KR100796142B1

KR100796142B1 - 심부정맥의 치료에 유용한 신규 옥사비스피딘 화합물

Info

Publication number: KR100796142B1
Application number: KR1020027004902A
Authority: KR
Inventors: 아니카 외레; 마그누스 외르스네; 데이비드 클라딩보엘; 쿠르트-위르겐 호프만; 존 파베이; 프리티오프 폰텐; 게르트 스트란드룬드; 페데르 스벤손; 콜린 톰슨; 미카엘 윌스테르만
Original assignee: 아스트라제네카 아베
Priority date: 1999-10-18
Filing date: 2000-10-13
Publication date: 2008-01-21
Also published as: DE60019158T2; UA75052C2; SE9903759D0; HRP20020336A2; IL183854A0; JP2007204486A; ATE292134T1; DK1235831T3; BG65785B1; BG106588A; NZ518156A; TR200201059T2; NO20021811D0; CZ20021328A3; IL183853A0; CU23210A3; US20070117799A1; US7772229B2; HK1049003B; CO5271655A1

Abstract

부정맥, 특히 심방 및 심실 부정맥의 예방 및 치료에 유용한 화학식 I의 화합물이 제공된다.

<화학식 I>

식 중, R¹, R², R³, R⁴, R⁴¹ 내지 R⁴⁶, A, B 및 G는 발명의 상세한 설명에서 주어진 의미를 갖는다.

옥사비스비딘 화합물, 부정맥, 심부정맥, 심방 부정맥, 심실 부정맥

Description

심부정맥의 치료에 유용한 신규 옥사비스피딘 화합물{New Oxabispidine Compounds Useful in the Treatment of Cardiac Arrhythmias}

본 발명은 제약상 유용한 신규 화합물, 특히 심부정맥(心不整脈)의 치료에 유용한 화합물에 관한 것이다.

심부정맥은 심계동(心悸動)의 속도, 규칙성 또는 기시부의 이상 또는 비정상적인 흥분 과정을 유발하는 자극 전도 장애로 정의될 수 있다. 부정맥은 부정맥의 기시 부위 (즉, 동맥과 방실을 포함하는 심실상성 부정맥 및 심실성 부정맥) 및(또는) 속도 (즉, 부정서맥 (느림) 및 부정빈맥 (빠름))에 의해 임상적으로 분류될 수 있다.

심부정맥의 치료에 있어서, 주로 자극 전도 속도를 서행시킴으로써 작용하는 "전통적인" 부정맥 치료제 (제I계열 부정맥 치료제)를 임상 실험에서 사용한 결과가 부정적으로 나타났기 때문에 (예를 들어, 문헌 [New England Journal of Medicine, 321, 406 (1989)]에서 보고된 심부정맥 억제 실험 (CAST)의 결과를 참조), 선별적으로 심장 재분극화를 지연시켜 QT 간격을 연장시키는 화합물에 대한 치료제 개발이 촉진되었다. 제III계열 부정맥 치료제는 심장 전도에 영향을 주지 않으면서 막횡단 작용 전위 지속 (외향 K⁺ 전류의 차단에 의해 또는 내향 이온 전류의 증가에 의해 유발될 수 있음) 및 불응 상태를 연장시키는 치료제로 정의될 수 있다.

재분극화를 지연시킴으로써 작용하는 지금까지 공지된 약물 (제III계열 등)의 주요 단점중 하나는 이들 모두가 토르사드 데 프왕트 (torsades de pointes, 비정형적 심실빈박의 발작)로 알려진 독특한 형태의, 때로 치명적일 수 있는 프로-부정맥을 나타낸다는 데 있다. 안전성의 관점에서, 이러한 현상 (페노티아진, 트리시클릭 항우울증제, 항히스타민제 및 항생제와 같은 심장약 이외의 약물 투여 결과로서도 일어나는 것으로 밝혀짐)을 최소화하는 것은 효과적인 항부정맥제를 제공함에 있어서 해결해야 하는 주요 문제점이다.

비스피딘계 부정맥 치료제 (3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난)은 특히 국제 특허 출원 WO 91/07405호 및 WO 99/31100호, 유럽 특허 출원 제306 871호, 제308 843호 및 제665 228호와 미국 특허 제3,962,449호, 제4,556,662호, 제4,550,112호, 제4,459,301호 및 제5,468,858호 뿐만 아니라 특히 문헌 [J. Med. Chem. 39, 2559, (1996)], 문헌 [Pharmacol.Res., 24, 149 (1991)], 문헌 [Circulation, 90, 2032 (1994)] 및 문헌 [Anal.Sci. 9, 429, (1993)]을 포함하는 학술지 논문을 통해 공지된 것이다. 옥사비스피딘 화합물은 이들 문헌 중 어떠한 것에서도 기재되거나 제시되지 않았다.

특정한 옥사비스피딘 화합물은 화학적인 호기심 차원에서 문헌 [Chem. Ber., 96, 2872 (1963)]에 개재되었다. 이들 화합물이 부정맥의 치료에서 사용될 수 있다는 점에 대해서는 언급되지도, 제안되지도 않았다.

본 발명자들은 놀랍게도 옥사비스피딘계 화합물의 신규 군이 전기생리학적 활성, 바람직하게는 제III계열 전기생리학적 활성을 보인다는 것을 발견하였고, 따라서 심부정맥의 치료에 유용할 것으로 기대하고 있다.

본 발명에 따라 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용 가능한 유도체가 제공되며, 이후 "본 발명의 화합물"로 지칭되는 화합물이다.

식 중,

R¹은 C_1-12 알킬 (이 알킬기는 할로, 시아노, 니트로, 아릴, Het¹, -C(O)R ^5a, -OR^5b, -N(R⁶)R^5c, -C(O)XR⁷, -C(O)N(R⁸)R^5d 및 -S(O)₂R⁹로부터 선택된 하나 이상의 기에 의해 치환 및(또는) 종결될 수 있음)이거나, 또는 R¹은 -C(O)XR⁷,-C(O)N(R⁸)R ^5d 또는 -S(O)₂R⁹이고;

R^5a 내지 R^5d는 서로 독립적으로 H, C_1-6 알킬 (이 알킬기는 -OH, 할로, 시아노, 니트로, 아릴 및 Het²로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환 및(또는) 종결될 수 있음), 아릴 또는 Het³이거나, 또는 R^5d는 R⁸과 함께 C_3-6 알킬렌 (이 알킬렌기에는 임의로 O 원자가 개재될 수 있고(있거나) 하나 이상의 C_1-3 알킬기에 의해 치환될 수 있음)을 나타내고;

R⁶은 H, C_1-6 알킬 (-OH, 할로, 시아노, 니트로 및 아릴로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환 및(또는) 종결될 수 있음), 아릴, -C(O)R^10a, -C(O)OR^10b 또는 -C(O)N(H)R^10c이고;

R^10a, R^10b 및 R^10c는 독립적으로 C_1-6 알킬 (-OH, 할로, 시아노, 니트로 및 아릴로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환 및(또는) 종결될 수 있음), 아릴이거나, 또는 R^10a는 H이고;

R⁷은 C_1-12 알킬 (-OH, 할로, 시아노, 니트로, 아릴, C_1-6 알콕시 및 Het ⁴로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환 및(또는) 종결될 수 있음)이고;

R⁸은 H, C_1-12 알킬, C_1-6 알콕시 (마지막 두 개의 기는 -OH, 할로, 시아노, 니트로, C_1-4 알킬 및 C_1-4 알콕시로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환 및(또는) 종결될 수 있음), -D-아릴, -D-아릴옥시, -D-Het⁵, -D-N(H)C(O)R^11a, -D-S(O)₂R^12a, -D-C(O)R^11b, -D-C(O)OR^12b, -D-C(O)N(R^11c)R^11d이거나, 또는 R⁸이 R^5d와 함께 C_3-6 알킬렌 (이 알킬렌기에는 O 원자가 개재될 수 있고(있거나) 하나 이상의 C_1-3 알킬기에 의해 치환될 수 있음)을 나타내고;

R^11a 내지 R^11d는 독립적으로 H, C_1-6 알킬 (-OH, 할로, 시아노, 니트로 및 아릴로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환 및(또는) 종결될 수 있음), 아릴이거나, 또는 R^11c 및 R^11d가 함께 C_3-6 알킬렌을 나타내고;

R⁹, R^12a 및 R^12b는 독립적으로 C_1-6 알킬 (-OH, 할로, 시아노, 니트로 및 아릴로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환 및(또는) 종결될 수 있음) 또는 아릴이고;

D는 직접적인 결합을 나타내거나 C_1-6 알킬렌이고;

X는 O 또는 S이며;

R²는 H, 할로, C_1-6 알킬, -OR¹³, -E-N(R¹⁴)R¹⁵이거나, 또는 R³과 함께 =O을 나 타내고;

R³은 H, C_1-6 알킬이거나, 또는 R²와 함께 =O을 나타내고;

R¹³은 H, C_1-6 알킬, -E-아릴, -E-Het⁶, -C(O)R^16a, -C(O)OR ^16b 또는 -C(O)N(R^17a)R^17b이고;

R¹⁴는 H, C_1-6 알킬, -E-아릴, -E-Het⁶, -C(O)R^16a, -C(O)OR ^16b, -S(O)₂R^16c, -[C(O)]_pN(R^17a)R^17b 또는 -C(NH)NH₂이고;

R¹⁵는 H, C_1-6 알킬, -E-아릴 또는 -C(O)R^16d이고;

R^16a 내지 R^16d는 독립적으로, 각각이 C_1-6 알킬 (할로, 아릴 및 Het⁷으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환 및(또는) 종결될 수 있음), 아릴, Het⁸이거나, 또는 R^16a 및 R^16d가 독립적으로 H이고;

R^17a 및 R^17b는 독립적으로, 각각이 H 또는 C_1-6 알킬 (할로, 아릴 및 Het ⁹로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환 및(또는) 종결될 수 있음), 아릴, Het¹⁰이거나, 또는 함께 C_3-6 알킬렌 (O 원자가 개재될 수 있음)을 나타내고;

E는 각각이 직접적인 결합을 나타내거나 C_1-4 알킬렌이고;

p는 1 또는 2이며;

Het¹ 내지 Het¹⁰은 독립적으로 산소, 질소 및(또는) 황 원자로부터 선택된 하나 이상의 헤테로 원자를 포함하는 5- 내지 12-원 헤테로시클릭기 (-OH, 옥소, 할로, 시아노, 니트로, C_1-6 알킬, C_1-6 알콕시, 아릴, 아릴옥시, -N(R^18a)R ^18b, -C(O)R^18c, -C(O)OR^18d, -C(O)N(R^18e)R^18f, -N(R^18g)C(O)R ^18h 및 -N(R¹⁸ⁱ)S(O)₂R^18j로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환될 수 있음)이고;

R^18a 내지 R^18j는 독립적으로 C_1-6 알킬, 아릴이거나, 또는 R^18a 내지 R¹⁸ⁱ가 독립적으로 H이고;

A는 직접적인 결합, -J-, -J-N(R¹⁹)- 또는 -J-O- (마지막 두개의 기에서, N(R¹⁹)- 또는 O-가 R² 및 R³이 결합되어 있는 탄소에 결합함)이고;

B는 -Z-, -Z-N(R²⁰)-, -N(R²⁰)-Z-, -Z-S(O)_n-, Z-O- (마지막 두개의 기에서, Z가 R² 및 R³이 결합되어 있는 탄소에 결합함), -N(R²⁰)C(O)O-Z- (이 기에서, -N(R²⁰)이 R² 및 R³이 결합되어 있는 탄소에 결합함) 또는 -C(O)N(R²⁰)- (이 기에서, -C(O)가 R² 및 R³이 결합되어 있는 탄소에 결합함)이고;

J는 C_1-6 알킬렌 (-OH, 할로 및 아미노로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환될 수 있음)이고;

Z는 직접적인 결합을 나타내거나, 또는 C_1-4 알킬렌이고;

n은 0, 1 또는 2이고;

R¹⁹ 및 R²⁰은 독립적으로 H 또는 C_1-6 알킬이고;

G는 CH 또는 N이고;

R⁴는 -OH, 시아노, 할로, 니트로, C_1-6 알킬 (-N(H)C(O)OR^21a에 의해 종결될 수 있음), C_1-6 알콕시, -N(R^22a)R^22b, -C(O)R^22c, -C(O)OR ^22d, -C(O)N(R^22e)R^22f, -N(R^22g)C(O)R^22h, -N(R²²ⁱ)C(O)N(R^22j)R^22k, -N(R ^22m)S(O)₂R^21b, -S(O)₂R^21c 및(또는) -OS(O)₂R^21d이고;

R^21a 내지 R^21d는 독립적으로 C_1-6 알킬이고;

R^22a 및 R^22b는 독립적으로 H, C_1-6 알킬이거나, 또는 함께 C_3-6 알킬렌을 나타내고 (질소를 포함하는 4 내지 7원 고리를 형성함);

R^22c 내지 R^22m은 독립적으로 H 또는 C_1-6 알킬이고;

R⁴¹ 내지 R⁴⁶은 독립적으로 H 또는 C_1-3 알킬이며;

식 중, 각각의 아릴 및 아릴옥시기는 달리 특정하지 않는 한 치환될 수 있고;

다만, (a) 상기 화합물은 3,7-디벤조일-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난이 아니며;

(b) A가 -J-N(R¹⁹)- 또는 -J-O-인 경우,

(i) J는 C₁ 알킬렌이 아니고;

(ii) R² 및 R³이 함께 =O를 나타내지는 않는 경우, B는 -N(R²⁰)-, -N(R²⁰)-Z- (마지막 기에서 N(R²⁰)이 R² 및 R³이 결합되어 있는 탄소 원자에 결합함), -S(O)_n-, -O- 또는 -N(R²⁰)C(O)O-Z-가 아니고;

(c) R²가 -OR¹³ 또는 -N(R¹⁴)(R¹⁵)인 경우,

(i) A는 -J-N(R¹⁹)- 또는 -J-O-가 아니고;

(ii) B는 -N(R²⁰)-, -N(R²⁰)-Z- (마지막 기에서 N(R²⁰)이 R² 및 R³이 결합되어 있는 탄소 원자에 결합함), -S(O)_n, -O- 또는 -N(R²⁰)C(O)O-Z-가 아니다.

달리 특정하지 않는 한, 본 명세서에서 정의된 알킬기 및 알콕시기는 직쇄상 이거나 충분한 탄소수 (즉, 3개 이상)가 있는 경우, 분지쇄상 및(또는) 시클릭일 수 있다. 나아가, 충분한 탄소수 (즉, 4개 이상)가 있는 경우, 상기 알킬 및 알콕시기는 또한 일부가 시클릭/아시클릭일 수 있다. 또한 이 알킬 및 알콕시기는 포화되거나, 충분한 탄소수 (즉, 2개 이상)가 있는 경우, 불포화이고(이거나) 하나 이상의 산소 원자 및(또는) 황 원자가 개재될 수 있다. 달리 특정하지 않는 한, 알킬 및 알콕시기는 하나 이상의 할로 원자, 특히 플루오로에 의해 치환될 수도 있다.

달리 언급하지 않는 한, 본 명세서에서 정의된 알킬렌기는 직쇄상이거나 충분한 탄소수 (즉, 2개 이상)가 있는 경우, 분지쇄상일 수 있다. 또한, 이 알킬렌기는 포화되거나, 충분한 탄소수 (즉, 2개 이상)가 있는 경우, 불포화이고(이거나) 하나 이상의 산소 원자 및(또는) 황 원자가 개재될 수 있다. 또한, 달리 특정하지 않는 한, 알킬렌기는 하나 이상의 할로 원자에 의해 치환될 수 있다.

본 명세서에서 사용된 "아릴"이란 용어는 페닐, 나프틸 등과 같은 C_6-10 아릴기를 포함하는 것이다. 본 명세서에서 사용된 "아릴옥시"란 용어는 페녹시, 나프톡시 등과 같은 C_6-10 아릴옥시기를 포함하는 것이다. 불명확성을 피하기 위해, 본 명세서에서 지칭하는 아릴옥시기는 옥시기의 O-원자를 통해 그 분자의 나머지와 결합하는 것이다. 달리 특정하지 않는 한, 아릴기 및 아릴옥시기는 -OH, 할로, 시아노, 니트로, C_1-6 알킬, C_1-6 알콕시, -N(R^22a)R^22b, -C(O)R ^22c, -C(O)OR^22d, - C(O)N(R^22e)R^22f, -N(R^22g)C(O)R^22h, -N(R^22m)S(O) ₂R^21b, -S(O)₂R^21c 및(또는) -OS(O)₂R^21d (R^21b 내지 R^21d 및 R^22a 내지 R^22m은 상기 정의된 바와 같음)를 포함하는 하나 이상의 치환기에 의해 치환될 수 있다. 치환된 경우, 아릴기 및 아릴옥시기는 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환되는 것이 바람직하다.

본 명세서에서 사용된 "할로"란 용어는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 포함하는 것이다.

언급될 수 있는 Het (Het¹, Het², Het³, Het⁴, Het⁵, Het⁶, Het⁷, Het⁸, Het⁹ 및 Het¹⁰)기는 헤테로원자 (산소, 질소 및(또는) 황으로부터 선택됨) 1 내지 4개를 함유하는 것들을 포함하며 고리계의 총 구성 원자수가 5 내지 12이다. Het (Het¹, Het², Het³, Het⁴, Het⁵, Het⁶, Het⁷, Het⁸, Het⁹ 및 Het¹⁰)기는 전부 포화, 전부 방향족, 부분 방향족일 수 있고(있거나) 비시클릭일 수 있다. 언급될 수 있는 헤테로시클릭기에는 벤조디옥사닐, 벤조디옥세파닐, 벤조디옥솔릴, 벤조푸라닐, 벤지미다졸릴, 벤조모르폴리닐, 벤족사지노닐, 벤조티오페닐, 크로마닐, 시놀리닐, 디옥사닐, 푸라닐, 이미다졸릴, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 인돌릴, 이소퀴놀리닐, 이소옥사졸릴, 모르폴리닐, 옥사졸릴, 프탈아지닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 퓨리닐, 피라닐, 피라지닐, 피라졸릴, 피리디닐, 피리민디닐, 피롤리디노닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 피롤릴, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로푸라닐, 티아졸릴, 티에닐, 티오크로마닐, 트리아졸릴 등이 포함된다. 언급될 수 있는 Het¹로는 피리디닐, 벤조디옥사닐, 이미다졸릴, 이미다조 [1, 2-a]피리디닐, 피페라지닐, 피라졸릴, 피롤릴, 피롤리디닐, 테트라히드로피라닐 및 티아졸릴이 포함된다. 언급될 수 있는 Het³으로는 벤조디옥사닐 및 벤조모르폴리닐이 포함된다. 언급될 수 있는 Het⁴로는 피페라지닐이 포함된다. Het (Het¹, Het², Het³, Het⁴, Het⁵, Het⁶, Het⁷, Het⁸, Het⁹ 및 Het¹⁰)기 상의 치환기는 경우에 따라 헤테로 원자를 비롯하여 고리계의 어느 원자 상에 위치하여도 무방하다. Het (Het¹, Het², Het³, Het⁴, Het⁵, Het⁶, Het⁷, Het⁸, Het⁹ 및 Het¹⁰)기의 결합점은 (경우에 따라) 헤테로원자 또는 고리계의 일부로서 존재할 수 있는 임의의 접합 카르보시클릭 고리 상의 원자를 포함할 수 있으며, 고리계의 어느 원자를 통하여서도 무방하다. 또한 Het (Het¹, Het², Het³, Het⁴, Het⁵, Het⁶, Het⁷, Het⁸, Het⁹ 및 Het¹⁰)기는 N- 또는 S-산화 형태로 존재할 수 있다.

제약상 허용 가능한 유도체에는 염 및 용매 화합물이 포함된다. 언급될 수 있는 염으로는 산 부가 염이 포함된다. 언급될 수 있는 구체적인 염으로는 톨루엔설포네이트 염 및, 특히 벤젠설포네이트 염과 같은 아릴설포네이트 염이 포함된다. 언급될 수 있는 용매 화합물로는 본 발명의 화합물의 1수화물과 같은 수화물이 포함된다.

또한 제약상 허용 가능 유도체에는 옥사피스피딘 질소 및 (G가 N인 경우) 피리딜 질소에서의 C_1-4 알킬 4급 암모늄 염 및 N-옥사이드가 포함되는데, 다만 N-옥사이드의 경우에는

(a) 어떠한 Het (Het¹, Het², Het³, Het⁴, Het⁵, Het⁶, Het⁷, Het⁸, Het⁹ 및 Het¹⁰)기도 비산화된 S-원자를 함유하지 않고(않거나),

(b) B가 -Z-S(O)_n-인 경우, n은 0이 아니다.

본 발명의 화합물은 호변이성을 나타낼 수 있다. 모든 호변이성체 및 그 혼합물은 본 발명의 범위 내에 포함된다.

또한 본 발명의 화합물은 하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 포함할 수 있고, 따라서 광학 이성질체 및(또는) 부분입체 이성질체를 나타낼 수 있다. 부분입체 이성질체는 통상적인 기술, 예를 들어 크로마토그래피 또는 분별 결정화를 이용하여 분리할 수 있다. 다양한 입체 이성질체는 통상적인 기술, 예를 들어 분별 결정화 또는 HPLC를 이용하여 라세미 혼합물 또는 기타 화합물의 혼합물을 분리함으로써 단리할 수 있다. 별법으로, 적절한 광학 활성 출발 물질을 라세미화 또는 에피머화가 유발되지 않을 조건 하에서 반응시킴으로써 또는 유도체화반응을 시킴으로써, 예를 들어 호모키랄산을 처리하고, 이어서 통상적인 수단 (예를 들어, HPLC, 실리카 크로마토그래피)에 의해 부분입체 이성질체 에스테르를 분리하여 목적하는 광학 이성질체를 제조할 수 있다. 모든 입체 이성질체는 본 발명의 범위 내에 포 함된다.

약어는 본 명세서의 말미에 목록을 기재하였다.

언급될 수 있는 화학식 I의 화합물로는 R² 및 R³이 함께 =O를 나타내고, A 및 B가 동시에 직접적인 결합을 나타내지는 않는 것들이 포함된다.

본 발명의 바람직한 화합물로는

R¹이 C_1-8 알킬 (이 알킬기는 할로, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 Het¹, -C(O)R^5a, -OR^5b, -N(R⁶)R^5c, -C(O)N(R⁸)R^5d 및 -S(O)₂R⁹로부터 선택된 하나 이상의 기에 의해 치환 및(또는) 종결될 수 있음)이거나, 또는 R¹이 -C(O)OR⁷, -C(O)N(R⁸)R^5d 또는 -S(O)₂R⁹이고;

R^5a 내지 R^5d가 독립적으로 각각 H, C_1-6 알킬 (이 알킬기는 할로, 시아노, 니트로 및 아릴로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환 및(또는) 종결될 수 있음), 아릴 (할로, 히드록시, 시아노, 니트로, N(R^22a)R^22b (마지막 기에서 R^22a 및 R^22b는 함께 C_3-6 알킬렌을 나타냄), C_1-4 알킬 및 C_1-4 알콕시 (마지막 두 개의 기는 하나 이상의 할로 원자에 의해 치환될 수 있음)로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환될 수 있음), Het³이거나, 또는 R^5d가 R⁸과 함께 C_4-5 알킬렌 (이 알킬렌 기에는 O 원자가 개재될 수 있음)을 나타내고;

R⁶이 H, C_1-6 알킬, 아릴 (이 아릴기는 할로, 시아노, 니트로, C_1-4 알킬 및 C_1-4 알콕시로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환될 수 있음), -C(O)R^10a, -C(O)OR^10b 또는 C(O)N(H)R^10c이고;

R^10a 및 R^10b가 독립적으로 C_1-4 알킬 (할로 및 아릴로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환될 수 있음) 또는 아릴 (할로, 시아노, 니트로, C_1-4 알킬 및 C_1-4 알콕시로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환될 수 있음)이고;

R^10c가 C_1-4 알킬이고;

R⁷이 C_1-6 알킬 (할로, 아릴, C_1-4 알콕시 및 Het⁴로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환 및(또는) 종결될 수 있음)이고;

R⁸이 H, C_1-6 알킬 (이 알킬기는 할로, 시아노 및 니트로로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환 및(또는) 종결될 수 있음), -D-아릴, -D-아릴옥시, -D-Het⁵, -D-N(H)C(O)R^11a, -D-C(O)R^11b이거나, 또는 R⁸이 R^5d와 함께 C_4-5 알킬렌 (이 알킬렌기에는 O 원자가 개재될 수 있음)이고;

R^11a 및 R^11b가 독립적으로 C_1-4 알킬 (할로, 시아노, 니트로 및 아릴로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환 및(또는) 종결될 수 있음)이고;

D가 직접적인 결합을 나타내거나, 또는 C_1-3 알킬렌이고;

R⁹가 C_1-6 알킬 (하나 이상의 할로기에 의해 치환될 수 있음) 또는 아릴 (이 아릴기는 C_1-4 알킬, C_1-4 알콕시, 할로, 니트로 및 시아노로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환될 수 있음)이고;

R²가 H, 할로, C_1-3 알킬, -OR¹³, N(H)R¹⁴이거나, 또는 R³과 함께 =O를 나타내고;

R³이 H, C_1-3 알킬이거나, 또는 R²와 함께 =O를 나타내고;

R¹³이 H, C_1-4 알킬, -E-아릴 (시아노, 할로, 니트로, C_1-4 알킬 및 C_1-4 알콕시로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환될 수 있음) 또는 -E-Het⁶이고;

R¹⁴가 H, C_1-6 알킬, -E-아릴 (이 아릴기는 시아노, 할로, 니트로, C_1-4 알킬 및 C_1-4 알콕시로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환될 수 있음), -C(O)R^16a, -C(O)OR^16b, -S(O)₂R^16c, -C(O)N(R^17a)R ^17b 또는 -C(NH)NH₂이고;

R^16a 내지 R^16c가 독립적으로 C_1-6 알킬이거나, 또는 R^16a가 H이고;

R^17a 및 R^17b가 독립적으로 H 또는 C_1-4 알킬이고;

E가 직접적인 결합을 나타내거나, 또는 C_1-2 알킬렌이고;

Het¹ 내지 Het⁶이 옥소, 할로, 시아노, 니트로, C_1-4 알킬, C_1-4 알콕시, -N(R^18a)R^18b, -C(O)R^18c 또는 -C(O)OR^18d로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환될 수 있고;

R^18a 내지 R^18d가 독립적으로 H, C_1-4 알킬 또는 아릴이고;

A가 -J-, -J-N(R¹⁹)- 또는 -J-O-이고;

B가 -Z-, -Z-N(R²⁰)-, -N(R²⁰)-Z-, -Z-S(O)_n-, -Z-O- 또는 -N(R²⁰)C(O)O-Z-이고;

J가 C_1-4 알킬렌이고;

Z가 직접적인 결합을 나타내거나, 또는 C_1-3 알킬렌이고;

n이 0 또는 2이고;

R¹⁹ 및 R²⁰이 독립적으로 H 또는 C_1-4 알킬이고;

G가 N인 경우, G가 B의 결합 지점에 대하여 오르토- 또는, 특히 파라-위치에 있고;

G가 N인 경우, R⁴가 없거나 단일 시아노기를 나타내고;

R⁴가 -OH, 시아노, 할로, 니트로, C_1-6 알킬, C_1-6 알콕시, -C(O)N(R^22e)R^22f, -N(R^22g)C(O)R^22h 및(또는) -N(R^22m)S(O)₂-C_1-4 알킬로부터 선택된 것이고;

R^22e 내지 R^22m이 독립적으로 H 또는 C_1-4 알킬이고;

R⁴¹ 내지 R⁴⁶이 독립적으로 H인 것들이 포함된다.

본 발명의 보다 바람직한 화합물로는

R¹이 직쇄 또는 분지쇄 또는 부분 시클릭/아시클릭 C_1-6 알킬 (산소가 개재될 수 있고(있거나) (i) 하나 이상의 할로 또는 -OR^5b기 및(또는) (ii) 페닐 (이 기는 할로, 시아노 및 C_1-4 알콕시 (이 기는 하나 이상의 할로 원자에 의해 치환될 수 있음)로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환될 수 있음), Het¹, -C(O)R^5a, -N(H)R⁶, -C(O)N(R⁸)R^5d 및 -S(O)₂-C_1-4 알킬로부터 선택된 기에 의해 치환 및(또는) 종결될 수 있거나, 또는 R¹이 -C(O)OR⁷, -C(O)N(R⁸)R^5d 또는 -S(O)₂-C_1-5 알킬이고;

Het¹이 산소, 질소 및(또는) 황으로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 포함하는 4 내지 10원 (예, 5원) 헤테로시클릭기 (C_1-2 알킬 및 -C(O)-C_1-4 알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환될 수 있음)이고;

R^5a, R^5b 및 R^5d가 독립적으로 H, C_1-5 알킬, 페닐 (이 기는 할로, 히드록시, 시아노, 피롤리디닐, C_1-4 알킬 및 C_1-5 알콕시 (이 기는 하나 이상의 할로 원자에 의해 치환될 수 있음)로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환될 수 있음) 또는 Het³이고;

Het³이 산소 및 질소로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 포함하는 5원 내지 10원 헤테로시클릭기 (이 기는 옥소, C_1-2 알킬 및 -C(O)-C_1-4알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환될 수 있음)이고;

R⁶이 H, C_1-4 알킬, 페닐 (이 기는 하나 이상의 시아노기에 의해 치환될 수 있음) 또는 -C(O)O-C_1-5 알킬이고;

R⁷이 C_1-5 알킬 (Het⁴에 의해 치환 및(또는) 종결될 수 있음)이고;

Het⁴가 산소 및 질소로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 포함하는 5원 내지 10원 헤테로시클릭기 (이 기는 C_1-2 알킬 및 -C(O)-C_1-4알킬로부터 선택된 하 나 이상의 치환기에 의해 치환될 수 있음)이고;

R⁸이 H 또는 C_1-4 알킬이고;

R²가 H, -OR¹³ 또는 -N(H)R¹⁴이고;

R³이 H이고;

R¹³이 H 또는 페닐 (시아노 및 C_1-2 알콕시로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환될 수 있음)이고;

R¹⁴가 H, 페닐 (하나 이상의 시아노기에 의해 치환될 수 있음) 또는 -C(O)O-C_1-5 알킬이고;

A가 C_1-3 알킬렌이고;

B가 -Z-, -Z-N(H)-, -Z-S(O)₂- 또는 -Z-O- (마지막 세 개의 기에서, Z가 R² 및 R³이 결합되어 있는 탄소 원자에 결합함);

Z가 직접적인 결합을 나타내거나, 또는 C_1-2 알킬렌이고;

G가 CH이고;

R⁴가 B에 대하여 오르토- 및(또는), 특히 파라-위치에 있는 1 또는 2개의 시아노기인 것이 포함된다.

본 발명의 특히 바람직한 화합물로는 R¹이 직쇄 또는 분지쇄 또는 부분 시클릭/아시클릭 C_1-6 알킬 (산소가 개재될 수 있고(있거나) (i) 하나 이상의 할로 또는 -OR^5b기 및(또는) (ii) 페닐 (이 기는 할로, 시아노 및 C_1-4 알콕시 (이 기는 하나 이상의 할로 원자에 의해 치환될 수 있음)로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환될 수 있음), Het¹, -C(O)R^5a, -N(H)R⁶, -C(O)N(R⁸)R ^5d 및 -S(O)₂-C_1-4 알킬로부터 선택된 치환기에 의해 치환 및(또는) 종결될 수 있는 것이 포함된다.

본 발명의 특히 바람직한 화합물로는

R¹이 -C(O)R^5a 또는 -N(H)C(O)OR^10b에 의해 종결된 직쇄 또는 분지쇄 C _1-4 알킬 (예, C_1-3 알킬)이고;

R^5a 및 R^10b가 독립적으로 직쇄 또는 분지쇄 C_2-6 알킬 (예, 부틸 (예, t-부틸)과 같은 C_3-5 알킬)이고;

R²가 H 또는 OH이고;

A가 C_1-2 알킬렌이고;

B가 -Z-, -Z-N(H)- 또는 -Z-O- (마지막 두 기에서, Z가 R² 및 R³이 결합되어 있는 탄소 원자에 결합하며, C_1-2는 알킬렌임)이고;

R⁴가 B에 대하여 파라-위치에 있는 단일 시아노기인 것이 포함된다.

