직하며, 가교화 폴리아크릴산이 특히 바람직하다. 가교화 카르복시비닐폴리머, 특히 가교화 폴리아크릴산은, 필름형성제의 필름형성능에 악영향을 미치지 않고, 팽윤시에 적당한 겔강도를 나타낼 수 있다.

가교화는, 가교되는 분자의 종류에 따른 가교제에 의해 행할 수 있다. 카르복시비닐폴리머는, 예를 들면, 다가 금속화합물에 의해 가교할 수 있다. 이와 같은 다가 금속화합물의 구체적인 예로서는, 염화칼슘, 염화마그네슘, 염화알루미늄, 황산알루미늄, 칼리명반, 염화철명반, 암모늄명반, 황산제2철, 수산화알루미늄, 규산알루미늄, 인산알루미늄, 구연산철, 산화 마그네슘, 산화칼슘, 산화아연, 황산아연 등을 들 수 있다.

본 발명의 경구투여제를 필름상제제로 할 경우에는, 수팽윤성 겔형성층을 필름상으로 할 필요가 있으며, 이 경우에는, 수팽윤성 겔형성층의 필름형성성을 향상 시키기 위하여, 수팽윤성 겔형성층에 필름형성제를 함유시키는 것이 바람직하다.

필름형성제는, 필름형성능을 갖는 한, 그 종류는 특히 한정되는 것이 아니다. 필름형성제의 구체적인 예로서는, 폴리비닐알코올, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리초산비닐, 폴리초산비닐프탈레이트, 히드록시알킬셀룰로오스(예를 들면, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시메틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스), 알킬셀룰로오스(예를 들면, 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스), 카르복시알킬셀룰로오스(예를 들면, 카르복시메틸셀룰로오스), (메타)아크릴산 및 그 에스테르, 키산탄감, 카라기난, 아르긴산 등을 들 수 있다.

필름형성제는 수용성인 것이 바람직하다. 필름형성제가 수용성인　경우에는, 수팽윤성 겔형성층에 수분이 침수하기 쉬워지며, 구강내에 있어서 수팽윤성 겔형성층의 팽윤 및 겔형성을 신속하게 생기게 할 수 있다.

수용성의 필름형성제로서는, 예를 들면, 폴리비닐알코올; 히드록시 프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스 등의 히드록시알킬셀룰로오스; 폴리비닐피롤리돈; 키산탄감; 카라기난; 아르긴산 등을 들 수 있다.

수습윤성(水濕潤性) 겔형성층에는, 수습윤성 겔형성층에 적당한 유연성을 부여하기 위하여, 가소제를 함유시켜도 좋다. 가소제로서는, 예를 들면, 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 글리세린 및 소르비톨, 글리세린트리아세테이트, 프탈산디에틸 및 구연산트리에틸, 라우릴산, 자당, 소르비톨 등을 들 수 있다. 또한, 이와 같은 가소제는, 수팽윤성 겔형성층 외에, 약물 함유층이나 후술할 중간층에 함유시켜도 좋다.

또, 수팽윤성 겔형성층에는, 약물 함유층에 함유되는 약물의 맛이나 냄새를 마스킹하기 위한 마스킹제를 함유시켜도 좋다. 수팽윤성 겔형성층이 마스킹제를 함유함으로서, 수팽윤성 겔형성층에 의한 약물의 맛이나 냄새의 마스킹효과를 향상시킬 수 있고, 이것에 따라 복약 순응도(compliance)의 저하를 효율이 높게 방지할 수 있다.

마스킹제로서는, 예를 들면, 구연산, 주석산, 푸마르산 등의 신맛을 주는 것, 사카린, 글리틸리틴산, 백당, 과당, 만니톨 등의 감미제, 멘톨, 박하유, 페퍼민트, 스페어민트 등의 청량화제, 천연 또는 합성의 항료 등을 사용할 수 있다.

수팽윤성 겔형성층에 필름형성제로서 폴리비닐알코올 등이 함유되어 있는 경우에는, 이들의 필름형성제가 마스킹제로서의 역할도 다할 수 있다. 이와 같이, 마스킹작용을 갖는 필름형성제를 사용하는 것이 바람직하며, 마찬가지로 마스킹작용을 갖는 수팽윤성 겔형성제를 사용하는 것이 바람직하다.

또, 수팽윤성 겔형성층에는, 히드록시 안식향산 메틸 및 프로필 등의 방부제나, 식용 레이크 착색제 등의 착색제 등을 함유시켜도 좋다.

이들의 첨가제의 혼입은, 일반적으로, 필름상에 형성된 수습윤성 겔형성층의 강도를 감소시키기 때문에, 이것에 따라 수팽윤성 겔형성층에 수분이 침수하기 쉬워지고, 수팽윤성 겔형성층에 침수한 수분에 의해 수팽윤성 겔형성제의 팽윤 및 겔형성이 생기기 쉬워진다.

본 발명의 경구투여제에 있어서, 수팽윤성 겔형성층은 최외층에 형성된다.

수팽윤성 겔형성층은, 본 발명의 경구투여제의 최외층에 형성되는 한, 본 발 명의 경구투여제의 전면(또는 거의 전면)에 형성되어 있어도 좋고, 그 일부의 면에 형성되어 있어도 좋으나, 수팽윤성 겔형성층에 의한 효과(복용의 용이성 및 안전성의 향상, 복약 순응도(compliance)의 저하방지 등)를 효율이 높게 발휘시킨다는 점에서, 수팽윤성 겔형성층이 본 발명의 경구투여제의 전면(또는 거의 전면)에 마련되어 있는 것이 바람직하다. 예를 들면, 본 발명의 경구투여제가 필름상제제인 경우에는, 필름상제제의 외면을 구성하는 2면 중의 1면 또는 양면을 수팽윤성 겔형성층으로 할 수 있지만, 양면을 수팽윤성 겔형성층으로 하는 것이 바람직하다.

