KR100854864B1 - 인돌, 인다졸 또는 인돌린 유도체 - Google Patents
인돌, 인다졸 또는 인돌린 유도체 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 -X-Y-, R1 내지 R11, 및 n이 발명의 상세한 설명 및 청구의 범위에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다. 상기 화합물은 CETP 억제제에 의해 매개되는 질환의 치료 및/또는 예방에 유용하다:
화학식 I
Description
본 발명은 신규한 1H-인돌-7-카복스아미도, 1H-인다졸-7-카복스아미도 또는 1H-인돌린-7-카복스아미도 유도체, 이들의 제조방법, 이들을 함유하는 약학 조성물 및 이들의 약물로서의 용도에 관한 것이다.
구체적으로, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 및 그의 모든 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
상기 식에서,
-X-Y-는 -CRa=CRc- 또는 -CRa=N- 또는 -CRaRb-CRcRd-이고, 여기서 Ra, Rb, Rc 및 Rd는 수소 및 저급 알킬로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택되고;
R1, R2, R4 및 R5는 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐 및 저급 할로겐알킬로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택되며;
R3은 저급 알킬; 치환되지 않거나 저급 알킬, 시아노 또는 저급 알콕시로 치환된 시클로알킬; 저급 할로겐알킬; 저급 알콕시-알킬; 저급 알콕시-할로겐알킬 및 펜타플루오로설푸란일로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
R2와 R3는 이들이 결합된 탄소원자와 함께 5- 또는 6-원 탄소환형 고리(carbocyclic ring) 또는 N, O 또는 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 이종환형 고리(heterocyclic ring)를 형성하고, 상기 탄소환형 또는 이종환형 고리는 치환되지 않거나 또는 저급 알킬, 시클로알킬, 저급 알콕시, 할로겐 및 저급 할로겐알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개, 3개 또는 4개의 기로 치환되고;
R6는 수소 및 저급 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R7는 수소, 저급 알킬, 하이드록시 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R8는 저급 알킬; 저급 알켄일; 저급 할로겐알킬; 헤테로시클릴; 치환되지 않거나 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 할로겐알킬, 저급 할로겐알콕시 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 기로 치환된 헤테로아릴; 치환되 지 않거나 또는 알킬, 저급 알콕시, 저급 할로겐알킬, 저급 할로겐알콕시 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 기로 치환된 페닐; R12가 치환되지 않거나 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 할로겐알킬, 저급 할로겐알콕시 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 기로 치환된 페닐 또는 저급 알킬인 -OR12; R13과 R14가 수소, 저급 알킬, 및 치환되지 않거나 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 할로겐알킬, 저급 할로겐알콕시 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 기로 치환된 페닐로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택되는 -NR13R14; 및 R15가 수소 또는 저급 알킬인 -C(O)-OR15로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R9, R10 및 R11은 수소, 저급 알킬, 시클로알킬, 저급 알콕시, 저급 할로겐알킬 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택되고;
n은 1 또는 2이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 -X-Y-가 -CRa=CRc- 또는 -CRa=N- 또는 -CRaRb-CRcRd-이고, 여기서 Ra, Rb, Rc 및 Rd는 수소 및 저급 알킬로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택되고; R1, R2, R4 및 R5는 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐 및 저급 할로겐알킬로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택되며; R3은 저급 알킬, 치환되지 않거나 저급 알킬, 시아노 또는 저급 알콕시로 치환된 시클로알킬, 저급 할로겐알킬, 저급 알콕시-알킬, 저급 알콕시-할로겐알킬, 할로겐알콕시 및 펜타플루오로설푸란일로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 R2와 R3는 이들이 결합된 탄소원자와 함께 5- 또는 6-원 탄소환형 고리 또는 N, O 또는 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 이종환형 고리를 형성하고, 상기 탄소환형 또는 이종환형 고리는 치환되지 않거나 또는 저급 알킬, 시클로알킬, 저급 알콕시, 할로겐 및 저급 할로겐알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개, 3개 또는 4개의 기로 치환되고; R6는 수소 및 저급 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며; R7는 수소, 저급 알킬, 하이드록시 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되고; R8는 저급 알킬, 저급 알켄일, 저급 할로겐알킬, 헤테로시클릴, 치환되지 않거나 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 할로겐알킬, 저급 할로겐알콕시 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 기로 치환된 헤테로아릴, 치환되지 않거나 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 할로겐알킬, 저급 할로겐알콕시 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 기로 치환된 페닐, R12가 치환되지 않거나 또는 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 할로겐알킬, 저급 할로겐알콕시 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 기로 치환된 페닐 또는 저급 알킬인 -OR12, R13과 R14가 수소, 저급 알킬, 및 치환되지 않거나 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 할로겐알킬, 저급 할로겐알콕시 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 기로 치환된 페닐로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택되는-NR13R14, 및 R15가 수소 또는 저급 알킬인 -C(O)-OR15로 이루어진 군으로부터 선택되고; R9, R10 및 R11은 수소, 저급 알킬, 시클로알킬, 저급 알콕시, 저급 할로겐알킬 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택되고; n은 1 또는 2인 화학식 I의 화합물 및 그의 모든 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
화학식 I의 화합물은 콜레스테롤 에스테르 전이 단백질(CETP) 억제제이다.
죽상동맥경화증 및 그의 관련 관상동맥 심질환은 공업화 사회에서 주요한 사망 원인이 된다. 관상동맥 심질환의 발현 위험성은 특정한 혈장 지질 농도와 크게 상호관련된 것으로 보여왔다. 지질은 지질단백질에 의해 혈액에서 운반된다. 지질단백질의 일반적인 구조는 중심을 이루는 중성 지질(트리글리세라이드 및 콜레스테롤 에스테르) 및 그를 둘러싼 극성 지질(인지질 및 비에스테르화 콜레스테롤)이다. 중심 지질 농도가 다른 3가지 상이한 종류의 혈장 지질단백질이 존재한다: 콜레스테롤 에스테르(CE)가 풍부한 저밀도 지질단백질(LDL), 역시 콜레스테롤 에스테르(CE)가 풍부한 고밀도 지질단백질(HDL), 및 트리글리세라이드(TG)가 풍부한 극저밀도 지질단백질(VLDL). 상이한 지질단백질은 상이한 부유 밀도 또는 크기에 근거하여 분리될 수 있다.
높은 LDL-콜레스테롤(LDL-C) 및 트리글리세라이드 농도는 심혈관 질환을 발 현시킬 위험과 적극적으로 상호관련된 반면, 높은 함량의 HDL-콜레스테롤(HDL-C)은 소극적으로 그에 상호관련된다.
혈장 지질단백질 대사는 간과 다른 조직사이에서 콜레스테롤의 다량배출로 기재될 수 있다. LDL 경로는 간으로부터 VLDL이 분비되어서 LDL에 의해 콜레스테롤이 조직으로 전달되는 것에 해당한다. LDL 이화의 임의의 변형은 혈관벽에 과량의 콜레스테롤을 축적시켜서 포말 세포 및 죽상동맥 경화증을 형성할 수 있다. 반대 경로는 콜레스테롤을 HDL에 의해 말초 조직으로부터 간까지 전달하고 결국에는 담즙과 함께 배설되도록 하는 유리 콜레스테롤의 대사이다. 인간에 있어서는 상당 부분의 콜레스테롤 에스테르(CE)가 HDL로부터 VLDL, LDL 경로로 전이된다. 이러한 전이는 70,000 돌톤 혈장 당단백질, 콜레스테롤 에스테르 전이 단백질(CETP)에 의해 매개된다.
CETP 결핍과 관련된 CETP 유전자 돌연변이는 높은 HDL-콜레스테롤 농도(>60mg/dL) 및 심혈관 위험의 감소를 특징으로 한다. 상기 발견은 유효한 치료적 접근 방법으로서 CETP 억제를 강하게 지지하는 래빗(rabbit)에서의 CETP의 약동학적 매개 억제의 연구와 일치한다(문헌[Le Goff 등, Pharmacology & Therapeutics 101: 17-38(2004); Okamoto 등, Nature 406:203-207 2000] 참고).
전체적으로 만족할만한 HDL-상승 치료법이 존재하지 않는다. 니아신은 HDL를 크게 증가시킬 수 있으나, 순응도를 감소시키는 심각한 내성 문제를 갖고 있다. 피브레이트 및 HMG CoA 환원효소 억제제는 HDL-콜레스테롤을 단지 적당히(-10 내지 12%) 상승시킨다. 그 결과, 혈장 HDL 농도를 크게 상승시킬 수 있는 충분히 내성 화된 약물(well tolerated agent)에 대한 해결되지 않은 의학적 필요성이 크게 존재한다. CETP 활성의 순수한 결과는 HDL-C를 감소시키고 LDL-C를 증가시키는 것이다. 지질단백질 프로필에 대한 상기 효과는 특히 그 지질 프로필이 특히 관상동맥 심질환에 대한 위험 증가를 구성하는 환자에 있어서 예비 죽종형성(pro-atherogenic)이라고 보인다. 따라서, CETP 활성을 억제함으로써 상기 관계를 보다 낮은 위험쪽으로 역전시키고 결국에는 관상동맥 심질환 및 관련 사망률을 예방할 수 있다.
따라서, CETP 억제제는 죽상동맥경화증, 말초혈관질환, 이상지질혈증, 고베타-지방단백혈증, 저알파 지방단백혈증, 고콜레스테롤 혈증, 고트리글리세라이드 혈증, 가족성 고콜레스테롤 혈증, 심혈관 장애, 협심증, 허혈, 심허혈, 뇌졸중, 심근경색증, 재관류손상, 혈관성형(angioplastic) 재협착, 고혈압, 및 당뇨병, 비만 또는 내독소혈증의 혈관성 합병증의 치료 및/또는 예방을 위한 약물로서 유용하다.
또한, CETP 억제제는 또 다른 화합물과 조합되어 사용될 수 있으며, 상기 화합물은 HMG-CoA 환원효소 억제제, 미세소체 트리글리세라이드 전이 단백질(MTP)/ApoB 분비 억제제, PPAR 활성화제, 담즙산 재흡수 억제제, 콜레스테롤 흡수 억제제, 콜레스테롤 합성 억제제, 피브레이트, 니아신, 이온교환수지, 산화방지제, ACAT 억제제 또는 담즙산 교환수지(sequestrant)이다.
따라서, 본 발명의 목적은 효능있는 CETP 억제제인 화합물을 제공하는 것이다. 화학식 I의 화합물은 상기 효능을 나타내는 것으로 밝혀졌다. 본 발명의 또 다른 측면은 화학식 I의 화합물을 포함하는 약학 조성물, 화학식 I의 화합물의 제 조방법 뿐만 아니라 CETP 억제제에 의해 매개되는 질환의 치료 및/또는 예방에 있어서 화학식 I의 화합물의 용도, 및 상응하는 약물을 제조하기 위한 이들의 용도이다.
달리 기재되지 않는 한, 하기 정의는 본 발명을 기술하기 위해 사용된 다양한 용어의 의미 및 범주를 예시하고 정의하기 위해 설명된다.
"알킬"이란 용어는 단독으로 또는 다른 기와 조합되어 탄소원자 1 내지 20개, 바람직하게는 탄소원자 1 내지 16개, 더욱 바람직하게는 탄소원자 1 내지 10개의 분지쇄 또는 직쇄의 일가 포화 지방족 탄화수소 라디칼을 말한다.
"저급 알킬" 또는 "C1-C8-알킬"이란 용어는 단독으로 또는 조합되어 탄소원자 1 내지 8개를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 나타내고, 예컨대 탄소원자 1 내지 6개의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, 예컨대 탄소원자 1 내지 4개의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 나타낸다. 직쇄 및 분지쇄 C1-C8-알킬 기의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, tert-부틸, 이성질체 펜틸, 이성질체 헥실, 이성질체 헵틸 및 이성질체 옥틸, 예컨대 메틸, 에틸 및 tert-부틸이다.
"저급 알켄일" 또는 "C2-8-알켄일"이란 용어는 단독으로 또는 조합되어 올레핀계 결합 및 탄소원자 8개 이하, 예컨대 6개 이하, 예컨대 4개 이하를 포함하는 직쇄 또는 분지형 탄화수소 라디칼을 의미한다. 알켄일 기의 예는 에텐일, 1-프로펜일, 2-프로펜일, 이소프로펜일, 1-부텐일, 2-부텐일, 3-부텐일 및 이소부텐일이다. 바람직한 예는 2-프로펜일이다.
"시클로알킬" 또는 "C3-7-시클로알킬"이란 용어는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 시클로헵틸과 같은 탄소원자 3 내지 7개를 함유하는 포화 탄소환형 기를 지칭한다. 시클로프로필, 시클로부틸 및 시클로펜틸이 특히 바람직하다.
"알콕시"란 용어는 R'-O기를 지칭하며, 여기서 R'은 저급 알킬이고, "저급 알킬"이란 용어는 상기 정의된 의미를 갖는다. 저급 알콕시 기의 예는 예컨대, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시, 바람직하게는 메톡시 및 에톡시, 가장 바람직하게는 메톡시이다.
"저급 알콕시알킬" 또는 "C1-8-알콕시-C1-8-알킬"이란 용어는 저급 알킬기의 수소원자중 1개 이상이 알콕시기, 바람직하게는 메톡시 또는 에톡시로 대체된 상기 정의된 바와 같은 저급 알킬 기를 말한다. 바람직한 저급 알콕시알킬 기중에는 2-메톡시에틸, 3-메톡시프로필 또는 1-메톡시-1-메틸-에틸이 있다.
"할로겐"이란 용어는 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 말하고, 불소, 염소 및 브롬이 바람직하고, 불소와 염소가 특히 바람직하다.
"저급 할로겐알킬" 또는 "할로겐-C1-8-알킬"이란 용어는 저급 알킬 기의 수소원자중 1개 이상이 할로겐 원자, 바람직하게는 불소 또는 염소, 가장 바람직하게는 불소로 대체된 상기 정의된 바와 같은 저급 알킬 기를 지칭한다. 바람직한 할로겐화 저급 알킬 기중에 트리플루오로메틸, 다이플루오로메틸, 플루오로메틸 및 클로로메틸이 있고, 트리플루오로메틸이 특히 바람직하다.
"저급 할로겐알콕시" 또는 "할로겐-C1-8-알콕시"란 용어는 저급 알콕시 기의 수소원자중 1개 이상이 할로겐 원자, 바람직하게는 불소 또는 염소, 가장 바람직하게는 불소로 대체되는 상기 정의된 바와 같은 저급 알콕시 기를 지칭한다. 바람직한 할로겐화 저급 알콕시 기중에 트리플루오로메톡시, 다이플루오로메톡시, 플루오로메톡시 및 클로로메톡시가 있고, 다이플루오로메톡시와 트리플루오로메톡시가 특히 바람직하다
"저급 알콕시-할로겐알킬" 또는 "C1-8-알콕시-할로겐-C1-8-알킬"이란 용어는 저급 할로겐알킬 기의 수소원자중 1개 이상이 알콕시 기에 의해 대체된 상기 정의된 바와 같은 저급 할로겐알킬 기를 지칭한다. 저급 알콕시-할로겐알킬 기의 예는 2,2,2-트리플루오로-1-메톡시-1-트리플루오로메틸-에틸이다.
"헤테로아릴"이란 용어는 질소, 산소 및/또는 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개 원자를 포함할 수 있는 방향족 5- 또는 6-원 고리를 말한다. 헤테로아릴 기의 예는 예컨대, 푸릴, 피리딜, 피라진일, 피리미딘일, 피리다진일, 티엔일, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이미다졸릴 또는 피롤릴이다. 푸릴, 티엔일, 티아졸릴 및 피리딜이 특히 바람직하다.
"헤테로시클릴"이란 용어는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 원자를 포함하는 포화 또는 부분 불포화 5- 또는 6-원 고리를 말한다. 헤테로시클릴의 예는 피페리딘일, 피페라진일, 아제핀일, 피롤리딘일, 피라졸리딘일, 이미다졸린일, 이미다졸리딘일, 피리딘일, 피리다진일, 피리미 딘일, 옥사졸리딘일, 이속사졸리딘일, 모폴린일, 티아졸리딘일, 이소티아졸리딘일, 티아디아졸리딘일, 다이하이드로푸릴, 테트라하이드로푸릴, 다이하이드로피란일, 테트라하이드로피란일, 테트라하이드로티오피란일 및 티아모폴린일을 포함한다. 바람직한 헤테로시클릴 기는 테트라하이드로티오피란일이다.
"N, O 또는 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자를 함유하고 치환되지 않거나 저급 알킬, 시클로알킬, 저급 알콕시, 할로겐 및 저급 할로겐알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개, 3개 또는 4개의 기로 치환된 5- 또는 6원 탄소환형 고리 또는 5- 또는 6-원 이종환형 고리"란 용어는 피롤리딘일, 이미다졸리딘일, 피라졸리딘일, 옥사졸리딘일, 이속사졸리딘일, 티아졸리딘일, 이소티아졸리딘일, 피페리딘일, 피페라진일, 모폴린일, 티오모폴린일 또는 피란일과 같이 질소, 산소 또는 황 원자 1개 또는 2개를 함유하는 5- 또는 6-원 탄소환형 고리(시클로펜틸 또는 시클로헥실) 또는 5- 또는 6-원 이종환형 고리를 말한다. 상기 고리는 치환되지 않거나, 또는 저급 알킬, 시클로알킬, 저급 알콕시, 할로겐 및 저급 할로겐알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개, 3개 또는 4개의 기로 치환될 수 있다. 5- 또는 6-원 탄소환형 고리 또는 5- 또는 6-원 이종환형 고리는 R2와 R3가 부착되어 있는 페닐 고리와 함께 축합된다. 축합된 고리의 예는 인단일, 크로만일 또는 2,3-다이하이드로스피로(시클로프로페인-1,1'-[1H]인덴)-5-일이다.
"약학적으로 허용가능한 염"이란 용어는 생물학적으로 또는 달리 바람직한 유리 염기 또는 유리 산의 생물학적 유효성 및 특성을 갖는 염을 말한다. 염은 염산, 브롬산, 황산, 질산, 인산 등, 바람직하게는 염산과 같은 무기산과 함께 형성되거나, 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 옥실산, 말레산, 말론산, 살리실산, 숙신산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메테인설폰산, 에테인설폰산, p-톨루엔설폰산, 살리실산, N-아세틸시스테인 등과 같은 유기산과 함께 형성된다. 또한, 상기 염은 유리 산에 무기 염기 또는 유기 염기를 첨가하여서 제조될 수 있다. 무기 염기로부터 유도된 염은 나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄, 칼슘, 마그네슘 염 등을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 유기 염기로부터 유도된 염은 1차, 2차 및 3차 아민, 자연 발생 치환된 아민을 포함한 치환된 아민, 환형 아민 및 염기성 이온교환 수지, 예컨대 이소프로필아민, 트리메틸아민, 다이에틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 에탄올아민, 라이신, 아르기닌, N-에틸피페리딘, 피페리딘, 폴리민 수지 등을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 화학식 I의 화합물은 또한 쯔비터이온(zwitterion) 형태로 존재할 수도 있다. 화학식 I의 화합물의 특히 바람직한 약학적으로 허용가능한 염은 염산 염이다.
화학식 I의 화합물은 용매화, 예컨대 수화될 수도 있다. 용매화는 제조공정 동안에 이루어지거나, 또는 예컨대 화학식 I의 초기 무수 화합물의 흡습성 특성의 결과(수화)로서 발생할 수 있다. 약학적으로 허용가능한 염이란 용어는 또한 생리학적으로 허용가능한 용매화물을 포함한다.
"이성질체"란 동일한 분자식을 갖지만 원자 결합의 특성 또는 순서, 또는 공 간에서의 원자 배치가 상이한 화합물이다. 공간에서의 원자 배치가 상이한 이성질체를 "입체 이성질체"라고 한다. 서로 거울상이 아닌 입체 이성질체를 "부분입체 이성질체"라고 하며, 겹쳐질 수 없는 거울상인 입체 이성질체를 "거울상 이성질체" 또는 때때로 광학 이성질체라고 한다. 4개의 동일하지 않은 치환기에 결합된 탄소원자를 "키랄(chiral) 중심"이라고 한다.
본 발명의 바람직한 화학식 I의 화합물은 -X-Y-가 -CRa=CRc-를 의미하고, Ra 와 Rc가 수소 및 저급 알킬로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 화학식 I의 화합물이다. 더욱 바람직하게, Ra 와 Rc는 수소이다.
한 양태에서, 본 발명은 하기 화학식 Ia를 갖는 화학식 I의 화합물 및 그의 모든 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
상기 식에서,
Ra와 Rc가 수소 및 저급 알킬로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택되고;
R1, R2, R4 및 R5는 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐 및 저급 할로겐알킬로 이 루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택되며;
R3은 저급 알킬, 치환되지 않거나 저급 알킬, 시아노 또는 저급 알콕시로 치환된 시클로알킬, 저급 할로겐알킬, 저급 알콕시-알킬, 저급 알콕시-할로겐알킬, 할로겐알콕시 및 펜타플루오로설푸란일로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2와 R3는 이들이 결합된 탄소원자와 함께 5- 또는 6-원 탄소환형 고리 또는 N, O 또는 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 이종환형 고리를 형성하고, 상기 탄소환형 또는 이종환형 고리는 치환되지 않거나 또는 저급 알킬, 시클로알킬, 저급 알콕시, 할로겐 및 저급 할로겐알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개, 3개 또는 4개의 기로 치환되고;
R6는 수소 및 저급 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R7는 수소, 저급 알킬, 하이드록시 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R8는 저급 알킬; 저급 알켄일; 저급 할로겐알킬; 헤테로시클릴; 치환되지 않거나 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 할로겐알킬, 저급 할로겐알콕시 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 기로 치환된 헤테로아릴; 치환되지 않거나 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 할로겐알킬, 저급 할로겐알콕시 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 기로 치환된 페닐; R12가 치환되지 않거나 또는 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 할로겐알킬, 저급 할로겐알콕시 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 기로 치환된 페닐 또는 저급 알킬인 -OR12; R13과 R14가 수소, 저급 알킬, 및 치환되지 않거나 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 할로겐알킬, 저급 할로겐알콕시 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 기로 치환된 페닐로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 -NR13R14; 및 R15가 수소 또는 저급 알킬인-C(O)-OR15로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R9, R10 및 R11은 수소, 저급 알킬, 시클로알킬, 저급 알콕시, 저급 할로겐알킬 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택되고;
n은 1 또는 2이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 -X-Y-가 -CRa=N-이고 Ra가 수소 또는 저급 알킬이고, 따라서 하기 화학식 Ib를 갖는 화학식 I의 화합물을 의미하는 화학식 I의 화합물 및 그의 모든 약학적으로 허용가능한 염을 추가로 제공한다:
상기 식에서,
Ra는 수소 및 저급 알킬이고;
R1, R2, R4 및 R5는 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐 및 저급 할로겐알킬로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택되며;
R3은 저급 알킬, 치환되지 않거나 저급 알킬, 시아노 또는 저급 알콕시로 치환된 시클로알킬, 저급 할로겐알킬, 저급 알콕시-알킬, 저급 알콕시-할로겐알킬, 할로겐알콕시 및 펜타플루오로설푸란일로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
R2와 R3는 이들이 결합된 탄소원자와 함께 5- 또는 6-원 탄소환형 고리 또는 N, O 또는 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 이종환형 고리를 형성하고, 상기 탄소환형 또는 이종환형 고리는 치환되지 않거나 또는 저급 알킬, 시클로알킬, 저급 알콕시, 할로겐 및 저급 할로겐알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개, 3개 또는 4개의 기로 치환되고;
R6는 수소 및 저급 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R7는 수소, 저급 알킬, 하이드록시 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R8는 저급 알킬; 저급 알켄일; 저급 할로겐알킬; 헤테로시클릴; 치환되지 않거나 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 할로겐알킬, 저급 할로겐알콕시 및 할로겐으로 이루어 진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 기로 치환된 헤테로아릴; 치환되지 않거나 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 할로겐알킬, 저급 할로겐알콕시 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 기로 치환된 페닐; R12가 치환되지 않거나 또는 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 할로겐알킬, 저급 할로겐알콕시 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 기로 치환된 페닐 또는 저급 알킬인 -OR12; R13과 R14가 수소, 저급 알킬, 및 치환되지 않거나 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 할로겐알킬, 저급 할로겐알콕시 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 기로 치환된 페닐로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 -NR13R14; 및 R15가 수소 또는 저급 알킬인 -C(O)-OR15로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R9, R10 및 R11은 수소, 저급 알킬, 시클로알킬, 저급 알콕시, 저급 할로겐알킬 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택되고;
n은 1 또는 2이다.
Ra가 수소인 화학식 Ib의 화합물이 바람직하다.
또한, 본 발명은 -X-Y-가 -CRaRb-CRcRd-이고, Ra, Rb, Rc 및 Rd가 수소 및 저급 알킬로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택되고, 따라서 하기 화학식 Ic를 갖는 화학식 I의 화합물을 의미하는 화학식 I의 화합물 및 그의 모든 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
상기 식에서,
Ra, Rb, Rc 및 Rd는 수소 및 저급 알킬로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택되고;
R1, R2, R4 및 R5는 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐 및 저급 할로겐알킬로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택되며;
R3은 저급 알킬, 치환되지 않거나 저급 알킬, 시아노 또는 저급 알콕시로 치환된 시클로알킬, 저급 할로겐알킬, 저급 알콕시-알킬, 저급 알콕시-할로겐알킬, 할로겐알콕시 및 펜타플루오로설푸란일로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
R2와 R3는 이들이 결합된 탄소원자와 함께 5- 또는 6-원 탄소환형 고리 또는 N, O 또는 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 이종환형 고리를 형성하고, 상기 탄소환형 또는 이종환형 고리는 치환되지 않거나 또는 저급 알킬, 시클로알킬, 저급 알콕시, 할로겐 및 저급 할로겐알킬 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개, 3개 또는 4개의 기로 치환되고;
R6는 수소 및 저급 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R7는 수소, 저급 알킬, 하이드록시 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R8는 저급 알킬; 저급 알켄일; 저급 할로겐알킬; 헤테로시클릴; 치환되지 않거나 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 할로겐알킬, 저급 할로겐알콕시 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 기로 치환된 헤테로아릴; 치환되지 않거나 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 할로겐알킬, 저급 할로겐알콕시 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 기로 치환된 페닐; R12가 치환되지 않거나 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 할로겐알킬, 저급 할로겐알콕시 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 기로 치환된 페닐 또는 저급 알킬인 -OR12; R13과 R14가 수소, 저급 알킬, 및 치환되지 않거나 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 할로겐알킬, 저급 할로겐알콕시 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 기로 치환된 페닐로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 -NR13R14; 및 R15가 수소 또는 저급 알킬인 -C(O)-OR15로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R9, R10 및 R11은 수소, 저급 알킬, 시클로알킬, 저급 알콕시, 저급 할로겐알킬 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택되고;
n은 1 또는 2이다.
한 양태에서, 본 발명은 Ra, Rb, Rc 및 Rd가 수소인 화학식 Ic의 화합물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 R1, R2, R4 및 R5가 수소인 바람직한 본 발명의 화학식 I의 화합물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 R1이 저급 알콕시 또는 할로겐이고, R2, R4 및 R5가 수소인 화학식 I의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태에서, 본 발명은 R2가 할로겐이고, R1, R4 및 R5가 수소인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 R3가 저급 알킬; 치환되지 않거나 저급 알킬, 시아노 또는 저급 알콕시로 치환된 시클로알킬; 할로겐알콕시 및 저급 할로겐알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 화학식 I의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태에서, 본 발명은 R3가 저급 알킬인 화학식 I의 화합물, 예컨대 R3가 tert-부틸인 화합물을 제공한다.
본 발명은 또한 R2와 R3이 이들이 결합된 탄소원자와 함께 5- 또는 6-원 탄소환형 고리, 또는 N, O 또는 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 이종환형 고리를 형성하고, 상기 탄소환형 또는 이종환형 고리는 치환되지 않거나 또는 저급 알킬, 시클로알킬, 저급 알콕시, 할로겐 및 저급 할로겐알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개, 3개 또는 4개의 기로 치환된 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. 또 다른 양태에서, 본 발명은 R2와 R3이 이들이 결합된 페닐 고리와 함께 1,1-다이메틸-인단-5-일, 2,2-다이메틸-크로만-6-일 또는 2,3-다이하이드로스피로(시클로프로페인-1,1'-[1H]인덴)-5-일을 형성하는 화학식 I의 화합물을 제공한다.
한 양태에서, 본 발명은 R6이 수소인 화합물을 제공한다.
한 양태에서, 본 발명은 R7이 수소인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 R8이 저급 알킬, 저급 알켄일 및 저급 할로겐알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 화학식 I의 화합물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 R8이 헤테로시클릴, 또는 치환되지 않거나 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 할로겐알킬, 저급 할로겐알콕시 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 기로 치환된 헤테로아릴이다. 또 다른 양태에서, 본 발명은 헤테로시클릴이 테트라하이드로티오피란일이고 헤테로아릴이 푸란일, 피리딜, 티아졸릴 또는 티엔일로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 I의 화합물을 제공한다.
한 양태에서, 본 발명은 R8이 -OR12이고, R12는 치환되지 않거나 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 할로겐알킬, 저급 할로겐알콕시 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 기로 치환된 페닐 또는 저급 알킬인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
한 양태에서, 본 발명은 R8이 -NR13R14이고, R13과 R14는 수소, 저급 알킬, 및 치환되지 않거나 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 할로겐알킬, 저급 할로겐알콕시 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 기로 치환된 페닐로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택되는 화학식 I의 화합물을 제공한다.
한 양태에서, 본 발명은 R8이 -C(O)-OR15이고, R15가 수소 또는 저급 알킬인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 R8이 치환되지 않거나 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 할로겐알킬, 저급 할로겐알콕시 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 기로 치환된 페닐인 화학식 I의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태에서, 본 발명은 R8이 저급 할로겐알킬, 저급 할로겐알콕시 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 기로 치환된 페닐인 화학식 Ia의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태에서, 본 발명은 R8이 3-트리플루오로메톡시페닐, 3-트리플루오로메틸, 3-클로로-4-플루오로메틸, 4-플루오로-3-트리플루오로메틸페닐, 3-다이플루오로메톡시페닐, 또는 3,4-다이클로로페닐로 이루어 진 군으로부터 선택된 화학식 Ia의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태에서, 본 발명은 R8이 3-트리플루오로메톡시페닐, 3-트리플루오로메틸, 3-클로로-4-플루오로메틸, 4-플루오로-3-트리플루오로메틸페닐, 3-다이플루오로메톡시페닐, 3-트리플루오로메틸페닐 및 3,4-다이클로로페닐로 이루어진 군으로부터 선택된 화학식 I의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태에서, 본 발명은 R8이 3-트리플루오로메틸페닐인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 R9, R10 및 R11중 1개 이상이 저급 알킬, 저급 할로겐알킬 또는 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 I의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태에서, 본 발명은 R9, R10 및 R11중 1개가 저급 할로겐알킬 또는 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 I의 화합물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 R10이 할로겐인 화학식 I의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태에서, 본 발명은 할로겐이 염소를 의미하는 화학식 I의 화합물을 제공한다.
한 양태에서, 본 발명은 R9, R10 및 R11중 2개가 할로겐이고 다른 하나는 수소인 화학식 I의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태에서, 본 발명은 R9와 R10이 할로겐이고 R11이 수소인 화학식 I의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태에서, 본 발명은 R9가 불소이고 R10이 염소이며 R11이 수소인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
정수 n은 1 또는 2이다. 한 양태에서, 본 발명은 n이 1인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
한 양태에서, 본 발명은,
1H-인돌-7-카복실산 (4-tert-부틸-벤질)-(3-메틸-부틸)-4-아마이드,
1H-인돌-7-카복실산 (4-tert-부틸-벤질)-펜트-4-엔일-아마이드,
1H-인돌-7-카복실산 (4-tert-부틸-벤질)-(4,4,4-트리플루오로-부틸)-아마이드,
1H-인돌-7-카복실산 (4-tert-부틸-벤질)-[2-(테트라하이드로-티오피란-4-일)-에틸]-아마이드,
1H-인돌-7-카복실산 (4-tert-부틸-벤질)-[3-(5-메틸-푸란-2-일)-부틸]-아마이드,
1H-인돌-7-카복실산 (4-tert-부틸-벤질)-[2-(4-플루오로-페닐)-에틸]-아마이드,
1H-인돌-7-카복실산 (4-tert-부틸-벤질)-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-아마이드,
1H-인돌-7-카복실산 (4-tert-부틸-벤질)-(2-p-톨릴-에틸)-아마이드,
5-브로모-1H-인돌-7-카복실산 (4-tert-부틸-벤질)-[2-(3-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-아마이드,
1H-인돌-7-카복실산 (4-tert-부틸-벤질)-[2-(3-플루오로-페닐)-에틸]-아마이드,
5-클로로-1H-인돌-7-카복실산 (4-tert-부틸-벤질)-[2-(3-시클로프로필-메톡시-페닐)-에틸]-아마이드,
1H-인돌-7-카복실산 (4-tert-부틸-벤질)-[2-(2-플루오로-페닐)-에틸]-아마이드,
1H-인돌-7-카복실산 (4-tert-부틸-벤질)-[2-(4-클로로-페닐)-에틸]-아마이드,
5-클로로-6-플루오로-1H-인돌-7-카복실산 [4-(1-시아노-시클로프로필)-벤질]-[2-(3-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-아마이드,
1H-인돌-7-카복실산 (4-tert-부틸-벤질)-[2-(3-클로로-페닐)-에틸]-아마이드,
1H-인돌-7-카복실산 (4-tert-부틸-벤질)-[2-(3-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-아마이드,
1H-인돌-7-카복실산 (4-tert-부틸-벤질)-[2-(2-클로로-페닐)-에틸]-아마이드,
1H-인돌-7-카복실산 (4-tert-부틸-벤질)-[2-(3,4-다이클로로-페닐)-에틸]-아마이드,
1H-인돌-7-카복실산 (4-tert-부틸-벤질)-[2-(2,6-다이클로로-페닐)-에틸]-아마이드,
1H-인돌-7-카복실산 (4-tert-부틸-벤질)-[2-(3,5-다이플루오로-페닐)-에틸]-아마이드,
1H-인돌-7-카복실산 (4-tert-부틸-벤질)-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-아마이드,
1H-인돌-7-카복실산 (4-tert-부틸-벤질)-[2-(3,4-다이플루오로-페닐)-에틸]-아마이드,
1H-인돌-7-카복실산 (4-tert-부틸-벤질)-펜에틸-아마이드,
1H-인돌-7-카복실산 (4-tert-부틸-벤질)-[2-(3-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-아마이드,
1H-인돌-7-카복실산 (4-tert-부틸-벤질)-[2-(3-트리플루오로메톡시-페닐)-에틸]-아마이드,
1H-인돌-7-카복실산 (4-tert-부틸-벤질)-[2-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-아마이드,
1H-인돌-7-카복실산 (4-tert-부틸-벤질)-[2-(2-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-아마이드,
1H-인돌-7-카복실산 (4-tert-부틸-벤질)-[2-(4-다이플루오로메톡시-페닐)-에틸]-아마이드,
5,6-다이플루오로-1H-인돌-7-카복실산 (4-tert-부틸-벤질)-[2-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-아마이드,
5-클로로-1H-인돌-7-카복실산 (4-tert-부틸-벤질)-[2-(4-클로로-페닐)-에틸]-아마이드,
1H-인돌-7-카복실산 (4-tert-부틸-벤질)-[(R)-2-(4-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸]-아마이드,
5-클로로-1H-인돌-7-카복실산 (4-tert-부틸-벤질)-[(R)-2-(4-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸]-아마이드,
1H-인돌-7-카복실산 (4-tert-부틸-벤질)-(3-페닐-프로필)-아마이드,
1H-인돌-7-카복실산 (4-tert-부틸-벤질)-[2-(3-에톡시-페닐)-에틸]-아마이드,
1H-인돌-7-카복실산 (4-tert-부틸-벤질)-(2-하이드록시-2-페닐-에틸)-아마이드,
6-플루오로-1H-인돌-7-카복실산 (4-tert-부틸-벤질)-[2-(3,5-다이플루오로-페닐)- 에틸]-아마이드,
6-플루오로-1H-인돌-7-카복실산 (4-tert-부틸-벤질)-[2-(3,4-다이플루오로-페닐)-에틸]-아마이드,
5-클로로-1H-인돌-7-카복실산 (4-tert-부틸-벤질)-[2-(3-트리플루오로메톡시-페닐-에틸]-아마이드,
5-클로로-1H-인돌-7-카복실산 (4-tert-부틸-벤질)-[2-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-아마이드,
1H-인돌-7-카복실산 (4-tert-부틸-벤질)-[2-(3,4-다이클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸]-아마이드,
5,6-다이플루오로-1H-인돌-7-카복실산 (4-tert-부틸-벤질)-[2-(3-트리플루오로메톡시-페닐)-에틸]-아마이드,
1H-인돌-7-카복실산 (4-tert-부틸-벤질)-[2-(4-플루오로-페닐)-2-하이드록시-에틸]-아마이드,
5-클로로-1H-인돌-7-카복실산 (4-tert-부틸-벤질)-[2-(3,4-다이클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸]-아마이드,
5-클로로-1H-인돌-7-카복실산 (4-tert-부틸-벤질)-[2-(4-플루오로-페닐)-2-하이드록시-에틸]-아마이드,
5,6-다이플루오로-1H-인돌-7-카복실산 (4-tert-부틸-벤질)-[2-(4-플루오로-페닐)-2-하이드록시-에틸]-아마이드,
1H-인돌-7-카복실산 (4-tert-부틸-벤질)-[2-(4-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸]- 아마이드,
5-클로로-1H-인돌-7-카복실산 (4-tert-부틸-벤질)-[2-(4-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸]-아마이드,
5-클로로-1H-인돌-7-카복실산 (4-tert-부틸-벤질)-[2-(4-클로로-페닐)-2-플루오로-에틸]-아마이드,
5-클로로-6-플루오로-1H-인돌-7-카복실산 (4-tert-부틸-벤질)-[2-(3-트리플루오로-메톡시-페닐)-에틸]-아마이드,
5-클로로-6-플루오로-1H-인돌-7-카복실산 (4-tert-부틸-벤질)-[2-(3-트리플루오로-메틸-페닐)-에틸]-아마이드,
5-클로로-6-플루오로-1H-인돌-7-카복실산 (4-tert-부틸-벤질)-[2-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-에틸]-아마이드,
5-클로로-6-플루오로-1H-인돌-7-카복실산 (4-tert-부틸-벤질)-[2-(4-클로로-페닐)-에틸]-아마이드,
5-클로로-6-플루오로-1H-인돌-7-카복실산 (4-시클로프로필-벤질)-[2-(3-트리플루오로-메틸-페닐)-에틸]-아마이드,
5-클로로-1H-인돌-7-카복실산 (4-tert-부틸-벤질)-(4,4,4-트리플루오로-3-트리플루오로-메틸-부틸)-아마이드,
1H-인돌-7-카복실산 (4-tert-부틸-벤질)-[2-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-에틸]-아마이드,
5-클로로-1H-인돌-7-카복실산 (4-tert-부틸-벤질)-[2-(3-클로로-4-플루오로-페닐)- 에틸]-아마이드,
1H-인돌-7-카복실산 (4-tert-부틸-벤질)-[2-(2-플루오로-5-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-아마이드,
5-클로로-1H-인돌-7-카복실산 (4-tert-부틸-벤질)-[2-(2-플루오로-5-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-아마이드,
5-클로로-6-플루오로-1H-인돌-7-카복실산 (4-tert-부틸-벤질)-[2-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-아마이드,
5-클로로-1H-인돌-7-카복실산 (4-tert-부틸-벤질)-[2-(4-클로로-3-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-아마이드,
5-클로로-1H-인돌-7-카복실산 (4-시클로프로필-벤질)-[2-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-아마이드,
5-클로로-6-플루오로-1H-인돌-7-카복실산 (4-tert-부틸-벤질)-[2-(4-클로로-3-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-아마이드,
5-클로로-1H-인돌-7-카복실산 (4-시클로프로필-벤질)-[2-(3-트리플루오로메톡시페닐)-에틸]-아마이드,
5-클로로-1H-인돌-7-카복실산 (4-tert-부틸-벤질)-[2-(3-플루오로-5-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-아마이드,
5-클로로-1H-인돌-7-카복실산 (4-시클로프로필-벤질)-[2-(3,4-다이클로로-페닐)-에틸]-아마이드,
5-클로로-6-플루오로-1H-인돌-7-카복실산 (4-tert-부틸-벤질)-[2-(3-플루오로-5-트 리플루오로메틸-페닐)-에틸]-아마이드,
5-클로로-1H-인돌-7-카복실산 [2-(4-클로로-페닐)-에틸]-(4-시클로프로필-벤질)-아마이드,
1H-인돌-7-카복실산 (4-tert-부틸-벤질)-[2-(3-다이플루오로메톡시-페닐)-에틸]-아마이드,
1H-인돌-7-카복실산 (4-tert-부틸-벤질)-[2-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-에틸]-아마이드,
5-클로로-1H-인돌-7-카복실산 (4-tert-부틸-벤질)-[2-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-에틸]-아마이드,
5,6-다이플루오로-1H-인돌-7-카복실산 (4-tert-부틸-벤질)-[2-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-에틸]-아마이드,
5-클로로-1H-인돌-7-카복실산 (4-tert-부틸-벤질)-[2-(3-다이플루오로메톡시-페닐)-에틸]-아마이드,
5-클로로-6-플루오로-1H-인돌-7-카복실산 (4-tert-부틸-벤질)-[2-(3-다이플루오로메톡시-페닐)-에틸]-아마이드,
5-클로로-6-플루오로-1H-인돌-7-카복실산 (4-tert-부틸-벤질)-[2-(2-플루오로-5-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-아마이드,
1H-인돌-7-카복실산 (4-tert-부틸-벤질)-(3,3,3-트리플루오로-2-하이드록시-프로필)-아마이드,
2,3-다이하이드로-1H-인돌-7-카복실산 (4-tert-부틸-벤질)-[2-(4-플루오로-페닐)- 에틸]-아마이드,
1H-인돌-7-카복실산 부틸-(4-tert-부틸-벤질)-아마이드,
1H-인돌-7-카복실산 (4-tert-부틸-벤질)-[2-(3-메톡시-페닐)-에틸]-아마이드,
1H-인돌-7-카복실산 (4-tert-부틸-벤질)-[2-(4-클로로-페닐)-프로필]-아마이드,
1H-인돌-7-카복실산 (4-tert-부틸-벤질)-[2-(2,4-다이클로로-페닐)-에틸]-아마이드,
4-클로로-1H-인돌-7-카복실산 (4-tert-부틸-벤질)-[2-(4-플루오로-페닐)-에틸]-아마이드,
4-클로로-1H-인돌-7-카복실산 (4-tert-부틸-벤질)-[2-(4-클로로-페닐)-에틸]-아마이드,
4-플루오로-1H-인돌-7-카복실산 (4-tert-부틸-벤질)-펜에틸 아마이드,
4-플루오로-1H-인돌-7-카복실산 (4-tert-부틸-벤질)-[2-(4-플루오로-페닐)-에틸]-아마이드,
4-플루오로-1H-인돌-7-카복실산 (4-tert-부틸-벤질)-[2-(4-클로로-페닐)-에틸]-아마이드,
6-플루오로-1H-인돌-7-카복실산 (4-tert-부틸-벤질)-[2-(4-클로로-페닐)-에틸]-아마이드,
6-플루오로-1H-인돌-7-카복실산 (4-tert-부틸-벤질)-[2-(4-플루오로-페닐)-에틸]-아마이드,
2,3-다이하이드로-1H-인돌-7-카복실산 (4-tert-부틸-벤질)-펜에틸-아마이드,
6-플루오로-1H-인돌-7-카복실산 (4-tert-부틸-벤질)-펜에틸-아마이드,
1H-인돌-7-카복실산 (4-tert-부틸-벤질)-[2-(4-플루오로-펜옥시)-에틸]-아마이드,
1H-인돌-7-카복실산 (4-tert-부틸-벤질)-[2-(2-클로로-펜옥시)-에틸]-아마이드,
1H-인돌-7-카복실산 [2-(3-브로모-펜옥시)-에틸]-(4-tert-부틸-벤질)-아마이드,
1H-인돌-7-카복실산 (4-tert-부틸-벤질)-[2-(3-플루오로-펜옥시)-에틸]-아마이드,
1H-인돌-7-카복실산 (4-tert-부틸-벤질)-{2-[(4-클로로-페닐)-메틸-아미노]-에틸}-아마이드,
1H-인돌-7-카복실산 (4-tert-부틸-벤질)-(2-페닐아미노-에틸)-아마이드,
1H-인돌-7-카복실산 (4-tert-부틸-벤질)-(2-피리딘-3-일-에틸)-아마이드,
1H-인돌-7-카복실산 (4-tert-부틸-벤질)-(2-피리딘-4-일-에틸)-아마이드,
3-[(4-tert-부틸-벤질)-(1H-인돌-7-카본일)-아미노]-프로피온산 tert-부틸 에스테르,
5-클로로-1H-인돌-7-카복실산 (4-tert-부틸-벤질)-(2-피리딘-4-일-에틸)-아마이드,
5-클로로-1H-인돌-7-카복실산 (4-tert-부틸-벤질)-{2-[(4-클로로-페닐)-메틸-아미노]-에틸}-아마이드,
1H-인돌-7-카복실산 (4-tert-부틸-벤질)-[2-(에틸-m-톨릴-아미노)-에틸]-아마이드,
5-클로로-1H-인돌-7-카복실산 (4-tert-부틸-벤질)-[2-(에틸-m-톨릴-아미노)-에틸]-아마이드,
5-클로로-1H-인돌-7-카복실산 (4-tert-부틸-벤질)-(2-페닐아미노-에틸)-아마이드,
5-클로로-1H-인다졸-7-카복실산 (4-tert-부틸-벤질)-[2-(3,4-다이클로로-페닐)-에틸]-아마이드,
5-플루오로-1H-인돌-7-카복실산 (4-tert-부틸-벤질)-펜에틸-아마이드,
5-플루오로-1H-인돌-7-카복실산 (4-tert-부틸-벤질)-[2-(4-플루오로-페닐)-에틸]-아마이드,
5-플루오로-1H-인돌-7-카복실산 (4-tert-부틸-벤질)-[2-(4-클로로-페닐)-에틸]-아마이드,
5-플루오로-1H-인돌-7-카복실산 (4-tert-부틸-벤질)-[2-(3-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-아마이드,
5-클로로-1H-인돌-7-카복실산 (4-tert-부틸-벤질)-[3-(5-메틸-푸란-2-일)-부틸]-아마이드,
6-플루오로-1H-인돌-7-카복실산 (4-tert-부틸-벤질)-[2-(3,4-다이클로로-페닐)-에틸]-아마이드,
4-플루오로-1H-인돌-7-카복실산 (4-tert-부틸-벤질)-[2-(3-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-아마이드,
4-플루오로-1H-인돌-7-카복실산 (4-tert-부틸-벤질)-[2-(3,4-다이클로로-페닐)-에틸]-아마이드,
1H-인돌-7-카복실산 (4-tert-부틸-벤질)-[2-(3-트리플루오로메틸-펜옥시)-에틸]-아마이드,
5-플루오로-1H-인돌-7-카복실산 (4-tert-부틸-벤질)-[2-(3,4-다이클로로-페닐)-에틸]-아마이드,
1H-인돌-7-카복실산 (4-tert-부틸-벤질)-[2-(2-트리플루오로메틸-펜옥시)-에틸]-아마이드,
5,6-다이플루오로-1H-인돌-7-카복실산 (4-tert-부틸-벤질)-[2-(4-클로로-페닐)-에틸]-아마이드,
5,6-다이플루오로-1H-인돌-7-카복실산 (4-tert-부틸-벤질)-[2-(3,4-다이클로로-페닐)-에틸]-아마이드,
5,6-다이플루오로-1H-인돌-7-카복실산 (4-tert-부틸-벤질)-펜에틸-아마이드,
5,6-다이플루오로-1H-인돌-7-카복실산 (4-tert-부틸-벤질)-[2-(3-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-아마이드,
5,6-다이플루오로-1H-인돌-7-카복실산 (4-tert-부틸-벤질)-(2-p-톨릴-에틸)-아마이드,
5,6-다이플루오로-1H-인돌-7-카복실산 (4-tert-부틸-벤질)-[2-(3-클로로-페닐)-에틸]-아마이드,
5-클로로-6-플루오로-1H-인돌-7-카복실산 (4-tert-부틸-벤질)-[2-(3,4-다이클로로-페닐)-에틸]-아마이드,
1H-인돌-7-카복실산 (4-tert-부틸-2-메톡시-벤질)-[2-(4-플루오로-페닐)-에틸]-아마이드,
5-클로로-1H-인돌-7-카복실산 [2-(4-플루오로-페닐)-에틸]-(4-트리플루오로메틸-벤 질)-아마이드,
5-클로로-1H-인돌-7-카복실산 (4-tert-부틸-2-클로로-벤질)-[2-(4-플루오로-페닐)-에틸]-아마이드,
5-클로로-1H-인돌-7-카복실산 (4-tert-부틸-2-클로로-벤질)-[2-(3-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-아마이드,
5-클로로-6-플루오로-1H-인돌-7-카복실산 (4-tert-부틸-2-클로로-벤질)-[2-(3-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-아마이드,
5-클로로-1H-인돌-7-카복실산 (4-tert-부틸-2-클로로-벤질)-[2-(3-트리플루오로메톡시-페닐)-에틸]-아마이드,
5-클로로-6-플루오로-1H-인돌-7-카복실산 (4-tert-부틸-2-클로로-벤질)-[2-(3,4-다이클로로-페닐)-에틸]-아마이드,
5-클로로-1H-인돌-7-카복실산 (4-tert-부틸-2-클로로-벤질)-[2-(3,4-다이클로로-페닐)-에틸]-아마이드,
5-클로로-1H-인돌-7-카복실산 (4-tert-부틸-2-플루오로-벤질)-[2-(3-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-아마이드,
5-클로로-6-플루오로-1H-인돌-7-카복실산 (4-tert-부틸-2-플루오로-벤질)-[2-(3-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-아마이드,
5-클로로-1H-인돌-7-카복실산 (4-tert-부틸-벤질)-펜에틸-아마이드,
5-클로로-1H-인돌-7-카복실산 (4-tert-부틸-벤질)-[2-(4-플루오로-페닐)-에틸]-아마이드,
5-클로로-1H-인돌-7-카복실산 (4-tert-부틸-벤질)-[2-(3,4-다이클로로-페닐)-에틸]-아마이드,
5-클로로-1H-인돌-7-카복실산 (4-tert-부틸-벤질)-[2-(3-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-아마이드,
5-클로로-1H-인돌-7-카복실산 (4-tert-부틸-벤질)-(2-p-톨릴-에틸)-아마이드,
5-클로로-1H-인돌-7-카복실산 (4-tert-부틸-벤질)-[2-(3-클로로-페닐)-에틸]-아마이드,
5-클로로-1H-인다졸-7-카복실산 (4-tert-부틸-벤질)-[2-(4-플루오로-페닐)-에틸]-아마이드,
5-클로로-1H-인다졸-7-카복실산 (4-tert-부틸-벤질)-[2-(3-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-아마이드,
5-클로로-1H-인다졸-7-카복실산 (4-tert-부틸-벤질)-(2-p-톨릴-에틸)-아마이드,
5-클로로-1H-인다졸-7-카복실산 (4-tert-부틸-벤질)-[2-(4-클로로-페닐)-에틸]-아마이드,
5-클로로-2-메틸-1H-인돌-7-카복실산 (4-tert-부틸-벤질)-[2-(4-플루오로-페닐)-에틸]-아마이드,
5-클로로-2-에틸-1H-인돌-7-카복실산 (4-tert-부틸-벤질)-[2-(4-플루오로-페닐)-에틸]-아마이드,
5-클로로-2-에틸-1H-인돌-7-카복실산 (4-tert-부틸-벤질)-[2-(3,4-다이클로로-페닐)-에틸]-아마이드,
5-클로로-1H-인돌-7-카복실산 (4-시클로프로필-벤질)-[2-(3-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-아마이드,
5-클로로-1H-인돌-7-카복실산 [4-(1-메틸-시클로프로필)-벤질]-[2-(3-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-아마이드,
5-클로로-1H-인돌-7-카복실산 [1-(4-tert-부틸-페닐)-에틸]-[2-(3-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-아마이드,
5-클로로-1H-인돌-7-카복실산 [4-(1-메톡시-시클로프로필)-벤질]-[2-(3-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-아마이드,
5-클로로-1H-인돌-7-카복실산 [4-(1-에틸-시클로프로필)-벤질]-[2-(3-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-아마이드,
5-메틸-1H-인돌-7-카복실산 (4-tert-부틸-벤질)-[2-(4-클로로-페닐)-에틸]-아마이드,
5-메틸-1H-인돌-7-카복실산 (4-tert-부틸-벤질)-[2-(3-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-아마이드,
5-메틸-1H-인돌-7-카복실산 (4-tert-부틸-벤질)-[2-(4-플루오로-페닐)-에틸]-아마이드,
5-트리플루오로메틸-1H-인돌-7-카복실산 (4-tert-부틸-벤질)-[2-(3,4-다이클로로-페닐)-에틸]-아마이드,
5-메틸-1H-인돌-7-카복실산 (4-펜타플루오로-설푸란일-벤질)-[2-(4-플루오로-페닐)-에틸]-아마이드,
2-메틸-1H-인돌-7-카복실산 (4-펜타플루오로-설푸란일-벤질)-[2-(3,4-다이클로로-페닐)-에틸]-아마이드,
2-메틸-1H-인돌-7-카복실산 (4-tert-부틸-벤질)-[2-(3-트리플루오로메톡시-페닐)-에틸]-아마이드,
2-메틸-1H-인돌-7-카복실산 (4-tert-부틸-벤질)-[2-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-아마이드,
5-메틸-1H-인돌-7-카복실산 (4-tert-부틸-벤질)-[2-(3-트리플루오로메톡시-페닐)-에틸]-아마이드,
5-메틸-1H-인돌-7-카복실산 (4-tert-부틸-벤질)-[2-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-아마이드,
5,6-다이플루오로-1H-인돌-7-카복실산 (4-tert-부틸-벤질)-[2-(4-메틸-티아졸-2-일)-에틸]-아마이드,
5-클로로-1H-인돌-7-카복실산 (4-tert-부틸-벤질)-[2-(4-메틸-티아졸-2-일)-에틸]-아마이드,
5-트리플루오로메틸-1H-인돌-7-카복실산 (4-tert-부틸-벤질)-[2-(3-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-아마이드,
5-트리플루오로메틸-1H-인돌-7-카복실산 (4-tert-부틸-벤질)-[2-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-아마이드,
5-트리플루오로메틸-1H-인돌-7-카복실산 (4-tert-부틸-벤질)-[2-(3-트리플루오로메톡시-페닐)-에틸]-아마이드,
5-트리플루오로메틸-1H-인돌-7-카복실산 (4-tert-부틸-벤질)-[2-(4-클로로-페닐)-에틸]-아마이드,
5-트리플루오로메틸-1H-인돌-7-카복실산 (4-시클로프로필-벤질)-[2-(3-트리플루오로-메틸-페닐)-에틸]-아마이드,
5-클로로-1H-인돌-7-카복실산 [4-(1-메톡시-시클로부틸)-벤질)-[2-(3-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-아마이드,
2-메틸-1H-인돌-7-카복실산 (4-tert-부틸-벤질)-[2-(3,4-다이클로로-페닐)-에틸]-아마이드,
2-메틸-1H-인돌-7-카복실산 (4-tert-부틸-벤질)-[2-(4-클로로-페닐)-에틸]-아마이드,
2-메틸-1H-인돌-7-카복실산 (4-tert-부틸-벤질)-(2-p-톨릴-에틸)-아마이드,
2-메틸-1H-인돌-7-카복실산 (4-tert-부틸-벤질)-[2-(3-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-아마이드,
5-메틸-1H-인돌-7-카복실산 (4-tert-부틸-벤질)-[2-(3,4-다이클로로-페닐)-에틸]-아마이드,
1H-인돌-7-카복실산 (4-펜타플루오로-설푸란일-벤질)-[2-(4-플루오로-페닐)-에틸]-아마이드,
2-메틸-1H-인돌-7-카복실산 (4-tert-부틸-벤질)-[2-(4-플루오로-페닐)-에틸]-아마이드,
2-메틸-1H-인돌-7-카복실산 (4-tert-부틸-벤질)-[2-(3,4-다이플루오로-페닐)-에 틸]-아마이드,
5-메틸-1H-인돌-7-카복실산 (4-펜타플루오로-설푸란일-벤질)-[2-(3,4-다이클로로-페닐)-에틸]-아마이드,
5-메틸-1H-인돌-7-카복실산 [2-(3,4-다이클로로-페닐)-에틸]-[4-(2,2,2-트리플루오로-1-메톡시-1-트리플루오로메틸-에틸)-벤질]-아마이드,
5-클로로-1H-인돌-7-카복실산 [2-(3,4-다이클로로-페닐)-에틸]-[4-(1,2,2,2-테트라플루오로-1-트리플루오로메틸-에틸)-벤질]-아마이드,
5-클로로-1H-인돌-7-카복실산 [4-(1,2,2,2-테트라플루오로-1-트리플루오로메틸-에틸)-벤질]-[2-(3-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-아마이드,
5-클로로-1H-인돌-7-카복실산 [2-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-[4-(1,2,2,2-테트라플루오로-1-트리플루오로메틸-에틸)-벤질]-아마이드,
5-클로로-1H-인돌-7-카복실산 [4-(1,2,2,2-테트라플루오로-1-트리플루오로메틸-에틸)-벤질]-[2-(3-트리플루오로메톡시-페닐)-에틸]-아마이드,
5-클로로-1H-인돌-7-카복실산 [2-(4-클로로-페닐)-에틸]-[4-(1,2,2,2-테트라플루오로-1-트리플루오로메틸-에틸)-벤질]-아마이드,
1H-인돌-7-카복실산 (4-tert-부틸-벤질)-(2-티오펜-2-일-에틸)-아마이드,
5-클로로-1H-인돌-7-카복실산 (1,1-다이메틸-인단-5-일메틸)-[2-(3-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-아마이드,
5-클로로-1H-인돌-7-카복실산 (1,1-다이메틸-인단-5-일메틸)-펜에틸-아마이드,
5-클로로-1H-인돌-7-카복실산 [4-(1-메톡시-1-메틸-에틸)-벤질]-[2-(3-트리플루오 로메틸-페닐)-에틸]-아마이드,
5-클로로-1H-인돌-7-카복실산 [2-(3,4-다이클로로-페닐)-에틸]-[4-(1,1-다이메틸-프로필)-벤질]-아마이드,
5-클로로-1H-인돌-7-카복실산 [4-(1,1-다이메틸-프로필)-벤질]-[2-(3-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-아마이드,
5-클로로-1H-인돌-7-카복실산 [3-클로로-4-(1-메틸-시클로프로필)-벤질]-[2-(3-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-아마이드,
5-클로로-1H-인돌-7-카복실산 [3-클로로-4-(1-메틸-시클로프로필)-벤질]-[2-(3,4-다이클로로-페닐)-에틸]-아마이드,
6-플루오로-5-트리플루오로메틸-1H-인돌-7-카복실산 (4-tert-부틸-벤질)-[2-(3-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-아마이드,
6-플루오로-5-트리플루오로메틸-1H-인돌-7-카복실산 (4-tert-부틸-벤질)-[2-(3,4-다이클로로-페닐)-에틸]-아마이드,
6-플루오로-5-트리플루오로메틸-1H-인돌-7-카복실산 (4-tert-부틸-벤질)-[2-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-아마이드,
6-플루오로-5-트리플루오로메틸-1H-인돌-7-카복실산 (4-tert-부틸-벤질)-[2-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-에틸]-아마이드,
5-클로로-1H-인돌-7-카복실산 (2,2-다이메틸-크로만-6-일메틸)-[2-(3-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-아마이드,
5-클로로-1H-인돌-7-카복실산 (2,2-다이메틸-크로만-6-일메틸)-펜에틸 아마이드,
5-클로로-1H-인돌-7-카복실산 [4-(1-에틸-1-메톡시-프로필)-벤질]-[2-(3-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-아마이드,
5-클로로-N-[2-(3,4-다이클로로페닐)에틸]-N-[(2',3'-다이하이드로스피로[시클로프로페인-1,1'-[1H]인덴]-5'-일)메틸]-1H-인돌-7-카복스아마이드,
5-클로로-N-[(2',3'-다이하이드로스피로[시클로프로페인-1,1'-[1H]인덴]-5'-일)메틸]-N-[2-[3-(트리플루오로메틸)페닐]에틸]-1H-인돌-7-카복스아마이드,
5-클로로-1H-인돌-7-카복실산 (4-tert-부틸-3-클로로-벤질)-[2-(3-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-아마이드,
5-클로로-1H-인돌-7-카복실산 (4-tert-부틸-3-클로로-벤질)-[2-(3,4-다이클로로페닐)-에틸]-아마이드,
5-클로로-1H-인돌-7-카복실산 [4-(1,1-다이메틸-부틸)-벤질]-[2-(3-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-아마이드,
5-클로로-6-플루오로-1H-인돌-7-카복실산 [4-(1,1-다이메틸-부틸)-벤질]-[2-(3-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-아마이드,
5-클로로-1H-인돌-7-카복실산 (4-시클로부틸-벤질)-[2-(3,4-다이클로로-페닐)-에틸]-아마이드,
5-클로로-6-플루오로-1H-인돌-7-카복실산 (4-시클로부틸-벤질)-[2-(3,4-다이클로로-페닐)-에틸]-아마이드,
5-클로로-6-플루오로-1H-인돌-7-카복실산 (4-시클로부틸-벤질)-[2-(3-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-아마이드,
5-클로로-1H-인돌-7-카복실산 (4-시클로부틸-벤질)-[2-(3-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-아마이드,
5-클로로-1H-인돌-7-카복실산 (4-시클로펜틸-벤질)-[2-(3,4-다이클로로-페닐)-에틸]-아마이드로 이루어진 군으로부터 선택된 화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은
5-클로로-1H-인돌-7-카복실산 (4-tert-부틸-벤질)-[2-(3-트리플루오로메톡시-페닐)-에틸]-아마이드,
5-클로로-6-플루오로-1H-인돌-7-카복실산 (4-tert-부틸-벤질)-[2-(3-트리플루오로메톡시-페닐)-에틸]-아마이드,
5-클로로-6-플루오로-1H-인돌-7-카복실산 (4-tert-부틸-벤질)-[2-(3-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-아마이드,
5-클로로-6-플루오로-1H-인돌-7-카복실산 (4-tert-부틸-벤질)-[2-(3-다이플루오로메톡시-페닐)-에틸]-아마이드,
5-클로로-6-플루오로-1H-인돌-7-카복실산 (4-tert-부틸-벤질)-[2-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-에틸]-아마이드,
5-클로로-6-플루오로-1H-인돌-7-카복실산 (4-tert-부틸-벤질)-[2-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-아마이드,
5-클로로-6-플루오로-1H-인돌-7-카복실산 (4-tert-부틸-벤질)-[2-(4-클로로-3-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-아마이드,
5-클로로-6-플루오로-1H-인돌-7-카복실산 (4-tert-부틸-벤질)-[2-(3,4-다이클로로-페닐)-에틸]-아마이드,
5-클로로-6-플루오로-1H-인돌-7-카복실산 (4-tert-부틸-2-클로로-벤질)-[2-(3,4-다이클로로-페닐)-에틸]-아마이드,
5-클로로-6-플루오로-1H-인돌-7-카복실산 (4-tert-부틸-2-플루오로-벤질)-[2-(3-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-아마이드,
5-클로로-1H-인돌-7-카복실산 (4-tert-부틸-벤질)-[2-(3,4-다이클로로-페닐)-에틸]-아마이드,
5-클로로-1H-인돌-7-카복실산 (4-tert-부틸-벤질)-[2-(3-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-아마이드,
5-클로로-1H-인돌-7-카복실산 [4-(1-메틸-시클로프로필)-벤질]-[2-(3-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-아마이드, 및
5-클로로-1H-인돌-7-카복실산 [2-(3,4-다이클로로-페닐)-에틸]-[4-(1,2,2,2-테트라플루오로-1-트리플루오로메틸-에틸)-벤질]-아마이드로 이루어진 군으로부터 선택된 화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또한, 화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염 및 화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용가능한 에스테르는 각각 본 발명의 바람직한 양태를 구성한다.
화학식 I의 화합물은 통상적인 약학적으로 허용가능한 산과 같은 산과의 산 부가 염, 예컨대 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 포스페이트, 아세테이트, 푸마레이트, 말레에이트, 살리실레이트, 설페이트, 피루베이트, 시트레이트, 락테이트, 만델레이트, 타르타레이트 및 메테인설폰에이트를 형성할 수 있다. 하이드로클로라이드가 바람직하다. 또한, 화학식 I의 화합물 및 그의 염의 용매화물 및 수화물이 본 발명의 일부를 형성한다.
화학식 I의 화합물은 하나 이상의 비대칭 탄소원자를 가질 수 있고, 광학적으로 순수한 거울상 이성질체, 라세미체와 같은 거울상 이성질체의 혼합물, 광학적으로 순수한 부분입체 이성질체, 부분입체 이성질체의 혼합물, 부분입체 이성질체의 라세미체, 또는 부분입체 이성질체 라세미체의 혼합물의 형태로 존재할 수 있다. 광학적 활성 형태가 예컨대 라세미체의 분해능(resolution), 비대칭 합성 또는 비대칭 크로마토그래피(키랄성 흡착제 또는 용리액을 사용하는 크로마토그래피)에 의해 수득될 수 있다. 본 발명은 상기 형태 전부를 포함한다.
본 발명에서 화학식 I의 화합물은 생체내에서 부모 화합물(parent compound)로 역 전환될 수 있는 유도체를 제공하는 작용기로 유도될 수 있음을 인지한다. 생체내에서 화학식 I의 모 화합물을 생성할 수 있는 생리학적으로 허용가능하며 물질대사적으로 불안정한(labile) 유도체가 또한 본 발명의 범주내에 있다.
