EA005319B1 - Новые оксабиспидиновые соединения, полезные при лечении сердечных аритмий - Google Patents
Новые оксабиспидиновые соединения, полезные при лечении сердечных аритмий Download PDFInfo
- Publication number
- EA005319B1 EA005319B1 EA200200390A EA200200390A EA005319B1 EA 005319 B1 EA005319 B1 EA 005319B1 EA 200200390 A EA200200390 A EA 200200390A EA 200200390 A EA200200390 A EA 200200390A EA 005319 B1 EA005319 B1 EA 005319B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- diazabicyclo
- oxa
- benzonitrile
- propyl
- alkyl
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 535
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 title claims abstract description 28
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims abstract description 21
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 claims abstract description 20
- 230000001746 atrial effect Effects 0.000 claims abstract description 7
- 206010047281 Ventricular arrhythmia Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 206010003130 Arrhythmia supraventricular Diseases 0.000 claims abstract description 4
- JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N benzonitrile Chemical compound N#CC1=CC=CC=C1 JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 195
- -1 7- {3 - [(4-cyanophenyl) sulfonyl] propyl} -9-oxa-3,7-diazabicyclo [3.3.1] non-3-yl Chemical group 0.000 claims description 137
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 116
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 88
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 82
- 229910001868 water Inorganic materials 0.000 claims description 79
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims description 75
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 72
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 70
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 65
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 61
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 59
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 57
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical group [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 54
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 52
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 48
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 42
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 42
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 38
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 38
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 33
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 30
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 25
- GBXQPDCOMJJCMJ-UHFFFAOYSA-M trimethyl-[6-(trimethylazaniumyl)hexyl]azanium;bromide Chemical compound [Br-].C[N+](C)(C)CCCCCC[N+](C)(C)C GBXQPDCOMJJCMJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 25
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 24
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 24
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 23
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 23
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims description 23
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 23
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 19
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 19
- 125000000041 C6-C10 aryl group Chemical group 0.000 claims description 17
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 16
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid group Chemical group S(O)(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical group N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 14
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical group C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 13
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 13
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 12
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000003161 (C1-C6) alkylene group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 11
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 10
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 10
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 9
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 claims description 8
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 claims description 8
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 claims description 7
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims description 7
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 claims description 7
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 7
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 7
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000001462 1-pyrrolyl group Chemical group [*]N1C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- 125000004198 2-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- 125000004800 4-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Br 0.000 claims description 6
- 125000004801 4-cyanophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(C#N)=C([H])C([H])=C1* 0.000 claims description 6
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims description 6
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 claims description 6
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 claims description 6
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- KZOCHEDMAHPYCK-UHFFFAOYSA-N 4-[3-[3-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-7-yl]propylamino]benzonitrile Chemical compound C1C(O2)CN(CC(=O)C(C)(C)C)CC2CN1CCCNC1=CC=C(C#N)C=C1 KZOCHEDMAHPYCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 claims description 5
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 5
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 5
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 5
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 5
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 claims description 5
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 5
- HHHBDMKCXKKOIA-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[3-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-7-yl]ethyl]benzonitrile Chemical compound C1C(O2)CN(CC(=O)C(C)(C)C)CC2CN1CCC1=CC=C(C#N)C=C1 HHHBDMKCXKKOIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- VDMBYWYDYJFUAG-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[7-(4-pyridin-4-ylbutyl)-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-3-yl]ethoxy]benzonitrile Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1OCCN1CC(O2)CN(CCCCC=3C=CN=CC=3)CC2C1 VDMBYWYDYJFUAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims description 4
- UAXNXOMKCGKNCI-UHFFFAOYSA-N 1-diphenylphosphanylethyl(diphenyl)phosphane Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)C(C)P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 UAXNXOMKCGKNCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QUXJOPAIAIISAV-UHFFFAOYSA-N 4-[1-(3,4-dimethoxyphenoxy)-4-[3-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-7-yl]butyl]benzonitrile Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1OC(C=1C=CC(=CC=1)C#N)CCCN1CC(O2)CN(CC(=O)C(C)(C)C)CC2C1 QUXJOPAIAIISAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- BYJIWSCHQPNARL-UHFFFAOYSA-N 4-[1-(3,4-dimethoxyphenoxy)-4-[3-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl]-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-7-yl]butyl]benzonitrile Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCN1CC(O2)CN(CCCC(OC=3C=C(OC)C(OC)=CC=3)C=3C=CC(=CC=3)C#N)CC2C1 BYJIWSCHQPNARL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- SYJFQACWAVOYBU-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(3-butylsulfonyl-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-7-yl)ethoxy]benzonitrile Chemical compound C1C(O2)CN(S(=O)(=O)CCCC)CC2CN1CCOC1=CC=C(C#N)C=C1 SYJFQACWAVOYBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- RNRJBHDIYOGOKC-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[3-(2,2-difluoroethyl)-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-7-yl]ethoxy]benzonitrile Chemical compound C1C(O2)CN(CC(F)F)CC2CN1CCOC1=CC=C(C#N)C=C1 RNRJBHDIYOGOKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZFCLEMPZXCRWKC-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[3-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-7-yl]ethoxy]benzene-1,3-dicarbonitrile Chemical compound C1C(O2)CN(CC(=O)C(C)(C)C)CC2CN1CCOC1=CC=C(C#N)C=C1C#N ZFCLEMPZXCRWKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- RYYDXQOTNIVFHE-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[3-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-7-yl]ethoxy]benzonitrile Chemical compound C1C(O2)CN(CC(=O)C(C)(C)C)CC2CN1CCOC1=CC=C(C#N)C=C1 RYYDXQOTNIVFHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- BECKQXPGNPQCFA-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[3-(cyclopropylmethyl)-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-7-yl]ethoxy]benzonitrile Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1OCCN1CC(O2)CN(CC3CC3)CC2C1 BECKQXPGNPQCFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- VXXNIVDMWJLHJO-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[3-(oxan-2-ylmethyl)-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-7-yl]ethoxy]benzonitrile Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1OCCN1CC(O2)CN(CC3OCCCC3)CC2C1 VXXNIVDMWJLHJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- CYXCSOWXRRGAHX-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[3-[(2,4-difluorophenyl)methyl]-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-7-yl]ethoxy]benzonitrile Chemical compound FC1=CC(F)=CC=C1CN1CC(O2)CN(CCOC=3C=CC(=CC=3)C#N)CC2C1 CYXCSOWXRRGAHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- TZXOTBUVXNBRLH-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[3-[(4-fluorophenyl)methyl]-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-7-yl]ethoxy]benzonitrile Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1CN1CC(O2)CN(CCOC=3C=CC(=CC=3)C#N)CC2C1 TZXOTBUVXNBRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- XWAVSDACTDHMOV-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[3-[2-(4-cyanophenoxy)ethyl]-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-7-yl]ethoxy]benzonitrile Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1OCCN1CC(O2)CN(CCOC=3C=CC(=CC=3)C#N)CC2C1 XWAVSDACTDHMOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- SZDONXTVKAXDLH-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[3-[2-(4-cyanophenoxy)ethyl]-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-7-yl]ethyl]benzonitrile Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1CCN1CC(O2)CN(CCOC=3C=CC(=CC=3)C#N)CC2C1 SZDONXTVKAXDLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WZSGYCQVVPFHIO-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[3-[2-(4-fluorophenyl)-2-oxoethyl]-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-7-yl]ethoxy]benzonitrile Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(=O)CN1CC(O2)CN(CCOC=3C=CC(=CC=3)C#N)CC2C1 WZSGYCQVVPFHIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- KLQJOLFUYWZKNH-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[3-[2-(4-methoxyphenyl)-2-oxoethyl]-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-7-yl]ethoxy]benzene-1,3-dicarbonitrile Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(=O)CN1CC(O2)CN(CCOC=3C(=CC(=CC=3)C#N)C#N)CC2C1 KLQJOLFUYWZKNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QDXSQVTXOFFIFI-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[3-[2-(4-methoxyphenyl)-2-oxoethyl]-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-7-yl]ethoxy]benzonitrile Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(=O)CN1CC(O2)CN(CCOC=3C=CC(=CC=3)C#N)CC2C1 QDXSQVTXOFFIFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- KIEDYFNJCNMNLR-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[7-(2-phenoxyethyl)-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-3-yl]ethoxy]benzonitrile Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1OCCN1CC(O2)CN(CCOC=3C=CC=CC=3)CC2C1 KIEDYFNJCNMNLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- BCIOPXIZICTFEH-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[7-(2-pyrrol-1-ylethyl)-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-3-yl]ethoxy]benzene-1,3-dicarbonitrile Chemical compound N#CC1=CC(C#N)=CC=C1OCCN1CC(O2)CN(CCN3C=CC=C3)CC2C1 BCIOPXIZICTFEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- PPQQRFHTPHFIJT-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[7-(2-pyrrol-1-ylethyl)-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-3-yl]ethoxy]benzonitrile Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1OCCN1CC(O2)CN(CCN3C=CC=C3)CC2C1 PPQQRFHTPHFIJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- OYCWICGIUMJGOV-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[7-(3-ethylsulfonylpropyl)-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-3-yl]ethoxy]benzonitrile Chemical compound C1C(O2)CN(CCCS(=O)(=O)CC)CC2CN1CCOC1=CC=C(C#N)C=C1 OYCWICGIUMJGOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- DYTDURPBPZILOH-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[7-[2-(2-methoxyethoxy)ethyl]-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-3-yl]ethoxy]benzonitrile Chemical compound C1C(O2)CN(CCOCCOC)CC2CN1CCOC1=CC=C(C#N)C=C1 DYTDURPBPZILOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- PFOCXRBQPDHSAT-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[7-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl]-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-3-yl]ethoxy]benzonitrile Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCN1CC(O2)CN(CCOC=3C=CC(=CC=3)C#N)CC2C1 PFOCXRBQPDHSAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- BXLKDOXGUJOFFK-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[7-[3-(4-acetylpiperazin-1-yl)propyl]-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-3-yl]ethoxy]benzonitrile Chemical compound C1CN(C(=O)C)CCN1CCCN1CC(O2)CN(CCOC=3C=CC(=CC=3)C#N)CC2C1 BXLKDOXGUJOFFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ILMYQYNVENUQBH-UHFFFAOYSA-N 4-[2-hydroxy-3-[3-[2-(4-methoxyphenyl)-2-oxoethyl]-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-7-yl]propoxy]benzonitrile Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(=O)CN1CC(O2)CN(CC(O)COC=3C=CC(=CC=3)C#N)CC2C1 ILMYQYNVENUQBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- RZGYRHZWYOENKC-UHFFFAOYSA-N 4-[2-hydroxy-3-[7-(oxan-2-ylmethyl)-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-3-yl]propoxy]benzonitrile Chemical compound C1C(O2)CN(CC3OCCCC3)CC2CN1CC(O)COC1=CC=C(C#N)C=C1 RZGYRHZWYOENKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- JLBAYNLBOJCYHQ-UHFFFAOYSA-N 4-[2-hydroxy-3-[7-[2-(2-methoxyethoxy)ethyl]-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-3-yl]propoxy]benzonitrile Chemical compound C1C(O2)CN(CCOCCOC)CC2CN1CC(O)COC1=CC=C(C#N)C=C1 JLBAYNLBOJCYHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- PRAXUAILYHAJER-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(3-butylsulfonyl-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-7-yl)-2-hydroxypropoxy]benzonitrile Chemical compound C1C(O2)CN(S(=O)(=O)CCCC)CC2CN1CC(O)COC1=CC=C(C#N)C=C1 PRAXUAILYHAJER-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- JAHWBGQNAOVQRH-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(3-butylsulfonyl-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-7-yl)propylamino]benzonitrile Chemical compound C1C(O2)CN(S(=O)(=O)CCCC)CC2CN1CCCNC1=CC=C(C#N)C=C1 JAHWBGQNAOVQRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- SYJLZTNBPXBOGU-UHFFFAOYSA-N 4-[3-[3-(2-fluoro-3,3-dimethylbutyl)-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-7-yl]propylamino]benzonitrile Chemical compound C1C(O2)CN(CC(F)C(C)(C)C)CC2CN1CCCNC1=CC=C(C#N)C=C1 SYJLZTNBPXBOGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ATVCVFPEZAMBTR-UHFFFAOYSA-N 4-[3-[3-(2-hydroxy-3,3-dimethylbutyl)-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-7-yl]propylamino]benzonitrile Chemical compound C1C(O2)CN(CC(O)C(C)(C)C)CC2CN1CCCNC1=CC=C(C#N)C=C1 ATVCVFPEZAMBTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- KXIURUWXVOYZMI-UHFFFAOYSA-N 4-[3-[3-(2-oxopropyl)-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-7-yl]propylamino]benzonitrile Chemical compound C1C(O2)CN(CC(=O)C)CC2CN1CCCNC1=CC=C(C#N)C=C1 KXIURUWXVOYZMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- BOPMSTVIKMTABR-UHFFFAOYSA-N 4-[3-[3-(2-phenoxyethyl)-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-7-yl]propoxy]benzonitrile Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1OCCCN1CC(O2)CN(CCOC=3C=CC=CC=3)CC2C1 BOPMSTVIKMTABR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- RIOUAQNAYSCREO-UHFFFAOYSA-N 4-[3-[3-(2-phenoxyethyl)-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-7-yl]propylamino]benzonitrile Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1NCCCN1CC(O2)CN(CCOC=3C=CC=CC=3)CC2C1 RIOUAQNAYSCREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NKBKQXVTZGHPAU-UHFFFAOYSA-N 4-[3-[3-(2-pyrrol-1-ylethyl)-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-7-yl]propoxy]benzonitrile Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1OCCCN1CC(O2)CN(CCN3C=CC=C3)CC2C1 NKBKQXVTZGHPAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UZOSOYKRRBUUSQ-UHFFFAOYSA-N 4-[3-[3-(2-pyrrol-1-ylethyl)-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-7-yl]propylamino]benzonitrile Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1NCCCN1CC(O2)CN(CCN3C=CC=C3)CC2C1 UZOSOYKRRBUUSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WDXMNFWBNDQQHC-UHFFFAOYSA-N 4-[3-[3-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-7-yl]-2-hydroxypropoxy]benzonitrile Chemical compound C1C(O2)CN(CC(=O)C(C)(C)C)CC2CN1CC(O)COC1=CC=C(C#N)C=C1 WDXMNFWBNDQQHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- AOEOLHLDYZNZAO-UHFFFAOYSA-N 4-[3-[3-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-7-yl]propoxy]benzonitrile Chemical compound C1C(O2)CN(CC(=O)C(C)(C)C)CC2CN1CCCOC1=CC=C(C#N)C=C1 AOEOLHLDYZNZAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GXVXNBMDZSSXJO-UHFFFAOYSA-N 4-[3-[3-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-7-yl]propylsulfonyl]benzonitrile Chemical compound C1C(O2)CN(CC(=O)C(C)(C)C)CC2CN1CCCS(=O)(=O)C1=CC=C(C#N)C=C1 GXVXNBMDZSSXJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- XQPVCBWJWTYQFE-UHFFFAOYSA-N 4-[3-[3-(3,3-dimethylbutyl)-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-7-yl]propylamino]benzonitrile Chemical compound C1C(O2)CN(CCC(C)(C)C)CC2CN1CCCNC1=CC=C(C#N)C=C1 XQPVCBWJWTYQFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- BKWHDRQCLHJLJX-UHFFFAOYSA-N 4-[3-[3-(3-ethylsulfonylpropyl)-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-7-yl]propylamino]benzonitrile Chemical compound C1C(O2)CN(CCCS(=O)(=O)CC)CC2CN1CCCNC1=CC=C(C#N)C=C1 BKWHDRQCLHJLJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QAGSHMXKZDEBON-UHFFFAOYSA-N 4-[3-[3-(benzenesulfonyl)-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-7-yl]propylamino]benzonitrile Chemical compound C=1C=CC=CC=1S(=O)(=O)N(CC(C1)O2)CC2CN1CCCNC1=CC=C(C#N)C=C1 QAGSHMXKZDEBON-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZRTWXSDCUARRTM-UHFFFAOYSA-N 4-[3-[3-(cyclopropylmethyl)-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-7-yl]propylamino]benzonitrile Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1NCCCN1CC(O2)CN(CC3CC3)CC2C1 ZRTWXSDCUARRTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- VPCFUQDOAOYGJG-UHFFFAOYSA-N 4-[3-[3-(cyclopropylmethyl)-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-7-yl]propylsulfonyl]benzonitrile Chemical compound C=1C=C(C#N)C=CC=1S(=O)(=O)CCCN(CC(C1)O2)CC2CN1CC1CC1 VPCFUQDOAOYGJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- CRAXQHFQRVIJRK-UHFFFAOYSA-N 4-[3-[3-(imidazo[1,2-a]pyridin-2-ylmethyl)-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-7-yl]propoxy]benzonitrile Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1OCCCN1CC(O2)CN(CC=3N=C4C=CC=CN4C=3)CC2C1 CRAXQHFQRVIJRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- TWACXWMYVDAIFW-UHFFFAOYSA-N 4-[3-[3-(imidazo[1,2-a]pyridin-2-ylmethyl)-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-7-yl]propylamino]benzonitrile Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1NCCCN1CC(O2)CN(CC=3N=C4C=CC=CN4C=3)CC2C1 TWACXWMYVDAIFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WUNBPDFIDLPUQM-UHFFFAOYSA-N 4-[3-[3-[(2,4-difluorophenyl)methyl]-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-7-yl]propylamino]benzonitrile Chemical compound FC1=CC(F)=CC=C1CN1CC(O2)CN(CCCNC=3C=CC(=CC=3)C#N)CC2C1 WUNBPDFIDLPUQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UAMZZHYGFAPMTI-UHFFFAOYSA-N 4-[3-[3-[(4-fluorophenyl)methyl]-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-7-yl]propylamino]benzonitrile Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1CN1CC(O2)CN(CCCNC=3C=CC(=CC=3)C#N)CC2C1 UAMZZHYGFAPMTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- TUVXEDHSDAEVGN-UHFFFAOYSA-N 4-[3-[3-[(4-fluorophenyl)methyl]-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-7-yl]propylsulfonyl]benzonitrile Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1CN1CC(O2)CN(CCCS(=O)(=O)C=3C=CC(=CC=3)C#N)CC2C1 TUVXEDHSDAEVGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- HLXZBUMRCSJRKS-UHFFFAOYSA-N 4-[3-[3-[2-(2-methoxyethoxy)ethyl]-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-7-yl]propylamino]benzonitrile Chemical compound C1C(O2)CN(CCOCCOC)CC2CN1CCCNC1=CC=C(C#N)C=C1 HLXZBUMRCSJRKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NQXLPAJPSZBKEE-UHFFFAOYSA-N 4-[3-[3-[2-(2-methoxyethoxy)ethyl]-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-7-yl]propylsulfonyl]benzonitrile Chemical compound C1C(O2)CN(CCOCCOC)CC2CN1CCCS(=O)(=O)C1=CC=C(C#N)C=C1 NQXLPAJPSZBKEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WVYRPQWKUKIKTK-UHFFFAOYSA-N 4-[3-[3-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl]-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-7-yl]propylamino]benzonitrile Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCN1CC(O2)CN(CCCNC=3C=CC(=CC=3)C#N)CC2C1 WVYRPQWKUKIKTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- SEROYVDEYNJDKC-UHFFFAOYSA-N 4-[3-[3-[2-(4-cyanophenoxy)ethyl]-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-7-yl]propylamino]benzonitrile Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1NCCCN1CC(O2)CN(CCOC=3C=CC(=CC=3)C#N)CC2C1 SEROYVDEYNJDKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- YKLZZKBBGMJVRW-UHFFFAOYSA-N 4-[3-[3-[2-(4-fluorophenyl)-2-oxoethyl]-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-7-yl]-2-hydroxypropoxy]benzonitrile Chemical compound C1C(O2)CN(CC(=O)C=3C=CC(F)=CC=3)CC2CN1CC(O)COC1=CC=C(C#N)C=C1 YKLZZKBBGMJVRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- APUNXYIAVLWVDF-UHFFFAOYSA-N 4-[3-[3-[2-(4-fluorophenyl)-2-oxoethyl]-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-7-yl]propoxy]benzonitrile Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(=O)CN1CC(O2)CN(CCCOC=3C=CC(=CC=3)C#N)CC2C1 APUNXYIAVLWVDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- JSHRXBBYWJEQHD-UHFFFAOYSA-N 4-[3-[3-[2-(4-fluorophenyl)-2-oxoethyl]-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-7-yl]propylamino]benzonitrile Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(=O)CN1CC(O2)CN(CCCNC=3C=CC(=CC=3)C#N)CC2C1 JSHRXBBYWJEQHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZLTLJVOCRZQTHZ-UHFFFAOYSA-N 4-[3-[3-[2-(4-methoxyphenyl)-2-oxoethyl]-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-7-yl]propylamino]benzonitrile Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(=O)CN1CC(O2)CN(CCCNC=3C=CC(=CC=3)C#N)CC2C1 ZLTLJVOCRZQTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- CALKXVBMBBBUBX-UHFFFAOYSA-N 4-[3-[3-[2-(4-methoxyphenyl)-2-oxoethyl]-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-7-yl]propylsulfonyl]benzonitrile Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(=O)CN1CC(O2)CN(CCCS(=O)(=O)C=3C=CC(=CC=3)C#N)CC2C1 CALKXVBMBBBUBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WCLCLZFLGPEEOE-UHFFFAOYSA-N 4-[3-[3-[2-(4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)ethyl]-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-7-yl]propylamino]benzonitrile Chemical compound N1=CSC(CCN2CC3CN(CCCNC=4C=CC(=CC=4)C#N)CC(O3)C2)=C1C WCLCLZFLGPEEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZUNSXACVCQHXHV-UHFFFAOYSA-N 4-[3-[3-[2-(4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)ethyl]-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-7-yl]propylsulfonyl]benzonitrile Chemical compound N1=CSC(CCN2CC3CN(CCCS(=O)(=O)C=4C=CC(=CC=4)C#N)CC(O3)C2)=C1C ZUNSXACVCQHXHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- FREPQAQKUVNPSW-UHFFFAOYSA-N 4-[3-[3-[3-(4-acetylpiperazin-1-yl)propyl]-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-7-yl]propylamino]benzonitrile Chemical compound C1CN(C(=O)C)CCN1CCCN1CC(O2)CN(CCCNC=3C=CC(=CC=3)C#N)CC2C1 FREPQAQKUVNPSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- LNXROAAVVLCEKW-UHFFFAOYSA-N 4-[3-[3-[3-(4-bromophenyl)-3-oxopropyl]-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-7-yl]propylamino]benzonitrile Chemical compound C1=CC(Br)=CC=C1C(=O)CCN1CC(O2)CN(CCCNC=3C=CC(=CC=3)C#N)CC2C1 LNXROAAVVLCEKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- HMTNGFJRWCUBSA-UHFFFAOYSA-N 4-[3-[3-[[4-(difluoromethoxy)phenyl]methyl]-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-7-yl]propylamino]benzonitrile Chemical compound C1=CC(OC(F)F)=CC=C1CN1CC(O2)CN(CCCNC=3C=CC(=CC=3)C#N)CC2C1 HMTNGFJRWCUBSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- YVCSFJVHRPSESP-UHFFFAOYSA-N 4-[3-[7-(3-ethylsulfonylpropyl)-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-3-yl]-2-hydroxypropoxy]benzonitrile Chemical compound C1C(O2)CN(CCCS(=O)(=O)CC)CC2CN1CC(O)COC1=CC=C(C#N)C=C1 YVCSFJVHRPSESP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- LOIMFNVIVHPGTM-UHFFFAOYSA-N 4-[3-[7-(3-ethylsulfonylpropyl)-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-3-yl]propylsulfonyl]benzonitrile Chemical compound C1C(O2)CN(CCCS(=O)(=O)CC)CC2CN1CCCS(=O)(=O)C1=CC=C(C#N)C=C1 LOIMFNVIVHPGTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ABZBSVRBIXXBPK-UHFFFAOYSA-N 4-[3-[7-(cyclopropylmethyl)-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-3-yl]-2-hydroxypropoxy]benzonitrile Chemical compound C1C(O2)CN(CC3CC3)CC2CN1CC(O)COC1=CC=C(C#N)C=C1 ABZBSVRBIXXBPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- CGNLWYPSUVHSSD-UHFFFAOYSA-N 4-[3-[7-[(4-fluorophenyl)methyl]-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-3-yl]-2-hydroxypropoxy]benzonitrile Chemical compound C1C(O2)CN(CC=3C=CC(F)=CC=3)CC2CN1CC(O)COC1=CC=C(C#N)C=C1 CGNLWYPSUVHSSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- PNKUCGCUUPYACP-UHFFFAOYSA-N 4-[3-[7-[3-(4-acetylpiperazin-1-yl)propyl]-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-3-yl]-2-hydroxypropoxy]benzonitrile Chemical compound C1CN(C(=O)C)CCN1CCCN1CC(O2)CN(CC(O)COC=3C=CC(=CC=3)C#N)CC2C1 PNKUCGCUUPYACP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- SPBJMZJIAVIRMV-UHFFFAOYSA-N 4-[3-[7-[3-(4-acetylpiperazin-1-yl)propyl]-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-3-yl]propylsulfonyl]benzonitrile Chemical compound C1CN(C(=O)C)CCN1CCCN1CC(O2)CN(CCCS(=O)(=O)C=3C=CC(=CC=3)C#N)CC2C1 SPBJMZJIAVIRMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- YSFQRJVKNSCGAJ-UHFFFAOYSA-N 4-[3-[7-[4-(4-fluorophenyl)-4-oxobutyl]-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-3-yl]propylamino]benzonitrile Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(=O)CCCN1CC(O2)CN(CCCNC=3C=CC(=CC=3)C#N)CC2C1 YSFQRJVKNSCGAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NNIHXAQWSNOUEP-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(3-butylsulfonyl-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-7-yl)-1-(3,4-dimethoxyphenoxy)butyl]benzonitrile Chemical compound C1C(O2)CN(S(=O)(=O)CCCC)CC2CN1CCCC(C=1C=CC(=CC=1)C#N)OC1=CC=C(OC)C(OC)=C1 NNIHXAQWSNOUEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- JRAQYYJISJMUCV-UHFFFAOYSA-N 4-[4-[3-(2-pyrrol-1-ylethyl)-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-7-yl]butyl]benzonitrile Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1CCCCN1CC(O2)CN(CCN3C=CC=C3)CC2C1 JRAQYYJISJMUCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- LUYCXSYUUHOIGC-UHFFFAOYSA-N 4-[4-[3-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-7-yl]butyl]benzonitrile Chemical compound C1C(O2)CN(CC(=O)C(C)(C)C)CC2CN1CCCCC1=CC=C(C#N)C=C1 LUYCXSYUUHOIGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 3
- AODMXGLAXUKWMG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[2-[7-(4-pyridin-4-ylbutyl)-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-3-yl]ethyl]carbamate Chemical compound C1C(O2)CN(CCNC(=O)OC(C)(C)C)CC2CN1CCCCC1=CC=NC=C1 AODMXGLAXUKWMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- LAMDSCRMEIOKJI-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[2-[7-[3-(4-cyanoanilino)propyl]-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-3-yl]ethyl]carbamate Chemical compound C1C(O2)CN(CCNC(=O)OC(C)(C)C)CC2CN1CCCNC1=CC=C(C#N)C=C1 LAMDSCRMEIOKJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 2
- QMEZUZOCLYUADC-UHFFFAOYSA-N hydrate;dihydrochloride Chemical group O.Cl.Cl QMEZUZOCLYUADC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 claims description 2
- ZEEVEFOISWRYMK-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[2-[7-[4-(4-cyanophenyl)butyl]-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-3-yl]ethyl]carbamate Chemical compound C1C(O2)CN(CCNC(=O)OC(C)(C)C)CC2CN1CCCCC1=CC=C(C#N)C=C1 ZEEVEFOISWRYMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims 5
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 4
- LAQPNDIUHRHNCV-UHFFFAOYSA-N isophthalonitrile Chemical compound N#CC1=CC=CC(C#N)=C1 LAQPNDIUHRHNCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 125000004400 (C1-C12) alkyl group Chemical group 0.000 claims 2
- OQHPAEHSQMKXSG-UHFFFAOYSA-N (3-benzoyl-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-7-yl)-phenylmethanone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)N(CC(C1)O2)CC2CN1C(=O)C1=CC=CC=C1 OQHPAEHSQMKXSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims 1
- 125000006507 2,4-difluorobenzyl group Chemical group [H]C1=C(F)C([H])=C(F)C(=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- CSGHHNHUEHTXHP-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[3-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-yl)-2-oxoethyl]-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-7-yl]ethoxy]benzonitrile Chemical compound C=1C=C2OCCOC2=CC=1C(=O)CN(CC(C1)O2)CC2CN1CCOC1=CC=C(C#N)C=C1 CSGHHNHUEHTXHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZZTDZOBVWCNSSA-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[7-[2-(4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)ethyl]-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-3-yl]ethoxy]benzonitrile Chemical compound N1=CSC(CCN2CC3CN(CCOC=4C=CC(=CC=4)C#N)CC(O3)C2)=C1C ZZTDZOBVWCNSSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- CVSUYSPEMPQIJI-UHFFFAOYSA-N 4-[3-[3-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-yl)-2-oxoethyl]-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-7-yl]-2-hydroxypropoxy]benzonitrile Chemical compound C1C(O2)CN(CC(=O)C=3C=C4OCCOC4=CC=3)CC2CN1CC(O)COC1=CC=C(C#N)C=C1 CVSUYSPEMPQIJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KACQBGCHUBEMLR-UHFFFAOYSA-N 4-[3-[3-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-yl)-2-oxoethyl]-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-7-yl]propylamino]benzonitrile Chemical compound C=1C=C2OCCOC2=CC=1C(=O)CN(CC(C1)O2)CC2CN1CCCNC1=CC=C(C#N)C=C1 KACQBGCHUBEMLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YVBRYKFHQJHUPR-UHFFFAOYSA-N 4-[3-[3-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-yl)-2-oxoethyl]-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-7-yl]propylsulfonyl]benzonitrile Chemical compound C=1C=C2OCCOC2=CC=1C(=O)CN(CC(C1)O2)CC2CN1CCCS(=O)(=O)C1=CC=C(C#N)C=C1 YVBRYKFHQJHUPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000005840 aryl radicals Chemical class 0.000 claims 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 claims 1
- 125000002140 imidazol-4-yl group Chemical group [H]N1C([H])=NC([*])=C1[H] 0.000 claims 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 claims 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 claims 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 abstract description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 201
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 155
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 108
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 84
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 82
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 81
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 79
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 77
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 62
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 59
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 46
- 239000000047 product Substances 0.000 description 40
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 40
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 36
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 33
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 33
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 25
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 25
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 21
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 21
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 20
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 19
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 19
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 18
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 16
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 16
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 16
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 15
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 15
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 15
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 15
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 15
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 14
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 14
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 12
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 12
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 12
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 11
- 230000008569 process Effects 0.000 description 11
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 11
- DMKUNHJZZHMFFE-UHFFFAOYSA-N 3-(4-cyanoanilino)propyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)OCCCNC1=CC=C(C#N)C=C1 DMKUNHJZZHMFFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N Epichlorohydrin Chemical compound ClCC1CO1 BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 125000005233 alkylalcohol group Chemical group 0.000 description 10
- 239000000463 material Substances 0.000 description 10
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 10
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 10
- DMUXSGAKEXSNGN-UHFFFAOYSA-N 2-ethyloctanoic acid Chemical compound CCCCCCC(CC)C(O)=O DMUXSGAKEXSNGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 9
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 9
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 9
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 9
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 9
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 9
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 8
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 8
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 8
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 8
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 8
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 8
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 8
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 8
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 8
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 7
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 7
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 7
- ZDOBEODZHJDKSC-UHFFFAOYSA-N 3-(benzenesulfonyl)-7-benzyl-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonane Chemical compound C=1C=CC=CC=1S(=O)(=O)N(CC(C1)O2)CC2CN1CC1=CC=CC=C1 ZDOBEODZHJDKSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 6
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 6
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 6
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 6
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 6
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 6
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 6
- 238000012856 packing Methods 0.000 description 6
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 6
- IQHSSYROJYPFDV-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1,3-dichloro-5-(trifluoromethyl)benzene Chemical group FC(F)(F)C1=CC(Cl)=C(Br)C(Cl)=C1 IQHSSYROJYPFDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- ACFIXJIJDZMPPO-NNYOXOHSSA-N NADPH Chemical compound C1=CCC(C(=O)N)=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]2[C@H]([C@@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](O2)N2C3=NC=NC(N)=C3N=C2)O)O1 ACFIXJIJDZMPPO-NNYOXOHSSA-N 0.000 description 5
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 description 5
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 5
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 5
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 5
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 5
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 5
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 5
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 5
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 5
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- TZRQZPMQUXEZMC-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(2-bromoethyl)carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCCBr TZRQZPMQUXEZMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- SZCKSNPRMHFNIV-UHFFFAOYSA-N 2-ethyloctanamide Chemical compound CCCCCCC(CC)C(N)=O SZCKSNPRMHFNIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WZYNVJGMUHBXIB-UHFFFAOYSA-N 3,3-dimethyl-1-(9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-3-yl)butan-2-one Chemical compound C1NCC2CN(CC(=O)C(C)(C)C)CC1O2 WZYNVJGMUHBXIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BJOJWJJCPIYNLS-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-3-yl)propylamino]benzonitrile Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1NCCCN1CC(O2)CNCC2C1 BJOJWJJCPIYNLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KHBQMWCZKVMBLN-UHFFFAOYSA-N Benzenesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 KHBQMWCZKVMBLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 4
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 4
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 4
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 4
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 4
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 4
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 4
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZKTZWRUVGKLQKN-UHFFFAOYSA-N n,n-bis(oxiran-2-ylmethyl)benzenesulfonamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1S(=O)(=O)N(CC1OC1)CC1CO1 ZKTZWRUVGKLQKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229930027945 nicotinamide-adenine dinucleotide Natural products 0.000 description 4
- 238000002414 normal-phase solid-phase extraction Methods 0.000 description 4
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 4
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical class C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 description 4
- 125000001422 pyrrolinyl group Chemical group 0.000 description 4
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 4
- 230000002336 repolarization Effects 0.000 description 4
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- VDZOOKBUILJEDG-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium hydroxide Chemical compound [OH-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC VDZOOKBUILJEDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 4
- WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N triflic anhydride Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 4
- NHDLUSFFYRBOLY-UHFFFAOYSA-N 1-(benzenesulfonyl)-5-benzyl-1,5-diazocane-3,7-diol Chemical compound C1C(O)CN(S(=O)(=O)C=2C=CC=CC=2)CC(O)CN1CC1=CC=CC=C1 NHDLUSFFYRBOLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XQJAHBHCLXUGEP-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-(4-methoxyphenyl)ethanone Chemical compound COC1=CC=C(C(=O)CBr)C=C1 XQJAHBHCLXUGEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OMVNWHFRVCCONY-UHFFFAOYSA-N 4-(4-chlorobutyl)pyridine Chemical compound ClCCCCC1=CC=NC=C1 OMVNWHFRVCCONY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NSRJOFXLFTZBMA-UHFFFAOYSA-N 4-[1-(3,4-dimethoxyphenoxy)-4-(9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-3-yl)butyl]benzonitrile Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1OC(C=1C=CC(=CC=1)C#N)CCCN1CC(O2)CNCC2C1 NSRJOFXLFTZBMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CVNOWLNNPYYEOH-UHFFFAOYSA-N 4-cyanophenol Chemical compound OC1=CC=C(C#N)C=C1 CVNOWLNNPYYEOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100029721 DnaJ homolog subfamily B member 1 Human genes 0.000 description 3
- 101000866018 Homo sapiens DnaJ homolog subfamily B member 1 Proteins 0.000 description 3
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 3
- 102100030817 Liver carboxylesterase 1 Human genes 0.000 description 3
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 3
- 102000004257 Potassium Channel Human genes 0.000 description 3
- 101710169844 Sesquipedalian-1 Proteins 0.000 description 3
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 3
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 3
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 3
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 3
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 3
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 3
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 3
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 3
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 3
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 3
- SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M hydron;tetrabutylazanium;sulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 239000003444 phase transfer catalyst Substances 0.000 description 3
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008055 phosphate buffer solution Substances 0.000 description 3
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 108020001213 potassium channel Proteins 0.000 description 3
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 3
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 3
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 3
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 3
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 3
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 3
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 3
- LHJSYLNUEZBFED-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonane-3-carboxylate Chemical compound C1NCC2CN(C(=O)OC(C)(C)C)CC1O2 LHJSYLNUEZBFED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZJVZEXFJJIKYTR-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonane-3-carboxylate;hydrochloride Chemical compound Cl.C1NCC2CN(C(=O)OC(C)(C)C)CC1O2 ZJVZEXFJJIKYTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 1,2-dibromoethane Chemical compound BrCCBr PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEFLKXRACNJHOV-UHFFFAOYSA-N 1,3-dibromopropane Chemical compound BrCCCBr VEFLKXRACNJHOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QBAVHEZVBGASER-UHFFFAOYSA-N 1-(2-bromoethyl)pyrrole Chemical compound BrCCN1C=CC=C1 QBAVHEZVBGASER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NVNPLEPBDPJYRZ-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-4-fluorobenzene Chemical compound FC1=CC=C(CBr)C=C1 NVNPLEPBDPJYRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MRGOMLFEVPNISR-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanone Chemical compound CC(=O)N1CCN(CCO)CC1 MRGOMLFEVPNISR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ULSAJQMHTGKPIY-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-3,3-dimethylbutan-2-one Chemical compound CC(C)(C)C(=O)CCl ULSAJQMHTGKPIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SPXOTSHWBDUUMT-UHFFFAOYSA-N 138-42-1 Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 SPXOTSHWBDUUMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QSZCGGBDNYTQHH-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethoxyphenol Chemical compound COC1=CC=CC(O)=C1OC QSZCGGBDNYTQHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QQZUTVCAQZLTTH-UHFFFAOYSA-N 2-(4-cyanophenyl)ethyl methanesulfonate Chemical compound CS(=O)(=O)OCCC1=CC=C(C#N)C=C1 QQZUTVCAQZLTTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSSHRKYOZTZFCX-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-yl)ethanone Chemical compound O1CCOC2=CC(C(=O)CBr)=CC=C21 CSSHRKYOZTZFCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 2-methylbenzenesulfonate Chemical class CC1=CC=CC=C1S([O-])(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- PTPQJKANBKHDPM-UHFFFAOYSA-N 3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonane Chemical compound C1NCC2CNCC1C2 PTPQJKANBKHDPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SLFJZMKCBPIOSE-UHFFFAOYSA-N 3-benzyl-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonane Chemical compound C1C(O2)CNCC2CN1CC1=CC=CC=C1 SLFJZMKCBPIOSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYJXAGJCXWTTAH-UHFFFAOYSA-N 3-benzyl-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonane;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1C(O2)CNCC2CN1CC1=CC=CC=C1 WYJXAGJCXWTTAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JEQIUOSLBOSOPN-UHFFFAOYSA-N 3-ethylsulfonylpropan-1-ol Chemical compound CCS(=O)(=O)CCCO JEQIUOSLBOSOPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQSHSFSXCRAXCR-UHFFFAOYSA-N 3-ethylsulfonylpropyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound CCS(=O)(=O)CCCOS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 WQSHSFSXCRAXCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SYGCMEHMIUMVCM-UHFFFAOYSA-N 4-(2-bromoethoxy)benzene-1,3-dicarbonitrile Chemical compound BrCCOC1=CC=C(C#N)C=C1C#N SYGCMEHMIUMVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IVKAPFWKLFIYCG-UHFFFAOYSA-N 4-(2-bromoethoxy)benzonitrile Chemical compound BrCCOC1=CC=C(C#N)C=C1 IVKAPFWKLFIYCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UDZJFMWGZYXJMG-UHFFFAOYSA-N 4-(3-amino-2-hydroxypropoxy)benzonitrile Chemical compound NCC(O)COC1=CC=C(C#N)C=C1 UDZJFMWGZYXJMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZIUYNDUOFPXUOD-UHFFFAOYSA-N 4-(3-bromopropoxy)benzonitrile Chemical compound BrCCCOC1=CC=C(C#N)C=C1 ZIUYNDUOFPXUOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DJYHATAGCJPEKV-UHFFFAOYSA-N 4-(3-bromopropylsulfanyl)benzonitrile Chemical compound BrCCCSC1=CC=C(C#N)C=C1 DJYHATAGCJPEKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDENEKNWKNHLFZ-UHFFFAOYSA-N 4-(3-bromopropylsulfonyl)benzonitrile Chemical compound BrCCCS(=O)(=O)C1=CC=C(C#N)C=C1 BDENEKNWKNHLFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HRPASSWJHQAQCT-UHFFFAOYSA-N 4-(3-hydroxypropylamino)benzonitrile Chemical compound OCCCNC1=CC=C(C#N)C=C1 HRPASSWJHQAQCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DIGCPYJRPMHBNF-UHFFFAOYSA-N 4-(4-cyanophenyl)butyl methanesulfonate Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCC1=CC=C(C#N)C=C1 DIGCPYJRPMHBNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PLSFJPJQEAAVRM-UHFFFAOYSA-N 4-(4-hydroxybutyl)benzonitrile Chemical compound OCCCCC1=CC=C(C#N)C=C1 PLSFJPJQEAAVRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WREXVDPOLDOXJL-UHFFFAOYSA-N 4-(oxiran-2-ylmethoxy)benzonitrile Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1OCC1OC1 WREXVDPOLDOXJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LLUIBOIRVHITKV-UHFFFAOYSA-N 4-[1-(3,4-dimethoxyphenoxy)-4-hydroxybutyl]benzonitrile Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1OC(CCCO)C1=CC=C(C#N)C=C1 LLUIBOIRVHITKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SYAWRASEPRCUOI-UHFFFAOYSA-N 4-[1-(3,4-dimethoxyphenoxy)but-3-enyl]benzonitrile Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1OC(CC=C)C1=CC=C(C#N)C=C1 SYAWRASEPRCUOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NRRCALDMMFBRED-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-3-yl)ethoxy]benzene-1,3-dicarbonitrile Chemical compound N#CC1=CC(C#N)=CC=C1OCCN1CC(O2)CNCC2C1 NRRCALDMMFBRED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZMJLUBQPJDYKIZ-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-3-yl)ethoxy]benzonitrile Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1OCCN1CC(O2)CNCC2C1 ZMJLUBQPJDYKIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SCGCAXNZJMZZPF-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[3-(imidazo[1,2-a]pyridin-2-ylmethyl)-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-7-yl]ethoxy]benzene-1,3-dicarbonitrile Chemical compound N#CC1=CC(C#N)=CC=C1OCCN1CC(O2)CN(CC=3N=C4C=CC=CN4C=3)CC2C1 SCGCAXNZJMZZPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLNQRFVTNDOROI-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[3-(imidazo[1,2-a]pyridin-2-ylmethyl)-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-7-yl]ethoxy]benzonitrile Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1OCCN1CC(O2)CN(CC=3N=C4C=CC=CN4C=3)CC2C1 DLNQRFVTNDOROI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NVOOJOZGMYNPJV-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[3-[1-(2,6-dimethylphenoxy)propan-2-yl]-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-7-yl]ethoxy]benzonitrile Chemical compound C1C(O2)CN(CCOC=3C=CC(=CC=3)C#N)CC2CN1C(C)COC1=C(C)C=CC=C1C NVOOJOZGMYNPJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IWYYQJKUEHYWHL-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[7-[2-(3,5-dimethylpyrazol-1-yl)ethyl]-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-3-yl]ethoxy]benzene-1,3-dicarbonitrile Chemical compound N1=C(C)C=C(C)N1CCN1CC(O2)CN(CCOC=3C(=CC(=CC=3)C#N)C#N)CC2C1 IWYYQJKUEHYWHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QNWMMNAUASFDQQ-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[7-[2-[4-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]phenoxy]ethyl]-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-3-yl]ethoxy]benzene-1,3-dicarbonitrile Chemical compound C1=CC(OC(C)(C)C)=CC=C1OCCN1CC(O2)CN(CCOC=3C(=CC(=CC=3)C#N)C#N)CC2C1 QNWMMNAUASFDQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CEOITOQEPLWDMX-UHFFFAOYSA-N 4-[2-hydroxy-3-(9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-3-yl)propoxy]benzonitrile Chemical compound C1C(O2)CNCC2CN1CC(O)COC1=CC=C(C#N)C=C1 CEOITOQEPLWDMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MYNBXBKCCVXTON-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(3-benzyl-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-7-yl)propylamino]benzonitrile Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1NCCCN1CC(O2)CN(CC=3C=CC=CC=3)CC2C1 MYNBXBKCCVXTON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WDJAYAXQSDNNHP-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-3-yl)propylsulfonyl]benzonitrile Chemical compound C1C(O2)CNCC2CN1CCCS(=O)(=O)C1=CC=C(C#N)C=C1 WDJAYAXQSDNNHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OLYARRPXIIOBOG-UHFFFAOYSA-N 4-[3-[3-[(2,4-difluorophenyl)methyl]-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-7-yl]propylsulfonyl]benzonitrile Chemical compound FC1=CC(F)=CC=C1CN1CC(O2)CN(CCCS(=O)(=O)C=3C=CC(=CC=3)C#N)CC2C1 OLYARRPXIIOBOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LOUDCHXVIFGUHN-UHFFFAOYSA-N 4-[3-[3-[2-(3,5-dimethylpyrazol-1-yl)ethyl]-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-7-yl]propylsulfonyl]benzonitrile Chemical compound N1=C(C)C=C(C)N1CCN1CC(O2)CN(CCCS(=O)(=O)C=3C=CC(=CC=3)C#N)CC2C1 LOUDCHXVIFGUHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KOOYDQAMHRIHEP-UHFFFAOYSA-N 4-[3-[3-[2-(4-hydroxyphenyl)-2-oxoethyl]-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-7-yl]propoxy]benzonitrile Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C(=O)CN1CC(O2)CN(CCCOC=3C=CC(=CC=3)C#N)CC2C1 KOOYDQAMHRIHEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVNMOOXYULLGNY-UHFFFAOYSA-N 4-[3-[3-[2-(4-methoxyphenyl)-2-oxoethyl]-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-7-yl]propoxy]benzonitrile Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(=O)CN1CC(O2)CN(CCCOC=3C=CC(=CC=3)C#N)CC2C1 JVNMOOXYULLGNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKYGRCMWBWHULR-UHFFFAOYSA-N 4-[3-[3-[2-(4-methylphenyl)-2-oxoethyl]-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-7-yl]propoxy]benzonitrile Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(=O)CN1CC(O2)CN(CCCOC=3C=CC(=CC=3)C#N)CC2C1 XKYGRCMWBWHULR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZTTCIMBRIZUSIG-UHFFFAOYSA-N 4-[3-[3-[2-[4-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]phenoxy]ethyl]-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-7-yl]propylsulfonyl]benzonitrile Chemical compound C1=CC(OC(C)(C)C)=CC=C1OCCN1CC(O2)CN(CCCS(=O)(=O)C=3C=CC(=CC=3)C#N)CC2C1 ZTTCIMBRIZUSIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XMDRAKKKVRMUST-UHFFFAOYSA-N 4-[3-[3-[2-oxo-2-(3-oxo-4h-1,4-benzoxazin-6-yl)ethyl]-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-7-yl]propoxy]benzonitrile Chemical compound C=1C=C2OCC(=O)NC2=CC=1C(=O)CN(CC(C1)O2)CC2CN1CCCOC1=CC=C(C#N)C=C1 XMDRAKKKVRMUST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JYVWVJIGWWCYNT-UHFFFAOYSA-N 4-[3-[3-[2-oxo-2-(4-pyrrolidin-1-ylphenyl)ethyl]-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-7-yl]propoxy]benzonitrile Chemical compound C=1C=C(N2CCCC2)C=CC=1C(=O)CN(CC(C1)O2)CC2CN1CCCOC1=CC=C(C#N)C=C1 JYVWVJIGWWCYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZRYZSSPVEBJOIH-UHFFFAOYSA-N 4-[3-[3-[3-(4-cyanoanilino)propyl]-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-7-yl]propylamino]benzonitrile Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1NCCCN1CC(O2)CN(CCCNC=3C=CC(=CC=3)C#N)CC2C1 ZRYZSSPVEBJOIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OVGLTWMZTWWVDG-UHFFFAOYSA-N 4-[3-[7-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl]-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-3-yl]-2-hydroxypropoxy]benzonitrile Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCN1CC(O2)CN(CC(O)COC=3C=CC(=CC=3)C#N)CC2C1 OVGLTWMZTWWVDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZDWGKJNMTULAOU-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-3-yl)butyl]benzonitrile Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1CCCCN1CC(O2)CNCC2C1 ZDWGKJNMTULAOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLLQSMSEWJTYEW-UHFFFAOYSA-N 4-[4-[3-(2-phenoxyethyl)-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-7-yl]butyl]benzonitrile Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1CCCCN1CC(O2)CN(CCOC=3C=CC=CC=3)CC2C1 DLLQSMSEWJTYEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RMHHKAUQASDNQV-UHFFFAOYSA-N 4-[4-[3-(imidazo[1,2-a]pyridin-2-ylmethyl)-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-7-yl]butyl]benzonitrile Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1CCCCN1CC(O2)CN(CC=3N=C4C=CC=CN4C=3)CC2C1 RMHHKAUQASDNQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YBAQLHYTWDLPRV-UHFFFAOYSA-N 4-[4-[3-[2-(1h-imidazol-5-yl)ethyl]-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-7-yl]butyl]benzonitrile Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1CCCCN1CC(O2)CN(CCC=3N=CNC=3)CC2C1 YBAQLHYTWDLPRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ICEMWQPFMUGDJZ-UHFFFAOYSA-N 4-[[7-[3-(4-cyanoanilino)propyl]-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-3-yl]methyl]benzonitrile Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1CN1CC(O2)CN(CCCNC=3C=CC(=CC=3)C#N)CC2C1 ICEMWQPFMUGDJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQSCPPCMBMFJJN-UHFFFAOYSA-N 4-bromobenzonitrile Chemical compound BrC1=CC=C(C#N)C=C1 HQSCPPCMBMFJJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WNIAOHACTUJSLN-UHFFFAOYSA-N 4-but-3-enylbenzonitrile Chemical compound C=CCCC1=CC=C(C#N)C=C1 WNIAOHACTUJSLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FKNQCJSGGFJEIZ-UHFFFAOYSA-N 4-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=NC=C1 FKNQCJSGGFJEIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HWTDMFJYBAURQR-UHFFFAOYSA-N 80-82-0 Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O HWTDMFJYBAURQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 2
