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KR0172134B1 - 고형 제제 - Google Patents

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KR0172134B1
KR0172134B1 KR1019920700631A KR920700631A KR0172134B1 KR 0172134 B1 KR0172134 B1 KR 0172134B1 KR 1019920700631 A KR1019920700631 A KR 1019920700631A KR 920700631 A KR920700631 A KR 920700631A KR 0172134 B1 KR0172134 B1 KR 0172134B1
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요시히로 이시즈에
고조 이시다
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오오쓰까 아끼히코
오오쓰까세이야꾸 가부시키가이샤
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Abstract

본 발명의 고형 제제는 3 - [ 3 - ( 6 - 벤조일옥시 - 3 - 시아노 - 2 - 피리딜옥시카르보닐 ) 벤조일 ] - 1 - 에톡시메틸 - 5 - 플루오로우라실 ( 이후에는 BOF-A2 로 언급 ) 및 수용성 중합체를 유기용매에 완전히 용해시킨후에, 유기 용매를 제거함으로써 제조되는 무정형 분말제제를 형성하여 제조한다.
본 고형 제제는 BOF-A2 의 용해도를 향상시키고 소화관을 통한 B0F-A2 의 빠른 흡수를 성취하기 위하여 유용하다.

Description

[발명의 명칭]
고형제제
[발명의 분야]
본 발명은 고형 제제에 관한 것이다.
[발명의 상세한 설명]
[발명의 개시]
3 - [ 3 -( 6 - 벤조일옥시 - 3 - 시아노 - 2 - 피리딜옥시카르보닐 ) 벤조일 ] - 1 - 에톡시메틸 - 5 - 플루오로우라실 (이후에는 BOF - A2로 언급한다 ) 은 생체내 투여후, 5 - 플루오로우라실로 서서히 전환되는 1 - 에톡시메틸 - 5 - 플루오로우라실 (이후에는 EM -FU로 언급한다 ) 및 대사저해제로서 작용하며 연속적이고 강력한 항암활성을 보여주는 3 - 시아노 - 2,6 - 디히드로피리딘 ( 이후에는 CNDP로 언급한다 ) 으로 화학적 가수분해 및 효소에 의한 화학반응에 의해 전환되는 것으로 공지되어 있다.
그러나, BOF-A2 의 물내의 미약한 용해도로 인하여, BOF-A2 는 부형제등을 첨과하는 과립 또는 정제를 제조하기 위한 기술과 같은 통상적인 제조기술에 의해, 제조된 제제로 부터의 BOF-A2 의 용해도가 매우 미약한 단점을 가지고 있기 때문에, BOF-A2 의 소화관으로부터의 빠른 흡수를 기대할 수 없다.
일반적으로, 미약한 용해도를 갖는 활성성분의 용출을 증진시키기 위한 방법으로서, (1) 활성성분을 가용성 유도체로 전환시키고, 유도체를 사용하거나, (2) 제제 제조시 계면 활성제 등의 가용화제를 첨가하는 것을 예로 들 수 있다. 그러나, 이들 방법은 BOF-A2 의 경우에 있어서는 만족스러운 결과를 얻을 수 없다. 상세하게, BOF-A2 의 경우에 있어서, BOF-A2 는 비교적 높은 분자량을 가지며 쉽게 가수분해되기 때문에 친수성기를 도입함으로써 BOF-A2 의 용해도를 개선시키기는 매우 어렵다. 또한, 가용화제로서 통상적으로 사용되는 폴리소르베이트 80, 소듐 라우릴 술페이트, 스테아르산 폴리옥실 40등과 같은 계면 활성제가 첨가된 제제에 있어서, 가용화제의 용출 개선 효과는 작으며, 실질적으로 만족스럽지가 못하다.
본 발명자들은 본 조건들을 고려하여 BOF-A2 의 용해도를 개선하기 위한 연구를 실행하였으며, 마침내 본 발명을 달성하였다.
그러므로, 본 발명은 BOF-A2 및 수용성 중합체를 유기 용매내에 완전히 용해시키고 유기용매를 제거함으로써 수득되는 무정형 분말제제를 제조하는 것을 특징으로 하는 고형제제에 관한 것이다.
본 발명에 사용되는 수용성 중합체로서는, 이미 공지되어 있는 중합체를 광범위하게 사용할 수 있는데, 예를들면, 히드록시프로필메틸셀룰로오즈, 히드록시프로필셀룰로오즈, 폴리비닐피롤리돈, 메트크릴산 공중합체 등이다. 중합체에 있어서, 히드록시프로필메틸셀룰로오즈 및 히드록시프로필셀룰로오즈가 흡수성면에 있어서 바람직하며, 히드록시프로필메틸셀룰로오즈는 보존 안정성면에 있어서 특히 바람직하다.
