KR100581169B1 - 용해도가 개선된 테르비나핀의 약제조성물 및 그 제조방법 - Google Patents

Abstract

본 발명은 용해도가 개선된 테르비나핀 제제에 관한 것으로, 계면활성제인 라우릴황산나트륨과 폴록사머를 이용하여 약물의 용해도를 개선하는 것으로 기존의 계면활성제 또는 보조용해제를 사용하는 방법에 있어서 고체분산체나 공융혼합물과 같이 복잡한 제조 공정을 거치지 않고 간단하게 결합액에 첨가하여 약물의 용해도를 개선할 수 있는 제제를 개발하는 것이다. 본 발명의 계면활성제를 이용한 테르비나핀 가용화 기술은 원래의 용해도에 비하여 2배정도 용해도를 증대시킬 수 있다는 장점을 가지며, 이러한 가용화 기법을 바탕으로 제조된 테르비나핀을 함유한 조성물을 정제나 캅셀제 같은 고형 제제로 제제화 함으로써 용출특성이 우수한 테르비나핀 제제를 제조할 수 있다. 또한 본 발명은 테르비나핀뿐 아니라 다른 난용성 약물에도 비교적 쉽게 적용이 가능한 진보된 가용화 기술이라고 할 수 있다.

테르비나핀, 가용화, 폴록사머, 라우릴황산나트륨

Description

용해도가 개선된 테르비나핀의 약제조성물 및 그 제조방법{Formulation of terbinapine improved solubility and process for preparing the same}

본 발명은 용해도가 개선된 테르비나핀 제제에 관한 것으로 상세하게는 물에 난용성인 테르비나핀을 계면활성제를 사용하여 가용화하는 방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 제제에 관한 것이다. 테르비나핀은 진균 감염 치료에 광범위하게 사용되고 있는 사용되는 약물이나 물에 매우 난용성인 특성 때문에 생체이용률을 향상시키기 위하여 약물의 용해도를 증가시키려는 연구가 많이 진행되고 있다.

본 발명은 물에 난용성인 테르비나핀을 가용화시켜 용해도를 증가시키고 용출율을 개선하여 높은 약리활성을 제공하기 위한 제제의 제조방법에 관한 것으로, 경구 투여시 빠른 흡수로 인하여 높은 치료 효과를 기대할 수 있다.

테르비나핀은 하기와 같은 구조식1을 가지며 광범위하게 사용되고 있는 알릴아민계의 항진균제 약물로서 낮은 농도에서도 피부사상균, 진균 등에 살균(fungicidal)작용이 있다.

[구조식 1]

Azole계 약물과는 달리 진균 세포막에서 스쿠알렌 에폭시다제의 작용을 저해한다. 즉 진균의 스테롤 생합성 과정 중 스쿠알렌 에폭시다제의 작용을 차단하여 에르고스테롤의 결핍과 스쿠알렌의 세포내 축적을 초래하므로 진균 세포를 죽이게 된다. 또한 스쿠알렌 에폭시다제는 cytochrome P₄₅₀에 관여하지 않으므로 호르몬 작용이나 다른 약물의 복용에 영향을 미치지 않는다. 약물동력학으로는 경구투여후 2시간 내에 최고혈중농도에 도달하고 흡수 반감기는 0.8시간, 분포 반감기는 4.6시간 그리고 제거 반감기는 17시간이다. 그러나 물에 대한 용해도가 매우 낮은 난용성 특성을 갖기 때문에 제제화 하는데 많은 어려움이 있다.

