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KR0123932B1 - 소염진통외용첩부제 - Google Patents

소염진통외용첩부제

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Publication number
KR0123932B1
KR0123932B1 KR1019940008386A KR19940008386A KR0123932B1 KR 0123932 B1 KR0123932 B1 KR 0123932B1 KR 1019940008386 A KR1019940008386 A KR 1019940008386A KR 19940008386 A KR19940008386 A KR 19940008386A KR 0123932 B1 KR0123932 B1 KR 0123932B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
agent
patch
formulation
diclofenac
preparation
Prior art date
Application number
KR1019940008386A
Other languages
English (en)
Inventor
미쯔지 아카자와
Original Assignee
아까자와 쇼죠
테이코쿠 세이야쿠 가부시기가이샤
지암피에로 베라
알테르곤 에스.에이.
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Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=14756585&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=KR0123932(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by 아까자와 쇼죠, 테이코쿠 세이야쿠 가부시기가이샤, 지암피에로 베라, 알테르곤 에스.에이. filed Critical 아까자와 쇼죠
Priority to US08/422,953 priority Critical patent/US5549351A/en
Application granted granted Critical
Publication of KR0123932B1 publication Critical patent/KR0123932B1/ko

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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
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Abstract

디클로페낙, 2[(2,6-디클로로페닐)아미노]벤젠아세트산과, 일반식(Ⅰ)
[식 중, X는 식(CH2)m으로 표시되는 기(여기에서 m은 0 또는 1)이며, m은 2이다]
로 표시되는 고리상유기염기와의 염을 유효성분으로 함유하고, 제제의 pH값이 7.3~9.0 범위로 조정된 것을 특징으로 하는 소염진통외용첩부제.