여기에서, 「최외층」이란, 본 발명의 경구투여제가 환자 등의 구강내에 있을 때에 본 발명의 경구투여제의 외면을 구성하는 층을 의미한다. 따라서, 「최외층」에는, 투여전에 있어서 본 발명의 경구투여제의 외면을 구성하는 층은 물론, 투여전에 있어서는 본 발명의 경구투여제의 외면을 구성하지 않지만, 환자 등의 구강내에 있을 때에 본 발명의 경구투여제의 외면을 구성한 층도 포함된다. 예를 들면, 수팽윤성 겔형성층의 더욱 외층으로서 다른 층이 형성되어 있는 경우라도, 이 외층이, 환자 등의 구강내에서는 타액 등의 수분에 의해 분해 또는 용해해 버리는 경우, 환자의 구강내에 있어서는 수팽윤성 겔형성층이 본 발명의 경구투여제의 외면을 구성하는 것이 되기 때문에, 수팽윤성 겔형성층은 본 발명의 경구투여제의 최외층에 형성되어 있는 것이 된다.

수팽윤성 겔형성층은, 본 발명의 경구투여제가 환자 등의 구강내에 있을 때에 본 발명의 경구투여제의 외면을 구성하는 한, 본 발명의 경구투여제에 1층만 형성되어 있어도 좋으며, 복수층 형성되어 있어도 좋다.

본 발명의 경구투여제에 약물 함유층이 1층 형성되는 경우에는, 예를 들면, 수팽윤성 겔형성층을, 약물 함유층의 한쪽 또는 양쪽 면에 직접 또는 중간층을 개재하여 형성할 수 있다. 약물 함유층이 1층 형성되는 경우의 제형의 하나의 실시형태를 도 1에 나타낸다. 도 1에 나타내는 바와 같이, 경구투여제(1a)는, 1개의 약물 함유층(11)과 1개의 수팽윤성 겔형성층(12)을 갖고 있고, 수팽윤성 겔형성층(12)은, 약물 함유층(11)의 한쪽 면에 직접 형성되어 있다.

또, 약물 함유층이 1층 형성되는 경우의 다른 실시형태를 도 2에 나타낸다. 도 2에 나타내는 바와 같이, 경구투여제(1b)는, 1개의 약물 함유층(11)과 2개의 수팽윤성 겔형성층(12)을 갖고 있고, 수팽윤성 겔형성층(12)은, 약물 함유층(11)의 양쪽 면에 직접 형성되어 있다.

또, 약물 함유층이 1층 형성되는 경우의 다른 실시형태를 도 3에 나타낸다. 도 3에 나타내는 바와 같이, 경구투여제(1c)는, 가로로 형성된 약물 함유층(11a) 및 약물 함유층(11b)으로 이루어진 1개의 약물 함유층(11)과, 2개의 수팽윤성 겔형성층(12)을 갖고 있고, 수팽윤성 겔형성층(12)은, 약물 함유층(11)의 양쪽 면에 직접 형성되어 있다.

본 발명의 경구투여제에 약물 함유층이 복수층 형성되는 경우에는, 예를 들면, 수팽윤성 겔형성층을, 가장 외측에 위치하는 약물 함유층의 외면(중간층 또는 다른 약물 함유층과 접하고 있는 면과 반대측의 면)에 직접 또는 중간층을 개재하여 형성할 수 있다. 약물 함유층이 복수층 형성되는 경우의 제형의 하나의 실시형태를 도 4에 나타낸다. 도 4에 나타내는 바와 같이, 경구투여제(1d)는, 2개의 약 물 함유층(11)과 2개의 수팽윤성 겔형성층(12)과 1개의 중간층(13)을 갖고 있고, 2개의 약물 함유층(11)은 중간층(13)을 개재하여 적층되어 있고, 2개의 약물 함유층(11)의 외면(중간층(13)에 접해 있는 면과 반대측의 면)에는 각각 수팽윤성 겔형성층(12)이 직접 형성되어 있다.

또, 약물 함유층이 복수층 형성되는 경우의 다른 실시형태를 도 5에 나타낸다. 도 5에 나타내는 바와 같이, 경구투여제(1e)는, 3개의 약물 함유 층(11)과 2개의 수팽윤성 겔형성층(12)과 2개의 중간층(13)을 갖고 있고, 3개의 약물 함유층(11)은 중간층(13)을 개재하여 적층되어 있고, 3개의 약물 함유층(11) 중 가장 외측에 위치하는 약물 함유층(11)(도 5에 있어서 최상의 약물 함유층과 최하의 약물 함유층)의 외면(중간층(13)에 접해 있는 면과 반대측의 면)에는 각각 수팽윤성 겔형성층(12)이 직접 형성되어 있다.

도 1∼도 5에 나타내는 경구투여제(1a∼1e)에 있어서, 수팽윤성 겔형성층(12)이 중간층을 개재하여 약물 함유층(11)에 형성되어 있어도 좋다.

본 발명의 경구투여제를 구성하는 층간(예를 들면, 약물 함유층과 수팽윤성 겔형성층과의 사이, 약물 함유층과 약물 함유층의 사이, 수팽윤성 겔형성층 또는 약물 함유층과 유지기재와의 사이)에는 중간층을 형성할 수 있고, 중간층의 성분은 목적에 따라 적절하게 선택할 수 있다. 예를 들면, 층과 층과의 접착을 목적으로 하여 중간층을 형성하는 경우에는, 약학적으로 허용될 수 있는 접착제가 함유된다. 이와 같은 접착제 중, 용매를 포함한 상태로 이용함으로서 접착성을 나타내는 접착제의 구체적인 예로서는, 카르복시비닐폴리머, 폴리아크릴산나트륨 등의 폴리아크 릴산 또는 그 약학적으로 허용되는 비독성염, 아크릴산공중합체 또는 그 약학적으로 허용되는 염, 카르복시메틸셀룰로오스 및 나트륨염 등의 친수성셀룰로오스유도체, 풀런, 포비돈, 카라야감, 펙틴, 키산탄감, 토라간토, 아르긴산, 아라비아고무, 산성다당류 또는 그 유도체 혹은 그 약학적으로 허용되는 염 등을 들 수 있고, 가열에 의해 접착성을 나타내는 (즉 열융착이 가능한)접착제의 구체적인 예로서는, 초산비닐의 호모폴리머, 초산비닐과 비닐피롤리돈과의 코폴리머 등을 들 수 있다.　