일반적으로 의약품이 인체 내에 흡수되어 생체 내에서 높은 약리 활성을 나타내려면 우선 신속히 용출 되어야 하는데, 약물의 용출속도는 체내에서의 흡수속도를 결정하며 비례하여 혈액 중의 약물농도를 좌우하는 중요한 지표로서 약물의 용해도에 따라 다르게 나타난다. 그러나 약물이 물에 난용성인 경우 용해도가 나쁘기 때문에 용해도를 개선시키기 위하여 여러 가지 방법이 연구되고 있다. 대표적인 가용화 방법으로는 보조용매를 사용하는 방법, 분쇄나 분무건조 등을 통하여 입자의 크기를 작게 하여 표면적을 증가시키는 방법과 결정형을 무정형으로 바꾸는 방법 그리고 난용성의 물질에 대이온을 붙여서 산 또는 염기의 염을 만드는 방법과 폴리비닐피롤리돈 또는 히드록시프로필메칠셀룰로오스와 같은 수용성 고분자를 결합시켜 가용성인 고체분산체로 만드는 방법 등이 있다.

또한 계면활성제를 이용하여 미셀을 형성하여 그 중에 난용성 물질을 취하여 용해도를 증가시키는 방법이 최근 많이 연구되고 있다. 보조용매를 사용하는 가용화 방법은 주로 독성 관계로 인하여 에탄올 계통의 용매를 사용하는데, 사용되는 양과 안정성의 문제가 제기되고 있다. 난용성 물질을 가용성 염으로 만드는 방법은 주로 강산이나 강염기가 사용되는데, 이로 인하여 복통이나 조직 자극 등의 문제점이 있다.

그러나 분무건조나 고체분산체를 제조하는 방법은 상대적으로 많은 제조비용과 많은 시간이 소요되어 본 발명에서는 이러한 단점을 개선하고 손쉽게 약물의 용해도를 증가시키는 방법으로 계면활성제를 이용하는 방법을 고안하게 되었다. 사용할 수 있는 계면활성제로는 폴리옥실피마자유(polyoxyl castor oil)류, 폴리에틸렌글리콜스테아레이트(polyethylene glycol stearate), 폴리옥시에틸렌알킬에테르(polyoxy-ethylene alkyl ethers), 폴리옥시에틸렌캐스터오일유도체(polyoxyethylene castor oil derivatives), 폴리옥시에틸렌솔비탄지방산에테르(polyoxyethylene sorbitan fatty acid ethers), 솔비탄지방산(sorbitan fatty acid), 글리세릴모노오릴에이트(glyceryl monooleate), 글리세릴모노스테아 레이트(glyceryl monostearate) 및 폴리비닐알콜(polyvinyl alcohol) 등이 존재하지만 대부분 액상이고 비점이 높아 고형제제에 사용할 수 있는 양이 상대적으로 제한되는 단점이 있다.

대한민국 특허 공개번호 1997-0020102, 공개번호 1996-0028917 그리고 공개번호 2002-0071235에는 각각 폴록사머를 이용하여 비페닐디메칠디카르복실레이트, 사이클로스포린 그리고 실리마린의 용출율을 개선하여 생체이용율을 개선한 사항을 공개하고 있다. 그러나 여기에서 사용된 폴록사머는 액체이거나 또는 제조공정이 상당히 복잡하여 산업화하기 어려운 단점이 있다. 본 연구에서는 상온에서 고체인 폴록사머로 공지된 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체와 라우릴황산나트륨을 이용하여 약물의 가용화를 연구하였다.

폴록사머 폴리올은 일련의 에틸렌 옥사이드와 프로필렌 옥사이드의, 밀접한 상관성의 블록 공중합체이다. 좀더 구체적으로는, 이 폴록사머 폴리올은 α-하이드로- ω-하이드록시폴리(옥시에틸렌)-폴리(옥시프로필렌)-폴리(옥시에틸렌) 블록 공중합체인데, 좀더 일반적으로는, 폴리에틸렌-프로필렌 글리콜 공중합체나 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체로서 공지되어 있다. 바람직한 폴폭사머는 폴리옥시에틸렌부를 60~90 중량%, 바람직하게는 70~80 중량% 함유하는 것이다. 이 폴리옥시에틸렌 분획은 친수성이지만, 폴리옥시프로필렌 분획은 소수성이다. 이러한 폴폭사머 폴리올은 이후에는, Lutrol, Monolan 및 Pluronic의 상표명으로 공지된 폴록사머로서 언급된다. 낮은 독성과 피부자극성 등으로 경구제제 및 외용제제 설계에 널리 사용되고 있다.