본 발명의 바람직한 화합물로는 본 명세서 후반에 기재된 실시예의 화합물이 포함된다.

또한 본 발명의 바람직한 화합물로는

R⁶이 -C(O)N(H)R^10c를 나타내지 않고;

R^22a 및 R^22b가 함께 C_3-6 알킬렌을 나타내지는 않는 것이 포함된다.

또한, 본 발명의 바람직한 화합물로는

tert-부틸 7-벤질-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난-3-카르복실레이트 또는 에틸 7-[(2S)-3-(4-시아노페녹시)-2-히드록시프로필]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난-3-카르복실레이트가 아닌 것이 포함된다.

제조

또한, 본 발명에 따라 화학식 I의 화합물의 제조 방법이 제공된다.

(a) 예를 들어 실온 내지 환류 온도에서 적합한 염기 (예, 트리에틸아민, 탄산 칼륨 또는 중탄산 나트륨과 같은 중탄산염) 및 적절한 용매 (예, 디클로로메탄, 클로로포름, 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드, THF, 톨루엔, 물, 저급 알킬 알코올 (예, 에탄올) 또는 그의 혼합물)의 존재 하에 화학식 II의 화합물을 화학식 III의 화합물과 반응시키는 단계

(식 중, R², R³, R⁴, R⁴¹ 내지 R⁴⁶, A, B 및 G는 상기 정의된 바와 같음)

R¹-L¹

(식 중, L¹은 할로, 알칸설포네이트, 퍼플루오로알칸설포네이트, 아렌설포네이트, -OC(O)XR⁷, 이미다졸 또는 R²³O- (R²³은, 예를 들어 C_1-10 알킬 또는 아릴이며, 이 두 기는 하나 이상의 할로 또는 니트로기에 의해 치환될 수 있음)와 같은 이탈기이고, X, R¹ 및 R⁷은 상기 정의된 바와 같음);

(b) R¹이 -C(O)XR⁷ 또는 -C(O)N(R⁸)R^5d인 화학식 I의 화합물의 경우는, 예를 들어 상기 (a) 단계에서 기술된 바와 유사한 조건 하에 화학식 IV의 화합물을 화학식 V의 화합물과 반응시키는 단계

(식 중, R², R³, R⁴, R⁴¹ 내지 R⁴⁶, A, B, G 및 L¹은 상기 정의된 바와 같음)

R²⁴-H

(식 중, R²⁴는 -XR⁷ 또는 -N(R⁸)R^5d이고, R^5d, R ⁷, R⁸ 및 X는 상기 정의된 바와 같음);

(c) R¹이 -C(O)N(H)R⁸인 화합물의 경우는, 예를 들어 0 내지 환류 온도에서 적절한 유기 용매 (예, 디클로로메탄)의 존재 하에, 또는 당업자에게 공지된 조건 하에서의 고체상 합성을 통해 상기 정의된 화학식 II의 화합물을 화학식 VI의 화합물과 반응시키는 단계

R⁸-N=C=O

(식 중, R⁸은 상기 정의된 바와 같음);

(d) 예를 들어, 승온 (예, 35℃ 내지 환류 온도)에서 적합한 염기 (예, 트리에틸아민 또는 탄산 칼륨) 및 적절한 유기 용매 (예, 아세토니트릴, 디클로로메탄, 클로로포름, 디메틸설폭시드, N,N-디메틸포름아미드, 저급 알킬 알코올 (예, 에탄올), 이소프로필 아세테이트 또는 그의 혼합물)의 존재 하에 화학식 VII의 화합물을 화학식 VIII의 화합물과 반응시키는 단계

(식 중, R¹ 및 R⁴¹ 내지 R⁴⁶은 상기 정의된 바와 같음)

(식 중, L²는 할로, 알칸설포네이트 (예, 메실레이트), 퍼플루오로알칸설포네이트 또는 아렌설포네이트 (예, 2- 또는 4-니트로벤젠설포네이트, 톨루엔설포네이트 또는 벤젠설포네이트)와 같은 이탈기이고, R², R³, R⁴, A, B 및 G는 상기 정의된 바와 같음);

(e) A가 CH₂이고 R²가 -OH 또는 -N(H)R¹⁴인 화학식 I의 화합물의 경우는, 예를 들어 승온 (예, 60℃ 내지 환류)에서 적합한 용매 (예, 저급 알킬 알코올 (예, IPA), 아세토니트릴 또는 저급 알킬 알코올 및 물의 혼합물의 존재 하에 상기 정의된 화학식 VII의 화합물을 화학식 IX의 화합물과 반응시키는 단계

(식 중, Y는 O 또는 N(R¹⁴)이고, R³, R⁴, R¹⁴, B 및 G는 상기 정의된 바와 같음);

(f) B가 -Z-O-인 화학식 I의 화합물의 경우는, 예를 들어 미츠노부 (Mitsunobu)형 조건 (예, 상온 (예, 25℃) 내지 환류 온도) 하에서 3급 포스핀 (예, 트리부틸포스핀 또는 트리페닐포스핀), 아조디카르복실레이트 유도체 (예, 디에틸아조디카르복실레이트 또는 1,1'-(아조디카르보닐)디피페리딘) 및 적절한 용매 (예, 디클로로메탄 또는 톨루엔)의 존재) 하에 화학식 X의 화합물을 화학식 XI의 화합물과 반응시키는 단계

(식 중, R¹, R², R³, R⁴¹ 내지 R⁴⁶, A 및 Z는 상기 정의된 바와 같음)

(식 중, R⁴ 및 G는 상기 정의된 바와 같음);

(g) G가 N이고, B가 -Z-O-인 화학식 I의 화합물의 경우는, 예를 들어 10℃ 내지 환류 온도에서 적합한 염기 (예, 수소화 나트륨) 및 적절한 용매 (예, N,N-디메틸포름아미드)의 존재 하에 상기 정의된 화학식 X의 화합물을 화학식 XII의 화합물과 반응시키는 단계

(식 중, R⁴ 및 L²는 상기 정의된 바와 같음);

(h) R²가 -OR¹³ (여기서 R¹³은 C_1-6 알킬, -E-아릴 또는 -E-Het ⁶임)인 화학식 I의 화합물의 경우는, 예를 들어 미츠노부형 조건 (예, 상기 (f) 단계에서 기술한 바와 같음) 하에 R²가 OH인 화학식 I의 화합물을 화학식 XIII의 화합물과 반응시키는 단계

R^13aOH

(식 중, R^13a는 C_1-6 알킬, -E-아릴 또는 -E-Het⁶이고, E 및 Het⁶는 상기 정의된 바와 같음);

(i) R²가 -OR¹³ (여기서 R¹³은 C_1-6 알킬, -E-아릴 또는 -E-Het ⁶임)인 화학식 I의 화합물의 경우는, 예를 들어 상온 (예, 25℃) 내지 환류 온도에서 윌리암슨 (Williamson)형 조건 (예, 적절한 염기 (예, KOH 또는 NaH) 및 적합한 유기 용매 (예, 디메틸설폭시드 또는 N,N-디메틸포름아미드)) 하에서 화학식 XIV의 화합물을 상기 정의된 화학식 XIII의 화합물과 반응시키는 단계

(식 중, R¹, R³, R⁴, R⁴¹ 내지 R⁴⁶, A, B, G 및 L²는 상기 정의된 바와 같음) (당업자는 화학식 XIV의 특정 화합물 (예, L²가 할로인 것)이 상기 정의된 화학식 I의 화합물로서 간주될 수 있음을 이해할 것이다);

(j) R²가 -E-NH₂인 화학식 I의 화합물의 경우는, 예를 들어 적합한 압력에서 적합한 촉매 (예, 탄소 상 팔라듐) 및 적절한 용매 (예, 물-에탄올 혼합물)의 존재 하에 수소화시킴으로써 화학식 XV의 화합물을 환원시키는 단계

(식 중, R¹, R³, R⁴, R⁴¹ 내지 R⁴⁶, A, B, E 및 G는 상기 정의된 바와 같음);

(k) R²가 -E-N(R¹⁴)R¹⁵ (여기서 R¹⁴는 C_1-6 알킬, -E-아릴, -E-Het⁶, -C(O)R^16a, -C(O)OR^16b, -S(O)₂R^16c 또는 -C(O)N(R^17a)R^17b임)인 화학식 I의 화합물의 경우는, 예를 들어 상기 (a) 단계에서 기술된 조건 하에 R²가 -E-N(H)R¹⁵인 화학식 I의 화합물을 화학식 XVI의 화합물과 반응시키는 단계

R^14a-L¹

(식 중, R^14a는 C_1-6 알킬, -E-아릴, -E-Het⁶, -C(O)R^16a, -C(O)OR ^16b, -S(O)₂R^16c 또는 -C(O)N(R^17a)R^17b이고, R^16a, R^16b, R^16c, R^17a, R^17b, Het⁶, E 및 L¹은 상기 정의된 바와 같음);

(l) R²가 -E-N(R¹⁵)C(O)N(H)R^17a인 화학식 I의 화합물의 경우는, 예를 들어 상기 (c) 단계에서 기술한 조건 하에 R²가 -E-N(H)R¹⁵인 화학식 I의 화합물을 화학식 XVII의 화합물과 반응시키는 단계

R^17a-N=C=O

(식 중, R^17a는 상기 정의된 바와 같음);

(m) R²가 -E-N(H)[C(O)]₂NH₂인 화학식 I의 화합물의 경우는, 예를 들어 -10 내지 25℃에서 적합한 커플링제 (예, 1-(3-디메틸-아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드), 적절한 활성화제 (예, 1-히드록시벤조트리아졸), 적합한 염기 (예, 트리에틸아민) 및 반응 불활성 용매 (예, N,N-디메틸포름아미드)의 존재 하에 R²가 -E-NH₂인 화학식 I의 화합물을 옥살산 디아미드와 반응시키는 단계;

(n) R²가 -E-N(H)C(NH)NH₂인 화학식 I의 화합물의 경우는, 예를 들어 실온 내지 환류 온도에서, 임의로 적합한 용매 (예, 톨루엔) 및(또는) 적절한 산성 촉매 (예, 예를 들어 10 몰％의 아세트산)의 존재 하에 R²가 -E-NH₂인 화학식 I의 화합물을 화학식 XVIII의 화합물 또는 그의 N-보호된 유도체와 반응시키는 단계

R²³O-C(=NH)NH₂

(식 중, R²³은 상기 정의된 바와 같음);

(o) R²가 -OR¹³ (여기서 R¹³은 -C(O)R^16a, -C(O)OR^16b 또는 -C(O)N(R^17a)R^17b임)인 화학식 I의 화합물의 경우는, 예를 들어 -10℃ 내지 환류 온도에서 적합한 염기 ( 예, 트리에틸아민, 피리딘 또는 탄산 칼륨), 적절한 유기 용매 (예, THF, 디클로로메탄 또는 아세토니트릴) 및 (적절한 경우) 적합한 커플링제 (예, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드)의 존재 하에 R²가 -OH인 화학식 I의 화합물을 화학식 XIX의 화합물과 반응시키는 단계

R^13b-L³

(식 중, R^13b는 -C(O)R^16a, -C(O)OR^16b 또는 -C(O)N(R^17a)R ^17b이고, L³은 할로, p-니트로페녹시, -OC(O)R^16a, -OC(O)OR^16b, -OH 또는 이미다졸과 같은 이탈기이고, R ^16a, R^16b, R^17a 및 R^17b는 상기 정의된 바와 같음);

(p) R²가 H 또는 -OH이고 R³이 H인 화학식 I의 화합물의 경우는, 적합한 환원제의 존재 하에 적절한 반응 조건 하에서 R² 및 R³이 함께 =O를 나타내는 화학식 I의 화합물을 환원시키는데, 예를 들어 R²가 OH인 화학식 I의 화합물을 형성하기 위해서는, 온화한 반응 조건 하에서 예를 들어 붕수소화 나트륨 및 적절한 유기 용매 (예, THF)의 존재 하에 환원을 수행할 수 있고, R²가 결합되어 있는 키랄 중심에서 하나의 거울상 이성질체가 풍부한 (또는 단일한 거울상 이성질체인), R²가 OH인 화학식 I의 화합물을 형성하기 위해서는 효소적으로 (예를 들어, 말 간 알코올 데히 드로게나제 및 NADPH의 존재와 같은 당업자에게 공지된 조건 하에서) 환원을 수행하거나, 또는 당업자에게 공지된 조건 하에서 적합한 용액-상 (균질) 촉매의 존재 하에 수소화시킴으로써 환원을 수행할 수 있고; R²가 H인 화학식 I의 화합물을 형성하기 위해서는 당업자에게 공지된 울프-키쉬너 (Wolff-Kischner) 조건 하에서 환원을 수행하거나, 또는 적합한 환원제 (예, 붕수소화 나트륨 또는 나트륨 시아노보로히드리드) 및 적절한 유기 용매 (예, 저급 (예, C_1-6) 알킬 알코올)의 존재 하에 관련 C=O기를 적절한 시약 (예를 들어 토실히드라진)으로 활성화시킴으로써 환원을 수행할 수 있는 단계;

(q) R²가 할로인 화학식 I의 화합물의 경우는, 적절한 할로겐화제 (예, R²가 플루오로인 화합물을 위해서는, (디에틸아미노)설퍼 트리플루오라이드와 반응시킴)를 사용하여 R²가 -OH인 화학식 I의 대응 화합물을 치환반응시키는 단계;

(r) R² 및 R³이 H이고, A가 -J-이고 B가 -N(R²⁰)-Z- (여기서, -N(R²⁰)은 R² 및 R³이 결합되어 있는 탄소 원자에 결합됨)인 화학식 I의 화합물의 경우는, 예를 들어 승온 (예, 40℃ 내지 환류)에서 적합한 유기 용매 (예, 아세토니트릴)의 존재 하에 화학식 XX의 화합물을 화학식 XXI의 화합물과 반응시키는 단계

(식 중, R¹, R², R³, R²⁰, R⁴¹ 내지 R⁴⁶ 및 J는 상기 정의된 바와 같음)

(식 중, R⁴, G, Z 및 L²는 상기 정의된 바와 같음);

(s) A가 C₂ 알킬렌이고, R² 및 R³이 함께 =O를 나타내는 화학식 I의 화합물의 경우는, 예를 들어 실온 내지 환류 온도에서 적합한 염기 (예, 트리에틸아민, 탄산 칼륨 또는 테트라부틸암모늄 히드록시드) 및 적절한 유기 용매 (예, 저급 알킬 (예, C_1-6) 알코올)의 존재 하에 상기 정의된 화학식 VII의 화합물을 화학식 XXII의 화합물과 반응시키는 단계

(식 중, B, G 및 R⁴는 상기 정의된 바와 같음);

(t) R¹이 -C(O)XR⁷, -C(O)N(R⁸)R^5d 또는 -S(O)₂R ⁹인 화학식 I의 화합물의 경우는, 예를 들어 실온 내지 환류 온도에서 적합한 염기 (예, 탄산 수소 타트륨 또는 탄산 칼륨) 및 적절한 유기 용매 (예, 아세토니트릴)의 존재 하에 화학식 XXIII의 화합물을 화학식 XXIV의 화합물과 반응시키는 단계

(식 중, R^1a는 -C(O)XR⁷, -C(O)N(R⁸)R^5d 또는 -S(O)₂R ⁹이고, R^5d, R⁷, R⁸, R⁹, R⁴¹ 내지 R⁴⁶ 및 L²은 상기 정의된 바와 같음)

(식 중, R², R³, R⁴, A, B 및 G는 상기 정의된 바와 같음);

(u) 옥사비스피딘-질소 N-옥시드 유도체인 화학식 I의 화합물의 경우는, 적합한 산화제 (예, mCPBA)의 존재 하에, 예를 들어 0℃에서 적합한 유기 용매 (예, 디클로로메탄)의 존재 하에 화학식 I의 대응 화합물의 대응 옥사비스피딘 질소를 산화시키는 단계;

(v) C_1-4 알킬 4급 암모늄 염 유도체이며, 상기 알킬기가 옥사비스피딘 질소에 결합되어 있는 화학식 I의 화합물의 경우는, 예를 들어 실온에서 적절한 유기 용매 (예, N,N-디메틸포름아미드)의 존재 하에 화학식 I의 대응 화합물을 그의 옥사비스피딘 질소 위치에서 화학식 XXV의 화합물과 반응시키고 , 그 후 적합한 카운터이온 공급원 (예를 들어, NH₄OAc)의 존재 하에서 정제 (예를 들어 HPLC를 사용)하는 단계

R²⁵-L⁴

(식 중, R²⁵는 C_1-4 알킬이고, L⁴는 할로, 알칸설포네이트 또는 아렌설포네이트와 같은 이탈기임);

(w) 당업자에게 널리 공지된 기술을 이용하여 R⁴ 치환기를 다른 치환기로 전환하는 단계; 또는

(x) 당업자에게 널리 공지된 기술 (예, 염소화 반응)을 이용하여 방향족 고리에 하나 이상의 (추가의) R⁴ 치환기를 도입하는 단계.

화학식 II의 화합물은, 예를 들어 화학식 I의 화합물의 합성 ((d) 단계 방법))을 위해 상기 기술한 바와 같이 화학식 XXVI의 화합물을 상기 정의된 화학식 VIII의 화합물과 반응시킴으로써 제조할 수 있으며, 또는 A가 CH₂이고 R²가 -OH 또는 N(H)R¹⁴ (여기서, R¹⁴는 상기 정의됨)인 화학식 II의 화합물의 경우, 예를 들어 화학식 I의 화합물의 합성 ((e) 단계 방법)에 대해 상기 기술한 바와 같이 화학식 XXVI의 화합물을 상기 정의된 화학식 IX의 화합물과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.

(식 중, R⁴¹ 내지 R⁴⁶은 상기 정의됨).

화학식 IV의 화합물은, 예를 들어 0℃ 내지 환류 온도에서 적합한 염기 (예, 트리에틸아민 또는 탄산 칼륨) 및 적절한 유기 용매 (예, 톨루엔 또는 디클로로메탄)의 존재 하에 상기 정의된 화학식 II의 화합물을 화학식 XXVII의 화합물과 반응시킴으로써 제조할 수 있다

L¹-C(O)-L¹

(식 중, L¹은 상기 정의된 바와 같으며, 두 L¹은 같거나 다를 수 있음).

화학식 VII의 화합물은, 예를 들어 화학식 I의 화합물의 합성 ((a) 단계 방법)을 위해 상기 기술한 바와 같이 상기 정의된 화학식 XXVI의 화합물을 상기 정의된 화학식 III의 화합물과 반응시킴으로써 제조할 수 있으며, 또는 R¹이 -C(O)N(H)R⁸인 화학식 VII의 화합물의 경우, 예를 들어 화학식 I의 화합물의 합성 ((c) 단계 방법)을 위해 상기 기술한 바와 같이 상기 정의된 화학식 XXVI의 화합물을 상기 정의된 화학식 VI의 화합물과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.

별법으로, R¹이 -C(O)XR⁷ 또는 -C(O)N(R⁸)R^5d인 화학식 VII의 화합물은, 예를 들어 화학식 IV의 화합물의 합성을 위해 상기 기술한 바와 같이 상기 정의된 화학식 XXVI의 화합물을 상기 정의된 화학식 XXVII의 화합물과 반응시키고, 그 후 예를 들어 화학식 I의 화합물의 합성 ((b) 단계 방법)을 위해 상기 기술한 바와 같이 생성된 중간체를 상기 정의된 화학식 V의 화합물과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.

화학식 VIII의 화합물은 표준 기술에 의해 제조할 수 있다. 예를 들어,

(1) B가 -Z-O-인 화학식 VIII의 화합물은 상기 정의된 화학식 XI의 화합물을 화학식 XXVIII의 화합물과 커플링시킴으로써 제조할 수 있고

L²-Z-C(R²)(R³)-A-L²

(식 중, R², R³, A, Z 및 L²는 상기 정의된 바와 같고, 두 L²기는 같거나 다를 수 있음); 또는

(2) B가 -C(O)N(R²⁰)-인 화학식 VIII의 화합물은 화학식 XXIX의 화합물을 화학식 XXX의 화합물과 커플링시킴으로써 제조할 수 있으며

(식 중, G, R⁴ 및 R²⁰은 상기 정의된 바와 같음)

L⁵-C(O)-C(R²)(R³)-A-L²

(식 중, L⁵는 적합한 이탈기 (예, -OH 또는 할로)이고 R², R³, A 및 L²는 상기 정의된 바와 같음);

두 경우 모두 당업자에게 공지된 조건 하에서 수행된다.

A가 -(CH₂)₂-이고, R² 및 R³이 둘 다 H이고, B가 -CH₂-이고 G가 CH인 화학식 VIII의 화합물은 표준 프리델-크라프츠 (Friedel-Crafts) 아실화 조건 하에 화학식 XXXA의 화합물 (여기서, R⁴는 상기 정의된 것이지만, 바람직하게는 단일한 오르토- 또는 파라-배향의 할로와 같은 치환기를 포함함)을 무수 숙신산과 반응시키고, 그 후

(i) 생성된 중간체를 환원시키고 (2-단계 방법일 수 있음);

(ii) 말단 히드록시기를 적절한 L² 기로 전환시키고, 필요한 경우,

(iii) R⁴ 기를 다른 기로 전환시킴으로써 제조할 수 있으며,

상기 모든 단계는 당업자에게 공지된 조건 하에서 수행될 수 있다

(식 중, R⁴는 상기 정의된 바와 같음).

A가 C_1-6 알킬렌이고, B가 직접적인 결합을 나타내거나, 또는 C_1-4 알킬렌이 고, R² 및 R³이 독립적으로 H 또는 C_1-6 알킬인 화학식 VIII의 화합물은, A가 C₁ 알킬렌이고, B가 단일결합을 나타내고, R² 및 R³이 둘 다 H이고, G가 CH인 경우에, 화학식 XXXB의 화합물을 화학식 XXXC의 화합물과 커플링시킴으로써 제조하거나

(식 중, Hal은 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도이고, R⁴는 상기 정의된 바와 같음)

(식 중, R^2a 및 R^3a는 H 또는 적절한 C_1-6 알킬이고, A^a는 직접적인 결합을 나타내거나, 또는 C_1-4 알킬렌이고, B^b는 직접적인 결합을 나타내거나, 또는 C_1-4 알킬렌이고, Hal, R² 및 R³은 상기 정의된 바와 같음), 또는

예를 들어, -25℃ 내지 실온에서 적합한 아연(II)염 (예, 무수 ZnBr₂), 적절한 촉매 (예, Pd(PPh₃)₄ 또는 Ni(PPh₃)₄) 및 반응-불활성 유기 용매 (예, THF, 톨루 엔 또는 디에틸 에테르)의 존재 하에 화학식 XXXB의 화합물을 할로겐화 비닐 마그네슘과 함께 반응시키고, 그 후

(i) 적합한 보란 또는 보란-루이스 (Lewis) 염기 복합체 (예, 보란-디메틸 설피드), 적절한 용매 (예, 디에틸 에테르, THF 또는 그의 혼합물)의 존재 하에 생성된 중간체를 환원시키고,

(ii) 생성된 보란 첨가 생성물을 적합한 산화제 (예, 과붕산 나트륨)로 산화시키고,

(iii) 당업자에게 공지된 조건 하에 생성된 OH 기를 L² 기로 전환시킴으로써 제조할 수 있다.

A가 직접적인 결합을 나타내거나, 또는 C_1-6 알킬렌이고, B가 C_2-4 알킬렌이고, R² 및 R³이 독립적으로 H 또는 C_1-6 알킬이고, G가 CH인 화학식 VIII의 화합물은, 예를 들어 표준 금속-촉매된 비닐화 조건, 예를 들어 헥크 (Heck) 조건 (예를 들어, 적합한 팔라듐 촉매계 (예, Pd(OAc)₂ 및 o-톨릴포스핀)의 존재 하에서, 예를 들어 실온 내지 환류 온도에서 유기 용매 (예, THF, DMF, 디메틸 에테르, 톨루엔, 물, 에탄올 또는 그의 혼합물)의 존재 및 임의로 적절한 염기 (예, 트리에틸아민)의 존재) 하에 화학식 XXXD의 화합물 또는 그의 말단 알킨 동등물을 상기 정의된 화학식 XXXB의 화합물과 커플링시킴으로써 제조할 수 있으며, 상기 반응이 말단 알킨을 이용하여 수행되는 경우, 당업자에게 공지된 커플링 조건 (예, 실온 내지 환 류 온도에서 적합한 용매 (예, THF, DMF, 디메틸 에테르, 톨루엔, 물, 에탄올 또는 그의 혼합물), 적절한 염기 (예, 디에틸아민)의 존재 및 임의로 적합한 촉매 (예, 요오드화 구리(I)와 같은 구리염)의 존재 하)에서 커플링시키고, 그 후

(i) 예를 들어, 적합한 고정 팔라듐 촉매 (예, CaCO₃ 상의 Pd 또는 Pd/C)의 존재 하에, 예를 들어 실온에서 적합한 용매 (예, 메탄올과 같은 저급 알킬 알코올)의 존재 하에 생성된 알켄 (또는 알킨) 중간체를 수소화시키고,

(ii) 당업자에게 공지된 조건 하에 OH 기를 L² 기로 전환시킴으로써 제조할 수 있다

(식 중, A^b는 직접적인 결합을 나타내거나 C_1-6 알킬렌이고, B^c는 직접적인 결합을 나타내거나 C_1-2 알킬렌이며, R^2a 및 R^3a는 상기 정의된 바와 같음).

A-C(R²)R³-B- 기가 -(CH₂)_3-11-인 화학식 VIII의 화합물은 표준 말론 에스테르 합성을 이용하여 A-C(R²)R³-B- 기가 -(CH₂)_1-9-인 화학식 VIII의 대응 화합물을 디에틸말로네이트와 반응시키고, 그 후

(i) 생성된 중간체를 환원시키고,

(ii) 말단 히드록시기를 적절한 L² 기로 전환시킴으로써 제조할 수 있으며, 상기 두 단계 모두 당업자에게 널리 공지된 조건 하에서 수행될 수 있다.

A가 C_1-6 알킬렌이고, B가 -Z-N(R²⁰)- (이 기에서, Z가 R² 및 R³이 결합되어 있는 탄소 원자에 결합함)이고, G가 CH이고, Z 및 R²⁰이 상기 정의된 화학식 VIII의 화합물은, 예를 들어 승온에서 당업자에게 널리 공지된 조건 하에 상기 정의된 화학식 XXXB의 화합물을 화학식 XXXE의 화합물과 커플링시키고, 그 후 당업자에게 널리 공지된 조건 하에 히드록시기를 L² 기로 전환 (예를 들어, L² 기가 p-톨루엔설포나토인 경우, 적합한 염기 (예, 트리에틸아민) 및 적절한 용매 (예, 디클로로메탄)의 존재 및 임의로 적합한 촉매 (예, DMAP, 예를 들어 0.1 내지 10 중량％ (예, 중간체 히드록시 화합물의 중량에 대해 1 중량％))의 존재 하에서 중간체 히드록시 화합물과 p-톨루엔설포닐 클로리드를 반응시킴으로써 전환을 수행할 수 있음)시킴으로써 제조할 수 있다.

(식 중, A^c는 C_1-6 알킬렌이고, Z, R²⁰, R² 및 R³은 상기 정의된 바와 같음)

A가 직접적인 결합을 나타내거나, 또는 C_1-6 알킬렌이고, B가 C_1-4 알킬렌이 고, G가 N인 화학식 VIII의 화합물은, 예를 들어 화학식 XXXF의 화합물을 부틸 리튬 또는 페닐 리튬과 같은 강염기와 반응시키고 (예, -60℃에서 THF와 같은 극성 용매의 존재 하에), 그 후 적합한 용매 (예, THF)의 존재 하에 탈수소화된 중간체를 화학식 XXXG의 화합물에 첨가 (예, -65℃에서)함으로써 화학식 XXXF의 화합물을 화학식 XXXG의 화합물과 커플링시켜 제조할 수 있다

(식 중, R⁴는 상기 정의된 바와 같음)

(식 중, B^c는 직접적인 결합을 나타내거나, 또는 C_1-3 알킬렌이고, A^c, L², L⁵, R² 및 R³은 상기 정의된 바와 같음).

별법으로, A가 C₂ 알킬렌이고 R²가 -OR¹³ (여기서, R¹³은 C _1-6 알킬, -E-아릴 또는 -E-Het⁶임)인 화학식 VIII의 화합물은, 예를 들어 상온 (예, 25℃) 내지 환류 온도에서 적합한 염기 (예, 탄산 칼륨) 및 적절한 유기 용매 (예, 아세토니트릴)의 존재 하에 상기 정의된 화학식 XIII의 화합물을 화학식 XXXI의 화합물과 반응시키고, 그 후 당업자에게 널리 공지된 조건 하에 에스테르 관능기를 L² 기 (여기서, L²는 상기 정의된 바와 같음)로 전환시킴으로써 제조할 수 있다

(식 중, R³, R⁴, R²⁵, B 및 G는 상기 정의된 바와 같음).

화학식 IX의 화합물은 당업자에게 공지된 기술에 따라 제조할 수 있다. 예를 들어,

(1) B가 -CH₂O-이고, Y가 O인 화학식 IX의 화합물은, 예를 들어 승온 (예, 60℃ 내지 환류 온도)에서 적합한 염기 (예, 탄산 칼륨 또는 NaOH) 및 적절한 유기 용매 (예, 아세토니트릴 또는 톨루엔/물)의 존재 하에, 또는 선행 기술에서 달리 기술한 바에 따라 상기 정의된 화학식 XI의 화합물을 화학식 XXXII의 화합물과 반응시킴으로써 제조할 수 있고

(식 중, R³ 및 L²는 상기 정의된 바와 같음),

(2) R³이 H이고, B가 직접적인 결합을 나타내거나, C_1-4 알킬렌, -Z-N(R²⁰)-, -Z-S(O)_n- 또는 -Z-O- (식 중, 모든 -Z 기는 R³이 결합되어 있는 탄소 원자에 결합한 C_1-4 알킬렌임)이고, Y가 O인 화학식 IX의 화합물은, 예를 들어 -15℃ 내지 실온에서 적합한 환원제 (예, NaBH₄) 및 적절한 유기 용매 (예, THF)의 존재 하에 화학식 XXXIIIA 또는 화학식 XXXIIIB의 화합물을 환원시키고

(식 중, B^a는 -Z^a-N(R²⁰), -Z^a-S(O)_n- 또는 -Z^a-O- (여기서, Z^a 기는 직접적인 결합을 나타내거나, 또는 R³이 결합되어 있는 탄소 원자에 결합된 C_1-3 알킬렌임)이 고, B^b, R⁴, R²⁰, G 및 n은 상기 정의된 바와 같음), 그 후 예를 들어 실온에서 적합한 염기 (예, 탄산 칼륨) 및 적절한 유기 용매 (예, 아세토니트릴)의 존재 하에 생성된 중간체 내에서의 내부 치환 반응을 일으킴으로써 제조할 수 있고,

(3) B가 직접적인 결합을 나타내거나, C_1-4 알킬렌, -Z-N(R²⁰)-, -Z-S(O)₂- 또는 -Z-O- (여기서, 모든 Z 기는 R³이 결합되어 있는 탄소 원자에 결합된 C_1-4 알킬렌임)이고, Y가 O인 화학식 IX의 화합물은, 예를 들어 적합한 산화제 (예, mCPBA)의 존재 하에서, 예를 들어 적합한 유기 용매 (예, 디클로로메탄)의 존재 하의 환류에 의해 화학식 XXXIVA 또는 화학식 XXXIVB의 화합물을 산화시킴으로써 제조할 수 있고

(식 중, R³, R⁴, B^a, B^b 및 G는 상기 정의된 바와 같음), 또는

(4) B가 -Z-O- (여기서 , Z는 R³이 결합되어 있는 탄소 원자에 결합된 C_1-4 알킬렌임)이고, Y가 N(R¹⁴) (여기서, R¹⁴는 -C(O)OR^16b 또는 -S(O)₂R^16c임)인 화학식 IX의 화합물은, 예를 들어 0℃ 내지 환류 온도에서 적합한 염기 (예, 수산화 나트륨), 적절한 용매 (예, 디클로로메탄, 물 또는 그의 혼합물) 및 필요한 경우 상전이 촉매 (예, 테트라부틸암모늄 히드로겐설페이트)의 존재 하에 화학식 XXXV의 화합물을 고리화 반응시킴으로써 제조할 수 있다

(식 중, R^14b는 -C(O)OR^16b 또는 -S(O)₂R^16c이고, Z^b는 R³이 결합되어 있는 탄소 원자에 결합된 C_1-4 알킬렌이고, R³, R⁴, R^16b, R^16c, G 및 L²는 상기 정의된 바와 같음).