본 발명의 경구투여제는, 수팽윤성 겔형성층이 최외층에 형성되어 있기 때문에, 환자 등의 구강내에 있어서 수팽윤성 겔형성층이 타액 등의 수분에 의해 팽윤하여 겔을 형성한다. 이에 따라, 본 발명의 경구투여제는, 삼키기 쉬운 크기, 형상, 탄력, 점도 등을 갖는 제형으로 변화하고, 용이하게 복용할 수 있음과 동시에, 환자 등의 기관에 막히는 위험성이 저하되고, 노인이나 젖먹이와 유아라도 안전하게 복용할 수 있다. 또, 타액이 적어 수팽윤성 겔형성층이 충분히 팽윤 및 겔형성하지 않는 환자 등의 경우에는, 소량의 물과 함께 복용시키거나, 투여전에 미리 물에 담그거나 함으로서 동일한 효과를 발휘시킬 수 있다. 이 때에 필요로 하는 물은, 정제, 캡슐제 등의 고형제제를 복용할 때에 필요로 하는 물과 비교하여 상당히 소량이다.

또, 본 발명의 경구투여제는, 수팽윤성 겔형성층이 최외층에 형성되어 있기 때문에, 경구투여제의 외면전체(또는 거의 전체)를 수팽윤성 겔형성층으로 덮은 상태로 환자 등에 투여할 수 있고, 이에 따라, 약물 함유층에 함유되는 약물의 맛(예 를 들면 쓴맛, 떫은맛)이나 냄새가 마스킹되고, 복약 순응도(compliance)의 저하를 방지할 수 있다. 예를 들면, 도 1에 나타내는 제형의 경우에는, 도 6에 나타내는 바와 같이, 경구투여제(1a)의 외면전체(또는 거의 전체)가 수팽윤성 겔형성층(12)으로 덮히도록, 경구투여제(1a)를 2개로 접어 구부려서 투여함으로서, 약물 함유층(11)에 함유되는 약물의 맛이나 냄새를 마스킹할 수 있다. 또, 도 2∼5에 나타내는 제형의 경우에는, 경구투여제(1b∼1e)의 외면전체(거의 전체)가 수팽윤성 겔형성층(12)으로 덮혀 있기 때문에, 그대로 투여하면, 약물 함유층(11)에 함유되는 약물의 맛이나 냄새를 마스킹할 수 있다.

본 발명의 경구투여제는, 유지기재로 유지할 수 있다. 유지기재와 본 발명의 경구투여제를 갖는 경구투여제 유지체에 있어서, 본 발명의 경구투여제는, 유지기재에 직접 또는 중간층을 개재하여 형성된다. 이와 같이 본 발명의 경구투여제를 유지기재로 유지시킴으로서, 본 발명의 경구투여제의 취급(예를 들면, 경구투여제의 소지, 보관 등)이 용이하게 된다. 또, 유지기재에 본 발명의 경구투여제를 형성함으로서, 본 발명의 경구투여제의 제조가 용이해진다.

본 발명의 경구투여제 유지체의 하나의 실시형태를 도 7에 나타낸다. 또한, 도 7(a)은 같은 실시형태에 관련되는 경구투여제 유지체의 상면도, 도 7(b)은 같은 실시형태에 관련되는 경구투여제 유지체의 단면도이다.

도 7에 나타내는 경구투여제 유지체(3a)는, 시트상의 유지기재(2) 위에 약물 함유층(11)과 수팽윤성 겔형성층(12)으로 이루어지는 경구투여제(1a)를 갖고 있고, 경구투여제(1a)의 약제 함유층(11)은 수팽윤성 겔형성층(12)을 개재하여 시트상의 유지기재(2)의 한쪽 면에 형성되어 있다. 경구투여제 유지체(3a)에 있어서, 경구투여제(1a)는 시트상의 유지기재(2)의 양쪽 면에 형성되어 있어도 좋다. 또, 도 7에 나타내는 경구투여제 유지체(3a)에서는, 시트상의 유지기재(2)로 유지되는 경구투여제(1a)의 개수가 6개이지만, 그 개수는 적절하게 변경 가능하다.

또, 본 발명의 경구투여제 유지체의 다른 실시형태를 도 8에 나타낸다. 또한, 도 8(a)는 같은 실시형태에 관련되는 경구투여 유지체의 상면도, 도 8(b)는 같은 실시형태에 관련되는 경구투여유지체의 단면도이다.

도 8에 나타내는 경구투여제 유지체(3b)는, 시트상의 유지기재(2) 위에, 약물 함유층(11)이 수팽윤성 겔형성층(12)에 협지(挾持)되도록 구성된 경구 투여제(1b)를 갖고 있고, 경구투여제(1b)는 수팽윤성 겔형성층(12)을 개재하여 시트상의 유지기재(2)의 한쪽 면에 형성되어 있다. 경구투여제 유지체(3b)에 있어서, 경구투여제(1b)는 시트상의 유지기재(2)의 양쪽 면에 형성되어 있어도 좋다. 또, 도 8에 나타내는 경구투여제 유지체(3b)로는, 시트상의 유지기재(2)로 유지되는 경구투여제(1b)의 개수가 6개이지만, 그 개수는 적절하게 변경 가능하다.