본 발명에 의한 용도로 바람직한 폴록사머는 F 시리즈이다. 더욱 바람직한 F 시리즈의 폴록사머는 F68, F108 및 F127이며, BASF 사에 의해 Lutrol^R F68, Pluronic^R F108 및 Lutrol^R F127의 상표명으로 시판되는 것들이 더욱 바람직하다.

라우릴황산나트륨은 sodium alkyl sulfate의 공중합체로서 sodium lauryl sulfate가 85%이상 존재하는 물질로서 유화제, 습윤제, 피부투과제 등으로 제약산업과 화장품에 많이 사용되는 음이온성 계면활성제이다. 상당히 수용성으로 계면활성제 중에서 HLB 값이 가장 높다.

본 발명은 용해도가 개선된 테르비나핀 제제에 관한 것으로 상세하게는 물에 난용성인 테르비나핀을 계면활성제를 사용하여 가용화하는 방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 제제에 관한 것이다. 계면활성제인 라우릴황산나트륨과 폴록사머를 이용하여 약물의 용해도를 개선하는 발명으로 기존의 계면활성제 또는 보조용해제를 사용하는 방법에 있어서 고체분산체나 공융혼합물과 같이 복잡한 제조 공정을 거치지 않고 간단하게 결합액에 첨가하여 약물의 용해도를 개선할 수 있는 제제를 개발하는 것이다.

본 발명의 테르비나핀의 가용화 조성물 및 제조방법은 다음과 같다. 본 발명 의 가용화는 계면활성제를 이용하여 테르비나핀을 가용화 시키는 방법으로 통상의 방법보다 손쉽게 제조할 수 있다. 또한 정제, 경질캅셀제, 산제, 건조시럽제등은 이러한 방법으로 얻은 혼합물을 일정량의 약제학적으로 허용된 부형제와 함께 혼합 조제하여 간단하게 제조할 수 있다.

이를 보다 상세히 설명하면, 계면활성제인 폴록사머 또는 라우릴황산나트륨 약 1.0 내지 20 중량%를 용매로서 에탄올, 이소프로판올 등의 알코올이나 정제수 약 5 내지 20 중량%에 용해한 다음, 결합제로서 폴리비닐피롤리돈이나 히드록시프로필셀룰로오스 등을 기타로 용해하여 결합액을 만든다. 이 결합액으로 약물과 부형제와 함께 과립을 제조한다.

위의 결합액 중에서 에탄올의 함량이 95 중량% 초과량에서는 폴록사머가 완전히 용해되지 않으며 라우릴황산나트륨 또한 용해되지 않는다. 또한 정제수가 50 중량%를 초과하면 결합력이 부족하고 건조 시간도 길어져서 비효율적이다.

조성물 중에서 폴록사머의 함량이 20 중량% 초과량에서는 폴록사머의 융점이 낮기 때문에 건조시 녹는 현상이 발생하여 바람직하지 않고, 1 중량% 미만에서는 계면활성제로서의 역할이 미흡하여 만족할 만한 가용화를 달성할 수 없다.

또한 정제는 유당, 미결정셀룰로오스, 전분, 히드록시프로필메칠셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 또는 카르복시메칠셀룰로오스 나트륨 중에서 선택된 1종 이상의 부형제 또는 결합제 약 1 ~ 50 중량%와 스테아린산 마그네슘, 탈크, 스테아린산, 경질이산화규소 중에서 선택된 1종 이상의 활택제 약 0.1 ~ 5.0 중량%, 크로스포비돈, 전호화전분, 건조옥수수전분, 전분글리콘산나트륨, 저치환도히드록 시프로필셀룰로오스, 크로스카멜로스 소디움 중에서 선택된 1종 이상의 붕해제 0.1 내지 20 중량%를 합하여 혼합한 후 타정하여 만든다.