화학식 X의 화합물은 화학식 I의 화합물과 유사한 방식으로 제조할 수 있다 (예를 들어, (a) 내지 (e) 단계의 방법을 참조).

화학식 XIV의 화합물은 당업자에게 공지된 조건 하에 R²가 -OH인 화학식 I의 화합물의 -OH 기를 L² 기로 치환시킴으로써 제조할 수 있다.

E가 직접적인 결합을 나타내는 화학식 XV의 화합물은, 예를 들어 -10 내지 25℃에서 적합한 용매 (예, 디클로로메탄)의 존재 하에 R²가 -OH인 화학식 I의 화합물을 화학식 XXXVI의 화합물과 반응시키고

R²⁶S(O)₂Cl

(식 중, R²⁶은 C_1-4 알킬 또는 아릴 (이 두 개의 기는 C_1-4 알킬, 할로 및 니트로로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환될 수 있음)임), 그 후 예를 들어 상온 내지 환류 온도에서 적절한 용매 (예, N,N-디메틸포름아미드) 및 적합한 염기 (예, 탄산 수소 나트륨)의 존재 하에 아지드 이온의 적합한 공급원 (예, 나트륨 아지드)과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.

별법으로, 화학식 XV의 화합물은, 예를 들어 화학식 I의 화합물의 합성을 위해 상기 기술한 바 ((d) 단계 방법)와 유사한 조건 하에서 상기 정의된 화학식 VII의 화합물을 화학식 XXXVII의 화합물과 반응시킴으로써 제조할 수 있다

(식 중, R³, R⁴, A, B, E, G 및 L²는 상기 정의된 바와 같음)

화학식 XX의 화합물은, 예를 들어 당업자에게 공지된 조건 하에서 B가 N(R²⁰)C(O)OCH₂-이고 A가 J (R²⁰ 및 J는 상기 정의됨)인 화학식 I의 대응 화합물로부터 임의로 치환된 벤질옥시카르보닐 단위를 제거 (즉, 보호기 제거)함으로써 제조할 수 있다.

화학식 XXIII의 화합물은, 예를 들어 0 내지 30℃에서 임의로 적절한 유기 용매 (예, THF)의 존재 하에 화학식 XXXVIII의 화합물을 물 및 적합한 수은(II) 이온의 공급원 (예, 아세트산 수은(II))과 반응시키고

(식 중, 물결선 결합은 이중 결합 상에서 E-, Z- 또는 E- 및 Z- 혼합 구조를 나타낼 수 있음), 그 후 당업자에게 공지된 조건 하에 생성된 두 수은알킬 관능기 를 상기 정의된 L² 기로 전환시킴 (예를 들어, L²가 요오도인 경우, 실온 내지 환류 온도에서 적합한 용매 (예, 클로로포름, 물 또는 그의 혼합물)의 존재 하에 요오드와 반응시킴)으로써 제조할 수 있다.

별법으로, 화학식 XXIII의 화합물은 당업자에게 공지된 조건 하에 화학식 XXXIX의 화합물을 두 -OH 관능기를 L² 기로 전환시키는 시약과 함께 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 예를 들어, 이 전환 반응은, L²가 클로로, 브로모 또는 요오도인 화학식 XXIII의 화합물의 경우, 적합한 염기 (예, 이미다졸) 및 적합한 용매 (예, 디클로로메탄, 에테르 및(또는) 아세토니트릴)의 존재 하에, 예를 들어 문헌 [Synth. Commun. 1990, 20(10), 1473]에 기술된 바와 같이 화학식 XXXIX의 화합물을 적합한 할로겐화제 (예를 들어, 할로겐 (예, 브롬 또는 요오드)과 조합된 트리페닐포스핀 또는 비스(디페닐포스피노)에탄)와 반응시킴으로써 이루어질 수 있다. 또한, 적합한 할로겐화제로는 사염화탄소, 사브롬화탄소, 헥사클로로메탄 또는 헥사클로로아세톤과 조합된 트리페닐포스핀; 트리페닐포스핀 디브로미드; 또는 디에틸아조디카르복실레이트 및 메틸 요오다이드와 조합된 트리페닐포스핀이 포함된다. 별법으로, L²가 아렌설포네이트 또는 알칸설포네이트 (예, p-톨루엔설포네이트, 2- 또는 4-니트로벤젠설포네이트, 메탄설포네이트 또는 트리플루오로메탄설포네이트)인 화학식 XXIII의 화합물의 경우, 상기 전환 반응은 적합한 염기 (예, 트리에틸아민, 피리딘 또는 N,N-디이소프로필에틸아민) 및 적절한 유기 용매 (예, 디클로로메 탄 또는 아세토니트릴)의 존재 하에 화학식 XXXIX의 화합물을 적절한 아렌설포닐 또는 알칸설포닐 유도체 (예, p-톨루엔설포닐 클로라이드, 4-니트로벤젠설포닐 클로라이드 또는 무수 트리플루오로메탄설폰산)와 반응시킴으로써 이루어질 수 있다

(식 중, R^1a 및 R⁴¹ 내지 R⁴⁶은 상기 정의된 바와 같음).

화학식 XXVI의 화합물 (또는 그의 N-보호된 유도체)은, 예를 들어 화학식 I의 화합물의 합성을 위해 상기 기술한 조건 ((t) 단계 방법) 하에 화학식 XL의 대응 화합물 또는 그의 N-보호된 유도체 (예, 보호기가 상기 정의된 R^1a 기인 경우)를 암모니아 (또는 그의 보호된 유도체 (예, 벤질아민))와 반응시켜 제조할 수 있다.

(식 중, R⁴¹ 내지 R⁴⁶ 및 L²는 상기 정의됨)

화학식 XXXVII의 화합물은 화학식 XV의 화합물과 유사한 방식으로 (즉, 대응 알코올로부터) 제조할 수 있다.

화학식 XXXVIII의 화합물은, 예를 들어 -10 내지 25℃에서 적합한 염기 (예, NaOH, 트리에틸아민, 피리딘 또는 탄산 칼륨) 및 적절한 용매 (예, 에테르, 물, 디클로로메탄, THF 또는 그의 혼합물)의 존재 하에 화학식 XLI의 화합물을 R¹이 -C(O)XR⁷, -C(O)N(R⁸)R^5d 또는 -S(O)₂R⁹ (R^5d, R⁷, R⁸ 및 R⁹는 상기 정의된 바와 같음)인 화학식 III의 화합물과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.

(식 중, 물결선 결합은 이중 결합 상에서 E-, Z- 또는 E- 및 Z- 혼합 구조를 나타낼 수 있고, R⁴¹ 내지 R⁴⁶은 상기 정의된 바와 같음)

화학식 XXXIX의 화합물은, 예를 들어 실온 내지 환류 온도에서 적합한 촉매 (예, 황산, 메탄설폰산 또는 트리플루오로아세트산과 같은 양성자산, 암버리스트 (Amberlyst, 등록상표) 15 또는 나피온 (Nafion, 등록상표)과 같은 산성 이온-교환 수지, ZnSO₄ 또는 Yb(III) 트리플루오로메탄설포네이트와 같은 루이스 산이나 수산화트륨 또는 테트라부틸암모늄 히드록사이드와 같은 염기), 적절한 용매 (예, THF, 물, 1,4-디옥산 또는 1-메틸-2-피롤리딘온 또는 그의 혼합물 (예, THF/물))의 존재 및 임의로 (염기 촉매가 사용되는 경우) 적합한 상전이 촉매 (예, 트리톤 (Triton, 등록상표) B)의 존재 하에 화학식 XLII의 화합물을 물과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.

(식 중, 물결선 결합은 비대칭 탄소 상에서 R-, S- 또는 R- 및 S-가 혼합된 입체 화학 구조를 나타낼 수 있고, R⁴¹ 내지 R⁴⁶은 상기 정의된 바와 같음).

상기 반응은 상기 확인된 키랄 중심에서 하나의 거울상 이성질체 (또는 부분입체 이성질체)가 풍부한 화학식 XLII의 화합물을 사용하는 것이 유리할 수 있다. 화학식 XLII의 그러한 거울상 이성질체 (또는 부분입체 이성질체)-풍부 화합물을 화학식 XXXIX의 화합물 생성에 사용하는 것은 디올 생성물이 보다 높은 비율로 cis-이성질체 (즉, 상기 도시한 화학식 XXXIX의 화합물의 구조)로서 얻어진다는 데서 유리할 수 있다. 당업자는 그러한 cis-이성질체의 비율 증가가 화학식 XXXIX의 화합물이 화학식 XXIII의 화합물로의 전환 시에 유지될 수 있으며, 따라서 결과적으로 ((t) 단계 방법을 통한) 화학식 I의 화합물의 수율을 보다 높이게 된다는 것을 이해할 것이다.

또한, 상기 반응은 R^1a가 -S(O)₂R⁹ (여기서, R⁹는 2- 또는 4-플루오로페닐, 2- 또는 4-클로로페닐, 4-브로모페닐, 4-메틸페닐, 4-메톡시페닐, 2- 또는 4-니트로페닐, 2,4,6-트리메틸페닐과 같은 임의로 치환된 페닐임)인 화학식 XLII의 화합물을 사용하여 수행하는 것이 유리할 수 있다. 그러한 고리-치환된 벤젠설포닐 유도체를 사용하는 것은 화학식 XXXIX의 생성된 화합물의 정제가 보다 수월하게 (예, 단순한 재결정화 단계만 필요) 이루어질 수 있고(있거나) 화학식 I의 화합물 (화학식 XXXIX 및 XXIII의 화합물을 통해 합성됨)에서 -S(O)₂R⁹ 기를 제거 (다른 R¹ 기로 치환하는 것이 가능)하는 것이 보다 수월하게 (예, 보다 온화한 반응 조건을 이용하는 것이 가능) 이루어질 수 있다는 점에서 유리할 수 있다.

화학식 XL의 화합물은 상기 정의된 화학식 XXIII의 화합물과 유사한 방식으로 (즉, 예를 들어 대응 디알릴아민으로부터) 제조할 수 있다.

R⁴² 치환기가 R⁴¹과 동일하고, R⁴⁴가 R⁴³과 동일하고, R⁴⁶이 R⁴⁵와 동일한 화학식 XLII의 화합물은, 예를 들어 실온 내지 환류 온도에서 적합한 염기 (예, 탄산 세슘과 같은 알칼리 금속 탄산염, 수산화 나트륨, 수소화 나트륨 또는 리튬 디이소프로필아미드), 적절한 용매 (예, 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드, THF, 톨루엔, 물 또는 그의 혼합물)의 존재 및 임의로 상전이 촉매 (예, 트리카프릴일메틸암모늄 클로라이드)의 존재 하에 화학식 XLIII의 화합물의 둘 이상의 동등물을 화학식 XLIV의 화합물의 동등물과 반응시킴으로써 제조할 수 있다

(식 중, 물결선 결합은 비대칭 탄소 상에서 R-, S- 또는 R- 및 S-가 혼합된 입체 화학 구조를 나타낼 수 있고, R⁴¹,R⁴³, R⁴⁵ 및 L²는 상기 정의된 바와 같음)

R^1aNH₂

(식 중, R^1a는 상기 정의된 바와 같음).

바람직한 염기로는 수산화 나트륨이 포함되며, 바람직한 용매로는 물이 포함된다. 상기 반응은 R^1a가 -S(O)₂R⁹ (예, R⁹는 2- 또는 4-플루오로페닐, 2- 또는 4-클로로페닐, 4-브로모페닐, 4-메틸페닐, 4-메톡시페닐, 2- 또는 4-니트로페닐, 2,4,6-트리메틸페닐과 같은 임의로 치환된 페닐임)인 화학식 XLIV의 화합물을 사용하여 수행하는 것이 유리하다. 그러한 고리-치환된 벤젠설포닐 유도체를 사용하는 것은 화학식 XLII의 생성된 화합물을 정제하는 것이 보다 수월하게 (예, 단순한 재결정화 단계만 필요) 이루어질 수 있다는 점에서 유리할 수 있다.

또한, 화학식 XLIII 및 XLIV의 화합물을 물의 존재 하에서 이러한 방식으로 함께 반응시켜, 직접적인 "원 팟 (one-pot)" 과정으로 화학식 XXXIX의 화합물을 얻을 수 있다. 그러한 "원 팟" 반응은, 예를 들어 화학식 XLIII 및 XLIV의 용액을 포함하는 유기 용매 (예, 톨루엔) 중의 2상 반응 혼합물 및 염기 (예, 수산화 나트륨) 수용액을 사용하여 수행할 수 있다. 별법으로, 화학식 XLII의 중간체 화합물 생성이 완결된 후, 염기 수용액을 산 (양성자 산 또는 루이스 산) 수용액으로 교환할 수 있다. 그러한 2상 혼합물 중의 어떠한 반응 단계든 적합한 상전이 촉매의 존재 하에 수행될 수 있다.

상기 확인된 키랄 중심에서 하나의 거울상 이성질체 (또는 부분입체 이성질체)가 풍부한 화학식 XLII의 화합물은 상기 정의된 화학식 XLIV의 화합물을 R⁴³이 결합되어 있는 탄소 원자에서 하나의 풍부한 거울상 이성질체를 갖는 상기 정의된 화학식 XLIII의 화합물과 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 당업자는 이를 통해 화학식 I의 화합물에 대한 추가의 공정에 필요한 추가의 이성질체(들)을 얻도록 한다는 것을 이해할 것이다.

별법으로, 화학식 XLII의 화합물은 상기 정의된 화학식 XXXVIII의 화합물을 적합한 산화제와 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 이 산화 반응에 적합한 조건으로는, 예를 들어 -25℃ 내지 환류 온도에서 적합한 과산화물 또는 과산 (예, 과산화 수소, tert-부틸 히드로퍼옥사이드 또는 mCPBA) 및 임의로 적절한 용매 (예, 디클로로메탄, t-부탄올, 니트로메탄, 톨루엔, 물 또는 그의 혼합물), 적합한 촉매 (예를 들어 양성자 산, 루이스 산 또는 메틸트리옥소레늄 (VII) 또는 텅스텐산 나트륨 및 (아미노메틸)포스폰산의 조합과 같이 과산화물 첨가 생성물을 형성할 수 있는 금속 착물) 및(또는) 추가의 적절한 부가제 (예를 들어, 메틸트리옥소레늄(VII) 및 과산화수소로 산화 반응을 수행하는 경우, 피리딘 또는 피라졸과 같은 염기 부가제; 텅스텐산 나트륨 및 과산화수소로 산화 반응을 수행하는 경우, 메틸트리-n-옥틸암모늄 히드로겐설페이트와 같은 상전이 촉매)의 존재 하에서의 반응이 포함된다. 이러한 산화의 구체적인 실시 태양은 유럽 특허 출원 제1 0 380 085호 및 WO98/33786 A1호에 기술되어 있으며, 상기 문헌에 기재된 것은 모두 이 인용을 통해 본 원에 포함된다. 산화 반응이 촉매 및 물 둘 다의 존재 하에서 수행되는 경우, 그 반응의 실시 태양으로는 화학식 XXXVIII의 화합물을 상기 정의된 화학식 XXXIX의 화합물로 "원 팟" 전환시키는 것이 포함된다. 이 반응은 화학식 XLII의 중간체 화합물의 촉매된 가수분해를 통해 진행된다.

두 에폭시드 쇄가 동일하지 않은 (예, R⁴¹ 및 R⁴²가 동일하지 않은) 화학식 XLII의 화합물은, 예를 들어 화학식 XLII의 대칭 화합물의 합성을 위해 상기 기술한 조건 하에 상기 정의된 화학식 XLIII의 화합물을 화학식 XLV의 화합물과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.

(식 중, 물결선 결합은 비대칭 탄소 상에서 R-, S- 또는 R- 및 S-가 혼합된 입체 화학 구조를 나타낼 수 있고, R^1a, R⁴², R⁴⁴ 및 R⁴⁶은 상기 정의된 바와 같음).

화학식 XLV의 화합물은, 예를 들어 이들 두 화합물 사이의 반응을 위해 상기 기술한 조건 하에 상기 정의된 화학식 XLIV의 화합물의 하나 이상의 동등물을 화학식 XLIII의 화합물의 동등물과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.

별법으로, 화학식 XLV의 화합물은, 예를 들어 화학식 XLII의 화합물의 합성을 위해 상기 기술한 조건 하에 화학식 XLVI의 대응 화합물을 산화시켜 제조할 수 있다

(식 중, 물결선 결합은 이중 결합 상에서 E-, Z- 또는 E- 및 Z- 혼합 구조를 나타낼 수 있고, R^1a, R⁴², R⁴⁴ 및 R⁴⁶은 상기 정의한 바와 같음).

또한, 화학식 I의 화합물은, 예를 들어 적합한 탈수제 (예를 들어, 강산 (예, 황산 (예, 농황산), 메탄설폰산 (예, 무수 메탄설폰산) 등); 무수 아세트산 또는 무수 트리플루오로메탄-설폰산과 같은 산 무수물; 메탄설폰산 중 P₂O₅; P(O)Cl₃, PCl₃ 또는 PCl₅와 같은 인산계 할로겐화제 및 티오닐 클로라이드)의 존재 하에 화학식 XLVII의 화합물을 탈수 고리화 반응시켜 제조하는 것이 유리할 수 있다.

(식 중, A, B, G, R¹, R², R³, R⁴ 및 R⁴¹ 내지 R ⁴⁶은 상기 정의한 바와 같음).

상기 고리화 반응 과정은 적합한 유기용매계의 존재 하에 수행될 수 있으며, 이 용매계는 반응물 또는 일단 생성된 산물과 화학적으로 현저하게 반응하거나, 입체화학적 변화를 현저하게 일으켜서는 아니되며, 또는 다른 부반응을 현저하게 일으켜서는 안된다. 바람직한 용매계로는 방향족 탄화 수소 (예, 톨루엔 또는 크실렌)가 포함된다.

상기 고리화 반응 과정은 승온 (예, 관련 용매계의 환류 온도 이하, 또는 가압계를 이용하는 경우 그 이상의 온도)에서 수행될 수 있다. 명백하게, 적절한 반응 시간 및 반응 온도는 이용하는 용매계 뿐만 아니라 사용하는 반응물 및 생성되는 화합물에 따라 다르지만, 이들은 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.

화학식 XLVII의 화합물은 화학식 XLVIII의 화합물을 상기 정의된 화학식 XXIV의 화합물과 반응시킴으로써 제조할 수 있다

(식 중, 물결선 결합은 비대칭 탄소 상에서 R-, S- 또는 R- 및 S-가 혼합된 입체 화학 구조를 나타낼 수 있고, R¹ 및 R⁴¹ 내지 R⁴⁶은 상기 정의된 바와 같음). 이 반응은 실온 내지 이용하는 임의의 용매의 환류 온도에서 수행할 수 있다. 이용할 수 있는 적합한 용매계로는 유기용매계가 포함되며, 이 용매계는 반응물 또는 일단 생성된 산물과 화학적으로 현저하게 반응하거나, 입체화학적 변화를 현저하게 일으켜서는 아니되며, 또는 다른 부반응을 현저하게 일으켜서는 안된다. 바람직한 용매계로는 물 중에 존재할 수 있는 저급 알킬 알코올 (구체적으로 1급 알코올 (예, 에탄올)), IMS, 방향족 탄화 수소 (예, 톨루엔) 또는 그의 혼합물이 포함된다.

화학식 XXIV의 화합물은 상기 기술한 바와 같이 제조할 수 있다. 화학식 XLVIII의 화합물은 화학식 XLII의 화합물 제조에 관련하여 상기 기술한 방법에 따르거나, 또는 그와 유사한 방식으로 제조할 수 있다.

또한, 화학식 XLVII의 화합물의 생성은 상기 확인된 키랄 중심에서 하나의 거울상 이성질체 (또는 부분입체 이성질체)가 풍부한 화학식 XLVIII의 화합물을 사용하여 수행할 수 있다. 화학식 XLVII의 화합물을 생성하기 위해 화학식 XLVIII의 그러한 거울상 이성질체 (또는 부분입체 이성질체)-풍부 화합물를 사용하는 것은 디올 생성물이 보다 많은 비율로 추후의 고리화 반응을 촉진하는 형태 (예, trans-형)로 얻어져서, 화학식 I의 화합물이 보다 높은 수율로 나타나도록 한다는 데서 유리할 수 있다.

화학식 XLVII의 화합물의 생성은 R¹이 상기 정의된 R^1a인 화학식 XLVIII의 화합물을 사용하여 수행하는 것이 바람직하다. 화학식 XLVII의 화합물의 생성은 R¹이 -S(O)₂R⁹ (예, R⁹는 2- 또는 4-플루오로페닐, 2- 또는 4-클로로페닐, 4-브로모페닐, 4-메틸페닐, 4-메톡시페닐, 2- 또는 4-니트로페닐, 2,4,6-트리메틸페닐과 같이 임의로 치환된 페닐 및 특히 치환되지 않은 페닐)인 화학식 XLVIII의 화합물을 사용하여 수행하는 것이 더욱 바람직하다.

화학식 XXIV의 바람직한 화합물로는 G가 CH이고, A가 직접적인 결합을 나타내고, B가 직접적인 결합을 나타내고, R²가 H 또는 C_1-6 알킬이고, R³이 H 또는 C_1-6 알킬이고, R⁴가 없거나, 또는 1개 내지 3개의 할로, 메틸, 메톡시 또는 니트로기, 특히 2- 또는 4-플루오로, 2- 또는 4-클로로, 4-브로모, 4-메틸, 2,4,6-트리메틸, 4-메톡시 또는 2- 또는 4-니트로인 것이 포함된다.

놀랍게도, 본 발명자들은 화학식 I의 화합물이 이 방법을 이용하여 (즉, 화학식 XLVII의 화합물을 통하여) 생성되는 경우, R¹이 R^1a (예, R^1a는 상기 기술한 바와 같이 임의로 치환된 벤젠설포닐기임)인 화학식 XLVIII의 유도체 및 화학식 XXIV 의 벤질아민형 유도체 (예를 들어, 상기 기술한 바와 같은 것)를 사용하는 것이, 생성된 화학식 I의 화합물에서 R^1a (예, -S(O)₂R⁹) 기 및(또는) 벤질아민형 기의 존재로 인해, 예를 들어 "반응기 제거" 반응 (하기 참조)과 유사한 반응을 이용하고, 그 후 커플링 반응 (예를 들어, (a), (c), (d) 및 (e) 단계 방법을 참조)을 수행함으로써 다른 R¹ 기를 가진 기(들) 및(또는) 적절한 경우

단편으로의 치환을 촉진한다는 점에서 유익할 수 있음을 발견하였다. 본 발명자들은, 화학식 XLVIII의 벤젠설포닐 유도체와 화학식 XXIV의 벤질아민형 유도체가 사용되는 경우, 추후의 치환 단게가 보다 수월하게 (예, 보다 온화한 반응 조건을 이용하는 것이 가능함) 이루어질 수 있다는 것을 발견하였다.

이러한 점에서, 본 발명의 특정 화합물은 본 발명의 다른 화합물의 제조에 유용한 중간체로서 추가로 이용될 수 있다. 그러한 화합물로는 R¹이 -S(O)₂R⁹ (여기서, R⁹는 2- 또는 4-플루오로페닐, 2- 또는 4-클로로페닐, 4-브로모페닐, 4-메틸페닐, 4-메톡시페닐, 2- 또는 4-니트로페닐, 2,4,6-트리메틸페닐과 같이 임의로 치환된 페닐 및 특히 치환되지 않은 페닐)이고, R⁴¹ 내지 R⁴⁶이 모두 H이고, G가 CH이고, A가 직접적인 결합을 나타내고, B가 직접적인 결합을 나타내고, R²가 H 또는 C_1-6 알킬이고, R³이 H 또는 C_1-6 알킬이고, R⁴가 없거나, 또는 1개 내지 3개의 할로, 메틸, 메톡시 또는 니트로기, 특히 2- 또는 4-플루오로, 2- 또는 4-클로로, 4-브로모, 4-메틸, 2,4,6-트리메틸, 4-메톡시 또는 2- 또는 4-니트로인 화학식 I의 화합물이 포함되지만 이에 한정되는 것은 아니다.

특히 중간체로서 이용될 수 있는 화학식 I의 화합물로는 R² 및 R³이 둘 다 H이고, R⁴가 없고(없거나) R⁹가 치환되지 않은 페닐인 것이 포함되지만 이에 한정되는 것은 아니다.

추가로, R⁴¹ 내지 R⁴⁶이 모두 H이고, R¹이 C(O)R^5a 또는 -N(H)C(O)OR ^10b에 의해 종결된 직쇄 또는 분지쇄 C_1-4 알킬 (예, 메틸과 같은 C_1-3 알킬)이고, R^5a 및 R^10b가 독립적으로 직쇄 또는 분지쇄 C_2-6 알킬 (예, 부틸 (예, t-부틸)과 같은 C_3-5 알킬)이고, R²가 H 또는 OH이고, R³이 H이고, A가 C₁ 알킬렌 또는 직쇄 C₂ 알킬렌이고, B가 -Z-, -Z-N(H)- 또는 Z-O- (마지막 두 개의 기에서, Z는 R² 및 R³이 결합되어 있는 탄소 원자에 결합하며, C₁ 알킬렌 또는 직쇄 C₂ 알킬렌임)이고, G가 CH이고, R⁴가 B에 대하여 파라-위치에 있는 단일 시아노 기인 화학식 I의 화합물은

(i) 예를 들어, 표준 보호기 제거 조건 (예, 표준 보호기 제거제 (예를 들어 할로겐화 수소산 (예, HBr, 특히 농축된 수성 HBr) 또는 LiAlH₄와 같은 환원제)의 존재 하에, 실온 또는 실온 이상의 온도 (예, 환류)에서, 용매의 존재 또는 부재 하)에서, R¹이-S(O)₂R⁹ (여기서, R⁹는 임의로 치환된 페닐임)이고, R⁴¹ 내지 R⁴⁶이 모두 H이고, G가 CH이고, A 및 B가 둘 다 직접적인 결합을 나타내고, R² 및 R³이 독립적으로 H 또는 C_1-6 알킬이고, R⁴가 없거나, 또는 1개 내지 3개의 할로, 메틸, 메톡시 또는 니트로기, 특히 2- 또는 4-플루오로, 2- 또는 4-클로로, 4-브로모, 4-메틸, 2,4,6-트리메틸, 4-메톡시 또는 2- 또는 4-니트로인 화학식 I로부터 -SO₂R⁹ 기를 제거하여 R⁴¹ 내지 R⁴⁶이 모두 H이고, G가 CH이고, A 및 B가 둘 다 직접적인 결합을 나타내고, R² 및 R³이 독립적으로 H 또는 C_1-6 알킬이고, R⁴가 없거나, 또는 1개 내지 3개의 할로, 메틸, 메톡시 또는 니트로기, 특히 2- 또는 4-플루오로, 2- 또는 4-클로로, 4-브로모, 4-메틸, 2,4,6-트리메틸, 4-메톡시 또는 2- 또는 4-니트로인 상기 정의된 화학식 II의 화합물을 얻는 단계,

(ii) 예를 들어, 상기 기술된 조건 (예, (a) 방법 참조)하에서, 예를 들어 적합한 용매 (예, 물, 저급 알킬 알코올, 아세토니트릴 또는 그의 혼합물) 및 적절한 염기 (예, 중탄산 나트륨 또는 탄산 칼륨)의 존재 하에, 생성된 화학식 II의 화 합물을 R¹이 C(O)R^5a 또는 -N(H)C(O)OR^10b에 의해 종결된 직쇄 또는 분지쇄 C_1-4 알킬 (예, 메틸과 같은 C_1-3 알킬)이고, R^5a 및 R^10b가 독립적으로 직쇄 또는 분지쇄 C_2-6 알킬 (예, 부틸 (예, t-부틸)과 같은 C_3-5 알킬)인 상기 정의된 화학식 III의 화합물과 반응시켜, R¹이 C(O)R^5a 또는 -N(H)C(O)OR^10b에 의해 종결된 직쇄 또는 분지쇄 C_1-4 알킬 (예, 메틸과 같은 C_1-3 알킬)이고, R^5a 및 R^10b가 독립적으로 직쇄 또는 분지쇄 C_2-6 알킬 (예, 부틸 (예, t-부틸)과 같은 C_3-5 알킬)이고, R⁴¹ 내지 R⁴⁶이 모두 H이고, G가 CH이고, A 및 B가 둘 다 직접적인 결합을 나타내고, R² 및 R³이 독립적으로 H 또는 C_1-6 알킬이고, R⁴가 없거나, 또는 1개 내지 3개의 할로, 메틸, 메톡시 또는 니트로기, 특히 2- 또는 4-플루오로, 2- 또는 4-클로로, 4-브로모, 4-메틸, 2,4,6-트리메틸, 4-메톡시 또는 2- 또는 4-니트로인 화학식 I의 화합물을 생성하는 단계,

(iii) 예를 들어, 고정된 팔라듐 촉매 (예, Pd/C)의 존재 하의 수소화 반응과 같은 적절한 보호기 제거 조건 하에서, 예를 들어 실온에서 적합한 용매 (예, 에탄올과 같은 저급 알킬 알코올)의 존재 하에, 생성된 화학식 I의 화합물로부터

단편을 제거하여, R¹이 C(O)R^5a 또는 -N(H)C(O)OR^10b에 의해 종결된 직쇄 또는 분지쇄 C_1-4 알킬 (예, 메틸과 같은 C_1-3 알킬)이고, R^5a 및 R^10b가 독립적으로 직쇄 또는 분지쇄 C_2-6 알킬 (예, 부틸 (예, t-부틸)과 같은 C_3-5 알킬)이고, R⁴¹ 내지 R⁴⁶이 모두 H 인 화학식 VII의 화합물을 얻는 단계,

(iv) 예를 들어, 상기 기술된 조건 (예, (d) 방법 참조) 하에, 예를 들어 실온 내지 환류 온도에서 적합한 염기 (예, 탄산 칼륨) 및 적절한 유기 용매 (예, 에탄올과 같은 저급 알킬 알코올)의 존재 하에, 생성된 화학식 VII의 화합물을 R²가 H 또는 OH이고, R³이 H이고, A가 C₁ 알킬렌 또는 직쇄 C₂ 알킬렌이고, B가 -Z-, -Z-N(H)- 또는 -Z-O- (마지막 두 개의 기에서, Z는 R² 및 R³이 결합되어 있는 탄소에 결합하며, C₁ 알킬렌 또는 직쇄 C₂ 알킬렌임)이고, G가 CH이고 R⁴가 B에 대하여 파라-위치에 있는 단일 시아노 기이고, L²가 예를 들어 아렌설포네이트 (예, 톨루엔 설포네이트)인 상기 정의된 화학식 VIII의 화합물과 반응시키는 단계

를 포함하는 방법에 의해 제조할 수 있다.