본 발명의 경구투여제 유지체에 있어서, 유지기재의 재질은, 성형 가능한 한 특히 한정된 것이 아니며, 환자 등의 구강내에서 용해하지 않는 비용해성 재료 및 환자 등의 구강내에서 용해한 용해성 재료의 어느 쪽을 사용하여도 좋다. 비용해성 재료로서는, 예를 들면, 폴리에틸렌테레프탈레이트, 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리초산비닐 등의 플라스틱, 또는 종이 등을 사용할 수 있다. 또, 용해성 재료로서는, 예를 들면, 폴리비닐알코올, 폴리비닐피롤리돈, 히드록시알킬셀룰로오스(예 를 들면, 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시메틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스), 알킬셀룰로오스(예를 들면, 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스), 카르복시알킬셀룰로오스(예를 들면, 카르복시메틸셀룰로오스), (메타)아크릴산 및 그 에스테르, 카르복시비닐폴리머, 전분 및 그 유도체, 한천, 알긴산, 아라비노갈락탄, 갈락토만난, 셀룰로오스 및 그 유도체, 카라겐, 덱스트란, 토라가칸토 등의 가식성 고분자를 단독으로 또는 2종 이상을 조합시켜서 사용할 수 있다.

유지기재의 형상은 특히 한정되는 것이 아니지만, 바람직하게는 시트상이며, 더욱 바람직하게는 시트상의 유지기재가, 파지부와 구강내 삽입부를 갖고 있고, 구강내 삽입부에는 본 발명의 경구투여제가 형성되어 있다.

파지부와 구강내 삽입부를 갖는 시트상의 유지기재를 구비한 경구투여제 유지체의 하나의 실시형태를 도 9에 나타낸다. 또한, 도 9(a)는 같은 실시형태에 관련되는 경구투여제 유지체의 상면도, 도 9(b)는 같은 실시형태에 관련되는 경구투여제 유지체의 단면도이다.

도 9에 나타내는 경구투여제 유지체(3c)는, 파지부(21) 및 구강내 삽입부(22)를 갖는 유지기재(2)와, 유지기재(2)의 구강내 삽입부(22)에 유지된 경구투여제(1a)를 갖는다.

또, 파지부와 구강내 삽입부를 갖는 시트상의 유지기재를 구비한 경구투여제 유지체의 다른 실시형태를 도 10에 나타낸다. 또한, 도 10(a)는 같은 실시형태에 관련되는 경구투여제 유지체의 상면도, 도 10(b)는 같은 실시형태에 관련되는 경구 투여제 유지체의 단면도이다.

도 10에 나타내는 경구투여제 유지체(3d)는, 파지부(21) 및 구강내 삽입부(22)를 갖는 유지기재(2)와, 유지기재(2)의 구강내 삽입부(22)에 유지된 경구투여제(1b)를 갖는다. 경구투여제 유지체(3c) 및 (3d)의 유지기재(2)는, 파지부(21)와 구강내 삽입부(22)가 일체(一體) 성형된 단책(短冊)형상으로 되어 있다. 경구투여제 유지체(3c) 및 (3d)에 있어서, 유지기재(2)로 유지된 경구투여제(1a) 및 (1b)의 개수는 1개이지만, 그 개수는 적절하게 변경 가능하다.

유지기재에 있어서, 파지부와 구강내 삽입부와는 일체 성형되어 있어도 좋고, 각각 성형되어 있어도 좋다. 파지부의 형상, 구조, 크기 등은, 손으로 쥘 수 있는 한 특히 한정되지 않으며, 구강내 삽입부의 형상, 구조, 크기 등은, 본 발명의 경구투여제를 유지할 수 있고, 환자 등의 구강내에 삽입할 수 있는 한 특히 한정되지 않는다.

이와 같이 파지부와 구강내 삽입부를 갖는 유지기재를 구비한 경구투여제 유지체에 의하면, 유지기재의 파지부를 손으로 잡고, 본 발명의 경구투여제가 유지된 구강내 삽입부를 환자 등의 구강내에 삽입함으로서, 본 발명의 경구투여제를 용이하게 투여할 수 있다. 또, 구강내 삽입부를 환자 등의 구강내에서 꺼내고, 구강내 삽입부에 있어서의 본 발명의 경구투여제의 유무를 확인함으로서, 복용하였는지 아닌지를 시각적으로 용이하게 확인 할 수 있다.

유지기재가 구강내에서 용해하는 용해성 재료로 구성되어 있는 경우에는, 본 발명의 경구투여제가 유지된 구강내 삽입부를 환자 등의 구강내에 삽입함으로서, 구강내 삽입부가 환자 등의 구강내에서 용해하여 탈락하기 때문에, 유지기재가 구강내에서 용해하지 않는 비용해성 재료로 구성되고 있는 경우와 비교하여 단시간으로 본 발명의 경구투여제를 투여할 수 있다.

본 발명의 경구투여제 및 경구투여제 유지체는, 예를 들면, 이하와 같이 하여 제조할 수 있다.

플라스틱필름, 대지(臺紙) 등의 유지기재의 상에, 수팽윤성 겔형성제 및 필름형성제를 첨가한 현탁액(용매는, 예를 들면 정제수)을 도포, 분무 등을 행한 후, 이것을 건조시켜서 수팽윤성 겔형성층을 형성한다. 형성한 수팽윤성 겔형성층의 상면에, 약물 및 부형제, 결합제, 붕괴제 등의 첨가제를 첨가한 현탁액(용매는, 예를 들면 에틸알코올)을 도포, 분무 등을 행하여 건조시켜서 약물 함유층을 형성시킨다. 그 상면에 또한 수팽윤성 겔형성층을 형성시킬 때에는, 상기와 똑같이 하여 수팽윤성 겔형성제 및 필름형성제를 첨가한 현탁액을 도포, 분무 등을 행한 후, 이것을 건조시킨다. 이와 같이 하여, 유지기재의 상면에 경구투여제가 유지된 경구투여제 유지체(예를 들면 도 7∼도 10에 나타내는 경구투여제 유지체)를 제조할 수 있다. 또, 경구투여제 유지체로부터 유지기재를 떼어냄으로서 경구투여제(예를 들면 도 1∼5에 나타내는 경구투여제)를 제조할 수 있다. 경구투여제 유지체 및 경구투여제는, 필요에 따라 원형, 타원형, 다각형 등의 임의의 형상으로 뚫어도 좋고, 슬릿을 넣어도 좋다.