위의 부형제 중에서 밀도가 낮은 테르비나핀의 습윤성을 증가시키기 위하여 밀도가 높은 부형제를 사용하는 것이 바람직하다. 밀도가 0.32인 미결정셀룰로오스 또는 0.46인 전분은 주약인 테르비나핀을 충분히 습윤시킬 수 없어서 만족할만한 용해도를 보이지 못했다. 그러므로 부형제 중에서는 밀도가 0.75인 유당이 바람직하고 붕해제 중에서는 밀도가 0.65인 전호화전분 그리고 0.48인 크로스카멜로스 소디움이 더욱 바람직하다.

본 발명의 조성물 중에 테르비나핀은 약 30 내지 80 중량%범위의 농도가 더욱 바람직하며 30중량% 미만에서는 정제가 너무 커지고 80 중량% 초과시는 부형제의 양이 상대적으로 너무 적어서 정제의 성형이 불가능하다.

활택제의 양이 5.0 중량%보다 많으면 붕해가 더욱 지연될 수 있고 0.1 중량%보다 적은 양에서는 활택효과가 없다. 또한 붕해제가 0.1 중량%범위보다 적으면 붕해속도가 늦어지고, 20 중량%보다 많으면 인습에 의해서 자체적으로 붕해되기 쉽고 정제의 크기도 커지게 된다

이하 본 발명을 실시예를 통하여 더욱 상세히 설명한다. 그러나, 이것이 본 발명의 범위를 제한하는 것은 아니다.

[실시예 1]

하기의 표1과 같은 조성을 갖는 정제를 다음의 방법으로 제조하였다.

표 1.

성 분	중량 %
염산 테르비나핀	67.0
미결정셀룰로오스	19.7
폴리비닐피롤리돈	2.4
폴록사머	3.8
95% 에탄올	11.9(휘발성분)
크로스카멜로스 소디움	4.8
경질무수규산	1.4
스테아린산 마그네슘	1.0
계	100

95% 에탄올에 폴록사머를 넣어 완전히 용해시킨 후 폴리비닐피롤리돈을 첨가하여 결합액을 조제한 다음, 염산 테르비나핀과 미결정셀룰로오스를 50mesh망을 통과시킨 후 혼합한 분말에 결합액을 넣으면서 과립을 만들고 50℃에서 건조시켰다. 정립을 하고 너머지 성분을 후혼합하여 정제기로 타정하여 정제를 제조하였다.

[실시예 2]

하기의 표2와 같은 조성을 갖는 정제를 다음의 방법으로 제조하였다.

표 2.

성 분	중량 %
염산 테르비나핀	67.0
유당	19.7
폴리비닐피롤리돈	2.4
폴록사머	3.8
95% 에탄올	11.9(휘발성분)
크로스카멜로스 소디움	4.8
경질무수규산	1.4
스테아린산 마그네슘	1.0
계	100

95% 에탄올에 폴록사머를 넣어 완전히 용해시킨 후 폴리비닐피롤리돈을 첨가 하여 결합액을 조제한 다음, 염산 테르비나핀과 유당을 50mesh망을 통과시킨 후 혼합한 분말에 상기 결합액을 넣으면서 과립을 만들고 50℃에서 건조시켰다. 정립을 하고 나머지 성분을 후혼합하여 정제기로 타정하여 정제를 제조하였다.

[실시예 3]

하기의 표 3과 같은 조성을 갖는 정제를 다음의 방법으로 제조하였다.

표 3.

성 분	중량 %
염산 테르비나핀	67.0
유당	21.1
폴리비닐피롤리돈	4.8
라우릴황산나트륨	2.4
50% 에탄올	11.9(휘발성분)
크로스카멜로스 소디움	2.4
경질무수규산	1.4
스테아린산 마그네슘	1.0
계	100.0

50% 에탄올에 라우릴황산나트륨를 넣어 용해시킨 후 폴리비닐피롤리돈을 첨가하여 결합액을 조제한 다음, 염산 테르비나핀과 유당을 50mesh망을 통과시킨 후 혼합한 분말에 상기 결합액을 넣으면서 과립을 만들고 50℃에서 건조시켰다. 정립을 하고 나머지 성분을 후혼합하여 정제기로 타정하여 정제를 제조하였다.

[비교예 1]

하기의 표4와 같은 조성을 갖는 정제를 다음의 방법으로 제조하였다.

표 4.

성 분	중량 %
테르비나핀	67.0
유당	23.5
95% 에탄올	11.9(휘발성분)
크로스카멜로스 소디움	4.8
폴리비닐피롤리돈	2.4
경질무수규산	1.4
스테아린산 마그네슘	1.0
계	100.0

95% 에탄올에 폴리비닐피롤리돈을 용해하여 결합액을 조제한 다음, 염산 테르비나핀과 유당을 50mesh망을 통과시킨 후 혼합한 분말에 상기 결합액을 넣으면서 과립을 만들고 50℃에서 건조시켰다. 정립을 하고 나머지 성분을 후혼합하여 정제기로 타정하여 정제를 제조하였다.

[시험예 1]

실시예1, 실시예2, 실시예3 그리고 비교예1을 가지고 의약품 등 기준 및 시험방법 제 2개정의 염산 테르비나핀 정의 용출시험법에 따라 구연산 완충액(pH 3.0) 500mL를 써서 용출시험법 제 2법에 따라 매분 50회전으로 시험하였다. 용출 시험 개시 30분 후 용출액을 취하여 HPLC법으로 함량을 구하였다.

표 5.

	30분 후의 용출율(%)
실시예 1	74.1±6.7
실시예 2	96.9±2.0
실시예 3	81.4±2.3
비교예 1	44.3±5.9

표 5에 나타난 바와 같이 실시예 1과 실시예 2의 부형제에 따른 용출율을 비교해보면 밀도가 높은 유당을 부형제로 사용했을 경우 미결정셀룰로오스보다 용출 율이 약 20%정도 증가하는 것을 관찰할 수 있다. 또한 비교예 1의 원래 테르비나핀의 용해도보다 실시예 2의 폴록사머 처방은 2.2배 용출율이 증가하였고, 실시예 3의 라우릴황산나트륨 처방은 1.8배 용출율이 증가하여 경구 투여시 빠른 흡수를 기대할 수 있다.

본 발명의 계면활성제를 이용한 테르비나핀 가용화 기술은 원래의 용해도에 비하여 2배 정도 용해도를 증대시킬 수 있다는 장점을 가지며, 이러한 가용화 기법을 바탕으로 제조된 테르비나핀을 함유한 조성물을 정제나 캅셀제 같은 고형 제제로 제제화 함으로써 용출특성이 우수한 테르비나핀 제제를 제조할 수 있었다. 또한 본 발명은 테르비나핀뿐 아니라 다른 난용성 약물에도 비교적 쉽게 적용이 가능한 진보된 가용화 기술이라고 할 수 있다.

Claims (8)

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2. 테르비나핀, 크로스카멜로스 소디움, 경질 무수규산, 스테아린산 마그네슘 및 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체를 포함하는 약제조성물에 있어서,

   전체 조성물 중량 대비 테르비나핀이 67.0중량%, 크로스카멜로스 소디움이 4.8중량%, 경질 무수규산이 1.4중량%, 스테아린산 마그네슘이 1.0중량% 및 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체가 3.8중량% 포함되는 것을 특징으로 하는 테르비나핀 정제.
3. 테르비나핀, 크로스카멜로스 소디움, 경질 무수규산, 스테아린산 마그네슘 및 라우릴황산나트륨을 포함하는 약제조성물에 있어서,

   전체 조성물 중량 대비 테르비나핀이 67.0중량%, 크로스카멜로스 소디움이 4.8중량%, 경질 무수규산이 1.4중량%, 스테아린산 마그네슘이 1.0중량% 및 라우릴황산나트륨이 2.4중량% 포함되는 것을 특징으로 하는 테르비나핀 정제.
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