JP3283959B2 - Ｄ−ビオチン中間体およびその製造法 - Google Patents
Ｄ−ビオチン中間体およびその製造法Info
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、新規なＤ−ビオチン製
造用の中間体およびその製造法に関する。Ｄ−ビオチン
[(＋)−ビオチンとも表される]は、式：
造用の中間体およびその製造法に関する。Ｄ−ビオチン
[(＋)−ビオチンとも表される]は、式：
【０００２】
【化８】
【０００３】で表される水溶性ビタミンの１種で、脂肪
酸代謝、糖代謝、分枝鎖アミノ酸代謝に関与している。
Ｄ−ビオチン欠乏症として脂漏性皮膚炎、脱毛、成長抑
制などが知られており、Ｄ−ビオチンは医薬品、飼料添
加剤やアミノ酸発酵添加剤として用いられている。
酸代謝、糖代謝、分枝鎖アミノ酸代謝に関与している。
Ｄ−ビオチン欠乏症として脂漏性皮膚炎、脱毛、成長抑
制などが知られており、Ｄ−ビオチンは医薬品、飼料添
加剤やアミノ酸発酵添加剤として用いられている。
【０００４】
【従来の技術】Ｄ−ビチオンの製造用中間体の一つであ
るチオラクトールの合成法として、以下の反応式で表さ
れるジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー、
５１３４４７（１９８６)に記載の方法が挙げられる。
るチオラクトールの合成法として、以下の反応式で表さ
れるジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー、
５１３４４７（１９８６)に記載の方法が挙げられる。
【０００５】
【化９】 (式中、Ｂzはベンジル基を、Ｍsはメタンスルホニル基
を示す。)
を示す。)
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】上記の方法は反応の工
程数が多く、しかも、反応操作が煩雑なため、Ｄ−ビオ
チンの工業的製法として適当ではない。
程数が多く、しかも、反応操作が煩雑なため、Ｄ−ビオ
チンの工業的製法として適当ではない。
【０００７】
【課題を解決するための手段】本発明者らは２、３およ
び４位に置換基を持ったチオファンを一挙に製造できれ
ば、上記欠点を克服し、式(Ａ)で表わされるチオラクト
ールを工業的に有利に製造できると考え、チオカルボニ
ルイリド[テトラヘドロンレターズ、２６ ３０１１(１
９８５)]の１,３−環化付加化合物を用いると、より効
率的に式(Ａ)で表わされるチオラクトールが製造可能な
新規化合物が得られることを見出し、本発明を完成する
に至った。
び４位に置換基を持ったチオファンを一挙に製造できれ
ば、上記欠点を克服し、式(Ａ)で表わされるチオラクト
ールを工業的に有利に製造できると考え、チオカルボニ
ルイリド[テトラヘドロンレターズ、２６ ３０１１(１
９８５)]の１,３−環化付加化合物を用いると、より効
率的に式(Ａ)で表わされるチオラクトールが製造可能な
新規化合物が得られることを見出し、本発明を完成する
に至った。
【０００８】すなわち、本発明は、式(Ｉ):
【化１０】
【０００９】(式中、Ｒ1およびＲ2は各々水素または置
換基を有していてもよいベンジル基を、Ｒ3、Ｒ4および
Ｒ5は各々アルキル基を、nは０または１を示す)で表わ
される新規化合物を提供するものである。
換基を有していてもよいベンジル基を、Ｒ3、Ｒ4および
Ｒ5は各々アルキル基を、nは０または１を示す)で表わ
される新規化合物を提供するものである。
【００１０】また、本発明は、式(ＩＩＩ):
【化１１】
【００１１】[式中、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は式(Ｉ)と同意
義]で表される化合物をカルボニル化反応に付し、所望
によりベンジル化反応またはベンジル化およびスルホン
化反応に付すことを特徴とする式(Ｉ)で表される化合物
の製造法も提供する。
義]で表される化合物をカルボニル化反応に付し、所望
によりベンジル化反応またはベンジル化およびスルホン
化反応に付すことを特徴とする式(Ｉ)で表される化合物
の製造法も提供する。
【００１２】上記式(Ｉ)中、Ｒ1、Ｒ2、後記のＲ1'また
はＲ2'で示される置換基を有していてもよいベンジル基
における置換基としては、アルキル基(好ましくは、メ
チル基等の低級アルキル基)、ニトロ基またはアルコキ
シ基(好ましくは、メトキシ基等の低級アルコキシ基)等
が挙げられる。これらの置換基は、該ベンゼン環の置換
可能ないずれの位置にあってもよく、また、複数、例え
ば、２〜３個あってもよい。該ベンジル基は非置換でも
よい。Ｒ3、Ｒ4またはＲ5で示されるアルキル基として
は、低級アルキル等が挙げられる。好ましくは、メチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブ
チル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル等のＣ1-6ア
ルキル基である。特に好ましくはＣ1-4アルキル基であ
る。
はＲ2'で示される置換基を有していてもよいベンジル基
における置換基としては、アルキル基(好ましくは、メ
チル基等の低級アルキル基)、ニトロ基またはアルコキ
シ基(好ましくは、メトキシ基等の低級アルコキシ基)等
が挙げられる。これらの置換基は、該ベンゼン環の置換
可能ないずれの位置にあってもよく、また、複数、例え
ば、２〜３個あってもよい。該ベンジル基は非置換でも
よい。Ｒ3、Ｒ4またはＲ5で示されるアルキル基として
は、低級アルキル等が挙げられる。好ましくは、メチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブ
チル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル等のＣ1-6ア
ルキル基である。特に好ましくはＣ1-4アルキル基であ
る。
【００１３】式(Ｉ)で表される化合物(以下、化合物
(Ｉ)と略記する)としては、式(ＩＩ):
(Ｉ)と略記する)としては、式(ＩＩ):
【化１２】
【００１４】[式中、各記号は式(Ｉ)と同意義である。]
で表される化合物(以下、化合物(ＩＩ)と略記する)が好
ましい。また、Ｒ1およびＲ2が水素、nが０である化合
物(Ｉ)、Ｒ1およびＲ2がベンジル基である化合物(Ｉ)、
Ｒ3、Ｒ4およびＲ5がＣ1-4アルキル基である化合物(Ｉ)
が好ましい。特に好ましい化合物は式(ＩＩ')〜(Ｉ
Ｉ'"):
で表される化合物(以下、化合物(ＩＩ)と略記する)が好
ましい。また、Ｒ1およびＲ2が水素、nが０である化合
物(Ｉ)、Ｒ1およびＲ2がベンジル基である化合物(Ｉ)、
Ｒ3、Ｒ4およびＲ5がＣ1-4アルキル基である化合物(Ｉ)
が好ましい。特に好ましい化合物は式(ＩＩ')〜(Ｉ
Ｉ'"):
【化１３】
【００１５】
【化１４】
【００１６】
【化１５】 で表される化合物である。
【００１７】化合物(Ｉ)は不斉炭素を有するため、立体
異性体が存在するが、それらの各異性体およびそれらの
混合物も本発明に含まれる。化合物(Ｉ)は、本発明の製
造法に従い、上記式(ＩＩＩ)で表される化合物を、カル
ボニル化反応に付し、ついで、所望により、ベンジル化
反応またはベンジル化およびスルホン化反応に付して得
られる。以下、本発明の製造法およびチオラクトール合
成について説明する。
異性体が存在するが、それらの各異性体およびそれらの
混合物も本発明に含まれる。化合物(Ｉ)は、本発明の製
造法に従い、上記式(ＩＩＩ)で表される化合物を、カル
ボニル化反応に付し、ついで、所望により、ベンジル化
反応またはベンジル化およびスルホン化反応に付して得
られる。以下、本発明の製造法およびチオラクトール合
成について説明する。
【００１８】本発明の製造法は、例えば、式(ＩＩＩ')
で表される出発物質の製造および式(Ａ')で表されるチ
オラクトールの製造を含め、つぎの反応式に示すごとく
行うことができる。
で表される出発物質の製造および式(Ａ')で表されるチ
