KR100384264B1

KR100384264B1 - 습식과립화에의한 투여단위의제조방법

Info

Publication number: KR100384264B1
Application number: KR1019970701723A
Authority: KR
Inventors: 드 한 피터; 안토니우스 마리아 즈빙켈스 야코미누스
Original assignee: 악조 노벨 엔.브이.
Priority date: 1994-09-22
Filing date: 1995-09-19
Publication date: 2003-08-30
Also published as: NO971361L; EP0782449A1; AU3608295A; NZ293606A; CA2200754A1; ES2196079T3; EP0782449B1; CA2200754C; JPH10505846A; FI971172A0; CN1101681C; HK1002172A1; JP4334616B2; HUT77611A; ATE236639T1; CZ89997A3; RU2166936C2; WO1996009056A1; CN1161650A; HU226619B1

Abstract

본 발명은 하나이상의 데소게스트렐 또는 Org 30659(17α-17-히드록시-11-메틸렌-19-노르프레그나-4,15-디엔-20-인-3-온)의 스테로이드제 및 임의의 약학적 허용 부형제를 물과 혼합한 후 과립화 시키는 것을 특징으로 하는, 상기 스테로이드제를 각 약학 투여단위의 약 0.005 내지 1.0중량%의 양으로 함유하는 약학 투여단위를 제조하는 방법에 관한 것이다.

Description

습식 과립화에 의한 투여 단위의 제조 방법

정제 및 다른 고형 또는 건식 약학 제제의 제조 방법은 잘 공지되어 있다. 예를 들어, 표준 영문 교재인 게나로 등의 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, (18th ed., Mack Publishing Company, 1990, 특히 Part 8: Pharmaceutical Preparations and Their Manufacture)]에는 정제, 캡슐 및 환약과 이들의 각 성분들을 제조하는 방법에 대해 기재되어 있다.

정제를 제조하는 방법으로는 습식 과립화법, 건식 과립화법 및 직접 압착법이 있다. 습식 과립화법은 성분들(용매 포함)을 칭량하는 단계, 이 성분들을 혼합하는 단계, 이들을 과립화하는 단계, 생성된 과립을 습한 상태에서 선별하는 단계, 이들을 건조시키는 단계, 건조 선별하는 단계, 윤활 처리하는 단계, 및 생성된 혼합물을 정제형으로 압착시키는 단계로 구성된다. 이러한 방법에 의하면, 적어도 충분한 정제 균일성(homogeneity)을 가진 정제들이 제조된다. 습식 과립화법은 환경및 안전성면에서 바람직하지 않을 수도 있는 특정의 용매를 사용하는 경우, 분리할 수도 있다.

효능이 매우 좋은 특정의 의약 화합물과 함께 사용할 경우에는, 적정의 정제 균일성을 제공하는 데 있어 또다른 문제가 야기된다. 예를 들어 상당한 효력을 가진 특정 스테로이드와 같은 화합물은 필요량이 정제 1개당 극소량(예, 100 mg의 정제당 < 1.0 mg)이므로, 정제 혼합물 전체에 걸쳐 항상 완전히 고르게 분포하는 것은 아니며, 그 결과 일부 정제는 비교적 다량의 스테로이드를 함유하게 되는 한편(즉, "초강력 정제"), 다른 정제들은 극소량의 스테로이드를 함유하거나 또는 전혀 함유하지 못할 수도 있다.

이들 문제점에 대해 극소수의 해결책이 제공되었는데, 이들 방법 중 하나가 유럽 특허 출원 제503,521호에 개시된 건식 혼합법이다.

본 발명은 적어도 데소게스트렐 또는 Org 30659(17α-17-히드록시-11-메틸렌-19-노르프레그나-4,15-디엔-20-인-3-온)를 각 약학 투여 단위의 약 0.005 내지 약 1.0 중량%의 함량으로 함유하는 투여 단위를 제조하는 방법에 관한 것이다.

본 발명은, 미분된 스테로이드성 프로게스토겐인 데소게스트렐 또는 Org 30659와 임의의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 물과 혼합한 후 과립화시키는 습식 과립화 기술을 이용함으로써, 상기 프로게스토겐을 소량 함유하면서 이들 성분이 상당히 균일하게 분포하는 정제를 제조하는 새로운 해결책을 제공하였다. 얻어진 과립은 약학적으로 허용 가능한 보조제와 임의로 혼합한 후 정제형으로 압착시킬 수도 있다.

