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KR100275402B1 - 타키키닌 길항제로서의 3-아제티디닐알킬피페리딘 또는 3-아제티디닐알킬피롤리딘 - Google Patents

타키키닌 길항제로서의 3-아제티디닐알킬피페리딘 또는 3-아제티디닐알킬피롤리딘 Download PDF

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KR100275402B1
KR100275402B1 KR1019980705159A KR19980705159A KR100275402B1 KR 100275402 B1 KR100275402 B1 KR 100275402B1 KR 1019980705159 A KR1019980705159 A KR 1019980705159A KR 19980705159 A KR19980705159 A KR 19980705159A KR 100275402 B1 KR100275402 B1 KR 100275402B1
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KR
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dichlorophenyl
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KR1019980705159A
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Inventor
알렉산더 로더릭 맥켄지
알란 패트릭 마칭톤
도날드 스튜어트 미들톤
산드라 도라 메도우즈
Original Assignee
디. 제이. 우드, 무어 제임스 더블유
화이자 리써치 앤드 디벨로프먼트 캄파니 엔.브이./에스.에이.
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다. 본 화합물 및 그의 염은 타키키닌 길항제이다:
화학식 I

Description

타키키닌 길항제로서의 3-아제티디닐알킬피페리딘 또는 3-아제티디닐알킬피롤리딘{3-AZETIDINYLALKYLPIPERIDINES OR -PYRROLIDINES AS TACHYKININ ANTAGONISTS}
국제 특허 공개공보 WO 96/05193호는 타키키닌 길항제로서 다양한 (아제티딘-1-일알킬) 락탐을 개시하고 있다.
본 발명은 특히 N-치환된 질소 헤테로사이클의 아제티디닐알킬 유도체인 치료제; 상기 헤테로사이클을 함유하는 조성물과 헤테로사이클의 제조에 사용되는 중간 물질을 제조하는 방법; 및 상기 헤테로사이클의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 헤테로사이클은 인간의 뉴로키닌-1(NK1), 뉴로키닌-2(NK2) 또는 뉴로키닌-3(NK3) 수용체 또는 이들 둘 이상의 조합에서 작용하는 뉴로키닌 A(NKA), 뉴로키닌 B(NKB) 및 물질 P를 비롯한 타키키닌의 길항제이다. 따라서, 헤테로사이클 은 염증성 질병(관절염, 건선, 천식 또는 염증성 장 질병), 중추 신경계(CNS) 장애(예: 불안증, 우울증, 치매 또는 정신병), 위장(GI) 장애(예: 기능성 장 질병, 과민성 장 증후군, 위식도 역류, 변 실금, 대장염 또는 크론병), 헬리코박테르 필로리(Helicobacter pylori) 또는 다른 우레아제 양성 그람 음성균에 의한 질병, 비뇨생식기로 장애(예: 실금, 반사이상항진, 발기부전 또는 방광염), 폐 장애(예: 만성 폐색성 기도 질병), 알레르기(예: 습진, 접촉성 피부염, 아토피성 피부염, 두드러기, 습진성 피부염 또는 비염), 과민성 장애(예: 독담쟁이), 혈관 경련 질병(예: 편도염 또는 레이나우드(Reynaud) 질병), 증식 장애(예: 암 또는 섬유아세포 증식 관련 장애), 섬유화 또는 콜라겐 질병(예: 공피증 또는 호산성 간질증), 역류 교감신경 영양실조(예: 견수 증후군), 탐닉 장애(예: 알코올 중독), 스테레스성 체성 장애, 말초 신경병(예: 당뇨성 신경병), 신경통, 작열통, 동통 신경병, 화상, 포진성 신경통 또는 포진후 신경통, 신경병리 장애(예: 알쯔하이머 질병 또는 다중 경화증), 면역 강화 또는 억제에 관련된 장애(예: 전신성 홍반성 루프스), 류마티스성 질병(예: 결합조직염), 구토, 기침, 급성 또는 만성 동통, 편두통, 안구 질병(증식성 망막증), 인플루엔자 또는 감기를 예방 또는 치료하는데 유용하다.
본 발명의 유도체는 특히 인간의 NK1, NK2및 NK3수용체 또는 이들 둘 이상의 조합에서 작용하는 NKA, NKB 및 물질 P을 비롯한 효과적이고 선택적인 타키키닌 길항제이다. 이들은 특히 관절염, 건선, 천식 또는 염증성 장 질병과 같은 염증성 질병; 불안증, 우울증, 치매 또는 정신병과 같은 중추신경계(CNS) 장애; 기능성 장 질병, 과민성 장 증후군, 위식도 역류, 변 실금, 대장염 또는 크론병과 같은 위장(GI) 장애; 실금 또는 방광염과 같은 비뇨생식기로 장애; 만성 폐색성 기도 장애와 같은 폐 장애; 습진, 접촉성 피부염 또는 비염과 같은 알레르기; 독담쟁이와 같은 과민성 장애; 당뇨성 신경병과 같은 말초 신경병; 신경통; 작열통; 동통 신경병; 화상; 포진성 신경통 또는 포진후 신경통; 기침; 또는 급성 또는 만성 동통을 치료 또는 예방하는데 유용하다.
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다:
상기 식에서,
R는 임의로 C1-C4알킬, C3-C7시클로알킬, C1-C4알콕시, 히드록시, 플루오로, 플루오로(C1-C4) 알킬 및 플루오로(C1-C4) 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 또는 두 개의 치환체로 치환된 C3-C7시클로알킬, 아릴, 또는 임의로 플루오로, -COOH, -COO(C1-C4) 알킬, C3-C7시클로알킬, 아다만틸, 아릴 또는 het1으로 치환된 C1-C6알킬이고;
A는 CO 또는 SO2이고;
R1은 페닐, 벤질, 나프틸, 티에닐, 벤조티에닐 또는 인돌릴이고, 각각은 임의로 C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 할로 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 또는 두 개의 치환체로 서로 독립적으로 치환되고;
R2는 -CO2H, -CONR3R4, -CONR5(C3-C7시클로알킬), -NR5(C2-C5알카노일), -NR3R4, -NR5CONR5R6, (C3-C7시클로알킬-C1-C4알킬)R5N-, (C3-C7시클로알킬-C1-C4알킬)2N-, -NR5COCF3, -NR5SO2CF3, -NR5(SO2C1-C4알킬), -NR5SO2NR5R6, -NR5(SO2아릴), -N(아릴)(SO2C1-C4알킬), -OR5, -O(C3-C7시클로알킬), SO2NR5R6, het3또는 화학식
의 기이고;
R3와 R4는 H, 및 임의로 히드록시, C1-C4알콕시, -S(O)p(C1-C4알킬), 아미노, -NH(C1-C4알킬), -N(C1-C4알킬)2또는 het2로 치환된 C1-C4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
R5와 R6는 H, 임의로 플루오로로 치환된 C1-C4알킬, 및 임의로 플루오로로 치환된 C3-C7시클로알킬-C1-C4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
R7은 H, C1-C4알킬, 히드록시, 플루오로(C1-C4)알킬, 또는 C1-C4알킬, 플루오로(C1-C4)알킬, 할로, C1-C4알콕시 및 플루오로(C1-C4)알콕시로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 치환체로 임의로 치환된 페닐이고;
R8은 H, 플루오로, 히드록시, C1-C4알콕시, C2-C5알카노일 또는 C2-C5알카노일옥시이고;
R9는 -NR5R6, -NR5COR5, -NR5SO2CF3, -NR5(SO2C1-C4알킬), -NR5SO2NR5R6, -NR5COO(C1-C4알킬), -NR5CONR5R6, -NR5(SO2모폴리노), -NR5(SO2아릴), -N(아릴)(SO2C1-C4알킬) 또는 화학식의 기이고;
X는 C1-C4알킬렌이고;
X1은 직접 결합 또는 C1-C6알킬렌이고;
X2는 직접 결합, CO, SO2또는 NR5CO이고;
W는 메틸렌, CO, CH(OH), C(OH)2, CH(C1-C4알콕시), CHCO2H, CHCO2(C1-C4알킬), CHCONR5R6, CHF, CF2, CH(아제티딘-1-일), CH(피롤리딘-1-일), CH(피페리딘-1-일), CH(모폴리노), CH(벤족사졸-2-일), CHR9, O, S(O)p, NR5, N(C3-C7시클로알킬), NSO2(C1-C4알킬), NSO2NR5R6, NSO2CF3, NSO2(모폴리노), NSO2(아릴),, NCONR5R6, NCOR5, NCO(아릴) 또는 NCO2(C1-C4알킬)이고;
W1은 메틸렌, CO, CH(OH), C(OH)2, CH(C1-C4알콕시), CHCO2H, CHCO2(C1-C4알킬), CHCONR5R6, CHF, CF2, CH(아제티딘-1-일), CH(피롤리딘-1-일), CH(피페리딘-1-일), CH(모폴리노) 또는 CHR9이고;
W2는 W1, -CH2W1-, -CH2WCH2- 또는 -CH2CH2WCH2-이고;
m은 0, 1 또는 2이고;
n은 W가 메틸렌이 아닌 경우에 1 또는 2이고, W가 메틸렌인 경우에 0, 1 또는 2이고;
p는 0, 1 또는 2이고;
q는 1 또는 2이고;
r은 1, 2, 3 또는 4이고;
R, R2, R9및 W의 정의에서 사용된 "아릴"이란 각각 C1-C4알킬, 할로, -OR5, 플루오로(C1-C4)알킬, C2-C5알카노일, -CONR5R6, -SO2NR5R6또는 페닐로 임의로 치환된 나프틸 또는 페닐을 의미하고;
R의 정의에서 사용된 "het1"은 C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 할로, 플루오로(C1-C4알킬) 및 플루오로(C1-C4알콕시)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 치환체로 임의로 치환되고 하나 또는 두 개의 질소 헤테로원자 또는 하나의 질소 헤테로원자 및 하나의 산소 또는 황 헤테로원자를 함유하는 티에닐 또는 5- 또는 6-원 고리 헤테로아릴기를 의미하고;
R3및 R4의 정의에서 사용된 "het2"은 질소, 산소 및 S(O)p로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 7-원 고리의 비방향족 헤테로시클릭기를 의미하고, 상기 기는 각각 C1-C4알킬, C1-C4알 콕시 및 플루오로(C1-C4)알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 치환체로 임의로 C-치환되고, 고리 질소 헤테로원자는 임의로 H, C1-C4알킬, C2-C5알카노일, -CONR5R6또는 -SO2NR5R6치환체를 가지며,
R2정의에서 사용된 "het3"은 C1-C4알킬, 플루오로 및 플루오로(C1-C4) 알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 치환체로 임의로 치환된(벤조-융합부에서의 치환을 포함), 1 내지 4개의 질소 헤테로원자를 함유하는 벤조 융합되어 N-결합된 5-원 고리의 헤테로아릴기를 의미한다.
상기 정의에서, "할로"는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 의미하고, 3개 이상의 탄소원자를 함유한 알킬, 알킬렌 및 알콕시기, 및 4개 이상의 탄소원자를 함유한 알카노일기는 직쇄 또는 분지쇄일 수 있다.
바람직하게 R은 아릴; 플루오로로 임의로 치환된 C3-C7시클로알킬; 또는C3-C7시클로알킬로 치환된 C1-C6알킬이다.
더욱 바람직하게 R은 C1-C4알콕시로 임의로 치환된 페닐; 플루오로로 임의로 치환된 C3-C7시클로알킬; 또는 C3-C7시클로알킬로 치환된 C1-C6알킬이다.
가장 바람직하게 R은 페닐, 2-메톡시페닐, 시클로프로필, 시클로헥실, 4,4-디플루오로시클로헥스-1-일 또는 시클로프로필메틸이다.
바람직하게 A는 CO이다.
바람직하게 R1은 하나 또는 두 개의 할로 치환체로 임의로 치환된 페닐이다.
더욱 바람직하게 R1은 플루오로 및 클로로로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 치환체로 임의로 치환된 페닐이다.
더 더욱 바람직하게 R1은 페닐, 3,4-디플루오로페닐, 3-클로로페닐, 4-클로로페닐 또는 3,4-디클로로페닐이다.
가장 바람직하게 R1은 3,4-디클로로페닐이다.
바람직하게 R2는 -CONR3R4, -CONR5(C3-C7시클로알킬), -NR3R4, het3또는 화학식의 기이고, 여기서 R3와 R4는 C1-C4알킬, 및 히드록시 또는 C1-C4알콕시로 치환된 C1-C4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고; R5와 R6는 H, 플루오로로 임의로 치환된 C1-C4알킬 및 C3-C7시클로알킬-C1-C4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고; R7은 H, 히드록시 또는 페닐이고; R8은 히드록시 또는 C2-C5알카노일옥시이고; W는 메틸렌, CH(OH), CHF, CO, CH(C1-C4알콕시), CHCO2H, CHCO2(C1-C4알킬), CH(벤족사졸-2-일), CHNR5R6, CHNR5COR5, CHNR5(SO2C1-C4알킬), CHNR5COO(C1-C4알킬), O, S(O)p, NR5, NSO2(C1-C4알킬), NSO2NR5R6, NSO2(모폴리노), NCONR5R6, NCOR5, NCO(아릴) 또는 NCO2(C1-C4알킬)이고; n은 W가 메틸렌이 아닌 경우에 1 또는 2이고, W가 메틸렌인 경우에 0 또는 1이고; p는 0, 1 또는 2이다.
더욱 바람직하게 R2는 -CONR3R4, -CONR5(C3-C7시클로알킬), -NR3R4, 하나 또는 두 개의 질소 헤테로원자를 함유한 5-원 고리 헤테로아릴기 또는 화학식
의 기이고, 여기서 R3와 R4는 메틸, 및 히드록시 또는 메톡시로 치환된 C1-C4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고; R5와 R6는 H, 메틸, 트리플루오로메틸 및 시클로프로필메틸로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고; R7은 H, 히드록시 또는 페닐이고; R8은 히드록시 또는 아세틸옥시이고; W는 메틸렌, CH(OH), CHOCH3, CHF, CO, CHOCH2CH3, CHO(CH2)2CH3, CHOC(CH3)3, CHCO2H, CHCO2CH3, CHCO2CH2CH3, CH(벤족사졸-2-일), CHNH2, CHNHCH2(시클로프로필), CHNHCOCH3, CHNHSO2CH3, CHNHCO2C(CH3)3, O, S(O)p, NH, NCH3, NCH2(시클로프로필), NSO2CH3, NSO2NH2, NSO2NHCH3, NSO2N(CH3)2, NSO2(모폴리노), NCONH2, NCONHCH3, NCOCH3, NCOCF3, NCO(페닐) 또는 NCO2C(CH3)3이고; n은 W가 메틸렌이 아닌 경우에 1 또는 2이고, W가 메틸렌인 경우에 0 또는 1이고; p는 0, 1 또는 2이다.
더 더욱 바람직하게 R2는 N-(2-메톡시에틸)-N-메틸카바모일, N-시클로헥실카바모일, N-(2-히드록시에틸)-N-메틸아미노, N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-N-메틸아미노, N-(2-메톡시에틸)-N-메틸아미노, 이미다졸-1-일, 3-히드록시피롤리딘-1-일, 피페리딘-1-일, 2,6-디메틸피페리딘-1-일, 3-히드록시피페리딘-1-일, 4-히드록시피페리딘-1-일, 4-메톡시피페리딘-1-일, 4-에톡시피페리딘-1-일, 4-(n-프로폭시)피페리딘-1-일, 4-(t-부톡시)피페리딘-1-일, 4-카복시피페리딘-1-일, 4-메톡시카보닐피페리딘-1-일, 4-에톡시카보닐피페리딘-1-일, 4-(벤족사졸-2-일)피페리딘-1-일, 4-아미노피페리딘-1-일, 4-시클로프로필메틸아미노피페리딘-1-일, 4-아세트아미도피페리딘-1-일, 4-메탄설폰아미도피페리딘-1-일, 4-(t-부톡시카보닐아미노)피페리딘-1-일, 모폴리노, 2-페닐모폴리노, 호모모폴리노, 티오모폴리노, 1-옥소티오모폴리노, 1,1-디옥소티오모폴리노, 피페라진-1-일, 4-메틸피페라진-1-일, 4-시클로프로필메틸피페라진-1-일, 4-메탄설포닐피페라진-1-일, 4-아미노설포닐피페라진-1-일, 4-메틸아미노설포닐피페라진-1-일, 4-디메틸아미노설포닐피페라진-1-일, 4-모폴리노설포닐피페라진-1-일, 4-카바모일피페라진-1-일, 4-N-메틸카바모일피페라진-1-일, 4-아세틸피페라지르-1-일, 4-트리플루오로아세틸피페라진-1-일, 4-벤조일피페 라진-1-일, 4-(t-부톡시카보닐)피페라진-1-일, 피롤리딘-1-일카보닐, 피페리딘-1-일카보닐, 3-옥소모폴리노, 3-히드록시-8-아자바이시클로[3.2.1]옥트-8-일, 3-아세틸옥시-8-아자바이시클로[3.2.1]옥트-8-일, 4-플루오로피페리딘-1-일 또는 4-옥소피페리딘-1-일이다.
가장 바람직하게 R2는 4-아미노피페리딘-1-일, 4-카복시피페리딘-1-일, 4-히드록시피페리딘-1-일, 모폴리노, 1-옥소티오모폴리노, 4-아미노설포닐피페라진-1-일, 4-메탄설포닐피페라진-1-일, 4-메틸아미노설포닐피페라진-1-일, 4-모폴리노설포닐피페라진-1-일, 4-플루오로피페리딘-1-일 또는 4-옥소피페리딘-1-일이다.
바람직하게 X는 에틸렌 또는 프로필렌이다.
바람직하게 X1는 직접 결합이다.
바람직하게 X2는 직접 결합이다.
바람직하게 m은 0 또는 1이다.
화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용되는 염은 이들의 산 부가염 및 염기 염이다.
적합한 산 부가염은 비독성 염을 형성하는 산으로부터 형성되며, 예로는 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 설페이트, 하이드로겐 설페이트, 니트레이트, 포스페이트, 하이드로겐 포스페이트, 아세테이트, 말레에이트, 푸마레이트, 락테이트, 타르트레이트, 시트레이트, 글루코네이트, 숙시네이트, 벤조에이트, 메탄설포네이트, 벤젠설포네이트 및 p-톨루엔설포네이트 염이 있다.
적합한 염기 염은 비독성 염을 형성하는 염기로부터 형성되며, 예로는 알루미늄, 칼슘, 리튬, 마그네슘, 칼륨, 나트륨, 아연 및 디에탄올아민 염이 있다.
적합한 염을 알아보기 위하여, 베르지(Berge) 등의 문헌[J. Pharm. Sci., 66, 1-19 (1977)]을 참조한다.