또, 상기와 똑같이 하여, 플라스틱필름, 대지 등의 유지기재의 위에 수팽윤성 겔형성층을 형성시키고, 수팽윤성 겔형성층의 상면에 약물 함유층을 형성시킨 후, 약물 함유층의 상면에, 가열에 의해 접착성을 나타내는 접착제를 함유하는 용액을 도포, 분무 등을 행하여 건조시켜서 접착제층을 형성시킨다. 이에 의해, 유지기재의 상면에 수팽윤성 겔형성층, 약물 함유층 및 접착제층이 차례로 적층된 약제(도 11에 나타내는 약제(4))를 제조할 수 있다. 이렇게 제조된 약제(4)의 접착제층(14) 끼리를 예를 들면 열융착시킴으로서, 2개의 약물층(11)이 중간층(13)을 개재하여 적층하고 있고, 최외층에 수팽윤성 겔형성층(12)이 형성된 경구투여제(1d)(도 4에 나타내는 경구투여제(1d))를 제조할 수 있다. 이 때, 열융착시키는 한편의 약제(4)를 유지기재에 유지시켜 둠으로서, 유지기재의 상면에 경구투여제가 유지된 경구투여제 유지체를 제조할 수 있다.

이하, 제조예 및 시험예에 의해 본 발명을 더욱 상세히 설명한다.

〔제조예 1〕경구투여제 및 경구투여제 유지체의 제조

(1)위용성 제제 및 그 유지체의 제조

수팽윤성 겔형성층을 형성시키기 위하여, 이하의 표 1에 나타내는 조성의 A즙을 조제하였다. 즉, 정제수 45g을 취하여, 그 안에 폴리비닐알코올(고세놀 EGO5T(일본합성화학))10.5g을 교반하면서 천천히 첨가하고, 70℃로 가열하면서 약 1시간 교반하여 완전하게 용해시켰다. 마찬가지로 정제수 40g을 취하고, 그 안에 폴리아크릴산(준론PW－111(일본순약)) 4.05g을 교반하면서 천천히 첨가하고, 약 30분간 교반하여 완전하게 용해시켰다. 이들 2개의 용액을 합쳐서 충분히 교반한 후, 염화칼슘 0.45g을 가하고, 또한 5분간 교반하였다. 또한, 염화칼슘이 전리하여 생기는 칼슘이온에 의해 폴리 아크릴산은 가교되고, 가교된 폴리아크릴산이 수 팽윤성 겔형성제로서의 역할을 다하고, 폴리비닐알코올은 필름형성제로서의 역할을 다한다.

［표 1］

A　액　

폴리비닐 알코올　　　　10.5(g)

폴리 아크릴산　　　　　 4.05(g)

염화 칼슘　　　　　　　 0.45(g)

정제 수　　　　　　　　85.0(g)

약물 함유층을 형성시키기 위하여 이하의 표 2에 나타내는 조성의 B즙을 조제하였다. 즉, 에틸알코올 70g을 취하고, 그 안에 히드록시프로필셀룰로오스(NISSO HPC(SL 그레이드) 니혼소다(日本曹達)) 22.5g을 교반하면서 천천히 첨가하고, 약 30분간 교반하여 완전하게 용해시켰다. 이어서, 위궤양약인 파모티딘 7.5g을 첨가하고, 또한 약 5분간 교반하였다.

［표 2］

　B　액　

파모티딘　　　　　　　　　 　　 7.5(g)

히드록시프로필셀룰로오스 　　 22.5(g)

에틸 알코올　　　　　　　　　　 70.0(g)

A즙을 탈포시킨 후, 이 용액을 두께 38㎛의 폴리에틸렌테레프탈레이트필름(이하「PET 필름」이라고 한다.)의 실리콘 수지 박리제 도포면상에 전연, 도포하고, 80℃로 약 10분간 건조시켜서, 두께 약 50㎛의 수팽윤성 겔형성층을 형성시켰다. 이어서, B즙을 탈포시킨 후, 이 용액을 수팽윤성 겔형성층의 위에 전연, 도포하고, 80℃로 약 5분간 건조시켜서, 두께 약 70㎛의 약물 함유층을 형성시켰다. 또한, A즙을 상기 약물 함유층 위에 전연, 도포하고, 80℃로 약 10분간 건조시켜서, 두께 약 50㎛의 수팽윤성 겔형성층을 형성시켰다. 이와 같이 하여, 유지기재인 상기 PET 필름 위에 경구투여제(수팽윤성 겔형성층, 약물 함유층, 수팽윤성 겔형성층의 3층으로 이루어지는 필름상제제)가 유지된 경구투여제 유지체를 제조하였다(도 8 참조). 경구투여제를 직경 30㎜가 되도록 뚫고, 이하의 시험에서는 경구투여제를 PET 필름으로부터 벗겨서 사용하였다.

　(2)장용성 제제 및 그 유지체의 제조

수팽윤성 겔형성층을 형성시키기 위하여 상기 표 1에 나타내는 조성의 A즙을 상기와 똑같이 하여 조제하였다.