- 241000694440 Colpidium aqueous Species 0.000 description 2
- GSNUFIFRDBKVIE-UHFFFAOYSA-N DMF Natural products CC1=CC=C(C)O1 GSNUFIFRDBKVIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001122767 Theaceae Species 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GNCZCKKIFRXCEB-UHFFFAOYSA-N [1-(4-cyanophenoxy)-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propan-2-yl] methanesulfonate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCC(OS(C)(=O)=O)COC1=CC=C(C#N)C=C1 GNCZCKKIFRXCEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLQRCDUCUQIRPF-UHFFFAOYSA-N [4-(4-cyanophenyl)-4-(3,4-dimethoxyphenoxy)butyl] methanesulfonate Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1OC(CCCOS(C)(=O)=O)C1=CC=C(C#N)C=C1 ZLQRCDUCUQIRPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KXPZAIZTRSPNBA-UHFFFAOYSA-N [4-(benzenesulfonyl)-6-(hydroxymethyl)morpholin-2-yl]methanol Chemical compound C1C(CO)OC(CO)CN1S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 KXPZAIZTRSPNBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036982 action potential Effects 0.000 description 2
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 2
- 150000001345 alkine derivatives Chemical group 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 2
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- WNCDARVAMSGIBA-UHFFFAOYSA-N benzyl 9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonane-3-carboxylate Chemical compound C1C(O2)CNCC2CN1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 WNCDARVAMSGIBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 2
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 2
- MCQRPQCQMGVWIQ-UHFFFAOYSA-N boron;methylsulfanylmethane Chemical compound [B].CSC MCQRPQCQMGVWIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N bromomethane Chemical compound BrC GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 description 2
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 2
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 2
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 2
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Substances CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- WUDNUHPRLBTKOJ-UHFFFAOYSA-N ethyl isocyanate Chemical compound CCN=C=O WUDNUHPRLBTKOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 2
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 2
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 2
- 150000002440 hydroxy compounds Chemical class 0.000 description 2
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 2
- OQJBFFCUFALWQL-UHFFFAOYSA-N n-(piperidine-1-carbonylimino)piperidine-1-carboxamide Chemical compound C1CCCCN1C(=O)N=NC(=O)N1CCCCC1 OQJBFFCUFALWQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 2
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N phosphine group Chemical group P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N propranolol Chemical compound C1=CC=C2C(OCC(O)CNC(C)C)=CC=CC2=C1 AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- XMVONEAAOPAGAO-UHFFFAOYSA-N sodium tungstate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-][W]([O-])(=O)=O XMVONEAAOPAGAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- HHVIBTZHLRERCL-UHFFFAOYSA-N sulfonyldimethane Chemical compound CS(C)(=O)=O HHVIBTZHLRERCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 2
- MCHDPOWLWCFTAU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-[(4-cyanophenoxy)methyl]aziridine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CC1COC1=CC=C(C#N)C=C1 MCHDPOWLWCFTAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEVZCLMGCVNECN-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-[[7-[2-(4-cyanophenoxy)ethyl]-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-3-yl]methyl]pyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCCC1CN1CC(O2)CN(CCOC=3C=CC(=CC=3)C#N)CC2C1 PEVZCLMGCVNECN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FJNOWFPHTGPFEU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 7-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonane-3-carboxylate Chemical compound C1N(CC(=O)C(C)(C)C)CC2CN(C(=O)OC(C)(C)C)CC1O2 FJNOWFPHTGPFEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SONYEDUXMHCFAB-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 7-(4-pyridin-4-ylbutyl)-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonane-3-carboxylate Chemical compound C1C(O2)CN(C(=O)OC(C)(C)C)CC2CN1CCCCC1=CC=NC=C1 SONYEDUXMHCFAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZTQQWHBQPGYFSZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 7-[2-(2,4-dicyanophenoxy)ethyl]-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonane-3-carboxylate Chemical compound C1C(O2)CN(C(=O)OC(C)(C)C)CC2CN1CCOC1=CC=C(C#N)C=C1C#N ZTQQWHBQPGYFSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FXIICKCSGXDOOR-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 7-[3-(4-cyanophenyl)sulfonylpropyl]-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonane-3-carboxylate Chemical compound C1C(O2)CN(C(=O)OC(C)(C)C)CC2CN1CCCS(=O)(=O)C1=CC=C(C#N)C=C1 FXIICKCSGXDOOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NASLDEPPLSQCDM-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 7-[4-(4-cyanophenyl)-4-(3,4-dimethoxyphenoxy)butyl]-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonane-3-carboxylate Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1OC(C=1C=CC(=CC=1)C#N)CCCN1CC(O2)CN(C(=O)OC(C)(C)C)CC2C1 NASLDEPPLSQCDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEPYIFPOBWDZNC-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 7-benzyl-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonane-3-carboxylate Chemical compound C1C(O2)CN(C(=O)OC(C)(C)C)CC2CN1CC1=CC=CC=C1 HEPYIFPOBWDZNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WAIBGYDSVMGVJD-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 7-benzyl-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonane-3-carboxylate;hydrochloride Chemical compound Cl.C1C(O2)CN(C(=O)OC(C)(C)C)CC2CN1CC1=CC=CC=C1 WAIBGYDSVMGVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WPXMQHNCZJXSCW-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[3-(4-cyanophenoxy)-2-hydroxypropyl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCC(O)COC1=CC=C(C#N)C=C1 WPXMQHNCZJXSCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N tert‐butyl hydroperoxide Chemical compound CC(C)(C)OO CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N tetrabromomethane Chemical compound BrC(Br)(Br)Br HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 2
- TUQOTMZNTHZOKS-UHFFFAOYSA-N tributylphosphine Chemical compound CCCCP(CCCC)CCCC TUQOTMZNTHZOKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 2
- KYLUAQBYONVMCP-UHFFFAOYSA-N (2-methylphenyl)phosphane Chemical compound CC1=CC=CC=C1P KYLUAQBYONVMCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LAGMBWGVPMDMBP-GHMZBOCLSA-N (2s,6s)-4-(benzenesulfonyl)-2,6-bis(iodomethyl)morpholine Chemical compound C1[C@@H](CI)O[C@H](CI)CN1S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 LAGMBWGVPMDMBP-GHMZBOCLSA-N 0.000 description 1
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- MGRVRXRGTBOSHW-UHFFFAOYSA-N (aminomethyl)phosphonic acid Chemical compound NCP(O)(O)=O MGRVRXRGTBOSHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N (e)-4-(6-aminopurin-9-yl)but-2-en-1-ol Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2C\C=C\CO DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- ATWLRNODAYAMQS-UHFFFAOYSA-N 1,1-dibromopropane Chemical compound CCC(Br)Br ATWLRNODAYAMQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCZNXLWKYFICFV-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4,5,7,8,9-octahydropyrido[1,2-b]diazepine Chemical compound C1CCCNN2CCCC=C21 SCZNXLWKYFICFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGNBGZHXOYLTNQ-UHFFFAOYSA-N 1,2-diazabicyclo[3.3.1]nonane-3-carboxylic acid Chemical compound C1CCN2NC(C(=O)O)CC1C2 SGNBGZHXOYLTNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HUXJXNSHCKHFIL-UHFFFAOYSA-N 1-(2-bromoethoxy)-2-methoxyethane Chemical compound COCCOCCBr HUXJXNSHCKHFIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STRFWCIJYZEDHC-UHFFFAOYSA-N 1-(2-bromoethoxy)-4-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]benzene Chemical compound CC(C)(C)OC1=CC=C(OCCBr)C=C1 STRFWCIJYZEDHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYWQQEVHZPPLNQ-UHFFFAOYSA-N 1-(4-bromophenyl)-3-chloropropan-1-one Chemical compound ClCCC(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 SYWQQEVHZPPLNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IFNMJBFIRKAQBT-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-4-(difluoromethoxy)benzene Chemical compound FC(F)OC1=CC=C(CBr)C=C1 IFNMJBFIRKAQBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDZSWQQEYMTLKD-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(3-bromopropyl)piperazin-1-yl]ethanone Chemical compound CC(=O)N1CCN(CCCBr)CC1 GDZSWQQEYMTLKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ROKZAMCDHKVZIQ-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3,3-dimethylbutane Chemical compound CC(C)(C)CCBr ROKZAMCDHKVZIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MNZAKDODWSQONA-UHFFFAOYSA-N 1-dibutylphosphorylbutane Chemical compound CCCCP(=O)(CCCC)CCCC MNZAKDODWSQONA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PKDPUENCROCRCH-UHFFFAOYSA-N 1-piperazin-1-ylethanone Chemical compound CC(=O)N1CCNCC1 PKDPUENCROCRCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LTMRRSWNXVJMBA-UHFFFAOYSA-L 2,2-diethylpropanedioate Chemical compound CCC(CC)(C([O-])=O)C([O-])=O LTMRRSWNXVJMBA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- LDAATKVDDDGXGG-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl methanesulfonate Chemical compound COC1=CC=C(CCOS(C)(=O)=O)C=C1OC LDAATKVDDDGXGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGJJEKYPEQXOBM-UHFFFAOYSA-N 2-(3,5-dimethylpyrazol-1-yl)ethanol Chemical compound CC=1C=C(C)N(CCO)N=1 ZGJJEKYPEQXOBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OTMCUVMOTJXGIY-UHFFFAOYSA-N 2-(3,5-dimethylpyrazol-1-yl)ethyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound N1=C(C)C=C(C)N1CCOS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 OTMCUVMOTJXGIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHNWCBOXPOLLIB-UHFFFAOYSA-N 2-(bromomethyl)oxane Chemical compound BrCC1CCCCO1 MHNWCBOXPOLLIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBCREEUWXFNSAC-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)imidazo[1,2-a]pyridine Chemical compound C1=CC=CC2=NC(CCl)=CN21 LBCREEUWXFNSAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)pyridine-3-carbonitrile Chemical compound ClCC1=NC=CC=C1C#N FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVYROUWXXSWCMI-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1,1-difluoroethane Chemical compound FC(F)CBr JVYROUWXXSWCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRVGXFREOJHJAX-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-(4-methylphenyl)ethanone Chemical compound CC1=CC=C(C(=O)CBr)C=C1 KRVGXFREOJHJAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLRIUCQUMKJOGT-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-(4-pyrrolidin-1-ylphenyl)ethanone Chemical compound C1=CC(C(=O)CBr)=CC=C1N1CCCC1 WLRIUCQUMKJOGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJAXXWSZNSFVNG-UHFFFAOYSA-N 2-bromoethanamine;hydron;bromide Chemical compound [Br-].[NH3+]CCBr WJAXXWSZNSFVNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JJFOBACUIRKUPN-UHFFFAOYSA-N 2-bromoethoxybenzene Chemical compound BrCCOC1=CC=CC=C1 JJFOBACUIRKUPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UJZWJOQRSMOFMA-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-1-(4-fluorophenyl)ethanone Chemical compound FC1=CC=C(C(=O)CCl)C=C1 UJZWJOQRSMOFMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PPPIAEPDQPCIIM-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-1-(4-hydroxyphenyl)ethanone Chemical compound OC1=CC=C(C(=O)CCl)C=C1 PPPIAEPDQPCIIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VICQXLJWODKSJN-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-3-methylbutanamide Chemical compound CC(C)C(Cl)C(N)=O VICQXLJWODKSJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BITBMHVXCILUEX-UHFFFAOYSA-N 2-chloroethylurea Chemical compound NC(=O)NCCCl BITBMHVXCILUEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFCSWCVEJLETKA-UHFFFAOYSA-N 2-piperazin-1-ylethanol Chemical compound OCCN1CCNCC1 WFCSWCVEJLETKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RAXYDNYCMVTQDD-UHFFFAOYSA-N 3-(4-pyridin-4-ylbutyl)-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonane Chemical compound C1C(O2)CNCC2CN1CCCCC1=CC=NC=C1 RAXYDNYCMVTQDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRUJXSIEMOWXOF-UHFFFAOYSA-N 3-ethylsulfanylpropan-1-ol Chemical compound CCSCCCO KRUJXSIEMOWXOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJNFMGBQEOYAFH-UHFFFAOYSA-N 4-(1-hydroxybut-3-enyl)benzonitrile Chemical compound C=CCC(O)C1=CC=C(C#N)C=C1 SJNFMGBQEOYAFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RBSJBNYPTGMZIH-UHFFFAOYSA-N 4-(2-hydroxyethyl)benzonitrile Chemical compound OCCC1=CC=C(C#N)C=C1 RBSJBNYPTGMZIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LAGMBWGVPMDMBP-UHFFFAOYSA-N 4-(benzenesulfonyl)-2,6-bis(iodomethyl)morpholine Chemical compound C1C(CI)OC(CI)CN1S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 LAGMBWGVPMDMBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMLFTCYAQPPZER-UHFFFAOYSA-N 4-(bromomethyl)benzonitrile Chemical compound BrCC1=CC=C(C#N)C=C1 UMLFTCYAQPPZER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CIICLJLSRUHUBY-UHFFFAOYSA-N 4-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]phenol Chemical compound CC(C)(C)OC1=CC=C(O)C=C1 CIICLJLSRUHUBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QPJKMXIWEWJVEZ-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-3-yl)propoxy]benzonitrile Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1OCCCN1CC(O2)CNCC2C1 QPJKMXIWEWJVEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YPYOQZKYXZWIRP-UHFFFAOYSA-N 4-[3-[3-[2-[4-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]phenoxy]ethyl]-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-7-yl]propylamino]benzonitrile Chemical compound C1=CC(OC(C)(C)C)=CC=C1OCCN1CC(O2)CN(CCCNC=3C=CC(=CC=3)C#N)CC2C1 YPYOQZKYXZWIRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WIUSCOZHBFVNGL-UHFFFAOYSA-N 4-[4-[3-[2-(3,5-dimethylpyrazol-1-yl)ethyl]-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-7-yl]butyl]benzonitrile Chemical compound N1=C(C)C=C(C)N1CCN1CC(O2)CN(CCCCC=3C=CC(=CC=3)C#N)CC2C1 WIUSCOZHBFVNGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical group N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- DMAYBPBPEUFIHJ-UHFFFAOYSA-N 4-bromobut-1-ene Chemical compound BrCCC=C DMAYBPBPEUFIHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HXAOUYGZEOZTJO-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-1-(4-fluorophenyl)butan-1-one Chemical compound FC1=CC=C(C(=O)CCCCl)C=C1 HXAOUYGZEOZTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCNQUWLLXZZZAC-UHFFFAOYSA-N 4-cyano-1-(2,4-dichlorophenyl)-5-(4-methoxyphenyl)-n-piperidin-1-ylpyrazole-3-carboxamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=C(C#N)C(C(=O)NN2CCCCC2)=NN1C1=CC=C(Cl)C=C1Cl MCNQUWLLXZZZAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AEKVBBNGWBBYLL-UHFFFAOYSA-N 4-fluorobenzonitrile Chemical compound FC1=CC=C(C#N)C=C1 AEKVBBNGWBBYLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QESYLFCJDFCRIT-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzene-1,3-dicarbonitrile Chemical compound OC1=CC=C(C#N)C=C1C#N QESYLFCJDFCRIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ICGLPKIVTVWCFT-UHFFFAOYSA-N 4-methylbenzenesulfonohydrazide Chemical compound CC1=CC=C(S(=O)(=O)NN)C=C1 ICGLPKIVTVWCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JXRGUPLJCCDGKG-UHFFFAOYSA-N 4-nitrobenzenesulfonyl chloride Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 JXRGUPLJCCDGKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MVPUXVBBHWUOFS-UHFFFAOYSA-N 4-sulfanylbenzonitrile Chemical compound SC1=CC=C(C#N)C=C1 MVPUXVBBHWUOFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJBSKUABXVDRGS-UHFFFAOYSA-N 5-(2-chloroethyl)-1h-imidazole Chemical compound ClCCC1=CN=CN1 LJBSKUABXVDRGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MIAHXWVABDHISZ-UHFFFAOYSA-N 6-(2-chloroacetyl)-4h-1,4-benzoxazin-3-one Chemical compound O1CC(=O)NC2=CC(C(=O)CCl)=CC=C21 MIAHXWVABDHISZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CNRSSXKYWRYTDO-UHFFFAOYSA-N 9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonane-3-carboxylic acid Chemical compound C1NCC2CN(C(=O)O)CC1O2 CNRSSXKYWRYTDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000007698 Alcohol dehydrogenase Human genes 0.000 description 1
- 108010021809 Alcohol dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- IVRMZWNICZWHMI-UHFFFAOYSA-N Azide Chemical compound [N-]=[N+]=[N-] IVRMZWNICZWHMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NRSKLCCINAQQQL-UHFFFAOYSA-N CCN(CC)S.F.F.F Chemical compound CCN(CC)S.F.F.F NRSKLCCINAQQQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O Chemical compound CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N 0.000 description 1
- 101100510326 Caenorhabditis elegans tpa-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 108091006146 Channels Proteins 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PCLITLDOTJTVDJ-UHFFFAOYSA-N Chlormethiazole Chemical compound CC=1N=CSC=1CCCl PCLITLDOTJTVDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 1
- 208000005189 Embolism Diseases 0.000 description 1
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005863 Friedel-Crafts acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- DOJXGHGHTWFZHK-UHFFFAOYSA-N Hexachloroacetone Chemical compound ClC(Cl)(Cl)C(=O)C(Cl)(Cl)Cl DOJXGHGHTWFZHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MFESCIUQSIBMSM-UHFFFAOYSA-N I-BCP Chemical compound ClCCCBr MFESCIUQSIBMSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 239000002879 Lewis base Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M Methanesulfonate Chemical compound CS([O-])(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-diisopropylethylamine Substances CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- YIKSCQDJHCMVMK-UHFFFAOYSA-N Oxamide Chemical compound NC(=O)C(N)=O YIKSCQDJHCMVMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUGQZFFCHPXWKQ-UHFFFAOYSA-N Propanolamine Chemical compound NCCCO WUGQZFFCHPXWKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001871 Tachycardia Diseases 0.000 description 1
- 229940123445 Tricyclic antidepressant Drugs 0.000 description 1
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 1
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 1
- PTFCDOFLOPIGGS-UHFFFAOYSA-N Zinc dication Chemical class [Zn+2] PTFCDOFLOPIGGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATQVBSVAXDRWFW-HBMCJLEFSA-N [(1r)-2-(4-hydroxyphenyl)-1-[[(2s)-1-[[(2s)-3-methyl-2-(methylamino)butanoyl]amino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]ethyl]phosphonic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)P(O)(O)=O)C1=CC=CC=C1 ATQVBSVAXDRWFW-HBMCJLEFSA-N 0.000 description 1
- ZVQOOHYFBIDMTQ-UHFFFAOYSA-N [methyl(oxido){1-[6-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]ethyl}-lambda(6)-sulfanylidene]cyanamide Chemical compound N#CN=S(C)(=O)C(C)C1=CC=C(C(F)(F)F)N=C1 ZVQOOHYFBIDMTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- WRYNUJYAXVDTCB-UHFFFAOYSA-M acetyloxymercury Chemical compound CC(=O)O[Hg] WRYNUJYAXVDTCB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 125000002015 acyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940125715 antihistaminic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000005228 aryl sulfonate group Chemical class 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000002567 autonomic effect Effects 0.000 description 1
- 125000005604 azodicarboxylate group Chemical group 0.000 description 1
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- QRUDEWIWKLJBPS-UHFFFAOYSA-N benzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N[N][N]C2=C1 QRUDEWIWKLJBPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012964 benzotriazole Substances 0.000 description 1
- KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N benzyl chloride Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1 KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002051 biphasic effect Effects 0.000 description 1
- 208000006218 bradycardia Diseases 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- WEDIIKBPDQQQJU-UHFFFAOYSA-N butane-1-sulfonyl chloride Chemical compound CCCCS(Cl)(=O)=O WEDIIKBPDQQQJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003739 carbamimidoyl group Chemical group C(N)(=N)* 0.000 description 1
- VZSXFJPZOCRDPW-UHFFFAOYSA-N carbanide;trioxorhenium Chemical compound [CH3-].O=[Re](=O)=O VZSXFJPZOCRDPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 230000011128 cardiac conduction Effects 0.000 description 1
- 230000036511 cardiostimulation Effects 0.000 description 1
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 238000000451 chemical ionisation Methods 0.000 description 1
- 238000001311 chemical methods and process Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 description 1
- BULLHNJGPPOUOX-UHFFFAOYSA-N chloroacetone Chemical compound CC(=O)CCl BULLHNJGPPOUOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZVTQWXCKQTUVPY-UHFFFAOYSA-N chloromethylcyclopropane Chemical compound ClCC1CC1 ZVTQWXCKQTUVPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010549 co-Evaporation Methods 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 150000001879 copper Chemical class 0.000 description 1
- GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L copper;diiodide Chemical compound I[Cu]I GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- 238000006210 cyclodehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 1
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 1
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 1
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 1
- 230000035487 diastolic blood pressure Effects 0.000 description 1
- 230000003205 diastolic effect Effects 0.000 description 1
- OCXGTPDKNBIOTF-UHFFFAOYSA-N dibromo(triphenyl)-$l^{5}-phosphane Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(Br)(C=1C=CC=CC=1)(Br)C1=CC=CC=C1 OCXGTPDKNBIOTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- IXTMWRCNAAVVAI-UHFFFAOYSA-N dofetilide Chemical compound C=1C=C(NS(C)(=O)=O)C=CC=1CCN(C)CCOC1=CC=C(NS(C)(=O)=O)C=C1 IXTMWRCNAAVVAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002994 dofetilide Drugs 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006345 epimerization reaction Methods 0.000 description 1
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000004672 ethylcarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 238000010265 fast atom bombardment Methods 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 238000001917 fluorescence detection Methods 0.000 description 1
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 125000002795 guanidino group Chemical group C(N)(=N)N* 0.000 description 1
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000004 hemodynamic effect Effects 0.000 description 1
- VHHHONWQHHHLTI-UHFFFAOYSA-N hexachloroethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)C(Cl)(Cl)Cl VHHHONWQHHHLTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UUBJKHVFGWGJKX-UHFFFAOYSA-N hydrate tetrahydrochloride Chemical compound O.Cl.Cl.Cl.Cl UUBJKHVFGWGJKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000005304 joining Methods 0.000 description 1
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 1
- 210000005246 left atrium Anatomy 0.000 description 1
- 210000005240 left ventricle Anatomy 0.000 description 1
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 230000028161 membrane depolarization Effects 0.000 description 1
- BQPIGGFYSBELGY-UHFFFAOYSA-N mercury(2+) Chemical compound [Hg+2] BQPIGGFYSBELGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950002475 mesilate Drugs 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229940102396 methyl bromide Drugs 0.000 description 1
- ZUZLIXGTXQBUDC-UHFFFAOYSA-N methyltrioctylammonium Chemical compound CCCCCCCC[N+](C)(CCCCCCCC)CCCCCCCC ZUZLIXGTXQBUDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004660 morphological change Effects 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 1
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 1
- VQFUCMWNUPUDHN-UHFFFAOYSA-N n-(oxiran-2-ylmethyl)benzenesulfonamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1S(=O)(=O)NCC1CO1 VQFUCMWNUPUDHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DYUWTXWIYMHBQS-UHFFFAOYSA-N n-prop-2-enylprop-2-en-1-amine Chemical compound C=CCNCC=C DYUWTXWIYMHBQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002829 nitrogen Chemical class 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- BKIMMITUMNQMOS-UHFFFAOYSA-N normal nonane Natural products CCCCCCCCC BKIMMITUMNQMOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- 125000001484 phenothiazinyl group Chemical class C1(=CC=CC=2SC3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- NHKJPPKXDNZFBJ-UHFFFAOYSA-N phenyllithium Chemical compound [Li]C1=CC=CC=C1 NHKJPPKXDNZFBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 150000003138 primary alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229960003712 propranolol Drugs 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000013014 purified material Substances 0.000 description 1
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 1
- 125000004309 pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000005412 pyrazyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000006340 racemization Effects 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 229910052701 rubidium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000004467 single crystal X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M sodium bisulfate Chemical compound [Na+].OS([O-])(=O)=O WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000342 sodium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001922 sodium perborate Drugs 0.000 description 1
- 239000012418 sodium perborate tetrahydrate Substances 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- IBDSNZLUHYKHQP-UHFFFAOYSA-N sodium;3-oxidodioxaborirane;tetrahydrate Chemical compound O.O.O.O.[Na+].[O-]B1OO1 IBDSNZLUHYKHQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YKLJGMBLPUQQOI-UHFFFAOYSA-M sodium;oxidooxy(oxo)borane Chemical compound [Na+].[O-]OB=O YKLJGMBLPUQQOI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000010532 solid phase synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 229940014800 succinic anhydride Drugs 0.000 description 1
- 125000005420 sulfonamido group Chemical group S(=O)(=O)(N*)* 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 229940037128 systemic glucocorticoids Drugs 0.000 description 1
- 230000035488 systolic blood pressure Effects 0.000 description 1
- 239000008399 tap water Substances 0.000 description 1
- 235000020679 tap water Nutrition 0.000 description 1
- 238000003419 tautomerization reaction Methods 0.000 description 1
- BLPNAZVWMPUPIY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 7-[2-(4-cyanophenoxy)ethyl]-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonane-3-carboxylate Chemical compound C1C(O2)CN(C(=O)OC(C)(C)C)CC2CN1CCOC1=CC=C(C#N)C=C1 BLPNAZVWMPUPIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNCFIUWZWXRWDZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 7-[3-(4-cyanophenoxy)propyl]-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonane-3-carboxylate Chemical compound C1C(O2)CN(C(=O)OC(C)(C)C)CC2CN1CCCOC1=CC=C(C#N)C=C1 WNCFIUWZWXRWDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBRFXFMHHITFDD-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 7-[4-(4-cyanophenyl)butyl]-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonane-3-carboxylate Chemical compound C1C(O2)CN(C(=O)OC(C)(C)C)CC2CN1CCCCC1=CC=C(C#N)C=C1 LBRFXFMHHITFDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000037 tert-butyldiphenylsilyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[Si]([H])([*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 238000012956 testing procedure Methods 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003029 tricyclic antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 1
- 210000001186 vagus nerve Anatomy 0.000 description 1
- 229910052720 vanadium Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 150000004794 vinyl magnesium halides Chemical class 0.000 description 1
- 238000006886 vinylation reaction Methods 0.000 description 1
- KMIOJWCYOHBUJS-HAKPAVFJSA-N vorolanib Chemical compound C1N(C(=O)N(C)C)CC[C@@H]1NC(=O)C1=C(C)NC(\C=C/2C3=CC(F)=CC=C3NC\2=O)=C1C KMIOJWCYOHBUJS-HAKPAVFJSA-N 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D498/08—Bridged systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Предложены соединения формулы (I), где R, R, R, R, радикалы от Rдо R, А, В и G имеют значения, приведенные в описании изобретения, которые полезны при профилактике и при лечении аритмий, в частности предсердной и желудочковой аритмий.
Description
Данное изобретение относится к новым фармацевтически пригодным соединениям, в частности к соединениям, которые полезны при лечении сердечных аритмий.
Предшествующий уровень техники
Сердечные аритмии можно определить как отклонения от нормы в скорости, регулярности или источнике возникновения сердечного импульса либо как нарушения проводимости, которые вызывают патологическую последовательность активации. С точки зрения клиники аритмии можно классифицировать по предположительному месту их возникновения (то есть наджелудочковые, включая предсердные и предсердножелудочковые, аритмии и желудочковые аритмии) и/или по скорости (то есть брадиаритмии (медленные) и тахиаритмии (быстрые)).
Отрицательный результат некоторых клинических испытаний (см., например результат испытания по подавлению сердечной аритмии (Сагб1ас АггБу!Бт1а 8ирргеккюи Тпа1 (СЛ8Т)), изложенный в №те ЕпДапб 1оигиа1 οί Мебюше, 321, 406 (1989)) при лечении сердечных аритмий «традиционными» противоаритмическими лекарствами, действующими главным образом путем снижения скорости проведения (противоаритмические лекарства класса I), побуждает направить разработку лекарств на соединения, которые селективно замедляют сердечную реполяризацию, тем самым увеличивая интервал РТ. Противоаритмические лекарства класса III могут быть определены как лекарства, увеличивающие продолжительность транс-мембранного потенциала действия (что может быть вызвано блоком направленных наружу потоков К+ или увеличением направленных внутрь ионных потоков) и рефрактерности без эффекта на сердечную проводимость.
Известно, что одним из ключевых недостатков известных до настоящего времени лекарств, которые действуют, замедляя реполяризацию (класс III или другие) является то, что все они проявляют уникальную форму проаритмии, известную как !огкабек бе рош!ек (трепетание-мерцание), которая иногда может заканчиваться смертельным исходом. С точки зрения безопасности сведение к минимуму этого явления (для которого также было показано, что оно проявляется в результате введения несердечных лекарств, таких как фенотиазины, трициклические антидепрессанты, антигистаминные средства и антибиотики) представляет собой ключевую проблему, которую нужно решить при обеспечении эффективными противоаритмическими лекарствами.
Противоаритмические лекарства на основе биспидинов (3,7-диазабицикло[3.3.1]нонанов) известны 1и!ег айа из международных заявок на патент АО 91/07405 и АО 99/31100, заявок на европейский патент 306871, 308843 и 665228 и патентов США 3962449, 4556662, 4550112, 4459301 и 5468858, равно как и из статей в журналах, включая 1и!ег айа 1. Меб. СБет. 39, 2559 (1996), РБагтасоЕ Кек., 24, 149 (1991), С1гси1айои, 90, 2032 (1994) и Аиа1. 8сЕ 9, 429 (1993). Ни в одном из этих документов оксабиспидиновые соединения не описываются и не предполагаются.
В СБет. Вег., 96, 2827 (1963) описаны некоторые оксабиспидиновые соединения как редкость. О том, что эти соединения могут быть использованы при лечении аритмий, не упоминается и не предполагается этого.
Авторы изобретения неожиданно обнаружили, что новая группа соединений на основе оксабиспидина проявляет электрофизиологическую активность, предпочтительно электрофизиологическую активность класса III, и вследствие этого ожидается, что они могут быть полезными при лечении сердечных аритмий.
Описание изобретения
Согласно данному изобретению предложены соединения формулы I
где К1 представляет собой С1-12алкил (причем алкильная группа возможно замещена и/или оканчивается одной или более чем одной группой, выбранной из галогено, циано, нитро, С6-С!0-арила, Не!1, -С(О)К5а, -ОК5Ь, -Ы(К6)К5с, -С(О)ХК7, -С(О)Ы(К8)К56 и -8(О)2К9), либо К1 представляет собой -С(О)ХК7, -С(О)Ы(К8)К56 или -8(О)2К9;
радикалы от К5а до К56 независимо представляют собой в каждом случае Н, С1-6алкил (причем последняя группа возможно замещена и/или оканчивается одним или более чем одним заместителем, выбранным из -ОН, галогено, циано, нитро, С6-С10-арила и Не!2), С6-С10-арил или Не!3, либо К56 вместе с К8 представляет собой Сз-6алкилен (причем алкиленовая группа возможно прервана атомом О и/или возможно замещена одной или более чем одной С1-3алкильной группой);
- 1 005319
К6 представляет собой Н, С1_6алкил (возможно замещенный и/или оканчивающийся одним или более чем одним заместителем, выбранным из -ОН, галогено, циано, нитро и С6-С10-арила), С6-С10-арил, -С(О)К10а, -С(О)ОК10Ь или -С(О)Ы(Н)К10с;
К10а, К10Ь и К10с независимо представляют собой С1-6алкил (возможно замещенный и/или оканчивающийся одним или более чем одним заместителем, выбранным из -ОН, галогено, циано, нитро и С6С10-арила), С6-С10-арил, либо К10а представляет собой Н;
К7 представляет собой С1-12алкил (возможно замещенный и/или оканчивающийся одним или более чем одним заместителем, выбранным из -ОН, галогено, циано, нитро, С6-С10-арила, С1-6алкокси и Не!4);
К8 представляет собой Н, С1-12алкил, С1-6алкокси (причем две последние группы возможно замещены и/или оканчиваются одним или более чем одним заместителем, выбранным из -ОН, галогено, циано, нитро, С1-4алкила и С1-4алкокси), -Э-С6-С10-арил, -Э-С6-С10-арилокси, -Ό-Не!5, -Э-Ы(Н)С(О)К11а, -О-8(О)2К12а, -Э-С(О)К'. -1)-С(О)ОК 2. -Э-С(О)\(К с)К7. либо К8 вместе с К54 представляет собой С3-6 алкилен (причем алкиленовая группа возможно прервана атомом О и/или возможно замещена одной или более чем одной С1-3алкильной группой);
радикалы от К11а до К114 независимо представляют собой Н, С1-6алкил (возможно замещенный и/или оканчивающийся одним или более чем одним заместителем, выбранным из -ОН, галогено, циано, нитро и С6-С10-арила), С6-С10-арил, либо К11с и К114 вместе представляют собой С3-6алкилен;
К9, К12а и К12Ь независимо представляют собой С1-6алкил (возможно замещенный и/или оканчивающийся одним или более чем одним заместителем, выбранным из -ОН, галогено, циано, нитро и С6-С10арила) или С6-С10-арил;
Ό представляет собой прямую связь или С1-6алкилен;
X представляет собой О или 8;
К2 представляет собой Н, галогено, С1-6алкил, -ОК13, -Е-Ы(К14)К15 или вместе с К3 представляет собой =О;
К3 представляет собой Н, С1-6алкил или вместе с К2 представляет собой =О;
К13 представляет собой Н, С1-6алкил, -Е-С6-С10-арил, -Е-Не!6, -С(О)К16а, -С(О)ОК16Ь или -С(О)Ы(К17а)К17Ь;
К14 представляет собой Н, С1-6алкил, -Е-С6-С10-арил, -Е-Не!6, -С(О)К16а, -С(О)ОК16Ь, -8(О)2К16с, -[С(О)]рЫ(К17а)К17Ь или -С(\Н)\Н;;
К15 представляет собой Н, С1-6алкил, -Е-С6-С10-арил или -С(О)К164;
радикалы от К16а до К164 независимо представляют собой, в каждом случае когда используются здесь, С1-6алкил (возможно замещенный и/или оканчивающийся одним или более чем одним заместителем, выбранным из галогено, С6-С10-арила и Не!7), С6-С10-арил, Не!8, либо К16а и К164 независимо представляют собой Н;
К17а и К17Ь независимо представляют собой, в каждом случае когда используются здесь, Н или С1-6 алкил (возможно замещенный и/или оканчивающийся одним или более чем одним заместителем, выбранным из галогено, С6-С10-арила и Не!9), С6-С10-арил, Не!10, либо вместе представляют собой С3-6алкилен, возможно прерванный атомом О;
Е представляет собой, в каждом случае когда используется здесь, прямую связь или С1-4алкилен;
р представляет собой 1 или 2;
радикалы от Не!1 до Не!10 независимо представляют собой пяти-двенадцатнчленные гетероциклические группы, содержащие один или более чем один гетероатом, выбранный из кислорода, азота и/или серы, причем эти группы возможно замещены одним или более чем одним заместителем, выбранным из -ОН, оксо, галогено, циано, нитро, С1-6алкила, С1-6алкокси, С6-С10-арила, С6-С10-арилокси, -Ы(К18а)К18Ь, -С(О)К18с, -С(О)ОК184, -С(О)Ы(К18е)К18Г, -\(К'8)С(О)К'8' и -\(К8')8(ОеК8';
радикалы от К18а до К18·1 независимо представляют собой С1-6алкил, С6-С10-арил, либо радикалы от К18а до К181 независимо представляют собой Н;
А представляет собой прямую связь, -1-, -1-Ν(Ε19)- или -1-О- (причем в последних двух группах Ы(К19)- или О- присоединен к углеродному атому, несущему К2 и К3);
В представляет собой -Ζ-, -Ζ-Ν^20)-, -Ы(К20)^-, ^-8(О)П-, -Ζ-О- (причем в последних двух группах Ζ присоединен к углеродному атому, несущему К2 и К3), -Ы(К20)С(О)О^- (причем в последней группе 20 2 3 20
-Ν(Ε ) присоединен к углеродному атому, несущему К и К) или -С(О)№К )- (причем в последней группе -С(О) присоединен к углеродному атому, несущему К2 и К3);
представляет собой С1-6алкилен, возможно замещенный одним или более чем одним заместителем, выбранным из -ОН, галогено и амино;
Ζ представляет собой прямую связь или С1-4алкилен;
η представляет собой 0, 1 или 2;
К19 и К20 независимо представляют собой Н или С1-6алкил;
О представляет собой СН или Ν;
К4 представляет собой один или более чем один возможный заместитель, выбранный из -ОН, циано, галогено, нитро, С1-6алкила (возможно оканчивающегося -Ы(Н)С(О)ОК21а), С1-6алкокси, -Ы(К22а)К22Ь,
- 2 005319
-С(О)Я22с, -С(О)ОЯ224, -С(О)Ы(Я22е)Я22Г, -\(Н ')С(ОЖ ·'. -\(Н; )С(О)\(Н; )Н ';. -\(Н 'т)8(О);Н '.
-8(0)2^21° и/или -О8(О);Я7;
радикалы от Я21а до Я214 независимо представляют собой С1-6алкил;
Я22а и Я22Ь независимо представляют собой Н, С1-6алкил или вместе представляют собой С3-6алкилен, давая в результате четырех-семичленное азотсодержащее кольцо;
радикалы от Я22с до Я22т независимо представляют собой Н или С1-6алкил и радикалы от Я41 до Я46 независимо представляют собой Н или С1-3алкил;
причем каждая С6-С10-арильная или С6-С10-арилоксигруппа, если не указано иное, возможно замещена заместителями в количестве от одного до трех, выбранными из -ОН, галогено, циано, нитро, С1-6алкила, С^алкокси, -Ы(Я22а)Я22Ь, -С(О)Я22с, -С(О)ОЯ224, -С(О)Ы(Я22е)Я22Г, -Ы(Я22д)С(О)Я22Ь, -Ы(Я22т)8(О)2Я21Ь, -8(О)2Я21с и/или -О8(О)2Я214, при условии, что (а) данное соединение не является: 3,7-дибензоил-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонаном;
(б) когда А представляет собой -1-Ы(Я19)- или -1-О-, тогда (1) 1 не представляет собой С1 алкилен; и (2) В не представляет собой -Ы(Я20)-, -Ν(Β20)-Ζ- (причем в последней группе Ы(Я20) присоединен к углеродному атому, несущему Я2 и Я3), -8(О)П-, -О- или -Ы(Я20)С(О)О^-, когда Я2 и Я3 не представляют собой вместе =О; и (в) когда Я2 представляет собой -ОЯ13 или -Ы(Я14)(Я15), тогда: (1) А не представляет собой -Ι-Ν(Β19)или -1-О-; и (2) В не представляет собой -Ы(Я )-, -Ы(Я )-Ζ- (причем в последней группе Ν(Β ) присоединен к углеродному атому, несущему Я2 и Я3), -8(О)П-, -О- или -Ы(Я20)С(О)О^-; или его фармацевтически приемлемое производное.
Предпочтительные соединения по изобретению включают в себя соединения формулы I, где радикалы от Я41 до Я46 независимо представляют собой Н.
Предпочтительными соединениями по изобретению также являются описанные выше соедиинения, где Я1 представляет собой С1-8алкил (причем алкильная группа возможно замещена и/или оканчивается одной или более чем одной группой, выбранной из галогено, возможно замещенного С6-С10-арила, возможно замещенного Не!1, -С(О)Я5а, -ОЯ5Ь, -Ы(Я6)Я5с, -С(О)Ы(Я8)Я54 и -8(О)2Я9), или Я1 представляет собой -С(О)ОЯ7, -С(О)Ы(Я8)Я54 или -8(О)2Я9
Согласно еще одному аспекту изобретения, предпочтительными являются те соединения по изобретению, где радикалы от Я5а до Я54 независимо представляют собой, в каждом случае, Н, С1-6алкил (причем последняя группа возможно замещена и/или оканчивается одним или более чем одним заместителем, выбранным из галогено, циано, нитро и С6-С10арила), С6-С10арил (причем последняя группа возможно замещена одним или более чем одним заместителем, выбранным из галогено, гидрокси, циано, нитро, Ы(Я22а)Я22Ь (причем в последней группе Я22а и Я22Ь вместе представляют собой С3-6алкилен), С1-4алкила и С1-4алкокси (причем последние две группы возможно замещены одним или более чем одним атомом галогена)), Не!3, либо Я54 вместе с Я8 представляет собой С4-5алкилен (причем алкиленовая группа возможно прервана атомом О).
Также предпочтительны охарактеризованные выше соединения по изобретению, где Я6 представляет собой Н, С1-6алкил, С6-С10-арил (причем последняя группа возможно замещена одним или более чем одним заместителем, выбранным из галогено, циано, нитро, С1-4алкила иС1-4алкокси), -С(О)Я10а, -С(О)ОЯ10Ь или -С(О)Ы(Н)Я10с (где Я10с представляет собой С1-4алкил).
Предпочтительными также являются соединения по изобретению, где Я8 представляет собой Н, С1-6 алкил (причем последняя группа возможно замещена и/или оканчивается одним или более чем одним заместителем, выбранным из галогено, циано и нитро), -О-С6-С10-арил, -О-С6-С10-арилокси, -Ό-Не!5, -ΌЫ(Н)С(О)Я11а, -О-С(О)Я11Ь, либо Я8 вместе с Я54 представляет собой С4-5алкилен (причем алкиленовая группа возможно прервана атомом О).
Еще одной группой предпочтительных соединений по изобретению являются соединения формул I, где Я7 представляет собой С1-6алкил, возможно замещенный и/или оканчивающийся одним или более чем одним заместителем, выбранным из галогено, С6-С10-арила, С1-4алкокси и Не!4.
Предпочтительны также соединения по изобретению, где Я9 представляет собой С1-6алкил (возможно замещенный одной или более чем одной галогеногруппой) или С6-С10-арил (причем последняя группа возможно замещена одним или более чем одним заместителем, выбранным из С1-4алкила, С1-4алкокси, галогено, нитро и циано).
Еще одной группой предпочтительных воплощений являются соединения по изобретению, где Ό представляет собой прямую связь или С1-3алкилен.
Также предпочтительными являются соединения по изобретению, где Я10а и Я10Ь представляют собой С1-4алкил (возможно замещенный одним или более чем одним заместителем, выбранным из галогено и С6-С10-арила) или С6-С10-арил (причем последняя группа возможно замещена одним или более чем одним заместителем, выбранным из галогено, циано, нитро, С1-4алкила и С1-4алкокси).
- 3 005319
Предпочтительными также являются соединения по изобретению, где Я11а и Я11Ь независимо представляют собой С1-4алкил (возможно замещенный и/или оканчивающийся одним или более чем одним заместителем, выбранным из галогено, циано, нитро и С6-С10-арила) или С6-С10-арил.
Также предпочтительны соединения, где Я2 представляет собой Н, галогено, С1-3алкил, -0Я13, -Ν(Η)Κ?4 или вместе с Я3 представляет собой =0.
Другой группой препочтительных воплощений являются соединения формулы I, где Я3 представляет собой Н, С1-3алкил или вместе с Я2 представляет собой =0.
Предпочтительны также соединения формулы I, где Я13 представляет собой Н, С1-4алкил, -Е-С6-С10арил (возможно замещенный одним или более чем одним заместителем, выбранным из циано, галогено, нитро, С1-4алкила и С1-4алкокси) или -Е-Не!6.