화학식 I의 화합물은 하나 이상의 비대칭 탄소원자를 함유할 수 있으며, 따라서 둘 이상의 입체 이성체 형태로 존재할 수 있다. 본 발명은 화학식 I의 화합물의 개별 입체 이성체 및 이들의 혼합물을 포함한다.
부분입체이성체의 분리는 통상적인 방법, 예를 들어 화학식 I의 화합물 또는 이들의 적합한 염 또는 유도체의 입체이성체 혼합물의 분별 결정화, 크로마토그래피 또는 HPLC에 의해 수행할 수 있다. 또한, 화학식 I의 화합물의 개별 거울상 이성체는 상응하는 광학적으로 순수한 중간 물질로부터 제조하거나, 또는 적절한 키랄 지지체를 사용한 상응하는 라세미체의 HPLC 등으로 분해하거나 상응하는 라세미체를 적절한 광학 활성의 산 또는 염기와 반응시켜 형성된 부분입체 이성체 염을 분별 결정시켜서 제조할 수 있다.
화학식 I의 바람직한 화합물 및 그의 염은 N-아실화 또는 N-설포닐화 고리에의 X 및 R1의 부착 위치에서 하기 화학식 IA에 기재된 입체 구조를 갖는다:
화학식 I의 화합물의 바람직한 예는 (i) R이 페닐이고, A가 CO이고, R1이 3,4-디클로로페닐이고, R2가 모폴리노이고, X가 프로필렌이고, X1이 직접 결합이고, m이 1인 화합물; (ii) R이 페닐이고, A가 CO이고, R1이 3,4-디클로로페닐이고, R2가 4-아미노설포닐피페라진-1-일이고, X가 프로필렌이고, X1이 직접 결합이고, m이 1인 화합물; (iii) R이 시클로헥실이고, A가 CO이고, R1이 3,4-디클로로페닐이고, R2가 모폴리노이고, X가 프로필렌이고, X1이 직접 결합이고, m이 1인 화합물; (iv) R이 시클로헥실이고, A가 CO이고, R1이 3,4-디클로로페닐이고, R2가 4-아미노설포닐피페라진-1-일이고, X가 프로필렌이고, X1이 직접 결합이고, m이 1인 화합물; (v) R이 시클로프로필이고, A가 CO이고, R1이 3,4-디클로로페닐이고, R2가 모폴리노이고, X가 프로필렌이고, X1이 직접 결합이고, m이 1인 화합물; (vi) R이 시클로프로필이고, A가 CO이고, R1이 3,4-디클로로페닐이고, R2가 4-아미노설포닐피페라진-1-일이 고, X가 프로필렌이고, X1이 직접 결합이고, m이 1인 화합물; (vii) R이 페닐이고, A가 CO이고, R1이 3,4-디클로로페닐이고, R2가 모폴리노이고, X가 에틸렌이고, X1이 직접 결합이고, m이 0인 화합물; (viii) R이 2-메톡시페닐이고, A가 CO이고, R1이 3,4-디클로로페닐이고, R2가 모폴리노이고, X가 에틸렌이고, X1이 직접 결합이고, m이 0인 화합물; (ix) R이 페닐이고, A가 CO이고, R1이 3,4-디클로로페닐이고, R2가 모폴리노이고, X가 에틸렌이고, X1이 직접 결합이고, m이 1인 화합물; (x) R이 2-메톡시페닐이고, A가 CO이고, R1이 3,4-디클로로페닐이고, R2가 모폴리노이고, X가 에틸렌이고, X1이 직접 결합이고, m이 1인 화합물; (xi) R이 페닐이고, A가 SO2이고, R1이 3,4-디클로로페닐이고, R2가 모폴리노이고, X가 에틸렌이고, X1이 직접 결합이고, m이 1인 화합물; (xii) R이 시클로프로필메틸이고, A가 CO이고, R1이 3,4-디클로로페닐이고, R2가 모폴리노이고, X가 에틸렌이고, X1이 직접 결합이고, m이 1인 화합물; 및 (xiii) R이 시클로프로필메틸이고, A가 CO이고, R1이 3,4-디클로로페닐이고, R2가 4-메탄설포닐피페라진-1-일이고, X가 에틸렌이고, X1이 직접 결합이고, m이 1인 화합물; 또는 N-아실화 또는 N-설포닐화 고리에의 X 및 R1기의 부착 위치에 서 화학식(IA)에 기재된 입체 구조를 갖는 화합물; 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염을 포함한다.
본 발명에 의해 제공되는 화학식(I)의 화합물은 하기의 방법으로 제조할 수 있다.
1) X가 (C0-C3알킬렌)CH2-(메틸렌기가 아제티딘 질소 원자에 부착되어 있다)이고, R, R1, A, R2, X1및 m이 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물은 R, A, R1및 m이 화학식 I의 화합물에 대해 이미 정의된 바와 같은 하기 화학식 II의 화합물 및 R2와 X1이 화학식 I의 화합물에 대해 이미 정의된 바와 같은 하기 화학식 III의 화합물 또는 그의 산 부가염을 출발 물질로서 사용하여 환원에 의해 아민화시켜서 제조할 수 있다:
상기 반응은 바람직하게는 적합한 산, 예컨대 아세트산의 존재하에 수행한다.
안정하며 단리시킬 수 있는 중간 물질인 하기 화학식 IIIA의 이미늄염을 초 기에 형성시켜서 반응을 진행한다:
상기 반응은 바람직하게는 화학식 IIIA의 중간 물질을 단리시키지 않고 수행하며, 이 경우에 화학식 IIIA의 중간 물질은 동일 반응계에서 환원되어 화학식 I의 화합물을 제공한다.
전형적인 절차에서, 화학식 II의 알데히드를 우선 테트라히드로푸란 등의 적절한 용매중에서 화학식 III의 아제티딘과 반응시킨 다음, 이 혼합물을 아세트산 등의 적절한 산의 존재하에 소디움 트리아세톡시보로하이드라이드 또는 소디움 시아노보로하이드라이드 등의 적절한 환원제로 처리하여 목적하는 생성물을 제공한다. 화학식 III의 아제티딘의 산 부가염을 출발 물질로서 사용하는 경우, 환원제를 첨가하기 전에 트리에틸아민 등의 적절한 산 수용체를 첨가할 수 있다.
상기 반응은 전형적으로 실온에서 수행한다.
출발 물질인 화학식 II의 알데히드는 하기 반응식 Ia 및 Ib에 도시한 방법으로 제조할 수 있다:
상기 식에서,
R, A, R1및 m은 화학식 I의 화합물에 대해 이미 정의된 바와 같고,
Z와 Z1은 각각 클로로, 브로모, 요오도, 메탄설포닐옥시, p-톨루엔설포닐옥시 또는 트리플루오로메틸설포닐옥시와 같은 적합한 이탈기이고,
R-A-Z2는 아민의 아실화에 적합한 RCO2H 또는 그의 유도체, 또는 아민의 설포닐화에 적합한 RSO2Z2이다.
Z2의 예는 클로로, 브로모 및 요오도를 포함한다.
전형적인 절차에서, 화학식 IV의 아세토니트릴 유도체를 우선 수소화나트륨과 같은 적절한 염기를 사용하여 탈양성자화시킨 다음, Z가 바람직하게는 브로모인 화학식 V의 알킬화제를 사용하여 동일 반응계에서 알킬화시킨다. 이 반응은 전형적으로 테트라히드로푸란 등의 적합한 용매중에서 탈양성화자화시키기 위해서는 약 0℃에서, 알킬화시키기 위해서는 대략 실온에서 수행한다. 또한, 상기 반응은 수산화나트륨과 같은 적절한 염기, 테트라-n-부틸암모늄 클로라이드와 같은 적절한 상전이 촉매, 및 시클로헥산, n-펜탄 또는 톨루엔과 같은 적절한 용매를 사용하는 상 전이 조건하에 수행할 수 있다.
생성된 화학식 VI의 아세토니트릴 유도체를 우선 리튬 디이소프로필아미드와 같은 적절한 염기를 사용하여 탈양성자화시킨 다음, Z1이 바람직하게는 브로모인 화학식 VII의 화합물을 사용하여 동일 반응계에서 알킬화시킨다. 이 반응은 전형적으로 테트라히드로푸란과 같은 적절한 용매중에서 약 -70℃에서 수행하여 약 실온까지 가온시켜 반응을 완료시킨다. 화학식 VII의 화합물을 첨가한 후, 테트라-n-부틸암모늄 요오다이드를 임의로 첨가하여 반응 속도를 증가시킬 수 있다.
그 다음, 제조된 화학식 VIII의 화합물을 예를 들면 실온 및 대기압에서 수 소 대기하에 라니 니켈을 사용하고 용매로서 암모니아성 에탄올을 사용하는 적절한 조건하에 환원시키고 화학식 IX의 락탐으로 환화시킨다.
그 다음, 화학식 IX의 락탐은 적절한 환원제(예: 수소화 리튬 알루미늄 같은 금속 수소화물)를 사용하여 질소 대기와 같은 적절한 조건하에 테트라히드로푸란과 같은 적절한 용매중에서 환원시킨다.
이렇게 생성된 화학식 X의 시클릭 아민을 RSO2Z2와 반응시키거나 산 또는 산 유도체(RCOZ2)와 반응시킨다. A가 CO인 전형적인 절차에서, 산 염화물(RCOCl)을 트리에틸아민과 같은 적절한 염기, 화학식 X의 아민, 및 디클로로메탄과 같은 적절한 용매의 혼합물에 첨가한다. A가 SO2인 전형적인 절차에서, 설포닐 클로라이드(RSO2Cl)를 트리에틸아민과 같은 적절한 염기, 화학식 X의 아민, 및 디클로로메탄과 같은 적절한 용매의 혼합물에 첨가한다.
생성된 화학식 XI의 (설폰)아미드를 대략 실온에서 메탄올과 같은 적절한 C1-C4알코올중 염화 수소의 포화 용액으로 처리하여 테트라히드로피란 보호기를 제거한다. 또한, 앰벌리스트 15(Amberlyst 15; 등록 상표)와 같은 적절한 이온 교환 수지를 사용하여 메탄올과 같은 적절한 용매중에서 탈보호를 수행할 수 있다.
제조된 화학식 XII의 알코올은 옥살릴 클로라이드, 디메틸설폭시드, 트리에틸아민 및 용매로서 디클로로메탄을 사용하는 스웬(Swern) 산화 조건 등의 적절한 조건하에 화학식 II의 알데히드로 산화시킨다.
화학식 II의 알데히드를 제조하기 위한 다른 방법이 반응식 2에 도시되어 있다:
상기 식에서,
R, A, R1및 m은 화학식 I의 화합물에 대해 이미 정의된 바와 같고,
R-A-Z2는 상기 반응식 1에서 정의된 바와 같다.
화학식 XIII의 출발 물질인 시아노-산은 통상적인 방법으로 제조할 수 있다.
전형적인 절차에서, 화학식 XIII의 시아노-산의 니트릴기를 촉매적 수소화 등의 적절한 시스템을 사용하여 환원 및 환화시킨다. 상기 반응은 전형적으로 실온 및 승압에서 산화 백금과 같은 적절한 촉매상에서 빙초산 등의 적절한 용매중에서 수행한다.
그 다음, 이렇게 생성된 화학식 XIV의 락탐을 화학식 XV의 시클릭 아민으로 환원시킨다. 전형적인 절차에서, 화학식 XIV의 락탐 용액을 테트라히드로푸란과 같은 적절한 용매중 수소화 리튬 알루미늄과 같은 적절한 환원 시스템에 첨가한다.
그 다음, 생성된 화학식 XV의 시클릭 아민을 R-A-Z2(반응식 1에서 정의된 바와 같다)와 반응시킨다. A가 CO인 전형적인 절차에서, 디클로로메탄과 같은 적절한 용매중 N-메틸모폴린/1-히드록시벤조트리아졸 수화물/1-(3-디메틸아미노프로 필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드와 같은 커플링 시스템을 사용하여 화학식 XV의 아민과 산(RCO2H)을 축합시켜서 화학식 XVI의 아미드(A=CO)를 형성한다.
그 다음, 생성된 화학식 XVI의 (설폰)아미드를 대략 실온에서 테트라히드로푸란과 같은 적절한 용매중에서 염산과 같은 적절한 산으로 처리하여 아세탈 보호 기를 제거한다. 또한, 아세톤/물과 같은 적절한 용매중에서 앰벌리스트 15(TM)를 사용하여 탈보호를 수행할 수 있다. 아세탈에 적절한 기타 탈보호법은 그리느(TW Greene)와 우츠(PGM Wuts)의 문헌[Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd edn., Wiley Interscience]에서 찾을 수 있다.
m이 1인 화학식 II의 알데히드를 제조하기 위한 또 다른 방법이 반응식 3에 예시되어 있다:
상기 식에서,
R1, R3, Z, R, A 및 Z2는 상기 정의된 바와 같다.
전형적인 절차에서, 화학식 IV의 니트릴을 수소화 나트륨과 같은 적절한 염기로 처리한 다음, Z가 상기 정의된 바와 같은 화학식 XVII의 화합물로 동일 반응계에서 알킬화시킨다. 화학식 XVII의 화합물을 통상적인 방법으로 제조할 수 있다. Z는 바람직하게는 클로로, 브로모, 요오도 또는 메탄설포닐옥시이다. 이 반응은 전형적으로 N,N-디메틸포름아미드와 같은 적절한 용매중에서 수행한다.
그 다음, 제조된 화학식 XVIII의 니트릴을 t-부톡시화 칼륨과 같은 적절한 염기로 탈양성자화시킨 다음, 에틸 아크릴레이트와 같은 적절한 아크릴레이트 에스테르와 반응시킨다. 그 다음, 형성된 에스테르 중간 물질을 실온에서의 교반과 같은 적절한 조건하에 2N 수산화나트륨 수용액과 같은 적절한 가수분해 시스템을 사용하여 화학식 XIX의 시아노-산으로 가수분해시킬 수 있다.
그 다음, 이렇게 형성된 화학식 XIX의 니트릴을 테트라히드로푸란과 같은 적절한 용매중에서 수소화 리튬 알루미늄과 같은 적절한 환원제를 사용하여 환원시키거나 또는 수소화시킨후 형성된 아미드를 보란으로 환원시켜서 변형시킬 수 있다.
그 다음, 형성된 화학식 XX의 피페리딘을, 화학식 X의 화합물의 화학식 XI의 화합물로의 변형(반응식 1) 및 화학식 XV의 화합물의 화학식 XVI의 화합물로의 변형(반응식 2)과 유사한 방식으로 반응시킨다.
생성된 화학식 XXI의 아민 유도체를 메탄올과 같은 적절한 용매중에서 오존 분해(ozonolysis) 등에 의해 산화시킨후, 디메틸 설파이드와 같은 적절한 환원제로 후처리하여 m이 1인 화학식 II의 알데히드를 제공한다.
출발 물질인 화학식 III의 아제티딘을 통상적인 방법으로 제조할 수 있다.
2) X, A, X1, R1, R2및 m이 화학식 I의 화합물에 대해 이미 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 모두는, 화학식 X의 화합물을 화학식 XI의 화합물로 변형시키거나, 또는 A가 CO인 경우에는 화학식 XV의 화합물을 화학식 XVI의 화합물로 변형시킨 것과 유사한 방식으로, 화학식 XXII의 화합물을 화학식 R-A-Z2의 화합물(여기서 R, A 및 R2는 상기에서 정의된 바와 같다)과 반응시켜서 제조할 수 있다:
출발 물질인 화학식 XXII의 화합물 및 R-A-Z2를 마아치(J. March)의 문헌[Advanced Organic Chemistry, 3rd edn., Wiley Interscience] 및 여기에 언급된 문헌에 기재된 제조 방법을 변형시키는 등의 통상적인 방법으로 제조할 수 있다.
3) X, X1, R, A, R1, R2및 m이 화학식 I의 화합물에 대해 이미 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 모두는 X, R, A, R1및 m이 화학식 I의 화합물에 대해 이미 정의된 바와 같고, Z3가 클로로, 브로모, 요오도, 메탄설포닐옥시, 트리플루오로메탄설포닐옥시 또는 p-톨루엔설포닐옥시와 같은 적절한 이탈기인 하기 화학식 XXIII의 화합물을 R2와 X1이 화학식 1의 화합물에 대해 이미 정의된 바와 같은 하기 화학식 III의 화합물과 반응시켜서 제조할 수 있다:
화학식 III
전형적인 절차에서, Z3이 바람직하게는 메탄설포닐옥시인 화학식 XXIII의 화합물을 대략 환류 온도에서 아세토니트릴과 같은 적절한 용매중에서 트리에틸아민, 탄산칼륨 또는 이들의 혼합물과 같은 적절한 산 수용체 존재하에 화학식 III의 화합물과 반응시킨다.
화학식 III의 화합물은 몰 과량의 산 수용체를 사용하여 산 부가염으로부터 동일 반응계에서 제조할 수 있다.
화학식 XXIII의 출발 물질은 트리에틸아민과 같은 적절한 산 수용체 존재하에 화학식 XII의 알코올을 메탄설포닐 클로라이드와 반응시키므로써 Z3가 메탄설포닐옥시인 화학식 XII의 알코올의 히드록시 작용기 변형 등의 통상적인 방법으로 제조할 수 있다.
4) R1이 페닐이고, X, X1, R, A, R2및 m이 화학식 I의 화합물에 대해 이미 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물은 R1이 클로로, 브로모 또는 요오도로 치환된 페닐이고 X, X1, R, R2및 m이 화학식 I의 화합물에 대해 이미 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 가수소 분해시켜서 제조할 수 있다.
전형적인 절차에서, 가수소 분해는 약 345kPa(50psi)에서 수소 대기하에 약 50℃에서 라니 니켈, 또는 바람직하게는 탄소상 팔라듐 등의 적절한 촉매를 사용하여 암모니아성 에탄올중에서 수행한다.
5) R2가 화학식 -NHR4, (C3-C7시클로알킬-C1-C4알킬)HN-,
의 기이고, R9가 -NHR5이고, W가 NH 또는 CHNHR5이고, W1이 CHNHR5이고, W2가 W1, -CH2W1-, -CH2WCH2- 또는 -CH2CH2WCH2-이고, X, X1, X2, R, R1, R5, R6, R7, m 및 n이 화학식 I의 화합물에 대해 이미 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물은 R10이 화학식 -NZ4R4, (C3-C7시클로알킬-C1-C4알킬)Z4N-,
의 기이고, R9A가 -NZ4R5이고, WA가 NZ4또는 CHNZ4R5이고, W1A가 CHNZ4R5이고, W2A가 W1A, -CH2W1A-, -CH2WACH2- 또는 -CH2CH2WACH2-이고, X, X1, X2, R, A, R1, R4, R5, R6, R7, m 및 n이 화학식 I의 화합물에 대해 이미 정의된 바와 같고, Z4가 t-부톡시카보닐(예컨대, W가 NCO2C(CH3)3이고 R9가 -NR5CO2C(CH3)3인 화학식 I의 화합물) 또는 벤질옥시카보닐 등의 적절한 보호기인 하기 화학식 XXIV의 화합물을 탈보호하여 제조할 수 있다:
탈보호를 위한 방법에 덧붙여, 상기 방법에서 사용할 수 있는 적절한 보호기 가 숙련자에게 공지되어 있으며, 예를 들면 그리느 등의 문헌[Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd edn., 1991, Wiley-Interscience]을 참조한다.