본 발명의 또 다른 측면은 a) 하기 화학식 II의 산을 커플링 시약의 존재하에 하기 화학식 III의 아민과 반응시키거나, 다르게는 b) 하기 화학식 IV의 할로겐 유도체를 적합한 촉매 및 일산화탄소의 존재하에 하기 화학식 III의 아민과 반응시키고, 필요시에는 수득된 화합물을 약학적으로 허용가능한 산 부가염으로 전환시키는 단계를 포함하는, 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 제조방법이다:
(상기 식에서,
-X-Y-, R9, R10 및 R11은 본원에서 상기 정의된 바와 같고,
R은 수소 또는 저급 알킬이다)
(상기 식에서,
R1 내지 R8 및 n은 본원에서 상기 정의된 바와 같다)
(상기 식에서,
-X-Y-, R9, R10 및 R11은 본원에서 상기 정의된 바와 같고,
Hal은 할로겐을 의미한다)
바람직한 커플링 시약은 1-에틸-3-(3-다이메틸-아미노프로필)-카보디이마이드(EDC) 또는 그의 하이드로클로라이드(EDC·HCl), N,N'-다이시클로헥실-카보디이마이드(DCC) 또는 O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸-우로늄-테트라플루오로보레이트(TBTU)이다.
보다 상세하게, 화학식 I의 화합물은 이하에 기재된 방법, 실시예에 기재된 방법 또는 그에 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다. 개별 반응 단계에 적절한 반응 조건이 당업계의 숙련자들에게 공지되어 있다. 출발 물질은 시판중인 것을 구입하거나 또는 이하에 기재된 방법과 유사한 방법, 본원이나 실시예에 인용된 참고문헌에 기재된 방법 또는 당업계에 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.
하기 반응식 1에 따르면, 화학식 I의 화합물은 산 유도체(II)와 적절한 2차 아민 유도체(III)를 커플링시킴으로써 제조될 수 있다:
화학식 II의 산(R=H)이 상기 공정에서 사용되는 경우, 표준 펩타이드 커플링 시약이 적용되어서 커플링 반응 이전에 산을 활성화시킬 수 있다. 전형적으로, 산 유도체(II)(R=H)는 적절한 2차 아민 유도체(III)와 함께 다이메틸포름아마이 드(DMF), 다이메틸아세트아마이드(DMA) 또는 다이클로로메테인(DCM)과 같은 불활성 용매중에서 EDC 또는 EDC·HCl, DCC 또는 TBTU와 같은 커플링 시약과 혼합된다. 임의로, 염기(예컨대, N,N-다이이소프로필에틸 아민, 트리에틸아민, N-메틸 모폴린) 및/또는 1-하이드록시벤조트리아졸(HOBT)이 첨가될 수 있다. 반응 혼합물을 1 내지 24시간동안 약 -30℃ 내지 약 70℃의 온도(바람직하게는 주위 온도)에서 교반한다.
다르게, 화학식 II의 에스테르(R=CH3 또는 C2H5)가 커플링 공정에서 사용될 수 있다. 이 경우, 에스테르 유도체(II)를 첨가하기 전에 주위 온도에서 DCM 또는 톨루엔과 같은 불활성 용매중에서 아민 유도체(III)를 트리메틸알루미늄에 의해 처리한다.
화학식 II의 산 유도체는 시판중인 것을 구입하거나, 예컨대 반응식 4 내지 7에 기재된 바와 같은 표준 인돌, 인돌린 또는 인다졸 합성법에 따라 제조될 수 있다.
2차 아민 유도체(III)를 합성하는 가능한 경로가 반응식 8 내지 11에 개략적으로 나타나있거나, 또는 실시예 부분에 제공되어 있다.
반응식 2에 따르면, 화학식 I의 화합물은 약 50 내지 약 150℃의 온도에서 적절한 촉매(예컨대, Pd(dppf)Cl2) 및 일산화탄소(예컨대 1 내지 100대기압)의 존재하에 불활성 용매(바람직하게는 메탄올과 톨루엔의 혼합물)중에서 할로겐(IV) 유도체를 적절한 2차 아민 유도체(III)와 커플링시켜서 제조할 수도 있다. 필요한 할 로겐 유도체(IV)의 합성에 대한 가능한 경로가 반응식 4, 5 및 9에 개략적으로 나타나 있다.
R8이 OR12를 나타내는 화학식 I의 화합물의 가능한 합성법이 반응식 3에 기재되어 있다. 제 1 단계에서, 산 유도체(II)가 표준 펩타이드 커플링 조건(반응식 1에 기재된 바와 같음)을 적용하면서 아민 유도체(V)와 커플링된다. 최종 화합물을 제조하기 위한 중간체(VI)의 하이드록시 기의 에테르화는 표준 방법(예컨대, 미츠노부(Mitsunobu) 조건)을 사용하여 이루어질 수 있다.
-X-Y-가 -CRa=CRc-를 나타내는 화학식 I의 화합물에서 적절한 치환기 Ra와 Rc가 커플링 반응에서 사용되는 산 유도체(II) 또는 할로겐 유도체(IV)에 먼저 존재하지 않는 경우, 이들은 표준 화학약품을 사용하여 -CH=CRc-, -CRa=CH- 또는 -CH=CH- 기를 -CRa=CRc-로 변형시킴으로써 도입될 수도 있다.
-X-Y-가 -CRaRb-CRcRd-를 나타내는 화학식 I의 화합물은 아민(III)과의 커플링 반응에서 적절한 산 유도체(II) 또는 할로겐 유도체(IV)를 사용함으로써 또는 임의의 합성 단계에서 -CRa=CRc- 기를 -CRaRb-CRcRd-로 변형시킴으로써 제조될 수 있다. 예컨대, 이들은 아세트산중에서 수소화붕소나트륨에 의해 이루어질 수 있다.
-X-Y-가 -CH=CH-인 화학식 II 및 화학식 IV의 화합물이 반응식 4 및 5에 개략된 바와 같이 제조될 수 있다.
반응식 4에 따르면, 화학식 VII의 화합물은 하나의 단계에서 화학식 IV의 인돌로 전환될 수 있다. 따라서, 화학식 VII의 화합물을 테트라하이드로푸란(THF)중에서 저온(바람직하게는 -40℃ 이하)에서 과량의 비닐 그리냐드 시약(바람직하게는 3당량)으로 처리하여서 화학식 IVa의 브로모-인돌 화합물을 제조하였다. 화학식 IVa의 브로모-인돌은 할로겐-금속 교환 반응(바람직하게는 알킬리튬 시약을 사용함)에 의해 산 유도체(IIa)로 전환될 수 있으며 이산화탄소 또는 알킬 클로로포름메이트와 같은 적절한 친전자체에 의해 유기 금속 중간체를 고정(trapping)시킬 수 있다. 브로모-인돌(IVa)은 또한 팔라듐 촉매(예컨대, Pd(dppf)Cl2)의 존재하에 일산화탄소(예컨대, 1 내지 100 기압) 및 알코올과 반응하여서 화학식 IIa의 화합물을 수득할 수 있다.
다르게, 화학식 IVa 및 IIa의 화합물은 화학식 VIII의 화합물을 갖는 아닐린으로부터 출발하여 제조될 수 있다. 화학식 VIII의 화합물의 요오드화(예컨대, 요오드 또는 N-요오도숙신이마이드에 의함)는 요오도-아닐린(IX)을 제공할 수 있으며, 이는 소노가시라(Sonogashira) 커플링 반응을 사용하여 화학식 X의 화합물로 전환될 수 있다. 따라서, 화학식 IX의 화합물은 팔라듐 촉매(예컨대, Pd(PPh3)2Cl2), 요오드화 구리(I) 및 아민 염기, 예컨대 트리에틸아민의 존재하에 에틴일트리메틸실레인과 반응한다. 트리메틸실릴 보호된 아세틸렌(X)은 우선 탈보호(예컨대, THF중 테트라부틸-암모늄 플루오라이드에 의함)된 후에 화학식 IVa의 화합물로 환형화되거나, 또는 N-메틸피롤리돈(NMP)과 같은 극성 용매중에서 포타슘 tert-부톡사이드와 같은 염기를 사용하여 화학식 IVa의 화합물로 직접 환형화될 수 있다.
화학식 IIa 및 IVa의 화합물은 또한 클로로아세토페논 유도체(XI)로부터 제조될 수도 있다. 따라서, 아닐린 유도체(VIII)는 불활성 용매중에서 보론 트리클로라이드 및 알루미늄 트리클로라이드의 혼합물의 존재하에 클로로아세토니트릴에 의해 처리하여서 화학식 XI의 화합물을 수득할 수 있으며, 이 화합물은 이어서 다이옥세인중에서 수소화붕소나트륨의 작용에 의해 인돌(IVa)로 환형화된다.
-X-Y-가 -CH=CH-이고 R9가 불소인 화학식 II 및 화학식 IV의 화합물을 합성하기 위한 다른 경로가 반응식 5에 개략되어 있다. 불소-아닐린(XII)은 N-요오도-숙신이마이드와 같은 요오드화 시약을 사용하여 요오도 화합물(XIII)(R=H)로 전환될 수 있다. 다르게, 알콕시카본일 기와 같은 적절한 보호기 R은 요오드화 단계 이전에 아닐린 질소에 도입될 수 있다. 보호기 R은 염기(예컨대, 중탄산나트륨)의 존재하에 불활성 용매중에서 R=H인 화학식 XII의 화합물을 적절한 알킬 클로로포름메이트(예컨대, 메틸 또는 에틸 클로로포름메이트)로 처리함으로써 도입될 수 있다. 화학식 XIII의 화합물과 에틴일트리메틸실레인의 소노가시라 반응은 아세틸렌(XIV)을 형성시킨다. 보호기 R이 알콕시카본일 기인 화학식 XIV의 화합물은 THF와 같은 용매중에서 염기(예컨대, 에탄올중 NaOEt), 또는 테트라부틸암모늄 플루오라이드와 같은 플루오라이드 시약으로 처리하여서 인돌 유도체(XV)로 환형화될 수 있다. R이 수소인 화학식 XIV의 화합물의 경우, 화학식 XV의 인돌로의 환형화는 NMP중에서 포타슘 tert-부톡사이드와 같은 염기를 사용하여 이루어질 수 있다. 다르게, 아세틸렌 잔기의 트리메틸실릴 보호기는 환형화(예컨대, THF중 테트라부틸암모늄 플루오라이드에 의함) 이전에 절단될 수 있다.
또한, 화학식 XV의 인돌은 화학식 XVI의 화합물로부터 출발하여 합성될 수도 있다. 따라서, 유도체(XVI)는 제 1 단계에서 염기(예컨대, 피롤리딘)의 존재하에 N,N-다이메틸포름아마이드 다이메틸아세탈에 의해 처리되고, 제 2 단계에서 메탄올과 같은 극성 용매중에서 적합한 촉매(예컨대, 차콜(charcoal)상 팔라듐)의 존재하에 수소에 의해 처리된다.
또한, 화학식 XV의 인돌은 아닐린 유도체 XII(R=H)로부터 보론 트리클로라이드와 알루미늄 트리클로라이드의 혼합물의 존재하에 클로로아세토니트릴과 반응시키고, 이어서 반응식 4에 기재된 바와 같이 아닐린 유도체(VIII)의 화학식 IVa의 화합물로의 전환에 유사하게 다이옥세인중에서 수소화붕소나트륨을 사용하여 환형화시켜서 제조될 수 있다.
저온(바람직하게는 -70℃ 미만)에서 과량의 n-부틸리튬 및 포타슘 tert-부톡사이드에 의한 화학식 XV의 인돌의 처리는 유기금속 중간체를 형성시키며, 이는 이산화탄소 또는 알킬 클로로포름메이트와 같은 친전자체와 반응하여서 산 유도체(IIb)를 형성할 수 있다.
반응식 6에 따르면, -X-Y-가 -CH=CRc인 화학식 II의 인돌 유도체는 화학식 XVII의 이사토익(isatoic) 무수물 유도체로부터 출발하여 제조될 수 있다. 예컨대, 화학식 XVII의 화합물이 우선 화학식 XVIII의 안트란계 산 에스테르(예컨대, 소듐 메톡사이드에 의해 또는 DMAP의 존재하에서 메탄올에 의해)로 전환될 수 있으며, 이어서 요오드 또는 N-요오도숙신이마이드와 같은 할로겐화제에 의한 처리에 의해 할로겐화 유도체(XIX)로 전환될 수 있다. 이어서, 화합물(XIX)은 적절한 치환된 아세틸렌(소노가시라 조건)과 반응하여서 화학식 XX의 화합물을 제공할 수 있으며, 이는 이어서 인돌 유도체(IIc)로 환형화된다. 환형화 단계는 NMP와 같은 용매중에서 포타슘 tert-부톡사이드와 같은 염기를 사용하거나, 또는 아세토니트릴과 같은 용매중에서 팔라듐(II) 클로라이드를 사용하여 이루어질 수 있다. R이 알킬인 화학식 IIc의 화합물은 극성 용매(바람직하게는 메탄올 및/또는 THF)중에서 수성 하이드록사이드(예컨대, 리튬 또는 수산화나트륨)에 의해 처리하여서 상응하는 산(R=H)으로 전환될 수 있다.
-X-Y-가 -CR12=N-인 화학식 II의 산 유도체는 반응식 7에 기재된 바와 같이 합성될 수 있다. 아닐린(XXI)은 브롬화되어서 화학식 XXII의 화합물을 수득할 수 있으며, 이는 아세트산중에서 아질산나트륨에 의한 처리에 의해 인다졸 유도체(XXIII)로 환형화될 수 있다.
화학식 III의 2차 아민은 표준 방법에 의해 합성될 수 있다. 이들은 하기 반응식 8 내지 11에 개략된 바와 같이 합성될 수 있다.
반응식 8은 아민(XXV)에 의해 벤즈알데하이드 유도체(XXIV)를 환원성 아민화 시키거나 또는 벤질계 아민 유도체(XXVI)에 의해 알데하이드(XXVII)를 환원성 아민화시키는 화합물(IIIa)(R6=H)의 가능한 합성법을 예시한다. 필요한 출발 아민 및 알데하이드는 시판중인 것을 구입하거나 또는 예컨대 실시예 부분에 기재된 바와 같은 표준 방법을 사용하여 합성된다.
2차 아민(IIIa)은 다르게는 반응식 9에 개략된 바와 같이 아마이드 유도체(XXIX 또는 XXXII)로부터 합성될 수 있다.
화학식 XXIX의 아마이드 유도체는 벤조산 유도체(XXVIII)와 아민(XXV)의 커플링에 의해 수득되어지는 반면, 화학식 XXXII의 아마이드는 벤질계 아민(XXVI)과 산(XXXI)의 커플링에 의해 합성될 수 있다. 상기 아마이드 커플링은 표준 커플링 시약 및 조건을 사용하여 이루어질 수 있다(반응식 1에 기재된 바와 같음). 필요한 출발 아민 및 산은 시판중인 것을 구입하거나 또는 예컨대 실시예 부분에 기재된 바와 같이 표준 방법을 사용하여 합성한다. 다르게, 화학식 XXIX의 아마이드 유도체는 X가 할로겐 원자이거나 트리플레이트인 화학식 XXX의 화합물로부터 수득될 수 있다. 따라서, 화학식 XXX의 화합물은 아민 유도체(XXV) 및 적절한 촉매(예컨대, Pd(OAc)2 및 dppf)의 존재하에 일산화탄소에 의해 처리한다.
화학식 IIIa의 아민을 또한 벤질계 할로겐화물(XXXIII)(X=Cl, Br, I)에 의해 아마이드 유도체(XXXIV)를 알킬화시키고, 이어서 반응식 10에 기재된 바와 같이 중간체(XXXV)의 아마이드 결합을 절단시켜서 제조할 수도 있다. 예컨대, 트리플루오로아세트아마이드 유도체(XXXIV)(R=CF3)를 수소화나트륨과 같은 염기와 반응시키고, 이어서 DMF와 같은 불활성 용매중에서 벤질계 할로겐화물(XXXIII)과 반응시켜서 화학식 XXXV의 화합물(R=CF3)을 수득할 수 있다. 화학식 XXXV의 화합물(R=CF3)의 트리플루오로아세틸 기를 절단하는 가능한 방법은 에탄올중 수소화붕소나트륨과의 반 응이다.
2차 아민(III)이 보론 트리플루오라이드 에틸 에테레이트와 같은 루이스산의 존재하에서 알킬리튬 시약 R6Li(예컨대, 메틸리튬)과의 반응에 의해 이민(XXXVI)으로부터 합성될 수도 있다. 이민(XXXVI)은 표준 방법에 의해 알데하이드(XXIV) 및 아민(XXV)으로부터 수득할 수 있다.
전술한 바와 같이, 본 발명의 화학식 I의 화합물은 CETP 억제제에 의해 매개되는 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 약물로서 사용될 수 있다. 상기 질환의 예는 죽상동맥경화증, 말초혈관질환, 이상지질혈증, 고베타 지방단백혈증, 저알파 지방단백혈증, 고콜레스테롤 혈증, 고트리글리세라이드 혈증, 가족성 고콜레스테롤 혈증, 심혈관 장애, 협심증, 허혈, 심허혈, 뇌졸중, 심근경색증, 재관류손상, 혈관성형 재협착, 고혈압, 및 당뇨병, 비만 또는 내독소혈증의 혈관성 합병증이다. 이상지질혈증의 치료 및/또는 예방을 위한 약물로서의 용도가 바람직하다.
따라서, 본 발명은 전술한 바와 같은 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체 및/또는 보조제(adjuvant)를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 치료적 활성 물질, 특히 CETP 억제제에 의해 매개되는 질환 의 치료 및/또는 예방을 위한 치료적 활성 물질로서의 용도를 갖는 전술한 바와 같은 화합물에 관한 것이다. 상기 질환의 예는 죽상동맥경화증, 말초혈관질환, 이상지질혈증, 고베타 지방단백혈증, 저알파 지방단백혈증, 고콜레스테롤 혈증, 고트리글리세라이드 혈증, 가족성 고콜레스테롤 혈증, 심혈관 장애, 협심증, 허혈, 심허혈, 뇌졸중, 심근경색증, 재관류손상, 혈관성형 재협착, 고혈압, 및 당뇨병, 비만 또는 내독소혈증의 혈관성 합병증이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 CETP 억제제에 의해 매개되는 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 방법에 관한 것이다. 상기 질환의 예는 죽상동맥경화증, 말초혈관질환, 이상지질혈증, 고베타 지방단백혈증, 저알파 지방단백혈증, 고콜레스테롤 혈증, 고트리글리세라이드 혈증, 가족성 고콜레스테롤 혈증, 심혈관 장애, 협심증, 허혈, 심허혈, 뇌졸중, 심근경색증, 재관류손상, 혈관성형 재협착, 고혈압, 및 당뇨병, 비만 또는 내독소혈증의 혈관성 합병증이다. 이상지질혈증의 치료 및/또는 예방을 위한 방법이 바람직하다.
본 발명은 또한 CETP 억제제에 의해 매개되는 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다. 상기 질환의 예는 죽상동맥경화증, 말초혈관질환, 이상지질혈증, 고베타 지방단백혈증, 저알파 지방단백혈증, 고콜레스테롤 혈증, 고트리글리세라이드 혈증, 가족성 고콜레스테롤 혈증, 심혈관 장애, 협심증, 허혈, 심허혈, 뇌졸중, 심근경색증, 재관류손상, 혈관성형 재협착, 고혈압, 및 당뇨병, 비만 또는 내독소혈증의 혈관성 합병증이다. 이상지질혈증의 치료 및/또는 예방을 위한 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합 물의 용도가 바람직하다.
또한, 본 발명은 CETP 억제제에 의해 매개되는 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 약물의 제조에 있어서 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다. 상기 질환의 예는 죽상동맥경화증, 말초혈관질환, 이상지질혈증, 고베타 지방단백혈증, 저알파 지방단백혈증, 고콜레스테롤 혈증, 고트리글리세라이드 혈증, 가족성 고콜레스테롤 혈증, 심혈관 장애, 협심증, 허혈, 심허혈, 뇌졸중, 심근경색증, 재관류손상, 혈관성형 재협착, 고혈압, 및 당뇨병, 비만 또는 내독소혈증의 혈관성 합병증이다. 이상지질혈증의 치료 및/또는 예방을 위한 약물을 제조하기 위한, 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 용도가 바람직하다.
또한, CETP 억제제는 또 다른 화합물과 조합하여 이용할 수 있고, 상기 화합물은 HMG-CoA 환원효소 억제제, 미세소체 트리글리세라이드 전이 단백질(MTP)/ApoB 분비 억제제, PPAR 활성화제, 담즙산 재흡수 억제제, 콜레스테롤 흡수 억제제, 콜레스테롤 합성 억제제, 피브레이트, 니아신, 이온교환수지, 산화방지제, ACAT 억제제 또는 담즙산 교환수지이다.
따라서, 본 발명은 HMG-CoA 환원효소 억제제, 미세소체 트리글리세라이드 전이 단백질(MTP)/ApoB 분비 억제제, PPAR 활성화제, 담즙산 재흡수 억제제, 콜레스테롤 흡수 억제제, 콜레스테롤 합성 억제제, 피브레이트, 니아신, 이온교환수지, 산화방지제, ACAT 억제제 또는 담즙산 교환수지와 조합된 상기 정의된 바와 같이 화학식 I의 화합물 뿐만 아니라 약학적으로 허용가능한 담체 및/또는 보조제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 죽상동맥경화증, 말초혈관질환, 이상지질혈증, 고베타 지방단백혈증, 저알파 지방단백혈증, 고콜레스테롤 혈증, 고트리글리세라이드 혈증, 가족성 고콜레스테롤 혈증, 심혈관 장애, 협심증, 허혈, 심허혈, 뇌졸중, 심근경색증, 재관류손상, 혈관성형 재협착, 고혈압, 및 당뇨병, 비만 또는 내독소혈증의 혈관성 합병증과 같은 질환의 치료 및/또는 예방에 있어서 HMG-CoA 환원효소 억제제, 미세소체 트리글리세라이드 전이 단백질(MTP)/ApoB 분비 억제제, PPAR 활성화제, 담즙산 재흡수 억제제, 콜레스테롤 흡수 억제제, 콜레스테롤 합성 억제제, 피브레이트, 니아신, 이온교환수지, 산화방지제, ACAT 억제제 또는 담즙산 교환수지와 조합되는 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 용도 뿐만 아니라 상응하는 약물의 제조에 있어서 상기 조합물의 용도에 관한 것이다.
화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염은 유용한 약리학적 특성을 갖는다. 구체적으로, 본 발명의 화합물이 콜레스테롤 에스테르 전이 단백질(CETP)의 억제제임이 밝혀졌다.
하기의 시험은 화학식 I의 화합물의 활성을 결정하기 위하여 실시하였다.
CETP 억제제의 활성은 완충제 어세이 시스템을 사용하여 결정하였다. 부분 정제된 CETP는 방사선표지된 콜레스테롤 에스테르를 HDL 공여체 입자로부터 비오틴-표지된 LDL 수용체 입자로 전이시켰다. 스트렙타비딘-커플링된 섬광 근접 어세이(SPA) 비드를 첨가하여서 반응을 정지시켰다. 상기 비드는 비오틴 처리된 수용체 입자를 포획하였으며, 전이된 방사성을 측정하였다. 어세이 시스템을 구입하고, 제조업체(아머샴 바이오사이언스이즈(Amersham Biosciences)) 지시에 따라 실 시하였다. 화합물의 억제 활성은 공여체 및 수용체 입자와 함께 있는 CETP를 함유하는 양성 억제 활성의 비율로서 결정하였다. IC50 값을 결정하기 위하여 화합물을 연속하여 희석하였다.
본 발명의 화합물은 약 1nM 내지 약 10μM 범위, 바람직하게는 약 1nM 내지 약 1μM 범위, 더욱 바람직하게는 약 1nM 내지 약 100nM 범위내의 IC50 값을 나타낸다. 하기 표는 본 발명의 일부 선택된 화합물에 대해 측정된 값을 나타낸다.
이어서, CETP의 공급원이 인간의 지질단백질-결핍 혈청(LPDS)인 것을 제외하고는 상기에서 기재된 바와 동일한 어세이를 사용하여 혈장 존재하에서 화합물의 활성을 측정하였다. 화합물을 제외한 모든 어세이 성분을 함유한 양성 억제 활성의 비율로서 화합물의 억제 활성을 결정하였다. IC50 값을 결정하기 위하여 화합물을 연속하여 희석하였다.
하기의 실험방법을 사용하여 화학식 I의 화합물의 생체내 활성을 햄스터에서 결정하였다:
표준 고형식이(chow diet)를 먹인 수컷 골든 시리안 햄스터(6주령, 100 내지 130g)에게 적절한 비히클(vehicle)을 이용하여 경구 섭식에 의해 아침에 화합물을 먹이고, 이소플루란(isofluran) 무감각하에서 안와후방 출혈에 의해 2시간후에 채혈하였고, 7시간 이후에 이 동물을 죽였다. 저속 원심분리를 이용하여 혈장을 혈 액으로부터 분리하고, 희석된 혈장이 LPDS를 대체하는 것을 제외하고는 전술한 바와 같이 방사성 CETP 활성 어세이를 사용하여 혈장에서 CETP 활성을 측정하였다. 생체내 CETP 억제는 위약(placebo) 처리된 동물의 혈장 CETP 활성에 비교할 때 처리된 동물 혈장에 남아있는 CETP 활성으로 표현된다.
혈장 지질 농도의 조절에 있어서 화합물의 효능은 화합물을 매일 투여한지 7일 후에 햄스터에서 결정하였다. 수컷 햄스터에게 고형식이 10g 및 물 10g으로 된 페이스트를 하루치 사료로 하여 먹여서 3 내지 4일동안 순응시켰다. 이어서, 화합물을 상기 페이스트중에 혼합하고, 화합물의 적정량을 함유하는 일부를 7일동안 매일 아침에 주었다. 다르게, 화합물은 적절한 비히클을 사용하여 경구 섭식에 의해 제공될 수 있다. 화합물 처리전에 안와후방 출혈에 의해 채혈하고, 처리 마지막에 죽은 동물에서 채혈하였다. 저속 원심분리에 의해 혈액으로부터 혈장을 분리하고, 선택한 기관을 적출하였다(예컨대, 간, 지방, 뇌 등). 혈장 지질 농도에 대한 화합물의 효과를 비색 효소 어세이(colorimetric enzymatic assay)(로슈 다이아그노스틱 게엠베하(Roche Diagnostic GmbH), 독일 맨하임 소재)를 사용하여 전체 콜레스테롤, HDL-콜레스테롤, LDL-콜레스테롤 및 트리글리세라이드를 측정함으로써 결정하였다. HDL-C, LDL-C 및 VLDL-C은 바람직하게는 스마트(SMART: 등록상표) 시스템(파마시아(Pharmacia))를 사용하여 수퍼포즈-6 컬럼(superpose-6 column)상에서 크기 배제 크로마토그래피를 사용하여 정량하였다. 곡선 아래의 면적을 계산하기 위하여 비선형 최소제곱 곡선-적합 절차를 사용하여서 각 정점에 대해 가우스 분포를 가정하여 지질단백질 분포를 계산하였다. 혈장 샘플을 또한 전술한 바와 같이 CETP 활성을 정량하기 위해 사용하였다. 화합물 농도를 또한 혈장, 및 간, 지방, 심장, 근육 및 뇌와 같은 선택한 조직에서 결정하였다.
혈장 지질 농도의 조절에 있어서 화합물의 효능을 또한 콜레스테롤/지방을 먹인 햄스터로부터 결정하였다. 실험방법은 동물에게 포화 지방 10%(w/w) 및 콜레스테롤 0.05%(w/w)를 보강한 고형식이를 먹이는 것을 제외하고는 상기 기재한 바와 동일하였다. 화합물을 투여하기 이전에 동물에게 상기 고지방식이를 2주동안 먹이고, 상기 식이를 연구내내 지속하였다. 2주의 예비 처리에 의해 혈장 콜레스테롤 및 트리글리세라이드 농도가 증가되어서 LDL-C 및 트리글리세라이드의 감소를 보다 잘 평가할 수 있었다.
HDL-C를 급격히 상승시킬 수 있는 화합물의 효능은 사이노몰거스(cynomolgus) 원숭이에서 평가하였다. 동물에게 표준 영장류 유지 식이를 먹였다. 화합물을 적절한 비히클과 함께 배합하고, 경구 섭식에 의해 동물에게 투여하였다. 화합물의 투여 이전에 및 투여 이후에 여러 번(일반적으로, 30분, 1시간, 2시간, 4시간, 7시간 및 24시간) 채혈하였다. 저속 원심분리에 의해 혈액으로부터 혈장을 분리하고, CETP 활성 및 혈장 지질을 정량하였다. 1회 투약량 투여 이후에 HDL-C 증가를 측정함으로써 화합물의 효능 및 효험을 평가할 수 있었다. 상기 약동학 모델에서 약리 효과의 반응 속도와 함께 정도를 평가할 수 있었다.
화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 에스테르는 예컨대 소화관, 비경구 또는 국소 투여를 위한 약학 제제 형태의 약물로서 사용될 수 있다. 이들은 예를 들면 정제, 코팅 정제, 드라지제(dragee), 경질 및 연질 젤라 틴 캡슐, 용액, 에멀젼 또는 현탁액 형태로 경구적으로, 예컨대, 좌제 형태로 직장내로, 예컨대 주사액 또는 주입액 형태로 비경구적으로, 또는 예컨대 연고, 크림 또는 오일 형태로 국소적으로 투여될 수 있다.
약학 제제의 제조는 전술한 화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염을 적합한 비독성, 불활성인 치료적으로 상용가능한 고체 또는 액체 담체 물질, 및 필요시에는 일반적인 약학 보조제와 함께 생약 투여 형태로 만들어서 당업계의 숙련자들에게 익숙한 방식으로 이루어질 수 있다.
적합한 담체 물질은 무기 담체 물질 뿐만 아니라 유기 담체 물질이다. 따라서, 예컨대 락토오즈, 옥수수 전분 또는 그의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 그의 염이 정제, 코팅 정제, 드라지제 및 경질 젤라틴 캡슐에 대한 담체 물질로서 사용될 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐에 적합한 담체 물질은 예컨대, 식물성 기름, 왁스, 지방 및 반고체 및 액체 폴리올(그러나, 활성 성분의 특성에 따라 연질 젤라틴 캡슐의 경우에는 담체가 필요하지 않다)이다. 용액 및 시럽 제조에 적합한 담체 물질은 예컨대, 물, 폴리올, 수크로즈, 비전화 당 등이다. 주사액에 적합한 담체 물질은 예컨대, 물, 알코올, 폴리올, 글리세롤 및 식물성 기름이다. 좌제에 적합한 담체 물질은 예컨대 천연유 또는 경화유, 왁스, 지방 및 반고체 또는 액체 폴리올이다. 국소 제제에 적합한 담체 물질은 글리세라이드, 반합성 및 합성 글리세라이드, 경화유, 액체 왁스, 액체 파라핀, 액체 지방 알코올, 스테롤, 폴리에틸렌 글리콜 및 셀룰로오즈 유도체이다.
일반적인 안정화제, 보존제, 습윤제 및 유화제, 점도-개질제, 향미-개선제, 삼투압 조절을 위한 염, 완충제 물질, 가용화제, 착색제 및 맛-가리움제 및 산화방지제가 약학 보조제로 고려된다.
화학식 I의 화합물의 투약량은 억제해야할 질환, 환자의 연령과 개별 증상, 및 투여방식에 따라 광범위한 한도내에서 변할 수 있으며, 각각의 구체적인 경우에서 개별적인 필요조건에 맞추어질 것이다. 성인 환자의 경우, 약 1mg 내지 약 1000mg, 특히 약 1mg 내지 약 100mg의 일일 투약량이 고려된다. 투약량에 따라 일일 투약량을 여러 회의 투약량 단위로 투여하는 것이 편리하다.
약학 제제는 화학식 I의 화합물 약 0.1 내지 500mg, 바람직하게는 0.5 내지 100mg을 함유하는 것이 편리하다.
하기의 실시예는 본 발명을 더욱 상세히 예시하기 위한 것이다. 그러나, 이들은 본 발명의 범위를 어떠한 방식으로도 제한하려는 것이 아니다.
약어:
EtOAc는 에틸 아세테이트이고, n-BuLi는 n-부틸리튬이며, DAST는 (다이에틸아미노)설퍼 트리플루오라이드이고, DCM은 다이클로로메테인이며, DMF는 N,N-다이메틸포름아마이드이고, dppp는 1,3-비스(다이페닐포스피노)프로페인이며, EDC는 N-(3-다이메틸아미노프로필)-N'-에틸카보디이마이드이고, eq는 당량이고, h는 시간(들)이며, DMSO는 다이메틸 설폭사이드이고, HPLC는 고성능 액체 크로마토그래피이며, HCl은 염산이고, HBTU는 O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥 사플루오로포스페이트이며, HOBT는 1-하이드록시벤조트리아졸이고, LiAlH4는 리튬 알루미늄 하이드라이드이며, min은 분(들)이고, NMP는 N-메틸-2-피롤리돈이며, Pd(Ph3P)2Cl2는 다이클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)이고, rt는 실온이며, TBTU는 O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸이소우로늄 테트라플루오로보레이트이고, THF는 테트라하이드로푸란이다.
출발 화합물의 제조방법
실시예 S1: (4-tert-부틸-벤질)-(3-메틸-부틸)-아민의 제조방법
4-tert-부틸벤질아민 0.44ml(2.5mmol) 및 3-메틸부티르알데하이드 0.414ml(3.75mmol)을 실온에서 메탄올 7.5ml에 용해시키고, 이어서 1.5시간동안 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 이후에 수소화붕소나트륨 114mg(3mmol)을 첨가하고, 이어서 반응 혼합물을 1.5시간동안 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 이후에 반응 혼합물을 1N HCl 5방울로 처리하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 물/EtOAc로 희석하였다. 유기상을 분리한 이후에 수성 상을 EtOAc로 추출하고, 유기상을 합하여 염수로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고 여과하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(40g 실리카 겔; EtOAc/헵테인 1:1)로 정제하여서 담황색 오일 458mg(78%)을 수득하였다. MS(ISP) 234.3(M+H)+.
실시예 S2: (4-tert-부틸-벤질)-펜트-4-엔일-아민의 제조방법
4-tert-부틸벤질아민 0.44ml(2.5mmol) 및 펜트-4-엔알 0.414ml(3.75mmol)을 실온에서 메탄올 7.5ml에 용해시키고, 이어서 1.5시간동안 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 이후에 수소화붕소나트륨 114mg(3mmol)을 첨가하고, 실온에서 15분동안 교반한 이후에, 이어서 반응 혼합물을 2 ¼시간동안 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 이후에 수소화붕소나트륨 114mg을 다시 첨가하고, 혼합물을 추가로 1 ¼시간동안 다시 환류하였다. 실온으로 냉각시킨 이후에, 반응 혼합물을 1N HCl 5방울로 처리하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 물/EtOAc로 희석하였다. 유기상을 분리한 이후에 수성 상을 EtOAc로 추출하고, 유기상을 합하여 염수로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고 여과하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔 40g; EtOAc/헵테인 1:1)로 정제하여서 담황색 오일 172mg(29%)을 수득하였다. MS(ISP) 232.3(M+H)+.
실시예 S3: (4-tert-부틸-벤질)-(4,4,4-트리플루오로-부틸)-아민의 제조방법
4-tert-부틸벤질아민 0.097ml(0.55mmol) 및 4,4,4-트리플루오로-부티르알데하이드 110mg(0.83mmol)을 메탄올 2ml에 용해시키고, 실온에서 30분동안 교반한 이후에 2.5시간동안 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 이후에 수소화붕소나트륨 25mg(0.66mmol)을 첨가하고, 실온에서 5분동안 교반한 이후에 반응 혼합물을 2 ¾시간동안 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 이후에 반응 혼합물을 1N HCl 1방울로 처리하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 물/EtOAc로 희석하였다. 유기상을 분리한 이후에 수성 상을 EtOAc로 추출하고, 유기상을 합하여 염수로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고 여과하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔 8g; EtOAc/헵테인 1:2)로 정제하여서 무색 점성 오일 110mg(73%) 을 수득하였다. MS(ISP) 274.2(M+H)+.
실시예 S4: (4-tert-부틸-벤질)-[2-(테트라하이드로-티오피란-4-일)-에틸]-아민의 제조방법
4-tert-부틸벤질아민 0.44ml(2.5mmol) 및 (테트라하이드로-티오피란-4-일)-아세트알데하이드 541mg(3.75mmol)을 메탄올 7.5ml에 용해시키고, 실온에서 30분동안 교반한 이후에 2.5시간동안 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 이후에 수소화붕소나트륨 114mg(3mmol)을 첨가하고, 실온에서 15분동안 교반한 이후에 반응 혼합물을 2 ¾시간동안 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 이후에 반응 혼합물을 1N HCl 5방울로 처리하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 물/EtOAc로 희석하였다. 유기상을 분리한 이후에 수성 상을 EtOAc로 추출하고, 유기상을 합하여 염수로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고 여과하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔 90g; EtOAc/헵테인 1:2 이후에 EtOAc)로 정제하여서 담황색 점성 오일 632mg(87%)을 수득하였다. MS(ISP) 292.3(M+H)+.
실시예 S5: [rac]-(4-tert-부틸-벤질)-[3-(5-메틸-푸란-2-일)-부틸]-아민의 제조방법
4-tert-부틸벤질아민 0.26ml(1.5mmol) 및 [rac]-3-(5-메틸-푸란-2-일)-부티르알데하이드 346mg(2.25mmol)을 실온에서 메탄올 4.5ml에 용해시키고, 실온에서 30분동안 교반한 이후에 2.5시간동안 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 이후에 수소화붕소나트륨 68mg(1.8mmol)을 첨가하고, 실온에서 15분동안 교반한 이후에 반응 혼합물을 2 ¼시간동안 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 이후에 수소화붕소나트륨 68mg을 다시 첨가하고, 혼합물을 추가로 18시간동안 다시 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 이후에 반응 혼합물을 1N HCl 3방울로 처리하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 물/EtOAc로 희석하였다. 유기상을 분리한 이후에 수성 상을 EtOAc로 추출하고, 유기상을 합하여 염수로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고 여과하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔 40g; EtOAc/헵테인 1:2)로 정제하여서 담황색 오일 328mg(73%)을 수득하였다. MS(ISP) 300.4(M+H)+.
실시예 S6: (4-tert-부틸-벤질)-[2-(4-플루오로-페닐)-에틸]-아민 및 (4-tert-부틸-벤질)-(2-티오펜-2-일-에틸)-아민의 제조방법
4-tert-부틸벤즈알데하이드 0.38ml(2.25mmol) 및 2-(4-플루오로-페닐)-에틸-아민 0.200ml(1.5mmol)을 메탄올 4.5ml에 용해시키고, 실온에서 30분동안 교반한 이후에 4시간동안 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 이후에 수소화붕소나트륨 85mg(2.25mmol)을 첨가하고, 실온에서 5분동안 교반한 이후에 반응 혼합물을 2시간동안 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 이후에 반응 혼합물을 1N HCl 4방울로 처리하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 물/EtOAc로 희석하였다. 유기상을 분리한 이후에 수성 상을 EtOAc로 추출하고, 유기상을 합하여 염수로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고 여과하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔 90g; EtOAc/헵테인 1:2)로 정제하여서 무색 점성 오일 450mg(100%)을 수득하였다. MS(ISP) 286.2(M+H)+.
(4-tert-부틸-벤질)-(2-티오펜-2-일-에틸)-아민을 4-tert-부틸벤즈알데하이드 및 (2-티오펜-2-일-에틸)-아민으로부터 출발하여 상기 절차와 유사하게 제조하였다.
실시예 S7: (4-tert-부틸-벤질)-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-아민의 제조방법
4-tert-부틸벤즈알데하이드 0.39ml(2.25mmol) 및 2-(4-메톡시-페닐)-에틸아민 0.230ml(1.5mmol)을 메탄올 4.5ml에 용해시키고, 실온에서 30분동안 교반한 이후에 2.5시간동안 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 이후에 수소화붕소나트륨 85mg(2.25mmol)을 첨가하고, 실온에서 5분동안 교반한 이후에 반응 혼합물을 2.5시간동안 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 이후에 반응 혼합물을 1N HCl 4방울로 처리하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 물/EtOAc로 희석하였다. 유기상을 분리한 이후에 수성 상을 EtOAc로 추출하고, 유기상을 합하여 염수로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고 여과하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔 40g; EtOAc/헵테인 1:1)로 정제하여서 무색 점성 오일 430mg(96%)을 수득하였다. MS(ISP) 298.4(M+H)+.
실시예 S8: (4-tert-부틸-벤질)-(2-p-톨릴-에틸)-아민의 제조방법
4-tert-부틸벤즈알데하이드 0.39ml(2.25mmol) 및 2-p-톨릴-에틸아민 0.22ml(1.5mmol)을 메탄올 4.5ml에 용해시키고, 실온에서 30분동안 교반한 이후에 2.5시간동안 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 이후에 수소화붕소나트륨 85mg(2.25mmol)을 첨가하고, 실온에서 5분동안 교반한 이후에 반응 혼합물을 2.5시간동안 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 이후에 반응 혼합물을 1N HCl 4방울로 처리하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 물/EtOAc로 희석하였다. 유기상을 분리한 이후에 수성 상을 EtOAc로 추출하고, 유기상을 합하여 염수로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고 여과하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔 40g; EtOAc/헵테인 1:1)로 정제하여서 담황색 점성 오일 480mg(100%)을 수득하였다. MS(ISP) 282.2(M+H)+.
실시예 S9: 5-브로모-1H-인돌-7-카복실산의 제조방법
a) 2-아미노-5-브로모-벤조산 메틸 에스테르 371mg(2mmol)을 진한 아세트산 2ml에 용해하고, 실온에서 17시간동안 N-요오도숙신이마이드 495mg(2.2mmol)으로 처리하였다. 이어서, 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨 용액 5ml 및 얼음상에서 희석하고, EtOAc로 2회 추출하였다. 이어서, 유기상을 합하여 염수로 세척하고, 황산 마그네슘상에서 건조시키고 여과하고 진공에서 농축시켜서 2-아미노-5-브로모-3-요오도-벤조산 메틸 에스테르 585mg(82%)를 담갈색 고체로서 수득하였다. MS(EI) 354.9(M)+.
b) 2-아미노-5-브로모-3-요오도-벤조산 메틸 에스테르 580mg를 트리에틸아민 6ml에 용해시켰다. Pd(PPh3)Cl2 65mg(0.09mmol), CuI 18mg(0.09mmol) 및 에틴일트리메틸실레인 0.285ml(2.05mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 아르곤하에 1.5시간동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, 물 및 이어서 염수 로 2회 추출하였다. 유기 상을 황산 마그네슘상에서 최종적으로 건조시키고 여과하고 진공에서 농축하여서 2-아미노-5-브로모-3-트리메틸-실란일에틴일-벤조산 메틸 에스테르 574mg(100%)를 갈색 분말로서 수득하였다. MS(EI) 325(M)+.
c) 2-아미노-5-브로모-3-트리메틸-실란일에틴일-벤조산 메틸 에스테르 550mg(약 1.58mmol)를 NMP 5ml에 용해시키고, 0℃에서 NMP 5ml중 포타슘 tert-부틸레이트 371mg(3.31mmol)의 용액에 첨가하였다. 1시간동안 0℃에서 교반한 이후에 반응 혼합물을 1.5시간동안 실온에서 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물 20ml로 처리하고, 다이에틸 에테르로 2회 추출하였다. 유기상을 합하여 염수로 세척하고, 황산 마그네슘상에서 건조하고 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔 40g, 헵테인/EtOAc 100:0, 90:10)으로 정제하여서 5-브로모-1H-인돌-7-카복실산 메틸 에스테르 99mg를 담갈색 고체(25%)로서 수득하였다. MS(EI) 253.1(M)+.
d) 5-브로모-1H-인돌-7-카복실산 메틸 에스테르 409mg(1.61mmol)를 2N NaOH 1.6ml 및 에탄올 1.6ml의 혼합물에 현탁시키고, 40℃에서 2시간동안 교반하였다. 냉각시킨 이후에 혼합물을 2N 수성 HCl로 처리하고, EtOAc로 2회 추출하였다. 유기상을 염수로 세척하고, 황산 마그네슘상에서 건조하고 여과하고 진공에서 농축하여서 5-브로모-1H-인돌-7-카복실산 353mg(85%)을 담갈색 고체로서 수득하였다. MS(ISP) 237.9(M-H)-.
실시예 S10: (4-tert-부틸-벤질)-[2-(3-플루오로-페닐)-에틸]-아민의 제조방법
4-tert-부틸벤즈알데하이드 0.38ml(2.25mmol) 및 2-(3-플루오로-페닐)-에틸-아민 0.20ml(1.5mmol)을 실온에서 메탄올 4.5ml에 용해시키고, 실온에서 30분동안 교반한 이후에 2시간동안 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 이후에 수소화붕소나트륨 85mg(2.25mmol)을 첨가하고, 실온에서 5분동안 교반한 이후에 반응 혼합물을 3시간동안 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 이후에 반응 혼합물을 1N HCl 4방울로 처리하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 물/EtOAc로 희석하였다. 유기상을 분리한 이후에 수성 상을 EtOAc로 추출하고, 유기상을 합하여 염수로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고 여과하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔 40g; EtOAc/헵테인 2:1)로 정제하여서 무색 점성 오일 478mg(100%)을 수득하였다. MS(ISP) 286.2(M+H)+.
실시예 S11: [2-(3-벤질옥시-페닐)-에틸]-(4-tert-부틸-벤질)-아민의 제조방법
a) 3-벤질옥시-벤즈알데하이드 8.49g(40mmol) 및 암모늄 아세테이트 7.3g(92mmol)을 아세트산 70ml에 용해시키고, 니트로메테인 6.2ml(114mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 2시간동안 환류시키고, 실온으로 냉각시킨 이후에 물 70ml으로 희석하여서 침전물을 형성시켰다. 혼합물을 DCM으로 3회 추출하고, 이어서 유기상을 물로 2회 세척하고, 염수로 1회 세척하고 황산 마그네슘상에서 건조시켰다. 여과 이후에 용매를 진공에서 제거하였다. 고체 잔기를 헵테인 200ml와 함께 30분동안 교반하고, 여과하고 헵테인으로 세척하고 고 진공에서 건조하여서 1-벤질옥시-3-(2-니트로-비닐)-벤젠 9g(88%)을 녹색 고체로서 수득하였다. MS(EI) 255.2(M)+.
b) 수소화붕소리튬 1.62g(70.5mmol)을 교반하에 THF 30ml중에 현탁시키고 트리메틸클로로실레인 18ml(141mmol)으로 적가 처리하였다. 실온에서 5분동안 교반한 이후에 THF 20ml중 1-벤질옥시-3-(2-니트로-비닐)-벤젠 4.5g(17.63mmol)의 용액을 30분동안 적가하였다(발열 반응으로 인해 반응을 수조에서 냉각한다). 반응 혼합물을 이어서 실온에서 추가로 72시간동안 교반하였다. 냉수에 의해 냉각하면서 반응 혼합물을 메탄올 60ml로 1시간동안 처리하였다. 진공에서 용매를 증발시킨 이후에 잔류물을 DCM/1N HCl에 용해시키고, 침전물을 여과에 의해 제거하였다. 고체를 EtOAc에 용해시키고, 수성 중탄산나트륨으로 처리하고 유기상을 분리하였다. 수성상을 EtOAc으로 추출하고, 유기상을 합하여 물 및 염수로 세척하고 황산 마그네슘상에서 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하였다. 유성 잔류물을 다이에틸에테르 100ml에 용해시키고, 다이에틸에테르중 3N HCl에 의해 처리하였다. 현탁액을 30분동안 교반하고 여과하였다. 생성된 고체를 고 진공에서 건조하여서 2-(3-벤질옥시-페닐)-에틸아민 하이드로클로라이드 1.7g를 백색 고체로서 수득하였다. MS(ISP) 228.2(M+H)+.
c) 4-tert-부틸벤즈알데하이드 1.52ml(9.1mmol) 및 2-(3-벤질옥시-페닐)-에틸아민 하이드로클로라이드 1.6g(6.07mmol) 및 탄산칼륨 838mg(6.07mmol)을 실온에서 메탄올 18ml에 현탁시키고, 30분동안 실온에서 교반한 이후에 2시간동안 환류시켰다. 실온으로 냉각한 이후에 수소화붕소 나트륨 344mg(9.1mmol)을 첨가하고 5분동안 실온에서 교반한 이후에 반응 혼합물을 2.5시간동안 환류하였다. 실온으로 냉각시킨 이후에 반응 혼합물을 1N HCl 2ml으로 처리하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 물/EtOAc으로 희석하였다. 유기상을 분리한 이후에 수성 상을 EtOAc로 추출하고 유기상을 합하여 염수로 세척하고 황산 마그네슘상에서 건조하고 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔 40g; EtOAc/헵테인 1:1)으로 정제하여서 [2-(3-벤질옥시-페닐)-에틸]-(4-tert-부틸-벤질)-아민 2.13g(94%)을 담황색 점성 오일로 수득하였다. MS(ISP) 374.5(M+H)+.
실시예 S12: (4-tert-부틸-벤질)-[2-(2-플루오로-페닐)-에틸]-아민의 제조방법
4-tert-부틸벤즈알데하이드 0.38ml(2.25mmol) 및 2-(2-플루오로-페닐)-에틸-아민 0.200ml(1.5mmol)을 실온에서 메탄올 4.5ml에 용해시키고, 실온에서 30분동안 교반한 이후에 2.5시간동안 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 이후에 수소화붕소나트륨 85mg(2.25mmol)을 첨가하고, 실온에서 5분동안 교반한 이후에 반응 혼합물을 3시간동안 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 이후에 반응 혼합물을 1N HCl 4방울로 처리하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 물/EtOAc로 희석하였다. 유기상을 분리한 이후에 수성 상을 EtOAc로 추출하고, 유기상을 합하여 염수로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고 여과하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔 40g; EtOAc/헵테인 1:2)로 정제하여서 담황색 오일 280mg(65%)을 수득하였다. MS(ISP) 286.2(M+H)+.
실시예 S13: (4-tert-부틸-벤질)-[2-(4-클로로-페닐)-에틸]-아민의 제조방법
4-tert-부틸벤즈알데하이드 0.38ml(2.25mmol) 및 2-(4-클로로-페닐)-에틸-아 민 0.200ml(1.5mmol)을 실온에서 메탄올 4.5ml에 용해시키고, 실온에서 30분동안 교반한 이후에 2.5시간동안 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 이후에 수소화붕소나트륨 85mg(2.25mmol)을 첨가하고, 실온에서 5분동안 교반한 이후에 반응 혼합물을 2시간동안 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 이후에 반응 혼합물을 1N HCl 4방울로 처리하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 물/EtOAc로 희석하였다. 유기상을 분리한 이후에 수성 상을 EtOAc로 추출하고, 유기상을 합하여 염수로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고 여과하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔 40g; EtOAc/헵테인 1:2)로 정제하여서 담황색 오일 437mg(96%)을 수득하였다. MS(ISP) 302.3(M+H)+.
실시예 S14: 1-(4-{[2-(3-트리플루오로메틸-페닐)-에틸아미노]-메틸}-페닐)-시클로프로페인카보니트릴의 제조방법
a) 트리에틸아민 303mg(3mmol)을 질소하에 0℃에서 DCM 15ml중에 용해된 2-(3-트리플루오로메틸페닐)에틸 아민 386mg(2mmol)에 첨가하였다. 이어서, DCM 5ml중 트리플루오로 아세트산 무수물 525mg(2.5mmol)의 용액을 5분이내에 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분동안 교반한 이후에 실온에서 3시간동안 교반하였다. 용액을 DCM으로 희석하고 물로 2회 세척하고 황산 나트륨상에서 건조하고 여과하고 용매를 증발시켜서 담황색 고체인 2,2,2-트리플루오로-N-[2-(3-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-아세트아마이드 620mg(98%)를 10% 다이아세틸화 부산물로 오염된 생성물로서 수득하였다.
b) 광유(60%)중 수소화나트륨 현탁액 20mg(0.51mmol)을 DMF 4.2ml에 현탁시켰다. 0℃에서 DMF 1ml중에 용해된 2,2,2-트리플루오로-N-[2-(3-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-아세트아마이드 134mg(0.42mmol)을 적가하고, 반응 혼합물을 30분동안 0℃에서 교반하였다. 이어서, DMF 1ml에 용해된 1-(4-브로모메틸페닐)-시클로프로페인카보니트릴 100mg(0.42mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 3시간동안 교반하였다. 물을 첨가하고 혼합물을 EtOAc에 의해 2회 추출하였다. 유기층을 합하여 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고 황산나트륨상에서 건조하고 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔 45g; 헵테인/다이에틸 에테르=1:1)로 정제하여서 N-[4-(1-시아노-시클로프로필)-벤질]-2,2,2-트리플루오로-N-[2-(3-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-아세트아마이드 135mg(72%)를 황색 점성 오일로서 수득하였다. MS(ISP) 458.4(M+NH4)+. MS(ISP)499.1(M+OAc)-.
c) 수소화붕소나트륨 46mg(1.23mmol)을 에탄올 3.1ml중에 용해된 N-[4-(1-시아노-시클로프로필)-벤질]-2,2,2-트리플루오로-N-[2-(3-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-아세트아마이드 135mg(0.31mg)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간동안 실온에서 교반하였다. 빙욕하에 냉수를 첨가하고, 반응 혼합물을 EtOAc에 의해 2회 추출하였다. 유기층을 합하여 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조하고 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔 25g; 메틸렌 클로라이드/메탄올 = 19:1)로 정제하여서 1-(4-{[2-(3-트리플루 오로메틸-페닐)-에틸-아미노]-메틸}-페닐)-시클로프로페인카보니트릴 81mg(77%)을 무색 오일로서 수득하였다.
실시예 S15: (4-tert-부틸-벤질)-[2-(3-클로로-페닐)-에틸]-아민의 제조방법
4-tert-부틸벤즈알데하이드 0.38ml(2.25mmol) 및 2-(3-클로로-페닐)-에틸 아민 0.215ml(1.5mmol)을 실온에서 메탄올 4.5ml에 용해시키고, 실온에서 30분동안 교반한 이후에 2.5시간동안 환류하였다. 실온으로 냉각시킨 이후에 수소화붕소나트륨 85mg(2.25mmol)을 첨가하고, 실온에서 5분동안 교반한 이후에 반응 혼합물을 4시간동안 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 이후에 반응 혼합물을 1N HCl 4방울로 처리하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 물/EtOAc로 희석하였다. 유기상을 분리한 이후에 수성 상을 EtOAc로 추출하고, 유기상을 합하여 염수로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고 여과하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔 40g; EtOAc/헵테인 1:2)로 정제하여서 담황색 오일 465mg(100%)을 수득하였다. MS(ISP) 302.3(M+H)+.
실시예 S16: (4-tert-부틸-벤질)-[2-(3-트리플루오로-페닐)-에틸]-아민, (4-tert-부틸-벤질)-[2-(2-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-아민; 하이드로클로라이드 및 (4-트리플루오로메톡시-벤질)-[2-(3-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-아민의 제조방법
4-tert-부틸벤즈알데하이드 0.38ml(2.25mmol) 및 2-(3-트리플루오로메틸-페 닐)-에틸아민 0.24ml(1.5mmol)을 실온에서 메탄올 4.5ml에 용해시키고, 실온에서 30분동안 교반한 이후에 4시간동안 환류하였다. 실온으로 냉각시킨 이후에 수소화붕소나트륨 85mg(2.25mmol)을 첨가하고, 실온에서 5분동안 교반한 이후에 반응 혼합물을 4시간동안 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 이후에 반응 혼합물을 1N HCl 4방울로 처리하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 물/EtOAc로 희석하였다. 유기상을 분리한 이후에 수성 상을 EtOAc로 추출하고, 유기상을 합하여 염수로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고 여과하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔 40g; EtOAc/헵테인 1:2)로 정제하여서 무색 점성 오일 450mg(89%)을 수득하였다. MS(ISP) 336.3(M+H)+.
(4-tert-부틸-벤질)-[2-(2-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-아민; 하이드로클로라이드는 4-tert-부틸벤즈알데하이드 7.463g(45.54mmol) 및 2-(2-트리플루오로메틸-페닐)-에틸아민 7.463g(30.36mmol) 및 수소화붕소나트륨 1.776g(45.54mmol)을 사용하여 상기 절차와 유사하게 합성하였다. 하이드로클로라이드를 DCM중에서 형성하고, 에탄올 및 DCM의 혼합물로부터 결정화하여서 백색 결정 4.8g(42.3%)을 수득하였다. MS(ISP) 336.3(M+H)+.
(4-트리플루오로메톡시-벤질)-[2-(3-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-아민을 4-(트리플루오로메톡시)벤즈알데하이드 1.232g(6.48mmol) 및 2-(3-트리플루오로메틸-페닐)-에틸아민 0.817g(4.32mmol)을 사용하여 상기 절차와 유사하게 합성하여서 담황색 액체 1.31g(83%)를 수득하였다. MS: 364(M+H)+.
실시예 S17: (4-tert-부틸-벤질)-[2-(2-클로로-페닐)-에틸]-아민의 제조방법
4-tert-부틸벤즈알데하이드 0.38ml(2.25mmol) 및 2-(2-클로로-페닐)-에틸 아민 0.215ml(1.5mmol)을 메탄올 4.5ml에 실온에서 용해시키고, 실온에서 30분동안 교반한 이후에 2.5시간동안 환류하였다. 실온으로 냉각시킨 이후에 수소화붕소나트륨 85mg(2.25mmol)을 첨가하고, 실온에서 5분동안 교반한 이후에 반응 혼합물을 3시간동안 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 이후에 반응 혼합물을 1N HCl 4방울로 처리하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 물/EtOAc로 희석하였다. 유기상을 분리한 이후에 수성 상을 EtOAc로 추출하고, 유기상을 합하여 염수로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고 여과하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔 40g; EtOAc/헵테인 1:2)로 정제하여서 담황색 오일 465mg(97%)을 수득하였다. MS(ISP) 302.3(M+H)+.
실시예 S18: (4-tert-부틸-벤질)-[2-(3,4-다이클로로-페닐)-에틸]-아민의 제조방법
4-tert-부틸벤즈알데하이드 0.38ml(2.25mmol) 및 2-(3,4-다이클로로-페닐)-에틸 아민 0.227ml(1.5mmol)을 메탄올 4.5ml에 실온에서 용해시키고, 실온에서 30분동안 교반한 이후에 2시간동안 환류하였다. 실온으로 냉각시킨 이후에 수소화붕소나트륨 85mg(2.25mmol)을 첨가하고, 실온에서 5분동안 교반한 이후에 반응 혼합물을 2시간동안 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 이후에 반응 혼합물을 1N HCl 4방울로 처리하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 물/EtOAc로 희석하였다. 유기상을 분리한 이후에 수성 상을 EtOAc로 추출하고, 유기상을 합하여 염수로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고 여과하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔 40g; EtOAc/헵테인 1:2)로 정제하여서 무색 점성 오일 515mg(97%)을 수득하였다. MS(ISP) 336.2(M+H)+.
실시예 S19: (4-tert-부틸-벤질)-[2-(2,6-다이클로로-페닐)-에틸]-아민의 제조방법
4-tert-부틸벤즈알데하이드 0.38ml(2.25mmol) 및 2-(2,6-다이클로로-페닐)-에틸아민 288mg(1.5mmol)을 실온에서 메탄올 4.5ml에 용해시키고, 실온에서 30분동안 교반한 이후에 2시간동안 환류하였다. 실온으로 냉각시킨 이후에 수소화붕소나트륨 85mg(2.25mmol)을 첨가하고, 실온에서 5분동안 교반한 이후에 반응 혼합물을 3시간동안 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 이후에 반응 혼합물을 1N HCl 4방울로 처리하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 물/EtOAc로 희석하였다. 유기상을 분리한 이후에 수성 상을 EtOAc로 추출하고, 유기상을 합하여 염수로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고 여과하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔 40g; EtOAc/헵테인 1:2)로 정제하여서 무색 점성 오일 533mg(95%)을 수득하였다. MS(ISP) 336.2(M+H)+.
실시예 S20: (4-tert-부틸-벤질)-[2-(3,5-다이플루오로-페닐)-에틸]-아민의 제조방법
4-tert-부틸벤즈알데하이드 0.67ml(3.87mmol) 및 2-(3,5-다이플루오로-페닐)-에틸아민 500mg(2.58mmol)을 실온에서 메탄올 7.5ml에 용해시키고, 실온에서 30분동안 교반한 이후에 4시간동안 환류하였다. 실온으로 냉각시킨 이후에 수소화 붕소나트륨 147mg(3.87mmol)을 첨가하고, 실온에서 5분동안 교반한 이후에 반응 혼합물을 2.5시간동안 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 이후에 반응 혼합물을 1N HCl 10방울로 처리하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 물/EtOAc로 희석하였다. 유기상을 분리한 이후에 수성 상을 EtOAc로 추출하고, 유기상을 합하여 염수로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고 여과하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔 40g; EtOAc/헵테인 1:2)로 정제하여서 담황색 오일 653mg(83%)을 수득하였다. MS(ISP) 304.2(M+H)+.
실시예 S21: (4-tert-부틸-벤질)-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-아민의 제조방법
4-tert-부틸벤즈알데하이드 0.67ml(3.99mmol) 및 2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸아민 600mg(2.66mmol)을 메탄올 9ml에 실온에서 용해시키고, 실온에서 30분동안 교반한 이후에 2.5시간동안 환류하였다. 실온으로 냉각시킨 이후에 수소화붕소나트륨 151mg(3.99mmol)을 첨가하고, 실온에서 5분동안 교반한 이후에 반응 혼합물을 3시간동안 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 이후에 반응 혼합물을 1N HCl 1ml으로 처리하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 물/EtOAc로 희석하였다. 유기상을 분리한 이후에 수성 상을 EtOAc로 추출하고, 유기상을 합하여 염수로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고 여과하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔 40g; EtOAc/헵테인 2:1)로 정제하여서 암적색 오일 673mg(75%)을 수득하였다. MS(ISP) 336.2(M+H)+.
실시예 S22: (4-tert-부틸-벤질)-[2-(3,4-다이플루오로-페닐)-에틸]-아민의 제조방법
4-tert-부틸벤즈알데하이드 1.3ml(7.75mmol), 2-(3,4-다이플루오로-페닐)-에틸아민 1g(5.16mmol) 및 탄산칼륨 714mg(5.16mmol)을 메탄올 15ml에 실온에서 현탁시키고, 실온에서 30분동안 교반한 이후에 2시간동안 환류하였다. 실온으로 냉각시킨 이후에 수소화붕소나트륨 293mg(7.75mmol)을 첨가하고, 실온에서 5분동안 교반한 이후에 반응 혼합물을 4시간동안 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 이후에 반응 혼합물을 1N HCl 1ml으로 처리하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 물/EtOAc로 희석하였다. 유기상을 분리한 이후에 수성 상을 EtOAc로 추출하고, 유기상을 합하여 염수로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고 여과하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔 40g; EtOAc/헵테인 1:4)로 정제하여서 황색 오일 584mg(37%)을 수득하였다. MS(ISP) 304.2(M+H)+.
실시예 S23: 2-(3,4-다이플루오로-페닐)-에틸아민 하이드로클로라이드의 제조방법
무수 다이에틸에테르 30ml중 LiAlH4 3.71g(98mmol)에 0℃에서 질소하에 THF 30ml중 3,4-다이플루오로아세토니트릴 5g(33mmol)을 적가하였다. 첨가 후에 추가로 15분동안 0℃에서 교반한 이후에 빙욕을 제거하고, 반응을 주위 온도까지 가온시켰다. 이어서, 플라스크를 오일욕에 담그고, 55℃까지 가열하고, 반응물을 밤새 환류시켰다. 오일욕을 제거하고, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 이어서, LiAlH4를 포화 황산나트륨 수용액을 천천히 연속하여 첨가하여서 급냉시켰다. 초기 의 발열 반응이 진정된 이후에 플라스크를 주위 온도까지 가온시키고 추가의 황산나트륨 용액을 연한 회색의 색이 될 때까지 첨가하였다. 이어서, 보다 많은 고체 황산 나트륨(무수)을 첨가하여서 혼합물을 건조시키고, 이어서 소결(sinter) 깔때기중 얇은 황산나트륨층을 통해 여과시켰다. 여액에 다이옥세인중 5N HCl 용액을 첨가하였다. HCl-염이 침전되었으며 여과시켰다. 수거한 황색 고체(4.2g, 82% 수율)는 NMR에 의할 때 양호한 순도를 갖는 것으로 밝혀졌으며, 추가의 정제없이 후속 단계에서 사용되었다. MS(ISP) 158.1(M+H)+.
실시예 S24: (4-tert-부틸-벤질)-펜에틸-아민의 제조방법
4-tert-부틸벤즈알데하이드 0.65ml(3.7mmol) 및 펜에틸아민 0.32ml(2.5mmol)을 메탄올 7.5ml에 실온에서 용해시키고, 실온에서 30분동안 교반한 이후에 2¼시간동안 환류하였다. 실온으로 냉각시킨 이후에 수소화붕소나트륨 142mg(3.7mmol)을 첨가하고, 실온에서 15분동안 교반한 이후에 반응 혼합물을 3.5시간동안 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 이후에 반응 혼합물을 1N HCl 6방울로 처리하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 물/EtOAc로 희석하였다. 유기상을 분리한 이후에 수성 상을 EtOAc로 추출하고, 유기상을 합하여 염수로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고 여과하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔 40g; EtOAc/헵테인 1:2)로 정제하여서 무색 오일 609mg(91%)을 수득하였다. MS(ISP) 268.3(M+H)+.
실시예 S25: (4-tert-부틸-벤질)-[2-(3-플루오로-4-트리플루오로메틸페닐)-에틸]- 아민의 제조방법
4-tert-부틸벤즈알데하이드 1ml(6.16mmol), 2-(3-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸아민 하이드로클로라이드 1g(4.1mmol) 및 탄산칼륨 567g(4.1mmol)을 메탄올 12ml에 실온에서 현탁시키고, 실온에서 30분동안 교반한 이후에 3.5시간동안 환류하였다. 실온으로 냉각시킨 이후에 수소화붕소나트륨 233mg(6.16mmol)을 첨가하고, 실온에서 5분동안 교반한 이후에 반응 혼합물을 2.5시간동안 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 이후에 반응 혼합물을 1N HCl 0.8ml으로 처리하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 물/EtOAc로 희석하였다. 유기상을 분리한 이후에 수성 상을 EtOAc로 추출하고, 유기상을 합하여 염수로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고 여과하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔 40g; EtOAc/헵테인 1:6, 이후 1:4)로 정제하여서 담황색 오일 1.156g(79%)을 수득하였다. MS(ISP) 354.3(M+H)+.