약물 함유층을 형성시키기 위하여 이하의 표 3에 나타내는 조성의 C즙을 조제하였다. 즉, 아세톤 및 에틸알코올을 각각 35g씩 취하고, 그 안에 히드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트(관동화학) 22.5g를 교반하면서 천천히 첨가하고, 약 30분간 교반하여 완전히 용해시켰다. 이어서, 상기 파모티딘 7.5g를 첨가하고, 또한 약 5분간 교반하였다.

［표 3］

　C　액　

파모티딘　　　　　　　　　　　　　　　　　　　7.5(g)

히드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트　　 22.5(g)

아세톤　　　　　　　　　　　　　　　　　　　 35.0(g)

에틸 알코올　　　　　　　　　　　　　　　　　35.0(g)

A즙을 탈포시킨 후, 이 용액을 두께 38㎛ 폴리에틸렌테레프탈레이트 필름(이하「PET 필름」이라고 한다.)의 실리콘 수지 박리제 도포면상에 전연, 도포하고, 80℃로 약 10분간 건조시켜서, 두께 약 50㎛의 수팽윤성 겔형성층을 형성시켰다. 이어서, C즙을 탈포시킨 후, 이 용액을 수팽윤성 겔형성층 위에 전연, 도포하고, 70℃로 약 5분간 건조시키고, 두께 약 70㎛의 약물 함유층을 형성시켰다. 또한, A즙을 상기 약물 함유층 위에 전연, 도포하고, 80℃로 약 10분간 건조시켜서, 두께 약 50㎛의 수팽윤성 겔형성층을 형성시켰다. 이와 같이 하여, 유지기재인 상기 PET 필름 위에 경구투여제(수팽윤성 겔형성층, 약물 함유층, 수팽윤성 겔형성층의 3층으로 이루어지는 필름상제제)가 유지된 경구투여제 유지체를 제조하였다(도 8 참조). 경구투여제를 직경 30㎜가 되도록 뚫고, 이하의 시험에서는 경구투여제를 PET 필름으로부터 벗겨 사용하였다.

(3)경구 투여에 적합한 경구투여제 유지체의 제조

상기 (1) 및 (2)에 있어서, 유지기재로서, 길이 100㎜, 폭 25㎜, 두께 38㎛ 의 PET 필름을 이용하여 도 10과 같은 경구투여제 유지체를 제조하였다. 이 유지기재는, 손으로 쥘 수 있는 부분(파지부)(길이 30㎜)과 환자 등의 구강내에 삽입할 수 있는 부분(구강내 삽입부)(길이 70㎜)를 갖고 있고, 경구투여제는 구강내 삽입부에 형성되어 있다.

〔시험예 1〕복용의 용이성·안전성, 약물의 맛의 마스킹에 관한 평가 시험

제조예 1에서 제조한 경구투여제(위용성 제제 및 장용성 제제)를, 무작위로 추출한 피험자(10)에 물없이 복용하도록 하여, 복용의 용이성 및 약물의 맛의 마스킹 능력에 대하여 이하의 5 단계의 평가기준에 따라 평가하였다. 또 동시에 복용시의 후·기도·식도에의 걸림의 관계의 유무(복용의 안전성)에 대해서도 평가하였다.

[복용의 용이성에 관한 평가기준]

1...팽윤·겔화하지 않아, 물 없이는 복용 불가능.

2...조금 팽윤·겔화하지만, 물 없이는 복용 불가능.

3...팽윤·겔화하였지만, 가능하면 물과 함께 복용하고 싶다.

4...천천히 팽윤·겔화하여, 물없이 복용 가능.

5...신속하게 팽윤·겔화하여, 물없이 복용 가능.

[마스킹 능력에 관한 평가기준]

1...입에 넣으면 곧바로 약물의 맛이 구내로 퍼져, 복용에 문제 가 있다.

2...입에 넣은 직후는 맛이 없지만, 삼키기까지는 맛이 남아 있기 때문에, 복용에 문제가 있다.

3...입 속에 있는 중에는 약물의 맛은 느껴졌지만, 복용에 문제가 없는 정도.

4...대부분 약물의 맛은 느껴지지 않았다.

5...약물의 맛은 전혀 없었다.

위용성 제제에 관한 결과를 이하의 표 4에, 장용성 제제에 관한 결과를 이하의 표 5에 나타낸다.

[표 4]

　　　　　　　　　　　　　　　피　　험　　자　　　　　　

　평 가 항 목　 　1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 평 균

복용의 용이성　 5　5 5 5 4 5 5 5 5 5 　　 4.9

마스킹 능력　　　 　5 5 5 5 4 5 4 5 5 5 4.8

목 등에의 걸림　 무 무 무 무 무 무 무 무 무 무

[표 5]

　　　　　　　　　　　　　　　피　　험　　자　　　　　　

　평 가 항 목　 　1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 평 균

복용의 용이성　 5　5 5 5 4 5 5 5 5 5 　　 4.9

마스킹 능력　　　 　5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5.0

목 등에의 걸림　 무 무 무 무 무 무 무 무 무 무

표 4 및 표 5에 나타내는 바와 같이, 제조예 1에서 제조한 경구투여제(위용성 제제 및 장용성 제제)는, 복용의 용이성·안전성, 약물의 맛의 마스킹이 뛰어났다.

〔시험예 2〕필름 강도에 관한 평가 시험

제조예 1(1) 또는 (2)와 똑같이 하여 필름상제제인 경구투여제(위용성 제제 또는 장용성 제제)를 제조하고, 약물층 중의 약물 함유량을 변화시킨 경우의 필름강도를, JIS의 인장강도의 시험(JIS Z0237)에 따라 측정하였다. 이 때, 필름상제제에 있어서의 수팽윤성 겔형성층의 조성 및 두께는 제조예(1) 또는 (2)와 같은 조건으로 하였지만, 수팽윤성 겔형성층의 수는 1층으로 하였다. 또, 약물 함유층에 있어서의 약물 함유률은, 0.1중량%, 10중량%, 25중량%, 50중량%, 80중량%로 변화시켰다.