이 방법은 스테로이드성 프로게스토겐으로서 데소게스트렐 또는 Org 30659를 저함량, 즉 각 약학 투여 단위의 약 0.005 중량% 내지 1.0 중량%, 바람직하게는 약0.01 중량% 내지 0.5 중량%의 함량으로 함유하는 정제에 매우 적합하다. 또한, 데소게스트렐은 이것의 활성 대사체인 3-케토-데소게스트렐로 인식되기도 한다.

프로게스토겐 데소게스트렐 및 Org 30659는 에티닐 에스트라디올(EE), 에스트라디올 및 메스트라놀 중에서 선택된 에스트로겐과 혼합할 수 있다. 대개 프로게스토겐과 에스트로겐의 혼합물이 사용된다. 데소게스트렐과 에티닐 에스트라디올을 함유하는 정제가 가장 바람직하다.

데소게스트렐을 함유하는 정제( 및 Org 30659를 함유하는 정제)는 수분에 대해 불안정한 것으로 공지되어 있기 때문에 제조 과정에서 물을 배제시키고자 하는 많은 시도가 이루어졌는데, 예를 들면 건식 과립화법을 이용하기나 또는 습식 과립화법에 무수 유기 용매를 사용하는 방법이 있다. 시판 제품(Marvelon(등록상표))은, 예를 들어 불투수성 낭(cachet) 내에 포장되어 있어 정제와 주변 환경과의 접촉을 방지한다. 수성 매질 중에서 과립화하는 기술을 비롯한 본 발명의 방법에 의하면, 데소게스트렐 또는 Org 30659 및 에티닐 에스트라디올의 과립이 제공되며, 이 과립으로는 무수 상태에서 제조된 종래의 정제에 비해 수분에 대해 훨씬 안정한 정제를 제조할 수 있다.

습식 과립화법은, 습식 과립화 과정에 물 또는 유기 용매를 사용하여 응집물 또는 과립을 제조한다는 점에서 건식 과립화법과 구별된다.

약학 분야에서 가장 널리 이용되는 과립화법은 유동층 과립화법 및 습식 응집법(wet-massing method)으로서, 이중 습식 응집법은 임의 유형의 교반 시설이 구비된 용기 내에서 분말 또는 과립에 액체를 첨가하여 과립 또는 응집체를 제공하는방법이다. 습식(응집) 과립화법은 여러 단계, 예를 들면 약물 및 부형제를 분쇄시키는 단계, 분쇄된 분말을 혼합하는 단계, 결합제 용액을 제조하는 단계, 결합제 용액을 분말 혼합물과 혼합하여 습한 응집물을 형성하는 단계, 습한 응집물을 조악하게 선별하는 단계, 습윤 과립을 건조시키는 단계, 건조 과립을 선별하는 단계, 선별된 과립을 윤활제 및 분해제와 혼합하는 단계, 및 최종적으로 상기 과립을 캡슐 내에 채워 넣거나 또는 과립을 정제 형태로 압착시키는 단계를 포함할 수 있다. 선택된 부형태 및 배치의 크기 및 선택된 시설에 따라 일부 단계들을 합성시킬 수 있거나 또는 이들 단계를 수행할 필요가 없고, 또한 특정의 단계를 삽입시킬 수도 있다. 과립을 제조하는 통상의 방법은, 예를 들어 문헌 [Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets(Volume 1). Ed. H.A. Lieberman, L. Lachman, J.B. Schwartz(1989), Marcel Dekker Inc., New York and Basel, pp. 131∼190]에 기재되어 있다.

습식 과립화법의 이점으로는, 분말의 응집력 및 압착성의 향상, 미분된 저용량 약물의 양호한 분포 및 균일한 용량, 상당량의 분진 및 풍매에 의한 오염도의 감소, 성분들의 분리 방지가 있다.

소규모 제조는, 모르타르 또는 스텐레스 스틸 용기 내에서 재료들을 혼합한 후 습화시킴으로써 달성할 수 있는 한편, 보다 다량의 제조시에는 이중쉘 배합기, 이중콘 배합기, 차동식 혼합기, 회전식 과립화기, 고전단 믹서 및 유동층 과립화 장치를 사용할 수 있다. 통상의 혼합법은 문헌 [Pharmaceutical Dosage Forms(Volume 2). Ed. H.A. Lieberman, L. Lachman. J.B. Schwartz(1990), MarcelDekker Inc., New York and Basel, pp. 1∼71]에 기재되어 있다. 이 방법에서는, 무수 부형제와 미분된 활성 성분들을 적당한 혼합기, 바람직하게는 혼합과 과립화가 모두 이루어질 수 있는 혼합기(예, 그랄 고전단 믹서)에서 혼합한 후, 결합제 수용액을 첨가한다. 또다른 바람직한 방법은 활성 성분들을 결합제 수용액에 현탁시키고, 이 현탁액을 무수 부형제 혼합물에 첨가한 후 과립화시키는 방법이다.