당업자는, 원하는 경우 상기 단계를 상기 언급된 것과 다른 순서로 수행하여 화학식 I의 관련 화합물을 얻을 수 있음을 이해할 것이다. 예를 들어, (iii) 단계 및 (iv) 단계는 (i) 단계 및 (ii) 단계 이전에 수행할 수 있다. 별법으로, (i) 단계 및 (iii) 단계 (어떠한 순서로든)를 (ii) 단계 및 (iv) 단계 (어떠한 순서로든) 가 수행되기 이전에 완결할 수 있다. 그러나, 본 발명자들은 상기 단계를 상기 언급한 순서로 수행하는 것을 선호한다.

화학식 XLVIII 및 XXIV의 화합물로부터 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법 (즉, 화학식 XLVII의 화합물을 통한 방법)은 옥사비스피딘 고리계가 선행 기술에 기술된 방법에서보다 적은 단계를 이용하여 형성될 수 있고, 특히, 수은-함유 화합물의 사용을 피할 수 있다는 점 (따라서, 독성의 수은-함유 폐기물 생성을 없앨 수 있음)에서 유익할 수 있다. 이 방법은 주요 옥사비스피딘 화합물의 편리한 합성 경로를 제공하며, 질소 원자에서 차별적으로 보호기를 사용할 수 있도록 한다.

또한, 이 방법은 옥사비스피딘 고리를 포함하는 화합물이 선행 기술에 기술된 방법에서 제조되는 경우보다 짧은 시간에, 보다 편리하게, 그리고(또는) 보다 저렴하게 제조될 수 있다는 점에서 유리할 수 있다.

화학식 III, V, VI, XI, XII, XIII, XVI, XVII, XVIII, XIX, XXI, XXII, XXIV, XXV, XXVII, XXVIII, XXIX, XXX, XXXA, XXXB, XXXC, XXXD, XXXE, XXXF, XXXG, XXXI, XXXII, XXXIIIA, XXXIIIB, XXXIVA, XXXIVB, XXXV, XXXVI, XLI, XLIII, XLIV 및 XLVI의 화합물과 그의 유도체는 시판되고 있거나, 문헌 상에 공지되어 있거나, 또는 입수가 용이한 출발 물질로부터 적절한 시약과 반응 조건을 이용하여 본원에서 기술한 방법과 유사한 방법 또는 표준 기술에 따른 통상적인 합성 과정에 의해 얻을 수 있다.

본 명세서에서 정의한 화합물 내에서 (경우에 따라) 아릴 (예를 들어, 페닐) 및 헤테로시클릭 상의 치환기(들)은 당업자에게 공지된 기술을 이용하여 다른 청구된 치환기로 전환될 수 있다. 예를 들어, 히드록시는 알콕시로 전환될 수 있으며, 페닐은 할로페닐로 할로겐화될 수 있고, 니트로는 환원되어 아미노가 될 수 있고, 할로는 시아노에 의해 치환될 수 있다.

또한, 당업자는 화학식 I의 특정 화합물 내에서 다양한 표준 치환기 또는 관능기 상호변화 및 전환이 화학식 I의 다른 화합물을 제공하는 것을 이해할 것이다. 예를 들어, 카르보닐은 히드록시 또는 알킬렌으로 환원될 수 있고, 히드록시는 할로로 전환될 수 있다.

본 발명의 화합물은 통상적인 기술을 이용하여 그의 반응 혼합물로부터 단리할 수 있다.

당업자는 상기 기술한 방법에서 중간체 화합물의 관능기가 보호기에 의해 보호될 수 있거나 보호될 필요가 있을 수 있음을 이해할 것이다.

보호하는 것이 바람직한 관능기로는 히드록시, 아미노 및 카복실산이 포함된다. 히드록시에 적합한 보호기로는 트리알킬실릴 및 디아릴알킬실릴기 (예를 들어, tert-부틸디메틸실릴, tert-부틸디페닐실릴 또는 트리메틸실릴), 테트라히드 로피라닐 및 알킬카르보닐기 (예를 들어, 메틸- 및 에틸카르보닐기)가 포함된다. 아미노에 적합한 보호기로는 벤질, tert-부틸옥시카르보닐, 9-플루오레닐메톡시카르보닐 또는 벤질옥시카르보닐이 포함된다. 아미디노 및 구아니디노에 적합한 보호기로는 벤질옥시카르보닐이 포함된다. 카복실산에 적합한 보호기로는 C_1-6 알킬 또는 벤질 에스테르가 포함된다.

관능기의 보호 및 보호기 제거는 상기 기술한 임의의 반응 단계 전후 어느 단계에서든 수행할 수 있다.

보호기는 당업자에게 공지된 기술과 본원 후반에 기술한 방법에 따라 제거될 수 있다. 예를 들어, 본 발명자들은 상기 기술된 바와 같이 할로겐화수소산 (특히, HBr)과 같은 적절한 강산을 이용하여 옥사비스피딘 고리로부터 -SO₂R⁹ 기의 제거가 편리하게 일어날 수 있음을 발견하였다.

보호기의 사용에 대해서는 문헌 ["Protective Groups in Organic Chemistry", edited by J W F McOmie, Plenum Press (1973)] 및 문헌 ["Protective Groups in Organic Synthesis", 3rd edition, T W Greene ＆ P G M Wutz, Wiley-Interscience (1999)]에 상세히 기술되어 있다.

당업자는 별법으로, 그리고 일부 경우에 있어서는 보다 편리한 방식으로 본 발명의 화합물을 얻기 위하여 본 명세서에서 언급한 각 개별적인 단계를 순서를 달리해 수행할 수 있고(있거나) 각 개별적인 반응을 전체 경로 중에서 서로 다른 단계에 수행할 수 있음 (즉, 앞선 특정 반응에 관련한 화합물의 여러 중간체에 치환 기를 첨가할 수 있고(있거나) 화학적 전환을 수행할 수 있음)을 이해할 것이다. 이는 특히 특정 기질에 존재하는 다른 관능기들의 특성, 주요 중간체의 입수 가능성 및 (경우에 따라) 채택한 보호기 전략과 같은 인자에 의해서 결정될 것이다. 명백하게, 해당 화합물의 화학적 특성 유형은 상기 합성 단계에 사용되는 시약의 선택, 보호기의 필요성 및 사용 보호기의 유형과 합성의 수행 순서에 영향을 미칠 것이다.

또한 당업자는, 최종 보호기 제거 단계 이전의 화학식 I 화합물의 보호된 특정 유도체가 그 자체로는 약리 활성을 보유하고 있지 않을 수 있지만, 비경구적 또는 경구적으로 투여된 후 체내에서 대사되어 약리적으로 활성인 본 발명의 화합물을 형성할 수 있음을 이해할 것이다. 따라서 그러한 유도체는 "전구약물"로 기술될 수 있다. 게다가, 본 발명자들은 화학식 I의 특정 화합물이 화학식 I의 다른 화합물에 대한 전구약물처럼 작용할 수 있음도 발견하였다.

화학식 I의 화합물의 모든 전구약물은 본 발명의 범위에 포함된다.

상기 언급한 중간체 중 일부는 새로운 것이다. 본 발명의 추가의 측면에 따라, (a) 상기 정의한 화학식 II의 화합물 또는 그의 보호된 유도체, 임의로 염 및(또는) 용매화제의 형태, (b) 상기 정의한 화학식 IV의 화합물 또는 그의 보호된 유도체, (c) 상기 정의한 화학식 VII의 화합물 또는 그의 보호된 유도체 (R¹이 -S(O)₂R⁹ (여기서, R⁹는 치환되지 않은 페닐임)인 경우는 제외함)를 제공한다. 바람 직한 화학식 VII의 화합물로는 R¹이 C(O)OR⁷ (여기서, R⁷은 tert-부틸임)이 아닌 것, (d) 상기 정의한 화학식 X의 화합물 또는 그의 보호된 유도체, (e) 상기 정의한 화학식 XIV의 화합물 또는 그의 보호된 유도체, (f) 상기 정의한 화학식 XV의 화합물 또는 그의 보호된 유도체, (g) 상기 정의한 화학식 XX의 화합물 또는 그의 보호된 유도체, (h) 상기 정의한 화학식 XXIII의 화합물 또는 그의 보호된 유도체 (L²가 요오도인 경우는 제외함), (i) 화학식 XXXIX의 화합물 또는 그의 보호된 유도체 및 (j) 화학식 XLII의 화합물 또는 그의 보호된 유도체가 포함된다.

바람직한 화학식 II의 화합물로는 R⁴¹ 내지 R⁴⁶이 모두 H이고, G가 CH이고, A가 직접적인 결합이고, B가 직접적인 결합이고, R²가 H 또는 C_1-6 알킬이고, R³이 H 또는 C_1-6 알킬이고(이거나) R⁴가 없거나, 또는 1개 내지 3개의 할로, 메틸, 메톡시 또는 니트로기인 것이 포함된다.

특히 바람직한 화학식 II의 화합물로는 R² 및 R³이 둘 다 H이고, R⁴가 없고, 임의로 황산염, 헤미황산염, 또는 특히 염산염 (디히드로클로라이드)의 형태이며, 이 염은 수화될 수 있는 것 (예, 헤미히드레이트)이 바람직하다.

바람직한 화학식 VII의 화합물로는 tert-부틸 9-옥사-3,7-디아자비시클로 [3.3.1]노난-3-카르복실레이트가 아닌 것이 포함된다.

바람직한 화학식 XLVII의 화합물로는 R¹기 및

기가 다르며, R¹이 -C(O)XR⁷, -C(O)N(R⁸)R^5d 또는 -S(O)₂R⁹ (여기서, X, R^5d, R⁷, R⁸ 및 R⁹는 상기 정의된 바와 같음)이고, A가 직접적인 결합을 나타내는 경우 R² 및 R³이 함께 =O를 나타내지는 않는 화학식 XLVII의 화합물이 포함된다.

특히 바람직한 화학식 XLVII의 화합물로는 R¹이 -S(O)₂R⁹ (여기서, R⁹는 아릴, 예를 들어 페닐, 특히 치환되지 않은 페닐임)이고, G가 CH이고, A가 직접적인 결합을 나타내고, B가 직접적인 결합을 나타내고, R²가 H 또는 C_1-6 알킬이고, R³이 H 또는 C_1-6 알킬이고, R⁴가 없거나, 또는 1개 내지 3개의 할로, 메틸, 메톡시 또는 니트로기, 특히 2- 또는 4-플루오로, 2- 또는 4-클로로, 4-브로모, 4-메틸, 2,4,6-트리메틸, 4-메톡시 또는 2- 또는 4-니트로인 것이 포함된다.

의학적 및 제약적 용도

본 발명의 화합물은 약리 활성을 가지고 있기 때문에 유용하다. 따라서 그들은 제약으로서의 용도가 있다.

즉, 본 발명은 추가의 측면으로 본 발명의 화합물의 제약 용도를 제공한다.

특히, 본 발명의 화합물은, 예를 들어 하기 실험에서 증명된 것과 같은 심근의 전기생리적 활성을 나타낸다.

본 발명의 화합물은 부정맥, 특히 심방 부정맥 및 심실 부정맥의 예방과 치료 모두에 유용할 것으로 기대된다.

따라서 본 발명의 화합물은 심장 질환의 치료 또는 예방이나 허혈성 심장 질환, 급성 심장 마비, 심근경색, 심부전증, 심장 외과 수술 및 혈전 색전성 질환을 포함하여 심부정맥이 주요 역할을 할 것으로 여겨지는 심장 질환에 관련된 증상에 바람직하다.

부정맥의 치료에 있어서, 본 발명의 화합물은 심장 재분극화를 선택적으로 지연시켜, 결국 QT 인터발을 연장시키고, 특히 제III계열 활성을 나타내는 것으로 밝혀졌다. 본 발명의 화합물이 특히 부전증의 치료에서 제III계열 활성을 나타내는 것이 발견되었지만, 그 작용 기전(들)이 이 계열에 제한되는 것은 아니다.

본 발명의 추가의 측면에 따라서, 부정맥 증상에 의해 고통받거나 감수성을 가진 사람에게 본 발명의 화합물을 치료상 유효량으로 투여하는 것을 포함하는, 부정맥의 치료 방법을 제공한다.

제약 제제

본 발명의 화합물은 활성 성분을 유리 염기, 제약상 허용 가능한 이온 교환체 또는 비독성 유기산 또는 무기산 부가 염 형태로 포함하는 제약 제제의 형태로 제약상 허용 가능한 투여량으로 통상 경구적, 피하, 정맥내, 동맥내, 경피적, 흡입에 의한 비강내, 또는 다른 비경구적 경로에 의해 투여될 것이다. 치료 대상이 되 는 질환과 환자 뿐만 아니라 투여 경로에 따라, 상기 조성물은 다양한 투여량으로 투여될 수 있다.

또한 본 발명의 화합물은 부정맥 및(또는) 다른 심혈관계 질환의 치료에 유용한 임의의 다른 약물과 병용할 수 있다.

본 발명의 추가의 측면에 따라서, 본 발명의 화합물을 제약상 허용 가능한 보조약, 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 제약 제형을 제공한다.

인간의 치료에 있어서 본 발명의 화합물에 적합한 1일 투여량은 경구 투여시 단위 체중당 약 0.005 내지 25.0 mg/kg이고, 비경구 투여시 단위 체중 당 약 0.005 내지 10.0 mg/kg이다. 인간의 치료에 있어서 본 발명의 화합물의 바람직한 1일 투여량 범위는 경구 투여시 단위 체중당 약 0.005 내지 10.0 mg/kg이고, 비경구 투여시 단위 체중 당 약 0.005 내지 5.0 mg/kg이다.

본 발명의 화합물은 심부정맥에 대해 효능이 있다는 잇점이 있다.

또한 본 발명의 화합물은 선행기술로 공지된 화합물보다 더 효과적이고, 독성이 적고, 보다 넓은 활성 범위 (제I계, 제II계, 제III계 및(또는) 제IV계 활성 (특히 제 III계 활성 뿐만 아니라 제I계 및(또는) 제IV계 활성)), 보다 강력하고, 보다 오래 지속되고, 부작용은 적고 (토르사 데 프왕트와 같은 프로-부전증의 낮은 발생률 포함), 보다 용이하게 흡수되고, 다른 유용한 약리 성질을 가질 수 있다.

생물학적 시험

시험 A

마취된 기니 피그 내에서의 1차 전기생리적 효과

체중 660 내지 1100 g인 기니 피그를 사용하였다. 상기 동물은 적어도 실험 1주일 전에 가두어 두고 이 기간동안 음식물과 맹물을 자유롭게 먹도록 하였다.

펜토바르비탈 (pentobarbital) (40 내지 50 mg/kg)을 복강 내에 주사하여 마취를 유도하고 카테터를 하나의 경동맥 (혈압 기록과 혈액 채취용)과 하나의 경정맥 (약물 주입용)에 도입하였다. ECG (제II유도)를 기록하기 위해서 바늘 전극을 사지에 위치시켰다. 서미스터 (thermistor)를 직장에 위치시키고 상기 동물을 가열 패드에 두어 직장 온도가 37.5 내지 38.5℃가 되도록 하였다.

기관절개술을 수행하고 상기 동물을 소형 동물 벤틸레이터 (ventilator)를 통해 인위적으로 실내 공기를 주입하여, 혈중 가스를 기니 피그의 정상 범위 내로 유지시켰다. 자율신경계의 영향을 줄이기 위해서 목에 있는 양측 미주 신경을 절단하고, 실험 시작 15분 전에 프로프라놀롤 0.5 mg/kg을 정맥내에 주입하였다.

좌심실 외심막을 좌향 개흉술에 의해 노출시키고, 주문 설계한 단상성 활동 전위 (MAP)기록용 흡입관 전극 (suction electrode)을 좌심실 프리 월 (free wall)에 사용하였다. 상기 전극을 수신 가능한 신호가 기록되는 한 그 위치에 계속 장치하고, 그렇지 않은 경우 새로운 위치로 이동시켰다. 조율 (pacing)용 양극 전극을 좌심방에 고정시켰다. 주문제작한 정전류 자극기 (constant current stimulator)로 조율 (지속 시간 2 ms, 확장기 역치 2회)을 수행하였다. 조사하는 동안 심장을 매 5분마다 1분동안 정상적인 동 (sinus) 속도보다 조금 높은 진동수로 박동을 조율하였다.

혈압, MAP 신호 및 제II유도 ECG를 밍고그래프 잉크젯 레코더 (Mingograph ink-jet recorder) (스웨덴 소재 지멘스-엘레마 (Siemens-Elema))에 기록하였다. 모든 신호는 각 조율 진행의 마지막 10초동안 및 동율동의 다음 시간의 마지막 10초동안 PC에 수집하였다 (샘플링 진동수 1000 Hz). 실험 동물에서 측정된 생리 신호의 포착 및 분석을 위해 개발된 주문 제작 프로그램을 이용하여 상기 신호를 프로세싱하였다 (악센보그 (Axenborg)와 히르슈 (Hirsch)의 문헌 [Comput. Methods Programs Biomed. 41, 55 (1993)] 참조).

시험 과정은 조율동안과 동율동 동안 둘 다 5분 간격의 기초 대조 기준 기록 2회 간격으로 구성되었다. 두번째 대조구 기록 후에, 시험 물질의 첫번째 투여량을 0.2 mL 부피로 30초동안 경정맥 카테터 내로 주입하였다. 3분 후, 조율을 시작하고 새로 기록하였다. 앞서 투여 후 5분만에 다음 시험물질 투여량을 투여하였다. 6 내지 10회의 연속된 투여량을 각 실험동안 주입하였다.

데이타 분석

본 분석에서 다수의 측정된 변수 중, 활성 화합물의 비교 및 선별을 위해 세가지를 가장 중요한 것으로 선택하였다. 선택된 상기 세 변수는 조율동안의 75％ 재분극화에서의 MAP 지속시간, 조율동안의 심방-심실 (AV) 자극 전도 시간 (심방 조율 맥 (pace pulse)과 심실 MAP의 시작 사이의 간격으로 정의됨) 및 심박수 (동율동 동안 RR 간격으로 정의됨)이었다. 수축기와 확장기의 혈압을 측정하여 마취된 동물의 혈행역학적 상태를 판단하였다. 나아가, ECG로 부정맥 및(또는) 형태학상의 변화를 검사하였다.

두 대조 기준 기록의 평균을 0으로 맞추고 시험 물질의 연속적인 투여후 기 록된 효과를 상기 값으로부터의 변화 백분율로 표현하였다. 이들 백분율값을 각 기록 전의 누적 투여량에 대해 플롯팅함으로써, 투여량-반응 곡선을 만드는 것이 가능하였다. 이러한 방법으로, 각 실험마다 MAP 지속시간, AV-전도시간 및 동 진동수 (RR 간격)에 대한 세개의 투여량-반응 곡선을 하나씩 만들었다. 시험 물질에 대해 수행한 모든 실험의 평균 곡선을 계산하고, 상기 평균 곡선으로부터 역가를 유도하였다. 이들 실험에서의 모든 투여량-반응 곡선은 얻어진 데이타 포인트를 선형 연결함으로써 구하였다. 기선으로부터 10％까지의 MAP 지속시간을 연장시키는 누적 투여량이 연구할 약제의 제III계열 전기생리적 역가를 평가하는 지표로서 사용되었다 (D₁₀).

시험 B

지연된 정류기 K 전류의 차단자를 검출하는 모델로서의 글루코코르티코이드 처리 생쥐 섬유아세포

마이크로 티터 플레이트계 스크린 방법을 이용하여, 글루코코르티코이드 처리 생쥐 섬유아세포의 막 전위 변화에 근거하여 K 채널 차단을 위한 IC50을 결정하였다. 글루코코르티코이드 처리 생쥐 섬유아세포의 막전위는 비스옥소놀 염료인 DiBac₄₍₃₎의 형광을 이용하여 측정하였으며, 형광 레이저 영상 플레이트 판독기 (FLIPR)를 이용하여 신뢰성 있는 검출이 가능하였다. 지연된 정류기 포타슘 채널의 발현은 생쥐 섬유아세포를 24시간까지 글루코코르티코이드 덱사메하손 (5 μM)에 노출시켜 유도하였다. 이들 포타슘 채널의 차단은 섬유아세포를 탈분극화시켜, DiBac₄₍₃₎의 형광을 증가시켰다.

생쥐 ltk 섬유아세포 (L-세포)를 아메리칸 타입 컬쳐 콜렉션 (ATCC, 버지니아주 마나사)로부터 구입하고, 우태아 혈청 (5 부피％), 페니실린 (500 유닛/mL), 스트렙토마이신 (500 ㎍/mL) 및 L-알라닌-L-글루타민 (0.862 mg/mL)이 부가된 둘베코스 (Dulbeccos) 개선된 이글 배지에서 배양하였다. 상기 세포를 매 3-4일마다 트립신 (무칼슘 인산 완충 염수 중 0.5 mg/mL, Gibco BRL)을 사용하여 통과시켰다. 실험 3일 전, 세포 현탁액을 파이펫팅하여 깨끗한 바닥, 검은 플라스틱, 96-웰 플레이트 (Costar)에 웰 당 25000개의 세포가 들어가도록 넣었다.

형광 프로브 DiBac₄₍₃₎ (DiBac Molecular probes)을 사용하여 막전위를 측정하였다. DiBac₄₍₃₎은 488 nM에서 최대로 흡광하였고 513 nM에서 발광하였다. DiBac₄₍₃₎은 비스옥손올이고, 따라서 pH 7에서 음전하를 띤다. 그의 음전하로 인해, 막에서의 DiBac₄₍₃₎의 분포는 경막 전위에 따라 달라진다. 세포가 탈분극화되는 경우 (즉, 세포 내부가 세포 외부보다 덜 음전하를 띠는 경우), 정전기적 힘으로 인하여 DiBac₄₍₃₎의 세포 내부 농도가 증가한다. 일단 세포 내부에서는 DiBac₄₍₃₎ 분자가 지방질 및 단백질에 결합할 수 있으며, 이는 형광 발광의 증가를 일으킨다. 따라서, 탈분극화는 DiBac₄₍₃₎ 형광의 증가로 반영된다. DiBac₄₍₃₎ 형광의 변화는 FLIPR에 의해 검출되었다.

각 실험 전에, 상기 세포를 인산 완충 염수 (PBS)로 4회 세척하여 모든 배양 배지를 제거하였다. 그 후, 상기 세포를 35℃에서 DiBac₄₍₃₎ 5 μM (PBS 180 μL 중)로 처리하였다. 일단 안정된 형광에 도달하면 (일반적으로 10분 후), FLIPR의 내부 96 웰 파이펫팅 시스템을 이용하여 시험 물질 20 μL를 첨가하였다. 그 후, 추가로 10분동안 매 20초마다 형광 측정을 수행하였다. 모든 실험은 35℃에서 수행되었으며, 이는 지연된 정류자 포타슘 채널 컨덕턴스 및 DiBac₄₍₃₎ 형광 둘 다 온도에 매우 민감하기 때문이다. 시험 물질은 두번째 96 웰 플레이트에서 DiBac₄₍₃₎ 5 μM 을 함유하는 PBS 중에서 제조되었다. 제조된 물질 농도는 실험에서 필요한 농도의 10배였으며, 이는 실험동안 물질의 첨가시 추가의 1:10 희석이 일어나기 때문이었다. 도페틸라이드 (10 μM)를 양성 대조구로서 사용하여, 형광의 최대 증가치를 결정하였다.

IC50 값을 결정하기 위해 그래프패드 프리즘 (Graphpad Prism) 프로그램 (그래프패드 소프트웨어 인크. (Graphpad Software Inc.), 캘리포니아주 샌디에고) 곡선 적합을 수행하였다.

시험 C

시험 화합물의 대사 안정성

시험관내 스크리닝을 갖추어 본 발명의 화합물에 대한 대사 안정성을 결정하였다.

NADPH가 보조인자로서 존재하는 개, 인간, 토끼 및 쥐 (rat)로부터의 간 S-9 분획을 사용하였다. 분석 시험 조건은 하기와 같다: S-9 (3 mg/mL), NADPH (0.83 mM), Tris-HCl 완충액 (50 mM), pH 7.4 및 시험 화합물 10 μM.

시험 화합물을 첨가하여 반응을 시작하고, 0, 1, 5, 15 및 30분 후 시료의 pH를 10이 넘도록 (NaOH; 1 mM) 상승시킴으로써 반응을 종결시켰다. 용매 추출 후, LC (형광/UV 검출)를 통해 시험 화합물의 농도를 내부 표준에 대해서 측정하였다.

30분 후 잔여 시험 화합물의 백분율 (그에 따른 t_1/2)을 계산하고 대사 안정성에 대한 측정값으로서 사용하였다.

본 발명은 하기 실시예에 의해 설명된다.

일반적인 실험 방법

질량 분석은 퍼킨-엘머 (Perkin-Elmer) SciX API 150ex 질량분석기, VG 쿼트로 (Quattro) II 트리플 쿼드루폴 질량분석기 또는 마이크로매스 플랫폼 (Micromass Platform) LCZ 싱글 쿼드루폴 질량분석기 (이들 장치는 기압식 전자분무 인터페이스 (LC-MS)가 장착되어 있음) 중 어느 하나를 통해 기록하였다. 브루커 (BRUKER) ACP300과 배리안 (Varian) 300, 400 및 500 분광기를 통해 각각 300, 400 및 500 MHz의 ¹H 주파수와 각각 75.5, 100.6 및 125.7 MHz의 ¹³C 주파수에서 실험하여 ¹H NMR 및 ¹³C NMR 측정을 수행하였다. 별법으로, 브루커 ACE 200 분광기를 통해 50.3 MHz의 주파수에서 ¹³C NMR 측정을 수행하였다.

회전 이성질체는 스펙트럼의 해석에 대한 용이성에 따라 스펙트럼 상에 나타날 수도, 나타나지 않을 수도 있다. 달리 언급하지 않는 한, 화학 이동은 내부 표준으로서의 용매에 대한 ppm으로 주어진다.

중간체의 합성

하기 중간체는 시판되지 않아서, 하기 기술한 방법에 의해 제조하였다.

제조 A

tert-부틸 9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난-3-카르복실레이트 히드로클로라이드

(i) 2,6-비스(요오도메틸)-4-(페닐설포닐)모르폴린

부제 화합물은 하기 두 방법 모두에 따라 제조하였다.

(a) 불활성 환경 (N₂) 하에서 물 (835 mL), 클로로포름 (1.25 L) 및 요오드 (418.7 g, 1.65 mol)의 교반된 혼합물에 2,6-비스[(아세톡시머큐리)메틸]-4-(페닐설포닐)모르폴린 (문헌 [Chem. Ber. 96, 2827 (1963)]에 기술된 바에 따라 제조; 421.3 g, 0.55 mol)을 30분에 걸쳐 나누어 첨가하였고, 이 시간동안 반응 혼합물을 환류 온도로 가온하였다. 첨가가 완결된 후, 밤새 환류를 계속하고, 그 후 상기 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 상기 혼합물을 여과하고, 클로로포름층을 분리하였다. Na₂S₂O₃의 포화 수용액을 요도드 색이 사라질 때까지 상기 유기 용액에 첨가였다. 유기층을 다시 분리하고, 그 후 건조 (Na₂SO₄) 및 여과시키고, 진공에서 농축하여 부제 화합물 279.9 g (100％)을 담황색 결정질 고체로서 얻었다. HPLC 분 석 결과 이 생성물은 cis-이성질체 46％와 trans-이성질체 54％로 이루어진 것으로 나타났다.

(b) 트리페닐포스핀 (20.1 g, 77 mmol)에 아세토니트릴 (50 mL)을 첨가하고, 그 후 에테르 (150 mL)를 첨가하였다. 이미다졸 (5.24 g, 77 mmol)을 첨가하고, 그 용액을 5℃로 냉각시켰다. 요오드 (19.5 g, 77 mmol)를 첨가하여, 온도가 17℃로 상승하였다. 아세토니트릴 (50 mL) 중의 2,6-비스(히드록시메틸)-4-(페닐설포닐)모르폴린 (L 조제; 10.65 g, 37 mmol) 용액을 첨가하고, 그 반응물을 실온에서 22시간동안 교반하였다. 티오황산 나트륨 수용액 (5％, 100 mL)을 첨가하고, 층을 분리하였다. 유기상을 희석된 황산 (100 mL)으로 세척하고, 그 후 감압 하에서 농축하였다. 그 잔여물을 실리카 크로마토그래피 (200 g)에 의해 정제하고, 디클로로메탄 (1.5 L)으로 용출시켜 황색 오일을 얻었다. 이를 에테르로 마쇄하여 표제 화합물을 황색 고체로서 얻었다 (cis- 및 trans- 이성질체의 1:1 혼합물, 6.1 g, 37％). 에테르 세척액에는 불순한 산물 (1.90 g)이 포함되었다.

API MS : m/z = 508 [C₁₂H₁₅I₂NO₃S+H]⁺.

(ii) 3-벤질-7-(페닐설포닐)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난

아세토니트릴 (13.5 L) 중의 벤질아민 (173.3 g, 1.62 mol), cis- 및 trans-2,6-비스(요오도메틸)-4-(페닐설포닐)모르폴린 (상기 (i)(a) 단계로부터 얻음; 275 g, 0.54 mol) 및 탄산 수소 나트륨 (182.2 g, 2.17 mol) 혼합물을 24시간동안 환류시켰다. 상기 시간 후, 분취액을 수거하여 에틸 아세테이트로 희석하였다. 이 시 료를 HPLC로 분석한 결과 출발 물질의 cis-이성질체 약 9％가 반응하지 않고 남아있는 것으로 나타났다. 추가로 6시간동안 환류를 계속하였지만, 반응하지 않은 출발 물질의 백분율에는 변화가 없었다 (HPLC에 의해 나타난 결과임). 그 후, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 그 후 상기 혼합물을 여과하고, 그 여액을 진공에서 농축하였다. 생성된 조질 산물을 디클로로메탄 및 0.5 N NaOH 용액 사이에서 분별하였다. 유기층을 분리하고, 염수로 세척하고, 건조 (Na₂SO₄) 및 여과시키고, 진공에서 농축하여 오일과 결정의 혼합물을 얻었다. 이 혼합물을 톨루엔 (300 mL) 중에 현탁시키고, 여과를 통해 결정질 산물을 수득하였다. 상기 결정질 여과 케이크를 냉각된 톨루엔 (100 mL)으로 세척하고, 그 후 진공 오븐 (40℃, 13.3 Pa (0.1 mmHg))에서 밤새 건조시켜 부제 화합물 61.7 g (수율 31.9％, cis-이성질체의 전환 72.8％)을 얻었다.

API MS : m/z = 359 [C₁₉H₂₂N₂0₃S+H]⁺.

(iii) 3-벤질-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난 디히드로클로라이드

불활성 환경 (N₂) 하에서 무수 THF (1.1 L) 및 LiAlH₄ 펠렛 (48.5 g, 1.2 mol)의 혼합물에 3-벤질-7-(페닐설포닐)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난 (상기 (ii) 단계로부터 얻음; 61.7 g, 0.17 mol)를 30분동안에 걸쳐 나누어 첨가하였다. 상기 혼합물을 48시간동안 환류시키고, 그 후 -10℃로 냉각시켰다. 그 후, 냉각된 혼합물에 차례로 (조심스럽게) 물 (45.8 mL), 15％ NaOH 용액 (45.8 mL) 및 추가의 물 (137.4 mL)을 처리하였다. 생성된 혼합물을 셀라이트 (Celite, 등록상 표)를 통해 여과하고, 그 여액을 버렸다. 여과 케이크로부터 무기염을 비이커에 옮기고, 30분동안 에틸 아세테이트 (1 L)와 교반하였다. 그 후, 이 슬러리를 셀라이트 (등록상표)를 통해 여과하였다. 상기 두 여액을 합하고, 그 후 진공에서 농축하여 오일 (32.2 g)을 얻었다. 이 오일을 메탄올 (120 mL) 중에 용해시키고, IPA (100 mL) 중 HCL 용액으로 처리하여, 용액의 pH를 산성으로 맞추었다. 24시간동안 정치한 후, 여과를 통해 결정 생성물을 수득하고 건조시켜 불변중량 26.8 g을 얻었다. 이후 IPA로부터 잔여 조질 산물을 결정화시켜 두번째 결정 생성물 (7 g)을 얻어서, 부제 화합물을 총 생산량 33.8 g (68％)으로 얻었다.