Description

소염진통외용첩부제
제1도는 쥐의 피부에의 첩부시간과 약물의 투과량의 관계를 나타냄.
제2도는 카라지닌 주사후의 시간과 쥐의 다리의 부종율(%)을 나타냄.
본 발명은 소염진통외용제에 관한 것으로, 보다 상세하게는, 유효성분으로서 디클로페낙과 고리상 유기염기의 염을 함유하며, 방출 및 흡수가 현저하게 향상된 소염진통외용첩부제에 관한 것이다.
각종 비스테로이드계 소염진통제가 경구투여된 경우, 관절염, 근육염, 건초염 등의 비교적 극소에서 체표면 가까이에 발생하는 질환에 대해서는 염증부위에 효율적으로 약물분포가 곤란할 뿐 아니라 소화관계에 바람직하지 않은 부작용을 발생해 버린다. 따라서, 정형외과영역에 있어서는 전진성의 부작용을 회피하기 위하여 각종 비스테로이드제를 함유하는 연고제가 개발되어 의료상 실용화제제로서 등장해 왔다.
또, 동일 효능을 지니는 다른 제제로는 첩부제가 있다. 첩부제에 있어서는 효과의 지속성, 투여량의 정확성, 투여의 간편성, 제제 중의 자유수에 의한 환부의 냉각효과, 환부의 제제에 의한 고정효과 등 연고에는 없는 많은 우수한 점을 지녀, 현재, 인도메타신, 케토프로펜, 플루루비프로펜의 3종의 비스테로이드제함유 첩부제가 등장하여 그 유용성이 평가되고 있다. 그러나, 이들 약물은 물에 대한 용해도가 매우 낮아 특별한 약물용해제, 혹은 용해보조제의 첨가가 필수적이었다.
한편, 일본국 특개소 63-152372호 공보에는, 디클로페낙과 고리상유기염기와의 염 및 이것을 함유하는 약제조성물이 개시되어 있으며, 여기에서 디클로페낙염 함유약제조성물이 경우투여용으로서 진통소염제로서 효과적인 것이 보고되어 있다. 종래부터, 유효성분으로서 디클로페낙Na염을 함유하는 디클로페낙형의 소염진통 외용첩부제가 사용되고 있으나, 디클로페낙Na염은 물에 대한 용해도가 작아 피부침투성이 낮아지고, 따라서, 피부에 적용할 경우 충분한 약효를 얻을 수가 없었다.
이와 같은 문제점을 해결하기 위하여, 디클로페낙함유 외용첩부제에 관하여 각종 제안이 되어 왔다. 예를 들면, 일본국 특개소 57-24308, 57-81409, 60-208909, 61-60608, 62-181226호 공보에 개시되어 있는 바와 같이, 디클로페낙Na염의 용해도를 높이기 위해 용해보조제를 첨가한다거나, 피부로의 침투성을 높이기 위해 흡수촉진제를 첨가한 소염진통외용첩부제가 제안되어 있다. 그러나, 용해보조제 혹은 흡수촉진제를 첨가하는 것은 제제설계의 자유성을 잃어버릴 뿐아니라, 사용된 용해보조제 혹은 흡수촉진제에 의해 피부가 손상된다고 하는 문제가 있다.
따라서, 본발명의 목적은 첩부제로의 실현이 곤란하였던 디클로페낙함유 소염진통첩부제에 있어서 피부에 대한 흡수가 우수하고 지속성이 양호하여 충분한 약효를 지니는 소염진통첩부제를 제공하는데 있다.
본 발명에 따라, 유효성분으로서 디클로페낙, 2[(2,6-디클로페닐)아미노]벤젠아세트산과 일반식(Ⅰ)
[식 중, X는 식-(CH2)m으로 표시되는 기(여기서 m은 0 또는 1이고, n은 2이다]
으로 표시되는 고리상유기염기와의 염 및 pH조정제, 또한, 필요에 따라 제제학적으로 수용할 수 있는 중점제, 보습제, 부형제, 방부제, 가교제 등의 성분을 함유하는 제제로, 상기 제제의 pH값이 7.3~9.0 범위로 조정되어 있는 것을 특징으로 하는 소염진통외용첩부제가 제공된다.
또한, 본 발명에 의하면, 유효성분으로서 상기 언급한 디클로페낙과 일반식(Ⅰ)
(식중, X 및 n은 상기와 동일)
로 표시되는 고리상유기염기와의 염 및 pH조정제, 또한, 필요에 따라 제제학적으로 수용할 수 있는 중점제, 보습제, 부형제, 방부제, 가교제 등의 성분으로 이루어진 조성성분의 일부 혹은 전부를 물에 용해 혹은 분산시켜 제제를 얻고; 상기 제제를 pH를 7.3~9.0로 조정유지하면서 혼련하고; 얻어진 제제를 지지체 상에 펴바르는 것을 특징으로 하는 소염진통외용첩부제의 제조방법이 제공된다.
본 발명의 소염진통외용첩부제에 있어, 유효성분으로서, 첩부제에 배합되는 디클로페낙과 고리상유기염기와의 염의 양은 소망의 치료효과를 달성할 수 있는 충분한 양이면 되고, 일반적으로 한정은 없으나 통상 0.1~5.0wt%, 바람직하게는 0.3~3.0wt%가 추천된다. 또한, 고리상유기염기로서 예를 들어, 히드록시에틸피롤리딘, 히드록시에틸페페리딘 등을 들 수 있다.
