CZ298224B6

CZ298224B6 - Farmaceutická kompozice obsahující jako úcinnou látku ribavirin a zpusob její výroby

Info

Publication number: CZ298224B6
Application number: CZ20031202A
Authority: CZ
Inventors: Franc@Ales; Zaludek@Borek
Original assignee: Pliva Istrazivanje I Razvoj D.O.O.
Priority date: 2003-04-29
Filing date: 2003-04-29
Publication date: 2007-07-25
Also published as: WO2004096187A1; EP1617824A1; CZ20031202A3

Abstract

Farmaceutická kompozice obsahující jako úcinnou látku ribavirin ve smesi s alespon jednou farmaceuticky prijatelnou pomocnou látkou, jejíz podstata spocívá v tom, ze je tvorena volne tekoucím granulátem, pripraveným mokrou granulací vodou zvlhcené smesi ribavirinu, alespon jednoho ve vode nerozpustného farmaceuticky prijatelného plniva zvoleného ze skupiny, zahrnující uhlicitany, fosforecnany, sírany a kremicitany kovu, a prípadne alespon jedné dalsí farmaceuticky prijatelné pomocné látky, jakoz i zpusobu výroby této kompozice.

Description

Farmaceutická kompozice obsahující jako účinnou látku ribavirin a způsob její výroby (57) Anotace¹

Farmaceutická kompozice obsahující jako účinnou látku ribavirin vc směsi s alespoň jednou farmaceuticky přijatelnou pomocnou látkou, jejíž podstata spočívá v tom. Žc jc tvořena volně tekoucím granulátem, připraveným mokrou granulací vodou zvlhčené směsi ribavirinu, alespoň jednoho ve vodě nerozpustného farmaceuticky přijatelného plniva zvoleného ze skupiny, zahrnující uhličitany, fosforečnany, sírany a křemičitany kovu, a případně alespoň jedné další farmaceuticky přijatelné pomocné látky, jakož 1 způsobil \ vroby léto kompozice.

Farmaceutická kompozice obsahující jako účinnou látku ribavirin a způsob její výroby

Oblast techniky

Vynález se týká farmaceutické kompozice obsahující jako účinnou látku ribavirin a zaručující i při vysokém podílu účinné látky v kompozici výbornou stabilitu kompozice a okamžité uvolňování účinnc látky z lékové formy při perorálním podání ve formě tobolek nebo tablet. Vynález se rovněž týká způsobu výroby této farmaceutické kompozice.

Dosavadní stav techniky

Ribavirin, chemický název l bcla-l)-nhofuranos\l-l .2.4 triazol-V karboxamid. je látka mající antivirové účinky. Jedná se o nukleosidový analog vzorce I. který' in vitro i in vivo prokazuje aktivitu vůči některým DNA a RNA virům. Lékové formy antivirotika ribavirinu se používají zejména v kombinované léčbě chronické hepatitidy C se současným použitím interferonu «2b nebo peg-interferonu «2b.

V literatuře byly popsány různé lékové formy ribavirinu vc formě topických přípravků (gel, krém), parenterálních přípravků (kapalné injekce), perorálních pevných i kapalných lékových forem i lékových forem k inhalačnímu podání. Jako zvláště výhodnou lékovou formou jc ribavirin plněný do tobolek nebo tablet k perorálnímu podání. V současné době sc v klinické praxi používají zejména tobolky Virazole’ ’ firmy 1CN a tobolky Re beto 1® fy Schering-Plough.