オラクトールの製造を含め、つぎの反応式に示すごとく
行うことができる。
【００１９】
【化１６】
【００２０】[式中、Ｒ1'およびＲ2'は置換基を有して
いてもよいベンジル基を、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は上記と
同意義、Ｒ6およびＲ7は各々水素またはアルキル基
(例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル
等のＣ1-6アルキル基など)を示す。] 自体公知の方法、あるいはそれに準じた方法により式
(Ｖ)で表される化合物を得、これを、例えば、アルコー
リシス反応に付して式(ＩＶ)で表されるハーフエステル
とした後、アミノ基転位反応に付して本発明の出発物質
である式(ＩＩＩ')で表わされるジアミノ体に変換す
る。その後、ジアミノ体をカルボニル化、所望によりベ
ンジル化によるアミノ基の保護、スルホン化により、本
発明の新規化合物である式(ＩＩa)〜(ＩＩc)で表される
化合物とする。ついで、自体公知のシラプンメラー転移
を利用して、式(Ａ')で表わされる化合物とする。上記
アルコーリシス反応は公知の方法を採用すればよい。
いてもよいベンジル基を、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は上記と
同意義、Ｒ6およびＲ7は各々水素またはアルキル基
(例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル
等のＣ1-6アルキル基など)を示す。] 自体公知の方法、あるいはそれに準じた方法により式
(Ｖ)で表される化合物を得、これを、例えば、アルコー
リシス反応に付して式(ＩＶ)で表されるハーフエステル
とした後、アミノ基転位反応に付して本発明の出発物質
である式(ＩＩＩ')で表わされるジアミノ体に変換す
る。その後、ジアミノ体をカルボニル化、所望によりベ
ンジル化によるアミノ基の保護、スルホン化により、本
発明の新規化合物である式(ＩＩa)〜(ＩＩc)で表される
化合物とする。ついで、自体公知のシラプンメラー転移
を利用して、式(Ａ')で表わされる化合物とする。上記
アルコーリシス反応は公知の方法を採用すればよい。
【００２１】アルコーリシス反応で用いられるアルコー
ルとしてはメタノール、エタノール等の１級アルコー
ル、イソプロピルアルコール等の２級アルコール、t−
ブタノール等の３級アルコール等が挙げられるが、好ま
しくは、メタノール、エタノールである。反応温度は約
０〜１５０℃、好ましくは約３０〜５０℃である。この
反応は酸触媒の存在下に行うこともできる。酸触媒とし
ては、塩酸、硫酸等の無機酸、酢酸、トルエンスルホン
酸等の有機酸、酸性イオン交換樹脂、四塩化チタン、塩
化アンモニウム等のルイス酸等が挙げられる。その使用
量は約０．００１〜１０モル、好ましくは、約０．０１
〜１モルである。この反応は通常アルコール中で行われ
るが、反応を阻害しない溶媒を併用してもよい。その溶
媒としては、例えば、アセトン等のケトン類、ジエチル
エーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル類、アセト
ニトリル等のニトリル類、ベンゼン、トルエン等の炭化
水素類、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類、酢
酸エチル等のエステル類、ジメチルホルムアミド、ジメ
チルアセトアミド等のアミド類が用いられる。これらは
１種のみ、あるいは混合して使用してもよい。式(ＩＶ)
で表わされるハーフエステルは公知の手段、例えば、溶
媒抽出、液製変換塩析、晶出、再結晶、クロマトグラフ
ィー等によって単離精製することができる。
ルとしてはメタノール、エタノール等の１級アルコー
ル、イソプロピルアルコール等の２級アルコール、t−
ブタノール等の３級アルコール等が挙げられるが、好ま
しくは、メタノール、エタノールである。反応温度は約
０〜１５０℃、好ましくは約３０〜５０℃である。この
反応は酸触媒の存在下に行うこともできる。酸触媒とし
ては、塩酸、硫酸等の無機酸、酢酸、トルエンスルホン
酸等の有機酸、酸性イオン交換樹脂、四塩化チタン、塩
化アンモニウム等のルイス酸等が挙げられる。その使用
量は約０．００１〜１０モル、好ましくは、約０．０１
〜１モルである。この反応は通常アルコール中で行われ
るが、反応を阻害しない溶媒を併用してもよい。その溶
媒としては、例えば、アセトン等のケトン類、ジエチル
エーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル類、アセト
ニトリル等のニトリル類、ベンゼン、トルエン等の炭化
水素類、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類、酢
酸エチル等のエステル類、ジメチルホルムアミド、ジメ
チルアセトアミド等のアミド類が用いられる。これらは
１種のみ、あるいは混合して使用してもよい。式(ＩＶ)
で表わされるハーフエステルは公知の手段、例えば、溶
媒抽出、液製変換塩析、晶出、再結晶、クロマトグラフ
ィー等によって単離精製することができる。
【００２２】上記アミノ基転位反応の方法としては、例
えば、クルチウス転移[オーガニック・リアクション
ズ、３ ３３７(１９４７)]、ホフマン転移[オーガニッ
ク・リアクションズ、３ ２６７(１９４６)]、ローゼ
ン転移[ケミカル・レビュー、３３ ２４２(１９４
３)]、シュミット転移[オーガニック・リアクション
ズ、３３０７(１９４６)]等により化合物(ＩＶ)の３位
および４位のカルボキシル基を同時または別々にアミノ
基に変換する方法が挙げられる。具体例としては、以下
の反応式
えば、クルチウス転移[オーガニック・リアクション
ズ、３ ３３７(１９４７)]、ホフマン転移[オーガニッ
ク・リアクションズ、３ ２６７(１９４６)]、ローゼ
ン転移[ケミカル・レビュー、３３ ２４２(１９４
３)]、シュミット転移[オーガニック・リアクション
ズ、３３０７(１９４６)]等により化合物(ＩＶ)の３位
および４位のカルボキシル基を同時または別々にアミノ
基に変換する方法が挙げられる。具体例としては、以下
の反応式
【００２３】
【化１７】
【００２４】[式中、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7は上
記と同意義、Ｒ'およびＲ"は、それぞれアルキル基
(例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル
等のＣ1-6アルキル基などを示す)]が挙げられる。例え
ば、式(ＩＶ)で表わされる化合物の３位のカルボキシル
基を、例えばクルチウス転移によりアミノ基に変換し、
式(ＶＩ)で表わされる化合物とする。この反応は、例え
ば、オーガニック・リアクションズ、３ ３３７(１９
４７)に記載された種々の方法および試薬を用いればよ
い。例えば、式(ＩＶ)で表わされる化合物を酸ハロゲン
化物とし、これをアジ化ナトリウムと反応させ、加熱す
るか、または酸ハロゲン化物とヒドラジンとを反応さ
せ、亜硝酸ナトリウムを加えて加熱する方法、あるいは
化合物(ＩＶ)を直接ジフェニルフォスフォリルアジドと
反応させ、ついで、加熱する方法が採用される。反応温
度はいずれの場合にも約３０〜１５０℃、好ましくは、
約５０〜１００℃である。これらの反応は、反応を阻害
しない溶媒中で行われる。その溶媒としては、例えば、
アセトン等のケトン類、ジエチルエーテル、テトラヒド
ロフラン等のエーテル類、アセトニトリル等のニトリル
類、ベンゼン、トルエン等の炭化水素類、ジクロロメタ
ン等のハロゲン化炭化水素類、酢酸エチル等のエステル
類、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド等の
アミド類が用いられる。これらは１種のみ、あるいは２
種以上混合して使用してもよい。
記と同意義、Ｒ'およびＲ"は、それぞれアルキル基
(例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル
等のＣ1-6アルキル基などを示す)]が挙げられる。例え
ば、式(ＩＶ)で表わされる化合物の３位のカルボキシル
基を、例えばクルチウス転移によりアミノ基に変換し、
式(ＶＩ)で表わされる化合物とする。この反応は、例え
ば、オーガニック・リアクションズ、３ ３３７(１９
４７)に記載された種々の方法および試薬を用いればよ
い。例えば、式(ＩＶ)で表わされる化合物を酸ハロゲン
化物とし、これをアジ化ナトリウムと反応させ、加熱す
るか、または酸ハロゲン化物とヒドラジンとを反応さ
せ、亜硝酸ナトリウムを加えて加熱する方法、あるいは
化合物(ＩＶ)を直接ジフェニルフォスフォリルアジドと
反応させ、ついで、加熱する方法が採用される。反応温
度はいずれの場合にも約３０〜１５０℃、好ましくは、
約５０〜１００℃である。これらの反応は、反応を阻害
しない溶媒中で行われる。その溶媒としては、例えば、
アセトン等のケトン類、ジエチルエーテル、テトラヒド
ロフラン等のエーテル類、アセトニトリル等のニトリル
類、ベンゼン、トルエン等の炭化水素類、ジクロロメタ
ン等のハロゲン化炭化水素類、酢酸エチル等のエステル
類、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド等の
アミド類が用いられる。これらは１種のみ、あるいは２
種以上混合して使用してもよい。
【００２５】一方、４位のカルボキシル基のアミノ基へ
の変換も上記の３位のカルボキシル基の場合と同様に行
う。例えば、式(ＶＩ)で表わされる化合物を酸ハロゲン
化物とし、これをアジ化ナトリウムと反応させ、加熱す
るか、または、酸ハロゲン化物とヒドラジンとを反応さ
せて、亜硝酸ナトリウムを加えて加熱する方法、あるい
は、化合物(ＶＩ)を直接ジフェニルフォスフォリルアジ
ドと反応させ、次いで、加熱する方法等が採用される。
反応温度はいずれの場合にも約３０〜１５０℃、好まし
くは約５０〜１００℃である。これらの反応は、反応を
阻害しない溶媒中で行われる。その溶媒としては、例え
ば、アセトン等のケトン類、ジエチルエーテル、テトラ
ヒドロフラン等のエーテル類、アセトニトリル等のニト
リル類、ベンゼン、トルエン等の炭化水素類、ジクロロ
メタン等のハロゲン化炭化水素類、酢酸エチル等のエス
テル類、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド
等のアミド類が用いられる。これらは１種のみ、あるい
は２種以上混合して使用してもよい。式(ＶＩＩ)で表わ
される化合物は公知の手段、例えば、溶媒抽出、液製変
換塩析、晶出、再結晶、クロマトグラフィーによって単
離精製することができる。
の変換も上記の３位のカルボキシル基の場合と同様に行
う。例えば、式(ＶＩ)で表わされる化合物を酸ハロゲン
化物とし、これをアジ化ナトリウムと反応させ、加熱す
るか、または、酸ハロゲン化物とヒドラジンとを反応さ
せて、亜硝酸ナトリウムを加えて加熱する方法、あるい
は、化合物(ＶＩ)を直接ジフェニルフォスフォリルアジ
ドと反応させ、次いで、加熱する方法等が採用される。
反応温度はいずれの場合にも約３０〜１５０℃、好まし
くは約５０〜１００℃である。これらの反応は、反応を
阻害しない溶媒中で行われる。その溶媒としては、例え
ば、アセトン等のケトン類、ジエチルエーテル、テトラ
ヒドロフラン等のエーテル類、アセトニトリル等のニト
リル類、ベンゼン、トルエン等の炭化水素類、ジクロロ
メタン等のハロゲン化炭化水素類、酢酸エチル等のエス
テル類、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド
等のアミド類が用いられる。これらは１種のみ、あるい
は２種以上混合して使用してもよい。式(ＶＩＩ)で表わ
される化合物は公知の手段、例えば、溶媒抽出、液製変
換塩析、晶出、再結晶、クロマトグラフィーによって単
離精製することができる。
【００２６】式(ＶＩＩ)で表わされる化合物は酸あるい
は塩基により式(ＩＩＩ')で表わされるジアミノ体、あ
るいはその塩に変換できる。この酸としては、塩酸、硫
酸、臭化水素酸等の無機強酸等が挙げられる。塩基とし
ては、水酸化ナトリウム、水酸化バリウム等の無機強塩
基が挙げられる。反応温度は約２０〜２００℃、好まし
くは約５０〜１３０℃である。式(ＩＩＩ')で表わされ
るジアミノ体は公知の手段、例えば、溶媒抽出、液製変
換塩析、晶出、再結晶、クロマトグラフィーによって単
離精製することができる。
は塩基により式(ＩＩＩ')で表わされるジアミノ体、あ
るいはその塩に変換できる。この酸としては、塩酸、硫
酸、臭化水素酸等の無機強酸等が挙げられる。塩基とし
ては、水酸化ナトリウム、水酸化バリウム等の無機強塩
基が挙げられる。反応温度は約２０〜２００℃、好まし
くは約５０〜１３０℃である。式(ＩＩＩ')で表わされ
るジアミノ体は公知の手段、例えば、溶媒抽出、液製変
換塩析、晶出、再結晶、クロマトグラフィーによって単
離精製することができる。
【００２７】式(ＩＩＩ')で表わされるジアミノ体の式
(ＩＩa)で表わされる化合物への変換方法としては、自
体公知のカルボニル化反応が挙げられる。カルボニル化
試薬としては、例えば、ホスゲン、またはその二量体、
三量体、クロル炭酸エステル等が用いられる。この反応
は、反応を阻害しない溶媒中で行われる。その溶媒とし
ては、例えば、水、アセトン等のケトン類、ジエチルエ
ーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル類、アセトニ
トリル等のニトリル類、ベンゼン、トルエン等の炭化水
素類、ジクロロメタン、四塩化炭素等のハロゲン化炭化
水素類、酢酸エチル等のエステル類が用いられる。これ
らは１種のみ、あるいは２種以上を混合して使用しても
よい。この反応は、通常塩基の存在下に行われる。塩基
としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウ
ム等のアルカリ金属炭酸塩、水酸化ナトリウム、水酸化
カリウム等のアルカリ金属水酸化物、水酸化マグネシウ
ム等のアルカリ土類水酸化物、トリエチルアミン、ピリ
ジン等のアミン類が挙げられる。式(ＩＩa)で表わされ
る化合物は公知の手段、例えば、溶媒抽出、液性変換塩
析、晶出、再結晶、クロマトグラフィーによって単離精
製することができる。反応温度に特に制限はないが、約
−５０〜１００℃、好ましくは、約−３０〜５０℃であ
る。
(ＩＩa)で表わされる化合物への変換方法としては、自
体公知のカルボニル化反応が挙げられる。カルボニル化
試薬としては、例えば、ホスゲン、またはその二量体、
三量体、クロル炭酸エステル等が用いられる。この反応
は、反応を阻害しない溶媒中で行われる。その溶媒とし
ては、例えば、水、アセトン等のケトン類、ジエチルエ
ーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル類、アセトニ
トリル等のニトリル類、ベンゼン、トルエン等の炭化水
素類、ジクロロメタン、四塩化炭素等のハロゲン化炭化
水素類、酢酸エチル等のエステル類が用いられる。これ
らは１種のみ、あるいは２種以上を混合して使用しても
よい。この反応は、通常塩基の存在下に行われる。塩基
としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウ
ム等のアルカリ金属炭酸塩、水酸化ナトリウム、水酸化
カリウム等のアルカリ金属水酸化物、水酸化マグネシウ
ム等のアルカリ土類水酸化物、トリエチルアミン、ピリ
ジン等のアミン類が挙げられる。式(ＩＩa)で表わされ
る化合物は公知の手段、例えば、溶媒抽出、液性変換塩
析、晶出、再結晶、クロマトグラフィーによって単離精
製することができる。反応温度に特に制限はないが、約
−５０〜１００℃、好ましくは、約−３０〜５０℃であ
る。
【００２８】式(ＩＩa)で表わされる化合物の式(ＩＩb)
で表わされる化合物への変換方法としては、自体公知の
ベンジル化反応が挙げられる。この反応は、塩基存在下
に置換基を有していてもよいベンジルハロゲン化物を反
応させて行う。塩基としては、水素化ナトリウム等のア
ルカリ金属水素化物、トリエチルアミン、ピリジン等の
アミン類、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアル
カリ金属水酸化物、水酸化マグネシウム等のアルカリ土
類水酸化物、炭酸ナトリウム等のアルカリ金属炭酸塩
類、ナトリウムメトキシド等のアルカリ金属アルコラー
ト、ブチルリチウム等のアルキルリチウム類、フェニル
リチウム等のアリールリチウム類、ナトリウム等のアル
カリ金属、Ｎ−ソジオヘキサメチルシラザン等のシラザ
ン類、臭化メチルマグネシウム等のグリニャール試薬等
が挙げられる。該塩基の使用量は式(ＩＩa)で表わされ
る化合物に対して約２〜１０倍モル、好ましくは、約２
〜４倍モルである。置換基を有していてもよいベンジル
化物におけるベンジルハロゲン化物としては臭化ベンジ
ル、塩化ベンジル等を挙げることができる。該置換基と
してはアルキル基(好ましくは、メトキシ基等の低級ア
ルキル基)、ニトロ基またはアルコキシ基(好ましくは、
メトキシ基等の低級アルコキシ基)等が挙げられ、これ
らは、該ベンゼン環の置換可能ないずれの位置にあって
もよく、複数(例２〜３個)あってもよい。反応は、反応
を阻害しない溶媒中で行われる。溶媒としては、例え
ば、アセトン等のケトン類、ジエチルエーテル、テトラ
ヒドロフラン等のエーテル類、アセトニトリル等のニト
リル類、ベンゼン、トルエン等の炭化水素類、ジクロロ
メタン等のハロゲン化炭化水素類、酢酸エチル等のエス
テル類、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド
等のアミド類が用いられる。これらは１種のみ、あるい
は混合して使用してもよい。反応温度はいずれの場合
も、約−５０〜１５０℃、好ましくは２０〜１００℃で
ある。
で表わされる化合物への変換方法としては、自体公知の
ベンジル化反応が挙げられる。この反応は、塩基存在下
に置換基を有していてもよいベンジルハロゲン化物を反
応させて行う。塩基としては、水素化ナトリウム等のア
ルカリ金属水素化物、トリエチルアミン、ピリジン等の
アミン類、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアル
カリ金属水酸化物、水酸化マグネシウム等のアルカリ土
類水酸化物、炭酸ナトリウム等のアルカリ金属炭酸塩
類、ナトリウムメトキシド等のアルカリ金属アルコラー
ト、ブチルリチウム等のアルキルリチウム類、フェニル
リチウム等のアリールリチウム類、ナトリウム等のアル
カリ金属、Ｎ−ソジオヘキサメチルシラザン等のシラザ
ン類、臭化メチルマグネシウム等のグリニャール試薬等
が挙げられる。該塩基の使用量は式(ＩＩa)で表わされ
る化合物に対して約２〜１０倍モル、好ましくは、約２
〜４倍モルである。置換基を有していてもよいベンジル
化物におけるベンジルハロゲン化物としては臭化ベンジ
ル、塩化ベンジル等を挙げることができる。該置換基と
してはアルキル基(好ましくは、メトキシ基等の低級ア
ルキル基)、ニトロ基またはアルコキシ基(好ましくは、
メトキシ基等の低級アルコキシ基)等が挙げられ、これ
らは、該ベンゼン環の置換可能ないずれの位置にあって
もよく、複数(例２〜３個)あってもよい。反応は、反応
を阻害しない溶媒中で行われる。溶媒としては、例え
ば、アセトン等のケトン類、ジエチルエーテル、テトラ
ヒドロフラン等のエーテル類、アセトニトリル等のニト
リル類、ベンゼン、トルエン等の炭化水素類、ジクロロ
メタン等のハロゲン化炭化水素類、酢酸エチル等のエス
テル類、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド
等のアミド類が用いられる。これらは１種のみ、あるい
は混合して使用してもよい。反応温度はいずれの場合
も、約−５０〜１５０℃、好ましくは２０〜１００℃で
ある。
【００２９】式(ＩＩb)で表わされる化合物は、自体公
知のスルホン化反応により式(ＩＩｃ）で表わされる化
合物に変換される。この反応で用いる酸化剤としては、
特に限定されないが、例えば、過酸化水素、オゾン、過
ヨウ酸ナトリウム、過安息香酸、過酢酸、クロム酸など
がある。反応は、反応を阻害しない溶媒中で行われる。
その溶媒としては、例えば、メタノール等のアルコール
類、アセトン等のケトン類、ジエチルエーテル、テトラ
ヒドロフラン等のエーテル類、アセトニトリル等のニト
リル類、ベンゼン、トルエン等の炭化水素類、ジクロロ
メタン等のハロゲン化炭化水素類、酢酸エチル等のエス
テル類、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド
等のアミド類および水が用いられる。これらは１種の
み、あるいは２種以上を混合して使用してもよい。反応
温度はいずれの場合も約−５０〜１００℃、好ましく
は、約−２０〜５０℃である。
知のスルホン化反応により式(ＩＩｃ）で表わされる化
合物に変換される。この反応で用いる酸化剤としては、
特に限定されないが、例えば、過酸化水素、オゾン、過
ヨウ酸ナトリウム、過安息香酸、過酢酸、クロム酸など
がある。反応は、反応を阻害しない溶媒中で行われる。
その溶媒としては、例えば、メタノール等のアルコール
類、アセトン等のケトン類、ジエチルエーテル、テトラ
ヒドロフラン等のエーテル類、アセトニトリル等のニト
リル類、ベンゼン、トルエン等の炭化水素類、ジクロロ
メタン等のハロゲン化炭化水素類、酢酸エチル等のエス
テル類、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド
等のアミド類および水が用いられる。これらは１種の
み、あるいは２種以上を混合して使用してもよい。反応
温度はいずれの場合も約−５０〜１００℃、好ましく
は、約−２０〜５０℃である。
【００３０】かくして、得られた式（ＩＩa)〜(ＩＩc)
で表わされる化合物の単離精製には、通常の濃縮、濾過
晶出、再結晶、クロマトグラフィー等が用いられる。
で表わされる化合物の単離精製には、通常の濃縮、濾過
晶出、再結晶、クロマトグラフィー等が用いられる。
【００３１】式(ＩＩc)で表わされる化合物の式(Ａ')で
表わされる化合物への変換方法としては、自体公知のシ
ラプンメラー転移[テトラヘドロンレターズ、２４ ２
０１７(１９７５)]が挙げられる。上記文献に記載の反
応条件では、この反応は進行しない。しかし、酸触媒の
添加により、この変換反応が可能となった。酸触媒とし
ては、例えば塩酸、硫酸等の無機酸、酢酸、トルエンス
ルホン酸等の有機酸、酸性イオン交換樹脂、四塩化チタ
ン、塩化アンモニウム等のルイス酸などが挙げられる
が、特に、好ましくはトルエンスルホン酸である。その
使用量は約０．００１〜１０モル、好ましくは、０．０
５〜１モル等量である。反応は、反応を阻害しない溶媒
中で行われる。その溶媒としては、例えば、アセトン等
のケトン類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等
のエーテル類、アセトニトリル等のニトリル類、ベンゼ
ン、トルエン等の炭化水素類、ジクロロメタン等のハロ
ゲン化炭化水素類、酢酸エチル等のエステル類、ジメチ
ルホルムアミド、ジメチルアセトアミド等のアミド類が
用いられる。これらは１種のみ、あるいは２種以上を混
合して使用してもよい。反応温度はいずれの場合も、約
０〜２００℃、好ましくは、約２０〜１００℃である。
得られた式(Ａ')で表される化合物の単離精製には通常
の濃縮、濾過晶出、再結晶、クロマトグラフィー等が用
いられる。
表わされる化合物への変換方法としては、自体公知のシ
ラプンメラー転移[テトラヘドロンレターズ、２４ ２
０１７(１９７５)]が挙げられる。上記文献に記載の反
応条件では、この反応は進行しない。しかし、酸触媒の
添加により、この変換反応が可能となった。酸触媒とし
ては、例えば塩酸、硫酸等の無機酸、酢酸、トルエンス
ルホン酸等の有機酸、酸性イオン交換樹脂、四塩化チタ
ン、塩化アンモニウム等のルイス酸などが挙げられる
が、特に、好ましくはトルエンスルホン酸である。その
使用量は約０．００１〜１０モル、好ましくは、０．０
５〜１モル等量である。反応は、反応を阻害しない溶媒
中で行われる。その溶媒としては、例えば、アセトン等
のケトン類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等
のエーテル類、アセトニトリル等のニトリル類、ベンゼ
ン、トルエン等の炭化水素類、ジクロロメタン等のハロ
ゲン化炭化水素類、酢酸エチル等のエステル類、ジメチ
ルホルムアミド、ジメチルアセトアミド等のアミド類が
用いられる。これらは１種のみ、あるいは２種以上を混
合して使用してもよい。反応温度はいずれの場合も、約
０〜２００℃、好ましくは、約２０〜１００℃である。
得られた式(Ａ')で表される化合物の単離精製には通常
の濃縮、濾過晶出、再結晶、クロマトグラフィー等が用
いられる。
【００３２】式(Ａ')で表される化合物は公知の方法に
より、Ｄ−ビオチンに製造される。Ｄ−ビオチンは医薬
品、飼料添加剤、アミノ酸発酵添加剤として有用であ
る。
より、Ｄ−ビオチンに製造される。Ｄ−ビオチンは医薬
品、飼料添加剤、アミノ酸発酵添加剤として有用であ
る。
【００３３】
【実施例】以下に、参考例および実施例を挙げて、本発
明をさらに詳細に説明する。ＮＭＲスペクトルは、内部
標準として、テトラメチルシランを用いて、日立Ｒ−９
０Ｈ(９０ＭＨz)あるいは日本分光ＪＮＭ−ＧＳＸ(２７
０ＭＨz)で測定し、全δ値をppmで示した。ＩＲスペク
トルは島津ＩＲ−２６０−１０で測定した。マススペク
トルは日本分光ＪＭＳ−ＡＸ−５０５Ｗで測定した。実
施例中の記号は、つぎの意味を有する。 s: シングレット、d: ダブレット、t: トリプレット、d
d: ダブルダブレット、m: マルチブレッド、Ｊ: カップ
リング定数、br: 幅広い、Ｐh: フェニル、Ｍe: メチ
ル。
明をさらに詳細に説明する。ＮＭＲスペクトルは、内部
標準として、テトラメチルシランを用いて、日立Ｒ−９
０Ｈ(９０ＭＨz)あるいは日本分光ＪＮＭ−ＧＳＸ(２７
０ＭＨz)で測定し、全δ値をppmで示した。ＩＲスペク
トルは島津ＩＲ−２６０−１０で測定した。マススペク
トルは日本分光ＪＭＳ−ＡＸ−５０５Ｗで測定した。実
施例中の記号は、つぎの意味を有する。 s: シングレット、d: ダブレット、t: トリプレット、d
d: ダブルダブレット、m: マルチブレッド、Ｊ: カップ
リング定数、br: 幅広い、Ｐh: フェニル、Ｍe: メチ
ル。
【００３４】参考例１ (２α,３α,４α)−４−カルボメトキシ−３−カルボキ
シ−２−トリメチルシリルチオファン 無水マレイン酸(３３．２g)とブロモ(トリメチルシリル
メチルチオ)メチルトリメチルシラン(１５１．７g)をジ
メチルホルムアミド(１５０ml)に溶解し、２時間還流温
度で反応させた。ジメチルホルムアミドを減圧下留去し
た後、メタノール(９００ml)とp−トルエンスルホン酸
(１．３g)を加え、１．５時間還流温度で撹拌した。そ
の後、溶媒を留去し、シリカゲルクロマトグラフィー
(ヘキサン:酢酸エチル＝１:１)により精製して、(２α,
３α,４α)−４−カルボメトキシ−３−カルボキシ−２
−トリメチルシリルチオファン(４６．０g、５２％)を
得た。 m．p．９５〜１０５℃1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣl3): ０.１４(９Ｈ,s,ＳiＣＨ3)、
２.８８(１Ｈ,d,Ｊ＝５.９,ＣＨＳi)、３.１５(１Ｈ,dd
d,Ｊ＝１０.５, ９.０, ５.４, ＣＨＣＯＯＣＨ3)、３.
２４(１Ｈ,t,Ｊ＝９.４, ＳＣＨ2)、３.４６(１Ｈ,t,Ｊ
＝１０.１, ＳＣＨ2)、３.６４(１Ｈ,t,Ｊ＝５.５, Ｃ
ＨＣＯＯＨ)、３.７０(３Ｈ,s,ＣＯＯＣＨ3)。 ＩＲ(ＫＢr)cm-1: ２９５０、１７５０、１７００、１
２５０、１２００、８４０。
シ−２−トリメチルシリルチオファン 無水マレイン酸(３３．２g)とブロモ(トリメチルシリル
メチルチオ)メチルトリメチルシラン(１５１．７g)をジ
メチルホルムアミド(１５０ml)に溶解し、２時間還流温
度で反応させた。ジメチルホルムアミドを減圧下留去し
た後、メタノール(９００ml)とp−トルエンスルホン酸
(１．３g)を加え、１．５時間還流温度で撹拌した。そ
の後、溶媒を留去し、シリカゲルクロマトグラフィー
(ヘキサン:酢酸エチル＝１:１)により精製して、(２α,
３α,４α)−４−カルボメトキシ−３−カルボキシ−２
−トリメチルシリルチオファン(４６．０g、５２％)を
得た。 m．p．９５〜１０５℃1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣl3): ０.１４(９Ｈ,s,ＳiＣＨ3)、
２.８８(１Ｈ,d,Ｊ＝５.９,ＣＨＳi)、３.１５(１Ｈ,dd
d,Ｊ＝１０.５, ９.０, ５.４, ＣＨＣＯＯＣＨ3)、３.
２４(１Ｈ,t,Ｊ＝９.４, ＳＣＨ2)、３.４６(１Ｈ,t,Ｊ
＝１０.１, ＳＣＨ2)、３.６４(１Ｈ,t,Ｊ＝５.５, Ｃ
ＨＣＯＯＨ)、３.７０(３Ｈ,s,ＣＯＯＣＨ3)。 ＩＲ(ＫＢr)cm-1: ２９５０、１７５０、１７００、１
２５０、１２００、８４０。
【００３５】参考例２ (２α,３α,４α)−３−カルボエトキシアミノ−４−カ
ルボメトキシ−２−トリメチルシリルチオファン (２α,３α,４α)−４−カルボメトキシ−３−カルボキ
シ−２−トリメチルシリルチオファン(７００mg)とトリ
エチルアミン(０．３８６ml)をトルエン(２．０ml)に溶
解し、ジフェニルフォスフォリルアジド(７３０mg)を滴
下した。８０℃で２時間撹拌した後、エタノール(０．
３１５ml)を加え、さらに６時間撹拌した。この後、溶
媒を減圧下留去して油状物を得た。これを少量のジクロ
ロメタンに溶解し、０．０２５Ｎの水酸化ナトリウム水
溶液、水で順次洗浄し、溶媒を留去して(２α,３α,４
α)−３−カルボエトキシアミノ−４−カルボメトキシ
−２−トリメチルシリルチオファンの結晶(６７９mg、
８３％)が得られた。 m．p．５８〜５９℃1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣl3): ０.０８(９Ｈ,s,ＳiＣＨ3)、
１.２２(３Ｈ,t,ＣＨ2ＣＨ3)、２.８０(１Ｈ,d,Ｊ＝３.
９, ＣＨＳi)、２.９１(１Ｈ)、３.０８(１Ｈ)、３.１
９(１Ｈ)、３.２６(１Ｈ)、３.５４(３Ｈ,s,ＣＯＯＣＨ
3)、３.８９(２Ｈ,q,Ｊ＝７.２,ＣＨ2ＣＨ3)、４.８２
(１Ｈ,d,Ｊ＝１０.６,ＮＨ)、６.７３(１Ｈ,d,Ｊ＝１
０.６、ＮＨ)。 ＩＲ(ＫＢr)cm-1: ３３８０、１７３０、１７１０、１
５２０、１２３０、８４０。
ルボメトキシ−２−トリメチルシリルチオファン (２α,３α,４α)−４−カルボメトキシ−３−カルボキ
シ−２−トリメチルシリルチオファン(７００mg)とトリ
エチルアミン(０．３８６ml)をトルエン(２．０ml)に溶
解し、ジフェニルフォスフォリルアジド(７３０mg)を滴
下した。８０℃で２時間撹拌した後、エタノール(０．
３１５ml)を加え、さらに６時間撹拌した。この後、溶
媒を減圧下留去して油状物を得た。これを少量のジクロ
ロメタンに溶解し、０．０２５Ｎの水酸化ナトリウム水
溶液、水で順次洗浄し、溶媒を留去して(２α,３α,４
α)−３−カルボエトキシアミノ−４−カルボメトキシ
−２−トリメチルシリルチオファンの結晶(６７９mg、
８３％)が得られた。 m．p．５８〜５９℃1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣl3): ０.０８(９Ｈ,s,ＳiＣＨ3)、
１.２２(３Ｈ,t,ＣＨ2ＣＨ3)、２.８０(１Ｈ,d,Ｊ＝３.
９, ＣＨＳi)、２.９１(１Ｈ)、３.０８(１Ｈ)、３.１
９(１Ｈ)、３.２６(１Ｈ)、３.５４(３Ｈ,s,ＣＯＯＣＨ
3)、３.８９(２Ｈ,q,Ｊ＝７.２,ＣＨ2ＣＨ3)、４.８２
(１Ｈ,d,Ｊ＝１０.６,ＮＨ)、６.７３(１Ｈ,d,Ｊ＝１
０.６、ＮＨ)。 ＩＲ(ＫＢr)cm-1: ３３８０、１７３０、１７１０、１
５２０、１２３０、８４０。
【００３６】参考例３ (２α,３α,４α)−３−カルボエトキシアミノ−２−ト
リメチルシリルチオファン−４−カルボヒドラジド (２α,３α,４α)−３−カルボエトキシアミノ−４−カ
ルボメトキシ−２−トリメチルシリルチオファン(６０
８mg)とヒドラジン一水和物(１．０ml)を９０℃で１．
５時間撹拌した。析出した結晶を濾過により取得し、水
で洗浄し、４位のヒドラヒジド体の結晶４５４mg(７５
％)が得られた。 m．p．１４１〜１４８℃1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣl3): ０.１１(９Ｈ,s,ＳiＣＨ3)、
１.２３(３Ｈ,t,Ｊ＝７.０,ＣＨ2ＣＨ3)、２.７２(１
Ｈ,d,Ｊ＝３.７,ＣＨＳi)、３.０７(１Ｈ,dd,Ｊ＝１１.
３, ３.５, ＳＣＨ2)、３.２６(１Ｈ,dd,Ｊ＝１１.３,
１８.０, ＳＣＨ2)、３.７５(２Ｈ,s,ＣＯＯＣＨ3)、
３.８９(２Ｈ,q,Ｊ＝７.２、ＣＨ2ＣＨ3)、４.８２(１
Ｈ,d,Ｊ＝１０.６,ＮＨ)、６.７３(１Ｈ,d,br,ＮＨ2)、
４.１０(２Ｈ,q,Ｊ＝７.０,ＣＨ2ＣＨ3)、４.８１(１
Ｈ,dd,Ｊ＝１０.３, ３.６, ＣＨＳiＣＨＮ)、５.２８
(１Ｈ,m,ＣＨＣＯＯ)、７.８２(１Ｈ,br,ＮＨ)。 ＩＲ(ＫＢr)cm-1: ３３００、１７００、１６６０、１
５３０、１２５０、８５０。
リメチルシリルチオファン−４−カルボヒドラジド (２α,３α,４α)−３−カルボエトキシアミノ−４−カ
ルボメトキシ−２−トリメチルシリルチオファン(６０
８mg)とヒドラジン一水和物(１．０ml)を９０℃で１．
５時間撹拌した。析出した結晶を濾過により取得し、水
で洗浄し、４位のヒドラヒジド体の結晶４５４mg(７５
％)が得られた。 m．p．１４１〜１４８℃1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣl3): ０.１１(９Ｈ,s,ＳiＣＨ3)、
１.２３(３Ｈ,t,Ｊ＝７.０,ＣＨ2ＣＨ3)、２.７２(１
Ｈ,d,Ｊ＝３.７,ＣＨＳi)、３.０７(１Ｈ,dd,Ｊ＝１１.
３, ３.５, ＳＣＨ2)、３.２６(１Ｈ,dd,Ｊ＝１１.３,
１８.０, ＳＣＨ2)、３.７５(２Ｈ,s,ＣＯＯＣＨ3)、
３.８９(２Ｈ,q,Ｊ＝７.２、ＣＨ2ＣＨ3)、４.８２(１
Ｈ,d,Ｊ＝１０.６,ＮＨ)、６.７３(１Ｈ,d,br,ＮＨ2)、
４.１０(２Ｈ,q,Ｊ＝７.０,ＣＨ2ＣＨ3)、４.８１(１
Ｈ,dd,Ｊ＝１０.３, ３.６, ＣＨＳiＣＨＮ)、５.２８
(１Ｈ,m,ＣＨＣＯＯ)、７.８２(１Ｈ,br,ＮＨ)。 ＩＲ(ＫＢr)cm-1: ３３００、１７００、１６６０、１
５３０、１２５０、８５０。
【００３７】参考例４ (２α,３α,４α)−３,４−ビス(カルボエトキシアミ
ノ)−２−トリメチルシリルチオファン 参考例３で得られた４位のヒドラジド体(２０７mg)をク
ロロホルム(５．０ml)、１Ｎ塩酸水(７．０ml)に溶解
し、これに亜硝酸ナトリウム(５６mg)の水溶液(５．０m
l)を０℃に５分間かけて滴下した。１０分間撹拌した
後、有機層を分離した。水層をクロロホルムで抽出し、
先のクロロホルム層と合わせて０℃で無水硫酸ナトリウ
ムを加えて乾燥した。その後、エタノール(７．０ml)を
加え、還流温度で１．５時間撹拌した。溶媒を留去して
油状物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー(ク
ロロホルム:エタノール＝２０:１)で精製して、(２α,
３α,４α)−３,４−ビス(カルボエトキシアミノ)−２
−トリメチルシリルチオファンの結晶(１９２mg、８５
％)が得られた。 m．p．１００〜１０１℃1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣl3): ０.１１(９Ｈ,s,ＳiＣＨ3)、
１.２４、１.２６(６Ｈ,t,Ｊ＝７.１,ＣＨ2ＣＨ3)、２.
３９(１Ｈ,dd,Ｊ＝１０.２,ＳＣＨ2)、２.７７(１Ｈ,d,
Ｊ＝３.４,ＣＨＳi)、３.２７(１Ｈ,m,ＳＣＨ2)、４.１
１(４Ｈ,q,Ｊ＝７.１,ＣＨ2ＣＨ3)、４.１７(１Ｈ,m,Ｃ
ＨＮＨ)、４.５２(１Ｈ,m,ＣＨＮＨ)、４.９(２Ｈ,br,
ＮＨ)。 ＩＲ(ＫＢr)cm-1: ３３４０、１６９０、１５３０、１
２５０、１０４０、８４０。
ノ)−２−トリメチルシリルチオファン 参考例３で得られた４位のヒドラジド体(２０７mg)をク
ロロホルム(５．０ml)、１Ｎ塩酸水(７．０ml)に溶解
し、これに亜硝酸ナトリウム(５６mg)の水溶液(５．０m
l)を０℃に５分間かけて滴下した。１０分間撹拌した
後、有機層を分離した。水層をクロロホルムで抽出し、
先のクロロホルム層と合わせて０℃で無水硫酸ナトリウ
ムを加えて乾燥した。その後、エタノール(７．０ml)を
加え、還流温度で１．５時間撹拌した。溶媒を留去して
油状物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー(ク
ロロホルム:エタノール＝２０:１)で精製して、(２α,
３α,４α)−３,４−ビス(カルボエトキシアミノ)−２
−トリメチルシリルチオファンの結晶(１９２mg、８５
％)が得られた。 m．p．１００〜１０１℃1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣl3): ０.１１(９Ｈ,s,ＳiＣＨ3)、
１.２４、１.２６(６Ｈ,t,Ｊ＝７.１,ＣＨ2ＣＨ3)、２.
３９(１Ｈ,dd,Ｊ＝１０.２,ＳＣＨ2)、２.７７(１Ｈ,d,
Ｊ＝３.４,ＣＨＳi)、３.２７(１Ｈ,m,ＳＣＨ2)、４.１
１(４Ｈ,q,Ｊ＝７.１,ＣＨ2ＣＨ3)、４.１７(１Ｈ,m,Ｃ
ＨＮＨ)、４.５２(１Ｈ,m,ＣＨＮＨ)、４.９(２Ｈ,br,
ＮＨ)。 ＩＲ(ＫＢr)cm-1: ３３４０、１６９０、１５３０、１
２５０、１０４０、８４０。
【００３８】参考例５ (２α,３α,４α)−３,４−ジアミノ−２−トリメチル
シリルチオファン臭化水素酸塩 (２α,３α,４α)−３,４−ビス(カルボエトキシアミ
ノ)−２−トリメチルシリルチオファン(１．４２mg)を
４７％臭化水素酸(１４ml)に加え、１００℃で４５分撹
拌した。冷却後、析出した結晶を濾取し、ジオキサンで
洗浄し、(２α,３α,４α)−３,４−ジアミノ−２−ト
リメチルシリルチオファン臭化水素酸塩(１．１３g、７
５％)が得られた。 m．p．２３９〜２４４℃1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣl3): ０.１６(９Ｈ,s,ＳiＣＨ3)、
２.７７(１Ｈ,dd,Ｊ＝１１,ＣＨ2)、３.０６(１Ｈ,d,Ｊ
＝３.０,ＣＨＳi)、３.２０(１Ｈ,m,ＣＨ2)、３.８５
(１Ｈ,m,ＣＨＮ)、４.１５(１Ｈ,m,ＣＨＮＨ)、８.３０
(６Ｈ,br,ＮＨ3Ｂr)。 ＩＲ(ＫＢr)cm-1: ３４００、２９００、１６００、１
５００、１０６０、８５０。
シリルチオファン臭化水素酸塩 (２α,３α,４α)−３,４−ビス(カルボエトキシアミ
ノ)−２−トリメチルシリルチオファン(１．４２mg)を
４７％臭化水素酸(１４ml)に加え、１００℃で４５分撹
拌した。冷却後、析出した結晶を濾取し、ジオキサンで
洗浄し、(２α,３α,４α)−３,４−ジアミノ−２−ト
リメチルシリルチオファン臭化水素酸塩(１．１３g、７
５％)が得られた。 m．p．２３９〜２４４℃1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣl3): ０.１６(９Ｈ,s,ＳiＣＨ3)、
２.７７(１Ｈ,dd,Ｊ＝１１,ＣＨ2)、３.０６(１Ｈ,d,Ｊ
＝３.０,ＣＨＳi)、３.２０(１Ｈ,m,ＣＨ2)、３.８５
(１Ｈ,m,ＣＨＮ)、４.１５(１Ｈ,m,ＣＨＮＨ)、８.３０
(６Ｈ,br,ＮＨ3Ｂr)。 ＩＲ(ＫＢr)cm-1: ３４００、２９００、１６００、１
５００、１０６０、８５０。
【００３９】実施例１ (３aα,４β,６aα)−３a,４,６,６a−テトラヒドロ−
４−トリメチルシリル−１Ｈ−チエノ[３,４−d]イミダ
ゾール−２(３Ｈ)−オン[式(ＩＩ')] 式(ＩＩＩ')で表わされる化合物(５．００g)と炭酸ナト
リウム(７．８５g)を水(１２５ml)に溶解し、これにホ
スゲン(６．０g)を含む四塩化炭素(２０ml)を０℃で加
えた。３０分後、酢酸エチル(７０ml)を加え、室温で
１．５時間撹拌した。ホスゲンを除いた後、有機層を濃
縮して、本発明の式(ＩＩ')で表わされる化合物の結晶
(２．８g、９１％)が得られた。 m．p．１９０℃(分解)1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣl3): ０.１９(９Ｈ,s,ＳiＣＨ3)、
２.２７(１Ｈ,d,Ｊ＝３.７,ＣＨＳi)、２.８３(２Ｈ,m,
ＣＨ2Ｓ)、４.５５(２Ｈ,m,ＣＨＮ)、５.１６、５.４
(２Ｈ,br,ＮＨ)。 ＩＲ(ＫＢr)cm-1: ３２８０、２９２０、１５８０、１
４６０、１２６０、８５０。
４−トリメチルシリル−１Ｈ−チエノ[３,４−d]イミダ
ゾール−２(３Ｈ)−オン[式(ＩＩ')] 式(ＩＩＩ')で表わされる化合物(５．００g)と炭酸ナト
リウム(７．８５g)を水(１２５ml)に溶解し、これにホ
スゲン(６．０g)を含む四塩化炭素(２０ml)を０℃で加
えた。３０分後、酢酸エチル(７０ml)を加え、室温で
１．５時間撹拌した。ホスゲンを除いた後、有機層を濃
縮して、本発明の式(ＩＩ')で表わされる化合物の結晶
(２．８g、９１％)が得られた。 m．p．１９０℃(分解)1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣl3): ０.１９(９Ｈ,s,ＳiＣＨ3)、
２.２７(１Ｈ,d,Ｊ＝３.７,ＣＨＳi)、２.８３(２Ｈ,m,
ＣＨ2Ｓ)、４.５５(２Ｈ,m,ＣＨＮ)、５.１６、５.４
(２Ｈ,br,ＮＨ)。 ＩＲ(ＫＢr)cm-1: ３２８０、２９２０、１５８０、１
４６０、１２６０、８５０。
【００４０】実施例２ (３aα,４β,６aα)−１,３−ジベンジル−３a,４,６,
６a−テトラヒドロ−４−トリメチルシリル−１Ｈ−チ
エノ[３,４−d]イミダゾール−２(３Ｈ)−オン[式(Ｉ
Ｉ")] 式(ＩＩ')で表わされる化合物(１．０g)と臭化ベンジル
(１．１０ml)を水素化ナトリウム(６０％、３０２mg)の
テトラヒドロフラン溶液(３４ml)に室温で滴下した。還
流温度で９時間撹拌した後、濃縮して、油状物を得た。
これをシリカゲルクロクトグラフィーで精製して、本発
明の式(ＩＩ")で表わされる化合物が油状物として得ら
れた。(１．２４g、６７％) Ｍass: ３９６(Ｍ+)1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣl3): ０.２６(９Ｈ,s,ＳiＣＨ3)、
２.２４(１Ｈ,d,Ｊ＝３.４,ＣＨＳi)、２.２４(１Ｈ,d
d,Ｊ＝１２.８, ４.５, ＣＨ2Ｓ)、２.９２(１Ｈ,dd,Ｊ
＝１２.８、ＣＨ2Ｓ)、３.８７、４.０１、４.９３、
５.１９(each １Ｈ,d,ＣＨ2Ｐh)、４.０５(２Ｈ,m,ＣＨ
Ｎ)、７.２８(１０Ｈ,m,Ｐh)。 ＩＲ(ＫＢr)cm-1: １７００、１４６０、１２６０、１
２４０、８４０。
６a−テトラヒドロ−４−トリメチルシリル−１Ｈ−チ
エノ[３,４−d]イミダゾール−２(３Ｈ)−オン[式(Ｉ
Ｉ")] 式(ＩＩ')で表わされる化合物(１．０g)と臭化ベンジル
(１．１０ml)を水素化ナトリウム(６０％、３０２mg)の
テトラヒドロフラン溶液(３４ml)に室温で滴下した。還
流温度で９時間撹拌した後、濃縮して、油状物を得た。
これをシリカゲルクロクトグラフィーで精製して、本発
明の式(ＩＩ")で表わされる化合物が油状物として得ら
れた。(１．２４g、６７％) Ｍass: ３９６(Ｍ+)1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣl3): ０.２６(９Ｈ,s,ＳiＣＨ3)、
２.２４(１Ｈ,d,Ｊ＝３.４,ＣＨＳi)、２.２４(１Ｈ,d
d,Ｊ＝１２.８, ４.５, ＣＨ2Ｓ)、２.９２(１Ｈ,dd,Ｊ
＝１２.８、ＣＨ2Ｓ)、３.８７、４.０１、４.９３、
５.１９(each １Ｈ,d,ＣＨ2Ｐh)、４.０５(２Ｈ,m,ＣＨ
Ｎ)、７.２８(１０Ｈ,m,Ｐh)。 ＩＲ(ＫＢr)cm-1: １７００、１４６０、１２６０、１
２４０、８４０。
【００４１】実施例３ (３aα,４β,５α,６aα)−１,３−ジベンジル−３a,
４,６,６a−テトラヒドロ−４−トリメチルシリル−１
Ｈ−チエノ[３,４−d]イミダゾール−２(３Ｈ)−オン−
５−オキシド[式(ＩＩ'")] 式(ＩＩ")で表わされる化合物(２３０mg)を水(５．０m
l)とメタノール(１０ml)の混合溶媒に溶解した。これを
０℃に冷却し、過ヨウ素酸ナトリウム(１３７mg)を加え
て、同温度で４４時間撹拌した。その後、濃縮し、酢酸
エチルに転溶した。水で洗浄した後、シリカゲルクロク
トグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル＝１:１)により精製
して、式(ＩＩ'")で表わされる化合物が油状物として得
られた。(１８９mg、７９％) Ｍass: ４１２(Ｍ+)1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣl3): ０.２１(９Ｈ,s,ＳiＣＨ3)、
２.６２(１Ｈ,dd,Ｊ＝６.３, １３.６, ＣＨ2Ｓ)、３.