위용성 제제 및 장용성 제제의 필름강도(㎏/㎠)에 관한 결과를 이하의 표 6에 나타낸다.

[표 6〕

　　　　　　　　 약물함유률 (중량%）

　　　　　　 　0.1　　 10　　　25　　　50　　　80　　

위용성 제제　　　 583　　 572　　 551　　 538　 　520

장용성 제제　　　 575　　 570　　 559　　 530　　 511

표 6에 나타내는 바와 같이, 제조예 1에서 제조한 필름상제제는, 약물 함유 층에 있어서 약물 함유률(중량%)이 0.1∼80중량%로 광범위하게 변화하여도 충분한 필름강도를 유지할 수 있었다.

〔시험예 3〕경구투여제 유지체에 의한 투여의 용이성, 복용의 확인의 용이성에 관한 평가시험.

제조예 1(3)에서 제조한 경구투여제 유지체로 유지된 경구투여제를, 무작위로 추출한 피험자 10인에 누운 상태에서 물없이 투여하고, 이하의 평가기준에 따라 투여의 용이성 및 복용의 확인의 용이성에 관한 평가를 행하였다.

[투여의 용이성에 관한 평가기준]

1...손이 더러워져 버리고, 투여하기 어렵다.

2...손을 더럽히는 일도 있지만, 투여 가능하다.

3...손을 더럽히는 일이 전혀 없으며, 용이하게 투여할 수 있다.

[복용의 확인의 용이성에 관한 평가기준]

1...전혀 확인할 수 없다.

2...확인하기 어렵지만, 복용이 완료되었는지 아닌지를 확인할 수 있다.

3...한눈에 복용이 완료되었는지 아닌지를 확인할 수 있다.

평가시험의 결과를 이하의 표 7에 나타낸다.

[표 7]

　　　　　　　　　　　　　　　피　　험　　자　　　　　　

　평 가 항 목　 　1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 평 균

복용의 용이성　 3　3 3 3 3 3 3 3 3 3 　　 3.0

마스킹 능력　　　 　3　3 3 3 3 3 3 3 3 3 　　 3.0

표 7에 나타나는 바와 같이, 경구투여제 유지체로 유지된 경구투여제는 피험자의 구강내에 있어서 5분 이내로 겔화하고, 피험자가 누운 상태라도 경구투여제를 용이하게 투여할 수 있었다. 또, 경구투여제가 유지되고 있는 유지기재를 피험자의 구강내에서 꺼냄으로서, 복용이 완료되었는지 아닌지를 용이하게 확인할 수 있었다. 또, 투여로부터 복용의 확인까지의 일련의 작업중, 손이나 손가락이 피험자의 타액 등으로 더러워지는 일이 전혀 없었다. 또, 노인 등과 같이 타액의 분비량이 적은 경우에는, 투여전에 필름상제제를 일단 물에 담글 필요도 있다고 생각되어지지만, 경구투여제 유지체를 이용함으로서 물에의 침지도 용이하게 행할 수 있었다.

〔시험예 4〕수팽윤성 겔형성층에 있어서의 수팽윤성 겔형성제와 필름형성제와의 혼합비에 관한 검토

수팽윤성 겔형성층에 있어서의 수팽윤성 겔형성제와 필름형성제와의 혼합비(중량%)를 변화시키고, 필름상제제를 실제로 입에 포함하였을 때의 용해성 및 팽윤성을 관능적으로 평가하였다. 필름상제제는, 제조예 1(1)에 준하여 제조하고, 이 때, 약물층의 조성은 제조예 1(1)과 같게 설정하고, 수팽윤성 겔형성층의 조성은 이하의 표 8과 같이 설정하였다(단위는 중량%).

［표 8］

　　　폴리비닐알코올　　폴리아크릴산　　염화칼슘　　　　　

비교예 1　　　　100.0 　　　　　 　0　 　　　　 0

2 95.0 5.0 0

3 85.0 15.0 0

4 95.0 4.5 0.5

5 85.0 13.5 1.5

실시예 1 70.0 27.0 3.0

2 44.4 50.0 5.6

시험의 결과를 이하의 표 9에 나타낸다.

［표 9］

　　　　　　　　　　　　　　　　평 가　　　　　　　　　　　

비교예 1 △:천천히 용해. 겔화는 하지 않고 고점도용액으로 된다.

　　　　　　마스킹은 불충분.　　

2 ×:급속하게 용해. 겔화는 하지 않다. 마스킹은 불충분.　　　 3 ×:급속하게 용해. 겔화는 하지 않다. 마스킹은불충분.

4 △:약간 겔화. 마스킹은 불충분.

5 △∼○:거의 겔화. 마스킹은 거의 충분.

실시예 1 ○:겔화는 충분. 마스킹은 충분.

2 ○:겔화는 충분. 마스킹은 충분.

본 발명에 의해, 복용의 용이성 및 안전성을 향상시킨 경구투여제, 광범한 종류의 약물을 함유할 수 있는 필름상의 경구투여제, 및 약물의 맛(예를 들면 쓴맛, 떫은맛)이나 냄새에 의한 투약 순응도(compliance)의 저하를 방지할 수 있는 경구투여제가 제공된다. 또, 본 발명에 의해, 경구투여제의 취급(예를 들면 경구투여제의 소지, 보관 등)을 용이화할 수 있는 경구투여제 유지체, 경구투여제의 투여를 용이하게 행할 수 있는 경구투여제 유지체, 및 경구투여제의 복용의 유무를 용이하게 확인할 수 있는 경구투여제 유지체가 제공된다.