본 발명의 첩부제 제제는 그 pH가 7.3~9, 바람직하게는 7.5~8.5가 추천되고, pH가 7.3보다 작을 때는 물에 불용성인 디클로페낙 결정이 석출하고, 또, pH가 9보다 높은 때는 피부자극이 발현하는 것이 염려된다. 제제의 pH조정을 위해서 유기 혹은 무기산, 혹은 염기를 사용할 수 있으며, 특히 한정은 없다. 또, 그 사용량도 제제의 pH, pH조정제의 종류에 의해 다르게 되며 특히 한정은 없다.
본 발명의 첩부제를 구성하는 다른 임의성분은 제제학적으로 통상 사용할 수 있는 중점제, 보습제, 부형제, 방부제, 가교제 등이고, 예를 들어, 중점제로서는 폴리아크릴산, 폴리아크릴산나트륨, 카르복시메틸셀룰로오스나트륨(CMCNa), 폴리비닐알콜, 폴리비닐피롤리돈, 젤라틴 등을 열거할 수 있고, 그 사용량은 3~30wt%, 바람직하게는 5~20wt%이다. 3wt% 이하이면 제제의 점도가 낮아져서 지지체에 스며나오고 첩부한 경우 피부에 남아 있게 된다. 반대로, 30wt%를 초과하게 되면, 점도가 높아져서 성분의 혼련 혹은 지지체에 제제를 펴바르는 작업성이 나쁘게 된다.
보습제로서는 글리세롤, 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 1,3-부탄디올 및 D-소리비톨액 등을 들 수 있고, 그 사용량은 5~70Wt%, 바람직하게는 10~60wt%이다. 5wt% 이하에서는 보습효과가 충분하지 않아 첩부시에 제제가 빨리 건조하고, 70wt% 이상에서는 성분의 배합이 어렵게 된다.
부형제로서는 카올린 및 벤토나이트를 들 수 있고, 방부제로서는 파라옥시벤조산에스테르 및 소르빈산을 들 수 있다.
가교제로서는 알루미늄화합물, 칼슘화합물을 들 수 있고, 그 사용량은 0.01~3.0wt%가 바람직하여, 0.01wt% 이하에서는 가교가 불충분하여 제제의 내열성이 부족하게 되고, 첩부시에 피부에 제제가 남아 있게 되며 또한 보존시 백에 유출하게 된다. 반면, 3.0wt%를 넘게 되면 가교율이 너무 높아 제제의 점도가 상승하여 혼련 및 펴바르기의 작업성이 감소하고 제제의 접착성도 저하한다. 이들을 사용하므로서 첩부제에 요구되는 형유지성 및 보수성을 부여한다.
본 발명의 첩부제는 상기 성분의 일부를 물에 용해 혹은 분산시키고 다른 성분과 혼련하므로써 얻어지며, 이와 관련하여, 성분이 첨가될 시점에서 제제의 pH를 적어도 7.3 이상으로 조정하고, 특히, 제제는 조제시 pH를 7.3 이상으로 조정유지할 것이 필요하다. 왜냐하면, pH가 7.3 이하에서는 디클로페낙이 결정으로 석출하고 한번 석출한 결정은 pH값이 7.3 이상으로 되더라도 물에 쉽게 용해하지 않기 때문이다.
제조과정에 있어서, pH조정제의 첨가순서는 특히 안정되지 않으며, 예를 들어, 산성의 중점제가 첨가되는 경우 알카리의 pH조정제를 첨가하여 pH를 7.3~9.0으로 조정한 후 약물을 첨가한다. 이때 중점제 및 pH조정제의 첨가순서는 특히 한정되지 않는다.
또한, 알카리의 중점제를 첨가할 경우는, 약물첨가 후 산성의 pH조정제를 첨가하여 pH를 7.3~9.0으로 조정한다.
이 때에도 중점제와 pH조정제로 pH를 7.3~9.0으로 조정한 후 약물을 첨가해도 되며, 또, 약물첨가 후 pH를 7.3 이하로 감소시키지 않는 성분을 첨가할 수도 있다.
본 발명의 첩부제는 디클로페낙과 고리상유기염기와의 염을 상기 성분과 혼합하고, 반죽하여 얻어진 생성물을 지지체 상에 펴바르므로써 최종적으로 제조될 수 있다. 펴바르는 방법 및 첩부제의 두께에는 특별한 한정은 없으나, 제제의 두께를 비교적 두껍게(예를 들면, 0.5mm 이상)하므로써 지지체의 효과와 함께 밀봉치료효과를 기대할 수 있다.
지지체로서 특히 한정은 없으나, 환부의 움직임에 쉽게 추종할 수 있는 유연성이 있는 재료, 예를 들어, 직포, 부직포, 종이, 플라스틱필름 및 이들의 적층체 등을 사용하는 것이 바람직하다.
이렇게 제조된 본 발명의 첩부제에 있어서, 유효성분의 디클로페낙과 고리상유기염과의 염은 pH를 7.3~9로 조정하므로써 결정으로 석출함 없이 제제 중에 안정하게 용해되어 있어, 약물의 방출 및 흡수가 현저하게 개선되어, 그 이용율이 매우 높고 효과도 우수하다.
이하, 본 발명은 실시예를 통해 보다 구체적으로 설명하나, 본 발명은 이를 실시예에 한정된 것은 아니다.
[실시예1]