１５(２Ｈ,m,ＣＨＳi,ＣＨ2Ｓ)、３.７５、４.１７、
４.７３、５.１６(each １Ｈ,d,Ｊ＝１５.２,ＣＨ2Ｐ
h)、４.３８、４.７３(２Ｈ,m,ＣＨＮ)、７.２９(１０
Ｈ,m,Ｐh)。 ＩＲ(ＫＢr)cm-1: １６９０、１４５０、１２５０、１
０３０、８５０。
４,６,６a−テトラヒドロ−４−トリメチルシリル−１
Ｈ−チエノ[３,４−d]イミダゾール−２(３Ｈ)−オン−
５−オキシド[式(ＩＩ'")] 式(ＩＩ")で表わされる化合物(２３０mg)を水(５．０m
l)とメタノール(１０ml)の混合溶媒に溶解した。これを
０℃に冷却し、過ヨウ素酸ナトリウム(１３７mg)を加え
て、同温度で４４時間撹拌した。その後、濃縮し、酢酸
エチルに転溶した。水で洗浄した後、シリカゲルクロク
トグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル＝１:１)により精製
して、式(ＩＩ'")で表わされる化合物が油状物として得
られた。(１８９mg、７９％) Ｍass: ４１２(Ｍ+)1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣl3): ０.２１(９Ｈ,s,ＳiＣＨ3)、
２.６２(１Ｈ,dd,Ｊ＝６.３, １３.６, ＣＨ2Ｓ)、３.
１５(２Ｈ,m,ＣＨＳi,ＣＨ2Ｓ)、３.７５、４.１７、
４.７３、５.１６(each １Ｈ,d,Ｊ＝１５.２,ＣＨ2Ｐ
h)、４.３８、４.７３(２Ｈ,m,ＣＨＮ)、７.２９(１０
Ｈ,m,Ｐh)。 ＩＲ(ＫＢr)cm-1: １６９０、１４５０、１２５０、１
０３０、８５０。
【００４２】参考例６ (３aα,４α,６aα)−１,３−ジベンジル−３a,４,６,
６a−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−１Ｈ−チエノ
[３,４−d]イミダゾール−２(３Ｈ)−オン[式(Ａ)]式
(ＩＩ'")で表わされる化合物(１００mg)をテトラヒドロ
フラン(１．０ml)に溶解し、これにパラトルエンスルホ
ン酸(４．８mg)を加えて還流温度で５時間撹拌した。溶
媒を留去した後、シリカゲルクロクトグラフィー(ヘキ
サン:酢酸エチル＝１:１)で精製して、式(Ａ)で表わさ
れるチオラクトール体(３４mg、４１％)が得られた。 Ｍass: ３４０(Ｍ+)1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣl3): １.６６(１Ｈ,brs,ＯＨ)、２.
８６(１Ｈ,d,Ｊ＝１２.７,ＣＨ2Ｓ)、３.０１(１Ｈ,dd
d,Ｊ＝１２.７, ４.７, ＣＨ2Ｓ)、４.７５、４.６７、
４.３１、４.２１(each １Ｈ,d,Ｊ＝１５.７,ＣＨ2Ｐ
h)、４.０２(１Ｈ,d,Ｊ＝７.９, ＮＣＨ)、４.２１(１
Ｈ,dd,ＮＣＨ)、５.１８(１Ｈ,s,ＣＨＯＨ)、７.２(１
０Ｈ,m,Ｐh)。 ＩＲ(ＫＢr)cm-1: ３３００、２９３０、１６８０。
６a−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−１Ｈ−チエノ
[３,４−d]イミダゾール−２(３Ｈ)−オン[式(Ａ)]式
(ＩＩ'")で表わされる化合物(１００mg)をテトラヒドロ
フラン(１．０ml)に溶解し、これにパラトルエンスルホ
ン酸(４．８mg)を加えて還流温度で５時間撹拌した。溶
媒を留去した後、シリカゲルクロクトグラフィー(ヘキ
サン:酢酸エチル＝１:１)で精製して、式(Ａ)で表わさ
れるチオラクトール体(３４mg、４１％)が得られた。 Ｍass: ３４０(Ｍ+)1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣl3): １.６６(１Ｈ,brs,ＯＨ)、２.
８６(１Ｈ,d,Ｊ＝１２.７,ＣＨ2Ｓ)、３.０１(１Ｈ,dd
d,Ｊ＝１２.７, ４.７, ＣＨ2Ｓ)、４.７５、４.６７、
４.３１、４.２１(each １Ｈ,d,Ｊ＝１５.７,ＣＨ2Ｐ
h)、４.０２(１Ｈ,d,Ｊ＝７.９, ＮＣＨ)、４.２１(１
Ｈ,dd,ＮＣＨ)、５.１８(１Ｈ,s,ＣＨＯＨ)、７.２(１
０Ｈ,m,Ｐh)。 ＩＲ(ＫＢr)cm-1: ３３００、２９３０、１６８０。
【００４３】
【発明の効果】本発明によれば、Ｄ−ビオチン製造用の
新規中間体が提供される。該中間体は効率よく製造で
き、Ｄ−ビオチンの工業的製造に有用である。
新規中間体が提供される。該中間体は効率よく製造で
き、Ｄ−ビオチンの工業的製造に有用である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特開 平２−282388（ＪＰ，Ａ) Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．, 1987，Ｖｏｌ．35，Ｎｏ．５，1734− 1740 Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅ ｒｓ，1985，Ｖｏｌ．26，Ｎｏ．25, 3011−3014 Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅ ｒｓ，1982，Ｖｏｌ．23，Ｎｏ．52, 5541−5544
Claims (10)
- 【請求項１】 式: 【化１】 (式中、Ｒ1およびＲ2は各々水素または置換基を有して
いてもよいベンジル基を、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は各々ア
ルキル基を、nは０または１を示す)で表わされる化合
物。 - 【請求項２】 式: 【化２】 (式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびnは請求項１に
おけると同意義)で表わされる請求項１記載の化合物。 - 【請求項３】 アルキル基がＣ1-6アルキル基である請
求項１記載の化合物。 - 【請求項４】 Ｒ1およびＲ2が水素、nが０である請求
項１記載の化合物。 - 【請求項５】 Ｒ1およびＲ2がベンジル基である請求項
１記載の化合物。 - 【請求項６】 Ｒ3、Ｒ4およびＲ5がＣ1-4アルキル基で
ある請求項１記載の化合物。 - 【請求項７】 式: 【化３】 で表される請求項１記載の化合物。
- 【請求項８】 式: 【化４】 で表される請求項１記載の化合物。
- 【請求項９】 式: 【化５】 で表される請求項１記載の化合物。
- 【請求項１０】 式: 【化６】 (式中、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は請求項１におけると同意
義)で表わされる化合物をカルボニル化反応に付し、所
望により、ベンジル化反応またはベンジル化およびスル
ホン化反応に付すことを特徴とする式: 【化７】 (式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびnは請求項１に
おけると同意義)で表わされる化合物の製造法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP08846993A JP3283959B2 (ja) | 1993-04-15 | 1993-04-15 | Ｄ−ビオチン中間体およびその製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP08846993A JP3283959B2 (ja) | 1993-04-15 | 1993-04-15 | Ｄ−ビオチン中間体およびその製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH06298774A JPH06298774A (ja) | 1994-10-25 |
| JP3283959B2 true JP3283959B2 (ja) | 2002-05-20 |
Family
ID=13943637
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP08846993A Expired - Fee Related JP3283959B2 (ja) | 1993-04-15 | 1993-04-15 | Ｄ−ビオチン中間体およびその製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3283959B2 (ja) |
-
1993
- 1993-04-15 JP JP08846993A patent/JP3283959B2/ja not_active Expired - Fee Related
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，１９８７，Ｖｏｌ．３５，Ｎｏ．５，１７３４−１７４０ |
| Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ，１９８２，Ｖｏｌ．２３，Ｎｏ．５２，５５４１−５５４４ |
| Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ，１９８５，Ｖｏｌ．２６，Ｎｏ．２５，３０１１−３０１４ |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH06298774A (ja) | 1994-10-25 |
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