Léčivá látka ribavirin, ať již neupravovaná nebo upravená mletím nebo/a skováním na farmaceuticky výhodnou velikost částic, má nízkou setřesnou hustotu a špatné sypné vlastnosti, což komplikuje přípravu lékové formy, zvláště míšení účinné látky s vhodnými farmaceuticky akceptovatelnými pomocnými látkami při přípravě lékové formy a zejména pak reprod ukováte I né a dostatečně rychlé uvolňování účinné složky z lékové formy po podání pacientovi. Náplní tobolky přípravku Virazole je vzhledem k nevhodným fyzikálním vlastnostem ribavirinu špatné tekoucí prášek s nízkou a kolísající setřesnou hustotou v rozmezí (0,320 až 0,449) g.cm '. l akové kolísání je často příčinou značné variability hmotností tobolek v průběhu jejich plnění, zejména při použití vysoce výkonných kapslovacích zařízení. Tobolky Virazole' vykazují navíc nedostatky v době rozpadu této lékové formy i v rychlosti uvolňování účinné látky v průběhu disolučního testu. Výše uvedené nedostatky jsou částečné řešeny u přípravku Rebetol®. Jedná se o tobolky s vysokým podílem účinné složky v kompozici připravené metodou suché granulacc podle WO 9932128. Podstata řešení spočívá v homogenizaci efektivního množství ribavirinu s efektivním množstvím farmaceuticky akceptovatelného rozvolňovadla a nejméně jednoho farmaceuticky přijatelného plniva. Homogenní směs se kompaktorujc lisovací silou v rozmezí 50 až 75 kN po dobu dostatečnou k výrobě odpovídajících výlisků (agregátů). Tyto výlisky sc následně rozdrobí mletím nebo sítováním a poté se mísí s kluznou látkou a plní do tobolek. Tímto způsobem lze získat kompozici ribavirinu s vysokým obsahem účinné látky, s vysokou setřesnou hustotou nejméně 0,6 g.cm ¹ a s dobrým disolučním profilem. Nevýhodou řešení problému metodou suché granula

- 1 C7. 298224 B6 ce je poměrně složitá výroba vyžadující speciální výrobní zařízení. Dalšími limitujícími faktory pro použití metody suché granule je nutnost zajištění vysoké plastické deformovatelnosti práškovitc směsi a dále i tepelné namáhání této směsi při použití vyšších lisovacích tlaků potřebných k tvorbě dostatečně pevných aglomerátu. Granulát připraveny následným mletím slisovaných aglomerátů je obvykle tvořen úlomky nepravidelných tvaru s ostrými hranami, které negativně ovlivňují tekutost kompozice. Granulát dále obvykle obsahuje podíl velmi jemných částic Jehož množství je závislé na pevnosti aglomerátu, který' silně ovlivňuje jeho sypne vlastnosti. Granuláty vznikající metodou suché granulacc mají vlivem kompaktorování i sníženou porozitu. Důsledkem toho je delší doba uvolňování léčivé látky z takové kompozice. Při přípravě granulátu metodou suché granulace dochází při kompaktorování ke ztrátě kohczivních vlastností, které jsou výhodné pro další případné zpracování do tablet. Tablety mají v daném případě malou soudržnost (tj. nízkou radiální pevnost) a vysoký oděr.

Tyto problémy jsou v podstatě vyřešeny farmaceutickou kompozicí a způsobem její výroby podle vynálezu.

Podstata vynálezu

Předmětem vynálezu jc farmaceutická kompozice obsahující jako účinnou látku ribavirin ve směsi s alespoň jednou farmaceuticky přijatelnou pomocnou látkou, jejíž podstata spočívá v tom, že je tvořena volné tekoucím granulátem, připraveným mokrou granulácí vodou zvlhčené směsi ribavirinu. alespoň jednoho ve vodě nerozpustného farmaceuticky přijatelného plniva zvoleného ze skupiny, zahrnující uhličitany, fosforečnany, sírany a křemičitany kovů, a připadne alespoň jedno další farmaceuticky přijatelné pomocné látky.

Výhodně vodou zvlhčená směs, určená k mokré granulaci, obsahuje ribavirin v množství nejméně rovném 65 % hmotnosti a alespoň jedno ve vodě nerozpustné farmaceuticky přijatelné plnivo v množství nejvýše rovném 25 % hmotnosti, vztaženo vždy na sušinu uvedené směsi. Výhodně jc fosforečnan kovu zvolen ze skupiny zahrnující fosforečnan vápenatý, hydrogcnfbstbrečnan vápenatý, d i hydrogen fosforečnan vápenatý a hydrátované formy těchto fosforečnanů. Výhodně je farmaceuticky přijatelnou pomocnou látkou pojivo nebo/a rozvolňovadlo. Výhodně je farmaceutická kompozice obsažena v tobolec, zejména želatinové tobolce, nebo v sáčku. Výhodné je farmaceutická kompozice slisována do tablety. Výhodně farmaceutická kompozice obsahuje alespoň jedno farmaceuticky přijatelné externí rozvolňovadlo nebo/a alespoň jednu farmaceuticky přijatelnou kluznou látku.

Předmětem vynálezu je rovněž způsob výroby výše uvedené farmaceutické kompozice, jehož podstata spočívá v tom, že sc vodou zvlhčení směs ribavirinu, alespoň jednoho ve vodě nerozpustného farmaceuticky přijatelného plnidla zvoleného ze skupiny zahrnující uhličitany, fosforečnany, sírany a křemičitany kovů, a případně alespoň jedné farmaceuticky přijatelné pomocné látky za mokra granuluje k získání granulátu, načež se k získanému granulátu případně přidá alespoň jedno farmaceuticky přijatelné externí rozvolňovadlo nebo/a alespoň jedna farmaceuticky přijatelná kluzná látka a získaný granulát, popřípadě získaná směs se případně plní do tobolek nebo sáčků nebo sc případně lisuje do tablet.

Způsob podle vynálezu jc jednoduchý a nemá zvláštní nároky na výrobní zařízení. Získaný granulát má vysoký podíl účinné látky ribavirinu a má převážně oblý tvar a velikost částic, která zajišťuje dobrou tekutost kompozice. Kompozice podle vynálezu má i velmi dobrou rozpadavost a uvolňování účinné látky v disolučních testech.

Metoda vlhké granule spočívá v přídavku kapalné fáze do suché směsi za současného míšení ve vhodném zařízení. Tímto procesem připravený vlhký granulát se případně extruduje, suší a dále zpracovává do finální formy. Zpracováním směsi vlhkou granulaci se významně zlepší její agregace. přičemž právě léčiva s vysokým podílem účinné složky v kompozici a nízkou setresnou _ 9 _ hustotou získají vlhkou granulací potřebné sypné vlastnosti, které jsou jednou z nutných podmínek pro jejich další zpracování do finálních lékových forem neboť v zásadě odpadá tvorba úlomků nedefinovaných tvarů s ostrými hranami a podílu velmi jemných částic, negativně ovlivňujících rovnoměrné plnění do tobolek nebo matic tabletovacího lisu. Granuláty připravené vlhkou granulací si rovněž uchovávají přirozenou porozitu. která zvyšuje jejich plastickou deformovatelnost.. umožňující dobrou lisovatclnost i do tablet.

Aby byly při vlhké granulací dosaženy požadované parametry je třeba při přípravě lékové formy ribavirinu použít farmaceuticky akceptovatelná vc vodě nerozpustná plnidla zvolená ze skupiny, zahrnující uhličitany, fosforečnany, sírany a křemičitany kovů, která při použití metody vlhké granulace a v kombinaci shydrofílni účinnou látku zajistí výhodně v množství nejvýše rovném 25 % hmotnosti, vztaženo na sušinu směsi určené kc granulací, okamžité uvolnění účinné látky. V d i sol učních testech podle USP se do 30 minut uvolnilo nejméně 80 % hmotnostních účinné látky. Výše jmenovaná plniva se totiž během vlhké granulace nerozpouštéjí, a tudíž nedochází k interakcím s hydrofilní účinnou látkou. Tak jedinečnou kombinací hydrofilní účinné látky a nerozpustného plniva vzniká v procesu přípravy porézní granulát, jehož porozita umožní rychlou penetraci disolučního média do lékové formy a aktivaci rozvolňovadla. To vede k překvapivé rychlému rozpadu granulí, tím ke zvětšení povrchu účinné látky a tedy i k urychlení jejího rozpuštění v disolučním médiu, respektive v žaludeční šťávě. Dále bylo zjištěno, že při použití hydrofilních plniv, jako např. laktózy, k tomuto jevu nedochází a rozpadavost, respektive disoluce kompozice je výrazně pomalejší.

Vc vodě nerozpustná plniva rovněž zabraňují přcvlhěení granulátu a usnadňují tak standardizaci výroby při eventuálních změnách fyzikálních parametrů účinné složky.

Příklady provedení vynálezu

Níže uvedené příklady dále vysvětlují složení a způsob výroby farmaceutické kompozice obsahující jako účinnou látku ribavirin podle vynálezu, aniž by tím byl rozsah vynálezu omezován. Zejména je demonstrováno dosažení překvapivě výhodných vlastností lékových forem při použití ve vodé nerozpustných plniv v kompozici (příklad provedení 1 a 2), ve srovnání s příkladem 3. kde byla k formulaci lékové formy použita laktóza jako ve vodě rozpustné plnivo.

Navážky v příkladech jsou uvedeny v hmotnostních dílech.

Příklad č. 1 (srovnávací)

11. Ribavirin, léčivá látka	200,00
2. Mikrokrystalická celulóza (Avicel)	59,00
^! 3. Modifikovaný škrob (Starch 1500)	30,00
. 4. Zesíťovaná sodná sůl karboxymethyl celulózy (Ac-Di-Sol)	8,00
5. Stearan hořečnatý	3,00 1

• Ribavirin (1), Avicel (2) a Starch 1500 (3) se přesijí přes síto o velikosti ok 0.8 x 0,8 mm, směs se mísí 1 minutu ve vysokootáčkovém hnětači.

• přidá se 100 hmotnostních dílů vody a mísí se 2 minuty ve vysokootáčkovém hnětači, • vlhká hmota se protlačí sítem o velikosti oka 2x2 mm,

- j CZ 298224 B6 • granulát se fluidně suší při 50 °C do vlhkosti 1 - 3 % hmotnostních, suchý granulát se egalizuje sítem o velikosti oka 1 x 1 mm, • přidá se Ac-Di Sol (4) a stearan horečnatý (5) a mísí se 1 minutu ve vysokootáčkovém hnětači, • granulát se rozplní do tvrdých želatinových tobolek nebo se slisuje do tablet o průměru 10 mni a radiální pevnosti 70-120N.

• množství granulátu v jednotlivé lékové formě činí 300 mg.

Charakteristika granulátu

! Sypná hustota (g.cm³)	0.526
Setřesná hustota (g.cm'³) [	0,610
ISypnost (g.s'¹)	5,9

Příklad č. 2 (podle vynálezu)

1. Ribavirin, léčivá látka	200,00
2 Hydrogenfosforečnan vápenatý, bezvodý (DI-CAFOS)	55,00
3. Modifikovaný škrob (Starch 1500)	30,00
4, Zesilovaná sodná súl karboxymethyl celulózy (Ac-Di-Sol)	12,00 \| ----- Ί

5. Stearan horečnatý ' 3,00 • Ribavirin (I), DI -CAFOS (2) a Starch 1500 (3) sc přesijí přes síto s oky 0,8 x 0,8 mm, • směs sc mísí I minutu ve vysokootáčkovém hnětači, • přidá se 80 hmotnostních dílů vody a mísí se 2 minuty vc vysokootáčkovém hnětači.

• vlhká hmota se protlačí sítem o velikosti oka 2x2 mm, • granulát sc fluidně suší při 50 °C do vlhkosti 1 - 3 % hmotnostních.

• suchý granulát sc egalizuje sítem o velikosti oka 1 x 1 mm, • přidá se Ac-Di-Sol (4) a stearan horečnatý (5) a mísí se 1 minutu ve vysokootáčkovém hnětači, • granulát se rozplní do tvrdých želatinových tobolek nebo se slisuje do tablet o průměru 10 mm a radiální pevnosti 70-120N, • množství granulátu v jednotlivé lékové formě, tabletě nebo tobolce činí 300 mg.

-4CZ 298224 B6

Charakteristika granulátu

Γ~ o i Sypná hustota (g.cm )	0,590
Setřesná hustota (g.cm'³)	0,725
Sypnost (g.s’¹)	5.9

Přiklad č, 3 (srovnávací)

¹1 Ribavirin, léčivá látka	200,00
\|2. Laktóza, monohydrát (Pharmatose 200 M)	59,00 i
j 3. Modifikovaný škrob (Starch 1500)	30,00 \|
4. Zesíťovaná sodná sůl karboxymethyl celulózy (Ac-Di-Sol)	j 8,00
5 Stearan hořečnatý	I 3.00 I.

• Ribavirin (1), laktóza (2) a Starch (3) se přesijí přes síto o velikosti ok 0,8 x 0,8 mm, • směs sc mísí I minutu ve vysokootáčkovém hnětači, io · přidá se 100 hmotnostních dílů vody a mísí se 2 minuty ve vysokootáčkovém hnětači.

• vlhká hmota sc protlačí sítem o velikosti oka 2 x 2 mm.

• granulát se fluidnč suší při 50 °C do vlhkosti 1 - 3 % hmotnostních, • suchý granulát se egalizuje sítem o velikosti oka 1 x 1 mm, • přidá se Ac-Di-Sol (4) a stearan horečnatý (5) a mísí sc I minutu vc vysokootáčkovém hnětači,

21) • granulát se rozplní do tvrdých že latinových tobolek nebo se slisuje do tablet o průměru 10 mm a radiální pevnosti 70-120N.

* množství granulátu v jednotlivé lékové formě, tabletě nebo tobolce činí 300 mg.

Charakteristika granulátu

Sypná hustota (g.cm'³)	0,586
Setřesná hustota (g.cm’³)	0.674
Sypnost (g.s¹)	5.2

V následujících tabulkách 1 a 2 a obrázcích 1 a 2 jc doloženo příznivé uvolňování účinné látky ribavirinu z tobolek a tablet, připravených podle vynálezu.

Tabulka 1:

Časový průběh uvolňování účinné látky ribavirin z tvrdých želatinových tobolek připravených dle přikladu 1 až 3 vc srovnání s přípravkem Rebetol(výrobce Schering-Plough).

Podmínky testu disoluce - test dle USP, košíková metoda médium: voda, 900 ml.

io rychlost: 100 otáček za minutu, teplota média: 37 °C.

množství uvolněné účinné látky jc udáváno v % hmotnostních

čas (min.)	Re beto I®	příklad 1	příklad 2	příklad 3
2	'5,7	9,5	2,4	2.8 I I
4	39,6	61,4	34,9 l	i 9.6 . ! I
.6	59,9	82,9	,61,5	17,6 ^!
'8	78,7	91,6	80,2	29,9
,10	91,6	93,8	86.8	⁴³
12	97,6	94,6	89,5 1	51,9 t
: 14 I	\| 98,8	94,9	91,1	57,6
16 j	99,2	95,2	91,8	61,8
18	99,3	95,4	92,3	65
20 i	99,5	95,5	92,7	67,8
i 25 i	~997 ¹	95,7' ¹	93,1	73,3 i
30	99,8 i	95,8	93,5	77,3 i
35 I	99,8	96	93,7	80,3
40	99,8	96	94	82,8
:45	99,9	96,1	94,2	84,8
50	99,9	96,1	94,3	86,4
J55	99,9	96,2	94,5	87,8

Tento disoluční profil je graficky znázorněn na obr. 1.

-6CZ 298224 B6

Tabulka 2:

Časový průběh uvolňování účinné látky ribavirin z tablet připravených dle příkladu 1 až 3

Podmínky testu disoluce - test dle USP, košíková metoda médium: voda, 900 ml, io rychlost: 100 otáček za minutu.

teplota média: 37 °C.

množství uvolněné účinné látky je udáváno v % hmotnostních

čas (min.)	příklad 1	příklad 2	příklad 3
2	17.0	24,1	10,5
4	30,4	46,9	18,1 I
6	42,8	68,3	25,5
8	57,1	84,4	31,3
10	69,0	95,6	36,8
12	81,5	99,3	41,7 I j
14	89,9	99,3	i 46,5 ! i
16	95,6	99,3	i 50,9
18	í 97,6 I	99,3 i	i 55.3
20 I	98,3	99,3	59,5
¹ 25	98,4	99,3	69,1
30	98,4	99,3	77,5
35	98,4	99,3	85.2
i 40	98,4	99,3	91,5
45	98,4	99,3	96,5
50	98,4	99,3	99,2
55	98,4	99,3	100,4
60	98,4	99,3	100,9

Tento disoluční profil je graficky zobrazen na obr. 2.

- 7 CZ 298224 B6

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Farmaceutická kompozice obsahující jako účinnou látku ribavirin vc směsi s alespoň jednou

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Farmaceutická kompozice obsahující jako účinnou látku ribavirin vc směsi s alespoň jednou

5 farmaceuticky přijatelnou pomocnou látkou, vyznačená t í m , že je tvořena volně tekoucím granulátem, připraveným mokrou granulací vodou zvlhčené směsi ribavirinu, alespoň jednoho ve vodě nerozpustného farmaceuticky přijatelného plniva zvoleného ze skupiny, zahrnující uhličitany, fosforečnany, sírany a křemičitany kovů, a případně alespoň jedné další farmaceuticky přijatelné pomocné látky.
2. Farmaceutická kompozice podle nároku 1, v y z n a č c n á t í m . že vodou zvlhčená směs, určená k mokré granulací, obsahuje ribavirin v množství nejméně rovném 65 % hmotnosti a alespoň jedno ve vodě nerozpustné farmaceuticky přijatelné plnivo v množství nejvýše rovném 25 % hmotnosti, vztaženo vždy na sušinu uvedené směsi.
3. Farmaceutická kompozice podle nároku 2. v y z n a č e n á t í m , žc fosforečnan kovu je zvolen ze skupiny zahrnující fosforečnan vápenatý; hydrogenfosforečnan vápenatý, dihydrogenfosforečnan vápenatý a hvdratované formy těchto fosforečnanů.

2(i
4. Farmaceutická kompozice podle nároků 1 až 3, vyznačená t í m , že farmaceuticky přijatelnou pomocnou látkou je pojivo nebo/a rozvolňovadlo.
5. Farmaceutická kompozice podle některého z nároků 1 až 4, vyznačená tím. že jc obsažena v tobolce, zejména želatinové tobolce, nebo v sáčku.
6. Farmaceutická kompozice podle některého z nároku I až 4, vyznačená t í m . že je slisována do tablety.
7. Farmaceutická kompozice podle nároku 5 nebo 6. vyznačená t í m , že obsahuje ales30 poň jedno farmaceuticky přijatelné externí rozvolňovadlo nebo/a alespoň jednu farmaceuticky přijatelnou kluznou látku.
8. Způsob výroby farmaceutické kompozice podle některého z nároků 1 až. 7, v y z n a Č e n á tím, že se vodou zvlhčená směs ribavirinu, alespoň jednoho ve vodě nerozpustného farmaceu-

35 ticky přijatelného plnidla zvoleného ze skupiny zahrnující uhličitany, fosforečnany, sírany a křemičitany kovů, a případně alespoň jedné farmaceuticky přijatelné pomocné látky za mokra granuluje k získání granulátu, načež se k získanému granulátu případně přidá alespoň jedno farmaceuticky přijatelné externí rozvolňovadlo nebo/a alespoň jedna farmaceuticky přijatelná kluzná látka a získaný granulát, popřípadě získaná směs se případně plní do tobolek nebo sáčku nebo se pří4o pádně lisuje do tablet.

2 výkresy

120--% disoluce

Obr. 1