정제수 30부에 젤라틴과 폴리비닐피롤리돈을 첨가하여 60℃에서 가열용해한다. 이 액에 D-소르비톨액, 카올린, 산화티탄, 메틸파라벤 및 프로필파라벤을 첨가하여 충분히 혼련한 다음, 1, 3-부탄디올에 폴리아크릴산나트륨, CMC Na 및 수산화알루미늄을 분산시킨 용액을 첨가하여 혼련한다. 마지막으로, 정제수 잔부에 용해한 DHEP를 가하여 균일하게 될 때까지 더욱 혼련한다. 얻어진 플라스터를 부직포에 1000g/㎡으로 될 때까지 펴바르고 플라스틱필름에 고착시켜 소정크기로 절단하여 첩부제를 얻는다. 이 때 형성된 제제의 pH값은 7.9이다.
[실시예2]
정제수 30부에 젤라틴과 폴리비닐알콜을 첨가하여 60℃에서 가열용해한다.
이 액에 폴리아크릴산, D-소르비톨액, 카올린, 메틸파라벤, 프로필파라벤 및 IN-수산화나트륨을 첨가하여 충분히 혼련한 다음, 글리세롤에 폴리아크릴산나트륨, CMC Na, 트리에탄올아민 및 수산화나트륨을 분산시킨 용액을 첨가하여 혼련한다.
마지막으로, 정제수 잔부에 용해한 DHEP를 가하여 균일하게 될 때까지 더욱 혼련한다. 얻어진 플라스터를 부직포에 800g/㎡으로 될 때까지 펴바르고, 플라스틱필름에 고착시켜 소정크기로 절단하여 첩부제를 얻는다. 형성된 제제의 pH값은 7.8이다.
[실시예3]
정제수 30부에 젤라틴과 폴리비닐알콜을 첨가하여 60℃에서 가열용해한다. 이 액에 D-소르비톨액, 카올린, 프로필파라벤을 첨가하여 충분히 혼련한 다음 정제수잔부에 용해한 DHEP를 가하여 더욱 혼련한다. 마지막으로, 프로필렌글리콜에 폴리아크릴산나트륨, CMC Na 및 아세트산알루미늄을 분산시킨 용액을 가하여 균일하게 될 때까지 더욱 혼련한다. 얻어진 플라스터를 부직포에 1000g/㎡으로 될 때까지 펴바르고 플라스틱필름에 고착시켜 소정크기로 절단하여 첩부제를 얻는다. 형성된 제제의 pH값은 8.5이다.
[비교예1]
DHEP 대신 디클로페낙Na를 사용하는 외는 실시예 1과 동일공정에 따라 외용첩부제를 제조한다. 형성된 제제의 pH값은 8.0이다.
[비교예2]
정제수 30부에 젤라틴과 폴리비닐알콜을 첨가하여 60℃에서 가열용해한다.
이 액에 폴리아크릴산, D-소리비톨액, 카올린, 메틸파라벤, 프로필파라벤 및 타르타르산을 첨가하여 충분히 혼련한 다음, 글리세롤에 폴리아크릴산나트륨, CMC Na 및 수산화알루미늄을 분산시킨 용액을 첨가하여 혼련한다. 마지막으로, 정제수 잔부에 용해한 DHEP를 가하여 균일하게 될 때까지 더욱 혼련한다. 얻어진 플라스터를 부직포에 1000g/㎡으로 될 때까지 펴바르고, 플라스틱필름에 고착시켜 소정크기로 절단하여 첩부제를 얻는다. 형성된 제제의 pH값은 6.8이다.
[실험예1]
쥐의 복부적출피부를 프란츠 확산셀에 놓아 주고, 실시예 1, 2 및 비교예 1, 2로 얻은 실험제제를 각각 직경 1.7cm의 원형으로 구멍을 뚫고 쥐의 피부에 첩부한다(n=7). 리셉터측에는 pH7.0의 인산완충액을 사용하여 일정시간 후에 쥐의 피부를 투과하는 약물량을 HPLC에 의해 정량한다. 결과를 제1도에 나타내었다.
제1도로부터 명확한 바와 같이, 본 발명의 첩부제는 그것과 동일제제에 함유되는 디클로페낙Na의 첩부제와 비교해 볼 때 훨씬 피부투과성이 양호하며, 또, 본 발명의 첩부제와 동일 약물을 함유하고 있음에도 불구하고 제제의 pH가 6.8인 첩부제(비교예2)는 본 발명의 보다 피부투과성이 열세함을 명확하게 알 수 있다.
[실험예2]
본 발명의 첩부제의 진통효과를 평가하기 위해 카라지닌 부종율을 다음과 같이 측정한다.
위스타계의 체중 150~180g의 쥐를 사용하여, 1그룹당 10마리로 한다. 약물투여전에 각각의 쥐의 오른쪽 뒷발목다리의 용적을 측정한다. 그 후, 실시예 1, 3 및 비교예 1을 크기 3×4㎠으로 절단한 첩부제를 부착한다. 투여 4시간 후에 첩부제를 박리하고, 즉각 1W/W% 카라지닌 현탁액 0.1ml를 쥐의 뒷다리에 피하주사한다. 주사 후 2, 3, 4 시간째의 다리용적을 측정하고, 카라지닌 주사 전의 다리용적에서 부종율을 다음식으로 구한다.
결과를 제2도에 나타내었다.
제2도로 부터 명확하듯이, 본 발명의 첩부제는 종래의 디클로페낙유도체를 함유하는 첩부제에 비하여 높은 부종억제효과를 나타낸다.
[실험예3]
첩부제 중의 디클로페낙결정의 존재유무를 판정하기 위하여 편광현미경을 사용하여 실시예 1, 2, 3 및 비교예 2의 제조직후, 5℃ 및 실온에서 24시간 보존한 후의 실험약제를 관찰한다.
표 1로 부터 명확하듯이, 본 발명의 첩부제는 결정의 석출이 전혀 관측되지 않는다. 그러나, 제제의 pH가 낮은 비교예 2에 있어서는 1일 후에 다수의 결정이 석출되었음을 관측할 수 있다.