Claims (19)

1. 약물 함유층을 갖는 경구투여제에 있어서,

   상기 약물함유층의 일면에는, 약물을 함유하지 않은 제 1의 수팽윤성 겔형성층이 직접 또는 중간층이 개재되어 형성되어 있고,

   상기 약물함유층의 타면에는 약물을 함유하지 않은 제 2의 수팽윤성 겔형성층이 직접 또는 중간층이 개재되어 형성되어 있으며,

   상기 제 1의 수팽윤성 겔형성층 및 상기 제 2의 수팽윤성 겔형성층은, 상기 경구투여제의 최외층에 형성되어 있고,

   상기 제 1 및 제 2의 수팽윤성 겔형성층은, 다가 금속화합물에 의해 가교된 수팽윤성 겔형성제를 포함하는 것을 특징으로 하는 상기 경구투여제.
2. 약물 함유층과 수팽윤성 겔형성층을 가진, 필름상의 경구투여제에 있어서,

   상기 수팽윤성 겔형성층은, 상기 경구투여제의 최외층에 형성되어 있고,

   상기 수팽윤성 겔형성층은, 다가 금속화합물에 의해 가교된 수팽윤성 겔형성제를 포함하는 것을 특징으로 하는 상기 경구투여제.　
3. 제 1항 또는 제2 항에 있어서,

   상기 다가 금속화합물에 의해 가교된 수팽윤성 겔형성제는, 다가 금속화합물에 의해 가교된 카르복시비닐폴리머인 것을 특징으로 하는 경구투여제.
4. 제 2 항에 있어서,

   상기 수팽윤성 겔형성층은 추가로 필름 형성제를 포함하고, 상기 수팽윤성 겔형성층 중의 상기 수팽윤성 겔형성제의 함유량은 15∼70중량%이고, 상기 수팽윤성 겔형성층 중의 상기 필름형성제의 함유량은 30∼85중량%인 것을 특징으로 하는 경구투여제.
5. 제 2 항에 있어서,

   상기 약물 함유층이 가식성 고분자를 기제로서 함유하는 것을 특징으로 하는 경구투여제.
6. 제 5 항에 있어서,

   상기 가식성 고분자는, 셀룰로오스 및/또는 셀룰로오스 유도체인 것을 특징으로 하는 경구투여제.
7. 제 5항에 있어서,

   상기 약물 함유층 중의 상기 가식성 고분자의 함유량이 20중량% 이상인 것을 특징으로 하는 경구투여제.
8. 약물함유층과 수팽윤성 겔형성층을 가지며, 상기 수팽윤성 겔형성층이 최외층에 형성되어 있는 경구투여제와, 상기 경구투여제를 유지하는 유지기재를 갖는 경구투여제 유지체에 있어서,

   상기 경구투여제는, 상기 유지기재에 직접 또는 중간층을 개재하여 형성되어 있고, 상기 유지기재는 파지부와 구강내 삽입부를 갖고 있으며,

   상기 경구투여제는 상기 구강내 삽입부에 형성되어 있고, 상기 유지기재는 구강내에서 용해되는 용해성 재료로 구성되어 있는 것을 특징으로 하는 경구투여제 유지체.
9. 청구항 제 1항에 기재된 경구투여제와, 상기 경구투여제를 유지하는 유지기재를 갖는 경구투여제 유지체에 있어서,

   상기 경구투여제는, 상기 유지기재에 직접 또는 중간층을 개재하여 형성되어 있고,

   상기 유지기재는 파지부와 구강내 삽입부를 갖고 있으며, 상기 경구투여제는 상기 구강내 삽입부에 형성되어 있는 것을 특징으로 하는 경구투여제 유지체.
10. 청구항 제 2항에 기재된 경구투여제와, 상기 경구투여제를 유지하는 유지기재를 갖는 경구투여제 유지체에 있어서,

    상기 경구투여제는, 상기 유지기재에 직접 또는 중간층을 개재하여 형성되어 있고,

    상기 유지기재는 파지부와 구강내 삽입부를 갖고 있으며, 상기 경구투여제는 상기 구강내 삽입부에 형성되어 있는 것을 특징으로 하는 경구투여제 유지체.
11. 약물 함유층을 갖는 경구투여제의 최외층의 수팽윤성 겔형성층을 형성하는 겔형성조성물에 있어서,

    다가 금속 화합물에 의해 가교된 수팽윤성 겔형성제를 함유하는 것을 특징으로 하는 겔형성조성물.
12. 제 11항에 있어서,

    상기 가교된 수팽윤성 겔형성제는, 가교화 카르복시비닐 폴리머인 것을 특징으로 하는 겔형성조성물.
13. 제 12항에 있어서,

    상기 가교화 카르복시비닐 폴리머가, 가교화 폴리아크릴산인 것을 특징으로 하는 겔형성조성물.
14. 제 11항에 있어서,

    상기 수팽윤성 겔형성제의 함유량이 15-70중량% 인 것을 특징으로 하는 겔형성조성물.
15. 제 11항에 있어서,

    추가로 필름 형성능을 가진 필름 형성제를 함유하는 것을 특징으로 하는 겔형성조성물.
16. 제 15항에 있어서,

    상기 필름 형성제는 폴리비닐알코올, 히드록시알킬 셀룰로오즈 및 폴리비닐 피롤리딘으로부터 선택되는 적어도 어느 하나의 물질로 이루어진 것을 특징으로 하는 겔형성조성물.
17. 제 15항에 있어서,

    상기 필름 형성제의 함유량은 30-85중량% 인 것을 특징으로 하는 겔형성조성물.
18. 제 11항에 있어서,

    상기 수팽윤성 겔형성층은 상기 경구투여제의 외면의 전체를 피복하는 것을 특징으로 하는 겔형성조성물.
19. 제 11항에 있어서,

    상기 경구투여제는 청구항 제 1항에 기재된 경구투여제인 것을 특징으로 하는 겔형성조성물.

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