¹H NMR (CD₃0D + D₂0 4 액적) : δ2.70 (br d, 2H), 3.09 (d, 2H), 3.47 (br s, 4H), 3.60 (s, 2H), 4.12 (br s, 2H), 7.30-7.45 (m, 5H).

API MS : m/z = 219 [C₁₃H₁₈N₂₀+H]⁺.

(iv) tert-부틸 7-벤질-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난-3-카르복실레이트

물 (400 mL), 디클로로메탄 (400 mL), 탄산 수소 나트륨 (40.3 g, 0.48 mol) 및 3-벤질-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난 디히드로클로라이드 (상기 (iii) 단계로부터 얻음; 33.7 g, 0.12 mol)의 혼합물을 10분동안 신속하게 교반하고, 그 후 디-tert-부틸 디카보네이트 (27.8 g, 0.13 mol)를 나누어 첨가하였다. 첨가가 완결된 후, 상기 반응물을 추가로 2시간동안 교반하였다. 유기층을 분리하고, 건 조 (Na₂SO₄) 및 여과시키고, 진공에서 농축하여 회백색 결정질 고체 39.6 g을 얻었다. 이 물질을 추가의 정제없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.

(v) tert-부틸 7-벤질-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난-3-카르복실레이트 히드로클로라이드

에틸 아세테이트 (200 mL) 중의 tert-부틸 7-벤질-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난-3-카르복실레이트 (39.5 g, 0.12 mol) 용액을 불활성 환경 (N₂) 하에서 -10℃로 냉각시켰다. 디에틸 에테르 중의 HCl 용액 (1 M)을 1시간에 걸쳐 첨가하고, 그 동안 침전이 형성되었다. 첨가가 완결된 후, 생성된 혼합물을 추가로 1시간동안 교반하고, 그 후 결정질 침전물을 여과에 의해 수득하고, 진공 오븐 (40℃, 13.3 Pa (0.1 mmHg))에서 건조시켰다. 이로써 부제 화합물 42.6 g (상기 (iii) 단계의 화합물로부터 100％)를 회백색 결정질 물질로서 얻었다.

API MS : m/z = 219 [C₁₈H₂₆N₂O₃-C₅H₉0₂]⁺.

(vi) tert-부틸 9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난-3-카르복실레이트 히드로클로라이드

tert-부틸 7-벤질-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난-3-카르복실레이트 히드로클로라이드 (상기 (vi) 단계로부터 얻음; 42.6 g, 0.12 mol), 10％ 탄소 상 팔라듐 (2.5 g) 및 메탄올 (450 mL)의 혼합물을 대기압에서 수소화시켰다. 일단 반응이 완결되면 (tlc에 의해 확인됨), 상기 혼합물을 여과하고, 그 여액을 진공에서 농축하여 회백색 결정질 산물 31.6 g을 얻었다. 이 조질 산물을 고온의 아세토니트릴 (450 mL) 중에 용해시키고, 여과하여 그 여액을 에틸 아세테이트 (450 mL)로 희석하였다. 실온에서 6시간동안 정치한 후, 상기 혼합물을 여과하여 결정화된 산물 (19.8 g)을 처음으로 수거하였다. 그 후, 모액을 거의 건조될 때까지 농축하여 잔여물을 얻고, 이를 고온의 아세토니트릴 (150 mL) 중에 용해시켰다. 이 용액에 에틸 아세테이트 (150 mL)를 첨가하고, 그 혼합물을 실온에서 밤새 정치하였다. 그 후, 여과를 통해 결정질 산물 (8.7 g)을 두번째로 수득하고, 이것이 첫번째 수거물과 동일한 ¹H NMR 스펙트럼 및 융점을 갖는 것을 발견하였다. 표제 화합물을 합한 생산량은 28.5 g (89％)이었다.

m.p. = 207-208℃

제조 B

4-{[(2S)-2-히드록시-3-(9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일)프로필]옥시}벤조니트릴

(i) 4-[(2S)-옥시라닐메톡시]벤조니트릴

탄산 칼륨 (414 g) 및 (R)-(-)-에피클로로히드린 (800 mL)을 MeCN 2.0 L 중의 교반된 p-시아노페놀 (238 g) 용액에 첨가하고, 그 반응 혼합물을 불활성 환경 하에서 2시간동안 환류시켰다. 상기 고온의 용액을 여과하고, 그 여액을 농축하여 맑은 오일을 얻고, 이를 디-이소-프로필 에테르로부터 결정화시켜 산물을 90％ 수율로 얻었다.

(ii) tert-부틸 7-[(2S)-3-(4-시아노페녹시)-2-히드록시프로필]-9-옥사-3,7- 디아자비시클로[3.3.1]노난-3-카르복실레이트

IPA/물 (10:1의 11 mL) 중의 tert-부틸 9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난-3-카르복실레이트 (상기 제조 A (vi)의 화합물과 유사한 방식으로 제조; 0.72 g, 3.2 mmol) 및 4-[(2S)-옥시라닐메톡시]벤조니트릴 (상기 (i) 단계로부터 얻음; 0.56 g, 3.2 mmol) 혼합물을 60℃에서 18시간동안 교반하였다. 그 후, 용매를 증발시켜 부제 화합물 1.3 g (100％)을 얻고, 이를 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.

(iii) 4-{[(2S)-2-히드록시-3-(9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일)프로필]옥시}벤조니트릴

에틸 아세테이트 (13 mL) 중의 tert-부틸 7-[(2S)-3-(4-시아노페녹시)-2-히드록시프로필]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난-3-카르복실레이트 (상기 (ii) 단계로부터 얻음; 1.0 g, 2.47 mmol) 용액을 O℃로 냉각시켰다. HCl 기체로 포화된 에틸 아세테이트 (26 mL)를 첨가하고, 그 혼합물을 4시간동안 실온에서 교반하였다. 진공에서 용매를 제거하고, 그 후 MeCN (25 mL), 물 (1.3 mL) 및 K₂CO₃ (2.0 g)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 교반하고, 그 후 CHCl₃을 첨가하고, 셀라이트 (등록상표)를 통해 상기 혼합물을 여과하였다. 그 여액을 진공에서 농축 하여 표제 화합물 682 mg (91％)을 얻었다.

제조 C

4-{[3-(9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일)프로필]아미노}벤조니트릴

(i) 4-[(3-히드록시프로필)아미노]벤조니트릴

4-플루오로벤조니트릴 (12.0 g, 99.1 mmol) 및 3-아미노-1-프로판올 (59.6 g, 793 mmol)의 혼합물을 80℃에서 불활성 환경 하에 3시간동안 교반하고, 그 후 물 (150 mL)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 그 후 디에틸 에테르로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조 (Na₂SO₄) 및 여과시키고, 진공에서 농축하여 표제 화합물 17 g (97％)을 오일로서 생산하고, 이를 정치하여 결정화시켰다.

(ii) 3-(4-시아노아닐리노)프로필 4-메틸벤젠설포네이트

무수 MeCN (195 mL) 중의 4-[(3-히드록시프로필)아미노]벤조니트릴 (상기 (i) 단계로부터 얻음; 17 g, 96.5 mmol)의 냉각된 (0℃) 용액을 트리에틸아민 (9.8 g, 96.5 mmol)으로 처리하고, 그 후 p-톨루엔설포닐 클로라이드 (20.2 g, 106 mmol)로 처리하였다. 상기 혼합물을 0℃에서 90분동안 교반하고, 그 후 진공에서 농축하였다. 그 잔여물에 물 (200 mL)을 첨가하고, 수용액을 DCM으로 추출하였다. 유기상을 건조 (Na₂SO₄) 및 여과시키고, 진공에서 농축하였다. 생성된 잔여물을 이소-프로판올로부터 결정화에 의해 정제하여 부제-화합물 24.6 g (77％)을 얻었다.

(iii) tert-부틸 7-[3-(4-시아노아닐리노)프로필]-9-옥사-3,7-디아자비시클 로[3.3.1]노난-3-카르복실레이트

tert-부틸 9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난-3-카르복실레이트의 염산염 (상기 제조 A (vi)로부터 얻음; 1.1 g, 4.15 mmol)을 MeCN (46 mL), 물 (2.5 mL) 및 K₂C0₃ (3.5 g, 25 mmol)과 혼합하였다. 상기 혼합물을 4시간동안 교반하고, 그 후 CHCl₃을 첨가하고, 셀라이트 (등록상표)를 통해 상기 혼합물을 여과하였다. 그 여액을 진공에서 농축하여 유리 염기 0.933 g을 얻었다. 그 후, 이를 3-(4-시아노아닐리노)프로필 4-메틸벤젠설포네이트 (상기 (ii) 단계로부터 얻음; 2.1 g, 6.2 mmol) 및 MeCN (18 mL) 중 K₂CO₃ (0.86 g, 6.2 mmol)과 혼합하였다. 생성된 혼합물을 밤새 60℃에서 교반하고, 그 후 진공에서 농축하였다. 그 잔여물을 DCM (250 mL) 및 1M NaOH (50 mL)로 처리하였다. 층을 분리하고, DCM 층을 NaHCO₃ 수용액으로 2회 세척하고, 그 후 건조 (Na₂SO₄)시키고, 진공에서 농축하였다. 산물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하고, 톨루엔:에틸 아세테이트:트리에틸아민의 농도 구배 (2:1:0 내지 1000:1000:1)로 용출시켜 부제 화합물 1.47 g (91％)을 얻었다.

(iv) 4-{[3-(9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일)프로필]아미노}벤조니트릴

상기 제조 B(iii)에 기술된 방법에 따라, tert-부틸 7-[(2S)-3-(4-시아노페녹시)-2-히드록시프로필]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난-3-카르복실레이트 대신에 tert-부틸 7-[3-(4-시아노아닐리노)프로필]-9-옥사-3,7-디아자비시클로 [3.3.1]노난-3-카르복실레이트 (상기 (iii) 단계로부터 얻음)를 사용하여 표제 화합물을 96％ 수율로 얻었다.

제조 D

4-[2-(9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일)에톡시]벤조니트릴

(i) 4-(2-브로모에톡시)벤조니트릴

MeCN (450 mL) 중의 4-시아노페놀 (35.7 g, 0.3 mol), K₂CO₃ (41.4 g, 0.3 mol) 및 1,2-디브로모에탄 (561 g, 3.0 mol) 혼합물을 환류 하에서 밤새 교반하였다. 상기 혼합물을 여과하고, 증발시켜 부제 화합물 30.2 g (45％)를 얻고, 이를 추가 정제없이 사용하였다.

(ii) tert-부틸 7-[2-(4-시아노페녹시)에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로 [3.3.1]노난-3-카르복실레이트

상기 제조 C(iii)에 기술된 방법에 따라, 3-(4-시아노아닐리노)프로필 4-메틸벤젠설포네이트 및 K₂C0₃ 대신에 4-(2-브로모에톡시)벤조니트릴 (0.8 g, 3.5 mmol, 1.03 당량) 및 트리에틸아민 (1.5 당량)을 각각 사용하여 부제 화합물을 85％의 수율로 제조하였다.

(iii) 4-[2-(9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일)에톡시]벤조니트릴

상기 제조 B(iii)에 기술된 방법에 따라, tert-부틸 7-[(2S)-3-(4-시아노페녹시)-2-히드록시프로필]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난-3-카르복실레이트 대신에 tert-부틸 7-[2-(4-시아노페녹시)에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난-3-카르복실레이트 (상기 (ii) 단계로부터 얻음)를 사용하여 표제 화합물을 95％의 수율로 제조하였다.

제조 E

4-[3-(9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일)프로폭시]벤조니트릴

(i) 4-(3-브로모프로폭시)벤조니트릴

1,3-디브로모프로판 (1.02 L, 10 mol)을 MeCN (2.7 L) 중 p-시아노페놀 (238 g, 2 mol), K₂CO₃ (276.4 g, 2 mol)의 교반된 현탁액에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 4시간동안 환류시키고, 여과 및 농축하였다. 그 잔여물을 이소-프로필 에테르로부터 재결정화시켜 부제 화합물을 69％ 수율로 얻었다.

(ii) tert-부틸 7-[3-(4-시아노페녹시)프로필]-9-옥사-3,7-디아자비시클로 [3.3.1]노난-3-카르복실레이트

상기 제조 C(iii)에 기술된 방법에 따라, 3-(4-시아노아닐리노)-프로필 4-메틸벤젠설포네이트 대신에 4-(3-브로모-프로폭시)벤조니트릴 (상기 (i) 단계로부터 얻음)을 사용하여 부제 화합물을 97％의 수율로 제조하였다.

(iii) 4-[3-(9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일)프로폭시]벤조니트릴

상기 제조 B(iii)에 기술된 방법에 따라, tert-부틸 7-[(2S)-3-(4-시아노페녹시)-2-히드록시프로필]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난-3-카르복실레이트 대신에 tert-부틸 7-[3-(4-시아노-페녹시)프로필]-9-옥사-3,7-디아자비시클로 [3.3.1]노난-3-카르복실레이트 (상기 (ii) 단계로부터 얻음)를 사용하여 표제 화합물을 90％의 수율로 제조하였다.

제조 F

4-[2-(9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일)에톡시]이소프탈로니트릴

(i) 4-(2-브로모에톡시)이소프탈로니트릴

상기 제조 D(i)에 기술된 방법에 따라, 4-시아노페놀 대신에 4-히드록시-이소프탈로니트릴을 사용하여 부제 화합물을 64％의 수율로 제조하였다.

(ii) tert-부틸 7-[2-(2,4-디시아노페녹시)에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로 [3.3.1]노난-3-카르복실레이트

상기 제조 C(iii)에 기술된 방법에 따라, 3-(4-시아노아닐리노)-프로필 4-메틸벤젠설포네이트 대신에 4-(2-브로모에톡시)이소프탈로니트릴 (상기 (i) 단계로부터 얻음)을 사용하여 부제 화합물을 62.7％의 수율로 제조하였다.

(iii) 4-[2-(9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일)에톡시]이소프탈로니트릴

상기 제조 B(iii)에 기술된 방법에 따라, tert-부틸 7-[(2S)-3-(4-시아노페녹시)-2-히드록시프로필]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난-3-카르복실레이트 대신에 tert-부틸 7-[2-(2,4-디시아노페녹시)에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로 [3.3.1]노난-3-카르복실레이트 (상기 (ii) 단계로부터 얻음)를 사용하여 표제 화합물을 얻었다.

제조 G

4-[4-(9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일)부틸]벤조니트릴

(i) 4-(3-부테닐)벤조니트릴

마그네슘 (4.2 g, 173 mmol)을 희석된 HCl, 물 및 아세톤으로 세척하여 활성화시키고, 그 후 진공에서 건조하였다. ZnBr₂ (37 g, 165 mmol)을 글러브 박스 내에서 약하게 가열하여 감압 (약 5 내지 20 mmHg) 하에서 승화시켰다. 글러브 박스를 사용한 것은 실험실의 습도가 극단적으로 높았기 때문이었다. Mg 및 ZnBr₂을 건조한 3-목형 플라스크에서 N₂ 하에 혼합하고, 무수 THF (30 mL)를 첨가하였다. 무수 THF (175 mL) 중에 용해된 4-브로모-1-부텐 (25.1 g, 186 mmol)을 상기 Mg/ZnBr₂ 슬러리에 적가하였고, 첨가하는 동안 그 반응 혼합물이 회색으로 변하고, 그후 검게 변하였다. 또한, 약간의 열이 발생하였다 (>40℃). 첨가 완결 후, 상기 혼합물을 50℃에서 밤새 가열하였다. 4-브로모벤조니트릴 (30.5 g, 167 mmol)을 톨루엔으로 2회 동시-증발 (co-evaporation)시키고, 그 후 Pd(PPh₃)₄ (5 g, 4.3 mmol, 2.5 mole)와 함께 무수 THF (250 mL) 중에 용해시켰다. 상기 슬러리를 그리나드 (Grinard) 시약에 첨가하고, 그 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. HCl (500 mL, 3 M)을 상기 반응 혼합물에 적가하고, 생성된 용액을 에테르 (1000 + 3 x 500 mL)로 추출하고, 에테르 용액을 합하여 NaHCO₃ (포화, 3 x 250 mL)로 세척하고, 건조, 여과 및 증발시켰다. 조질 산물 (29.7 g)로 드라이-플래쉬 크로마토그래피 (직경 12 cm, 높이 5 cm, 헵탄:EtOAc (99:1 내지 90:10))를 수행하여 4-브로모벤조 니트릴로 오염된 (약 20％) 부제 화합물 21.2 g을 얻었다. 이 물질을 다음 단계에서 사용하였다.

(ii) 4-(4-히드록시부틸)벤조니트릴

4-(3-부테닐)벤조니트릴 (상기 (i) 단계로부터 얻음, 10.8 g, 69 mmol)을 무수 THF (140 mL) 중에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. BH₃-Me₂S 복합체 (20 mL, 2 M)를 45분에 걸쳐 0℃에서 적가하고, 7시간 후, 물 (70 mL) 및 NaB0₃-4H₂0 (25 g)를 첨가하고, 그 혼합물을 밤새 교반하고, 그 후 에테르 (700 mL) 및 염수 (포화, 250 mL)로 희석하였다. 분리 후, 수성 상을 에테르 (2 x 200 mL)로 추출하고, 추출물을 합하여 건조, 여과 및 증발시켜 조질 부제 화합물을 얻었다. 헵탄:EtOAc (3:1 내지 1:1)로 SiO₂ (300 g) 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 부제 화합물 (6.99 g)을 얻었다.

(iii) 4-(4-시아노페닐)부틸 메탄설포네이트

메탄설포닐 클로라이드 (2.32 mL, 30 mmol)를 디클로로메탄 (50 mL) 중의 4-(4-히드록시부틸)벤조니트릴 (상기 (ii) 단계로부터 얻음, 5.2 g, 29.7 mmol) 및 트리에틸아민 (4.35 mL)의 교반된 냉각 (0℃) 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 4시간동안 교반하고, 그 후 물 (150 mL)을 첨가하고, 유기 층을 분리하고, 건조 및 농축하여 부제 화합물을 얻었다. 이 산물을 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.

(iv) tert-부틸 7-[4-(4-시아노페닐)부틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로 [3.3.1]노난-3-카르복실레이트

상기 제조 C(iii)에 기술된 방법에 따라, 3-(4-시아노아닐리노)프로필 4-메틸벤젠설포네이트 대신에 4-(4-시아노페닐)-부틸 메탄설포네이트 (상기 (iii) 단계로부터 얻음)를 사용하여 부제 화합물을 69.3％의 수율로 제조하였다.

(v) 4-[4-(9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일)부틸]벤조니트릴

상기 제조 B(iii)에 기술된 방법에 따라, tert-부틸 7-[(2S)-3-(4-시아노페녹시)-2-히드록시프로필]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난-3-카르복실레이트 대신에 tert-부틸 7-[4-(4-시아노페닐)부틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난-3-카르복실레이트 (상기 (iv) 단계로부터 얻음)를 사용하여 표제 화합물을 96％ 수율로 얻었다.

제조 H

4-[1-(3,4-디메톡시페녹시)-4-(9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일)부틸]벤조니트릴

(i) 4-[1-(3,4-디메톡시페녹시)-3-부테닐]벤조니트릴

톨루엔 (500 mL) 중 4-(1-히드록시-3-부테닐)벤조니트릴 (14.6 g, 84.3 mmol) 및 3,4-디메톡시페놀 (19.5 g, 125.4 mmol)의 냉각된 (0℃) 혼합물을 트리부틸포스핀 (순도 97％의 32.14 mL, 25.6 g, 126.4 mmol)으로 처리하고, 그 후 1,1'-(아조디카르보닐)디피페리딘 (31.8 g, 126.4 mmol)으로 처리하였다. 첨가가 완결된 후, 반응 혼합물이 걸죽해지고, 온도가 15℃로 상승하였다. 추가의 톨루엔을 첨가하고 (500 mL), 그 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 그 후, 트리부틸포스 핀 옥사이드의 침전물을 여과하여 제거하고, 그 여액을 진공에서 농축하여 조질 산물 65.8 g을 얻었다. 이를 실리카겔 크로마토그래피로 정제하고, 톨루엔:메탄올 (98:2)로 용출시켜, 부제 화합물 17.9 g을 얻었다.

(ii) 4-[1-(3,4-디메톡시페녹시)-4-히드록시부틸]벤조니트릴

보란-메틸 설파이드 복합체 (에테르 중 2 M, 11 mL, 22 mmol)를 무수 THF (15 mL) 중의 4-[1-(3,4-디메톡시-페녹시)-3-부테닐]벤조니트릴 (상기 (i) 단계로부터 얻음; 17.6 g, 56.8 mmol)의 냉각된 (-5℃) 용액에 15분에 걸쳐 (이 시간동안 반응 온도가 0℃로 상승하였음) 적가하였다. 생성된 혼합물을 0 내지 10℃에서 1.5시간동안 교반하고, 그 후 실온으로 가온하였다. 추가로 3.5시간동안 이 온도에서 교반을 계속하고, 그 후 물 (22 mL) 및 과붕산 나트륨 사수화물 (11 g, 66 mmol)을 첨가하였다. 2상 혼합물을 2시간동안 실온에서 교반하고, 그 후 물 층을 분리하고, 에테르로 추출하였다. 유기층을 합하여 염수로 세척하고, 건조하고, 진공에서 농축하였다. 생성된 잔여물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하고, IPA:에틸 아세테이트:헵탄 (5:25:70)으로 용출시켜 부제 화합물 14.5 g (77％)을 얻었다.

(iii) 4-(4-시아노페닐)-4-(3,4-디메톡시페녹시)부틸 메탄설포네이트

DCM (15 mL) 중의 메탄설포닐 클로라이드 (3.4 mL, 5.0 g, 44 mmol) 용액을 DCM (50 mL) 중의 4-[1-(3,4-디메톡시페녹시)-4-히드록시부틸]벤조니트릴 (상기 (ii) 단계로부터 얻음; 11 g, 34 mmol) 및 트리에틸아민 (7 mL, 5.2 g, 50.6 mmol)의 냉각된 (-5℃) 혼합물에 천천히 첨가하였으며, 첨가하는 동안 온도가 2℃ 이상 상승하지 않았다. 0 내지 5℃에서 추가로 2시간동안 교반을 계속하고, 그 후 물을 첨가하였다. 생성된 유기 층을 분리하고, 물로 세척하고, 다시 분리하고, 그 후 건조하여 부제 화합물을 100％ 수율로 얻었다.

(iv) tert-부틸 7-[4-(4-시아노페닐)-4-(3,4-디메톡시페녹시)부틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난-3-카르복실레이트

상기 제조 C(iii)에 기술된 방법에 따라, 3-(4-시아노아닐리노)프로필 4-메틸벤젠설포네이트 대신에 4-(4-시아노페닐)-4-(3,4-디메톡시페녹시)부틸 메탄설포네이트 (상기 (iii) 단계로부터 얻음)를 사용하여 부제 화합물을 82％의 수율로 제조하였다.

(v) 4-[1-(3,4-디메톡시페녹시)-4-(9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일)부틸]벤조니트릴

상기 제조 B(iii)에 기술된 방법에 따라, tert-부틸 7-[(2S)-3-(4-시아노페녹시)-2-히드록시프로필]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난-3-카르복실레이트 대신에 tert-부틸 7-[4-(4-시아노페닐)-4-(3,4-디메톡시페녹시)부틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난-3-카르복실레이트 (상기 (iv) 단계로부터 얻음)를 사용하여 표제 화합물을 정량적 수율로 얻었다.

제조 I

4-{[3-(9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일)프로필]설포닐}벤조니트릴

(i) 4-[(3-브로모프로필)설파닐]벤조니트릴

MeCN (300 mL) 중의 4-시아노티오페놀 (20.8 g, 154 mmol), 1,3-디브로모프 로판 (155 g, 0.77 mol) 및 K₂CO₃ (21.3 g, 154 mmol)의 혼합물을 밤새 환류시켰다. 여과하고, 용매를 증발시켜 갈색 오일을 얻고, 여기에 EtOH를 처리하여 결정화시켰다. 여과에 의해 상기 결정을 단리하여 부제 화합물 (24.5 g, 62％)을 얻었다.

(ii) 4-[(3-브로모프로필)설포닐]벤조니트릴

3-클로로퍼옥시벤조산 (70％의 44.9 g, 182 mmol)을 DCM (250 mL) 중의 4-[(3-브로모프로필)설파닐]벤조니트릴 (상기 (i) 단계로부터 얻음; 23.4 g, 91 mmol)의 냉각된 (0℃) 용액에 천천히 첨가하였다. 그 후, 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 생성된 침전물을 여과하였다. 그 여액을 진공에서 농축하여 잔여물을 얻었는데, 이는 (NMR 분석 결과) 원하는 산물 뿐만 아니라 설폭사이드 25％를 함유하는 것으로 나타났다. 상기 잔여물을 DCM (250 mL) 중에 재용해시키고, 추가로 3-클로로퍼옥시벤조산 (70％의 5.6 g, 23 mmol)을 첨가하고, 그 혼합물을 30분동안 교반하였다. 디메틸설폭사이드 (20 mmol)을 첨가하여 과량의 mCPBA를 분해하고, 그 후 DCM 용액을 NaHCO₃ 수용액으로 세척하고, 분리 및 건조시키고, 진공에서 농축하였다. 이로서 부제 화합물을 76％의 수율로 얻었다.

(iii) tert-부틸 7-{3-[(4-시아노페닐)설포닐]프로필}-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난-3-카르복실레이트

상기 제조 C(iii)에 기술된 방법에 따라, 3-(4-시아노아닐리노)-프로필 4-메틸벤젠설포네이트 대신에 4-[(3-브로모프로필)설포닐]벤조니트릴 (상기 (ii) 단계로부터 얻음)을 사용하여 부제 화합물을 64％의 수율로 제조하였다.

(iv) 4-{[3-(9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일)프로필]설포닐}-벤조니트릴

상기 제조 B(iii)에 기술된 방법에 따라, tert-부틸 7-[(2S)-3-(4-시아노페녹시)-2-히드록시프로필]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난-3-카르복실레이트 대신에 tert-부틸 7-{3-[(4-시아노페닐)설포닐]프로필}-9-옥사-3,7-디아자비시클로 [3.3.1]노난-3-카르복실레이트 (상기 (iii) 단계로부터 얻음)를 사용하여 표제 화합물을 84％ 수율로 얻었다.

제조 J

tert-부틸 (1S)-2-(4-시아노페녹시)-1-(9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논 -3-일메틸)에틸카르바메이트

(i) 4-(2-옥시라닐메톡시)벤조니트릴

상기 제조 B(i)에 기술된 방법에 따라, (R)-(-)-에피클로로히드린 대신에 에피클로로히드린을 사용하여 표제 화합물을 75％ 수율로 얻었다.

(ii) 4-[(3-아미노-2-히드록시프로필)옥시]벤조니트릴

4-(옥시라닐메톡시)벤조니트릴 (상기 (i) 단계로부터 얻음; 100 g, 0.57 mol)을 농축된 수성 수산화 암모늄 (500 mL) 및 이소-프로판올 (300 mL)의 혼합물에 첨가하였다. 생성된 슬러리를 실온에서 3일동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하여 불용성 부산물을 제거하고, 그 여액을 진공에서 농축하여 조질 산물을 얻고, 이를 아세토니트릴로부터 결정화시켜 부제 화합물 50 g (46％)을 얻었다.

(iii) tert-부틸 3-(4-시아노페녹시)-2-히드록시프로필카르바메이트

THF:H₂0 (1:1의 1.5 L) 중의 4-[(3-아미노-2-히드록시프로필)옥시]벤조니트릴 (상기 (ii) 단계로부터 얻음; 44.6 g, 0.23 mol)의 냉각된 (0℃) 용액을 디-tert-부틸 디카르보네이트 (53 g, 0.24 mol)로 처리하였다. 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 그 후 NaCl을 첨가하고, 생성된 유기 층을 분리하였다. 물 층을 에테르로 추출하고, 유기층을 합하여 건조시키고, 진공에서 농축하였다. 실리카 플러그를 통해 생성된 오일 (70 g)을 여과하고, 그 후 디에틸 에테르:디-이소-프로필 에테르로부터 결정화시켜 부제 화합물 50 g을 얻었다.

(iv) 2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-1-[(4-시아노페녹시)메틸]에틸 메탄설포네이트

메탄설포닐 클로라이드 (22.3 g, 0.195 mol)를 1.5시간에 걸쳐 피리딘 (250 mL) 중의 tert-부틸 3-(4-시아노-페녹시)-2-히드록시프로필카르바메이트 (상기 (iii) 단계로부터 얻음; 51.2 g, 0.177 mol) 및 4-(디메틸아미노)피리딘 (1.3 g, 10.6 mmol)의 냉각된 (0℃) 용액에 첨가하되, 불활성 환경을 유지하였다. 상기 반응 혼합물을 2시간동안 실온에서 교반하고, 그 후 물 및 DCM을 첨가하였다. 유기층을 분리하고, 물로 세척하고, 건조 (MgSO₄)하고, 진공에서 농축하여 부제 화합물 68.1 g (100％)을 얻었다.

(v) tert-부틸 2-[(4-시아노페녹시)메틸]-1-아지리딘카르복실레이트

DCM (100 mL) 중의 2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-1-[(4-시아노페녹시)메틸]에틸 메탄설포네이트 (상기 (iv) 단계로부터 얻음; 30.6 g, 82.6 mmol) 및 테트 라부틸암모늄 히드로겐설페이트 (3 g, 8.8 mmol)의 냉각된 (0℃) 용액을 불활성 환경 하에서 50 중량％ NaOH 수용액 (60 mL)으로 처리하였다. 생성된 혼합물을 교반하고, 4시간에 걸쳐 실온으로 서서히 가온하고, 그 후 에테르로 추출하였다. 유기층을 물로 세척하고, 진공에서 농축하여 잔여물을 얻고, 이를 컬럼 크로마토그래피 (디클로로메탄 용출액)로 정제하였다. 디에틸 에테르:디-이소-프로필 에테르로부터 결정화시켜 부제 화합물을 정량적 수율로 얻었다.

(vi) tert-부틸 (2S)-2-[(4-시아노페녹시)메틸]-1-아지리딘카르복실레이트

tert-부틸 2-[(4-시아노페녹시)메틸]-1-아지리딘카르복실레이트의 합성을 위해 상기 (i) 내지 (v) 단계에서 기술한 방법에 따라, (i) 단계의 에피클로로히드린 대신에 (S)-(+)-에피클로로히드린을 사용하여 부제 화합물을 제조하였다.

(vii) 3-벤질-7-(tert-부틸) 9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난-3,7-디카르복실레이트

tert-부틸 9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난-3-카르복실레이트의 염산염 (상기 제조 A(vi)로부터 얻음; 2.17 g, 8.2 mmol)을 CHCl₃ (25 mL) 중에 용해시키고, 그 혼합물을 0℃로 냉각하였다. 트리에틸아민 (2.1 g, 20.6 mmol)을 첨가하고, 그 후 N-(벤질옥시-카르보닐옥시)숙신이미드 (2.24 g, 9.0 mmol)를 첨가하고, 그 혼합물을 실온에서 24시간동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 물 (4 x 15 mL)로 세척하고, 그 후 유기층을 분리하고, 건조 (Na₂SO₄)하고, 진공에서 농축하였다. 이로서 부제 화합물 (4.4 g, 일부 TEA를 함유)을 얻고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.

(viii) 벤질 9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난-3-카르복실레이트

상기 제조 B(iii)에 기술된 방법에 따라, tert-부틸 7-[(2S)-3-(4-시아노페녹시)-2-히드록시프로필]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난-3-카르복실레이트 대신에 3-벤질-7-(tert-부틸) 9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난-3,7-디카르복실레이트 (상기 (vii) 단계로부터 얻음)를 사용하여 표제 화합물을 55％ 수율로 얻었다.