Claims (4)

  1. 유효성분으로서 디클로페낙, 2[(2,6-디클로로페닐)아미노]벤젠아세트산과 일반식(Ⅰ)
    [식 중, X는 식(CH2)m으로 표시되는 기(여기에서 m은 0 또는 1)이며, n은 2이다]
    로 표시되는 고리상유기염기와의 염 및 pH조정제, 필요에 따라 조제학적으로 수용할 수 있는 보조성분으로서 중점제, 보습제, 부형제, 방부제, 가교제를 함유하고, 제제의 pH가 7.3~9.0 범위로 조정된 것을 특징으로 하는 소염진통외용첩부제.
  2. 제1항에 있어서, 일반식(1)의 고리상유기염기가 히드록시에틸피롤리딘 또는 히드록시에틸피페리딘인 것을 특징으로 하는 소염진통외용첩부제.
  3. 제1항에 있어서, 상기 제제의 pH값이 7.5~8.5 범위 내인 것을 특징으로 하는 소염진통외용첩부제.
  4. 유효성분으로서 상기 디클로페낙과 일반식(Ⅰ)
    [식 중, X는(CH2)m으로 표시되는 기(여기에서 m은 0 또는 1)이며, n은 2이다]
    로 표시되는 고리상유기염기와의 염 및 pH조정제, 필요에 따라 조제학적으로 수용할 수 있는 보조성분으로서 중점제, 보습제, 부형제, 방부제, 가교제로 이루어지는 조성성분의 일부 또는 전부를 물에 용해 혹은 분산시킨 제제를 얻고; 상기 제제를 그 pH를 7.3~9.0으로 조정유지하면서 혼련하고; 얻어진 제제를 지지체에 펴바르는 것을 특징으로 하는 소염진통외용첩부제의 제조방법.
KR1019940008386A 1993-04-23 1994-04-21 소염진통외용첩부제 KR0123932B1 (ko)

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