Z4가 t-부톡시카보닐인 전형적인 절차에서, 탈보호는 실온에서 디클로로메탄과 같은 적절한 용매중에서 트리플루오로아세트산을 사용하여 수행할 수 있다.
화학식 XXIV의 출발 물질을 화학식 I의 화합물을 제조하기 위해 본원에 개시한 방법을 적절히 변형시키는 등의 통상적인 방법으로 제조할 수 있다.
6) R2가 화학식
의 기이고, p가 1 또는 2이고, W2가 -CH2S(O)pCH2- 또는 -CH2CH2S(O)pCH2-이고, X, X1, X2, R, A, R1, R5, R6, R7, m 및 n이 화학식 I의 화합물에 대해 이미 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물은 R2가 적절한 화학식
의 기이고, W2가 -CH2(S 또는 SO)CH2- 또는 -CH2CH2(S 또는 SO)CH2-이고, X, X1, X2, R, A, R1, R5, R6, R7, m 및 n이 화학식 I의 화합물에 대해 이미 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 산화시켜서 제조할 수 있다. 산화 반응은 설폭시드를 설폰으로 전환시키기 위해 적절한 산화제 1몰 당량 이상, 설파이드를 설폰으로 전환시키기 위해 적절한 산화제 2몰 당량 이상 및 설파이드를 설폭시드로 전환시키기 위해 적절한 산화제 거의 1몰 당량을 사용하여 수행한다.
이러한 목적에 적절한 산화제 및 조건은 염기 조건하의(예컨대, 탄산칼륨, 아세토니트릴 존재하에 용매로서 메탄올을 사용함) 과산화수소 수용액이거나 디클로로메탄 등의 적절한 용매중의 m-클로로퍼벤조산이다.
7) R2가 화학식의 기이고 X, X1, R, A, R1및 m이 화학식 I의 화합물에 대해 이미 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물은 Z5가 아세틸(R8이 아세틸옥시인 화학식 I의 화합물) 또는 테트라히드로피란-2-일과 같은 적절한 보호기이고, X, X1, R, A, R1및 m은 상기 화학식 I의 화합물에 대해 이미 정의된 바와 같은 하기 화학식 XXV의 화합물을 탈보호하여 제조할 수 있다:
탈보호 방법에 덧붙여, 상기 방법에서 사용할 수 있는 적절한 보호기는 숙련 자들에게 공지되어 있으며, 그리느 등의 문헌[Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd edn., 1991, Wiley-Interscience]을 참조한다.
Z5가 아세틸인 전형적인 절차에서, 수산화나트륨 등의 적절한 강염기의 알코올계 수용액을 사용하여 탈보호를 수행할 수 있다. 이 반응은 전형적으로 대략 실온에서 수성 메탄올중에서 수행한다.
화학식 XXV의 출발 물질은 화학식 I의 화합물을 제조하기 위해 본원에 기재된 방법을 변형시키는 등의 통상적인 방법으로 제조할 수 있다.
8) X1이 직접 결합이고 R2가 NR3R4, (C3-C7시클로알킬-C1-C4알킬)R5N-, (C3-C7시클로알킬-C1-C4알킬)2N- 또는 화학식
의 기이고, X, W, W1, R, A, R1, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, m 및 n이 화학식 I의 화합물에 대해 이미 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물은, X, R, A, R1및 m이 화학식 I의 화합물에서 정의한 바와 같고 Z7이 메탄설포닐옥시 또는 p-톨루엔-설포닐옥 시 등의 적절한 이탈기인 하기 화학식 XXVI의 화합물을 화학식 HNR3R4, (C3-C7시클로알킬-C1-C4알킬)R5NH, (C3-C7시클로알킬-C1-C4알킬)2NH,
의 화합물(여기에서 W, W1, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9및 n은 화학식 I의 화합물에 대해 이미 정의한 바와 같다)과 반응시켜서 제조할 수 있다:
전형적인 절차에서, 용매의 환류 온도에서 아세토니트릴 또는 디클로로메탄과 같은 적절한 용매중에서 과량의 산을 사용하여 반응을 수행한다. 또는, 탄산칼륨과 같은 추가의 적절한 산 수용체를 반응 혼합물에 첨가할 수 있다.
출발 물질인 아민은 통상적인 방법으로 제조할 수 있다.
또한, 화학식 XXVI의 출발 물질은, 출발 물질로서 화학식 II의 화합물 및 암 모니아를 사용하여 환원에 의해 아민화시켜서 상응하는 일급 아민을 제조하고 이 아민을 에피클로로히드린 또는 1,3-디클로로프로판-2-올과 반응시켜 상응하는 아제티딘-3-올 유도체를 제조한후, 히드록시 작용기를 상호전환시켜서 화학식 XXVI의 화합물을 제공하는 등의 통상적인 방법으로 제조할 수 있다.
9) X, X1, R, A, R1, R2및 m이 방법 8)에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물은 X, R, A, R1및 m이 화학식 I의 화합물에 대해 상기 정의된 바와 같은 하기 화학식 XXVII의 화합물 및 적절한 화학식 HNR3R4, (C3-C7시클로알킬-C1-C4알킬)R5NH, (C3-C7시클로알킬-C1-C4알킬)2NH,
의 화합물(여기서 W, W1, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9및 n은 화학식 I의 화합물에 대해 상기 정의된 바와 같다) 또는 그의 산 부가염을 출발 물질로서 사용하여 환원에 의해 아민화시켜서 제조할 수 있다:
상기 반응은 바람직하게는 아세트산과 같은 적절한 산의 존재하에 수행한다.
이후에 수행할 수 있는 전형적인 절차는 방법 1)에 기재되어 있다.
일급 아민을 사용하는 경우, 반응은 이민 중간 물질을 통해 진행된다. 이급 아민을 사용하는 경우, 반응은 중간 물질인 이미늄 염(화학식 IIIA의 화합물을 참조)을 통해 진행된다. 이민과 이미늄 염 둘다 안정하며 단리할 수 있다. 상기 반응은 바람직하게는 이민 또는 이미늄 염 중간 물질을 단리시키지 않으면서 수행하며, 이 경우에 중간 물질은 동일 반응계에서 환원되어 화학식 I의 화합물을 제공한다.
화학식 XXVII의 출발 물질은 산화제로서 피리디늄 클로로크로메이트 또는 테트라프로필암모늄 퍼루테네이트를 사용하는 등의 통상적인 조건하에 상응하는 아제티딘-3-올 유도체(방법 8)의 출발 물질의 제조방법에 기재된 제조방법)를 산화시켜서 제조할 수 있다.
10) R2가 모폴리노이고 X, X1, R, A, R1및 m이 화학식 I의 화합물에 대해 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물은 R2가 -NH2이고 X, X1, R, A, R1및 m이 화학식 I의 화합물에 대해 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 비스(2-클로 로에틸)에테르와 반응시켜서 제조할 수 있다.
전형적인 절차에서, R2가 -NH2인 화학식 I의 화합물을 디클로로메탄과 같은 적절한 용매중에서 트리에틸아민과 같은 적절한 산 수용체의 존재하에 비스(2-클로로에틸)에테르와 반응시킨다.
3-아미노아제티딘 유도체와 같은 아민 유도체 출발 물질의 일부는 Z7이 메탄설포닐옥시와 같은 적절한 이탈기인 화학식 XXVI의 화합물을 아지드화 나트륨 또는 트리메틸실릴 아지드와 같은 적절한 아지드와 반응시켜서 상응하는 3-아지도아제티딘 유도체를 제공한후 수소화붕소나트륨을 사용하여 환원시킴으로써 목적하는 3-아미노아제티딘 유도체를 제공하므로써 제조할 수 있다(방법 8) 참조).
11) 특정한 화학식 I의 화합물은 화학식 I의 특정 아민을 유도시켜서 제조할 수 있다. 예를 들면, R2가
이고 W가 NH 또는 CHNHR5이고 W1이 CHNHR5이고 W2가 W1, -CH2W1-, -CH2WCH2- 또는 - CH2CH2WCH2-이고 R9가 -NHR5이고, X, X1, X2, R, A, R1, R5, R6, R7, m 및 n이 화학식 I의 화합물에 대해 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물은 하기 화합물로 전환될 수 있다:
(a) 방법 1)에 기재되어 있는 전환에 적절한 조건하에서 C1-C3알킬 또는 C3-C7시클로알킬-C1-C3알킬이 임의로 플루오로로 치환된 화학식 (C1-C3알킬)CHO 또는 (C3-C7시클로알킬-C1-C3알킬)CHO의 알데히드를 사용하여 환원에 의해 아민화시킴으로써 제조되는, 적절히 W가 NR5또는 CHNR5R6이고 W1이 CHNR5R6이고 R9가 -NHR5이고, R5및 R6이 화학식 I의 화합물에 대해 상기 정의된 바와 같으나, 단 R5가 H가 아니고 질소 원자에 결합된 메틸렌기를 갖는 화학식 I의 화합물 또는 그의 산 부가염;
(b) 전형적으로 디클로로메탄 또는 테트라히드로푸란 등의 적절한 용매를 사용하여 화학식 R6NCO의 이소시아네이트와 반응시킴에 의한, 적절하게 W가 NCONHR6또는 CHNR5CONHR6이고 W1이 CHNR5CONHR6이고 R9가 -NR5CONHR6이고, R5및 R6이 화학식 I의 화합물에 대해 상기 정의된 바와 같으나, 단 R6이 H가 아닌 화학식 I의 화합물;
(c) 전형적으로 디클로로메탄 또는 아세토니트릴 등의 적절한 유기 용매에서 임의로 트리에틸아민, 피리딘 또는 탄산칼륨 등의 적절한 산 수용체 존재하에 트리플루오로메탄설포닐 클로라이드 또는 트리플루오로메탄설폰산 무수물과의 반응에 의한, 적절히 W가 NSO2CF3또는 CHNR5SO2CF3이고 W1이 CHNR5SO2CF3이고 R9가 -NR5SO2CF3인 화학식 I의 화합물;
(d) 전형적으로 0℃ 내지 실온에서 디클로로메탄 등의 적절한 유기 용매중에서 임의로 트리에틸아민과 같은 적절한 산 수용체 존재하에 C1-C4알칸설포닐 클로라이드, C1-C4알칸설포닐 브로마이드, C1-C4알칸설폰산 무수물 또는 화학식 R5R6NSO2(Cl 또는 Br), (모폴리노)SO2(Cl 또는 Br) 또는 (아릴)SO2(Cl 또는 Br)과의 반응에 의한, 적절히 W가 NSO2(C1-C4알킬), NSO2NR5R6, NSO2(모폴리노), NSO2(아릴), CHNR5(SO2C1-C4알킬) 또는 CHNR5SO2NR5R6이고 W1이 CHNR5(SO2C1-C4알킬) 또는 CHNR5SO2NR5R6이고 R9가 -NR5(SO2C1-C4알킬) 또는 -NR5SO2NR5R6이고, R5및 R6이 화학식 I의 화합물에 대해 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물;
(e) 전형적으로 0℃ 내지 실온에서 디클로로메탄 등의 적절한 유기 용매중에서 임의로 트리에틸아민과 같은 적절한 산 수용체 존재하에 화학식 R6CO(Cl 또는 Br) 또는 (R6CO)2O의 화합물과의 반응에 의한, 적절히 W가 NCOR6또는 CHNR5COR6이고 W1이 CHNR5COR6이고 R9가 -NR5COR6이고, R5및 R6이 화학식 I의 화합물에 대해 이미 정의된 바와 같으나, 단 R6이 H가 아닌 화학식 I의 화합물;
(f) 활성화된 중간 물질을 발생시키기 위해 1,1'-카보닐-디이미다졸 또는 1-히드록시벤조트리아졸/1,3-디시클로헥실카보디이미드를 사용하는 등의 통상적인 조건하에서 화학식 R6CO2H의 화합물(여기서 R6는 방법 12e)에서 정의된 바와 같다)과의 축합에 의한, W, W1또는 R9가 방법 12(e)에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물; 또는
(g) 전형적으로 승온에서 1,4-디옥산 등의 적절한 용매중에서 화학식 R5R6NSO2NH2의 화합물과의 반응에 의한, 적절히 W가 NSO2NR5R6또는 CHNR5SO2NR5R6이고 W1이 CHNR5SO2NR5R6이고 R9가 -NR5SO2NR5R6이고, R5및 R6이 화학식 I의 화합물에 대해 이미 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물.
12) R2가
이고 W와 W1이 CHCO2H이고, W2가 W1, -CH2W1-, -CH2WCH2- 또는 -CH2CH2WCH2-이고, X, X1, X2, A, R, R1, R2, R5, R6, R7, m 및 n이 화학식 I의 화합물에 대해 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물은, W와 W1이 CHCO2(C1-C4알킬)이고 W2가 W1, -CH2W1-, -CH2WCH2- 또는 -CH2CH2WCH2-이고, X, X1, X2, A, R, R1, R2, R5, R6, R7, m 및 n이 화학식 I의 화합물에 대해 이미 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 가수 분해하여 제조할 수 있다. 바람직하게 W와 W1은 CHCO2CH3또는 CH2CO2CH2CH3이다.
전형적으로 가수분해는 임의로 메탄올 또는 에탄올과 같은 적절한 유기 보조 용매의 존재하에 적절한 산(염산 또는 황산과 같은 광산) 또는 염기(수산화나트륨 또는 수산화칼륨)의 수용액을 사용하여 수행한다.
13) R2가
이고 W와 W1는 CHNR5R6이고 W2가 W1, -CH2W1-, -CH2WCH2- 또는 -CH2CH2WCH2-이고, R9는 -NR5R6이고, X, X1, X2, A, R, R1, R2, R5, R6, R7, m 및 n이 화학식 I의 화합물에 대해 이미 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물은, 임의로 트리에틸아민 또는 탄산칼륨 등의 적절한 부가적인 산 수용체의 존재하에 R12가
이고, WB및 W1B가 CHZ8이고, W2B가 W1B, -CH2W1B-, -CH2WBCH2- 또는 -CH2CH2WBCH2-이고, Z8이 적절한 이탈기, 예컨대 할로(바람직하게는 클로로 또는 브로모), 메탄설포닐옥시, 트리플루오로메탄설포닐옥시 또는 p-톨루엔설포닐옥시이고, X, X1, X2, R, A, R1, R5, R6, R7, m 및 n이 화학식 I의 화합물에 대해 이미 정의된 바와 같은 하기 화학식 XXVIII의 화합물을 화학식 HNR5R6의 화합물(R5및 R6은 화학식 I의 화합물에 대해 상기 정의된 바와 같다)과 반응시켜서 제조할 수 있다:
상기 반응은 전형적으로 아세토니트릴과 같은 적절한 용매중에서 수행한다.
14) R2가
이고, W와 W1이 CHNR5R6이고 X, X1, X2, R, A, R1, R5, R6, R7, m 및 n이 화학식 I의 화합물에 대해 이미 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물은, R2가
이고, X, X1, X2, R, A, R1, R5, R6, R7, m 및 n이 화학식 I의 화합물에 대해 이미 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 및 화학식 HNR5R6의 화합물(여기서 R5및 R6은 화학식 I의 화합물에 대해 이미 정의된 바와 같다)을 출발 물질로서 사용하여 환원에 의해 아민화시켜서 제조할 수 있다.
방법 (1)에 기재된 바와 같은 통상적인 조건을 사용한다. 또한, 형성된 이민 또는 이미늄 염 중간 물질은 안정하거나 단리될 수 있다. 이 반응은 바람직하게는 상기 중간 물질을 단리시키지 않고 수행하며, 이 경우에 중간 물질은 동일 반응계에서 환원되어 화학식 I의 화합물을 제공한다.
15) 화학식 I의 화합물 모두는 임의로 트리에틸아민과 같은 적절한 산 수용체 존재하에 X, X1, R, A, R1, R2및 m이 화학식 I의 화합물에 대해 이미 정의된 바와 같고, Z9가 할로(바람직하게는 클로로 또는 브로모), 메탄설포닐옥시 또는 p-톨루엔설포닐옥시와 같은 적절한 이탈기인 하기 화학식 XXIX의 화합물을 분자내 환화시켜서 제조할 수 있다:
상기 반응은 전형적으로 적절한 용매, 예컨대 디클로로메탄중에서 수행한다.
16) A가 CO인 화학식 I의 화합물은 X, X1, R, A, R1, R2및 m이 화학식 I의 화합물에 대해 상기 정의된 바와 같고, Z9가 방법 15)에서 정의된 바와 같은 하기 화학식 XXX의 화합물을 분자내 환화시켜서 제조할 수 있으며, 이 반응은 n-부틸리튬과 같은 적절한 염기로 처리하여 수행한다:
상기 반응 전부와 전술한 방법에서 사용되는 신규한 출발 물질의 제조방법은 통상적이며, 이들의 실시 또는 제조를 위한 적절한 시약, 반응 조건 및 목적하는 생성물을 단리시키기 위한 절차는 당해 기술분야의 숙련자들이 선행 문헌, 및 본 명세서의 실시예 및 제조예를 참조함으로써 잘 알게 될 것이다.
화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용되는 산 부가염 또는 염기염은 화학식 I의 화합물의 용액과 목적하는 산 또는 염기를 적절히 혼합하여 쉽게 제조할 수 있다. 염은 용액으로부터 침전할 수 있으며, 여과에 의해 수거하거나 용매를 증발시켜서 회수할 수 있다.
화학식 I의 화합물 및 그 염의 인간의 NK1수용체에 대한 친화성은 맥린 에스(McLean, S) 등의 문헌[J. Pharm. Exp. Ther., 267, 472-9 (1993)]에 기재된 방법(여기서는 완전한 세포를 사용하였다)의 변형법을 이용하여 인간의 NK1수용체를 발현시키는 인간의 IM9 세포주로부터 제조되는 멤브레인에 대한 [3H]-물질 P의 결합을 억제시키는 능력을 시험하므로써 생체외에서 시험할 수 있다.
화학식 I의 화합물 및 그 염의 인간의 NK2수용체에 대한 친화성은 클로닝된 인간의 NK2수용체를 발현하는 중국산 햄스터의 난소 세포로부터 제조된 멤브레인에 대한 결합을 위해 [3H] 또는 [125I]NKA(뉴로키닌 A)와 경쟁할 수 있는 능력을 시험하므로써 생체외에서 시험할 수 있다. 이 방법에서는, IM9 세포가 대신 사용되는 이전의 방법에 기재한 바와 같이 세척한 중국산 햄스터의 난소 세포 멤브레인을 제조한다. [125I]NKA 및 광범위한 농도의 시험 화합물을 사용하여 상기 멤브레인을 배양시켰다(90분, 25℃). 비선택적인 결합을 10μM NKA 존재하에 측정하였다.
화학식 I의 화합물의 NK2수용체 길항제 활성은 파타치니(Patacchini)와 매기(Maggi)의 문헌[Eur. J. Pharmacol. 236, 31-37 (1993)]에 기재된 방법을 사용하여 래빗의 폐 동맥에서 선택적인 NK2수용체 작용제 [βAla8]NKA(4-10)의 수축성 효과를 상쇄할 수 있는 능력을 시험하므로써 생체외에서 시험할 수 있다.
화학식 I의 화합물 및 그 염은 무라이(Murai) 등의 문헌[J. Pharm. Exp. Ther., 262, 403-408 (1992)] 또는 메트칼페(Metcalfe) 등의 문헌[Br. J. Pharmacol., 112, 563 (1994)]에 기재된 방법을 사용하여 마취시킨 기니아 피그에서 [βAla8]NKA(4-10)에 의해 유도된 기관지 수축을 억제하는 능력을 시험하므로써 생체내에서 NK2수용체 길항제 활성에 대해 시험될 수 있다.
화학식 I의 화합물 및 그 염은 매기 등의 문헌[Br. J. Pharmacol., 101, 996-1000(1990)]의 방법을 사용하여 기니아 피그 회장에서 선택적인 NK3수용체 작 용제 센크티드(senktide)의 수축 효과를 상쇄시킬 수 있는 능력을 시험하므로써 생체내에서 NK3수용체 길항제 활성에 대해 시험될 수 있다.
인간에 대해 사용하기 위하여, 화학식 I의 화합물 및 그 염은 단독으로 투여할 수 있으나, 일반적으로는 의도한 투여 경로 및 표준의 약학적 관행에 따라 선택된 약학적으로 허용되는 희석제 또는 담체와 혼합하여 투여할 수 있다. 예를 들면, 이들은 전분 또는 락토즈와 같은 부형제를 함유한 정제 형태, 단독 또는 부형제와 혼합된 형태의 캡슐 또는 오뷸(ovule), 착향제 또는 착색제를 함유한 엘릭시르, 용제 또는 서스펜션제 형태로 설하를 비롯하여 경구 투여할 수 있다. 이들은 예를 들면 정맥내, 근육내 또는 피하로 비경구적으로 주사할 수 있다. 비경구적 투여를 위해, 이들은 용액을 혈액과 등장액으로 만들기에 충분한 염 또는 글루코즈와 같은 다른 물질을 함유할 수 있는 멸균 수용액 형태로 사용되는 것이 가장 바람직하다.
인간 환자에게 경구 투여 및 비경구 투여하는 경우, 화학식 I의 화합물 및 그 염의 일일 복용량은 0.001 내지 20㎎/㎏, 바람직하게는 0.01 내지 20㎎/㎏, 더욱 바람직하게는 0.1 내지 10㎎/㎏, 가장 바람직하게는 0.5 내지 5㎎/㎏(단독 복용 또는 나누어서 복용)이다. 따라서, 상기 화합물의 정제 또는 캡슐은 한번에 단독으로 또는 2회 이상으로 활성 화합물 0.1 내지 500㎎, 바람직하게는 50 내지 200㎎을 적절히 함유한다. 어떠한 경우에든지 의사들이 개별 환자에게 가장 적합한 실제 복용량을 결정하며, 이 복용량은 특정 환자의 연령, 체중 및 반응에 따라 달라 질 것이다. 상기 복용량은 평균적인 경우를 나타내며, 보다 다량의 또는 소량의 복용량 범위가 유효한 개별적인 예가 있을 수 있으며, 이는 본 발명의 범주내에 있다.
또는, 화학식 I의 화합물은 흡입으로 또는 좌제 또는 페서리(pessary)의 형태로 투여할 수 있거나, 또는 로션, 용액, 크림, 연고 또는 살포 분말의 형태로 국소 투여할 수 있다. 경피 투여의 다른 수단은 피부 패치를 사용하는 것이다. 예를 들면, 폴리에틸렌 글리콜의 수성 에멀젼 또는 액상 파라핀으로 이루어진 크림에 혼입시키거나, 또는 필요할 수 있는 안정제 및 보존제와 함께 백색 왁스 또는 백색 연질 파라핀 기재로 이루어진 연고에 1 내지 10%의 농도로 혼입시킬 수 있다.
치료라 함은 질병의 기존 증상의 경감뿐만 아니라 예방을 포함함을 인지해야 한다.
따라서, 본 발명은 추가로 다음을 제공한다:
i) 약학적으로 허용되는 희석제 또는 담체와 함께 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 약학 조성물;
ii) 약제로서 사용하기 위한, 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 그의 조성물;
iii) 인간의 NK1, NK2, NK3수용체 또는 이들 둘 이상의 조합에서 작용하는 타키키닌에 대한 길항 효과를 생성하므로써 질병을 치료하는 약제를 제조하기 위한, 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 그의 조성물의 용도;
iv) 질병이, 염증성 질병(예: 관절염, 건선, 천식 또는 염증성 장 질병), 중추 신경계(CNS) 장애(예: 불안증, 우울증, 치매 또는 정신병), 위장(GI) 장애(예: 기능성 장 질병, 과민성 장 증후군, 위식도 역류, 변 실금, 대장염 또는 크론병), 비뇨생식기로 장애(예: 실금, 반사이상항진 또는 방광염), 폐 장애(예: 만성 폐색성 기도 질병), 알레르기(예: 습진, 접촉성 피부염 또는 비염), 과민성 장애(예: 독담쟁이), 말초 신경병(예: 당뇨성 신경병), 신경통, 작열통, 동통 신경병, 화상, 포진성 신경통 또는 포진후 신경통, 기침, 또는 급성 또는 만성 동통인 iii)에서와 같은 용도;
v) 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 그의 조성물을 유효량으로 사용하여 인간을 치료하는 것을 포함하는, 인간의 NK1, NK2, NK3수용체 또는 이들 둘 이상의 조합에서 작용하는 타키키닌에 대한 길항 효과를 생성하므로써 질병을 치료하는 인간의 치료 방법;
vi) 질병이, 염증성 질병(예: 관절염, 건선, 천식 또는 염증성 장 질병), 중추 신경계(CNS) 장애(예: 불안증, 우울증, 치매 또는 정신병), 위장(GI) 장애(예: 기능성 장 질병, 과민성 장 증후군, 위식도 역류, 변 실금, 대장염 또는 크론병), 비뇨생식기로 장애(예: 실금, 반사이상항진 또는 방광염), 폐 장애(예: 만성 폐색성 기도 질병), 알레르기(예: 습진, 접촉성 피부염 또는 비염), 과민성 장애(예: 독담쟁이), 말초 신경병(예: 당뇨성 신경병), 신경통, 작열통, 동통 신경병, 화상, 포진성 신경통 또는 포진후 신경통, 기침, 또는 급성 또는 만성 동통인 v)에서와 같 은 방법;
vii) 화학식 (II), (IIIA), (XXII), (XXIII), (XXIV), (XXV), (XXVI), (XXVII), (XXVIII), (XXIX) 또는 (XXX)의 화합물.
하기 실시예는 화학식 I의 화합물의 제조방법을 예시한다.
실시예 1
1-벤조일-3-(3,4-디클로로페닐)-3-(3-[3-모폴리노아제티딘-1-일]프로필)피페리딘
질소 대기하에 테트라히드로푸란(20㎖)중 알데히드(제조예 7을 참조)(0.48g, 1.23mmol)와 3-모폴리노아제티딘 디하이드로클로라이드(제조예 13을 참조)(0.291g, 1.1몰 당량)의 용액에 트리에틸아민(0.38㎖, 2.2몰 당량)을 첨가하였다. 30분후, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(0.391g, 1.5몰 당량)를 첨가한후, 즉시 빙초산(0.07㎖)을 첨가하고, 혼합물을 18시간동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 10% 탄산 칼륨 수용액(20㎖)과 에틸 아세테이트(20㎖) 사이에서 분배시켰다. 그 다음, 수상을 에틸 아세테이트(2 x 20㎖)로 다시 추출하고, 유기상 을 모아서 황산 나트륨상에서 건조시켰다. 그 다음, 용액을 여과하고, 용매를 감압하에 제거하였다. 그 다음, 디클로로메탄:메탄올(9:1부피비)로 용출시키면서 잔류물을 실리카 겔상에서 크로마토그래피시켜서 표제 화합물(166㎎)을 제공하였다.
TCL Rf= 0.25(실리카, 디클로로메탄:메탄올, 9:1 부피비).
LRMS m/z = 516(m+1)-.
C28H35N3O2Cl2·0.5CH2Cl2에 대한 실측치: C, 61.07; H, 6.18; N, 8.04. 이론치: C, 61.23; H, 4.49; N, 7.52%
1H-NMR(CDCl3):δ = 0.95-1.1(m), 1.2-1.5(m), 1.55-1.9(m), 2.0-2.1(m), 2.25-2.3(m), 2.4-2.6(m), 2.9-3.0(m), 3.25-3.4(m), 3.6-3.7(m), 7.2-7.4(m).
실시예 2 내지 8
하기 일반식을 갖는 하기 도표에 나타낸 화합물을 적절한 알데히드(제조예 7, 8, 9, 36 및 37을 참조)와 3-모폴리노아제티딘 디하이드로클로라이드(제조예 13) 또는 3-(4-아미노설포닐피페라진-1-일)아제티딘 비스트리플루오로아세테이트(제조예 16)를 사용하여 실시예 1에서 사용된 방법과 유사하게 제조하였다:
실시예 9
1-벤조일-3-(3,4-디클로로페닐)-3-(2-[3-모폴리노아제티딘-1-일]에틸) 피페리딘
메실레이트(제조예 24)(137㎎, 0.3mmol)의 용액에 아세토니트릴(5㎖)중 3-모폴리노아제티딘 디하이드로클로라이드(제조예 13)(160㎎, 3몰 당량), 트리에틸아민(0.125㎖, 3몰 당량) 및 탄산칼륨(83㎎, 2몰 당량)을 첨가하고, 혼합물을 환류하에 4시간동안 가열하였다. 반응을 실온까지 냉각시키고, 물(2㎖)을 첨가하고, 아세토니트릴을 감압하에 제거하였다. 그 다음, 포화된 수성 중탄산나트륨(20㎖)과 에틸 아세테이트(20㎖)를 첨가하고, 수성상을 에틸 아세테이트(3 x 20㎖)로 추출하였다. 그 다음, 유기상을 모아서 무수 황산 마그네슘을 사용하여 건조시키고 여과시키고 용매를 감압하에 제거하였다. 디클로로메탄:메탄올(9:1 내지 4:1, 부피비)의 용매 구배로 용출시키면서 잔류물을 실리카 겔을 사용하여 크로마토그래피시켜서 표제 화합물(43㎎)을 제공하였다.
Rf= 0.16(실리카, 디클로로메탄:메탄올, 19:1 부피비).
LRMS m/z 502(m+1)+.
1H-NMR(CDCl3):δ = 1.35-1.95(m, 6H), 2.05-2.15(m, 2H), 2.25-2.4(m, 4H), 2.7-2.95(m, 3H), 3.3-3.6(m, 5H), 3.65-3.75(m, 4H), 4.35-4.5(M, 1H), 7.2-7.5(m, 8H).
실시예 10
3-(3,4-디클로로페닐)-1-(2-메톡시벤조일)-3-(2-[3-모폴리노아제티딘-1-일]에틸)피페리딘
제조예 25에서 제조된 메실레이트와 3-모폴리노아제티딘 디하이드로클로라이드(제조예 13)를 사용하여 실시예 9에서 사용된 방법과 유사하게 상기 화합물을 제조하였다.
LRMS(m/z) 532(m+1)+.
1H-NMR(CDCl3):δ = 1.3-2.15(m, 8H), 2.2-2.4(m, 5H), 2.7-3.1(m, 3H), 3.15- 4.0(m, 11H), 4.65-4.7(m, 1H), 6.8-7.1(m, 3H), 7.1-7.5(m, 4H).
실시예 11
3-(3,4-디클로로페닐)-3-(2-[3-모폴리노아제티딘-1-일]에틸)-1-페닐설포닐 피페리딘
제조예 45에서 제조된 메실레이트를 사용하여 실시예 9에서 사용된 방법과 유사하게 상기 화합물을 제조하였다.
LRMS(m/z) 538(m+1)+.
C26H33Cl22N3O3S·O.1 CH2Cl2에 대한 실측치: C, 57.26; H, 6.01; N, 7.97. 이론치: C, 57.31; H, 6.11; N, 7.68.
1H-NMR(CDCl3):δ = 1.5-1.9(m, 6H), 1.95-2.1(m, 1H), 2.15-2.3(m, 5H), 2.7-3.0(m, 5H), 3.1-3.2(m, 1H), 3.3-3.5(m, 2H), 3.55-3.75(m, 5H), 7.2-7.3(m, 1H), 7.35-7.45(m, 2H), 7.5-7.65(m, 3H), 7.7-7.8(m, 2H).
실시예 12
3(S)-1-시클로프로필아세틸-3-(3,4-디클로로페닐)-3-(2-[3-모폴리노아제티딘-1-일] 에틸)피페리딘
테트라히드로푸란(10㎖)중 제조예 42의 화합물(0.319g, 0.88mmol), 3-모폴리노아제티딘 디하이드로클로라이드(0.187g, 1몰 당량)(제조예 13) 및 트리에틸아민 (0.122㎖, 1몰 당량)의 용액에 나트륨 트리아세톡시보로하이드리드(251㎎, 1.35몰 당량)과 빙초산(0.053㎖, 1몰 당량)을 첨가하였다. 이 혼합물을 64시간동안 실온에서 교반하였다. 그 다음, 혼합물을 대략 5㎖로 농축시키고, 에틸 아세테이트(30㎖)와 중탄산나트륨 포화 수용액(20㎖) 사이에서 분배시켰다. 유기층을 무수 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과시키고, 용매를 감압하에 제거하였다. 디클로로메탄:메탄올(92:8 내지 9:1, 부피비)의 용매 구배로 용출시키면서 잔류물을 실리카 겔을 사용하여 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(220㎎)을 제공하였다.
TLC Rf= 0.2(실리카, 메탄올:디클로로메탄 8:92, 부피비).
LRMS m/z=480(m+1)+.
C25H35N3Cl2O2·0.25CH2Cl2에 대한 실측치: C, 60.78; H, 7.13; N, 7.31. 이론치: C, 60.45; H, 7.3; N, 8.38%.
1H-NMR(CDCl3):δ = 0.1-0.2(m, 2H), 0.5-0.55(m, 2H), 0.85-0.95(m, 1H), 1.35-2.3(m, 14H), 2.65-2.8(m, 2H), 2.85-2.95(m, 1H), 3.2-4.4(m, 10H), 7.2-7.4(m, 3H).
실시예 13
3(S)-1-시클로프로필아세틸-3-(3,4-디클로로페닐)-3-(2-[3-{4-메탄설포닐피페라진-1-일}-아제티딘-1-일]에틸)피페리딘
테트라히드로푸란(10㎖)중 제조예 42의 화합물(0.31g, 0.88mmol), 3-(4-메탄설포닐피페라진-1-일)아제티딘 비스-트리플루오로아세테이트(0.39g, 1몰 당량)(제 조예 46) 및 트리에틸아민(0.122㎖, 1몰 당량)의 용액에 나트륨 트리아세톡시보로하이드리드(186㎎, 1몰 당량) 및 빙초산(0.053㎖, 1.05몰 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간동안 교반하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 약 3㎖로 농축시키고, 에틸 아세테이트(30㎖) 및 중탄산나트륨 포화 수용액(30㎖) 사이에서 분배시켰다. 유기층을 무수 황산 마그네슘상에서 건조시키고 여과시켰다. 용매를 감압하에 제거하여 잔류물을 제공하고, 이를 디클로로메탄:메탄올(10:1 부피비)로 용출시키면서 실리카 겔을 사용하여 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(375㎎)을 제공하였다.
TLC Rf= 0.35(실리카, 디클로로메탄:메탄올 10:1, 부피비).
LRMS m/z=557(m+1)+.
C28H38Cl2N4O3S·0.25CH2Cl2에 대한 실측치: C, 54.98; H, 6.80; N, 9.40. 이론치: C, 54.63; H, 6.72; N, 9.70%.
1H-NMR(CDCl3):δ = 0.05-0.15(m, 2H), 0.45-0.55(m, 2H), 0.9-1.0(m, 1H), 1.4-2.4(m, 14H), 2.7-3.0(m, 6H), 3.2-4.4(m, 10H), 7.2-7.4(m, 3H).
실시예 14
3(R)-3-(3-[3-(4-아미노설포닐피페라진-1-일)아제티딘-1-일]프로필)-1-벤조일-3-(3,4-디클로로페닐)피페리딘
아세토니트릴(15㎖)중 제조예 54의 화합물(190㎎, 0.404mmol), 1-아미노설포닐-4-(아제티딘-3-일)피페라진 비스트리플루오로아세테이트(제조예 16)(542㎎, 3몰 당량), 탄산 칼륨(334㎎, 6몰 당량) 및 트리에틸아민(0.335㎖, 6몰 당량)의 혼합물을 환류하에 8시간동안 가열하였다.
반응을 실온까지 냉각시키고, 디클로로메탄(50㎖)을 첨가하고, 혼합물을 물(100㎖)로 세척하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘상에서 건조시키고 여과시켰다. 용매를 감압하에 제거하여 잔류물을 제공하고, 에틸 아세테이트:메탄올(9:1 내지 3:2 부피비)의 용매 구배로 용출시키면서 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물(19㎎)을 제공하였다.
LRMS m/z=515(m-SO2NH2)+.
1H-NMR(CDCl3):δ = 1.6-1.9(m, 5H), 2.1-2.2(m, 1H), 2.25-2.45(m, 8H), 2.7- 2.8(m, 2H), 2.9-3.0(m, 1H), 3.2-3.3(m, 7H), 3.35-3.5(m, 6H), 4.3-4.4(m, 1H), 7.25-7.5(m, 5H).
하기의 제조예는 전술된 실시예에서 사용된 특정한 출발 물질의 제조방법을 예시한다.
제조예 1
2-(3,4-디클로로페닐)헥스-5-엔니트릴
0℃에서 질소 대기하에 디메틸포름아미드(150㎖)중 수소화나트륨(14.8g, 370.4mmol, 광유중 60% 분산액)의 용액에 디메틸포름아미드(300㎖)중 3,4-디클로로페닐아세토니트릴(68.9g, 1몰 당량)의 용액을 첨가하고, 이 혼합물을 3시간동안 교반하였다. 그 다음, 디메틸포름아미드(100㎖)중 4-브로모부트-1-엔(50g, 1몰 당량)의 용액을 첨가하고, 이 혼합물을 1시간동안 실온에서 교반한 다음, 5시간동안 60℃까지 가열하였다.
그 다음, 반응 혼합물을 냉각시키고, 물(1ℓ)을 첨가하였다. 그 다음, 혼합물을 에틸 아세테이트(2 x 500㎖)를 사용하여 추출하였다. 그 다음, 유기상을 모아서 물(2 x 1ℓ)로 세척하고, 무수 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 용매를 감압하에 제거하였다. 에틸 아세테이트:헥산(1:19 내지 1:6, 부피비)의 용매 구배로 용출시키면서 실리카 겔을 사용하여 잔류물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(51.5g)을 제공하였다.
TLC Rf= 0.47(실리카, 헥산:에틸 아세테이트, 6:1 부피비).
1H-NMR(CDCl3):δ = 1.85-2.1(m, 2H), 2.2-2.3(m, 2H), 3.75-3.8(m, 1H), 5.05-5.1(m, 2H), 5.7-5.8(m, 1H), 7.15-7.2(m, 1H), 7.4-7.45(m, 2H).
제조예 2
4-시아노-4-(3,4-디클로로페닐)옥트-7-에노산
0℃에서 질소 대기하에 디옥산(150㎖)중 제조예 1의 화합물(50.5g, 210.4mmol)의 용액에 t-부톡시화 칼륨(1.5g, 0.06몰 당량)과 에틸 아크릴레이트(25.4㎖, 1.11몰 당량)을 첨가하고, 이 혼합물을 1시간동안 교반하였다. 그 다음, 수산화나트륨 수용액(2N, 150㎖)을 첨가하고, 혼합물을 70분동안 실온에서 교반하였다.
그 다음, 메틸 3급-부틸 에테르(300㎖)를 첨가하고, 2N 염산 수용액을 사용하여 혼합물을 pH 1로 산성화시켰다. 그 다음, 이 용액을 메틸 t-부틸 에테르(2 x 300㎖)로 추출하고, 유기상을 모아서 무수 황산 마그네슘상에서 건조시키고 여과시 켰다. 감압하에 용매를 제거하여 표제 화합물(68.12g)을 제공하고, 이를 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
1H-NMR(CDCl3):δ = 1.8-2.6(m, 9H), 4.9-5.0(m, 2H), 5.65-5.75(m, 1H), 7.2-7.25(m, 1H), 7.45-7.5(m, 2H).
제조예 3
3-(부트-1-엔-4-일)-3-(3,4-디클로로페닐)-피페리딘
0℃에서 질소 대기하에 테트라히드로푸란(300㎖)중 수소화 리튬 알루미늄(16.6g, 2몰 당량)의 용액에 테트라히드로푸란(300㎖)중 제조예 2의 화합물(68.12g)의 용액을 천천히 첨가하고, 반응을 2시간동안 교반하였다.
그 다음, 물(60㎖)을 조심스럽게 첨가하고, 이어서 수산화나트륨 수용액(2N, 300㎖)을 첨가하였다. 이어서 혼합물을 여과시키고, 고형분 잔류물을 메틸 t-부틸 에테르(300㎖)로 세척하였다. 이어서 유기 세척액을 여액과 합쳐서, 무수 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 여과시키고, 용매를 감압하에 제거하였다. 이어서 메탄올:에틸 아세테이트(1:19 내지 2:5, 부피비)의 용매 구배로 용출시키면서 잔류물을 실리카 겔을 사용하여 크로마토그래피하여 환화되지 않은 아미노-알코올(19.6g)의 혼합물로서 표제 화합물을 제공하였고, 이를 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
제조예 4
3-(부트-1-엔-4-일)-1-벤조일-3-(3,4-디클로로페닐)피페리딘
0℃에서 질소 대기하에 디클로로메탄(70㎖)중 제조예 3의 생성물(6.02g)의 용액에 벤조일 클로라이드(9.37㎖, 4몰 당량)와 트리에틸아민(13.8㎖, 5몰 당량)을 첨가하고, 이 혼합물을 45분동안 교반하였다.
디클로로메탄(50㎖)을 첨가한 다음, 혼합물을 2N 염산 수용액(2 X 100㎖)으로 세척하였다. 이어서 유기상을 무수 황산 마그네슘상에서 건조시키고 여과시켰다. 용매를 감압하에 제거하였다. 메탄올(100㎖)중 수소화나트륨 4% 용액을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 50분동안 교반하였다. 이어서 디클로로메탄(200㎖)을 첨 가하고, 혼합물을 물(2 x 200㎖)로 세척하였다. 유기상을 무수 황산 마그네슘상에서 건조시킨 다음 여과시켰다. 용매를 감압하에 제거하여 잔류물을 제공하였다. 에틸 아세테이트:헥산(1:4 내지 3:5, 부피비)의 용매 구배로 용출시키면서 실리카 겔을 사용하여 크로마로그래피하여 표제 화합물(3.37g)을 제공하였다.
TLC Rf= 0.87(실리카, 헥산:에틸 아세테이트, 3:5 부피비).
LRMS m/z=388(m+1)+.
1H-NMR(CDCl3):δ = 1.3-2.2(m, 8H), 3.1-3.6(m, 3H), 1.5-1.7(m, 1H), 4.85-4.95(m, 2H), 5.55-5.7(m, 1H), 7.2-7.55(m, 8H).
제조예 5
3-(부트-1-엔-4-일)-1-시클로헥사노일-3-(3,4-디클로로페닐)피페리딘
벤조일 클로라이드 대신에 시클로헥사노일 클로라이드를 사용하여 제조예 4에 기재된 방법과 동일하게 상기 화합물을 제조하였다.
1H-NMR(CDCl3): = 1.1-1.9(m, 19H), 2.05-2.15(m, 1H), 2.35-2.5(m, 1H), 3.1-3.3(m, 2H), 3.5-3.65(m, 1H), 4.45-4.5(m, 1H), 4.8-4.9(m, 2H), 5.55-5.7(m, 1H), 7.1-7.15(m, 1H), 7.3-7.4(m, 2H).
제조예 6
3-(부트-1-엔-4-일)-1-시클로프로파노일-3-(3,4-디클로로페닐)피페리딘
벤조일 클로라이드 대신에 시클로프로파노일 클로라이드를 사용하여 제조예 4에 기재된 방법과 동일하게 상기 화합물을 제조하였다.
LRMS m/z 352(m+1)+.
1H-NMR(CDCl3):δ = 0.65-1.1(m, 4H), 1.4-2.15(m, 8H), 3.15-3.45(m, 2H), 3.7-3.9(m, 2H), 4.35-4.45(m, 1H), 4.8-4.95(m, 2H), 5.55-5.7(m, 1H), 7.1-7.4(m, 3H).
제조예 7
1-벤조일-3-(3,4-디클로로페닐)-3-(2-포르밀에틸)피페리딘
-78℃에서 질소 대기하에 메탄올(110㎖)중 제조예 4의 화합물(3.37g, 8.7mmol)의 용액에 산소로부터 오존을 발생시키기 위해 1.5A 전하를 사용하면서 50㎖/min.의 속도로 10분동안 오존 기포를 주입하였다. 이후, 전하를 0으로 줄이고, 산소 기포를 10분동안 5㎖/min. 속도로 반응 혼합물에 주입하였다. 이어서 산소 공급원을 제거하고, 질소 기포를 20분동안 반응 혼합물에 주입하였다. 이후, 메탄올(15㎖)중 디메틸 설파이드(6.4㎖, 14몰 당량)의 용액을 적가하고, 반응을 18시간동안 실온까지 가온되게 방치하였다. 이어서 용매를 감압하에 제거하고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(20㎖) 및 물(15㎖) 사이에서 분배시켰다. 유기층을 분리하고, 수층을 에틸 아세테이트(2 x 20㎖)로 더 추출하였다. 이어서 유기층을 모아서 황산 마그네슘을 사용하여 건조시키고, 여과시키고, 용매를 감압하에 제거하여 표제 화합물(3.18g)을 제공하고, 이를 추가의 정제없이 사용하였다.
1H-NMR(CDCl3):δ = 1.3-2.1(m, 6H), 3.15-3.25(m, 4H), 3.35-3.55(m, 2H), 7.2-7.45(m, 8H), 9.6(s. br., 1H).
제조예 8 및 9
하기 화학식의 화합물을 각각 제조예 5 및 6의 화합물을 사용하여 제조예 7 에서 사용된 방법과 동일하게 제조하였다:
제조예 10
1-디페닐메틸아제티딘-3-올
메탄올(600㎖)중 벤즈히드릴아민(200㎖, 1.16mol)과 에피클로로히드린(186㎖, 1몰 당량)의 용액을 실온에서 5일동안 교반한 다음, 2일동안 40℃에서 가열하였다. 이어서 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 이소프로필 알코올(500㎖)에 용해시키고, 용액을 6시간동안 환류하에 가열하였다. 이 용액을 실온까지 냉각시키고, 침전물을 여과시켰다. 이 고형분을 디클로로메탄(400㎖) 및 중탄산나트륨 포화 수용액(500㎖) 사이에서 분배시켰다. 수상을 디클로로메탄(2 x 400㎖)으로 추출하고, 유기상을 모아서 황산 마그네슘상에서 건조시켰다. 이어서 용액을 여과시키고 용매를 감압하에 여액으로부터 제거하여 결정질 고형분으로서 표제 화합물(86g)을 제공하였다.
1H-NMR(CDCl3):δ = 1.8-2.3(s, br, 1H), 2.85-2.9(m, 2H), 3.5-3.55(m, 2H), 4.35(s, 1H), 4.4-4.5(m, 1H), 7.15-7.4(m, 10H).
제조예 11
1-디페닐메틸-3-메탄설포닐옥시아제티딘
0℃에서 질소 대기하에 무수 디클로로메탄(700㎖)중 1-디페닐메틸아제티딘-3-올(제조예 10을 참조)(65.9g, 275.7mmol)의 용액에 트리에틸아민(57㎖, 1.2몰 당량)을 첨가하였다. 5분후, 메탄설포닐 클로라이드(25.6㎖, 1.5몰 당량)를 첨가하고, 혼합물을 1시간동안 교반하였다. 이어서 물(300㎖)을 첨가하고, 혼합물을 디클로로메탄(3 x 300㎖)으로 추출하였다. 유기층을 모아서 황산 마그네슘상에서 건조시켰다. 이어서 용액을 여과시키고 용매를 감압하에 여액으로부터 제거하였다. 메탄올:디클로로메탄(1:49, 부피비)으로 용출시키면서 실리카 겔을 사용하여 잔류물을 크로마토그래피시켜서 고형분으로서 표제 화합물(73.4g)을 제공하였다.
1H-NMR(CDCl3):δ = 2.95(s, 3H), 3.15-3.25(m, 2H), 3.6-3.65(m, 2H), 4.4(s, 1H), 5.05-5.15(m, 1H), 7.15-7.4(m, 10H).
제조예 12
1-디페닐메틸-3-모폴리노아제티딘
아세토니트릴(200㎖)중 1-디페닐메틸-3-메탄설포닐옥시아제티딘(제조예 11)(24.46g, 7.72mmol), 탄산 칼륨(32g, 3몰 당량) 및 모폴린(7.34㎖, 1.09몰 당량)의 용액을 4시간동안 환류하에 가열하였다. 이어서 용액을 실온까지 냉각시키고, 물(50㎖)을 첨가하고, 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트(400㎖) 및 물(400㎖) 사이에서 분배시키고, 유기상을 분리시키고, 물(2 x 400㎖)로 세척하였다. 유기상을 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 여과시키고, 용매를 감압하에 여액으로부터 제거하였다. 이어서 헥산:디에틸 에테르(1:1 부피비)로 용출시키면서 실리카 겔을 사용하여 잔류물을 크로마토그래피하여 표제 화합물(16.5g)을 제공하였다.
1H-NMR(CDCl3):δ = 2.25-2.3(m, 4H), 2.85-3.05(m, 3H), 3.35-3.4(m, 2H), 3.7-3.75(m, 4H), 4.45(s, 1H), 7.15-7.45(m, 10H).
제조예 13
3-모폴리노아제티딘 디하이드로클로라이드
1-디페닐메틸-3-모폴리노아제티딘(제조예 12 참조)(18.6g, 60.4mmol), 수산화 팔라듐(2g), 에탄올(200㎖) 및 1N 염산 수용액(52㎖)의 혼합물을 수소 대기하에 345kPa(50psi)에서 3일동안 교반하였다. 이어서 여과시켜 촉매를 제거하고, 여액을 증발시켜 건조시켰다. 잔류물에 디클로로메탄(100㎖)을 첨가하고 분쇄하여 메탄올로부터 재결정된 고형분을 생성하여 결정질 고형분으로서 표제 화합물(10.2g)을 제공하였다.
LRMS m/z = 179(m+1)+.
(일부 반응에서의 디하이드로클로라이드 대신에 사용되는 모노하이드로클로라이드가 염화수소 1몰 당량을 사용하여 유사하게 제조할 수 있음을 유의한다.)
제조예14
1-(t-부톡시카보닐)-3-(피페라진-1-일)아제티딘
피페라진(149.2g, 8몰 당량)을 가열하여 용융물로 만들고, 1-(t-부톡시카보닐)-3-메탄설포닐옥시-아제티딘(국제 특허 공개공보 WO 93/19059호를 참조한다)(54.5g, 217mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 115℃에서 24시간동안 가열하였다. 반응을 냉각시키고, 과량의 피페라진을 감압하에 제거하였다. 메탄올:디클로로메탄(5:95, 부피비)을 용출액으로서 사용하여 잔류물을 실리카 겔상에서 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(51g)을 제공하였다.
LRMS m/z = 242(m+1)+.
1H-NMR(CDCl3):δ = 1.4(m, 9H), 2.5-2.6(m, 4H), 3.1-3.25(m, 5H), 3.7-3.8(m, 2H), 3.9-3.95(m, 2H), 4.6(br. s., 1H).
제조예 15
3-(4-아미노설포닐피페라진-1-일)-1-(t-부톡시카보닐)아제티딘
1,4-디옥산(1300㎖)중 제조예 14의 화합물(50g, 132.6mmol)과 설파미드(88g, 6.9몰 당량)의 용액을 환류하에 55시간동안 가열하였다. 용액을 냉각시키고 용매를 감압하에 제거하였다. 용출액으로서 메탄올:디클로로메탄(5:95, 부피비)을 사용하여 실리카 겔상에서 잔류물을 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(50g)을 제공하였다.
1H-NMR(CDCl3):δ = 1.45(s, 9H), 2.4-2.5(m, 4H), 3.1-3.2(m, 1H), 3.25-3.3(m, 4H), 3.75-3.8(m, 2H), 3.85-3.9(m, 2H). 4.3(br, s, 2H).
제조예 16
3-(4-아미노설포닐피페라진-1-일)아제티딘 비스트리플루오로아세테이트
질소 대기하에 0℃에서 디클로로메탄(6㎖)중 제조예 15의 화합물(364㎎, 1.14mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산(3㎖, 35몰 당량)을 천천히 첨가하고, 반응 혼합물을 2시간동안 실온까지 가온시켰다. 이어서 용매를 감압하에 제거하고 잔류물을 디클로로메탄(3 x 10㎖)으로 공비시켰다. 생성된 오일을 디에틸 에테르로 분쇄하여 추가의 정제없이 사용되는 표제 화합물(379㎎)을 제공하였다.
1H-NMR(CDCl3):δ = 2.4-2.6(m, 4H), 2.95-3.15(m, 4H), 3.35-3.5(m, 1H), 3.8-4.1(m, 4H), 6.6-6.8(m, 2H), 8.6-8.85(m, 3H).
제조예 17
2-(3,4-디클로로페닐)-4-(테트라히드로피란-2-일옥시)부탄니트릴
질소 대기하에 0℃에서 무수 테트라히드로푸란(450㎖)중 60% w/w의 오일중 수소화나트륨 분산액(19.24g, 1.05몰 당량)의 혼합물에 무수 테트라히드로푸란(450㎖)중 3,4-디클로로페닐아세토니트릴(89.5g, 1몰 당량)의 용액을 40분동안 적가하였다. 30분이 지난후, 테트라히드로푸란(100㎖)중 2-브로모에톡시테트라히드로피란(100g, 1몰 당량)의 용액을 첨가하고, 이 혼합물을 실온까지 가온시키고, 14시간동안 교반하였다. 30% 염화암모늄 수용액(500㎖)을 첨가하고, 혼합물을 디에틸 에테르(2 x 400㎖)로 추출하였다. 유기층을 모아서 물(2 x 400㎖)로 세척하고, 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 용매를 감압하에 제거하였다. 이어서 디에틸 에테르:헥산(1:9 내지 1:1, 부피비)의 용매 구배로 용출시키면서 잔류물을 실리카 겔을 사용하여 크로마토그래피하여 표제 화합물(51g)을 제공하였다.
TLC Rf= 0.55(실리카, 메틸 3급-부틸 에테르:헥산, 1:1 부피비).
LRMS m/z = 333(m+NH4)+.
1H-NMR(CDCl3):δ = 1.5-1.9(m, 6H), 2.05-2.3(m, 2H), 2.4-2.65(m, 2H), 2.8-2.95(m, 2H), 4.0-4.1(m, 1H), 4.5-4.6(m, 1H), 7.2-7.25(m, 1H), 7.25-7.5(m, 2H).
제조예 18
에틸 4-시아노-4-(3,4-디클로로페닐)-6-(테트라히드로피란-2-일옥시)헥사노에이트
질소 대기하에 -78℃에서 테트라히드로푸란(80㎖)중 디이소프로필아민(15㎖, 0.77몰 당량)의 용액에 n-부틸리튬(헥산중 2.5M 용액 77.3㎖, 1.4몰 당량)을 첨가하고, 이어서 용액을 2시간동안 실온까지 가온시켰다. 용액을 -78℃까지 냉각시키고, 테트라히드로푸란(180㎖)중 제조예 17의 화합물(43.9g, 138mmol)의 용액을 천천히 첨가하였다. 생성된 용액을 2시간동안 실온까지 천천히 가온시켰다. 이어서 용액을 -78℃까지 냉각시키고, 테트라히드로푸란(70㎖)중 에틸 3-브로모프로파노에이트(22.36㎖, 1.3몰 당량)의 용액을 적가하였다. 이어서 테트라-n-부틸암모늄 요오다이드(50g, 1몰 당량)를 첨가하고, 반응을 실온까지 가온시키고, 14시간동안 교반하였다. 물(10㎖)을 첨가하고, 용액을 감압하에 농축시켰다. 물(400㎖) 및 염수(400㎖)를 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트(2 x 500㎖)로 추출하였다. 유기층을 모아서 물(2 x 300㎖)로 세척하고, 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 용매를 감압하에 제거하였다. 디에틸 에테르:헥산(1:1, 부피비)으로 용출시키며 실리카 겔을 사용하여 크로마토그래피하여 표제 화합물(35g)을 제공하였다.
TLC Rf= 0.30(실리카, 디에틸 에테르:헥산, 1:1 부피비).
1H-NMR(CDCl3):δ = 1.25(t, 3H), 1.35-1.8(m, 6H), 2.0-2.55(m, 6H), 3.3-3.45(m, 2H), 3.65-3.8(m, 2H), 4.0-4.1(m, 2H), 4.4-4.5(m, 1H), 7.2-7.55(m, 3H).
제조예 19
5-(3,4-디클로로페닐)-5-(2-[테트라히드로피란-2-일옥시]에틸)-2(1H)-피페리돈
제조예 18의 화합물(18.7g, 45.2mmol)을 라니 니켈(3.5g)을 함유한 암모니아성 에탄올 포화 용액(500㎖)에 용해시켰다. 이 혼합물을 7시간동안 대기압에서 수소하에 교반시켰다. 이어서 여과시켜 촉매를 제거하고, 에탄올을 감압하에 제거하고, 우선 디에틸 에테르로 용출시키고 이어서 메탄올:디클로로메탄(1:9, 부피비)로 용출시켜 잔류물을 실리카 겔을 사용하여 크로마토그래피시켜서 표제 화합물(10.4g)을 제공하였다.
TLC Rf= 0.45(실리카, 메탄올:디클로로메탄, 1:9 부피비).
LRMS m/z = 372(m+1)+.
1H-NMR(CDCl3):δ = 1.4-1.8(m, 6H), 1.9-2.1(m, 5H), 2.3-2.45(m, 1H), 3.0-3.2(m, 1H), 3.35-3.85(m, 4H), 4.35-4.4(m, 1H), 6.05(s, br., 1H), 7.15-7.45(m, 3H).
제조예 20 및 21
3-(3,4-디클로로페닐)-3-(2-히드록시에틸)피페리딘(제조예 20) 및 3-(3,4-디클로로페닐)-3-(2-[테트라히드로피란-2-일옥시]에틸)피페리딘(제조예 21)
질소 대기하에 0℃에서 테트라히드로푸란중 5-(3,4-디클로로페닐)-5-(2-[테트라히드로피란-2-일옥시]에틸)-2-(1H)-피페리돈(제조예 19)(1.75g, 4.7mmol)의 용액에 보란-디메틸 설파이드 착체의 용액(2.36㎖, 5몰 당량, 10M 용액)을 적가하였다. 이어서 용액을 천천히 실온까지 가온시키고, 환류하에 2시간동안 가열하였다. 용액을 실온까지 냉각시키고, 용매를 감압하에 제거하였다. 이어서 잔류물을 디클로로메탄(30㎖)과 중탄산나트륨 포화 수용액(30㎖) 사이에서 분배시켰다. 수상을 디클로로메탄(30㎖) 추가분으로 추출하고, 유기상을 모아서 무수 황산 마그네슘을 사용하여 건조시켰다. 이어서 용액을 여과시키고, 용매를 감압하에 제거하였다. 메탄올:디클로로메탄(1:19, 부피비)으로 용출시켜서 잔류물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 처음에는 보란-디메틸 설파이드 착체로서 알코올(화학식 20)을 제공하고 다음에는 보호된 알코올(화학식 21)(132㎎)을 제공하였다. 화학식 20의 보란 착체를 함유한 분획물을 감압하에 증발시키고, 잔류물을 메탄올(10㎖)과 수성 염산(10㎖)에 용해시키고, 혼합물을 1시간동안 환류하에 가열하였다. 이어서, 용액을 실온까지 냉각시키고, 용매를 감압하에 제거하여 표제 알코올(화학식 20)(424㎎)을 제공하였다. 화학식 20의 화합물에 대한 스펙트럼 자료는 하기와 같다.
LRMS m/z = 274(m+1)+.
1H-NMR(CDCl3):δ = 1.45-2.0(m, 6H), 2.3(s. br., 2H), 2.7-2.8(m, 1H), 2.85-2.95(m, 1H), 3.1(s, br., 2H), 3.35-3.55(m, 2H), 7.1-7.2(m, 1H), 7.35-7.4(m, 2H).
화학식 21의 화합물에 대한 스펙트럼 자료는 하기와 같다.
LRMS m/z = 358(m+1)+.
1H-NMR(CDCl3):δ = 1.4-2.1(m, 12H), 2.8-3.6(m, 8H), 3.65-3.85(m, 1H), 4.35(s, br., 1H), 7.15-7.2(m, 1H), 7.35-7.5(m, 2H).
제조예 22
1-벤조일-3-(3,4-디클로로페닐)-3-(2-히드록시에틸)피페리딘
질소 대기하에 0℃에서 디클로로메탄(5㎖)중 제조예 20의 화합물(150㎎, 0.55mmol)의 용액에 트리에틸아민(0.114㎖, 1.5몰 당량)과 벤조일 클로라이드(0.076㎖, 1.2몰 당량)를 첨가하고, 혼합물을 1시간동안 실온에서 교반하였다. 물(30㎖)과 중탄산나트륨 포화 수용액(30㎖)을 첨가하고, 혼합물을 디클로로메탄(3 x 40㎖)으로 추출하였다. 유기층을 모아서 무수 황산 마그네슘을 사용하여 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압하에 제거하여 표제 화합물(187㎎)을 제공하고, 이를 추가의 정제없이 사용하였다.
TLC Rf= 0.34(실리카, 디클로로메탄:메탄올, 19:1 부피비).
LRMS m/z = 378(m+1)+.
1H-NMR(CDCl3):δ = 1.4-2.3(m, 7H), 3.25-4.3(m, 6H), 7.15-7.6(m, 8H).
제조예 23
1-(2-메톡시벤조일)-3-(3,4-디클로로페닐)-3-(2-히드록시에틸)피페리딘
벤조일 클로라이드 대신에 2-메톡시벤조일 클로라이드, 및 제조예 20에서 제조한 화합물을 사용하여 제조예 22에서 사용된 방법과 유사하게 상기 화합물을 제조하였다. 칼럼 크로마토그래피(실리카, 구배 용출액, 디클로로메탄:메탄올=49:1 내지 24:1, 부피비)로 상기 화합물을 정제하였다.
LRMS m/z = 410(m+1)+.
1H-NMR(CDCl3):δ = 1.35-2.2(m, 8H), 3.1-4.5(m, 8H), 6.8-7.1(m, 2H), 7.2-7.55(m, 5H).
제조예 24
1-벤조일-3-(3,4-디클로로페닐)-3-(2-메탄설포닐옥시에틸)피페리딘
질소 대기하에 디클로로메탄(4㎖)중 제조예 22의 화합물(170㎎, 0.45mmol)의 용액에 트리에틸아민(0.094㎖, 1.5몰 당량)을 첨가하고, 용액을 0℃까지 냉각시켰 다. 이어서 메탄설포닐 클로라이드(0.042㎖, 1.2몰 당량)를 첨가하고, 혼합물을 1시간동안 교반하였다. 물(20㎖)을 첨가하고, 수상을 디클로로메탄(20㎖)으로 추출하였다. 유기상을 모아서 무수 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 여과시키고, 용매를 감압하에 제거하였다. 이어서 디클로로메탄으로 용출시키면서 잔류물을 실리카를 사용하여 크로마토그래피하여 표제 화합물(145㎎)을 제공하였다.
TLC Rf= 0.39(실리카, 디클로로메탄:메탄올, 19:1 부피비).
LRMS m/z = 456(m+1)+.
1H-NMR(CDCl3):δ = 1.65(s, br., 1H), 1.9-2.0(m, 2H), 2.1(s, br., 2H), 2.9(s, br., 2H), 3.35(s, br., 2H), 3.6-3.75(m, 1H), 3.9-4.0(m, 2H), 4.1(s, br., 1H), 4.3(s, br., 1H), 7.3-7.5(m, 8H).
제조예 25
1-(2-메톡시벤조일)-3-(3,4-디클로로페닐)-3-(2-메탄설포닐옥시에틸)피페리딘
제조예 23에 기재된 화합물을 사용하여 제조예 24에 사용된 방법과 동일하게 상기 화합물을 제조하였다.
LRMS m/z = 486(m+1)+.
1H-NMR(CDCl3):δ = 1.4-2.4(m, 6H), 2.9-4.6(m, 12H), 6.75-7.6(7H).
제조예 27
1-(페닐설포닐)-3-(3,4-디클로로페닐)-3-([테트라히드로피란-2-일옥시]에틸)피페리딘
질소 대기하에 0℃에서 디클로로메탄(3㎖)중 제조예 21의 화합물(123㎎, 0.34mmol)의 용액에 트리에틸아민(0.06㎖, 1.5몰 당량)과 벤젠설포닐 클로라이드(0.07㎖, 1.2몰 당량)를 첨가하였다. 반응을 1시간동안 교반하였다. 이어서 물(10㎖)과 중탄산나트륨 포화 수용액(10㎖)을 첨가하고, 혼합물을 디클로로메탄(3 x 10㎖)으로 추출하였다. 유기상을 모아서 무수 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 여과시키고, 용매를 감압하에 제거하여 검을 제공하고, 이를 디클로로메탄으로 용출시켜 실리카 겔을 사용하여 크로마토그래피하여 표제 화합물(131㎎)을 제공하였다.
TLC Rf= 0.92(실리카, 디클로로메탄:메탄올, 19:1 부피비).
LRMS m/z = 515(m+NH4)+.
1H-NMR(CDCl3):δ = 1.45-2.05(m, 12H), 2.55-2.65(m, 2H), 2.95-3.1(m, 1H), 3.3-3.55(m, 3H), 3.7-3.8(m, 1H), 3.9-4.05(m, 1H), 4.3-4.4(m, 1H), 7.3-7.8(m, 8H).
제조예 28
1-(페닐설포닐)-3-(3,4-디클로로페닐)-3-(2-히드록시에틸)피페리딘
실온에서 메탄올(5㎖)중 염화수소 포화 용액에 제조예 27의 화합물(125㎎)을 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반하였다. 이어서 용매를 감압하에 제거하였다. 이어서 중탄산나트륨 포화 수용액(30㎖)을 첨가하고, 수상을 에틸 아세테이트(3 x 30㎖)로 추출하였다. 유기상을 모아서 무수 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고 용매를 감압하에 제거하여 표제 화합물(155㎎)을 제공하고, 이를 추가의 정제없이 사용하였다.
TLC Rf= 0.45(실리카, 디클로로메탄:메탄올, 19:1 부피비).
LRMS m/z = 414(m+1)+.
1H-NMR(CDCl3):δ = 1.45-2.5(m, 12H), 2.55-2.65(m, 2H), 2.95-3.1(m, 1H), 3.3-3.55(m, 3H), 3.7-3.8(m, 1H), 3.9-4.05(m, 1H), 4.3-4.4(m, 1H), 7.3-7.8(m, 8H).
제조예 29
에틸 3-시아노-3-(3,4-디클로로페닐)-5-(테트라히드로피란-2-일옥시)펜타노에이트
-78℃에서 질소 대기하에 테트라히드로푸란(200㎖)중 디이소프로필아민(25.9㎖, 1몰 당량)의 용액에 n-부틸리튬(2.5M 용액 73.9㎖, 1몰 당량)을 첨가하였다. 이 용액을 2시간동안 실온까지 가온하였다. 테트라히드로푸란(200㎖)중 2-(3,4-디클로로페닐)-4-(테트라히드로피란-2-일옥시)부탄니트릴(제조예 17)(58g, 158mmol)의 용액을 첨가하고, 이 용액을 1시간동안 교반하였다. 테트라히드로푸란(50㎖)중 에틸-2-브로모아세테이트(20.5㎖, 1몰 당량)의 용액을 첨가하고, 반응을 2시간동안 환류 온도까지 가열하였다. 이어서 물(10㎖)을 첨가하고, 용액을 감압하에 농축시켰다. 물(300㎖)과 염수(300㎖)를 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트(2 x 300㎖)로 추출하였다. 유기층을 모아서 물(2 x 300㎖)로 세척하고, 무수 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 여과시키고, 용매를 감압하에 제거하였다. 구배 용출액(4:1 내지 1:1, 부피비)을 사용하는 디에틸 에테르:헥산으로 용출시키며 실리카 겔을 사 용하여 크로마토그래피하여 표제 화합물을 제공하였다.
LRMS m/z = 417(m+NH4)+.
1H-NMR(CDCl3):δ = 0.85-0.9(m, 1H), 1.1-1.75(m, 10H), 2.1-2.3(m, 1H), 2.35-2.45(m, 1H), 2.95-3.3(m, 2H), 3.4-3.55(m, 1H), 3.7-3.8(m, 1H), 4.05-4.15(m, 2H), 4.45(s, br., 1H), 7.3-7.55(m, 1H).
제조예 30
4-(3,4-디클로로페닐)-4-(2-[테트라히드로피란-2-일옥시]에틸)-2(1H) 피롤리돈
제조예 29의 화합물(9.0g, 22.5mmol)을 라니 니켈(1.0g)을 함유한 암모니아성 에탄올 포화 용액(100㎖)에 용해시켰다. 이 혼합물을 345kPa(50psi) 및 50℃에서 2시간동안 수소 대기하에 교반시킨 다음, 14시간동안 수소 대기하에 두었다. 이어서 라니 니켈 추가분(0.2g)을 첨가하고, 반응 혼합물을 345kPa(50psi) 및 50℃에서 추가로 3시간동안 교반하였다. 여과시켜 촉매를 제거하고, 에탄올을 감압하에 제거하고, 메탄올:디크롤로메탄(1:19 내지 1:9, 부피비)의 용매 구배로 용출시키면서 실리카 겔을 사용하여 잔류물을 크로마토그래피하여 표제 화합물(6.0g)을 제공하였다.
LRMS m/z = 358(m+1)+.
1H-NMR(CDCl3):δ = 1.4-1.8(m, 6H), 2.05-2.2(m, 2H), 2.7-2.75(m, 2H), 3.1-3.2(m, 1H), 3.4-3.5(m, 1H), 3.55-3.7(m, 4H), 4.4(s, br., 1H), 5.9(s, br., 1H), 7.0-7.05(m, 1H), 7.25-7.4(m, 2H).
제조예 31
3-(3,4-디클로로페닐)-3-(2-[테트라히드로피란-2-일옥시]에틸)-피롤리돈
0℃에서 질소 대기하에 무수 디에틸 에테르(20㎖)중 수소화 리튬 알루미늄(100㎎, 2몰 당량)의 용액에 디에틸 에테르(20㎖)중 제조예 30의 화합물(0.5g, 1.4mmol)의 용액을 첨가하고, 이 혼합물을 24시간동안 교반하였다. 이어서 수소화 리튬 알루미늄 추가분(50㎎, 1몰 당량)을 첨가하고, 반응을 추가로 2시간동안 교반하였다. 물(0.1㎖)을 첨가한후, 15% 수산화나트륨 수용액(0.1㎖) 및 물(0.3㎖)을 첨가하였다. 여과시켜 고형분을 제거하였다. 감압하에 여액을 농축시켜 오일을 제공하였다. 디클로로메탄:메탄올:암모니아(94:5:1, 부피비)로 용출시키며 실리카 겔을 사용하여 크로마토그래피하여 표제 화합물(200㎎)을 제공하였다.
TLC Rf= 0.42(실리카, 디클로로메탄:메탄올:암모니아, 90:9:1 부피비).
1H-NMR(CDCl3):δ = 1.45-1.85(m, 6H), 1.9-2.25(m, 6H), 2.95-3.2(m, 4H), 3.2-3.65(m, 2H), 3.7-3.8(m, 1H), 4.35-4.45(m, 1H), 7.1-7.4(m, 3H).
제조예 32
1-벤조일-3-(3,4-디클로로페닐)-3-(2-[테트라히드로피란-2-일옥시]에틸)피롤리딘
디클로로메탄(20㎖)중 제조예 31의 화합물(1.4g, 4.06mmol)의 용액에 트리에틸아민(0.57㎖, 1몰 당량)을 첨가하였다. 이어서 용액을 0℃까지 냉각하였다. 벤조일 클로라이드(0.47㎖, 1몰 당량)를 적가하고, 용액을 0℃에서 30분동안 교반한 다음, 실온에서 1시간동안 교반하였다. 조질의 반응 혼합물을 물(500㎖)로 세척한 다음, 중탄산나트륨 포화 수용액(50㎖)으로 세척하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 여과시키고, 용매를 감압하에 제거하여 오일을 제공하였다. 메탄올:디클로로메탄(1:19 내지 1:9, 부피비)의 용매 구배로 용출시키며 실리카 겔로 크로마토그래피하여 표제 화합물(1.5g)을 제공하였다.
LRMS m/z = 448(m+1)+.
1H-NMR(CDCl3):δ = 1.25-2.4(m, 10H), 3.0-4.4(m, 9H), 6.9-7.6(m, 8H).
제조예 33
1-(2-메톡시벤조일)-3-(3,4-디클로로페닐)-3-(2-[테트라히드로피란-2-일옥시]에틸)-피롤리딘
벤조일 클로라이드 대신에 2-메톡시벤조일클로라이드, 및 제조예 31에서 제조된 화합물을 사용하여 제조예 32에 사용된 방법과 동일하게 상기 화합물을 제조하였다.
1H-NMR(CDCl3):δ = 1.2-2.25(m, 10H), 3.05-4.45(m, 11H), 6.9-7.45(m, 7H).
제조예 34
1-벤조일-3-(3,4-디클로로페닐)-3-(2-히드록시에틸)-피롤리딘
염화수소로 포화된 메탄올(50㎖)중 제조예 32의 화합물(1.5g, 3.34mmol)의 용액을 실온에서 1시간동안 교반하였다. 이어서 용매를 감압하에 제거하여 표제 화합물을 제공하고, 이를 추가의 정제없이 사용하였다.
TLC Rf= 0.61(실리카, 디클로로메탄:메탄올, 9:1 부피비).
LRMS m/z = 364(m+1)+.
1H-NMR(CDCl3):δ = 1.9-2.4(m, br., 4H), 3.3-4.1(m, br., 6H), 5.5-5.9(m, br., 2H), 7.0-7.6(m, br., 7H).
제조예 35
1-(2-메톡시벤조일)-3-(3,4-디클로로페닐)-3-(2-히드록시에틸)-피롤리딘
상기 화합물을 제조예 33에서 제조한 화합물을 사용하여 제조예 34와 유사한 방법으로 제조하였다.
LRMS m/z = 394(m+1)+.
1H-NMR(CDCl3):δ = 1.85-2.3(m, 4H), 3.15-3.65(m, 4H), 3.8-4.0(m, 6H), 6.9-7.45(m, 7H).
제조예 36
1-벤조일-3-(3,4-디클로로페닐)-3-(포르밀메틸)-피롤리딘
-78℃에서 질소 대기하에 디클로로메탄(10㎖)중 옥살릴 클로라이드(0.13㎖, 1.1몰 당량)의 용액에 디메틸 설폭시드(0.23㎖, 2.4몰 당량)를 첨가하고, 이 용엑을 -78℃에서 45분동안 교반하였다. 디클로로메탄(10㎖)중 제조예 34의 화합물(0.5g, 1.37mmol)의 용액을 첨가하고, 반응을 -78℃에서 1.75시간동안 교반하였다. 트리에틸아민(0.95㎖, 5몰 당량)을 첨가하고, 반응을 실온까지 가온시키고, 1시간동안 교반하였다. 혼합물을 탄산나트륨 포화 수용액(50㎖)으로 세척하고, 황산 마그네슘상에서 건조시켰다. 용액을 여과시키고, 용매를 감압하에 제거 하였다. 에틸 아세테이트:메탄올(19:1, 부피비)로 용출시키며 실리카를 사용하여 잔류물을 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(300㎎)을 제공하였다.
LRMS m/z = 362(m+1)+.
1H-NMR(CDCl3):δ = 2.25-2.45(m), 2.65-2.9(m), 3.4-4.1(m), 9.45-9.6(m).
제조예 37
1-(2-메톡시벤조일)-3-(3,4-디클로로페닐)-3-(포르밀메틸)피롤리딘
제조예 35에서 제조한 화합물을 사용하여 제조예 36에서 사용된 방법과 동일하게 상기 화합물을 제조하였다.
LRMS m/z = 392(m+1)+.
1H-NMR(CDCl3):δ = 2.15-2.35(m, 2H), 2.7-2.95(m, 2H), 3.15-3.7(m, 3H), 3.75-3.9(m, 3H), 3.95-4.1(m, 1H), 6.9-7.5(m, 7H), 9.45-9.55(m, 1H).
제조예 38
4(S)-4-시아노-4-(3,4-디클로로페닐)-5-(1,3-디옥솔란-2-일)펜탄-1-오산
5℃에서 질소 대기하에 테트라히드로푸란(4.69ℓ)중 리튬 헥사메틸디실릴아지드의 1.0M 용액에 테트라히드로푸란(750㎖)중 디클로로페닐아세토니트릴(750g, 4.28mol)의 용액을 45분동안 적가하였다. 반응을 2시간동안 교반하였다. 반응을 다시 5℃까지 냉각시키고, 테트라히드로푸란(780㎖)중 2-브로모메틸-1,3-디옥솔란 (782g)의 용액을 45분동안 적가하였다. 테트라-n-부틸암모늄 요오다이드(75g)를 적가하고, 혼합물을 실온까지 가온시킨후, 14시간동안 교반하였다. 반응을 다시 5℃까지 냉각시키고, 테트라히드로푸란(1.0M, 4.69ℓ)중 리튬 헥사메틸디실릴아지드의 용액을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 5시간동안 교반하였다. 용액을 5℃까지 냉각시키고, 테트라히드로푸란(840㎖)중 에틸-3-브로모프로파노에이트(840.5g)의 용액을 50분동안 적가하였다. 반응을 14시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 5℃까지 냉각시키고, 1.5M 수산화나트륨 수용액(4.25ℓ, 수산화나트륨 255g을 함유)을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트(2 x 3ℓ)로 추출하였다. 유기상을 모아서 물(2 x 5ℓ)로 세척하였다. 수상을 모은후, 5N 염산 수용액을 사용하여 pH 1로 산성화시킨 다음, 에틸 아세테이트(2 x 3ℓ)로 추출하였다.
유기 추출물을 합하여 감압하에 농축시켜서 생성물의 이론적 수율을 기준으로 약 3㎖/g의 농도로 농축시켰다. 이어서 디클로로메탄(50㎖)을 첨가하고, 용액을 물(100㎖)로 세척하였다. 유기상을 무수 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 여과시키고, 용매를 감압하에 제거하여 표제 화합물(390㎎)을 제공하고, 이를 추가의 정제없이 사용하였다.
TCL Rf= 0.28(실리카, 헥산:에틸 아세테이트, 2:3 부피비)
1H-NMR(CDCl3):δ = 1.25-4.4(m, 17H), 7.25-7.55(m, 8H).
상기 실험 절차를 동일한 규모로 반복하였다.
상기 두 반응으로부터의 유기 용액을 합하고, 여기에 (S)-(-)-α-메틸벤질아민(1.13㎏)을 첨가하고, 이 혼합물을 14시간동안 교반하였다. 이어서 진한 슬러리를 빙욕에서 2시간동안 냉각하에 교반하고, 고형분을 에틸 아세테이트(2 x 1ℓ)로 세척한 다음, 35℃에서 감압하에 건조시켜 물질 1.85㎏을 제공하였다. 이 물질의 일부(1.34㎏)를 환류하에 가열한 부타논(2ℓ) 및 물(503㎖)의 혼합물에 용해시켰다. 부타논 추가분(4.7ℓ)을 첨가하고, 이 용액을 밤새 실온으로 천천히 냉각하였다. 생성된 고형분을 여과시키고, 부타논(2 x 1ℓ)으로 세척하고, 감압하에 35℃에서 10시간동안 건조시켜서 물질 563g(93.8% e.e.)을 제공하였다. 부타논/물로부터 더 재결정화시켜서 99.8% e.e.의 (S)-(-)α-메틸벤질아민 염으로서 표제 화합물을 제공하였다. pH 1이 얻어질 때까지 에틸 아세테이트와 물중 상기 염의 교반 용액에 5N 염산 수용액을 첨가하였다. 혼합물을 추가로 30분동안 교반시키고, 상기 층을 분리하고, 수상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 모아서 물로 세척하고, 감압하에 용매를 증발시켜 제거하여 표제 화합물을 제공하였다.
1H-NMR(CDCl3):δ = 2.05-2.35(m, 4H), 2.4-2.65(m, 2H), 3.7-4.0(m, 4H), 4.75-4.85(m, 1H), 7.25-7.55(m, 3H), 9.9(s. br., 1H, 산).
제조예 39
5(S)-5-(3,4-디클로로페닐)-5-(1,3-디옥솔란-2-일메틸)-2(1H)-피페리돈
빙초산(130㎖)중 제조예 38의 화합물(13.5g, 39.22mmol)의 용액에 산화 백금(1.21g)을 첨가하고, 이 혼합물을 414kPa(60psi)에서 수소 대기하에 실온에서 17시간동안 교반하였다. 여과시켜 촉매를 제거하고, 산화 백금 추가분(1.21g)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 414kPa(60psi) 수소 대기하에 실온에서 48시간동안 교반하였다. 여과시켜 촉매를 제거하고, 용액을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트(80㎖)중에서 용해시키고, 중탄산나트륨 포화 수용액(2 x 75㎖)으로 세척하였다. 이어서, 유기상을 분리하고, 용매를 감압하에 제거하였다. 생성된 고형분을 0℃에서 2시간동안 헥산(20㎖)과 에틸 아세테이트(20㎖)의 용액에서 교반한 다음, 여과시켜 표제 화합물(8.15g)을 제공하였다.
1H-NMR(CDCl3):δ = 1.85-1.95(m, 1H), 2.0-2.25(m, 4H), 2.35-2.4(m, 1H), 3.45-3.55(m, 1H), 3.65-3.75(m, 2H), 3.8-3.9(m, 3H), 4.35-4.4(m, 1H), 6.15(s, br., 1H), 7.2-7.45(m, 3H)ppm.
제조예 40
3(S)-3-(3,4-디클로로페닐)-3-(1,3-디옥솔란-2-일메틸)-피페리딘
질소 대기하에 테트라히드로푸란(60㎖)중 수소화 리튬 알루미늄(12.7㎖, 테트라히드로푸란중 1M 용액, 2.1몰 당량)의 교반 용액에 5(S)-5-(3,4-디클로로페닐)-5-(1,3-디옥솔란-2-일메틸)-2(1H)피페리돈(2g, 6.06mmol)을 3회로 나누어 첨가하고, 혼합물을 16시간동안 환류하에 가열하였다.
물(0.48㎖)을 20분동안 적가한후, 수산화나트륨 수용액(0.48㎖, 15% 용액 w/w)을 적가하였다. 5분후, 물(2 x 0.48㎖)을 첨가하고, 혼합물을 30분동안 교반하였다.
혼합물을 여과하고, 용매를 감압하에 여액으로부터 제거하고, 에틸 아세테이트(100㎖) 및 중탄산나트륨 포화 수용액(100㎖) 사이에서 분배시켰다. 유기층을 무수 황산 마그네슘상에서 건조시켜서 오일을 제공한 다음, 이를 디클로로메탄:메탄올(9:1)로 용출하면서 실리카 겔을 사용하여 플래시 칼럼 크로마토그래피하여 표제 화합물(1.3g)을 제공하였다.
1H-NMR(CDCl3):δ = 1.4-1.5(m, 1H), 1.55-1.7(m, 1H), 1.8-1.9(m, 1H), 1.95-2.0(m, 2H), 2.05-2.1(m, 1H), 2.3(s, br., 1H), 2.8-2.9(m, 2H), 3.0-3.1(m, 1H), 3.3-3.35(m, 1H), 3.6-3.7(m, 2H), 3.8-3.9(m, 2H), 4.3-4.4(m, 1H), 7.2-7.3(m, 1H), 7.4-7.5(m, 2H).
제조예 41
3(S)-1-시클로프로필아세틸-3-(3,4-디클로로페닐)-3-((1,3-디옥솔란-2-일)메틸)-피페리딘
질소 대기하에 실온에서 디클로로메탄(20㎖)중 제조예 40의 화합물(0.65g, 2.06mmol)의 용액에 시클로프로필 아세트산(206㎎, 1몰 당량), N-메틸 모폴린(0.23㎖, 1몰 당량), 1-히드록시벤조트리아졸 수화물(0.316g, 1몰 당량) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸 카보디이미드 하이드로클로라이드(0.546g, 1.4몰 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 16시간동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(50㎖)와 중탄산나트륨 포화 수용액에 붓고, 유기상을 분리하고, 무수 황산 마그네슘상에서 건조시켰다. 이 용액을 여과시키고, 용매를 감압하에 제거하고, 에틸 아세테이트:헥산(1:1, 부피비)로 용출시키면서 잔류물을 실리카 겔을 사용하여 크로마토그래피하여 표제 화합물(0.7g)을 제공하였다.
TLC Rf0.25(실리카, 에틸 아세테이트:헥산, 1:1, 부피비)
LRMS m/z = 398(m+1)+.
1H-NMR(CDCl3):δ = 0.05-0.2(m, 2H), 0.4-0.5(m, 2H), 0.85-0.95(m, 1H), 1.35-2.4(m, 8H), 3.1-4.2(m, 9H), 4.7-4.75(m, 1H), 7.2-7.5(m, 3H).
제조예 42
3(S)-1-시클로프로필아세틸-3-(3,4-디클로로페닐)-3-포르밀메틸-피페리딘
테트라히드로푸란(10㎖)중 제조예 41의 화합물(0.7g, 1.76mmol)의 용액에 염산(10㎖, 5N 용액)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 5시간동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(30㎖) 및 중탄산나트륨 포화 수용액(30㎖) 사이에서 분배시키고, 유기상을 무수 황산 마그네슘상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에 제거하여 표제 화합물(0.62g)을 제공하고, 이를 추가의 정제없이 사용하였다.
1H-NMR(CDCl3):δ = 0.1-0.2(m, 2H), 0.5-0.6(m, 2H), 0.9-1.0(m, 1H), 1.6-2.3(m, 6H), 2.65-2.7(m, 2H), 3.4-3.5(m, 2H), 3.8(d, 1H), 4.05(d, 1H), 7.3-7.5(m, 3H), 9.5(s, 1H).
제조예 43
1-(t-부톡시카보닐)-3-(1-피페라지닐)아제티딘
피페라진(23.69g, 8몰 당량)을 용융시키고, 1-(t-부톡시카보닐)-3-메탄설포닐옥시아제티딘(국제 특허 공개공보 WO93/19059호)(8.64g, 34.4mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 120℃에서 15시간동안 질소 대기하에 가열하였다. 반응을 실온까지 냉각하고, 과량의 피페라진을 감압하에 제거하였다. 잔류물을 구배 용출액(메탄올:디클로로메탄을 1:19에서 1:4로 변경시킴, 부피비)을 사용하여 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물(6.32g)을 제공하였다.
LRMS m/z = 242(m+1)+.
1H-NMR(d6-DMSO):δ = 1.35(s, 9H), 2.4-2.5(m, 4H), 3.0-3.1(m, 5H), 3.2-4.2(m, br., 5H).
제조예 44
1-(t-부톡시카보닐)-3-(4-메틸설포닐피페라진-1-일)아제티딘
디클로로메탄(160㎖)중 제조예 43의 화합물(8.06g, 21.3mmol)의 용액에 트리에틸아민(13.4㎖)을 첨가하였다. 용액을 질소 대기하에 두고, 0℃까지 냉각시켰다. 메탄설포닐 클로라이드(5.25㎖, 7.77g, 3몰 당량)를 30분동안 적가하였다. 반응을 2.5시간동안 실온까지 가온시킨 다음, 추가로 18시간동안 교반하였다. 반응을 물(3 x 50㎖)로 세척한 다음, 염수(2 x 30㎖)로 세척하였다. 무수 황산 마그네슘을 사용하여 유기층을 건조시켰다. 이어서 혼합물을 여과시키고, 용매를 감압하에 여액으로부터 제거하였다. 잔류물을 진한 수성 암모니아:메탄올:디클로로메탄(1:10:89, 부피비)으로 용출시키며 실리카 겔상에서 크로마토그래피하였다. 이 크로마토그래피 단계로부터 수득한 생성물을 메탄올:에틸 아세테이트(1:10, 부피비)로 용출시키며 실리카 겔상에서 다시 크로마토그래피하여 표제 화합물(0.9g)을 제공하였다.
TLC Rf= 0.6(실리카, 진한 암모니아 수용액:메탄올:디클로로메탄, 1:10:89, 부피비).
LRMS m/z = 320(m+1)+.
1H-NMR(CDCl3):δ = 1.4(s, 9H), 2.45(t, 4H), 3.8(s, 3H), 3.1-3.2(m, 1H), 3.2-3.3(m, 4H), 3.75-3.8(m, 2H), 3.9-4.0(m, 2H).
제조예 45
3-(3,4-디클로로페닐)-3-(2-메탄설포닐옥시에틸)-1-페닐설포닐 피페리딘
0℃에서 질소 대기하에 디클로로메탄(4㎖)중 제조예 28의 화합물(109㎎, 0.29mmol)의 용액에 메탄설포닐 클로라이드(0.026㎖, 1.2몰 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반하였다. 물(30㎖)과 중탄산나트륨 포화 수용액(30㎖)을 첨가하고, 혼합물을 디클로로메탄(3 x 40㎖)으로 추출하였다. 유기상을 모아서 무수 황산 마그네슘을 사용하여 건조시키고, 여과시키고, 감압하에 용매를 제거하였다. 이로써, 추가의 정제없이 사용되는 검으로서 표제 화합물(106㎎)을 제공하였다.
TLC Rf= 0.89(실리카, 메탄올:디클로로메탄 1:19, 부피비)
제조예 46
3-(4-메틸설포닐피페라진-1-일)아제티딘 비스트리플루오로아세테이트
0℃에서 질소 대기하에 디클로로메탄(10㎖)중 제조예 44의 화합물(1.4g, 5.8mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산(5㎖)을 적가하였다. 혼합물을 실온까지 가온시키고, 1시간동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에 농축시키고, 생성된 검을 디에틸 에테르로 세척한 다음, 디에틸 에테르로 분쇄하고, 여과하여서 표제 화합물을 제공하였다.
LRMS m/z = 220(m+1)+.
1H-NMR(d6-DMSO):δ = 2.4-2.5(m, 2H), 2.9(s, 3H), 3.1-3.2(m, 4H), 3.3-3.5(m, 1H), 3.8-4.0(m, 4H), 8.7-8.9(m, 3H).
제조예 47
2-(3,4-디클로로페닐)펜트-4-엔니트릴
실온에서 시클로헥산(16ℓ)중 3,4-디클로로페닐아세토니트릴(800g, 4.3mol)의 교반 용액에 수산화나트륨 수용액(물 8ℓ중 수산화나트륨 1600g)을 조심스럽게 첨가하였다. 이 첨가에 의해 반응 온도가 50℃까지 올라갔다. 이어서 알릴 브로마이드(572g, 1.1몰 당량) 및 테트라-n-부틸암모늄 클로라이드 수화물(40g, 0.03몰 당량)을 첨가하고, 반응을 1시간동안 50℃에서 교반하였다. 수상을 제거하고, 유기층을 물(10ℓ)로 세척하였다. 유기상을 감압하에 실리카 겔(1㎏)에 여과시켜서 황색 여액 용액을 제공하였다. 용매를 감압하에 여액으로부터 제거하여 70% 순도의 오일(960g)로서 표제 화합물을 제공하고, 이를 추가의 정제없이 사용하였다.
TLC Rf= 0.71(실리카, 디에틸 에테르:헥산 1:1, 부피비).
LRMS m/z = 226(m+1)+.
1H-NMR(CDCl3):δ = 2.6-2.75(m, 2H), 3.85(t, 1H), 5.1-5.25(m, 2H), 5.7-5.9(m, 1H), 7.2-7.25(m, 1H), 7.5-7.55(m, 2H).
제조예 48
4-시아노-4-(3,4-디클로로페닐)헵트-6-에노산
질소 대기하에 -10℃에서 테트라히드로푸란(17ℓ)중 60% w/w 수소화나트륨 오일 분산액(231g)의 교반 현탁액에 테트라히드로푸란(6ℓ)중 3-브로모프로파노산(806.5g)의 용액을 3시간동안 적가하였다. 반응을 22시간동안 실온까지 가온시켰다. 반응을 -10℃까지 냉각시켰다. 동시에, 질소 대기하에 -10℃에서 테트라히드로푸란(2.5ℓ)중 제조예 47의 화합물(1633.5g)의 용액을 테트라히드로푸란(2.5ℓ)중 60% w/w 수소화나트륨 분산액(221g)인 교반된 테트라히드로푸란 현탁액(2.5ℓ)에 2시간동안 적가하였다. 첨가를 완료할 때, 제 2 반응을 18시간동안 실온까지 가온시켰다. 이어서, 반응을 -10℃까지 냉각시키고, 3시간동안 상기 3-브로모프로파노산 나트륨 염내에 도입하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 5시간동안 가열하였다. 이어서, 반응을 냉각시키고, 물(8ℓ)에 붓고, 중탄산나트륨 수용액을 사용하여 pH 9.3으로 염기화시켰다. 이 혼합물을 디클로로메탄(5 x 2.5ℓ)으로 세척하고, 진한 염산을 사용하여 수상을 pH 1.0으로 산성화시켰다. 수용액을 디클로로메탄(4 x 2.5ℓ)으로 추출하고, 유기층을 모아서 무수 황산 마그네슘을 사용하여 건조시키고, 여과시키고, 여액을 감압하에 농축시켜 황색 오일을 제공하였다. 이어서, 오일을 헥산(1.5ℓ)으로 분쇄시켜서 크림색 고형분(1153.3g)으로서 표제 화합물을 제공하고, 이를 추가의 정제없이 사용하였다.
TLC Rf= 0.42(실리카, 메탄올:디클로로메탄, 1:9, 부피비).
LRMS m/z = 316(m+NH4)+.
1H-NMR(CDCl3):δ = 2.15-2.8(m, 6H), 5.1-5.25(m, 2H), 5.55-5.7(m, 1H), 7.2-7.25(m, 1H), 7.5-7.55(m, 2H)ppm.
제조예 49
4(S)-4-시아노-4-(3,4-디클로로페닐)헵트-6-에노산 (R)-(+)-1-(1-나프틸)에틸아민염
에틸 아세테이트(50㎖)중 제조예 48의 화합물(16g)의 용액에 R-(+)-1-(1-나프틸)에틸아민(4.8g)을 첨가하였다. 이 용액을 30분동안 실온에서 교반한후, 용매를 감압하에 제거하여 검을 제공하였다. 이 검을 부분적으로 헥산:디에틸 에테르(4:1, 부피비, 150㎖)에 용해시키고, 플라스크의 면을 긁어서 결정화를 유도하였다. 형성된 백색 고형분을 여과시키고, 에틸 아세테이트로부터 3회 결정화시켜서 표제 화합물(4.9g, 융점 153 내지 154℃)을 제공하였다.
[α]25 589-7.1。(c=0.0012)
1H-NMR(CDCl3):δ = 1.6(d, 3H), 2.0-2.2(m, 2H), 2.25-2.5(m, 2H), 2.5-2.7(m, 2H), 3.8-4.1(s, br, 3H), 5.0-5.2(m, 3H), 5.5-5.7(m, 1H), 7.15-7.25(m, 1H), 7.4-7.6(m, 6H), 7.75(d, 1H), 7.9(d, 1H), 8.1(d, 1H).
제조예 50
4(S)-4-시아노-4-(3,4-디클로로페닐)헵트-6-에노산
디클로로메탄(100㎖)중 제조예 49의 화합물(5.5g)의 교반 용액에 1N 염산 수용액(100㎖)을 첨가하였다. 수층을 제거하고, 유기층을 1N 염산 수용액(70㎖)으로 세척하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘을 사용하여 건조시키고, 여과하고, 감압하에 여액을 증발시켜 건조시켜서 표제 화합물(3.6g)을 제공하였다.
LRMS m/z = 316(m+NH4)+.
1H-NMR(CDCl3):δ = 2.15-2.8(m, 6H), 5.1-5.25(m, 2H), 5.55-5.7(m, 1H), 7.2-7.25(m, 1H), 7.5-7.55(m, 2H).
제조예 51
3(S)-3-(3,4-디클로로페닐)-3-알릴피페리딘
질소 대기하에 0℃에서 테트라히드로푸란(30㎖)중 수소화 리튬 알루미늄(867㎎, 2몰 당량)의 혼합물에 테트라히드로푸란(30㎖)중 4(S)-4-시아노-4-(3,4-디클로로페닐)헵트-6-에노산(3.4g, 11.41mol)(제조예 50)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 2시간동안 교반하였다. 물(20㎖)을 조심스럽게 첨가한후, 수산화나트륨 수용액(2 x 20㎖)을 첨가하였다. 고형분을 여과하고, 필터 케이크를 t-부틸메틸에테르(100㎖)로 세척하였다. 이어서 유기상을 무수 황산 마그네슘상에서 건조시키고 여과하였다. 용매를 감압하에 제거하였다. 구배 용출(98:2, 19:1, 9:1, 에틸 아세테이트:메탄올, 부피비)을 사용하여 실리카 겔을 사용하여 잔류물을 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 (b) (S)-4-(아미노메틸)-4-(3,4-디클로로페닐)-헵트-6-엔-1-올로 오염된 (a) 표제 화합물(2.55g)을 제공하고, 이를 추가의 정제없이 사용하였다.
LRMS m/z = 270(m+1)+.
제조예 52
3(S)-1-벤조일-3-(3,4-디클로로페닐)-3-알릴피페리딘
질소 대기하에 0℃에서 디클로로메탄(70㎖)중 제조예 51의 생성물(2.55g)의 용액에 트리에틸아민(3.9㎖)과 벤조일 클로라이드(1.43㎖)를 첨가하였다. 혼합물을 15분동안 교반하였다.
디클로로메탄(50㎖)을 첨가하고, 용액을 염산(2N, 2 x 200㎖)으로 세척하고, 유기상을 무수 황산 마그네슘상에서 건조시켰다. 용액을 여과하고 용매를 감압하에 제거하여 잔류물을 제공하고, 이를 헥산:에틸 아세테이트(9:1 내지 1:4, 부피비)의 용매 구배로 용출시키며 실리카 겔상에서 크로마토그래피하였다.
이어서 생성물(2.02g)을 메탄올(60㎖)중 2% 수산화나트륨과 함께 1시간동안 교반하였다. 디클로로메탄(60㎖)을 첨가하고, 혼합물을 물(100㎖)로 세척하고, 유기상을 무수 황산 마그네슘상에서 건조시켰다. 용액을 여과하고, 용매를 감압하에 제거하여 잔류물을 제공하였다. 이를 헥산:에틸 아세테이트의 용매 구배(4:1 내지 2:3, 부피비)로 용출시키며 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물(1.24g)을 제공하였다.
LRMS m/z = 374(m+1)+.
TLC Rf= 0.59(실리카, 헥산:에틸 아세테이트, 1:1 부피비).
1H-NMR(CDCl3):δ = 1.35-1.7(m, 2H), 1.8-1.9(m, 2H), 2.1-2.2(m, 1H), 2.3-2.5(m, 2H), 3.2-3.8(m, 2H), 4.5-4.6(m, 1H), 4.9-5.1(m, 2H), 5.4-5.5(m, 1H), 7.2-7.6(m, 8H).
제조예 53
3(S)-1-벤조일-3-(3,4-디클로로페닐)-3-(3-히드록시프로필)피페리딘
9-보라시클로[3.3.1]노난(22.06㎖, 테트라히드로푸란중 0.5M 용액)에 테트라히드로푸란(15㎖)중 제조예 52의 화합물(825㎎, 2.21mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 90분동안 교반하였다. 수성 수산화나트륨(3.7㎖, 3M 용액)과 에탄올(7㎖)을 첨가하고, 혼합물을 빙수 욕에서 냉각시켰다. 과산화수소(3.7㎖, 30% w/w 수용액)를 적가하고 용액을 1시간동안 교반하였다.
에틸 아세테이트(50㎖)를 첨가하고, 용액을 물(2 x 50㎖)로 세척하고, 유기상을 무수 황산 마그네슘상에서 건조시켰다. 용액을 여과시키고, 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 디클로로메탄(20㎖)에 용해시키고, 용액을 빙욕에서 냉각시켰다. 트리에틸아민(1.5㎖, 5몰 당량)과 벤조일 클로라이드(0.65㎖, 2.5몰 당량)를 첨가하고, 혼합물을 40분동안 교반시켰다.
디클로로메탄(50㎖)을 첨가하고, 혼합물을 수성 염산(2 x 50㎖, 2M 용액)으로 세척하였다. 유기상을 무수 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 여과시키고, 용매를 감압하에 제거하였다.
잔류물을 메탄올 용액(50㎖)중 4% 수산화나트륨과 함께 1시간동안 교반하였다. 디클로로메탄(60㎖)을 첨가하고, 혼합물을 물(100㎖)로 세척하였다. 유기상을 무수 황산 마그네슘상에서 건조시켰다. 용액을 여과하고, 용매를 감압하에 제거하여 잔류물을 제공하고, 이를 헥산:에틸 아세테이트의 용매 구배(4:1 내지 1:3, 부피비)로 용출시키며 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물(320㎎)을 제공하였다.
LRMS m/z = 392(m+1)+.
TLC Rf= 0.22(실리카, 헥산:에틸 아세테이트, 2:3 부피비).
1H-NMR(CDCl3):δ = 1.1-1.3(m, 1H), 1.4-1.55(m, 2H), 1.6-1.95(m, 6H), 2.1-2.2(m, 1H), 3.3-3.85(m, 4H), 4.25-4.35(m, 1H), 7.25-7.5(m, 8H).
제조예 54
3(R)-1-벤조일-3-(3,4-디클로로페닐)-3-(3-메탄설포닐옥시프로필)피페리딘
질소 대기하에, 빙수 욕에서 냉각시킨 디클로로메탄(10㎖)중 제조예 53의 화합물(320㎎, 0.82mol)의 용액에 트리에틸아민(0.34㎖, 3몰 당량)과 메탄설포닐 클로라이드(0.096㎖, 1.5몰 당량)를 첨가하였다. 이 혼합물을 15분동안 교반하였다.
디클로로메탄(50㎖)을 첨가하고, 용액을 물(100㎖)로 세척하였다. 유기상을 무수 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압하에 제거하여 표제 화합물(390㎎)을 제공하고, 이를 추가의 정제없이 사용하였다.
TCL Rf= 0.28(실리카, 헥산:에틸 아세테이트, 2:3, 부피비).
1H-NMR(CDCl3):δ = 1.25-4.4(m, 17H), 7.25-7.55(m, 8H).
약리학적 데이타
실시예 2의 화합물을 43페이지에 기재된 방법으로 NK3활성에 대해 측정하였으며, 8.4의 pIC50값을 제공하였다.

Claims (19)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염:
    화학식 I
    상기 식에서,
    R은 C3-C7시클로알킬; 아릴; 또는 플루오로, -COOH, -COO(C1-C4) 알킬, C3-C7시클로알킬, 아다만틸, 아릴 또는 het1으로 임의로 치환된 C1-C6알킬이고;
    A는 CO 또는 SO2이고;
    R1은 C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 할로 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 치환체로 임의로 치환된 페닐이고;
    R2는 화학식의 기이고;
    R5, R6및 R7은 H이고;
    X는 C1-C4알킬렌이고;
    X1은 직접 결합 또는 C1-C6알킬렌이고;
    X2는 직접 결합이고;
    W는 O, NSO2(C1-C4알킬) 또는 NSO2NR5R6이고;
    m은 0, 1 또는 2이고;
    n은 1이고;
    R의 정의에서 사용된 "아릴"은 각각 C1-C4알킬, 할로, -O(C1-C4)알킬, 플루오로(C1-C4)알킬, C2-C5알카노일, -CONR5R6, -SO2NR5R6또는 페닐로 임의로 치환된 나프틸 또는 페닐을 의미하고;
    R의 정의에서 사용된 "het1"은 각각 C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 할로, 플루오로(C1-C4알킬) 및 플루오로(C1-C4알콕시)로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 치환체로 임의로 치환되고 하나 또는 두 개의 질소 헤테로원자 또는 하나의 질소 헤테로원자와 하나의 산소 또는 황 헤테로원자를 함유하는 티에닐 또는 5- 또는 6-원 고리 헤테로아릴기를 의미한다.
  2. 제 1항에 있어서,
    상기 R이 아릴; 또는 C3-C7시클로알킬로 치환된 C1-C6알킬인 화합물 또는 그의 염.
  3. 제 1항 또는 제 2항에 있어서,
    상기 A가 CO인 화합물 또는 그의 염.
  4. 제 1항에 있어서,
    상기 R1이 하나 또는 두 개의 할로 치환체로 임의로 치환된 페닐인 화합물 또는 그의 염.
  5. 제 1항에 있어서,
    상기 R2가 화학식의 기이고,
    R5, R6및 R7이 H이고,
    W가 O, NSO2(C1-C4알킬) 또는 NSO2NR5R6이고,
    n이 1인 화합물 또는 그의 염.
  6. 제 1항에 있어서,
    상기 X가 에틸렌 또는 프로필렌인 화합물 또는 그의 염.
  7. 제 1항에 있어서,
    상기 X1이 직접 결합인 화합물 또는 그의 염.
  8. 제 1항에 있어서,
    상기 m이 0 또는 1인 화합물 또는 그의 염.
  9. 제 1항에 있어서,
    하기 화학식 IA에 도시한 입체 구조를 갖는 화합물 또는 그의 염:
    화학식 IA
  10. 제 1항에 있어서,
    (i) R이 페닐이고, A가 CO이고, R1이 3,4-디클로로페닐이고, R2가 모폴리노이고, X가 프로필렌이고, X1이 직접 결합이고, m이 1이거나;
    (ii) R이 페닐이고, A가 CO이고, R1이 3,4-디클로로페닐이고, R2가 4-아미노설포닐피페라진-1-일이고, X가 프로필렌이고, X1이 직접 결합이고, m이 1이거나;
    (iii) R이 시클로헥실이고, A가 CO이고, R1이 3,4-디클로로페닐이고, R2가 모폴리노이고, X가 프로필렌이고, X1이 직접 결합이고, m이 1이거나;
    (iv) R이 시클로헥실이고, A가 CO이고, R1이 3,4-디클로로페닐이고, R2가 4-아미노설포닐피페라진-1-일이고, X가 프로필렌이고, X1이 직접 결합이고, m이 1이거나;
    (v) R이 시클로프로필이고, A가 CO이고, R1이 3,4-디클로로페닐이고, R2가 모폴리노이고, X가 프로필렌이고, X1이 직접 결합이고, m이 1이거나;
    (vi) R이 시클로프로필이고, A가 CO이고, R1이 3,4-디클로로페닐이고, R2가 4-아미노설포닐피페라진-1-일이고, X가 프로필렌이고, X1이 직접 결합이고, m이 1이거나;
    (vii) R이 페닐이고, A가 CO이고, R1이 3,4-디클로로페닐이고, R2가 모폴리노이고, X가 에틸렌이고, X1이 직접 결합이고, m이 0이거나;
    (viii) R이 2-메톡시페닐이고, A가 CO이고, R1이 3,4-디클로로페닐이고, R2가 모폴리노이고, X가 에틸렌이고, X1이 직접 결합이고, m이 0이거나;
    (ix) R이 페닐이고, A가 CO이고, R1이 3,4-디클로로페닐이고, R2가 모폴리노이고, X가 에틸렌이고, X1이 직접 결합이고, m이 1이거나;
    (x) R이 2-메톡시페닐이고, A가 CO이고, R1이 3,4-디클로로페닐이고, R2가 모폴리노이고, X가 에틸렌이고, X1이 직접 결합이고, m이 1이거나;
    (xi) R이 페닐이고, A가 SO2이고, R1이 3,4-디클로로페닐이고, R2가 모폴리노이고, X가 에틸렌이고, X1이 직접 결합이고, m이 1이거나;
    (xii) R이 시클로프로필메틸이고, A가 CO이고, R1이 3,4-디클로로페닐이고, R2가 모폴리노이고, X가 에틸렌이고, X1이 직접 결합이고, m이 1이거나;
    (xiii) R이 시클로프로필메틸이고, A가 CO이고, R1이 3,4-디클로로페닐이고, R2가 4-메탄설포닐피페라진-1-일이고, X가 에틸렌이고, X1이 직접 결합이고, m이 1인
    화합물 또는 그의 염.
  11. 제 1항 또는 제 2항에 따른 화합물 또는 그의 염, 및 약학적으로 허용되는 희석제 또는 담체를 포함하는, 인간의 뉴로키닌-1(NK1), 인간의 뉴로키닌-2(NK2), 인간의 뉴로키닌-3(NK3) 수용체 또는 이들의 둘 이상의 조합에서 작용하는 타키키닌(tachykinin)에 의해 발생되는 질병을 예방 또는 치료하기 위한 약학 조성물.
  12. 제 1항에 있어서,
    약제로서 사용하기 위한 화합물 또는 그의 염, 또는 그의 조성물.
  13. 제 11항에 있어서,
    상기 질병이, 관절염, 건선, 천식, 염증성 장 질병, 불안증, 우울증, 치매, 정신병, 기능성 장 질병, 과민성 장 증후군, 위식도 역류, 변 실금, 대장염, 크론병, 실금, 반사이상항진, 방광염, 만성 폐색성 기도 질병, 습진, 접촉성 피부염, 비염, 독담쟁이(poison ivy), 당뇨성 신경병, 신경통, 작열통, 동통 신경병, 화상, 포진성 신경통, 포진후 신경통, 기침 또는 급성 및 만성 동통으로 이루어진 군으로부터 선택되는 조성물.
  14. 하기 화학식 II의 화합물:
    화학식 II
    상기 식에서,
    R, A, R1및 m은 제 1항에서와 같다.
  15. X가 메틸렌기가 아제티딘 질소 원자에 부착되어 있는 (C0-C3알킬렌)CH2-이고, R, R1, A, R2, X1및 m이 제 1항에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 경우, R, A, R1및 m이 화학식 I에서 정의된 바와 같은 하기 화학식 II의 화합물 및 R2과 X1이 제 1항에서 정의된 바와 같은 하기 화학식 III의 화합물 또는 그의 산 부가염을 출발 물질로서 사용하여 환원에 의해 아민화시킨 후, 선택적으로 화학식 I의 화합물을 그의 약학적으로 허용되는 염으로 전환시킴을 포함하는, 제 1항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 그의 염의 제조 방법:
    화학식 II
    화학식 III
  16. 제 11항에 있어서,
    약제로서 사용하기 위한 조성물.
  17. 하기 화학식 IIIA의 화합물:
    화학식 IIIA
    상기 식에서,
    R, A, R1, m, X1및 R2는 제 1항에서와 같다.
  18. 하기 화학식 XXIII의 화합물:
    화학식 XXIII
    상기 식에서,
    X, R, A, R1및 m은 제 1항에서와 같고,
    Z3은 클로로, 브로모, 요오도, 메탄설포닐옥시, 트리플루오로메탄설포닐옥시 또는 p-톨루엔설포닐옥시와 같은 이탈기이다.
  19. X, X1, R, A, R1, R2및 m이 제 1항에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 경우, X, R, A, R1및 m이 제 1항에서 정의된 바와 같고 Z3가 클로로, 브로모, 요오도, 메탄설포닐옥시, 트리플루오로메탄설포닐옥시 또는 p-톨루엔설포닐옥시와 같은 적절한 이탈기인 하기 화학식 XXIII의 화합물을 R1과 X1이 제 1항에서 정의된 바와 같은 하기 화학식 III의 화합물과 반응시킨 후, 선택적으로 화학식 I의 화합물을 그의 약학적으로 허용되는 염으로 전환시킴을 포함하는, 제 1항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 그의 염의 제조 방법:
    화학식 III
    화학식 XXIII
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