Также предпочтительными соединениями являются соединения формулы I, где Я14 представляет собой Н, С1-6алкил, -Е-С6-С10-арил (причем С6-С10-арильная группа возможно замещена одним или более чем одним заместителем, выбранным из циано, галогено, нитро, С1-4алкила и С1-4алкокси), -С(0)Я16а, -С(0)0Я16Ь, -8(0)2Я16с, -С(0^(Я17а)Я17Ьили <(ΝΗ)ΝΗ2.
В еще одних предпочтительных соединениях по изобретению радикалы от Я16а до Я16с независимо представляют собой С1-6алкил, либо Я16а представляет собой Н.
Другой группой предпочтительных соединений являются соединения формулы I, где Я17а и Я17Ь независимо представляют собой Н или С1-4алкил.
Также предпочтительны соединения формулы I, где Е представляет собой прямую связь или С1-2алкилен.
Также предпочтительны соединения формулы I, где радикалы от Не!1 до Не!6 возможно замещены одним или более чем одним заместителем, выбранным из оксо, галогено, циано, нитро, С1-4алкила, С1-4 алкокси, -^Я18а)Я18Ь, -С(0)Я18с или -С(0)0Я186
Также предпочтительны соединения формулы I, где радикалы от Я18а до Я186 независимо представляют собой Н, С1-4алкил или С6-С10-арил.
Также предпочтительны соединения формулы I, где А представляет собой -1-, -Ι-Ν/Κ.19)- или -1-0-.
Также предпочтительны соединения формулы I, где В представляет собой -Ζ-, ^-^Я20)-, -№(Я20)^-, -Ζ-8(0)η-, -Ζ-0- или -№(Я2°)С(0)0^-.
Согласно еще одному аспекту, препочтительным является, если в соединениях по изобретению 1 представляет собой С1-4алкилен.
Согласно следующему аспекту, препочтительным является, если в соединениях по изобретению Ζ представляет собой прямую связь или С1-3алкилен.
Согласно еще одному аспекту, препочтительным является, если в соединениях по изобретению η представляет собой 0 или 2.
Согласно следующему аспекту, препочтительным является, если в соединениях по изобретению Я19 и Я20 (как подходит) представляют собой Н или С1-4алкил.
Также предпочтительны соединения по изобретению, в которых, когда С представляет собой Ν, С находится в орто- или пара-положении относительно точки присоединения В.
Также предпочтительны соединения по изобретению, в которых, когда С представляет собой Ν, Я4 отсутствует или представляет собой единичную цианогруппу.
Согласно еще одному аспекту изобретения предпочтительны соединения формулы I, где Я4 выбран из -ОН, циано, галогено, нитро, С1-6алкила, С1-6алкокси, -С(0^(Я22е)Я22Г, -^Я22д)С(0)Я22Ь и/или -^Я22т)8(0)2-С1-4алкил. Из этих соединений предпочтительны те, где Я4 представляет собой одну или две цианогруппы в орто- и/или пара-положении относительно В.
Предпочтительными соединения по изобретению также являются соединения формулы I, где радикалы от Я22е до Я22т независимо представляют собой Н или С1-4алкил.
Также предпочтительны соединения, где С представляет собой СН.
Согласно еще одному аспекту предложено конкретно соединение, выбранное из группы, включающей
4-{2-[7-(3,3-диметил-2-оксобутил)-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил]этил}бензонитрил;
7-[4-(4-цианофенил)-4-(3,4-диметоксифенокси)бутил]-№этил-9-окса-3,7-диазабицикло [3.3.1]нонан3-карбоксамид;
4-({3-[7-(3,3-диметил-2-оксобутил)-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил]пропил}амино)бензонитрил;
4-{3-[7-(4-фторбензил)-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил]-2-гидроксипропокси}бензонитрил;
4-(2-{7-[2-(4-метоксифенил)-2-оксоэтил]-9-окса-3,7-диазабицикло [3.3.1]нон-3-ил}этокси)бензонитрил;
4-[((28)-2-амино-3-{7-[2-(1Н-пиррол-1-ил)этил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}пропил) окси]бензонитрил;
трет-бутил 2-{7-[3 -(4-цианоанилино)пропил] -9-окса-3,7-диазабицикло [3.3.1]нон-3 -ил}этилкарбамат; трет-бутил 2-{7-[4-(4-цианофенил)бутил]-9-окса-3,7-диазабицикпо [3.3.1]нон-3-ил}этилкарбамат;
- 4 005319 трет-бутил 2-{7-[(28)-3-(4-цианофенокси)-2-гидроксипропил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3ил } этилкарбамат;
4-(2-{7-[4-(4-пиридинил)бутил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}этокси)бензонитрил;
трет-бутил 2-{7-[4-(4-пиридинил)бутил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}этилкарбамат;
4-{3-[7-(3,3-диметил-2-оксобутил)-9-окса-3,7-диазабицикло [3.3.1]нон-3-ил]-2-гидроксипропокси} бензонитрил;
4-{3-[7-(3,4-диметоксифенетил)-9-окса-3,7-диазабицикло [3.3.1]нон-3-ил]-2-гидроксипропокси} бензонитрил;
4-{2-[7-(3,3-диметил-2-оксобутил)-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил]этокси}бензонитрил;
4-({3-[7-(бутилсульфонил)-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил]пропил}амино)бензонитрил;
4-({3-[7-(3,4-диметоксифенетил)-9-окса-3,7-диазабицикло [3.3.1]нон-3-ил]пропил}амино)бензонитрил;
4-[4-[7-(бутилсульфонил)-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил]-1-(3,4-диметоксифенокси)бутил] бензонитрил;
4-{1-(3,4-диметоксифенокси)-4-[7-(3,3-диметил-2-оксобутил)-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3ил] бутил } бензонитрил;
4-[4-[7-(3,4-диметоксифенетил)-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил]-1-(3,4-диметоксифенокси) бутил] бензонитрил;
2-(4-ацетил-1 -пиперазинил)этил 7-[3 -(4-цианофенокси)-2-гидроксипропил]-9-окса-3,7-диазабицикло [3.3.1] нонан-3 -карбоксилат;
7-[3 -(4-цианофенокси)-2-гидроксипропил]-Ы-этил-9-окса-3,7-диазабицикло [3.3.1]нонан-3-карбоксамид;
4-{3-[7-(бутилсульфонил)-9-окса-3,7-диазабицикло [3.3.1]нон-3 -ил] -2-гидроксипропокси}бензонитрил;
2-(4-ацетил-1-пиперазинил)этил 7-[2-(4-цианофенокси)этил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-
3-карбоксилат;
7-[2-(4-цианофенокси)этил]-Ы-этил-9-окса-3,7-диазабицикло [3.3.1]нонан-3-карбоксамид;
4-{2-[7-(бутилсульфонил)-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил]этокси}бензонитрил;
4-{2-[7-(3,4-диметоксифенетил)-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил]этокси}бензонитрил;
2-(4-ацетил-1-пиперазинил)этил 7-[3-(4-цианоанилино)пропил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-3-карбоксилат;
7-[3 -(4-цианоанилино)пропил]-Ы-этил-9-окса-3,7-диазабицикло [3.3.1] нонан-3-карбоксамид;
2-(4-ацетил-1 -пиперазинил)этил 7-[4-(4-цианофенил)-4-(3,4-диметоксифенокси)бутил]-9-окса-3,7диазабицикло [3.3.1] нонан-3-карбоксилат;
4-{3-[7-(циклопропилметил)-9-окса-3,7-диазабицикло [3.3.1]нон-3-ил]-2-гидроксипропокси}бензонитрил;
4-(3-{7-[2-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-ил)-2-оксоэтил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3ил}-2-гидроксипропокси)бензонитрил;
4-(3-{7-[3-(4-ацетил-1-пиперазинил)пропил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}-2гидроксипропокси)бензонитрил;
2-{7-[3-(4-цианофенокси)-2-гидроксипропил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}-Ыизопропилацетамид;
4-(3-{7-[3-(этилсульфонил)пропил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}-2-гидроксипропокси) бензонитрил;
4-(2-гидрокси-3-{7-[2-(2-метоксиэтокси)этил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}пропокси) бензонитрил;
4-(2-гидрокси-3-{7-[2-(4-метоксифенил)-2-оксоэтил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}пропокси)бензонитрил;
4-({3-[7-(циклопропилметил)-9-окса-3,7-диазабицикло [3.3.1]нон-3-ил]пропил}амино)бензонитрил;
4-[(3-{7-[2-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-ил)-2-оксоэтил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3ил}пропил)амино]бензонитрил;
4-[(3-{7-[2-(4-метил-1,3-тиазол-5-ил)этил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}пропил)амино] бензонитрил;
4-[(3-{7-[3-(4-ацетил-1-пиперазинил)пропил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}пропил) амино] бензонитрил;
2-{7-[3-(4-цианоанилино)пропил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}-Ы-изопропилацетамид;
4-[(3-{7-[3-(этилсульфонил)пропил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}-пропил)амино]бензонитрил;
4-[(3-{7-[2-(2-метоксиэтокси)этил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}пропил)амино]бензонитрил;
4-({3-[7-(4-фторбензил)-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил]пропил}амино)бензонитрил;
4-[(3-{7-[2-(4-метоксифенил)-2-оксоэтил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}пропил)амино] бензонитрил;
- 5 005319
4-{2-[7-(циклопропилметил)-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил]этокси}бензонитрил;
4-(2-{7-[2-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-ил)-2-оксоэтил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3ил}этокси)бензонитрил;
4-(2-{7-[2-(4-метил-1,3-тиазол-5-ил)этил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}этокси)бензонитрил;
4-(2-{7-[3-(4-ацетил-1-пиперазинил)пропил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}этокси)бензонитрил;
2-{7-[2-(4-цианофенокси)этил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}-Ы-изопропилацетамид;
4-(2-{7-[3 -(этилсульфонил)пропил]-9-окса-3,7-диазабицикло [3.3.1]нон-3-ил}этокси)бензонитрил;
4-(2-{7-[2-(2-метоксиэтокси)этил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}этокси)бензонитрил; 4-{2-[7-(4-фторбензил)-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил]этокси}бензонитрил;
4-({3-[7-(3,3-диметил-2-оксобутил)-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил]пропил}сульфонил) бензонитрил;
4-({3-[7-(циклопропилметил)-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил]пропил}сульфонил)бензонитрил;
4-[(3-{7-[2-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-ил)-2-оксоэтил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3ил}пропил)сульфонил]бензонитрил;
4-[(3-{7-[2-(4-метил-1,3-тиазол-5-ил)этил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}пропил)сульфонил]бензонитрил;
4-[(3-{7-[3-(4-ацетил-1-пиперазинил)пропил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}пропил) сульфонил]бензонитрил;
2-(7-{3-[(4-цианофенил)сульфонил]пропил}-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил)-Ы-изопропилацетамид;
4-[(3-{7-[3-(этилсульфонил)пропил]-9-окса-3,7-диазабицикло [3.3.1]нон-3-ил}пропил)сульфонил] бензонитрил;
4-[(3-{7-[2-(2-метоксиэтокси)этил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}пропил)сульфонил] бензонитрил;
4-({3-[7-(4-фторбензил)-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил]пропил}сульфонил)бензонитрил;
4-[(3-{7-[2-(4-метоксифенил)-2-оксоэтил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}пропил)сульфонил]бензонитрил;
4-[(3-{7-[2-(4-фторфенил)-2-оксоэтил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}пропил)амино]бензонитрил;
4-(2-{7-[2-(4-фторфенил)-2-оксоэтил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}этокси)бензонитрил;
4-{2-[7-(тетрагидро-2Н-пиран-2-илметил)-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил]этокси}бензонитрил;
4-(3-{7-[2-(4-фторфенил)-2-оксоэтил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}-2-гидроксипропокси)бензонитрил;
4-{2-гидрокси-3-[7-(тетрагидро-2Н-пиран-2-илметил)-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил]пропокси}бензонитрил;
4-({3-[7-(2-фтор-3,3-диметилбутил)-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил]пропил}амино)бензонитрил;
4-({3-[7-(2-гидрокси-3,3-диметилбутил)-9-окса-3,7-диазабицикло [3.3.1]нон-3-ил]пропил}амино) бензонитрил;
4-({3-[7-(3,3-диметилбутил)-9-окса-3,7-диазабицикло [3.3.1]нон-3-ил]пропил}амино)бензонитрил;
4-({3-[7-(2-оксопропил)-9-окса-3,7-диазабицикло [3.3.1]нон-3-ил]пропил}амино)бензонитрил; 4-(2-{7-[3-(4-цианоанилино)пропил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}этокси)бензонитрил; 4-(2-{7-[2-(4-цианофенокси)этил]-9-окса-3,7-диазабицикло [3.3.1]нон-3-ил}этокси)бензонитрил; 4-(2-{7-[2-(4-цианофенокси)этил]-9-окса-3,7-диазабицикло [3.3.1]нон-3-ил}этил)бензонитрил; 4-{4-[7-(3,3-диметил-2-оксобутил)-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил]бутил}бензонитрил; 4-{2-[7-(2-феноксиэтил)-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил]этокси}бензонитрил; 2-{7-[2-(4-цианофенокси)этил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}-Ы,М-диэтилацетамид; 4-[(3-{7-[4-(4-фторфенил)-4-оксобутил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}пропил)амино] бензонитрил;
4-({7-[3 -(4-цианоанилино)пропил]-9-окса-3,7-диазабицикло [3.3.1]нон-3-ил}метил)бензонитрил;
4-{2-[7-(2,4-дифторбензил)-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил]этокси}бензонитрил;
4-[(3-{7-[4-(дифторметокси)бензил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}пропил)амино]бензонитрил;
4-[(3-{7-[2-(1Н-пиррол-1-ил)этил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}пропил)амино]бензонитрил;
4-[(3-{7-[3-(4-бромфенил)-3-оксопропил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}пропил)амино] бензонитрил;
4-{2-[7-(2,2-дифторэтил)-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил]этокси}бензонитрил;
- 6 005319
4-({3-[7-(2-феноксиэтил)-9-окса-3,7-диазабицикло [3.3.1]нон-3-ил]пропил}амино)бензонитрил;
4-(2-{7-[2-(1Н-пиррол-1-ил)этил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}этокси)бензонитрил;
4-[((28)-3-{7-[(28)-3-(4-цианофенокси)-2-гидроксипропил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3ил}-2-гидроксипропил)окси]бензонитрил;
4-[((28)-2-гидрокси-3-{7-[2-(1Н-пиррол-1-ил)этил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}пропил)окси]бензонитрил;
4-{2-[7-(3,3-диметил-2-оксобутил)-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил]этокси}изофталонитрил;
4-(2-{7-[2-(4-метоксифенил)-2-оксоэтил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}этокси)изофталонитрил;
4-(2-{7-[2-(1Н-пиррол-1-ил)этил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}-этокси)изофталонитрил; трет-бутил 2-{ 7-[2-(2,4-дицианофенокси)этил] -9-окса-3,7-диазабицикло [3.3.1]нон-3 -ил}этилкарбамат; 4-({(28)-2-амино-3-[7-(3,3-диметил-2-оксобутил)-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил]пропил} окси)бензонитрил;
4-[((28)-2-амино-3-{7-[2-(4-метоксифенил)-2-оксоэтил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил} пропил)окси] бензонитрил;
4-{3-[7-(3,3-диметил-2-оксобутил)-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил]-пропокси}бензонитрил;
4-(3-{7-[2-(4-фторфенил)-2-оксоэтил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}пропокси)бензонитрил;
4-(3-{7-[2-(1Н-пиррол-1-ил)этил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}пропокси)бензонитрил; 4-(4-{7-[2-(1Н-пиррол-1-ил)этил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}бутил)бензонитрил; 4-{[(28)-3-(7-{2-[4-(трет-бутокси)фенокси]этил}-9-окса-3,7-диазабицикло-[3.3.1]нон-3-ил)-2гидроксипропил]окси}бензонитрил;
4-[((28)-3-{7-[2-(3,5-диметил-1Н-пиразол-1-ил)этил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}-2гидроксипропил)окси]бензонитрил;
4-{3-[7-(имидазо[1,2-а]пиридин-2-илметил)-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил]пропокси}бензонитрил;
4-{3-[7-(2-феноксиэтил)-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил]пропокси}бензонитрил;
4-(3-{7-[2-(3,5-диметил-1Н-пиразол-1-ил)этил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}пропокси) бензонитрил;
4-({3-[7-(имидазо[1,2-а]пиридин-2-илметил)-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил]пропил}амино)бензонитрил;
4-({3-[7-(2,4-дифторбензил)-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил]пропил}амино)бензонитрил;
4-{[3-(7-{2-[4-(трет-бутокси)фенокси]этил}-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил)пропил]амино [бензонитрил;
4-{2-[7-(имидазо[1,2-а]пиридин-2-илметил)-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил]этокси}бензонитрил;
трет-бутил 2-{7-[2-(4-цианофенокси)этил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}этилкарбамат;
4-{[3-(7-{2-[4-(трет-бутокси)фенокси]этил}-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил)пропил]сульфонил}бензонитрил;
4-[(3-{7-[2-(3,5-диметил-1Н-пиразол-1-ил)этил]-9-окса-3,7-диазабицикло-[3.3.1]нон-3-ил}пропил) сульфонил] бензонитрил;
4-({3-[7-(2,4-дифторбензил)-9-окса-3,7-диазабицикло [3.3.1]нон-3-ил]пропил}сульфонил)бензонитрил;
4-{2-[7-(имидазо[1,2-а]пиридин-2-илметил)-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]-нон-3-ил]этокси}изофталонитрил;
4-[2-(7-{2-[4-(трет-бутокси)фенокси]этил}-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]-нон-3-ил)этокси]изофталонитрил;
4-(2-{7-[2-(3,5-диметил-1Н-пиразол-1-ил)этил]-9-окса-3,7-диазабицикло-[3.3.1]нон-3-ил}этокси) изофталонитрил;
4-(4-{7-[2-(1Н-имидазол-4-ил)этил]-9-окса-3,7-диазабицикло [3.3.1]нон-3-ил}бутил)бензонитрил;
4-{4-[7-(имидазо[1,2-а]пиридин-2-илметил)-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил]бутил}бензонитрил;
4-{4-[7-(2-феноксиэтил)-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил]бутил}бензонитрил; 4-(4-{7-[2-(3,5-диметил-1Н-пиразол-1-ил)этил]-9-окса-3,7-диазабицикло [3.3.1]нон-3-ил}бутил)бензоитрил;
4-[3-(7-{2-оксо-2-[4-(1-пирролидинил)фенил]этил}-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил)пропокси]бензонитрил;
4-(3-{7-[2-(4-гидроксифенил)-2-оксоэтил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}пропокси)бензонитрил;
4-(3-{7-[2-(4-метилфенил)-2-оксоэтил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}пропокси)бензонитрил;
4-(3-{7-[2-(4-метоксифенил)-2-оксоэтил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}пропокси)бензонитрил;
- 7 005319
4-(3-{7-[2-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-ил)-2-оксоэтил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3ил}пропокси)бензонитрил;
4-(2-{7-[2-(2,6-диметилфенокси)-1-метилэтил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}этокси)бензонитрил;
4-(3-{7-[2-оксо-2-(3-оксо-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-6-ил)этил]-9-окса-3,7-диазабицикло [3.3.1] нон-3-ил }пропокси)бензонитрил;
трет-бутил 2-{7-[3 -(4-цианофенокси)пропил] -9-окса-3,7-диазабицикло [3.3.1]нон-3 -ил}этилкарбамат;
И-(трет-бутил)-И'-(2-{7-[3-(4-цианофенокси)пропил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}этил) мочевина;
трет-бутил 2-({7-[2-(4-цианофенокси)этил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}метил)-1-пирролидинкарбоксилат;
4-{[3-(7-бензил-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил)пропил]амино}бензонитрил;
4-[(3-{7-[3-(4-цианоанилино)пропил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}пропил)амино]бензонитрил;
трет-бутил 2-{7-[2-(4-нитрофенокси)этил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}этилкарбамат (т/ζ = 437);
трет-бутил 2-[7-(2-{4-[(метилсульфонил)амино]фенокси}этил)-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон3-ил] этил карбамат;
трет-бутил 2-{7-[2-(4-аминофенокси)этил]-9-окса-3,7-диазабицикло [3.3.1]нон-3-ил}этилкарбамат; 4-({3-[7-(фенилсульфонил)-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил]пропил}амино)бензонитрил и 4-({3-[7-(3,3-диметил-2-оксобутил)-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил]пропил}амино)бензамид.
Согласно изобретению предложен также фармацевтический препарат, включающий в себя соединение по изобретению, охарактеризованное выше, в смеси с фармацевтически приемлемым адъювантом, разбавителем или носителем.
Согласно следующему аспекту предложен фармацевтический препарат, содержащий соединение по изобретению, как оно охарактеризовано выше, для применения в профилактике или лечении аритмии.
Далее предложено применение соединения по изобретению, как оно охарактеризовано выше, в качестве фармацевтического средства.
Также предложено применение соединения по изобретению, как оно охарактеризовано выше, в профилактике или лечении аритмии.
Согласно следующему аспекту изобретения предложено применение соединения по изобретению, как оно охарактеризовано выше, в качестве активного ингредиента для производства лекарственного средства для применения в профилактике или лечении аритмии. Одним из воплощений является указанное применение, где аритмия представляет собой предсердную или желудочковую аритмию.
Согласно еще одному аспекту изобретения предложен способ профилактики или лечения аритмии, при котором субъекту, страдающему от такого состояния или подверженного ему, вводят терапевтически эффективное количество соединения по изобретению, как оно охарактеризовано выше.
Согласно следующему аспекту, предложены соединения формулы I, где
Я1 представляет собой -§(О)2Я9, где Я9 представляет собой возможно замещенный фенил; все радикалы от Я41 до Я46 представляют собой Н; О представляет собой СН; А представляет собой прямую связь; В представляет собой прямую связь; Я2 представляет собой Н или С1-6алкил; Я3 представляет собой Н или С1-6алкил; и/или Я4 отсутствует или представляет собой галогено-, метильные, метокси- или нитрогруппы в количестве от одной до трех. Из этих соединений, согласно следующему аспекту, предпочтительны те, где Я9 представляет собой 2- или 4-фторфенил, 2- или 4-хлорфенил, 4-бромфенил, 4метилфенил, 4-метоксифенил, 2- или 4-нитрофенил, 2,4,6-триметилфенил или незамещенный фенил, наиболее предпочтительны те, где Я2 и Я3 оба представляют собой Н, Я4 отсутствует, а Я9 представляет собой незамещенный фенил.
Согласно еще одному аспекту изобретения предложено соединение формулы II
или его защищенное производное, где Я2, Я3, Я4, радикалы от Я41 до Я46, А, В и О такие, как определено выше для соединений формулы I; возможно в форме соли и/или сольвата. Предпочтительным со
- 8 005319 единением является такое соединение формулы II, где все радикалы от В41 до В46 представляют собой Н; С представляет собой СН; А представляет собой прямую связь; В представляет собой прямую связь; В2 представляет собой Н или С1-6алкил; В3 представляет собой Н или С1-6 алкил; и/или В4 отсутствует или представляет собой галогено-, метильные, метокси- или нитрогруппы в количестве от одной до трех. Более предпочтительно такое соединение, где В2 и В3 оба представляют собой Н, а В4 отсутствует. Для указанных соединений формулы II предпочтительно, если соль является солью гидрохлоридом, сульфатом или гемисульфатом. Также предпочтительно, если соль ялвяется является дигидрохлоридом, гидратом дигидрохлорида или полугидратом.
Согласно еще одному аспекту предложено соединение формулы IV
или его защищенное производное, где В2, В3, В4, радикалы от В41 до В46, А, В и С такие, как определено выше для соединений формулы I, а Ь1 представляет собой уходящую группу.
Также согласно изобретению предложено соединение формулы VII
или его защищенное производное, где В1 и радикалы от В41 до В46 такие, как определено выше для соединений формулы I; при условии, что В1 не представляет собой -§(О)2В9, где В9 представляет собой незамещенный фенил. Предложено также соединение формулы X
или его защищенное производное, где В1, В2, В3, радикалы от В41 до В46, А и Ζ такие, как определено выше для соединения формулы I. Предложено также соединение формулы XIV
или его защищенное производное, где В1, В3, В4, радикалы от В41 до В46, А, В и С такие, как определено выше для соединения формулы I, а Ь2 представляет собой уходящую группу.
Также предложено соединение формулы XV
- 9 005319 или его защищенное производное, где К1, К3, К4, радикалы от К41 до К46, А, В, Е и О такие, как определено выше для соединения формулы I. Также предложено соединение формулы XX
или его защищенное производное, где К1, К2, К3, К20, радикалы от К41 до К46 и 1 такие, как определено выше для соединения формулы I.
Согласно еще одному аспекту предложено соединение формулы XXIII
представляет
К1а собой -С(О)ХК7, -С(О)^~(К8)К5а или или его защищенное производное, где
-8(О)2К9, а К5а, К7, К8, К9 и радикалы от К41 до К46 такие, как определено выше для соединения формулы I, и Ь2 представляет собой уходящую группу; при условии, что Ь2 не представляет собой иодо. Также предложено соединение формулы XXXIX
собой -С(ОЖ7, -С(С)^~(К8)К5а или или его защищенное производное, где К1а представляет
-8(О)2К9, а К5а, К7, К8, К9 и радикалы от К41 до К46 такие, как определено выше для соединения формулы I. Согласно следующему аспекту изобретения предложено соединение формулы X^II
или его защищенное производное, причем данное соединение является энантиомерно (или диастереомерно) обогащенным по углеродным атомам, к которым присоединены заместители К43 и К44, К1а представляет собой -С(О^К7, -С(О)\(1<8)1<5а или -8(О)2К9, а К5а, К7, К8, К9 и радикалы от К41 до К46 такие, как определено выше для соединения формулы I.
Далее, согласно изобретению предложен способ получения соединения формулы XXIII, как оно определено выше, где Ь2 представляет собой галогено, при котором соединение формулы XXXIX, как оно определено выше, подвергают взаимодействию с галогенирующим агентом. Предпочтительно, когда в данном способе галогенирующий агент является трифенилфосфином или бис(дифенилфосфино)этаном, объединенным с галогеном, при этом предпочтительно, если указанный галоген является иодом. Согласно изобретению предложен способ получения соединения формулы XXXIX, при котором соединение формулы X^II подвергают взаимодействию с водой. В предпочтительном аспекте в соединениях формул XXXIX и XI .II К1а представляет собой -8(О)2К9. Также предпочтительно, если К9 представляет собой возможно замещенный фенил. В описанном способе предпочтительно, если взаимодействие осуществляют в присутствии кислотного катализатора, при этом предпочтительно, если кислотный катализатор является серной кислотой.
Согласно еще одному аспекту изобретения предложен способ получения соединения формулы X^II, как оно определено выше, при котором соединение формулы X^III
где волнистая связь показывает возможную К-, 8- или смешанную К- и 8-стереохимическую конфигурацию у асимметрического углеродного атома, а К41, К43, К45 такие, как определено выше для соединений формулы I, и Ь2 представляет собой уходящую группу, подвергают взаимодействию с соединением формулы ХЫУ
К1аЫЛ2
ХЫУ
- 10 005319 причем данное соединение формулы ХЬШ является энантиомерно обогащенным по углеродному атому, к которому присоединен заместитель Я43, а Я1а представляет собой -С(О)ХЯ7, -С(О)Ы(Я8)Я54 или -8(О)2Я9, и Я54, Я7, Я8 и Я9 такие, как определено выше для соединений формулы I. В данном способе взаимодействие предпочтительно осуществляют в присутствии основания, при этом основание предпочтительно является гидроксидом натрия. Также в предпочтительно аспекте способ осуществляют в присутствии воды в качестве растворителя.
Если не указано иное, алкильные группы и алкоксигруппы, как они определены здесь, могут быть с прямой цепью или, когда имеется достаточное количество (то есть как минимум три) углеродных атомов, быть с разветвленной цепью и/или быть циклическими.
Кроме того, когда имеется достаточное количество (то есть как минимум четыре) углеродных атомов, такие алкильные или алкоксигруппы также могут быть частично циклическими/ациклическими. Такие алкильные или алкоксигруппы могут также быть насыщенными или, когда имеется достаточное количество (то есть как минимум два) углеродных атомов, быть ненасыщенными и/или прерванными одним или более чем одним атомом кислорода и/или серы. Если не указано иное, алкильные и алкоксигруппы также могут быть замещены одним или более чем одним атомом галогена и, в особенности, фтора.
Если не указано иначе, алкиленовые группы, как они определены здесь, могут быть с прямой цепью или, когда имеется достаточное количество (то есть как минимум два) углеродных атомов, могут быть с разветвленной цепью. Такие алкиленовые цепи также могут быть насыщенными или, когда имеется достаточное количество (то есть как минимум два) углеродных атомов, быть ненасыщенными и/или прерванными одним или более чем одним атомом кислорода и/или серы. Если не указано иное, алкиленовые группы также могут быть замещены одним или более чем одним атомом галогена.
Во избежание неопределенности, упомянутые здесь арилоксигруппы присоединены к остальной части молекулы через атом О оксигруппы. Арильные и арилоксигруппы, когда они замещены, предпоч тительно замещены заместителями в количестве от одного до трех.
Термин «галогено», когда он используется здесь, включает фторо, хлоро, бромо и иодо.
Группы Не! (Не!1, Не!2, Не!3, Не!4, Не!5, Не!6, Не!7, Не!8, Не!9 и Не!10), которые могут быть упомянуты, включают группы, содержащие от 1 до 4 гетероатомов (выбранных из группы кислорода, азота и/или серы), и в которых общее количество атомов в кольцевой системе составляет от пяти до двенадцати. По характеру группы Не! (Не!1, Не!2, Не!3, Не!4, Не!5, Не!6, Не!7, Не!8, Не!9 и Не!10) могут быть полностью насыщенными, целиком ароматическими, частично ароматическими и/или бициклическими. Гетероциклические группы, которые могут быть упомянуты, включают бенздиоксанил, бенздиоксепанил, бенздиоксолил, бензофуранил, бензимидазолил, бензморфолинил, бензоксазинонил, бензотиофенил, хроманил, циннолинил, диоксанил, фуранил, имидазолил, имидазо [1,2-а]пиридинил, индолил, изохинолинил, изоксазолил, морфолинил, оксазолил, фталазинил, пиперазинил, пиперидинил, пуринил, пиранил, пирази нил, пиразолил, пиридинил, пиримидинил, пироллидинонил, пирролидинил, пирролинил, пирролил, хиназолинил, хинолинил, тетрагидропиранил, тетрагидрофуранил, тиазолил, тиенил, тиохроманил, триазолил и тому подобное. Значения Не!1, которые могут быть упомянуты, включают пиридинил, бенздиоксанил, имидазолил, имидазо[1,2-а]пиридинил, пиперазинил, пиразолил, пирролил, пирролидинил, тетрагидропиранил и тиазолил. Значения Не!3, которые могут быть упомянуты, включают в себя бенздиоксанил и бензморфолинил. Значения Не!4, которые могут быть упомянуты, включают в себя пиперазинил. Заместители на группах Не! (Не!1, Не!2, Не!3, Не!4, Не!5, Не!6, Не!7, Не!8, Не!9 и Не!10) могут, когда подходит, располагаться на любом атоме в такой кольцевой системе, включая гетероатом. Место присоединения групп Не! (Не!1, Не!2, Не!3, Не!4, Не!5, Не!6, Не!7, Не!8, Не!9 и Не!10) может быть любым атомом в такой кольцевой системе, включая гетероатом (когда подходит), или атомом на любом конденсированном карбоциклическом кольце, который может представлять собой часть кольцевой системы. Кроме того, группы Не! (Не!1, Не!2, Не!3, Не!4, Не!5, Не!6, Не!7, Не!8, Не!9 и Не!10) могут находиться в Ν- или 8-окисленной форме.
Фармацевтически приемлемые производные включают в себя соли и сольваты. Соли, которые могут быть упомянуты, включают в себя соли присоединения кислот. Конкретные соли, которые могут быть упомянуты, включают соли арилсульфонаты, как, например, соли толуолсульфонат и, особенно, бензолсульфонат. Сольваты, которые могут быть упомянуты, включают гидраты, такие как моногидраты соединений по изобретению.
Кроме того, фармацевтически приемлемые производные включают, по атомам азота оксабиспидина или пиридила (когда С представляет собой Ν), С1-4алкильные четвертичные аммониевые соли и Νоксиды, при условии, что когда имеет место Ν-оксид, то:
(а) никакие из групп Не! (Не!1, Не!2, Не!3, Не!4, Не!5, Не!6, Не!7, Не!8, Не!9 и Не!10) не содержат неокисленный атом 8; и/или (б) η не представляет собой 0, когда В представляет собой -Ζ-8(Ο)η-. Соединения по изобретению могут проявлять таутомерию. Все таутомерные формы и их смеси включены в объем данного изобрете ния.
- 11 005319
Кроме того, соединения по изобретению могут содержать один или более чем один асимметрический атом углерода и, следовательно, могут проявлять оптическую и/или диастереоизомерию. Диастереоизомеры могут быть разделены с использованием традиционных методик, например хроматографии или фракционной кристаллизации. Разные стереоизомеры могут быть выделены путем разделения рацемической или иной смеси соединений с использованием традиционных методик, например фракционной кристаллизации или высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ). Альтернативно, желаемые оптические изомеры могут быть получены путем взаимодействия соответствующих оптически активных исходных материалов в условиях, которые не будут приводить к рацемизации или эпимеризации, либо путем образования производных, например, с гомохиральной кислотой, с последующим разделением диастереомерных сложных эфиров традиционными способами (например ВЭЖХ, хроматографией на диоксиде кремния). Все стереоизомеры включены в объем данного изобретения.
Список сокращения приводится в конце данного описания изобретения.
Получение
Согласно данному изобретению соединения формулы I можно получить способом, при котором:
(а) соединение формулы II
где К2, К3, К4, радикалы от К41 до К46, А, В и С такие, как определено выше, подвергают взаимодействию с соединением формулы III
К1-Ь1 III где Ь1 представляет собой уходящую группу, такую как галогено, алкансульфонат, перфторалкансульфонат, аренсульфонат, -ОС(О)ХК , имидазол или К О- (где К представляет собой, например, С1-10 алкил или арил, причем эти группы возможно замещены одной или более чем одной галогено- либо нитрогруппой), а X, К1 и К7 такие, как определено выше, например, при температуре между комнатной и температурой дефлегмации в присутствии подходящего основания (например триэтиламина, карбоната калия или бикарбоната, такого как бикарбонат натрия) и соответствующего растворителя (например дихлорметана, хлороформа, ацетонитрила, Ν,Ν-диметилформамида, тетрагидрофурана (ТГФ), толуола, воды, низшего алкилового спирта (например этанола) или их смесей);
(б) для соединений формулы I, где К1 представляет собой -С(О)ХК7 или -С(О)Х(К8)К54. соединение формулы IV
где К2, К3, К4, радикалы от К41 до К46, А, В, С и Ь1 такие, как определено выше, подвергают взаимодействию с соединением формулы V
К24-Н V где К24 представляет собой -ХК7 или -Л(К8)К54, а К54, К7, К8 и X такие, как определено выше, например, в условиях, аналогичных описанным выше (стадия (а) способа);
(в) для соединений, где К1 представляет собой -С(О)^Н)К8, соединение формулы II, как оно определено выше, подвергают взаимодействию с соединением формулы VI
К8-Л=С=О VI где К8 такой, как определено выше, например, при температуре от 0°С до температуры дефлегмации в присутствии соответствующего органического растворителя (например дихлорметана) или посредством твердофазного синтеза в условиях, известных специалистам в данной области техники;
(г) соединение формулы VII
- 12 005319
где Я1 и радикалы от Я41 до Я46 такие, как определено выше, подвергают взаимодействию с соединением формулы VIII
где Ь2 представляет собой уходящую группу, такую как галогено, алкансульфонат (например мезилат), перфторалкансульфонат или аренсульфонат (например 2-или 4-нитробензолсульфонат, толуолсульфонат или бензолсульфонат), а Я2, Я3, Я4, А, В и С такие, как определено выше, например, при повышенной температуре (например между 35°С и температурой дефлегмации) в присутствии подходящего основания (например триэтиламина или карбоната калия) и соответствующего органического растворителя (например ацетонитрила, дихлорметана, хлороформа, диметилсульфоксида, Ν,Ν-диметилформамида, низшего алкилового спирта (например этанола), изопропилацетата или их смесей);
(д) для соединений формулы I, где А представляет собой СН2, а Я2 представляет собой -ОН или -Ы(Н)Я14, соединение формулы VII, как оно определено выше, подвергают взаимодействию с соединением формулы IX
где Υ представляет собой О или Ν^14), а Я3, Я4, Я14, В и С такие, как определено выше, например при повышенной температуре (например от 60°С до температуры дефлегмации) в присутствии подходящего растворителя (например низшего алкилового спирта (например ИПС), ацетонитрила или смеси низшего алкилового спирта и воды);
е) для соединений формулы I, где В представляет собой -Ζ-О-, соединение формулы X
где К1, Я2, Я3, радикалы от Я41 до Я46, А и Ζ такие, как определено выше, подвергают взаимодействию с соединением формулы XI
где Я4 и С такие, как определено выше, например, в условиях Мицунобу, например, при температуре между температурой окружающей среды (например 25°С) и температурой дефлегмации в присутствии третичного фосфина (например трибутилфосфина или трифенилфосфина), азодикарбоксилатного производного (например диэтилазодикарбоксилата или 1,1'-(азодикарбонил)дипиперидина) и соответствующего органического растворителя (например дихлорметана или толуола);
ж) для соединений формулы I, где С представляет собой Ν, а В представляет собой -Ζ-О-, соединение формулы X, как оно определено выше, подвергают взаимодействию с соединением формулы XII,
- 13 005319 где Я4 и Ь2 такие, как определено выше, например, между 10°С и температурой дефлегмации в присутствии подходящего основания (например гидрида натрия) и соответствующего растворителя (например Ν,Ν-диметилформамида);
з) для соединений формулы I, где Я2 представляет собой -ОЯ13, где Я13 представляет собой С1-6 алкил, -Е-арил или -Е-Не16, соединение формулы I, где Я2 представляет собой ОН, подвергают взаимодействию с соединением формулы XIII
Я13аОН XIII где Я13а представляет собой С1-6алкил, -Е-арил или -Е-Не16, а Е и Не!6 такие, как определено выше, например, в условиях Мицунобу (например как описано выше в стадии (е) способа);
и) для соединений формулы I, где Я2 представляет собой -ОЯ13, где Я13 представляет собой С1-6 алкил, -Е-арил или -Е-Не!6, соединение формулы XIV
где Я1, Я3, Я4, радикалы от Я41 до Я46, А, В, 6 и Ь2 такие, как определено выше, подвергают взаимодействию с соединением формулы XIII, как оно определено выше, например, при температуре между температурой окружающей среды (например 25°С) и температурой дефлегмации в условиях Вильямсона (то есть в присутствии соответствующего основания (например КОН или №1Н) и подходящего органического растворителя (например диметилсульфоксида или Ν,Ν-диметилформамида)) (специалисту понятно, что определенные соединения формулы XIV (например те, в которых Ь2 представляет собой галогено) также могут рассматриваться как соединения формулы I, как они определены выше);
к) для соединений формулы I, где Я2 представляет собой -Е-ХН2. восстанавливают соединение формулы XV
где Я1, Я3, Я4, радикалы от Я41 до Я46, А, В, Е и 6 такие, как определено выше, например, путем гидрирования при подходящем давлении в присутствии подходящего катализатора (например палладия на углероде) и соответствующего органического растворителя (например водно-этанольной смеси);
л) для соединений формулы I, где Я2 представляет собой -Е-Ы(Я14)Я15, где Я14 представляет собой С1-6алкил, -Е-арил, -Е-Не!6, -С(О)Я16а, -С(О)ОЯ16Ь, -§(О)2Я16с или -С(О^(Я17а)Я17Ь, соединение формулы I, где Я2 представляет собой -Е-Х(Н)Я15, подвергают взаимодействию с соединением формулы XVI
Я14а-Ь1 XVI где Я14а представляет собой С1-6алкил, -Е-арил, -Е-Не!6, -С(О)Я16а, -С(О)ОЯ16Ь, -§(О)2Я16с или -С(О)^Я17а)Я17Ь, а Я16а, Я16Ь, Я16с, Я17а, Я17Ь, Не!6, Е и Ь1 такие, как определено выше, например, в условиях, описанных выше (стадия (а) способа);
м) для соединений формулы I, где Я2 представляет собой -Е-Х(Я15)С(О^(Н)Я17а, соединение формулы I, где Я2 представляет собой -Е-Х(Н)Я15, подвергают взаимодействию с соединением формулы XVII
Я17а-Ы=С=О XVII где Я17а такой, как определено выше, например, в условиях, описанных выше (стадия (в) способа);
н) для соединений формулы I, где Я2 представляет собой -Е-N(Н)[С(О)]2NН2, соединение формулы I, где Я2 представляет собой -Е-ХН2, подвергают взаимодействию с диамидом щавелевой кислоты, например, при температуре между -10 и 25°С в присутствии подходящего агента сочетания (например 1-(3диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида), соответствующего активирующего агента (например 1гидроксибензотриазола), подходящего основания (например триэтиламина) и реакционно-инертного растворителя (например Ν,Ν-диметилформамида);
о) для соединений формулы I, где Я2 представляет собой -Е-Х(Н)С(ХН)ХН2, соединение формулы I, где Я2 представляет собой -Е-ХН2, подвергают взаимодействию с соединением формулы XVIII
- 14 005319
В23О-С(=КН)НИ2 XVIII или его Ν-защищенным производным, где В23 такой, как определено выше, например, при температуре между комнатной температурой и температурой дефлегмации, возможно в присутствии подходящего растворителя (например толуола) и/или соответствующего кислотного катализатора (например уксусной кислоты в концентрации, например, 10 мол. %);
п) для соединений формулы I, где В2 представляет собой -ОВ13, где В13 представляет собой -С(О)В16а, -С(О)ОВ16Ь или -с(о^(В17а)В17Ь, соединение формулы I, где В2 представляет собой -ОН, подвергают взаимодействию с соединением формулы XIX
В13Ь-Ь3 XIX где В13Ь представляет собой -С(О)В16а, -С(О)ОВ16Ь или -С(О^(В17а)В17Ь, Ь3 представляет собой уходящую группу, такую как галогено, п-нитрофенокси, -ОС(О)В16а, -ОС(О)ОВ16Ь, -ОН или имидазол, а В16а, В16Ь, В17а и В17Ь такие, как определено выше, например, при температуре между -10°С и температурой дефлегмации в присутствии подходящего основания (например триэтиламина, пиридина или карбоната калия), соответствующего органического растворителя (например ТГФ, дихлорметана или ацетонитрила) и (когда подходит) подходящего агента сочетания (например 1-(3-диметиламинопропил)-3этилкарбодиимида);
(р) для соединений формулы I, где В2 представляет собой Н или -ОН, а В3 представляет собой Н, восстанавливают соединение формулы I, где В2 и В3 вместе представляют собой =О, в присутствии подходящего восстановителя и в соответствующих условиях реакции; например, для образования соединений формулы I, где В2 представляет собой ОН, восстановление может быть осуществлено в мягких реакционных условиях в присутствии, например, богидрида натрия и соответствующего органического растворителя (например ТГФ); для образования соединений формулы I, где В2 представляет собой ОН, причем данное соединение является энантиомерно обогащенным (или является единственным энантиомером) по хиральному центру, к которому присоединен В2, восстановление может быть осуществлено ферментативным методом (например, в условиях, известных специалистам в данной области, как например в присутствии алкогольдегидрогеназы из печени лошади и НАДФН) или путем гидрирования в присутствии находящегося в растворенной фазе (гомогенного) катализатора в условиях, известных специалистам в данной области; и для образования соединений формулы I, где В2 представляет собой Н, восстановление может быть осуществлено либо в условиях Вольфа-Кижнера, известных специалистам в данной области, либо путем активации нужной группы С=О с использованием соответствующего агента (такого как тозилгидразин) в присутствии подходящего восстановителя (например борогидрида натрия или цианборогидрида натрия) и соответствующего органического растворителя (например низшего (например С1-6) алкилового спирта);
(с) для соединений формулы I, где В2 представляет собой галогено, осуществляют замещение соответствующего соединения формулы I, в котором В2 представляет собой -ОН, с помощью соответствующего галогенирующего агента (например, для соединений, где В2 представляет собой фторо, осуществляют взаимодействие с трифторидом (диэтиламино)серы);
(т) для соединений формулы I, где В2 и В3 представляют собой Н, А представляет собой -I-, и В представляет собой -Ν(Κ20)-Ζ- (где -Ν(Κ20) присоединен к углеродному атому, несущему В2 и В3), соединение формулы XX
где В1, В2, В3, В20, радикалы от В41 до В46 и I такие, как определено выше, подвергают взаимодействию с соединением формулы XXI
где В4, С, Ζ и Ь2 такие, как определено выше, например, при повышенной температуре (например от 40°С до температуры дефлегмации) в присутствии подходящего органического растворителя (например ацетонитрила);
- 15 005319 (у) для соединений формулы I, где А представляет собой С2алкилен, а К2 и К3 вместе представляют собой =О, соединение формулы VII, как определено выше, подвергают взаимодействию с соединением формулы XXII
где В, С и К4 такие, как определено выше, например, при температуре между комнатной температурой и температурой дефлегмации в присутствии подходящего основания (например триэтиламина, карбоната калия или гидроксида тетрабутиламмония) и соответствующего органического растворителя (например низшего алкилового (например С1-6) спирта);
(ф) для соединений формулы I, где К1 представляет собой -С(О)XК7, -С(О)^К8)К56 или -§(О)2К9, соединение формулы XXIII
где К1а представляет собой -С^^К7, -С(О^(К8)К56 или -§(О)2К9, а К56, К7, К8, К9, радикалы от К41 до К46 и Ь2 такие, как определено выше, подвергают взаимодействию с соединением формулы XXIV
где К2, К3, К4, А, В и С такие, как определено выше, например, при температуре между комнатной температурой и температурой дефлегмации в присутствии подходящего основания (например гидрокарбоната натрия или карбоната калия) и соответствующего органического растворителя (например ацетонитрила);
(х) для соединений формулы I, которые являются Ν-оксидными производными по азоту оксабиспидина, окисляют соответствующее соединение формулы I по соответствующему азоту оксабиспидина в присутствии подходящего окисляющего агента (например т-СРВА), например, при 0°С в присутствии подходящего органического растворителя (например дихлорметана);
(ц) для соединений формулы I, которые являются производными С1-4алкильными четвертичными аммониевыми солями, в которых алкильная группа присоединена к азоту оксабиспидина, осуществляют взаимодействие соответствующего соединения формулы I по этому азоту оксабиспидина с соединением формулы XXV
К25-Ь4 XXV, где К25 представляет собой С1-4алкил, а Ь4 является уходящей группой, такой как галогено, алкансульфонат или аренсульфонат, например, при комнатной температуре в присутствии соответствующего органического растворителя (например Ν,Ν-диметилформамида) с последующей очисткой (с использованием, например, ВЭЖХ) в присутствии подходящего поставщика противоиона (например №Н4ОАс);
(ч) осуществляют превращение одного заместителя К4 в другой с использованием методик, хорошо известных специалистам в данной области техники; или (ш) осуществляют введение одного или более чем одного (дополнительно) заместителя К4 в ароматическое кольцо с использованием методик, хорошо известных специалистам в данной области техники (например, хлорированием).