습식 과립화법을 통해 제조한 과립 및 정제는, 종래의 고형 경구 제형 중에 통상적으로 함유될 수 있는 몇종의 불활성 물질로 구성된다. 이 성분들은, 배합물에 만족스러운 가공성 및 압착성을 부여하는 데 도움을 주는 부형제(예, 희석제, 결합제, 글리단트 및 윤활제), 및 완성된 정제에 원하는 물리직 특성을 제공하는 부형제(예, 분해제 및 색소)로 분류될 수 있다. 필요에 따라, 예를 들어 문헌[Pharmaceutical Dosage Forms(Volume 3). Ed. H.A. Lieberman, L. Lachman, J.B. Schwartz(1990), Marcel Dekker Inc., New York and Basel, pp. 93∼125]에 개시된 바와 같이 정제에 필름 코트를 입힐 수도 있다.

대개 희석제(충전제) 또는 부피 확장제(bulking agents)가 정제의 대부분을 구성한다. 가장 통상적으로 사용되는 희석제군에는 수불용성 인산칼슘(2가 및 3가), 칼슘 설페이트 디히드레이트, 탄산칼슘, 전분, 변성 전분 및 미정질 셀룰로즈 및 수용성 젖당, 수크로즈, 덱스트로즈, 만니톨 및 솔비톨이 있다.

분말을 서로 결합시켜 정제에 응집력을 제공하는 물질은 결합제 또는 접착제이다. 결합제는 건조 상태로 첨가하여 희석제 및 약물과 배합할 수 있다. 이러한 경우, 결합제는 물 또는 다른 용매를 첨가하여 활성화시킨다. 다른 제조 과정에서는, 접착제를 액체 중에 용해시키거나 또는 슬러리화시킨 후, 이러한 형태로 혼합 분말에 첨가한다. 통상의 결합제로는 젤라틴, 수용성 변성 전분 및 당, 예를 들면 수크로즈, 글루코즈, 덱스트로즈, 당밀 및 젖당이 있다. 사용된 천연 및 합성 검으로는 트라가칸트, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 아카시아, 암모늄 칼슘 알기네이트, 나트륨 알기네이트, 카르복시메틸셀룰로즈, 히드록시프로필셀룰로즈, 메틸셀룰로즈, 히드록시프로필메틸셀룰로즈, 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌 글리콜 및 점토(예, 비검)가 있다. 예를 들어, 각종 액체 중에서의 결합제의 용해도에 따라, 결합제를 물, 물-용매 혼합물 및 유기 용매 중의 용액 형태로 분말 믹스에 첨가할 수 있다.

유동 특성을 향상시키는 물질은 글리단트(glidants)로 칭해진다. 예를 들어, 이산화규소, 마그네슘 라우릴 설페이트, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 산화마그네슘, 탈크 또는 점토를 배합물에 첨가하면 입자간의 마찰력이 감소하고, 정제 프레스내의 대형 내지 소형 틈으로부터 물질이 유동하는 것과 관련된 문제를 없앨 수 있다.

캡슐 또는 낭 내에 충전시키기 전, 또는 정제로 압착시키기 전에, 대부분의 윤활제를 첨가하면 가공 과정 동안의 마찰 및 마모가 방지된다. 또한, 일부 윤활제는 다이 벽 및 펀치 면에 정제 과립이 점착되는 경우와 관련하여 점착 방지 특성을 제공하는 것으로 입증되었다. 윤활제 군의 예로는 금속 스테아레이트(마그네슘 스테아레이트), 탈크, 스테아르산, 나트륨 스테아릴 푸마레이트, 수소 첨가된 식물성유, 고융점의 왁스 및 옥수수 전분이 있다.

