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JP3526887B2 - 消炎鎮痛外用貼付剤 - Google Patents

消炎鎮痛外用貼付剤

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JP3526887B2
JP3526887B2 JP11924693A JP11924693A JP3526887B2 JP 3526887 B2 JP3526887 B2 JP 3526887B2 JP 11924693 A JP11924693 A JP 11924693A JP 11924693 A JP11924693 A JP 11924693A JP 3526887 B2 JP3526887 B2 JP 3526887B2
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Teikoku Seiyaku Co Ltd
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Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は消炎鎮痛外用剤に関し、
さらに詳細には、有効成分としてジクロフェナックと環
状有機塩基との塩を含有し、その放出及び吸収が著しく
改善された消炎鎮痛外用貼付剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】各種の非ステロイド系消炎鎮痛剤が経口
投与された場合、関節炎、筋肉炎、腱鞘炎等の比較的局
所で体表面近くに発生する疾患に対しては炎症部位に効
率的に薬物分布させることが困難であるばかりでなく消
化管系に好ましからざる副作用を生じてしまう。
【０００３】そこで、整形外科領域においては経口剤の
全身性の副作用を回避するために各種の非ステロイド剤
含有軟膏剤が開発され医療上実用化製剤として登場して
きた。また同効能を有する他の製剤には貼付剤がある。
貼付剤においては効果の持続性、投与量の正確さ、投与
の簡便性、製剤中の自由水における患部の冷却効果、患
部の製剤における固定効果等軟膏にはない多くの優れた
点を有し、現在インドメタシン、ケトプロフェン、フル
ルビプロフェンの３種の非ステロイド剤含有貼付剤が登
場しその有用性が評価されている。しかしこれらの薬物
は水に対する溶解度が非常に低く特別な薬物溶解剤、あ
るいは溶解補助剤の添加が必須であった。
【０００４】一方、特開昭６３−１５２３７２号公報に
ジクロフェナックと環状有機塩基との塩及びそれを含有
する薬剤組成物が開示されている。そこでジクロフェナ
ック塩含有薬剤組成物が経口投与用として鎮痛消炎剤と
して効果的であることが記載されている。
【０００５】ところで従来知られているジクロフェナッ
ク系消炎鎮痛外用貼付剤における有効成分のジクロフェ
ナックナトリウム塩は水に対する溶解度が小さいので皮
膚透過性が低くなり、その結果皮膚への適用時に充分な
薬効を発現することができない。
【０００６】このような欠点を解決するためにジクロフ
ェナック含有外用貼付剤にかんしてこれ迄種々の提案が
なされている。たとえば、特開昭５７−２４３０８号公
報、特開昭５７−８１４０９号公報、同６０−２０８９
０９号公報、同６１−６０６０８号公報、同６２−１８
１２２６号公報に開示されるとおり、ジクロフェナック
Ｎａ塩の溶解度を上げるため溶解補助剤を添加したり、
皮膚への透過性を高めるために吸収促進剤を添加した消
炎鎮痛外用貼付剤が提案されている。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】しかしながら、溶解補
助剤や吸収促進剤を添加することは製剤設計の段階にお
いて製剤組成物選択等の自由度を奪うばかりではなく、
使用する溶解補助剤、吸収促進剤などによって皮膚に損
害を与えることが懸念される。
【０００８】従って、本発明の目的は前述の如き理由で