Соединения формулы II могут быть получены в результате взаимодействия соединения формулы XXVI
где радикалы от К41 до К46 такие, как определено выше, с соединением формулы VIII, как оно определено выше, например как описано выше для синтеза соединений формулы I (стадия (г) способа), либо, в случае соединений формулы II, где А представляет собой СН2, а К2 представляет собой -ОН или
- 16 005319
ΝζΗ^14, где Я14 такой, как определено выше, с соединением формулы IX, как оно определено выше, например как описано выше для синтеза соединений формулы I (стадия (д) способа).
Соединения формулы IV могут быть получены при взаимодействии соединения формулы II, как оно определено выше, с соединением формулы XXVII
Ь1-С(О)-Ь1 XXVII, где Ь1 такой, как определено выше, и где указанные две группы Ь1 могут быть одинаковыми или разными, например, при температуре между 0°С и температурой дефлегмации в присутствии подходящего основания (например триэтиламина или карбоната калия) и соответствующего органического растворителя (например толуола или дихлорметана).
Соединения формулы VII могут быть получены в результате взаимодействия соединения формулы XXVI, как оно определено выше, с соединением формулы III, как оно определено выше, например, как описано выше для синтеза соединений формулы I (стадия (а) способа), или, в случае соединений формулы VII, где Я1 представляет собой -С(О)^Н)Я8, с соединением формулы VI, как оно определено выше, например, как описано выше для синтеза соединений формулы I (стадия (в) способа).
Соединения формулы VII, где Я1 представляет собой -С(О)XЯ7 или -С(О)Н(Я8)Р54. альтернативно могут быть получены в результате взаимодействия соединения формулы XXVI, как оно определено выше, с соединением формулы XXVII, как оно определено выше, например, как описано выше для синтеза соединений формулы IV с последующим взаимодействием полученного промежуточного соединения с соединением формулы V, как оно определено выше, например, как описано выше для синтеза соединений формулы I (стадия (б) способа).
Соединения формулы VIII могут быть получены с помощью стандартных методик. Например, соединения формулы VIII, где:
(1) В представляет собой -Ζ-О-, могут быть получены путем сочетания соединения формулы XI, как оно определено выше, с соединением формулы XXVIII
ЬЖС(Я2)(Я3)-А-Ь2 XXVIII, где Я2, Я3, Α, Ζ и Ь2 такие, как определено выше, а две группы Ь2 могут быть одинаковыми или раз ными; или (2) В представляет собой -С(О^(Я20)-, могут быть получены путем сочетания соединения формулы
XXIX
где С, Я4 и Я20 такие, как определено выше, с соединением формулы XXX Ь5-С(О)-С(Я2)(Я3)-А-Ь2 XXX, где Ь5 представляет собой подходящую уходящую группу (например -ОН или галогено), а Я2, Я3, А и Ь2 такие, как определено выше; в обоих случаях в условиях, хорошо известных специалистам в данной области.
Соединения формулы VIII, где А представляет собой -(СН2)2-, Я2 и Я3 оба представляют собой Н, В представляет собой -СН2-, и С представляет собой СН, могут быть получены при взаимодействии соединения формулы ХХХА
где Я4 такой, как определено выше, но предпочтительно содержит единственную орто- или пара ориентированную замещаемую группу, такую как галогено, с янтарным ангидридом в стандартных условиях ацилирования Фриделя-Крафтса с последующим:
(1) восстановлением полученного промежуточного соединения (этот процесс может быть двухстадийным);
(2) превращением концевой гидроксильной группы в соответствующую группу Ь2; и, при необхо димости, (3) превращением одной группы Я4 в другую;
причем все эти стадии могут быть осуществлены в условиях, хорошо известных специалистам в данной области.
Соединения формулы VIII, в которых А представляет собой С1-6алкилен, В представляет собой прямую связь или С1-4алкилен, Я2 и Я3 независимо представляют собой Н или С1-6алкил, при условии, что когда А представляет собой С1 алкилен, и В представляет собой прямую связь, Я2 и Я3 оба представляют собой Н, и С представляет собой СН, могут быть получены путем сочетания соединения формулы ХХХВ
- 17 005319 где На1 представляет собой фторо, хлоро, бромо или иодо, а К4 такой, как определено выше, с соединением формулы ХХХС
хххс где К2а и К3а представляют собой Н или С1-6алкил, как подходит, Аа представляет собой прямую связь или С1-4алкилен, Вь представляет собой прямую связь или С1-4алкилен, а На1, К2 и К3 такие, как определено выше, или с винилмагнийгалогенидом, например, при температуре между -25 °С и комнатной температурой в присутствии подходящей соли цинка (II) (например безводного ΖπΒγ2), соответствующего катализатора (например Р4(РРЕ3)4 или Νΐ(ΡΡΕ3)4) и реакционно-инертного органического растворителя (например ТГФ, толуола или диэтилового эфира) с последующим:
(1) восстановлением получающегося промежуточного соединения в присутствии подходящего борана или комплекса боран-основание Льюиса (например боран-диметилсульфид), соответствующего растворителя (например диэтилового эфира, ТГФ или их смеси);
(2) окислением получающегося продукта присоединения борана подходящим окислителем (например перборатом натрия) и (3) превращением полученной ОН-группы в группу Б2 в условиях, известных специалистам в данной области.
Соединения формулы VIII, где А представляет собой прямую связь или С1-6 алкилен, В представляет собой С2-4алкилен, К2 и К3 независимо представляют собой Н или С1-6алкил, а С представляет собой СН, могут быть получены путем сочетания соединения формулы ХХХ1)
где Аь представляет собой прямую связь или С1-6алкилен, Вс представляет собой прямую связь или С1-2алкилен, а К2а и К3а такие, как определено выше, или его концевого алкинового эквивалента с соединением формулы ХХХВ, как оно определено выше, например, в стандартных условиях катализируемого металлом винилирования, таких как условия Хека (например в присутствии подходящей папладиевой каталитической системы (например Р4(ОАс)2 и о-толилфосфина), например, при температуре между комнатной температурой и температурой дефлегмации в присутствии подходящего растворителя (например ТГ Ф, ДМФ, диметилового эфира, толуола, воды, этанола или их смесей) и возможно в присутствии соответствующего основания (например триэтиламина)), или же, когда реакцию осуществляют с использованием концевого алкина - в условиях сочетания, которые известны специалистам в данной области (например при температуре между комнатной температурой и температурой дефлегмации в присутствии подходящего растворителя (например ТГФ, ДМФ, диметилового эфира, толуола, воды, этанола или их смесей), соответствующего основания (например диэтиламина) и возможно в присутствии подходящего катализатора (например соли меди, такой как иодид меди (I)), с последующим:
(1) гидрированием получающегося алкенового (или алкинового) промежуточного соединения, например в присутствии подходящего палладиевого катализатора на носителе (например Ρ4 на СаСО3 или Р4/С), например, при комнатной температуре в присутствии подходящего растворителя (например низшего алкилового спирта, такого как метанол); и (2) превращением ОН-группы в группу Б2 в условиях, известных специалистам в данной области.
Соединения формулы VIII, где группа -А-С(К2)(К3)-В- представляет собой -(СН2)3-11-, могут быть получены при взаимодействии соответствующего соединения формулы VIII, где группа -А-С(К2)(К3)-Впредставляет собой -(СН2)1-9-, с диэтилмалонатом, используя стандартный синтез малоновых эфиров, с последующим (1) восстановлением получающегося промежуточного соединения и (2) превращением концевой гидроксигруппы в соответствующую группу Б2, причем обе эти стадии могут быть проведены в условиях, которые хорошо известны специалистам в данной области техники.
Соединения формулы VIII, где А представляет собой С1-6алкилен, В представляет собой -Ζ-^К20)(причем в последнем случае Ζ присоединен к углеродному атому, несущему К2 и К3), С представляет собой СН, а Ζ и К20 такие, как определено выше, могут быть получены путем сочетания соединения формулы ХХХВ, как оно определено выше, с соединением формулы ХХХЕ
Р2 Р3
где Ас представляет собой С1-6алкилен, а Ζ, К20, К2 и К3 такие, как определено выше, например, при повышенной температуре в условиях, хорошо известных специалистам в данной области техники, с по2 следующим превращением гидроксигруппы в группу Б в условиях, хорошо известных специалистам в данной области (например, когда группа Б2 представляет собой п-толуолсульфонато, превращение может
- 18 005319 быть осуществлено при взаимодействии между промежуточным гидроксисоединением и п-толуолсульфонилхлоридом в присутствии подходящего основания (например триэтиламина), и соответствующего растворителя (например дихлорметана), и, возможно, в присутствии подходящего катализатора (например ΌΜΆΡ, например между 0,1 и 10% (мас./мас.) (например 1% (мас./мас.)) по отношению к массе промежуточного гидроксисоединения).
Соединения формулы VIII, где А представляет собой прямую связь или С1-6алкилен, В представляет собой С1-4алкилен, а О представляет собой Ν, могут быть получены путем сочетания соединения формулы XXX?
где К4 такой, как определено выше, с соединением формулы XXXС
где Вс представляет собой прямую связь или С1-3алкилен, а Ас, Ь2, Ь5, К2 и К3 такие, как определено выше, например при взаимодействии соединения формулы XXX? с сильным основанием, таким как бутиллитий или фениллитий (например, при -60°С в присутствии полярного растворителя, такого как ТГФ), с последующим добавлением депротонированного промежуточного соединения к соединению формулы XXXС (например при -65°С) в присутствии подходящего растворителя (такого как ТГФ).
Соединения формулы VIII, где А представляет собой С2алкилен, а К2 представляет собой -ОК13, где К13 представляет собой С1-6алкил, -Е-арил или -Е-НеГ6, могут быть альтернативно получены при взаимодействии соединения формулы XIII, как оно определено выше, с соединением формулы XXXI
где К3, К4, К25, В и О такие, как определено выше, например, при температуре между температурой окружающей среды (например 25°С) и температурой дефлегмации в присутствии подходящего основания (например карбоната калия) и соответствующего органического растворителя (например ацетонитрила) с последующим превращением данной эфирной функциональности в группу Ь2 (причем Ь2 такая, как определено выше) в условиях, которые хорошо известны специалистам в данной области.
Соединения формулы IX могут быть получены в соответствии с методиками, которые хорошо известны специалистам в данной области. Например, соединения формулы IX, где (1) В представляет собой -СН2О-, а Υ представляет собой О, могут быть получены в результате взаимодействия соединения формулы XI, как оно определено выше, с соединением формулы XXXII
где К3 и Ь2 такие, как определено выше, например, при повышенной температуре (например между 60°С и температурой дефлегмации) в присутствии подходящего основания (например карбоната калия или №ЮН) и соответствующего органического растворителя (например ацетонитрила или смеси толуол/вода) либо каким-либо иным образом, описанным в уровне техники;
(2) где К3 представляет собой Н, В представляет собой прямую связь, С1-4алкилен, -Ζ-Ν(Η20)-, -Ζ8(О)п- или -Ζ-О- (причем в каждом случае группа Ζ представляет собой С1-4алкилен, присоединенный к углеродному атому, несущему К3), а Υ представляет собой О, могут быть получены путем восстановления соединения формулы XXXШΑ или XXXШВ
где Ва представляет собой -Σ'-Νίβ20). -2а-8(О)п- или -2а-О- (причем группы ΖΕΙ представляют собой прямую связь или С1-3алкилен, присоединенный к углеродному атому, несущему К3), а Вь, К4, К20, О и п такие, как определено выше, например, при температуре между -15°С и комнатной температурой в присутствии подходящего восстановителя (например №1ВН4) и соответствующего органического раствори
- 19 005319 теля (например ТГФ) с осуществлением последующей реакции внутреннего замещения в получающемся промежуточном соединении, например, при комнатной температуре в присутствии подходящего основания (например карбоната калия) и соответствующего органического растворителя (например ацетонитрила);
(3) где В представляет собой прямую связь, С1-4алкилен, -Ζ-Ν(Κ20)-, -Ζ-8(Ο)2- или -Ζ-О- (причем в каждом случае группа Ζ представляет собой С1-4алкилен, присоединенный к углеродному атому, несущему Я3), а Υ представляет собой О, могут быть получены путем окисления соединения формулы ХХХ1УЛ или ХХХ1УБ
где Я3, Я4, Ва, В1 и С такие, как определено выше, в присутствии подходящего окислителя (например тСРВА), например, путем кипячения с обратным холодильником в присутствии подходящего органического растворителя (например дихлорметана); или (4) где В представляет собой -Ζ-О-, причем группа Ζ представляет собой С1-4алкилен, присоединенный к углеродному атому, несущему Я3, а Υ представляет собой -Ы(Я14), где Я14 представляет собой -С(О)ОЯ16Ь или -8(О)2Я16с, могут быть получены путем циклизации соединения формулы ХХХУ
где Я14Ь представляет собой -С(О)ОЯ16Ь или -8(О)2Я16с, ΖΙ:ι представляет собой С1-4алкилен, присоединенный к углеродному атому, несущему Я3, а Я3, Я4, Я16Ь, Я16с, С и Ь2 такие, как определено выше, например, при температуре между 0°С и температурой дефлегмации в присутствии подходящего основания (например гидроксида натрия), соответствующего растворителя (например дихлорметана, воды или их смеси) и, при необходимости, межфазного катализатора (такого как тетрабутиламмонийгидросульфат).
Соединения формулы Х могут быть получены аналогично соединениям формулы I (см., например стадии способа от (а) до (д)).
Соединения формулы Х1У могут быть получены в результате замены группы -ОН соединения формулы I, где Я2 представляет собой -ОН, на группу Ь2 в условиях, которые хорошо известны специалистам в данной области.
Соединения формулы ХУ, где Е представляет собой прямую связь, могут быть получены в результате взаимодействия соединения формулы I, где Я2 представляет собой -ОН, с соединением формулы .Х.Х.ХУ!
Я268(О)2С1 ХХХУф где Я26 представляет собой С1-4алкил или арил (причем данные две группы возможно замещены одним или более чем одним заместителем, выбранным из С1-4алкила, галогено и нитро), например, при температуре между -10°С и 25°С в присутствии подходящего растворителя (например дихлорметана) с последующим взаимодействием с подходящим источником азид-иона (например с азидом натрия), например, при температуре между температурой окружающей среды и температурой дефлегмации в присутствии соответствующего растворителя (например Ν,Ν-диметилформамида) и подходящего основания (например гидрокарбоната натрия).
Соединения формулы ХУ могут быть альтернативно получены в результате взаимодействия соединения формулы УИ, как оно определено выше, с соединением формулы ХХХУИ
где Я3, Я4, А, В, Е, С и Ь2 такие, как определено выше, например в условиях, аналогичных тем, что описаны выше для синтеза соединений формулы I (стадия (г) способа).
- 20 005319
Соединения формулы XX могут быть получены в результате удаления возможно замещенной бензилоксикарбонильной единицы (то есть путем снятия защиты) с соответствующего соединения формулы I, где В представляет собой -Ы(Я20)С(О)ОСН2-, а А представляет собой I. где Я20 и I такие, как определено выше, например, в условиях, которые известны специалистам в данной области.
Соединения формулы XXIII могут быть получены в результате взаимодействия соединения формулы XXXVIII
где волнистые связи обозначают возможную Е-, Ζ- или смешанную Е- и Ζ-геометрию около двойных связей, а Я1а и радикалы от Я41 до Я46 такие, как определено выше, с водой и подходящим источником иона ртути (II) (например, ацетатом ртути(П)), например, при температуре между 0 и 30°С, возможно, в присутствии соответствующего органического растворителя (например ТГФ) с последующим превращением двух образующихся ртутьалкильных функций в группы Ь2, где Ь2 такие, как определено выше, в условиях, известных специалистам в данной области (например, в случае, когда Ь2 представляет собой иодо - взаимодействием с иодом при температуре между комнатной температурой и температурой дефлегмации в присутствии подходящего растворителя (например хлороформа, воды или их смеси).
Соединения формулы XXIII могут быть альтернативно получены в результате взаимодействия соединения формулы XXXIX
где Я1а и радикалы от Я41 до Я46 такие, как определено выше, с реагентом, который превратит две функциональности -ОН в группы Ь2 в условиях, известных специалистам в данной области. Например, в случае соединений формулы XXIII, где Ь2 представляет собой хлоро, бромо или иодо, это превращение можно осуществить путем приведения во взаимодействие соединения формулы XXXIX с подходящим галогенирующим агентом (например: трифенилфосфином или бис(дифенилфосфино)этаном в сочетании с галогеном (например бромом или иодом)) в присутствии подходящего основания (например имидазола) и подходящего растворителя (например дихлорметана, эфира и/или ацетонитрила), например как описано в 8уηΐΐι. Соттип. 1990, 20(10), 1473. Подходящие галогенирующие агенты также включают: трифенилфосфин в сочетании с тетрахлоридом углерода, тетрабромидом углерода, гексахлорэтаном или гексахлорацетоном; трифенилфосфиндибромид; или трифенилфосфин в сочетании с диэтилазодикарбоксилатом и метилиодидом. В случае соединений формулы XXIII, где Ь2 представляет собой аренсульфонат или алкансульфонат (например п-толуолсульфонат, 2- или 4-нитробензолсульфонат, метансульфонат или трифторметансульфонат), превращение может быть альтернативно осуществлено приведением во взаимодействие соединения формулы XXXIX с подходящим аренсульфонильным или алкансульфонильным производным (например п-толуолсульфонилхлоридом, 4-нитробензолсульфонилхлоридом или ангидридом трифторметансульфоновой кислоты) в присутствии подходящего основания (например триэтиламина, пиридина или Ν,Ν-диизопропилэтиламина) и соответствующего органического растворителя (например дихлорметана или ацетонитрила).
Соединения формулы XXVI (или их Ν-защищенное производное) могут быть получены из соответствующего соединения формулы АБ
или его Ν-защищенного производного (например когда защитная группа является группой Я1а, причем Я1а такая, как определено выше), где радикалы от Я41 до Я46 и Ь2 такие, как определено выше, в результате взаимодействия с аммиаком (или его защищенным производным (например бензиламином)), например, в условиях, описанных выше для синтеза соединений формулы I (стадия (ф) способа).
Соединения формулы XXXVII могут быть получены аналогично соединениям формулы XV, способом (то есть из соответствующего спирта).
Соединения формулы XXXVIII могут быть получены в результате взаимодействия соединения формулы УБ!
- 21 005319
где волнистые связи обозначают возможную Е-, Ζ- или смешанную Е- и Ζ-геометрию около двойных связей, и радикалы от К41 до К46 такие, как определено выше, с соединением формулы III, где К1 представляет собой -С(О)ХК7, -С(О)Ы(К8)К54 или -8(О)2К9, где К54, К7, К8 и К9 такие, как определено выше, например, при температуре между -10 и 25°С в присутствии подходящего основания (например ΝαΟΗ, триэтиламина, пиридина или карбоната калия) и соответствующего растворителя (например эфира, воды, дихлорметана, ТГФ или их смесей).
Соединения формулы XXXIX могут быть получены в результате взаимодействия соединения формулы ХЬП
где волнистые связи обозначают возможную К-, 8- или смешанную К- и 8-стереохимию у асимметрических атомов углерода, а К1а и радикалы от К41 до К46 такие, как определено выше, с водой, например, при температуре между комнатной температурой и температурой дефлегмации в присутствии подходящего катализатора (например, протонной кислоты, такой как серная, метансульфоновая или трифторуксусная кислота, кислотной ионообменной смолы, такой как ЛтЬет1у81® 15 или ΝαΓίοη®. кислоты Льюиса, такой как Ζη8Ο4 или трифторметансульфонат УЬ(Ш), либо основания, такого как гидроксид натрия или гидроксид тетрабутиламмония), соответствующего растворителя (например ТГФ, воды, 1,4-диоксана или
1-метил-2-пирролидинона либо их смесей (например ТГФ/вода)) и, возможно (когда используется основный катализатор), в присутствии подходящего межфазного катализатора (например Ττίΐοη® В).
Это взаимодействие преимущественно можно осуществлять с использованием соединений формулы X ПЛГ энантиомерно (или диастереомерно) обогащенных по вышеуказанным хиральным центрам. Применение таких энантиомерно (или диастереомерно) обогащенных соединений формулы X^II при образовании соединений формулы XXXIX может иметь то преимущество, что большая доля продукта диола получается в виде цис-изомера (то есть в конформации соединений формулы XXXIX, изображенной выше). Специалистам в данной области понятно, что такая увеличенная доля цис-изомера может быть сохранена при превращении соединений формулы XXXIX в соединения формулы XXIII и может, таким образом, в конечном счете приводить к большему выходу соединений формулы I (посредством стадии (ф) способа).
Кроме этого, взаимодействие преимущественно можно осуществлять с использованием соединений формулы X^II. где К1а представляет собой -8(О)2К9 (например, где К9 представляет собой возможно замещенный фенил, такой как 2- или 4-фторфенил, 2- или 4-хлорфенил, 4-бромфенил, 4-метилфенил, 4метоксифенил, 2- или 4-нитрофенил, 2,4,6-триметилфенил). Применение таких замещенных по кольцу бензолсульфонильных производных может иметь то преимущество, что очистка получающегося соединения формулы XXXIX может быть проведена более просто (например, когда необходима только стадия простой перекристаллизации), и/или что в соединении формулы I (синтезированном через соединения формул XXXIX и XXIII) удаление группы -8(О)2К9 (позволяющее заменить ее на другую группу К1) может быть осуществлено более просто (например с возможностью использования более мягких условий реакции).
Соединения формулы X^ могут быть получены аналогично соединениям формулы XXIII, как они определены выше (то есть, например, из соответствующего диаллиламина).
Соединения формулы X^II. где заместитель К42 идентичен К41, К44 идентичен К43, а К46 идентичен К45, могут быть получены в результате взаимодействия двух или более чем двух эквивалентов соединения формулы X^III
К41 где волнистая связь обозначает возможную К-, 8- или смешанную К- и 8-стереохимию у асимметрического атома углерода, а К41, К43, К45 и Ь2 такие, как определено выше, с одним эквивалентом соединения формулы X^IV
К1еЦН2 X^IV,
- 22 005319 где В1а такой, как определено выше, например, при температуре между комнатной температурой и температурой дефлегмации в присутствии подходящего основания (например карбоната щелочного металла, такого как карбонат цезия, гидроксида натрия, гидрида натрия или диизопропиламида лития), соответствующего растворителя (например ацетонитрила, Ν,Ν-диметилформамида, ТГФ, толуола, воды или их смесей) и, возможно, в присутствии межфазного катализатора (например хлорида трикаприлоилметиламмония). Предпочтительные основания включают гидроксид натрия, а предпочтительные растворители включают воду. Это взаимодействие выгодно осуществляют с соединениями формулы КиУ. где В1а представляет собой -8(О)2В9 (например, где В9 представляет собой возможно замещенный фенил, такой как 2- или 4-фторфенил, 2- или 4-хлорфенил, 4-бромфенил, 4-метилфенил, 4-метоксифенил, 2- или
4-нитрофенил, 2,4,6-триметилфенил). Применение таких замещенных по кольцу бензолсульфонильных производных может иметь то преимущество, что очистка получающегося соединения формулы Υυ! может быть осуществлена более просто (например, когда требуется только стадия простой перекристаллизации).
Кроме того, соединения формул X^III и ΑυΥ могут быть приведены во взаимодействие друг с другом таким же образом в присутствии воды, для того чтобы обеспечить прямой, «проводимый в одном резервуаре» способ получения соединения формулы XXXIX. Такие «проводимые в одном резервуаре» взаимодействия могут быть осуществлены, например, с использованием двухфазной реакционной смеси, содержащей раствор X^III и УЫV в органическом растворителе (например толуоле) и водный раствор основания (например гидроксида натрия). Альтернативно, после завершения образования промежуточного соединения формулы ΝΕ-Π водный раствор основания может быть заменен на водный раствор кислоты (например либо протонной кислоты, либо кислоты Льюиса). Любая из реакционных стадий в таких двухфазных смесях может быть проведена в присутствии подходящего межфазного катализатора.
Соединения формулы ЖИ11, энантиомерно (или диастереомерно) обогащенью по вышеуказанным хиральным центрам могут быть получены в результате взаимодействия соединения формулы X^IV, как оно определено выше, с соединением формулы X^III, как определено выше, которое энантиомерно обогащено по атому углерода, к которому присоединен В43. Специалисты в данной области должны понимать, что это будет приводить преимущественно к изомеру(ам), требуемому для дальнейших преобразований, ведущих к получению соединений формулы I.
Соединения формулы νΕ-Π могут быть альтернативно получены в результате взаимодействия соединения формулы XXXVIII, как оно определено выше, с подходящим окислителем. Подходящие условия для такого окисления включают, например, взаимодействие при температуре между -25°С и температурой дефлегмации с подходящим пероксидом или гидропероксидом (например с перекисью водорода, трет-бутилгидропероксидом или тСРВА), возможно в присутствии соответствующего растворителя (например дихлорметана, трет-бутанола, нитрометана, толуола, воды или их смесей), подходящего катализатора (например протонной кислоты, кислоты Льюиса или комплекса металла, способного к образованию продукта присоединения пероксида, такого как метилтриоксорений(УП) либо комбинация вольфрамата натрия и (аминометил)фосфоновой кислоты) и/или других соответствующих добавок (например, в случае окисления, осуществляемого с помощью метилтриоксорения(УП) и перекиси водорода, - основной добавки, такой как пиридин или пиразол; а в случае окисления, осуществляемого с помощью вольфрамата натрия и перекиси водорода, - межфазного катализатора, такого как метилтри-н-октиламмония гидросульфат). Частные воплощения этих процессов окисления описаны в заявках на патент ЕР А1 0380085 и №О 98/33786 А1, описания которых включены в настоящую заявку путем ссылки. Когда окисление осуществляют в присутствии катализатора и воды одновременно, одно из воплощений данной реакции включает «проводимое в одном резервуаре» превращение соединения формулы XXXVIII в соединение формулы XXXIX, как оно определено выше. Это взаимодействие протекает при катализируемом гидролизе промежуточного соединения формулы X^II.
Соединения формулы X^II, где две эпоксидные цепи не являются идентичными (например, где В41 и В42 неидентичны), могут быть получены в результате взаимодействия соединения формулы X^III, как оно определено выше, с соединением формулы X^V где волнистая связь обозначает возможную В-, 8- или смешанную В- и 8-стереохимию у асимметричного атома углерода, а В1а, В42, В44 и В46 такие, как определено выше, например, в условиях, описанных выше для синтеза симметричных соединений формулы X^II.
Соединения формулы X^V могут быть получены в результате взаимодействия одного или более чем одного эквивалента соединения формулы X^!V. как оно определено выше, с одним эквивалентом соединения формулы X^III, например, в условиях, описанных выше для взаимодействия между этими двумя соединениями.
- 23 005319
Соединения формулы X^V могут быть альтернативно получены путем окисления соответствующего соединения формулы X^VI
где волнистая связь обозначает возможную Е-, Ζ- или смешанную Е- и Ζ-геометрию около двойной связи, а К1а, К42, К44 и К46 такие, как определено выше, например, в условиях, описанных выше для синтеза соединений формулы X^II.
Кроме того, соединения формулы I могут быть получены удобным способом путем циклодегидратации соединения формулы X^VII
где А, В, С, К1, К2, К3, К4 и радикалы от К41 до К46 такие, как определено выше, например, в присутствии подходящего дегидратирующего агента (такого как: сильная кислота (например серная кислота (например концентрированная серная кислота)), метансульфоновая кислота (например безводная метансульфоновая кислота, и т.п.); ангидрид кислоты, такой как уксусный ангидрид или ангидрид трифторметансульфоновой кислоты; Р2О5 в метансульфоновой кислоте; галогенирующий агент на основе фосфора, такой как Р(О)С13, РС13 или РС15; и тионилхлорид).
Этот процесс циклизации может быть осуществлен в присутствии подходящей системы органических растворителей, причем эта система растворителей не должна существенно химически взаимодействовать с реагентами или уже образовавшимися продуктами либо вызывать их существенные стереохимические изменения или вызывать другие существенные побочные реакции. Предпочтительные системы растворителей включают ароматические углеводороды (например толуол или ксилол).
Этот процесс циклизации может быть осуществлен при повышенной температуре (например вплоть до температуры дефлегмации соответствующей системы растворителей или при более высокой температуре, если используется система под давлением). Понятно, что подходящая длительность взаимодействия и температуры взаимодействия зависят от применяемой системы растворителей, а также от используемых реагентов и соединений, которые должны быть образованы, но они могут быть определены специалистом рутинным образом.
Соединения формулы X^VII преимущественно могут быть получены в результате взаимодействия соединения формулы X^VIII
где волнистые связи обозначают возможную К-, 8- или смешанную К- и 8-стереохимию у асимметрических атомов углерода, а К1 и радикалы от К41 до К46 такие, как определено выше, с соединением формулы XXIV, как оно определено выше. Это взаимодействие может быть осуществлено при температуре между комнатной температурой и температурой дефлегмации любой используемой системы растворителей. Подходящие системы растворителей, которые могут быть использованы, включают системы органических растворителей, которые не должны существенно химически взаимодействовать с реагентами или уже образовавшимися продуктами либо вызывать их существенные стереохимические изменения или вызывать другие существенные побочные реакции. Предпочтительные системы растворителей включают низшие алкиловые спирты (в частности первичные спирты (например этанол)) возможно в присутствии воды, Ш8, ароматических углеводородов (например толуола) и их смесей.
Соединения формулы XXIV могут быть получены, как описано здесь. Соединения формулы X^VIII могут быть получены в соответствии или по аналогии с методиками, описанными здесь для получения соединений формулы X^II.
Образование соединений формулы X^VII также можно осуществить с использованием соединений формулы X^VIII, энантиомерно (или диастереомерно) обогащенных по вышеуказанным хиральным центрам. Применение таких энантиомерно (или диастереомерно) обогащенных соединений формулы X^VIII при получении соединений формулы X^VII может иметь то преимущество, что большую долю продукта
- 24 005319 диола получают в форме, которая облегчает последующую циклизацию (например в транс-форме), приводя к большему выходу соединений формулы I.
Образование соединений формулы XI .VII предпочтительно осуществляют с использованием соединений формулы X^VШ, где Я1 представляет собой Я1а, причем Я1а такой, как определено выше. Образование соединений формулы XI .VII более предпочтительно осуществляют с использованием соединений формулы X^VШ, где Я1 представляет собой -8(О)2Я9 (например, где Я9 представляет собой возможно замещенный фенил, такой как 2- или 4-фторфенил, 2- или 4-хлорфенил, 4-бромфенил, 4-метилфенил, 4метоксифенил, 2- или 4-нитрофенил, 2,4,6-триметилфенил и, в особенности, незамещенный фенил).
Предпочтительные соединения формулы XXIV включают те, в которых:
представляет собой СН;
А представляет собой прямую связь;
В представляет собой прямую связь;
Я2 представляет собой Н или С1-6алкил;
Я3 представляет собой Н или С1-6алкил;
Я4 отсутствует или представляет собой галогено, метильные, метокси или нитрогруппы в количестве от одной до трех, в особенности 2- или 4-фторо, 2- или 4-хлоро, 4-бромо-, 4-метил, 2,4,6-триметил, 4метокси либо 2- или 4-нитро.
Авторы изобретения неожиданно обнаружили, что когда соединения формулы I получают с использованием этого способа (то есть через соединения формулы X^VII), применение производных формулы где Я1 представляет собой Я1а (например, где Я1а представляет собой возможно замещенный бензолсульфонил, такой как описано выше), и производных бензиламинового типа формулы XXIV (таких как описанные выше) может иметь преимущество ввиду того, что в получающемся соединении формулы I присутствие группы Я1а (например -8(О)2Я9) и/или группы бензиламинового типа дает возможность прямого и легкого замещения этой/этих группы (групп) другими группами Я1 и/или фрагментами
Н2
как подходит, например путем применения реакций, сходных с реакциями «снятия защиты» (см. ниже), и, затем, проведения реакций сочетания (смотри например стадии (а), (в), (г) и (д) способа). Авторы изобретения обнаружили, что если применяются такие бензолсульфонильные производные формулы X^VШ и производные бензиламинового типа формулы XXIV, то последующие стадии замещения можно провести более простым путем (например, появляется возможность использования более мягких реакционных условий).
В этом отношении, определенные соединения по данному изобретению могут быть далее использованы в качестве промежуточных соединений, полезных в производстве других соединений по данному изобретению. Такие соединения включают, но не ограничиваются этим, соединения формулы I, где
Я1 представляет собой -8(О)2Я9, где Я9 представляет собой возможно замещенный фенил, такой как 2- или 4-фторфенил, 2- или 4-хлорфенил, 4-бромфенил, 4-метилфенил, 4-метоксифенил, 2- или 4нитрофенил, 2,4,6-триметилфенил и, в особенности, незамещенный фенил;
все радикалы от Я41 до Я46 представляют собой Н;
представляет собой СН;
А представляет собой прямую связь;
В представляет собой прямую связь;
Я2 представляет собой Н или С1-6алкил;
Я3 представляет собой Н или С1-6алкил;
Я4 отсутствует или представляет собой галогено, метильные, метокси или нитрогруппы в количестве от одной до трех, в особенности 2- или 4-фторо, 2- или 4-хлоро, 4-бромо-, 4-метил, 2,4,6-триметил, 4метокси либо 2- или 4-нитро.
Соединения формулы I, которые, в частности, могут быть использованы в качестве промежуточных соединений, включают, но не ограничиваются ими, те, где
Я2 и Я3 оба представляют собой Н;
Я4 отсутствует; и/или
Я9 представляет собой незамещенный фенил.
Кроме того, соединения формулы I, где все радикалы от Я41 до Я46 представляют собой Н;
Я1 представляет собой С1-4алкил с прямой или разветвленной цепью (например С1-3-алкил, такой как метил), оканчивающийся группой С(О)Я5а или -№(Н)С(О)ОЯ10Ь;
- 25 005319
Я5а и Я10Ь независимо представляют собой С2-6алкил с прямой или разветвленной цепью (например Сз-5алкил, такой как бутил (например, трет-бутил));
Я2 представляет собой Н или ОН;
Я3 представляет собой Н;
А представляет собой С1 алкилен или линейный С2алкилен;
В представляет собой -Ζ-, -Ζ-Ν(Η)- или -Ζ-0- (причем в последних двух группах Ζ присоединен к углеродному атому, несущему Я2 и Я3, и представляет собой С1 алкилен или линейный С2алкилен);
С представляет собой СН; и
Я4 является единичной цианогруппой в пара-положении относительно В, могут быть получены способом, содержащим стадии, на которых (1) удаляют группу -§(0)2Я9 из соединения формулы I, где Я1 представляет собой -§(0)2Я9, где Я9 представляет собой возможно замещенный фенил, все радикалы от Я41 до Я46 представляют собой Н, С представляет собой СН, А и В оба представляют собой прямые связи, Я2 и Я3 независимо представляют собой Н или С1-6алкил, а Я4 отсутствует или представляет собой галогено-, метильные, метокси- или нитрогруппы в количестве от одной до трех, в особенности 2- или 4-фторо, 2- или 4-хлоро, 4-бромо-, 4метил, 2,4,6-триметил, 4-метокси либо 2- или 4-нитро, с получением соединения формулы II, как оно определено выше, где все радикалы от Я41 до Я46 представляют собой Н, С представляет собой СН, А и В оба представляют собой прямые связи, Я2 и Я3 независимо представляют собой Н или С1-6алкил, а Я4 отсутствует или представляет собой галогено-, метильные, метокси- или нитрогруппы в количестве от одной до трех, в особенности 2- или 4-фторо, 2- или 4-хлоро, 4-бромо-, 4-метил, 2,4,6-триметил, 4-метокси либо 2- или 4-нитро, например, используя стандартные условия снятия защиты (например в присутствии стандартного агента снятия защиты (такого как галогено-водородная кислота (например НВг, особенно концентрированная водная НВг)) или восстановителя, такой как Ь1Л1Н4) при комнатной температуре или выше (например при температуре дефлегмации) в присутствии растворителя или без него;
(2) полученное соединение формулы II подвергают взаимодействию с соединением формулы III, как оно определено выше, где Я1 представляет собой С1-4алкил с прямой или разветвленной цепью (например С1-3алкил, такой как метил), оканчивающийся С(0)Я5а или ^(Н)С(0)0Я10Ь, где Я5а и Я10Ь независимо представляют собой С1-6алкил с прямой или разветвленной цепью (например С3-5алкил, такой как бутил (например трет-бутил)), с образованием соединения формулы I, где Я1 представляет собой С1-4алкил с прямой или разветвленной цепью (например С1-3алкил, такой как метил), оканчивающийся С(0)Я5а или -^Н)С(0)0Я10Ь, Я5а и Я10Ь независимо представляют собой С2-6алкил с прямой или разветвленной цепью (например С3-5алкил, такой как бутил (например трет-бутил)), все радикалы от Я41 до Я46 представляют собой Н, С представляет собой СН, А и В оба представляют собой прямую связь, Я2 и Я3 независимо представляют собой Н или С1-6алкил, а Я4 отсутствует или представляет собой галогено-, метильные, метокси- или нитрогруппы в количестве от одной до трех, в особенности 2- или 4-фторо, 2- или 4-хлоро, 4-бромо, 4-метил, 2,4,6-триметил, 4-метокси либо 2- или 4-нитро, например, в условиях, описанных выше (см. например стадию (а) способа), например в присутствии подходящего растворителя (например воды, низшего алкилового спирта, ацетонитрила или их смесей) и соответствующего основания (например бикарбоната натрия или карбоната калия);
(3) из полученного соединения формулы I удаляют фрагмент с получением соединения формулы VII, где Я1 представляет собой С1-4алкил с прямой или разветвленной цепью (например С1-3алкил, такой как метил), оканчивающийся С(0)Я5а или -^Н)С(0)0Я10Ь, Я5а и Я10Ь независимо представляют собой С2-6алкил с прямой или разветвленной цепью (например С3-5алкил, такой как бутил (например трет-бутил)), а все радикалы от Я41 до Я46 представляют собой Н, например, в соответствующих условиях снятия защиты, как, например, гидрирования в присутствии палладиевого катализатора на носителе (например Рб/С), например при комнатной температуре в присутствии подходящего растворителя (например низшего алкилового спирта, такого как этанол)); и (4) полученное соединение формулы VII подвергают взаимодействию с соединением формулы VIII, как определено выше, где Я2 представляет собой Н или ОН, Я3 представляет собой Н, А представляет собой С1алкилен или линейный С2алкилен, В представляет собой -Ζ-, -£^(Н)- или -Ζ-0- (причем в последних двух группах Ζ присоединен к углеродному атому, несущему Я2 и Я3, и представляет собой С1 алкилен или линейный С2алкилен), С представляет собой СН, и Я4 является единичной цианогруппой в пара-положении относительно В, а Ь2 представляет собой, например, аренсульфонат (например, толуолсульфонат), например, в условиях, описанных выше (см., например, способ (г)), например при температуре между комнатной температурой и температурой дефлегмации в присутствии подходящего основа
- 26 005319 ния (например, карбоната калия) и соответствующего органического растворителя (например, низшего алкилового спирта, такого как этанол).
Специалисту понятно, что при желании вышеуказанные стадии можно осуществлять в порядке, отличающемся от приведенного выше порядка, с получением относящихся к делу соединений формулы I. Например, стадии (3) и (4) можно осуществлять до стадий (1) и (2). Альтернативно, стадии (1) и (3) (в любом порядке) могут быть завершены до осуществления стадий (2) и (4) (в любом порядке). Однако предпочтительно, чтобы стадии осуществлялись в приведенном выше порядке.
Способ получения соединений формулы I из соединений формул АРУШ и XXIV (то есть через соединения формулы νΕΥΗ) может иметь то преимущество, что оксабиспидиновые кольцевые системы могут быть образованы с использованием небольшого количества стадий по сравнению со способами, описанными в уровне техники, и, в частности, избегает использования ртутьсодержащих соединений (тем самым исключая получение токсичных, ртутьсодержащих отходов). Этот способ дает удобный путь синтеза ключевых оксабиспидиновых соединений и дает возможность различной защиты по атомам азота.
Кроме того, этот способ может иметь то преимущество, что соединения, содержащие оксабиспидиновое кольцо, могут быть получены за меньшее время, более удобным образом и/или с меньшими затратами, чем когда для их получения используются способы, описанные в уровне техники.
Соединения формул III, V, VI, XI, XII, XIII, XVI, XVII, XVIII, XIX, XXI, XXII, XXIV, XXV, XXVII, XXVIII, XXIX, XXX, ХХХА, ХХХВ, ХХХС, ,\.\.\Ιλ ХХХЕ, XXX?, XXXС, XXXI, XXXII, XXXIIIΑ, XXXIIIΒ, XXXIVΑ, XXXIVΒ, XXXV, XXXVI, X^III, X^IV и ΜΑΊ и их производные либо имеются в продаже, либо известны по литературным данным, либо могут быть получены или по аналогии с описанными здесь способами, или с помощью общепринятых технологий синтеза в соответствии со стандартными методиками из легкодоступных исходных материалов с использованием соответствующих реагентов и реакционных условий.
Заместители на арильной (например фенильной) и (если подходит) на гетероциклической группе(ах) в соединениях, охарактеризованных здесь, могут быть превращены в другие заместители, соответствующие формуле изобретения, с использованием методик, хорошо известных специалистам в данной области. Например, гидрокси может быть превращен в алкокси, фенил можно галогенировать с получением галогенфенила, нитро может быть восстановлен с получением амино, галогено может быть заменен на циано и т.д.
Специалист также должен понимать, что получение других соединений формулы I обеспечат различные стандартные взаимопревращения и трансформации заместителей и функциональных групп некоторых соединений формулы I. Например, карбонил может быть восстановлен до гидрокси или алкилена, а гидрокси может быть превращен в галогено.
Соединения по данному изобретению могут быть выделены из их реакционных смесей с использованием традиционных методик.
Специалистам в данной области техники понятно, что в способах, описанных выше, функциональные группы промежуточных соединений могут быть защищены, или могут нуждаться в защите, защитными группами.
Функциональные группы, которые желательно защищать, включают гидрокси, амино и карбоновую кислоту. Подходящие защитные группы для гидрокси включают триалкилсилильные и диарилалкилсилильные группы (например трет-бутилдиметилсилил, трет-бутилдифенилсилил или триметилсилил), тетрагидропиранильные и алкилкарбонильные группы (например метил- и этилкарбонильные группы). Подходящие защитные группы для амино включают бензил, сульфонамидо (например бензолсульфонамидо), трет-бутилоксикарбонил, 9-флуоренилметоксикарбонил или бензилоксикарбонил. Подходящие защитные группы для амидино и гуанидино включают бензилоксикарбонил. Подходящие защитные группы для карбоновой кислоты включают С1-6алкиловые или бензиловые эфиры.
Защита и снятие защиты с функциональных групп могут иметь место до или после любой из реакционных стадий, описанных выше.
Защитные группы могут быть удалены в соответствии с методиками, которые хорошо известны специалистам в данной области и которые описаны ниже. Например, авторы изобретения обнаружили, что удаление группы -8О2Я9 из оксабиспидинового кольца может удобно протекать при использовании соответствующей сильной кислоты, такой как галогеноводородная кислота (особенно НВг), например, как описано выше.
Использование защитных групп со всей полнотой описано в «Рго!есйуе Сгоирк ίη Огдашс Сйет1к1гу», ебйеб Ьу Σ.ν.Ρ. МсОт1е, Р1епит Ргекк (1973) и «Рго!ес11уе Сгоирк ίη Огдашс 8уп1йек1к», 3'1 ебйюп, Τ.ν. Сгеепе & Р.С.М. \νιιΙζ, ^|1еу-!п1егкс1епсе (1999).
Специалистам в данной области будет ясно, что для того, чтобы получить соединения по данному изобретению альтернативным и, в некоторых случаях, более удобным способом, упомянутые здесь отдельные стадии способа можно осуществлять в другом порядке, и/или отдельные реакции можно осуществлять на другой стадии общего пути (то есть заместители могут быть добавлены и/или химические трансформации проведены на иных промежуточных соединениях чем те, что выше были связаны с кон
- 27 005319 кретной реакцией). Это будет зависеть ш1сг айа от таких факторов, как природа других функциональных групп, присутствующих в конкретном субстрате, пригодность ключевых промежуточных соединений и стратегия (если есть) защитных групп, которую нужно выбрать. Очевидно, что тип предполагаемого химизма будет оказывать влияние на выбор реагента, который используется на указанных стадиях синтеза, на необходимость и тип применяемых защитных групп и на последовательность осуществления синтеза.
Кроме того, специалистам в данной области следует понимать, что несмотря на то, что определенные защищенные производные соединений формулы I, которые могут быть получены до конечной стадии снятия защиты, могут не обладать фармакологической активностью как таковой, их можно вводить парентерально или перорально, и после этого они могут подвергаться метаболизму в организме с образованием соединений по данному изобретению, которые являются фармакологически активными. Поэтому такие производные могут быть описаны как «пролекарства». Кроме того, определенные соединения формулы I могут действовать как пролекарства других соединений формулы I.
Все пролекарства соединений формулы I включены в объем данного изобретения.
Некоторые промежуточные соединения, упомянутые выше, являются новыми. Таким образом, согласно еще одному аспекту данного изобретения предложены: (а) соединение формулы II, как оно определено выше, или его защищенное производное, возможно в форме соли и/или сольвата; (б) соединение формулы IV, как оно определено выше, или его защищенное производное; (в) соединение формулы VII, как оно определено выше, или его защищенное производное (при условии, что Я1 не представляет собой -8(О)2Я9, где Я9 представляет собой незамещенный фенил). Предпочтительные соединения формулы VII включают те, где Я1 не представляет собой С(О)ОЯ7, где Я7 является трет-бутилом; (г) соединение формулы X, как оно определено выше, или его защищенное производное; (д) соединение формулы XIV, как оно определено выше, или его защищенное производное; (е) соединение формулы XV, как оно определено выше, или его защищенное производное; (ж) соединение формулы XX, как оно определено выше, или его защищенное производное; (з) соединение формулы XXIII, как оно определено выше, или его защищенное производное, при условии что Ь2 не представляет собой иодо; (и) соединение формулы XXXIX или его защищенное производное; и (к) соединение формулы X^II или его защищенное производное.
Предпочтительные соединения формулы II описаны выше.
Предпочтительные соединения формулы VII включают соединения, которые не являются трет-бутил-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-3-карбоксилатом.