정제 내에 첨가되어 정제가 분해되고 용해되어 활성 성분이 방출되는 것을 돕는 성분이 분해제이다. 분해제의 총량은 압착 과정 직전에 과립에 첨가할 수 있고, 습식 과립화 과정이 진행되기 전에 분말 물질의 전체 덩어리에 첨가할 수 있거나, 또는 간단하게 습식 과립화 과정 이전에 나누어 일부를 첨가하고 일부는 과립에 건조 상태로 첨가할 수 있다. 사용될 수 있는 분해제 군의 예로는 전분(전분 1500), 미정질 셀룰로즈(Avicel PH 101 및 Avicel PH 102), 정제된 목재 셀룰로즈, 알긴산, 나트륨 전분 글리콜레이트, 구아검, 크로스 카멜로즈 나트륨, 가교 결합된 폴리비닐피롤리돈 및 이온 교환 수지가 있다.

본 발명의 방법을 통해 제조된 정제는 유기 용매가 함유되어 있지 않으며, 각 약학적 투여 단위의 약 0.005 중량% 내지 1.0 중량%에 상응하는 양의 데소게스트렐 및 Org 30659 중에서 선택된 프로게스토겐, 20% 미만(예, 0.5% 내지 20%), 바람직하게는 10 중량% 미만의 소량의 물, 및 임의로는 에스트로겐을 포함한다. 프로게스토겐으로는 데소게스트렐이 바람직하고, 에스트로겐으로는 에티닐 에스트라디올이 바람직하다. 물의 함량은 달라질 수 있으며, 사용되는 건조 조건에 따라 달라진다. 그러나, 정제는 항상 물을 미량, 대개는 10 중량% 미만, 바람직하게는 약 0.5 중량% 내지 10 중량% 정도 함유한다.

이하에서는 실시예를 통해 본 발명을 보다 상세히 설명하고자 한다.

실시예 1

활성 성분들을 가공하여 하기 성분(정제 1개당)들로 구성된 균질한 과립을제조하였다.

1 kg 배치의 경우, 그랄 10 고전단 믹서에 젖당 200 M 및 옥수수 전분을 채워 넣었다. 1 분동안 혼합한 후, 히드록시프로필셀룰로즈 과립화 수용액(125 ml) 중의 데소게스트렐 및 EE(에티닐 에스트라디올)의 분산액을 상기 혼합물에 정량적으로 첨가하였다. 이어서, 25 ml의 물을 사용하여 비이커를 헹군 후 혼합물에 첨가하였다. 이 혼합물을 그랄 10으로 2시간 30분동안 과립화하고, 얻어진 습윤 덩어리는 4시간 동안 마리우스(Marius) 진공 캐비넷 안에서 감압 하에 40℃의 조건으로 건조시켰다. 이어서, 건조시키고, 어베카(Erweca) 장치를 갖춘 710 μm의 체를 통해 선별한 후 과립을 콜로이드성 이산화규소 및 마그네슘 스테아레이트와 혼합한 뒤, 정제형으로 압착시켰다.

실시예 2

실시예 1의 조성을 가진 과립을 제조하였다. 과립화는 결합제 용액 중에 물 대신 에탄올을 사용하여 실시하였다.

실시예 3

실시예 1 및 2의 정제를 상대 습도(RH)가 각각 10% 및 95%인 상태에서 2달 동안 40℃에서 저장하였다. 데소게스트렐의 분해율을 측정하였다.

결합제 수용액 없이 제조한 정제는 저장시 습도에 민감함을 나타내 보인 한편(실시예 2), 결합제 수용액으로 제조한 정제는 습도에 덜 민감하고 우수한 안정성을 나타내 보였다(실시예 1).

실시예 4

활성 성분들을 가공하여 하기 성분(정제 1개당)들로 구성된 균절한 과립을제조하였다.

1 kg 배치의 경우, 그랄 10 고전단 믹서에 젖당 200 M 및 옥수수 전분을 채워 넣었다. 1분 동안 혼합한 후, 히드록시프로필셀룰로즈 과립화 수용액(125 ml) 중의 Org 30659(17α-17-히드록시-11-메틸린-19-노르프레그나-4,15-디엔-20-인-3-온) 분산액을 상기 혼합물에 정량적으로 첨가하였다. 이어서, 25 ml의 물을 사용하여 비이커를 헹군 후 혼합물에 첨가하였다. 이 혼합물은 그랄 10으로 2시간 30분동안 과립화하고, 얻어진 습윤 덩어리는 4시간 동안 마리우스 진공 캐비넷안에서 감압 하에 40℃에서 건조시켰다. 이어서, 건조시키고, 어베카 장치를 갖춘 710 μm의 체를 통해 선별한 후, 과립을 마그네슘 스테아레이트와 혼합한 뒤 정제형으로 압착시켰다.

실시예 5

실시예 4의 조성을 가진 과립을 제조하였다. 이 과립은 결합 용액 중에 물 대신 에탄올을 사용하여 수행하였다.

실시예 6

실시예 4 및 실시예 5의 정제를 개방된 유리 용기 내에서 각각 10% 및 95%의 상대 습도 하에 1달 동안 30℃에서 저장하였다. Org 30659의 분해율을 측정하였다.

결합제 수용액 없이 제조한 정제는, 저장시 습도에 민감함을 나타내 보인 한편(실시예 5), 결합제 수용액으로 제조한 정제는 습도에 덜 민감하고 우수한 안정성을 나타내 보였다(실시예 4).

실시예 7

1 kg 배치의 경우, 그랄 10 고전단 믹서에 젖당 200M, 옥수수 전분, 데소게스트렐 및 EE(에티닐 에스트라디올)을 채워 넣었다. 1분 동안 혼합한 후, 히드록시프로필셀룰로즈 과립 수용액(125 ml)을 상기 응집물에 정량적으로 첨가하였다. 이어서, 25 ml의 물을 사용하여 비이커를 헹군 후 혼합물에 첨가하였다. 이 혼합물은 그랄 10으로 2시간 30분동안 과립화하고, 얻어진 습윤 덩어리는 4시간동안 마리우스 진공 캐비넷 안에서 감압 하에 40℃에서 건조시켰다. 이어서, 건조시키고, 어베카 장치를 갖춘 710 μm의 체를 통해 선별한 후 과립을 콜로이드성 이산화규소 및 마그네슘 스테아레이트와 혼합한 뒤, 정제형으로 압착시켰다.

실시예 8

활성 성분들을 가공하여 하기 성분(정제 1개당)들로 구성된 균질한 과립을 제조하고, 과립화한 후, 실시예 4의 방법에 따라 정제로 압착시켰다.

실시예 9 (비교예)

물 대신 아세톤을 사용하여 실시예 8의 조성을 가진 과립을 제조하였다. 상기 과립으로 제조된 정제는 개방형 유리 용기 내에서 75%의 상대 습도, 30℃ 및 40℃ 하에 12달 동안 저장하였다. 실시예 8의 정제를 동일한 조건 하에 저장한 후, 저장 시작 지점(0 시간) 때의 처음 함량에 대한 함량 비율(%)을 측정하였다.

실시예 10

하기 성분들로 구성된 정제를 제조하였다.

280 ml의 과립화액을 사용하여 실시예 4에 따라 과립화 과정을 수행하여 과립을 제조하였다. 이어서, 회전식 프레스를 사용하여 정제로 압착시켰다.

Claims

데소게스트렐 및 17α-17-히드록시-11-메틸렌-19-노르프레그나-4,15-디엔-20-인-3-온 중에서 선택된 하나 이상의 스테로이드성 프로게스토겐, 임의로 약학적으로 허용 가능한 부형제를 물과 혼합한 후 과립화시키는 것을 특징으로 하고, 상기 프로게스토겐은 각 약학 투여 단위의 약 0.005 중량% 내지 1.0 중량%의 양으로 존재하는 것인 약학 투여 단위의 제조 방법.
제1항에 있어서, 약학적으로 허용 가능한 보조제와 임의로 혼합된 과립을 정제로 압착시키는 것인 방법.
제1항 또는 제2항에 있어서, 프로게스토겐은 각 약학 투여 단위의 약 0.01 중량% 내지 0.5 중량%의 양으로 존재하는 것인 방법.
제1항 또는 제2항에 있어서, 프로게스토겐은 에스트로겐과 혼합되는 것인 방법.
제1항 또는 제2항에 있어서, 프로게스토겐은 데소게스트렐이거나, 또는 데소게스트렐을 에티닐 에스트라디올과 혼합한 것인 방법.
각 약학 투여 단위의 약 0.005 중량% 내지 1.0 중량%로 존재하는 데소게스트렐 및 17α-17-히드록시-11-메틸렌-19-노르프레그나-4,15-디엔-20-인-3-온 중에서 선택된 프로게스토겐,

20 중량% 미만의 소량의 물,

임의로 에스트로겐을 포함하는, 유기 용매가 함유되지 않은 정제.
제6항에 있어서, 프로게스토겐은 데소게스트렐이고, 에스트로겐은 에티닐 에스트라디올인 정제.
제3항에 있어서, 프로게스토겐은 에스트로겐과 혼합되는 것인 방법.
제3항에 있어서, 프로게스토겐은 데소게스트렐이거나, 또는 데소게스트렐을 에티닐 에스트라디올과 혼합한 것인 방법.