실시예 S26: 2-(3-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸아민 하이드로클로라이드의 제조방법
(3-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-아세토니트릴 3g(14.5mmol)을 THF 23ml에 용해시키고 질소하에 0℃로 냉각시켰다. 이어서, THF중 1M 보레인-THF 착물 용액 77ml을 35분동안 온도를 0 내지 2℃로 유지시키면서 적가하였다. 첨가한 후에 반응 혼합물을 실온에서 추가로 45분동안 교반하고, 21시간동안 환류하였다. 이어서, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고 2 내지 5℃에서 메탄올 17ml로 30분동안 처리하였다. 1시간 환류한 이후에 반응 혼합물을 농축시키고, DCM에 용해된 잔류물 및 아민을 1N 수성 HCl으로 2회 추출하였다. 수성 상을 합한 후에 진한 NaOH로 처리하여서 pH 12로 조정한 이후에 DCM으로 2회 추출하였다. 이어서, 유기상을 합하여 물로 세척하고, 황산 마그네슘상에서 건조시키고 여과하고 진공에서 농축하여서 황색 유성 잔류물 2.1g을 수득하였다. 이를 다이에틸에테르 50ml에 용해시키고, 다이에틸에테르중 2.6N HCl 5ml로 처리하고, 실온에서 추가로 15분동안 교반하고 건고 상태가 되도록 증발시키고 진공하에서 건조하여서 백색 고체 2.34g(66%)를 수득하였다. MS(ISP) 208.2(M+H)+.
실시예 S27: (4-tert-부틸-벤질)-[2-(3-트리플루오로메톡시-페닐)-에틸]-아민 및 (4-시클로프로필-벤질)-[2-(3-트리플루오로메톡시-페닐)-에틸]-아민의 제조방법
4-tert-부틸벤즈알데하이드 1.04ml(6.21mmol), 2-(3-트리플루오로메톡시-페닐)-에틸아민 하이드로클로라이드 1g(4.1mmol) 및 탄산탈륨 572mg(4.1mmol)을 실온에서 메탄올 12ml중에 현탁시키고, 실온에서 30분동안 교반한 이후에 2시간동안 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 이후에 수소화붕소나트륨 235mg(6.21mmol)을 첨가하고, 실온에서 5분동안 교반한 이후에 반응 혼합물을 3시간동안 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 이후에 반응 혼합물을 1N HCl 0.8ml으로 처리하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 물/EtOAc로 희석하였다. 유기상을 분리한 이후에 수성 상을 EtOAc로 추출하고, 유기상을 합하여 염수로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고 여과하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔 90g; EtOAc/헵테인 1:4, 이후 1:2)로 정제하여서 담황색 오일 1.33g(91%)을 수득하였다. MS(ISP) 352.3(M+H)+.
2-(3-트리플루오로메톡시-페닐)에틸 아민 하이드로클로라이드 1.45g(6mmol) 및 4-시클로프로필-벤즈알데하이드 1.316g(9mmol)으로부터 출발하여 (4-시클로프로필-벤질)-[2-(3-트리플루오로메톡시-페닐)-에틸]-아민을 상기 절차와 유사하게 합성하여서 생성물 1.65g(82%)을 담황색 오일로서 수득하였다. MS(ISP) 336.5(M+H)+.
실시예 S28: 2-(3-트리플루오로메톡시-페닐)-에틸아민 하이드로클로라이드의 제조방법
(3-트리플루오로메톡시-페닐)-아세토니트릴 3g(14.9mmol)을 THF 24ml에 용해시키고 질소하에 0℃로 냉각시켰다. 이어서, 보레인-THF 착물 1M 79ml을 20분동안 온도를 0 내지 2℃로 유지시키면서 적가하였다. 첨가한 이후에 반응 혼합물을 실온에서 추가로 45분동안 교반하고, 이어서 17시간동안 환류하였다. 이어서, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고 2 내지 5℃에서 메탄올 18ml로 30분동안 처리하였다. 1시간 환류한 이후에 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 DCM에 용해시키고 아민을 1N 수성 HCl으로 2회 추출하였다. 이어서, 수성 상을 합하여 진한 NaOH로 처리하여서 pH 12로 조정한 이후에 DCM으로 2회 추출하였다. 이어서, 유기상을 합하여 물로 세척하고, 황산 마그네슘상에서 건조시키고 여과하고 진공에서 농축하여서 황색 유성 잔류물 2.1g을 수득하였다. 이를 다이에틸에테르 50ml에 용해시키고, 다이에틸에테르중 2.6N HCl 5ml로 처리하고, 실온에서 추가로 1시간동안 교반하고, 여과하고 다이에틸에테르로 세척하고, 고 진공하에서 건조하여서 백색 고체 2.25g(62%)를 수득하였다. MS(ISP) 206.2(M+H)+.
실시예 S29: (4-tert-부틸-벤질)-[2-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸페닐)-에틸]-아민의 제조방법
4-tert-부틸벤즈알데하이드 0.62ml(3.69mmol), 2-(4-플루오로-3-트리플루오로-메틸-페닐)-에틸아민 하이드로클로라이드 600mg(2.46mmol) 및 탄산칼륨 340mg(2.46mmol)을 메탄올 7ml에 실온에서 현탁시키고, 실온에서 30분동안 교반한 이후에 2시간동안 환류하였다. 실온으로 냉각시킨 이후에 수소화붕소나트륨 140mg(3.69mmol)을 첨가하고, 실온에서 5분동안 교반한 이후에 반응 혼합물을 3시간동안 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 이후에 반응 혼합물을 1N HCl 0.5ml으로 처리하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 물/EtOAc로 희석하였다. 유기상을 분리한 이후에 수성 상을 EtOAc로 추출하고, 유기상을 합하여 염수로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고 여과하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔 40g; EtOAc/헵테인 1:4, 이후 1:2)로 정제하여서 담황색 오일 784mg(90%)을 수득하였다. MS(ISP) 354.3(M+H)+.
실시예 S30: 2-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-에틸아민 하이드로클로라이드의 제조방법
무수 다이에틸에테르 20ml중 LiAlH4 1.61g(42.45mmol)에 THF 20ml중 (4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페틸)-아세토니트릴 4g(19.3mmol)을 질소하에 0 내지 5℃ 에서 35분동안 적가하였다. 첨가 이후에 얼음층을 제거하고 반응을 주위 온도까지 가온시켰다. 이어서, 플라스크를 오일욕에 담그고, 60℃까지 가열하고, 반응물을 밤새 환류시켰다. 이어서, 오일욕을 제거하고, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 이어서, LiAlH4를 포화 황산나트륨 수용액을 천천히 연속하여 첨가하여서 급냉시켰다. 초기의 발열 반응이 진정된 이후에 플라스크를 주위 온도까지 가온시키고, 황산 마그네슘 고체(무수)를 첨가하여서 현탁액을 건조시키고, 이어서 여과하고 다이에틸에테르로 세척하였다. 용매를 제거한 이후에 잔류물을 다이에틸에테르 50ml에 용해시키고, 다이에틸에테르중 2.6N HCl 8ml으로 처리하고 건고될 때까지 증발시켜서 고체 오렌지색 포말을 수득하였다. 이 잔류물을 DCM 200ml에 용해시키고, 물 100ml으로 처리한 후 1N 수성 HCl 50ml으로 처리하고 15분동안 교반하였다. 이후에 DCM를 분리하고, 1N HCl 50ml으로 2회 추출하였다. 이어서, 수성 상을 합하여 DCM 50ml으로 세척하고, 진한 NaOH로 처리하여서 pH 12로 조정한 이후에 DCM으로 2회 추출하였다. 이어서, 유기상을 합하여 물로 세척하고, 황산 마그네슘상에서 건조시켰다. 용매를 여과하고 증발시킨 이후에 잔류물을 다이에틸에테르 5ml에 용해시키고, 다이에틸에테르중 2.6N HCl 2ml로 처리하고, 10분동안 교반하였다. 침전된 HCl-염을 여과하고 고 진공에서 건조하여서 백색 고체 632mg(13%)를 수득하였다. MS(ISP) 208.2(M+H)+.
실시예 S31: (4-tert-부틸-벤질)-[2-(2-플루오로-3-트리플루오로메틸페닐)-에틸]-아민의 제조방법
4-tert-부틸벤즈알데하이드 1ml(6.16mmol), 2-(2-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-에틸아민 하이드로클로라이드 1g(4.1mmol) 및 탄산칼륨 567mg(4.1mmol)을 메탄올 12ml에 실온에서 현탁시키고, 실온에서 30분동안 교반한 이후에 2.5시간동안 환류하였다. 실온으로 냉각시킨 이후에 수소화붕소나트륨 233mg(6.16mmol)을 첨가하고, 실온에서 5분동안 교반한 이후에 반응 혼합물을 2.5시간동안 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 이후에 반응 혼합물을 1N HCl 1ml으로 처리하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 물/EtOAc로 희석하였다. 유기상을 분리한 이후에 수성 상을 EtOAc로 추출하고, 유기상을 합하여 염수로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고 여과하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔 40g; EtOAc/헵테인 1:4)로 정제하여서 황색 오일 1.09g(75%)을 수득하였다. MS(ISP) 354.3(M+H)+.
실시예 S32: 2-(2-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-에틸아민 하이드로클로라이드의 제조방법
무수 다이에틸에테르 30ml중 LiAlH4 2.8g(74mmol)에 0℃에서 질소하에 THF 30ml중 (2-플루오로-3-트리플루오로메틸-페틸)-아세토니트릴 5g(25mmol)을 적가하였다. 첨가하고 추가로 0℃에서 15분동안 교반한 이후에 얼음층을 제거하고 반응을 주위 온도까지 가온시켰다. 이어서, 플라스크를 오일욕에 담그고, 55℃까지 가열하고, 반응물을 밤새 환류시켰다. 이어서, 오일욕을 제거하고, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 이어서, LiAlH4를 포화 황산나트륨 수용액을 천천히 연속하여 첨 가하여서 급냉시켰다. 초기의 발열 반응이 진정된 이후에 플라스크를 주위 온도까지 가온시키고 연한 회색의 색으로 될 때까지 추가의 황산 나트륨 용액을 첨가하였다. 이어서, 황산나트륨 고체(무수)를 더 첨가하여서 혼합물을 건조시키고, 이어서 소결 깔때기의 얇은 황산나트륨 층을 통해 여과시켰다. 여액에 다이옥세인중 5N HCl 용액을 첨가하였다. HCl-염이 침전되었으며, 이를 여과하였다. 수거된 회색빛을 띤 백색 고체(3.0g; 59% 수율)는 NMR에 의할 때 양호한 순도를 갖는 것으로 밝혀졌으며, 추가의 정제없이 후속 단계에서 사용되었다. MS(ISP) 208.1(M+H)+.
실시예 S33: (4-tert-부틸-벤질)-[2-(4-다이플루오로메톡시-페닐)-에틸]-아민의 제조방법
4-tert-부틸벤즈알데하이드 1.12ml(6.71mmol), 2-(4-다이플루오로메톡시-페닐)-에틸아민 하이드로클로라이드 1g(4.47mmol) 및 탄산칼륨 618mg(4.47mmol)을 메탄올 13ml에 실온에서 현탁시키고, 실온에서 30분동안 교반한 이후에 2시간동안 환류하였다. 실온으로 냉각시킨 이후에 수소화붕소나트륨 254mg(6.71mmol)을 첨가하고, 실온에서 5분동안 교반한 이후에 반응 혼합물을 2.5시간동안 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 이후에 반응 혼합물을 1N HCl 1.2ml으로 처리하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 물/EtOAc로 희석하였다. 유기상을 분리한 이후에 수성 상을 EtOAc로 추출하고, 유기상을 합하여 염수로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고 여과하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔 40g; EtOAc/헵테인 1:4)로 정제하여서 담황색 오일 1.19g(80%)을 수득하였다. MS(ISP) 334.3(M+H)+.
실시예 S34: 2-(4-다이플루오로메톡시-페닐)-에틸아민 하이드로클로라이드의 제조방법
(4-다이플루오로메톡시-페닐)-아세토니트릴 2g(10.9mmol)을 THF 18ml에 용해시키고 질소하에 0℃로 냉각시켰다. 이어서, 1M 보레인-THF 착물 58ml을 30분동안 온도를 0 내지 2℃로 유지시키면서 적가하였다. 첨가 이후에 반응 혼합물을 실온에서 추가로 15분동안 교반하고, 21시간동안 환류하였다. 이어서, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고 2 내지 5℃에서 메탄올 13ml로 25분동안 처리하였다. 1시간 환류한 이후에 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 DCM에 용해시키고 아민을 1N 수성 HCl으로 2회 추출하였다. 수성 상을 합하여 진한 NaOH로 처리하여서 pH 12로 조정한 이후에 DCM으로 2회 추출하였다. 이어서, 유기상을 합하여 물로 세척하고, 황산 마그네슘상에서 건조시키고 여과하고 진공에서 농축하여서 황색 유성 잔류물 2.1g을 수득하였다. 이를 다이에틸에테르 45ml에 용해시키고, 다이에틸에테르중 2.6N HCl 4ml로 처리하고, 실온에서 추가로 1시간동안 교반하고, 여과하고 다이에틸 에테르에 의해 세척하고, 고진공에서 건조하여서 백색 고체 1.42g(58%)를 수득하였다. MS(ISP) 188.3(M+H)+.
실시예 S35: (4-tert-부틸-벤질)-[(R)-2-(4-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸]-아민 및 [(R)-2-(4-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸]-(4-시클로프로필-벤질)-아민의 제조방법
4-tert-부틸벤즈알데하이드 1.2ml(7.21mmol), (R)-2-(4-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸아민 하이드로클로라이드 1g(4.81mmol) 및 탄산칼륨 664mg(4.81mmol)을 메탄올 14ml에 실온에서 현탁시키고, 실온에서 30분동안 교반한 이후에 2시간동안 환류하였다. 실온으로 냉각시킨 이후에 수소화붕소나트륨 273mg(7.21mmol)을 첨가하고, 실온에서 5분동안 교반한 이후에 반응 혼합물을 2.5시간동안 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 이후에 반응 혼합물을 1N HCl 1.2ml으로 처리하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 물/EtOAc로 희석하고 염화나트륨(고체)로 포화시켰다. 유기상을 분리한 이후에 수성 상을 EtOAc로 3회 추출하고, 유기상을 합하여 염수로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고 여과하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 1:1의 다이에틸에테르/헵테인 80ml으로 처리하고, 15분동안 교반하고 여과하여서 백색 고체 345mg(22%)을 수득하였다. MS(ISP) 318.2(M+H)+.
4-시클로프로필-벤즈알데하이드 1.15g(7.21mmol) 및 (R)-2-(4-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸아민 하이드로클로라이드 1g으로부터 출발하여 [(R)-2-(4-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸]-(4-시클로프로필-벤질)-아민을 상기 절차와 유사하게 합성하여서 생성물 1.28g(88% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. MS(ISP) 302.2(M+H)+.
실시예 S36: (R)-2-(4-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸아민 하이드로클로라이드의 제조방법
R-(+)-4-클로로만델로니트릴 1.9g(11mmol)을 THF 18ml에 용해시키고 질소하 에 0℃로 냉각시켰다. 이어서, THF중 1M 보레인-THF 착물 용액 58ml을 30분동안 온도를 0 내지 2℃로 유지시키면서 적가하였다. 첨가 이후에 반응 혼합물을 실온에서 추가로 45분동안 교반하고, 이어서 16시간동안 환류하였다. 이어서, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고 2 내지 5℃에서 메탄올 13ml로 35분동안 처리하였다. 1시간동안 환류한 이후에 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 DCM에 용해시키고 아민을 1N 수성 HCl으로 2회 추출하였다. 수성 상을 합하여 진한 NaOH로 처리하여서 pH 12로 조정한 이후에 DCM으로 2회 추출하였다. 이어서, 유기상을 합하여 물로 세척하고, 황산 마그네슘상에서 건조시키고 여과하고 진공에서 농축하여서 무색 고체를 수득하고, 이를 다이에틸에테르 100ml에 용해시키고, 다이에틸에테르중 2.6N HCl 4ml로 처리하고, 실온에서 추가로 1시간동안 교반하고 여과하고 고진공에서 건조하여서 백색 고체 1.24g(54%)를 수득하였다. MS(ISP) 172.1(M+H)+.
실시예 S37: (4-tert-부틸-벤질)-(3-페닐-프로필)-아민의 제조방법
4-tert-부틸벤즈알데하이드 0.38ml(2.25mmol) 및 3-페닐프로필아민 0.213ml(1.5mmol)을 실온에서 메탄올 5ml에 용해시키고, 실온에서 30분동안 교반한 후에 2시간동안 환류하였다. 실온으로 냉각시킨 이후에 수소화붕소나트륨 85mg(2.25mmol)을 첨가하고, 실온에서 10분동안 교반한 이후에 반응 혼합물을 3시간동안 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 이후에 반응 혼합물을 1N HCl 0.15ml으로 처리하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 물/EtOAc로 희석하였다. 유기상을 분리한 이후에 수성 상을 EtOAc로 추출하고, 유기상을 합하여 염수로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고 여과하고 진공에서 농축시켰다. 담갈색 오일의 잔류물 558mg을 추가로 정제하지 않고 후속 단계에서 바로 사용하였다.
실시예 S38: (4-tert-부틸-벤질)-[2-(3-에톡시-페닐)-에틸]-아민의 제조방법
4-tert-부틸벤즈알데하이드 0.38ml(2.25mmol) 및 3-에톡시펜에틸아민 0.245ml(1.5mmol)을 실온에서 메탄올 5ml에 용해시키고, 30분동안 실온에서 교반한 이후에 2시간동안 환류하였다. 실온으로 냉각시킨 이후에 수소화붕소나트륨 85mg(2.25mmol)을 첨가하고, 실온에서 10분동안 교반한 이후에 반응 혼합물을 3시간동안 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 이후에 반응 혼합물을 1N HCl 0.15ml으로 처리하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 물/EtOAc로 희석하였다. 유기상을 분리한 이후에 수성 상을 EtOAc로 추출하고, 유기상을 합하여 염수로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고 여과하고 진공에서 농축시켰다. 담황색 오일의 잔류물 461mg을 추가로 정제하지 않고 후속 단계에서 바로 사용하였다.
실시예 S39: [rac]-(4-tert-부틸-벤질)-(2-하이드록시-2-페닐-에틸)-아마이드의 제조방법
4-tert-부틸벤즈알데하이드 0.38ml(2.25mmol) 및 [rac]-2-아미노-1-페닐-에탄올 206mg(1.5mmol)을 실온에서 메탄올 4.5ml에 용해시키고, 30분동안 실온에서 교반한 이후에 3시간동안 환류하였다. 실온으로 냉각시킨 이후에 수소화붕소나트륨 85mg(2.25mmol)을 첨가하고, 실온에서 10분동안 교반한 이후에 반응 혼합물을 밤새 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 이후에 반응 혼합물을 1N HCl 5방울로 처리하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 물/EtOAc로 희석하였다. 유기상을 분리한 이후에 수성 상을 EtOAc로 추출하고, 유기상을 합하여 염수로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고 여과하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(40g, DCM/메탄올 9:1)로 정제하여서 잔류물 275mg을 수득하고, 이를 후속 단계에서 바로 사용하였다.
실시예 S40: 6-플루오로-1H-인돌-7-카복실산의 제조방법
a) DMF 330ml중 4-플루오로-1-메틸-2-니트로-벤젠 70.3g(453mmol) 용액을 실온에서 N,N-다이메틸포름아마이드 다이메틸아세탈 87.5mmol(DMFDMA, 589mmol) 및 피롤리딘 50ml(544mmol)으로 처리한 후에 오일욕에서 115℃로 아르곤하에서 가열하였다. 이어서, 암적색 용액을 실온으로 가열하고, 1500ml 염수에 희석하고 다이에틸 에테르로 2회 추출하였다. 유기상을 합하여 염수로 세척하고, 황산 마그네슘상에서 건조하고 여과하고 진공에서 농축하여서 잔류물 106g을 수득하였다. 잔류물 약 반(51.5g)을 메탄올 800ml에 용해시키고, 10% Pd/C 12.5g으로 처리하고 50℃에서 수소화하였다. 여과에 의해 촉매를 제거한 이후에 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(실리카겔 800g, 헵테인/EtOAc 9:1)로 정제하여서 6-플루오로-1H-인돌 3.5g(5.7%)을 연두색 고체로서 수득하였다.
b) THF 60ml을 아르곤하에서 -60℃까지 냉각시키고, 헥세인중 1.6M n-BuLi 용액 27ml(42.9ml)을 첨가한 이후에 THF 12ml중 6-플루오로-1H-인돌 2.9g(21mmol)을 첨가하였다(25분동안 첨가, -72 내지 -70℃의 온도). 상기 온도에서 추가로 5분동안 교반한 이후에 THF 18ml중 포타슘 tert-부틸레이트 4.8g(42.9mmol)의 용액을 상기 온도에서 30분동안 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 -72℃에서 2시간 동안 교반하고, 이어서 과량의 고체 CO2로 1.5시간동안 처리하였다(온도를 15℃ 상승시킴). 갈색/오렌지색 현탁액에 물 40ml을 첨가하고, 다이에틸 에테르를 첨가한 이후에 상기 상들을 분리하고 수성 상을 다이에틸 에테르로 2회 추출하였다. 최종적으로, 수성상을 pH 1이 될 때까지 진한 HCl로 처리하고, 다이에틸 에테르로 2회 추출하였다. 이어서, 유기상을 합하여 염수로 세척하고, 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축한 이후에 다이에틸에테르/헥세인으로부터 결정화하여서 6-플루오로-1H-인돌-7-카복실산 1.9g(51%)을 담갈색 고체로서 수득하였다. MS: 177.9(M-H)-.
실시예 S41: [rac]-(4-tert-부틸-벤질)-[2-(3,4-다이클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸)-아민의 제조방법
a) 2-브로모-1-(3,4-다이클로로-페닐)-에탄온 804mg(3mmol)을 아세토니트릴 15ml에 용해시키고, 실온에서 소듐 다이포르밀아마이드 342mg(3.6mmol)으로 처리하였다. 실온에서 추가로 2.5시간동안 교반한 이후에, 반응 혼합물을 70℃까지 가열하고, 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(실리카겔 90g, EtOAc/헵테인 1:1)로 정제하여서 회색빛을 띤 백색 고체 437mg을 수득하였다. MS: 259.0(M).
b) 상기 기재된 고체 340mg을 이어서 6N HCl 2.5ml에 현탁시키고, 125℃(욕)까지 1시간동안 가열하였다. 이어서, 현탁액을 건고될 때까지 증발시키고, 고 진공하에서 17시간동안 건조하여서 연두색 고체를 수득하였다.
c) 조도의 물질(약 1.2mmol)을 메탄올 10ml에 용해시키고, 탄산칼륨 166mg(1.21mmol)으로 처리하고 실온에서 5분동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고 수소화붕소나트륨 91mg(2.41mmol)으로 소량씩 처리하였다. 추가로 30분동안 0℃에서 있은 후에 반응 혼합물을 농축하고, 물로 희석하고, EtOAc로 4회 추출하였다. 이어서, 유기상을 합하여 염수로 세척하고, 황산 마그네슘상에서 건조시키고 여과하고 증발시켜서 [rac]-2-아미노-1-(3,4-다이클로로-페닐)-에탄올 255mg을 담갈색 무정형 고체로서 수득하고, 이를 후속 단계에서 바로 사용하였다.
d) 4-tert-부틸벤즈알데하이드 0.32ml(1.8mmol) 및 [rac]-2-아미노-1-(3,4-다이클로로-페닐)-에탄올 250mg(1.2mmol)을 실온에서 메탄올 10ml에 용해시키고, 5분동안 실온에서 교반한 이후에 2시간동안 환류하였다. 실온으로 냉각시킨 이후에 수소화붕소나트륨 68mg(1.8mmol)을 첨가하고, 실온에서 15분동안 교반한 이후에 반응 혼합물을 2시간동안 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 이후에 잔류물을 물/EtOAc로 희석하였다. 유기상을 분리한 이후에 수성 상을 EtOAc로 추출하고, 유기상을 합하여 염수로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고 여과하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 다이에틸에테르/헵테인으로 교반하고, 여과하고 고체를 고 진공하에서 농축시켜서 [rac]-(4-tert-부틸-벤질)-[2-(3,4-다이클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸)-아민 147mg(35%)을 담황색 고체로서 수득하였다. MS(ISP): 352.3(M+H)+.
실시예 S42: [rac]-(4-tert-부틸-벤질)-[2-(4-플루오로-페닐)-2-하이드록시-에틸)- 아민의 제조방법
a) 2-브로모-1-(4-플루오로-페닐)-에탄온 0.868g(4mmol)을 아세토니트릴 20ml에 용해시키고, 실온에서 소듐 다이포르밀아마이드 0.456g(4.8mmol)으로 처리하였다. 실온에서 17시간동안 추가로 교반한 이후에, 반응 혼합물을 70℃까지 가열하고, 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 소량의 다이에틸에테르와 함께 교반하고, 여과하여서 담갈색 고체 0.533g을 수득하였다.
b) 이어서, 조도의 물질을 6N HCl 6ml에 현탁시키고, 1시간동안 환류시켰다. 이어서, 현탁액을 건고될 때까지 증발시키고, 고 진공에서 건조시키고, 담갈색 고체를 수득하여 이를 메탄올 15ml에 용해시키고, 탄산칼륨 349mg(2.5mmol)으로 처리하고 실온에서 5분동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 0℃로 냉각하고, 수소화붕소나트륨 192mg(5.06mmol)으로 소량씩 처리하였다. 0℃에서 추가로 30분동안 교반하고, 실온에서 2시간동안 교반한 이후에 반응 혼합물을 농축하고 물로 희석하고 5 x EtOAc로 추출하였다. 유기상을 합하여 염수로 세척하고, 황산 마그네슘상에서 건조시키고 여과하고 증발시켜서 [rac]-2-아미노-1-(4-플루오로-페닐)-에탄올 327mg을 담갈색 납질(waxy) 고체로서 수득하고, 이를 후속 단계에서 바로 사용하였다. MS(ISP): 155.9(M+H)+.
c) 4-tert-부틸벤즈알데하이드 0.52ml(3.1mmol) 및 [rac]-2-아미노-1-(4-플루오로-페닐)-에탄올 320mg(2.06mmol)을 실온에서 메탄올 15ml에 용해시키고, 5분동안 실온에서 교반한 이후에 2시간동안 환류하였다. 실온으로 냉각시킨 이후에 수소화붕소나트륨 117mg(3.1mmol)을 첨가하고, 실온에서 15분동안 교반한 이후에 반응 혼합물을 2시간동안 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 이후에 잔류물을 물/EtOAc로 희석하였다. 유기상을 분리한 이후에 수성 상을 EtOAc로 추출하고, 유기상을 합하여 염수로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고 여과하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 다이에틸에테르/헵테인으로 교반하고, 여과하고 고체를 고 진공에서 건조시켜서 [rac]-(4-tert-부틸-벤질)-[2-(4-플루오로-페닐)-2-하이드록시-에틸]-아민 410mg(66%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS(ISP): 302.2(M+H)+.
실시예 S43: [rac]-(4-tert-부틸-벤질)-[2-(4-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸]-아민의 제조방법
a) 2-브로모-1-(4-클로로-페닐)-에탄온 2.33g(10mmol)을 아세토니트릴 60ml에 용해시키고, 실온에서 소듐 다이포르밀아마이드 1.14g(12mmol)으로 처리하였다. 실온에서 17시간동안 추가로 교반한 이후에, 반응 혼합물을 70℃까지 가열하고, 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 소량의 다이에틸에테르와 함께 교반하고, 여과하여서 담갈색 고체 1.63g을 수득하였다. MS(EI) 225.1(M)+.
b) 상기 전술한 고체 1g을 6N HCl 18.5ml에 현탁시키고, 1시간동안 환류시켰다. 이어서, 현탁액을 건고될 때까지 증발시키고, 고 진공에서 건조시켜서 담갈색 고체 0.86g(94%)를 수득하였다. MS(ISP): 170.1(M+H)+.
c) 고체를 메탄올 40ml에 용해시키고, 탄산칼륨 569mg(4.12mmol)으로 처리하고, 실온에서 5분동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시킨 이후에 수소화붕소나트륨 312mg(8.25mmol)으로 소량씩 처리하였다. 0℃에서 추가로 30분동안 교반하고, 실온에서 2시간동안 교반한 이후에 반응 혼합물을 농축하고, 물로 희석하고, EtOAc로 6회 추출하였다. 유기상을 합하여 염수로 세척하고, 황산 마그네슘상에서 건조시키고 여과하고 증발시켜서 [rac]-2-아미노-1-(4-클로로-페닐)-에탄올 923mg(>100%)을 담황색 납질 고체로서 수득하였고, 이를 후속 단계에서 바로 사용하였다. MS(ISP): 172.1(M+H)+.
d) 4-tert-부틸벤즈알데하이드 1ml(6.15mmol) 및 [rac]-2-아미노-1-(4-클로로-페닐)-에탄올 960mg(약 4.1mmol)을 실온에서 메탄올 40ml에 용해시키고, 5분동안 실온에서 교반한 이후에 2시간동안 환류하였다. 실온으로 냉각시킨 이후에 수소화붕소나트륨 310mg(8.2mmol)을 첨가하고, 실온에서 15분동안 교반한 이후에 반응 혼합물을 2시간동안 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 이후에 잔류물을 물/EtOAc로 희석하였다. 유기상을 분리한 이후에 수성 상을 EtOAc로 추출하고, 유기상을 합하여 염수로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고 여과하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 소량의 다이에틸에테르/헵테인으로 교반하고, 여과하고 고체를 고 진공에서 건조시켜서 [rac]-(4-tert-부틸-벤질)-[2-(4-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸]-아민 723g(55%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS(ISP): 318.2(M+H)+.
실시예 S44: [rac]-(4-tert-부틸-벤질)-[2-(4-클로로-페닐)-2-플루오로-에틸]-아민의 제조방법
DCM 5ml중 [rac]-(4-tert-부틸벤질)-[2-(4-클로로-페닐)-2-하이드록시-에 틸]-아민 159mg(0.5mmol, 실시예 S43에 기재되어 있음)을 2℃까지 냉각시키고, DAST 0.2ml(1.5mmol)으로 2분동안 처리하였다. 2시간동안 0℃에서 교반하고 1시간동안 실온에서 교반한 이후에, 반응 혼합물을 0℃로 다시 냉각시키고, 포화 수성 중탄산나트륨 5ml로 처리하였다. 반응 혼합물을 CO2 발포가 중지될 때까지 교반한 다음, 유기상을 분리하고, 염수로 세척하고, 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(실리카겔 40g; 헵테인/EtOAc 2:1)로 정제하여서 담황색 반고체 27mg(17%)를 수득하였다. M(ISP): 320.3(M+H)+.
실시예 S45: 5-클로로-6-플루오로-1H-인돌-7-카복실산의 제조방법
a) 4-클로로-3-플루오로-페닐아민 10g(68.7mmol)을 DCM 38ml에 용해시키고, 물 110ml중 중탄산나트륨 6.82g(72.1mmol)으로 처리하였다. 실온에서 메틸 클로로포름메이트 8ml(103mmol)을 25분동안 적가하였다(온도를 22℃에서 28℃로 상승시킴). 실온에서 1.5시간동안 교반한 이후에 반응 혼합물을 DCM 100ml로 희석하였다. 분리한 후에 유기상을 염수 45ml로 세척하고, 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고 헥세인 140ml로 희석하였다. 이어서, DCM을 진공에서 제거하고, 생성된 현탁액을 여과하여서 (4-클로로-3-플루오로-페닐)-카밤산 메틸 에스테르 13g(92%)를 백색 분말로서 수득하였다. MS(EI) 203.1(M)+.
b) (4-클로로-3-플루오로-페닐)-카밤산 메틸 에스테르 5.34g(26.2mmol)를 아세토니트릴 50ml에 용해시키고, 질소하에 N-요오도숙신이마이드 6.49g(28.85mmol) 및 트리플루오로메테인설폰산 0.23ml(2.62mmol)으로 질소하에 처리하고, 실온에서 3시간동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨 용액 50ml에 붓고 EtOAc로 2회 추출하였다. 유기상을 합하여 염수로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축하여서 (4-클로로-5-플루오로-2-요오도-페닐)-카밤산 메틸 에스테르 8.2g(95%)를 암청색 분말로서 수득하였다. MS(EI): 328.9(M)+.
c) Pd(PPh3)2Cl2 153mg(0.22mmol) 및 CU(I) 42mg(0.22mmol)을 트리에틸아민 40ml에 용해시키고, 20분동안 아르곤하에서 환류시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, (4-클로로-5-플루오로-2-요오도-페닐)-카밤산 메틸 에스테르 7.2g(21mmol)를 첨가하였다. 실온에서 10분동안 교반한 이후에 에틴일트리메틸실레인 3.45ml(24.9mmol)를 적가하고(발열반응, 온도를 18으로부터 33℃로 상승시킴), 반응 혼합물을 1시간동안 실온에서 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 수성 1N HCl 180ml 및 얼음위에서 희석하고, EtOAc 180ml로 2회 추출하였다. 유기상을 물 및 염수로 세척하고, 황산 마그네슘상에서 건조시키고 여과하고 진공에서 농축시켰다.
d) 조도의 물질(약 21mmol)을 THF 200ml에 용해시키고, 실온에서 테트라부틸암모늄 플루오라이드 43.3ml(THF중 1M)으로 처리하였다. 실온에서 5분동안 교반한 이후에 반응 혼합물을 1시간동안 아르곤하에서 환류시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 진공에서 농축시켰다. 생성된 오일을 물 55ml로 처리하 고, 10분동안 교반한 후에 EtOAc 2 x 100ml로 최종 추출하였다. 유기상을 합하여 1M HCl 50ml, 포화 중탄산나트륨 50ml, 염수 50ml으로 연속하여 세척하고, 황산 마그네슘상에서 최종적으로 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 환류하에 헥세인 200ml와 함께 교반하고, 5℃로 냉각하고, 여과하여서 5-클로로-6-플루오로-1H-인돌 3.15g(85%)을 담갈색 고체로서 수득하였다. MS(EI): 169.1(M)+.
e) THF 35ml을 아르곤하에서 -75℃로 냉각시키고, 헥세인중 1.6M n-BuLi 용액 19.05ml(30.5mmol)을 첨가하였다. 이어서, THF 9ml중 5-클로로-6-플루오로-1H-인돌 2.35g(13.7mmol)의 용액을 15분동안 적가하였다(온도를 -70 내지 -75℃로 유지시킴). 상기 온도에서 추가로 5분동안 교반한 이후에 THF 15ml중 포타슘 tert-부틸레이트 3.7g 용액을 10분동안 첨가하였다(온도를 -70 내지 -75℃로 유지시킴). 갈색 용액을 2시간동안 동일한 온도에서 교반하고, 과량의 고체 CO2로 처리하였다. 이어서, 온도를 75분에 걸쳐 10℃로 상승시키고, 물 30ml로 처리하였다.유기상을 분리한 이후에 수성상을 다이에틸에테르 2 x 20ml로 추출하고, pH 1이 될 때까지 진한 HCl에 의해 처리하였다. 이어서, 현탁액을 여과하고 고체를 물로 세척하고 고 진공에서 건조시켰다. 잔류물을 9:1의 헥세인/다이에틸 에테르 10ml와 함께 15분동안 교반하고, 여과하고, 동일한 혼합물 5ml로 세척하고, 수거한 고체를 고 진공에서 건조시켜서 5-클로로-6-플루오로-1H-인돌-7-카복실산 2.2g(75%)을 담갈색 고체로서 수득하였다. MS: 212.2(M-H)-.
실시예 S46: (4-tert-부틸-벤질)-(4,4,4-트리플루오로-3-트리플루오로메틸-부틸)아 민 하이드로클로라이드의 제조방법
a) 에탄올 20ml중 4,4,4-트리플루오로-3-트리플루오로메틸-부티르산 에틸 에스테르 5g(21mmol)의 용액을 2N-NaOH 21ml로 처리하고, 17시간동안 실온에서 교반한 다음 1시간동안 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 이후에 에탄올을 진공에서 제거하고, 2N HCl 첨가에 의해 pH 1로 조정하였다. 최종적으로, 반응 혼합물을 다이에틸 에테르에 의해 2회 추출하고, 염수로 세척하고 황산 마그네슘상에서 건조하고 진공에서 농축하여서 4,4,4-트리플루오로-3-트리플루오로메틸-부티르산 4.02g(91%)을 담황색 액체로서 수득하였다.
b) DMF 80ml중 4,4,4-트리플루오로-3-트리플루오로메틸-부티르산 2.1g(10mmol)의 용액을 TBTU 3.12g(10mmol) 및 N,N-다이이소프로필에틸 아민 8.55ml으로 처리하고, 5분동안 실온에서 아르곤하에 교반하였다. 이어서, 4-tert-부틸벤질아민 1.93ml(11mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 17시간동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물 400ml로 희석하고 EtOAc로 2회 추출하고, 유기상을 합하여 염수로 세척하고 황산 마그네슘상에서 건조시키고 여과하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔 40g; 헵테인/EtOAc 4:1)로 정제하여서 N-(4-tert-부틸-벤질)-4,4,4-트리플루오로-3-트리플루오로메틸 부티르아마이드 2.14g(60%)를 담황색 고체로서 수득하였다.
c) N-(4-tert-부틸-벤질)-4,4,4-트리플루오로-3-트리플루오로메틸-부티르아마이드 0.355g(1mmol)를 THF 5ml에 용해시키고, THF중 1M 보레인-THF 착물 용액 8ml에 의해 20분동안 실온에서 처리하였다. 첨가한 이후에 반응 혼합물을 4시간동 안 환류하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 메탄올 1.5ml로 적가 처리하고 1시간동안 환류하였다. 이어서, 반응 혼합물을 농축하고, 잔류물을 DCM에 용해시키고 1N 수성 HCl으로 2회 추출하였다. 산성 수성 상은 생성물을 함유하지 않았으므로, DCM 상을 염수로 세척하고, 황산 마그네슘상에서 건조시키고 여과하고 진공에서 농축하여서 백색 고체를 수득하고, 이를 DCM과 함께 교반하고, 여과하고 진공에서 농축하여서 (4-tert-부틸-벤질)-(4,4,4-트리플루오로-3-트리플루오로메틸-부틸)-아민 하이드로클로라이드 216mg(63%)를 백색 고체로서 수득하였다. MS(ISP) 342.2(M+H)+.
실시예 S47: (4-tert-부틸-벤질)-[2-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-에틸]-아민의 제조방법
4-tert-부틸벤즈알데하이드 4.54ml(27.13mmol). 2-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-에틸아민 하이드로클로라이드 3.8g(18.1mmol) 및 탄산칼륨 2.5g(18.1mmol)을 실온에서 메탄올 55ml에 현탁시키고, 30분동안 실온에서 교반한 이후에 2시간동안 환류하였다. 실온으로 냉각시킨 이후에 수소화붕소나트륨 1.03(27.13mmol)을 첨가하고, 실온에서 5분동안 교반한 이후에 반응 혼합물을 2.5시간동안 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 이후에 반응 혼합물을 1N HCl 5ml로 처리하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 물/EtOAc로 희석하였다. 유기상을 분리한 이후에 수성 상을 EtOAc로 추출하고, 유기상을 합하여 염수로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고 여과하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔 90g; EtOAc/헵테인 1:4)로 정제하여서 담황색 오일 4.66g(80%)을 수득하였다. MS(ISP) 320.3(M+H)+.
실시예 S48: 2-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-에틸아민 하이드로클로라이드의 제조방법
3-클로로-4-플루오로-페닐아세토니트릴 4.37g(25mmol)을 THF 40ml에 용해시키고, 질소하에 0℃로 냉각시켰다. THF중 1M 보레인-THF 착물 용액 132ml를 온도를 0 내지 5℃로 유지시키면서 30분동안 적가하였다. 첨가한 이후에 반응 혼합물을 실온에서 추가로 20분동안 교반하고, 21시간동안 환류하였다. 이어서, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고 2 내지 5℃에서 메탄올 30ml로 45분동안 처리하였다. 1시간동안 환류한 이후에 반응 혼합물을 농축하고, 잔류물을 DCM에 용해시키고 아민을 1N 수성 HCl으로 2회 추출하였다. 수성 상을 합하여 진한 NaOH로 처리하여서 pH 12로 조정하고, DCM으로 2회 추출하였다. 이어서, 유기상을 합하여 물로 세척하고, 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켜서 무색 오일 4.3g을 수득하였다. 이를 다이에틸에테르 125ml에 용해시키고, 다이에틸에테르중 2.6N HCl 15ml으로 처리하고 추가로 1시간동안 실온에서 교반하고, 여과하고 고 진공하에서 건조하여서 백색 고체 3.93g(75%)를 수득하였다. MS(ISP) 174.1(M+H)+.
실시예 S49: (4-tert-부틸-벤질)-[2-(2-플루오로-5-트리플루오로메틸페닐)-에틸]-아민의 제조방법
4-tert-부틸벤즈알데하이드 4ml(24mmol), 2-(2-플루오로-5-트리플루오로메틸 -페닐)-에틸아민 하이드로클로라이드 3.9g(16mmol) 및 탄산칼륨 2.2g(18.1mmol)을 실온에서 메탄올 55ml에 현탁시키고, 실온에서 30분동안 교반한 이후에 2.5시간동안 환류하였다. 실온으로 냉각시킨 이후에 수소화붕소나트륨 0.91(24mmol)을 첨가하고, 실온에서 5분동안 교반한 이후에 반응 혼합물을 2.5시간동안 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 이후에 반응 혼합물을 1N HCl 5ml으로 처리하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 물/EtOAc로 희석하였다. 유기상을 분리한 이후에 수성 상을 EtOAc로 추출하고, 유기상을 합하여 염수로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고 여과하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔 90g; EtOAc/헵테인 1:4)로 정제하여서 담황색 오일 6.28g(100%)을 수득하였다. MS(ISP) 354.3(M+H)+.
실시예 S50: 2-(2-플루오로-5-트리플루오로메틸-페닐)-에틸아민 하이드로클로라이드의 제조방법
2-플루오로-5-트리플루오로메틸-페닐아세토니트릴 4.98g(24mmol)을 THF 40ml에 용해시키고, 질소하에 0℃로 냉각시켰다. THF중 1M 보레인-THF 착물 용액 127ml를 온도를 0 내지 2℃로 유지시키면서 25분동안 적가하였다. 첨가한 이후에 반응 혼합물을 실온에서 추가로 15분동안 교반하고, 22시간동안 환류하였다. 이어서, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고 2 내지 5℃에서 메탄올 30ml로 45분동안 처리하였다. 1시간동안 환류한 이후에 반응 혼합물을 농축하고, 잔류물을 DCM에 용해시키고 아민을 1N 수성 HCl으로 2회 추출하였다. 이어서, 수성 상을 합하여 진 한 NaOH로 처리하여서 pH 12로 조정하고, 이어서 DCM으로 2회 추출하였다. 유기상을 합하여 물로 세척하고, 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켜서 무색 오일 3.6g을 수득하였다. 이를 다이에틸에테르 100ml에 용해시키고, 다이에틸에테르중 2.6N HCl 10ml으로 처리하고 추가로 1시간동안 실온에서 교반하고, 여과하고, 고 진공하에서 건조하여서 백색 고체 4g(68%)를 수득하였다. MS(ISP) 206.2(M+H)+.
실시예 S51: (4-tert-부틸-벤질)-[2-(4-클로로-3-트리플루오로메틸페닐)-에틸]-아민의 제조방법
4-tert-부틸벤즈알데하이드 1.54ml(9.23mmol), 2-(4-클로로-3-트리플루오로메틸-페닐)-에틸아민 하이드로클로라이드 1.6g(6.15mmol) 및 탄산칼륨 850mg(6.15mmol)을 실온에서 메탄올 18ml에 현탁시키고, 실온에서 30분동안 교반한 이후에 2시간동안 환류하였다. 실온으로 냉각시킨 이후에 수소화붕소나트륨 349mg(9.23mmol)을 첨가하고, 실온에서 5분동안 교반한 이후에 반응 혼합물을 2.5시간동안 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 이후에 반응 혼합물을 1N HCl 1.2ml으로 처리하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 물/EtOAc로 희석하였다. 유기상을 분리한 이후에 수성 상을 EtOAc로 추출하고, 유기상을 합하여 염수로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔 40g; EtOAc/헵테인 1:2)로 정제하여서 담황색 오일 2.01g(88%)을 수득하였다. MS(ISP) 370.2(M+H)+.
실시예 S52: 2-(4-클로로-3-트리플루오로메틸-페닐)-에틸아민 하이드로클로라이드의 제조방법
4-브로모메틸-1-클로로-2-트리플루오로메틸-벤젠 3.94g(14.4mmol) 및 시안화나트륨 1.06g(21.6mmol)을 아르곤하에 DMSO 12ml에 현탁시키고, 교반하고 1시간동안 50℃까지 교반하였다. 반응 혼합물을 물/얼음에 붓고, DCM으로 4회 추출하였다. 유기상을 합하여 물로 세척하고, 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켜서 (4-클로로-3-트리플루오로메틸-페닐)-아세토니트릴 3.188g을 암적색 오일로 수득하고, 이를 후속 단계에서 바로 사용하였다.
조도의 (4-클로로-3-트리플루오로메틸-페닐)-아세토니트릴 3.188g(14.5mmol)을 THF 25ml에 용해시키고, 질소하에 0℃로 냉각시켰다. THF중 1M 보레인-THF 착물 용액 76ml(76mmol)를 온도를 0 내지 2℃로 유지시키면서 20분동안 적가하였다. 첨가한 이후에 반응 혼합물을 실온에서 추가로 45분동안 교반하고, 17시간동안 환류하였다. 이어서, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고 2 내지 5℃에서 메탄올 18ml로 45분동안 처리하였다. 1시간동안 환류한 후에 반응 혼합물을 농축하고, 잔류물을 DCM에 용해시키고 아민을 1N 수성 HCl으로 2회 추출하였다. 이어서, 수성 상을 합하여 진한 NaOH로 처리하여서 pH 12로 조정하고, DCM으로 2회 추출하였다. 유기상을 합하여 물로 세척하고, 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켜서 무색 오일 1.54g을 수득하였다. 이를 다이에틸 에테르 50ml에 용해시키고, 다이에틸에테르중 2.6N HCl 4ml으로 처리하고 추가로 30분동안 실온에서 교반하고, 여과하고, 고 진공하에서 건조하여서 백색 고체 1.52g(40%)를 수득하였다. MS(ISP) 224.1(M+H)+.
실시예 S53: (4-시클로프로필벤질)-[2-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸페닐)-에틸]-아민, (4-시클로프로필벤질)-[2-(3-트리플루오로메톡시페닐)-에틸]-아민, (4-시클로프로필벤질)-[2-(3,4-다이클로로페닐)-에틸]-아민, [2-(4-클로로페닐)-에틸]-(4-시클로프로필벤질)-아민, (4-시클로프로필벤질)-[2-(3-트리플루오로메틸페닐)-에틸]-아민, (2,2-다이메틸-크로만-6-일메틸)-[2-(3-트리플루오로메틸페닐)-에틸]-아민, (2,2-다이메틸크로만-6-일)-펜에틸아민, (2,2-다이플루오로-벤조[1,3]다이옥솔-5-일메틸)-[2-(3-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-아민 및 [2-(3,4-다이클로로-페닐)-에틸]-(2,2-다이플루오로-벤조[1,3]다이옥솔-5-일메틸)-아민의 제조방법
a) 4-시클로프로필벤즈알데하이드의 제조방법
-78℃에서 THF중 1-브로모-4-시클로프로필벤젠(문헌[J. Org. Chem. 41:2262-2266(1976)]에 기재된 절차와 유사하게 합성됨)의 용액에 n-BuLi(5.08ml, 헥세인중 1.6M 용액, 8.11mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 -78℃에서 10분동안 교반하였다. 이어서, DMF(1.25ml, 16.08mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 15분동안 -78℃에서 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 0℃로 천천히(2시간동안) 가온시키고, 0℃에서 1시간동안 교반하였다. 반응을 포화 NH4Cl 수용액으로 급냉시키고, 수성상을 에테르로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 건조(MgSO4)시키고 여과한 후에 진공에서 농축하여서 잔류물을 제공하고, 이를 플래시 컬럼 크로마토그래피(1:9의 다이에틸에테르:펜테인)로 정제하여서 4-시클로프로필 벤즈알데하이드(1.10g, 94%)를 무색 오일로서 수득하였다.
b) (4-시클로프로필벤질)-[2-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸페닐)-에틸]-아민의 제조방법
다이에틸 에테르(4ml)중 4-시클로프로필 벤즈알데하이드(103mg, 0.71mmol), 2-(4-플루오로-3-트리플루오로-메틸페닐)-에틸아민(실시예 S30에 기재된 바와 같이 제조됨)(172mg, 0.71mmol) 및 분자체(500mg, 4Å)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 셀라이트(celite: 등록상표)를 통해 여과시키고 진공에서 농축시켜서, 메탄올에 용해된 상응하는 이민을 제공하였다. 수소화붕소나트륨(40mg, 1.06mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 4시간동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 0.1N NaOH(수용액)으로 급냉시키고, 혼합물을 EtOAc으로 희석하고 염수로 세척하였다. 유기상을 건조(MgSO4)시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜서 잔류물을 수득하고, 이를 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여서 목적하는 (4-시클로프로필벤질)-[2-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸페닐)-에틸]-아민(108mg, 82%)을 무색 오일로서 수득하였다. MS(ISP) 338.3(M+H)+.
4-시클로프로필 벤즈알데하이드(106mg, 0.73mmol), 2-(3-트리플루오로메톡시-페닐)-에틸아민(실시예 S28에 기재된 바와 같이 제조함)(175mg, 0.73mmol) 및 수소화붕소 나트륨(41mg, 1.09mmol)을 사용하여 상기 절차와 유사하게 (4-시클로프로 필벤질)-[2-(3-트리플루오로메톡시페닐)-에틸]-아민을 합성하였다. 목적하는 생성물(92mg, 70%)을 추가의 정제없이 무색 오일로서 단리시켰다. MS(ISP) 336.1(M+H)+.
4-시클로프로필 벤즈알데하이드(219mg, 1.50mmol), 2-(3,4-다이클로로페닐)-에틸아민(284mg, 1.50mmol) 및 수소화붕소 나트륨(85mg, 1.09mmol)을 사용하여 상기 절차와 유사하게 (4-시클로프로필벤질)-[2-(3,4-다이클로로페닐)-에틸]-아민을 합성하였다. 목적하는 생성물(95mg, 75%)을 추가의 정제없이 무색 오일로서 단리시켰다. MS(ISP) 320.2(M+H)+.
4-시클로프로필 벤즈알데하이드(204mg, 1.40mmol), 2-(4-클로로페닐)-에틸아민(217mg, 1.40mmol) 및 수소화붕소 나트륨(79mg, 2.09mmol)을 사용하여 상기 절차와 유사하게 [2-(4-클로로페닐)-에틸]-(4-시클로프로필벤질)-아민을 합성하였다. 목적하는 생성물(317mg, 79%)을 추가의 정제없이 무색 오일로서 단리시켰다. MS(ISP) 285.9(M+H)+.
4-시클로프로필 벤즈알데하이드(197mg, 1.35mmol), 2-(3-트리플루오로메틸페닐)-에틸아민(255mg, 1.35mmol) 및 수소화붕소 나트륨(76mg, 2.02mmol)을 사용하여 상기 절차와 유사하게 (4-시클로프로필벤질)-[2-(3-트리플루오로메틸페닐)-에틸]-아민을 합성하였다. 목적하는 생성물을 추가의 정제없이 무색 오일로서 단리시켰다. MS(ISP) 320.4(M+H)+.
2,2-다이메틸크로만-6-카브알데하이드(99mg, 0.52mmol), 2-(3-트리플루오로 메틸페닐)-에틸아민(98mg, 0.52mmol) 및 수소화붕소 나트륨(30mg, 0.78mmol)을 사용하여 상기 절차와 유사하게 (2,2-다이메틸크로만-6-일메틸)-[2-(3-트리플루오로메틸페닐)-에틸]-아민을 합성하였다. 목적하는 생성물(185mg, 98%)을 추가의 정제없이 무색 오일로서 단리시켰다. MS(ISP) 364.2(M+H)+.
2,2-다이메틸크로만-6-카브알데하이드(95mg, 0.50mmol), 페닐에틸아민(63mg, 0.50mmol) 및 수소화붕소 나트륨(28mg, 0.75mmol)을 사용하여 상기 절차와 유사하게 (2,2-다이메틸크로만-6-일메틸)-펜에틸아민을 합성하였다. 목적하는 생성물(142mg, 96%)을 추가의 정제없이 무색 오일로서 단리시켰다. MS(ISP) 296.3(M+H)+.
2,2-다이플루오로-1,3-벤조다이옥솔-5-카브알데하이드 100mg(0.54mmol), 2-(3-트리플루오로메틸페닐)-에틸아민 102mg(0.54mmol) 및 수소화붕소 나트륨 31mg(0.81mmol)을 사용하여 상기 절차와 유사하게 (2,2-다이플루오로-벤조[1,3]-다이옥솔-5-일메틸)-[2-(3-트리플루오로메틸페닐)-에틸]-아민을 합성하였다. 단리된 무색 반고체(110mg, 57%)을 추가의 정제없이 후속 단계에서 사용하였다. MS(ISP) 360.0(M+H)+.
2,2-다이플루오로-1,3-벤조다이옥솔-5-카브알데하이드 100mg(0.54mmol), 2-(3,4-다이클로로-페닐)-에틸아민 102mg(0.54mmol) 및 수소화붕소 나트륨 31mg(0.81mmol)을 사용하여 상기 절차와 유사하게 [2-(3,4-다이클로로-페닐)-에틸]-(2,2-다이플루오로-벤조[1,3]다이옥솔-5-일메틸)-아민을 합성하였다. 단리된 무색 반고체(98mg, 51%)을 추가의 정제없이 후속 단계에서 사용하였다. MS(ISP) 360.0(M+H)+.
실시예 S54: (4-tert-부틸-벤질)-[2-(3-플루오로-5-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-아민의 제조방법
4-tert-부틸벤즈알데하이드 3.1ml(18.47mmol), 2-(3-플루오로-5-트리플루오로메틸-페닐)-에틸아민 하이드로클로라이드 3g(12.3mmol) 및 탄산칼륨 1.7g(12.3mmol)을 실온에서 메탄올 36ml에 현탁시키고, 30분동안 실온에서 교반한 이후에 2시간동안 환류하였다. 실온으로 냉각시킨 이후에 수소화붕소나트륨 700mg(18.47mmol)을 첨가하고, 실온에서 5분동안 교반한 이후에 반응 혼합물을 2.5시간동안 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 이후에 반응 혼합물을 1N HCl 2.4ml로 처리하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 물/EtOAc로 희석하였다. 유기상을 분리한 이후에 수성 상을 EtOAc로 추출하고, 유기상을 합하여 염수로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고 여과하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔 90g; EtOAc/헵테인 1:2)로 정제하여서 담황색 오일 4.35g(90%)을 수득하였다. MS(ISP) 354.3(M+H)+.
실시예 S55: 2-(3-플루오로-5-트리플루오로메틸-페닐)-에틸아민 하이드로클로라이드의 제조방법
(3-플루오로-5-트리플루오로메틸-페닐)-아세토니트릴 5.45g(26.3mmol)을 THF 45ml에 용해시키고, 질소하에 0℃로 냉각시켰다. 이어서, THF중 1M 보레인-THF 착 물 용액 138ml(138mmol)를 온도를 0 내지 2℃로 유지시키면서 20분동안 적가하였다. 첨가한 이후에 반응 혼합물을 실온에서 추가로 45분동안 교반하고, 17시간동안 환류하였다. 이어서, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고 2 내지 5℃에서 메탄올 30ml로 45분동안 처리하였다. 1시간동안 환류한 이후에 반응 혼합물을 농축하고, 잔류물을 DCM에 용해시키고 아민을 1N 수성 HCl으로 2회 추출하였다. 수성 상을 합하여 진한 NaOH로 처리하여서 pH 12로 조정하고, DCM으로 2회 추출하였다. 유기상을 합하여 물로 세척하고, 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켜서 무색 오일 4.44g을 수득하였다. 이를 다이에틸 에테르 100ml에 용해시키고, 다이에틸에테르중 2.6N HCl 9ml으로 처리하고 추가로 30분동안 실온에서 교반하고, 여과하고, 고 진공하에서 건조하여서 백색 고체 4.6g(72%)을 수득하였다. MS(ISP) 207.1(M+H)+.
실시예 S56: (4-tert-부틸-벤질)-[2-(3-다이플루오로메톡시-페닐)-에틸]-아민의 제조방법
4-tert-부틸벤즈알데하이드 0.55ml(9.19mmol), 2-(3-트리플루오로메톡시-페닐)-에틸아민 하이드로클로라이드 1.37g(6.13mmol) 및 탄산칼륨 0.304g(6.13mmol)을 실온에서 메탄올 18ml에 현탁시키고, 30분동안 실온에서 교반한 이후에 2.5시간동안 환류하였다. 실온으로 냉각시킨 이후에 수소화붕소나트륨 348mg(9.19mmol)을 첨가하고, 실온에서 5분동안 교반한 이후에 반응 혼합물을 22시간동안 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 이후에 반응 혼합물을 1N HCl 0.4ml로 처리하고, 진공에서 농축 시켰다. 잔류물을 물/EtOAc로 희석하였다. 유기상을 분리한 이후에 수성 상을 EtOAc로 추출하고, 유기상을 합하여 염수로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고 여과하고 진공에서 농축시켜서 회색빛을 띤 백색 오일 1.82g(89%)을 수득하였다. MS(ISP) 334.3(M+H)+.
실시예 S57: 2-(3-트리플루오로메톡시-페닐)-에틸아민 하이드로클로라이드의 제조방법
(3-다이플루오로메톡시-페닐)-아세토니트릴 2g(11mmol)을 THF 18ml에 용해시키고, 질소하에 0℃로 냉각시켰다. THF중 1M 보레인-THF 착물 용액 58ml(58mmol)를 온도를 0 내지 2℃로 유지시키면서 30분동안 적가하였다. 첨가한 이후에 반응 혼합물을 실온에서 추가로 20분동안 교반하고, 21시간동안 환류하였다. 이어서, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고 2 내지 5℃에서 메탄올 13ml로 45분동안 처리하였다. 1시간동안 환류한 이후에 반응 혼합물을 농축하고, 잔류물을 DCM에 용해시키고 아민을 1N 수성 HCl으로 2회 추출하였다. 이어서, 수성 상을 합하여 진한 NaOH로 처리하여서 pH 12로 조정하고, 이어서 DCM으로 2회 추출하였다. 유기상을 합하여 물로 세척하고, 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켜서 무색 오일 1.5g을 수득하였다. 이를 다이에틸 에테르 30ml에 용해시키고, 다이에틸에테르중 2.6N HCl 4ml으로 처리하고 추가로 60분동안 실온에서 교반하고, 여과하고, 고 진공하에서 건조하여서 백색 고체 1.56g(63%)를 수득하였다. MS(ISP) 188.3(M+H)+.
실시예 S58: (4-tert-부틸-벤질)-[2-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-에틸]-아민의 제조방법
4-tert-부틸벤즈알데하이드 1.2ml(7.14mmol), 2-(3-클로로-2-플루오로-페닐)에틸아민 하이드로클로라이드 1g(4.76mmol) 및 탄산칼륨 658mg(4.76mmol)을 실온에서 메탄올 14ml에 현탁시키고, 30분동안 실온에서 교반한 이후에 2시간동안 환류하였다. 실온으로 냉각시킨 이후에 수소화붕소나트륨 270mg(7.14mmol)을 첨가하고, 실온에서 5분동안 교반한 이후에 반응 혼합물을 2.5시간동안 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 이후에 반응 혼합물을 1N HCl 1.2ml로 처리하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 물/EtOAc로 희석하였다. 유기상을 분리한 이후에 수성 상을 EtOAc로 추출하고, 유기상을 합하여 염수로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고 여과하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔 40g; EtOAc/헵테인 1:4)로 정제시켜서 담황색 오일 860mg(56%)을 수득하였다. MS(ISP) 320.3(M+H)+.
실시예 S59: 2-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-에틸아민 하이드로클로라이드의 제조방법
(3-클로로-2-플루오로-페닐)-아세토니트릴 1.87g(11mmol)을 THF 18ml에 용해시키고, 질소하에 0℃로 냉각시켰다. THF중 1M 보레인-THF 착물 용액 58ml(58mmol)를 온도를 0 내지 2℃로 유지시키면서 20분동안 적가하였다. 첨가한 이후에 반응 혼합물을 실온에서 추가로 20분동안 교반하고, 21시간동안 환류하였 다. 이어서, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고 2 내지 5℃에서 메탄올 13ml로 35분동안 처리하였다. 1시간동안 환류한 후에 반응 혼합물을 농축하고, 잔류물을 DCM에 용해시키고 아민을 1N 수성 HCl으로 2회 추출하였다. 이어서, 수성 상을 합하여 진한 NaOH로 처리하여서 pH 12로 조정하고, DCM으로 2회 추출하였다. 유기상을 합하여 물로 세척하고, 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켜서 무색 오일 1.6g을 수득하였다. 이를 다이에틸 에테르 50ml에 용해시키고, 다이에틸에테르중 2.6N HCl 5ml으로 처리하고 추가로 60분동안 실온에서 교반하고, 여과하고, 고 진공하에서 건조하여서 백색 고체 1.6g(69%)를 수득하였다. MS(ISP) 174.2(M+H)+.
실시예 S60: [rac]-(4-tert-부틸-벤질)-(3,3,3-트리플루오로-2-하이드록시-프로필)아민의 제조방법
a) DCM 5ml중 tert-부틸벤질아민(5mmol) 0.88ml 및 트리에틸아민 0.77ml(5.5mmol)의 용액에 DCM 1ml중 트리플루오로아세트산 무수물 0.7ml(5mmol)을 온도를 2 내지 5℃로 유지하면서 적가하였다. 반응 혼합물을 추가로 1시간동안 상기 온도에서 교반하고, 실온에서 17시간동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 DCM 5ml로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, 황산 마그네슘상에서 건조시키고 여과하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔 90g; EtOAc/헵테인 1:9)로 정제하여서 N-(4-tert-부틸-벤질)-2,2,2-트리플루오로아세트아마이드 805mg(62%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS(EI) 259.1(M)+.
b) N-(4-tert-부틸-벤질)-2,2,2-트리플루오로-아세트아마이드 260mg(1mmol)을 아세토니트릴 10ml에 용해시키고, 포타슘 tert-부틸레이트 169mg(1.5mmol)으로 처리하였다. 실온에서 5분동안 교반한 이후에 [rac]-3-브로모-1,1,1-트리플루오로-프로판-2-올 0.125ml(1.2mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 75℃ 욕 온도에서 22시간동안 교반하였다. 실온까지 냉각한 후에 반응 혼합물을 진공에서 농축하고 EtOAc/물에 용해시키고 상을 분리하였다. 이어서, 유기상을 염수로 세척하고, 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔 90g; EtOAc/헵테인 1:4)로 정제하여서 N-(4-tert-부틸-벤질)-2,2,2-트리플루오로-N-(3,3,3-트리플루오로-2-하이드록시-프로필)-아세트아마이드 111mg(30%)를 백색 고체로서 수득하였다. MS(ISP) 301.2(M+H)+.
c) [rac]-N-(4-tert-부틸-벤질)-2,2,2-트리플루오로-N-(3,3,3-트리플루오로-2-하이드록시-프로필)-아세트아마이드 99mg(0.27mmol)를 에탄올 0.5ml에 용해시키고, NaOH 0.4ml(0.8mmol)으로 처리하고 75℃까지(욕 온도) 4시간동안 가열하였다. 이 기간 이후에 2N NaOH 0.4ml(0.8mmol) 두 번째 분획물을 첨가하고, 반응 혼합물을 7℃(욕 온도)에서 추가로 24시간동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 다이에틸에테르로 희석하고 1N HCl 1.6ml으로 처리하고 EtOAc으로 추출하였다. 유기상을 염수로 세척하고, 황산 마그네슘상에서 건조시키고 여과하고 진공에서 농축하여서 [rac]-(4-tert-부틸-벤질)-(3,3,3-트리플루오로-2-하이드록시-프로필)-아민 87mg(>100%)을 회색빛을 띤 백색 고체로서 수득하였다. 조도 의 물질을 후속 단계에서 추가의 정제없이 사용하였다.
실시예 S61: 부틸-(4-tert-부틸-벤질)-아민의 제조방법
4-tert-부틸벤즈알데하이드 0.5ml(3mmol) 및 부틸아민 0.20ml(2mmol)을 실온에서 메탄올 5ml에 용해시키고, 이어서 17시간동안 환류하였다. 실온으로 냉각시킨 이후에 수소화붕소나트륨 113mg(3mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 3시간동안 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 이후에 반응 혼합물을 1N HCl 4방울로 처리하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 물/EtOAc로 희석하였다. 유기상을 분리한 이후에 수성 상을 EtOAc로 추출하고, 유기상을 합하여 염수로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고 여과하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔 8g; EtOAc/헵테인 1:1)로 정제하여서 무색 오일 334mg(51%)을 수득하였다. MS(ISP) 220.4(M+H)+.
실시예 S62: (4-tert-부틸-벤질)-[2-(3-메톡시-페닐)-에틸]-아민의 제조방법
4-tert-부틸벤즈알데하이드 0.38ml(2.25mmol) 및 2-(3-메톡시-페닐)-에틸아민(1.5mmol) 0.22ml을 실온에서 메탄올 5ml에 용해시킨 다음 2시간동안 환류하였다. 실온으로 냉각시킨 이후에 수소화붕소나트륨 85mg(2.25mmol)을 여러 번 나누어서 첨가하고, 반응 혼합물을 3시간동안 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 이후에 반응 혼합물을 1N HCl 0.15ml로 처리하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 물/EtOAc로 희석하였다. 유기상을 분리한 이후에 수성 상을 EtOAc로 추출하고, 유기상을 합하여 염수로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고 여과하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔 90g; EtOAc/헵테인 1:1)로 정제하여서 담황색 오일 520mg(>100%)을 수득하였다.
실시예 S63: [rac]-(4-tert-부틸-벤질)-[2-(4-클로로-페닐)-프로필]-아민의 제조방법
[rac]-2-(4-클로로-페닐)-프로필아민 하이드로클로라이드 618mg(3mmol)을 실온에서 메탄올 8ml에 용해시키고, 탄산칼륨 415mg(3mmol)으로 처리하고, 5분동안 교반한 이후에 4-tert-부틸벤즈알데하이드 0.755ml(4.5mmol)으로 처리하였다. 30분동안 실온에서 교반한 이후에 반응 혼합물을 3시간동안 환류하고, 실온으로 냉각시킨 이후에 수소화붕소나트륨 170mg(4.5mmol)을 여러 번으로 나누어 첨가하였다. 실온에서 10분동안 있은 후에 반응 혼합물을 20시간동안 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 이후에 반응 혼합물을 1N HCl로 처리하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 물/EtOAc로 희석하였다. 유기상을 분리한 이후에 수성 상을 EtOAc로 추출하고, 유기상을 합하여 염수로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고 여과하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔 40g; EtOAc/헵테인 1:2)로 정제시켜서 담갈색 오일 753mg(79%)을 수득하였다. MS(ISP) 316.3(M+H)+.