Предпочтительные соединения формулы νΕΥΗ включают соединения, где группа Я1 и группа
являются разными, и как таковые включают соединения формулы X^VII. где
Я1 представляет собой -С(О)XЯ7, -С(О)Ы(Я8)Я50 или -8(О)2Я9 (где X, Я54, Я7, Я8 и Я9 такие, как определено выше);
Я2 и Я3 вместе не представляют собой =О, когда А представляет собой прямую связь.
Особенно предпочтительные соединения формулы КВАН включают соединения, где
Я1 представляет собой -8(О)2Я9, где Я9 представляет собой арил (такой как фенил, в частности, незамещенный фенил);
представляет собой СН;
А представляет собой прямую связь;
В представляет собой прямую связь;
Я2 представляет собой Н или С1-6алкил;
Я3 представляет собой Н или С1-6алкил;
Я4 отсутствует или представляет собой галогено-, метильные, метокси- или нитрогруппы в количестве от одной до трех, в особенности, 2- или 4-фторо, 2- или 4-хлоро, 4-бромо, 4-метил, 2,4,6-триметил, 4-метокси либо 2- или 4-нитро.
Медицинское и фармацевтическое применение
Соединения по данному изобретению полезны, так как они обладают фармакологической активностью. Поэтому они показаны в качестве фармацевтических средств.
В частности, соединения по изобретению проявляют миокардиальную электрофизиологическую активность, например, как продемонстрировано в тесте, описанном ниже.
Таким образом, ожидается, что соединения по изобретению будут полезны как при профилактике, так и при лечении аритмий, в частности предсердной и желудочковой аритмий.
Таким образом, соединения по изобретению показаны при лечении или профилактике сердечных заболеваний либо при показаниях, относящихся к сердечным заболеваниям, про которые полагают, что аритмии играют в них важную роль, включащих ишемическую болезнь сердца, внезапный сердечный приступ, инфаркт миокарда, сердечную недостаточность, операцию на сердце и тромбоэмболические события.
- 28 005319
Было обнаружено, что при лечении аритмий соединения по изобретению селективно замедляют сердечную реполяризацию, таким образом увеличивая интервал рТ, и, в частности, проявляют активность класса III. Несмотря на то, что было показано, что соединения по изобретению проявляют активность класса III, в частности, при лечении аритмий, вид(ы) их активности необязательно ограничен(ы) этим классом.
Фармацевтические препараты
Соединения по данному изобретению обыкновенно будут вводиться перорально, подкожно, внутривенно, внутриартериально, трансдермально, интраназально, путем ингаляции или любым другим парентеральным путем в форме фармацевтических препаратов, содержащих активный ингредиент в виде либо свободного основания, либо нетоксичной соли присоединения органической или неорганической кислоты в фармацевтически приемлемой лекарственной форме. В зависимости от расстройства и пациента, которого нужно лечить, равно как и от пути введения, композиции могут быть введены в различных дозах.
Кроме того, соединения по изобретению можно комбинировать с любыми другими лекарствами, полезными при лечении аритмий и/или других сердечно-сосудистых заболеваний.
Подходящие суточные дозы соединений по изобретению при терапевтическом лечении людей составляют приблизительно от 0,005 до 25,0 мг/кг массы тела при пероральном введении и приблизительно от 0,005 до 10,0 мг/кг массы тела при парентеральном введении. Предпочтительные интервалы суточных доз соединений по изобретению при терапевтическом лечении людей составляют приблизительно от 0,005 до 10,0 мг/кг массы тела при пероральном введении и приблизительно от 0,005 до 5,0 мг/кг массы тела при парентеральном введении.
Соединения по изобретению имеют то преимущество, что они эффективны против сердечных аритмий.
Кроме того, соединения по изобретению могут иметь преимущество в том, что по сравнению с соединениями, известными из уровня техники, они могут быть более эффективными, менее токсичными, иметь более широкий спектр активности (включая проявление любой комбинации активностей класса I, класса II, класса III и/или класса IV (особенно активности класса I и/или класса IV в дополнение к активности класса III)), быть более сильными, оказывать более длительное действие, вызывать меньше побочных эффектов (включая меньшую частоту проаритмий, таких как Гошааек ае рошГек), быть более легко всасываемыми, или они могут обладать другими полезными фармакологическими свойствами.
Биологические тесты
Тест А. Первичные электрофизиологические эффекты у анестезированных морских свинок.
Используют морских свинок с массой между 660 и 1100 г. Животных содержат по меньшей мере в течение одной недели перед экспериментом со свободным доступом к еде и водопроводной воде в этот период.
Анестезию осуществляют путем внутрибрюшинной инъекции пентобарбитала (от 40 до 50 мг/кг), и вводят катетеры в одну сонную артерию (для регистрации кровяного давления и взятия образцов крови) и в одну яремную вену (для инфузий лекарств). Игольчатые электроды помещают на конечности для записи ЭКГ (отведение II). Термистор помещают в прямую кишку, и животное помещают на электрогрелку, устанавливая ректальную температуру между 37,5 и 38,5°С.
Проводят трахеотомию и животное подвергают искусственной вентиляции легких комнатным воздухом, используя небольшой аппарат для вентиляции легких у животных, установленный так, чтобы поддерживать газы крови в нормальных пределах для данных видов. Для того чтобы снизить автономные влияния, за 15 мин до начала эксперимента в шее перерезают оба блуждающих нерва и внутривенно вводят 0,5 мг/кг пропранолола.
Эпикард левого желудочка делают доступным посредством левосторонней торакотомии и к свободной стенке левого желудочка прикладывают изготовленный на заказ присасывающийся электрод для регистрации монофазного потенциала действия (МПД). Электрод сохраняют в таком положении, пока не будет зарегистрирован приемлемый сигнал, в противном случае его перемещают в новое положение. Биполярный электрод для кардиостимуляции зажимают на левом предсердии. Кардиостимуляцию (длительность 2 мс, двойной диастолический порог) выполняют с помощью изготовленного на заказ стимулятора постоянного тока. Сердце стимулируют с частотой несколько выше нормального синусного ритма в течение 1 мин каждые пять минут на всем протяжении исследования.
Кровяное давление, МПД-сигнал и отведение II ЭКГ регистрируют на струйном самописце МшдодгарН (81етеп8-Е1еша, Швеция). Все сигналы собирают (частота отбора 1000 Гц) на ПК в течение последних 10 с каждой последовательности стимуляции и последних 10 с следующей минуты синусного ритма. Сигналы обрабатывают с использованием изготовленной на заказ программы, разработанной для сбора и анализа физиологических сигналов, измеряемых у подопытных животных (см. ЛхепЬогд апа НпъсБ, СошрцГ. МеГйоак Ргодгатк Вютеа. 41, 55 (1993)).
Процедура тестирования состоит из снятия двух базисных контрольных записей, с интервалом 5 мин, в ходе как кардиостимуляции, так и синусного ритма. После второй контрольной записи в катетер шейной вены делают инфузию первой дозы тестируемого вещества в объеме 0,2 мл в течение 30 с. Тремя
- 29 005319 минутами позже начинают кардиостимуляцию и делают новую запись. Через пять минут после предыдущей дозы вводят следующую дозу тестируемого вещества. В ходе каждого эксперимента дают от шести до десяти последовательных доз.
Анализ данных
Из многочисленных переменных, измеряемых в этом анализе, как наиболее важные выбирают три для сравнения и отбора активных соединений. Этими тремя выбранными переменными являются: продолжительность МПД при 75-процентной реполяризации в ходе стимуляции, предсердножелудочковое (АУ) время проведения (определяемое как интервал между предсердным стимулирующим импульсом и началом желудочкового МПД) в ходе кардиостимуляции и частота сердечных сокращений (определяемая как интервал КК в ходе синусного ритма). Систолическое и диастолическое кровяное давление измеряют для того, чтобы оценивать гемодинамический статус анестезированного животного. Далее проверяют ЭКГ на аритмии и/или морфологические изменения.
Среднюю величину по двум контрольным записям принимают за нуль и эффекты, зарегистрированные после последовательных доз тестируемого вещества, выражают как процентные отклонения от этой величины. Строя график процентных значения этих величин против совокупной дозы, введенной до каждой записи, можно получить кривые доза-ответ. Таким образом, каждый эксперимент дает три кривые доза-ответ, одну для продолжительности МПД, одну для АV-времени проведения и одну для синусной частоты (интервал КК). Получают среднюю кривую по всем экспериментам с тестируемым веществом и на основании средней кривой получают величины эффективности. Все кривые доза-ответ в этих экспериментах строят путем линейного соединения полученных точечных данных. Совокупную дозу, увеличивающую продолжительность МПД на 10 % по сравнению с базовой линией, используют в качестве показателя для оценки электрофизиологической эффективности класса III исследуемого агента (Ό10) в исследовании.
Тест Б. Фибробласты мышей, обработанные глюкокортикоидами, в качестве модели для детекции блокаторов калиевого тока задержанного выпрямления.
Κ.'50 для блокирования каналов К определяют методом скрининга с применением титрационных микропланшетов, основанным на изменении мембранного потенциала фибробластов мышей, обработанных глюкокортикоидами. Мембранный потенциал фибробластов мышей, обработанных глюкокортикоидами, измеряют, используя флуоресценцию бисоксонольного красителя □|Вас.43,, который можно надежно детектировать с помощью флуоресцентного аппарата для прочтения планшетов с лазерным изображением (БЫРК). Экспрессию калиевых каналов задержанного выпрямления индуцируют в фибробластах мышей, подвергая действию глюкокортикоида дексаметазона (5 мкМ) в течение 24 ч. Блокирование этих калиевых каналов деполяризует фибробласты, что приводит к усилению флуоресценции О|Вас.43,.
Мышиные 11к фибробласты (Ь-клетки) закупают в Американской коллекции типовых культур (АТСС, Малакка, ΥΑ) и культивируют в модифицированной по способу Дульбекко среде Игла с добавлением фетальной телячьей сывороткой (5% об./об.), пенициллином (500 ЕД/мл), стрептомицином (500 мкг/мл) и Ь-аланин-Ь-глутамином (0,862 мг/мл). Клетки пассируют каждые 3-4 дня с использованием трипсина (0,5 мг/мл в свободном от кальция забуференном фосфатом физиологическом растворе, С1Ьсо ВКЬ). За три дня до проведения экспериментов клеточную суспензию раскапывают в 96-луночные черные пластиковые планшеты с прозрачным дном (Сок1аг) по 25000 клеток/лунку.
Для измерения мембранного потенциала используют флуоресцентный зонд О|Вас.43, (ИгВас Мо1еси1аг ргоЬек). Максимум поглощения О|Вас.43, соответствует 488 нм, а излучения - 513 нм. О|Вас.43, является бисоксонолом и поэтому отрицательно заряжен при рН 7. Благодаря его отрицательному заряду распределение О|Вас.43, от края до края мембраны зависит от трансмембранного потенциала: если клетка деполяризована (то есть внутри клетки менее отрицательный заряд, чем снаружи), концентрация П1Вас4(з) внутри клетки увеличивается за счет электростатических сил. Попав внутрь клетки, клетки молекулы ПгВас4(з) могут связываться с липидами и белками, что вызывает усиление флуоресцентного излучения. Таким образом, деполяризация будет отражаться в виде усиления флуоресценции О|Вас.43,. Изменение флуоресценции О|Вас.43, детектируют с помощью БЫРК.
Перед каждым экспериментом с целью полного удаления культуральной среды клетки 4 раза промывают фосфатным буферным раствором (РВ8). Затем клетки обрабатывают 5 мкМ И1Вас4(3) (в 180 мкл РВ8) при 35°С. По достижении стабильной флуоресценции (обычно через 10 мин) добавляют 20 мкл тестируемого соединения, применяя внешнюю 96-луночную раскапывающую систему БЫРК. Затем в течение следующих 10 мин каждые 20 с проводят измерения флуоресценции. Ввиду высокой температурной чувствительности как проводимости калиевых каналов задержанного выпрямления, так и флуоресценции Ы1Вас4|3|, все эксперименты проводят при 35°С. Тестируемые вещества готовят во втором 96-луночном планшете в РВ8, содержащем П1Вас4(3). Концентрация приготовленного вещества в 10 раз больше желаемой в эксперименте концентрации ввиду дополнительного разведения 1:10, имеющего место во время добавления вещества в ходе эксперимента. В качестве позитивного контроля, то есть для определения максимального увеличения флуоресценции, используют дофетилид (боГебйбе) (10 мкМ).
Подбор кривой для определения величин КА, осуществляют с помощью программы Сгарйраб Ракш (Сгарйраб 8оП\гаге !пс., 8аи Итедо, СА).
- 30 005319
Тест В. Метаболическая стабильность тестируемых соединений.
С целью определения метаболической стабильности соединений по изобретению проводят скрининг ίη νί!Γ0.
Используют фракцию 8-9 печени собаки, человека, кролика и крысы вместе с использованием НАДФН в качестве кофактора. Условия анализа следующие: 8-9 (3 мг/мл), НАДФН (0,83 мМ), трис-НС1буфер (50 мМ) с рН 7,4 и 10 мкМ тестируемого соединения.
Реакцию начинают добавлением тестируемого соединения и заканчивают через 0, 1, 5, 15 и 30 мин путем повышения рН в образце до значения выше 10 (№1ОН; 1 мМ). После экстракции растворителя концентрацию тестируемого соединения измеряют против внутреннего стандарта с помощью ЬС (детекция флуоресценции/УФ).
Рассчитывают процент оставшегося после 30 мин тестируемого соединения (и, следовательно, I.) и используют его в качестве меры метаболической стабильности.
Настоящее изобретение иллюстрируется следующими примерами.
Примеры
Общие методики экспериментов
Масс-спектры регистрируют на одном из следующих приборов: спектрометре Регкт-Е1тег 8с1Х ΑРI 150ех; масс-спектрометр с тройным квадруполем УС ЦиаИго II, одинарным квадруполем УС Р1а!Гогт II, или одинарным квадруполем Мюготабб Р1аГогт БС'Х (последние три прибора оборудованы пневматически управляемым электроспрей-интерфейсом (жидкостная хроматография - массспектрометрия (ЬС-М8)). Измерения 1Н ЯМР и 13С ЯМР выполняют на спектрометрах ВЯИКЕЯ АСР 300 и Уапап 300, 400 и 500, работающих на 1Н-частотах 300, 400 и 500 МГц соответственно и на 13С-частотах 75,5, 100,6 и 125,7 МГц соответственно. Альтернативно, измерения 13С ЯМР выполняют на спектрометре ВЯИКЕЯ АСЕ 200 на частоте 50,3 МГц.
Ротамеры могут различаться или не различаться в спектре, в зависимости от легкости интерпретации спектра. Если не оговорено особо, химические сдвиги дают в миллионных долях с растворителем в качестве внутреннего стандарта.
Синтез промежуточных соединений
Приведенные далее промежуточные соединения отсутствуют в продаже и поэтому их получают описанными ниже способами.
Подготовительный пример А. трет-Бутил 9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-3-карбоксилата гидрохлорид.
(1) 2,6-Бис(иодметил)-4-(фенилсульфонил)морфолин.
Указанное в подзаголовке соединение получают в соответствии с обоими из двух следующих способов.
(а) К перемешиваемой смеси воды (835 мл), хлороформа (1,25 л) и йода (418,7 г; 1,65 моль) в инертной атмосфере (Ν2) порциями в течение 30 мин добавляют 2,6-бис[(ацетоксимеркур)метил]-4(фенилсульфонил)морфолин (полученный как описано в Сйет. Вег. 96, 2827 (1963); 421,3 г; 0,55 моль), в течение этого периода времени реакционную смесь нагревают до температуры дефлегмации. По окончании добавления кипячение с обратным холодильником продолжают в течение ночи до того, как смесь оставляют охлаждаться до комнатной температуры. Смесь фильтруют и хлороформный слой отделяют. К органическому раствору добавляют насыщенный водный раствор №282О3 до тех пор, пока окраска, даваемая йодом, не исчезнет. Органический слой еще раз отделяют, затем высушивают (№28О4), фильтруют и концентрируют ίη νасио, получая 279,9 г (100 %) указанного в подзаголовке соединения в виде кристаллического твердого вещества светло-желтой окраски. По данным анализа с помощью ВЭЖХ этот продукт состоит на 46 % из цис-изомера и на 54 % из транс-изомера.
(б) Ацетонитрил (50 мл) и затем диэтиловый эфир (150 мл) добавляют к трифенилфосфину (20,1 г; 77 ммоль). Добавляют имидазол (5,24 г; 77 ммоль) и раствор охлаждают до 5°С. Добавляют йод (19,5 г; 77 ммоль), что вызывает повышение температуры до 17°С. Добавляют раствор 2,6-бис-(гидроксиметил)4-(фенилсульфонил)морфолина (подготовительный пример М; 10,65 г; 37 ммоль) в ацетонитриле (50 мл) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 22 ч. Добавляют водный тиосульфат натрия (5 %-ный; 100 мл) и производят разделение слоев. Органическую фазу промывают разбавленной серной кислотой (100 мл) и затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на диоксиде кремния (200 г) с элюированием дихлорметаном (1,5 л), получая желтое масло. Его растирают с диэтиловым эфиром, получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества желтого цвета (смесь цис- и транс-изомеров 1:1; 6,1 г; 37 %). Эфирная промывка содержит неочищенный продукт (1,90 г).
ΑΡΣ М8: т/ζ = 508 [С12Н15^О38+Н]+.
(2) 3-Бензил-7-(фенилсульфонил)-9-окса-3,7-диазабицикло [3.3.1] нонан.
Смесь бензиламина (173,3 г; 1,62 моль), цис- и транс-2,6-бис(иодметил)-4-(фенилсульфонил)морфолина (со стадии (1)(а), выше; 275 г; 0,54 моль) и гидрокарбоната натрия (182,2 г; 2,17 моль) в ацетонитриле (13,5 л) кипятят с обратным холодильником в течение 24 ч. По окончании этого периода време
- 31 005319 ни отбирают аликвоту, которую разбавляют этилацетатом. Анализ этого образца с помощью ВЭЖХ показывает, что не прореагировало приблизительно 9% цис-изомера исходного материала. Кипячение с обратным холодильником продолжают в течение следующих 6 ч, но это не дает изменений в проценте непрореагировавшего исходного материала (по данным ВЭЖХ). Реакционную смесь оставляют охлаждаться до к.т. перед тем как эту смесь профильтровать и фильтрат сконцентрировать ίη уасио. Полученный неочищенный продукт распределяют между дихлорметаном и 0,5н. раствором №1ОН. Органический слой отделяют, промывают соляным раствором, высушивают Ща28О4), фильтруют и затем концентрируют ίη уасио, что позволяет получить смесь масла и кристаллов. Эту смесь суспендируют в толуоле (300 мл) и кристаллический продукт собирают с помощью фильтрования. Отфильтрованный кристаллический осадок промывают холодным толуолом (100 мл) и затем высушивают в вакуумном сушильном шкафу в течение ночи (40°С; 13,3 Па (0,1 мм рт. ст.)), получая 61,7 г (выход 31,9 %; конверсия циоизомера 72,8 %) указанного в подзаголовке соединения. ΑΡI М8: т/ζ = 359 [С1ЭН22^О38+Н]+.
(3) 3-Бензил-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонана дигидрохлорид.
К смеси безводного ТГФ (1,1 л) и гранул ЫЛ1Н4 (48,5 г; 1,2 моль) в инертной атмосфере (Ν2) порциями в течение 30 мин добавляют 3-бензил-7-(фенилсульфонил)-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан (со стадии (2), выше; 61,7 г; 0,17 моль). Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 48 ч перед тем как охладить до -10°С. Охлажденную смесь далее последовательно (и осторожно) обрабатывают водой (45,8 мл), 15%-ным раствором №1ОН (45,8 мл) и затем еще раз водой (137,4 мл). Полученную смесь фильтруют через Се1бе® и фильтрат отставляют. Неорганические соли из отфильтрованного осадка переносят в химический стакан и перемешивают с этилацетатом (1 л) в течение 30 мин. Эту взвесь далее еще раз фильтруют через СеШе'® Два фильтрата объединяют и далее концентрируют ίη уасио, получая масло (32,2 г). Это масло растворяют в метаноле (120 мл) и обрабатывают раствором НС1 в ИПС (100 мл), после чего рН раствора проверяют на кислотность. После 24 ч стояния образовавшиеся кристаллы собирают с помощью фильтрования и кристаллы высушивают до постоянной массы 26,8 г. Вторую партию образовавшихся кристаллов (7 г) позже получают посредством кристаллизации оставшегося неочищенного продукта из ИПС, что дает общий выход указанного в подзаголовке соединения, равный 33,8 г (68 %).
Ή ЯМР (СЭ3ОЭ + 4 капли Э2О): δ 2.70 (Ьг б, 2Н); 3.09 (б, 2Н); 3.47 (Ьг 8, 4Н); 3.60 (8, 2Н); 4.12 (Ьг 8, 2Н); 7.30-7.45 (т, 5Н).
АИ М8: т/ζ =219 [С13Н1!8Ы2О+Н]+.
(4) трет-Бутил 7-бензил-9-окса-3,7-диазабицикло [3.3.1] нонан-3-карбоксилат.
Смесь воды (400 мл), дихлорметана (400 мл), гидрокарбоната натрия (40,3 г; 0,48 ммоль) и 3бензил-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонана дигидрохлорида (со стадии (3), выше; 33,7 г; 0,12 моль) интенсивно перемешивают в течение 10 мин перед тем как порциями добавить ди-трет-бутилдикарбонат (27,8 г; 0,13 моль). По завершении добавления реакционную смесь перемешивают в течение следующих 2 ч. Органический слой отделяют, высушивают Ща28О4), фильтруют и концентрируют ίη уасио, получая
39,6 г кристаллического твердого вещества беловатого цвета. Этот материал непосредственно используют на следующей стадии без какой-либо дальнейшей очистки.
Ή ЯМР (СЭ3ОЭ): δ 1.5 (8, 9Н); 2.42 (Ьг ΐ, 2Н); 2.88 (б, 2Н); 3.18-3.28 (т, 2Н); 3.38 (б, 2Н); 3.80 (Ьг б, 2Н); 4.00 (б, 2Н); 7.16-7.38 (т, 5Н).
(5) трет-Бутил 7-бензил-9-окса-3,7-диазабицикло [3.3.1] нонан-3-карбоксилата гидрохлорид.
Раствор трет-бутил-7-бензил-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-3-карбоксилата (39,5 г; 0,12 моль) в этилацетате (200 мл) охлаждают в инертной атмосфере (Ν2) до -10°С. В течение 1 ч добавляют раствор НС1 в диэтиловом эфире (1М), при этом в продолжение этого периода образуется осадок. По завершении добавления полученную смесь перемешивают в течение следующего 1 ч перед тем как собрать кристаллический осадок с помощью фильтрования и высушить в вакуумном сушильном шкафу (40°С; 13,3 Па (0,1 мм рт. ст.)). Это дает 42,6 г (100 %, исходя из соединения со стадии (3), выше) указанного в подзаголовке соединения в виде кристаллического материала беловатого цвета.
АИ М8: т/ζ = 219 1СА11. ΝΓΕ-Γ,Ι I ,О;|'.
(6) трет-Бутил 9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-3-карбоксилата гидрохлорид.
Смесь трет-бутил-7-бензил-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-3-карбоксилата гидрохлорида (со стадии (5), выше; 42,6 г; 0,12 моль), 10 %-ного палладия на углероде (2,5 г) и метанола (450 мл) подвергают гидрированию при атмосферном давлении. По завершении реакции (по показаниям ТСХ) смесь фильтруют, и фильтрат концентрируют ίη уасио, получая 31,6 г кристаллического продукта беловатой окраски. Этот неочищенный продукт растворяют в горячем ацетонитриле (450 мл), фильтруют и фильтрат разбавляют этилацетатом (450 мл). После стояния при к.т. в течение 6 ч смесь фильтруют для отделения первого выхода кристаллического продукта (19,8 г). Маточную жидкость далее концентрируют почти до сухости, получая остаток, который растворяют в горячем ацетонитриле (150 мл). К этому раствору добавляют этилацетат (150 мл) и смесь оставляют стоять на ночь при комнатной температуре. Затем с помощью фильтрования собирают второй выход кристаллического продукта (8,7 г), который характеризуется идентичным спектром 1 Н ЯМР и точкой плавления с продуктом первого выхода. Объединенный выход указанного в заголовке соединения составляет, следовательно, 28,5 г (89%).
- 32 005319
Т.пл. = 207-208°С.
Подготовительный пример Б. 4-{[28-2-Гидрокси-3-(9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил)пропил] окси }бензонитрил.
(1) 4-[(28)-Оксиранилметокси]бензонитрил.
Карбонат калия (414 г) и (Я)-(-)-эпихлоргидрин (800 мл) добавляют к перемешиваемому раствору пцианофенола (238 г) в 2,0 л МеСЫ и реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в инертной атмосфере в течение 2 ч. Раствор фильтруют в горячем состоянии и фильтрат концентрируют, получая прозрачное масло, которое кристаллизуют из диизопропилового эфира, получая продукт с 90%-ным выходом.
(2) трет-Бутил 7-[(28)-3-(4-цианофенокси)-2-гидроксипропил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан3-карбоксилат.
Смесь трет-бутил-9-окса-3,7-диазабицикло [3.3.1] нонан-3-карбоксилата (полученного аналогично соединению из подготовительного примера А(6), выше; 0,72 г; 3,2 ммоль) и 4-[(28)-оксиранилметокси] бензонитрила (со стадии (1), выше; 0,56 г; 3,2 ммоль) в смеси ИПС/вода (11 мл; 10:1) перемешивают при 60°С в течение 18 ч. Растворитель затем выпаривают, получая 1,3 г (100 %) указанного в подзаголовке соединения, которое используют на следующей стадии без дальнейшей очистки.
(3) 4-{[(28)-2-Гидрокси-3-(9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил)пропил]-окси}бензонитрил.
Раствор трет-бутил-7-[(28)-3-(4-цианофенокси)-2-гидроксипропил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1] нонан-3-карбоксилата (со стадии (2), выше; 1,0 г; 2,47 ммоль) в этилацетате (13 мл) охлаждают до 0°С. Добавляют этилацетат (26 мл), насыщенный газообразным НС1, и смесь перемешивают в течение 4 ч. при к.т. Растворитель удаляют ίη уасио перед тем как добавить МеСЫ (25 мл), воду (1,3 мл) и К2СО3 (2,0 г). Полученную смесь перемешивают в течение ночи перед тем как добавить СНС13 и смесь фильтруют через Се11!е®. Фильтрат концентрируют ίη уасио, получая 682 мг (91 %) указанного в заголовке соединения.
Подготовительный пример В. 4-{[3-(9-Окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил)пропил]амино}бензонитрил.
(1) 4-[(3-Гидроксипропил)амино]бензонитрил.
Смесь 4-фторбензонитрила (12,0 г; 99,1 ммоль) и 3-амино-1-пропанола (59,6 г; 793 ммоль) перемешивают при 80°С в инертной атмосфере в течение 3 ч перед тем как добавить воду (150 мл). Смесь оставляют охлаждаться до комнатной температуры и затем экстрагируют диэтиловым эфиром. Органический слой отделяют, высушивают (Ыа28О4), фильтруют и концентрируют ίη уасио, получая 17 г (97%) указанного в заголовке соединения в виде масла, которое кристаллизуется при стоянии.
(2) 3-(4-Цианоанилино)пропил 4-метилбензолсульфонат.
Охлажденный (0°С) раствор 4-[(3-гидроксипропил)амино] бензонитрила (со стадии (1), выше; 17 г; 96,5 ммоль) в безводном МеСЫ (195 мл) обрабатывают триэтиламином (9,8 г; 96,5 ммоль) и затем паратолуолсульфонилхлоридом (20,2 г; 106 ммоль). Смесь перемешивают при 0°С в течение 90 мин перед тем как сконцентрировать ίη уасио. К остатку добавляют воду (200 мл) и водный слой экстрагируют ДХМ. Органическую фазу высушивают (Ыа28О4), фильтруют и концентрируют ίη уасио. Полученный остаток очищают кристаллизацией из изопропанола, получая 24,6 г (77%) указанного в подзаголовке соединения.
(3) трет-Бутил 7-[3 -(4-цианоанилино)пропил 1-9-окса-3,7-диазабицикло [3.3.1] нонан-3-карбоксилат.
Соль гидрохлорид трет-бутил-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-3-карбоксилата (из подготовительного примера А(6), выше; 1,1 г; 4,15 ммоль) смешивают с МеСЫ (46 мл), водой (2,5 мл) и К2СО3 (3,5 г; 25 ммоль). Смесь перемешивают в течение 4 ч перед добавлением СНС13, и эту смесь фильтруют через Се11!е®. Фильтрат концентрируют ίη уасио, получая 0,933 г свободного основания. Его, далее, смешивают с 3-(4-цианоанилино)пропил-4-метилбензолсульфонатом (со стадии (2), выше; 2,1 г; 6,2 ммоль) и К2СО3 (0,86 г; 6,2 ммоль) в МеСЫ (18 мл). Полученную смесь перемешивают в течение ночи при 60°С перед тем как концентрировать ίη уасио. Остаток обрабатывают ДХМ (250 мл) и 1М ЫаОН (50 мл). Слои разделяют и слой ДХМ дважды промывают водным ЫаНСО3 перед тем как высушить (Ыа28О4) и концентрировать ίη уасио. Продукт очищают флэш-хроматографией с элюированием градиентом смеси толуол/этилацетат/ триэтиламин (от 2:1:0 до 1000:1000:1), получая 1,47 г (91%) указанного в подзаголовке соединения.
(4) 4-{[3 -(9-Окса-3,7-диазабицикло [3.3.1] нон-3-ил)пропил] амино }бензонитрил.
Указанное в заголовке соединение получают с 96 %-ным выходом в соответствии с методикой, описанной выше в подготовительном примере Б(3), используя трет-бутил-7-[3-(4-цианоанилино)пропил]9-окса-3,7-диазабицикло-[3.3.1]нонан-3-карбоксилат (со стадии (3), выше) вместо трет-бутил-7-[(28)-3(4-цианофенокси)-2-гидроксипропил]-9-окса-3,7-диазабицикло [3.3.1]нонан-3-карбоксилата.
Подготовительный пример Г. 4-[2-(9-Окса-3,7-диазабииикло[3.3.1]нон-3-ил)этокси]бензонитрил.
(1) 4-(2-Бромэтокси)бензонитрил.
Смесь 4-цианофенола (35,7 г; 0,3 моль), К2СО3 (41,4 г; 0,3 моль) и 1,2-дибромэтана (561 г, 3,0 моль) в МеСЫ (450 мл) перемешивают при кипячении с обратным холодильником в течение ночи. Смесь фильтруют и упаривают, получая 30,2 г (45%) указанного в подзаголовке соединения, которое используют без дальнейшей очистки.
- 33 005319 (2) трет-Бутил-7-[2-(4-цианофенокси)этил]-9-окса-3,7-диазабицикло [3.3.1]нонан-3-карбоксилат.
Указанное в подзаголовке соединение получают с 85 %-ным выходом в соответствии с методикой, описанной выше в подготовительном примере В(3), используя 4-(2-бромэтокси)бензонитрил (0,8 г; 3,5 ммоль; 1,03 экв.) и триэтиламин (1,5 экв.) вместо 3-(4-цианоанилино)пропил-4-метилбензолсульфоната и К2СО3 соответственно.
(3) 4-[2-(9-Окса-3,7-диазабииикло [3.3.1] нон-3-ил)этокси] бензонитрил.
Указанное в заголовке соединение получают с 95%-ным выходом в соответствии с методикой, описанной выше в подготовительном примере Б(3), используя трет-бутил-7-[2-(4-цианофенокси)этил]-9окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-3-карбоксилат (со стадии (2), выше), вместо трет-бутил-7-[(28)-3-(4цианофенокси)-2-гидроксипропил]-9-окса-3,7-диазабицикло [3.3.1]нонан-3-карбоксилата.
Подготовительный пример Д. 4-[3-(9-Окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил)пропокси]бензонитрил.
(1) 4-(3 -Бромпропокси)бензонитрил.
1,3-Дибромпропан (1,02 л; 10 моль) добавляют к перемешиваемой суспензии п-цианофенола (238 г; 2 моль), К2СО3 (276,4 г; 2 моль) в МеСЫ (2,7 л). Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 4 ч, фильтруют и концентрируют. Остаток перекристаллизовывают из изопропилового эфира, получая указанное в подзаголовке соединение с 69%-ным выходом.
(2) трет-Бутил 7-[3 -(4-цианофенокси)пропил]-9-окса-3,7-диазабицикло-[3.3.1] нонан-3-карбоксилат.
Указанное в подзаголовке соединение получают с выходом 97% в соответствии с методикой, описанной выше в подготовительном примере В(3), используя 4-(3-бромпропокси)бензонитрил (со стадии (1), выше) вместо 3-(4-цианоанилино)пропил-4-метилбензолсульфоната.
(3) 4-[3 -(9-Окса-3,7-диазабицикло [3.3.1] нон-3-ил)пропокси] бензонитрил.
Указанное в заголовке соединение получают с 90%-ным выходом в соответствии с методикой, описанной выше в подготовительном примере Б(3), используя трет-бутил-7-[3-(4-цианофенокси)пропил]-9окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-3-карбоксилат (со стадии (2), выше) вместо трет-бутил-7-[(28)-3-(4цианофенокси)-2-гидроксипропил]-9-окса-3,7-диазабицикло [3.3.1]нонан-3-карбоксилата.
Подготовительный пример Е. 4-[2-(9-Окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил)этокси]изофталонитрил.
(1) 4-(2-Бромэтокси)изофталонитрил.
Указанное в подзаголовке соединение получают с 64%-ным выходом в соответствии с методикой, описанной выше в подготовительном примере Г(1), используя 4-гидроксиизофталонитрил вместо 4цианофенола.
(2) трет-Бутил 7-[2-(2,4-дицианофенокси)этил]-9-окса-3,7-диазабицикло-[3.3.1]нонан-3-карбоксилат.
Указанное в подзаголовке соединение получают с выходом 62,7% в соответствии с методикой, описанной выше в подготовительном примере В(3), используя 4-(2-бромэтокси)изофталонитрил (со стадии (1), выше) вместо 3-(4-цианоанилино)пропил-4-метилбензолсульфоната.
(3) 4-[2-(9-Окса-3,7-диазабицикло [3.3.1] нон-3-ил)этокси] изофталонитрил.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой, описанной выше в подготовительном примере Б(3), используя трет-бутил-7-[2-(2,4-дицианофенокси)этил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-3-карбоксилат (со стадии (2), выше) вместо трет-бутил-7-[(25)-3-(4-цианофенокси)-2гидроксипропил]-9-окса-3,7-диазабицикло [3.3.1] нонан-3-карбоксилата.
Подготовительный пример Ж. 4-[4-(9-Окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил)бутил]бензонитрил.
(1) 4-(3-Бутенил)бензонитрил.
Магний (4,2 г; 173 ммоль) активируют промыванием разбавленной НС1, водой и ацетоном и затем высушивают ίη уасио. ΖπΒγ2 (37 г; 165 ммоль) сублимируют при пониженном давлении (приблизительно
666,5-2666,0 Па (5-20 мм рт.ст.)) посредством мягкого нагревания в защитной камере с перчатками. Защитную камеру с перчатками используют ввиду очень высокой влажности в лаборатории. Мд и ΖπΒγ2 перемешивают в сухой 3-горлой колбе в атмосфере Ν2 и добавляют безводный ТГФ (30 мл). К суспензии Мд/ΖπΒ^ по каплям добавляют 4-бром-1-бутен (25,1 г; 186 ммоль), растворенный в безводном ТГФ (175 мл), и в продолжение добавления реакционная смесь становится сероватой и затем - черной. Кроме этого выделяется некоторое количество тепла (> 40°С). По завершении добавления смесь нагревают до 50°С в течение ночи. 4-Бромбензонитрил (30,5 г; 167 ммоль) дважды подвергают совместному упариванию с толуолом и затем растворяют в безводном ТГФ (250 мл) вместе с Рб(РРй3)4 (5 г; 4,3 ммоль; 2,5 моль). Суспензию добавляют к реактиву Гриньяра и эту реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси по каплям добавляют НС1 (500 мл; 3М) и полученный раствор экстрагируют диэтиловым эфиром (1000 + 3 х 500 мл), объединенные эфирные растворы промывают с помощью ЫаНСО3 (насыщ., 3 х 250 мл), высушивают, фильтруют и упаривают. Неочищенный продукт (29,7 г) подвергают (Пгу-Р1а511) флэш-хроматорафии на сухой колонке (диаметр 12 см; высота 5 см; гептан:ЕЮАс (от 99:1 до 90:10)), получая 21,2 г указанного в подзаголовке соединения с примесью 4бромбензонитрила (приблизительно 20 %). Этот материал используют на следующей стадии.
(2) 4-(4-Гидроксибутил)бензонитрил.
4-(3-Бутенил)бензонитрил (со стадии (1), выше; 10,8 г; 69 ммоль) растворяют в безводном ТГФ (140 мл) и охлаждают до 0°С. По каплям в течение 45 минут при 0°С добавляют комплекс ВН3-Ме28 (20 мл; 2 М), через 7 ч добавляют воду (70 мл) и ЫаВО3-4Н2О (25 г) и смесь перемешивают в течение ночи перед
- 34 005319 разбавлением диэтиловым эфиром (700 мл) и соляным раствором (насыщ., 250 мл). После разделения водную фазу экстрагируют диэтиловым эфиром (2 х 200 мл) и объединенные экстракты высушивают, фильтруют и упаривают, получая неочищенное указанное в подзаголовке соединение. Очистка флэшхроматографией на 81О2 (300 г) со смесью гептан/Е!ОАс (от 3:1 до 1:1) дает указанное в подзаголовке соединение (6,99 г).
(3) 4-(4-Цианофенил)бутил метансульфонат.
Метансульфонилхлорид (2,32 мл; 30 ммоль) добавляют к охлажденному (0°С) перемешиваемому раствору 4-(4-гидроксибутил)бензонитрила (со стадии (2), выше; 5,2 г; 29,7 ммоль) и триэтиламина (4,35 мл) в дихлорметане (50 мл). Полученную смесь перемешивают в течение 4 ч перед тем как добавить воду (150 мл) и органический слой отделяют, высушивают и концентрируют, получая указанное в подзаголовке соединение. Продукт используют непосредственно на следующей стадии без дальнейшей очистки.
(4) трет-Бутил-7-[4-(4-Цианофенил)бутил]-9-окса-3,7-диазабииикло [3.3.1]нонан-3-карбоксилат.
Указанное в подзаголовке соединение получают с выходом 69,3 % в соответствии с методикой, описанной выше в подготовительном примере В(3), используя 4-(4-цианофенил)бутилметансульфонат (со стадии (3), выше) вместо 3-(4-цианоанилино)пропил-4-метилбензолсульфоната.
(5) 4-[4-(9-Окса-3,7-диазабицикло [3.3.1] нон-3-ил)бутил] бензонитрил.
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 88% в соответствии с методикой, описанной выше в подготовительном примере Б(3), используя трет-бутил-7-[4-(4-цианофенил)бутил]-9-окса3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-3-карбоксилат (со стадии (4), выше) вместо трет-бутил-7-[(28)-3-(4цианофенокси)-2-гидроксипропил]-9-окса-3,7-диазабицикло [3.3.1]нонан-3-карбоксилата.
Подготовительный пример 3. 4-[1-(3,4-Диметоксифенокси)-4-(9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]-нон3-ил)-бутил]бензонитрил.
(1) 4-[1-(3,4-Диметоксифенокси)-3-бутенил] бензонитрил.
Охлажденную (0°С) смесь 4-(1-гидрокси-3-бутенил)бензонитрила (14,6 г; 84,3 ммоль) и 3,4диметоксифенола (19,5 г; 125,4 ммоль) в толуоле (500 мл) обрабатывают трибутилфосфином (32,14 мл 97%-ной чистоты; 25,6 г; 126,4 ммоль) и затем - 1,1'-(азодикарбонил)дипиперидином (31,8 г; 126,4 ммоль). По завершении добавления реакционная смесь густеет и температура поднимается до 15°С. Добавляют дополнительное количество толуола (500 мл) и смесь перемешивают при к.т. в течение ночи. Осадок трибутилфосфиноксида затем удаляют фильтрованием и фильтрат концентрируют ίη уасио, получая 65,8 г неочищенного продукта. Его очищают хроматографией на силикагеле с элюированием смесью толуол/метанол (98:2), получая 17,9 г указанного в подзаголовке соединения.
(2) 4-[1-(3,4-Диметоксифенокси)-4-гидроксибутил]бензонитрил.
Комплекс боран-метилсульфид (2М в диэтиловом эфире; 11 мл; 22 ммоль) по каплям в течение 15 мин добавляют к охлажденному (-5°С) раствору 4-[1-(3,4-диметоксифенокси)-3-бутенил]бензонитрила (со стадии (1), выше; 17,6 г; 56,8 ммоль) в безводном ТГФ (15 мл) (в продолжение этого промежутка времени температура реакционной смеси повышается до 0°С). Полученную смесь перемешивают при температуре от 0°С до 10°С в течение 1,5 ч перед тем как оставить ее нагреваться до к.т. Перемешивание продолжают в течение следующих 3,5 ч при этой температуре перед тем, как добавить воду (22 мл) и натрия пербората тетрагидрат (11 г; 66 ммоль). Эту двухфазную систему перемешивают в течение 2 ч при к.т., перед тем как отделить водный слой и экстрагировать его диэтиловым эфиром. Объединенные органические слои промывают соляным раствором, высушивают и концентрируют ίη уасио. Полученный остаток очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью ИПС:этилацетат:гептан (5:25:70), получая 14,5 г (77%) указанного в подзаголовке соединения.
(3) 4-(4-Цианофенил)-4-(3,4-диметоксифенокси)бутил метансульфонат.
Раствор метансульфонилхлорида (3,4 мл; 5,0 г; 44 ммоль) в ДХМ (15 мл) медленно добавляют к охлажденной (-5°С) смеси 4-[1-(3,4-диметоксифенокси)-4-гидроксибутил]бензонитрила (со стадии (2), выше; 11 г; 34 ммоль) и триэтиламина (7 мл; 5,2 г; 50,6 ммоль) в ДХМ (50 мл); во время добавления температура не поднимается выше 2°С. В течение следующих 2 ч продолжают перемешивание при температуре между 0 и 5°С перед тем как добавили воду. Получающийся органический слой отделяют и промывают водой, снова отделяют и затем высушивают, получая указанное в подзаголовке соединение с выходом 100%.
(4) трет-Бутил 7-[4-(4-цианофенил)-4-(3,4-диметоксифенокси)бутил]-9-окса-3,7-диазабицикло [3.3.1] нонан-3 -карбоксилат.
Указанное в подзаголовке соединение получают с выходом 82% в соответствии с методикой, описанной выше в подготовительном примере В(3), используя 4-(4-цианофенил)-4-(3,4-диметоксифенокси)бутилметансульфонат (со стадии (3), выше) вместо 3-(4-цианоанилино)пропил-4-метилбензолсульфоната.
(5) 4-[1-(3,4-Диметоксифенокси)-4-(9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил)бутил]бензонитрил.
Указанное в заголовке соединение получают с количественным выходом в соответствии с методикой, описанной выше в подготовительном примере Б(3), используя трет-бутил-7-[4-(4-цианофенил)-4(3,4-диметоксифенокси)бутил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-3-карбоксилат (со стадии (4), выше)
- 35 005319 вместо трет-бутил-7-[(28)-3-(4-цианофенокси)-2-гидроксипропил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан3-карбоксилата.
Подготовительная стадия И. 4-{[3-(9-Окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил)пропил]сульфонил} бензонитрил.
(1) 4-[(3-Бромпропил)сульфанил] бензонитрил.
Смесь 4-цианотиофенола (20,8 г; 154 ммоль), 1,3-дибромпропана (155 г; 0,77 моль) и К2СО3 (21,3 г; 154 ммоль) в ΜеСN (300 мл) кипятят с обратным холодильником в течение ночи. Фильтрование и выпаривание растворителя дает коричневое масло, которое кристаллизуется при обработке с помощью Е1ОН. Кристаллы выделяют фильтрованием, получая указанное в подзаголовке соединение (24,5 г; 62%).
(2) 4-[(3-Бромпропил)сульфонил]бензонитрил.
3- Хлорпероксибензойную кислоту (44,9 г 70%; 182 ммоль) медленно добавляют к охлажденному (0°С) раствору 4-[(3-бромпропил)сульфанил] бензонитрила (со стадии (1), выше; 23,4 г; 91 ммоль) в ДХМ (250 мл). Затем смесь перемешивают при к.т. в течение ночи и полученный осадок отфильтровывают. Фильтрат концентрируют ίη уасио, получая остаток, который, как было показано (по данным ЯМРанализа), содержит 25% сульфоксида в дополнение к желаемому продукту. Остаток еще раз растворяют в ДХМ (250 мл), добавляют дополнительное количество 3-хлорпероксибензойной кислоты (5,6 г 70%; 23 ммоль) и смесь перемешивают в течение 30 мин. Добавляют диметилсульфоксид (20 мл) для того, чтобы разрушить избыток тСРВА, перед тем как раствор ДХМ промыть водным NаНСО3, отделить, высушить и сконцентрировать ίη уасио. Это дает указанное в подзаголовке соединение с выходом 76%.
(3) трет-Бутил 7-{3-[(4-цианофенил)сульфонил]пропил)-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-3карбоксилат.
Указанное в подзаголовке соединение получают выходом с 64% в соответствии с методикой, описанной выше в подготовительном примере В(3), используя 4-[(3-бромпропил)сульфонил]бензонитрил (со стадии (2), выше) вместо 3-(4-цианоанилино)пропил-4-метилбензолсульфоната.
(4) 4-{[3-(9-Окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил)пропил]сульфонил}бензонитрил.
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 84% в соответствии с методикой, описанной выше в подготовительном примере Б(3), используя трет-бутил-7-{3-[(4-цианофенил)сульфонил] пропил}-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-3-карбоксилат (со стадии (3), выше) вместо трет-бутил-7[(28)-3 -(4-цианофенокси)-2-гидроксипропил]-9-окса-3,7-диазабицикло [3.3.1]-нонан-3-карбоксилата.
Подготовительный пример К. трет-Бутил (13)-2-(4-цианоафенокси)-1-(9-окса-3,7-диазабицикло [3.3.1] нон-3-илметил)этилкарбамат.
(1) 4-(2-Оксиранилметокси)бензонитрил.
Указанное в подзаголовке соединение получают с выходом 75% в соответствии с методикой, описанной выше в подготовительном примере Б(1), используя эпихлоргидрин вместо (К)-(-)эпихлоргидрина.
(2) 4-[(3-Амино-2-гидроксипропил)окси]бензонитрил.