貼付剤への実現が困難とされていたジクロフェナック含
有消炎鎮痛貼付剤において、経皮吸収性が高く持続性が
良好で充分な薬効を発現しうる消炎鎮痛貼付剤を提供す
ることにある。
【０００９】
【課題を解決するための手段】本発明に従って、有効成
分としてジクロフェナック（２−［（２，６−ジクロフ
ェニル）−アミノ］−ベンゼンアセチックアシッド）と
一般式（Ｉ）、
【００１０】
【化３】 ［式中、Ｘは式（ＣＨ2 ）m で示される基（ここでｍは
０または１）であり、ｎは２である］で示される環状有
機塩基との塩及びｐＨ調整剤、更に必要に応じて製剤学
的に受入れられる補助成分として増粘剤、保湿剤、賦形
剤、防腐剤、架橋剤を含有し、かつ製剤のｐＨが７．３
〜９．０の範囲に調整されたことを特徴とする、消炎鎮
痛外用貼付剤が提供される。
【００１１】更に、本発明の貼付剤は有効成分として上
記ジクロフェナックと一般式（Ｉ）の環状有機塩基との
塩及びｐＨ調整剤、更に必要に応じて製剤学的に受入れ
られる補助成分として増粘剤、保湿剤、賦形剤、防腐
剤、架橋剤よりなる組成を用いて成分の配合、１部又は
全部の成分の水への溶解又は分散及び他成分との練合の
工程に付し、その調製の間製剤のｐＨを７．３〜９．０
の範囲に調整維持し、かくして得られる製剤を支持体上
に展延することを特徴とする方法によって得られる。
【００１２】本発明の貼付剤に配合される有効成分のジ
クロフェナックと環状有機塩基との塩の含有量は所望の
治療効果が得られるに十分な量であればよく、一概には
限定されないが、０．１〜５．０重量％、好ましくは
０．３〜３．０重量％が推奨される。また環状有機塩と
しては、たとえばヒドロキシエチルピロリジン、ヒドロ
キシエチルピペリジン等があげられる。
【００１３】本発明の貼付剤の製剤は、そのｐＨを７．
３〜９、好ましくは７．５〜８．５が推奨される。ｐＨ
が７．３より低いときは水に不溶性のジクロフェナック
の結晶が析出し、またｐＨが９より高い場合は、皮膚刺
激が発現することが懸念される為である。製剤のｐＨ調
整のためには有機または無機の酸、アルカリが用いられ
特に限定はされない。またその使用量も製剤ｐＨ、ｐＨ
調整剤の種類により異なり特に限定はされない。
【００１４】本発明の貼付剤を構成する他の任意成分は
製剤学的に通常用いられる増粘剤、保湿剤、賦形剤、防
腐剤、架橋剤等である。例えば増粘剤としてはポリアク
リル酸、ポリアクリル酸ナトリウム、カルボキシメチル
セルロースナトリウム（ＣＭＣＮａ）、ポリビニルアル
コール、ポリビニルピロリジン、ゼラチン等が挙げら
れ、その配合量は３〜３０重量％、好ましくは５〜２０
重量％が推奨される。３重量％以下では製剤の粘度が低
く基布へのシミ出しが起ったり、貼付した時製剤が肌に
残ったりする。３０重量％以上では粘度が高く、製造過
程で成分の練合あるいは展延の作業性が悪くなる。保湿
剤としてはグリセリン、プロピレングリコール、ポリエ
チレングリコール、１，３−ブタンジオール、Ｄ−ソル
ビトール液等が挙げられ、その配合量は５〜７０重量
％、好ましくは１０〜６０重量％が推奨される。５重量
％以下では保湿効果が充分でなく貼付時に製剤が早く乾
燥する。７０％以上では他の成分の配合が難しくなる。
賦形剤としてはカオリン、ベントナイト等が挙げられ
る。防腐剤としてはパラオキシ安息香酸エステル、ソル
ビン酸等が挙げられる。架橋剤としてはアルミニウム化
合物、カルシウム化合物等が挙げられ、その配合量は
０．０１〜３．０重量％が推奨される。０．０１重量％
以下では架橋が不充分で製剤の耐熱性が不足となり、貼
付時に肌に残ったり保存時に袋の中に流れ出たりする。
３．０重量％以上では架橋が密になりすぎ粘度が上昇し
てて練合及び展延の作業性の低下、製剤の粘着力の低下
を招き好ましくない。これらを用いることにより貼付剤
に要求される保形性、保水性を付与する。
【００１５】本発明の貼付剤を得るには上記の成分の１
部を水に溶解、分散及び他の成分と練合することにより
得られるが、成分が添加される時点の製剤のｐＨを少な
くとも７．３以上に調整し、製剤はその調製の間ｐＨを
７．３以上に維持することが必要である。なぜならそれ
以下においてはジクロフェナックが結晶として析出し一
度析出した結晶はたとえ後にｐＨを７．３以上にあげて
も容易に溶解しないからである。
【００１６】ところで、製造過程においてｐＨ調整剤の
添加順序は特に限定されない。
【００１７】例えば、酸性の増粘剤が添加される時は、
アルカリのｐＨ調整剤でｐＨが７．３〜９．０に調整さ
れた後薬物が添加される。この時増粘剤とｐＨ調整剤の
添加順序は特に限定されない。また、アルカリ性の増粘
剤が添加される時は、薬物添加後酸性のｐＨ調整剤でｐ
Ｈが７．３〜９．０に調整される。この時も増粘剤とｐ
Ｈ調整剤でｐＨが７．３〜９．０に調整した後、薬物を
添加しても問題ない。又、薬物が添加された後ｐＨを
７．３以下に下げない成分の添加は問題がない。
【００１８】本発明の貼付剤は、前述の成分に有効成分
のジクロフェナックと環状有機塩基との塩を配合、練合
して、これを支持体上に展延されることにより最終的に
得られる。展延方法、製剤の厚さ等は特に限定されない
が、製剤の厚さを比較的厚く設定（例えば０．５ｍｍ以
上）することにより、支持体の効果とあいまって密封治
療効果を期待することができる。
【００１９】支持体としても、特に限定はされないが、
人の動きに追従し易い柔軟性のあるもの例えば織布、不
織布、紙、プラスチックフィルム、あるいはこれらの貼
り合せなどが望ましい。
【００２０】このようにして得られた貼付剤において有
効成分のジクロフェナックと環状有機塩基との塩は、製
剤のｐＨを７．３〜９とすることにより製剤中に安定に
溶解され結晶として析出することはない。そのため薬物
の放出及び吸収が著しく改善されその利用率は極めて高
く効果も優れている。
【００２１】
【実施例】次に、実施例をあげて本説明より具体的に説
明するが、本発明は下記の実施例に限定されるものでは
ない。
【００２２】実施例１ ［成分］ ［％（ｗ／ｗ）］ ジクロフェナックヒドロキシエチルピロリジン（ＤＨＥＰ） １．３ ポリアクリル酸Ｎａ ４ ＣＭＣＮａ ３ ゼラチン ２ ポリビニルピロリドン ２ １，３−ブタンジオール ２０ Ｄ−ソルビトール液 ２０ カオリン ５ 酸化チタン ０．５ 水酸化アルミニウム ０．８ 酒石酸 ０．３ メチルパラベン ０．１ プロピルパラベン ０．０５ 精製水 適量 ────────────────────────────────── 全量 １００
【００２３】精製水３０部にゼラチンとポリビニルピロ
リドンを加え６０℃で加温溶解する。この液に酒石酸、
Ｄ−ソルビトール液、カオリン、酸化チタン、メチルパ
ラベン、プロピルパラベンを加え十分練合する。さらに
１，３−ブタンジオールにポリアクリル酸Ｎａ、ＣＭＣ
Ｎａ、水酸化アルミニウムを分散させた溶液を加え練合
する。最後に精製水残部に溶解したＤＨＥＰを加え均一
になるまでさらに練合する。得られた膏体を、不織布に
１０００ｇ／ｍ2 となるよう展延し、プラスチックフィ
ルムを貼り合わせ、所望の大きさに切断して貼付剤を得
る。このとき製剤のｐＨは７．９であった。
【００２４】実施例２ ［成分］ ［％（ｗ／ｗ）］ ＤＨＥＰ １．３ ポリアクリル酸Ｎａ ２ ポリアクリル酸 ２ ＣＭＣＮａ ３ ゼラチン ２ ポリビニルアルコール １ グリセリン ３０ カオリン １０ 水酸化アルミニウム ０．８ トリエタノールアミン １．５ １Ｎ−水酸化ナトリウム ０．３ メチルパラベン ０．１ プロピルパラベン ０．０５ 精製水 適量 ────────────────────────────────── 全量 １００
【００２５】精製水３０部にゼラチンとポリビニルアル
コールを加え６０℃で加温溶解する。この液にポリアク
リル酸、Ｄ−ソルビトール液、カオリン、メチルパラベ
ン、プロピルパラベン、１Ｎ−水酸化ナトリウムを加え
十分練合する。さらにグリセリンにポリアクリル酸Ｎ
ａ、ＣＭＣＮａ、トリエタノールアミン、水酸化アルミ
ニウムを分散させた溶液を加え練合する。最後に精製水
残部に溶解したＤＨＥＰを加え均一になるまでさらに練
合する。得られた膏体を、不織布に８００ｇ／ｍ2 とな
るよう展延し、プラスチックフィルムを貼り合わせ、所
望の大きさに切断して貼付剤を得る。このとき製剤のｐ
Ｈは７．８であった。
【００２６】実施例３ ［成分］ ［％（ｗ／ｗ）］ ＤＨＥＰ ０．６５ ポリアクリル酸Ｎａ ４ ＣＭＣＮａ ２．５ ゼラチン ２ ポリビニルアルコール ３ プロピレングリコール １０ Ｄ−ソルビトール液 ３０ カオリン ５ 酢酸アルミニウム １．２ プロピルパラベン ０．１ 精製水 適量 ────────────────────────────────── 全量 １００
【００２７】精製水３０部にゼラチンとポリビニルアル
コールを加え６０℃で加温溶解する。この液にＤ−ソル
ビトール液、カオリン、プロピルパラベンを加え十分練
合する。さらに精製水残部に溶解したＤＨＥＰを加え練
合する。最後にプロピレングリコールにポリアクリル酸
Ｎａ、ＣＭＣＮａ、酢酸アルミニウムを分散させて溶液
を加え均一になるまでさらに練合する。得られた膏体
を、不織布に１０００ｇ／ｍ2 となるよう展延し、プラ
スチックフィルムを貼り合わせ、所望の大きさに切断し
て貼付剤を得る。このとき製剤のｐＨは８．５であっ
た。
【００２８】比較例１ ［成分］ ［％（ｗ／ｗ）］ ジクロフェナックＮａ １ ポリアクリル酸Ｎａ ４ ＣＭＣＮａ ３ ゼラチン ２ ポリビニルピロリドン ２ １，３−ブタンジオール ２０ Ｄ−ソルビトール液 ２０ カオリン ５ 酸化チタン ０．５ 水酸化アルミニウム ０．８ 酒石酸 ０．３ メチルパラベン ０．１ プロピルパラベン ０．０５ 精製水 適量 ────────────────────────────────── 全量 １００
【００２９】ＤＨＥＰの代わりにジクロフェナックナト
リウムを用いる以外は、実施例１と同様にして外用貼付
剤を得る。このとき製剤のｐＨは８．０であった。
【００３０】比較例２ ［成分］ ［％（ｗ／ｗ）］ ＤＨＥＰ １．３ ポリアクリル酸Ｎａ ２ ポリアクリル酸 ２ ＣＭＣＮａ ３ ゼラチン ２ ポリビニルアルコール １ グリセリン ３０ カオリン １０ 水酸化アルミニウム ０．４ 酒石酸 ０．３ メチルパラベン ０．１ プロピルパラベン ０．０５ 精製水 適量 ────────────────────────────────── 全量 １００
【００３１】精製水３０部にゼラチンとポリビニルアル
コールを加え６０℃で加温溶解する。この液にポリアク
リル酸、Ｄ−ソルビトール液、カオリン、メチルパラベ
ン、プロピルパラベン、酒石酸を加え十分練合する。さ
らにグリセリンにポリアクリル酸Ｎａ、ＣＭＣＮａ、水
酸化アルミニウムを分散させた溶液を加え練合する。最
後に精製水残部に溶解したＤＨＥＰを加え均一になるま
でさらに練合する。得られた膏体を、不織布に１０００
ｇ／ｍ2 となるよう展延し、プラスチックフィルムを貼
り合わせ、所望の大きさに切断して貼付剤を得る。この
とき製剤のｐＨは６．８であった。
【００３２】試験例１ ラットの腹部摘出皮膚をフランツ拡散セルに装着し、実
施例１、実施例２、比較例１及び比較例２の被験薬剤を
各々直径１．７ｃｍの円形に打ち抜き拡散セルのラット
皮膚に貼付する（ｎ＝７）。レセプター側にはｐＨ７．
０−リン酸緩衝液を用いて一定時間後にラット皮膚を透
過する薬物量をＨＰＬＣにより定量した。結果を図１に
示す。
【００３３】図１から明らかな様に本発明の貼付剤は、
それと同一の製剤に含有されるジクロフェナックＮａの
貼付剤よりもはるかにその皮膚透過性が良好であった。
また本発明の貼付剤と同じ薬物を含有しているにもかか
わらず製剤のｐＨが６．８である貼付剤（比較例２）は
本発明の貼付剤より明らかに皮膚透過性が劣っていた。
【００３４】試験例２ 本発明の鎮痛消炎貼付剤の消炎効果を評価するためにカ
ラゲニン浮腫率を次のとおり測定する。
【００３５】薬剤投与前に各ラット（Ｗｉｓｔｅｒ系、
体重１５０〜１８０ｇ、一群１０匹）の右後肢足容積を
測定した。次いで実施例１、実施例３及び比較例１を大
きさ３×４ｃｍ2 に切断した被験薬剤投与する。投与４
時間後に貼付剤を剥離し、直ちに１ｗ／ｖ％カラゲニン
懸濁液０．１ｍｌを足蹠皮下に注射した。注射後２，
３，４時間目の足容積を測定し、カラゲニン注射前の足
容積から浮腫率を次式により求めた。
【００３６】 Ｖ0 ：カラゲニン注射前の足容積 Ｖ ：カラゲニン注射後の各測定時の足容量 結果を図２に示す。
【００３７】図２から明らかなように本発明の貼付剤
は、従来のジクロフェナック誘導体を含有する貼付剤に
比較して高い浮腫抑制効果を示す。
【００３８】試験例３ 貼付剤中のジクロフェナックの結晶の存在の有無を判定
するために偏光顕微鏡を用いて実施例１、実施例２、実
施例３及び比較例２の製造直後、５℃及び室温保存２４
時間後の被験薬剤を観察した。結果を表１に示す。
【００３９】
【００４０】表１から明らかなように本発明の貼付剤は
結晶の析出がまったく認められなかった。しかしなが
ら、製剤ｐＨの低い比較例２においては１日後に多数の
結晶の析出が認められた。
【図面の簡単な説明】
【図１】ラット皮膚への貼付時間と薬物の透過量の関係
を示す。
【図２】カラゲニン注射後の時間とラット足蹠の浮腫率
（％）を示す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特開 昭63−152372（ＪＰ，Ａ) 特開 昭61−60608（ＪＰ，Ａ) 特開 昭57−81409（ＪＰ，Ａ) 特開 平３−291222（ＪＰ，Ａ) 特表 平４−506811（ＪＰ，Ａ) ＡＳＳＡＮＤＲＩ Ａ ｅｔ ａ ｌ．，ＤＲＵＧＳ ＥＸＰＴＬ． ＣＬ ＩＮ． ＲＥＳ．，1993年，ＸＩＸ （３），89−94 Ａ Ｆｉｎｉ ｅｔ ａｌ．，ＰＨＡ ＲＭ． ＡＣＴＡ． ＨＥＬＶ．，1991 年，Ｖｏｌ．66， Ｎｒ．７，201−203 (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) A61K 31/00 - 31/80 A61K 9/00 - 9/72 A61K 47/00 - 47/48 ＣＡ（ＳＴＮ) ＭＥＤＬＩＮＥ（ＳＴＮ)

Claims (4)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 有効成分としてジクロフェナック（２−
    ［（２，６−ジクロフェニル）−アミノ］−ベンゼンア
    セチックアシッド）と一般式（Ｉ）、 【化１】 ［式中、Ｘは式（ＣＨ2 ）m で示される基（ここでｍは
    ０または１）であり、ｎは２である］で示される環状有
    機塩基との塩及びｐＨ調整剤、更に必要に応じて製剤学
    的に受入れられる補助成分として増粘剤、保湿剤、賦形
    剤、防腐剤、架橋剤を含有し、かつ製剤のｐＨが７．３
    〜９．０の範囲に調整されたことを特徴とする、消炎鎮
    痛外用貼付剤。
  2. 【請求項２】 一般式（Ｉ）の環状有機塩基がヒドロキ
    シエチルピロリジンあるいはヒドロキシエチルピペリジ
    ンである請求項１記載の外用貼付剤。
  3. 【請求項３】 前記製剤のｐＨが７．５〜８．５の範囲
    である請求項１記載の外用貼付剤。
  4. 【請求項４】 有効成分として上記ジクロフェナックと
    一般式（Ｉ）、 【化２】 ［式中、Ｘ及びｎは上記のとおり］で示される環状有機
    塩基との塩及びｐＨ調整剤、更に必要に応じて製剤学的
    に受入れられる補助成分として増粘剤、保湿剤、賦形
    剤、防腐剤、架橋剤よりなる組成を用いて成分の配合、
    １部又は全部の成分の水への溶解又は分散及び他成分と
    の練合の工程に付し、その調製の間製剤のｐＨを７．３
    〜９．０の範囲に調整維持し、かくして得られる製剤を
    支持体上に展延することを特徴とする、消炎鎮痛外用貼
    付剤の製造方法。
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