(ix) 벤질 7-[(2S)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-3-(4-시아노페녹시)-프로필]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난-3-카르복실레이트

상기 제조 B(ii)에 기술된 방법에 따라, tert-부틸 9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난-3-카르복실레이트 및 4-[(2S)-옥시라닐메톡시]벤조니트릴 대신에 벤질 9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난-3-카르복실레이트 (상기 (viii) 단계로부터 얻음) 및 tert-부틸 (2S)-2-[(4-시아노페녹시)메틸]-1-아지리딘카르복실레이트 (상기 (vi) 단계로부터 얻음)를 각각 사용하여 표제 화합물을 71％ 수율로 얻었다.

(x) tert-부틸 (1S)-2-(4-시아노페녹시)-1-(9-옥사-3,7-디아자비시클로 [3.3.1]논-3-일메틸)에틸카르바메이트

95％ 에탄올 (50 mL) 중의 벤질 7-[(2S)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노] -3-(4-시아노페녹시)프로필]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난-3-카르복실레이트 (상기 (ix) 단계로부터 얻음; 2.55 g, 4.7 mmol) 용액을 5％ Pd/C (0.8 g) 상에 서 30 kPa에서 수소화시켰다. 반응 완결을 위한 수소량 이론값이 소모되면, 반응을 중지시켰다. 상기 혼합물을 셀라이트 (등록상표)를 통해 여과하고, 그 여액을 진공에서 농축하였다. 생성된 잔여물을 실리카 크로마토그래피로 정제하고, CHCl₃:암모니아성 메탄올 (95:5)로 용출시켜 표제 화합물 1.39 g (75％)을 얻었다.

제조 K

4-{[2-히드록시-3-(9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일)프로필]옥시}-벤조니트릴

상기 제조 B에 기술된 방법에 따라, (i) 단계에서 (R)-(-)-에피클로로히드린 대신에 에피클로로히드린을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다.

제조 L

2,6-비스(히드록시메틸)-4-(페닐설포닐)모르폴린

(i) N,N-비스(2-옥시라닐메틸)벤젠설폰아미드

이 반응은 발열이 상당하므로, 반응의 규모가 큰 경우 주의를 요한다. 아세토니트릴 (400 mL) 및 ( ±)-에피클로로히드린 (100 mL, 118.3 g, 0.78 mol)을 벤젠설폰아미드 (50.0 g, 0.32 mol)에 첨가하고, 그 후 탄산 세슘 (228 g, 0.70 mol)에 첨가하였다. 상기 혼합물을 기계적으로 교반하면서 15시간동안 가열 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 물 (250 mL)을 첨가하고, 유기상을 분리하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔여 오일로 실리카 크로마토그래피 (300 g)를 수행하고, 디클로로메탄 (1 L)으로 용출시키고, 그 후 디클로로메탄:에틸 아세테이트 (19:1의 3L) 로 용출시켜 부제 화합물을 오일로서 얻었다 (39.4 g, 46％).

(ii) 2,6-비스(히드록시메틸)-4-(페닐설포닐)모르폴린

테트라히드로푸란 (40 mL)을 N,N-비스(2-옥시라닐메틸)벤젠설폰아미드 (상기 (i) 단계 (별법 A)로부터 얻음; 10 g, 37.1 mmol)에 첨가하고, 그 후 희석된 황산 (1 M의 10 mL)에 첨가하고, 그 혼합물을 6일동안 교반하였다 (반응은 1일 이내에 완결됨). 고체 염화 나트륨 (3 g) 및 에틸 아세테이트 (40 mL)를 첨가하고, 그 혼합물을 1시간동안 교반하였다. 유기층을 분리하고, 염화 암모늄 수용액 (10％의 10 mL)으로 세척하였다. 유기상을 감압 하에서 농축하고, 그 후 톨루엔을 첨가하였다 (50 mL). 상기 혼합물을 다시 농축하여 표제 화합물을 조질 오일 (10.65 g)로서 얻었다. 이 물질을 추가 정제 없이 추후의 반응에서 직접 사용하였다.

제조 M

cis-2,6-비스(히드록시메틸)-4-(페닐설포닐)모르폴린

(i) 키랄 풍부 N,N-비스(2-옥시라닐메틸)벤젠설폰아미드

이 반응은 발열이 상당하므로, 반응의 규모가 큰 경우 주의를 요한다. 아세토니트릴 (100 mL) 및 (R)-(-)-에피클로로히드린 (47 mL, 55.6 g, 0.60 mol)을 벤젠설폰아미드 (20.0 g, 0.127 mol)에 첨가하고, 그 후 탄산 세슘 (83 g, 0.255 mol)에 첨가하였다. 상기 혼합물을 기계적으로 교반하면서 6시간동안 가열 환류시 키고, 그 후 실온에서 밤새 교반하였다. 물을 첨가하고 (100 mL), 유기상을 분리하고, 그 후 감압 하에서 농축하였다. 잔여 오일로 실리카 크로마토그래피를 수행하고, 디클로로메탄으로 용출시키고, 그 후 디클로로메탄:에틸 아세테이트 (19:1)로 용출시켜, 부제 화합물을 오일로서 얻었다 (14.8 g, 43％).

(ii) cis-2,6-비스(히드록시메틸)-4-(페닐설포닐)모르폴린

테트라히드로푸란 (60 mL)을 키랄 풍부 N,N-비스(2-옥시라닐메틸)벤젠설폰아미드 (상기 (i) 단계로부터 얻음; 14.8 g, 55 mmol)에 첨가하고, 그 후 희석된 황산 (1 M의 15 mL)에 첨가하고, 그 혼합물을 3일동안 교반하였다. 고체 염화 나트륨 (11 g)을 첨가하고, 그 혼합물을 1시간동안 교반하였다. 유기상을 분리하고, 감압 하에서 농축하여 조질 산물을 얻었다 (22.4 g). 상기 물질을 실리카 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 디클로로메탄:에탄올 (19:1)로 용출시켜, 표제 화합물 (4 g, 25％)과 cis- 및 trans- 이성질체의 2:1 혼합물인 불순물 분획 (8 g, 75％)을 얻었다.

또한, (i) 단계에서 (R)-(-)-에피클로로히드린 대신에 (S)-(+)-에피클로로히드린을 사용한 경우, 궁극적으로 cis-이성질체가 주요 산물로서 형성되었다.

제조 N

3,3-디메틸-1-(9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일)-2-부탄온

(i) N,N-비스(2-옥시라닐메틸)벤젠설폰아미드

상기 제조 L(i)에 기술된 제조 방법의 별법은 하기와 같다.

벤젠설폰아미드 (250 g, 1 당량)에 물 (2.5 L, 10배 부피)을 첨가하고, 그 후 에피클로로히드린 (500 mL, 4 당량)을 첨가하였다. 상기 반응물을 40℃로 가열하였다. 반응 온도를 40℃ 내지 43℃로 유지하면서 수산화 나트륨 수용액 (물 275 mL 중 130 g)을 첨가하였다. 이는 약 2시간이 소요되었다. (수산화 나트륨의 첨가 속도는 첨가 출발 시가 첨가 종료 시보다 늦도록 하여 상기 언급한 온도 범위를 유지할 필요가 있다). 수산화 나트륨의 첨가가 완결된 후, 상기 반응물을 40℃에서 2시간동안 교반하고, 그 후 상온에서 밤새 교반하였다. 더 이상의 에피클로로히드린이 증류되지 않을 때까지, 진공 증류에 의해 물 공비 혼합물로서의 에피클로로히드린 과량을 제거하였다. 디클로로메탄 (1 L)을 첨가하고, 그 혼합물을 15분동안 신속하게 교반하였다. 상이 분리되도록 하였다 (이는 10분이 걸리지만, 밤새 정치한 후에야 완전히 맑은 상을 얻음). 상을 분리하고, 디클로로메탄 용액을 하기의 추후 단계에서 사용하였다.

(ii) 5-벤질-3,7-디히드록시-1-페닐설포닐-1,5-디아자시클로옥탄

IMS (2.5 L, 10배 부피)를 상기 (i) 단계로부터의 디클로로메탄 용액에 첨가하였다. 내부 온도가 70℃에 이를 때까지 상기 용액을 증류하였다. 용매 약 1250 mL을 수득하였다. 추가의 IMS (2.5 L, 10배 부피)를 첨가하고, 그 후 벤질아민 (120 mL, 0.7 당량)을 한번에 첨가하고 (발열 반응은 나타나지 않음), 그 반응물을 6시간동안 가열 환류시켰다 (2시간 샘플링 시점으로부터 변화가 없음). 추가의 벤질아민을 첨가하고 (15 mL), 그 용액을 추가로 2시간동안 가열하였다. IMS를 증류 시키고 (약 3.25 L), 톨루엔을 첨가하였다 (2.5 L). 추가로 용매를 증류시키고 (약 2.4 L), 그 후 추가의 톨루엔을 첨가하였다 (1 L). 헤드 (head) 온도는 110℃이었다. 10℃에서 추가로 용매 250 mL를 수득하였다. 이론적으로, 이로서 110℃의 톨루엔 2.4 L 중에서 산물을 얻었다. 이 용액을 다음 단계에서 사용하였다.

(trans-디올 (a) 및 cis-디올 (b)의 1:1 혼합물을 함유하는 정제된 물질로부터 얻은 데이타임).

(iii) 3-벤질-7-(페닐설포닐)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난

상기 제조 A(ii)에 기술된 제조 방법의 별법은 하기와 같다.

상기 (ii) 단계로부터의 톨루엔 용액을 50℃로 냉각시켰다. 무수 메탄설폰산 (0.2 L)을 첨가하였다. 이는 50℃로부터 64℃로 온도 상승을 일으켰다. 10분 후, 메탄설폰산을 첨가하고 (1 L), 상기 반응물을 110℃로 5시간동안 가열하였다. 그 후, 상기 반응물로부터 톨루엔을 증류시켜, 1.23 L를 수득하였다. (주의, 생산량이 감소하지 않는 한, 어떠한 단계에서도 내부 온도가 110℃보다 높지 않아야 한다). 그 후, 상기 반응물을 50℃로 냉각시키고, 진공을 가하여 나머지 톨루엔을 제거하였다. 650 mbar에서 110℃로 가열하여 추가로 0.53 L를 제거할 수 있었다. (보다 낮은 온도 및 압력에서 톨루엔을 제거할 수 있는 경우가 바람직하다). 그 후, 상기 반응물이 30℃로 냉각되도록 정치하고, 탈이온수 (250 mL)를 첨가하였다. 이는 30℃로부터 45℃로 온도 상승을 일으켰다. 온도가 54℃ 미만이 되도록 총 30분에 걸쳐 추가의 물 (2.15 L)을 첨가하였다. 상기 용액을 30℃로 냉각시키고, 그 후 디클로로메탄 (2 L)을 첨가하였다. 외부 냉각 및 신속하게 교반하면서, 내부 온도가 38℃ 이하로 유지되는 속도로 수산화 나트륨 수용액 (10 M, 2 L)을 첨가하여 상기 반응 혼합물을 염기성화시켰다. 이는 80분이 소요되었다. 교반을 중지하고, 3분간 상을 분리하였다. 층을 분별하였다. 디클로로메탄 용액에 IMS (2 L)를 첨가하고, 증류를 시작하였다. 헤드 온도가 70℃에 이를 때까지 용매 (2.44 L)를 수거하였다. 이론적으로, 이로써 IMS 1.56 L 중에서 산물을 얻었다. 그 후, 상기 용액을 천천히 교반하면서 상온으로 밤새 냉각시켰다. 침전된 고체 산물을 여과하고 IMS (0.5 L)로 세척하여 엷은 황갈색 산물을 얻고, 이를 50℃에서 진공 하에 건조하여 50.8 g (3 단계에 걸쳐 8.9％)을 얻었다. 이 산물 20.0 g을 환류 하의 아세토니트릴 (100 mL) 중에 용해시켜 담황색 용액을 얻었다. 상온으로 냉각시킨 후, 여과에 의해 생성된 결정을 수득하고, 아세토니트릴 (100 mL)로 세척하였다. 상기 산물을 진공 하에 40℃에서 1시간동안 건조하여 부제 화합물 17.5 g을 얻었다.

(iv) 3-벤질-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난 x 2 HCl

이는 상기 제조 A(iii)에서 기술한 제조 방법의 별법이다.

농축된 브롬화수소산 (1.2 L, 상대 부피로 3배)을 고체 3-벤질-7-(페닐설포닐)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난 (400 g, 상기 (iii) 단계 참조)에 첨가하고, 그 혼합물을 질소 환경 하에서 가열 환류시켰다. 고체를 95℃에서 산 중에 용해시켰다. 상기 반응물을 8시간동안 가열한 후, HPLC 분석 결과, 상기 반응이 완결된 것으로 나타났다. 상기 내용물을 실온으로 냉각시켰다. 톨루엔 (1.2 L, 상대 부피로 3배)을 첨가하고, 그 혼합물을 15분동안 격렬하고 교반하였다. 교반을 중지하고, 상을 분별하였다. 톨루엔 상을 접촉면 상의 물질 소량과 함께 버렸다. 산성 상을 원래의 반응 용기로 옮기고, 수산화 나트륨 (10 M, 1.4 L, 상대 부피로 3.5배)을 한번에 첨가하였다. 내부 온도가 30℃로부터 80℃로 상승하였다. pH를 점검하여 14를 초과하도록 하였다. 톨루엔 (1.6 L, 상대 부피로 4배)를 첨가하고, 온도를 80℃로부터 60℃로 낮추었다. 30분동안 격렬하게 교반한 후, 상을 분별하였다. 수성층을 접촉면 상의 물질 소량과 함께 버렸다. 톨루엔 상을 원래의 반응 용기에 옮기고, 2-프로판올 (4 L, 상대 부피로 10배)을 첨가하였다. 온도를 40℃ 내지 45℃로 맞추었다. 농축된 염산 (200 mL)을 45분에 걸쳐 첨가하여, 온도가 40℃ 내지 45℃에서 유지되도록 하였다. 백색 침전물이 형성되었다. 상기 혼합물을 30분동안 교반하고, 그 후 7℃로 냉각시켰다. 여과에 의해 생성물을 수득하고, 2-프로판올 (0.8 L, 상대 부피로 2배)로 세척하고, 흡입 (suction)에 의해 건조시키고, 그 후 40℃의 진공 오븐에서 건조시켰다. 생산량 = 297 g (91％).

(v) 3,3-디메틸-1-[9-옥사-7-(페닐메틸)-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일]-2-부탄온

중탄산 나트륨 (114.2 g, 4 당량)에 물 (500 mL, 5배 부피)을 첨가하고, 그 후 1-클로로피나콜온 (45.8 mL, 1 당량)을 첨가하였다. 물 (300 mL, 3배 부피) 중 3-벤질-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난 x 2 HC1 (100.0 g; 상기 (iv) 단계 참조)을 서서히 첨가하여, 이산화탄소의 방출을 조절하였다 (20분). 상기 반응 혼합물을 65℃에서 70℃로 4시간동안 가열하였다. 상온으로 냉각시킨 후, 디클로로메탄 (400 mL, 4배 부피)을 첨가하고, 15분동안 교반한 후, 상을 분리하였다. 수성상을 디클로로메탄 (400 mL, 4배 부피)으로 세척하고, 유기 추출물을 합하였다. 상기 용액을 증류하고, 용매를 수득하였다 (550 mL). 에탄올 (1 L)을 첨가하고, 증류를 계속하였다. 추가로 용매를 수득하였다 (600 mL). 에탄올 (1 L)을 첨가하고, 증류를 계속하였다. 추가로 용매를 수득하였다 (500 mL) (헤드 온도가 77℃였음). 이 용액 (이론적으로, 에탄올 1150 mL을 함유)을 직접 다음 단계에서 사용하였다.

(vi) 3,3-디메틸-1-(9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일)-2-부탄온

목탄 상 팔라듐 (44 g, 61％ 습윤 촉매의 0.4 중량 당량, 존슨 매티 타입 (Johnson Matthey Type) 440L)을 상기 (v) 단계로부터의 에탄올 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 4 bar에서 수소화시켰다. 상기 반응은 5시간 후에 완결된 것으로 간주하였다. 여과에 의해 촉매를 제거하고, 에탄올 (200 mL)로 세척하였다. 에탄올 여액을 합하여 하기 실시예 3에서 사용하였다. 용액을 분석 시험한 결과 에탄올 (이론값 1.35 L; 실측값 1.65 L) 중의 표제 산물 61.8 g을 얻었다. 상기 산물의 일부를 단리하고, 정제하였다. 정제된 산물에 대하여 분석을 수행하였다.

제조 O

2-(4-아세틸-1-피페라지닐)에틸 1H-이미다졸-1-카르복실레이트

(i) 1-[4-(2-히드록시에틸)-1-피페라지닐]-1-에탄온

DCM (5 mL) 중의 2-(1-피페라지닐)-1-에탄올 (6.5 g, 0.05 mol) 용액에 무수 아세트산 (5.1 g, 0.05 mol)을 적가하여 처리하였다. 첨가하는 동안, 반응 온도가 22℃로부터 60℃로 상승하였다. 상기 반응 혼합물을 톨루엔과 함께 수차례 증발시켜 부제 화합물 5.6 g (65％)을 얻었다.

(ii) 2-(4-아세틸-1-피페라지닐)에틸 1H-이미다졸-1-카르복실레이트

DCM (200 mL) 중의 1,1'-카르보닐디이미다졸 (5 g, 31 mmol) 용액을 DCM (50 mL) 중의 1-[4-(2-히드록시에틸)-1-피페라지닐]-1-에탄온 (상기 (i) 단계로부터 얻 음; 5 g, 29 mmol) 용액에 처리하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 그 후 물을 첨가하였다. 층을 분리하고, 유기층을 물로 세척하고, 건조시키고, 진공에서 농축하여 표제 화합물 7.4 g (96％)을 얻었다.

제조 P

1-[4-(3-브로모프로필)-1-피페라지닐]-1-에탄온

1-(1-피페라지닐)-1-에탄온 (6.7 g, 0.052 mol), 디브로모프로판 (330 mL, 과량) 및 K₂CO₃ (10.2 g, 0.079 mol)의 혼합물을 실온에서 4시간동안 교반하였다. 상기 혼합물을 물 4 x 100 mL로 세척하고, 유기상 (DCM으로 희석됨)을 브롬화수소산 수용액 (물 150 mL 중에 62％ HBr 7 mL이 희석됨)으로 산성화시켰다. 유기상을 분리하고, 물 (2 x 50 mL)로 세척하였다. 물 층을 합하여 에테르로 추출하고, 10 M NaOH 13 mL로 (pH 7로) 중성화시키고, 그 후 DCM으로 추출하였다. 유기층을 합하여 건조시키고, 진공에서 농축하여 표제 화합물 4.1 g (32％)을 얻었다.

제조 Q

3-(에틸설포닐)프로필 4-메틸벤젠설포네이트

(i) 3-(에틸설포닐)-1-프로판올

아세트산 (40 mL) 중 3-(에틸티오)-1-프로판올 (13 g, 0.11 mol) 용액에 H₂0₂ (물 중 30％, 12.2 g, 0.11 mol)를 적가하여 처리하였다. 상기 혼합물을 2시간동안 실온에서 교반하고, 그 후 진공에서 농축하였다. NMR 분석 결과, 생성된 잔여물은 목적 산물 40％ 및 대응 O-아세테이트 60％로 구성되어 있는 것으로 나타 났다. 상기 반응 혼합물을 메탄올 200 mL 중에 용해시키고, NaOH (소량의 물 중에 용해됨) 3 g을 첨가하여 상기 아세테이트를 가수분해하였다. 이 혼합물을 밤새 실온에서 교반하고, 그 후 진공에서 농축하였다. 생성된 조질 산물을 DCM 중에 용해시키고, 불용성 물질을 여과하였다. 증발에 의해 상기 DCM을 제거하여 부제 화합물 13.4 g (88％)을 얻었다.

(ii) 3-(에틸설포닐)프로필 4-메틸벤젠설포네이트

DCM (150 mL) 중의 3-(에틸설포닐)-1-프로판올 (상기 (i) 단계로부터 얻음; 13.4 g, 88 mmol) 및 p-톨루엔설포닐 클로라이드 (16.8 g, 88 mmol)에 TEA (13.4 g, 132 mmol)를 적가하여 처리하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 3시간동안 교반하고, 그 후 염화 암모늄 수용액으로 세척하였다. 그 후, 유기층을 분리하고, 건조시키고, 진공에서 농축하였다. 생성물을 소량의 DCM이 함유된 에테르로부터 결정화시켜 표제 화합물 17.9 g (66％)을 얻었다.

제조 R

tert-부틸 2-브로모에틸카르바메이트

중탄산 나트륨 (6.15 g, 0.073 mol) 및 디-t-부틸 디카르보네이트 (11.18 g, 0.051 mol)를 H₂O (50 mL) 및 디클로로메탄 (150 mL)의 혼합물 중에 용해시키고, 그 후 0℃로 냉각시켰다. 2-브로모에틸아민 히드로브로마이드 (10.0 g, 0.049 mol)을 고체로서 서서히 첨가하고, 그 반응물을 밤새 25℃에서 교반하였다. 디클로로메탄 층을 분리하고, H₂O (200 mL)로 세척하고, 황산 수소 칼륨 용액 (150 mL, pH = 3.5) 으로 세척하였다. 유기층을 건조 (Na₂SO₄)시키고, 진공에서 농축하였다. 조질 오일로 실리카겔 크로마토그래피를 수행하고, 디클로로메탄으로 용출시켜 부제 화합물 7.87 g (72％)을 맑은, 무색 오일로서 얻었다.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ4.98 (bs, 1H), 3.45-3.57 (m, 4H), 1.47 (s, 9H)

API-MS: (M + 1-C₅H₈O₂) 126 m/z

제조 S

2-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)에틸 4-메틸벤젠설포네이트

MeCN (5 mL) 중의 2-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)-1-에탄올 (0.48 g, 3.4 mmol) 및 트리에틸아민 (0.47 mL, 3.4 mmol)의 냉각된 (0℃) 혼합물을 4-메틸벤젠설포닐 클로라이드 (0.72 g, 3.8 mmol)로 처리하고, 그 후 상기 혼합물을 냉장고에서 2일동안 냉각 상태로 유지하였다. 그 후, 상기 혼합물을 진공에서 농축하여 잔여물을 얻고, 이를 실리카겔 크로마토그래피로 정제하고, 에틸 아세테이트:헥산 (1:1)으로 용출시켜, 표제 화합물 0.46 g (46％)을 얻었다.

제조 T

4-(2-브로모에톡시)페닐 tert-부틸 에테르

MeOH (3 mL) 중의 KOH (0.224 g, 4 mmol) 용액을 30분에 걸쳐 1,2-디브로모에탄 (3 g, 0.016 mol) 및 4-(tert-부톡시)페놀 (0.66 g, 0.004 mol)의 가온된 (70℃) 혼합물에 첨가하였다. 상기 혼합물을 70℃에서 15시간동안 교반하고, 그 후 물 및 CHCl₃을 첨가하였다. 층을 분리하고, 유기층을 10％ NaOH 수용액으로 세척하고, 그 후 건조 (Na₂SO₄)시키고, 진공에서 농축하여 부제 화합물 0.32 g (28％)을 얻었다.

제조 U

키랄 풍부 5-벤질-3,7-디히드록시-1-페닐설포닐-1,5-디아자시클로옥탄을 통한 3-벤질-7-(페닐설포닐)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난

(i) 키랄 풍부 N,N-비스(2-옥시라닐메틸)벤젠설폰아미드

상기 제조 M(i)에서 기술한 제조 방법의 별법은 하기와 같다.

벤젠설폰아미드 (10 g, 1 당량)에 물 (100 mL, 10배 부피)을 첨가하고, 그 후 (S)-에피클로로히드린 (20 mL, 4 당량)을 첨가하였다. 상기 반응물을 40℃로 가열하였다. 수산화 나트륨 수용액 (10 M, 13 mL)을 1시간에 걸쳐 첨가하여, 반응 혼합물의 온도가 37℃ 내지 43℃에서 유지되도록 하였다. 그 후, 상기 반응물을 40℃에서 2시간동안 교반하고, 상온에서 밤새 교반하였다. 더 이상의 에피클로로히드린이 증류되지 않을 때까지, 진공 증류 (약 30 mbar, 내부 온도 30℃)에 의해 물 공비 혼합물로서의 에피클로로히드린 과량을 제거하였다. 디클로로메탄 (200 mL)을 첨가하고, 그 혼합물을 15분동안 신속하게 교반하였다. 그 후, 상기 혼합물을 분리하고, 디클로로메탄 층을 진공에서 농축하여 무색 오일을 얻고, 이를 추가 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.

(ii) 키랄 풍부 5-벤질-3,7-디히드록시-1-페닐설포닐-1,5-디아자시클로옥탄

상기 (i) 단계로부터의 조질 산물을 에탄올 (200 mL) 중에 용해시키고, 실온에서 벤질아민 (6.9 mL, 1 당량)으로 한번에 처리하였다 (발열 반응은 관측되지 않음). 상기 혼합물을 4시간동안 가열 환류시키고, 그 후 상온에서 밤새 교반하였다. 진공에서 용매를 제거하여, 점성질의 무색 오일을 얻고, 이를 추가 정제 없이 추후의 단계에서 사용하였다.

상기 (ii) 단계로부터의 조질 산물을 가온된 톨루엔 (150 mL) 중에 용해시키고, 무수 메탄설폰산 (50 mL)으로 처리하였다. 감압 (28 mbar) 하의 증류에 의해 톨루엔 (105 mL)을 혼합물로부터 제거하였다. 그 후, 잔여 혼합물을 110℃로 6.5시간동안 가열하였다. 상기 혼합물을 30℃로 냉각되도록 하고, 잔여 톨루엔을 감압 (25 mbar) 하에서 증류에 의해 제거하였다. 상기 혼합물을 얼음/수조에서 40℃로 냉각시키고, 그 후 물 (100 mL)을 처리하였으며, 이는 내부 온도를 70℃로 상승시켰다. 20℃로 냉각시킨 후, 디클로로메탄 (80 mL)을 첨가하였다. 상기 혼합물에 수산화 나트륨 수용액 (10 M, 80 mL)을 나누어 첨가하여 염기성화시켜, 내부 온도를 30℃ 이하로 유지하였다. 이는 20분이 소요되었다. 디클로로메탄 층을 분리하고, 진공에서 거의 건조되도록 증발시켰다. 메탄올 (50 mL)을 첨가하고, 다시 진공에서 용매를 제거하였다. 생성된 고체를 MeOH (50 mL) 중에 현탁시키고, 여과하였다. 그 여과 케이크를 메탄올 (20 mL)로 세척하고, 생성된 고체를 공기 흡입에 의해 건조시켜 표제 화합물을 백색 결정질 고체로서 얻었다 (3단계에 걸쳐 3.46 g, 15％).

하기 중간체는 시판되고 있거나 공지된 방법에 따라 제조하였다.

에틸 이소시아네이트;

1-부탄설포닐 클로라이드;

1-클로로피나콜온;

3,4-디메톡시페네틸 메탄설포네이트;

1-(클로로메틸)시클로프로판;

2-브로모-1-(2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일)-1-에탄온;

5-(2-클로로에틸)-4-메틸-1,3-티아졸;

2-클로로-N-이소프로필아세트아미드;

1-브로모-2-(2-메톡시에톡시)에탄;

4-플루오로벤질 브로마이드;

2-브로모-4'-메톡시아세토페논;

2-클로로-1-(4-플루오로페닐)-1-에탄온;

2-(브로모메틸)테트라히드로-2H-피란;

1-브로모-3,3-디메틸부탄;

클로로아세톤;

N,N-디에틸클로로아세트아미드;

4-클로로-1-(4-플루오로페닐)-1-부탄온;

4-(브로모메틸)벤조니트릴;

4-(브로모메틸)-2,4-디플루오로벤젠;

4-(디플루오로메톡시)벤질 브로마이드;

1-(2-브로모에틸)피롤;

1-(4-브로모페닐)-3-클로로-1-프로판온;

2-브로모-1,1-디플루오로에탄;

1-(2-브로모에톡시)벤젠;

2-(클로로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘;

4-(2-클로로에틸)-1H-이미다졸;

2-브로모-1-[4-(1-피롤리디닐)페닐]-1-에탄온;

2-클로로-1-(4-히드록시페닐)-1-에탄온;

2-브로모-1-(4-메틸페닐)-1-에탄온;

2-브로모-1-(4-메톡시페닐)-1-에탄온;

2-브로모-1-(2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일)-1-에탄온;

6-(2-클로로아세틸)-2H-1,4-벤족사진-3(4H)-온;

N-(tert-부틸)-N'-(2-클로로에틸)우레아;

1-(클로로메틸)벤젠 및

tert-부틸 2-(브로모메틸)-1-피롤리딘카르복실레이트.

화학식 I의 화합물의 합성

실시예 1

4-{2-[7-(3,3-디메틸-2-옥소부틸)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일]에틸}벤조니트릴

(i) tert-부틸 7-(3,3-디메틸-2-옥소부틸)-9-옥사-3,7-디아자비시클로-[3.3.1]노난-3-카르복실레이트

MeCN (8 mL) 중의 tert-부틸 9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난-3-카르복실레이트 히드로클로라이드 (제조 A; 0.26 g, 1.0 mmol) 및 K₂CO₃ (1.45 g, 10.5 mmol)의 혼합물을 1-클로로피나콜온 (0.216 g, 1.6 mmol)으로 처리하고, 그 혼합물을 40℃에서 밤새 교반하였다. 다음날 아침, 4시간동안 온도를 50℃로 상승시키고, 그 후 상기 혼합물로부터 고체를 여과하고, 그 여액을 진공에서 농축하였다. 조질 산물을 DCM 중에 용해시키고, 그 용액을 이온-교환 고체상 추출 플러그 (CBA 10 g (실리카 지지체 상의 카르복실산))에 첨가하였다. 1시간 후, 상기 플러그를 DCM (15 mL)으로 세척하고, 그 후 최종적으로 디클로로메탄:MeOH:TEA (90:5:5)로 용출시켜 산물을 얻었다. 용매를 증발시켜 부제 화합물 0.276 g (85.5％)을 얻었다.

(ii) 3,3-디메틸-1-(9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일)-2-부탄온

상기 제조 N(v)에 기술된 제조 방법의 별법은 하기와 같다.

에틸 아세테이트 (10 mL) 중의 tert-부틸 7-(3,3-디메틸-2-옥소부틸)-9-옥사 -3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난-3-카르복실레이트 (상기 (i) 단계로부터 얻음; 0.265 g, 0.812 mmol) 용액을 염산 기체로 포화된 에틸 아세테이트로 0℃에서 처리하였다. 상기 혼합물을 0℃에서 5시간동안 교반하고, 그 후 증발시켰다. 아세토니트릴 (15 mL) 및 K₂CO₃ (1 g, 7.2 mmol)을 첨가하고, 그 혼합물을 밤새 교반하고, 그 후 여과 및 증발시켜 부제 화합물 0.159 g (86％)을 얻었다.

(iii) 4-시아노페네틸 메탄설포네이트

0℃에서 메탄설포닐 클로라이드 (18.6 g, 164 mmol)을 DCM (200 mL) 중의 4-(2-히드록시에틸)벤조니트릴 (20 g, 136 mmol) 및 트리에틸아민 (20.6 g, 204 mmol) 용액에 첨가하였다. 반응이 완결될 때까지 (tlc에 의해 확인), 상기 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. 물 (200 mL)을 첨가하고, 유기층을 분리하고, 건조 및 농축하여 부제 화합물을 정량적 수율로 얻었다.

(iv) 4-{2-[7-(3,3-디메틸-2-옥소부틸)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1] 논-3-일]에틸}벤조니트릴

3,3-디메틸-1-(9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일)-2-부탄온 (상기 (ii) 단계; 56 mg, 0.25 mmol), TEA (0.35 mL, 2.5 mmol) 및 MeCN (2 mL)의 혼합물을 4-시아노페네틸 메탄설포네이트 (상기 (iii) 단계로부터 얻음; 84 mg, 0.37 mmol)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 50℃에서 24시간동안 교반하였다. 증발에 의해 용매를 제거하고, 조질 산물을 DCM으로 용해시키고, 그 후 용매를 이온 교환 고체상 추출 플러그 (2 g, CBA (실리카 지지체 상의 카르복실산))에 첨가하였다. 1시간 후, 상기 플러그를 DCM (15 mL)으로 세척하고, 그 후 최종적으로 DCM:MeOH:TEA (90:5:5)로 생성물을 용출시켜, 표제 화합물 84 mg (95％)을 얻었다.

MS (ES): m/z = 355.9 (M)⁺.

실시예 2

7-[4-(4-시아노페닐)-4-(3,4-디메톡시페녹시)부틸]-N-에틸-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난-3-카르복사미드

MeCN (2 mL) 중의 에틸 이소시아네이트 (18.8 mg, 0.25 mmol) 용액을 K₂CO₃ (34.5 mg, 0.25 mmol)과 함께 클로로포름 (0.5 mL) 중 4-[1-(3,4-디메톡시페녹시)-4-(9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일)부틸]벤조니트릴 (제조 H; 109.4 mg, 0.25 mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 4시간동안 교반하고, 그 후 이를 고체상 추출 플러그 (SiO₂, 0.5 g)에 첨가하였다. 상기 플러그를 CHCl₃:MeCN (80:20의 2.5 mL)로 세척하고, 최종적으로 CHCl₃:MeOH (95:5의 3 x 2.5 mL)으로 생성물을 용출시켜 표제 화합물을 얻었다.

MS (ES): m/z = 508.3 (M)⁺.

실시예 3

4-({3-[7-(3,3-디메틸-2-옥소부틸)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일]프로필}아미노)벤조니트릴

별법 A

MeCN (300 mL) 중의 4-{[3-(9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일)프로필]아미노}벤조니트릴 (제조 C; 5.73 g, 0.02 mol), K₂CO₃ (11.05 g, 0.08 mol)의 혼합물을 1-클로로피나콜온 (4.44 g, 0.032 mol)으로 처리하였다. 상기 혼합물을 50℃에서 밤새 교반하고, 그 후 DCM을 첨가하고, 그 혼합물을 여과하였다. 그 후, 여과 케이크를 DCM 및 MeCN 혼합물로 세척하고, 그 후 여액으로부터 용매를 증발시켰다. 생성된 잔여물을 실리카 크로마토그래피로 정제하고, 에틸 아세테이트:메탄올:암모늄성 메탄올의 농도 구배 (95:5:0 내지 95:0:5)로 용출시켜, 표제 화합물 (5.8 g, 73.9％)을 얻었다.

별법 B - 벤젠설폰산 염을 통한 제조

(i) 4-({3-[7-(3,3-디메틸-2-옥소부틸)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1] 논-3-일]프로필}아미노)벤조니트릴, 벤젠설폰산염 1수화물

탄산 칼륨 (56.6 g, 1.5 당량) 및 3-(4-시아노아닐리노)프로필-4-메틸벤젠설포네이트 (상기 제조 C(ii) 참조, 90.3 g, 1 당량)를 3,3-디메틸-1-(9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일)-2-부탄온 (제조 N 참조; 1.65 L 중의 분석 시험으로부터 61.8 g)의 에탄올 용액에 첨가하였다. 상기 반응물을 80℃에서 4시간동안 가열하였다. 분석 시험 결과, 일부 반응물이 잔류 (8.3 g)하는 것으로 나타나, 추가로 3-(4-시아노아닐리노)프로필-4-메틸벤젠설포네이트 (12.2 g)를 첨가하고, 생성물을 80℃에서 4시간동안 가열하였다. 용매 (1.35 L)를 증류시키고, 그 후 이소프로필 아세테이트 (2.5 L)를 첨가하였다. 용매 (2.51 L)를 제거하였다. 이소프로 필 아세테이트 (2.5 L)를 첨가하였다. 용매 (0.725 L)를 제거하였다. 내부 온도는 88℃이었다. 용매 (0.825 L)를 제거하고, 생성물을 이소프로필아세테이트 용액 (이론적으로 2.04 L 중)으로서 얻었다. 34℃로 냉각시킨 후, 물 (0.5 L)을 첨가하였다. 상기 혼합물에는 검은 현탁물이 존재하였으며, 이는 아마도 Pd였을 것이다. 수성상의 pH는 11이었다. 수산화 나트륨 (1 M, 0.31 L)을 첨가하여, 온도가 25℃ 미만이 되었고, 그 혼합물을 5분동안 격렬하게 교반하였다. 수성상의 pH는 12이었다. 상을 분리하고, 수성상을 버렸다. 추가의 물 (0.5 L)을 첨가하고, 상을 분리하였다. 수성상을 버렸다. 잔여 에스테르 용액을 여과하여 현탁 입자를 제거하고, 그 후 여액을 정확히 2 L로 맞추었다. 그 후, 상기 용액을 2 x 1 L 부분으로 나누었다.

(높은 팔라듐 함량을 포함하는 부제 산물이 생산되는 것을 피하기 위해, 하기 처리를 수행할 수 있다. 델옥산 (Deloxan, 등록상표) 수지 (12.5 g, 25 중량％)를 유리 염기 용액 (1 L)에 첨가하고, 그 혼합물을 5시간동안 격렬하게 교반하면서 가열 환류시켰다. 그 후, 용액을 실온으로 냉각시키고, 2일동안 교반하였다. 여과에 의해 수지를 제거하였다.)

분석 시험을 수행하여 벤젠설폰산의 필요량을 계산하고, 벤젠설폰산 염을 제조하였다.

이소프로필 아세테이트 (200 mL) 중의 벤젠설폰산 (20.04 g, 1 당량, 산은 순수한 1수화물로 가정함) 용액을 격렬하게 교반하면서 5분에 걸쳐 상기 유리 염기 용액 (1 L)에 첨가하여, 담황색 침전물이 형성되었다. 온도가 18℃로부터 22℃로 상승하였다. 10분 후, 상기 혼합물을 10℃로 냉각시키고, 여과에 의해 생성물을 수득하였다. 상기 생성물을 이소프로필 아세테이트 (250 mL)로 세척하고, 필터 상에서 흡입하여 건조시키고, 그 후 진공 하에 40℃에서 2일 동안 건조시켜 59.0 g을 얻었다 (3-벤질-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난 x 2HCl로부터 61％).

(별법으로, 70 중량％ 벤젠설폰산 수용액을 상기 유리 염기의 에탄올성 용액에 첨가하여 조질 벤젠설포네이트염을 제조하였다.)

조질 부제 산물을 1수화물로서 단리하였다.

에탄올 (500 mL) 및 물 (250 mL)을 상기 조질 부제 화합물 (50.0 g)에 첨가하였다. 상기 용액을 75℃로 가열하였다. 모든 물질은 55℃에서 용해되었다. 상기 용액을 75℃에서 5분동안 유지하고, 그 후 1시간에 걸쳐 5℃로 냉각시켰다. 냉각된 용액을 여과하고, 그 여액을 에탄올:물 (2:1; 150 mL)로 세척하고, 필터 상에서 흡입하여 건조시키고, 그 후 진공에서 40℃에서 건조시켜 순수한 부제 산물 (41.2 g, 82％)을 얻었다.

(필요한 경우 반응조에 맞추어, 예를 들어

EtOH:물 2:1, 45배 부피 (회수율 62％)

EtOH:물 6:1, 35배 부피 (회수율 70％)와 같이, 보다 큰 부피의 용매로 재결정화를 수행할 수 있다).

상기 부제 산물을 1수화물로서 단리하고, 그 후 재결정화하였다 (단일 결정 X-선 회절).

(ii) 4-({3-[7-(3,3-디메틸-2-옥소부틸)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1] 논-3-일]프로필}아미노)벤조니트릴

조질 벤젠설포네이트염 (50.0 g, 1.0 당량, 상기 (i) 단계로부터 얻음)을 수산화 나트륨 수용액 (1 M, 500 mL)에 첨가하고, 디클로로메탄 (1.0 L, 20배 부피)으로 세척하였다. 혼합물을 합하여 15분동안 교반하였다. 그 후, 층을 분리하고, 접촉면 물질 소량은 수성의 상층에 잔류하도록 하였다. 에탄올 (500 mL, 10배 부피)을 디클로로메탄 용액에 첨가하고, 그 후 증류에 의해 용매를 제거하였다 (1.25 L). 증류 헤드 온도는 78℃이었다. 상기 용액을 환류 온도 이하로 냉각되도록 하고, 에탄올 (250 mL, 5배 부피)을 첨가하였다. 용매를 제거하였다 (250 mL). 이 가온된 용액을 에탄올로 890 mL, 17.8배 부피로 희석시켰다 (유리 염기가 100％ 전환되는 것으로 가정하는 경우 25배 부피임). 가열 환류 후, 용액을 서서히 냉각시켰다. 5℃에서, 표제 화합물의 시드 (seed)를 첨가하였다. 결정화를 시작하고, 상기 혼합물을 5℃에서 30분동안 교반하였다. 여과에 의해 생성물을 수득하고, 에탄올로 세척하였다 (2 x 50 mL, 2 x 1배 부피). 그 후, 생성물을 40℃의 진공 오븐에서 60시간동안 건조하여 회백색 분말을 얻었다 (26.3 g; 74％).

실시예 4

4-{3-[7-(4-플루오로벤질)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일]-2-히드록시프로폭시}벤조니트릴

DCM (0.5 mL) 중의 4-플루오로벤질 브로마이드 (14.17 mg, 0.075 mmol) 용액을 TEA (20 mg, 0.2 mmol)와 함께 MeCN (0.5 mL) 중의 4-{[2-히드록시-3-(9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일)프로필]옥시}벤조니트릴 (제조 K; 15.2 mg, 0.05 mmol) 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 50℃에서 4일동안 교반하고, 그 후 진공에서 농축하였다. 생성된 잔여물을 CHCl₃ 중에 용해시키고, 고체상 추출 플러그 (CBA, 0.4 g)에 첨가하였다. 상기 플러그를 CHCl₃ (4 x 0.3 mL)로 세척하고, 최종적으로 CHCl₃:MeOH:TEA (8:1:1의 5 x 0.3 mL)로 용출시켜 표제 화합물을 얻었다.

MS (ES): m/z = 412.5 (M+H)⁺.

실시예 5

4-(2-{7-[2-(4-메톡시페닐)-2-옥소에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]-논-3-일}에톡시)벤조니트릴

DMF (2.5 mL) 중의 4-[2-(9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일)에톡시]벤조니트릴 (제조 D; 68.3 mg, 0.25 mmol), 2-브로모-4'-메톡시아세토페논 (68.7 mg, 0.3 mmol) 및 TEA (37.94 mg, 0.37 mmol) 혼합물을 실온에서 2일동안 교반하고, 그 후 (반응이 완결되지 않은 것이 발견됨) 50℃에서 24시간동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 그 잔여물을 MeCN (2.5 mL) 및 H₂O (0.13 mL)의 혼합물 중에 용 해시켰다. 탄산 칼륨 (100 mg, 0.72 mmol)을 첨가하고, 그 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 그 후, 상기 혼합물을 여과하고, 그 여액을 진공에서 농축하였다. 생성된 조질 산물을 DCM (2 mL) 중에 용해시키고, 이 용액을 이온 교환 고체상 추출 플러그 (CBA, 2 g)에 첨가하였다. 80분 후, DCM:MeCN (4:1)로 생성물을 용출시키고, 그 후 DCM:MeOH:TEA (8:1:1)로 생성물을 용출시켜, 불순한 물질을 얻었다. 이 물질을 실리카 플러그 상에서 정제하고, 차례로 CHCl₃ (2mL), CHCl₃:CH₃CN (4:1의 3 x 2.5 mL), 및 CHCl₃:MeOH (10:1)로 용출시켜, 표제 화합물 71.5 mg (67.9％)을 얻었다.

실시예 6

4-[((2S)-2-아미노-3-{7-[2-(1H-피롤-1-일)에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로-[3.3.1]논-3-일}프로필)옥시]벤조니트릴

DMF (2.5 mL) 중의 tert-부틸 (1S)-2-(4-시아노페녹시)-1-(9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일메틸)에틸카르바메이트 (제조 J; 100.62 mg, 0.25 mmol), 1-(2-브로모에틸)피롤 (52.21 mg, 0.30 mmol) 및 TEA (37.9 mg, 0.375 mmol) 혼합물을 실온에서 2일동안 교반하고, 그 후 50℃에서 1일동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 생성된 잔여물을 에틸 아세테이트 (0.5 mL) 중에 용해시켰다. 염산 기체로 포화된 에틸 아세테이트 (2 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 1.5시간동안 실온 에서 교반하였다. 용매를 증발시키고, 생성된 잔여물을 MeCN (2.5 mL) 및 H₂O (0.13 mL)의 혼합물 중에 용해시켰다. 탄산 칼륨 (100 mg, 0.72 mmol)을 첨가하고, 그 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 상기 혼합물을 여과하고, 그 여액을 진공에서 농축하였다. 생성된 조질 산물을 DCM (2 mL) 중에 용해시키고, 이 용액을 이온 교환 고체상 추출 플러그 (CBA, 2 g)에 첨가하였다. 80분 후, 생성물을 DCM:MeCN (4:1의 4 x 2 mL)으로 용출시키고, 그 후 DCM:MeOH:TEA (8:1:1)로 용출시켜 표제 화합물 89.7 mg (90.7％)을 얻었다.

MS (ES) : m/z = 396.0 (M)⁺

실시예 7

tert-부틸 2-{7-[3-(4-시아노아닐리노)프로필]-9-옥사-3,7-디아자비시클로- [3.3.1]논-3-일}에틸카르바메이트

DMF (65 mL) 중의 tert-부틸 2-브로모에틸카르바메이트 (4.21 g, 0.019 mol; 상기 제조 R 참조) 용액에 4-{[3-(9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일)프로필]아미노}벤조니트릴 (상기 제조 C 참조, 4.48 g, 0.016 mol) 및 트리에틸아민 (3.27 mL, 0.024 mol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 밤새 35℃에서 교반하고, 그 후 진공에서 농축하였다. 그 잔여물을 디클로로메탄 (80 mL) 중에 용해시키고, 염화 나트륨 포화 용액으로 세척하였다. 수성층을 디클로로메탄 (1 x 150 mL)으로 추출하였다. 유기 추출물을 합하여 건조 (Na₂SO₄)시키고, 진공에서 농축하였다. 조질 적갈색 오일로 실리카 크로마토그래피 (x2)를 수행하고, 클로로포름:메탄올: 농축된 NH₄OH (9:1:0.02)로 용출시켜 표제 화합물 3.75 g (56％)을 얻었다.

실시예 8

tert-부틸 2-{7-[4-(4-시아노페닐)부틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]- 논-3-일}에틸카르바메이트

트리에틸아민 (2.2 mL, 0.016 mol) 및 tert-부틸 2-브로모에틸카르바메이트 (상기 제조 R 참조, 2.83 g, 0.013 mol)을 DMF (50 mL) 중의 4-[4-(9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일)부틸]벤조니트릴 (상기 제조 G 참조, 3.0 g, 0.011 mol) 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 24시간동안 54℃에서 교반하고, 25℃에서 냉각시키고, 진공에서 농축하였다. 그 잔여물을 클로로포름 중에 용해시키고, 염화 나트륨 포화 수용액으로 세척하였다. 수성층을 분리하고, 클로로포름 (2 x 150 mL)으로 추출하였다. 유기층을 합하여, 건조 (Na₂SO₄)시키고, 진공에서 농축하였다. 생성된 물질로 실리카 크로마토그래피를 수행하고, 보다 높은 Rf 값의 불순물이 제거될 때까지, 우선 클로로포름:아세토니트릴:농축된 수산화 암모늄 (9:1:0.02)로 용출시켰다. 그 후, 용출액을 클로로포름:메탄올:농축된 수산화 암 모늄 (9:1:0.02)로 바꾸었다. 이로써 표제 화합물 2.76 g (61％)을 얻었다.

실시예 9

tert-부틸 2-{7-[(2S)-3-(4-시아노페녹시)-2-히드록시프로필]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸카르바메이트

트리에틸아민 (8.56 mL, 0.061 mol) 및 tert-부틸 2-브로모에틸카르바메이트 (상기 제조 R 참조, 11.0 g, 0.049 mol)을 DMF (100 mL) 중의 4-{[(2S)-2-히드록시-3-(9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일)프로필]옥시}벤조니트릴 (상기 제조 B 참조, 12.41 g, 0.038 mol) 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 20시간동안 40℃에서 교반하고, 그 후 진공에서 농축하였다. 그 잔여물을 클로로포름 (100 mL) 중에 용해시키고, 염화 나트륨 포화 용액으로 세척하였다. 수성층을 분리하고 클로로포름 (2 x 150 mL)으로 세척하였다. 유기층을 합하여 건조 (Na₂SO₄)시키고, 진공에서 농축하였다. 조질 갈색 오일로 실리카 크로마토그래피 (x2)를 수행하고, 우선 클로로포름:메탄올 (9:1)로 용출시키고, 그 후 클로로포름:메탄올:농축된 수 산화 암모늄 (9:1:0.05)으로 용출시켜, 표제 화합물 4.13 g (24％)을 얻었다.

실시예 10

4-(2-{7-[4-(4-피리디닐)부틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}-에톡시)벤조니트릴

(i) 4-(4-클로로부틸)피리딘

4-메틸피리딘 (8.4 g, 90 mmol) 및 THF (40 mL)를 건조된 유리 실험구 중에서 혼합하고, 질소로 관류시키고, -60℃로 냉각시켰다. n-BuLi (1.6 M 용액, 61.9 mL, 99 mmol)를 1.5시간에 걸쳐 적가하였다. 온도는 -50℃를 초과하지 않도록 하였다. 그 후, 상기 혼합물을 실온에 이르도록 하고, THF (20 mL)를 첨가하고, 그 후 혼합물을 45℃에서 2시간동안 교반하였다. 추가의 THF (20 mL)을 첨가하였다. 이 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 냉각된 분액 깔때기를 통해 65℃의 THF (15 mL) 중 3-브로모-1-클로로프로판 (14.9 g, 94.5 mmol) 용액에 적가하였다. 상기 반응 혼합물을 서서히 0℃에 이르도록 밤새 두었다. 물 (90 mL)을 첨가하고, 그 혼합물을 10분동안 교반하였다. 유기층을 분리하고, 건조 (Na₂SO₄)시켜 부제 화합물을 97.6％의 수율로 얻었다.

(ii) 4-(2-{7-[4-(4-피리디닐)부틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에톡시)벤조니트릴

4-[2-(9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일)에톡시]벤조니트릴 (0.80 g, 2.92 mmol, 상기 제조 D 참조)을 MeCN (30 mL) 중에 용해시키고, 4-(4-클로로부틸)피리딘 (0.74 g, 4.39 mmol, 상기 (i) 단계로부터 얻음) 및 K₂CO₃ (1.62 g, 11.71 mmol)과 혼합하였다. Br₂ 1 액적을 첨가하고, 그 혼합물을 24시간동안 환류시켰다. 상기 혼합물을 여과하고, 증발시켰다. 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하고, DCM:4％ MeOH (암모니아로 포화됨)으로 용출시켜, 표제 화합물 0.68 g (57.2％)을 얻었다.

실시예 11

tert-부틸 2-{7-[4-(4-피리디닐)부틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸카르바메이트

(i) tert-부틸 7-[4-(4-피리디닐)부틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난-3-카르복실레이트

tert-부틸 9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난-3-카르복실레이트 (1.35 g, 5.9 mmol, 상기 제조 A 및 제조 C(iii) 참조)를 4-(4-클로로부틸)피리딘 (1.35 g, 7.37 mmol, 상기 실시예 10(i) 참조), Br₂ (0.094 g, 0.59 mmol) 및 K₂CO₃ (3.26 g, 23.6 mmol)과 혼합하였다. 상기 혼합물을 아르곤 하에서 3일동안 환류시켰다. 상기 반응 혼합물을 여과 및 증발시키고, 크로마토그래피로 정제하여 (DCM, 2-5％ MeOH) 부제 화합물 0.97 g (44％)을 얻었다.

(ii) 3-[4-(4-피리디닐)부틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난

tert-부틸 7-[4-(4-피리디닐)부틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난-3-카르복실레이트 (0.9 g, 2.5 mmol, 상기 (i) 단계로부터 얻음)을 에틸아세테이트 중에 용해시키고, 그 후 0℃에서 HCl로 포화된 에틸아세테이트로 처리하였다. 상기 혼합물을 1시간동안 0℃에서 교반하고, 그 후 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시켰다. CH₃CN (100 mL) 및 물 (2 mL)을 K₂CO₃ (3.22 g)과 함께 첨가하였다. 상기 혼합물을 밤새 교반하였다. 여과 및 증발시켜 부제 화합물을 94％의 수율로 얻었다.

(iii) tert-부틸 2-{7-[4-(4-피리디닐)부틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로- [3.3.1]논-3-일}에틸카르바메이트

3-[4-(4-피리디닐)부틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난 (0.25 g, 0.96 mmol, 상기 (ii) 단계로부터 얻음), tert-부틸 2-브로모에틸카르바메이트 (0.26 g, 0.98 mmol, 상기 제조 R 참조) 및 K₂C0₃ (0.4 g, 2.9 mmol)을 CH₃CN (10 mL)과 혼합하고, 50℃에서 밤새 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 여과 및 증발시 키고, 실리카 크로마토그래피 (DCM:6％ MeOH (NH₃으로 포화됨))로 정제하였다. 에테르:KHSO₄로 추출하여 추가로 정제하고, 유기층을 염기성화시키고, DCM으로 추출하여 표제 화합물을 51％의 수율로 얻었다.

실시예 12

본원에서 기술한 방법에 따르거나 그와 유사한 방법을 이용하고(하거나) 표준 고체 또는 용액상 조합 화학 기술에 의해 적절한 중간체 (예를 들어, 상기 기술한 것들과 같음)로부터 하기 화합물을 제조하였다 (화합물의 질량 분석 스펙트럼을 기록한 경우, 이를 괄호 안에 나타내었다).

4-{3-[7-(3,3-디메틸-2-옥소부틸)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일]-2-히드록시프로폭시}벤조니트릴 (m/z = 402.5);

4-{3-[7-(3,4-디메톡시페네틸)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일]-2-히드록시프로폭시}벤조니트릴 (m/z = 467.2);

4-{2-[7-(3,3-디메틸-2-옥소부틸)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일]에톡시}벤조니트릴 (m/z = 371.2);

4-({3-[7-(부틸설포닐)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일]프로필}-아미노)벤조니트릴 (m/z = 406.2);

4-({3-[7-(3,4-디메톡시페네틸)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일]프로필}아미노)벤조니트릴 (m/z = 450.3);

4-[4-[7-(부틸설포닐)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일]-1-(3,4-디메톡시페녹시)부틸]벤조니트릴 (m/z = 557.3);

4-{1-(3,4-디메톡시페녹시)-4-[7-(3,3-디메틸-2-옥소부틸)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일]부틸}벤조니트릴 (m/z = 535.3);

4-[4-[7-(3,4-디메톡시페네틸)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일]-1-(3,4-디메톡시페녹시)부틸]벤조니트릴 (m/z = 601.3);

2-(4-아세틸-1-피페라지닐)에틸 7-[3-(4-시아노페녹시)-2-히드록시프로필]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난-3-카르복실레이트 (m/z = 501.3);

7-[3-(4-시아노페녹시)-2-히드록시프로필]-N-에틸-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난-3-카르복사미드 (m/z = 374.2);

4-{3-[7-(부틸설포닐)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일]-2-히드록시프로폭시}벤조니트릴 (m/z =423.4);

2-(4-아세틸-1-피페라지닐)에틸 7-[2-(4-시아노페녹시)에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난-3-카르복실레이트 (m/z = 471.2);

7-[2-(4-시아노페녹시)에틸]-N-에틸-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난-3-카르복사미드 (m/z = 344.2);

4-{2-[7-(부틸설포닐)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일]에톡시}벤조니트릴 (m/z =393.2);

4-{2-[7-(3,4-디메톡시페네틸)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일]에톡시}벤조니트릴 (m/z = 437.2);

2-(4-아세틸-1-피페라지닐)에틸 7-[3-(4-시아노아닐리노)프로필]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난-3-카르복실레이트 (m/z = 484.3);

7-[3-(4-시아노아닐리노)프로필]-N-에틸-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난-3-카르복사미드 (m/z = 357.2);

2-(4-아세틸-1-피페라지닐)에틸 7-[4-(4-시아노페닐)-4-(3,4-디메톡시페녹시)부틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난-3-카르복실레이트 (m/z = 635.3);

4-{3-[7-(시클로프로필메틸)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일]-2-히드록시프로폭시}벤조니트릴 (m/z = 358.5);

4-(3-{7-[2-(2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일)-2-옥소에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}-2-히드록시프로폭시)벤조니트릴 (m/z = 480.5);

4-(3-{7-[3-(4-아세틸-1-피페라지닐)프로필]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}-2-히드록시프로폭시)벤조니트릴 (m/z = 472.5);

2-{7-[3-(4-시아노페녹시)-2-히드록시프로필]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}-N-이소프로필아세트아미드 (m/z = 403.5);

4-(3-{7-[3-(에틸설포닐)프로필]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}-2-히드록시프로폭시)벤조니트릴 (m/z = 438.5);

4-(2-히드록시-3-{7-[2-(2-메톡시에톡시)에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}프로폭시)벤조니트릴 (m/z = 406.5);

4-(2-히드록시-3-{7-[2-(4-메톡시페닐)-2-옥소에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}프로폭시)벤조니트릴 (m/z = 452.5);

4-({3-[7-(시클로프로필메틸)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일]프로필}아미노)벤조니트릴 (m/z = 341.5);

4-[(3-{7-[2-(2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일)-2-옥소에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}프로필)아미노]벤조니트릴 (m/z = 463.5);

4-[(3-{7-[2-(4-메틸-1,3-티아졸-5-일)에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}프로필)아미노]벤조니트릴 (m/z = 412.5);

4-[(3-{7-[3-(4-아세틸-1-피페라지닐)프로필]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}프로필)아미노]벤조니트릴 (m/z = 455.6);

2-{7-[3-(4-시아노아닐리노)프로필]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}-N-이소프로필아세트아미드 (m/z = 386.5);

4-[(3-{7-[3-(에틸설포닐)프로필]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}프로필)아미노]벤조니트릴 (m/z = 421.5);

4-[(3-{7-[2-(2-메톡시에톡시)에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}프로필)아미노]벤조니트릴 (m/z = 389.5);

4-({3-[7-(4-플루오로벤질)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일]프로필}아미노)벤조니트릴 (m/z = 395.5);

4-[(3-{7-[2-(4-메톡시페닐)-2-옥소에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}프로필)아미노]벤조니트릴 (m/z = 435.5);

4-{2-[7-(시클로프로필메틸)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일]에톡시}벤조니트릴 (m/z = 328.4);

4-(2-{7-[2-(2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일)-2-옥소에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에톡시)벤조니트릴 (m/z = 450.5);

4-(2-{7-[2-(4-메틸-1,3-티아졸-5-일)에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에톡시)벤조니트릴 (m/z = 399.5);

4-(2-{7-[3-(4-아세틸-1-피페라지닐)프로필]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에톡시)벤조니트릴 (m/z = 442.5);

2-{7-[2-(4-시아노페녹시)에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}- N-이소프로필아세트아미드 (m/z = 373.5);

4-(2-{7-[3-(에틸설포닐)프로필]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에톡시)벤조니트릴 (m/z = 408.5);

4-(2-{7-[2-(2-메톡시에톡시)에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에톡시)벤조니트릴 (m/z = 376.5);

4-{2-[7-(4-플루오로벤질)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일]에톡시}-벤조니트릴 (m/z = 382.5);

4-({3-[7-(3,3-디메틸-2-옥소부틸)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일]프로필}설포닐)벤조니트릴 (m/z = 434.5);

4-({3-[7-(시클로프로필메틸)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일]프로필}설포닐)벤조니트릴 (m/z = 390.5);

4-[(3-{7-[2-(2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일)-2-옥소에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}프로필)설포닐]벤조니트릴 (m/z = 512.4);

4-[(3-{7-[2-(4-메틸-1,3-티아졸-5-일)에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}프로필)설포닐]벤조니트릴 (m/z = 461.4);

4-[(3-{7-[3-(4-아세틸-1-피페라지닐)프로필]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}프로필)설포닐]벤조니트릴 (m/z = 504.5);

2-(7-{3-[(4-시아노페닐)설포닐]프로필}-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일)-N-이소프로필아세트아미드 (m/z = 435.5);

4-[(3-{7-[3-(에틸설포닐)프로필]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}-프로필)설포닐]벤조니트릴 (m/z = 470.4);

4-[(3-{7-[2-(2-메톡시에톡시)에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}프로필)설포닐]벤조니트릴 (m/z = 438.5);

4-({3-[7-(4-플루오로벤질)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일]프로필}설포닐)벤조니트릴 (m/z = 444.4);

4-[(3-{7-[2-(4-메톡시페닐)-2-옥소에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}프로필)설포닐]벤조니트릴 (m/z = 484.4);

4-[(3-{7-[2-(4-플루오로페닐)-2-옥소에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}프로필)아미노]벤조니트릴 (m/z = 423.4);

4-(2-{7-[2-(4-플루오로페닐)-2-옥소에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에톡시)벤조니트릴 (m/z = 410.4);

4-{2-[7-(테트라히드로-2H-피란-2-일메틸)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일]에톡시}벤조니트릴 (m/z = 372.4);

4-(3-{7-[2-(4-플루오로페닐)-2-옥소에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}-2-히드록시프로폭시)벤조니트릴 (m/z = 440.4);

4-{2-히드록시-3-[7-(테트라히드로-2H-피란-2-일메틸)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일]프로폭시}벤조니트릴 (m/z = 402.4);

4-({3-[7-(2-플루오로-3,3-디메틸부틸)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일]프로필}아미노)벤조니트릴 (m/z = 389.3);

4-({3-[7-(2-히드록시-3,3-디메틸부틸)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논3-일]프로필}아미노)벤조니트릴 (m/z = 387.0);

4-({3-[7-(3,3-디메틸부틸)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일]-프로필}아미노)벤조니트릴 (m/z = 371.01);

4-({3-[7-(2-옥소프로필)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일]프로필}아미노)벤조니트릴 (m/z = 342.92);

4-(2-{7-[3-(4-시아노아닐리노)프로필]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에톡시)벤조니트릴 (m/z = 431.9);

4-(2-{7-[2-(4-시아노페녹시)에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에톡시)벤조니트릴 (m/z = 418.9);

4-(2-{7-[2-(4-시아노페녹시)에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)벤조니트릴 (m/z = 402.9);

4-{4-[7-(3,3-디메틸-2-옥소부틸)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일]부틸}벤조니트릴 (m/z = 383.9);

4-{2-[7-(2-페녹시에틸)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일]에톡시}벤조니트릴 (m/z = 393.9);

2-{7-[2-(4-시아노페녹시)에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}-N,N-디에틸아세트아미드 (m/z = 387.0);

4-[(3-{7-[4-(4-플루오로페닐)-4-옥소부틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}프로필)아미노]벤조니트릴 (m/z = 450.9);

4-({7-[3-(4-시아노아닐리노)프로필]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}-메틸)벤조니트릴 (m/z = 401.9);

4-{2-[7-(2,4-디플루오로벤질)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일]에톡시}벤조니트릴 (m/z = 400.0);

4-[(3-{7-[4-(디플루오로메톡시)벤질]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}프로필)아미노]벤조니트릴 (m/z = 442.9);

4-[(3-{7-[2-(1H-피롤-1-일)에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}프로필)아미노]벤조니트릴 (m/z = 379.9);

4-[(3-{7-[3-(4-브로모페닐)-3-옥소프로필]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}프로필)아미노]벤조니트릴 (m/z = 496.8);

4-{2-[7-(2,2-디플루오로에틸)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일]에톡시}벤조니트릴 (m/z = 337.8);

4-({3-[7-(2-페녹시에틸)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일]프로필}-아미노)벤조니트릴 (m/z = 407.4);

4-(2-{7-[2-(1H-피롤-1-일)에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}-에톡시)벤조니트릴 (m/z = 367.4);

4-[((2S)-3-{7-[(2S)-3-(4-시아노페녹시)-2-히드록시프로필]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}-2-히드록시프로필)옥시]벤조니트릴;