4- (Оксиранилметокси)бензонитрил (со стадии (1), выше; 100 г; 0,57 моль) добавляют к смеси концентрированного водного гидроксида аммония (500 мл) и изопропанола (300 мл). Полученную суспензию перемешивают при комнатной температуре в течение 3 дней. Реакционную смесь фильтруют для удаления нерастворимого побочного продукта и фильтрат концентрируют ίη уасио, получая неочищенный продукт, который кристаллизуют из ацетонитрила с получением 50 г (46 %) указанного в подзаголовке соединения.
(3) трет-Бутил 3-(4-цианофенокси)-2-гидроксипропилкарбамат.
Охлажденный (0°С) раствор 4-[(3-амино-2-гидроксипропил)окси]бензонитрила (со стадии (2), выше; 44,6 г; 0,23 моль) в смеси ТГФ:Н2О (1,5 л; 1:1) обрабатывают ди-трет-бутилдикарбонатом (53 г; 0,24 моль). Смесь перемешивают при к.т. в течение ночи, после чего добавляют №1С1 и получающийся в результате органический слой отделяют. Водный слой экстрагируют диэтиловым эфиром и объединенные органические экстракты высушивают и концентрируют ίη уасио. Полученное масло (70 г) фильтруют через набивку с диоксидом кремния и затем кристаллизуют из смеси диэтиловый эфир:диизопропиловый эфир, получая 50 г указанного в подзаголовке соединения.
(4) 2-[(трет-Бутоксикарбонил)амино]-1-[(4-цианофенокси)метил]этилметансульфонат.
Метансульфонилхлорид (22,3 г; 0,195 моль) в инертной атмосфере добавляют в течение 1,5 ч к охлажденному (0°С) раствору трет-бутил-3-(4-цианофенокси)-2-гидроксипропилкарбамата (со стадии (3), выше; 51,2 г; 0,177 моль) и 4-(диметиламино)пиридина (1,3 г; 10,6 ммоль) в пиридине (250 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч. при к. т., перед тем как добавить воду и ДХМ. Органический слой отделяют, промывают водой, высушивают (Мд8О4) и концентрируют ίη уасио, получая 68,1 г (100 %) указанного в подзаголовке соединения.
(5) трет-Бутил 2-[(4-цианофенокси)метил]-1-азиридинкарбоксилат.
Охлажденный (0°С) раствор 2-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-1-[(4-цианофенокси)метил]этилметансульфоната (со стадии (4), выше; 30,6 г; 82,6 ммоль) и тетрабутиламмония гидросульфата (3 г; 8,8 ммоль) в ДХМ (100 мл) обрабатывают в инертной атмосфере 50 мас.% водным №1ОН (60 мл). Полученную смесь перемешивают и температуре позволяют медленно подняться до к.т. в течение 4 ч, затем
- 36 005319 смесь экстрагируют диэтиловым эфиром. Органический слой промывают водой и концентрируют ίη уасио, получая остаток, который очищают колоночной хроматографией (элюент - дихлорметан). Кристаллизация из смеси диэтиловый эфир - ди-изопропиловый эфир дает указанное в подзаголовке соединение с количественным выходом.
(6) трет-Бутил (28)-2-Г(4-цианофенокси)метил]-1-азиридинкарбоксилат.
Указанное в подзаголовке соединение получают в соответствии с методиками, описанными выше на стадиях с (1) по (5) для синтеза трет-бутил-2-[(4-цианофенокси)метил]-1-азиридинкарбоксилата, но используя (8)-(+)-эпихлоргидрин вместо эпихлоргидрина, используемого на стадии (1).
(7) 3-Бензил-7-(трет-бутил)-9-окса-3,7-диазабицикло [3.3.1] нонан-3,7-дикарбоксилат.
Соль гидрохлорид трет-бутил-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-3-карбоксилата (с подготовительной стадии А(6), выше; 2,17 г; 8,2 ммоль) растворяют в СНС13 (25 мл) и смесь эту охлаждают до 0°С. Добавляют триэтиламин (2,1 г; 20,6 ммоль), затем Ы-(бензилоксикарбонилокси)сукцинимид (2,24 г; 9,0 ммоль) и эту смесь перемешивают при к.т. в течение 24 ч. Реакционную смесь промывают водой (4 х 15 мл), перед тем как органический слой отделяют, высушивают (Мд804) и концентрируют ίη уасио. Получают указанное в подзаголовке соединение (4,4 г, содержит некоторое количество ТЭА), которое используют на следующей стадии без дальнейшей очистки.
(8) Бензил 9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-3-карбоксилат. Указанное в заголовке соединение получают с выходом 55% в соответствии с методикой, описанной выше в подготовительном примере Б(3), используя 3-бензил-7-(трет-бутил) 9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-3,7-дикарбоксилат (со стадии (7), выше) вместо трет-бутил-7-[(28)-3-(4-цианофенокси)-2-гидроксипропил]-9-окса-3,7-диазабицикло [3.3.1]нонан-3-карбоксилата.
(9) Бензил 7-[(28)-2-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-3-(4-цианофенокси)пропил]-9-окса-3,7-диазабицикло [3.3.1] нонан-3 -карбоксилат.
Указанное в подзаголовке соединение получают с выходом 71% в соответствии с методикой, описанной выше в подготовительном примере Б(2), используя бензил-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан3-карбоксилат (со стадии (8), выше) и трет-бутил-(28)-2-[(4-цианофенокси)метил]-1-азиридинкарбоксилат (со стадии (6), выше) вместо трет-бутил-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-3-карбоксилата и 4[(28)-оксиранилметокси] бензонитрила, соответственно.
(10) трет-Бутил (18)-2-(4-цианофенокси)-1-(9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-илметил)этилкарбамат.
Раствор бензил-7-[(28)-2-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-3-(4-цианофенокси)пропил]-9-окса-3,7диазабицикло [3.3.1] нонан-3-карбоксилата (со стадии (9), выше; 2,55 г; 4,7 ммоль) в 95 %-ном этаноле (50 мл) гидрируют над 5 %-ным Рб/С (0,8 г) при 30 кПа. Когда количество водорода, рассчитанное для полного протекания реакции, израсходовано, реакцию останавливают. Смесь фильтруют через Се1йе® и фильтрат концентрируют ίη уасио. Полученный остаток очищают хроматографией на диоксиде кремния, элюируя смесью СНС13:аммиачный метанол (95:5), получая 1,39 г указанного в заголовке соединения (75 %).
Подготовительный пример Л. 4-{[2-Гидрокси-3-(9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил)пропил] окси}бензонитрил.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии со способом, описанным выше в подготовительном примере Б, используя эпихлоргидрин вместо (К)-(-)-эпихлоргидрина на стадии (1).
Подготовительный пример М.
2. 6-бис-(Гидроксиметил)-4-(фенилсульфонил)морфолин.
(1) М,М-бис-(2-Оксиранилметил)бензолсульфонамид.
Данная реакция является сильно экзотермической, поэтому при ее масштабировании следует соблюдать осторожность. Ацетонитрил (400 мл) и (±)-эпихлоргидрин (100 мл; 118,3 г; 0,78 моль) добавляют к бензолсульфонамиду (50,0 г; 0,32 моль) с последующим добавлением карбоната цезия (228 г; 0,70 моль). Смесь нагревают с обратным холодильником в течение 15 ч с перемешиванием с помощью механической мешалки. После охлаждения до комнатной температуры добавляют воду (250 мл) и органическую фазу отделяют и концентрируют при пониженном давлении. Остаточное масло хроматографируют на диоксиде кремния (300 г), элюируя дихлорметаном (1 л) и затем смесью дихлорметан: этилацетат (3 л; 19:1), получая указанное в подзаголовке соединение в виде масла (39,4 г; 46%).
Ή ЯМР (400 МГц, СИС13): δ 2.55-2.65 (2Н, т); 2.79 (2Н, ΐ, I 4.4); 3.10-3.22 (4Н, т); 3.58-3.73 (2Н, т); 7.50-7.56 (2Н, т); 7.58-7.63 (1Н, т); 7.83-7.87 (2Н, т).
(2) 2,6-бис-(Гидроксиметил)-4-(фенилсульфонил)морфолин.
Тетрагидрофуран (40 мл) добавляют к Ы,М-бис(2-оксиранилметил)бензолсульфонамиду (со стадии (1), альтернативной А, выше; 10 г; 37,1 ммоль) с последующим добавлением разбавленной серной кислоты (10 мл 1М) и смесь перемешивают в течение 6 дней (реакция завершается в течение 1 дня). Добавляют твердый хлорид натрия (3 г) и этилацетат (40 мл) и смесь перемешивают в течение 1 ч. Органическую фазу отделяют и промывают водным хлоридом аммония (10 мл, 10%). Органическую фазу концентрируют при пониженном давлении, перед тем как добавляют толуол (50 мл). Смесь снова концентрируют,
- 37 005319 получая в остатке указанное в заголовке соединение в виде неочищенного масла (10,65 г). Этот материал применяют непосредственно в последующих реакциях без какой-либо дальнейшей очистки.
Подготовительная стадия Н. цис-2,6-бис-(Гидроксиметил)-4-(фенилсульфонил)морфолин.
(1) Хирально обогащенный ^№бис(2-оксиранилметил)бензолсульфонамид.
Данная реакция является сильно экзотермической, поэтому при ее масштабировании следует соблюдать осторожность. Ацетонитрил (100 мл) и (К)-(-)-эпихлоргидрин (47 мл; 55,6 г; 0,60 моль) добавляют к бензолсульфонамиду (20,0 г; 0,127 моль) с последующим добавлением карбоната цезия (83 г; 0,255 моль). Смесь нагревают с обратным холодильником в течение 6 ч с перемешиванием механической мешалкой и затем перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Добавляют воду (100 мл), органическую фазу отделяют и затем концентрируют при пониженном давлении. Остаточное масло хроматографируют на диоксиде кремния, элюируя дихлорметаном, а затем смесью дихлорметан: этилацетат (19:1), с получением указанного в подзаголовке соединения в виде масла (14,8 г; 43 %).
(2) цис-2,6-бис-(Гидроксиметил)-4-(фенилсульфонил)морфолин.
Тетрагидрофуран (60 мл) добавляют к хирально обогащенному ^№бис(2-оксиранилметил)бензолсульфонамиду (со стадии (1), выше; 14,8 г; 55 ммоль) с последующим добавлением разбавленной серной кислоты (15 мл, 1М) и смесь перемешивают в течение 3 дней. Добавляют твердый хлорид натрия (11 г) и смесь перемешивают в течение 1 ч. Органическую фазу отделяют и концентрируют при пониженном давлении, получая неочищенный продукт (22,4 г). Этот материал очищают колоночной хроматографией на диоксиде кремния, элюируя смесью дихлорметан : этанол (19:1), получая указанное в заголовке соединение (4 г; 25%) и неочищенную фракцию, которая представляет собой смесь цис- и транс-изомеров в соотношении 2:1 (8 г; 75%).
Кроме того, цис-изомер, в конечном счете, образуется как главный продукт, если на стадии (1) вместо (К)-(-)-эпихлоргидрина используют (8)-(+)-эпихлоргидрин.
Подготовительный пример О. 3,3-Диметил-1-(9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил)-2-бутанон.
(1) ^№бис-(2-Оксиранилметил)бензолсульфонамид.
Следующая методика является альтернативной той, что описана выше в подготовительном примере М(1).
К бензолсульфонамиду (250 г; 1 экв.) добавляют воду (2,5 л; 10 объемов) и затем эпихлоргидрин (500 мл; 4 экв.). Реагенты нагревают до 40°С. Водный гидроксид натрия (130 г в 275 мл воды) добавляют таким образом, чтобы температура реакционной смеси оставалась между 40 и 43 °С. Это занимает приблизительно 2 ч. (Скорость добавления гидроксида натрия должна быть в начале добавления меньше, чем в конце, для того чтобы температура оставалась в указанном температурном интервале). По завершении добавления гидроксида натрия реакционную смесь перемешивают при 40°С в течение 2 ч, затем при температуре окружающей среды в течение ночи. Избыток эпихлоргидрина удаляют как азеотропную смесь с водой путем вакуумной перегонки (приблизительно при 4 кПа (40 мбар) и внутренней температуре 30°С) до тех пор, пока не отгонится весь эпихлоргидрин. Добавляют дихлорметан (1 л) и смесь быстро перемешивают в течение 15 мин. Фазам дают разделиться (это занимает 10 мин, хотя полностью прозрачные фазы получаются после стояния в течение ночи). Фазы разделяют и дихлорметановый раствор используют ниже на следующей стадии.
1Н ЯМР (400 МГц, СИС13): δ 2.55-2.65 (2Н, т); 2.79 (2Н, !, 1 4.4); 3.10-3.22 (4Н, т); 3.58-3.73 (2Н, т); 7.50-7.56 (2Н, т); 7.58-7.63 (1Н, т); 7.83-7.87 (2Н, т).
(2) 5-Бензил-3,7-дигидрокси-1-фенилсульфонил-1,5 -диазациклооктан.
ΙΜ8 (2,5 л; 10 объемов) добавляют к дихлорметановому раствору со стадии (1), выше. Раствор перегоняют до тех пор, пока внутренняя температура не поднимется до 70°С. Собирают приблизительно 1250 мл растворителя. Добавляют дополнительное количество ΙΜ8 (2,5 л; 10 объемов) с последующим добавлением бензиламина (120 мл; 0,7 экв.) в виде одной порции (не наблюдается никакого выделения тепла) и реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 6 ч (никаких изменений в 2часовом образце). Добавляют дополнительное количество бензиламина (15 мл) и раствор нагревают в течение следующих 2 ч. ΙΜ8 отгоняют (приблизительно 3,25 л) и добавляют толуол (2,5 л). Отгоняют дополнительное количество растворителя (приблизительно 2,4 л) и затем добавляют еще толуола (1 л). Температура головного погона составляет теперь 110°С. Следующие 250 мл растворителя собирают при 110°С. Теоретически в результате этого остается продукт приблизительно в 2,4 л толуола при 110°С. Этот раствор используют на следующей стадии.
1Н ЯМР (400 МГц, СИС13): δ 7.83-7.80 (4Н, т, АгН); 7.63-7.51 (6Н, т, АгН); 7.30-7.21 (10Н, АгН); 3.89-3.80 (4Н, т, СН(а) + СН(Ь)); 3.73 (2Н, 8, СН2Рй(а)); 3.70 (2Н, 8, СН2Рй(Ь)); 3.59 (2Н, 44, С1111\8О;Аг(;1П 3.54 (2Н, 44, СНН\8О;Аг(Ь)). 3.40 (2Н, 44, СНН\8О;Аг(Ь)). 3.23 (2Н, 44, СННХ8О2Аг(а)). 3.09-2.97(4Н, т, СНН^п(а) + СНН^п(Ь)), 2.83 (2Н, 44, СННБ1Вп(Ь)), 2.71 (2Н, 44, СННМВп(а)).
(Полученные данные соответствуют очищенному материалу, содержащему смесь транс- (а) и цисдиола (Ь) в соотношении 1:1).
(3) 3-Бензил-7-(фенилсульфонил)-9-окса-3,7-диазабицикло [3.3.1] нонан.
- 38 005319
Следующее получение является альтернативным тому, что описано выше в подготовительном примере А(2).
Толуольный раствор с предыдущей стадии (2), выше, охлаждают до 50°С. Добавляют безводную метансульфоновую кислоту (0,2 л). Это вызывает повышение температуры от 50 до 64°С. Через 10 мин добавляют метансульфоновую кислоту (1 л) и реакционную смесь нагревают до 110°С в течение 5 ч. Далее, из реакционной смеси отгоняют толуол; собирают 1,23 л. (Обратите внимание на то, что внутренняя температура не должна превышать 110°С на любой стадии, иначе уменьшится выход). Затем реакционную смесь охлаждают до 50°С и применяют вакуум для удаления остатка толуола. Нагревание до 110°С и 65 кПа (650 мбар) позволяют удалить еще 0,53 л. (Если толуол может быть удален при более низкой температуре и давлении, то это является более выгодным). Затем реакционную смесь оставляют охлаждаться до 30°С и добавляют деионизованную воду (250 мл). Это приводит к повышению температуры от 30 до 45°С. В течение, в целом, 30 мин добавляют дополнительное количество воды (2,15 л) так, что температура не превышает 54°С. Раствор охлаждают до 30°С и затем добавляют дихлорметан (2 л). С применением внешнего охлаждения и быстрого перемешивания реакционную смесь подщелачивают, добавляя водный гидроксид натрия (10 М; 2 л) со скоростью, при которой внутренняя температура поддерживается ниже 38°С. Это занимает 80 мин. Перемешивание останавливают и фазы разделяют за 3 мин. Производят разделение слоев. К дихлорметановому раствору добавляют ΣΜ8 (2 л) и начинают перегонку. Собирают растворитель (2,44 л) до тех пор, пока температура головного погона не достигнет 70°С. Теоретически, в результате этого остается продукт приблизительно в 1,56 л !М8. Далее раствор оставляют на ночь охлаждаться до температуры окружающей среды с медленным перемешиванием. Твердый продукт, выпавший в осадок, отфильтровывают и промывают !М8 (0,5 л), получая желтоватокоричневый продукт, который после высушивания при 50°С в вакууме дает 50,8 г (8,9 % за 3 стадии).
20,0 г этого продукта растворяют в ацетонитриле (100 мл) при температуре дефлегмации с получением светло-желтого раствора. После охлаждения до температуры окружающей среды образовавшиеся кристаллы собирают фильтрованием и промывают ацетонитрилом (100 мл). Продукт высушивают ίη уасио при 40°С в течение 1 ч, получая 17,5 г (87%) указанного в подзаголовке соединения.
1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 7.18-7.23 (10Н, т); 3.86-3.84 (2Н, т); 3.67 (2Н, б); 3.46 (2Н, 8); 2.91 (2Н, б); 2.85 (2Н, бб); 2.56 (2Н, бб).
(4) 3-Бензил-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан х 2 НС1.
Это получение является альтернативным тому, что описано выше в подготовительном примере А(3).
Концентрированную бромистоводородную кислоту (1,2 л; 3 отн. объема) добавляют к твердому 3бензил-7-(фенилсульфонил)-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонану (400 г; см. стадию (3), выше) и эту смесь нагревают до температуры дефлегмации в атмосфере азота. Твердый материал растворяют в кислоте при 95°С. После нагревания реакционной смеси в течение 8 ч анализ с помощью ВЭЖХ показывает, что реакция завершилась. Содержимое охлаждают до комнатной температуры. Добавляют толуол (1,2 л; 3 отн. объема) и смесь энергично перемешивают в течение 15 мин. Перемешивание останавливают и фазы разделяют. Толуольную фазу отбирают вместе с небольшим количеством пограничного материала. Кислотную фазу возвращают в исходный реакционный сосуд и добавляют гидроксид натрия (10М; 1,4 л;
3,5 отн. объема) в виде одной порции. Внутренняя температура повышается с 30°С до 80°С. Значение рН контролируют, чтобы обеспечить его >14. Добавляют толуол (1,6 л; 4 отн. объема), и температура падает с 80 до 60°С. После энергичного перемешивания в течение 30 мин фазы разделяют. Водный слой отбирают вместе с небольшим количеством пограничного материала. Толуольную фазу возвращают в исходный реакционный сосуд и добавляют 2-пропанол (4 л; 10 отн. объемов). Температуру устанавливают в интервале между 40 и 45°С. В течение 45 мин добавляют концентрированную соляную кислоту (200 мл) так, чтобы температура оставалась между 40 и 45°С. Образуется белый осадок. Смесь перемешивают в течение 30 мин и затем охлаждают до 7°С. Продукт собирают фильтрованием, промывают 2-пропанолом (0,8 л; 2 отн. объема), высушивают путем отсасывания и затем высушивают в вакуумном сушильном шкафу при 40°С. Выход = 297 г (91%).
1Н ЯМР (СЭзОЭ + 4 капли Э2О): δ 2.70 (Ьг б, 2Н); 3.09 (б, 2Н); 3.47 (Ьг 8, 4Н); 3.60 (8, 2Н); 4.12 (Ьг8, 2Н); 7.30-7.45 (т, 5Н).
ЛИ М8: т/ζ = 219 [С13Н1!8Ы2О+ Н]+.
(5) 3,3-Диметил-1-[9-окса-7-(фенилметил)-3,7-диазабицикло [3.3.1]нон-3-ил]-2-бутанон.
К бикарбонату натрия (114,2 г; 4 экв.) добавляют воду (500 мл; 5 объемов) и затем 1-хлорпинаколин (45,8 мл; 1 экв.). Медленно (20 мин), так чтобы контролировать выделение углекислого газа, добавляют раствор 3-бензил-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан х 2 НС1 (100,0 г; см. стадию (4), выше) в воде (300 мл; 3 объема). Реакционную смесь нагревают при температуре от 65 до 70°С в течение 4 ч. После охлаждения до температуры окружающей среды добавляют дихлорметан (400 мл; 4 объема) и после перемешивания в течение 15 мин производят разделение фаз. Водную фазу промывают дихлорметаном (400 мл; 4 объема) и органические экстракты объединяют. Раствор перегоняют и собирают растворитель (550 мл). Добавляют этанол (1 л) и продолжают перегонку. Собирают дополнительное количество растворителя
- 39 005319 (600 мл). Добавляют этанол (1 л) и продолжают перегонку. Собирают дополнительное количество растворителя (500 мл) (температура головного погона составляет теперь 77°С). Этот раствор (теоретически содержащий 1150 мл этанола) используют непосредственно на следующей стадии.
1Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 1.21 (9Н, к); 2.01-2.59 (2Н, т); 2.61-2.65 (2Н, т); 2.87-2.98 (4Н, т); 3.30 (2Н, а); 3.52 (2Н, к); 3.87 (2Н, Ьг к); 7.26 (2Н, б, 1 7.6); 7.33 (1Н, бб, 1 7.6, 7.6); 7.47 (2Н, б 1 7.6).
(6) 3,3-Диметил-1 -(9-окса-3,7-диазабицикло [3.3.1] нон-3-ил)-2-бутанон.
К этанольному раствору с предыдущей стадии (5), выше, добавляют палладий на углероде (44 г; 0,4 масс. экв. 61 %-ного влажного катализатора, Ιοίιηκοη МайНеу Туре 440Ь). Смесь гидрируют при давлении 400 кПа (4 бар). Реакцию считают завершенной через 5 ч. Катализатор удаляют фильтрованием и промывают этанолом (200 мл). Объединенные этанольные фильтраты используют в примере 3 ниже. Анализ раствора дает 61,8 г указанного в заголовке продукта в этаноле (теоретически в 1,35 л; по измерениям -
1,65 л). Часть продукта выделяют и очищают. Анализ проводят на очищенном продукте.
1Н ЯМР (300 МГц, СОС13): δ 1.17 (9Н, к); 2.69 (2Н, 61, 1 11.4, 2.4); 2.93 (2Н, б, 1 10.8); 3.02 (2Н, б, 1 13.8); 3.26 (2Н, к); 3.32 (2Н, б1, 1 14.1); 3.61 (2Н, Ьгк).
Подготовительный пример П. 2-(4-Ацетил-1-пиперазинил)этил-1Н-имидазол-1-карбоксилат.
(1) 1-[4-(2-Гидроксиэтил)-1-пиперазинил]-1-этанон.
Раствор 2-(1-пиперазинил)-1-этанола (6,5 г; 0,05 моль) в ДХМ (5 мл) обрабатывают уксусным ангидридом (5,1 г; 0,05 моль), добавляя его по каплям. В процессе добавления температура реакционной смеси повышается от 22 до 60°С. Реакционную смесь упаривают несколько раз с толуолом, получая 5,6 г (65 %) указанного в подзаголовке соединения.
(2) 2-(4-Ацетил-1-пиперазинил)этил-1Н-имидазол-1-карбоксилат.
Раствор 1,1'-карбонилдиимидазола (5 г; 31 ммоль) в ДХМ (200 мл) обрабатывают раствором 1-[4-(2гидроксиэтил)-1-пиперазинил]-1-этанона (со стадии (1), выше; 5 г; 29 ммоль) в ДХМ (50 мл). Реакционную смесь перемешивают при к. т. в течение ночи, перед тем как добавляют воду. Слои разделяют и органический слой промывают водой, высушивают и концентрируют ίη уасио, получая 7,4 г (96 %) указанного в заголовке соединения.
Подготовительный пример Р. 1-[4-(3-Бромпропил)-1-пиперазинил]-1-этанон.
Смесь 1-(1-пиперазинил)-1-этанона (6,7 г; 0,052 моль), дибромпропана (330 мл; в избытке) и К2СО3 (10,2 г; 0,079 моль) перемешивают при к.т. в течение 4 ч. Смесь промывают водой (4 х 100 мл) и органическую фазу (разбавленную ДХМ) подкисляют водной бромисто-водородной кислотой (7 мл 62 %-ной НВг, растворенной в 150 мл воды). Органический слой отделяют и промывают водой (2 х 50 мл). Объединенные водные слои экстрагируют диэтиловым эфиром, нейтрализуют (до рН 7) 13 мл 10М №1ОН и затем экстрагируют ДХМ. Объединенные органические слои высушивают и концентрируют ίη уасио, получая 4,1 г (32 %) указанного в заголовке соединения.
Подготовительный пример С. 3-(Этилсульфонил)пропил 4-метилбензолсульфонат.
(1) 3-(Этилсульфонил)-1-пропанол.
Раствор 3-(этилтио)-1-пропанола (13 г; 0,11 моль) в уксусной кислоте (40 мл) обрабатывают Н2О2 (30% в воде; 12,2 г; 0,11 моль), добавляя ее по каплям. Смесь перемешивают в течение 2 ч при к.т., перед тем как концентрировать ее ίη уасио. Аналих ЯМР показал, что полученный остаток состоит из 40% желаемого продукта и 60% соответствующего О-ацетата. Ацетат гидролизуют путем разбавления реакционной смеси 200 мл метанола и добавления 3 г №1ОН (растворенного в небольшом количестве воды). Эту смесь перемешивают в течение ночи при к.т., затем концентрируют ίη уасио. Полученный неочищенный продукт растворяют в ДХМ, нерастворимый материал отфильтровывают. ДХМ удаляют упариванием, получая 13,4 г (88 %) указанного в подзаголовке соединения.
(2) 3-(Этилсульфонил)пропил 4-метилбензолсульфонат.
Смесь 3-(этилсульфонил)-1-пропанола (со стадии (1), выше; 13,4 г; 88 ммоль) и п-толуолсульфонилхлорида (16,8 г; 88 ммоль) в ДХМ (150 мл) обрабатывают ТЭА (13,4 г; 132 ммоль), добавляя его по каплям. Полученную смесь перемешивают при к. т. в течение 3 ч перед тем как промыть водным раствором хлорида аммония. Органический слой затем отделяют, высушивают и концентрируют ίη уасио. Продукт кристаллизуют из диэтилового эфира, содержащего небольшое количество ДХМ, получая 17,9 г (66 %) указанного в заголовке соединения.
Подготовительный пример Т. трет-Бутил 2-бромэтилкарбамат.
Бикарбонат натрия (6,15 г; 0,073 моль) и ди-трет-бутилбикарбонат (11,18 г; 0,051 моль) растворяют в смеси Н2О (50 мл) и дихлорметана (150 мл), затем охлаждают до 0°С. Медленно добавляют твердый 2бромэтиламина гидробромид (10,0 г; 0,049 моль) и реакционную смесь перемешивают в течение ночи при 25°С. Дихлорметановый слой отделяют, промывают Н2О (200 мл) и промывают раствором гидросульфата натрия (150 мл; рН = 3,5). Органический слой высушивают (№28О4) и концентрируют ίη уасио. Неочищенное масло хроматографируют на силикагеле с элюированием дихлорметаном, что позволяет получить 7,87 г (72 %) указанного в подзаголовке соединения в виде прозрачного бесцветного масла.
'Н ЯМР (300 МГц, СОС13): δ 4.98 (Ьк, 1Н); 3.45-3.57 (т, 4Н); 1.47 (к, 9Н).
ЛРБМ8: (М+1-С5Н8О2) 126 т/ζ.
- 40 005319
Подготовительный пример У. 2-(3,5-Диметил-1Н-пиразол-1-ил)этил 4-метилбензолсульфонат.
Охлажденную (0°С) смесь 2-(3,5-диметил-1Н-пиразол-1-ил)-1-этанола (0,48 г; 3,4 ммоль) и триэтиламина (0,47 мл; 3,4 ммоль) в ΜеСN (5 мл) обрабатывают 4-метилбензолсульфонилхлоридом (0,72 г; 3,8 ммоль), после чего смесь держат холодной в холодильнике в течение 2 дней. После этого смесь концентрируют ίη уасио, получая остаток, который очищают хроматографией на силикагеле с элюированием смесью этилацетат: гексан (1:1), получая 0,46 г (46 %) указанного в заголовке соединения.
Подготовительный пример Ф. 4-(2-Бромэтокси)фенил трет-бутиловый эфир.
Раствор КОН (0,224 г; 4 ммоль) в МеОН (3 мл) в течение 30 мин добавляют к подогретой (70°С) смеси 1,2-дибромэтана (3 г; 0,016 моль) и 4-(трет-бутокси)фенола (0,66 г; 0,004 моль). Смесь перемешивают при 70°С в течение 15 ч., перед тем как добавляют воду и СНС13. Слои разделяют, органический слой промывают 10%-ным водным №10Н и затем высушивают (Ν2804) и концентрируют ίη уасио, получая 0,32 г (28 %) указанного в подзаголовке соединения.
Подготовительный пример X. 3-Бензил-7-(фенилсульфонил)-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан через хирально обогащенный 5-бензил-3,7-дигидрокси-1-фенилсульфонил-1,5-диазациклооктан.
(1) Хирально обогащенный ^№бис(2-оксиранилметил)бензолсульфонамид.
Следующая методика является альтернативной той, что описана выше в подготовительном примере Н(1).
К бензолсульфонамиду (10 г; 1 экв.) добавляют воду (100 мл; 10 объемов) и затем (8)эпихлоргидрин (20 мл; 4, экв.). Реагенты нагревают до 40°С. В течение одного часа добавляют водный гидроксид натрия (10М; 13 мл) так, чтобы температура реакционной смеси оставалась между 37°С и 43°С. Далее реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч при 40°С и при температуре окружающей среды - в течение ночи. Избыток эпихлоргидрина удаляют как компонент азеотропной смеси с водой путем вакуумной перегонки (приблизительно 3 кПа (30 мбар), внутренняя температура 30°С) до тех пор, пока эпихлоргидрин не перестанет отгоняться. Добавляют дихлорметан (200 мл) и смесь быстро перемешивают в течение 15 мин. Далее, смесь разделяют и дихлорметановый слой концентрируют ίη уасио, получая бесцветное масло, которое используют на следующей стадии без дальнейшей очистки.
1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 7.51-7.87 (т, 5Н); 3.65-3.54 (4Н, т); 3.24-3.08 (4Н, т); 2.82-2.77 (1Н, т); 2.61-2.55 (1Н, т).
(2) Хирально обогащенный 5-бензил-3,7-дигидрокси-1-фенилсульфонил-1,5-диазациклооктан.
Неочищенный продукт со стадии (1), выше, растворяют в этаноле (200 мл) и обрабатывают при комнатной температуре одной порцией бензиламина (6,9 мл; 1 экв.) (не наблюдается выделения тепла). Смесь нагревают с обратным холодильником в течение 4 ч и затем перемешивают при температуре окружающей среды в течение ночи. Растворитель удаляют ίη уасио, получая вязкое бесцветное масло, которое используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 7.83-7.80 (2Н, т, АгН); 7.63-7.51 (3Н, т, АгН), 7.30-7.21 (5Н, АгН), 3.89-3.80 (2Н, т, СН); 3.73 (2Н, 8, СН2Рй); 3,59 (2Н, бб, СНН№02Лг); 3,23 (2Н, бб, СНН^02Лг); 3.092.97 (2Н, т, С1IIΙΝΒ11): 2.71 (2Н, бб, С1IIΙΝΒ11).
(3) 3-Бензил-7-(фенилсульфонил)-9-окса-3,7-диазабицикло [3.3.1] нонан.
Неочищенный продукт со стадии (2), выше, растворяют в нагретом толуоле (150 мл) и обрабатывают безводной метансульфоновой кислотой (50 мл). Толуол (105 мл) удаляют из смеси путем перегонки при пониженном давлении (2,8 кПа (28 мбар)). Оставшуюся смесь затем нагревают до 110°С в течение
6,5 ч. Смесь оставляют охлаждаться до 30°С и оставшийся толуол удаляют перегонкой при пониженном давлении (2,5 кПа (25 мбар)). Смесь охлаждают до 40°С на водяной бане со льдом и затем обрабатывают водой (100 мл), что вызывает повышение внутренней температуры до 70°С. После охлаждения до 20°С добавляют дихлорметан (80 мл). Смесь подщелачивают, добавляя порциями водный раствор гидроксида натрия (10М; 80 мл) таким образом, чтобы внутренняя температура оставалась ниже 30°С. Это занимает 20 мин. Дихлорметановый слой отделяют и упаривают почти до сухости ίη уасио. Добавляют метанол (50 мл) и растворитель вновь удаляют ίη уасио. Полученное твердое вещество суспендируют в МеОН (50 мл) и фильтруют. Отфильтрованный осадок промывают метанолом (20 мл) и полученное твердое вещество высушивают отсасыванием воздуха, получая указанное в заголовке соединение в виде белого кристаллического твердого вещества (3,46 г; 15 % за 3 стадии).
Приведенные далее промежуточные соединения либо имеются в продаже, либо их получают с помощью опубликованных в литературе способов:
этилизоцианат;
1-бутансульфонилхлорид;
1-хлорпинаколин;
3,4-диметоксифенетилметансульфонат;
1- (хлорметил)циклопропан;
2- бром-1 -(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-ил)-1-этанон;
5-(2-хлорэтил)-4-метил-1,3-тиазол;
2-хлор-№изопропилацетамид;
- 41 005319
1- бром-2-(2-метоксиэтокси)этан;
4-фторбензилбромид;
2- бром-4'-метоксиацетофенон;
2-хлор-1 -(4-фторфенил)-1-этанон;
2-(бромметил)тетрагидро-2Н-пиран;
1-бром-3,3-диметилбутан;
хлорацетон;
Ν, Ν-диэтилхлорацетамид;
4-хлор-1-(4-фторфенил)-1-бутанон;
4-(бромметил)бензонитрил;
-(бромметил)-2,4-дифторбензол;
4-(дифторметокси)бензилбромид;
1-(2-бромэтил)пиррол;
1- (4-бромфенил)-3 -хлор-1 -пропанон;
2- бром-1,1-дифторэтан;
1- (2-бромэтокси)бензол;
2- (хлорметил)имидазо [1,2-а]пиридин;
4-(2-хлорэтил)-1Н-имидазол;
2-бром-1-[4-(1 -пирролидинил)фенил]-1 -этанон;
2-хлор-1-(4-гидроксифенил)-1-этанон;
2-бром-1-(4-метилфенил)-1-этанон;
2-бром-1-(4-метоксифенил)-1-этанон;
2-бром-1 -(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-ил)-1-этанон;
6-(2-хлорацетил)-2Н-1,4-бензоксазин-3(4Н)-он;
№(трет-бутил)-№(2-хлорэтил)мочевина;
1-(хлорметил)бензол; и трет-бутил 2-(бромметил)-1-пирролидинкарбоксилат.
Синтез соединений формулы I
Пример 1. 4-{2-[7-(3,3-Диметил-2-оксобутил)-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил]этил}бензонитрил.
(1) трет-Бутил 7-(3,3-диметил-2-оксобутил)-9-окса-3,7-диазабицикло [3.3.1] нонан-3-карбоксилат.
Смесь трет-бутил 9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-3-карбоксилата гидрохлорида (подготовительный пример А; 0,26 г; 1,0 ммоль) и К2СО3 (1,45 г; 10,5 ммоль) в ΜеСN (8 мл) обрабатывают 1хлорпинаколином (0,216 г; 1,6 ммоль) и эту смесь перемешивают при 40°С в течение ночи. На следующее утро температуру повышают до 50°С в течение 4 ч, перед тем как из смеси отфильтровать твердый материал и фильтрат сконцентрировать ίη уасио. Неочищенный продукт растворяют в ДХМ и раствор, добавляют к набивке для ионообменной твердофазной экстракции (10 г СВА (карбоновая кислота на подложке из диоксида кремния)). Через 1 ч набивку промывают ДХМ (15 мл), после чего продукт окончательно элюируют смесью дихлорметан:МеОН:ТЭА (90:5:5). Растворители упаривают, получая 0,276 г (85,5%) указанного в подзаголовке соединения.
(2) 3,3-Диметил-1 -(9-окса-3,7-диазабицикло [3.3.1] нон-3-ил)-2-бутанон.
Следующая методика получения является альтернативной той, что описано выше в подготовительном примере 0(5).
Раствор трет-бутил 7-(3,3-диметил-2-оксобутил)-9-окса-3,7-диазабицикло-[3.3.1]нонан-3-карбоксилата (со стадии (1), выше; 0,265 г; 0,812 ммоль) в этилацетате (10 мл) обрабатывают при 0°С этилацетатом, насыщенным газообразным хлороводородом. Смесь перемешивают при 0°С в течение 5 ч и затем упаривают. Добавляют ацетонитрил (15 мл) и К2СО3 (1г; 7,2 ммоль) и смесь перемешивают в течение ночи, перед тем как отфильтровать и упарить с получением 0,159 г (86 %) указанного в подзаголовке соединения.
(3) 4-Цианофенетил метансульфонат.
Метансульфонилхлорид (18,6 г; 164 ммоль) добавляют к перемешиваемому раствору 4-(2гидроксиэтил)бензонитрила (20 г; 136 ммоль) и триэтиламина (20,6 г; 204 ммоль) в ДХМ (200 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивают при к.т. до тех пор, пока реакция не завершится (по данным ТСХ). Добавляют воду (200 мл) и органический слой отделяют, высушивают и концентрируют, получая указанное в подзаголовке соединение с количественным выходом.
(4) 4-{2-[7-(3,3-Диметил-2-оксобутил)-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил]этил}бензонитрил.
Смесь 3,3-диметил-1-(9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил)-2-бутанона (со стадии (2), выше; 56 мг; 0,25 ммоль), ТЭА (0,35 мл; 2,5 ммоль) и ΜеСN (2 мл) обрабатывают 4-цианофенетилметансульфонатом (смотри стадию (3), выше; 84 мг; 0,37 ммоль). Полученную смесь перемешивают при 50°С в течение 24 ч. Растворители удаляют упариванием, неочищенный продукт растворяют в ДХМ и затем этот раствор добавляют к набивке для ионообменной твердофазной экстракции (2 г СВА (карбоновая кислота на подложке из диоксида кремния)). Через 1 ч набивку промывают ДХМ (15 мл), после чего
- 42 005319 продукт окончательно элюируют смесью ДХМ:МеОН:ТЭА (90:5:5), получая 84 мг (95 %) указанного в заголовке соединения.
М8 (Е8): ш/ζ = 355,9 (М)+.
Пример 2. 7-[4-(4-Цианофенил)-4-(3,4-диметоксифенокси)бутил]Х-этил-9-окса-3,7-диазабицикло [3.3.1] нонан-3 -карбоксамид.
Раствор этилизоцианата (18,8 мг; 0,25 ммоль) в ΜеСN (2 мл) добавляют вместе с К2СО3 (34,5 мг; 0,25 ммоль) к раствору 4-[1-(3,4-диметоксифенокси)-4-(9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил]бутил) бензонитрила (подготовительный пример 3; 109,4 мг; 0,25 ммоль) в хлороформе (0,5 мл). Реакционную смесь перемешивают при к.т. в течение 4 дней, перед тем как добавить к набивке для твердофазной экстракции (81О2; 0,5 г). Набивку промывают смесью СНС13:ΜеСN (2,5 мл; 80:20) и продукт окончательно элюируют смесью СНС13:МеОН (3 х 2,5 мл; 95:5), получая указанное в заголовке соединение.
М8 (Е8): т/ζ = 508,3 (М)+.
Пример 3. 4-((3-[7-(3,3-Диметил-2-оксобутил)-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил]пропил) амино)бензонитрил.
Вариант А. Смесь 4-{[3-(9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил)пропил]амино}бензонитрила (подготовительный пример В; 5,73 г; 0,02 моль), К2СО3 (11,05 г; 0,08 моль) в ΜеСN (300 мл) обрабатывают 1хлорпинаколином (4,44 г; 0,032 моль). Смесь перемешивают при 50°С в течение ночи, перед тем как добавить ДХМ и эту смесь отфильтровать. Отфильтрованный осадок затем промывают смесью ДХМ и МеСХ перед тем как упарить растворитель из фильтрата. Полученный остаток очищают хроматографией на диоксиде кремния с элюированием градиентом смеси этилацетат:метанол:аммиачный метанол (от 95:5:0 до 95:0:5), получая указанное в заголовке соединение (5,8 г; 73,9 %).
Вариант Б. Получение через соль бензолсульфоновой кислоты.
(1) 4-({3-[7-(3,3-Диметил-2-оксобутил)-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил]пропил}амино)бензонитрил, соль бензолсульфоновой кислоты, моногидрат.
Карбонат калия (56,6 г; 1,5 экв.) и 3-(4-цианоанилино)пропил-4-метилбензолсульфонат (см. подготовительный пример В(2), выше; 90,3 г; 1 экв.) добавляют к этанольному раствору 3,3-диметил-1-(9-окса-
3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил)-2-бутанона (см. подготовительный пример О; 61,8 г по результатам анализа в 1,65 л). Реакционную смесь нагревают при 80°С в течение 4 ч. Анализ показывает, что остаются некоторые реагенты (8,3 г), поэтому добавляют дополнительное количество 3-(4цианоанилино)пропил-4-метилбензолсульфоната (12,2 г) и продукты реакции греют при 80°С в течение 4
ч. Растворитель (1,35 л) отгоняют, затем добавляют изопропилацетат (2,5 л). Растворитель (2,51 л) удаляют. Добавляют изопропилацетат (2,5 л). Растворитель (0,725 л) удаляют. Внутренняя температура теперь составляет 88°С. Растворитель (0,825 л) удаляют, оставляя продукт в виде раствора в изопропилацетате (теоретически в 2,04 л). После охлаждения до 34°С добавляют воду (0,5 л). Получают черную суспензию в смеси, возможно из-за наличия Ра. Значение рН водной фазы составляет 11. Добавляют гидроксид натрия (1М; 0,31 л) так, что температура держится ниже 25°С, и смесь интенсивно перемешивают в течение 5 мин. Значение рН водной фазы составляет 12. Фазы разделяют и водную фазу отбрасывают. Добавляют дополнительное количество воды (0,5 л) и фазы разделяют. Водную фазу отбрасывают. Оставшийся эфирный раствор фильтруют для удаления суспендированных частиц и объем фильтрата затем доводят точно до 2 л. Далее, раствор делят на 2 порции по 1 л.
(Для того чтобы избежать получения указанного в подзаголовке продукта с высоким содержанием палладия, можно осуществить следующую обработку: к раствору свободного основания (1 л) добавляют смолу Бе1охап® (12,5 г; 25 мас.%) и эту смесь нагревают с обратным холодильником при энергичном перемешивании в течение 5 ч. Затем раствор охлаждают до комнатной температуры и перемешивают в течение 2 дней. Смолу удаляют фильтрованием).
Для расчета требуемого количества бензолсульфоновой кислоты, необходимого для получения соли бензолсульфоната, проводят анализ.
Раствор бензолсульфоновой кислоты (20,04 г; 1 экв., считая, что кислота является чистым моногидратом) в изопропилацетате (200 мл) в течение 5 мин при энергичном перемешивании добавляют (лучше добавлять медленнее, если возможно) к раствору свободного основания (1 л), и образуется осадок бледно-желтого цвета. Температура поднимается с 18°С до 22°С. Через 10 мин смесь охлаждают до 10°С и продукт собирают фильтрованием. Продукт промывают изопропилацетатом (250 мл), высушивают отсасыванием на фильтре и затем высушивают в вакууме при 40°С в течение 2 дней, получая 59,0 г (61 %, исходя из 3-бензил-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонана х 2 НС1).
(Альтернативно, неочищенную соль бензолсульфонат получают путем добавления 70%-ного (масс/масс.) водного раствора бензолсульфоновой кислоты к этанольному раствору свободного основания).
Неочищенный указанный в подзаголовке продукт выделяют в виде моногидрата.
К неочищенному указанному в подзаголовке соединению (50,0 г) добавляют этанол (500 мл) и воду (250 мл). Раствор нагревают до 75°С. Весь материал растворяется при 55°С. Раствор держат при 75°С в течение 5 мин, затем охлаждают до 5°С за 1 ч. Выпадение осадка начинается при 18°С. Холодный раствор фильтруют и фильтрат промывают смесью этанол:вода (2:1; 150 мл), высушивают отсасыванием на
- 43 005319 фильтре и затем высушивают ίη νасио при 40°С, получая чистый, указанный в подзаголовке продукт (41,2 г; 82%).
(Эта перекристаллизация может быть проведена с большими объемами растворителя, если это необходимо в соответствие с реакционными сосудами, например:
Е!ОН. вода (2:1), 45 объемов (дает 62 %-ный выход);
Е!ОН:вода (6:1), 35 объемов (дает 70 %-ный выход)).
Указанный в подзаголовке продукт выделяют в виде моногидрата с последующей перекристаллизацией (как определено с помощью дифракции рентгеновских лучей на монокристалле).
(2) 4-({3-[7-(3,3-Диметил-2-оксобутил)-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил]пропил}амино)бензонитрил.
Неочищенную соль бензолсульфонат (50,0 г; 1 экв.; со стадии (1), выше) добавляют к водному гидроксиду натрия (1М; 500 мл), промывая дихлорметаном (1,0 л; 20 объемов). Объединенную смесь перемешивают в течение 15 мин. Затем разделяют слои и небольшое количество пограничного материала оставляют с верхним водным слоем. К дихлорметановому раствору добавляют этанол (500 мл; 10 объемов) и далее растворитель удаляют путем перегонки (1,25 л). Температура головного погона при перегонке составляет теперь 78°С. Раствор оставляют охлаждаться до температуры ниже температуры дефлегмации и добавляют этанол (250 мл; 5 объемов). Растворитель (250 мл) удаляют. Этот теплый раствор разбавляют этанолом до 890 мл; 17,8 объема (25 объемов предполагают 100%-ное превращение в свободное основание). После нагревания до температуры дефлегмации раствор медленно охлаждают. При 5°С добавляют затравку указанного в заголовке соединения. Начинается кристаллизация, и смесь перемешивают при 5°С в течение 30 мин. Продукт собирают фильтрованием и промывают этанолом (2 х 50 мл; 2 х 1 объем). Далее продукт высушивают в вакуумном сушильном шкафу при 40°С в течение 60 ч, получая порошок беловатого цвета (26,3 г; 74%).
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 7.86-7.82 (2Н, т); 7.39-7.32 (3Н, т); 7.30-7.26 (2Н, т); 6.47 (2Н, т); 4.11-4.07 (4Н, т); 3.70 (2Н, 8); 3.36-3.33 (4Н, т); 3.26 (2Н, !), 3.12 (2Н, б), 2.90 (2Н, б), 2.28-2.21 (2Н, т), 1.06 (9Н, 8).