실시예 S64: (4-tert-부틸-벤질)-[2-(2,4-다이클로로-페닐)-에틸]-아민의 제조방법
4-tert-부틸벤즈알데하이드 0.753ml(4.5mmol) 및 2-(2,4-다이클로로-페닐)-에틸아민 0.436ml(3mmol)을 실온에서 메탄올 8ml에 용해시키고, 실온에서 30분후에 3.5시간동안 환류하였다. 실온으로 냉각시킨 이후에 수소화붕소나트륨 170mg(4.5mmol)을 여러 번으로 나누어서 첨가하고, 이어서 반응 혼합물을 밤새 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 이후에 반응 혼합물을 1N HCl으로 처리하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 물/EtOAc로 희석하였다. 유기상을 분리한 이후에 수성 상을 EtOAc로 추출하고, 유기상을 합하여 염수로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고 여과하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔 40g; EtOAc/헵테인 1:2)로 정제하여서 무색 오일 691mg(68%)을 수득하였다. MS(ISP) 336.3(M+H)+.
실시예 S65: 4-클로로-1H-인돌-7-카복실산의 제조방법
a) 2-브로모-5-클로로-니트로베젠 1.19g(5mmol)을 THF 50ml에 용해시켰다. -45℃의 온도에서 THF중 1M 비닐 마그네슘 브로마이드 용액 15ml을 온도가 -40℃을 넘지 않도록 하면서 질소하에 첨가하였다. 완전히 첨가한 후에 짙은 색 용액을 30분동안 -40℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 염화암모늄 수용액 10ml으로 급냉시키고, 다이에틸 에테르로 2회 추출하였다. 유기층을 합하여 포화 염화나트륨 수용액으로 1회 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔 100g; 헵테인/EtOAc 19:1)로 정제하여서 7-브로모-4-클로로-1H-인돌 562mg(49%)을 오렌지색 오일로서 수득하였다. MS(EI) 229.0(80), 231.0(100), 233.0(30)(M)+.
b) 7-브로모-4-클로로-1H-인돌 560mg(2.43mmol)을 THF 15ml에 용해시켰다. 반응 혼합물을 -78℃로 냉각하고, 헥세인중 1.6M 부틸리튬 용액 4.55ml을 질소하에 온도가 최고 -70℃를 넘지 않도록 하면서 첨가하였다. 30분동안 완전히 첨가한 이후에 황색 용액을 0 내지 5℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 -78℃로 냉각하고, 드라이아이스를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온까지 가온하고, 15분동안 교반하고, 물 100ml에 부었다. 수성층을 다이에틸 에테르로 2회 세척하고, 1N HCl 수용액으로 산성화하고 다이에틸 에테르로 2회 추출하였다. 유기층을 합하여 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조하고 여과하고 용매를 증발시켰다. 조도의 잔류물을 헥세인과 함께 15분동안 교반하고, 여과하고 건조하여서 4-클로로-1H-인돌-7-카복실산 319mg(67%)을 회색빛을 띤 백색 고체로서 수득하였다. MS(ISP) 194.1(M-H)-.
실시예 S66: 4-플루오로-1H-인돌-7-카복실산의 제조방법
a) 2-브로모-5-플루오로-니트로벤젠 1.12g(5mmol)을 THF 50ml에 용해시켰다. -45℃의 온도에서 THF중 1M 비닐 마그네슘 브로마이드 용액 15ml을 온도가 -40℃을 넘지 않도록 하면서 질소하에 첨가하였다. 완전히 첨가한 후에 짙은 색 용액을 30분동안 -40℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 염화암모늄 수용액 10ml으로 급냉시키고, 다이에틸 에테르로 2회 추출하였다. 유기층을 합하여 포화 염화나트륨 수용액으로 1회 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 DCM에 용해시키고, 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔 100g; 헵테인/EtOAc 9:1)로 정제하여서 7-브로모-4-플루오로-1H-인돌 501mg(47%)을 오렌지색 오일로서 수득하였다. MS(EI) 213.0(100), 215.0(100)(M)+.
b) 7-브로모-4-플루오로-1H-인돌 492mg(2.30mmol)을 THF 14ml에 용해시켰다. 반응 혼합물을 -78℃로 냉각하고, 헥세인중 1.6M 부틸리튬 용액 4.31ml을 질소하에 온도가 최고 -70℃를 넘지 않도록 하면서 첨가하였다. 30분동안 완전히 첨가한 이후에 황색 용액을 0 내지 5℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 -78℃로 냉각하고, 드라이아이스를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온까지 가온하고, 15분동안 교반하고, 물 100ml에 부었다. 수성층을 다이에틸 에테르로 2회 세척하고, 1N HCl 수용액으로 산성화하고 DCM으로 2회 추출하였다. 유기층을 합하여 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조하고 여과하고 용매를 증발시켰다. 조도의 잔류물을 헥세인과 함께 15분동안 교반하고, 여과하고 건조하여서 4-플루오로-1H-인돌-7-카복실산 328mg(80%)을 회색빛을 띤 백색 고체로서 수득하였다. MS(ISP) 177.9(M-H)-.
실시예 S67: 1H-인돌-7-카복실산(4-tert-부틸-벤질)-(2-하이드록시-에틸)-아마이드의 제조방법
4-tert-부틸 벤즈알데하이드 3.24g(20mmol) 및 에탄올 아민 1.22g(20mmol)을 메탄올 20ml에 용해시키고, 실온에서 30분동안 교반하였다. 수소화붕소나트륨 740mg(20mmol)을 여러 번 나누어서 질소하에 첨가하고, 첨가가 완료된 이후에 반응 혼합물을 1시간동안 실온에서 환류시켰다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 다이에틸 에테르에 용해시켰다. 유기층을 물로 2회 세척하고, 황산 나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 DCM 20ml에 용해시키고, 1H-인돌-7-카 복실산 3.22g(20mol) 및 EDC·HCl 3.82g(20mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발하고, 잔류물을 EtOAc에 용해시켰다. 유기층을 1N HCl 수용액으로 2회 세척하고, 2N NaOH 수용액으로 1회 세척한 이후에 포화 NaCl 수용액으로 1회 세척하고, 황산 나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 용매를 증발시켜서 무색 오일을 남기고, 다이에틸 에테르로 처리하여서 여과 및 건조 이후에 생성물 2.54g(36%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS(ISP) 351.3(M+H)+.
실시예 S68: 3-(4-tert-부틸-벤질아미노)-프로피온산 tert-부틸 에스테르의 제조방법
4-tert-부틸 벤즈알데하이드 3.24g(20mmol), 베타-알라닌 tert-부틸-에스테르 하이드로클로라이드 3.63g(20mmol) 및 트리에틸 아민 2.22g(22mmol)을 메탄올 20ml에 용해시키고, 실온에서 1시간동안 교반하였다. 수소화붕소나트륨 1.11g(30mmol)을 여러 번 나누어서 질소하에 첨가하고, 첨가가 완료된 이후에 반응 혼합물을 2시간동안 실온에서 교반하였다. 물을 첨가하고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 다이에틸 에테르에 의해 2회 추출하였다. 유기층을 합하여 포화 염화나트륨 수용액으로 2회 세척하고, 황산 나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 다이에틸 에테르)로 정제하여서 생성물 4.62g(79%)을 무색 오일로서 수득하였다.
실시예 S69: (4-tert-부틸-벤질)-(2-피리딘-4-일-에틸)-아민의 제조방법
2-(4-피리딜)-에틸아민 1.22g(10mmol) 및 4-tert-부틸 벤즈알데하이드 1.62g(10mmol)을 메탄올 20ml에 용해시키고, 실온에서 밤새 교반하였다. 수소화붕소나트륨 555mg(15mmol)을 여러 번 나누어서 냉각하면서 첨가하였다. 첨가가 완료된 이후에 반응 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반하였다. 물을 첨가하고 메탄올을 증발시켰다. 반응 혼합물을 다이에틸 에테르에 의해 2회 추출하였다. 유기층을 합하고 물로 세척하고 황산 나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 용매를 증발시켜서 생성물 2.45g(91%)을 담황색 오일로서 수득하였다.
실시예 S70: 5-클로로-1H-인돌-7-카복실산의 제조방법
a) 2-브로모-4-클로로-아닐린 8.26g(40mmol)을 0℃에서 질소하에 DCM중 1M 보론 트리클로라이드 용액 44ml(44mmol)에 적가하였다. 첨가가 완료된 후에 1,2-다이클로로에테인 25ml를 첨가하였다. 실온에서 30분동안 교반한 이후에 클로로아세토니트릴 3ml(48mmol), 알루미늄 트리클로라이드 5.9g(44mmol) 및 1,2-다이클로로에테인 55ml을 첨가하였다. 75℃에서 DCM을 증류하고, 반응 혼합물을 밤새 환류온도까지 가열하였다. 실온까지 냉각한 이후에 2N HCl 수용액 80ml을 적가하고, 반응 혼합물을 1시간동안 80℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 여과하였다. 고체를 메틸렌 클로라이드로 세척하였다. 유기층을 합하여 물 및 포화 NaCl 수용액으로 세척하고, 황산 나트륨상에서 건조시키고 여과하고 용매를 증발시켜서 출발 물질 및 1-(2-아미노-3-브로모-5-클로로-페닐)-2-클로로-에탄온의 혼합물을 수득하였다.
b) 조도의 반응 혼합물을 90% 수성 다이옥세인에 용해시키고, 소듐 보로하이드라이드 0.75g(20mmol)를 여러 번으로 나누어서 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 온도까지 밤새 가열하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 DCM에 용해시켰다. 유기층을 1N HCl 수용액으로 1회 세척하고, 포화 NaHCO3 수용액으로 1회 세척한 이후에 포화 염화나트륨 수용액으로 1회 세척하고, 황산 나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔 100g, 헵테인/DCM 4:1)으로 정제하여서 7-브로모-5-클로로-1H-인돌 3.37g(37%)을 황색 결정으로 수득하였다. MS(EI)229.0(80), 230.9(100), 233.0(25)(M)+.
c) 7-브로모-5-클로로-1H-인돌 1.15g(5mmol)을 THF 30ml에 용해시켰다. -75℃의 온도에서 아르곤하에 헥세인중 1.6M n-부틸리튬 용액 9.4ml(15mmol)을 적가하였다. 첨가가 완료된 이후에 반응 혼합물을 5℃에서 30분동안 교반하고, -75℃까지 냉각하고, 드라이아이스 10g을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온까지 가온하고, 15분동안 교반하였다. 이를 물 100ml에 붓고, EtOAc로 2회 추출하였다. 수성 층을 1N HCl 수용액으로 산성화시키고, DCM으로 2회 추출하였다. 유기층을 합하여 황산 나트륨상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 헥세인으로 처리하고, 10분동안 교반하였다. 침전물을 여과하고, 헥세인으로 세척하고 건조하여서 5-클로로-1H-인돌-7-카복실산 700mg(72%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS(ISP) 194.0(M-H)-.
실시예 S71: N'-(4-tert-부틸-벤질)-N-(4-클로로-페닐)-N-메틸-에테인-1,2-다이아민의 제조방법
4-tert-부틸 벤즈알데하이드 1.62g(10mmol) 및 N-(4-클로로-페닐)-N-메틸-에테인-1,2-다이아민 1.85g(10mmol)을 메탄올 20ml에 용해시키고, 용액을 실온에서 2시간동안 교반하였다. 수소화붕소나트륨 567mg(15mmol)을 여러 번 나누어서 질소하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물을 첨가하고, 용매를 증발시켰다. 반응 혼합물을 다이에틸 에테르로 추출하고, 유기층을 포화 NaCl 수용액으로 세척하고 황산 나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 용매를 증발시켜서 생성물 2.97g(90%)을 황색 오일로서 수득하였다.
실시예 S72: N'-(4-tert-부틸-벤질)-N-에틸-N-m-톨릴-에테인-1,2-다이아민의 제조방법
4-tert-부틸 벤즈알데하이드 1.62g(10mmol) 및 N*1*-에틸-N*1*-m-톨릴-에테인-1,2-다이아민 1.78g(10mmol)을 메탄올 20ml에 용해시키고, 용액을 실온에서 2시간동안 교반하였다. 수소화붕소나트륨 567mg(15mmol)을 여러 번으로 나누어서 질소하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물을 첨가하고, 용매를 증발시켰다. 반응 혼합물을 다이에틸 에테르로 추출하고, 유기층을 포화 NaCl 수용액으로 세척하고 황산 나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 용매를 증발시켜서 생성물 3.08g(95%)을 담황색 오일로 수득하였다.
실시예 S73: N-(4-tert-부틸-벤질)-N'-페닐-에테인-1,2-다이아민의 제조방법
4-tert-부틸 벤즈알데하이드 1.62g(10mmol) 및 N-페닐 에틸렌-1,2-다이아민 1.36g(10mmol)을 메탄올 20ml에 용해시키고, 용액을 실온에서 2시간동안 교반하였다. 수소화붕소나트륨 567mg(15mmol)을 여러 번으로 나누어서 질소하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물을 첨가하고, 용매를 증발시켰다. 반응 혼합물을 다이에틸 에테르로 추출하고, 유기층을 포화 NaCl 수용액으로 세척하고 황산 나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 용매를 증발시켜서 생성물 2.75g(97%)을 담황색 오일로서 수득하였다.
실시예 S74: 5-클로로-1H-인다졸-7-카복실산의 제조방법
4-클로로-2-메틸 아닐린 2.83g(20mmol) 및 피리딘 1.74g(22mmol)을 DCM 20ml에 용해시켰다. 브롬 3.20g(20mmol)을 냉각하면서 적가하였다. 반응 혼합물을 2시간동안 실온에서 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 다이에틸 에테르에 용해시켰다. 유기층을 물로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조하고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 조도의 생성물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔; 다이에틸 에테르/헵테인 1:1)로 정제하여서 2-브로모-4-클로로-6-메틸 아닐린 3.91g(89%)을 연두색 고체로서 수득하였다. 1 HNMR (CDCl3, 300MHz): δ7.30(s, 1H), 6.99(s, 1H), 4.04 (brs, 2H), 2.19 (s, 3H).
2-브로모-4-클로로-6-메틸 아닐린 2.20g(10mmol)을 아세트산 125ml에 용해시켰다. 물 2ml에 용해된 아질산나트륨 0.69g(10mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간동안 교반하였다. 아세트산을 증발시키고, 잔류물을 EtOAc에 용해시켰다. 유기층을 물로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 헵테인과 함께 여러 번 증발시켜서 7-브로모-5-클로로-1H-인다졸 2.04g(88%)을 담갈색 고체로서 수득하였다.
7-브로모-5-클로로-1H-인다졸 463mg(2mmol)을 THF 12ml에 용해시켰다. 용액을 -78℃까지 아르곤하에 냉각시켰다. 헥세인중 1.6M 부틸리튬 3.75ml(6mmol)을 10분이내에 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 5℃까지 가온하고 30분동안 상기 온도에서 교반하였다. 현탁액을 수득하고, 이를 -78℃까지 냉각하였다. 고체 이산화탄소를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온까지 가온하였다. 10℃에서 현탁액이 투명한 용액으로 되었다. 용매를 증발하고, 잔류물을 물 및 다이에틸 에테르로 처리하였다. 수층을 다이에틸 에테르로 1회 추출하고, 1N HCl 수용액으로 산성화시켰다. 백색 고체를 침전시키고, 이를 여과하고 물로 세척하였다. 펜타노산을 제거하기 위하여 고체를 다이에틸 에테르/헵테인에 현탁시켰다. 여과 및 건조이후에 5-클로로-1H-인다졸-7-카복실산 130mg(33%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS(ISP) 195.1(M-H)-.
실시예 S75: 5-플루오로-1H-인돌-7-카복실산의 제조방법
1-브로모-5-플루오로-2-니트로벤젠 1.22g(5.0mmol)을 THF 50ml에 용해시켰다. -45℃의 온도에서 THF중 1M 비닐 마그네슘 브로마이드 용액 15ml(15.0mmol)을 온도가 -40℃ 미만으로 유지되도록 하면서 질소하에 첨가하였다. 발생된 짙은 색 용액을 30분동안 -40℃에서 교반하였다. 포화 NH4Cl 수용액 10ml을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온으로 가온시켰다. 이를 다이에틸 에테르로 2회 추출하였다. 유기층을 포화 NaCl 수용액으로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔 100g; 헵테인/EtOAc 9:1)로 정제하여서 7-브로모-5-플루오로-인돌 553mg(52%)을 담갈색 오일로서 수득하였다.
7-브로모-5-클로로-1H-인돌 550mg(2.57mmol)을 THF 15.6ml에 용해시켰다. 용액을 아르곤하에 -78℃로 냉각하였다. 헥세인중 1.6M 부틸리튬 용액 4.82ml(7.71mmol)을 온도가 -70℃ 미만으로 유지되도록 하면서 10분 이내에 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 5℃로 가온시키고, 30분동안 상기 온도에서 교반하고, -78℃까지 냉각하였다. 고체 이산화탄소를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온까지 가온하였다. 물 100ml을 첨가하고, 반응 혼합물을 다이에틸 에테르로 2회 추출하였다. 수성 층을 1N HCl 수용액으로 산성화하고 DCM으로 2회 추출하였다. 유기층을 포화 NaCl 수용액으로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조하고 여과하고 용매를 증발 시켰다. 잔류물을 헥세인과 함께 15분동안 교반하고, 생성물을 여과하여서 5-플루오로-1H-인돌-7-카복실산 382mg(75%)을 회색빛을 띤 백색 고체로서 수득하였다. MS(EI) 179.0(M)+.
실시예 S76: 5,6-다이플루오로-1H-인돌-7-카복실산의 제조방법
헥세인중 1.6M 부틸리튬 용액 1.25ml(2mmol)을 THF 4ml으로 -78℃에서 질소하에 희석하였다. 포타슘-tert-부틸레이트 224mg(2mmol) 및 이어서 5,6-다이플루오로-1H-인돌 156mg(1mmol)을 첨가하였다. 반응은 발열 반응이고, 오렌지색 용액이 수득되었고, 이를 2시간동안 -75℃에서 교반하였다. 이산화탄소 고체를 상기 온도에서 첨가하고, 반응 혼합물을 30분이내에 실온까지 가온시켰다. 물을 첨가하고, 반응 혼합물을 다이에틸 에테르에 의해 3회 추출하였다. 수성 층을 1N HCl 수용액으로 산성화하고, 다이에틸 에테르에 의해 3회 추출하였다. 유기층을 합하여 포화 NaCl 수용액으로 세척하고, 황산 나트륨상에서 건조하고, 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 n-헥세인 및 흔량의 다이에틸 에테르와 함께 15분동안 교반하고, 여과하여서 생성물 100mg(51%)을 황색 고체로서 수득하였다.
실시예 S77: 5-클로로-6-플루오로-1H-인돌-7-카복실산의 제조방법
a) 1,2-다이클로로 에테인 3.5ml중 4-클로로-3-플루오로-아닐린 1.46g(10mmol)을 0℃에서 5분 이내에 질소하에 DCM중 1M 보론 트리클로라이드 용액 11ml(11mmol)에 적가하였다. 실온에서 30분동안 교반한 이후에 현탁액을 수득하 고, 여기에 클로로아세토니트릴 0.78ml(12mmol), 알루미늄 트리클로라이드 1.47g(11mmol) 및 1,2-다이클로로에테인 15ml을 첨가하였다. 75℃에서 DCM을 증류시키고, 반응 혼합물을 환류 온도까지 밤새 가열하였다. 추가적인 클로로 아세토니트릴 0.78ml(12mmol) 및 알루미늄 트리클로라이드 1.47g(11mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 환류 온도까지 15시간동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 이후에 2N HCl 수용액 40ml을 적가하고, 반응 혼합물을 80℃까지 1시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 메틸렌 클로라이드로 3회 추출하였다. 유기층을 합하여 물로 2회 세척하고, 황산나트륨상에서 건조하고 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔 100g; 헵테인/다이에틸 에테르 1:1)로 정제하여서 1-(2-아미노-5-클로로-4-플루오로-페닐)-2-클로로-에탄온 1.10g(50%)을 위치이성질체의 3:1의 혼합물로서 황색 고체로 수득하였다.
b) 위치이성질체의 3:1의 혼합물인 1-(2-아미노-5-클로로-4-플루오로-페닐)-2-클로로-에탄온 382mg(1.72mmol)을 90% 수성 다이옥세인 9.5ml에 용해시키고, 수소화붕소나트륨 72mg(1.89ml)을 여러 번으로 나누어 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 온도까지 1시간동안 가열하고, 추가적인 수소화붕소나트륨 72mg(1.89ml)을 첨가하고, 반응 혼합물을 환류 온도까지 밤새 가열하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 DCM에 용해시켰다. 유기층을 1N HCl 수용액으로 1회 세척하고, 포화 NaHCO3 수용액으로 1회 세척한 이후에 포화 염화나트륨 수용액으로 1회 세척하고, 황산 나 트륨상에서 건조시키고, 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔 25g; 헵테인/DCM 4:1)으로 정제하여서 5-클로로-6-플루오로-1H-인돌 153mg(52%)을 3:1의 위치이성질체의 혼합물(주된 것이 목적 화합물)로서 황색 결정으로 수득하였다.
c) 헥세인중 1.6M 부틸리튬 용액 1.56ml(2.49mmol)을 THF 3.2ml로 질소하에 -78℃에서 희석시켰다. THF 0.8ml에 용해된 3:1의 위치이성질체의 혼합물인 5-클로로-6-플루오로-1H-인돌 211mg(1.24mmol)을 온도를 -70℃ 미만으로 유지시키면서 15분 이내에 첨가하였다. 5분후에 THF 1ml에 용해된 포타슘-tert-부틸레이트 279mg(2.49mmol)를 15분 이내에 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간동안 -75℃에서 교반하여서 투명한 오렌지색 용액을 제공하였다. 이산화탄소 고체를 상기 온도에서 첨가하고, 반응 혼합물을 실온까지 30분 이내에 가온하였다. 물을 첨가하고, 반응 혼합물을 다이에틸 에테르에 의해 2회 추출하였다. 수성 층을 1N HCl 수용액으로 산성화하고, 다이에틸 에테르로 2회 추출하였다. 유기층을 합하여 포화 NaCl 수용액으로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조하고, 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 n-헥세인 및 흔량의 다이에틸 에테르와 함께 2시간동안 교반하고, 여과하여서 5-클로로-6-플루오로-1H-인돌-7-카복실산 121mg(46%)을 담갈색 고체로서 수득하였다.
실시예 S78: 1H-인돌-7-카복실산 (4-tert-부틸-2-하이드록시-벤질)-[2-(4-플루오로-페닐)-에틸]-아마이드의 제조방법
a) DCM 15ml중 티탄 테트라클로라이드 5.69g(30mmol) 용액을 0℃에서 질소하에 DCM 75ml에 용해된 3-tert-부틸페놀 3.76g(25mmol)에 적가하였다. 실온에서 30분동안 교반한이후에 다이클로로메틸 메틸 에테르 3.16g(27.5mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간동안 0℃에서 교반하였다. 1N HCl 수용액 30ml 및 이어서 물 90ml을 조심스럽게 첨가하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 2회 추출하였다. 유기층을 합하여 포화 NaCl 수용액으로 세척하고, 황산 나트륨상에서 건조하고 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔 250g, DCM)에 의해 정제하여서 4-tert-부틸-2-하이드록시 벤즈알데하이드 2.32g(52%)를 담황색 오일로 수득하였다.
b) 2-(4-플루오로-페닐) 에틸 아민 1.83g(13mmol)을 메탄올 130ml에 용해된 4-tert-부틸-2-하이드록시 벤즈알데하이드 2.32g(13mmol)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 질소하에 교반하였다. 수소화붕소나트륨 492mg(13mmol)을 여러 번으로 나누어서 첨가하고, 반응 혼합물을 2시간동안 실온에서 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 DCM에 용해하였다. 유기층을 물로 세척하고, 포화 NaCl 수용액으로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔 250g; DCM, 이어서 DCM/메탄올 19:1)로 정제하여서 5-tert-부틸-2-{[2-(4-플루오로-페닐)-에틸아미노]-메틸}-페놀 3.26g(83%)을 황색 점성 오일로 수득하였다.
c) EDC·HCl 1.69g(8.8mmol)을 DCM 80ml에 용해된 1H-인돌-7-카복실산 1.46g(8.8mmol) 및 5-tert-부틸-2-{[2-(4-플루오로-페닐)-에틸아미노]-메틸}-페놀 2.41g(8.8mmol)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, DCM으로 희석하고 물로 1회 세척하고 포화 NaCl 수용액으로 1회 세척하고, 황산나트륨상에서 건조하고, 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔 250g; 헵테인/EtOAc 7:3)로 정제하여서 1H-인돌-7-카복실산 (4-tert-부틸-2-하이드록시-벤질)-[2-(4-플루오로-페닐)-에틸]-아마이드 2.9g(82%)를 무색 포말로 수득하였다. MS(ISP) 445.3(M+H)+.
실시예 S79: [2-(4-플루오로-페닐)-에틸]-(4-트리플루오로메틸-벤질)-아민의 제조방법
2-(4-플루오로-페닐) 에틸 아민 562mg(4mmol)을 메탄올 40ml에 용해된 4-트리플루오로메틸 벤즈알데하이드 733mg(4mmol)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 질소하에 교반하였다. 수소화붕소나트륨 151mg(4mmol)을 여러 번으로 나누어 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반하였다. 용매를 증발하고, 잔류물을 DCM에 용해시켰다. 유기층을 물 및 포화 NaCl 수용액으로 세척하고, 황산 나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔 60g; DCM/메탄올 19:1)로 정제하여서 [2-(4-플루오로-페닐)-에틸]-(4-트리플루오로메틸-벤질)-아민 1.16g(98%)을 담황색 오일로서 수득하였다.
실시예 S80: (4-tert-부틸-2-클로로-벤질)-[2-(4-플루오로-페닐)-에틸]-아민의 제조방법
a) 4-tert-부틸 페놀 1.50g(10mmol)을 아세토니트릴 40ml에 용해시켰다. NCS 1.34g(10mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 1.5시간동안 환류 온도까지 가열하였다. 이어서, 추가적인 NCS 134mg(1mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 환류 온도까지 2시간동안 가열하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 다이에틸 에테르와 함께 15분동안 교반하였다. 고체를 여과하고 여액을 증발시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔 100, DCM)로 정제하여서 4-tert-부틸-2-클로로-페놀 1.49g(81%)을 무색 점성 오일로 수득하였다.
b) DCM 15ml중 4-tert-부틸-2-클로로-페놀 1.49g(8.05mmol) 및 트리에틸 아민 1.22g(12.1mmol)의 용액에 질소하에 0℃에서 DCM 1.7ml중 트리플루오로-메테인설폰산 무수물 2.90g(10.1mmol)의 용액을 천천히 첨가하였다. 암적색 용액을 1시 간동안 0℃에서 교반하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, 물로 세척하고, 1N HCl 수용액으로 1회 세척하고, 포화 NaCl 수용액으로 1회 세척하고, 황산나트륨상에서 건조하고, 여과하고 용매를 증발시켜서 트리플루오로-메테인설폰산 4-tert-부틸-2-클로로페닐 에스테르 2.0g(78%)를 담황색 오일로 수득하였다. 
c) 트리플루오로-메테인설폰산 4-tert-부틸-2-클로로-페닐 에스테르 317mg(1mmol) 및 2-(4-플루오로-페닐)에틸 아민 281mg(2mmol)을 DMF 5ml에 용해시켰다. 아르곤하에 실온에서 팔라듐 아세테이트 6.7mg(0.03mmol) 및 dppp 12.4mg(0.03mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 배기시키고, 일산화탄소 기체를 3회 투입하였다. 반응 혼합물을 70℃까지 일산화탄소 분위기하에서 1시간동안 가열하였다. 물을 첨가하고, 반응 혼합물을 EtOAc에 의해 2회 추출하였다. 유기층을 합하여 1N HCl 수용액으로 1회 세척하고, 포화 NaCl 수용액으로 1회 세척하고, 황산나트륨상에서 건조하고, 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔 45g; 헵테인/EtOAc 7:3)로 정제하여서 4-tert-부틸-2-클로로-N-[2-(4-플루오로-페닐)-에틸]-벤즈아마이드 198mg(59%)를 수득하였다.
d) THF중 1M 보레인-THF 착물 용액 1.78ml(1.78mmol)을 질소하에 실온에서 THF 3ml에 용해된 4-tert-부틸-2-클로로-N-[2-(4-플루오로-페닐)-에틸]-벤즈아마이드 198mg(0.59mmol)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 환류 온도까지 가열하였 다. 실온에서 2N HCl 수용액 5ml을 첨가하고, 반응 혼합물을 환류 온도까지 3시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 2N NaOH 수용액 7ml로 염기성으로 만들고 다이에틸 에테르로 2회 추출하였다. 유기층을 합하여 포화 NaCl 수용액으로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조하고, 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔 5g; DCM/메탄올 19:1)로 정제하여서 (4-tert-부틸-2-클로로-벤질)-[2-(4-플루오로-페닐)-에틸]-아민 141mg(67%)를 황색 오일로서 수득하였다.
실시예 S81: (4-tert-부틸-2-클로로-벤질)-[2-(3-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-아민의 제조방법
a) 트리플루오로-메테인설폰산 4-tert-부틸-2-클로로-페닐 에스테르(실시예 S80에 기재된 바와 같이 제조됨) 633mg(2mmol) 및 2-(3-트리플루오로메틸-페닐)에틸 아민 416mg(2.2mmol)을 DMF 10ml에 용해시켰다. 아르곤하에 실온에서 팔라듐 아세테이트 13.4mg(0.06mmol) 및 dppp 24.8mg(0.06mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 배기시키고, 일산화탄소 기체를 3회 투입하였다. 반응 혼합물을 70℃까지 일산화탄소 분위기하에서 1시간동안 가열하였다. 물을 첨가하고, 반응 혼합물을 EtOAc에 의해 2회 추출하였다. 유기층을 합하여 1N HCl 수용액으로 1회 세척하고, 포화 NaCl 수용액으로 1회 세척하고, 황산나트륨상에서 건조하고, 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔 45g; 헵테인/EtOAc 7:3)로 정제하여서 4-tert-부틸-2-클로로-N-[2-(3-트리플루오로-페닐)-에틸]-벤즈아마이드 298mg(39%)를 담황색 고체로서 수득하였다.
b) THF중 1M 보레인-THF 착물 용액 2.31ml(2.31mmol)을 질소하에 실온에서 THF 4ml에 용해된 4-tert-부틸-2-클로로-N-[2-(3-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-벤즈아마이드 295mg(0.77mmol)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 환류 온도까지 가열하였다. 실온에서 2N HCl 수용액 7ml을 첨가하고, 반응 혼합물을 환류 온도까지 3시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 2N NaOH 수용액 7ml에 의해 염기성으로 만들고 다이에틸 에테르로 2회 추출하였다. 유기층을 합하여 포화 NaCl 수용액으로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조하고, 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔 45g; DCM/메탄올 19:1)로 정제하여서 (4-tert-부틸-2-클로로-벤질)-[2-(3-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-아민 256mg(81%)를 황색 오일로서 수득하였다.
실시예 S82: (4-tert-부틸-2-클로로-벤질)-[2-(3-트리플루오로메톡시-페닐)-에틸]-아민의 제조방법
a) 트리플루오로-메테인설폰산 4-tert-부틸-2-클로로-페닐 에스테르(실시예 S80에 기재된 바와 같이 제조됨) 633mg(2mmol), 2-(3-트리플루오로메톡시-페닐)에틸 아민 하이드로클로라이드 532mg(2.2mmol) 및 트리에틸 아민 223mg(2.2mmol)을 DMF 10ml에 용해시켰다. 아르곤하에 실온에서 팔라듐 아세테이트 13.4mg(0.06mmol) 및 dppp 24.8mg(0.06mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 배기시키고, 일산화탄소 기체를 3회 투입하였다. 반응 혼합물을 70℃까지 일산화탄소 분위기하에서 1시간동안 가열하였다. 물을 첨가하고, 반응 혼합물을 EtOAc에 의해 2회 추출하였다. 유기층을 합하여 1N HCl 수용액으로 세척하고, 포화 NaCl 수용액으로 1회 세척하고, 황산나트륨상에서 건조하고, 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔 60g; 헵테인/EtOAc 7:3)로 정제하여서 4-tert-부틸-2-클로로-N-[2-(3-트리플루오로메톡시-페닐)-에틸]-벤즈아마이드 82mg(10%)를 담황색 고체로서 수득하였다.
b) THF중 1M 보레인-THF 착물 용액 0.60ml(0.60mmol)을 질소하에 실온에서 THF 1ml에 용해된 4-tert-부틸-2-클로로-N-[2-(3-트리플루오로메톡시-페닐)-에틸]-벤즈아마이드 80mg(0.20mmol)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 환류 온도까지 가열하였다. 실온에서 2N HCl 수용액 2ml을 첨가하고, 반응 혼합물을 환류 온도까지 3시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 2N NaOH 수용액 3ml로 염기성으로 만들고 다이에틸 에테르로 2회 추출하였다. 유기층을 합하여 포화 NaCl 수용액으로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조하고, 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔 25g; DCM/메탄올 19:1)로 정제하여서 (4-tert-부틸-2-클로로-벤질)-[2-(3-트리플루오로메톡시-페닐)-에틸]-아민 60mg(78%)를 무색 오일로 서 수득하였다.
실시예 S83: (4-tert-부틸-2-클로로-벤질)-[2-(3,4-다이클로로-페닐)-에틸]-아민의 제조방법
a) 트리플루오로-메테인설폰산 4-tert-부틸-2-클로로-페닐 에스테르(실시예 S80에 기재된 바와 같이 제조됨) 363mg(1.15mmol) 및 2-(3,4-다이클로로페닐)에틸 아민 440mg(2.29mmol)을 DMF 5.8ml에 용해시켰다. 아르곤하에 실온에서 팔라듐 아세테이트 7.7mg(0.035mmol) 및 dppp 14.1mg(0.035mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 배기시키고, 일산화탄소 기체를 3회 투입하였다. 반응 혼합물을 70℃까지 일산화탄소 분위기하에서 1시간동안 가열하였다. 물을 첨가하고, 반응 혼합물을 EtOAc에 의해 2회 추출하였다. 유기층을 합하여 1N HCl 수용액으로 세척하고, 포화 NaCl 수용액으로 1회 세척하고, 황산나트륨상에서 건조하고, 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔 45g; 헵테인/EtOAc 7:3)로 정제하여서 4-tert-부틸-2-클로로-N-[2-(3,4-다이클로로-페닐)-에틸]-벤즈아마이드 255mg(58%)를 백색 고체로서 수득하였다.
b) THF중 1M 보레인-THF 착물 용액 1.95ml(1.95mmol)을 질소하에 실온에서 THF 3.2ml에 용해된 4-tert-부틸-2-클로로-N-[2-(3,4-다이클로로-페닐)-에틸]-벤즈 아마이드 250mg(0.65mmol)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 4시간동안 환류 온도까지 가열하였다. 실온에서 2N HCl 수용액 6ml을 첨가하고, 반응 혼합물을 환류 온도까지 3시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 2N NaOH 수용액 7ml로 염기성으로 만들고 다이에틸 에테르로 2회 추출하였다. 유기층을 합하여 포화 NaCl 수용액으로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조하고, 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔 45g; DCM/메탄올 19:1)로 정제하여서 (4-tert-부틸-2-클로로-벤질)-[2-(3,4-다이클로로-페닐)-에틸]-아민 215mg(89%)를 담황색 오일로서 수득하였다.
실시예 S84: (4-tert-부틸-2-플루오로-벤질)-[2-(3-트리플루오로-페닐)-에틸]-아민의 제조방법
a) 벤젠 3ml 및 진한 황산 0.1ml중 2-플루오로페놀 1.12g(10mmol)의 혼합물에 이소부틸렌을 20분동안 발포시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 이소부틸렌을 15분동안 다시 발포하고, 반응 혼합물을 오토클레이브에서 60℃까지 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 톨루엔으로 희석하고, 1N NaOH 수용액으로 2회 추출하였다. 수성층을 2N HCl 수용액으로 산성화하고, 다이에틸 에테르로 2회 추출하였다. 유기층을 합하여 포화 NaCl 수용액으로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조하고 여과하고 용매를 증발시켜서 생성물 및 출발 물질로 이루어진 무색 오일 889mg을 수득하였다.
b) 조도의 생성물을 DCM 8.8ml에 용해시켰다. DCM 1.1ml에 용해된 트리에틸 아민 794mg(7.85mmol) 및 트리플루오로-메테인-설폰산 무수물 1.88g(6.53mmol)을 0℃에서 질소하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간동안 교반하고, 실온에서 밤새 교반하고, DCM으로 희석하고, 물로 1회 세척하고, 포화 NaCl 수용액으로 1회 세척하고, 황산나트륨상에서 건조하고, 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔 100g; 헵테인/EtOAc 9:1)로 2회 정제하여서 트리플루오로-메테인설폰산 4-tert-부틸-2-플루오로-페닐 에스테르 885mg(30%)를 황색 오일로 수득하였다. 1HNMR(DMSO-d6, 300 MHz): δ7.64-7.56 (m, 2H), 7.39 (d, 1H), 1.29 (s, 9H).
c) 트리플루오로-메테인설폰산 4-tert-부틸-2-플루오로-페닐 에스테르 880mg(2.93mmol) 및 2-(3-트리플루오로메틸-페닐)에틸 아민 1.13g(5.86mmol)을 DMF 15ml에 용해시켰다. 아르곤하에 실온에서 팔라듐 아세테이트 19.7mg(0.088mmol) 및 dppp 36.2mg(0.088mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 배기시키고, 일산화탄소 기체를 3회 투입하였다. 반응 혼합물을 80℃까지 일산화탄소 분위기하에서 1시간동안 가열하였다. 물을 첨가하고, 반응 혼합물을 EtOAc에 의해 2회 추출하였다. 유기층을 합하여 1N HCl 수용액으로 1회 세척하고, 포화 NaCl 수용액으로 1회 세척하고, 황산나트륨상에서 건조하고, 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔 60g; 헵테인/EtOAc 7:3)로 정제하여서 4-tert-부틸-2-플루오로-N-[2-(3-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-벤즈아마이드 676mg(63%)를 수득하였다.
d) THF중 1M 보레인-THF 착물 용액 5.31ml(5.31mmol)을 질소하에 실온에서 THF 8.9ml에 용해된 4-tert-부틸-2-플루오로-N-[2-(3-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-벤즈아마이드 650mg(1.77mmol)에 첨가시켰다. 반응 혼합물을 밤새 환류 온도까지 가열하였다. 실온에서 2N HCl 수용액 15ml을 첨가하고, 반응 혼합물을 환류 온도까지 3시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 2N NaOH 수용액 17ml로 염기성으로 만들고 다이에틸 에테르로 2회 추출하였다. 유기층을 합하여 포화 NaCl 수용액으로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조하고, 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔 60g; DCM/메탄올 19:1)로 정제하여서 (4-tert-부틸-2-플루오로-벤질)-[2-(3-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-아민 562mg(89%)를 담황색 오일로서 수득하였다.
실시예 S85: 5-클로로-2-메틸-1H-인돌-7-카복실산의 제조방법
a) 2-아미노-5-클로로벤조산 메틸 에스테르의 제조방법:
메탄올(200ml)중 5-클로로이사토산 무수물(10g, 50.61mmol)의 현탁액에 DMAP(615mg, 5.03mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 3시간동안 환류 온도까지 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 EtOAc에 용해시키고, 0.1M HCl 용액(3x), 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축하여서 원하는 생성물(9.25g, 97%)을 백색 고체로서 수득하였으며, 이는 추가의 정제를 필요로 하지 않았다.
b) 2-아미노-5-클로로-3-요오도-벤조산 메틸 에스테르의 제조방법:
아세트산(20ml)중 2-아미노-5-클로로벤조산 메틸 에스테르(1.10g, 5.93mmol)의 용액에 N-요오도숙신이마이드(1.47g, 6.52mmol)를 소량씩 나누어 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 1N NaOH 용액, Na2S2O3 용액 및 염수로 세척하고, 건조(MgSO4)시키고, 여과하고 진공에서 농축하여서 잔류물을 제공하고, 이를 플래시 컬럼 크로마토그래피(EtOAc: 시클로헥세인 1:9 내지 1:4)에 의해 정제하여서 원하는 요오드화물(1.64g, 89%)을 크림색 고체로서 수득하였다.
c) 2-아미노-5-클로로-3-프로프-1-인일벤조산 메틸 에스테르의 제조방법:
1-프로핀(약 3ml 과량)을 1파르(Parr)압 반응 용기내의 트리에틸아민(10ml)중 2-아미노-5-클로로-3-요오도벤조산 메틸 에스테르(500mg, 1.61mmol)의 냉각된(-78℃) 용액상에서 축합하였다. 이 용액에 구리(I) 요오드화물 및 비스(트리페닐포 스핀)팔라듐(II) 클로라이드를 첨가하고, 이어서 압력 시험관을 밀봉하고 실온에서 4시간동안 교반하였다. 이어서, 용매를 진공에서 제거하고 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(시클로헥세인:EtOAc 9:1)로 정제하여서 2-아미노-5-클로로-3-프로프-1-인일벤조산 메틸 에스테르(340mg, 95%)를 회색빛을 띤 백색 고체로서 수득하였다.
d) 5-클로로-2-메틸-1H-인돌-7-카복실산 메틸 에스테르의 제조방법:
NMP 4ml중 t-BuOK(30mg, 0.27mmol)의 냉각된(-10℃) 용액에 NMP(2ml)중 2-아미노-5-클로로-3-프로프-1-인일벤조산 메틸 에스테르(46mg, 0.21mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온까지 천천히 가온하고, 교반을 1시간동안 지속하였다. 물과 EtOAc를 첨가하고, 유기상을 분리하고, 염수로 세척하고, 건조(MgSO4)시키고, 여과하고 진공에서 농축하여서 잔류물을 제공하고, 이를 플래시 컬럼 크로마토그래피(시클로헥세인:EtOAc 9:1)로 정제하여서 5-클로로-2-메틸-1H-인돌-7-카복실산 메틸 에스테르(25mg, 54%)를 담황색 고체로서 수득하였다. MS(ISP) 222.3(M+H)+.
e) 5-클로로-2-메틸-1H-인돌-7-카복실산의 제조방법:
MeOH(5ml)중 5-클로로-2-메틸-1H-인돌-7-카복실산 메틸 에스테르(30mg, 0.13mmol)의 용액에 1N NaOH(수용액)(268㎕, 0.27mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 2시간동안 환류하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하고 물을 첨가하였다. 수성 층을 1N HCl을 사용하여 pH 3으로 산성화시키고, 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 건조(MgSO4)시키고, 여과하고 진공에서 농축하여서 목적하는 생성물(20mg, 71%)을 제공하고, 이는 추가의 정제를 필요로 하지 않았다. MS(ISP) 208.1(M-H)-.
실시예 S86: 5-클로로-2-에틸-1H-인돌-7-카복실산의 제조방법
a) 2-아미노-3-부트-1-인일-5-클로로벤조산 메틸 에스테르의 제조방법:
트리에틸아민(10ml)중 1-부틴(약 3ml 과량), 2-아미노-5-클로로-3-요오도-벤조산 메틸 에스테르(실시예 S85에 기재된 바와 같이 제조됨)(430mg, 1.38mmol), 구리(I) 요오다이드(19mg, 0.10mmol) 및 비스(트리페닐-포스핀) 팔라듐(II) 클로라이드(71mg, 0.10mmol)를 사용하여 2-아미노-5-클로로-3-프로프-1-인일-벤조산 메틸 에스테르(실시예 S85에 기재되어 있음)와 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. 최종 화합물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(시클로헥세인:EtOAc 9:1)로 정제하여서 2-아미노-3-부트-1-인일-5-클로로벤조산 메틸 에스테르(120mg, 37%)를 황색 오일로서 제공하였다.
b) 5-클로로-2-에틸-1H-인돌-7-카복실산 메틸 에스테르의 제조방법:
MeCN중 2-아미노-3-부트-1-인일-5-클로로벤조산 메틸 에스테르(82mg, 0.35mmol)의 용액에 팔라듐(II) 클로라이드(3mg, 0.02mmol)를 첨가하고, 반응 혼합 물을 예비가열된 오일욕에 담그고 20분동안 환류하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 에테르에 용해시키고 얇은 실리카 패드를 통해 여과시켰다. 생성된 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(EtOAc:시클로헥세인 1:9)로 정제하여서 목적하는 생성물(78mg, 95%)을 담황색 고체로서 제공하였다.
c) 5-클로로-2-에틸-1H-인돌-7-카복실산의 제조방법:
MeOH(5ml)중 5-클로로-2-에틸-1H-인돌-7-카복실산 메틸 에스테르(80mg, 0.34mmol) 및 1N NaOH(수용액)(505㎕, 0.51mmol)을 사용하여 5-클로로-2-메틸-1H-인돌-7-카복실산(실시예 S85에 기재되어 있음)과 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. 목적하는 생성물(74mg, 98%)을 추가의 정제없이 단리시켰다. MS(ISP) 222.3(M-H)-.
실시예 S87: [4-(1-메틸시클로프로필)-벤질]-[2-(3-트리플루오로메틸페닐)-에틸]-아민의 제조방법
a) 1-브로모-4-이소프로펜일벤젠의 제조방법:
DMSO(10ml)중 트리페닐포스포늄 브로마이드(17.94g, 50.24mmol)의 용액에 n-BuLi(39.25ml, 헥세인중 1.6M 용액, 62.80mmol)을 첨가하였다. 용액을 실온에서 1시간동안 교반하고, 여기에 DMSO(4ml)중 4-브로모아세토페논(10.00g, 50.24mmol)의 용액을 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 이어서 물로 급냉시키고, 생성물을 펜테인으로 추출하였다. 유기층을 합하여 염수로 세척하고, 건조(MgSO4)시키고 여과하고 진공에서 농축하여서 잔류물을 제공하고, 이를 용리액으로 펜테인을 사용하여 얇은 실리카 패드를 통해 여과하여서 정제함으로써 1-브로모-4-이소프로펜일벤젠(5.23g, 53%)을 무색 오일로서 수득하였다.
b) 1-브로모-4-(1-메틸시클로프로필)-벤젠의 제조방법:
0℃에서 DCM(25ml)중 다이에틸 아연(20.30ml, 헥세인중 1M 용액, 20.30mmol)의 용액에 DCM(10ml)중 트리플루오로아세트산(1.56ml, 20.30mmol) 용액을 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 20분동안 교반하고, 이어서 DCM(10ml)중 CH2I2(1.64ml, 20.30mmol) 용액을 첨가하였다. 추가로 20분동안 교반한 이후에 DCM(10ml)중 1-브로모-4-이소프로펜일벤젠(346mg, 1.76mmol) 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온까지 천천히 가온하고, 교반을 16시간동안 지속하였다. 펜테인을 첨가하고 혼합물을 1M HCl, 포화 NaHCO3, 포화 Na2SO3 및 염수로 세척하였다. 유기층을 건조(MgSO4)시키고, 여과하고 진공에서 농축하여서 잔류물을 제공하고, 이를 플래시 컬럼 크로마토그래피(100% 펜테인)로 정제하였다. 생성물(2.12g, 86%)을 무색 오일인 4:1의 생성물 대 메틸렌요오다이드 혼합물로서 단리시켰다.
c) 4-(1-메틸시클로프로필)-벤즈알데하이드의 제조방법:
1-브로모-4-(1-메틸시클로프로필)-벤젠(2.10g, 9.95mmol), nBuLi(9.33ml, 헥세인중 1.6M 용액, 14.92mmol) 및 DMF(3.87ml, 49.74mmol)을 사용하여 4-시클로프로필 벤즈알데하이드(실시예 S53에 기재되어 있음)와 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. 단리된 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(에테르:펜테인 1:9)로 정제하여서 4-(1-메틸시클로프로필)-벤즈알데하이드(1.28g, 80%)를 무색 오일로서 수득하였다.
d) [4-(1-메틸시클로프로필)-벤질]-[2-(3-트리플루오로메틸페닐)-에틸]-아민의 제조방법:
4-(1-메틸-시클로프로필)-벤즈알데하이드(150mg, 0.94mmol), 2-(3-트리플루오로메틸페닐)-에틸아민(177mg, 0.94mmol) 및 수소화붕소나트륨(53mg, 1.40mmol)을 사용하여 (4-시클로프로필벤질)-[2-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸페닐)-에틸]-아민 (실시예 53에 기재되어 있음)과 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. 단리된 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(EtOAc중 2 내지 5% MeOH)로 정제하여서 목적하는 생성물(195mg, 62%)을 무색 오일로서 수득하였다. MS(ISP) 334.3(M+H)+.
실시예 S88: [1-(4-tert-부틸페닐)-에틸]-[2-(3-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-아민의 제조방법
다이에틸 에테르(10ml)중 4-tert-부틸벤즈알데하이드(200mg, 1.23mmol), 3-(트리플루오로메틸)펜에틸아민(233mg, 1.23mmol) 및 분자체(1g, 4Å)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 셀라이트(등록상표)를 통해 여과시키고 진공에서 농축시켜서, 무수 톨루엔에 용해된 상응하는 이민을 제공하였다. 이 용액을 -78℃까지 냉각하고, BF3 x OEt2(250㎕, 1.97mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 10분동안 교반한 후에 메틸리튬(1.54ml, 에테르중 1.6M 용액, 2.47mmol)을 적가하고 교반을 -78℃에서 6시간동안 계속하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3으로 급냉시키고, 혼합물을 EtOAc으로 희석하고 염수로 세척하였다. 유기상을 건조(MgSO4)시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜서 잔류물을 제공하고, 이를 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여서 목적하는 [1-(4-tert-부틸페닐)-에틸]-[2-(3-트리플루오로메틸페닐)-에틸]-아민(412mg, 95%)을 담황색 오일로서 수득하였다. MS(ISP) 350.5(M+H)+.
실시예 S89: [4-(1-메톡시시클로프로필)-벤질]-[2-(3-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-아민의 제조방법
a) 1-브로모-4-(1-메톡시시클로프로필)-벤젠의 제조방법
트리메틸 오르토포름메이트(2.75ml, 25.12mmol)을 4-브로모아세토페논(5.00g, 25.12mmol)에 첨가하고, 이어서 p-톨루엔설폰산(239mg, 1.26mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30시간동안 교반하였다. 반응에서 형성된 메틸 포름메이트 및 메탄올을 4시간 이상동안 85℃에서 더 이상의 메탄올이 형성되지 않을 때까지 천천히 증류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 트리에틸아민 몇 방울을 첨가하였다. 이어서, 조도의 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(5% EtOAc, 시클로헥세인중 1% Et3N)로 정제하여서 1-브로모-4-(1-메톡시비닐)-벤젠 및 1-브로모-4-(1,1-다이메톡시에틸)-벤젠의 1:1 혼합물을 제공하였다. 생성물을 분리하지 않고 후속 단계에서 혼합물로서 반응하였다.
메틸렌 클로라이드(70ml)중 2,4,6-트리클로로페놀(1.90g, 9.64mmol)의 용액에 다이에틸 아연(9.64ml, 헥세인중 1M 용액, 9.64mmol)을 -40℃에서 첨가하였다. 혼합물을 -40℃에서 20분동안 교반한 다음, CH2I2(778㎕, 9.64mmol)을 첨가하였다. 추가로 20분동안 교반한 이후에 1-브로모-4-(1-메톡시비닐)-벤젠(1.37g, 6.43mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 천천히 가온하고, 교반을 16시간동안 지속하였다. 펜테인을 첨가하고, 혼합물을 1M HCl, 포화 NaHCO3, 포화 Na2SO3 및 염수로 세척하였다. 유기층을 건조(MgSO4)시키고, 여과하고 진공에서 농축하여서 조도의 잔류물을 제공하고, 이를 플래시 컬럼 크로마토그래피(시클로헥세인중 2% 에틸아세테이트 내지 시클로헥세인중 10% 에틸 아세테이트)로 정제하여서 1-브로모-4-(1-메톡시시클로프로필)-벤젠(880mg, 60%)을 황색 오일로서 수득하였다.
b) 4-(1-메톡시시클로프로필)-벤즈알데하이드의 제조방법
1-브로모-4-(1-메톡시시클로프로필)-벤젠(250mg, 1.10mmol), n-BuLi(722㎕, 헥세인중 1.6M 용액, 1.16mmol) 및 DMF(171㎕, 2.20mmol)을 사용하여 4-시클로프로필 벤즈알데하이드(실시예 S53에 기재되어 있음)와 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. 단리된 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(에테르:펜테인 1:9)로 정제하여서 4-(1-메톡시시클로프로필)-벤즈알데하이드(90mg, 58%)를 무색 오일로서 제공하였다.
c) [4-(1-메톡시시클로프로필)-벤질]-[2-(3-트리플루오로메틸페닐)-에틸]아민의 제조방법:
4-(1-메톡시시클로프로필)-벤즈알데하이드(105mg, 0.60mmol), 2-(3-트리플루오로메틸페닐)-에틸아민(113mg, 0.60mmol) 및 수소화붕소나트륨(34mg, 0.89mmol)을 사용하여 (4-시클로프로필 벤질)-[2-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸페닐)-에틸]-아민(실시예 S53에 기재되어 있음)와 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. 목적하는 생성물을 추가의 정제없이 무색 오일로서 단리시켰다. MS(ISP) 350.4(M+H)+.
실시예 S90: [4-(1-에틸시클로프로필)-벤질]-[2-(3-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-아민의 제조방법
a) 1-브로모-4-(1-메틸렌프로필)-벤젠의 제조방법:
에테르중 n-BuLi(2.79ml, 헥세인중 1.6M, 4.46mmol)의 용액에 고체 메틸트리페닐포스포늄 브로마이드(1.59g, 4.46mmol)을 3회로 나누어 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 4시간동안 교반한 후에 에테르중 4-브로모프로피오-펜온(1.00g, 4.69mmol) 용액을 첨가하고, 혼합물을 서서히 밤새 환류시켰다. 혼합물을 여과하고, 여액을 물 및 염수로 세척하고, 건조(MgSO4)하고, 여과하고 진공에서 농축하여서 잔류물을 수득하고, 이를 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여서 1-브로모-4-(1-메틸렌프로필)-벤젠(310mg, 31%)을 무색 오일로서 제공하였다.
b) 1-브로모-4-(1-에틸시클로프로필)-벤젠의 제조방법
2,4,6-트리클로로페놀(580mg, 2.94mmol), 다이에틸 아연(2.94ml, 헥세인중 1M 용액, 2.94mmol), CH2I2(237㎕, 2.94mmol) 및 1-브로모-4-(1-메틸렌프로필)-벤젠(310mg, 1.47mmol)을 사용하여 1-브로모-4-(1-메톡시시클로프로필)-벤젠(실시예 S89에 기재되어 있음)과 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. 단리된 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(펜테인 100%)에 의해 정제하여서 1-브로모-4-(1-에틸-시클로프로필)-벤젠(280mg, 85%)을 무색 오일로서 수득하였다.
c) 4-(1-에틸시클로프로필)-벤즈알데하이드의 제조방법
1-브로모-4-(1-에틸시클로프로필)-벤젠(208mg, 0.92mmol), n-BuLi(635㎕, 헥세인중 1.6M 용액, 1.02mmol) 및 DMF(144㎕, 1.85mmol)을 사용하여 4-시클로프로필 벤즈알데하이드(실시예 S53에 기재되어 있음)와 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. 단리된 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(에테르:펜테인 1:9)에 의해 정제하여서 4-(1-에틸시클로프로필)-벤즈알데하이드(130mg, 81%)를 무색 오일로서 수득하였다.
d) [4-(1-에틸시클로프로필)-벤질]-[2-(3-트리플루오로메틸페닐)-에틸]아민의 제조방법
4-(1-에틸시클로프로필)-벤즈알데하이드(124mg, 0.71mmol), 2-(3-트리플루오로메틸페닐)-에틸아민(135mg, 0.71mmol) 및 수소화붕소나트륨(40mg, 1.07mmol)을 사용하여 (4-시클로프로필벤질)-[2-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸페닐)-에틸]-아민(실시예 S53에 기재되어 있음)과 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. 목적하는 생성물을 추가의 정제없이 무색 오일로서 단리시켰다. MS(ISP) 348.5(M+H)+.
실시예 S91: 5-메틸-1H-인돌-7-카복실산의 제조방법
a) tert-부틸니트릴 6.1g(59mmol)을 아세토니트릴 60ml중 CuBr2 10.57g(47mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 65℃까지 가열하고, 5-메틸-2-니트로아닐린 6g(39mmol)을 소량씩 나누어서 15분동안 첨가하였다. 4시간 이후에 65℃에서 혼합물을 실온으로 냉각하고 3N HCl 용액에 부었다. 생성물을 EtOAc으로 추출하고, 유기 추출물을 합하여 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건 조시키고 여과시키고 농축시켰다. 크로마토그래피(실리카 겔; 시클로헥세인/EtOAc 4:1)에 의해 2-브로모-4-메틸-1-니트로-벤젠 3.95g(46%)을 오렌지색 액체로서 수득하였다.
b) 2-브로모-4-메틸-1-니트로-벤젠 3.3g(15mmol)을 THF 200ml에 용해시키고, 용액을 -65℃까지 냉각시켰다. 이어서, THF중 1M 비닐 마그네슘 브로마이드 용액 46ml을 반응 혼합물의 온도가 -40℃ 미만에 있도록 하면서 첨가하였다. -40℃에서 30분 이후에 반응을 포화 염화암모늄 용액으로 급냉시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기상을 합하여 염수로 세척하고, 황산 마그네슘에 의해 건조시켰다. 여과하고 용매를 증발한 이후에 조도의 생성물을 크로마토그래피(실리카 겔; 시클로헥세인/EtOAc 4:1)로 정제하였다. 7-브로모-5-메틸-인돌 1.68g(52%)을 갈색 액체로서 단리하였다.
c) 7-브로모-5-메틸-인돌 1.68g(8mmol)을 THF 30ml에 용해시키고, 헥세인중 1.6M n-BuLi 용액 15ml을 -78℃에서 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 0 내지 5℃로 가온하고, 상기 온도에서 30분동안 교반하였다. 이어서, 이를 다시 -78℃로 냉각하고, 드라이아이스를 첨가하고, 혼합물을 실온까지 가온하였다. 실온에서 15분후에 이를 물에 붓고, 에테르로 2회 추출하였다. 이어서, 수성상을 1N HCl 용액 으로 산성화하고 DCM으로 여러 번 추출하였다. DCM 추출물을 합하여 염수로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조하고 여과하고 용매를 증발시켰다. 나머지 잔류물을 n-헥세인과 함께 분쇄하였다. 최종적으로 여과하여 5-메틸-1H-인돌-7-카복실산 0.78g(56%)을 담갈색 고체로서 수득하였다.
실시예 S92: 5-트리플루오로메틸-1H-인돌-7-카복실산의 제조방법
a) N-요오도숙신이마이드 4.64g(21mmol)을 아세트산 18ml중 2-브로모-4-(트리플루오로메틸)아닐린 4.5g(19mmol)의 용액에 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 17시간동안 실온에서 교반한 이후에 에테르로 희석하고 2M Na2S2O3 용액 및 염수로 세척하였다. 이어서, 에테르 층을 황산 마그네슘으로 건조시키고 여과하고 용매를 증발시켰다. 이는 조도의 2-브로모-6-요오도-4-(트리플루오로메틸)-아닐린 6.96g(100%)을 밝은 적색 고체로서 생성시키고, 이를 추가의 정제없이 후속 단계에서 사용하였다. 
b) 트리에틸아민 70ml중 2-브로모-6-요오도-4-(트리플루오로메틸)-아닐린7.54g(21mmol)의 용액에 Pd(PPh3)2Cl2 723mg(1mmol), CuI 196mg(1mmol) 및 에틴일트리메틸실레인 3.14ml(23mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간동안 교반한 후에 트리에틸아민을 감압하에 제거하였다. 이어서, DCM을 첨가하고, 생성된 현탁액을 여과하였다. 이어서, 여액을 농축시키고, 잔류물을 크로마토그래피 (실리카 겔; c-헥세인/EtOAc 19:1)로 정제하여서 2-브로모-4-트리플루오로메틸-6-트리메틸실란일에틴일-페닐아민 6.51g(94%)을 암갈색 액체로서 수득하였다.
c) 2-브로모-4-트리플루오로메틸-6-트리메틸실란일에틴일-페닐아민 4.26g(13mmol)를 THF 40ml에 용해시키고, 용액을 0℃로 냉각시켰다. 이어서, THF중 1M 테트라부틸암모늄 플루오라이드 용액 15.2ml(15ml)를 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 20분동안 교반하였다. 물을 첨가한 이후에 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 유기 추출물을 합하여 염수로 세척하고, 황산 마그네슘상에서 건조하고 여과하고 농축하였다. 2-브로모-6-에틴일-4-트리플루오로메틸-페닐아민 1.82g(54%)을 정제(실리카겔; 시클로헥세인/EtOAc 9:1)이후에 갈색 고체로서 단리시켰다.
d) NMP 25ml중 2-브로모-6-에틴일-4-트리플루오로메틸-페닐아민 1.82g(7mmol) 용액을 0℃에서 NMP 25ml중 포타슘 tert-부톡사이드 1.62g(14mmol)에 적가하였다. 반응 혼합물을 1시간동안 0℃에서 교반한 다음에 3시간동안 실온에서 교반하고, 이어서 물에 붓고 에테르로 여러 번 추출하였다. 추출물을 합하여 물 및 염수로 세척하고, 황산 마그네슘에 의해 건조하고 여과하고 농축하였다. 나머지 잔류물을 크로마토그래피(실리카 겔; 시클로헥세인/EtOAc 9:1)로 정제하였다. 이는 7-브로모-5-트리플루오로메틸-1H-인돌 1.46g(80%)을 담갈색 액체로서 수득하였다.
e) 7-브로모-5-트리플루오로메틸-1H-인돌 584mg(2.2mmol)을 THF 15ml에 용해시키고, 헥세인중 1.6M n-BuLi 용액 4.1ml을 -78℃에서 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 0 내지 5℃로 가온하고, 상기 온도에서 30분동안 교반하였다. 이어서, 이를 -78℃로 냉각하고, 드라이아이스를 첨가하고, 혼합물을 실온까지 가온하였다. 실온에서 15분후에 이를 물에 붓고 에테르로 2회 추출하였다. 이어서, 수성 상을 1N HCl 용액으로 산성화하고 DCM으로 수차례 추출하였다. 이어서, DCM 추출물을 합하여 염수로 세척하고, 황산 마그네슘에 의해 건조하고 여과하고 용매를 증발시켰다. 나머지 잔류물을 n-헥세인과 함께 분쇄하였다. 최종 여과에 의해 5-트리플루오로메틸-1H-인돌-7-카복실산 157mg(31%)을 회색빛을 띤 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 S93: (4-펜타플루오로-설푸란일-벤질)-[2-(4-플루오로-페닐)-에틸]-아민의 제조방법
4-펜타플루오로-설푸란일-벤즈알데하이드 200mg(0.9mmol) 및 2-(4-플루오로-페닐)-에틸아민 120mg(0.9mmol)을 메탄올 5ml에 용해시키고, 용액을 5시간동안 환류하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 수소화붕소나트륨 49mg(1.3mmol)을 첨가한 후에 1시간동안 다시 환류하였다. 이어서, 0.1N 수산화나 트륨 용액을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 ErOAc에 의해 추출하였다. 유기상을 합하여 황산 마그네슘에 의해 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔; DCM/메탄올 95:5)로 정제하여서 무색 오일 235mg(77%)을 제공하였다. MS(ISP) 356.0(M+H)+.
실시예 S94: (4-펜타플루오로-설푸란일-벤질)-[2-(3,4-다이클로로페닐)-에틸]-아민의 제조방법
4-펜타플루오로-설푸란일-벤즈알데하이드 761mg(3.3mmol) 및 2-(3,4-다이클로로-페닐)-에틸아민 623mg(3.3mmol)을 메탄올 5ml에 용해시키고, 이 용액을 4시간동안 환류하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 수소화붕소나트륨 186mg(4.9mmol)을 첨가한 후에 1시간동안 다시 환류하였다. 이어서, 0.1N 수산화나트륨 용액을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 ErOAc에 의해 추출하였다. 유기상을 합하여 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔; DCM/메탄올 95:5)로 정제하여서 담황색 오일 1221mg(92%)을 제공하였다. MS(ISP) 406.1(M+H)+.
실시예 S95: 2-메틸-1H-7-카복실산의 제조방법
7-브로모-2-메틸-인돌 1000mg(4.8mmol)을 THF 15ml에 용해시키고, 헥세인중 1.6M n-BuLi 용액 8.9ml을 -78℃에서 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 0 내지 5℃로 가온하고, 이 온도에서 30분동안 교반하였다. 이어서, 다시 이를 -78℃로 냉각하고, 드라이아이스를 첨가하고, 혼합물을 실온까지 가온하였다. 실온에서 15 분 이후에 상기 용액을 물에 붓고 에테르로 2회 추출하였다. 이어서, 수성상을 1N HCl 용액으로 산성화하고 DCM으로 수 차례 추출하였다. 이어서, DCM 추출물을 합하여 황산 마그네슘에 의해 건조하고, 여과하고 용매를 증발시켰다. 나머지 잔류물을 펜테인과 함께 분쇄하였다. 최종 여과는 2-메틸-1H-인돌-7-카복실산 157mg(31%)을 회색빛을 띤 백색 고체로서 수득하였다. MS(ISP) 174.3(M-H)-.
실시예 S96: (4-tert-부틸-벤질)-[2-(4-메틸-티아졸-2-일)-에틸]아민의 제조방법
a) tert-부틸-N-(3-아미노-3-티옥소프로필)카밤에이트 1.59g(7.8mmol)을 1,2-다이메톡시에테인 40ml에 용해시켰다. 이어서, KHCO3 3.12g(31.1mmol) 및 클로로아세톤 2.48ml(31.1mmol)을 첨가하고, 혼합물을 50℃까지 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 주위 온도까지 냉각한 이후에 여과하고, 이어서 농축하였다. 나머지 잔류물을 1,2-다이메톡시에테인 10ml에 용해시키고, 용액을 0℃로 냉각하였다. 이어서, 피리딘 4.26ml(53mmol) 및 트리플루오로아세트산 무수물 3.25ml(23.4mmol)을 첨가하고, 혼합물을 1시간동안 0℃에서 교반하였다. 증발이후에 잔류물을 DCM에 넣고, 물로 2회 세척하고, 황산 마그네슘상에서 건조하고 여과하고 농축하였다. 최종 정제(실리카 겔; c-헥세인/EtOAc 4:1)에 의해 [2-(4-메틸-티아졸-2-일)-에틸]-(2,2,2-트리플루오로-아세틸)-카밤산 tert-부틸 에스테르 1.03g(39%)를 황색 액체로서 수득하였다. 1HNMR (CDCl3, 300 MHz): δ1.50 (s, 9H), 2.41 (d, J=1Hz, 3H), 3.28 (t, J=7 Hz, 2H), 4.11 (t, J=7 Hz, 2H), 6.76 (m, 1H); MS(ISP) 339.1 (M+H)+.
b) 트리플루오로아세트산(4ml)을 DCM 4ml중 [2-(4-메틸-티아졸-2-일)-에틸]-(2,2,2-트리플루오로-아세틸)-카밤산 tert-부틸 에스테르 680mg(2mmol) 용액에 0℃에서 첨가하였다. 0℃에서 4시간 이후에 반응 혼합물을 1N 수산화나트륨 용액을 첨가하여 중성으로 만들고, DCM으로 3회 추출하였다. 유기 추출물을 합하여 염수로 세척하고, 황산 마그네슘에 의해 건조하고, 여과하고 용매를 증발하였다. 나머지 2,2,2-트리플루오로-N-[2-(4-메틸-티아졸-2-일)-에틸]-아세트아마이드 344mg(72%)를 후속 단계에서 추가의 정제없이 사용하였다.
c) DMF 4 ml중의 2,2,2-트리플루오로-N-[2-(4-메틸-티아졸-2-일)-에틸]-아세트아마이드 224 mg의 용액을 DMF 4ml중의 나트륨 하이드라이드(석유중의 60%) 45 mg의 현탁액에 첨가하였다. 30분 후, 4-tert-뷰틸-벤질브로마이드 0.173 ml을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온으로 가온하였다. 상온에서 3시간동안 교반을 계속한 후, 물을 첨가하고 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고 용매를 증발시켰다. 크로마토그래피(실리카 겔; 사이클로헥산/EtOAc3:1)하여 N-(4-tert-뷰틸-벤질)-2,2,2-트리플루오로-N-[2-(4-메틸-티아졸-2-일)-에틸]-아세트아마이드 265 mg(73%)을 밝은 황색 액체로서 수득하였다.
나트륨 보로하이드라이드 102 mg(2.7 mmol)을 에탄올중의 N-(4-tert-뷰틸-벤질)-2,2,2-트리플루오로-N-[2-(4-메틸-티아졸-2-일)-에틸]-아세트아마이드 260 mg(0.68 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 3시간동안 교반하였다. 그 후, 물을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc로 3회 추출하였다. 결합된 유기 추출물을 염수로 세척하고, 황산 나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류하는 (4-tert-뷰틸-벤질)-[2-(4-메틸-티아졸-2-일)-에틸]-아민 195 mg(100%)을 추가의 정제없이 하기 단계에서 사용하였다. 1HNMR(CDCl3, 300 MHz): δ1.31(s, 9H), 2.41(s, 3H), 3.06(m, 2H), 3.17(m, 2H), 3.81(s, 2H), 6.72(s, 1H), 7.25(d,J=8 Hz, 2H), 7.34(d,J=8 Hz, 2H); MS(ISP) 289.1 (M+H)+.
실시예 S97: [4-(1-메톡시시클로부틸)-벤질]-[2-(3-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]아민의 제조방법
a) 1-(4-브로모페닐)-시클로부탄올의 제조방법:
에테르(20ml)중 -78℃에서 1,4-다이브로모벤젠(1.00g, 4.24mmol)의 용액에 n-BuLi(2.65ml, 헥세인중 1.6M 용액, 4.24mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 -78℃에서 30분동안 교반하였다. 이어서, 시클로부탄온(348㎕, 4.66mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 -78℃에서 15분동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 천천히(2시간동안) 0℃까지 가온하고, 추가로 1시간 교반하였다. 물을 첨가하고, 이어서 포화 NH4Cl을 첨가하며, 반응 혼합물을 에테르에 의해 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 건조(MgSO4)시키고, 여과하고 진공에서 농축하여서 잔류물을 제공하 고, 이를 플래시 컬럼 크로마토그래피(에테르:펜테인 1:4)로 정제하여서 1-(4-브로모페닐)-시클로부탄올(330mg, 34%)을 무색 오일로서 수득하였다.
b) 1-브로모-4-(1-메톡시클로부틸)-벤젠의 제조방법
0℃에서 DMF(2ml)중 NaH(24mg, 오일중 ∼55% 분산액, 0.53mmol)의 현탁액에 DMF(2ml)중 1-(4-브로모페닐)-시클로부탄올(100mg, 0.44mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분동안 교반하고, 이어서 메틸 요오다이드(41㎕, 0.66mmol)를 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온까지 가온하고, 교반을 밤새 지속하였다. 혼합물을 물로 급냉시키고, 에테르로 추출하였다. 유기상을 물 및 염수로 세척하고, 건조(MgSO4)시키고, 여과하고 진공에서 농축하여서 잔류물을 제공하고, 이를 플래시 컬럼 크로마토그래피(에테르:펜테인 1:9)로 정제하여서 1-브로모-4-(1-메톡시클로부틸)-벤젠(79mg, 75%)을 무색 오일로서 제공하였다.
c) 4-(1-메톡시클로부틸)-벤즈알데하이드의 제조방법
표제 화합물을 1-브로모-4-(1-메톡시시클로부틸)-벤젠(140mg, 0.58mmol), n-BuLi(363㎕, 헥세인중 1.6M 용액, 0.58mmol) 및 DMF(90㎕, 1.16mmol)을 사용하여 4-시클로프로필 벤즈알데하이드(실시예 S53에 기재되어 있음)와 유사하게 합성하였다. 단리된 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(에테르:펜테인 1:9)로 정제하여 서 4-(1-메톡시시클로부틸)-벤즈알데하이드(76mg, 69%)를 무색 오일로서 수득하였다.
d) [4-(1-메톡시시클로부틸)-벤질]-[2-(3-트리플루오로메틸페닐)-에틸]-아민의 제조방법:
표제 화합물을 4-(1-메톡시시클로부틸)-벤즈알데하이드(76mg, 0.40mmol), 2-(3-트리플루오로메틸페닐)-에틸아민(76mg, 0.40mmol) 및 수소화붕소나트륨(17mg, 0.44mmol)을 사용하여 (4-시클로프로필벤질)-[2-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸페닐)-에틸]-아민(실시예 S53에 기재되어 있음)과 유사하게 합성하였다. 단리된 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(EtOAc중 2 내지 5% MeOH)로 정제하여서 목적 생성물(112mg, 77%)을 무색 오일로서 제공하였다. MS(ISP) 364.3(M+H)+.
실시예 S98: [2-(3,4-다이클로로-페닐)-에틸]-[4-(2,2,2-트리플루오로-1-하이드록시-1-트리플루오로메틸-에틸)-벤질]아민의 제조방법
a) TBTU 557mg(1.74mmol) 및 3,4-다이클로로페닐에틸아민 330mg(1.74mmol)을 DMF 10ml중 4-(2-하이드록시헥사플루오로이소프로필)-벤조산 500mg(1.74mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 이어서, N,N-다이이소프로필 에틸 아민 1.48ml을 첨가하고, 주위 온도에서 교반을 5시간동안 지속시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 물에 붓고 EtOAc에 의해 추출하였다. 추출물을 합하여 물 및 염수로 세척하고, 황산 마그 네슘상에서 건조하고 여과하고 용매를 증발시켰다. 나머지 잔류물을 EtOAc와 함께 실리카겔 여과에 의해 정제하였다. 이로써 N-[2-(3,4-다이클로로-페닐)-에틸]-4-(2,2,2-트리플루오로-1-하이드록시-1-트리플루오로메틸-에틸)-벤즈아마이드 689mg(86%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS(ISP) 460.1(M+H)+.
b) THF 10ml중 N-[2-(3,4-다이클로로-페닐)-에틸]-4-(2,2,2-트리플루오로-1-하이드록시-1-트리플루오로메틸-에틸)-벤즈아마이드 680mg(1.48mmol) 용액을 0℃에서 THF중 1M BH3-THF 착물 용액 5.9ml에 적가하였다. 반응 혼합물을 1시간동안 실온에서 교반한 다음 밤새 환류 온도까지 가열하였다. 이어서, 6N HCl 용액 2ml를 매우 조심스럽게 주위 온도에서 첨가하고, 혼합물을 1.5시간동안 환류 온도까지 가열하였다. 실온까지 냉각한 이후에 1N 수산화나트륨 용액을 첨가하여 pH 8 내지 9로 조정하고, 혼합물을 EtOAc에 의해 2회 추출하였다. 유기층을 합하여 염수로 세척하고, 황산 마그네슘에 의해 건조하고, 여과하고 농축하였다. 최종 정제(실리카 겔; DCM/메탄올 95:5)에 의해 [2-(3,4-다이클로로-페닐)-에틸]-[4-(2,2,2-트리플루오로-1-하이드록시-1-트리플루오로메틸-에틸)-벤질]-아민 647mg(98%)을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 S99: [2-(3,4-다이클로로-페닐)-에틸]-[4-(1,2,2,2-테트라플루오로-1-트리플루오로메틸-에틸)-벤질]아민, [4-(1,2,2,2-테트라플루오로-1-트리플루오로메틸-에틸)-벤질]-[2-(3-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-아민, [2-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-[4-(1,2,2,2-테트라플루오로-1-트리플루오로메틸-에틸)-벤 질]-아민, [4-(1,2,2,2-테트라플루오로-1-트리플루오로메틸-에틸)-벤질]-[2-(3-트리플루오로메톡시-페닐)-에틸]-아민 및 [2-(4-클로로-페닐)-에틸]-[4-(1,2,2,2-테트라플루오로-1-트리플루오로메틸-에틸)-벤질]-아민의 제조방법
a) 테트라클로로메테인 100ml중 4-(헵타플루오로이소프로필)-톨루엔 3.5g(13.4mmol)의 용액을 환류 온도까지 가열하였다. 이어서, N-브로모숙신이마이드 2.63g(14.8mmol) 및 다이벤조일 퍼옥사이드 326mg(1.34mmol)을 소량씩 나누어서 첨가하였다. 5시간 이후에 혼합물을 0℃로 냉각하고, 여과하고 용매를 증발시켰다. 나머지 잔류물을 에탄올 15ml에 용해시키고, 이 용액을 에탄올중 나트륨 340mg(14.8mmol) 용액에 2-니트로프로페인(1.4ml, 15.5mmol)을 첨가하여서 제조된 현탁액에 첨가하였다. 이 혼합물을 3일동안 교반하였다. 이어서, 이를 여과하고 용매를 제거하고, 나머지 잔류물을 EtOAc에 용해시키고, 1N 수산화나트륨 용액, 1N HCl 용액, 포화 NaHCO3 용액으로 세척하고 염수로 세척하였다. 이어서, EtOAc 층을 황산 마그네슘에 의해 건조하고, 여과하고 농축하였다. 잔류물을 정제(실리카 겔; c-헥세인/EtOAc 10:1)하여서 4-(1,2,2,2-테트라플루오로-1-트리플루오로메틸-에틸)-벤즈알데하이드 1.1g(30%)를 담황색 오일로 제공하였다.
b) 4-(1,2,2,2-테트라플루오로-1-트리플루오로메틸-에틸)-벤즈알데하이드 200mg(0.73mmol) 및 2-(3,4-다이클로로-페닐)-에틸아민 139mg(0.73mmol)을 메탄올 10ml에 용해시키고, 용액을 3시간동안 환류하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온까 지 냉각시키고, 수소화붕소나트륨 41mg(1.09mmol)을 첨가한 이후에 다시 3시간동안 환류하였다. 이어서, 0.1N 수산화나트륨 용액을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 EtOAc에 의해 추출하였다. 유기상을 합하여 황산 마그네슘에 의해 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔; DCM/메탄올 96:4)로 정제하여서 담황색 오일 235mg(72%)을 수득하였다. MS(ISP) 448.0(M+H)+.
[4-(1,2,2,2-테트라플루오로-1-트리플루오로메틸-에틸)-벤질]-[2-(3-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-아민을 4-(1,2,2,2-테트라플루오로-1-트리플루오로메틸-에틸)-벤즈알데하이드 200mg(0.73mmol) 및 (3-트리플루오로메틸-페닐)-에틸아민 138mg(0.73mmol)으로부터 출발하여 상기 절차와 유사하게 제조하였다. 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔; DCM/메탄올 96:4)에 의한 최종 정제에 의해 담황색 오일 285mg(87%)을 수득하였다. MS(ISP) 448.1(M+H)+.
[2-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-[4-(1,2,2,2-테트라플루오로-1-트리플루오로메틸-에틸)-벤질]-아민을 4-(1,2,2,2-테트라플루오로-1-트리플루오로메틸-에틸)-벤즈알데하이드 200mg(0.73mmol) 및 (4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-에틸아민 151mg(0.73mmol)으로부터 출발하여 상기 절차와 유사하게 제조하였다. 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔; DCM/메탄올 96:4)에 의한 최종 정제에 의해 담황색 오일 285mg(87%)을 수득하였다. MS(ISP) 448.1(M+H)+.
[4-(1,2,2,2-테트라플루오로-1-트리플루오로메틸-에틸)-벤질]-[2-(3-트리플 루오로메톡시-페닐)-에틸]-아민을 4-(1,2,2,2-테트라플루오로-1-트리플루오로메틸-에틸)-벤즈알데하이드 200mg(0.73mmol) 및 (3-트리플루오로메톡시-페닐)-에틸아민 150mg(0.73mmol)으로부터 출발하여 상기 절차와 유사하게 제조하였다. 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔; DCM/메탄올 96:4)에 의한 최종 정제에 의해 담황색 오일 276mg(82%)을 수득하였다. MS(ISP) 464.2(M+H)+.
[2-(4-클로로-페닐)-에틸]-[4-(1,2,2,2-테트라플루오로-1-트리플루오로메틸-에틸)-벤질]-아민을 4-(1,2,2,2-테트라플루오로-1-트리플루오로메틸-에틸)-벤즈알데하이드 200mg(0.73mmol) 및 (4-클로로-페닐)-에틸아민 114mg(0.73mmol)으로부터 출발하여 상기 절차와 유사하게 제조하였다. 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔; DCM/메탄올 96:4)에 의한 최종 정제에 의해 담황색 오일 130mg(43%)을 수득하였다. MS(ISP) 414.3(M+H)+.
실시예 S100: (1,1-다이메틸인단-5-일메틸)-[2-(3-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]아민의 제조방법
a) 1,1-다이메틸인단-5-카브알데하이드의 제조방법
표제 화합물을 5-브로모-1,1-다이메틸인단(문헌[Org. Prep. Proc. Int. 10:123-131(1978)]에 기재된 절차에 따라 합성됨)(270mg, 1.20mmol), nBuLi(833㎕, 헥세인중 1.6M 용액, 1.33mmol) 및 DMF(173㎕, 2.22mmol)을 사용하여 4-시클로프로필 벤즈알데하이드(실시예 S53에 기재되어 있음)와 유사하게 합성하였다. 단리된 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(에테르:펜테인 1:9)로 정제하여서 1,1-다이메틸 인단-5-카브알데하이드(195mg, 93%)를 무색 오일로서 수득하였다.
b) (1,1-다이메틸인단-5-일메틸)-[2-(3-트리플루오로메틸페닐)-에틸]-아민의 제조방법
표제 화합물을 1,1-다이메틸인단-5-카브알데하이드(100mg, 0.57mmol), 2-(3-트리플루오로메틸페닐)-에틸아민(109mg, 0.57mmol) 및 수소화붕소나트륨(33mg, 0.86mmol)을 사용하여 (4-시클로프로필벤질)-[2-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸페닐)-에틸]-아민(실시예 S53에 기재되어 있음)과 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. 목적 생성물(194mg, 97%)을 추가의 정제없이 무색 오일로서 단리하였다. MS(ISP) 348.4(M+H)+.
실시예 S101: (1,1-다이메틸인단-5-일메틸)-펜에틸아민의 제조방법
표제 화합물을 1,1-다이메틸인단-5-카브알데하이드(실시예 S100에 기재된 바와 같이 제조됨)(197mg, 0.56mmol), 펜에틸아민(67mg, 0.56mmol) 및 수소화붕소나트륨(32mg, 0.84mmol)을 사용하여 (4-시클로프로필벤질)-[2-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸페닐)-에틸]-아민(실시예 S53에 기재되어 있음)과 유사하게 합성하였다. 목적 생성물(129mg, 83%)을 추가의 정제없이 무색 오일로서 단리하였다. MS(ISP) 280.2(M+H)+.
실시예 S102: [4-(1-메톡시-1-메틸-에틸)-벤질]-[2-(3-트리플루오로메틸-페닐)-에 틸]-아민 및 [4-(1-에틸-1-메톡시-프로필)-벤질]-[2-(3-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-아민의 제조방법
a) THF중 2M 이소프로필마그네슘 클로라이드 용액 6.3ml(12mmol)을 -20℃의 온도에서 THF 30ml중 메틸-4-요오도벤조에이트 3g(11.5mmol)의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 1.5시간동안 -20℃에서 교반하고, 이어서 아세톤 1.26ml(17mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온까지 가온하였다. 주위 온도에서 30분후에 반응을 메탄올로 급냉시키고, 물에 붓고 EtOAc로 추출하였다. 추출물을 합하여 염수로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과하고 농축하였다. 나머지 잔류물을 크로마토그래피로 정제(실리카 겔; c-헥세인/EtOAc 2:1)하여서 4-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-벤조산 메틸 에스테르 1.64g(74%)를 무색 액체로서 수득하였다.
b) 수소화나트륨 439mg(광유중 60%)를 DMF 10ml에 현탁하고, DMF 10ml중 4-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-벤조산 메틸 에스테르 1.64g(8.4mmol)의 용액을 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온까지 가온시키고, 1시간동안 상기 온도에서 교반한 후에 메틸 요오다이드 0.79ml(12.7mmol)를 첨가하였다. 17시간후에 수소화나트륨(광유중 60%) 338mg 및 메틸 요오다이드 0.53ml(8.4mmol)를 첨가하고, 교반을 20시간동안 지속하였다. 이어서, 포화 염화암모늄 용액을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 합하여 물 및 염수로 세척하고, 황산 마그네슘에 의해 건조시키고, 여과하고 용매를 증발시켰다. 나머지 잔류물을 크로마토그래피로 정제(실 리카 겔; c-헥세인/EtOAc 9:1 내지 4:1)하여서 4-(1-메톡시-1-메틸-에틸)-벤조산 메틸 에스테르 661mg(38%)를 무색 액체로서 수득하였다.
c) 4-(1-메톡시-1-메틸-에틸)-벤조산 메틸 에스테르 660mg(3.2mmol)를 THF 20ml에 용해시키고, 1N 수산화리튬 용액 9.5ml을 첨가하였다. 반응 혼합물을 4일동안 교반하였다. 이어서, 1N HCl 용액을 첨가하여 pH 2로 조정하고, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 합하여 물 및 염수로 세척하고, 황산 마그네슘에 의해 건조하고 여과하고 용매를 증발시켰다. 나머지 4-(1-메톡시-1-메틸-에틸)-벤조산 600mg(97%, 백색 고체)를 후속 단계에서 추가의 정제없이 사용하였다. 1 HNMR (CDCl3, 300MHz): δ1.56 (s, 6H), 3.11 (s, 3H), 7.53(d,J=9 Hz, 1H), 8.10 (d,J = 9Hz, 1H).
d) TBTU 992mg(3.09mmol) 및 2-(3-트리플루오로메틸페닐)-에틸아민 584mg(3.09mmol)을 DMF 10ml중 4-(1-메톡시-1-메틸-에틸)-벤조산 600mg(3.09mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 이어서, N,N-다이이소프로필 에틸 아민 2.63ml을 첨가하고, 주위 온도에서 교반을 17시간동안 지속시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 물에 붓고 EtOAc에 의해 추출하였다. 추출물을 합하여 물 및 염수로 세척하고, 황산 마그네슘상에서 건조하고 여과하고 용매를 증발시켰다. 나머지 잔류물을 크로마토그래피(실리카 겔; c-헥세인/EtOAc 2:1)에 의해 정제하였다. 이로써 4-(1-메 톡시-1-메틸-에틸)-N-[2-(3-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-벤즈아마이드 700mg(62%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS(ISP) 366.0(M+H)+.
e) THF 3ml중 4-(1-메톡시-1-메틸-에틸)-N-[2-(3-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-벤즈아마이드 183mg(0.5mmol)의 용액을 0℃에서 THF중 1M BH3-THF 착물 용액 2ml에 적가하였다. 반응 혼합물을 1시간동안 실온에서 교반한 다음 밤새 환류 온도까지 가열하였다. 이어서, 실온으로 냉각시에 1N 수산화나트륨 용액을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc에 의해 3회 추출하였다. 유기층을 합하여 염수로 세척하고, 황산 마그네슘에 의해 건조하고, 여과하고 농축하였다. 이에 의해 [4-(1-메톡시-1-메틸-에틸)-벤질]-[2-(3-트리플루오로-메틸-페닐)-에틸]-아민 175mg(100%)을 담황색 오일로서 수득하고, 이를 다음 커플링 단계에서 추가의 정제없이 사용하였다.
[4-(1-에틸-1-메톡시-프로필)-벤질]-[2-(3-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-아민을 아세톤 대신에 메틸 4-요오도벤조에이트 및 3-펜탄온으로부터 출발하여 상기 절차와 유사하게 제조하였다.
실시예 S103: [2-(3,4-다이클로로페닐)-에틸]-[4-(1,1-다이메틸프로필)-벤질]아민의 제조방법
a) 4-(1,1-다이메틸프로필)-벤즈알데하이드의 제조방법
표제 화합물을 1-브로모-4-(1,1-다이메틸프로필)-벤젠(문헌[J. Chem. Res. Miniprint. 12:2701-2733(1997)]에 기재된 절차와 유사하게 합성됨)(250mg, 1.10mmol), nBuLi(825㎕, 헥세인중 1.6M 용액, 1.32mmol) 및 DMF(427㎕, 5.50mmol)을 사용하여 4-시클로프로필 벤즈알데하이드(실시예 S53에 기재되어 있음)와 유사하게 합성하였다. 단리된 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(에테르:펜테인 1:9)로 정제하여서 4-(1,1-다이메틸프로필)-벤즈알데하이드(175mg, 90%)를 무색 오일로서 수득하였다.
b) [2-(3,4-다이클로로페닐)-에틸]-[4-(1,1-다이메틸프로필)-벤질]-아민의 제조방법
표제 화합물을 4-(1,1-다이메틸프로필)-벤즈알데하이드(87.5mg, 0.50mmol), 2-(3,4-다이클로로페닐)-에틸아민(94mg, 0.50mmol) 및 수소화붕소나트륨(28mg, 0.75mmol)을 사용하여 (4-시클로프로필벤질)-[2-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸페닐)-에틸]-아민(실시예 S53에 기재되어 있음)과 유사하게 합성하였다. 목적 생성물(169mg, 97%)을 추가의 정제없이 무색 오일로서 단리하였다. MS(ISP) 350.3(M+H)+.
실시예 S104: [4-(1,1-다이메틸프로필)-벤질]-[2-(3-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-아민의 제조방법
표제 화합물을 4-(1,1-다이메틸-프로필)-벤즈알데하이드(실시예 S103에 기재된 바와 같이 제조됨)(88mg, 0.50mmol), 2-(3-트리플루오로메틸페닐)-에틸아 민(94mg, 0.50mmol) 및 수소화붕소나트륨(28mg, 0.75mmol)을 사용하여 (4-시클로프로필벤질)-[2-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸페닐)-에틸]-아민(실시예 S53에 기재되어 있음)과 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. 목적 생성물(163mg, 94%)을 추가의 정제없이 무색 오일로서 단리하였다. MS(ISP) 350.3(M+H)+.
실시예 S105: [3-클로로-4-(1-메틸시클로프로필)-벤질]-[2-(3-트리플루오로메틸페닐)-에틸]-아민의 제조방법
a) 4-브로모-2-클로로-N-메톡시-N-메틸벤즈아마이드의 제조방법
DMF(20ml)중 4-브로모-2-클로로벤조산(2.00g, 8.50mmol)의 용액에 N,N-다이이소프로필에틸 아민(3.18ml, 18.69mmol), 및 이어서 TBTU(3.00g, 9.34mmol)을 첨가하고, 이어서 다이메틸하이드록실아민(829mg, 8.50mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 이어서 에테르로 희석하고 유기층을 물, 1N HCl, 포화 NaHCO3 및 염수로 세척하였다. 이어서, 유기층을 건조(MgSO4)시키고, 여과시키고 진공에서 농축하여서 잔류물을 제공하고, 이를 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여서 4-브로모-2-클로로-N-메톡시-N-메틸벤즈아마이드(2.27g, 96%)를 무색 오일로서 수득하였다.
b) 1-(4-브로모-2-클로로페닐)-에탄온의 제조방법
-78℃에서 THF중 4-브로모-2-클로로-N-메톡시-N-메틸벤즈아마이드(2.27g, 8.15mmol)의 용액에 메틸마그네슘 클로라이드(4.07ml, THF중 3M 용액, 12.23mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 1시간동안 교반하고, 이어서 실온까지 천천히 가온시키고 실온에서 밤새 교반을 지속하였다. 반응 혼합물을 1N HCl에 의해 급냉시키고, 에테르로 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 건조(MgSO4)시키고 여과하고 진공에서 농축하여서 잔류물을 제공하고, 이를 플래시 컬럼 크로마토그래피(에테르:펜테인 1:4)로 정제하여서 1-(4-브로모-2-클로로페닐)-에탄온(1.52g, 80%)을 수득하였다.
c) 4-브로모-2-클로로-1-이소프로펜일벤젠의 제조방법
표제 화합물을 DMSO(7ml)중 트리페닐포스포늄 브로마이드(2.32g, 6.51mmol), nBuLi(5.09ml, 헥세인중 1.6M 용액, 8.14mmol) 및 1-(4-브로모-2-클로로페닐)-에탄온(1.52g, 6.51mmol)을 사용하여 1-브로모-4-이소프로펜일벤젠(실시예 S87에 기재되어 있음)와 유사하게 합성하였다. 단리시킨 잔류물을 용리액으로서 펜테인을 사용하여 얇은 실리카 패드를 통한 여과에 의해 정제하여서 4-브로모-2-클로로-1-이소프로펜일벤젠(750mg, 50%)을 무색 오일로서 수득하였다.
d) 4-브로모-2-클로로-1-(1-메틸시클로프로필)-벤젠의 제조방법
표제 화합물을 다이에틸 아연(2.59ml, 헥세인중 1M 용액, 2.59mmol), 트리플 루오로아세트산(200㎕, 2.59mmol), CH2I2(209㎕, 2.59mmol) 및 4-브로모-2-클로로-1-이소프로펜일벤젠(300mg, 1.30mmol)을 사용하여 1-브로모-4-(1-메틸시클로프로필)-벤젠(실시예 S87에 기재되어 있음)과 유사하게 합성하였다. 단리된 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(100% 펜테인)에 의해 정제하여서 4-브로모-2-클로로-1-(1-메틸시클로프로필)-벤젠(280mg, 88%)을 무색 오일로서 수득하였다.
e) 3-클로로-4-(1-메틸시클로프로필)-벤즈알데하이드의 제조방법:
4-브로모-2-클로로-1-(1-메틸시클로프로필)-벤젠(350mg, 1.43mmol), n-BuLi(980㎕, 헥세인중 1.6M 용액, 1.57mmol) 및 DMF(443㎕, 5.70mmol)을 사용하여 4-시클로프로필 벤즈알데하이드(실시예 S53에 기재되어 있음)와 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. 단리된 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(에테르:펜테인 1:9)로 정제하여서 3-클로로-4-(1-메틸시클로프로필)-벤즈알데하이드(176mg, 63%)를 무색 오일로서 수득하였다.
f) [3-클로로-4-(1-메틸시클로프로필)-벤질]-[2-(3-트리플루오로메틸페닐)-에틸]-아민의 제조방법:
3-클로로-4-(1-메틸시클로프로필)-벤즈알데하이드(86mg, 0.44mmol), 2-(3-트리플루오로메틸페닐)-에틸아민(84mg, 0.44mmol) 및 수소화붕소나트륨(25mg, 0.66mmol)을 사용하여 (4-시클로프로필벤질)-[2-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸페닐)-에틸]-아민 (실시예 53에 기재되어 있음)과 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. 목적 생성물(145mg, 89%)을 추가의 정제없이 무색 오일로서 단리하였다. MS(ISP) 368.3(M+H)+.
실시예 S106: [3-클로로-4-(1-메틸시클로프로필)-벤질]-[2-(3,4-다이클로로페닐)-에틸]-아민의 제조방법
3-클로로-4-(1-메틸시클로프로필)-벤즈알데하이드(실시예 S105에 기재된 바와 같이 제조됨)(90mg, 0.46mmol), 2-(3,4-다이클로로페닐)-에틸아민(88mg, 0.46mmol) 및 수소화붕소나트륨(26mg, 0.70mmol)을 사용하여 (4-시클로프로필벤질)-[2-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸페닐)-에틸]-아민(실시예 S53에 기재되어 있음)와 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. 목적 생성물(168mg, 99%)을 추가의 정제없이 무색 오일로서 단리하였다. MS(ISP) 370.1(M+H)+.
실시예 S107: 6-플루오로-5-트리플루오로메틸-1H-인돌-7-카복실산의 제조방법
a) N-요오도숙신이마이드 6.16g(27mmol)을 아세트산 20ml중 3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)-아닐린 4.9g(27mmol)의 용액에 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1.5시간동안 교반한 후에 에테르로 희석하고, 2M Na2S2O3 용액 및 염수로 세척하였다. 이어서, 에테르 층을 황산 마그네슘으로 건조시키고 여과하고 용매를 증발시켰다. 5-플루오로-2-요오도-4-트리플루오로메틸-아닐린을 나머지 잔류물로부터 크로마토그래피(실리카 겔; 시클로헥세인/EtOAc 4:1)에 의해 단리시켰 다. 이에 의해 5-플루오로-2-요오도-4-트리플루오로메틸 아닐린 3.27(39%)을 암적색 액체로서 수득하였다.
b) 트리에틸아민 20ml중 5-플루오로-2-요오도-4-트리플루오로메틸 아닐린 3.27g(10.7mmol)의 용액에 Pd(PPh3)2Cl2 3763mg(0.5mmol), CuI 102mg(0.5mmol) 및 에틴일트리메틸실레인 1.63ml(11.8mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후에 트리에틸아민의 대부분을 감압하에 제거하였다. 이어서, DCM을 첨가하고, 생성된 현탁액을 여과하였다. 이어서, 여액을 농축시키고, 잔류물을 크로마토그래피(실리카 겔; 시클로헥세인/EtOAc 9:1)로 정제하여서 트리에틸아민으로 오염된 5-플루오로-4-트리플루오로메틸-2-트리메틸실란일에틴일-페닐-아민 2.83g(96%)을 암적색 액체로서 수득하였다.
c) NMP 20ml중 5-플루오로-4-트리플루오로메틸-2-트리메틸실란일에틴일-페닐-아민 2.83g(10.3mmol) 용액을 0℃에서 NMP 20ml중 포타슘 tert-부톡사이드 2.42g(21.6mmol)에 적가하였다. 반응 혼합물을 1시간동안 0℃에서 교반한 이후에 실온에서 3.5시간동안 교반하고, 이어서 물에 붓고, 에테르로 수차례 추출하였다. 추출물을 합하여 물 및 염수로 세척하고, 황산 마그네슘에 의해 건조하고 여과하고 농축하였다. 나머지 잔류물을 크로마토그래피(실리카 겔; 시클로헥세인/EtOAc 4:1)로 정제하였다. 이에 의해 6-플루오로-5-트리플루오로-메틸-1H-인돌 및 2-에틴일-5-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐아민의 혼합물 1.24g을 암갈색 액체로 수득하였다. 이 혼합물을 다시 NMP 10ml에 용해시키고, 용액을 NMP 10ml중 포타슘 tert-부톡사이드 1.44g(12.8mmol)에 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 6일동안 교반한 다음, EtOAc에 의해 희석하고, 물로 수차례 세척하였다. 이어서, 유기층을 황산 마그네슘에 의해 건조하고, 여과하고 농축하였다. 나머지 잔류물을 EtOAc를 사용하여 실리카 겔 여과에 의해 정제하였다. 이에 의해 6-플루오로-5-트리플루오로메틸-1H-인돌 685mg(33%)을 황색 액체로서 수득하였다.
d) 헥세인중 1.6M n-BuLi 용액(1.38ml, 2.2mmol)을 THF 3ml로 희석하고, -78℃로 냉각하였다. 이어서, THF 1ml중 6-플루오로-5-트리플루오로메틸-1H-인돌 203mg(1mmol)의 용액을 적가하고, 이 때 내부온도를 -70℃ 미만으로 유지시켰다. 5분후에 THF 1ml중 포타슘 tert-부톡사이드 269mg(2.4mmol)의 용액을 첨가하고, 이 경우에도 내부 온도를 -70℃ 미만으로 유지시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 2시간동안 교반하였다. 이어서, 드라이아이스를 첨가하고, 혼합물을 10℃로 가온시켰다. 물을 첨가하고, 상을 분리하였다. 수성 상을 에테르로 2회 세척한 다음, 1N HCl 용액으로 산성화시키고, DCM으로 수차례 추출하였다. DCM 추출물을 합하여 황산 마그네슘에 의해 건조시키고, 여과하고 용매를 증발시켰다. 나머지 잔류물을 펜테인과 함께 분쇄하였다. 최종 여과에 의해 6-플루오로-5-트리플루오로메틸-1H- 인돌-7-카복실산 105mg(42%)을 회색빛을 띤 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 S108: N-[2-(3,4-다이클로로페닐)에틸]-2',3'-다이하이드로-스피로[시클로프로페인-1,1'-[1H]-인덴]-5'-메탄아민의 제조방법
a) 5-브로모-1-메틸렌-인단의 제조방법:
표제 화합물을 DMSO(10ml)중 트리페닐-포스포늄 브로마이드(1.49g, 4.17mmol), n-BuLi(3.26ml, 헥세인중 1.6M 용액, 5.21mmol) 및 5-브로모-1-인단온(880mg, 4.17mmol)을 사용하여 실시예 S87과 유사하게 합성하였다. 단리시킨 잔류물을 용리액으로서 펜테인을 사용하여 얇은 실리카 패드를 통해 여과시켜 정제하여서 5-브로모-1-메틸렌-인단(510mg, 59%)을 무색 오일로서 수득하였다.
b) 5'-브로모-2',3'-다이하이드로-스피로[시클로프로페인-1,1'-[1H]인덴]의 제조방법:
표제 화합물을 다이에틸 아연(3.25ml, 헥세인중 1M 용액, 3.25mmol), 트리플루오로아세트산(251㎕, 3.25mmol), CH2I2(262㎕, 3.25mmol) 및 5-브로모-1-메틸렌인단(340mg, 1.63mmol)을 사용하여 실시예 S87과 유사하게 합성하였다. 단리된 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(100% 펜테인)에 의해 정제하여서 5'-브로모-2',3'-다이하이드로-스피로[시클로프로페인-1,1'-[1H]인덴](345mg, 95%)을 무색 오 일로서 수득하였다.
c) 2',3'-다이하이드로-스피로[시클로프로페인-1,1'-[1H]인덴]-5'-카복스알데하이드의 제조방법:
5'-브로모-2',3'-다이하이드로-스피로[시클로프로페인-1,1'-[1H]인덴](345mg, 1.55mmol), n-BuLi(1.16ml, 헥세인중 1.6M 용액, 1.86mmol) 및 DMF(481㎕, 6.19mmol)을 사용하여 4-시클로프로필 벤즈알데하이드(실시예 S53에 기재되어 있음)와 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. 단리된 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(에테르:펜테인 1:9)에 의해 정제하여서 2',3'-다이하이드로-스피로[시클로프로페인-1,1'-[1H]인덴]-5'-카복스알데하이드(148mg, 56%)를 무색 오일로서 수득하였다.
d) N-[2-(3,4-다이클로로페닐)에틸]-2',3'-다이하이드로-스피로[시클로프로페인-1,1'-[1H]인덴]-5'-메탄아민의 제조방법:
2',3'-다이하이드로-스피로[시클로프로페인-1,1'-[1H]인덴]-5'-카복스알데하이드(62mg, 0.36mmol), 2-(3,4-다이클로로페닐)-에틸아민(68mg, 0.36mmol) 및 수소화붕소나트륨(20mg, 0.54mmol)을 사용하여 (4-시클로프로필벤질)-[2-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸페닐)-에틸]-아민 (실시예 53에 기재되어 있음)과 유사하게 표 제 화합물을 합성하였다. 목적 생성물(115mg, 92%)을 추가의 정제없이 무색 오일로서 단리하였다. MS(ISP) 346.2(M+H)+.
실시예 S109: 2',3'-다이하이드로-N-[2-[3-(트리플루오로메틸)페닐]에틸]-스피로[시클로프로페인-1,1'-[1H]-인덴]-5'-메탄아민의 제조방법
2',3'-다이하이드로-스피로[시클로프로페인-1,1'-[1H]인덴]-5'-카복스알데하이드(실시예 S108에 기재된 바와 같이 제조함)(68mg, 0.40mmol), 2-(3-트리플루오로메틸페닐)-에틸아민(75mg, 0.40mmol) 및 수소화붕소나트륨(22mg, 0.59mmol)을 사용하여 (4-시클로프로필벤질)-[2-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸페닐)-에틸]-아민 (실시예 53에 기재되어 있음)과 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. 목적 생성물(120mg, 88%)을 추가의 정제없이 무색 오일로서 단리하였다. MS(ISP) 346.3(M+H)+.
실시예 S110: (4-tert-부틸-3-클로로-벤질)-[2-(3-트리플루오로메틸페닐)-에틸]-아민의 제조방법
a) 4-브로모-2-클로로-벤조일 클로라이드의 제조방법:
옥살릴클로라이드(0.86ml, 10.2mmol)을 실온에서 DCM(20ml)중 4-브로모-2-클로로벤조산(2.00g, 8.5mmol)의 현탁액에 적가하였다. DMF 5방울을 첨가한 이후에 반응 혼합물을 4시간동안 환류한 후에 실온으로 냉각하고, 진공에서 농축하여서 4-브로모-2-클로로-벤조일 클로라이드(2.15g, 100%)를 수득하고, 이를 후속 단계에서 추가의 정제없이 사용하였다.
b) 4-브로모-1-tert-부틸-2-클로로-벤젠의 제조방법:
-30℃에서 DCM(5ml)중 TiCl4(16.94ml, DCM중 1M 용액, 16.94mmol)의 용액에 다이메틸아연(10.58ml, 톨루엔중 2M 용액, 21.17mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 -30℃에서 30분동안 교반한 다음, DCM중 4-브로모-2-클로로-벤조일 클로라이드(2.15g, 8.47mmol)의 용액을 -40℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃까지 2시간동안 가온한 다음 얼음/포화 NaHCO3 용액에 천천히 부어서 급냉시켰다. 수성 상을 1N HCl으로 산성화시킨 다음 에테르로 추출하였다. 유기상을 합하고, MgSO4상에서 건조하고 여과하고 진공에서 농축하였다. 2개의 연속된 크로마토그래피 정제(실리카 겔; 펜테인 100%)에 의해 나머지 잔류물로부터 표제 화합물을 무색 액체(200mg, 10%)로서 단리시켰다.
c) 4-tert-부틸-3-클로로-벤즈알데하이드의 제조방법
4-브로모-1-tert-부틸-2-클로로-벤젠(200mg, 0.81mmol), nBuLi(0.66ml, 헥세인중 1.6M 용액, 1.05mmol) 및 DMF(251㎕, 3.23mmol)을 사용하여 4-시클로프로필 벤즈알데하이드(실시예 S53에 기재되어 있음)과 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. 단리된 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(에테르:펜테인 1:9)로 정제하여서 4-tert-부틸-3-클로로-벤즈알데하이드(130mg, 82%)을 무색 오일로서 수득하였 다.
d) (4-tert-부틸-3-클로로-벤질)-[2-(3-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-아민의 제조방법
4-tert-부틸-3-클로로-벤즈알데하이드(68mg, 0.35mmol), 2-(3-트리플루오로메틸-페닐)-에틸아민(65mg, 0.35mmol) 및 수소화붕소나트륨(20mg, 0.52mmol)을 사용하여 (4-시클로프로필벤질)-[2-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸페닐)-에틸]-아민(실시예 S53에 기재되어 있음)과 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. 목적 생성물(123mg, 96%)을 추가의 정제없이 무색 오일로서 단리하였다. MS(ISP) 370.1(M+H)+.
실시예 S111: (4-tert-부틸-3-클로로-벤질)-[2-(3,4-다이클로로-페닐)-에틸]-아민의 제조방법
4-tert-부틸-3-클로로-벤즈알데하이드(실시예 S110에 기재된 바와 같이 제조됨)(72mg, 0.37mmol), 2-(3,4-다이클로로페닐)-에틸아민(70mg, 0.37mmol) 및 수소화붕소나트륨(21mg, 0.55mmol)을 사용하여 (4-시클로프로필벤질)-[2-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸페닐)-에틸]-아민(실시예 S53에 기재되어 있음)과 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. 목적 생성물(117mg, 86%)을 추가의 정제없이 무색 오일로서 단리하였다. MS(ISP) 370.1(M+H)+.
실시예 S112: [4-(1,1-다이메틸-부틸)-벤질]-[2-(3-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-아민의 제조방법
a) 4-(1-메톡시-1-메틸-에틸)-벤조산 메틸 에스테르 827mg(3.97mmol)(실시예 S102에 기재된 바와 같이 제조함) 및 알릴트리메틸실레인 1.26ml(7.94mmol)을 DCM 10ml에 용해시키고, 용액을 -78℃로 냉각시켰다. 이어서, DCM중 1M TiCl4 용액 4.77ml을 적가하였다. 30시간이후에 메탄올을 첨가하여서 반응을 -78℃로 급냉시켰다. 이어서, 물을 첨가하고, 혼합물을 DCM으로 3회 추출하였다. 추출물을 합하여 염수로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조하고, 여과하고 농축시켰다. 나머지 잔류물을 크로마토그래피(실리카 겔; 시클로헥세인/EtOAc 95:5)로 정제하여서 4-(1,1-다이메틸-부트-3-엔일)-벤조산 메틸 에스테르 331mg(38%)를 무색 액체로서 제공하였다.
b) 4-(1,1-다이메틸-부트-3-엔일)-벤조산 메틸 에스테르 365mg(1.67mmol)을 EtOAc 10ml에 용해시키고, 실온에서 Pd/C(10%) 40mg의 존재하에 수소화하였다. 1시간후에 촉매를 여과하고, 여액을 농축시켰다. 나머지 4-(1,1-다이메틸-부틸)-벤조산 메틸 에스테르 323mg(88%)를 후속 반응 단계에서 추가의 정제없이 사용하였다.
c) 4-(1,1-다이메틸-부틸)-벤조산 메틸 에스테르 320mg(1.45mmol)를 THF 5ml에 용해시키고, 1N 수산화리튬 용액 4.4ml 및 메탄올 몇 방울을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 1N HCl 용액을 첨가하여 pH 2로 조정하고, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 합하여 물 및 염수로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조하여 여과하고 용매를 증발시켰다. 나머지 4-(1,1-다이메틸-부틸)-벤조산 290mg(97%, 백색 고체)를 추가의 정제없이 후속 단계에서 사용하였다.
d) TBTU 451mg(1.41mmol) 및 2-(3-트리플루오로메틸페닐)-에틸아민 266mg(1.41mmol)을 DMF 6ml중 4-(1,1-다이메틸-부틸)-벤조산 290mg(3.09mmol)의 교반되는 용액에 첨가하였다. 이어서, N,N-다이이소프로필 에틸 아민 1.2ml(7.03mmol)을 첨가하고, 주위 온도에서 교반을 17시간동안 지속하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 추출물을 합하여 10% 수성 KHCO3로 세척하고, 수성 HCl 및 염수로 희석하고, 황산 마그네슘상에서 건조하고 여과하고 용매를 증발시켰다. 나머지 잔류물을 크로마토그래피(실리카 겔; c-헥세인/EtOAc 4:1)로 정제하였다. 이에 의해 4-(1,1-다이메틸-부틸)-N-[2-(3-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-벤즈아마이드 443mg(83%)를 무색 액체로서 수득하였다.
e) THF 10ml중 4-(1,1-다이메틸-부틸)-N-[2-(3-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-벤즈아마이드 440mg(1.17mmol)의 용액을 0℃에서 THF중 1M BH3-THF 착물 용액 4.66ml에 적가하였다. 반응 혼합물을 1시간동안 실온에서 교반한 다음 밤새 환류 온도까지 가열하였다. 실온으로 냉각시에 6N HCl 2ml를 첨가하고, 혼합물을 1시간동안 교반하였다. 이어서, 1N 수산화나트륨 용액을 첨가하여 pH 9로 조정하고, 혼합물을 EtOAc에 의해 3회 추출하였다. 유기층을 합하여 염수로 세척하고, 황산 마그네슘에 의해 건조하고, 여과하고 농축하였다. 이에 의해 [4-(1,1-다이메틸-부틸)-벤질]-[2-(3-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-아민 422mg(100%)을 담황색 오일로서 수득하고, 이를 후속 커플링 단계에서 추가의 정제없이 사용하였다. MS(ISP) 364.2(M+H)+.
실시예 S113: (4-시클로부틸-벤질)-[2-(3,4-다이클로로-페닐)-에틸]-아민의 제조방법
a) 브로모-4-시클로부틸-벤젠의 제조방법
DCM 15ml중 1-(4-브로모페닐)-시클로부탄올 1.37g(6mmol)(실시예 S97에 기재된 바와 같이 제조됨)의 용액에 트리에틸실레인 1.15ml(7.2mmol)을 첨가하고, 혼합물을 -78℃로 냉각하였다. 이어서, 보론 트리플루오라이드 다이에틸 에테레이트 착물 1.15ml을 첨가하고, 반응 혼합물을 -40℃로 가온하고, 8시간동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 10% 수성 KHCO3를 첨가하여 급냉시키고, 혼합물을 DCM으로 3회 추출하였다. 추출물을 합하여 염수로 세척하고, 황산 마그네슘에 의해 건조시키고 농축시켰다. 나머지 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔; 시클로헥세인)로 정제하여서 1-브로모-4-시클로부틸-벤젠 0.84g(66%)을 무색 액체로서 수득하였다.
b) 4-시클로부틸-벤즈알데하이드의 제조방법
1-브로모-4-시클로부틸-벤젠 830mg(3.93mmol), 헥세인중 1.6M n-BuLi 용액 2.7ml(4.32mmol) 및 DMF 605㎕(7.86mmol)을 사용하여 4-시클로프로필 벤즈알데하이드(실시예 S53에 기재되어 있음)와 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. 단리된 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/시클로헥세인 5:95)로 정제하여서 4-시클로부틸-벤즈알데하이드 422mg(67%)를 무색 액체로 제공하였다.
c) (4-시클로부틸-벤질)-[2-(3,4-다이클로로-페닐)-에틸]-아민의 제조방법
4-시클로부틸-벤즈알데하이드 200mg(1.25mmol), 2-(3,4-다이클로로-페닐)-에틸아민 237mg(1.25mmol) 및 수소화붕소나트륨 71mg(1.87mmol)을 사용하여 (4-시클로프로필벤질)-[2-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸페닐)-에틸]-아민(실시예 53에 기재되어 있음)과 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. 단리된 황색 오일(416mg, 100%)을 후속 단계에서 추가의 정제없이 사용하였다.
실시예 S114: (4-시클로부틸-벤질)-[2-(3-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-아민의 제조방법
4-시클로부틸-벤즈알데하이드 180mg(1.23mmol)(실시예 S113에 기재되어 있음), 2-(3-트리플루오로메틸페닐)-에틸아민 213mg(1.23mmol) 및 수소화붕소나트륨 64mg(1.69mmol)을 사용하여 (4-시클로프로필벤질)-[2-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸페닐)-에틸]-아민(실시예 53에 기재되어 있음)과 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. 단리된 황색 오일(343mg, 92%)을 후속 단계에서 추가의 정제없이 사용하였다.
실시예 S115: (4-시클로펜틸-벤질)-[2-(3,4-다이클로로-페닐)-에틸]-아민의 제조방법
a) 1-(4-브로모-페닐)-시클로펜탄올의 제조방법
1,4-다이브로모벤젠 3g(12.7mmol), 헥세인중 1.6M n-BuLi 용액 7.95ml(12.7mmol) 및 시클로펜탄온 1.24ml(14.0mmol)을 사용하여 1-(4-브로모-페닐)-시클로부탄올(실시예 S97에 기재되어 있음)과 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. 단리된 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(다이에틸에테르/펜테인 1:4) 로 정제하여서 1-(4-브로모-페닐)-시클로펜탄올 1.2g(39%)를 무색 액체로 제공하였다.
b) 브로모-4-시클로펜틸-벤젠의 제조방법
1-(4-브로모-페닐)-시클로펜탄올 823mg(3.41mmol), 트리에틸실레인 652㎕(4.10mmol) 및 보론 트리플루오라이드 다이에틸 에테레이트 착물 649㎕(5.12mmol)을 사용하여 브로모-4-시클로부틸-벤젠(실시에 S113에 기재되어 있음)과 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. 단리된 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/시클로헥세인 1:9)로 정제하여서 목적하는 4-시클로펜틸-벤젠 및 1-브로모-4-시클로펜트-1-엔일-벤젠의 혼합물 727mg을 백색 반고체로 수득하였다. 이 혼합물을 후속 단계에서 추가의 정제없이 사용하였다.
c) 4-시클로펜틸-벤즈알데하이드의 제조방법
1-브로모-4-시클로펜틸-벤젠 및 1-브로모-4-시클로펜트-1-엔일-벤젠(∼3.2mmol)의 혼합물 720mg, 헥세인중 1.6M n-BuLi 용액 2.2ml(3.52mmol) 및 DMF 492㎕(6.40mmol)을 사용하여 4-시클로프로필 벤즈알데하이드(실시예 S53에 기재되어 있음)와 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. 4-시클로펜틸-벤즈알데하이드를 플래시 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/c-헥세인 5:95)에 의해 황색 액체(165mg, 30%)로서 단리시켰다.
d) (4-시클로펜틸-벤질)-[2-(3,4-다이클로로-페닐)-에틸]-아민의 제조방법
4-시클로펜틸-벤즈알데하이드 160mg(0.92mmol), 2-(3,4-다이클로로-페닐)-에틸아민 175mg(0.92mmol) 및 수소화붕소나트륨 52mg(1.38mmol)을 사용하여 (4-시클로프로필 벤질)-[2-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸페닐)-에틸]-아민(실시예 S53에 기재되어 있음)와 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. 단리된 담황색 오일(183mg, 57%)을 후속 단계에서 추가의 정제없이 사용하였다. MS(ISP) 348.2(M+H)+.
실시예 S116: 4-플루오로-5-메틸-1H-인돌-7-카복실산 에틸 에스테르의 제조방법
a) 7-브로모-4-플루오로-5-메틸-1H-인돌: 이 화합물을 5-브로모-2-플루오로-4-니트로톨루엔(EP 제0945435호)으로부터 실시예 S91의 일반적인 방법에 따라 제조하여다. 암적색 액체, MS(EI) 227.0/229.0(87/100, M+);
b) 4-플루오로-5-메틸-1H-인돌-7-카복실산 에틸 에스테르: 에탄올(18ml) 및 톨루엔(18ml)중 7-브로모-4-플루오로-5-메틸-1H-인돌(1.79g, 7.85mmol), 트리에틸아민(1.67g, 16.5mmol) 및 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(II) 다이클로라이드 DCM 착물(164mg, 0.200mmol)의 용액을 일산화탄소 분위기(50바아)하에서 24시간동안 130℃에서 교반하였다. 냉각하고 휘발성 물질을 증발시킨 후에 잔류물을 크로마토그래피(SiO2, 헵테인-EtOAc 구배)하여서 표제 화합물(1.07g, 61%)을 수 득하였다. 담갈색 고체, MS(EI) 175,1(100), 221.1(98,M+).
실시예 S117: [3-클로로-4-(1-메톡시-1-메틸-에틸)-벤질]-[2-(3-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-아민의 제조방법
2-(4-브로모-2-클로로-페닐)-프로판-2-올의 제조방법:
에테르중 3M 메틸 마그네슘브로마이드 용액 1.88ml을 -78℃에서 THF 20ml중 4-브로모-2-클로로-벤조산 메틸 에스테르[CAS 185312-82-7] 470mg(1.88mmol)의 용액에 적가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온까지 가온하고, 밤새 교반하였다. 이어서, 혼합물을 포화 염화암모늄 용액에 붓고 에테르로 추출하였다. 유기층을 합하여 염수로 세척하고, 건조(MgSO4)하고 여과시키고 진공에서 농축하여서 잔류물을 제공하고, 이를 플래시 컬럼 크로마토그래피(펜테인중 에테르 0 내지 20%)로 정제하였다. 표제 화합물을 무색 액체(415mg, 82%)로서 수득하였다.
4-브로모-2-클로로-1-(1-메톡시-1-메틸-에틸)-벤젠의 제조방법:
DMF 2ml중 2-(4-브로모-2-클로로-페닐)-프로판2-올 370mg(1.48mmol)의 용액을 0℃에서 DMF 2ml중 수소화나트륨(65mg, 오일중 ∼60% 분산액)의 현탁액에 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분동안 교반하고, 이어서 메틸 요오다이드 111㎕(1.78mmol)을 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온까지 가온하고, 교반을 밤새 지속하였다. 이어서, 물을 첨가하고, 혼합물을 에테르로 추출하였다. 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, 건조(MgSO4)하고 여과시키고 진공에서 농축하여서 잔류물을 제공하고, 이를 플래시 컬럼 크로마토그래피(에테르/펜테인 1:9)로 정제하였다. 표제 화합물을 무색 액체(310mg, 79%)로서 수득하였다.
3-클로로-4-(1-메톡시-1-메틸-에틸)-벤즈알데하이드의 제조방법:
4-브로모-2-클로로-1-(1-메톡시-1-메틸-에틸)-벤젠 310mg(1.18mmol), 헥세인중 1.6M n-BuLi 용액 1.1ml(1.76mmol) 및 DMF 457㎕(5.88mmol)을 사용하여 4-시클로프로필 벤즈알데하이드(실시예 S53에 기재되어 있음)와 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. 단리된 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(에테르/펜테인 1:9)로 정제하여서 3-클로로-4-(1-메톡시-1-메틸-에틸)-벤즈알데하이드 154mg(62%)을 무색 액체로서 수득하였다.
[3-클로로-4-(1-메톡시-1-메틸-에틸)-벤질]-[2-(3-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-아민의 제조방법:
3-클로로-4-(1-메톡시-1-메틸-에틸)-벤즈알데하이드 77mg(0.36mmol), 2-(3-트리플루오로메틸페닐)-에틸아민 68mg(0.36mmol) 및 수소화붕소나트륨 21mg(0.54mmol)을 이용하여 (4-시클로프로필벤질)-[2-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸페닐)-에틸]-아민(실시예 S53에 기재되어 있음)와 유사하게 표제 화합물을 합 성하였다. 단리된 무색 액체(113mg, 81%)를 후속 단계에서 추가의 정제없이 사용하였다. MS(ISP) 386.2(M+H)+.
실시예 S118: [3-클로로-4-(1-메톡시-1-메틸-에틸)-벤질]-[2-(3,4-다이클로로-페닐)-에틸]-아민의 제조방법
3-클로로-4-(1-메톡시-1-메틸-에틸)-벤즈알데하이드(실시예 S117에 기재되어 있음) 77mg(0.36mmol), 2-(3,4-다이클로로-페닐)-에틸아민 69mg(0.36mmol) 및 수소화붕소나트륨 21mg(0.54mmol)을 이용하여 (4-시클로프로필벤질)-[2-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸페닐)-에틸]-아민(실시예 S53에 기재되어 있음)와 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. 단리된 무색 액체(126mg, 90%)를 후속 단계에서 추가의 정제없이 사용하였다. MS(ISP) 386.1(M+H)+.
실시예 S119: (2,2-다이메틸-벤조[1,3]다이옥솔-5-일메틸)-[2-(3-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-아민의 제조방법
2,2-다이메틸-벤조[1,3]다이옥솔-5-카브알데하이드의 제조방법:
5-브로모-2,2-다이메틸-벤조[1,3]다이옥솔[CAS 73790-19-9] 420mg(1.83mmol), 헥세인중 1.6M n-BuLi 용액(2.20mmol) 및 DMF 712㎕(9.17mmol)을 사용하여 4-시클로프로필 벤즈알데하이드(실시예 S53에 기재되어 있음)와 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. 단리된 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(에테르/펜테인 1:9)로 정제하여서 2,2-다이메틸-벤조[1,3]다이옥솔-5-카브알데하이드 270mg(83%)를 담황색 액체로서 수득하였다.
(2,2-다이메틸-벤조[1,3]다이옥솔-5-일메틸)-[2-(3-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-아민의 제조방법:
2,2-다이메틸-벤조[1,3]다이옥솔-5-카브알데하이드 84mg(0.47mmol), 2-(3-트리플루오로메틸페닐)-에틸아민 89mg(0.47mmol) 및 수소화붕소나트륨 27mg(0.71mmol)을 사용하여 (4-시클로프로필벤질)-[2-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸페닐)-에틸]-아민(실시예 S53에 기재되어 있음)과 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. 단리된 무색 반고체(137mg, 83%)를 후속 단계에서 추가의 정제없이 사용하였다.
실시예 S120: [2-(3,4-다이클로로-페닐)-에틸]-(2,2-다이메틸-벤조-[1,3]다이옥솔-5-일메틸)-아민의 제조방법
2,2-다이메틸-벤조[1,3]다이옥솔-5-카브알데하이드 83mg(0.47mmol)(실시예 S119에 기재되어 있음), 2-(3,4-다이클로로-페닐)-에틸아민 89mg(0.47mmol) 및 수소화붕소나트륨 26mg(0.70mmol)을 이용하여 (4-시클로프로필벤질)-[2-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸페닐)-에틸]-아민(실시예 S53에 기재되어 있음)와 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. 단리된 무색 액체(113mg, 81%)을 후속 단계에서 추가의 정제없이 사용하였다.
실시예 S121: (3-클로로-4-트리플루오로메틸-벤질)-[2-(3-트리플루오로-메틸-페닐)-에틸]-아민의 제조방법
3-클로로-4-트리플루오로메틸-N-[2-(3-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-벤즈아마이드의 제조방법:
3-클로로-4-트리플루오로메틸-벤조산 250mg(1.11mmol) 및 2-(3-트리플루오로메틸페닐)-에틸아민 221mg(1.17mmol)을 사용하여 N-[2-(3,4-다이클로로-페닐)-에틸]-4-(2,2,2-트리플루오로-1-하이드록시-1-트리플루오로메틸-에틸)-벤즈아마이드(실시예 S98에 기재되어 있음)와 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. 단리된 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여서 3-클로로-4-트리플루오로메틸-N-[2-(3-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-벤즈아마이드 360mg(82%)를 황색 고체로서 수득하였다.
(3-클로로-4-트리플루오로메틸-벤질)-[2-(3-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-아민의 제조방법:
3-클로로-4-트리플루오로메틸-N-[2-(3-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-벤즈아마이드 200mg(0.51mmol) 및 THF중 1M BH3-THF 착물 용액 2.02ml을 사용하여 [2-(3,4-다이클로로-페닐)-에틸]-[4-(2,2,2-트리플루오로-1-하이드록시-1-트리플루오로메틸-에틸)-벤질]-아민(실시예 S98에 기재되어 있음)과 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. 단리된 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여서 (3-클로로-4-트리플루오로메틸-벤질)-[2-(3-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-아민 180mg(93%)를 무색 오일로서 수득하였다. MS(ISP) 382.1(M+H)+.
실시예 S122: (2-클로로-4-시클로프로필-벤질)-[2-(3-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-아민의 제조방법
4-브로모-2-클로로-벤조산 3.0g(12.74mmol)을 메탄올 60ml에 용해시키고, 진한 HCl 0.6ml로 처리하였다. 환류 온도에서 17시간 이후에 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고 DCM으로 희석하고 포화 NaHCO3 수용액 및 염수로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축하여서 4-브로모-2-클로로-벤조산 메틸 에스테르 2.7g을 담황색 오일로서 수득하였다. MS(+cEI) 250.0(M).
조도의 4-브로모-2-클로로-벤조산 메틸 에스테르 2.1g을 톨루엔 38ml에 용해시키고, 시클로프로필보론산 0.94g(10.94mmol), 인산칼륨 6.25g(29.46mmol), 트리페닐포스핀 236mg(0.84mmol), 팔라듐 아세테이트 94mg(0.42mmol) 및 물 1.9ml으로 처리하였다. 반응 혼합물을 아르곤하에 100℃에서 17시간동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 이후에 반응 혼합물을 물 80ml로 처리하고, EtOAc 2 x 80ml로 추출하고, 염수로 세척하고, 황산 마그네슘상에서 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(실리카겔 100g, 헵테인/AcOEt 95:5)로 정제하여서 2-클로로-4-시클로프로필-벤조산 메틸 에스테르 1.17g(66%)를 황색 오일로 수득하였다. MS(+cEI) 210.1(M).
톨루엔중 3.5M Red-Al 7.01ml(24.54mmol) 용액에 30분동안 톨루엔 16ml중 1-메틸피페라진 용액 3.0ml(26.89mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 이어서, 생성된 용액을 40분에 걸쳐 -5 내지 0℃에서 톨루엔 32ml중 2-클로로-4-시클로프로필-벤조산 메틸 에스테르 1.1g(5.2mmol)에 적가하였다. 상기 온도에서 30분동안 교반한 이후에 반응 혼합물을 -10℃까지 냉각시키고, 물 30ml로 적가 처리하였다. 이어서, 혼합물을 여과하고, 에틸아세테이트로 희석하고, 1N-HCl, 염수로 세척하고, 황산 마그네슘상에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하여서 2-클로로-4-시클로프로필-벤즈알데하이드 0.98g(100%)를 갈색 오일로서 수득하였다. MS(+cEI) 180.1(M).
2-클로로-4-시클로프로필-벤즈알데하이드 0.927g(5.37mmol) 및 2-(3-트리플루오로메틸-페닐)-에틸아민 1.52g(8.05mmol)을 메탄올 15ml에 용해시키고, 2시간동안 환류하였다. 실온으로 냉각한 후에 반응 혼합물을 NaBH4 305mg으로 여러 번으로 나누어서 처리하고, 10분동안 실온에서 교반하고 환류하에 12시간동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 1N HCl 1ml으로 처리하고 진공에서 농축하였다. 이어서, 생성된 오일을 EtOAc로 희석하고 물 및 염수로 세척하고, 황산 마그네슘상에서 건조하고 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피(실리카 겔 40g, 헵테인/AcOEt 2:1)로 정제하여서 (2-클로로-4-시클로프로필-벤질)-[2-(3-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-아민 1.41g(74%)을 황색 오일로서 수득하였다. MS: 354(M+H)+.
하기의 화합물을 적절한 산으로부터 출발하여 상기 절차와 유사하게 제조하 였다.
화학식 I의 화합물의 제조방법
실시예 1: 1H-인돌-7-카복실산 (4-tert-부틸-벤질)-(3-메틸-부틸)-아마이드(1) 및 화학식 I의 다른 화합물의 제조방법
DMF 4ml중 1H-인돌-7-카복실산 48mg(0.3mmol) 및 TBTU 96mg(0.3mmol)의 용액에 N,N- 다이이소프로필에틸 아민 0.26ml(1.5mmol)을 첨가하였다. 실온에서 5분동안 교반한 이후에 DMF 1ml중 (4-tert-부틸-벤질)-(3-메틸-부틸)-아민 70mg(0.3mmol)을 첨가하였다. 실온에서 2시간동안 교반한 이후에 반응 혼합물을 물 50ml로 희석하고, EtOAc 2 x 50ml로 추출하였다. 유기상을 합하여 물 및 염수로 세척하고, 황산 마그네슘에 의해 건조하고 여과하고 진공에서 농축하였다. 생성된 오렌지색 오일을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔 8g; 헵테인/EtOAc 4:1)로 정제하여서 담황색 고체 101mg(86%)를 제공하였다. MS(ISP): 377.5(M+H)+.
하기의 화합물을 상기 절차에 따라 제조하였다:
DMF중 5-클로로-1H-인돌-7-카복실산(50mg, 0.26mmol), N,N-다이이소프로필에틸 아민(65㎕, 0.38mmol), TBTU(90mg, 0.28mmol) 및 (4-시클로프로필벤질)-[2-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸페닐)-에틸]-아민(95mg, 0.28mmol)을 사용하여 5-클로로-1H-인돌-7-카복실산 (4-시클로프로필벤질)-[2-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸 페닐)-에틸]-아마이드(61)를 제조하였다. 플래시 컬럼 크로마토그래피(EtOAc:시클로헥세인 1:9 내지 1:4)로 정제하여서 회색빛을 띤 백색 포말 108mg(82%)을 제공하였다. MS(ISP):515.3(M+H)+.
DMF중 5-클로로-1H-인돌-7-카복실산(50mg, 0.26mmol), N,N-다이이소프로필에틸 아민(65㎕, 0.38mmol), TBTU(90mg, 0.28mmol) 및 (4-시클로프로필벤질)-[2-(3-트리플루오로메톡시페닐)-에틸]-아민(94mg, 0.28mmol)을 사용하여 5-클로로-1H-인돌-7-카복실산 (4-시클로프로필벤질)-[2-(3-트리플루오로메톡시페닐)-에틸]-아마이드(63)를 제조하였다. 플래시 컬럼 크로마토그래피(EtOAc:시클로헥세인 1:9 내지 1:4)로 정제하여서 담황색 포말 92mg(70%)을 제공하였다. MS(ISP):513.3(M+H)+.
DMF중 5-클로로-1H-인돌-7-카복실산(50mg, 0.26mmol), N,N-다이이소프로필에틸 아민(65㎕, 0.38mmol), TBTU(90mg, 0.28mmol) 및 (4-시클로프로필벤질)-[2-(3,4-다이클로로페닐)-에틸]-아민(90mg, 0.28mmol)을 사용하여 5-클로로-1H-인돌-7-카복실산 (4-시클로프로필벤질)-[2-(3,4-다이클로로페닐)-에틸]-아마이드(65)를 제조하였다. 플래시 컬럼 크로마토그래피(EtOAc:시클로헥세인 1:9 내지 1:4)로 정제하여서 백색 포말 95mg(75%)을 제공하였다. MS(ISP):499.1(M+H)+.
DMF중 5-클로로-1H-인돌-7-카복실산(50mg, 0.26mmol), N,N-다이이소프로필에틸 아민(65㎕, 0.38mmol), TBTU(90mg, 0.28mmol) 및 [2-(4-클로로페닐)-에틸]-(4-시클로프로필벤질)-아민(80mg, 0.28mmol)을 사용하여 5-클로로-1H-인돌-7-카복실산 [2-(4-클로로페닐)-에틸]-(4-시클로프로필벤질)-아마이드(67)를 제조하였다. 플래 시 컬럼 크로마토그래피(EtOAc:시클로헥세인 1:9 내지 1:4)로 정제하여서 백색 포말 103mg(87%)을 제공하였다. MS(ISP):465.2(M+H)+.
DMF중 5-클로로-2-메틸-1H-인돌-7-카복실산(22mg, 0.11mmol), N,N-다이이소프로필에틸 아민(29㎕, 0.17mmol), TBTU(37mg, 0.12mmol) 및 (4-tert-부틸벤질)-[2-(4-플루오로페닐)-에틸]-아민(25mg, 0.01mmol)을 사용하여 5-클로로-2-메틸-1H-인돌-7-카복실산 (4-tert-부틸벤질)-[2-(4-플루오로페닐)-에틸]-아마이드(143)를 제조하였다. 플래시 컬럼 크로마토그래피(EtOAc:시클로헥세인 1:9 내지 1:4)로 정제하여서 백색 포말 44mg(88%)을 제공하였다. MS(ISP):477.1(M+H)+.
DMF중 5-클로로-2-에틸-1H-인돌-7-카복실산(38mg, 0.17mmol), N,N-다이이소프로필에틸 아민(57.8㎕, 0.34mmol), TBTU(60mg, 0.19mmol) 및 (4-tert-부틸벤질)-[2-(4-플루오로페닐)-에틸]-아민(48.5mg, 0.17mmol)을 사용하여 5-클로로-2-에틸-1H-인돌-7-카복실산 (4-tert-부틸벤질)-[2-(4-플루오로페닐)-에틸]-아마이드(144)를 제조하였다. 플래시 컬럼 크로마토그래피(EtOAc:시클로헥세인 1:9 내지 1:4)로 정제하여서 담황색 포말 69mg(83%)을 제공하였다. MS(ISP):491.3(M+H)+.
DMF중 5-클로로-2-에틸-1H-인돌-7-카복실산(36mg, 0.16mmol), N,N-다이이소프로필에틸 아민(54.8㎕, 0.32mmol), TBTU(57mg, 0.18mmol) 및 (4-tert-부틸벤질)-[2-(3,4-다이클로로페닐)-에틸]-아민(54mg, 0.16mmol)을 사용하여 5-클로로-2-에틸-1H-인돌-7-카복실산 (4-tert-부틸벤질)-[2-(3,4-다이클로로페닐)-에틸]-아마이드(145)를 제조하였다. 플래시 컬럼 크로마토그래피(EtOAc:시클로헥세인 1:9 내지 1:4)로 정제하여서 담황색 포말 80mg(92%)을 제공하였다. MS(ISP):543.3(M+H)+.
DMF중 5-클로로-1H-인돌-7-카복실산(40mg, 0.20mmol), N,N-다이이소프로필에틸 아민(87㎕, 0.51mmol), TBTU(72mg, 0.23mmol) 및 (4-시클로프로필벤질)-[2-(3-트리플루오로메틸페닐)-에틸]-아민(72mg, 0.23mmol)을 사용하여 5-클로로-1H-인돌-7-카복실산 (4-시클로프로필벤질)-[2-(3-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-아마이드(146)를 제조하였다. 플래시 컬럼 크로마토그래피(EtOAc:시클로헥세인 1:9 내지 1:4)로 정제하여서 담황색 포말 69mg(68%)을 제공하였다. MS(ISP):497.1(M+H)+.
DMF중 5-클로로-1H-인돌-7-카복실산(50mg, 0.26mmol), N,N-다이이소프로필에틸 아민(52.2㎕, 0.31mmol), TBTU(90mg, 0.28mmol) 및 [4-(1-메틸시클로프로필)-벤질]-[2-(3-트리플루오로-메틸페닐)-에틸]-아민(85mg, 0.26mmol)을 사용하여 5-클로로-1H-인돌-7-카복실산 [4-(1-메틸시클로프로필)-벤질]-[2-(3-트리플루오로메틸페닐)-에틸]-아마이드(147)를 제조하였다. 플래시 컬럼 크로마토그래피(EtOAc:시클로헥세인 1:9 내지 1:4)로 정제하여서 백색 포말 94mg(72%)을 제공하였다. MS(ISP):511.3(M+H)+.
DMF중 5-클로로-1H-인돌-7-카복실산(50mg, 0.26mmol), N,N-다이이소프로필에틸 아민(52.2㎕, 0.31mmol), TBTU(90mg, 0.28mmol) 및 [1-(4-tert-부틸페닐)-에틸]-[2-(3-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-아민(89mg, 0.26mmol)을 사용하여 5-클로로-1H-인돌-7-카복실산 [1-(4-tert-부틸페닐)-에틸]-[2-(3-트리플루오로메틸페닐)-에틸]-아마이드(148)를 제조하였다. 플래시 컬럼 크로마토그래피(EtOAc:시클로헥 세인 1:9 내지 1:4)로 정제하여서 백색 포말 87mg(65%)을 제공하였다. MS(ISP):527.5(M+H)+.
DMF중 5-클로로-1H-인돌-7-카복실산(50mg, 0.26mmol), N,N-다이이소프로필에틸 아민(52.2㎕, 0.31mmol), TBTU(90mg, 0.28mmol) 및 [4-(1-메톡시시클로프로필)-벤질]-[2-(3-트리플루오로메틸페닐)-에틸]-아민(89mg, 0.26mmol)을 사용하여 5-클로로-1H-인돌-7-카복실산 [4-(1-메톡시시클로프로필)-벤질]-[2-(3-트리플루오로메틸페닐)-에틸-아마이드(149)를 제조하였다. 플래시 컬럼 크로마토그래피(EtOAc:시클로헥세인 1:9 내지 1:4)로 정제하여서 백색 포말 98mg(73%)을 제공하였다. MS(ISP):527.0(M+H)+.
DMF중 5-클로로-1H-인돌-7-카복실산(60mg, 0.31mmol), N,N-다이이소프로필에틸 아민(78㎕, 0.46mmol), TBTU(108mg, 0.34mmol) 및 [4-(1-에틸시클로프로필)-벤질]-[2-(3-트리플루오로메틸페닐)-에틸]-아민(107mg, 0.31mmol)을 사용하여 5-클로로-1H-인돌-7-카복실산 [4-(1-에틸시클로프로필)-벤질]-[2-(3-트리플루오로메틸페닐)-에틸]-아마이드(150)를 제조하였다. 플래시 컬럼 크로마토그래피(EtOAc:시클로헥세인 1:9 내지 1:4)로 정제하여서 백색 포말 102mg(63%)을 제공하였다. MS(ISP):525.5(M+H)+.
5-메틸-1H-인돌-7-카복실산 50mg(0.29mmol) 및 (4-tert-부틸벤질)-[2-(4-클로로-페닐)-에틸]-아민 86mg(0.29mmol)로부터 5-메틸-1H-인돌-7-카복실산 (4-tert-부틸벤질)-[2-(4-클로로페닐)-에틸]-아마이드(151)를 제조하였다. 최종 정제(실리 카 겔; c-헥세인/EtOAc 4:1) 후에 회색빛을 띤 백색 고체 82mg(63%)을 단리시켰다. MS(ISP):459.4(M+H)+.
5-메틸-1H-인돌-7-카복실산 50mg(0.29mmol) 및 (4-tert-부틸벤질)-[2-(3-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-아민 96mg(0.29mmol)로부터 5-메틸-1H-인돌-7-카복실산 (4-tert-부틸벤질)-[2-(3-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-아마이드(152)를 제조하였다. 최종 정제(실리카 겔; c-헥세인/EtOAc 4:1) 후에 회색빛을 띤 백색 고체 79mg(56%)을 단리시켰다. MS(ISP):493.3(M+H)+.
5-메틸-1H-인돌-7-카복실산 50mg(0.29mmol) 및 (4-tert-부틸-벤질)-[2-(4-플루오로-페닐)-에틸]-아민 81mg(0.29mmol)로부터 5-메틸-1H-인돌-7-카복실산 (4-tert-부틸벤질)-[2-(4-플루오로-페닐)-에틸]-아마이드(153)를 제조하였다. 최종 정제(실리카 겔; c-헥세인/EtOAc 4:1) 후에 회색빛을 띤 백색 고체 73mg(58%)을 단리시켰다. MS(ISP):443.5(M+H)+.
5-트리플루오로메틸-1H-인돌-7-카복실산 50mg(0.22mmol) 및 (4-tert-부틸벤질)-[2-(3,4-다이클로로-페닐)-에틸]-아민 73mg(0.22mmol)로부터 5-트리플루오로메틸-1H-인돌-7-카복실산 (4-tert-부틸벤질)-[2-(3,4-다이클로로페닐)-에틸]-아마이드(154)를 제조하였다. 최종 정제(실리카 겔; c-헥세인/EtOAc 4:1) 후에 회색빛을 띤 백색 고체 60mg(50%)을 단리시켰다. MS(ISP):547.3(M+H)+.
5-메틸-1H-인돌-7-카복실산 59mg(0.28mmol) 및 (4-펜타플루오로-설푸란일-벤 질)-[2-(4-플루오로-페닐)-에틸]-아민 100mg(0.28mmol)로부터 5-메틸-1H-인돌-카복실산 (4-펜타플루오로-설푸란일-벤질)-[2-(4-플루오로-페닐)-에틸]-아마이드(155)를 제조하였다. 최종 정제(실리카 겔; 시클로헥세인/EtOAc 2:1) 후에 회색빛을 띤 백색 고체 100mg(63%)을 단리시켰다. MS(ISP):513.2(M+H)+.
2-메틸-1H-인돌-7-카복실산 50mg(0.29mmol) 및 (4-펜타플루오로-설푸란일-벤질)-[2-(3,4-다이클로로-페닐)-에틸]-아민 116mg(0.29mmol)으로부터 2-메틸-1H-인돌-7-카복실산 (4-펜타플루오로-설푸란일-벤질)-[2-(3,4-다이클로로-페닐)-에틸]-아마이드(156)를 제조하였다. 최종 정제(실리카 겔; 시클로헥세인/EtOAc 2:1) 후에 회색빛을 띤 백색 고체 93mg(58%)을 단리시켰다. MS(ISP):563.2(M+H)+.
2-메틸-1H-인돌-7-카복실산 50mg(0.29mmol) 및 (4-tert-부틸-벤질)-[2-(3-트리플루오로메톡시-페닐)-에틸]-아민 100mg(0.29mmol)로부터 2-메틸-1H-인돌-7-카복실산 (4-tert-부틸-벤질)-[2-(3-트리플루오로메톡시-페닐)-에틸]-아마이드(157)를 제조하였다. 최종 정제(실리카 겔; 시클로헥세인/EtOAc 2:1) 후에 회색빛을 띤 백색 고체 77mg(53%)을 단리시켰다. MS(ISP):509.4(M+H)+.
2-메틸-1H-인돌-7-카복실산 50mg(0.29mmol) 및 (4-tert-부틸-벤질)-[2-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-아민 101mg(0.29mmol)로부터 2-메틸-1H-인돌-7-카복실산 (4-tert-부틸-벤질)-[2-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-아마이드(158)를 제조하였다. 최종 정제(실리카 겔; 시클로헥세인/EtOAc 2:1) 후에 회색빛을 띤 백색 고체 77mg(53%)을 단리시켰다. MS(ISP):511.3(M+H)+.
5-메틸-1H-인돌-7-카복실산 50mg(0.29mmol) 및 (4-tert-부틸-벤질)-[2-(3-트리플루오로메톡시-페닐)-에틸]-아민 100mg(0.29mmol)로부터 5-메틸-1H-인돌-7-카복실산 (4-tert-부틸-벤질)-[2-(3-트리플루오로메톡시-페닐)-에틸]-아마이드(159)를 제조하였다. 최종 정제(실리카 겔; 시클로헥세인/EtOAc 2:1) 후에 담갈색 고체 123mg(85%)을 단리시켰다. MS(ISP):509.4(M+H)+.
5-메틸-1H-인돌-7-카복실산 50mg(0.29mmol) 및 (4-tert-부틸-벤질)-[2-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-아민 101mg(0.29mmol)로부터 5-메틸-1H-인돌-7-카복실산 (4-tert-부틸-벤질)-[2-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-아마이드(160)를 제조하였다. 최종 정제(실리카 겔; c-헥세인/EtOAc 2:1) 후에 담갈색 고체 125mg(86%)을 단리시켰다. MS(ISP):511.2(M+H)+.
5,6-다이플루오로-1H-인돌-7-카복실산 34mg(0.17mmol) 및 (4-tert-부틸-벤질)-[2-(4-메틸-티아졸-2-일)-에틸]-아민 50mg(0.17mmol)로부터 5,6-다이플루오로-1H-인돌-7-카복실산 (4-tert-부틸-벤질)-[2-(4-메틸-티아졸-2-일)-에틸]-아마이드(161)를 제조하였다. 최종 정제(실리카 겔; c-헥세인/EtOAc 2:1) 후에 회색빛을 띤 백색 고체 42mg(52%)을 단리시켰다. MS(ISP):468.3(M+H)+.
5-클로로-1H-인돌-7-카복실산 54mg(0.28mmol) 및 (4-tert-부틸-벤질)-[2-(4-메틸-티아졸-2-일)-에틸]-아민 80mg(0.28mmol)로부터 5-클로로-1H-인돌-7-카복실산 (4-tert-부틸-벤질)-[2-(4-메틸-티아졸-2-일)-에틸]-아마이드(162)를 제조하였다. 최종 정제(실리카 겔; 시클로헥세인/EtOAc 2:1) 후에 회색빛을 띤 백색 고체 82mg(52%)을 단리시켰다. MS(ISP):466.3(M+H)+.
5-트리플루오로메틸-1H-인돌-7-카복실산 90mg(0.39mmol) 및 (4-tert-부틸-벤질)-[2-(3-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-아민 132mg(0.39mmol)로부터 5-트리플루오로메틸-1H-인돌-7-카복실산 (4-tert-부틸-벤질)-[2-(3-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-아마이드(163)를 제조하였다. 최종 정제(실리카 겔; 시클로헥세인/EtOAc 4:1) 후에 회색빛을 띤 백색 고체 115mg(54%)을 단리시켰다. MS(ISP):547.3(M+H)+.
5-트리플루오로메틸-1H-인돌-7-카복실산 90mg(0.39mmol) 및 (4-tert-부틸-벤질)-[2-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-아민 139mg(0.39mmol)로부터 5-트리플루오로메틸-1H-인돌-7-카복실산 (4-tert-부틸-벤질)-[2-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-아마이드(164)를 제조하였다. 최종 정제(실리카 겔; 시클로헥세인/EtOAc 4:1) 후에 회색빛을 띤 백색 고체 121mg(55%)을 단리시켰다. MS(ISP):565.3(M+H)+.
5-트리플루오로메틸-1H-인돌-7-카복실산 90mg(0.39mmol) 및 (4-tert-부틸-벤질)-[2-(3-트리플루오로메톡시-페닐)-에틸]-아민 138mg(0.39mmol)로부터 5-트리플루오로메틸-1H-인돌-7-카복실산 (4-tert-부틸-벤질)-[2-(3-트리플루오로메톡시-페닐)-에틸]-아마이드(165)를 제조하였다. 최종 정제(실리카 겔; c-헥세인/EtOAc 4:1) 후에 회색빛을 띤 백색 고체 109mg(49%)을 단리시켰다. MS(ISP):563.4(M+H)+.
5-트리플루오로메틸-1H-인돌-7-카복실산 90mg(0.39mmol) 및 (4-tert-부틸-벤질)-[2-(4-클로로-페닐)-에틸]-아민 119mg(0.39mmol)로부터 5-트리플루오로메틸-1H-인돌-7-카복실산 (4-tert-부틸-벤질)-[2-(4-클로로-페닐)-에틸]-아마이드(166)를 제조하였다. 최종 정제(실리카 겔; 시클로헥세인/EtOAc 4:1) 후에 회색빛을 띤 백색 고체 92mg(46%)을 단리시켰다. MS(ISP):513.4(M+H)+.
5-트리플루오로메틸-1H-인돌-7-카복실산 90mg(0.39mmol) 및 (4-시클로프로필-벤질)-[2-(3-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-아민 125mg(0.39mmol)로부터 5-트리플루오로메틸-1H-인돌-7-카복실산 (4-시클로프로필-벤질)-[2-(3-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-아마이드(167)를 제조하였다. 최종 정제(실리카 겔; c-헥세인/EtOAc 4:1) 후에 회색빛을 띤 백색 고체 75mg(36%)을 단리시켰다. MS(ISP):531.2(M+H)+.
DMF중 5-클로로-1H-인돌-7-카복실산(56mg, 0.29mmol), N,N-다이이소프로필에틸 아민(73㎕, 0.43mmol), TBTU(101mg, 0.32mmol) 및 [4-(1-메톡시시클로부틸)-벤질]-[2-(3-트리플루오로메틸페닐)-에틸]-아민(109mg, 0.30mmol)을 사용하여 5-클로로-1H-인돌-7-카복실산 [4-(1-메톡시시클로부틸)-벤질]-[2-(3-트리플루오로메틸페닐)-에틸]-아마이드(168)를 제조하였다. 플래시 컬럼 크로마토그래피(EtOAc:시클로헥세인 1:9 내지 1:4)로 정제하여서 백색 포말 120mg(75%)을 제공하였다. MS(ISP):541.2(M+H)+.
2-메틸-1H-인돌-7-카복실산 50mg(0.29mmol) 및 (4-tert-부틸-벤질)-[2-(3,4-다이클로로-페닐)-에틸]-아민 96mg(0.29mmol)로부터 2-메틸-1H-인돌-7-카복실산 (4-tert-부틸-벤질)-[2-(3,4-다이클로로-페닐)-에틸]-아마이드(169)를 제조하였다. 최종 정제(실리카 겔; 시클로헥세인/EtOAc 2:1) 후에 회색빛을 띤 백색 고체 82mg(58%)을 단리시켰다. MS(ISP):493.4(M+H)+.
2-메틸-1H-인돌-7-카복실산 50mg(0.29mmol) 및 (4-tert-부틸-벤질)-[2-(4-클로로-페닐)-에틸]-아민 86mg(0.29mmol)로부터 2-메틸-1H-인돌-7-카복실산 (4-tert-부틸-벤질)-[2-(4-클로로-페닐)-에틸]-아마이드(170)를 제조하였다. 최종 정제(실리카 겔; c-헥세인/EtOAc 2:1) 후에 회색빛을 띤 백색 고체 94mg(72%)을 단리시켰다. MS(ISP):459.3(M+H)+.
2-메틸-1H-인돌-7-카복실산 50mg(0.29mmol) 및 (4-tert-부틸-벤질)-(2-p-톨릴-에틸)-아민 80mg(0.29mmol)로부터 2-메틸-1H-인돌-7-카복실산 (4-tert-부틸-벤질)-(2-p-톨릴-에틸)-아마이드(171)를 제조하였다. 최종 정제(실리카 겔; 시클로헥세인/EtOAc 2:1) 후에 회색빛을 띤 백색 고체 77mg(61%)을 단리시켰다. MS(ISP):439.3(M+H)+.
2-메틸-1H-인돌-7-카복실산 50mg(0.29mmol) 및 (4-tert-부틸-벤질)-[2-(3-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-아민 96mg(0.29mmol)로부터 2-메틸-1H-인돌-7-카복실산 (4-tert-부틸-벤질)-[2-(3-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-아마이드(172)를 제조하였다. 최종 정제(실리카 겔; c-헥세인/EtOAc 2:1) 후에 회색빛을 띤 백색 고체 76mg(54%)을 단리시켰다. MS(ISP):493.4(M+H)+.
5-메틸-1H-인돌-7-카복실산 50mg(0.29mmol) 및 (4-tert-부틸-벤질)-[2-(3,4-다이클로로-페닐)-에틸]-아민 96mg(0.29mmol)로부터 5-메틸-1H-인돌-7-카복실산 (4-tert-부틸-벤질)-[2-(3,4-다이클로로-페닐)-에틸]-아마이드(173)를 제조하였다. 최종 정제(실리카 겔; c-헥세인/EtOAc 4:1) 후에 회색빛을 띤 백색 고체 88mg(62%)을 단리시켰다. MS(ISP):493.3(M+H)+.
1H-인돌-7-카복실산 44mg(0.28mmol) 및 (4-펜타플루오로-설푸란일-벤질)-[2-(4-플루오로-페닐)-에틸]-아민 98mg(0.28mmol)로부터 1H-인돌-7-카복실산 (4-펜타플루오로-설푸란일-벤질)-[2-(4-플루오로-페닐)-에틸]-아마이드(174)를 제조하였다. 최종 정제(실리카 겔; c-헥세인/EtOAc 2:1) 후에 무색 점성 오일 121mg(88%)을 단리시켰다. MS(ISP):499.0(M+H)+.
2-메틸-1H-인돌-7-카복실산 50mg(0.29mmol) 및 (4-tert-부틸-벤질)-[2-(4-플루오로-페닐)-에틸]-아민 81mg(0.29mmol)로부터 2-메틸-1H-인돌-7-카복실산 (4-tert-부틸-벤질)-[2-(4-플루오로-페닐)-에틸]-아마이드(175)를 제조하였다. 최종 정제(실리카 겔; 헵테인/EtOAc 70:30 내지 50:50) 후에 백색 고체 78mg(62%)을 단리시켰다. MS(ISP):443.2(M+H)+.
2-메틸-1H-인돌-7-카복실산 50mg(0.29mmol) 및 (4-tert-부틸-벤질)-[2-(3,4-다이플루오로-페닐)-에틸]-아민 87mg(0.29mmol)로부터 2-메틸-1H-인돌-7-카복실산 (4-tert-부틸-벤질)-[2-(3,4-다이플루오로-페닐)-에틸]-아마이드(176)를 제조하였다. 최종 정제(실리카 겔; 헵테인/EtOAc 70:30 내지 50:50) 후에 백색 고체 88mg(67%)을 단리시켰다. MS(ISP):461.3(M+H)+.
5-메틸-1H-인돌-7-카복실산 50mg(0.29mmol) 및 (4-펜타플루오로-설푸란일-벤질)-[2-(3,4-다이클로로-페닐)-에틸]-아민 116mg(0.29mmol)로부터 5-메틸-1H-인돌-7-카복실산 (4-펜타플루오로-설푸란일-벤질)-[2-(3,4-다이클로로-페닐)-에틸]-아마이드(177)를 제조하였다. 최종 정제(실리카 겔; 헵테인/EtOAc 70:30 내지 50:50) 후에 백색 포말 117mg(73%)을 단리시켰다. MS(ISP):563.2(M+H)+.
5-클로로-1H-인돌-7-카복실산 70mg(0.36mmol) 및 [2-(3,4-다이클로로-페닐)-에틸]-[4-(1,2,2,2-테트라플루오로-1-트리플루오로메틸-에틸)-벤질]-아민 160mg(0.36mmol)로부터 5-클로로-1H-인돌-7-카복실산 [2-(3,4-다이클로로-페닐)-에틸]-[4-(1,2,2,2-테트라플루오로-1-트리플루오로메틸-에틸)-벤질]-아마이드(179)를 제조하였다. 최종 정제(실리카 겔; 헵테인/EtOAc 70:30 내지 50:50) 후에 담황색 포말 186mg(83%)을 단리시켰다. MS(ISP):625.0(M+H)+.
5-클로로-1H-인돌-7-카복실산 122mg(0.63mmol) 및 [4-(1,2,2,2-테트라플루오로-1-트리플루오로메틸-에틸)-벤질]-[2-(3-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-아민 280mg(0.63mmol)로부터 5-클로로-1H-인돌-7-카복실산 [4-(1,2,2,2-테트라플루오로-1-트리플루오로메틸-에틸)-벤질]-[2-(3-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-아마이드(180)를 제조하였다. 최종 정제(실리카 겔; 헵테인/EtOAc 70:30 내지 50:50) 후에 담 갈색 포말 330mg(83%)을 단리시켰다. MS(ISP):625.2(M+H)+.
5-클로로-1H-인돌-7-카복실산 115mg(0.59mmol) 및 [2-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-[4-(1,2,2,2-테트라플루오로-1-트리플루오로메틸-에틸)-벤질]-아민 275mg(0.59mmol)로부터 5-클로로-1H-인돌-7-카복실산 [2-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-[4-(1,2,2,2-테트라플루오로-1-트리플루오로메틸-에틸)-벤질]-아마이드(181)를 제조하였다. 최종 정제(실리카 겔; 헵테인/EtOAc 70:30 내지 50:50) 후에 담갈색 포말 343mg(90%)을 단리시켰다. MS(ISP):643.2(M+H)+.
5-클로로-1H-인돌-7-카복실산 114mg(0.58mmol) 및 [4-(1,2,2,2-테트라플루오로-1-트리플루오로메틸-에틸)-벤질]-[2-(3-트리플루오로메톡시-페닐)-에틸]-아민 270mg(0.58mmol)로부터 5-클로로-1H-인돌-7-카복실산 [4-(1,2,2,2-테트라플루오로-1-트리플루오로메틸-에틸)-벤질]-[2-(3-트리플루오로메톡시-페닐)-에틸]-아마이드 (182)를 제조하였다. 최종 정제(실리카 겔; 헵테인/EtOAc 70:30 내지 50:50) 후에 담갈색 포말 301mg(81%)을 단리시켰다. MS(ISP):641.2(M+H)+.
5-클로로-1H-인돌-7-카복실산 59mg(0.30mmol) 및 [2-(4-클로로-페닐)-에틸]-[4-(1,2,2,2-테트라플루오로-1-트리플루오로메틸-에틸)-벤질]-아민 125mg(0.30mmol)로부터 5-클로로-1H-인돌-7-카복실산 [2-(4-클로로-페닐)-에틸]-[4-(1,2,2,2-테트라플루오로-1-트리플루오로메틸-에틸)-벤질]-아마이드(183)를 제조하였다. 최종 정제(실리카 겔; 헵테인/EtOAc 70:30 내지 50:50) 후에 담갈색 포 말 159mg(89%)을 단리시켰다. MS(ISP):591.2(M+H)+.
1H-인돌-7-카복실산 48mg(0.30mmol) 및 (4-tert-부틸-벤질)-(2-티오펜-2-일-에틸)-아민 81mg(0.30mmol)로부터 1H-인돌-7-카복실산 (4-tert-부틸-벤질)-(2-티오펜-2-일-에틸)-아마이드(184)를 제조하였다. 최종 정제(실리카 겔; 톨루엔/EtOAc 9:1) 후에 무색 오일 50mg(89%)을 단리시켰다. MS(ISP):417.4(M+H)+.
5-클로로-1H-인돌-7-카복실산(110mg, 0.56mmol), N,N-다이이소프로필에틸 아민(143㎕, 0.84mmol), TBTU(199mg, 0.62mmol) 및 (1,1-다이메틸인단-5-일메틸)-[2-(3-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-아민 195mg(0.56mmol)을 사용하여 5-클로로-1H-인돌-7-카복실산 (1,1-다이메틸인단-5-일메틸)-[2-(3-트리플루오로메틸페닐)-에틸]-아마이드(185)를 제조하였다. 플래시 컬럼 크로마토그래피(EtOAc:시클로헥세인 1:9 내지 1:4) 후에 백색 포말 248mg(84%)을 제공하였다. MS(ISP):525.3(M+H)+.
DMF중 5-클로로-1H-인돌-7-카복실산(85mg, 0.44mmol), N,N-다이이소프로필에틸 아민(111㎕, 0.65mmol), TBTU(153mg, 0.49mmol) 및 (1,1-다이메틸인단-5-일메틸)-펜에틸아민(121mg, 0.44mmol)을 사용하여 5-클로로-1H-인돌-7-카복실산 (1,1-다이메틸인단-5-일메틸)-펜에틸아마이드(186)를 제조하였다. 플래시 컬럼 크로마토그래피(EtOAc:시클로헥세인 1:9 내지 1:4) 후에 백색 포말 125mg(63%)을 제공하였다. MS(ISP):457.3(M+H)+.
5-클로로-1H-인돌-7-카복실산 97mg(0.50mmol) 및 [4-(1-메톡시-1-메틸-에 틸)-벤질]-[2-(3-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-아민 175mg(0.50mmol)으로부터 5-클로로-1H-인돌-7-카복실산 [4-(1-메톡시-1-메틸-에틸)-벤질]-[2-(3-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-아마이드(187)를 제조하였다. 최종 정제(실리카 겔; 시클로헥세인/EtOAc 2:1) 후에 회색빛을 띤 백색 반고체 90mg(34%)을 단리시켰다. MS(ISP):529.2(M+H)+.
DMF중 5-클로로-1H-인돌-7-카복실산(94mg, 0.48mmol), N,N-다이이소프로필에틸 아민(122㎕, 0.72mmol), TBTU(170mg, 0.53mmol) 및 [2-(3,4-다이클로로페닐)-에틸]-[4-(1,1-다이메틸프로필)-벤질]-아민(168mg, 0.48mmol)을 사용하여 5-클로로-1H-인돌-7-카복실산 [2-(3,4-다이클로로페닐)-에틸]-[4-(1,1-다이메틸프로필)-벤질]-아마이드(188)를 제조하였다. 플래시 컬럼 크로마토그래피(EtOAc:시클로헥세인 1:9 내지 1:4)에 의해 백색 포말 205mg(81%)을 제공하였다. MS(ISP):529.2(M+H)+.
DMF중 5-클로로-1H-인돌-7-카복실산(92mg, 0.47mmol), N,N-다이이소프로필에틸 아민(120㎕, 0.71mmol), TBTU(166mg, 0.52mmol) 및 [4-(1,1-다이메틸프로필)-벤질]-[2-(3-트리플루오로메틸페닐)-에틸]-아민(164mg, 0.47mmol)을 사용하여 5-클로로-1H-인돌-7-카복실산 [4-(1,1-다이메틸프로필)-벤질]-[2-(3-트리플루오로메틸페닐)-에틸]-아마이드(189)를 제조하였다. 플래시 컬럼 크로마토그래피(EtOAc:시클로헥세인 1:9 내지 1:4)에 의해 백색 포말 202mg(82%)을 제공하였다. MS(ISP):527.2(M+H)+.
DMF중 5-클로로-1H-인돌-7-카복실산(78mg, 0.40mmol), N,N-다이이소프로필에틸 아민(102㎕, 0.60mmol), TBTU(141mg, 0.44mmol) 및 [3-클로로-4-(1-메틸시클로프로필)-벤질]-[2-(3-트리플루오로메틸페닐)-에틸]-아민(147mg, 0.47mmol)을 사용하여 5-클로로-1H-인돌-7-카복실산 [3-클로로-4-(1-메틸시클로프로필)-벤질]-[2-(3-트리플루오로메틸페닐)-에틸]-아마이드(190)를 제조하였다. 플래시 컬럼 크로마토그래피(EtOAc:시클로헥세인 1:9 내지 1:4)에 의해 백색 포말 169mg(78%)을 제공하였다. MS(ISP):545.1(M+H)+.
DMF중 5-클로로-1H-인돌-7-카복실산(85mg, 0.44mmol), N,N-다이이소프로필에틸 아민(111㎕, 0.65mmol), TBTU(153mg, 0.48mmol) 및 [3-클로로-4-(1-메틸시클로프로필)-벤질]-[2-(3,4-다이클로로페닐)-에틸]-아민(160mg, 0.44mmol)을 사용하여 5-클로로-1H-인돌-7-카복실산 [3-클로로-4-(1-메틸시클로프로필)-벤질]-[2-(3,4-다이클로로페닐)-에틸]-아마이드(191)를 제조하였다. 플래시 컬럼 크로마토그래피(EtOAc:시클로헥세인 1:9 내지 1:4)에 의해 백색 포말 170mg(72%)을 제공하였다. MS(ISP):547.1(M+H)+.
6-플루오로-5-트리플루오로메틸-1H-인돌-7-카복실산 50mg(0.2mmol) 및 (4-tert-부틸-벤질)-[2-(3-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-아민 68mg(0.2mmol)으로부터 6-플루오로-5-트리플루오로메틸-1H-인돌-7-카복실산 (4-tert-부틸-벤질)-[2-(3-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-아마이드(192)를 제조하였다. 최종 정제(실리카 겔; 시클로헥세인/EtOAc 4:1) 후에 회색 오일 79mg(69%)을 단리시켰다. MS(ISP):565.2(M+H)+.
6-플루오로-5-트리플루오로메틸-1H-인돌-7-카복실산 50mg(0.2mmol) 및 (4-tert-부틸-벤질)-[2-(3,4-다이클로로-페닐)-에틸]-아민 68mg(0.2mmol)을 사용하여 6-플루오로-5-트리플루오로메틸-1H-인돌-7-카복실산 (4-tert-부틸-벤질)-[2-(3,4-다이클로로-페닐)-에틸]-아마이드(193)를 제조하였다. 최종 정제(실리카 겔; c-헥세인/EtOAc 4:1) 후에 회색 오일 55mg(48%)을 단리시켰다. MS(ISP):565.2(M+H)+.
6-플루오로-5-트리플루오로메틸-1H-인돌-7-카복실산 50mg(0.2mmol) 및 (4-tert-부틸-벤질)-[2-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-아민 72mg(0.2mmol)으로부터 6-플루오로-5-트리플루오로메틸-1H-인돌-7-카복실산 (4-tert-부틸-벤질)-[2-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-아마이드(194)를 제조하였다. 최종 정제(실리카 겔; 시클로헥세인/EtOAc 4:1) 후에 담갈색 오일 80mg(68%)을 단리시켰다. MS(ISP):583.2(M+H)+.
6-플루오로-5-트리플루오로메틸-1H-인돌-7-카복실산 50mg(0.2mmol) 및 (4-tert-부틸-벤질)-[2-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-에틸]-아민 65mg(0.2mmol)으로부터 6-플루오로-5-트리플루오로메틸-1H-인돌-7-카복실산 (4-tert-부틸-벤질)-[2-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-에틸]-아마이드(195)를 제조하였다. 최종 정제(실리카 겔; 시클로헥세인/EtOAc 4:1) 후에 회색 오일 75mg(68%)을 단리시켰다. MS(ISP):547.2(M-H)-.
DMF중 5-클로로-1H-인돌-7-카복실산(100mg, 0.51mmol), N,N-다이이소프로필에틸 아민(130㎕, 0.77mmol), TBTU(180mg, 0.56mmol) 및 (2,2-다이메틸크로만-6-일메틸)-[2-(3-트리플루오로메틸페닐)-에틸]-아민(186mg, 0.51mmol)을 사용하여 5-클로로-1H-인돌-7-카복실산 (2,2-다이메틸크로만-6-일메틸)-[2-(3-트리플루오로메틸페닐)-에틸]-아마이드(196)를 제조하였다. 플래시 컬럼 크로마토그래피(EtOAc:시클로헥세인 1:9 내지 1:4)에 의해 백색 포말 150mg(54%)을 제공하였다. MS(ISP):541.1(M+H)+.
DMF중 5-클로로-1H-인돌-7-카복실산(100mg, 0.51mmol), N,N-다이이소프로필에틸 아민(130㎕, 0.77mmol), TBTU(180mg, 0.56mmol) 및 (2,2-다이메틸크로만-6-일메틸)-펜에틸아민(151mg, 0.51mmol)을 사용하여 5-클로로-1H-인돌-7-카복실산 (2,2-다이메틸크로만-6-일메틸)-펜에틸-아마이드(197)를 제조하였다. 플래시 컬럼 크로마토그래피(EtOAc:시클로헥세인 1:9 내지 1:4)에 의해 백색 포말 150mg(54%)을 제공하였다. MS(ISP):473.2(M+H)+.
5-클로로-1H-인돌-7-카복실산 57mg(0.29mmol) 및 [4-(1-에틸-1-메톡시-프로필)-벤질]-[2-(3-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-아민 110mg(0.29mmol)으로부터 5-클로로-1H-인돌-7-카복실산 [4-(1-에틸-1-메톡시-프로필)-벤질]-[2-(3-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-아마이드(198)를 제조하였다. 최종 정제(실리카 겔; c-헥세인/EtOAc 2:1) 후에 회색 오일 128mg(79%)을 단리시켰다. MS(ISP):565.2(M+H)+.
DMF중 5-클로로-1H-인돌-7-카복실산(75mg, 0.38mmol), N,N-다이이소프로필에 틸 아민(98㎕, 0.58mmol), TBTU(135mg, 0.42mmol) 및 N-[2-(3,4-다이클로로페닐)에틸]-2',3'-다이하이드로-스피로-[시클로프로페인-1,1'-[1H]인덴]-5'-메탄아민(133mg, 0.38mmol)을 사용하여 5-클로로-N-[2-(3,4-다이클로로페닐)에틸]-N-[(2',3'-다이하이드로스피로-[시클로프로페인-1,1'-[1H]인덴]-5'-일)메틸]-1H-인돌-7-카복스아마이드(199)를 제조하였다. 플래시 컬럼 크로마토그래피(EtOAc:시클로헥세인 1:9 내지 1:4)에 의해 백색 포말 153mg(76%)을 제공하였다. MS(ISP):525.3(M+H)+.
DMF중 5-클로로-1H-인돌-7-카복실산(70mg, 0.36mmol), N,N-다이이소프로필에틸 아민(91㎕, 0.54mmol), TBTU(126mg, 0.39mmol) 및 2',3'-다이하이드로-N-[2-[3-(트리플루오로메틸)페닐)에틸]-스피로[시클로프로페인-1,1'-[1H]인덴]-5'-메탄아민(124mg, 0.36mmol)을 사용하여 5-클로로-N-[(2',3'-다이하이드로스피로[시클로프로페인-1,1'-[1H]인덴-5'-일)메틸]-N-[2-[3-(트리플루오로메틸)페닐]에틸]-1H-인돌-7-카복스아마이드(200)를 제조하였다. 플래시 컬럼 크로마토그래피(EtOAc:시클로헥세인 1:9 내지 1:4)에 의해 백색 포말 115mg(61%)을 제공하였다. MS(ISP):523.5(M+H)+.
DMF중 5-클로로-1H-인돌-7-카복실산(65mg, 0.33mmol), N,N-다이이소프로필에틸 아민(66㎕, 0.50mmol), TBTU(117mg, 0.37mmol) 및 (4-tert-부틸-3-클로로-벤질)-[2-(3-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-아민(117mg, 0.33mmol)을 사용하여 5-클로로-1H-인돌-7-카복실산 (4-tert-부틸-3-클로로-벤질)-[2-(3-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-아마이드(201)를 제조하였다. 플래시 컬럼 크로마토그래피(EtOAc:시클 로헥세인 1:4 내지 3:7)에 의해 백색 포말 127mg(70%)을 제공하였다. MS(ISP):547.3(M+H)+.
DMF중 5-클로로-1H-인돌-7-카복실산(63mg, 0.32mmol), N,N-다이이소프로필에틸 아민(64㎕, 0.48mmol), TBTU(114mg, 0.34mmol) 및 (4-tert-부틸-3-클로로-벤질)-[2-(3,4-다이클로로-페닐)-에틸]-아민(119mg, 0.32mmol)을 사용하여 5-클로로-1H-인돌-7-카복실산 (4-tert-부틸-3-클로로-벤질)-[2-(3,4-다이클로로-페닐)-에틸]-아마이드(202)를 제조하였다. 플래시 컬럼 크로마토그래피(EtOAc:시클로헥세인 1:4 내지 3:7)에 의해 백색 포말 122mg(69%)을 제공하였다. MS(ISP):549.4(M+H)+.
5-클로로-1H-인돌-7-카복실산 65mg(0.33mmol) 및 [4-(1,1-다이메틸-부틸)-벤질]-[2-(3-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-아민 120mg(0.33mmol)으로부터 5-클로로-1H-인돌-7-카복실산 [4-(1,1-다이메틸-부틸)-벤질]-[2-(3-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-아마이드(203)를 제조하였다. 최종 정제(실리카 겔; c-헥세인/EtOAc 4:1) 후에 담황색 오일 132mg(74%)을 단리시켰다. MS(ISP):541.4(M+H)+.
5-클로로-6-플루오로-1H-인돌-7-카복실산 59mg(0.28mmol) 및 [4-(1,1-다이메틸-부틸)-벤질]-[2-(3-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-아민 100mg(0.28mmol)으로부터 5-클로로-6-플루오로-1H-인돌-7-카복실산 [4-(1,1-다이메틸-부틸)-벤질]-[2-(3-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-아마이드(204)를 제조하였다. 최종 정제(실리카 겔; 시클로헥세인/AcOEt 4:1) 후에 황색 오일 105mg(68%)을 단리시켰다. MS(ISP):557.3(M-H)-.
5-클로로-1H-인돌-7-카복실산 59mg(0.30mmol) 및 (4-시클로부틸-벤질)-[2-(3,4-다이클로로-페닐)-에틸]-아민 100mg(0.30mmol)으로부터 5-클로로-1H-인돌-7-카복실산 (4-시클로부틸-벤질)-[2-(3,4-다이클로로-페닐)-에틸]-아마이드(205)를 제조하였다. 최종 정제(실리카 겔; 시클로헥세인/AcOEt 4:1) 후에 황색 오일 144mg(94%)을 단리시켰다. MS(ISP):511.4(M+H)+.
5-클로로-6-플루오로-1H-인돌-7-카복실산 64mg(0.30mmol) 및 (4-시클로부틸-벤질)-[2-(3,4-다이클로로-페닐)-에틸]-아민 100mg(0.30mmol)으로부터 5-클로로-6-플루오로-1H-인돌-7-카복실산 (4-시클로부틸-벤질)-[2-(3,4-다이클로로-페닐)-에틸]-아마이드(206)를 제조하였다. 최종 정제(실리카 겔; 시클로헥세인/AcOEt 4:1) 후에 백색 고체 65mg(41%)을 단리시켰다. MS(ISP):529.2(M+H)+.
5-클로로-6-플루오로-1H-인돌-7-카복실산 64mg(0.30mmol) 및 (4-시클로부틸-벤질)-[2-(3-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-아민 100mg(0.30mmol)으로부터 5-클로로-6-플루오로-1H-인돌-7-카복실산 (4-시클로부틸-벤질)-[2-(3-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-아마이드(207)를 제조하였다. 최종 정제(실리카 겔; 시클로헥세인/AcOEt 4:1) 후에 황색 오일 111mg(70%)을 단리시켰다. MS(ISP):429.3(M+H)+.
5-클로로-1H-인돌-7-카복실산 59mg(0.30mmol) 및 (4-시클로부틸-벤질)-[2-(3-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-아민 100mg(0.30mmol)으로부터 5-클로로-1H-인돌 -7-카복실산 (4-시클로부틸-벤질)-[2-(3-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-아마이드(208)를 제조하였다. 최종 정제(실리카 겔; 시클로헥세인/AcOEt 4:1) 후에 황색 오일 124mg(81%)을 단리시켰다. MS(ISP):509.3(M-H)-.
5-클로로-1H-인돌-7-카복실산 51mg(0.26mmol) 및 (4-시클로펜틸-벤질)-[2-(3,4-다이클로로-페닐)-에틸]-아민 90mg(0.26mmol)으로부터 5-클로로-1H-인돌-7-카복실산 (4-시클로펜틸-벤질)-[2-(3,4-다이클로로-페닐)-에틸]-아마이드(209)를 제조하였다. 최종 정제(실리카 겔; 시클로헥세인/AcOEt 4:1) 후에 담황색 오일 109mg(80%)을 단리시켰다. MS(ISP):525.3(M+H)+.
5-클로로-1H-인돌-7-카복실산 60mg(0.31mmol) 및 [3-클로로-4-(1-메톡시-1-메틸-에틸)-벤질]-[2-(3-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-아민 118mg(0.31mmol)으로부터 5-클로로-1H-인돌-7-카복실산 [3-클로로-4-(1-메톡시-1-메틸-에틸)-벤질]-[2-(3-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-아마이드(214)를 제조하였다. 최종 정제(실리카 겔; c-헥세인/AcOEt 4:1 내지 7:3) 후에 백색 포말 126mg(73%)을 단리시켰다. MS(ISP):563.4(M+H)+.
5-클로로-1H-인돌-7-카복실산 65mg(0.33mmol) 및 [3-클로로-4-(1-메톡시-1-메틸-에틸)-벤질]-[2-(3,4-다이클로로-페닐)-에틸]-아민 129mg(0.33mmol)으로부터 5-클로로-1H-인돌-7-카복실산 [3-클로로-4-(1-메톡시-1-메틸-에틸)-벤질]-[2-(3,4-다이클로로-페닐)-에틸]-아마이드(215)를 제조하였다. 최종 정제(실리카 겔; c-헥세인/AcOEt 4:1 내지 7:3) 후에 백색 포말 113mg(60%)을 단리시켰다. MS(ISP):565.3(M+H)+.
5-클로로-1H-인돌-7-카복실산 76mg(0.39mmol) 및 (2,2-다이메틸-벤조[1,3]다이옥솔-5-일메틸)-[2-(3-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-아민 137mg(0.39mmol)으로부터 5-클로로-1H-인돌-7-카복실산 (2,2-다이메틸-벤조[1,3]다이옥솔-5-일메틸)-[2-(3-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-아마이드(216)를 제조하였다. 최종 정제(실리카 겔; c-헥세인/AcOEt 4:1 내지 7:3) 후에 백색 포말 161mg(78%)을 단리시켰다. MS(ISP):529.3(M+H)+.
5-클로로-1H-인돌-7-카복실산 74mg(0.38mmol) 및 [2-(3,4-다이클로로-페닐)-에틸]-(2,2-다이메틸-벤조[1,3]다이옥솔-5-일메틸)-아민 133mg(0.38mmol)으로부터 5-클로로-1H-인돌-7-카복실산 [2-(3,4-다이클로로-페닐)-에틸]-(2,2-다이메틸-벤조[1,3]다이옥솔-5-일메틸)-아마이드(217)를 제조하였다. 최종 정제(실리카 겔; c-헥세인/AcOEt 4:1 내지 7:3) 후에 백색 포말 152mg(76%)을 단리시켰다. MS(ISP):529.2(M+H)+.
5-클로로-1H-인돌-7-카복실산 85mg(0.44mmol) 및 (3-클로로-4-트리플루오로메틸-벤질)-[2-(3-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-아민 166mg(0.44mmol)으로부터 5-클로로-1H-인돌-7-카복실산 (3-클로로-4-트리플루오로메틸-벤질)-[2-(3-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-아마이드(218)를 제조하였다. 최종 정제(실리카 겔; c-헥세인/AcOEt 4:1 내지 7:3) 후에 담황색 고무(gum) 171mg(70%)을 단리시켰다. MS(ISP):559.2(M+H)+.
5-클로로-1H-인돌-7-카복실산 60mg(0.31mmol) 및 (2,2-다이플루오로-벤조[1,3]다이옥솔-5-일메틸)-[2-(3-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-아민 110mg(0.31mmol)으로부터 5-클로로-1H-인돌-7-카복실산 (2,2-다이플루오로-벤조[1,3]다이옥솔-5-일메틸)-[2-(3-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-아마이드(219)를 제조하였다. 최종 정제(실리카 겔; c-헥세인/AcOEt 4:1 내지 7:3) 후에 회색빛을 띤 백색 고체 108mg(66%)을 단리시켰다. MS(ISP):537.4(M+H)+.
5-클로로-1H-인돌-7-카복실산 53mg(0.27mmol) 및 [2-(3,4-다이클로로-페닐)-에틸]-(2,2-다이플루오로-벤조[1,3]다이옥솔-5-일메틸)-아민 98mg(0.27mmol)으로부터 5-클로로-1H-인돌-7-카복실산 [2-(3,4-다이클로로-페닐)-에틸]-(2,2-다이플루오로-벤조[1,3]다이옥솔-5-일메틸)-아마이드(220)를 제조하였다. 최종 정제(실리카 겔; c-헥세인/AcOEt 4:1 내지 7:3) 후에 회색빛을 띤 백색 고체 105mg(72%)을 단리시켰다. MS(ISP):537.3(M+H)+.
실시예 2: 1H-인돌-7-카복실산 (4-tert-부틸-벤질)-펜트-4-엔일-아마이드의 제조방법
DMF 4ml중 1H-인돌-7-카복실산 48mg(0.3mmol) 및 TBTU 96mg(0.3mmol)의 용액에 N,N-다이이소프로필에틸 아민 0.26ml(1.5mmol)을 첨가하였다. 실온에서 5분동안 교반한 이후에 DMF 1ml중 (4-tert-부틸-벤질)-페트-4-엔일-아민 69mg(0.3mmol)을 첨가하였다. 실온에서 2시간동안 교반한 이후에 반응 혼합물을 물 50ml로 희석 하고, EtOAc 2 x 50ml로 추출하였다. 유기상을 합하여 물 및 염수로 세척하고, 황산 마그네슘에 의해 건조하고 여과하고 진공에서 농축하였다. 생성된 오일을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔 8g, 헵테인/EtOAc 6:1)로 정제하여서 담황색 점성 오일 62mg(53%)을 제공하였다. MS(ISP):375.5(M+H)+.
실시예 3: 1H-인돌-7-카복실산 (4-tert-부틸-벤질)-(4,4,4-트리플루오로-부틸)-아마이드의 제조방법
DMF 4ml중 1H-인돌-7-카복실산 48mg(0.3mmol) 및 TBTU 96mg(0.3mmol)의 용액에 N,N-다이이소프로필에틸 아민 0.26ml(1.5mmol)을 첨가하였다. 실온에서 5분동안 교반한 이후에 DMF 1ml중 (4-tert-부틸-벤질)-(4,4,4-트리플루오로-부틸)-아민 82mg(0.3mmol)을 첨가하였다. 실온에서 19시간동안 교반한 이후에 반응 혼합물을 물 50ml로 희석하고, EtOAc 2 x 50ml로 추출하였다. 유기상을 합하여 물 및 염수로 세척하고, 황산 마그네슘에 의해 건조하고 여과하고 진공에서 농축하여서 오렌지색 고체 130mg(99%)를 제공하였다. MS(ISP):416.2(M+H)+.
실시예 4: 1H-인돌-7-카복실산 (4-tert-부틸-벤질)-[2-(테트라하이드로-티오피란-4-일)-에틸]-아마이드의 제조방법
DMF 4ml중 1H-인돌-7-카복실산 48mg(0.3mmol) 및 TBTU 96mg(0.3mmol)의 용액에 N,N-다이이소프로필에틸 아민 0.26ml(1.5mmol)을 첨가하였다. 실온에서 5분동안 교반한 이후에 DMF 1ml중 (4-tert-부틸-벤질)-[2-(테트라하이드로-티오피란-4-일)-에틸]-아민 78mg(0.3mmol)을 첨가하였다. 실온에서 24시간동안 교반한 이후에 반응 혼합물을 물 50ml로 희석하고, EtOAc 2 x 50ml로 추출하였다. 유기상을 합하여 물 및 염수로 세척하고, 황산 마그네슘에 의해 건조하고 여과하고 진공에서 농축하여서 황색 고체 134mg(99%)를 제공하였다. MS(ISP):435.5(M+H)+.
실시예 5: [rac]-1H-인돌-7-카복실산 (4-tert-부틸-벤질)-[3-(5-메틸-푸란-2-일)-부틸]-아마이드의 제조방법
DMF 4ml중 1H-인돌-7-카복실산 48mg(0.3mmol) 및 TBTU 96mg(0.3mmol)의 용액에 N,N-다이이소프로필에틸 아민 0.26ml(1.5mmol)을 첨가하였다. 실온에서 5분동안 교반한 이후에 DMF 1ml중 [rac]-(4-tert-부틸-벤질)-[3-(5-메틸-푸란-2-일)-부틸]-아민 90mg(0.3mmol)을 첨가하였다. 실온에서 2시간동안 교반한 이후에 반응 혼합물을 물 50ml로 희석하고, EtOAc 2 x 50ml로 추출하였다. 유기상을 합하여 물 및 염수로 세척하고, 황산 마그네슘에 의해 건조하고 여과하고 진공에서 농축하였다. 오렌지색 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔 8g; 헵테인/EtOAc 6:1)로 정제하여서 무색 점성 오일 87mg(63%)를 제공하였다. MS(ISP):443.5(M+H)+.
실시예 6: 1H-인돌-7-카복실산 (4-tert-부틸-벤질)-[2-(4-플루오로-페닐)-에틸]-아마이드의 제조방법
DMF 4ml중 1H-인돌-7-카복실산 48mg(0.3mmol) 및 TBTU 96mg(0.3mmol)의 용액에 N,N-다이이소프로필에틸 아민 0.26ml(1.5mmol)을 첨가하였다. 실온에서 5분동안 교반한 이후에 DMF 1ml중 (4-tert-부틸-벤질)-[2-(4-플루오로-페닐)-에틸]-아민 86mg(0.3mmol)을 첨가하였다. 실온에서 4시간동안 교반한 이후에 반응 혼합물을 물 50ml로 희석하고, EtOAc 2 x 50ml로 추출하였다. 유기상을 합하여 물 및 염수로 세척하고, 황산 마그네슘에 의해 건조하고 여과하고 진공에서 농축하였다. 오렌지색 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔 8g; 헵테인/EtOAc 6:1)로 정제하여서 백색 고체 107mg(82%)를 제공하였다. MS(ISP):429.6(M+H)+.
실시예 7: 1H-인돌-7-카복실산 (4-tert-부틸-벤질)-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-아마이드의 제조방법
DMF 4ml중 1H-인돌-7-카복실산 48mg(0.3mmol) 및 TBTU 96mg(0.3mmol)의 용액에 N,N-다이이소프로필에틸 아민 0.26ml(1.5mmol)을 첨가하였다. 실온에서 5분동안 교반한 이후에 DMF 1ml중 (4-tert-부틸-벤질)-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-아민 89mg(0.3mmol)을 첨가하였다. 실온에서 2.5시간동안 교반한 이후에 반응 혼합물을 물 50ml로 희석하고, EtOAc 2 x 50ml로 추출하였다. 유기상을 합하여 물 및 염수로 세척하고, 황산 마그네슘에 의해 건조하고 여과하고 진공에서 농축하였다. 황색 고체 포말을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔 8g; 헵테인/EtOAc 6:1)로 정제하여서 백색 고체 107mg(80%)를 제공하였다. MS(ISP):441.4(M+H)+.
실시예 8: 1H-인돌-7-카복실산 (4-tert-부틸-벤질)-(2-p-톨릴-에틸)-아마이드의 제조방법
DMF 4ml중 1H-인돌-7-카복실산 48mg(0.3mmol) 및 TBTU 96mg(0.3mmol)의 용액에 N,N-다이이소프로필에틸 아민 0.26ml(1.5mmol)을 첨가하였다. 실온에서 5분동안 교반한 이후에 DMF 1ml중 (4-tert-부틸-벤질)-(2-p-톨릴-에틸)-아민 89mg(0.3mmol)을 첨가하였다. 실온에서 3시간동안 교반한 이후에 반응 혼합물을 물 50ml로 희석하고, EtOAc 2 x 50ml로 추출하였다. 유기상을 합하여 물 및 염수로 세척하고, 황산 마그네슘에 의해 건조하고 여과하고 진공에서 농축하였다. 황색 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔 8g; 헵테인/EtOAc 9:1)로 정제하여서 백색 고체 111mg(86%)를 제공하였다. MS(ISP):425.3(M+H)+.
실시예 9: 5-브로모-1H-인돌-7-카복실산 (4-tert-부틸-벤질)-[2-(3-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-아마이드의 제조방법
DMF 3ml중 5-브로모-1H-인돌-7-카복실산 80mg(0.3mmol) 및 (4-tert-부틸-벤질)-[2-(3-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-아민 112mg(0.33mmol)의 용액에 실온에서 N-메틸모폴린 0.1ml(0.91mmol) 및 HBTU 173mg(0.45mmol)을 첨가하였다. 실온에서 17시간동안 교반한 이후에, 반응 혼합물을 물 33ml로 희석하고, EtOAc(2x)로 추출하였다. 유기상을 합하여 물 및 염수로 세척하고, 황산 마그네슘에 의해 건조하고 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔 8g; DCM/헵테인 50:50 내지 70:30)로 정제하여서 백색 분말 152mg(90%)을 제공하였다. MS(ISP):574.3(M+H)+.
실시예 10: 1H-인돌-7-카복실산 (4-tert-부틸-벤질)-[2-(3-플루오로-페닐)-에틸]-아마이드의 제조방법
DMF 4ml중 1H-인돌-7-카복실산 48mg(0.3mmol) 및 TBTU 96mg(0.3mmol)의 용액에 N,N-다이이소프로필에틸 아민 0.26ml(1.5mmol)을 첨가하였다. 실온에서 5분동 안 교반한 후에 DMF 1ml중 (4-tert-부틸-벤질)-[2-(3-플루오로-페닐)-에틸]-아민 86mg(0.3mmol)을 첨가하였다. 실온에서 3시간동안 교반한 후에 반응 혼합물을 물 50ml로 희석하고, EtOAc 2x50ml로 추출하였다. 유기상을 합하여 물 및 염수로 세척하고, 황산 마그네슘에 의해 건조하고 여과하고 진공에서 농축하였다. 오렌지색 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔 8g; 헵테인/EtOAc 9:1)로 정제하여서 황색 고체 112mg(86%)을 제공하였다. MS(EI)428.2(M)+.
실시예 11: 5-클로로-1H-인돌-7-카복실산 (4-tert-부틸-벤질)-[2-(3-시클로프로필메톡시-페닐)-에틸]-아마이드의 제조방법
a) 5-클로로-1H-인돌-7-카복실산 [2-(3-벤질옥시-페닐)-에틸]-(4-tert-부틸-벤질)-아마이드
DMF 50ml중 5-클로로-1H-인돌-7-카복실산 951mg(4.86mmol) 및 [2-(3-벤질옥시-페닐)-에틸]-(4-tert-부틸-벤질)-아민 1.997g(5.35mmol)의 용액에 N-메틸모폴린 1.6ml(14.58mmol) 및 HBTU 2.77g(7.29mmol)을 실온에서 첨가하였다. 실온에서 16시간동안 교반한 이후에 반응 혼합물을 물 300ml로 희석하고, EtOAc(2x)로 추출하였다. 유기상을 합하여 2회의 물 200ml 및 염수 100ml로 세척하고, 황산 마그네슘에 의해 건조하고 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔 90g; 헵테인/EtOAc 9:1 이어서 4:1)로 정제하여서 5-클로로-1H-인돌-7-카복실산 [2-(3-벤질옥시-페닐)-에틸]-(4-tert-부틸-벤질)-아마이드 2.41g(88%)를 담황색 고체로서 제공하였다. MS(ISP):551.3(M+H)+.
b) 5-클로로-1H-인돌-7-카복실산 (4-tert-부틸-벤질)-[2-(3-하이드록시-페닐)-에틸]-아마이드
5-클로로-1H-인돌-7-카복실산 [2-(3-벤질옥시-페닐)-에틸]-(4-tert-부틸-벤질)-아마이드 200mg(0.36mmol)을 EtOAc 20ml에 용해시키고, 10% Pd/C 20mg상에서 5시간동안 수소화시켰다. 여과에 의해 촉매를 제거한 이후에 용액을 진공에서 농축하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔 8g, 헵테인/EtOAc 2:1)로 정제하여서 5-클로로-1H-인돌-7-카복실산 (4-tert-부틸-벤질)-[2-(3-하이드록시-페닐)-에틸]-아마이드 136mg(79%)를 담황색 고체로서 수득하였다. MS(ISP):461.4(M+H)+.
c) 5-클로로-1H-인돌-7-카복실산 (4-tert-부틸-벤질)-[2-(3-시클로프로필메톡시-페닐)-에틸]-아마이드
5-클로로-1H-인돌-7-카복실산 (4-tert-부틸-벤질)-[2-(3-하이드록시-페닐)-에틸]-아마이드 122mg(0.25mmol) 및 탄산칼륨 52mg(0.375mmol)을 아세토니트릴 5ml에 현탁시키고, 브로모메틸-시클로프로페인 0.027ml(0.275mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 80℃로 가열된 오일욕에서 24시간동안 교반하였다. 냉각한 후에 혼합물을 물/EtOAc상에서 희석하고, 분리한 이후에 수성 상을 EtOAc에 의해 추출하였다. 이어서, 유기상을 합하여 물 및 염수로 세척하고, 황산 마그네슘상에서 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔 8g, 헵테인/EtOAc 9:1)에 의해 정제하여서 5-클로로-1H-인돌-7-카복실산 (4-tert-부틸-벤질)-[2-(3-시클로프로필메톡시-페닐)-에틸]-아마이드 66mg을 무색 점성 오일로 수 득하였다. MS(ISP):515.5(M+H)+.
실시예 12: 1H-인돌-7-카복실산 (4-tert-부틸-벤질)-[2-(2-플루오로-페닐)-에틸]-아마이드의 제조방법
DMF 4ml중 1H-인돌-7-카복실산 48mg(0.3mmol) 및 TBTU 96mg(0.3mmol)의 용액에 N,N-다이이소프로필에틸 아민 0.26ml(1.5mmol)을 첨가하였다. 실온에서 5분동안 교반한 이후에 DMF 1ml중 (4-tert-부틸-벤질)-[2-(2-플루오로-페닐)-에틸]-아민 86mg(0.3mmol)을 첨가하였다. 실온에서 3시간동안 교반한 이후에, 반응 혼합물을 물 50ml로 희석하고, EtOAc 2 x 50ml로 추출하였다. 유기상을 합하여 물 및 염수로 세척하고, 황산 마그네슘에 의해 건조하고 여과하고 진공에서 농축하였다. 황색 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔 8g; 헵테인/EtOAc 9:1)로 정제하여서 백색 고체 111mg(83%)을 제공하였다. MS(ISP):429.6(M+H)+.
실시예 13: 1H-인돌-7-카복실산 (4-tert-부틸-벤질)-[2-(4-클로로-페닐)-에틸]-아마이드의 제조방법
DMF 4ml중 1H-인돌-7-카복실산 48mg(0.3mmol) 및 TBTU 96mg(0.3mmol)의 용액에 N,N-다이이소프로필에틸 아민 0.26ml(1.5mmol)을 첨가하였다. 실온에서 5분동안 교반한 이후에 DMF 1ml중 (4-tert-부틸-벤질)-[2-(4-클로로-페닐)-에틸]-아민 91mg(0.3mmol)을 첨가하였다. 실온에서 3시간동안 교반한 이후에, 반응 혼합물을 물 50ml로 희석하고, EtOAc 2 x 50ml로 추출하였다. 유기상을 합하여 물 및 염수로 세척하고, 황산 마그네슘에 의해 건조하고 여과하고 진공에서 농축하였다. 황 색 고체 포말을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔 8g; 헵테인/EtOAc 9:1)로 정제하여서 백색 고체 128mg(86%)을 제공하였다. MS(ISP):445.4(M+H)+.
실시예 14: 5-클로로-6-플루오로-1H-인돌-7-카복실산 [4-(1-시아노-시클로프로필)-벤질]-[2-(3-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-아마이드의 제조방법
N-메틸 모폴린 69mg(0.7mmol) 및 이어서 HBTU 129mg(0.34mmol)을, DMF 2.3ml에 용해된 5-클로로-6-플루오로-1H-인돌-7-카복실산 48mg(0.23mol) 및 1-(4-{[2-(3-트리플루오로메틸-페닐-에틸아미노]-메틸}-페닐)-시클로프로페인카보니트릴 78mg(0.27mmol)에 질소하에 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 물을 첨가하고, 반응 혼합물을 EtOAc로 2회 추출하였다. 유기층을 합하여 1N HCl 수용액으로 1회, 포화 NaHCO3 수용액으로 1회 및 포화 NaCl 수용액으로 1회 세척하고, 황산 나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔 20g; 메틸렌 클로라이드/메탄올 19:1)로 정제하여서 생성물 107mg(87%)을 황색 점성 오일로서 제공하였다.
실시예 15: 1H-인돌-7-카복실산 (4-tert-부틸-벤질)-[2-(3-클로로-페닐)-에틸]-아마이드의 제조방법
DMF 4ml중 1H-인돌-7-카복실산 48mg(0.3mmol) 및 TBTU 96mg(0.3mmol)의 용액에 N,N-다이이소프로필에틸 아민 0.26ml(1.5mmol)을 첨가하였다. 실온에서 5분동안 교반한 이후에 DMF 1ml중 (4-tert-부틸-벤질)-[2-(3-클로로-페닐)-에틸]-아민 91mg(0.3mmol)을 첨가하였다. 실온에서 2.5시간동안 교반한 이후에 반응 혼합물을 물 50ml로 희석하고, EtOAc 2 x 50ml로 추출하였다. 유기상을 합하여 물 및 염수로 세척하고, 황산 마그네슘에 의해 건조하고 여과하고 진공에서 농축하였다. 황색 고체 포말을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔 8g, 헵테인/EtOAc 9:1)로 정제하여서 백색 반고체 122mg(90%)을 제공하였다. MS(EI):444.2(M)+.
실시예 16: 1H-인돌-7-카복실산 (4-tert-부틸-벤질)-[2-(3-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-아마이드의 제조방법
DMF 4ml중 1H-인돌-7-카복실산 48mg(0.3mmol) 및 TBTU 96mg(0.3mmol)의 용액에 N,N-다이이소프로필에틸 아민 0.26ml(1.5mmol)을 첨가하였다. 실온에서 5분동안 교반한 이후에 DMF 1ml중 (4-tert-부틸-벤질)-[2-(3-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-아민 101mg(0.3mmol)을 첨가하였다. 실온에서 2.5시간동안 교반한 이후에 반응 혼합물을 물 50ml로 희석하고, EtOAc 2 x 50ml로 추출하였다. 유기상을 합하여 물 및 염수로 세척하고, 황산 마그네슘에 의해 건조하고 여과하고 진공에서 농축하였다. 황색 고체 포말을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔 8g, 헵테인/EtOAc 9:1)로 정제하여서 무색 고무 124mg(84%)을 제공하였다. MS(ISP):479.5(M+H)+.
실시예 17: 1H-인돌-7-카복실산 (4-tert-부틸-벤질)-[2-(2-클로로-페닐)-에틸]-아마이드의 제조방법
DMF 4ml중 1H-인돌-7-카복실산 48mg(0.3mmol) 및 TBTU 96mg(0.3mmol)의 용액에 N,N-다이이소프로필에틸 아민 0.26ml(1.5mmol)을 첨가하였다. 실온에서 5분동 안 교반한 이후에 DMF 1ml중 (4-tert-부틸-벤질)-[2-(2-클로로-페닐)-에틸]-아민 95mg(0.3mmol)을 첨가하였다. 실온에서 2시간동안 교반한 이후에 반응 혼합물을 물 50ml로 희석하고, EtOAc 2 x 50ml로 추출하였다. 유기상을 합하여 물 및 염수로 세척하고, 황산 마그네슘에 의해 건조하고 여과하고 진공에서 농축하였다. 황색 고체 포말을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔 8g, 헵테인/EtOAc 9:1)로 정제하여서 백색 고체 127mg(90%)을 제공하였다. MS(ISP):445.4(M+H)+.
실시예 18: 1H-인돌-7-카복실산 (4-tert-부틸-벤질)-[2-(3,4-다이클로로-페닐)-에틸]-아마이드의 제조방법
DMF 4ml중 1H-인돌-7-카복실산 48mg(0.3mmol) 및 TBTU 96mg(0.3mmol)의 용액에 N,N-다이이소프로필에틸 아민 0.26ml(1.5mmol)을 첨가하였다. 실온에서 5분동안 교반한 이후에 DMF 1ml중 (4-tert-부틸-벤질)-[2-(3,4-다이클로로-페닐)-에틸]-아민 95mg(0.3mmol)을 첨가하였다. 실온에서 1.5시간동안 교반한 이후에 반응 혼합물을 물 50ml로 희석하고, EtOAc 2 x 50ml로 추출하였다. 유기상을 합하여 물 및 염수로 세척하고, 황산 마그네슘에 의해 건조하고 여과하고 진공에서 농축하였다. 황색 고체 포말을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔 8g, 헵테인/EtOAc 9:1)로 정제하여서 백색 고체 137mg(94%)을 제공하였다. MS(ISP):479.5(M+H)+.
실시예 19: 1H-인돌-7-카복실산 (4-tert-부틸-벤질)-[2-(2,6-다이클로로-페닐)-에틸]-아마이드의 제조방법
DMF 4ml중 1H-인돌-7-카복실산 48mg(0.3mmol) 및 TBTU 96mg(0.3mmol)의 용액 에 N,N-다이이소프로필에틸 아민 0.26ml(1.5mmol)을 첨가하였다. 실온에서 5분동안 교반한 이후에 DMF 1ml중 (4-tert-부틸-벤질)-[2-(2,6-다이클로로-페닐)-에틸]-아민 106mg(0.3mmol)을 첨가하였다. 실온에서 2시간동안 교반한 이후에 반응 혼합물을 물 50ml로 희석하고, EtOAc 2 x 50ml로 추출하였다. 유기상을 합하여 물 및 염수로 세척하고, 황산 마그네슘에 의해 건조하고 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 다이에틸 에테르로부터 결정화하여서 백색 고체 123mg(85%)를 제공하였다. MS(ISP):479.5(M+H)+.
실시예 20: 1H-인돌-7-카복실산 (4-tert-부틸-벤질)-[2-(3,5-다이플루오로-페닐)-에틸]-아마이드의 제조방법
DMF 4ml중 1H-인돌-7-카복실산 48mg(0.3mmol) 및 TBTU 96mg(0.3mmol)의 용액에 N,N-다이이소프로필에틸 아민 0.26ml(1.5mmol)을 첨가하였다. 실온에서 5분동안 교반한 이후에 DMF 1ml중 (4-tert-부틸-벤질)-[2-(3,5-다이플루오로-페닐)-에틸]-아민 91mg(0.3mmol)을 첨가하였다. 실온에서 4시간동안 교반한 이후에 반응 혼합물을 물 50ml로 희석하고, EtOAc 2 x 50ml로 추출하였다. 유기상을 합하여 물 및 염수로 세척하고, 황산 마그네슘에 의해 건조하고 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔 8g; EtOAc/헵테인 1:6)에 의해 정제하여서 회색빛을 띤 백색 고체 97mg(71%)를 제공하였다. MS(ISP):447.3(M+H)+.
실시예 21: 1H-인돌-7-카복실산 (4-tert-부틸-벤질)-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-아마이드의 제조방법
DMF 4ml중 1H-인돌-7-카복실산 48mg(0.3mmol) 및 TBTU 96mg(0.3mmol)의 용액에 N,N-다이이소프로필에틸 아민 0.26ml(1.5mmol)을 첨가하였다. 실온에서 5분동안 교반한 이후에 DMF 1ml중 (4-tert-부틸-벤질)-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-아민 101mg(0.3mmol)을 첨가하였다. 실온에서 17시간동안 교반한 이후에 반응 혼합물을 물 50ml로 희석하고, EtOAc 2 x 50ml로 추출하였다. 유기상을 합하여 물 및 염수로 세척하고, 황산 마그네슘에 의해 건조하고 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔 8g; EtOAc/헵테인 1:9)에 의해 정제하여서 무색 점성 오일 110mg(71%)를 제공하였다. MS(ISP):479.5(M+H)+.
실시예 22: 1H-인돌-7-카복실산 (4-tert-부틸-벤질)-[2-(3,4-다이플루오로-페닐)-에틸]-아마이드의 제조방법
DMF 4ml중 1H-인돌-7-카복실산 48mg(0.3mmol) 및 TBTU 96mg(0.3mmol)의 용액에 N,N-다이이소프로필에틸 아민 0.26ml(1.5mmol)을 첨가하였다. 실온에서 5분동안 교반한 이후에 DMF 2ml중 (4-tert-부틸-벤질)-[2-(3,4-다이플루오로-페닐)-에틸]-아민 91mg(0.3mmol)을 첨가하였다. 실온에서 18시간동안 교반한 이후에 반응 혼합물을 물 50ml로 희석하고, EtOAc 2 x 50ml로 추출하였다. 유기상을 합하여 물 및 염수로 세척하고, 황산 마그네슘에 의해 건조하고 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔 8g; EtOAc/헵테인 1:6)에 의해 정제하여서 담황색 점성 오일 95mg(66%)를 제공하였다. MS(ISP):447.2(M+H)+.
실시예 23: 1H-인돌-7-카복실산 (4-tert-부틸-벤질)-펜에틸-아마이드의 제조방법
DMF 4ml중 1H-인돌-7-카복실산 48mg(0.3mmol) 및 TBTU 96mg(0.3mmol)의 용액에 N,N-다이이소프로필에틸 아민 0.26ml(1.5mmol)을 첨가하였다. 실온에서 5분동안 교반한 이후에 DMF 1ml중 (4-tert-부틸-벤질)-펜에틸-아민 80mg(0.3mmol)을 첨가하였다. 실온에서 5시간동안 교반한 이후에 반응 혼합물을 물 50ml로 희석하고, EtOAc 2 x 50ml로 추출하였다. 유기상을 합하여 물 및 염수로 세척하고, 황산 마그네슘에 의해 건조하고 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔 8g, EtOAc/헵테인 1:6)에 의해 정제하여서 백색 고체 100mg(80%)를 제공하였다. MS(ISP):411.5(M+H)+.
실시예 24: 1H-인돌-7-카복실산 (4-tert-부틸-벤질)-[2-(3-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-아마이드의 제조방법
DMF 3ml중 1H-인돌-7-카복실산 48mg(0.3mmol) 및 TBTU 96mg(0.3mmol)의 용액에 N,N-다이이소프로필에틸 아민 0.26ml(1.5mmol)을 첨가하였다. 실온에서 5분동안 교반한 이후에 DMF 2ml중 (4-tert-부틸-벤질)-[2-(3-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-아민 106mg(0.3mmol)을 첨가하였다. 실온에서 16시간동안 교반한 이후에 반응 혼합물을 물 50ml로 희석하고, EtOAc 2 x 50ml로 추출하였다. 유기상을 합하여 물 및 염수로 세척하고, 황산 마그네슘에 의해 건조하고 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔 8g; EtOAc/헵테인 1:6)에 의해 정제하여서 담황색 고체 138mg(91%)를 제공하였다. MS(ISP):497.4(M+H)+.
실시예 25: 1H-인돌-7-카복실산 (4-tert-부틸-벤질)-[2-(3-트리플루오로메톡시-페닐)-에틸]-아마이드의 제조방법
DMF 3ml중 1H-인돌-7-카복실산 48mg(0.3mmol) 및 TBTU 96mg(0.3mmol)의 용액에 N,N-다이이소프로필에틸 아민 0.26ml(1.5mmol)을 첨가하였다. 실온에서 5분동안 교반한 이후에 DMF 2ml중 (4-tert-부틸-벤질)-[2-(3-트리플루오로메톡시-페닐)-에틸]-아민 105mg(0.3mmol)을 첨가하였다. 실온에서 3시간동안 교반한 이후에 반응 혼합물을 물 50ml로 희석하고, EtOAc 2 x 50ml로 추출하였다. 유기상을 합하여 물 및 염수로 세척하고, 황산 마그네슘에 의해 건조하고 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔 8g; EtOAc/헵테인 1:6)에 의해 정제하여서 담황색 점성 오일 99mg(66%)를 제공하였다. MS(ISP):495.5(M+H)+.
실시예 26: 1H-인돌-7-카복실산 (4-tert-부틸-벤질)-[2-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-아마이드의 제조방법
DMF 3ml중 1H-인돌-7-카복실산 48mg(0.3mmol) 및 TBTU 96mg(0.3mmol)의 용액에 N,N-다이이소프로필에틸 아민 0.26ml(1.5mmol)을 첨가하였다. 실온에서 5분동안 교반한 이후에 DMF 2ml중 (4-tert-부틸-벤질)-[2-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-아민 106mg(0.3mmol)을 첨가하였다. 실온에서 3시간동안 교반한 이후에 반응 혼합물을 물 50ml로 희석하고, EtOAc 2 x 50ml로 추출하였다. 유기상을 합하여 물 및 염수로 세척하고, 황산 마그네슘에 의해 건조하고 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔 8g; EtOAc/헵테인 1:9)에 의해 정제하여서 담황색 점성 오일 113mg(72%)를 제공하였다. MS(ISP) 497.4(M+H)+.
실시예 27: 1H-인돌-7-카복실산 (4-tert-부틸-벤질)-[2-(2-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-아마이드의 제조방법
DMF 3ml중 1H-인돌-7-카복실산 48mg(0.3mmol) 및 TBTU 96mg(0.3mmol)의 용액에 N,N-다이이소프로필에틸 아민 0.26ml(1.5mmol)을 첨가하였다. 실온에서 5분동안 교반한 이후에 DMF 2ml중 (4-tert-부틸-벤질)-[2-(2-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-아민 106mg(0.3mmol)을 첨가하였다. 실온에서 4시간동안 교반한 이후에 반응 혼합물을 물 50ml로 희석하고, EtOAc 2 x 50ml로 추출하였다. 유기상을 합하여 물 및 염수로 세척하고, 황산 마그네슘에 의해 건조하고 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔 8g; EtOAc/헵테인 1:6)에 의해 정제하여서 담황색 고체 112mg(73%)를 제공하였다. MS(ISP) 497.4(M+H)+.
실시예 28: 1H-인돌-7-카복실산 (4-tert-부틸-벤질)-[2-(4-다이플루오로메톡시-페닐)-에틸]-아마이드의 제조방법
DMF 3ml중 1H-인돌-7-카복실산 48mg(0.3mmol) 및 TBTU 96mg(0.3mmol)의 용액에 N,N-다이이소프로필에틸 아민 0.26ml(1.5mmol)을 첨가하였다. 실온에서 5분동안 교반한 이후에 DMF 2ml중 (4-tert-부틸-벤질)-[2-(4-다이플루오로메톡시-페닐)-에틸]-아민 105mg(0.3mmol)을 첨가하였다. 실온에서 2.5시간동안 교반한 이후에 반응 혼합물을 물 50ml로 희석하고, EtOAc 2 x 50ml로 추출하였다. 유기상을 합하여 물 및 염수로 세척하고, 황산 마그네슘에 의해 건조하고 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔 8g; EtOAc/헵테인 1:6)에 의해 정제하여서 백색 고체 114mg(68%)를 제공하였다. MS(ISP) 477.4(M+H)+.
실시예 29: 5,6-다이플루오로-1H-인돌-7-카복실산 (4-tert-부틸-벤질)-[2-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-아마이드의 제조방법
DMF 3ml중 5,6-다이플루오로-1H-인돌-7-카복실산 59mg(0.3mmol) 및 TBTU 96mg(0.3mmol)의 용액에 N,N-다이이소프로필에틸 아민 0.26ml(1.5mmol)을 첨가하였다. 실온에서 5분동안 교반한 이후에 DMF 2ml중 (4-tert-부틸-벤질)-[2-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-아민 106mg(0.3mmol)을 첨가하였다. 실온에서 3시간동안 교반한 이후에 반응 혼합물을 물 50ml로 희석하고, EtOAc 2 x 50ml로 추출하였다. 유기상을 합하여 물 및 염수로 세척하고, 황산 마그네슘에 의해 건조하고 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 2회의 연속적인 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔 8g; EtOAc/헵테인 1:4; 제 2 컬럼은 n-헥세인/EtOAc 9:1으로 용리)에 의해 정제하여서 황색 점성 오일 62mg(35%)를 제공하였다. MS(ISP):533.2(M+H)+.
실시예 30: 5-클로로-1H-인돌-7-카복실산 (4-tert-부틸-벤질)-[2-(4-클로로-페닐)-에틸]-아마이드의 제조방법
DMF 3ml중 5-클로로-1H-인돌-7-카복실산 59mg(0.3mmol) 및 TBTU 96mg(0.3mmol)의 용액에 N,N-다이이소프로필에틸 아민 0.26ml(1.5mmol)을 첨가하였 다. 실온에서 5분동안 교반한 이후에 DMF 2ml중 (4-tert-부틸-벤질)-[2-(4-클로로-페닐)-에틸]-아민 91mg(0.3mmol)을 첨가하였다. 실온에서 2시간동안 교반한 이후에 반응 혼합물을 물 50ml로 희석하고, EtOAc 2 x 50ml로 추출하였다. 유기상을 합하여 물 및 염수로 세척하고, 황산 마그네슘에 의해 건조하고 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔 8g; EtOAc/헵테인 1:9)에 의해 정제하여서 백색 고체 65mg(42%)를 제공하였다. MS(ISP):479.4(M+H)+.
실시예 31: 1H-인돌-7-카복실산 (4-tert-부틸-벤질)-[(R)-2-(4-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸]-아마이드의 제조방법
DMF 3ml중 1H-인돌-7-카복실산 48mg(0.3mmol) 및 TBTU 96mg(0.3mmol)의 용액에 N,N-다이이소프로필에틸 아민 0.26ml(1.5mmol)을 첨가하였다. 실온에서 5분동안 교반한 이후에 (4-tert-부틸-벤질)-[(R)-2-(4-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸]-아민 95mg(0.3mmol)을 첨가하였다. 실온에서 24시간동안 교반한 이후에 반응 혼합물을 물 50ml로 희석하고, EtOAc 2 x 50ml로 추출하였다. 유기상을 합하여 물 및 염수로 세척하고, 황산 마그네슘에 의해 건조하고 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔 8g; EtOAc/헵테인 1:6)에 의해 정제하여서 담황색 고체 72mg(50%)를 제공하였다. MS(ISP) 461.4(M+H)+.
실시예 32: 5-클로로-1H-인돌-7-카복실산 (4-tert-부틸-벤질)-[(R)-2-(4-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸]-아마이드의 제조방법
DMF 5ml중 5-클로로-1H-인돌-7-카복실산 59mg(0.3mmol) 및 TBTU 96mg(0.3mmol)의 용액에 N,N-다이이소프로필에틸 아민 0.26ml(1.5mmol)을 첨가하였다. 실온에서 5분동안 교반한 이후에 (4-tert-부틸-벤질)-[(R)-2-(4-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸]-아민 95mg(0.3mmol)을 첨가하였다. 실온에서 24시간동안 교반한 이후에 반응 혼합물을 물 50ml로 희석하고, EtOAc 2 x 50ml로 추출하였다. 유기상을 합하여 물 및 염수로 세척하고, 황산 마그네슘에 의해 건조하고 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔 8g; EtOAc/헵테인 1:6)에 의해 정제하여서 담황색 고체 80mg(43%)를 제공하였다. MS(ISP):495.4(M+H)+.
실시예 33: 1H-인돌-7-카복실산 (4-tert-부틸-벤질)-(3-페닐-프로필)-아마이드의 제조방법
DMF 8ml중 1H-인돌-7-카복실산 120mg(0.74mmol) 및 TBTU 240mg(0.74mmol)의 용액에 N,N-다이이소프로필에틸 아민 0.64ml(3.72mmol)을 첨가하였다. 실온에서 5분동안 교반한 이후에 (4-tert-부틸-벤질)-(3-페닐-프로필)-아민 280mg(0.74mmol)을 첨가하였다. 실온에서 4시간동안 교반한 이후에 반응 혼합물을 물 80ml로 희석하고, EtOAc(2x)로 추출하였다. 유기상을 합하여 염수로 세척하고, 황산 마그네슘에 의해 건조하고 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔 40g; EtOAc/헵테인 1:4)에 의해 정제하여서 백색 고체 205mg(63%)를 제공하였다. MS(ISP):425.5(M+H)+.
실시예 34: 1H-인돌-7-카복실산 (4-tert-부틸-벤질)-[2-(3-에톡시-페닐)-에틸]-아 마이드의 제조방법
DMF 8ml중 1H-인돌-7-카복실산 120mg(0.74mmol) 및 TBTU 240mg(0.74mmol)의 용액에 N,N-다이이소프로필에틸 아민 0.64ml(3.72mmol)을 첨가하였다. 실온에서 5분동안 교반한 이후에 (4-tert-부틸-벤질)-[2-(3-에톡시-페닐)-에틸]-아민 309mg(0.94mmol)을 첨가하였다. 실온에서 4시간동안 교반한 이후에 반응 혼합물을 물 80ml로 희석하고, EtOAc(2x)로 추출하였다. 유기상을 합하여 염수로 세척하고, 황산 마그네슘에 의해 건조하고 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔 40g; EtOAc/헵테인 1:4)에 의해 정제하여서 회색빛을 띤 백색 포말 110mg(31%)를 제공하였다. MS(ISP) 455.7(M+H)+.
실시예 35: [rac]-1H-인돌-7-카복실산 (4-tert-부틸-벤질)-(2-하이드록시-2-페닐-에틸)-아마이드의 제조방법
DMF 8ml중 1H-인돌-7-카복실산 100mg(0.62mmol) 및 TBTU 200mg(0.62mmol)의 용액에 N,N-다이이소프로필에틸 아민 0.53ml(3.1mmol)을 첨가하였다. 실온에서 5분동안 교반한 이후에 [rac]-(4-tert-부틸-벤질)-(2-하이드록시-2-페닐-에틸)-아마이드 176mg(0.62mmol)을 첨가하였다. 실온에서 17시간동안 교반한 이후에 반응 혼합물을 물 80ml로 희석하고, EtOAc(2x)로 추출하였다. 유기상을 합하여 염수로 세척하고, 황산 마그네슘에 의해 건조하고 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔 40g; EtOAc/헵테인 1:4)에 의해 정제하여서 백색 고체 181mg(66%)를 제공하였다. MS(ISP):427.4(M+H)+.
실시예 36: 6-플루오로-1H-인돌-7-카복실산 (4-tert-부틸-벤질)-[2-(3,5-다이플루오로-페닐)-에틸]-아마이드의 제조방법
DMF 5ml중 6-플루오로-1H-인돌-7-카복실산 80mg(0.45mmol) 및 TBTU 143mg(0.45mmol)의 용액에 N,N-다이이소프로필에틸 아민 0.38ml(2.23mmol)을 첨가하였다. 실온에서 5분동안 교반한 이후에 (4-tert-부틸-벤질)-[2-(3,5-다이플루오로-페닐)-에틸]-아민 176mg(0.58mmol)을 첨가하였다. 실온에서 17시간동안 교반한 이후에 반응 혼합물을 물 50ml로 희석하고, EtOAc 2 x 50ml로 추출하였다. 유기상을 합하여 물 및 염수로 세척하고, 황산 마그네슘에 의해 건조하고 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔 40g; EtOAc/헵테인 1:4)에 의해 정제하여서 담갈색 포말 166mg(78%)를 제공하였다. MS(ISP):464.1(M).
실시예 37: 6-플루오로-1H-인돌-7-카복실산 (4-tert-부틸-벤질)-[2-(3,4-다이플루오로-페닐)-에틸]-아마이드의 제조방법
DMF 4ml중 6-플루오로-1H-인돌-7-카복실산 50mg(0.28mmol) 및 TBTU 90mg(0.28mmol)의 용액에 N,N-다이이소프로필에틸 아민 0.24ml(1.4mmol)을 첨가하였다. 실온에서 5분동안 교반한 이후에 (4-tert-부틸-벤질)-[2-(3,4-다이플루오로-페닐)-에틸]-아민의 산 180mg(0.28mmol)을 첨가하였다. 실온에서 17시간동안 교반한 이후에 반응 혼합물을 물 50ml로 희석하고, EtOAc 2 x 50ml로 추출하였다. 유기상을 합하여 물 및 염수로 세척하고, 황산 마그네슘에 의해 건조하고 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔 9g; EtOAc/헵테인 1:4)에 의해 정제하여서 담황색 포말 85mg(85%)를 제공하였다. MS(ISP) 464.1(M).
실시예 38: 5-클로로-1H-인돌-7-카복실산 (4-tert-부틸-벤질)-[2-(3-트리플루오로메톡시-페닐)-에틸]-아마이드의 제조방법
DMF 4ml중 5-클로로-1H-인돌-7-카복실산 50mg(0.26mmol) 및 TBTU 82mg(0.26mmol)의 용액에 N,N-다이이소프로필-에틸 아민 0.22ml(1.28mmol)을 첨가하였다. 실온에서 5분동안 교반한 이후에 (4-tert-부틸-벤질)-[2-(3-트리플루오로메톡시-페닐)-에틸]-아민 101mg(0.33mmol)을 첨가하였다. 실온에서 4시간동안 교반한 이후에 반응 혼합물을 물 40ml로 희석하고, EtOAc(2x)로 추출하였다. 유기상을 합하여 물 및 염수로 세척하고, 황산 마그네슘에 의해 건조하고 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔 8g; EtOAc/헵테인 1:4)에 의해 정제하여서 담갈색 포말 106mg(43%)를 제공하였다. MS(ISP):529.4(M+H)+.
실시예 39: 5-클로로-1H-인돌-7-카복실산 (4-tert-부틸-벤질)-[2-(4-플루오로3-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-아마이드의 제조방법
DMF 4ml중 5-클로로-1H-인돌-7-카복실산 50mg(0.26mmol) 및 TBTU 82mg(0.26mmol)의 용액에 N,N-다이이소프로필에틸 아민 0.22ml(1.28mmol)을 첨가하였다. 실온에서 5분동안 교반한 이후에 (4-tert-부틸-벤질)-[2-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-아민 99mg(0.28mmol)을 첨가하였다. 실온에서 17시간동안 교반한 이후에 반응 혼합물을 물 20ml로 희석하고, EtOAc(2x)로 추출하였다. 유기상을 합하여 물 및 염수로 세척하고, 황산 마그네슘에 의해 건조하고 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔 8g; EtOAc/헵테인 1:2)에 의해 정제하여서 회색빛을 띤 백색 포말 81mg(55%)를 제공하였다. MS(ISP):531.3(M+H)+.
실시예 40: [rac]-1H-인돌-7-카복실산 (4-tert-부틸-벤질)-[2-(3,4-다이클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸]-아마이드의 제조방법
DMF 3ml중 1H-인돌-7-카복실산 36mg(0.22mmol) 및 TBTU 72mg(0.22mmol)의 용액에 N,N-다이이소프로필에틸 아민 0.19ml(1.12mmol)을 첨가하였다. 실온에서 5분동안 교반한 이후에 [rac]-(4-tert-부틸-벤질)-[2-(3,4-다이클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸]-아민 79mg(0.22mmol)을 첨가하였다. 실온에서 17시간동안 교반한 이후에 반응 혼합물을 물 30ml로 희석하고, EtOAc(2x)로 추출하였다. 유기상을 합하여 물 및 염수로 세척하고, 황산 마그네슘에 의해 건조하고 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔 8g; 헵테인/EtOAc 2:1)에 의해 정제하여서 회색빛을 띤 백색 고체 68mg(59%)를 제공하였다. MS(ISP):459.4(M+H)+.
실시예 41: 5,6-다이플루오로-1H-인돌-7-카복실산 (4-tert-부틸-벤질)-[2-(3-트리플루오로메톡시-페닐)-에틸]-아마이드의 제조방법
DMF 4ml중 5,6-다이플루오로-1H-인돌-7-카복실산 50mg(0.25mmol) 및 TBTU 81mg(0.25mmol)의 용액에 N,N-다이이소프로필에틸 아민 0.22ml(1.28mmol)을 첨가하였다. 실온에서 5분동안 교반한 이후에 (4-tert-부틸-벤질)-[2-(3-트리플루오로메 톡시-페닐)-에틸]-아민 89mg(0.25mmol)을 첨가하였다. 실온에서 17시간동안 교반한 이후에 반응 혼합물을 물 40ml로 희석하고, EtOAc(2x)로 추출하였다. 유기상을 합하여 물 및 염수로 세척하고, 황산 마그네슘에 의해 건조하고 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔 8g; EtOAc/헵테인 1:2)에 의해 정제하여서 담황색 무정질 물질 56mg(38%)를 제공하였다. MS:530.1(M).
실시예 42: [rac]-1H-인돌-7-카복실산 (4-tert-부틸-벤질)-[2-(4-플루오로-페닐)-2-하이드록시-에틸]-아마이드의 제조방법
DMF 6ml중 1H-인돌-7-카복실산 80mg(0.5mmol) 및 TBTU 159mg(0.5mmol)의 용액에 N,N-다이이소프로필에틸 아민 0.43ml(2.48mmol)을 첨가하였다. 실온에서 5분동안 교반한 이후에 [rac]-(4-tert-부틸-벤질)-[2-(4-플루오로-페닐)-2-하이드록시-에틸]-아민 150mg(0.5mmol)을 첨가하였다. 실온에서 17시간동안 교반한 이후에 반응 혼합물을 물 60ml로 희석하고, EtOAc(2x)로 추출하였다. 유기상을 합하여 물 및 염수로 세척하고, 황산 마그네슘에 의해 건조하고 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔 40g; 헵테인/EtOAc 2:1)에 의해 정제하여서 백색 고체 150mg(66%)를 제공하였다. MS(ISP):445.4(M+H)+.
실시예 43: [rac]-5-클로로-1H-인돌-7-카복실산 (4-tert-부틸-벤질)-[2-(3,4-다이클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸]-아마이드의 제조방법
DMF 2ml중 5-클로로-1H-인돌-7-카복실산 31mg(0.16mmol) 및 TBTU 51mg(0.16mmol)의 용액에 N,N-다이이소프로필-에틸 아민 0.14ml(0.79mmol)을 첨가 하였다. 실온에서 5분동안 교반한 이후에 [rac]-(4-tert-부틸-벤질)-[2-(3,4-다이클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸]-아민 81mg(0.16mmol)을 첨가하였다. 실온에서 17시간동안 교반한 이후에 반응 혼합물을 물 20ml로 희석하고, EtOAc(2x)로 추출하였다. 유기상을 합하여 물 및 염수로 세척하고, 황산 마그네슘에 의해 건조하고 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔 8g; 헵테인/EtOAc 2:1)에 의해 정제하여서 담황색 포말 38mg(44%)를 제공하였다. MS 528(M).
실시예 44: [rac]-5-클로로-1H-인돌-7-카복실산 (4-tert-부틸-벤질)-[2-(4-플루오로-페닐)-2-하이드록시-에틸)-아마이드의 제조방법
DMF 3ml중 5-클로로-1H-인돌-7-카복실산 43mg(0.22mmol) 및 TBTU 70mg(0.22mmol)의 용액에 N,N-다이이소프로필에틸 아민 0.19ml(1.1mmol)을 첨가하였다. 실온에서 5분동안 교반한 이후에 [rac]-(4-tert-부틸-벤질)-[2-(4-플루오로-페닐)-2-하이드록시-에틸]-아민 81mg(0.22mmol)을 첨가하였다. 실온에서 17시간동안 교반한 이후에 반응 혼합물을 물 30ml로 희석하고, EtOAc(2x)로 추출하였다. 유기상을 합하여 물 및 염수로 세척하고, 황산 마그네슘에 의해 건조하고 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔 8g; 헵테인/EtOAc 2:1)에 의해 정제하여서 담황색 포말 63mg(55%)를 제공하였다. MS(ISP):479.4(M+H)+.
실시예 45: [rac]-5,6-다이플루오로-1H-인돌-7-카복실산 (4-tert-부틸-벤질)-[2- (4-플루오로-페닐)-2-하이드록시-에틸]-아마이드의 제조방법
DMF 2ml중 5,6-다이플루오로-1H-인돌-7-카복실산 43mg(0.22mmol) 및 TBTU 68mg(0.22mmol)의 용액에 N,N-다이이소프로필에틸 아민 0.19ml(1.09mmol)을 첨가하였다. 실온에서 5분동안 교반한 이후에 [rac]-(4-tert-부틸-벤질)-[2-(4-플루오로-페닐)-2-하이드록시-에틸]-아민 66mg(0.22mmol)을 첨가하였다. 실온에서 17시간동안 교반한 이후에 반응 혼합물을 물 20ml로 희석하고, EtOAc(2x)로 추출하였다. 유기상을 합하여 물 및 염수로 세척하고, 황산 마그네슘에 의해 건조하고 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔 8g; EtOAc/헵테인 1:2)에 의해 정제하여서 담황색 포말 56mg(47%)를 제공하였다. MS(ISP):481.4(M+H)+.
실시예 46: [rac]-1H-인돌-7-카복실산 (4-tert-부틸-벤질)-[2-(4-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸]-아마이드의 제조방법
DMF 4ml중 1H-인돌-7-카복실산 50mg(0.31mmol) 및 TBTU 97mg(0.31mmol)의 용액에 N,N-다이이소프로필에틸 아민 0.27ml(1.55mmol)을 첨가하였다. 실온에서 5분동안 교반한 이후에 [rac]-(4-tert-부틸-벤질)-[2-(4-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸]-아민 99mg(0.31mmol)을 첨가하였다. 실온에서 17시간동안 교반한 이후에 반응 혼합물을 물 40ml로 희석하고, EtOAc(2x)로 추출하였다. 유기상을 합하여 물 및 염수로 세척하고, 황산 마그네슘에 의해 건조하고 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔 8g; 헵테인/EtOAc 2:1)에 의해 정제 하여서 백색 고체 89mg(61%)를 제공하였다. MS(ISP):461.4(M+H)+.
실시예 47: [rac]-5-클로로-1H-인돌-7-카복실산 (4-tert-부틸-벤질)-[2-(4-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸]-아마이드의 제조방법
DMF 4ml중 5-클로로-1H-인돌-7-카복실산 50mg(0.26mmol) 및 TBTU 80mg(0.26mmol)의 용액에 N,N-다이이소프로필에틸 아민 0.22ml(1.28mmol)을 첨가하였다. 실온에서 5분동안 교반한 이후에 [rac]-(4-tert-부틸-벤질)-[2-(4-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸]-아민 81mg(0.26mmol)을 첨가하였다. 실온에서 17시간동안 교반한 이후에 반응 혼합물을 물 30ml로 희석하고, EtOAc(2x)로 추출하였다. 유기상을 합하여 물 및 염수로 세척하고, 황산 마그네슘에 의해 건조하고 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔 8g; 헵테인/EtOAc 2:1)에 의해 정제하여서 담황색 고체 60mg(42%)를 제공하였다. MS(ISP):495.4(M+H)+.
실시예 48: [rac]-5-클로로-1H-인돌-7-카복실산 (4-tert-부틸-벤질)-[2-(4-클로로-페닐)-2-플루오로-에틸]-아마이드의 제조방법
DMF 1.5ml중 5-클로로-1H-인돌-7-카복실산 15mg(0.08mmol) 및 TBTU 24mg(0.08mmol)의 용액에 DMF 1ml중 N,N-다이이소프로필에틸 아민 0.066ml(0.38mmol)을 첨가하였다. 실온에서 5분동안 교반한 이후에 [rac]-(4-tert-부틸-벤질)-[2-(4-클로로-페닐)-2-플루오로-에틸]-아민 25mg(0.08mmol)을 첨가하였다. 실온에서 17시간동안 교반한 이후에 반응 혼합물을 물 40ml로 희석하 고, EtOAc(2x)로 추출하였다. 유기상을 합하여 물 및 염수로 세척하고, 황산 마그네슘에 의해 건조하고 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔 8g; 헵테인/EtOAc 4:1)에 의해 정제하여서 담황색 고체 9mg(21%)를 제공하였다. MS(ISP):497.3(M+H)+.
실시예 49: 5-클로로-6-플루오로-1H-인돌-7-카복실산 (4-tert-부틸-벤질)-[2-(3-트리플루오로메톡시-페닐)-에틸]-아마이드의 제조방법
DMF 15ml중 5-클로로-6-플루오로-1H-인돌-7-카복실산 200mg(0.94mmol) 및 TBTU 300mg(0.94mmol)의 용액에 N,N-다이이소프로필에틸 아민 0.8ml(4.68mmol)을 첨가하였다. 실온에서 5분동안 교반한 이후에 DMF 1ml중 (4-tert-부틸-벤질)-[2-(3-트리플루오로메톡시-페닐)-에틸]-아민 329mg(0.94mmol)을 첨가하였다. 실온에서 17시간동안 교반한 이후에 반응 혼합물을 물 160ml로 희석하고, EtOAc(2x)로 추출하였다. 유기상을 합하여 물 및 염수로 세척하고, 황산 마그네슘에 의해 건조하고 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔 90g, 다이에틸에테르/헵테인 1:1)에 의해 정제하여서 회색빛을 띤 백색 포말 130mg(23%)를 제공하였다. MS(ISP):547.4(M+H)+.
실시예 50: 5-클로로-6-플루오로-1H-인돌-7-카복실산 (4-tert-부틸-벤질)-[2-(3-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-아마이드 및 화학식 I의 다른 화합물의 제조방법
DMF 13ml중 5-클로로-6-플루오로-1H-인돌-7-카복실산 185mg(0.87mmol) 및 TBTU 278mg(0.87mmol)의 용액에 N,N-다이이소프로필에틸 아민 0.74ml(4.33mmol)을 첨가하였다. 실온에서 5분동안 교반한 이후에 DMF 1ml중 (4-tert-부틸-벤질)-[2-(3-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-아민 290mg(0.87mmol)을 첨가하였다. 실온에서 17시간동안 교반한 이후에 반응 혼합물을 물 140ml로 희석하고, EtOAc(2x)로 추출하였다. 유기상을 합하여 물 및 염수로 세척하고, 황산 마그네슘에 의해 건조하고 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 2회의 연속적인 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔 90g; 다이에틸에테르/헵테인 1:1; 이어서 실리카 겔 8g; DCM/헵테인 70:30 내지 90:10)에 의해 정제하여서 백색 포말 125mg(27%)를 제공하였다. MS(EI):530.2(M)+.
다르게는, 커플링 시약으로서 TBTU 대신에 HBTU를 사용할 때 보다 높은 수율이 얻어진다:
DMF 28ml중 5-클로로-6-플루오로-1H-인돌-7-카복실산 0.52g(2.43mmol) 및 (4-tert-부틸-벤질)-[2-(3-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-아민 0.946g(2.68mmol)의 용액을 실온에서 교반하고, N-메틸-모폴린 0.89ml(7.3mmol) 및 이어서 HBTU 1.385g으로 처리하였다. 갈색 용액을 17시간동안 실온에서 교반한 이후에 물 280ml에 붓고, EtOAc로 2회 추출하였다. 유기상을 합하여 염수로 세척하고, 황산 마그네슘상에서 건조하고 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔 80g; DCM/헵테인 70:30 내지 90:10)에 의해 정제하여서 담황색 포말 1.04g을 제공하고, 이를 에탄올로부터 결정화하여서 백색 고체 0.909g(68%)를 수득하였다.
하기 화합물을 상기 절차(HBTU 방법)에 따라 제조하였다.
5-클로로-6-플루오로-1H-인돌-7-카복실산 520mg(2.43mmol), 및 (4-tert-부틸-벤질)-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-아민 2 내지 3%을 함유한 (4-tert-부틸-벤질)-[2-(3-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-아민 0.946mg(2.68mmol)으로부터 5-클로로-6-플루오로-1-인돌-7-카복실산 (4-tert-부틸-벤질)-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-아마이드(221)를 제조하였다. 최종 정제(실리카 겔; DCM/헵테인 70:30 내지 90:10) 및 EtOH로부터의 결정화 이후에 백색 결정 41mg(3.2%)을 단리시켰다. MS:530.3(M).
5-클로로-6-플루오로-1H-인돌-7-카복실산 2.3g(10.66mmol) 및 (4-tert-부틸-벤질)-[2-(2-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-아민;하이드로클로라이드 4.43g(11.73mmol)으로부터 5-클로로-6-플루오로-1-인돌-7-카복실산 (4-tert-부틸-벤질)-[2-(2-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-아마이드(222)를 제조하였다. 헵테인으로부터의 결정화 이후에 백색 결정 4.7g(79%)을 단리시켰다. MS:530.3(M).
5-클로로-6-플루오로-1H-인돌-7-카복실산 60mg(0.28mmol) 및 [(R)-2-(4-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸]-(4-시클로프로필-벤질)-아민 93mg(0.31mmol)으로부터 5-클로로-6-플루오로-1H-인돌-7-카복실산 [(R)-2-(4-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸]-(4-시클로프로필-벤질)-아마이드(223)를 제조하였다. 최종 정제(실리카 겔 8g 크로마토그래피; 헵테인/AcOEt 6:1)후에 회색빛을 띤 백색 고체 70mg(47%)을 단리시켰다. MS(ISP):497.0(M+H)+.
5-클로로-1H-인돌-7-카복실산 59mg(0.3mmol) 및 [(R)-2-(4-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸]-(4-시클로프로필-벤질)-아민 100mg(0.33mmol)으로부터 5-클로로-1H-인돌-7-카복실산 [(R)-2-(4-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸]-(4-시클로프로필-벤질)-아마이드(224)를 제조하였다. 최종 정제(실리카 겔 8g 크로마토그래피; 헵테인/AcOEt 6:1)후에 회색빛을 띤 백색 고체 107mg(64%)을 단리시켰다. MS(ISP):479.2(M+H)+.
5-클로로-6-플루오로-1H-인돌-7-카복실산 43mg(0.2mmol) 및 (4-시클로프로필-벤질)-[2-(3-트리플루오로-메톡시-페닐)-에틸]-아민 74mg(0.22mmol)으로부터 5-클로로-6-플루오로-1H-인돌-7-카복실산 (4-시클로프로필-벤질)-[2-(3-트리플루오로-메톡시-페닐)-에틸]-아마이드(225)를 제조하였다. 최종 정제(실리카 겔 8g 크로마토그래피; 헵테인/AcOEt 4:1)후에 담황색 점성 오일 60mg(47%)을 단리시켰다. MS(ISP):530.1(M).
5-클로로-6-플루오로-1H-인돌-7-카복실산 80mg(0.4mmol) 및 (2-클로로-4-시클로프로필-벤질)-[2-(3-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-아민 146mg(0.41mmol)으로부터 5-클로로-6-플루오로-1H-인돌-7-카복실산 (2-클로로-4-시클로프로필-벤질)-[2-(3-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-아마이드(226)를 제조하였다. 최종 정제(실리카 겔 8g 크로마토그래피; 헵테인/DCM 1:4)후에 회색빛을 띤 백색 포말 115mg(54%)을 단리시켰다. MS(+cEI):550.2(M).
5-클로로-1H-인돌-7-카복실산 80mg(0.41mmol) 및 (2-클로로-4-시클로프로필- 벤질)-[2-(3-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-아민 159mg(0.45mmol)으로부터 5-클로로-1H-인돌-7-카복실산 (2-클로로-4-시클로프로필-벤질)-[2-(3-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-아마이드(227)를 제조하였다. 최종 정제(실리카 겔 8g 크로마토그래피; 헵테인/AcOEt 9:1)후에 담황색 점성 오일 186mg(83%)을 단리시켰다. MS:531.0(M+H)+.
5-클로로-6-플루오로-1H-인돌-7-카복실산 33mg(0.15mmol) 및 (4-시클로프로필-2-플루오로-벤질)-[2-(3-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-아민 56mg(0.17mmol)으로부터 5-클로로-6-플루오로-1H-인돌-7-카복실산 (4-시클로프로필-2-플루오로-벤질)-[2-(3-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-아마이드(228)를 제조하였다. 최종 정제(실리카 겔 8g 크로마토그래피; 헵테인/AcOEt 9:1)후에 무색 점성 오일 68mg(79%)을 단리시켰다. MS:532.2(M).
5-클로로-1H-인돌-7-카복실산 29mg(0.15mmol) 및 (4-시클로프로필-2-플루오로-벤질)-[2-(3-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-아민 56mg(0.17mmol)으로부터 5-클로로-1H-인돌-7-카복실산 (4-시클로프로필-2-플루오로-벤질)-[2-(3-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-아마이드(229)를 제조하였다. 최종 정제(실리카 겔 8g 크로마토그래피; 헵테인/AcOEt 9:1)후에 무색 점성 오일 71mg(90%)을 단리시켰다. MS:514.2(M).
5-클로로-6-플루오로-1H-인돌-7-카복실산 33mg(0.15mmol) 및 (4-시클로프로필-3-플루오로-벤질)-[2-(3-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-아민 56mg(0.17mmol)으 로부터 5-클로로-6-플루오로-1H-인돌-7-카복실산 (4-시클로프로필-3-플루오로-벤질)-[2-(3-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-아마이드(230)를 제조하였다. 최종 정제(실리카 겔 8g 크로마토그래피; 헵테인/AcOEt 9:1)후에 담황색 고체 60mg(68%)을 단리시켰다. MS:533.2(M+H)+.
5-클로로-6-플루오로-1H-인돌-7-카복실산 50mg(0.23mmol) 및 (4-트리플루오로메톡시-벤질)-[2-(3-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-아민 94mg(0.26mmol)으로부터 5-클로로-6-플루오로-1H-인돌-7-카복실산 (4-트리플루오로메톡시-벤질)-[2-(3-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-아마이드(231)를 제조하였다. 최종 정제(실리카 겔 8g 크로마토그래피; 헵테인/AcOEt 8:2)후에 담황색 오일 80mg(61%)을 단리시켰다. MS:559(M+H)+.
5-클로로-1H-인돌-7-카복실산 50mg(0.26mmol) 및 (4-트리플루오로메톡시-벤질)-[2-(3-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-아민 102mg(0.28mmol)으로부터 5-클로로-1H-인돌-7-카복실산 (4-트리플루오로메톡시-벤질)-[2-(3-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-아마이드(232)를 제조하였다. 최종 정제(실리카 겔 8g 크로마토그래피; 헵테인/AcOEt 8:2)후에 자주색 오일 102mg(74%)을 단리시켰다. MS:541(M+H)+.
실시예 51: 5-클로로-6-플루오로-1H-인돌-7-카복실산 (4-tert-부틸-벤질)-[2-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-에틸]-아마이드의 제조방법
DMF 7ml중 5-클로로-6-플루오로-1H-인돌-7-카복실산 100mg(0.47mmol) 및 TBTU 150mg(0.47mmol)의 용액에 N,N-다이이소프로필에틸 아민 0.4ml(2.34mmol)을 첨가하였다. 실온에서 5분동안 교반한 이후에 DMF 1ml중 (4-tert-부틸-벤질)-[2-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-에틸]-아민 150mg(0.47mmol)을 첨가하였다. 실온에서 17시간동안 교반한 이후에 반응 혼합물을 물 80ml로 희석하고, EtOAc(2x)로 추출하였다. 유기상을 합하여 물 및 염수로 세척하고, 황산 마그네슘에 의해 건조하고 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔 8g; 다이에틸 에테르/헵테인 1:1; 이어서 실리카 겔 8g, DCM/헵테인 70:30 내지 90:10)에 의해 정제하여서 담황색 포말 130mg(52%)를 제공하였다. MS(EI):514.1(M)+.
실시예 52: 5-클로로-6-플루오로-1H-인돌-7-카복실산 (4-tert-부틸-벤질)-[2-(4-클로로-페닐)-에틸]-아마이드의 제조방법
DMF 7ml중 5-클로로-6-플루오로-1H-인돌-7-카복실산 100mg(0.47mmol) 및 TBTU 150mg(0.47mmol)의 용액에 N,N-다이이소프로필에틸 아민 0.4ml(2.34mmol)을 첨가하였다. 실온에서 5분동안 교반한 이후에 DMF 1ml중 (4-tert-부틸-벤질)-[2-(4-클로로-페닐)-에틸]-아민 141mg(0.47mmol)을 첨가하였다. 실온에서 17시간동안 교반한 이후에 반응 혼합물을 물 80ml로 희석하고, EtOAc(2x)로 추출하였다. 유기상을 합하여 물 및 염수로 세척하고, 황산 마그네슘에 의해 건조하고 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔 8g; 다이에틸 에테르/헵테인 1:1; 이어서 실리카 겔 8g; DCM/헵테인 70:30 내지 90:10)에 의해 정제하여서 회색빛을 띤 백색 포말 112mg(47%)을 제공하였다. MS(EI):496.1(M)+.
실시예 53: 5-클로로-6-플루오로-1H-인돌-7-카복실산 (4-시클로프로필-벤질)-[2- (3-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-아마이드의 제조방법
DMF 2ml중 5-클로로-6-플루오로-1H-인돌-7-카복실산 37mg(0.17mmol) 및 TBTU 54mg(0.17mmol)의 용액에 N,N-다이이소프로필에틸 아민 0.148ml(0.87mmol)을 첨가하였다. 실온에서 5분동안 교반한 이후에 DMF 1ml중 (4-시클로프로필-벤질)-[2-(3-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-아민 51mg(0.17mmol)을 첨가하였다. 실온에서 17시간동안 교반한 후에 반응 혼합물을 물 30ml로 희석하고, EtOAc(2x)로 추출하였다. 유기상을 합하여 물 및 염수로 세척하고, 황산 마그네슘에 의해 건조하고 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔 8g; 다이에틸 에테르/헵테인 1:1; 이어서 실리카 겔 8g; DCM/헵테인 70:30 내지 90:10)에 의해 정제하여서 백색 포말 43mg(48%)을 제공하였다. MS(EI):514.1(M)+.
실시예 54: 5-클로로-1H-인돌-7-카복실산 (4-tert-부틸-벤질)-(4,4,4-트리플루오로-3-트리플루오로메틸-부틸)-아마이드의 제조방법
DMF 6ml중 5-클로로-1H-인돌-7-카복실산 80mg(0.41mmol) 및 TBTU 128mg(0.41mmol)의 용액에 N,N-다이이소프로필에틸 아민 0.42ml(2.45mmol)을 첨가하였다. 실온에서 5분동안 교반한 이후에 (4-tert-부틸-벤질)-(4,4,4-트리플루오로-3-트리플루오로메틸-부틸)-아민 하이드로클로라이드 155mg(0.41mmol)을 첨가하였다. 실온에서 17시간동안 교반한 이후에 반응 혼합물을 물 60ml로 희석하고, EtOAc(2x)로 추출하였다. 유기상을 합하여 물 및 염수로 세척하고, 황산 마그네슘에 의해 건조하고 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔 8g; 다이에틸 에테르/헵테인 1:1; 이어서 실리카 겔 8g; DCM/헵테인 70:30 내지 90:10)에 의해 정제하여서 백색 포말 144mg(66%)을 제공하였다. MS(EI):518.1(M)+.
실시예 55: 1H-인돌-7-카복실산 (4-tert-부틸-벤질)-[2-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-에틸]-아마이드의 제조방법
DMF 3ml중 1H-인돌-7-카복실산 48mg(0.3mmol) 및 TBTU 96mg(0.3mmol)의 용액에 N,N-다이이소프로필에틸 아민 0.26ml(1.5mmol)을 첨가하였다. 실온에서 5분동안 교반한 이후에 DMF 2ml중 (4-tert-부틸-벤질)-[2-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-에틸]-아민 96mg(0.3mmol)을 첨가하였다. 실온에서 3시간동안 교반한 이후에 반응 혼합물을 물 50ml로 희석하고, EtOAc 2x50ml로 추출하였다. 유기상을 합하여 물 및 염수로 세척하고, 황산 마그네슘에 의해 건조하고 여과하고 진공에서 농축하여서 백색 고체 141mg(99%)을 제공하였다. MS(ISP):463.4(M+H)+.
실시예 56: 5-클로로-1H-인돌-7-카복실산 (4-tert-부틸-벤질)-[2-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-에틸]-아마이드의 제조방법
DMF 3ml중 5-클로로-1H-인돌-7-카복실산 59mg(0.3mmol) 및 TBTU 96mg(0.3mmol)의 용액에 N,N-다이이소프로필에틸 아민 0.26ml(1.5mmol)을 첨가하였다. 실온에서 5분동안 교반한 이후에 DMF 2ml중 (4-tert-부틸-벤질)-[2-(3-클로로4-플루오로-페닐)-에틸]-아민 96mg(0.3mmol)을 첨가하였다. 실온에서 3.5시간동안 교반한 이후에 반응 혼합물을 물 50ml로 희석하고, EtOAc 2 x 50ml로 추출하였다. 유기상을 합하여 물 및 염수로 세척하고, 황산 마그네슘에 의해 건조하고 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔 8g; EtOAc/헵테인 1:9)에 의해 정제하여서 담황색 고체 110mg(68%)을 제공하였다. MS(EI):496.1(M)+.
실시예 57: 1H-인돌-7-카복실산 (4-tert-부틸-벤질)-[2-(2-플루오로-5-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-아마이드의 제조방법
DMF 3ml중 1H-인돌-7-카복실산 48mg(0.3mmol) 및 TBTU 96mg(0.3mmol)의 용액에 N,N-다이이소프로필에틸 아민 0.26ml(1.5mmol)을 첨가하였다. 실온에서 5분동안 교반한 이후에 DMF 2ml중 (4-tert-부틸-벤질)-[2-(2-플루오로-5-트리플루오로-메틸-페닐)-에틸]-아민 118mg(0.3mmol)을 첨가하였다. 실온에서 3¾시간동안 교반한 이후에 반응 혼합물을 물 50ml으로 희석하고, EtOAc 2 x 50ml로 추출하였다. 유기상을 합하여 물 및 염수로 세척하고, 황산 마그네슘에 의해 건조하고 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔 8g; EtOAc/헵테인 1:9)에 의해 정제하여서 담황색 점성 오일 120mg(77%)을 제공하였다. MS(EI):496.3(M)+.
실시예 58: 5-클로로-1H-인돌-7-카복실산 (4-tert-부틸-벤질)-[2-(2-플루오로-5-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-아마이드의 제조방법
DMF 3ml중 5-클로로-1H-인돌-7-카복실산 59mg(0.3mmol) 및 TBTU 96mg(0.3mmol)의 용액에 N,N-다이이소프로필에틸 아민 0.26ml(1.5mmol)을 첨가하였다. 실온에서 5분동안 교반한 이후에 DMF 2ml중 (4-tert-부틸-벤질)-[2-(2-플루오 로-5-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-아민 118mg(0.3mmol)을 첨가하였다. 실온에서 3.5시간동안 교반한 이후에 반응 혼합물을 물 50ml로 희석하고, EtOAc 2 x 50ml로 추출하였다. 유기상을 합하여 물 및 염수로 세척하고, 황산 마그네슘에 의해 건조하고 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔 8g; EtOAc/헵테인 1:9)에 의해 정제하여서 담황색 점성 오일 90mg(53%)을 제공하였다. MS(EI):530.2(M)+.
실시예 59: 5-클로로-6-플루오로-1H-인돌-7-카복실산 (4-tert-부틸-벤질)-[2-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-아마이드의 제조방법
DMF 3ml중 5-클로로-6-플루오로-1H-인돌-7-카복실산 60mg(0.28mmol) 및 TBTU 90mg(0.3mmol)의 용액에 N,N-다이이소프로필에틸 아민 0.24ml(1.4mmol)을 첨가하였다. 실온에서 5분동안 교반한 이후에 DMF 2ml중 (4-tert-부틸-벤질)-[2-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-아민 99mg(0.28mmol)을 첨가하였다. 실온에서 15시간동안 교반한 이후에 반응 혼합물을 물 50ml로 희석하고, EtOAc 2 x 50ml로 추출하였다. 유기상을 합하여 물 및 염수로 세척하고, 황산 마그네슘에 의해 건조하고 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔 8g; EtOAc/헵테인 1:19, 이어서 1:9) 및 이후에 제 2 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔 8g; DCM 70% 내지 90%인 DCM/헵테인 구배)에 의해 정제하여서 백색 고체 69mg(44%)을 제공하였다. MS(ISP):549.3(M+H)+.
실시예 60: 5-클로로-1H-인돌-7-카복실산 (4-tert-부틸-벤질)-[2-(4-클로로-3-트리 플루오로메틸-페닐)-에틸]-아마이드의 제조방법
DMF 6ml중 5-클로로-1H-인돌-7-카복실산 98mg(0.5mmol) 및 TBTU 161mg(0.5mmol)의 용액에 N,N-다이이소프로필에틸 아민 0.43ml(2.51mmol)을 첨가하였다. 실온에서 5분동안 교반한 이후에 DMF 2ml중 (4-tert-부틸-벤질)-[2-(4-클로로-3-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-아민 200mg(0.54mmol)을 첨가하였다. 실온에서 3시간동안 교반한 이후에 반응 혼합물을 물 80ml로 희석하고, EtOAc(2x)로 추출하였다. 유기상을 합하여 물 및 염수로 세척하고, 황산 마그네슘에 의해 건조하고 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔 40g; DCM/헵테인 9:1)에 의해 정제하여서 백색 고체 206mg(69%)을 제공하였다. MS(EI):546.2(M)+.
실시예 61: 5-클로로-6-플루오로-1H-인돌-7-카복실산 (4-tert-부틸-벤질)-[2-(4-클로로-3-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-아마이드(62)의 제조방법
DMF 6ml중 5-클로로-6-플루오로-1H-인돌-7-카복실산 107mg(0.5mmol) 및 TBTU 161mg(0.5mmol)의 용액에 N,N-다이이소프로필에틸 아민 0.43ml(2.51mmol)을 첨가하였다. 실온에서 5분동안 교반한 이후에 DMF 2ml중 (4-tert-부틸-벤질)-[2-(4-클로로-3-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-아민 200mg(0.54mmol)을 첨가하였다. 실온에서 22시간동안 교반한 이후에 반응 혼합물을 물 80ml로 희석하고, EtOAc(2x)로 추출하였다. 유기상을 합하여 물 및 염수로 세척하고, 황산 마그네슘에 의해 건조하고 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔 40g, DCM/헵테인 9:1)에 의해 정제하여서 회색빛을 띤 백색 고체 182mg(54%)을 제공하였다. MS(ISP):564.2(M)+.
실시예 62: 5-클로로-1H-인돌-7-카복실산 (4-tert-부틸-벤질)-[2-(3-플루오로-5-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-아마이드(64)의 제조방법
DMF 6ml중 5-클로로-1H-인돌-7-카복실산 103mg(0.53mmol) 및 TBTU 169mg(0.53mmol)의 용액에 N,N-다이이소프로필에틸 아민 0.45ml(2.63mmol)을 첨가하였다. 실온에서 5분동안 교반한 이후에 DMF 2ml중 (4-tert-부틸-벤질)-[2-(3-플루오로-5-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-아민 200mg(0.57mmol)을 첨가하였다. 실온에서 3시간동안 교반한 이후에 반응 혼합물을 물 80ml로 희석하고, EtOAc(2x)로 추출하였다. 유기상을 합하여 물 및 염수로 세척하고, 황산 마그네슘에 의해 건조하고 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔 40g; DCM/헵테인 9:1)에 의해 정제하여서 백색 고체 211mg(70%)을 제공하였다. MS(EI):530.2(M)+.
실시예 63: 5-클로로-6-플루오로-1H-인돌-7-카복실산 (4-tert-부틸-벤질)-[2-(3-플루오로-5-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-아마이드(66)의 제조방법
DMF 6ml중 5-클로로-6-플루오로-1H-인돌-7-카복실산 112mg(0.53mmol) 및 TBTU 169mg(0.53mmol)의 용액에 N,N-다이이소프로필에틸 아민 0.45ml(2.63mmol)을 첨가하였다. 실온에서 5분동안 교반한 이후에 DMF 2ml중 (4-tert-부틸-벤질)-[2-(3-플루오로-5-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-아민 200mg(0.57mmol)을 첨가하였다. 실온에서 21시간동안 교반한 이후에 반응 혼합물을 물 80ml로 희석하고, EtOAc(2x)로 추출하였다. 유기상을 합하여 물 및 염수로 세척하고, 황산 마그네슘에 의해 건조하고 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔 40g; DCM/헵테인 9:1)에 의해 정제하여서 회색빛을 띤 백색 고체 158mg(48%)을 제공하였다. MS(EI):548.2(M)+.
실시예 64: 1H-인돌-7-카복실산 (4-tert-부틸-벤질)-[2-(3-다이플루오로메톡시-페닐)-에틸]-아마이드(68)의 제조방법
DMF 3ml중 1H-인돌-7-카복실산 48mg(0.3mmol) 및 TBTU 96mg(0.3mmol)의 용액에 N,N-다이이소프로필에틸 아민 0.26ml(1.5mmol)을 첨가하였다. 실온에서 5분동안 교반한 이후에 DMF 2ml중 (4-tert-부틸-벤질)-[2-(3-다이플루오로메톡시-페닐)-에틸]-아민 100mg(0.3mmol)을 첨가하였다. 실온에서 2.5시간동안 교반한 이후에 반응 혼합물을 물 50ml로 희석하고, EtOAc(2x)로 추출하였다. 유기상을 합하여 물 및 염수로 세척하고, 황산 마그네슘에 의해 건조하고 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔 8g; EtOAc/헵테인 1:6)에 의해 정제하여서 무색 점성 오일 105mg(73%)을 제공하였다. MS(EI):477.4(M)+.
실시예 65: 1H-인돌-7-카복실산 (4-tert-부틸-벤질)-[2-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-에틸]-아마이드(69)의 제조방법
DMF 3ml중 1H-인돌-7-카복실산 48mg(0.3mmol) 및 TBTU 96mg(0.3mmol)의 용액에 N,N-다이이소프로필에틸 아민 0.26ml(1.5mmol)을 첨가하였다. 실온에서 5분동 안 교반한 이후에 DMF 2ml중 (4-tert-부틸-벤질)-[2-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-에틸]-아민 96mg(0.3mmol)을 첨가하였다. 실온에서 4시간동안 교반한 이후에 반응 혼합물을 물 50ml로 희석하고, EtOAc(2x)로 추출하였다. 유기상을 합하여 물 및 염수로 세척하고, 황산 마그네슘에 의해 건조하고 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔 8g; EtOAc/헵테인 1:6)에 의해 정제하여서 백색 고체 103mg(73%)을 제공하였다. MS(EI):464.1(M)+.
실시예 66: 5-클로로-1H-인돌-7-카복실산 (4-tert-부틸-벤질)-[2-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-에틸]-아마이드(70)의 제조방법
DMF 3ml중 5-클로로-1H-인돌-7-카복실산 59mg(0.3mmol) 및 TBTU 96mg(0.3mmol)의 용액에 N,N-다이이소프로필에틸 아민 0.26ml(1.5mmol)을 첨가하였다. 실온에서 5분동안 교반한 이후에 DMF 2ml중 (4-tert-부틸-벤질)-[2-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-에틸]-아민 96mg(0.3mmol)을 첨가하였다. 실온에서 4.5시간동안 교반한 이후에 반응 혼합물을 물 50ml로 희석하고, EtOAc(2x)로 추출하였다. 유기상을 합하여 물 및 염수로 세척하고, 황산 마그네슘에 의해 건조하고 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔 8g, EtOAc/헵테인 1:6)에 의해 정제하여서 백색 고체 107mg(68%)을 제공하였다. MS(ISP):498.0(M+H)+.
실시예 67: 5,6-다이플루오로-1H-인돌-7-카복실산 (4-tert-부틸-벤질)-[2-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-에틸]-아마이드(71)의 제조방법
DMF 3ml중 5,6-다이플루오로-1H-인돌-7-카복실산 59mg(0.3mmol) 및 TBTU 96mg(0.3mmol)의 용액에 N,N-다이이소프로필에틸 아민 0.26ml(1.5mmol)을 첨가하였다. 실온에서 5분동안 교반한 이후에 DMF 2ml중 (4-tert-부틸-벤질)-[2-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-에틸]-아민 96mg(0.3mmol)을 첨가하였다. 실온에서 23시간동안 교반한 이후에 반응 혼합물을 물 50ml로 희석하고, EtOAc(2x)로 추출하였다. 유기상을 합하여 물 및 염수로 세척하고, 황산 마그네슘에 의해 건조하고 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔 8g; EtOAc/헵테인 1:6)에 의해 정제하여서 백색 고체 78mg(46%)을 제공하였다. MS(ISP):499.2(M+H)+.
실시예 68: 5-클로로-1H-인돌-7-카복실산 (4-tert-부틸-벤질)-[2-(3-다이플루오로메톡시-페닐)-에틸]-아마이드(72)의 제조방법
DMF 3ml중 5-클로로-1H-인돌-7-카복실산 59mg(0.3mmol) 및 TBTU 96mg(0.3mmol)의 용액에 N,N-다이이소프로필에틸 아민 0.26ml(1.5mmol)을 첨가하였다. 실온에서 5분동안 교반한 이후에 DMF 2ml중 (4-tert-부틸-벤질)-[2-(3-다이플루오로메톡시-페닐)-에틸]-아민 100mg(0.3mmol)을 첨가하였다. 실온에서 4시간동안 교반한 이후에 반응 혼합물을 물 50ml로 희석하고, EtOAc(2x)로 추출하였다. 유기상을 합하여 물 및 염수로 세척하고, 황산 마그네슘에 의해 건조하고 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔 8g; EtOAc/헵테인 1:6)에 의해 정제하여서 백색 고체 114mg(67%)을 제공하였다. MS(ISP):512.2(M+H)+.
실시예 69: 5-클로로-6-플루오로-1H-인돌-7-카복실산 (4-tert-부틸-벤질)-[2-(3-다이플루오로메톡시-페닐)-에틸]-아마이드(73)의 제조방법
DMF 10ml중 5-클로로-6-플루오로-1H-인돌-7-카복실산 100mg(0.47mmol) 및 TBTU 150mg(0.47mmol)의 용액에 N,N-다이이소프로필에틸 아민 0.4ml(2.34mmol)을 첨가하였다. 실온에서 5분동안 교반한 이후에 (4-tert-부틸-벤질)-[2-(3-다이플루오로메톡시-페닐)-에틸]-아민 156mg(0.47mmol)을 첨가하였다. 실온에서 22시간동안 교반한 이후에 반응 혼합물을 물 10ml로 희석하고, EtOAc(2x)로 추출하였다. 유기상을 합하여 물 및 염수로 세척하고, 황산 마그네슘에 의해 건조하고 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 2회의 연속적인 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔 8g; EtOAc/헵테인 1:3; 이어서 실리카 겔 8g; 및 DCM/헵테인 70:30 내지 90:10)에 의해 정제하여서 백색 고체 91mg(27%)을 제공하였다. MS(ISP):528.3(M+H)+.
실시예 70: 5-클로로-6-플루오로-1H-인돌-7-카복실산 (4-tert-부틸-벤질)-[2-(2-플루오로-5-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-아마이드(74)의 제조방법
DMF 10ml중 5-클로로-6-플루오로-1H-인돌-7-카복실산 100mg(0.47mmol) 및 TBTU 150mg(0.47mmol)의 용액에 N,N-다이이소프로필에틸 아민 0.4ml(2.34mmol)을 첨가하였다. 실온에서 5분동안 교반한 이후에 (4-tert-부틸-벤질)-[2-(2-플루오로-5-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-아민 184mg(0.47mmol)을 첨가하였다. 실온에서 22시간동안 교반한 이후에 반응 혼합물을 물 10ml로 희석하고, EtOAc(2x)로 추출하였다. 유기상을 합하여 물 및 염수로 세척하고, 황산 마그네슘에 의해 건조하고 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 2회의 연속적인 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔 8g; EtOAc/헵테인 1:3; 이어서 다시 실리카 겔 8g; 및 DCM/헵테인 70:30 내지 90:10)에 의해 정제하여서 백색 고체 77mg(30%)을 제공하였다. MS(ISP):548.2(M+H)+.
실시예 71: [rac]-1H-인돌-7-카복실산 (4-tert-부틸-벤질)-(3,3,3-트리플루오로-2-하이드록시-프로필)-아마이드(75)의 제조방법
DMF 6ml중 1H-인돌-7-카복실산 30mg(0.19mmol) 및 TBTU 60mg(0.19mmol)의 용액에 N,N-다이이소프로필에틸 아민 0.16ml(0.93mmol)을 첨가하였다. 실온에서 5분동안 교반한 이후에 [rac]-(4-tert-부틸-벤질)-(3,3,3-트리플루오로-2-하이드록시-프로필)-아민 85mg(0.19mmol)을 첨가하였다. 실온에서 4시간동안 교반한 이후에 반응 혼합물을 물 60ml로 희석하고, EtOAc(2x)로 추출하였다. 유기상을 합하여 물 및 염수로 세척하고, 황산 마그네슘에 의해 건조하고 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔 9g; EtOAc/헵테인 1:4)에 의해 정제하여서 백색 고체 17mg(17%)를 제공하였다. MS(EI):418.2(M)+.
실시예 72: 2,3-다이하이드로-1H-인돌-7-카복실산 (4-tert-부틸-벤질)-[2-(4-플루오로-페닐)-에틸]-아마이드(76)의 제조방법
진한 아세트산 2ml중 1H-인돌-7-카복실산 (4-tert-부틸-벤질)-[2-(4-플루오로-페닐)-에틸]-아마이드 95mg(0.22mmol)의 용액에 수소화붕소나트륨 46mg(0.67mmol)을 세 번에 걸쳐 나누어 첨가하였다(빙욕 냉각). 반응 혼합물을 실 온에서 3시간동안 교반한 다음 2N NaOH로 처리하여 pH 12로 조정하고, 다이에틸 에테르로 2회 추출하고, 유기상을 합하여 염수로 세척하고, 황산 마그네슘에 의해 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔 8g; EtOAc/헵테인 1:4)로 정제하여서 백색 포말 45mg(45%)을 제공하였다. MS(ISP) 431.5(M+H)+.
실시예 73: 1H-인돌-7-카복실산-(4-tert-부틸-벤질)-아마이드(77)의 제조방법
DMF 10ml중 1H-인돌-7-카복실산 110mg(0.68mmol) 및 TBTU 220mg(0.68mmol)의 용액에 N,N-다이이소프로필에틸 아민 0.59ml(3.42mmol)을 첨가하였다. 실온에서 5분동안 교반한 이후에 부틸-(4-tert-부틸-벤질)-아민 150mg(0.68mmol)을 첨가하였다. 실온에서 2시간동안 교반한 이후에 반응 혼합물을 물 100ml로 희석하고, EtOAc로 2회 추출하였다. 유기상을 합하여 물 및 염수로 세척하고, 황산 마그네슘에 의해 건조하고 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔 8g; 헵테인/EtOAc 2:1)에 의해 정제하여서 담황색 점성 오일 209mg(82%)을 제공하였다. MS(EI) 362.2(M)+.
실시예 74: 1H-인돌-7-카복실산-(4-tert-부틸-벤질)-[2-(3-메톡시-페닐)-에틸]-아마이드(78)의 제조방법
DMF 10ml중 1H-인돌-7-카복실산 80mg(0.5mmol) 및 TBTU 159mg(0.5mmol)의 용액에 N,N-다이이소프로필에틸 아민 0.425ml(2.48mmol)을 첨가하였다. 실온에서 5분동안 교반한 이후에 (4-tert-부틸-벤질)-[2-(3-메톡시-페닐)-에틸]-아민 174mg(0.68mmol)을 첨가하였다. 실온에서 3시간동안 교반한 이후에 반응 혼합물을 물 50ml로 희석하고, EtOAc로 2회 추출하였다. 유기상을 합하여 물 및 염수로 세척하고, 황산 마그네슘에 의해 건조하고 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔 40g; 헵테인/EtOAc 2:1)에 의해 정제하여서 백색 고체 168mg(75%)을 제공하였다. MS(ISP) 441.4(M+H)+.
실시예 75: [rac]-1H-인돌-7-카복실산 (4-tert-부틸-벤질)-[2-(4-클로로-페닐)-프로필]-아마이드(79)의 제조방법
DMF 2ml중 1H-인돌-7-카복실산 81mg(0.5mmol) 및 TBTU 161mg(0.5mmol)의 용액에 N,N-다이이소프로필에틸 아민 0.43ml(2.5mmol)을 첨가하였다. 실온에서 5분동안 교반한 이후에 DMF 3.5ml중 [rac]-(4-tert-부틸-벤질)-[2-(4-클로로-페닐)-프로필]-아민 158mg(0.5mmol)을 첨가하였다. 실온에서 22시간동안 교반한 이후에 반응 혼합물을 물 50ml로 희석하고, EtOAc로 2회 추출하였다. 유기상을 합하여 물 및 염수로 세척하고, 황산 마그네슘에 의해 건조하고 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔 40g; 헵테인/EtOAc 2:1)에 의해 정제하여서 회색빛을 띤 백색 고체 203mg(86%)를 제공하였다. MS(ISP)459.4(M+H)+.
실시예 76: 1H-인돌-7-카복실산 (4-tert-부틸-벤질)-[2-(2,4-다이클로로-페닐)-에틸]-아마이드(80)의 제조방법
DMF 10ml중 1H-인돌-7-카복실산 81mg(0.5mmol) 및 TBTU 161mg(0.5mmol)의 용액에 N,N-다이이소프로필에틸 아민 0.43ml(2.5mmol)을 첨가하였다. 실온에서 5분 동안 교반한 이후에 (4-tert-부틸-벤질)-[2-(2,4-다이클로로-페닐)-에틸]-아민 168mg(0.5mmol)을 첨가하였다. 실온에서 3시간동안 교반한 이후에 반응 혼합물을 물 50ml로 희석하고, EtOAc로 2회 추출하였다. 유기상을 합하여 물 및 염수로 세척하고, 황산 마그네슘에 의해 건조하고 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔 40g; 헵테인/EtOAc 2:1)에 의해 정제하여서 담황색 오일 213mg(87%)을 제공하였다. MS(ISP) 479.4(M+H)+.
실시예 77: 4-클로로-1H-인돌-7-카복실산 (4-tert-부틸-벤질)-[2-(4-플루오로-페닐)-에틸]-아마이드(81)의 제조방법
DCM 2ml중 4-클로로-1H-인돌-7-카복실산 64mg(0.33mmol)의 용액에 HOBT 50mg(0.33mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 질소하에 15분동안 교반하였다. DCM 1ml중 (4-tert-부틸-벤질)-[2-(4-플루오로-페닐)-에틸]-아민 85mg(0.3mmol)을 첨가하고, 이어서 EDC·HCl 63mg(0.33mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하여서 약간 탁한 황색 용액을 생성시켰다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 1,2-다이클로로 에테인에 용해시켰다. 반응 혼합물을 3시간동안 환류 온도에서 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔 25g, 헵테인/EtOAc 7:3)로 정제하여서 생성물 90mg(65%)을 담황색 점성 오일로서 수득하였다. MS(ISP) 463.4(M+H)+.
실시예 78: 4-클로로-1H-인돌-7-카복실산 (4-tert-부틸-벤질)-[2-(4-클로로-페닐)-에틸]-아마이드(82)의 제조방법
DCM 3ml중 4-클로로-1H-인돌-7-카복실산 64mg(0.33mmol) 및 (4-tert-부틸-벤질)-[2-(4-클로로-페닐)-에틸]-아민 91mg(0.3mmol)의 용액에 EDC·HCl 63mg(0.33mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔 25g; 헵테인/EtOAc 7:3)로 정제하여서 생성물 104mg(72%)을 담황색 포말로 수득하였다. MS(ISP) 479.1(M+H)+.
실시예 79: 4-플루오로-1H-인돌-7-카복실산 (4-tert-부틸-벤질)-펜에틸-아마이드(83)의 제조방법
DCM 3ml중 4-플루오로-1H-인돌-7-카복실산 59mg(0.33mmol) 및 (4-tert-부틸-벤질)-2-페닐-에틸-아민 80mg(0.3mmol)의 용액에 EDC·HCl 63mg(0.33mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔 20g; 헵테인/EtOAc 4:1)로 정제하여서 생성물 105mg(72%)을 연한 백색 고체로 수득하였다. MS(ISP) 429.6(M+H)+.
실시예 80: 4-플루오로-1H-인돌-7-카복실산 (4-tert-부틸-벤질)-[2-(4-플루오로-페닐)-에틸]-아마이드(84)의 제조방법
DCM 3ml중 4-플루오로-1H-인돌-7-카복실산 59mg(0.33mmol) 및 (4-tert-부틸-벤질)-[2-(4-플루오로-페닐)-에틸]-아민 86mg(0.3mmol)의 용액에 EDC·HCl 63mg(0.33mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔 20g; 헵테인/EtOAc 4:1)로 정제하여서 생성물 96mg(72%)을 무색 점성 오일로서 수득하였다. MS(ISP) 447.4(M+H)+.
실시예 81: 4-플루오로-1H-인돌-7-카복실산 (4-tert-부틸-벤질)-[2-(4-클로로-페닐)-에틸]-아마이드(85)의 제조방법
DCM 3ml중 4-플루오로-1H-인돌-7-카복실산 59mg(0.33mmol) 및 (4-tert-부틸-벤질)-[2-(4-클로로-페닐)-에틸]-아민 91mg(0.3mmol)의 용액에 EDC·HCl 63mg(0.33mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔 20g; 헵테인/EtOAc 4:1)로 정제하여서 생성물 113mg(81%)을 무색 점성 오일로서 수득하였다. MS(ISP) 463.4(M+H)+.
실시예 82: 6-플루오로-1H-인돌-7-카복실산 (4-tert-부틸-벤질)-[2-(4-클로로-페닐)-에틸]-아마이드(86)의 제조방법
DCM 3ml중 6-플루오로-1H-인돌-7-카복실산 59mg(0.33mmol) 및 (4-tert-부틸-벤질)-[2-(4-클로로-페닐)-에틸]-아민 91mg(0.3mmol)의 용액에 EDC·HCl 63mg(0.33mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔 20g; 헵테인/EtOAc 4:1)로 정제하여서 생성물 55mg(40%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS(ISP) 463.4(M+H)+.
실시예 83: 6-플루오로-1H-인돌-7-카복실산 (4-tert-부틸-벤질)-[2-(4-플루오로-페닐)-에틸]-아마이드(87)의 제조방법
DCM 3ml중 6-플루오로-1H-인돌-7-카복실산 59mg(0.33mmol) 및 (4-tert-부틸-벤질)-[2-(4-플루오로-페닐)-에틸]-아민 86mg(0.3mmol)의 용액에 EDC·HCl 63mg(0.33mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔 20g; 헵테인/EtOAc 4:1)로 정제하여서 생성물 51mg(38%)을 무색 점성 오일로서 수득하였다. MS(ISP) 447.4(M+H)+.
실시예 84: 2,3-다이하이드로-1H-인돌-7-카복실산 (4-tert-부틸-벤질)-펜에틸-아마이드(88)의 제조방법
0℃로 냉각된 아세트산 5ml중 1H-인돌-7-카복실산 (4-tert-부틸-벤질)-펜에틸-아마이드 310mg(0.76mmol)의 용액에 수소화붕소시아노나트륨 142mg(2.26mmol)을 여러 번으로 나누어 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 2시간동안 교반하고, 반응 혼합물이 염기성으로 될 때까지 2N 수산화나트륨 수용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 다이에틸 에테르로 추출하였다. 유기층을 합하여 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조하고, 여과하고 용매를 증발시켜서 생성물 310mg(100%)을 무색 오일로서 수득하였다. MS(ISP) 413.5(M+H)+.
실시예 85: 6-플루오로-1H-인돌-7-카복실산 (4-tert-부틸-벤질)-펜에틸-아마이드(89)의 제조방법
DCM 5ml중 6-플루오로-1H-인돌-7-카복실산 89mg(0.5mmol) 및 (4-tert-부틸-벤질)-펜에틸-아민 134mg(0.3mmol)의 용액에 EDC·HCl 105mg(0.55mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 다이에틸 에테르/EtOAc 및 1N HCl 수용액 사이에서 분배시켰다. 백색 고체가 침전되었다. 반응 혼합물을 여과하고 유기층을 1N HCl 수용액으로 2회 세척하고, 2N NaOH 수용액으로 1회 세척하며, 포화 NaCl 수용액으로 1회 세척한 후에 황산 나트륨상에 서 건조시키고, 여과하고 용매를 증발시켜서 생성물 70mg(33%)을 무색 오일로서 수득하였다. MS(ISP) 429.4(M+H)+.
실시예 86: 1H-인돌-7-카복실산 (4-tert-부틸-벤질)-[2-(4-플루오로-펜옥시)-에틸]-아마이드(90)의 제조방법
THF 5ml중 1H-인돌-7-카복실산(4-tert-부틸-벤질)-(2-하이드록시-에틸)-아마이드 175mg(0.5mmol), 4-플루오로페놀 62mg(0.55mmol) 및 트리페닐 포스핀 144mg(0.55mmol)의 용액에 0℃에서 아조디카복실산 다이에틸 에스테르 88㎕(0.55mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 다이에틸 에테르에 용해시켰다. 유기층을 2N NaOH 수용액으로 2회 세척하고, 포화 NaCl 수용액으로 1회 세척한 후에 황산 나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔; 다이에틸 에테르/헵테인 1:1)로 정제하여서 생성물 100mg(45%)을 백색 고체로 수득하였다. MS(ISP) 445.4(M+H)+.
실시예 87: 1H-인돌-7-카복실산 (4-tert-부틸-벤질)-[2-(2-클로로-펜옥시)-에틸]-아마이드(91)의 제조방법
THF 5ml중 1H-인돌-7-카복실산(4-tert-부틸-벤질)-(2-하이드록시-에틸)-아마이드 175mg(0.5mmol), 2-클로로페놀 71mg(0.55mmol) 및 트리페닐 포스핀 144mg(0.55mmol)의 용액에 0℃에서 아조디카복실산 다이에틸 에스테르 88㎕(0.55mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 다이에틸 에테르에 용해시켰다. 유기층을 2N NaOH 수용액으로 2회 세척하고, 포화 NaCl 수용액으로 1회 세척한 후에 황산 나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔; 다이에틸 에테르/헵테인 1:1)로 정제하여서 생성물 160mg(69%)을 백색 고체로 수득하였다. MS(ISP) 461.0(M+H)+.
실시예 88: 1H-인돌-7-카복실산-[2-(3-브로모-펜옥시)-에틸]-(4-tert-부틸-벤질)-아마이드(92)의 제조방법
THF 5ml중 1H-인돌-7-카복실산(4-tert-부틸-벤질)-(2-하이드록시-에틸)-아마이드 175mg(0.5mmol), 3-브로모페놀 95mg(0.55mmol) 및 트리페닐 포스핀 144mg(0.55mmol)의 용액에 0℃에서 아조디카복실산 다이에틸 에스테르 88㎕(0.55mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 다이에틸 에테르에 용해시켰다. 유기층을 2N NaOH 수용액으로 2회 세척하고, 포화 NaCl 수용액으로 1회 세척한 후에 황산 나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔; 다이에틸 에테르/헵테인 1:1)로 정제하여서 생성물 160mg(63%)을 백색 고체로 수득하였다. MS(ISP) 505.1(100), 507.1(82)(M+H)+.
실시예 89: 1H-인돌-7-카복실산-(4-tert-부틸-벤질)-[2-(3-플루오로-펜옥시)-에틸]-아마이드(93)의 제조방법
THF 5ml중 1H-인돌-7-카복실산(4-tert-부틸-벤질)-(2-하이드록시-에틸)-아마 이드 175mg(0.5mmol), 3-플루오로페놀 62mg(0.55mmol) 및 트리페닐 포스핀 144mg(0.55mmol)의 용액에 0℃에서 아조디카복실산 다이에틸 에스테르 88㎕(0.55mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 다이에틸 에테르에 용해시켰다. 유기층을 2N NaOH 수용액으로 2회 세척하고, 포화 NaCl 수용액으로 1회 세척한 후에 황산 나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔; 다이에틸 에테르/헵테인 1:1)로 정제하여서 생성물 90mg(40%)을 백색 고체로 수득하였다. MS(ISP) 445.0(M+H)+.
실시예 90: 1H-인돌-7-카복실산 (4-tert-부틸-벤질)-{2-[(4-클로로-페닐)-메틸-아미노]-에틸}-아마이드(94)의 제조방법
4-tert-부틸 벤즈알데하이드 81mg(0.5mmol) 및 N-(4-클로로-페닐)-N-메틸-에테인-1,2-다이아민 92mg(0.5mmol)을 메탄올 2ml에 용해시키고, 용액을 2시간동안 실온에서 교반하였다. 수소화붕소나트륨 18.5mg(0.5mmol)을 질소하에 여러 번으로 나누어 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분동안 실온에서 교반하고, 용매를 증발시키고, 잔류물을 DCM 4ml에 현탁시켰다. 1H-인돌-7-카복실산 88mg(0.55mol) 및 EDC·HCl 105mg(0.55mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 생성물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔; 다이에틸 에테르)로 정제하여서 생성물 140mg(59%)을 무색 오일로서 수득하였다. MS(ISP) 474.4(M+H)+.
실시예 91: 1H-인돌-7-카복실산 (4-tert-부틸-벤질)-(2-페닐아미노-에틸)-아마이 드(85)의 제조방법
4-tert-부틸 벤즈알데하이드 81mg(0.5mmol) 및 N-페닐 에틸렌 다이아민 68mg(0.5mmol)을 메탄올 2ml에 용해시키고, 이 용액을 2시간동안 실온에서 교반하였다. 수소화붕소나트륨 18.5mg(0.5mmol)을 질소하에 여러 번으로 나누어 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분동안 실온에서 교반하고, 용매를 증발시키고, 잔류물을 DCM 4ml에 현탁시켰다. 1H-인돌-7-카복실산 88mg(0.55mol) 및 EDC·HCl 105mg(0.55mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 생성물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔; 다이에틸 에테르)로 정제하여서 생성물 80mg(37%)을 무색 오일로서 수득하였다. MS(ISP) 426.5(M+H)+.
실시예 92: 1H-인돌-7-카복실산 (4-tert-부틸-벤질)-(2-피리딘-3-일-에틸)-아마이드(96)의 제조방법
4-tert-부틸 벤즈알데하이드 81mg(0.5mmol) 및 2-(3-피리딜)-에틸 아민 61mg(0.5mmol)을 메탄올 2ml에 용해시키고, 용액을 2시간동안 실온에서 교반하였다. 수소화붕소나트륨 18.5mg(0.5mmol)을 질소하에 여러 번으로 나누어 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분동안 실온에서 교반하고, 용매를 증발시키고, 잔류물을 DCM 4ml에 현탁시켰다. 1H-인돌-7-카복실산 88mg(0.55mol) 및 EDC·HCl 105mg(0.55mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 생성물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔; 다이에틸 에테르)로 정제하여서 생성물 70mg(34%)을 무색 오일로서 수득하였다. MS(ISP) 412.4(M+H)+.
실시예 93: 1H-인돌-7-카복실산 (4-tert-부틸-벤질)-(2-피리딘-4-일-에틸)-아마이드(97)의 제조방법
4-tert-부틸 벤즈알데하이드 81mg(0.5mmol) 및 2-(4-피리딜)-에틸 아민 61mg(0.5mmol)을 메탄올 2ml에 용해시키고, 용액을 2시간동안 실온에서 교반하였다. 수소화붕소나트륨 18.5mg(0.5mmol)을 질소하에 여러 번으로 나누어 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분동안 실온에서 교반하고, 용매를 증발시키고, 잔류물을 DCM 4ml에 현탁시켰다. 1H-인돌-7-카복실산 88mg(0.55mol) 및 EDC·HCl 105mg(0.55mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 생성물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔; 다이에틸 에테르)로 정제하여서 생성물 120mg(58%)을 무색 오일로서 수득하였다. MS(ISP) 412.4(M+H)+.
실시예 94: 3-[(4-tert-부틸-벤질)-(1H-인돌-7-카본일)-아미노]-프로피온산 tert-부틸 에스테르(98)의 제조방법
3-(4-tert-부틸 벤질아미노)-프로피온산 tert-부틸 에스테르 4.37mg(15mmol), 1H-인돌-7-카복실산 2.42g(15mmol) 및 EDC·HCl 3.25g(16.5mmol)을 DCM 50ml에 용해시켰다. 반응 혼합물을 밤새 교반하고, 1N HCl 수용액으로 2회 세척하고, 2N NaOH 수용액으로 1회 세척하고, 포화 NaCl 수용액으로 1회 세척한 후에 황산 나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 용매를 증발시켜서, 생성물 6.25g(97%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS(ISP) 435.4(M+H)+.
실시예 95: 5-클로로-1H-인돌-7-카복실산 (4-tert-부틸-벤질)-(2-피리딘-4-일-에 틸)-아마이드(99)의 제조방법
(4-tert-부틸 벤질)-(2-피리딘-4-일-에틸)-아민 268mg(1mmol), 5-클로로-1H-인돌-7-카복실산 196mg(1mmol) 및 EDC·HCl 217mg(1.1mmol)을 DCM 20ml에서 실온에서 밤새 교반하였다. 생성물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔; EtOAc)로 정제하여서 생성물 210mg(47%)을 무색 오일로서 수득하였다. MS(ISP) 446.0(M+H)+.
실시예 96: 5-클로로-1H-인돌-7-카복실산 (4-tert-부틸-벤질)-{2-[(4-클로로-페닐)-메틸-아미노]-에틸}-아마이드(100)의 제조방법
5-클로로-1H-인돌-7-카복실산 98mg(0.50mol), N'-(4-tert-부틸-벤질)-N-(4-클로로-페닐)-N-메틸-에테인-1,2-다이아민 165mg(0.5mmol) 및 EDC·HCl 108mg(0.55mmol)을 DCM 5ml에 용해시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발하고, 잔류물을 다이에틸 에테르에 용해시켰다. 유기층을 1N HCl 수용액으로 세척하고, 1N NaOH 수용액으로 1회 세척하고, 포화 NaCl 수용액으로 1회 세척한 후에 황산 나트륨상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켜서 생성물 140mg(55%)을 무색 오일로서 수득하였다. MS(ISP) 508.4(M+H)+.
실시예 97: 1H-인돌-7-카복실산 (4-tert-부틸-벤질)-[2-(에틸-m-톨릴-아미노)-에틸]-아마이드(101)의 제조방법
1H-인돌-7-카복실산 81mg(0.50mmol), N'-(4-tert-부틸-벤질)-N-에틸-N-m-톨릴-에테인-1,2-다이아민 162mg(0.5mmol) 및 EDC·HCl 108mg(0.55mmol)을 DCM 5ml에 용해시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류 물을 다이에틸 에테르에 용해시켰다. 유기층을 1N HCl 수용액으로 세척하고, 1N NaOH 수용액으로 1회 세척하고, 포화 NaCl 수용액으로 1회 세척한 후에 황산 나트륨상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켜서, 생성물 140mg(55%)을 무색 오일로서 수득하였다. MS(ISP) 468.4(M+H)+.
실시예 98: 5-클로로-1H-인돌-7-카복실산 (4-tert-부틸-벤질)-[2-(에틸-m-톨릴-아미노)-에틸]-아마이드(102)의 제조방법
5-클로로-1H-인돌-7-카복실산 97mg(0.50mmol), N'-(4-tert-부틸-벤질)-N-에틸-N-m-톨릴-에테인-1,2-다이아민 162mg(0.5mmol) 및 EDC·HCl 108mg(0.55mmol)을 DCM 5ml에 용해시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발하고, 잔류물을 다이에틸 에테르에 용해시켰다. 유기층을 1N HCl 수용액으로 세척하고, 1N NaOH 수용액으로 1회 세척하고, 포화 NaCl 수용액으로 1회 세척한 후에 황산 나트륨상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켜서, 생성물 150mg(60%)을 무색 오일로서 수득하였다. MS(ISP) 502.3(M+H)+.
실시예 99: 5-클로로-1H-인돌-7-카복실산 (4-tert-부틸-벤질)-(2-페닐아미노-에틸)-아마이드(103)의 제조방법
5-클로로-1H-인돌-7-카복실산 489mg(2.5mmol), N-(4-tert-부틸-벤질)-N'-페닐-에테인-1,2-다이아민 706mg(2.5mmol) 및 EDC·HCl 541mg(2.75mmol)을 DCM 20ml에 용해시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발하고, 잔류물을 다이에틸 에테르에 용해시켰다. 유기층을 1N HCl 수용액으로 세척하고, 1N NaOH 수용액으로 1회 세척하고, 포화 NaCl 수용액으로 1회 세척한 후에 황산 나트륨상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔; 다이에틸 에테르/헵테인 1:1)로 정제하여서 생성물 460mg(40%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS(ISP) 460.3(M+H)+.
실시예 100: 5-클로로-1H-인다졸-7-카복실산 (4-tert-부틸-벤질)-[2-(3,4-다이클로로-페닐)-에틸]-아마이드(104)의 제조방법
5-클로로-1H-인다졸-7-카복실산 130mg(0.66mmol), (4-tert-부틸-벤질)-[2-(3,4-다이클로로-페닐)-에틸]-아민 244mg(0.73mmol) 및 EDC·HCl 143mg(0.73mmol)을 DCM 20ml에 용해시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발하고, 잔류물을 EtOAc에 용해시켰다. 유기층을 1N HCl 수용액으로 세척하고, 1N NaOH 수용액으로 1회 세척하고, 포화 NaCl 수용액으로 1회 세척한 후에 황산 나트륨상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켜서 생성물 150mg(44%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS(ISP) 516.2(100), 514.1(100), 518.2(48)(M+H)+.
실시예 101: 5-플루오로-1H-인돌-7-카복실산 (4-tert-부틸-벤질)-펜에틸-아마이드(105)의 제조방법
5-플루오로-1H-인돌-7-카복실산 66mg(0.33mmol), (4-tert-부틸-벤질)-2-페닐-에틸-아민 80mg(0.30mmol) 및 EDC·HCl 63mg(0.33mmol)을 DCM 3ml에 용해시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔 20g; 헵테인/EtOAc 7:3)로 정제하여서 생성물 85mg(66%)을 담황색 점성 오일로 수득하였다. MS(ISP) 429.4(M+H)+.
실시예 102: 5-플루오로-1H-인돌-7-카복실산 (4-tert-부틸-벤질)-[2-(4-플루오로-페닐)-에틸]-아마이드(106)의 제조방법
5-플루오로-1H-인돌-7-카복실산 66mg(0.33mmol), (4-tert-부틸-벤질)-[2-(4-플루오로-페닐)-에틸]-아민 86mg(0.30mmol) 및 EDC·HCl 63mg(0.33mmol)을 DCM 3ml에 용해시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔 20g; 헵테인/EtOAc 7:3)로 정제하여서 생성물 98mg(73%)을 담황색 점성 오일로 수득하였다. MS(ISP) 447.2(M+H)+.
실시예 103: 5-플루오로-1H-인돌-7-카복실산 (4-tert-부틸-벤질)-[2-(4-클로로-페닐)-에틸]-아마이드(107)의 제조방법
5-플루오로-1H-인돌-7-카복실산 66mg(0.33mmol), (4-tert-부틸-벤질)-[2-(4-클로로-페닐)-에틸]-아민 91mg(0.30mmol) 및 EDC·HCl 63mg(0.33mmol)을 DCM 3ml에 용해시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔 20g; 헵테인/EtOAc 7:3)로 정제하여서 생성물 100mg(72%)을 담황색 점성 오일로 수득하였다. MS(ISP) 463.3(M+H)+.
실시예 104: 5-플루오로-1H-인돌-7-카복실산 (4-tert-부틸-벤질)-[2-(3-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-아마이드(108)의 제조방법
5-플루오로-1H-인돌-7-카복실산 66mg(0.33mmol), (4-tert-부틸-벤질)-[2-(3-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-아민 101mg(0.30mmol) 및 EDC·HCl 63mg(0.33mmol) 을 DCM 3ml에 용해시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔 20g; 헵테인/EtOAc 7:3)로 정제하여서 생성물 118mg(79%)을 담황색 점성 오일로 수득하였다. MS(ISP) 497.4(M+H)+.
실시예 105: [rac]-5-클로로-1H-인돌-7-카복실산 (4-tert-부틸-벤질)-[3-(5-메틸-푸란-2-일)-부틸]-아마이드(109)의 제조방법
5-클로로-1H-인돌-7-카복실산 65mg(0.33mmol), [rac]-(4-tert-부틸-벤질)-(3-푸란-2-일-부틸)-아민 89mg(0.30mmol) 및 EDC·HCl 63mg(0.33mmol)을 DCM 3ml에 용해시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔 20g; 헵테인/EtOAc 4:1)로 정제하여서 생성물 94mg(66%)을 무색 점성 오일로 수득하였다. MS(ISP) 477.2(M+H)+.
실시예 106: 6-플루오로-1H-인돌-7-카복실산 (4-tert-부틸-벤질)-[2-(3,4-다이클로로-페닐)-에틸]-아마이드(110)의 제조방법
6-플루오로-1H-인돌-7-카복실산 98mg(0.55mmol), (4-tert-부틸-벤질)-[2-(3,4-다이클로로-페닐)-에틸]-아민 168mg(0.50mmol) 및 EDC·HCl 105mg(0.55mmol)을 1,2-다이클로로-에테인 5ml에 용해시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 3시간동안 80℃까지 가열하였다. 용매를 증발하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔 20g; 헵테인/EtOAc 4:1)로 정제하여서 생성물 108mg(43%)을 무색 점성 오일로 수득하였다. MS(ISP) 497.2(M+H)+.
실시예 107: 4-플루오로-1H-인돌-7-카복실산 (4-tert-부틸-벤질)-[2-(3-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-아마이드(111)의 제조방법
4-플루오로-1H-인돌-7-카복실산 59mg(0.33mmol), (4-tert-부틸-벤질)-[2-(3-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-아민 101mg(0.30mmol) 및 EDC·HCl 63mg(0.33mmol)을 DCM 3ml에 용해시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔 20g; 헵테인/EtOAc 4:1)로 정제하여서 생성물 120mg(81%)을 무색 점성 오일로 수득하였다. MS(ISP) 497.3(M+H)+.
실시예 108: 4-플루오로-1H-인돌-7-카복실산 (4-tert-부틸-벤질)-[2-(3,4-다이클로로-페닐)-에틸]-아마이드(112)의 제조방법
4-플루오로-1H-인돌-7-카복실산 59mg(0.33mmol), (4-tert-부틸-벤질)-[2-(3,4-다이클로로-페닐)-에틸]-아민 101mg(0.30mmol) 및 EDC·HCl 63mg(0.33mmol)을 DCM 3ml에 용해시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔 20g; 헵테인/EtOAc 4:1)로 정제하여서 생성물 120mg(81%)을 무색 점성 오일로 수득하였다. MS(ISP) 497.2(81) 499.1(49)(M+H)+.
실시예 109: 1H-인돌-7-카복실산 (4-tert-부틸-벤질)-[2-(3-트리플루오로메틸-펜옥시)-에틸]-아마이드(113)의 제조방법
THF 5ml중 1H-인돌-7-카복실산 (4-tert-부틸-벤질)-(2-하이드록시-에틸)-아 마이드 175mg(0.5mmol), 3-하이드록시-벤조트리플루오라이드 91mg(0.55mmol) 및 트리페닐 포스핀 144mg(0.55mmol)의 용액에 아조디카복실산 다이에틸 에스테르 88㎕(0.55mmol)을 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔 20g; 다이에틸 에테르/헵테인 1:1)로 정제하여서 생성물 182mg(74%)을 백색 고체로 수득하였다. MS(ISP) 495.5(M+H)+.
실시예 110: 5-플루오로-1H-인돌-7-카복실산 (4-tert-부틸-벤질)-[2-(3,4-다이클로로-페닐)-에틸]-아마이드(114)의 제조방법
5-플루오로-1H-인돌-7-카복실산 66mg(0.33mmol), (4-tert-부틸-벤질)-[2-(3,4-다이클로로-페닐)-에틸]-아민 101mg(0.30mmol) 및 EDC·HCl 63mg(0.33mmol)을 DCM 3ml에 용해시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔 20g; 헵테인/EtOAc 7:3)로 정제하여서 생성물 95mg(64%)을 백색 고체로 수득하였다. MS(ISP) 497.3(100), 499.4(55)(M+H)+.
실시예 111: 1H-인돌-7-카복실산 (4-tert-부틸-벤질)-[2-(2-트리플루오로메틸-펜옥시)-에틸]-아마이드(115)의 제조방법
THF 5ml중 1H-인돌-7-카복실산 (4-tert-부틸-벤질)-(2-하이드록시-에틸)-아마이드 175mg(0.5mmol), 2-하이드록시-벤조트리플루오라이드 91mg(0.55mmol) 및 트리페닐 포스핀 144mg(0.55mmol)의 용액에 아조디카복실산 다이에틸 에스테르 88 ㎕(0.55mmol)를 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔 50g; 다이에틸 에테르/헵테인 1:1)로 정제하여서 생성물 172mg(70%)을 백색 고체로 수득하였다. MS(ISP) 495.5(M+H)+.
실시예 112: 5,6-다이플루오로-1H-인돌-7-카복실산 (4-tert-부틸-벤질)-[2-(4-클로로-페닐)-에틸]-아마이드(116)의 제조방법
5,6-다이플루오로-1H-인돌-7-카복실산 87mg(0.44mmol), (4-tert-부틸-벤질)-[2-(4-클로로-페닐)-에틸]-아민 121mg(0.40mmol) 및 EDC·HCl 84mg(0.44mmol)을 DCM 4ml에 용해시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔 20g; 헵테인/EtOAc 4:1)로 정제하여서 생성물 65mg(34%)을 백색 고체로 수득하였다. MS(ISP) 481.2(100), 483.2(30)(M+H)+.
실시예 113: 5,6-다이플루오로-1H-인돌-7-카복실산 (4-tert-부틸-벤질)-[2-(3,4-다이클로로-페닐)-에틸]-아마이드(117)의 제조방법
5,6-다이플루오로-1H-인돌-7-카복실산 87mg(0.44mmol), (4-tert-부틸-벤질)-[2-(3,4-다이클로로-페닐)-에틸]-아민 134mg(0.40mmol) 및 EDC·HCl 84mg(0.44mmol)을 DCM 4ml에 용해시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔 20g; 헵테인/EtOAc 4:1)로 정제하여서 생성물 73mg(35%)을 담황색 점성 오일로 수득하였다. MS(ISP) 515.2(100), 517.3(55)(M+H)+.
실시예 114: 5,6-다이플루오로-1H-인돌-7-카복실산 (4-tert-부틸-벤질)-펜에틸-아마이드(118)의 제조방법
5,6-다이플루오로-1H-인돌-7-카복실산 87mg(0.44mmol), (4-tert-부틸-벤질)-[2-페닐-에틸]-아민 106mg(0.40mmol) 및 EDC·HCl 84mg(0.44mmol)을 DCM 4ml에 용해시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔 20g; 헵테인/EtOAc 4:1)로 정제하여서 생성물 59mg(33%)을 무색 점성 오일로 수득하였다. MS(ISP) 447.2(M+H)+.
실시예 115: 5,6-다이플루오로-1H-인돌-7-카복실산 (4-tert-부틸-벤질)-[2-(3-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-아마이드(119)의 제조방법
5,6-다이플루오로-1H-인돌-7-카복실산 87mg(0.44mmol), (4-tert-부틸-벤질)-[2-(3-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-아민 134mg(0.40mmol) 및 EDC·HCl 84mg(0.44mmol)을 DCM 4ml에 용해시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔 20g; 헵테인/EtOAc 4:1)로 정제하여서 생성물 78mg(38%)을 무색 점성 오일로 수득하였다. MS(ISP) 515.3(M+H)+.
실시예 116: 5,6-다이플루오로-1H-인돌-7-카복실산 (4-tert-부틸-벤질)-(2-p-톨릴-에틸)-아마이드(120)의 제조방법
5,6-다이플루오로-1H-인돌-7-카복실산 87mg(0.44mmol), (4-tert-부틸-벤질)- [2-(4-메틸-페닐)-에틸]-아민 113mg(0.40mmol) 및 EDC·HCl 84mg(0.44mmol)을 DCM 4ml에 용해시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔 20g; 헵테인/EtOAc 4:1)로 정제하여서 생성물 69mg(38%)을 무색 점성 오일로 수득하였다. MS(ISP) 461.3(M+H)+.
실시예 117: 5,6-다이플루오로-1H-인돌-7-카복실산 (4-tert-부틸-벤질)-[2-(3-클로로-페닐)-에틸]-아마이드(121)의 제조방법
5,6-다이플루오로-1H-인돌-7-카복실산 87mg(0.44mmol), (4-tert-부틸-벤질)-[2-(3-클로로-페닐)-에틸]-아민 121mg(0.40mmol) 및 EDC·HCl 84mg(0.44mmol)을 DCM 4ml에 용해시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔 20g; 헵테인/EtOAc 4:1)로 정제하여서 생성물 74mg(39%)을 무색 점성 오일로 수득하였다. MS(ISP) 481.2(100), 483.2(50)(M+H)+.
실시예 118: 5-클로로-6-플루오로-1H-인돌-7-카복실산 (4-tert-부틸-벤질)-[2-(3,4-다이클로로-페닐)-에틸]-아마이드(122)의 제조방법
5-클로로-6-플루오로-1H-인돌-7-카복실산 121mg(0.566mmol) 및 HOBT 86mg(0.57mmol)을 실온에서 30분동안 1,2-다이클로로에테인 3ml에서 교반시켰다. 1,2-다이클로로에테인 2ml에 용해된 (4-tert-부틸-벤질)-[2-(3,4-다이클로로-페닐)-에틸]-아민 168mg(0.57mmol), 및 EDC·HCl 108mg(0.57mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 컬럼 크로마토 그래피(실리카 겔 45g; 헵테인/EtOAc 4:1)로 정제하여서 생성물 227mg(85%)을 무색 포말으로 수득하였다. MS(ISP) 531.3(90), 533.4(100), 536.4(30)(M+H)+.
실시예 119: 1H-인돌-7-카복실산 (4-tert-부틸-2-메톡시-벤질)-[2-(4-플루오로-페닐)-에틸]-아마이드(123)의 제조방법
1H-인돌-7-카복실산 (4-tert-부틸-2-하이드록시-벤질)-[2-(4-플루오로-페닐)-에틸]-아마이드 133mg(0.3mmol), 메틸 요오다이드 64mg(0.45mmol) 및 탄산칼륨 83mg(0.6mmol)을 아세토니트릴 3ml에 2시간동안 60℃까지 가열하였다. 추가적인 메틸 요오다이드 32mg(0.22mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 60℃까지 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔 20g; DCM/다이에틸 에테르 10:1)에 의해 정제하여서 생성물 54mg(39%)을 무색 고무로서 수득하였다. MS(ISP) 459.6(M+H)+.
실시예 120: 5-클로로-1H-인돌-7-카복실산 [2-(4-플루오로-페닐)-에틸]-(4-트리플루오로메틸-벤질)-아마이드(124)의 제조방법
N-메틸 모폴린 121mg(1.2mmol) 및 이어서 HBTU 227mg(0.6mmol)을 질소하에 실온에서 DMF 4ml에 용해된 5-클로로-1H-인돌-7-카복실산 78mg(0.40mmol) 및 [2-(4-플루오로-페닐)-에틸]-(4-트리플루오로메틸-벤질)-아민 142mg(0.48mmol)에 첨가시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물을 첨가하고, 반응 혼합물을 EtOAc로 2회 추출하였다. 유기층을 합하여 1N HCl 수용액으로 세척하고, 포화 NaHCO3 수용액으로 1회 세척하며 포화 NaCl 수용액으로 1회 세척하였다. 용액을 황 산 나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔 20g; 헵테인/EtOAc 7:3)로 정제하여서 생성물 178mg(94%)을 황색 점성 오일로서 수득하였다. MS(ISP) 475.1(M+H)+.
실시예 121: 5-클로로-1H-인돌-7-카복실산 (4-tert-부틸-2-클로로-벤질)-[2-(4-플루오로-페닐)-에틸]-아마이드(125)의 제조방법
N-메틸 모폴린 106mg(1.05mmol) 및 이어서 HBTU 199mg(0.53mmol)을 질소하에 실온에서 DMF 3.5ml에 용해된 5-클로로-1H-인돌-7-카복실산 68mg(0.35mmol) 및 (4-tert-부틸-2-클로로-벤질)-[2-(4-플루오로-페닐)-에틸]-아민 136mg(0.39mmol)에 첨가시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 반응 혼합물을 EtOAc로 2회 추출하였다. 유기층을 합하여 1N HCl 수용액으로 세척하고, 포화 NaHCO3 수용액으로 1회 세척하며 포화 NaCl 수용액으로 1회 세척하고, 황산 나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔 20g; 헵테인/EtOAc 7:3)로 정제하여서 생성물 160mg(92%)을 담황색 포말로 수득하였다. MS(EI) 496.1(M)+.
실시예 122: 5-클로로-1H-인돌-7-카복실산 (4-tert-부틸-2-클로로-벤질)-[2-(3-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-아마이드(126)의 제조방법
N-메틸 모폴린 91mg(0.9mmol) 및 이어서 HBTU 170mg(0.45mmol)을 질소하에 실온에서 DMF 3ml에 용해된 5-클로로-1H-인돌-7-카복실산 59mg(0.30mmol) 및 (4-tert-부틸-2-클로로-벤질)-[2-(3-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-아민 122mg(0.33mmol)에 첨가시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물을 첨가하고, 반응 혼합물을 EtOAc로 2회 추출하였다. 유기층을 합하여 1N HCl 수용액으로 세척하고, 포화 NaHCO3 수용액으로 1회 세척하며 포화 NaCl 수용액으로 1회 세척하고, 황산 나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔 20g; 헵테인/EtOAc 4:1)로 정제하여서 생성물 150mg(91%)을 황색 점성 오일로 수득하였다. MS(ISP) 547.3(M+H)+.
실시예 123: 5-클로로-6-플루오로-1H-인돌-7-카복실산 (4-tert-부틸-2-클로로-벤질)-[2-(3-트리플루오로-페닐)-에틸]-아마이드(127)의 제조방법
N-메틸 모폴린 91mg(0.9mmol) 및 이어서 HBTU 170mg(0.45mmol)을 질소하에 실온에서 DMF 3ml에 용해된 5-클로로-6-플루오로-1H-인돌-7-카복실산 64mg(0.30mmol) 및 (4-tert-부틸-2-클로로-벤질)-[2-(3-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-아민 122mg(0.33mmol)에 첨가시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물을 첨가하고, 반응 혼합물을 EtOAc로 2회 추출하였다. 유기층을 합하여 1N HCl 수용액으로 1회 세척하고, 포화 NaHCO3 수용액으로 1회 세척하며, 포화 NaCl 수용액으로 1회 세척하고, 황산 나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔 20g; 헵테인/EtOAc 4:1)로 정제하여서 생성물 146mg(86%)을 황색 점성 오일로 수득하였다. MS(ISP) 565.4(80), 567.3(50)(M+H)+, 582.2(100), 584.3(80)(M+NH4)+.
실시예 124: 5-클로로-1H-인돌-7-카복실산 (4-tert-부틸-2-클로로-벤질)-[2-(3-트리플루오로메톡시-페닐)-에틸]-아마이드(128)의 제조방법
N-메틸 모폴린 47mg(0.47mmol) 및 이어서 HBTU 88mg(0.23mmol)을 질소하에 실온에서 DMF 1.6ml에 용해된 5-클로로-1H-인돌-7-카복실산 30mg(0.16mmol) 및 (4-tert-부틸-2-클로로-벤질)-[2-(3-트리플루오로메톡시-페닐)-에틸]-아민 60mg(0.16mmol)에 첨가시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물을 첨가하고, 반응 혼합물을 EtOAc로 2회 추출하였다. 유기층을 합하여 1N HCl 수용액으로 1회 세척하고, 포화 NaHCO3 수용액으로 1회 세척하며, 포화 NaCl 수용액으로 1회 세척하고, 황산 나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔 20g; 헵테인/EtOAc 7:3)로 정제하여서 생성물 75mg(86%)을 무색 점성 오일로 수득하였다. MS(ISP) 563.0(100), 565.1(71)(M+H)+.
실시예 125: 5-클로로-6-플루오로-1H-인돌-7-카복실산 (4-tert-부틸-2-클로로-벤질)-[2-(3,4-다이클로로-페닐)-에틸]-아마이드(129)의 제조방법
N-메틸 모폴린 91mg(0.9mmol) 및 이어서 HBTU 170mg(0.45mmol)을 질소하에 실온에서 DMF 3ml에 용해된 5-클로로-6-플루오로-1H-인돌-7-카복실산 64mg(0.30mmol) 및 (4-tert-부틸-2-클로로-벤질)-[2-(3,4-다이클로로-페닐)-에틸]-아민 111mg(0.30mmol)에 첨가시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물을 첨가하고, 반응 혼합물을 EtOAc로 2회 추출하였다. 유기층을 합하여 1N HCl 수용액으로 1회 세척하고, 포화 NaHCO3 수용액으로 1회 세척하며, 포화 NaCl 수용액 으로 1회 세척하고, 황산 나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔 20g; 헵테인/EtOAc 7:3)로 정제하여서 생성물 120mg(71%)을 황색 점성 오일로 수득하였다. MS(ISP) 567.1(100), 565.2(96), 569.1(66)(M+H)+, 584.1(64), 582.1(43), 586.2(31)(M+NH4)+.
실시예 126: 5-클로로-1H-인돌-7-카복실산 (4-tert-부틸-2-클로로-벤질)-[2-(3,4-다이클로로-페닐)-에틸]-아마이드(130)의 제조방법
N-메틸 모폴린 91mg(0.9mmol) 및 이어서 HBTU 170mg(0.45mmol)을 질소하에 실온에서 DMF 3ml에 용해된 5-클로로-1H-인돌-7-카복실산 59mg(0.30mmol) 및 (4-tert-부틸-2-클로로-벤질)-[2-(3,4-다이클로로-페닐)-에틸]-아민 111mg(0.30mmol)에 첨가시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물을 첨가하고, 반응 혼합물을 EtOAc로 2회 추출하였다. 유기층을 합하여 1N HCl 수용액으로 1회 세척하고, 포화 NaHCO3 수용액으로 1회 세척하며, 포화 NaCl 수용액으로 1회 세척하고, 황산 나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔 20g; 헵테인/EtOAc 7:3)로 정제하여서 생성물 120mg(73%)을 담황색 점성 오일로 수득하였다. MS(ISP) 549.1(100), 547.2(100), 551.0(47)(M+H)+, 566.2(31), 564.2(29), 586.1(19)(M+NH4)+.
실시예 127: 5-클로로-1H-인돌-7-카복실산 (4-tert-부틸-2-플루오로-벤질)-[2-(3-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-아마이드(131)의 제조방법
N-메틸 모폴린 152mg(1.5mmol) 및 이어서 HBTU 284mg(0.75mol)을 질소하에 실온에서 DMF 5ml에 용해된 5-클로로-1H-인돌-7-카복실산 98mg(0.50mmol) 및 (4-tert-부틸-2-플루오로-벤질)-[2-(3-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-아민 194mg(0.55mmol)에 첨가시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물을 첨가하고, 반응 혼합물을 EtOAc로 2회 추출하였다. 유기층을 합하여 1N HCl 수용액으로 1회 세척하고, 포화 NaHCO3 수용액으로 1회 세척하며, 포화 NaCl 수용액으로 1회 세척하고, 황산 나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔 20g; 헵테인/EtOAc 7:3)로 정제하여서 생성물 196mg(74%)을 담황색 점성 오일로 수득하였다. MS(ISP) 531.0(100), 532.9(33)(M+H)+.
실시예 128: 5-클로로-6-플루오로-1H-인돌-7-카복실산 (4-tert-부틸-2-플루오로-벤질)-[2-(3-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-아마이드(132)의 제조방법
N-메틸 모폴린 152mg(1.5mmol) 및 이어서 HBTU 284mg(0.75mmol)을 질소하에 실온에서 DMF 5ml에 용해된 5-클로로-6-플루오로-1H-인돌-7-카복실산 107mg(0.50mmol) 및 (4-tert-부틸-2-플루오로-벤질)-[2-(3-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-아민 194mg(0.55mmol)에 첨가시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물을 첨가하고, 반응 혼합물을 EtOAc로 2회 추출하였다. 유기층을 합하여 1N HCl 수용액으로 1회 세척하고, 포화 NaHCO3 수용액으로 1회 세척하며, 포화 NaCl 수용액으로 1회 세척하고, 황산 나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔 20g; 헵테인/EtOAc 7:3)로 정제하여서 생성물 228mg(83%)을 황색 점성 오일로 수득하였다. MS(ISP) 549.1(100), 550.2(40), 551.2(38)(M+H)+.
실시예 129: 5-클로로-1H-인돌-7-카복실산 (4-tert-부틸-벤질)-펜에틸-아마이드(133)의 제조방법
(4-tert-부틸-벤질)-펜에틸-아민 130mg(0.5mmol), 5-클로로-1H-인돌-7-카복실산 97mg(0.5mmol) 및 EDC·HCl 115mg(0.6mmol)을 DCM 10ml중에서 실온에서 밤새 교반하였다. 생성물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔 20; DCM)로 정제하여서 생성물 130mg(62%)을 무색 오일로 수득하였다. MS(ISP) 445.4(100), 447.4(30)(M+H)+.
실시예 130: 5-클로로-1H-인돌-7-카복실산 (4-tert-부틸-벤질)-[2-(4-플루오로-페닐)-에틸]-아마이드(134)의 제조방법
(4-tert-부틸-벤질)-[2-(4-플루오로-페닐)-에틸]-아민 140mg(0.5mmol), 5-클로로-1H-인돌-7-카복실산 97mg(0.5mmol) 및 EDC·HCl 115mg(0.6mmol)을 DCM 10ml중에서 실온에서 밤새 교반하였다. 생성물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔 20; DCM)로 정제하여서 생성물 140mg(64%)을 무색 오일로 수득하였다. MS(EI) 462.2(27), 463.2(14), 464.2(12)(M)+.
실시예 131: 5-클로로-1H-인돌-7-카복실산 (4-tert-부틸-벤질)-[2-(3,4-다이클로로-페닐)-에틸]-아마이드(135)의 제조방법
(4-tert-부틸-벤질)-[2-(3,4-다이클로로-페닐)-에틸]-아민 168mg(0.5mmol), 5-클로로-1H-인돌-7-카복실산 97mg(0.5mmol) 및 EDC·HCl 115mg(0.6mmol)을 DCM 10ml중에서 실온에서 밤새 교반하였다. 생성물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔 20; DCM)로 정제하여서 생성물 190mg(76%)을 무색 오일로 수득하였다. MS(ISP) 513.4(100), 515.4(90), 517.3(25)(M+H)+, 530.4(30), 532.4(28), 534.4(5)(M+NH4)+.
실시예 132: 5-클로로-1H-인돌-7-카복실산 (4-tert-부틸-벤질)-[2-(3-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-아마이드(136)의 제조방법
(4-tert-부틸-벤질)-[2-(3-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-아민 167mg(0.5mmol), 5-클로로-1H-인돌-7-카복실산 97mg(0.5mmol) 및 EDC·HCl 115mg(0.6mmol)을 DCM 10ml중에서 실온에서 밤새 교반하였다. 생성물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔 20; DCM)로 정제하여서 생성물 160mg(64%)을 백색 고체로 수득하였다. MS(EI) 512.2(60), 514.2(25)(M)+.
실시예 133: 5-클로로-1H-인돌-7-카복실산 (4-tert-부틸-벤질)-(2-p-톨릴-에틸)-아마이드(137)의 제조방법
(4-tert-부틸-벤질)-[2-(4-메틸-페닐)-에틸]-아민 140mg(0.5mmol), 5-클로로-1H-인돌-7-카복실산 97mg(0.5mmol) 및 EDC·HCl 115mg(0.6mmol)을 DCM 10ml중에서 실온에서 밤새 교반하였다. 생성물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔 20; DCM)로 정제하여서 생성물 160mg(73%)을 무색 오일로 수득하였다. MS(ISP) 459.6(100), 460.5(30), 461.5(28), 462.5(15)(M+H)+.
실시예 134: 5-클로로-1H-인돌-7-카복실산 (4-tert-부틸-벤질)-[2-(3-클로로-페닐)-에틸]-아마이드(138)의 제조방법
(4-tert-부틸-벤질)-[2-(3-클로로-페닐)-에틸]-아민 150mg(0.5mmol), 5-클로로-1H-인돌-7-카복실산 97mg(0.5mmol) 및 EDC·HCl 115mg(0.6mmol)을 DCM 10ml중에서 실온에서 밤새 교반하였다. 생성물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔 20; DCM)로 정제하여서 생성물 160mg(70%)을 무색 오일로 수득하였다. MS(ISP) 479.5(100), 480.5(40), 481.4(50), 482.5(15)(M+H)+.
실시예 135: 5-클로로-1H-인다졸-7-카복실산 (4-tert-부틸-벤질)-[2-(4-플루오로-페닐)-에틸]-아마이드(139)의 제조방법
(4-tert-부틸-벤질)-[2-(4-플루오로-페닐)-에틸]-아민 142mg(0.5mmol), 5-클로로-1H-인다졸-7-카복실산 97mg(0.5mmol) 및 EDC·HCl 115mg(0.6mmol)을 DCM 5ml 및 THF 4ml중에서 실온에서 4시간동안 교반하였다. 생성물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔 20; DCM/EtOAc 1:1)로 정제하여서 생성물 170mg(74%)을 오렌지색 오일로 수득하였다. MS(ISP) 462.2(100), 464.2(35)(M+H)+.
실시예 136: 5-클로로-1H-인다졸-7-카복실산 (4-tert-부틸-벤질)-[2-(3-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-아마이드(140)의 제조방법
(4-tert-부틸-벤질)-[2-(3-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-아민 167mg(0.5mmol), 5-클로로-1H-인다졸-7-카복실산 97mg(0.5mmol) 및 EDC·HCl 115mg(0.6mmol)을 DCM 5ml 및 THF 4ml중에서 실온에서 4시간동안 교반하였다. 생성물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔 20; EtOAc)로 정제하여서 생성물 200mg(80%)을 오렌지색 오일로 수득하였다. MS(ISP) 514.5(100), 515.4(28), 516.4(30), 517.3(10)(M+H)+, 536.5(20), 538.4(10)(M+Na)+.
실시예 137: 5-클로로-1H-인다졸-7-카복실산 (4-tert-부틸-벤질)-(2-p-톨릴-에틸]-아마이드(141)의 제조방법
(4-tert-부틸-벤질)-[2-(4-메틸-페닐)-에틸]-아민 140mg(0.5mmol), 5-클로로-1H-인다졸-7-카복실산 97mg(0.5mmol) 및 EDC·HCl 115mg(0.6mmol)을 DCM 5ml 및 THF 4ml중에서 실온에서 4시간동안 교반하였다. 생성물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔 20; EtOAc)로 정제하여서 생성물 170mg(77%)을 오렌지색 오일로 수득하였다. MS(ISP) 460.5(100), 461.4(20), 462.3(40), 463.5(10)(M+H)+.
실시예 138: 5-클로로-1H-인다졸-7-카복실산 (4-tert-부틸-벤질)-(2-p-톨릴-에틸]-아마이드(142)의 제조방법
(4-tert-부틸-벤질)-[2-(4-클로로-페닐)-에틸]-아민 150mg(0.5mmol), 5-클로로-1H-인다졸-7-카복실산 97mg(0.5mmol) 및 EDC·HCl 115mg(0.6mmol)을 DCM 5ml 및 THF 4ml중에서 실온에서 4시간동안 교반하였다. 생성물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔 20; EtOAc)로 정제하여서 생성물 170mg(74%)을 오렌지색 오일로 수득하였다. MS(ISP) 480.2(100), 482.3(55), 481.4(37), 483.3(10)(M+H)+.
실시예 139: 5-메틸-1H-인돌-7-카복실산 [2-(3,4-다이클로로-페닐)-에틸]-[4- (2,2,2-트리플루오로-1-메톡시-1-트리플루오로메틸-에틸)-벤질]-아마이드(178)의 제조방법
상기 화합물을 5-메틸-1H-인돌-7-카복실산 50mg(0.29mmol) 및 [2-(3,4-다이클로로-페닐)-에틸]-[4-(2,2,2-트리플루오로-1-하이드록시-1-트리플루오로메틸-에틸)-벤질]-아민 127mg(0.29mmol)으로부터 실시예 1과 유사하게 제조하였다. 중간체인 5-메틸-1H-인돌-7-카복실산 [2-(3,4-다이클로로-페닐)-에틸]-[4-(2,2,2-트리플루오로-1-하이드록시-1-트리플루오로메틸-에틸)-벤질]-아마이드 152mg(88%)를 최종 정제(실리카 겔; 헵테인/EtOAc 70:30 내지 50:50)하여서 백색 포말로 단리시켰다. MS(ISP) 603.1(M+H)+.
5-메틸-1H-인돌-7-카복실산 [2-(3,4-다이클로로-페닐)-에틸]-[4-(2,2,2-트리플루오로-1-하이드록시-1-트리플루오로메틸-에틸)-벤질]-아마이드 20mg(0.03mmol)을 DMF 5ml에 용해시키고, 탄산칼륨(9mg, 0.07mmol) 및 메틸 요오다이드(3㎕, 0.05mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 이어서 포화 염화 암모늄 용액을 첨가하고 혼합물을 EtOAc로 2회 추출하였다. 유기 추출물을 합하여 물 및 염수로 세척하고, 황산 마그네슘에 의해 건조하고, 여과하고 농축시켰다. 나머지 잔류물을 실리카 겔 여과(헥세인/EtOAc 1:1)에 의해 정제하였다. 이에 의해 표제 화합물 20mg(98%)을 백색 포말로 제공하였다. MS(ISP) 617.2(M+H)+.
실시예 140: 4-플루오로-5-메틸-1H-인돌-7-카복실산 (4-tert-부틸-벤질)-[2-(4-플루오로-페닐)-에틸]-아마이드(210) 및 화학식 I의 다른 화합물의 제조방법
THF(0.7ml)중 4-플루오로-5-메틸-1H-인돌-7-카복실산 에틸 에스테르(50mg, 0.23mmol)의 용액을 2M 수산화칼륨 수용액(0.23ml, 0.46mmol)으로 처리하고, 반응 혼합물을 환류하에 가열하였다. 64시간 이후에 용액을 증발시키고, 잔류물을 DMF(3.2ml)에 용해시키고, (4-tert-부틸-벤질)-[2-(4-플루오로-페닐)-에틸]-아민 (71mg, 0.25mmol), N-메틸모폴린(69mg, 0.68mmol) 및 HBTU(129mg, 0.34mmol)으로 처리하였다. 16시간 이후에 반응 혼합물을 물과 EtOAc 사이에서 분배시키고, 유기층을 염수로 세척하고, 건조(MgSO4)시키고, 증발시켰다. 잔류물(SiO2, 헵테인-EtOAc 구배)을 크로마토그래피하여 표제 화합물(71mg, 68%)을 제공하였다. 황색 오일, MS(EI) 176.1(100), 351.2(19), 460.2(14,M+).
하기 화합물을 상기 절차에 따라 제조하였다:
4-플루오로-5-메틸-1H-인돌-7-카복실산 에틸 에스테르 및 (4-tert-부틸-벤질)-[2-(3,4-다이클로로-페닐)-에틸]-아민(실시예 S18)으로부터 4-플루오로-5-메틸-1H-인돌-7-카복실산 (4-tert-부틸-벤질)-[2-(3,4-다이클로로-페닐)-에틸]-아마이드(211)를 제조하였다. 담황색 고무, MS(EI) 176.1(100), 351.2(13), 510.2(10, M+).
4-플루오로-5-메틸-1H-인돌-7-카복실산 에틸 에스테르 및 (4-tert-부틸-벤질)-[2-(3-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-아민으로부터 4-플루오로-5-메틸-1H-인돌-7-카복실산 (4-tert-부틸-벤질)-[2-(3-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-아마이드(212)를 제조하였다. 담황색 오일, MS(EI) 176.1(100), 351.2(12), 510.2(32, M+).
4-플루오로-5-메틸-1H-인돌-7-카복실산 에틸 에스테르 및 (4-tert-부틸-벤질)-[2-(3-트리플루오로메톡시-페닐)-에틸]-아민으로부터 4-플루오로-5-메틸-1H-인돌-7-카복실산 (4-tert-부틸-벤질)-[2-(3-트리플루오로메톡시-페닐)-에틸]-아마이드(213)를 제조하였다. 황색 오일, MS(EI) 176.1(100), 351.2(15), 526.2(32, M+).
실시예 A: 필름 코팅 정제
활성 성분을 체질(sieving)하고, 미정질 셀룰로오즈와 혼합하고, 혼합물을 폴리비닐피롤리돈 수용액과 함께 과립화하였다. 과립을 소듐 전분 글리콜레이트 및 마그네슘스테아레이트와 혼합하고, 압축하여서 각각 핵심성분 120mg 또는 350mg을 생성시켰다. 전술한 필름 코팅물로 된 수용액/현탁액으로 핵심성분을 라커칠하였다.
실시예 B: 캡슐
상기 성분을 체질하고, 혼합하고, 사이즈 2의 캡슐에 충전시켰다.
실시예 C: 주사액
실시예 D: 연질 젤라틴 캡슐
활성 성분을 다른 성분의 따뜻한 용융물중에 용해시키고, 혼합물을 적절한 크기의 연질 젤라틴 캡슐에 충전시켰다. 충전된 연질 젤라틴 캡슐을 일반적인 절차에 따라 처리하였다.
Claims (12)
- 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염:화학식 I상기 식에서,-X-Y-는 -CRa=CRc- 또는 -CRa=N- 또는 -CRaRb-CRcRd-이고, 여기서 Ra, Rb, Rc 및 Rd는 서로 독립적으로 수소 및 C1-C8 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;R1, R2, R4 및 R5는 서로 독립적으로 수소, C1-C8 알킬, C1-C8 알콕시, 할로겐 및 할로겐-C1-C8 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;R3은 C1-C8 알킬; 치환되지 않거나 C1-C8 알킬, 시아노 또는 C1-C8 알콕시로 치환된 시클로알킬; 할로겐-C1-C8 알킬; C1-C8 알콕시-C1-C8 알킬; C1-C8 알콕시-할로겐-C1-C8 알킬; 할로겐-C1-C8 알콕시; 및 펜타플루오로설푸란일로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는R2와 R3는 이들이 결합된 탄소원자와 함께 5- 또는 6-원 탄소환형 고리(carbocyclic ring) 또는 N, O 또는 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 이종환형 고리(heterocyclic ring)를 형성하고, 상기 탄소환형 또는 이종환형 고리는 치환되지 않거나 또는 C1-C8 알킬, 시클로알킬, C1-C8 알콕시, 할로겐 및 할로겐-C1-C8 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개, 3개 또는 4개의 기로 치환되고;R6는 수소 및 C1-C8 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;R7는 수소, C1-C8 알킬, 하이드록시 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되고;R8는 C1-C8 알킬; C2-C8 알켄일; 할로겐-C1-C8 알킬; 헤테로시클릴; 치환되지 않거나 C1-C8 알킬, C1-C8 알콕시, 할로겐-C1-C8 알킬, 할로겐-C1-C8 알콕시 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 기로 치환된 헤테로아릴; 치환되지 않거나 C1-C8 알킬, C1-C8 알콕시, 할로겐-C1-C8 알킬, 할로겐-C1-C8 알콕시 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 기로 치환된 페닐; R12가 치환되지 않거나 C1-C8 알킬, C1-C8 알콕시, 할로겐-C1-C8 알킬, 할로겐-C1-C8 알콕시 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 기로 치환된 페닐 또는 C1-C8 알킬인 -OR12; R13과 R14가 서로 독립적으로 수소, C1-C8 알킬, 및 치환되지 않거나 C1-C8 알킬, C1-C8 알콕시, 할로겐-C1-C8 알킬, 할로겐-C1-C8 알콕시 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 기로 치환된 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 -NR13R14; 및 R15가 수소 또는 C1-C8 알킬인 -C(O)-OR15로 이루어진 군으로부터 선택되고;R9, R10 및 R11은 서로 독립적으로 수소, C1-C8 알킬, 시클로알킬, C1-C8 알콕시, 할로겐-C1-C8 알킬 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되고;n은 1 또는 2이다.
- 제 1 항에 있어서,-X-Y-가 -CRa=CRc-를 의미하고, Ra와 Rc가 서로 독립적으로 수소 및 C1-C8 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 I의 화합물.
- 제 1 항에 있어서,5-클로로-1H-인돌-7-카복실산 (4-tert-부틸-벤질)-[2-(3-트리플루오로메톡시-페닐)-에틸]-아마이드,5-클로로-6-플루오로-1H-인돌-7-카복실산 (4-tert-부틸-벤질)-[2-(3-트리플루오로메톡시-페닐)-에틸]-아마이드,5-클로로-6-플루오로-1H-인돌-7-카복실산 (4-tert-부틸-벤질)-[2-(3-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-아마이드,5-클로로-6-플루오로-1H-인돌-7-카복실산 (4-tert-부틸-벤질)-[2-(3-다이플루오로메톡시-페닐)-에틸]-아마이드,5-클로로-6-플루오로-1H-인돌-7-카복실산 (4-tert-부틸-벤질)-[2-(3-클로로-4-플루 오로-페닐)-에틸]-아마이드,5-클로로-6-플루오로-1H-인돌-7-카복실산 (4-tert-부틸-벤질)-[2-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-아마이드,5-클로로-6-플루오로-1H-인돌-7-카복실산 (4-tert-부틸-벤질)-[2-(4-클로로-3-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-아마이드,5-클로로-6-플루오로-1H-인돌-7-카복실산 (4-tert-부틸-벤질)-[2-(3,4-다이클로로-페닐)-에틸]-아마이드,5-클로로-6-플루오로-1H-인돌-7-카복실산 (4-tert-부틸-2-클로로-벤질)-[2-(3,4-다이클로로-페닐)-에틸]-아마이드,5-클로로-6-플루오로-1H-인돌-7-카복실산 (4-tert-부틸-2-플루오로-벤질)-[2-(3-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-아마이드,5-클로로-1H-인돌-7-카복실산 (4-tert-부틸-벤질)-[2-(3,4-다이클로로-페닐)-에틸]-아마이드,5-클로로-1H-인돌-7-카복실산 (4-tert-부틸-벤질)-[2-(3-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-아마이드,5-클로로-1H-인돌-7-카복실산 [4-(1-메틸-시클로프로필)-벤질]-[2-(3-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-아마이드, 및5-클로로-1H-인돌-7-카복실산 [2-(3,4-다이클로로-페닐)-에틸]-[4-(1,2,2,2-테트라플루오로-1-트리플루오로메틸-에틸)-벤질]-아마이드로 이루어진 군으로부터 선택된 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
- a) 하기 화학식 II의 산을 커플링 시약의 존재하에 하기 화학식 III의 아민과 반응시키는 단계, 또는 다르게는b) 하기 화학식 IV의 할로겐 유도체를 적합한 촉매 및 일산화탄소의 존재하에 하기 화학식 III의 아민과 반응시키는 단계, 및필요에 따라, 수득된 화합물을 약학적으로 허용가능한 산 부가염으로 전환시키는 단계를 포함하는, 제 1 항 내지 제 3 항중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 제조방법:화학식 II(상기 식에서,-X-Y-, R9, R10 및 R11은 제 1 항에서 정의된 바와 같고,R은 수소 또는 C1-C8 알킬이다)화학식 III(상기 식에서,R1 내지 R8 및 n은 제 1 항에서 정의된 바와 같다)화학식 IV(상기 식에서,-X-Y-, R9, R10 및 R11은 제 1 항에서 정의된 바와 같고,Hal은 할로겐을 의미한다)
- 제 1 항 내지 제 3 항중 어느 한 항에 있어서,제 4 항에 따른 방법에 의해 제조되는 화합물.
- 제 1 항 내지 제 3 항중 어느 한 항에 따른 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체 및/또는 보조제(adjuvant)를 포함하는, 죽상동맥경화증, 말초혈관질환, 이상지질혈증, 고베타-지방단백혈증, 저알파 지방단백혈증, 고콜레스테롤혈증, 고트리글리세라이드혈증, 가족성 고콜레스테롤혈증, 심혈관 장애, 협심증, 허혈, 심허혈, 뇌졸중, 심근경색증, 재관류손상, 혈관성형 재협착증, 고혈압, 당뇨병, 비만 및 내독소혈증으로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 질환을 치료 또는 예방하기 위한 약학 조성물.
- 삭제
- 제 1 항 내지 제 3 항중 어느 한 항에 있어서,치료적 활성 물질로서 사용하기 위한 화합물.
- 제 1 항 내지 제 3 항중 어느 한 항에 있어서,CETP 억제제에 의해 매개되는 질환을 치료 및/또는 예방하는 치료적 활성 물질로서 사용하기 위한 화합물.
- 제 1 항 내지 제 3 항중 어느 한 항에 따른 화합물을 인간을 제외한 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 죽상동맥경화증, 말초혈관질환, 이상지질혈증, 고베타-지방단백혈증, 저알파 지방단백혈증, 고콜레스테롤혈증, 고트리글리세라이드혈증, 가족성 고콜레스테롤혈증, 심혈관 장애, 협심증, 허혈, 심허혈, 뇌졸중, 심근경색증, 재관류손상, 혈관성형 재협착증, 고혈압, 당뇨병, 비만 및 내독소혈증으로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 질환을 치료 또는 예방하기 위한 방법.
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