4-[((2S)-2-히드록시-3-{7-[2-(1H-피롤-1-일)에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}프로필)옥시]벤조니트릴 (m/z = 397.4);

4-{2-[7-(3,3-디메틸-2-옥소부틸)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일]에톡시}이소프탈로니트릴 (m/z = 397.4);

4-(2-{7-[2-(4-메톡시페닐)-2-옥소에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에톡시)이소프탈로니트릴 (m/z = 447.4);

4-(2-{7-[2-(1H-피롤-1-일)에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}-에톡시)이소프탈로니트릴 (m/z = 392.4);

tert-부틸 2-{7-[2-(2,4-디시아노페녹시)에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로-[3.3.1]논-3-일}에틸카르바메이트 (m/z = 442.4);

4-({(2S)-2-아미노-3-[7-(3,3-디메틸-2-옥소부틸)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일]프로필}옥시)벤조니트릴 (m/z = 401.0);

4-[((2S)-2-아미노-3-{7-[2-(4-메톡시페닐)-2-옥소에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}프로필)옥시]벤조니트릴 (m/z = 451.0);

4-{3-[7-(3,3-디메틸-2-옥소부틸)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일]프로폭시}벤조니트릴 (m/z = 386.4);

4-(3-{7-[2-(4-플루오로페닐)-2-옥소에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}프로폭시)벤조니트릴 (m/z = 424.4);

4-(3-{7-[2-(1H-피롤-1-일)에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}프로폭시)벤조니트릴 (m/z = 381.4);

4-(4-{7-[2-(1H-피롤-1-일)에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}-부틸)벤조니트릴 (m/z = 379.4);

4-{[(2S)-3-(7-{2-[4-(tert-부톡시)페녹시]에틸}-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일)-2-히드록시프로필]옥시}벤조니트릴 (m/z = 496.6);

4-[((2S)-3-{7-[2-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}-2-히드록시프로필)옥시]벤조니트릴 (m/z = 426.5);

4-{3-[7-(이미다조[1,2-a]피리딘-2-일메틸)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일]프로폭시}벤조니트릴 (m/z = 418.5);

4-{3-[7-(2-페녹시에틸)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일]프로폭시}벤조니트릴 (m/z = 408.5);

4-(3-{7-[2-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}프로폭시)벤조니트릴 (m/z = 410.5);

4-({3-[7-(이미다조[1,2-a]피리딘-2-일메틸)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일]프로필}아미노)벤조니트릴 (m/z = 417.5);

4-({3-[7-(2,4-디플루오로벤질)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일]프로필}아미노)벤조니트릴 (m/z = 413.5);

4-{[3-(7-{2-[4-(tert-부톡시)페녹시]에틸}-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일)프로필]아미노}벤조니트릴 (m/z = 479.6);

4-{2-[7-(이미다조[1,2-a]피리딘-2-일메틸)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일]에톡시}벤조니트릴 (m/z = 404.5);

tert-부틸 2-{7-[2-(4-시아노페녹시)에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로-[3.3.1]논-3-일}에틸카르바메이트 (m/z = 417.5);

4-{[3-(7-{2-[4-(tert-부톡시)페녹시]에틸}-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일)프로필]설포닐}벤조니트릴 (m/z = 528.5);

4-[(3-{7-[2-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}프로필)설포닐]벤조니트릴 (m/z = 458.5);

4-({3-[7-(2,4-디플루오로벤질)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일]-프로필}설포닐)벤조니트릴 (m/z = 462.0);

4-{2-[7-(이미다조[1,2-a]피리딘-2-일메틸)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일]에톡시}이소프탈로니트릴 (m/z = 429.0);

4-[2-(7-{2-[4-(tert-부톡시)페녹시]에틸}-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일)에톡시]이소프탈로니트릴 (m/z = 491.6);

4-(2-{7-[2-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에톡시)이소프탈로니트릴 (m/z = 421.5);

4-(4-{7-[2-(1H-이미다졸-4-일)에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}부틸)벤조니트릴 (m/z = 380.1);

4-{4-[7-(이미다조[1,2-a]피리딘-2-일메틸)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3. 1]논-3-일]부틸}벤조니트릴 (m/z = 416.5);

4-{4-[7-(2-페녹시에틸)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일]부틸}-벤조니트릴 (m/z = 406.5);

4-(4-{7-[2-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}부틸)벤조니트릴 (m/z = 408.6);

4-[3-(7-{2-옥소-2-[4-(1-피롤리디닐)페닐]에틸}-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일)프로폭시]벤조니트릴 (m/z = 475);

4-(3-{7-[2-(4-히드록시페닐)-2-옥소에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}프로폭시)벤조니트릴 (m/z = 422);

4-(3-{7-[2-(4-메틸페닐)-2-옥소에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}프로폭시)벤조니트릴 (m/z = 420);

4-(3-{7-[2-(4-메톡시페닐)-2-옥소에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}프로폭시)벤조니트릴 (m/z = 436);

4-(3-{7-[2-(2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일)-2-옥소에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}프로폭시)벤조니트릴 (m/z = 464);

4-(2-{7-[2-(2,6-디메틸페녹시)-1-메틸에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에톡시)벤조니트릴 (m/z = 436);

4-(3-{7-[2-옥소-2-(3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일)에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}프로폭시)벤조니트릴 (m/z = 477);

tert-부틸 2-{7-[3-(4-시아노페녹시)프로필]-9-옥사-3,7-디아자비시클로-[3.3.1]논-3-일}에틸카르바메이트 (m/z = 431);

N-(tert-부틸)-N'-(2-{7-[3-(4-시아노페녹시)프로필]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)우레아 (m/z = 430);

tert-부틸 2-({7-[2-(4-시아노페녹시)에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로-[3.3.1]논-3-일}메틸)-1-피롤리딘카르복실레이트 (m/z = 457);

4-{[3-(7-벤질-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일)프로필]아미노}벤조니트릴 (m/z = 377);

4-[(3-{7-[3-(4-시아노아닐리노)프로필]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}프로필)아미노]벤조니트릴 (m/z = 445);

tert-부틸 2-{7-[2-(4-니트로페녹시)에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로-[3.3.1]논-3-일}에틸카르바메이트 (m/z = 437);

tert-부틸 2-[7-(2-{4-[(메틸설포닐)아미노]페녹시}에틸)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일]에틸카르바메이트;

tert-부틸 2-{7-[2-(4-아미노페녹시)에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로-[3.3.1]논-3-일}에틸카르바메이트;

4-({3-[7-(페닐설포닐)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일]프로필}-아미노)벤조니트릴; 및

4-({3-[7-(3,3-디메틸-2-옥소부틸)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일]프로필}아미노)벤자미드.

실시예 13

상기 실시예의 표제 화합물을 상기 시험 A에서 시험하였고 D₁₀ 값이 6.0 초과로 나타나는 것을 발견하였다.

약어

Ac = 아세틸

API = 대기압 이온화 (MS 관련 용어)

aq. = 수성

br = 브로드 (broad) (NMR 관련 용어)

Bt = 벤조트리아졸

t-BuOH = tert-부탄올

CI = 화학적 이온화 (MS 관련 용어)

mCPBA = 메타-클로로퍼옥시벤조산

d = 더블렛 (NMR 관련 용어)

DBU = 디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔

DCM = 디클로로메탄

dd = 더블렛의 더블렛 (NMR 관련 용어)

DMAP = 4-디메틸아미노피리딘

DMF = N,N-디메틸포름아미드

DMSO = 디메틸설폭시드

EDC = 1-[3-(디메틸아미노)프로필]-3-에틸카르보디이미드

Et = 에틸

EtOAc = 에틸 아세테이트

eq. = 동등량

ES = 전자분무 (MS 관련 용어)

FAB = 고속 원자 충돌 (MS 관련 용어)

h = 시간

HCl = 염산

HEPES = 4-(2-히드록시에틸)-1-피페라진에탄설폰산

HPLC = 고성능 액체 크로마토그래프법

IMS = 공업용 변성 알코올

IPA = 이소-프로판올

m = 멀티플렛 (NMR 관련 용어)

Me = 메틸

MeCN = 아세토니트릴

MeOH = 메탄올

min. = 분

m.p. = 융점

MS = 질량 분석법

NADPH = 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드 포스페이트, 환원형

OAc = 아세테이트

Pd/C = 탄소 상 팔라듐

q = 쿼텟 (NMR 관련 용어)

rt. = 실온

s = 싱글렛 (NMR 관련 용어)

t = 트리플렛 (NMR 관련 용어)

TEA = 트리에틸아민

THF = 테트라히드로푸란

tlc = 박막 크로마토그래피

접두어 n-, s-, i-, t- 및 tert- 는 각각 노르말, 2급, 이소 및 3급의 일반적인 의미를 갖는다.

Claims

화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용 가능한 염.

<화학식 I>

식 중,

R¹은 C_1-12 알킬(페닐, Het¹, -C(O)R^5a, -OR^5b, -N(R⁶)R^5c, -C(O)N(R⁸)R^5d 및 -S(O)₂R⁹로부터 선택된 하나 이상의 기에 의해 치환 또는 종결될 수 있음)이거나, 또는 R¹은 -C(O)XR⁷,-C(O)N(R⁸)R^5d 또는 -S(O)₂R⁹이고;

R^5a 내지 R^5d는 서로 독립적으로 H, C_1-6 알킬 (이 C_1-6 알킬기는 하나의 페닐에 의해 치환 또는 종결될 수 있음)을 나타내고;

R⁶은 H 또는 C_1-6 알킬이고;

R⁷은 C_1-12 알킬(Het⁴에 의해 치환 또는 종결될 수 있음)이고;

R⁸은 H 또는 C_1-12 알킬을 나타내고;

R⁹는 C_1-6 알킬(페닐에 의해 치환 또는 종결될 수 있음)이고;

X는 O이며;

R²는 H 또는 -OR¹³을 나타내고;

R³은 H를 나타내고;

R¹³은 H 또는 -E-페닐이고;

E는 각각이 직접적인 결합을 나타내고;

Het¹ 및 Het⁴는 독립적으로 피페라지닐, 1,4-벤조디옥신, 티아졸릴, 테트라히드로피라닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다조피리딘, 이미다졸릴, 피리디닐, 피롤리딘 또는 벤족사지닐이고;

A는 직접적인 결합 또는 -J-이고;

B는 -Z-N(R²⁰)-, -Z-S(O)_n- 또는 Z-O- (마지막 두개의 기에서, Z가 R² 및 R³이 결합되어 있는 탄소에 결합함)이고;

J는 C_1-6 알킬렌이고;

Z는 C_1-4 알킬렌이고;

n은 2이고;

R²⁰은 H 또는 C_1-6 알킬이고;

G는 CH 또는 N이고;

R⁴는 -OH, 시아노, 할로, 니트로, C_1-6 알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 치환기로서 1 이상 존재할 수 있으며;

R⁴¹ 내지 R⁴⁶은 독립적으로 H 또는 C_1-3 알킬이며;

식 중, 각각의 페닐, 피페라지닐, 1,4-벤조디옥신, 티아졸릴, 테트라히드로피라닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다조피리딘, 이미다졸릴, 피리디닐, 피롤리딘 및 벤족사지닐기는 -OH, 할로, 시아노, 니트로, C_1-6 알킬, C_1-6 알콕시, C_1-6할로알킬, C_1-6 할로알콕시, C_1-6 알콕시카르보닐, 아미노, C_1-6 알킬술포닐아미노 및 아미노카르보닐기로부터 선택된 하나 이상의 기로 치환될 수 있고;

다만, (a) 상기 화합물은 3,7-디벤조일-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난이 아니며;

(b) R²가 -OR¹³인 경우, B는 -N(R²⁰)-가 아니다.
제1항에 있어서, 페닐, 피페라지닐, 1,4-벤조디옥신, 티아졸릴, 테트라히드로피라닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다조피리딘, 이미다졸릴, 피리디닐, 피롤리딘 및 벤족사진기 상에 존재할 수 있는 치환기가 -OH, 할로, 시아노, 니트로, C_1-6 알킬 또는 C_1-6 알콕시로부터 선택된 하나 이상의 기인 화합물.
삭제
제1항 또는 제2항에 있어서, R¹이 C_1-8 알킬 (치환될 수 있는 페닐, 치환될 수 있는 Het¹, -C(O)R^5a, -OR^5b, -N(R⁶)R^5c, -C(O)N(R⁸)R^5d 및 -S(O)₂R⁹로부터 선택된 하나 이상의 기에 의해 치환 또는 종결될 수 있음)이거나, 또는 R¹이 -C(O)OR⁷, -C(O)N(R⁸)R^5d 또는 -S(O)₂R⁹인 화합물.
제1항 또는 제2항에 있어서, R^5a 내지 R^5d가 독립적으로 각각 H 또는 C_1-6 알킬 (이 C_1-6 알킬기는 하나의 페닐에 의해 치환 또는 종결될 수 있음)을 나타내는 화합물.
제1항 또는 제2항에 있어서, R⁶이 H 또는 C_1-6 알킬인 화합물.
제1항 또는 제2항에 있어서, R⁸이 H 또는 C_1-6 알킬을 나타내는 화합물.
제1항 또는 제2항에 있어서, R⁷이 C_1-6 알킬(Het⁴에 의해 치환 또는 종결될 수 있음)인 화합물.
제1항 또는 제2항에 있어서, R⁹가 C_1-6 알킬인 화합물.
삭제
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삭제
제1항 또는 제2항에 있어서, R²가 H 또는 -OR¹³을 나타내는 화합물.
제1항 또는 제2항에 있어서, R³이 H를 나타내는 화합물.
제1항 또는 제2항에 있어서, R¹³이 H 또는 -E-페닐 (하나 이상의 C_1-4 알콕시 치환기에 의해 치환될 수 있음)인 화합물.
삭제
삭제
삭제
제1항 또는 제2항에 있어서, E가 직접적인 결합을 나타내는 화합물.
제1항 또는 제2항에 있어서, Het¹ 및 Het⁴가 옥소, 할로, 시아노, 니트로, C_1-4 알킬 또는 C_1-4 알콕시로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환될 수 있는 화합물.
삭제
제1항 또는 제2항에 있어서, A가 -J-인 화합물.
제1항 또는 제2항에 있어서, B가 -Z-N(R²⁰)-, -Z-S(O)_n- 또는 -Z-O-인 화합물.
제1항 또는 제2항에 있어서, J가 C_1-4 알킬렌인 화합물.
제1항 또는 제2항에 있어서, Z가 C_1-3 알킬렌인 화합물.
제1항 또는 제2항에 있어서, n이 2인 화합물.
제1항 또는 제2항에 있어서, R²⁰이 H 또는 C_1-4 알킬인 화합물.
제1항 또는 제2항에 있어서, G가 N인 경우, G가 B의 결합 지점에 대하여 오르토- 또는 파라-위치에 있는 화합물.
제1항 또는 제2항에 있어서, G가 N인 경우, R⁴가 없거나 단일 시아노기인 화합물.
제1항 또는 제2항에 있어서, R⁴가 -OH, 시아노, 할로, 니트로 및 C_1-6 알킬로 이루어지는 군으로부터 선택된 것인 화합물.
제30항에 있어서, R⁴가 B에 대하여 오르토- 또는 파라-위치에 있는 1 또는 2개의 시아노기인 화합물.
삭제
제1항 또는 제2항에 있어서, G가 CH인 화합물.
4-{2-[7-(3,3-디메틸-2-옥소부틸)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일]에틸}벤조니트릴;

7-[4-(4-시아노페닐)-4-(3,4-디메톡시페녹시)부틸]-N-에틸-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난-3-카르복사미드;

4-({3-[7-(3,3-디메틸-2-옥소부틸)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일]프로필}아미노)벤조니트릴;

4-{3-[7-(4-플루오로벤질)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일]-2-히드록시프로폭시}벤조니트릴;

4-(2-{7-[2-(4-메톡시페닐)-2-옥소에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]-논-3-일}에톡시)벤조니트릴;

4-[((2S)-2-아미노-3-{7-[2-(1H-피롤-1-일)에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로-[3.3.1]논-3-일}프로필)옥시]벤조니트릴;

tert-부틸 2-{7-[3-(4-시아노아닐리노)프로필]-9-옥사-3,7-디아자비시클로- [3.3.1]논-3-일}에틸카르바메이트;

tert-부틸 2-{7-[4-(4-시아노페닐)부틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]- 논-3-일}에틸카르바메이트;

tert-부틸 2-{7-[(2S)-3-(4-시아노페녹시)-2-히드록시프로필]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸카르바메이트;

4-(2-{7-[4-(4-피리디닐)부틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}-에톡시)벤조니트릴;

tert-부틸 2-{7-[4-(4-피리디닐)부틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸카르바메이트;

4-{3-[7-(3,3-디메틸-2-옥소부틸)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일]-2-히드록시프로폭시}벤조니트릴;

4-{3-[7-(3,4-디메톡시페네틸)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일]-2-히드록시프로폭시}벤조니트릴;

4-{2-[7-(3,3-디메틸-2-옥소부틸)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일]에톡시}벤조니트릴;

4-({3-[7-(부틸설포닐)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일]프로필}-아미노)벤조니트릴;

4-({3-[7-(3,4-디메톡시페네틸)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일]프로필}아미노)벤조니트릴;

4-[4-[7-(부틸설포닐)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일]-1-(3,4-디메톡시페녹시)부틸]벤조니트릴;

4-{1-(3,4-디메톡시페녹시)-4-[7-(3,3-디메틸-2-옥소부틸)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일]부틸}벤조니트릴;

4-[4-[7-(3,4-디메톡시페네틸)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일]-1-(3,4-디메톡시페녹시)부틸]벤조니트릴;

2-(4-아세틸-1-피페라지닐)에틸 7-[3-(4-시아노페녹시)-2-히드록시프로필]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난-3-카르복실레이트;

7-[3-(4-시아노페녹시)-2-히드록시프로필]-N-에틸-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난-3-카르복사미드;

4-{3-[7-(부틸설포닐)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일]-2-히드록시프로폭시}벤조니트릴;

2-(4-아세틸-1-피페라지닐)에틸 7-[2-(4-시아노페녹시)에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난-3-카르복실레이트;

7-[2-(4-시아노페녹시)에틸]-N-에틸-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난-3-카르복사미드;

4-{2-[7-(부틸설포닐)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일]에톡시}벤조니트릴;

4-{2-[7-(3,4-디메톡시페네틸)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일]에톡시}벤조니트릴;

2-(4-아세틸-1-피페라지닐)에틸 7-[3-(4-시아노아닐리노)프로필]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난-3-카르복실레이트;

7-[3-(4-시아노아닐리노)프로필]-N-에틸-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난-3-카르복사미드;

2-(4-아세틸-1-피페라지닐)에틸 7-[4-(4-시아노페닐)-4-(3,4-디메톡시페녹시)부틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난-3-카르복실레이트;

4-{3-[7-(시클로프로필메틸)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일]-2-히드록시프로폭시}벤조니트릴;

4-(3-{7-[2-(2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일)-2-옥소에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}-2-히드록시프로폭시)벤조니트릴;

4-(3-{7-[3-(4-아세틸-1-피페라지닐)프로필]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}-2-히드록시프로폭시)벤조니트릴;

2-{7-[3-(4-시아노페녹시)-2-히드록시프로필]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}-N-이소프로필아세트아미드;

4-(3-{7-[3-(에틸설포닐)프로필]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}-2-히드록시프로폭시)벤조니트릴;

4-(2-히드록시-3-{7-[2-(2-메톡시에톡시)에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}프로폭시)벤조니트릴;

4-(2-히드록시-3-{7-[2-(4-메톡시페닐)-2-옥소에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}프로폭시)벤조니트릴;

4-({3-[7-(시클로프로필메틸)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일]프로필}아미노)벤조니트릴;

4-[(3-{7-[2-(2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일)-2-옥소에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}프로필)아미노]벤조니트릴;

4-[(3-{7-[2-(4-메틸-1,3-티아졸-5-일)에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}프로필)아미노]벤조니트릴;

4-[(3-{7-[3-(4-아세틸-1-피페라지닐)프로필]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}프로필)아미노]벤조니트릴;

2-{7-[3-(4-시아노아닐리노)프로필]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}-N-이소프로필아세트아미드;

4-[(3-{7-[3-(에틸설포닐)프로필]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}프로필)아미노]벤조니트릴;

4-[(3-{7-[2-(2-메톡시에톡시)에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}프로필)아미노]벤조니트릴;

4-({3-[7-(4-플루오로벤질)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일]프로필}아미노)벤조니트릴;

4-[(3-{7-[2-(4-메톡시페닐)-2-옥소에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}프로필)아미노]벤조니트릴;

4-{2-[7-(시클로프로필메틸)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일]에톡시}벤조니트릴;

4-(2-{7-[2-(2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일)-2-옥소에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에톡시)벤조니트릴;

4-(2-{7-[2-(4-메틸-1,3-티아졸-5-일)에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에톡시)벤조니트릴;

4-(2-{7-[3-(4-아세틸-1-피페라지닐)프로필]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에톡시)벤조니트릴;

2-{7-[2-(4-시아노페녹시)에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}- N-이소프로필아세트아미드;

4-(2-{7-[3-(에틸설포닐)프로필]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에톡시)벤조니트릴;

4-(2-{7-[2-(2-메톡시에톡시)에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에톡시)벤조니트릴;

4-{2-[7-(4-플루오로벤질)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일]에톡시}-벤조니트릴;

4-({3-[7-(3,3-디메틸-2-옥소부틸)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일]프로필}설포닐)벤조니트릴;

4-({3-[7-(시클로프로필메틸)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일]프로필}설포닐)벤조니트릴;

4-[(3-{7-[2-(2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일)-2-옥소에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}프로필)설포닐]벤조니트릴;

4-[(3-{7-[2-(4-메틸-1,3-티아졸-5-일)에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}프로필)설포닐]벤조니트릴;

4-[(3-{7-[3-(4-아세틸-1-피페라지닐)프로필]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}프로필)설포닐]벤조니트릴;

2-(7-{3-[(4-시아노페닐)설포닐]프로필}-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일)-N-이소프로필아세트아미드;

4-[(3-{7-[3-(에틸설포닐)프로필]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}-프로필)설포닐]벤조니트릴;

4-[(3-{7-[2-(2-메톡시에톡시)에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}프로필)설포닐]벤조니트릴;

4-({3-[7-(4-플루오로벤질)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일]프로필}설포닐)벤조니트릴;

4-[(3-{7-[2-(4-메톡시페닐)-2-옥소에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}프로필)설포닐]벤조니트릴;

4-[(3-{7-[2-(4-플루오로페닐)-2-옥소에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}프로필)아미노]벤조니트릴;

4-(2-{7-[2-(4-플루오로페닐)-2-옥소에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에톡시)벤조니트릴;

4-{2-[7-(테트라히드로-2H-피란-2-일메틸)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일]에톡시}벤조니트릴;

4-(3-{7-[2-(4-플루오로페닐)-2-옥소에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}-2-히드록시프로폭시)벤조니트릴;

4-{2-히드록시-3-[7-(테트라히드로-2H-피란-2-일메틸)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일]프로폭시}벤조니트릴;

4-({3-[7-(2-플루오로-3,3-디메틸부틸)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일]프로필}아미노)벤조니트릴;

4-({3-[7-(2-히드록시-3,3-디메틸부틸)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논3-일]프로필}아미노)벤조니트릴;

4-({3-[7-(3,3-디메틸부틸)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일]-프로필}아미노)벤조니트릴;

4-({3-[7-(2-옥소프로필)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일]프로필}아미노)벤조니트릴;

4-(2-{7-[3-(4-시아노아닐리노)프로필]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에톡시)벤조니트릴;

4-(2-{7-[2-(4-시아노페녹시)에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에톡시)벤조니트릴;

4-(2-{7-[2-(4-시아노페녹시)에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)벤조니트릴;

4-{4-[7-(3,3-디메틸-2-옥소부틸)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일]부틸}벤조니트릴;

4-{2-[7-(2-페녹시에틸)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일]에톡시}벤조니트릴;

2-{7-[2-(4-시아노페녹시)에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}-N,N-디에틸아세트아미드;

4-[(3-{7-[4-(4-플루오로페닐)-4-옥소부틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}프로필)아미노]벤조니트릴;

4-({7-[3-(4-시아노아닐리노)프로필]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}-메틸)벤조니트릴;

4-{2-[7-(2,4-디플루오로벤질)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일]에톡시}벤조니트릴;

4-[(3-{7-[4-(디플루오로메톡시)벤질]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}프로필)아미노]벤조니트릴;

4-[(3-{7-[2-(1H-피롤-1-일)에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}프로필)아미노]벤조니트릴;

4-[(3-{7-[3-(4-브로모페닐)-3-옥소프로필]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}프로필)아미노]벤조니트릴;

4-{2-[7-(2,2-디플루오로에틸)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일]에톡시}벤조니트릴;

4-({3-[7-(2-페녹시에틸)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일]프로필}-아미노)벤조니트릴;

4-(2-{7-[2-(1H-피롤-1-일)에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}-에톡시)벤조니트릴;

4-[((2S)-3-{7-[(2S)-3-(4-시아노페녹시)-2-히드록시프로필]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}-2-히드록시프로필)옥시]벤조니트릴;

4-[((2S)-2-히드록시-3-{7-[2-(1H-피롤-1-일)에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}프로필)옥시]벤조니트릴;

4-{2-[7-(3,3-디메틸-2-옥소부틸)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일]에톡시}이소프탈로니트릴;

4-(2-{7-[2-(4-메톡시페닐)-2-옥소에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에톡시)이소프탈로니트릴;

4-(2-{7-[2-(1H-피롤-1-일)에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}-에톡시)이소프탈로니트릴;

tert-부틸 2-{7-[2-(2,4-디시아노페녹시)에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로-[3.3.1]논-3-일}에틸카르바메이트;

4-({(2S)-2-아미노-3-[7-(3,3-디메틸-2-옥소부틸)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일]프로필}옥시)벤조니트릴;

4-[((2S)-2-아미노-3-{7-[2-(4-메톡시페닐)-2-옥소에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}프로필)옥시]벤조니트릴;

4-{3-[7-(3,3-디메틸-2-옥소부틸)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일]프로폭시}벤조니트릴;

4-(3-{7-[2-(4-플루오로페닐)-2-옥소에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}프로폭시)벤조니트릴;

4-(3-{7-[2-(1H-피롤-1-일)에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}프로폭시)벤조니트릴;

4-(4-{7-[2-(1H-피롤-1-일)에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}-부틸)벤조니트릴;

4-{[(2S)-3-(7-{2-[4-(tert-부톡시)페녹시]에틸}-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일)-2-히드록시프로필]옥시}벤조니트릴;

4-[((2S)-3-{7-[2-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}-2-히드록시프로필)옥시]벤조니트릴;

4-{3-[7-(이미다조[1,2-a]피리딘-2-일메틸)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일]프로폭시}벤조니트릴;

4-{3-[7-(2-페녹시에틸)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일]프로폭시}벤조니트릴;

4-(3-{7-[2-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}프로폭시)벤조니트릴;

4-({3-[7-(이미다조[1,2-a]피리딘-2-일메틸)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일]프로필}아미노)벤조니트릴;

4-({3-[7-(2,4-디플루오로벤질)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일]프로필}아미노)벤조니트릴;

4-{[3-(7-{2-[4-(tert-부톡시)페녹시]에틸}-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일)프로필]아미노}벤조니트릴;

4-{2-[7-(이미다조[1,2-a]피리딘-2-일메틸)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일]에톡시}벤조니트릴;

tert-부틸 2-{7-[2-(4-시아노페녹시)에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로-[3.3.1]논-3-일}에틸카르바메이트;

4-{[3-(7-{2-[4-(tert-부톡시)페녹시]에틸}-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일)프로필]설포닐}벤조니트릴;

4-[(3-{7-[2-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}프로필)설포닐]벤조니트릴;

4-({3-[7-(2,4-디플루오로벤질)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일]-프로필}설포닐)벤조니트릴;

4-{2-[7-(이미다조[1,2-a]피리딘-2-일메틸)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일]에톡시}이소프탈로니트릴;

4-[2-(7-{2-[4-(tert-부톡시)페녹시]에틸}-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일)에톡시]이소프탈로니트릴;

4-(2-{7-[2-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에톡시)이소프탈로니트릴;

4-(4-{7-[2-(1H-이미다졸-4-일)에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}부틸)벤조니트릴;

4-{4-[7-(이미다조[1,2-a]피리딘-2-일메틸)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3. 1]논-3-일]부틸}벤조니트릴;

4-{4-[7-(2-페녹시에틸)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일]부틸}-벤조니트릴;

4-(4-{7-[2-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}부틸)벤조니트릴;

4-[3-(7-{2-옥소-2-[4-(1-피롤리디닐)페닐]에틸}-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일)프로폭시]벤조니트릴;

4-(3-{7-[2-(4-히드록시페닐)-2-옥소에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}프로폭시)벤조니트릴;

4-(3-{7-[2-(4-메틸페닐)-2-옥소에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}프로폭시)벤조니트릴;

4-(3-{7-[2-(4-메톡시페닐)-2-옥소에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}프로폭시)벤조니트릴;

4-(3-{7-[2-(2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일)-2-옥소에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}프로폭시)벤조니트릴;

4-(2-{7-[2-(2,6-디메틸페녹시)-1-메틸에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에톡시)벤조니트릴;

4-(3-{7-[2-옥소-2-(3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일)에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}프로폭시)벤조니트릴;

tert-부틸 2-{7-[3-(4-시아노페녹시)프로필]-9-옥사-3,7-디아자비시클로-[3.3.1]논-3-일}에틸카르바메이트;

N-(tert-부틸)-N'-(2-{7-[3-(4-시아노페녹시)프로필]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)우레아;

tert-부틸 2-({7-[2-(4-시아노페녹시)에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로-[3.3.1]논-3-일}메틸)-1-피롤리딘카르복실레이트;

4-{[3-(7-벤질-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일)프로필]아미노}벤조니트릴;

4-[(3-{7-[3-(4-시아노아닐리노)프로필]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}프로필)아미노]벤조니트릴;

tert-부틸 2-{7-[2-(4-니트로페녹시)에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로-[3.3.1]논-3-일}에틸카르바메이트;

tert-부틸 2-[7-(2-{4-[(메틸설포닐)아미노]페녹시}에틸)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일]에틸카르바메이트;

tert-부틸 2-{7-[2-(4-아미노페녹시)에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로-[3.3.1]논-3-일}에틸카르바메이트;

4-({3-[7-(페닐설포닐)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일]프로필}-아미노)벤조니트릴, 및

4-({3-[7-(3,3-디메틸-2-옥소부틸)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일]프로필}아미노)벤자미드로 이루어지는 군으로부터 선택된 화합물.
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R¹이 -S(O)₂R⁹이고, R⁹가 치환될 수 있는 페닐이고, R⁴¹ 내지 R⁴⁶이 모두 H이고, G가 CH이고, A가 직접적인 결합을 나타내고, B가 직접적인 결합을 나타내고, R²가 H 또는 C_1-6 알킬이고, R³이 H 또는 C_1-6 알킬이거나, R⁴가 없거나, 1개 내지 3개의 할로, 메틸, 메톡시 또는 니트로기인 하기 화학식 I의 화합물.

<화학식 I>
제43항에 있어서, R⁹가 2- 또는 4-플루오로페닐, 2- 또는 4-클로로페닐, 4-브로모페닐, 4-메틸페닐, 4-메톡시페닐, 2- 또는 4-니트로페닐, 2,4,6-트리메틸페닐이거나 치환되지 않은 페닐인 화합물.
제44항에 있어서, R² 및 R³이 둘 다 H이고, R⁴가 없고, R⁹가 치환되지 않은 페닐인 화합물.
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하기 화학식 XLVII의 화합물.

<화학식 XLVII>

식 중,

A, B, G, R¹, R², R³, R⁴ 및 R⁴¹ 내지 R⁴⁶은 제1항에서 정의된 바와 같다.
하기 화학식 VII의 화합물.

<화학식 VII>

식 중,

R¹ 및 R⁴¹ 내지 R⁴⁶은 제1항에서 정의된 바와 같다.