13С ЯМР (СБС13): δ 24.07, 26.38, 41.52, 43.52, 56.17, 56.47, 63.17, 68.46, 96.61, 111.64, 121.03, 133.43. М8 (Е8): т/ζ = 385.1 (М + Н)+.
Пример 4. 4-{3-[7-(4-Фторбензил)-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил]-2-гидроксипропокси} бензонитрил.
Раствор 4-фторбензилбромида (14,17 мг; 0,075 ммоль) в ДХМ (0,5 мл) добавляют вместе с ТЭА (20 мг; 0,2 ммоль) к раствору 4-{[2-гидрокси-3-(9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил)пропил]окси}бензонитрила (подготовительный пример Л; 15,2 мг; 0,05 ммоль) в МеСN (0,5 мл). Смесь перемешивают при 50°С в течение 4 дней, перед тем как концентрировать ίη νасио. Полученный остаток растворяют в СНС13 и добавляют к набивке для твердофазной экстракции (СВА; 0,4 г). Набивку промывают СНС13 (4 х 0,3 мл) и продукт окончательно элюируют смесью СНС13:МеОН:ТЭА (5 х 0,3 мл; 8:1:1), получая указанное в заголовке соединение.
М8 (Е8): т/ζ = 412,5 (М + Н)+.
Пример 5. 4-(2-{7-[2-(4-Метоксифенил)-2-оксоэтил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}этокси)бензонитрил.
Смесь 4-[2-(9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил)этокси]бензонитрила (подготовительный пример Г; 68,3 мг; 0,25 ммоль), 2-бром-4'-метоксиацетофенона (68,7 мг; 0,3 ммоль) и ТЭА (37,94 мг; 0,37 ммоль) в ДМФ (2,5 мл) перемешивают при к.т. в течение 2 дней и затем (поскольку было установлено, что реакция не прошла полностью) при 50°С в течение 24 ч. Растворитель упаривают и остаток растворяют в смеси МеСN (2,5 мл) и Н2О (0,13 мл). Добавляют карбонат калия (100 мг; 0,72 ммоль) и смесь перемешивают в течение ночи при к.т. Далее, смесь фильтруют и фильтрат концентрируют ίη νасио. Полученный неочищенный продукт растворяют в ДХМ (2 мл), этот раствор добавляют к набивке для ионообменной твердофазной экстракции (СВА; 2 г). Через 80 мин продукт элюируют смесью ДXМ:МеСN (4:1), а затем - смесью ДХМ:МеОН:ТЭА (8:1:1), получая неочищенный материал. Этот материал очищают на набивке с силикагелем с элюированием СНС13 (2 мл), смесью СНС13:СН3С№ (3 х 2,5 мл; 4:1), а затем смесью СНС13:МеОН (10:1), получая 71,5 мг (67,9 %) указанного в заголовке соединения.
М8 (Е8): т/ζ = 422,4 (М + Н)+.
13С ЯМР (СОС13): δ 55.47, 55.89, 56.27, 57.17, 66.57, 66.81, 67.41, 102.99, 113.57, 115.73, 119.29, 131.56, 134.32, 162.09, 163.21, 196.25.
Пример 6. 4-[((28)-2-Амино-3-{7-[2-(1Н-пиррол-1-ил)этил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3ил}пропил)окси]бензонитрил.
Смесь трет-бутил (18)-2-(4-цианофенокси)-1-(9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-илметил)этилкарбамата (подготовительный пример К; 100,62 мг; 0,25 ммоль), 1-(2-бромэтил)пиррола (52,21 мг; 0,30 ммоль) и ТЭА (37,9 мг; 0,375 ммоль) в ДМФ (2,5 мл) перемешивают при к.т. в течение 2 дней и затем при 50°С в течение 1 дня. Растворитель упаривают и полученный остаток растворяют в этилацетате (0,5 мл). Добавляют этилацетат, насыщенный газообразным хлороводородом (2 мл) и реакционную смесь
- 44 005319 перемешивают в течение 1,5 ч при к.т. Растворитель упаривают и полученный остаток растворяют в смеси МеСN (2,5 мл) и Н2О (0,13 мл). Добавляют карбонат калия (100 мг; 0,72 ммоль) и смесь перемешивают в течение ночи при к.т. Смесь фильтруют и фильтрат концентрируют ш уасио. Полученный неочищенный продукт растворяют в ДХМ (2 мл) и этот раствор добавляют к набивке для ионообменной твердофазной экстракции (СВА; 2 г). Через 80 мин продукт элюируют смесью ДXМ:МеСN (4x2 мл; 4:1), затем смесью ДХМ:МеОН:ТЭА (8:1:1), получая 89,7 мг (90,7 %) указанного в заголовке соединения.
М8 (Е8): т/ζ = 396,0 (М)+.
Пример 7. трет-Бутил 2-{7-[3-(4-цианоанилино)пропил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3ил)этилкарбамат.
К раствору трет-бутил 2-бромэтилкарбамата (4,21 г; 0,019 моль; см. подготовительный пример Т выше) в ДМФ (65 мл) добавляют 4-{[3-(9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил)пропил]амино} бензонитрил (см. подготовительный пример В, выше; 4,48 г; 0,016 моль) и триэтиламин (3,27 мл; 0,024 моль). Смесь перемешивают в течение ночи при 35°С и затем концентрируют ш уасио. Остаток растворяют в дихлорметане (80 мл) и промывают насыщенным хлоридом натрия. Водный слой экстрагируют дихлорметаном (1 х 150 мл). Объединенные органические экстракты высушивают Ща28О4) и концентрируют ш уасио. Неочищенное масло красно-коричневого цвета хроматографируют (х2) на силикагеле с элюированием смесью хлороформ:метанол:конц. ЯН4ОН (9:1:0,02) с получением 3,75 г (56 %) указанного в заголовке соединения.
1Н ЯМР (300 МГц; СП3ОП): δ 7.37-7.40 (б, 1 = 8.8 Гц, 2Н); 6.64-6.67 (б, 1 = 8.8 Гц, 2Н); 3.94 (Ьк, 2Н); 3.21-3.31 (т, 4Н); 3.01 (Ьк, 4Н); 2.47-2.59 (т, 8Н); 1.90 (Ьк, 2Н), 1.39 (к,9Н).
13С ЯМР (75 МГц; СП3ОП): δ, 158.5, 134.7, 121.9, 113.2, 97.7, 80.3, 69.2, 58.8, 58.1, 57.5, 57.3, 41.9, 38.3, 28.9, 26.2.
АРБМ8: (М+1) = 430 т/ζ.
Пример 8. трет-Бутил 2-{7-[4-(4-цианофенил)бутил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}этилкарбамат.
Триэтиламин (2,2 мл; 0,016 моль) и трет-бутил-2-бромэтилкарбамат (см. подготовительный пример Т выше; 2,83 г; 0,013 моль) добавляют к раствору 4-[4-(9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3ил)бутил] бензонитрила (см. подготовительный пример Ж выше; 3,0 г; 0,011 моль) в ДМФ (50 мл). Смесь перемешивают в течение 24 ч при 54°С, охлаждают до 25°С и концентрируют ш уасио. Остаток растворяют в хлороформе и промывают насыщенным хлоридом натрия. Водный слой отделяют и экстрагируют хлороформом (2 х 150 мл). Объединенные органические слои высушивают (№ь8О4) и концентрируют ш уасио. Полученный материал хроматографируют на силикагеле с элюированием сначала смесью хлороформ:ацетонитрил:конц. гидроксид аммония (9:1:0,02) до тех пор, пока не извлекутся примеси большими значениями Я£. Затем элюент меняют на смесь хлороформ:метанол:конц. гидроксид аммония (9:1:0,02). Это дает 2,76 г (61 %) указанного в заголовке соединения.
'Н ЯМР (300 МГц; СП3ОП): δ 7.62-7.64 (б, 1 = 8.1 Гц, 2Н); 7.38-7.40 (б, 1= 8.1 Гц, 2Н); 3.84 (к, 2Н); 3.14-3.18 (1, 1 = 6.0 Гц, 2Н); 2.83-2.93 (т, 4Н); 2.72-2.77 (1, 1 = 6.9 Гц, 2Н); 2.30-2.50 (т, 8Н); 1.64-1.68 (т, 4Н), 1.43 (к, 9Н).
13С ЯМР (75 МГц; СП3ОП): δ 158.4, 149.6, 133.4, 130.7, 120.1, 110.7, 79.9, 69.8, 61.1, 58.7, 57.7, 57.1, 38.0, 36.9, 30.2, 29.0, 26.7.
Пример 9. трет-Бутил 2-{7-[(28)-3-(4-цианофенокси)-2-гидроксипропил]-9-окса-3,7-диазабицикло [3.3.1] нон-3-ил }этилкарбамат.
Триэтиламин (8,56 мл; 0,061 моль) и трет-бутил-2-бромэтилкарбамат (см. подготовительный пример Т, выше; 11,0 г; 0,049 моль) добавляют к раствору 4-{ [(28)-2-гидрокси-3-(9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил)пропил]окси}бензонитрила (смотри подготовительный пример Б выше; 12,41 г; 0,038 моль) в ДМФ (100 мл). Смесь перемешивают в течение 20 ч. при 40°С, затем концентрируют ш уасио. Остаток растворяют в хлороформе (100 мл) и промывают насыщенным хлоридом натрия. Водный слой отделяют и экстрагируют хлороформом (2 х 150 мл). Объединенные органические слои высушивают (№ь8О4) и концентрируют ш уасио. Неочищенное масло коричневого цвета хроматографируют (х2) на силикагеле с элюированием сначала смесью хлороформ:метанол (9:1), затем смесью хлороформ:метанол:конц. гидроксид аммония (9:1:0,05) с получением 4,13 г (24%) указанного в заголовке соединения.
Ή ЯМР (300 МГц; СП3ОП): δ 7.62-7.69 (б, 1 = 8.0 Гц, 2Н); 7.09-7.14 (б, 1 = 8.0 Гц, 2Н); 4.00-4.17 (т, 3Н); 3.87 (к, 2Н); 3.18-3.24 (т, 2Н); 2.88-3.03 (т, 4Н); 2.65-2.70 (т, 2Н); 2.47-2.55 (т, 4Н); 2.31-2.39 (т, 2Н), 1.41 (к, 9Н).
13С ЯМР (75 МГц; СП3ОП): δ 163.9, 158.3, 135.3, 120.2, 116.7, 104.9, 80.0, 72.1, 70.1, 69.9, 67.0, 60.6, 60.2, 58.4, 57.8, 55.7, 38.31, 28.99.
АРБМ8: (М+1) = 447 т/ζ.
Пример 10. 4-(2-(7-[4-(4-Пиридинил)бутил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}этокси)бензонитрил.
(1) 4-(4-Хлорбутил)пиридин.
- 45 005319
4-Метилпиридин (8,4 г; 90 ммоль) и ТГФ (40 мл) смешивают в сухой стеклянной посуде, продувают струей азота и охлаждают до -60°С. По каплям в течение 1,5 ч добавляют н-ВиЫ (1,6М раствор; 61,9 мл; 99 ммоль). Температуре не дают превысить -50°С. Далее, смеси позволяют достичь к.т., добавляют ТГФ (20 мл) и смесь перемешивают при 45°С в течение 2 ч. Добавляют дополнительное количество ТГФ (20 мл). Эту смесь охлаждают до 0°С и добавляют ее по каплям с помощью охлажденной капельной воронки к раствору 3-бром-1-хлорпропана (14,9 г; 94,5 ммоль) в ТГФ (15 мл) при температуре 65°С. Реакционной смеси позволяют медленно в течение ночи достичь температуры 0°С. Добавляют воду (90 мл) и эту смесь перемешивают в течение 10 мин. Органический слой отделяют и высушивают (№28О4), получая указанное в подзаголовке соединение с выходом 97,6%.
(2) 4-(2-{7-[4-(4-Пиридинил)бутил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}этокси)бензонитрил.
4-[2-(9-Окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил)этокси]бензонитрил (0,8 г; 2,92 ммоль; см. подготовительный пример Г выше) растворяют в МеСN (30 мл) и смешивают с 4-(4-хлорбутил)пиридином (0,74 г; 4,39 ммоль; со стадии (1), выше) и К2СО3 (1,62 г; 11,71 ммоль). Добавляют 1 каплю Вг2 и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 24 ч. Смесь фильтруют и упаривают. Очистка хроматографией на диоксиде кремния с элюированием смесью ДХМ : 4%-ный МеОН (насыщенный аммиаком), дает 0,68 г (57,2 %) указанного в заголовке соединения.
13С ЯМР (СБС13): δ 25.78, 27.82, 34.92, 56.28, 56.50, 57.63, 58.99, 66.57, 68.11, 103.94, 115.20, 119.07, 123.75, 133.88, 149.57, 151.35, 161.91.
Пример 11. трет-Бутил 2-{7-[4-(4-пиридинил)бутил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил)этилкарбамат.
(1) трет-Бутил 7-[4-(4-пиридинил)бутил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]-нонан-3-карбоксилат.
трет-Бутил 9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-3-карбосилат (1,35 г; 5,9 ммоль; см. подготовительный пример А и подготовительный пример В(3) выше) смешивают с 4-(4-хлорбутил)пиридином (1,35 г; 7,37 ммоль; см. пример 10(1) выше), Вг2 (0,094 г; 0,59 ммоль) и К2СО3 (3,26 г; 23,6 ммоль). Смесь кипятят с обратным холодильником в атмосфере аргона в течение 3 дней. Реакционную смесь фильтруют, упаривают и очищают хроматографией (ДХМ, 2-5% МеОН), получая 0,97 г (44 %) указанного в подзаголовке соединения.
13С ЯМР (СБС13): δ 25.83, 27.78, 28.48, 35.09, 45.80, 47.16, 56.57, 57.42, 58.99, 67.47, 67.72, 79.00, 123.88, 149.60, 151.26, 154.49.
(2) 3- [4-(4-Пиридинил)бутил 1-9-окса-3,7-диазабицикло [3.3.1] нонан.
трет-Бутил 7-[4-(4-пиридинил)бутил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-3-карбоксилат (0,9 г; 2,5 ммоль; со стадии (1), выше) растворяют в этилацетате и затем обрабатывают этилацетатом, насыщенным НС1, при 0°С. Смесь перемешивают в течение 1 ч при 0°С и затем при к.т. в течение ночи. Растворитель упаривают. Добавляют СН3С№ (100 мл) и воду (2 мл) вместе с К2СО3 (3,22 г). Смесь перемешивают в течение ночи. Фильтрование и упаривание дает указанное в подзаголовке соединение с выходом 94%.
(3) трет-Бутил 2-(7- [4-(4-пиридинил)бутил]-9-окса-3,7-диазабицикло-[3.3.1] нон-3-ил)этилкарбамат.
3- [4-(4-Пиридинил)бутил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан (0,25 г; 0,96 ммоль; со стадии (2), выше), трет-бутил-2-бромэтилкарбамат (0,26 г; 0,98 ммоль; см. подготовительный пример Т выше) и К2СО3 (0,4 г; 2,9 ммоль) смешивают в Ο4^Ν (10 мл) и перемешивают при 50°С в течение ночи. Реакционную смесь фильтруют, упаривают и очищают хроматографией на диоксиде кремния (ДХМ : 6%-ный МеОН (насыщ. Ν43)). Дополнительная очистка путем экстракции смесью диэтиловый эфир/КН8О4, подщелачивания органической фазы и экстракции ДХМ, дает указанное в заголовке соединение с 51%ным выходом.
13С ЯМР (СБ3ОБ): δ 26.65, 28.86, 29.38, 36.02, 38.00, 56.93, 57.58, 58.47, 60.93, 69.85, 79.93, 125.65, 149.85, 154.43, 158.40.
Пример 12. Следующие соединения получают из соответствующих промежуточных соединений (таких как те, что описаны выше) в соответствии с описанными здесь способами или по аналогии с ними, и/или используя стандартные твердо- или жидкофазные методики комбинаторной химии (зарегистрированные масс-спектры соединений приведены в скобках):
4- {3-[7-(3,3-диметил-2-оксобутил)-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил]-2-гидроксипропокси} бензонитрил (т/ζ = 402,5);
4-{3-[7-(3,4-диметоксифенетил)-9-окса-3,7-диазабицикло [3.3.1]нон-3-ил]-2-гидроксипропокси}бензонитрил (т/ζ = 467,2);
4-{2-[7-(3,3-диметил-2-оксобутил)-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил]этокси}бензонитрил (т/ζ = 371,2);
4-({3-[7-(бутилсульфонил)-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил]пропил}амино)бензонитрил (т/ζ = 406,2);
4-({3-[7-(3,4-диметоксифенетил)-9-окса-3,7-диазабицикло [3.3.1]нон-3-ил]пропил}амино)бензонитрил (т/ζ = 450,3);
4-[4-[7-(бутилсульфонил)-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил]-1-(3,4-диметоксифенокси)бутил] бензонитрил (т/ζ = 557,3);
- 46 005319
4-{1-(3,4-диметоксифенокси)-4-[7-(3,3-диметил-2-оксобутил)-9-окса-3,7-диазабицикло [3.3.1]нон-3ил]бутил}бензонитрил (т/ζ = 535,3);
4-[4-[7-(3,4-диметоксифенетил)-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил]-1-(3,4-диметоксифенокси) бутил] бензонитрил (т/ζ = 601,3);
2-(4-ацетил-1 -пиперазинил)этил 7-[3 -(4-цианофенокси)-2-гидроксипропил]-9-окса-3,7-диазабицикло [3.3.1] нонан-3-карбоксилат (т/ζ = 501,3);
7-[3-(4-цианофенокси)-2-гидроксипропил]-Ы-этил-9-окса-3,7-диазабицикло [3.3.1]нонан-3карбоксамид (т/ζ = 374,2);
4-{3-[7-(бутилсульфонил)-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил]-2-гидроксипропокси}бензонитрил (т/ζ = 423,4);
2-(4-ацетил-1-пиперазинил)этил 7-[2-(4-цианофенокси)этил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан3-карбоксилат (т/ζ = 471,2);
7-[2-(4-цианофенокси)этил]-Ы-этил-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-3-карбоксамид (т/ζ =
344.2);
4-{2-[7-(бутилсульфонил)-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил]этокси}бензонитрил (т/ζ =
393.2);
4-{2-[7-(3,4-диметоксифенетил)-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил]этокси}бензонитрил (т/ζ =
437.2);
2-(4-ацетил-1-пиперазинил)этил 7-[3-(4-цианоанилино)пропил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-3-карбоксилат (т/ζ = 484,3);
7-[3-(4-цианоанилино)пропил]-Ы-этил-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-3-карбоксамид (т/ζ =
357.2);
2-(4-ацетил-1 -пиперазинил)этил 7-[4-(4-цианофенил)-4-(3,4-диметоксифенокси)бутил]-9-окса-3,7диазабицикло [3.3.1] нонан-3-карбоксилат (т/ζ = 635,3);
4-{3-[7-(циклопропилметил)-9-окса-3,7-диазабицикло [3.3.1]нон-3-ил]-2-гидроксипропокси}бензонитрил (т/ζ = 358,5);
4-(3-{7-[2-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-ил)-2-оксоэтил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3ил}-2-гидроксипропокси)бензонитрил (т/ζ = 480,5);
4-(3-{7-[3-(4-ацетил-1-пиперазинил)пропил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}-2-гидроксипропокси)бензонитрил (т/ζ = 472,5);
2-{7-[3-(4-цианофенокси)-2-гидроксипропил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}-Ы-изопропилацетамид (т/ζ = 403,5);
4-(3-{7-[3-(этилсульфонил)пропил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}-2-гидроксипропокси) бензонитрил (т/ζ = 438,5);
4-(2-гидрокси-3-{7-[2-(2-метоксиэтокси)этил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}пропокси) бензонитрил (т/ζ = 406,5);
4-(2-гидрокси-3-{7-[2-(4-метоксифенил)-2-оксоэтил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}пропокси)бензонитрил (т/ζ = 452,5);
4-({3-[7-(циклопропилметил)-9-окса-3,7-диазабицикло [3.3.1]нон-3-ил]пропил}амино)бензонитрил (т/ζ = 341,5);
4-[(3-{7-[2-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-ил)-2-оксоэтил]-9-окса-3,7-диаза-бицикло[3.3.1]нон-3ил}пропил)амино]бензонитрил (т/ζ = 463,5);
4-[(3-{7-[2-(4-метил-1,3-тиазол-5-ил)этил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}пропил)амино] бензонитрил (т/ζ = 412,5);
4-[(3-{7-[3-(4-ацетил-1-пиперазинил)пропил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}пропил)амино] бензонитрил (т/ζ = 455,6);
2-{7-[3-(4-цианоанилино)пропил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}-Ы-изопропилацетамид (т/ζ = 386,5);
4-[(3-{7-[3-(этилсульфонил)пропил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}-пропил)амино]бензонитрил (т/ζ - 421,5);
4-[(3-{7-[2-(2-метоксиэтокси)этил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}пропил)амино]бензонитрил (т/ζ = 389,5);
4-({3-[7-(4-фторбензил)-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил]пропил}амино)бензонитрил (т/ζ = 395,5);
4-[(3-{7-[2-(4-метоксифенил)-2-оксоэтил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}пропил)амино] бензонитрил (т/ζ = 435,5);
4-{2-[7-(циклопропилметил)-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил]этокси}бензонитрил (т/ζ = 328,4);
4-(2-{7-[2-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-ил)-2-оксоэтил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3ил}этокси)бензонитрил (т/ζ = 450,5);
4-(2-{7-[2-(4-метил-1,3-тиазол-5-ил)этил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}этокси)бензонитрил (т/ζ = 399,5);
- 47 005319
4-(2-{7-[3-(4-ацетил-1-пиперазинил)пропил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}этокси)бензонитрил (т/ζ = 442,5);
2-{7-[2-(4-цианофенокси)этил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}-Ы-изопропилацетамид (т/ζ = 373,5);
4-(2-{7-[3 -(этилсульфонил)пропил]-9-окса-3,7-диазабицикло [3.3.1]нон-3-ил}этокси)бензонитрил (т/ζ = 408,5);
4-(2-{7-[2-(2-метоксиэтокси)этил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}этокси)бензонитрил (т/ζ = 376,5);
4-{2-[7-(4-фторбензил)-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил]этокси}бензонитрил (т/ζ = 382,5);
4-({3-[7-(3,3-диметил-2-оксобутил)-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил]пропил}сульфонил) бензонитрил (т/ζ = 434,5);
4-({3-[7-(циклопропилметил)-9-окса-3,7-диазабицикло [3.3.1]нон-3-ил]пропил}сульфонил)бензонитрил (т/ζ = 390,5);
4-[(3-{7-[2-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-ил)-2-оксоэтил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3ил}пропил)сульфонил]бензонитрил (т/ζ = 512,4);
4-[(3-{7-[2-(4-метил-1,3-тиазол-5-ил)этил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}пропил)сульфонил] бензонитрил (т/ζ = 461,4);
4-[(3-{7-[3-(4-ацетил-1-пиперазинил)пропил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}пропил) сульфонил] бензонитрил (т/ζ = 504,5);
2-(7-{3-[(4-цианофенил)сульфонил]пропил}-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил)-Ы-изопропилацетамид (т/ζ = 435,5);
4-[(3-{7-[3-(этилсульфонил)пропил]-9-окса-3,7-диазабицикло [3.3.1]нон-3-ил}пропил)сульфонил] бензонитрил (т/ζ = 470,4);
4-[(3-{7-[2-(2-метоксиэтокси)этил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}пропил)сульфонил] бензонитрил (т/ζ = 438,5);
4-({3-[7-(4-фторбензил)-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил]пропил}сульфонил)бензонитрил (т/ζ = 444,4);
4-[(3-{7-[2-(4-метоксифенил)-2-оксоэтил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}пропил)сульфонил] бензонитрил (т/ζ = 484,4);
4-[(3-{7-[2-(4-фторфенил)-2-оксоэтил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}пропил)амино]бензонитрил (т/ζ = 423,4);
4-(2-{7-[2-(4-фторфенил)-2-оксоэтил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}этокси)бензонитрил (т/ζ = 410,4);
4-{2-[7-(тетрагидро-2Н-пиран-2-илметил)-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил]этокси}бензонитрил (т/ζ = 372,4);
4-(3-{7-[2-(4-фторфенил)-2-оксоэтил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}-2-гидроксипропокси)бензонитрил (т/ζ = 440,4);
4-{2-гидрокси-3-[7-(тетрагидро-2Н-пиран-2-илметил)-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил]пропокси}бензонитрил (т/ζ = 402,4);
4-({3-[7-(2-фтор-3,3-диметилбутил)-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил]пропил}амино)бензонитрил (т/ζ = 389,3);
4-({3-[7-(2-гидрокси-3,3-диметилбутил)-9-окса-3,7-диазабицикло [3.3.1]нон-3-ил]пропил}амино) бензонитрил (т/ζ = 387,0);
4-({3-[7-(3,3-диметилбутил)-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил]пропил}амино)бензонитрил (т/ζ = 371,01);
4-({3-[7-(2-оксопропил)-9-окса-3,7-диазабицикло [3.3.1]нон-3-ил]пропил}амино)бензонитрил (т/ζ = 342,92);
4-(2-{7-[3-(4-цианоанилино)пропил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}этокси)бензонитрил (т/ζ = 431,9);
4-(2-{7-[2-(4-цианофенокси)этил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}этокси)бензонитрил (т/ζ = 418,9);
4-(2-{7-[2-(4-цианофенокси)этил]-9-окса-3,7-диазабицикло [3.3.1]нон-3-ил}этил)бензонитрил (т/ζ = 402,9);
4-{4-[7-(3,3-диметил-2-оксобутил)-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил]бутил}бензонитрил (т/ζ = 383,9);
4-{2-[7-(2-феноксиэтил)-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил]этокси}бензонитрил (т/ζ = 393,9);
2-{7-[2-(4-цианофенокси)этил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}-МЩ-диэтилацетамид (т/ζ = 387,0);
4-[(3-{7-[4-(4-фторфенил)-4-оксобутил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}пропил)амино] бензонитрил (т/ζ = 450,9);
4-({7-[3 -(4-цианоанилино)пропил]-9-окса-3,7-диазабицикло [3.3.1]нон-3-ил}метил)бензонитрил (т/ζ = 401,9);
- 48 005319
4-{2-[7-(2,4-дифторбензил)-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил]этокси}бензонитрил (т/ζ = 400,0);
4-[(3-{7-[4-(дифторметокси)бензил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}пропил)амино]бензонитрил (т/ζ = 442,9);
4-[(3-{7-[2-(1Н-пиррол-1-ил)этил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}пропил)амино]бензонитрил (т/ζ = 379,9);
4-[(3-{7-[3-(4-бромфенил)-3-оксопропил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}пропил)амино] бензонитрил (т/ζ = 496,8);
4-{2-[7-(2,2-дифторэтил)-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил]этокси}бензонитрил (т/ζ = 337,8);
4-({3-[7-(2-феноксиэтил)-9-окса-3,7-диазабицикло [3.3.1]нон-3-ил]пропил}амино)бензонитрил (т/ζ = 407,4);
4-(2-{7-[2-(1Н-пиррол-1-ил)этил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}этокси)бензонитрил (т/ζ = 367,4);
4-[((28)-3-{7-[(28)-3-(4-цианофенокси)-2-гидроксипропил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3ил}-2-гидроксипропил)окси]бензонитрил;
4-[((28)-2-гидрокси-3-{7-[2-(1Н-пиррол-1-ил)этил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}пропил)окси] бензонитрил (т/ζ = 397,4);
4-{2-[7-(3,3-диметил-2-оксобутил)-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил]этокси}изофталонитрил (т/ζ = 397,4);
4-(2-{7-[2-(4-метоксифенил)-2-оксоэтил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}этокси)изофталонитрил (т/ζ = 447,4);
4-(2-{7-[2-(1Н-пиррол-1-ил)этил]-9-окса-3,7-диазабицикло [3.3.1]нон-3-ил}этокси)изофталонитрил (т/ζ = 392,4);
трет-бутил 2-{7-[2-(2,4-дицианофенокси)этил]-9-окса-3,7-диазабицикло [3.3.1]нон-3-ил}этилкарбамат (т/ζ = 442,4);
4-({(28)-2-амино-3-[7-(3,3-диметил-2-оксобутил)-9-окса-3,7-диазабицикло-[3.3.1]нон-3-ил]пропил} окси)бензонитрил (т/ζ = 401,0);
4-[((28)-2-амино-3-{7-[2-(4-метоксифенил)-2-оксоэтил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил} пропил)окси] бензонитрил (т/ζ = 451,0);
4-{3-[7-(3,3-диметил-2-оксобутил)-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил]пропокси}бензонитрил (т/ζ = 386,4);
4-(3-{7-[2-(4-фторфенил)-2-оксоэтил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}пропокси)бензонитрил (т/ζ = 424,4);
4-(3-{7-[2-(1Н-пиррол-1-ил)этил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}пропокси)бензонитрил (т/ζ - 381,4);
4-(4-{7-[2-(1Н-пиррол-1-ил)этил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}бутил)бензонитрил (т/ζ = 379,4);
4-{[(28)-3-(7-{2-[4-(трет-бутокси)фенокси]этил}-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил)-2-гидроксипропил]окси}бензонитрил (т/ζ = 496,6);
4-[((28)-3-{7-[2-(3,5-диметил-1Н-пиразол-1-ил)этил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}-2гидроксипропил)окси] бензонитрил (т/ζ = 426,5);
4-{3-[7-(имидазо[1,2-а]пиридин-2-илметил)-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил]пропокси}бензонитрил (т/ζ = 418,5);
4-{3-[7-(2-феноксиэтил)-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил]пропокси}бензонитрил (т/ζ =
408,5);
4-(3-{7-[2-(3,5-диметил-1Н-пиразол-1-ил)этил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}пропокси) бензонитрил (т/ζ = 410,5);
4-({3-[7-(имидазо[1,2-а]пиридин-2-илметил)-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил]пропил}амино)бензонитрил (т/ζ = 417,5);
4-({3-[7-(2,4-дифторбензил)-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил]пропил}амино)бензонитрил (т/ζ = 413,5);
4-{[3-(7-{2-[4-(трет-бутокси)фенокси]этил}-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил)пропил]амино}бензонитрил (т/ζ = 479,6);
4-{2-[7-(имидазо[1,2-а]пиридин-2-илметил)-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил]этокси}бензонитрил (т/ζ = 404,5);
трет-бутил 2-{7-[2-(4-цианофенокси)этил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}этилкарбамат (т/ζ = 417,5);
4-{[3-(7-{2-[4-(трет-бутокси)фенокси]этил}-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил)пропил]сульфонил}бензонитрил (т/ζ = 528,5);
4-[(3-{7-[2-(3,5-диметил-1Н-пиразол-1-ил)этил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}пропил) сульфонил] бензонитрил (т/ζ = 458,5);
- 49 005319
4-({3-[7-(2,4-дифторбензил)-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил]пропил}сульфонил)бензонитрил (т/ζ = 462,0);
4-{2-[7-(имидазо[1,2-а]пиридин-2-илметил)-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил]этокси}изофталонитрил (т/ζ = 429,0);
4-[2-(7-{2-[4-(трет-бутокси)фенокси]этил}-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил)этокси]изофталонитрил (т/ζ = 491,6);
4-(2-{7-[2-(3,5-диметил-1Н-пиразол-1-ил)этил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}этокси) изофталонитрил (т/ζ = 421,5);
4-(4-{7-[2-(1Н-имидазол-4-ил)этил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}бутил)бензонитрил (т/ζ - 380,1);
4-{4-[7-(имидазо [1,2-а]пиридин-2-илметил)-9-окса-3,7-диазабицикло [3.3.1]нон-3-ил]бутил}бензонитрил (т/ζ = 416,5);
4-{4-[7-(2-феноксиэтил)-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил]бутил}бензонитрил (т/ζ = 406,5);
4-(4-{7-[2-(3,5-диметил-1Н-пиразол-1-ил)этил]-9-окса-3,7-диазабицикло-[3.3.1]нон-3-ил}бутил) бензонитрил (т/ζ = 408,6);
4-[3-(7-{2-оксо-2-[4-(1-пирролидинил)фенил]этил}-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил)пропокси]бензонитрил (т/ζ = 475);
4-(3-{7-[2-(4-гидроксифенил)-2-оксоэтил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}пропокси)бензонитрил (т/ζ = 422);
4-(3-{7-[2-(4-метилфенил)-2-оксоэтил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}пропокси)бензонитрил (т/ζ = 420);
4-(3-{7-[2-(4-метоксифенил)-2-оксоэтил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}пропокси)бензонитрил (т/ζ = 436);
4-(3-{7-[2-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-ил)-2-оксоэтил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3ил}пропокси)бензонитрил (т/ζ = 464);
4-(2-{7-[2-(2,6-диметилфенокси)-1-метилэтил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}этокси)бензонитрил (т/ζ = 436);
4-(3-{7-[2-оксо-2-(3-оксо-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-6-ил)этил]-9-окса-3,7-диазабицикло [3.3.1]нон-3-ил}пропокси)бензонитрил (т/ζ = 477);
трет-бутил 2-{7-[3-(4-цианофенокси)пропил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}этилкарбамат (т/ζ = 431);
Ы-(трет-бутил)-Ы'-(2-{7-[3-(4-цианофенокси)пропил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}этил) мочевина (т/ζ = 430);
трет-бутил 2-({7-[2-(4-цианофенокси)этил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}метил)-1пирролидинкарбоксилат (т/ζ = 457);
4-{[3-(7-бензил-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил)пропил]амино}бензонитрил (т/ζ = 377);
4-[(3-{7-[3-(4-цианоанилино)пропил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}пропил)амино]бензонитрил (т/ζ = 445);
трет-бутил 2-{7-[2-(4-нитрофенокси)этил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}этилкарбамат (т/ζ = 437);
трет-бутил 2-[7-(2-{4-[(метилсульфонил)амино]фенокси}этил)-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-
3-ил]этилкарбамат;
трет-бутил 2-{7-[2-(4-аминофенокси)этил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}этилкарбамат;
4-({3-[7-(фенилсульфонил)-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил]пропил}амино)бензонитрил; и
4-({3-[7-(3,3-диметил-2-оксобутил)-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил]пропил}амино)бензамид.
Пример 13. Соединения, указанные в заголовках приведенных выше примеров, протестировали в вышеописанном тесте А и показали, что они проявляют величины Ό10 более, чем 6,0.
Сокращения:
Ас = ацетил;
ΑΡΙ = ионизация при атмосферном давлении (применительно к М8);
водн. = водный;
Ьг = уширенный (применительно к ЯМР);
В! = бензотриазол;
!-ВиОН = трет-бутанол;
С1 = химическая ионизация (применительно к М8);
тСРВА = мета-хлорпероксибензойная кислота;
= дублет (применительно к ЯМР);
ΌΒυ = диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен;
ДХМ = дихлорметан;
= дублет дублетов (применительно к ЯМР);
ОМАР = 4-диметиламинопиридин;
- 50 005319
ДМФ = Ν,Ν-диметилформамид;
ДМСО = диметилсульфоксид;
ЕЭС = 1-[3-(диметиламино)пропил]-3-этилкарбодиимид;
Е! = этил;
Е!ОАс = этилацетат;
экв. = эквивалент;
Е8 = электрораспыление (применительно к М8);
ЕЛБ = бомбардировка быстрыми атомами (применительно к М8);
ч = час(ы)
НС1 = соляная кислота
НЕРЕ8 = 4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинэтансульфоновая кислота;
ВЭЖХ = высокоэффективная жидкостная хроматография;
ГМ8 = промышленный метилированный спирт;
ИПС = изопропиловый спирт (пропан-2-ол);
т = мультиплет (применительно к ЯМР);
Ме = метил;
МеСN = ацетонитрил;
МеОН = метанол;
мин = минута(ы);
т. пл. = точка плавления;
М8 = масс-спектроскопия;
НАДФН = никотинамидадениндинуклеотидфосфат восстановленная форма;
ОАс = ацетат;
Рб/С = палладий на углероде;
с.| = квартет (применительно к ЯМР);
к. т. = комнатная температура;
= синглет (применительно к ЯМР);
! = триплет (применительно к ЯМР);
ТЭА = триэтиламин;
ТГФ = тетрагидрофуран;
ТСХ = тонкослойная хроматография;
Префиксы н-, втор-, изо- и трет- имеют обычные значения: нормальный, вторичный, изо и третичный.
Claims (71)
1. Соединение формулы I где Я1 представляет собой С1-12алкил (причем алкильная группа возможно замещена и/или оканчивается одной или более чем одной группой, выбранной из галогено, циано, нитро, С6-С10арила, Не!1, -С(О)Я5а, -ОЯ5Ь, -Ы(Я6)Я5с, -ОДЖ7, -С(О)^Я8)Я5<1 и -8(О)2Я9) либо Я1 представляет собой -С(О)XЯ7, -С(О)^Я8)Я5<1 или -8(О)2Я9;
радикалы от Я5а до я56 независимо представляют собой, в каждом случае, Н, С1-6алкил (причем последняя группа возможно замещена и/или оканчивается одним или более чем одним заместителем, выбранным из -ОН, галогено, циано, нитро, С6-С10арила и Не!2), С6-С10арил или Не!3 либо я56 вместе с Я8 представляет собой С3-6алкилен (причем алкиленовая группа возможно прервана атомом О и/или возможно замещена одной или более чем одной С1-3алкильной группой);
Я6 представляет собой Н, С1-6алкил (возможно замещенный и/или оканчивающийся одним или более чем одним заместителем, выбранным из -ОН, галогено, циано, нитро и С6-С10арила), С6-С10арил, -С(О)Я10а, -С(О)ОЯ10Ь или -С(ОМН)Я10с;
Я10а, я10Ь и Я10с независимо представляют собой С1-6алкил (возможно замещенный и/или оканчивающийся одним или более чем одним заместителем, выбранным из -ОН, галогено, циано, нитро и С6С10арила), С6-С10арил, либо Я10а представляет собой Н;
Я7 представляет собой С1-12алкил (возможно замещенный и/или оканчивающийся одним или более чем одним заместителем, выбранным из -ОН, галогено, циано, нитро, С6-С10арила, С1-6алкокси и Не!4);
2-(7-{3-[(4-цианофенил)сульфонил]пропил}-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил)-Ы-изопропилацетамид;
2-{7-[2-(4-цианофенокси)этил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}-№изопропилацетамид;
2-{7-[3-(4-цианоанилино)пропил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}-№изопропилацетамид;
2-{7-[3-(4-цианофенокси)-2-гидроксипропил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}-№изопропилацетамид;
2-(4-ацетил-1 -пиперазинил)этил 7-[4-(4-цианофенил)-4-(3,4-диметоксифенокси)бутил]-9-окса-3,7диазабицикло [3.3.1] нонан-3-карбоксилат;
2-(4-ацетил-1 -пиперазинил)этил 7- [3-(4-цианоанилино)пропил]-9-окса-3,7-диазабицикло [3.3.1]нонан-3-карбоксилат;
2-(4-ацетил-1 -пиперазинил)этил 7-[2-(4-цианофенокси)этил]-9-окса-3,7-диазабицикло [3.3.1]нонан-
2-(4-ацетил-1 -пиперазинил)этил 7-[3 -(4-цианофенокси)-2-гидроксипропил]-9-окса-3,7-диазабицикло [3.3.1] нонан-3 -карбоксилат;
2. Соединение по п.1, где радикалы от К41 до К46 независимо представляют собой Н.
3-ил] этилкарбамат;
трет-бутил 2-{7-[2-(4-аминофенокси)этил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил[этилкарбамат;
3-карбоксилат;
3-карбоксамид;
3. Соединение по любому из пп.1-2, где К1 представляет собой С1-8алкил (причем алкильная группа возможно замещена и/или оканчивается одной или более чем одной группой, выбранной из галогено, возможно замещенного С6-С10арила, возможно замещенного Не!1, -С(О)К5а, -ОК5Ь, -Ы(К6)К5с, -С(О)^К8)К54 и -8(О)2К9), или К1 представляет собой -С(О)ОК7, -С(ОМК8)К54 или -8(ОЦК9.
4-({3- [7-(3,3-диметил-2-оксобутил)-9-окса-3,7-диазабицикло [3.3.1] нон-3-ил] пропил } амино)бензамид.