본 발명에 사용된, 함유된 히드록시프로필메틸셀룰로오즈는 19내지 30%의 메톡시기 및 4 내지 12% 의 히드록시프로필기를 가지며, 점도는 3 내지 30000 cps (2% 수용액, 20℃ ), 바람직하게는 3내지 4000 cps 이다.
본 발명에 있어서, 유기용매는 공지된 용매 모두가 수용성 중합체를 완전히 용해시킬 수 있는한 사용될 수 있는데, 상세하게는, 저급알콕, 예컨대 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 등, 케톤, 예컨대 아세톤, 메틸에틸케톤 등, 할로겐화 탄산수소 (들), 예컨대 디클로로메탄, 디클로로에탄, 클로로포름, 사염화탄소 등 또는 그의 혼합물을 예로 들 수 있다. 또한, 필요하다면 정제수를 이들 용매에 첨가할 수 있다. 유기 용매에 있어서, 저급 알콜 및 할로겐화 탄화수소 (들) 가 용해도 및 차후의 제거에 있어서 바람직하며, 디클로로메탄과 메탄올 또는 에탄올의 혼합용매가 특히 바람직하다.
본 발명은 고형 제제를 제조할 때, 첫 번째로, BOF-A2 및 수용성 중합체를 완전히 상기 유기용매내에 용해시킨다. BOF-A2 및 수용성 중합체의 혼합비는 제한되지 않으나, BOF-A2 는 통상적으로 수용성 중합체의 적어도 0.01배, 바람직하게는 약 0.05 내지 약 3배, 특히 바람직하게는 약 0.05 내지 약 1배의 양으로 사용된다. BOF-A2 에 대한 수용성 중합체의 혼합비율이 너무 낮을때는, 혼합물은 무정형으로 될 수 없으며, 혼합비율이 너무 높을때는 BOF-A2 의 안정성은 나빠진다.
본 발명에 있어서, 무정형 분말은 유기 용매를 제거함으로써 수득된다. 유기용매를 제거하기 위한 방법으로서는, 공지된 방법이 제한됨이 없이 광범위하게 사용될 수 있으며, 예를들면, 증발기를 사용하는 방법, 동결 -건조에 의한 방법, 분무 - 건조에 의한 방법 등을 예로 들 수 있다. 본 방법에 있어서, 분무 - 건조방법이 특히 바람직하다. 이렇게 수득된 무정형 분말은 고형 제제를 제조하기 위한 통상적인 방법을 사용함에 의해 다양한 고형 제제를 제조하는데 사용된다. 상세하게, 부형제, 붕해제, 결합제, 윤활제 등을 무정형 분말에 첨가한 후에 경구투여용 고형제제, 예컨대 분말, 미세과립, 과립, 캡슐, 정제 등을, 제제를 제조하기 위한 통상적인 방법에 의해 제조한다.
[실시예]
실시예 및 비교예는 본 발명을 보다 상세히 기술한다.
[실시예 1]
4g의 BOF-A2 및 0.04g의 히드록시프로필메틸셀룰로오즈를 19g의 아세톤 및 75g의 디클로로메탄의 혼합용매에 용해시킨후에 용액을 분무 - 건조시켜서 분말을 제조한다. 7.8g의 락토오즈를 2.2g의 수득된 분무 - 건조된 분말에 첨가하고 혼합물을 혼합시켜서 분말 약품을 수득한다.
[실시예 2]
4g의 BOF-A2 및 0.4g의 히드록시프로필메틸셀룰로오즈를 19g의 메탄올 및 75g의 디클로로메탄의 혼합용매에 용해시킨후에 용액을 분무 - 건조시켜서 분말을 제조한다. 7.8g의 락토오즈를 2.2g의 수득된 분무 - 건조된 분말에 첨가하고 혼합물을 혼합시켜서 분말약품을 수득한다.
[실시예 3]
4g이 BOF-A2 및 4g의 히드록시프로필메틸셀룰로오즈를 19g의 메탈올 및 75g의 디클로로메탄의 혼합용매에 용해시킨후에 용액을 분무 - 건조시켜서 분말을 제조한다. 6g의 락토오즈를 4g의수득된 분무 - 건조된 분말에 첨가하고 혼합물을 혼합시켜서 분말약품을 수득한다.
[실시예 4]
2g의 BOF-A2 및 4g의 히드록시프로필메틸셀룰로오즈를 19g의 메탄올 및 75g의 디클로로메탄의 혼합용매에 용해시킨후에 용액을 분무 - 건조시켜서 분말을 제조한다. 2g의 락토오즈를 3g의 수득된 분무 - 건조된 분말에 첨가하고 혼합물을 혼합시켜서 분말약품을 수득한다.
[실시예 5]
2g의 BOF-A2 및 6g의 히드록시로필메틸셀룰로오즈를 19g의 에탄올 및 75g의 디클로로메탄의 혼합용매에 용해시킨후에 용액을 분무 - 건조시켜서 분말을 제조한다. 2g의 락토오즈를 3g의 수득된 분무 - 건조된 분말에 첨가하고 혼합물을 혼합시켜서 분말약품을 수득한다.
[실시예 6]
2g의 BOF-A2 및 4g의 히드록시프로필셀룰로오즈를 19g의 메탄올 및 75g의 디클로로메탄의 혼합용매에 용해시킨후에 용액을 분무 - 건조시켜서 분말을 제조한다. 2g의 락토오즈를 3g의 수득된 분무 - 건조된 분말에 첨가하고 혼합물을 혼합시켜서 분말약품을 수득한다.
[실시예 7]
2g의 BOF-A2 및 4g의 폴리비닐피롤리돈을 19g의 메탄올 및 75g의 디클로로메탄의 혼합용매에 용해시킨후에 용액을 분무 - 건조시켜서 분말을 제조한다. 2g의 락토오즈를 3g의 수득된 분무 - 건조된 분말에 첨가하고 혼합물을 혼합시켜서 분말약품을 수득한다.
[비교예 1]
평균입경 약 5㎛의 미세분말을, 20g의 원료 BOF-A2 를 공기 - 유동분쇄기로 분쇄하여 제조한다. 2g의 락토오즈를 3g의 수득된 미세분말에 첨가하고 혼합물을 혼합함으로써 수득한다.
[실시예 8]
300g의 BOF-A2 및 15g의 히드록시프로필메틸셀룰로오즈를 270g의 에탄올 및 2415g의 디클로로메탄의 혼합용매에 용해시킨 후에, 용액을 분무 - 건조함으로써 분말을 제조한다.
분무 - 건조된 분말, 락토오즈 및 결정질 셀룰로오즈를 혼합하고 결합제 용액으로서 4%의 히드록시프로필메틸셀룰로오즈 수용액을 사용하여 유동 과립화를 실행한후에 경 무수 규산을 첨가하고 혼합물을 혼합함으로써 50%의 미세과립을 수득한다.
[실시예 9]
분무- 건조된 분말, 콘스타치 및 경 무수 규산을 혼합하고, 락토오즈를 혼합물에 첨가하고, 결합제 용액으로서 4%의 히드록시프로필메틸셀룰로오즈 수용액을 사용하여 유동 과립화를 실행한 후에, 경 무수 규산을 첨가하고 혼합물을 혼합하여 캡슐용 분말을 수득하고 분말을 젤라틴 캡슐에 충진시킴으로써 BOF-A2 의 100mg의 캡슐을 수득한다.
[실시예 10]
200g의 BOF-A2 및 20g의 히드록시프로필메틸셀룰로오즈를 180g의 에탄올 및 1610g의 디클로로메탄의 혼합용매에 용해시킨후에, 용액을 분무 - 건조시켜서 분말을 제조한다.
분무 - 건조된 분말, 락토오즈, 결정질 셀룰로오즈 및 경 무수 규산을 혼합하고, 마그네슘 스테아레이트를 더 첨가한 후에, 혼합물을 직접 압축시킴으로써 100mg의 BOF-A2 정제를 수득한다.
[실시예 11]
200g의 BOF-A2 및 20g의 히드록시프로필메틸셀룰로오즈를 180g의 에탄올 및 1610g의 디클로로메탄의 혼합용매에 용해시키고, 용액을 분무 - 건조시킴으로써 분말을 제조한다.
이 분말 및 경 무수 규산을 혼합하고 결합제 용액으로서 4%의 히드록시프로필메틸셀룰로오즈 수용액을 사용하여 유동 과립화를 실행한 후에, 마그네슘 스테아레이트를 첨가하고, 혼합물을 혼합하고 생성 분말의 122mg을 하나의 캡슐에 충진함으로써 캡슐을 수득한다.
[비교예 2]
미분화된 원료분말, 락토오즈 및 결정질 셀룰로오즈를 혼합한후에, 결합제 용액으로서 4%의 히드록시프로필메틸셀룰로오즈 수용액을 사용하여 유동과립화를 실행함으로써 50%의 미세과립을 수득한다.
[시험예 1 (용해도 시험)]
100mg의 BOF-A2 에 상응하는 양의 실시예 2 내지 4, 실시예 6, 실시예 7 및 비교예 1에서 수득한 각각의 샘플의 중량을 정확하게 측정하고, 각각의샘플에 대하여 용해시험을 실행하며, 5분, 10분, 20분, 30분, 40분, 50분 및 60분 후의 BOF-A2의 용해속도를 자동 용해 시험기구 (JASCO DT-610의 제품)로 측정한다. 용해시험용액으로서, 정제수에 0,5%의 히드록시프로필메틸셀룰로오즈 및 1.5%의 폴리옥시에틸렌세틸에테르를 첨가하여 제조한 500ml의 용액을 사용한다. BOF-A2 의 용해속도의 측정은 500ml의 아세토니트릴 내에 2100mg의 B0F-A2 를 용해시켜 제조한 표준용액을 사용하고 표준용액과 샘플용액과의 266nm 및 360nm 파장에서의 흡광도 차를 측정함으로써 실행한다. 결과를 표 1에 나타낸다.
[시험예 2 (비글(beagle)을 사용한 흡수 시험)]
약 10kg의 체중의 3 또는 4마리의 비글을 사용하여, 실시예 8내지 11 및 비교예 2에서 제조된 각각의 제제를 비글 한 마리당 각각 BOF-A2 의 100mg 에 상응하는 양으로 경구투여하고, 투여후 1 내지 24 시간에서 혈장내의 EM-FU 농도(㎍/ml)를 측정하고, 혈장내 최대농도 [Cmax (㎍/ml)]및 혈장내 및 곡선 아래의 면적에 있어서의 농도[AUC (㎍·hr/ml)]를 측정한다. 비 - 전환 화합물, 즉 BOF-A2 는 혈장내에서 검출되지 않았으므로, 대사산물, 즉 EM-FU 의 농도를 모든 경우에 있어서의 흡수의지표로서 사용한다. 결과를 표 2 에 나타낸다.

Claims (5)

  1. 3 - [ 3 - (6 - 벤조일옥시 - 3 - 시아노 - 2 - 피리딜옥시카르보닐 ) 벤조일 ] - 1 - 에톡시메틸 - 5 - 플루오로우라실, 및 상기 3 - [ 3 - ( 6 - 벤조일옥시- 3 - 시아노 - 2 - 피리딜옥시카르보닐 ) 벤조일 ] - 1 - 에톡시메틸 - 5 - 플루오로우라실 1 중량부당 히드록시프로필메틸셀룰로오즈 약 0.05 내지 3 중량부를 필수적으로 함유하고, 상기 3 - [ 3 - ( 6 - 벤조일옥시 - 3 - 시아노 2 - 피리딜옥시카르보닐 ) 벤조일 ] - 1 - 에톡시메틸 - 5 - 플루오로우라실과 히드록시프로필메틸셀룰로오즈를 유기 용매에 용해시킨 후, 유기 용매를 제거하여 무정형 분말을 형성시킴으로써 제조되는 것을 특징으로 하는, 향상된 수용해도를 갖는 3 - [ 3 - ( 6 - 벤조일옥시 - 3 - 시아노 - 2 - 피리딜옥시카르보닐 ) 벤조일 ] - 1 - 에톡시메틸 - 5 - 플루오로우라실의 고형 제제.
  2. 제1항에 있어서, 히드록시프로필메틸셀룰로오즈를 3 - [ 3 - ( 6 - 벤조일옥시 - 3 - 시아노 - 2 - 피리딜옥시카르보닐 ) 벤조일 ] - 1 - 에톡시메틸 - 5 - 플루오로우라실 1 중량부당 약 0.05 내지 1 중량부의 양으로 함유하는 고형 제제.
  3. 제1항에 있어서, 상기 유기 용매가 메틸렌 클로라이드와 메탄올, 에탄올 또는 이소프로판올의 혼합 용매인 고형 제제.
  4. 제3항에 있어서, 상기 유기 용매가 메틸렌 클로라이드와 메탄올 또는 에탄올의 혼합 용매인 고형 제제.
  5. 제1항에 있어서, 상기 유기 용매가 분무 건조에 의해 제거되는 고형 제제.
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