4-({3-[7-(фенилсульфонил)-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил] пропил }амино)бензонитрил; или
4-[(3-{7-[3-(4-цианоанилино)пропил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил[пропил)амино]бензонитрил;
трет-бутил 2-{7-[2-(4-нитрофенокси)этил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил[этилкарбамат (ш/ζ = 437);
трет-бутил 2-[7-(2-{4-[(метилсульфонил)амино]фенокси[этил)-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-
4-{[3-(7-бензил-9-окса-3,7-диазабицикло [3.3.1]нон-3-ил)пропил]амино [бензонитрил;
4-(3-{7-[2-оксо-2-(3-оксо-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-6-ил)этил]-9-окса-3,7-диазабицикло [3.3.1] нон-3-ил [пропокси)бензонитрил;
трет-бутил 2-{7-[3-(4-цианофенокси)пропил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил[этилкарбамат;
Х(трет-бутил)-Х-(2-{7-[3-(4-цианофенокси)пропил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил[этил) мочевина;
трет-бутил 2-({7-[2-(4-цианофенокси)этил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил[метил)-1-пирролидинкарбоксилат;
4-(2-{7-[2-(2,6-диметилфенокси)-1-метилэтил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил[этокси)бензонитрил;
4-(3-{7-[2-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-ил)-2-оксоэтил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3ил[пропокси)бензонитрил;
4-(3-{7-[2-(4-метоксифенил)-2-оксоэтил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил[пропокси)бензонитрил;
4-(3-{7-[2-(4-метилфенил)-2-оксоэтил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил[пропокси)бензонитрил;
4-(3-{7-[2-(4-гидроксифенил)-2-оксоэтил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил[пропокси)бензонитрил;
4-[3-(7-{2-оксо-2-[4-(1-пирролидинил)фенил]этил[-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил)пропокси]бензонитрил;
4-(4-{7-[2-(3,5-диметил-1Н-пиразол-1-ил)этил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил[бутил)бензонитрил;
4-{4-[7-(2-феноксиэтил)-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил]бутил[бензонитрил;
4-{4-[7-(имидазо [1,2-а]пиридин-2-илметил)-9-окса-3,7-диазабицикло [3.3.1]нон-3-ил]бутил[бензонитрил;
4-(4-{7-[2-(1Н-имидазол-4-ил)этил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил[бутил)бензонитрил;
4-(2-{7-[2-(3,5-диметил-1Н-пиразол-1-ил)этил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил[этокси) изофталонитрил;
4-[2-(7-{2-[4-(трет-бутокси)фенокси]этил[-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил)этокси]изофталонитрил;
4-{2-[7-(имидазо [1,2-а]пиридин-2-илметил)-9-окса-3,7-диазабицикло [3.3.1]нон-3-ил]этокси[изофталонитрил;
4-({3-[7-(2,4-дифторбензил)-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил]пропил[сульфонил)бензонитрил;
4-[(3-{7-[2-(3,5-диметил-1Н-пиразол-1-ил)этил]-9-окса-3,7-диазабицикло-[3.3.1]нон-3-ил[пропил) сульфонил]бензонитрил;
4-{[3-(7-{2-[4-(трет-бутокси)фенокси]этил[-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил)пропил]сульфонил[бензонитрил;
4-{2-[7-(имидазо [1,2-а]пиридин-2-илметил)-9-окса-3,7-диазабицикло [3.3.1]нон-3-ил]этокси[бензонитрил;
трет-бутил 2-{7-[2-(4-цианофенокси)этил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил[этилкарбамат;
4-{[3-(7-{2-[4-(трет-бутокси)фенокси]этил[-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил)пропил]амино [бензонитрил;
4-({3-[7-(2,4-дифторбензил)-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил]пропил}амино)бензонитрил;
4-({3-[7-(имидазо[1,2-а]пиридин-2-илметил)-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил]пропил}амино)бензонитрил;
4-(3-{7-[2-(3,5-диметил-1Н-пиразол-1-ил)этил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил[пропокси) бензонитрил;
4-{3-[7-(2-феноксиэтил)-9-окса-3,7-диазабицикло [3.3.1]нон-3-ил]пропокси}бензонитрил;
4-{3-[7-(имидазо [1,2-а]пиридин-2-илметил)-9-окса-3,7-диазабицикло [3.3.1]нон-3-ил]пропокси}бензонитрил;
4-[((28)-3-{7-[2-(3,5-диметил-1Н-пиразол-1-ил)этил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил[-2гидроксипропил)окси] бензонитрил;
4-{[(28)-3-(7-{2-[4-(трет-бутокси)фенокси]этил[-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил)-2-гидроксипропил] окси [бензонитрил;
4-(3-{7-[2-(1Н-пиррол-1-ил)этил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}пропокси)бензонитрил; 4-(4-{7-[2-(1Н-пиррол-1-ил)этил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}бутил)бензонитрил;
4-(3-{7-[2-(4-фторфенил)-2-оксоэтил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}пропокси)бензонитрил;
4-{3-[7-(3,3-диметил-2-оксобутил)-9-окса-3,7-диазабицикло [3.3.1]нон-3-ил]пропокси}бензонитрил;
4-[((28)-2-амино-3-{7-[2-(4-метоксифенил)-2-оксоэтил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил} пропил)окси]бензонитрил;
4-({(28)-2-амино-3-[7-(3,3-диметил-2-оксобутил)-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил]пропил} окси)бензонитрил;
4-(2-{7-[2-(1Н-пиррол-1-ил)этил]-9-окса-3,7-диазабицикло [3.3.1]нон-3-ил}этокси)изофталонитрил; трет-бутил 2-{7-[2-(2,4-дицианофенокси)этил]-9-окса-3,7-диазабицикло [3.3.1]нон-3-ил}этилкарбамат;
4-{2-[7-(3,3-диметил-2-оксобутил)-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил]этокси}изофталонитрил; 4-(2-{7-[2-(4-метоксифенил)-2-оксоэтил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}этокси)изофталонитрил;
4-[((28)-2-гидрокси-3-{7-[2-(1Н-пиррол-1-ил)этил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}пропил) окси]бензонитрил;
4-{2-[7-(2,2-дифторэтил)-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил]этокси}бензонитрил; 4-({3-[7-(2-феноксиэтил)-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил]пропил}амино)бензонитрил; 4-(2-{7-[2-(1Н-пиррол-1-ил)этил]-9-окса-3,7-диазабицикло [3.3.1]нон-3-ил}этокси)бензонитрил; 4-[((28)-3-{7-[(28)-3-(4-цианофенокси)-2-гидроксипропил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3ил}-2-гидроксипропил)окси]бензонитрил;
4-[(3-{7-[3-(4-бромфенил)-3-оксопропил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}пропил)амино] бензонитрил;
4-[(3-{7-[2-(1Н-пиррол-1-ил)этил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}пропил)амино]бензонитрил;
4-[(3-{7-[4-(дифторметокси)бензил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}пропил)амино]бензонитрил;
4-{2-[7-(2,4-дифторбензил)-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил]этокси}бензонитрил;
4-({7-[3 -(4-цианоанилино)пропил]-9-окса-3,7-диазабицикло [3.3.1]нон-3-ил}метил)бензонитрил;
4-({3-[7-(2-оксопропил)-9-окса-3,7-диазабицикло [3.3.1]нон-3-ил]пропил}амино)бензонитрил; 4-(2-{7-[3-(4-цианоанилино)пропил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}этокси)бензонитрил; 4-(2-{7-[2-(4-цианофенокси)этил]-9-окса-3,7-диазабицикло [3.3.1]нон-3-ил}этокси)бензонитрил; 4-(2-{7-[2-(4-цианофенокси)этил]-9-окса-3,7-диазабицикло [3.3.1]нон-3-ил}этил)бензонитрил; 4-{4-[7-(3,3-диметил-2-оксобутил)-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил]бутил}бензонитрил; 4-{2-[7-(2-феноксиэтил)-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил]этокси}бензонитрил; 2-{7-[2-(4-цианофенокси)этил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}-Ы,Ы-диэтилацетамид; 4-[(3-{7-[4-(4-фторфенил)-4-оксобутил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}пропил)амино] бензонитрил;
4-({3-[7-(3,3-диметилбутил)-9-окса-3,7-диазабицикло [3.3.1]нон-3-ил]пропил}амино)бензонитрил;
4-({3-[7-(2-гидрокси-3,3-диметилбутил)-9-окса-3,7-диазабицикло [3.3.1]нон-3-ил]пропил}амино) бензонитрил;
4-({3-[7-(2-фтор-3,3-диметилбутил)-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил]пропил}амино)бензонитрил;
4-{2-гидрокси-3-[7-(тетрагидро-2Н-пиран-2-илметил)-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил]пропокси}бензонитрил;
4-(3-{7-[2-(4-фторфенил)-2-оксоэтил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}-2-гидроксипропокси)бензонитрил;
4-(2-{7-[2-(4-фторфенил)-2-оксоэтил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}этокси)бензонитрил; 4-{2-[7-(тетрагидро-2Н-пиран-2-илметил)-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил]этокси}бензонитрил;
4-[(3-{7-[2-(4-фторфенил)-2-оксоэтил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}пропил)амино]бензонитрил;
4-({3-[7-(4-фторбензил)-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил]пропил}сульфонил)бензонитрил; 4-[(3-{7-[2-(4-метоксифенил)-2-оксоэтил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}пропил)сульфонил]бензонитрил;
4-[(3-{7-[2-(2-метоксиэтокси)этил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}пропил)сульфонил] бензонитрил;
4-[(3-{7-[3-(этилсульфонил)пропил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}пропил)сульфонил] бензонитрил;
4-[(3-{7-[3-(4-ацетил-1-пиперазинил)пропил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}пропил) сульфонил]бензонитрил;
4-[(3-{7-[2-(4-метил-1,3-тиазол-5-ил)этил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}пропил)сульфонил] бензонитрил;
4-[(3-{7-[2-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-ил)-2-оксоэтил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3ил}пропил)сульфонил]бензонитрил;
4-({3-[7-(циклопропилметил)-9-окса-3,7-диазабицикло [3.3.1]нон-3-ил]пропил}сульфонил)бензонитрил;
4-({3-[7-(3,3-диметил-2-оксобутил)-9-окса-3,7-диазабицикло [3.3.1]нон-3-ил]пропил}сульфонил) бензонитрил;
4-{2-[7-(4-фторбензил)-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил]этокси}бензонитрил;
4-(2-{7-[2-(2-метоксиэтокси)этил]-9-окса-3,7-диазабицикло [3.3.1]нон-3-ил}этокси)бензонитрил;
4-(2-{7-[3 -(этилсульфонил)пропил]-9-окса-3,7-диазабицикло [3.3.1]нон-3-ил}этокси)бензонитрил;
4-(2-{7-[3-(4-ацетил-1-пиперазинил)пропил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}этокси)бензонитрил;
4-(2-{7-[2-(4-метил-1,3-тиазол-5-ил)этил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}этокси)бензонитрил;
4-{2-[7-(циклопропилметил)-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил]этокси}бензонитрил; 4-(2-{7-[2-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-ил)-2-оксоэтил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3ил}этокси)бензонитрил;
4-({3-[7-(4-фторбензил)-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил]пропил}амино)бензонитрил; 4-[(3-{7-[2-(4-метоксифенил)-2-оксоэтил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}пропил)амино] бензонитрил;
4-[(3-{7-[2-(2-метоксиэтокси)этил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}пропил)амино]бензонитрил;
4-[(3-{7-[3-(этилсульфонил)пропил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}пропил)амино]бензонитрил;
4-[(3-{7-[3-(4-ацетил-1-пиперазинил)пропил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}пропил)амино] бензонитрил;
4-[(3-{7-[2-(4-метил-1,3-тиазол-5-ил)этил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}пропил)амино] бензонитрил;
4-[(3-{7-[2-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-ил)-2-оксоэтил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3ил}пропил)амино]бензонитрил;
4-({3-[7-(циклопропилметил)-9-окса-3,7-диазабицикло [3.3.1]нон-3-ил]пропил}амино)бензонитрил;
4-(2-гидрокси-3-{7-[2-(4-метоксифенил)-2-оксоэтил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}пропокси)бензонитрил;
4-(2-гидрокси-3-{7-[2-(2-метоксиэтокси)этил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}пропокси) бензонитрил;
4-(3-{7-[3-(этилсульфонил)пропил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}-2-гидроксипропокси) бензонитрил;
4-(3-{7-[3-(4-ацетил-1-пиперазинил)пропил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}-2-гидроксипропокси)бензонитрил;
4-(3-{7-[2-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-ил)-2-оксоэтил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3ил}-2-гидроксипропокси)бензонитрил;
4-{3-[7-(циклопропилметил)-9-окса-3,7-диазабицикло [3.3.1]нон-3-ил]-2-гидроксипропокси}бензонитрил;
4-{2-[7-(3,4-диметоксифенетил)-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил]этокси}бензонитрил;
4-{2-[7-(бутилсульфонил)-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил]этокси}бензонитрил;
4-{3-[7-(бутилсульфонил)-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил]-2-гидроксипропокси}бензонитрил;
4-[4-[7-(3,4-диметоксифенетил)-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил]-1-(3,4-диметоксифенокси) бутил] бензонитрил;
4-{1-(3,4-диметоксифенокси)-4-[7-(3,3-диметил-2-оксобутил)-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3ил] бутил } бензонитрил;
4-[4-[7-(бутилсульфонил)-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил]-1-(3,4-диметоксифенокси)бутил] бензонитрил;
4-({3-[7-(3,4-диметоксифенетил)-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил]пропил}амино)бензонитрил;
4-({3-[7-(бутилсульфонил)-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил]пропил}амино)бензонитрил;
4-{2-[7-(3,3-диметил-2-оксобутил)-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил]этокси}бензонитрил;
4-{3-[7-(3,4-диметоксифенетил)-9-окса-3,7-диазабицикло [3.3.1]нон-3-ил]-2-гидроксипропокси}бензонитрил;
4-(2-{7-[4-(4-пиридинил)бутил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}этокси)бензонитрил; трет-бутил 2-{7-[4-(4-пиридинил)бутил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}этилкарбамат; 4-{3-[7-(3,3-диметил-2-оксобутил)-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил]-2-гидроксипропокси} бензонитрил;
4-[((28)-2-амино-3-{7-[2-(1Н-пиррол-1-ил)этил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}пропил) окси]бензонитрил;
трет-бутил 2-{7-[3 -(4-цианоанилино)пропил] -9-окса-3,7-диазабицикло [3.3.1]нон-3 -ил}этилкарбамат;
трет-бутил 2-{7-[4-(4-цианофенил)бутил]-9-окса-3,7-диазабицикло [3.3.1]нон-3-ил}этилкарбамат;
трет-бутил 2-{7-[(28)-3-(4-цианофенокси)-2-гидроксипропил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3ил } этилкарбамат;
4-(2-{7-[2-(4-метоксифенил)-2-оксоэтил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}этокси)бензонитрил;
4-{3-[7-(4-фторбензил)-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил]-2-гидроксипропокси}бензонитрил;
4-({3-[7-(3,3-диметил-2-оксобутил)-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил]пропил}амино)бензонитрил;
4-{2-[7-(3,3-диметил-2-оксобутил)-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил]этил}бензонитрил;
4. Соединение по любому из пп.1-3, где радикалы от К5а до К54 независимо представляют собой, в каждом случае, Н, С1-6алкил (причем последняя группа возможно замещена и/или оканчивается одним или более чем одним заместителем, выбранным из галогено, циано, нитро и С6-С10арила), С6-С10арил (причем последняя группа возможно замещена одним или более чем одним заместителем, выбранным из галогено, гидрокси, циано, нитро, ^К22а)К22Ь (причем в последней группе К22а и К22Ь вместе представляют собой С3-6алкилен), С1-4алкила и С1-4алкокси (причем последние две группы возможно замещены одним или более чем одним атомом галогена)), Не!3 либо К54 вместе с К8 представляет собой С4-5алкилен (причем алкиленовая группа возможно прервана атомом О).
5. Соединение по любому из пп.1-4, где К6 представляет собой Н, С1-6алкил, С6-С10арил (причем последняя группа возможно замещена одним или более чем одним заместителем, выбранным из галогено, циано, нитро, С1-4алкила и С1-4алкокси), -С(О)К10а, -С(О)ОК10Ь или -С(О)№Н)К|0с (где К10с представляет собой С1-4алкил).
6. Соединение по любому из пп.1-5, где К8 представляет собой Н, С1-6алкил (причем последняя группа возможно замещена и/или оканчивается одним или более чем одним заместителем, выбранным из галогено, циано и нитро), -Э-С6-С10-арил, -Э-С6-С10-арилокси, -Ό-Не!5, -О-Х(Н)С(О)Е11н, -Э-С(О)К11Ь либо К8 вместе с К54 представляет собой С4-5алкилен (причем алкиленовая группа возможно прервана атомом О).
7-[3-(4-цианоанилино)пропил]-№этил-9-окса-3,7-диазабицикло [3.3.1]нонан-3-карбоксамид;
7-[2-(4-цианофенокси)этил]-№этил-9-окса-3,7-диазабицикло [3.3.1]нонан-3-карбоксамид;
7-[3 -(4-цианофенокси)-2-гидроксипропил]-Н-этил-9-окса-3,7-диазабицикло [3.3.1]нонан-3-карбоксамид;
7-[4-(4-цианофенил)-4-(3,4-диметоксифенокси)бутил]-Н-этил-9-окса-3,7-диазабицикло [3.3.1]нонан-
7. Соединение по любому из пп.1-6, где К7 представляет собой С1-6алкил, возможно замещенный и/или оканчивающийся одним или более чем одним заместителем, выбранным из галогено, С6-С10арила, С1-4алкокси и Не!4.
8. Соединение по любому из пп.1-7, где К9 представляет собой С1-6алкил (возможно замещенный одной или более чем одной галогеногруппой) или С6-С10арил (причем последняя группа возможно замещена одним или более чем одним заместителем, выбранным из С1-4алкила, С1-4алкокси, галогено, нитро и циано).
9. Соединение по любому из пп.1-8, где Ό представляет собой прямую связь или С1-3алкилен.
10. Соединение по любому из пп.1-9, где К10а и К10Ь представляют собой С1-4алкил (возможно замещенный одним или более чем одним заместителем, выбранным из галогено и С6-С10арила) или С6-С10 арил (причем последняя группа возможно замещена одним или более чем одним заместителем, выбранным из галогено, циано, нитро, С1-4алкила и С1-4алкокси).
11. Соединение по любому из пп.1-10, где К11а и К11Ь независимо представляют собой С1-4алкил (возможно замещенный и/или оканчивающийся одним или более чем одним заместителем, выбранным из галогено, циано, нитро и С6-С10арила) или С6-С10арил.
12. Соединение по любому из пп.1-11, где К2 представляет собой Н, галогено, С1-3алкил, -ОК13, -Ы(Н)К14 или вместе с К3 представляет собой =О.
13. Соединение по любому из пп.1-12, где К3 представляет собой Н, С1-3алкил или вместе с К2 представляет собой =О.
14. Соединение по любому из пп.1-13, где К13 представляет собой Н, С1-4алкил, -Е-С6-С10арил (возможно замещенный одним или более чем одним заместителем, выбранным из циано, галогено, нитро, С1-4алкила и С1-4алкокси) или -Е-Не!6.
15. Соединение по любому из пп.1-13, где К14 представляет собой Н, С1-6алкил, -Е-С6-С10арил (причем С6-С10арильная группа возможно замещена одним или более чем одним заместителем, выбранным из циано, галогено, нитро, С1-4алкила и С1-4алкокси), -С(О)К16а, -С(О)ОК16Ь, -8(О)2К16с, -С(О)^К17а)К17Ь или -С(МН)МН2.
16. Соединение по любому из пп.1-13 и 15, где радикалы от В16а до В16с независимо представляют собой С1-6алкил либо В16а представляет собой Н.
17. Соединение по любому из пп.1-13, 15 и 16, где В17а и В17Ь независимо представляют собой Н или С1-4алкил.
18. Соединение по любому из пп.1-17, где Е представляет собой прямую связь или С1-2алкилен.
19. Соединение по любому из пп.1-18, где радикалы от Не!1 до Не!6 возможно замещены одним или более чем одним заместителем, выбранным из оксо, галогено, циано, нитро, С£-4алкила, С£-4алкокси, -Ы(В18а)В18Ь, -С(О)В18с или -С(О)ОВ18<1.
20. Соединение по п.19, где радикалы от В18а до в186 независимо представляют собой Н, С1-4алкил или С6-С10арил.
21. Соединение по любому из пп.1-20, где А представляет собой -1-, -1-Ν(Β19)- или -1-О-.
22. Соединение по любому из пп.1-21, где В представляет собой -Ζ-, -Ζ-Ν(Β20)-, -Ν(Β20)-Ζ-, -Ζ8(О)п-, -Ζ-О- или -Ы(В20)С(О)ОА.
23. Соединение по любому из пп.1-22, где ί представляет собой С1-4алкилен.
24. Соединение по любому из пп.1-23, где Ζ представляет собой прямую связь или С1-3алкилен.
25. Соединение по любому из пп.1-24, где η представляет собой 0 или 2.
26. Соединение по любому из пп.1-25, где В19 и В20 (как подходит) представляют собой Н или С1-4алкил.
27. Соединение по любому из пп.1-26, где, когда С представляет собой Ν, С находится в орто- или пара-положении относительно точки присоединения В.
28. Соединение по любому из пп.1-27, где, когда С представляет собой Ν, В4 отсутствует или представляет собой единичную цианогруппу.
29. Соединение по любому из пп.1-27, где В4 выбран из -ОН, циано, галогено, нитро, С1-6алкила, С1-6алкокси, -С(ОМВ22е)В22Г, -Ы(В22д)С(О)В22Ь и/или -\(К7)8(О);-С1'1ки.1.
30. Соединение по п.29, где В4 представляет собой одну или две цианогруппы в орто- и/или параположении относительно В.
31. Соединение по любому из пп.1-27, 29 и 30, где радикалы от В22е до В22т независимо представляют собой Н или С1-4алкил.
32. Соединение по любому из пп.1-26 и 29-31, где С представляет собой СН.
33. Соединение, которое представляет собой
34. Фармацевтический препарат, включающий в себя соединение по любому из пп.1-33 в смеси с фармацевтически приемлемым адъювантом, разбавителем или носителем.
35. Фармацевтический препарат, содержащий соединение по любому из пп.1-33, для применения в профилактике или лечении аритмии.
36. Применение соединения по любому из пп.1-33 в качестве фармацевтического средства.
37. Применение соединения по любому из пп.1-33 в профилактике или лечении аритмии.
38. Применение соединения по любому из пп.1-33 в качестве активного ингредиента для производства лекарственного средства для применения в профилактике или лечении аритмии.
39. Применение по п.38, где аритмия представляет собой предсердную или желудочковую аритмию.
40. Способ профилактики или лечения аритмии, при котором субъекту, страдающему от такого состояния или подверженного ему, вводят терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп.1-33.
41. Соединение формулы I, где
Я1 представляет собой -8(О)2Я9, где Я9 представляет собой возможно замещенный фенил; все радикалы от Я41 до Я46 представляют собой Н;
С представляет собой СН;
А представляет собой прямую связь;
В представляет собой прямую связь;
Я2 представляет собой Н или С1-6алкил;
Я3 представляет собой Н или С1-6алкил; и/или
Я4 отсутствует или представляет собой галогено-, метильные, метокси- или нитрогруппы в количестве от одной до трех.
42. Соединение по п.41, где Я9 представляет собой 2- или 4-фторфенил, 2-или 4-хлорфенил, 4бромфенил, 4-метилфенил, 4-метоксифенил, 2- или 4-нитрофенил, 2,4,6-триметилфенил или незамещенный фенил.
43. Соединение по п.42, где Я2 и Я3 оба представляют собой Н, Я4 отсутствует, а Я9 представляет собой незамещенный фенил.
44. Соединение формулы II или его защищенное производное, где Я2, Я3, Я4, радикалы от Я41 до Я46, А, В и С такие, как определено в п.1;
возможно в форме соли и/или сольвата.
45. Соединение по п.44, где все радикалы от Я41 до Я46 представляют собой Н; С представляет собой СН; А представляет собой прямую связь; В представляет собой прямую связь; Я2 представляет собой Н или С1-6алкил; Я3 представляет собой Н или С1-6алкил; и/или
Я4 отсутствует или представляет собой галогено-, метильные, метокси- или нитрогруппы в количестве от одной до трех.
46. Соединение по п.45, где Я2 и Я3 оба представляют собой Н, а Я4 отсутствует.
47. Соединение по любому из пп.44-46, где соль является солью гидрохлоридом, сульфатом или гемисульфатом.
48. Соединение по п.47, где соль является дигидрохлоридом.
49. Соединение по п.48, где соль является гидратом дигидрохлорида.
50. Соединение по п.49, где гидрат является полугидратом.
51. Соединение формулы ГУ
- 51 005319
Я8 представляет собой Н, С1-12алкил, С1-6алкокси (причем две последние группы возможно замещены и/или оканчиваются одним или более чем одним заместителем, выбранным из -ОН, галогено, циано, нитро, С1-4алкила и С!-4алкокси), -Э-С6-С10арил, -Э-С6-С10арилокси, -Ό-Не!5, -П-Ы(Н)С(О)Я11а, -Ό8(О)2Я12а, -О-С(О)Я11Ь, -О-С(О)ОЯ12Ь, -П-С(О)№Я11с)Я114 либо Я8 вместе с Я54 представляет собой С3-6 алкилен (причем алкиленовая группа возможно прервана атомом О и/или возможно замещена одной или более чем одной С1-3алкильной группой);
радикалы от Я11а до Я114 независимо представляют собой Н, С1-6алкил (возможно замещенный и/или оканчивающийся одним или более чем одним заместителем, выбранным из -ОН, галогено, циано, нитро и С6-С10арила), С6-С10арил, либо Я11с и Я114 вместе представляют собой С3-6алкилен;
Я9, Я12а и Я12Ь независимо представляют собой С1-6алкил (возможно замещенный и/или оканчивающийся одним или более чем одним заместителем, выбранным из -ОН, галогено, циано, нитро и С6-Сю арила) или С6-С10арил;
Ό представляет собой прямую связь или С1-6алкилен;
X представляет собой О или 8;
Я2 представляет собой Н, галогено, С1-6алкил, -ОЯ13, -Ε-Ν(Κ.14)Κ.15 или вместе с Я3 представляет собой =О;
Я3 представляет собой Н, С1-6алкил или вместе с Я2 представляет собой =О;
Я13 представляет собой Н, С1-6алкил, -Е-С6-С10арил, -Е-Не!6, -С(О)Я16а, -С(О)ОЯ16Ь или -С(О)№Я17а)Я17Ь;
Я14 представляет собой Н, С1-6алкил, -Е-С6-С10арил, -Е-Не!6, -С(О)Я16а, -С(О)ОЯ16Ь, -8(О)2Я16с, -[С(О)]р№Я17а)Я17Ь или -^Ν^Ν^;
Я15 представляет собой Н, С1-6алкил, -Е-С6-С10арил или -С(О)Я164;
радикалы от Я16а до Я164 независимо представляют собой, в каждом случае, когда используются здесь, С1-6алкил (возможно замещенный и/или оканчивающийся одним или более чем одним заместителем, выбранным из галогено, С6-С10арила и Не!7), С6-С10арил, Не!8 либо Я16а и Я164 независимо представляют собой Н;
Я17а и Я17Ь независимо представляют собой, в каждом случае, когда используются здесь, Н или С£-6 алкил (возможно замещенный и/или оканчивающийся одним или более чем одним заместителем, выбранным из галогено, С6-С10арила и Не!9), С6-С10арил, Не!10 либо вместе представляют собой С3-6алкилен, возможно прерванный атомом О;
Е представляет собой, в каждом случае, когда используется здесь, прямую связь или С1-4алкилен;
р представляет собой 1 или 2;
радикалы от Не!1 до Не!10 независимо представляют собой 5-12-членные гетероциклические группы, содержащие один или более чем один гетероатом, выбранный из кислорода, азота и/или серы, причем эти группы возможно замещены одним или более чем одним заместителем, выбранным из -ОН, оксо, галогено, циано, нитро, С1-6алкила, С1-6алкокси, С6-С10арила, С6-С10арилокси, -Ы(Я18а)Я18Ь, -С(О)Я18с, -С(О)ОЯ184, -С(О)\(И 8е)И8; -№Я18д)С(О)Я18Ь и -Ν(Κ18')8(О)2К18':
радикалы от Я18а до Я18·1 независимо представляют собой С1-6алкил, С6-С10арил, либо радикалы от Я18а до Я181 независимо представляют собой Н;
А представляет собой прямую связь, -I-, -Ι-Ν(Κ19)- или -Ι-О- (причем в последних двух группах \(И')- или О- присоединен к углеродному атому, несущему Я2 и Я3);
В представляет собой -Ζ-, -Ζ-Ν(Κ.:0)-, -Ν(Κ.20)-Ζ-, ^-8(О)П-, -Ζ-О- (причем в последних двух группах Ζ присоединен к углеродному атому, несущему Я2 и Я3), -Ы(Я20)С(О)О^- (причем в последней группе 20 2 3 20
-Ν(Κ. ) присоединен к углеродному атому, несущему Я и Я) или -С(О)№Я )- (причем в последней группе -С(О) присоединен к углеродному атому, несущему Я2 и Я3);
I представляет собой С1-6алкилен, возможно замещенный одним или более чем одним заместителем, выбранным из -ОН, галогено и амино;
Ζ представляет собой прямую связь или С1-4алкилен;
η представляет собой 0, 1 или 2;
Я19 и Я20 независимо представляют собой Н или С1-6алкил;
С представляет собой СН или Ν;
Я4 представляет собой один или более чем один возможный заместитель, выбранный из -ОН, циано, галогено, нитро, С1-6алкила (возможно оканчивающегося -Ы(Н)С(О)ОЯ21а), С1-6алкокси, -Ы(Я22а)Я22Ь, -С(О)Я22с, -С(О)ОЯ224, -С(О)№Я22е)Я22Г, -Ы(Я228)С(О)Я22Ь, -\(И')С(О)\(И')И'\ -Ы(Я22т)8(О)2Я21Ь, -8(О)2Я21с и/или -О8(О)2Я214;
радикалы от Я21а до Я214 независимо представляют собой С1-6алкил;
Я22а и Я22Ь независимо представляют собой Н, С1-6алкил или вместе представляют собой С3-6алкилен, давая в результате 4-7-членное азотсодержащее кольцо;
радикалы от Я22с до Я22т независимо представляют собой Н или С1-6алкил; и радикалы от Я41 до Я46 независимо представляют собой Н или С1-3алкил;
причем каждая С6-С10арильная или С6-С£0арилоксигруппа, если не указано иное, возможно замещена заместителями в количестве от одного до трех, выбранными из -ОН, галогено, циано, нитро, С1-6алки- 52 005319 ла, С1-6алкокси, -Ы(К22а)К22Ь, -С(О)К22с, -С(О)ОК224, -С(ОМК22е)К22Г, -Ы(К22д)С(О)К22Ь,
-Ы(К22т)8(О)2К21Ь, -8(О)2К21с и/или -О8(О)2К214, при условии, что (а) данное соединение не является 3,7-дибензоил-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонаном;
(б) когда А представляет собой -1-Ы(К19)- или -1-О-, тогда (1) 1 не представляет собой С1-6алкилен и (2) В не представляет собой -Ы(К20)-, -Ы(К20)^- (причем в последней группе МК20) присоединен к углеродному атому, несущему К и К ), -8(О)п-, -О- или -Ы(К )С(О)О^-, когда К и К не представляют собой вместе =О; и (в) когда К2 представляет собой -ОК13 или -Ы(К14)(К15), тогда (1) А не представляет собой -1-Ы(К19)- или -1-О-; и (2) В не представляет собой -Ы(К )-, -Ы(К )-Ζ- (причем в последней группе Ν(Ε ) присоединен к углеродному атому, несущему К2 и К3), -8(О)п-, -О- или -Ы(К20)С(О)О^-;
или его фармацевтически приемлемое производное.
52. Соединение формулы VII или его защищенное производное, где Я1 и радикалы от Я41 до Я46 такие, как определено в п.1; при условии, что Я1 не представляет собой -§(0)2Я9, где Я9 представляет собой незамещенный фенил.
53. Соединение формулы X или его защищенное производное, где Я1, Я2, Я3, радикалы от Я41 до Я46, А и Ζ такие, как определено в п.1.
- 53 005319
54. Соединение формулы XIV или его защищенное производное, где Я1, Я3, Я4, радикалы от Я41 до Я46, А, В и С такие, как определено в п.1, а Ь2 представляет собой уходящую группу.
- 54 005319
55. Соединение формулы XV или его защищенное производное, где Я1, Я3, Я4, радикалы от Я41 до Я46, А, В, Е и С такие, как определено в п.1.
- 55 005319
56. Соединение формулы XX
- 56 005319
57. Соединение формулы XXIII
Я1а Я46 или его защищенное производное, где -8(О)2Я9, а я56, Я7, Я8, Я9 и радикалы от Я41 до уходящую группу; при условии, что Ь2 не представляет собой иодо.
- 57 005319
58. Соединение формулы XXXIX представляет собой -С(О)XЯ7, -С(О)^Я8)Я56 или такие, как определено в п.1, и Ь2 представляет собой
Я1а представляет собой -С(О)XЯ7, -С(О)^Я8)Я56 или такие, как определено в п.1.
где до Я или его защищенное производное, -8(О)2Я9, а я56, Я7, Я8, Я9 и радикалы от Я41 или его защищенное производное, причем данное соединение является энантиомерно (или диастереомерно) обогащенным по углеродным атомам, к которым присоединены заместители Я43 и Я44, Я1а представляет собой «О^7, -ООЖ'Ж или -8(О)2Я9, а я56, Я7, Я8, Я9 и радикалы от Я41 до Я46 такие, как определено в п.1.
- 58 005319 или его защищенное производное, где Я2, Я3, Я4, радикалы от Я41 до Я46, А, В и С такие, как определено в п.1, а Ь1 представляет собой уходящую группу.
- 59 005319 или его защищенное производное, где Я1, Я2, Я3, Я20, радикалы от Я41 до Я46 и I такие, как определено в п.1.
- 60 005319
Я \Н; XI.IV причем данное соединение формулы КЫН является энантиомерно обогащенным по углеродному атому, к которому присоединен заместитель Я43, а Я1а представляет собой -С(0)XЯ7, -С(0)Ы(Я8)Я56 или -8(0)2Я9, и Я56, Я7, Я8 и Я9 такие, как определено в п.1.
60. Способ получения соединения формулы XXIII, как оно определено в п.57, где Ь2 представляет собой галогено, при котором соединение формулы XXXIX, как оно определено в п.58, подвергают взаимодействию с галогенирующим агентом.
61. Способ по п.60, где галогенирующий агент является трифенилфосфином или бис(дифенилфосфино)этаном, объединенным с галогеном.
62. Способ по п.61, где галоген является иодом.
63. Способ получения соединения формулы XXXIX по п.58, при котором соединение формулы X^II по п.59 подвергают взаимодействию с водой.
64. Способ по п.63, где в соединениях формул XXXIX и X^II Я1а представляет собой -8(О)2Я9.
65. Способ по п.64, где Я9 представляет собой возможно замещенный фенил.
66. Способ по любому из пп.63-65, где взаимодействие осуществляют в присутствии кислотного ка- тализатора.
67. Способ по п.66, где кислотный катализатор является серной кислотой.
68. Способ получения соединения формулы X^II по п.59, или как оно определено в п.64 или 65, при котором соединение формулы X^Ш где волнистая связь показывает возможную Я-, 8- или смешанную Я- и 8-стереохимическую конфигурацию у асимметрического углеродного атома, а Я41, Я43, Я45 такие, как определено в п.1, и Ь2 представляет собой уходящую группу, подвергают взаимодействию с соединением формулы X^IV,
69. Способ по п.68, где взаимодействие осуществляют в присутствии основания.
70. Способ по п.69, где основание является гидроксидом натрия.
71. Способ по любому из пп.68-70, где этот способ осуществляют в присутствии воды в качестве растворителя.
Евразийская патентная организация, ЕАПВ
Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2/6
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE9903759A SE9903759D0 (sv) | 1999-10-18 | 1999-10-18 | Pharmaceutically active compounds |
| PCT/SE2000/001994 WO2001028992A2 (en) | 1999-10-18 | 2000-10-13 | New oxabispidine compounds useful in the treatment of cardiac arrhythmias |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA200200390A1 EA200200390A1 (ru) | 2002-10-31 |
| EA005319B1 true EA005319B1 (ru) | 2005-02-24 |
Family
ID=20417401
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA200200390A EA005319B1 (ru) | 1999-10-18 | 2000-10-13 | Новые оксабиспидиновые соединения, полезные при лечении сердечных аритмий |
Country Status (41)
| Country | Link |
|---|---|
| US (6) | US6559143B1 (ru) |
| EP (2) | EP1235831B1 (ru) |
| JP (3) | JP3973906B2 (ru) |
| KR (1) | KR100796142B1 (ru) |
| CN (2) | CN101265262A (ru) |
| AP (1) | AP1536A (ru) |
| AR (2) | AR026064A1 (ru) |
| AT (1) | ATE292134T1 (ru) |
| AU (1) | AU769513B2 (ru) |
| BG (1) | BG65785B1 (ru) |
| BR (1) | BR0014804A (ru) |
| CA (1) | CA2386910A1 (ru) |
| CO (1) | CO5271655A1 (ru) |
| CU (1) | CU23210A3 (ru) |
| CZ (1) | CZ20021328A3 (ru) |
| DE (1) | DE60019158T2 (ru) |
| DK (1) | DK1235831T3 (ru) |
| EA (1) | EA005319B1 (ru) |
| EE (1) | EE04854B1 (ru) |
| ES (1) | ES2239047T3 (ru) |
| HK (1) | HK1049003B (ru) |
| HR (1) | HRP20020336B1 (ru) |
| HU (1) | HUP0204085A3 (ru) |
| IL (5) | IL149108A0 (ru) |
| IS (2) | IS2224B (ru) |
| MX (1) | MXPA02003848A (ru) |
| MY (1) | MY130661A (ru) |
| NO (1) | NO327977B1 (ru) |
| NZ (2) | NZ531260A (ru) |
| OA (1) | OA12067A (ru) |
| PL (1) | PL354970A1 (ru) |
| PT (1) | PT1235831E (ru) |
| RS (1) | RS50760B (ru) |
| SE (1) | SE9903759D0 (ru) |
| SI (1) | SI1235831T1 (ru) |
| SK (1) | SK286723B6 (ru) |
| TR (1) | TR200201059T2 (ru) |
| TW (1) | TWI283680B (ru) |
| UA (1) | UA75052C2 (ru) |
| WO (1) | WO2001028992A2 (ru) |
| ZA (1) | ZA200202575B (ru) |
Families Citing this family (28)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TWI229674B (en) | 1998-12-04 | 2005-03-21 | Astra Pharma Prod | Novel triazolo[4,5-d]pyrimidine compounds, pharmaceutical composition containing the same, their process for preparation and uses |
| SE9902270D0 (sv) * | 1999-06-16 | 1999-06-16 | Astra Ab | Pharmaceutically active compounds |
| SE9903759D0 (sv) * | 1999-10-18 | 1999-10-18 | Astra Ab | Pharmaceutically active compounds |
| AR030756A1 (es) * | 2000-10-02 | 2003-09-03 | Astrazeneca Ab | Compuesto de oxabispidina util en el tratamiento de arritmias cardiacas |
| SE0101323D0 (sv) * | 2001-04-12 | 2001-04-12 | Astrazeneca Ab | New process |
| SE0101329D0 (sv) * | 2001-04-12 | 2001-04-12 | Astrazeneca Ab | Pharmaceutical formulation |
| SE0101327D0 (sv) | 2001-04-12 | 2001-04-12 | Astrazeneca Ab | New crystalline forms |
| SE0101324D0 (sv) | 2001-04-12 | 2001-04-12 | Astrazeneca Ab | New process |
| TWI259836B (en) * | 2001-04-12 | 2006-08-11 | Astrazeneca Ab | Modified release formulation suitable for antiarrhythmic compounds |
| MXPA04004708A (es) * | 2001-11-22 | 2004-08-19 | Astrazeneca Ab | Proceso para preparacion de 2- o 9-oxa-3,7-diazabiciclo (3.3.1)nonanos a partir de 2-aminometil-2,3-dihidrooxazinas, compuestos intermedios para los mismos y proceso para preparar tales compuestos intermedios. |
| SE0201373D0 (sv) * | 2002-05-06 | 2002-05-06 | Astrazeneca Ab | Combination therapy |
| SE0201374D0 (sv) * | 2002-05-06 | 2002-05-06 | Astrazeneca Ab | Pharmaceutical combination |
| SE0201662D0 (sv) * | 2002-05-31 | 2002-05-31 | Astrazeneca Ab | Pharmaceutical combination |
| GB0223712D0 (en) | 2002-10-14 | 2002-11-20 | Astrazeneca Ab | Chemical intermediate |
| SE0401540D0 (sv) * | 2004-06-15 | 2004-06-15 | Astrazeneca Ab | New compounds |
| SE0401539D0 (sv) * | 2004-06-15 | 2004-06-15 | Astrazeneca Ab | New compounds |
| KR20080021114A (ko) * | 2005-06-13 | 2008-03-06 | 아스트라제네카 아베 | 심부정맥의 치료를 위한 신규한 옥사비스피딘 화합물 |
| AR057363A1 (es) * | 2005-06-20 | 2007-11-28 | Astrazeneca Ab | Proceso para la preparacion de oxabispidinas n,n'-disustituidas |
| AR053901A1 (es) * | 2005-06-20 | 2007-05-23 | Astrazeneca Ab | Formas fisicas de oxabispidinas n,n'- disustituidas |
| KR20080019245A (ko) * | 2005-06-20 | 2008-03-03 | 아스트라제네카 아베 | 옥사비스피딘의 술폰산염의 제조 방법 |
| JP2008546763A (ja) * | 2005-06-20 | 2008-12-25 | アストラゼネカ アクチボラグ | ３，７−ジヒドロキシ−１，５−ジアザシクロオクタン類の製造方法 |
| CN1330636C (zh) * | 2005-09-26 | 2007-08-08 | 鲁南制药集团股份有限公司 | 盐酸替罗非班中间体的合成方法 |
| TW200734342A (en) * | 2005-12-15 | 2007-09-16 | Astrazeneca Ab | New compounds for the treatment of cardiac arrhythmias |
| TW201004963A (en) * | 2008-07-03 | 2010-02-01 | Targacept Inc | Derivatives of oxabispidine as neuronal nicotinic acetylcholine receptor ligands |
| GB2495308B (en) * | 2011-10-05 | 2014-09-10 | John Royce | Method and apparatus for cleaning a filter |
| ES2852054T3 (es) | 2013-03-15 | 2021-09-10 | Global Blood Therapeutics Inc | Compuestos y usos de los mismos para la modulación de hemoglobina |
| EA202092627A1 (ru) | 2013-11-18 | 2021-09-30 | Глобал Блад Терапьютикс, Инк. | Соединения и их применения для модуляции гемоглобина |
| WO2016054123A1 (en) | 2014-09-30 | 2016-04-07 | Lightner Derek | Methods of producing heteropolycycles via bis-epoxidation |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0125826A2 (en) * | 1983-05-06 | 1984-11-21 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Fluoroaliphatic sulfonamides containing oxirane groups and/or N-B-hydroxyalkylene groups |
| US5468858A (en) * | 1993-10-28 | 1995-11-21 | The Board Of Regents Of Oklahoma State University Physical Sciences | N-alkyl and n-acyl derivatives of 3,7-diazabicyclo-[3.3.1]nonanes and selected salts thereof as multi-class antiarrhythmic agents |
| WO1999031100A1 (en) * | 1997-12-17 | 1999-06-24 | Astrazeneca Ab | Novel bispidine antiarrhythmic compounds |
Family Cites Families (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3196154A (en) * | 1962-05-17 | 1965-07-20 | Sterling Drug Inc | 3-substituted-9-methyl-3, 9-diazabicyclo [3.3.1] nonanes |
| US3503939A (en) | 1967-03-29 | 1970-03-31 | Du Pont | Polyamides from heterocyclic diamines |
| CH488048A (de) | 1969-06-12 | 1970-03-31 | Inventa Ag | Verfahren zur Herstellung von Polyesterfasern mit verbesserter Gummihaftung |
| JPS5772977A (en) * | 1980-10-23 | 1982-05-07 | Dainippon Ink & Chem Inc | Fluorine-containing diepoxy compound and its preparation |
| DE3112055A1 (de) * | 1981-03-27 | 1982-10-07 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | Bispidinderivate, ihre herstellung und diese enthaltende arzneimittel |
| FI67320C (fi) * | 1983-05-09 | 1985-03-11 | Partek Ab | Foerfarande och glidgjutanordning foer gjutning av betongstycken |
| JPS6284070A (ja) | 1985-10-07 | 1987-04-17 | Kanegafuchi Chem Ind Co Ltd | 新規なグリシジル化合物及びその製造法 |
| JPS6284071A (ja) * | 1985-10-07 | 1987-04-17 | Kanegafuchi Chem Ind Co Ltd | 新規グリシジル化合物及びその製造方法 |
| DE3732094A1 (de) | 1987-09-24 | 1989-04-06 | Basf Ag | Bispidinderivate als klasse iii-antiarrhythmika |
| US5140033A (en) | 1989-04-03 | 1992-08-18 | Bayer Aktiengesellschaft | Antibacterial 5-alkylquinolonecarboxylic acids |
| US5110933A (en) | 1989-11-13 | 1992-05-05 | Board Of Regents Of Oklahoma State University | Salts of 3-azabicyclo[3.3.1]nonanes as antiarrhythmic agents, and precursors thereof |
| FR2664270B1 (fr) * | 1990-07-09 | 1994-04-08 | Norsolor Sa | Nouveaux composes (meth)acryliques porteurs de fonction thiocyanate, leur procede de preparation et leur application a l'obtention de nouveaux polymeres. |
| JP2602745B2 (ja) * | 1991-06-26 | 1997-04-23 | 花王株式会社 | フレキシブルディスク用センターハブのピッキング装置 |
| US5831099A (en) * | 1995-03-10 | 1998-11-03 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army | Compounds of 1,5-disubstituted-3,7 diaza bicyclo 3.3.0! octanes and products containing the same |
| SE9803517D0 (sv) * | 1998-10-15 | 1998-10-15 | Astra Ab | Pharmaceutical preparation |
| PL350907A1 (en) | 1999-04-09 | 2003-02-10 | Astrazeneca Ab | Adamantane derivatives |
| SE9902270D0 (sv) * | 1999-06-16 | 1999-06-16 | Astra Ab | Pharmaceutically active compounds |
| SE9903759D0 (sv) * | 1999-10-18 | 1999-10-18 | Astra Ab | Pharmaceutically active compounds |
| SE9904765D0 (sv) * | 1999-12-23 | 1999-12-23 | Astra Ab | Pharmaceutically-useful compounds |
| AR030756A1 (es) * | 2000-10-02 | 2003-09-03 | Astrazeneca Ab | Compuesto de oxabispidina util en el tratamiento de arritmias cardiacas |
-
1999
- 1999-10-18 SE SE9903759A patent/SE9903759D0/xx unknown
-
2000
- 2000-10-06 TW TW089120910A patent/TWI283680B/zh not_active IP Right Cessation
- 2000-10-13 KR KR1020027004902A patent/KR100796142B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2000-10-13 SI SI200030681T patent/SI1235831T1/xx unknown
- 2000-10-13 WO PCT/SE2000/001994 patent/WO2001028992A2/en active Application Filing
- 2000-10-13 CN CNA2008100058488A patent/CN101265262A/zh active Pending
- 2000-10-13 UA UA2002043168A patent/UA75052C2/uk unknown
- 2000-10-13 TR TR2002/01059T patent/TR200201059T2/xx unknown
- 2000-10-13 IL IL14910800A patent/IL149108A0/xx unknown
- 2000-10-13 AT AT00971960T patent/ATE292134T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-10-13 RS YUP-294/02A patent/RS50760B/sr unknown
- 2000-10-13 AP APAP/P/2002/002471A patent/AP1536A/en active
- 2000-10-13 ES ES00971960T patent/ES2239047T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-10-13 OA OA1200200113A patent/OA12067A/en unknown
- 2000-10-13 CA CA002386910A patent/CA2386910A1/en not_active Abandoned
- 2000-10-13 EA EA200200390A patent/EA005319B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-10-13 HU HU0204085A patent/HUP0204085A3/hu unknown
- 2000-10-13 EE EEP200200203A patent/EE04854B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-10-13 DK DK00971960T patent/DK1235831T3/da active
- 2000-10-13 MX MXPA02003848A patent/MXPA02003848A/es active IP Right Grant
- 2000-10-13 AU AU10691/01A patent/AU769513B2/en not_active Ceased
- 2000-10-13 BR BR0014804-0A patent/BR0014804A/pt not_active IP Right Cessation
- 2000-10-13 CZ CZ20021328A patent/CZ20021328A3/cs unknown
- 2000-10-13 PT PT00971960T patent/PT1235831E/pt unknown
- 2000-10-13 PL PL00354970A patent/PL354970A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2000-10-13 SK SK506-2002A patent/SK286723B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-10-13 CN CNB00816231XA patent/CN100379743C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-10-13 NZ NZ531260A patent/NZ531260A/en unknown
- 2000-10-13 JP JP2001531792A patent/JP3973906B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2000-10-13 EP EP00971960A patent/EP1235831B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-10-13 NZ NZ518156A patent/NZ518156A/en unknown
- 2000-10-13 EP EP05006781A patent/EP1559717A3/en not_active Withdrawn
- 2000-10-13 DE DE60019158T patent/DE60019158T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-10-16 MY MYPI20004850A patent/MY130661A/en unknown
- 2000-10-16 US US09/688,251 patent/US6559143B1/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-10-17 AR ARP000105452A patent/AR026064A1/es active IP Right Grant
- 2000-10-17 CO CO00078740A patent/CO5271655A1/es not_active Application Discontinuation
-
2002
- 2002-04-02 ZA ZA200202575A patent/ZA200202575B/en unknown
- 2002-04-05 BG BG106588A patent/BG65785B1/bg unknown
- 2002-04-11 IL IL183854A patent/IL183854A0/en unknown
- 2002-04-11 IL IL149108A patent/IL149108A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-04-16 HR HR20020336A patent/HRP20020336B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2002-04-16 CU CU20020079A patent/CU23210A3/es not_active IP Right Cessation
- 2002-04-17 IS IS6346A patent/IS2224B/is unknown
- 2002-04-17 NO NO20021811A patent/NO327977B1/no not_active IP Right Cessation
- 2002-12-12 US US10/317,195 patent/US7164017B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2003
- 2003-02-18 HK HK03101241.2A patent/HK1049003B/zh not_active IP Right Cessation
- 2003-04-02 AR ARP030101150A patent/AR039226A2/es unknown
-
2006
- 2006-03-22 US US11/385,833 patent/US7772229B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2006-03-22 US US11/385,861 patent/US20060166980A1/en not_active Abandoned
- 2006-08-23 JP JP2006226089A patent/JP2006342182A/ja active Pending
- 2006-12-18 US US11/640,417 patent/US7351821B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2006-12-27 IS IS8586A patent/IS8586A/is unknown
-
2007
- 2007-03-28 JP JP2007083302A patent/JP2007204486A/ja active Pending
- 2007-06-11 IL IL183852A patent/IL183852A0/en unknown
- 2007-06-11 IL IL183853A patent/IL183853A0/en unknown
-
2009
- 2009-09-01 US US12/585,029 patent/US20090326221A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0125826A2 (en) * | 1983-05-06 | 1984-11-21 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Fluoroaliphatic sulfonamides containing oxirane groups and/or N-B-hydroxyalkylene groups |
| US5468858A (en) * | 1993-10-28 | 1995-11-21 | The Board Of Regents Of Oklahoma State University Physical Sciences | N-alkyl and n-acyl derivatives of 3,7-diazabicyclo-[3.3.1]nonanes and selected salts thereof as multi-class antiarrhythmic agents |
| WO1999031100A1 (en) * | 1997-12-17 | 1999-06-24 | Astrazeneca Ab | Novel bispidine antiarrhythmic compounds |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| STN International, file CAPLUS, CAPLUS accession no. 1987:637909. Document no. 107:237909, Yoshikuni et al.: "Glycidyl compounds"; & JP62084070, A2, 19870417 * |
| Synthetic Communications, Volume 20, No 10, 1990, Gordon L. et al., "Facile Conversion of primary and secondary alcohols to alkyl iodides", page 1473 - page 1479 * |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EA005319B1 (ru) | Новые оксабиспидиновые соединения, полезные при лечении сердечных аритмий | |
| ES2530266T3 (es) | Análogos de nitroimidazooxazina y sus usos | |
| RU2293085C2 (ru) | 3,7-диазабицикло[3.3.0]октаны и их применение при лечении сердечных аритмий | |
| US20040039199A1 (en) | Oxabispidine compound useful in the treatment of cardiac arrhythmias | |
| KR20080021114A (ko) | 심부정맥의 치료를 위한 신규한 옥사비스피딘 화합물 | |
| CZ20014493A3 (cs) | Nové bispidinové sloučeniny vhodné k léčení srdeční arytmie | |
| AU2002226854A1 (en) | 3,7-diazabicyclo[3.30]octanes and their use in the treatment of cardiac arrhythmias |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU |