KR0168427B1 - 5,11-디하이드로-6H-디피리도[3,2-b:2',3'-e][1,4]디아제핀 및 HIV 감염의 예방 또는 치료를 위한 이를 함유하는 약제학적 조성물 - Google Patents

Abstract

하기 일반식(Ⅰ)의 신규한 5,11-디하이드로-6H-디피리도[3,2-b:2',3'-e][1,4]디아제핀 및 이의 약제학적으로 허용되는 산부가염, 이의 제조방법, HIV 감염의 예방 또는 치료를 위한 이의 용도 및 이들 화합물을 함유하는 약제학적 조성물이 기술되어 있다.

Description

[발명의 명칭]

5,11-디하이드로-6H-디피리도[3,2-b:2',3'-e][1,4]디아제핀 및 HIV 감염의 예방 또는 치료를 위한 이를 함유하는 약제학적 조성물

본 발명은 5,11-디하이드로-6H-디피리도[3,2-b:2',3'-e][1,4]디아제핀 및 이의 약제학적으로 허용되는 산부가염, 이들 화합물을 제조하는 방법, HIV 감염의 예방 또는 치료를 위한 이들 화합물의 용도 및 이들 화합물을 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.

사람의 질병인 후천성 면역결핍증(AIDS)은 사람 면역 결핍 바이러스(HIV), 특히 HIV-1로서 공지된 균주에 의해 야기된다.

다른 바이러스처럼, HIV-1은 감염된 숙주 세포의 생합성 장치를 사용하지 않고는 복제할 수 없다. 이 장치를 사용하여 바이러스 후대를 구성하는 구조 단백질을 생성시킨다. 이러한 단백질은 감염성 바이러스 입자 또는 비리온내에 함유된 유전물질에 의해 암호화 된다. 그러나, 레트로바이러스에 속하는, HIV의 유전 물질은 숙주 세포의 게놈내에서의 유전물질과 같은 DNA가 아닌 RNA이다. 따라서, 바이러스성 RNA, 숙주 세포가 필요한 바이러스 단백질을 제조하도록 하기 위해, 우선 DNA로 전환된 다음 숙주 세포의 게놈으로 통합되어져야 한다. RNA에서 DNA로의 전환은 RNA와 함께 감염성 비리온내에 포함되어 있는 역 전사효소 (RT)의 사용을 통해 달성된다. 역전사 효소는 3가지의 효소 작용을 갖고 있는데, 즉 이는 RNA-의존성 DNA 폴리머라제로서, 리보뉴클레아제로서 및 DNA-의존성 DNA 폴리머라제로서 작용한다. 우선 RNA-의존성 DNA 폴리머라제로서 작용하는 경우, RT는 바이러스 RNA의 일본쇄 DNA 복제물을 제조한다. 그런 다음, 리보뉴클레아제로서 작용하는 경우, RT는 원래의 바이러스 RNA로부터 제조된 DNA만을 유리시킨 후 원래의 RNA를 파괴시킨다. 마지막으로, DNA-의존성 DNA 폴리라제로서 작용하는 경우, RT는 주형으로서 제 1의 DNA 쇄를 사용하여, 제 2의 상보성 DNA 쇄를 제조한다. 2개의 쇄는 이본쇄 DNA를 형성하여, 인테그라제로서 일컫는 또 다른 효소에 의해 숙주 세포의 게놈으로 통합된다.

HIV-1 역전사 효소의 효소 작용을 억제하는 화합물은 감염된 세포내에서 HIV-1의 복제를 억제시킬 것이다. 이러한 화합물은 인체내에서 HIV-1의 감염을 예방 또는 치료하는데 유용하다.

본 발명 구성의 한 양태에 있어서, 본 발명은 일반식(Ⅰ)의 5,11-디하이드로-6H-디피리도[3,2-b:2',3'-e][1,4]디아제핀, 또는 Z가 산소이고,

i) R¹이 메틸이며, R²가 에틸이고, R⁷이 아지도, 아미노 또는 니트로이고, R³내지 R⁶및 R⁸이 수소이거나, R³이 에틸아미노 또는 디에틸아미노이고 R⁴내지 R⁸이 수소이거나, R⁶및 R⁸이 메틸이고, R³내지 R⁵및 R⁷이 수소이거나, R³및 R⁴가 메틸이고, R⁵내지 R⁸이 수소이거나, R⁵가 메틸이고, R³, R⁴및 R⁶내지 R⁸이 수소이거나,

ii) R¹이 메틸이고, R²가 에틸, t-부틸, s-부틸 또는 이소프로필이며 R³내지 R⁸이 수소이거나,

iii) R¹및 R²가 메톡시메틸이고, R⁵가 메틸이며, R³, R⁴및 R⁶내지 R⁸이 수소이거나,

iv) R¹이 수소이고, R²가 에틸이며 R³내지 R⁸이 수소인 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 Z가 황이고,

i) R²가 에틸이며, R³및 R⁵가 모두 메틸이고, R¹, R⁴및 R⁶내지 R⁸이 수소이거나,

ii) R¹이 메틸이고, R²가 에틸이며, R³이 메톡시이고 R⁴내지 R⁸이 수소인 일반식(Ⅰ)의 화합물을 함유한다.

상기식에서, Z는 산소, 황, =NCN 또는 일반식 =NOR⁹(여기서, R⁹은 탄소수 1 내지 3의 알킬이다)의 그룹이고; R¹은 수소, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수가 1 내지 6이며 불소원자수가 1 내지 3인 플루오로알킬, 탄소수 3내지 6의 사이클로알킬, 탄소수 2 내지 6의 알케닐 또는 알키닐, 2-할로-2-프로펜-1-일, 모노- 또는 디-할로비닐, 아릴 또는 아릴메틸(여기서, 아릴 잔기는 메틸, 메톡시 또는 할로겐에 의해 치환되거나 비치환된 페닐, 티에닐 또는 푸라닐이다), 탄소수 2내지 4의 알카노일, 아미노에틸, 모노- 또는 디-알킬아미노에틸(여기서, 각각의 알킬 전기의 탄소수는 1 또는 2이다), 탄소수 2 내지 4의 알킬옥시알킬 또는 알킬티오알킬, 알킬옥시카보닐(여기서, 알킬 잔기의 탄소수는 1 내지 4이다), 알케닐옥시- 또는 알키닐옥시카보닐(여기서, 각각의 알케닐 또는 알키닐 잔기의 탄소수는 2 내지 4이다), 하이드록시, 탄소수 1 내지 4의 알킬옥시, 아미노, 모노- 또는 디-알킬아미노(여기서, 각각의 알킬 잔기의 탄소수는 1 내지 4이다), 아미노카보닐메틸 또는 시아노알킬(여기서, 알킬 잔기의 탄소수는 1 내지 4이다)이며; R²는 수소(단, R¹이 수소가 아닐 때), 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수가 1 내지 6이고 불소원자수가 1 내지 3인 플루오로랄킬, 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬, 옥세타닐, 티에타닐, 테트라하이드로푸라닐 또는 테트라하이드로티에닐, 탄소수 2 내지 6의 알케닐 또는 알키닐, 탄소수 2 내지 5의 알킬옥시알킬 또는 알킬티오알킬, 탄소수 2 내지 5의 알카노일, 시아노, 탄소수 2 내지 6의 하이드록시알킬, 아릴 또는 아릴메틸(여기서, 아릴 잔기는 탄소수 1 내지 3의 알킬 또는 알킬옥시, 하이드록실 또는 할로겐으로 치환되거나 비치환된 페닐, 티에닐 또는 푸라닐이다), 또는 알킬옥시카보닐메틸(여기서, 알킬 잔기의 탄소수는 1 내지 5이다)이고; R³, R⁴및 R⁵중 하나는 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 3 내지 6의 사이클로 알킬, 탄소수 2 내지 6의 알케닐 또는 알키닐, 트리할로메틸, 탄소수 1 내지 6의 하이드록시알킬, 탄소수 2 내지 5의 알킬옥시알킬 또는 알킬티오알킬, 알킬옥시카보닐알킬(여기서, 각각의 알킬 잔기의 탄소수는 1 또는 2이다), 하이드록실, 탄소수 1 내지 5의 알킬옥시 또는 알킬티오, 탄소수 2 내지 4의 하이드록시알킬옥시, 탄소수 2 내지 4의 알카노일옥시, 탄소수 1 내지 4의 알킬설피닐 또 는 알킬설포닐, 탄소수 2 내지 6의 알카노일, 알킬옥시카보닐(여기서, 알킬 잔기의 탄소수는 1 내지 3이다), 모노- 또는 디-알킬아미노카보닐(여기서, 각각의 알킬 잔기의 탄소수는 1 내지 3이다), 탄소수 1 내지 4의 아미노알킬, 모노- 또는 디-알킬아미노알킬(여기서, 각각의 알킬 잔기의 탄소수는 1 내지 3이다), 아릴 또는 아릴메틸(여기서, 아릴 잔기는 탄소수 1 내지 3의 알킬 또는 알킬옥시, 하이드록실 또는 할로겐에 의해 치환되거나 비치환된 페닐, 티에닐 또는 푸라닐이다), 일반식 -NR¹⁰R¹¹의 그룹, 할로겐, 시아노, 니트로, 아지도 또는 카복실이며, 다른 2개의 치환체는 수소, 메틸 또는 클로로이거나; R³, R⁴및 R⁵중 2개는 독립적으로 탄소수 1 또는 2의 알킬 또는 하이드록시알킬, 트리할로메틸, 탄소수 1 또는 2의 알킬옥시 또는 알킬티오, 할로겐 또는 일반식 -NR¹⁰R¹¹의 그룹이며 나머지 하나의 치환체는 수소 또는 메틸이거나; R³, R⁴및 R⁵는 각각 수소이고; R⁶, R⁷및 R⁸중 하나는 탄소수 1 내지 4의 알킬, 탄소수 2 내지 4의 알케닐 또는 알키닐, 트리할로메틸, 탄소수 1 내지 4의 하이드록시알킬, 탄소수 2 내지 4의 알킬옥시알킬 또는 알킬티오알킬, 알킬옥시카보닐알킬(여기서, 알킬 잔기의 탄소수는 각각 1 또는 2이다), 하이드록실 탄소수 1 내지 4의 알킬옥시 또는 알킬티오, 탄소수 2 내지 4의 하이드록시알킬옥시, 탄소수 2 내지 4의 알카노일옥시, 탄소수 1 내지 4의 알킬설피닐 또는 알킬설포닐, 탄소수 2 내지 6의 알카노일, 알콕시카보닐(여기서, 알킬 잔기의 탄소수는 1 내지 3이다), 탄소수 1 내지 4의 아미노알킬, 모노- 또는 디-알킬아미노알킬(여기서, 각각의 알킬 잔기의 탄소수는 1 또는 2이다), 일반식 -NR¹²R¹³의 그룹, 할로겐, 시아노, 니트로, 아지도 또는 카복실이며, 다른 2개의 치환체는 수소이거나; R⁶, R⁷및 R⁸중 2개는 독립적으로 탄소수 1 또는 2의 알킬, 트리할로메틸, 탄소수 1 또는 2의 알킬옥시 또는 알킬티오, 할로겐 또는 일반식 -NR¹²R¹³의 그룹이고 나머지 치환체는 수소이거나; R⁶, R⁷및 R⁸은 각각 수소이며; R¹⁰, R¹¹, R¹²및 R¹³은 각각 독립적으로 수소, 탄소수 1 내지 4의 알킬, 탄소수 2 내지 4의 알케닐메틸 또는 알키닐메틸, 아릴 또는 아릴메틸(여기서 아릴 잔기는 메틸, 메톡시 또는 할로겐에 의해 치환되거나 비치환된 페닐, 티에닐 또는 푸라닐이다), 탄소수 2 내지 4의 모노- 또는 디하이드록시알킬메틸, 탄소수 1 내지 3의 알킬옥시, 하이드록시, 탄소수 3 또는 4의 알킬옥시에틸 또는 알킬티오에틸, 탄소수 2 내지 4의 아미노알킬메틸, 모노- 또는 디알킬아미노알킬메틸(여기서, 각각의 알킬 잔기의 탄소수는 1 또는 2이다), 또는 탄소수 1 내지 4의 알카노일이거나; R¹⁰과 R¹¹및 R¹²와 R¹³은 이들 사이의 질소원자와 함께, 각각 독립적으로 아제티딘-1-일, 또는 포화되거나 불포화되고, O, S 또는 N 중에서 선택될 수 있는 하나 이하의 추가 헤테로원자를 함유하거나 함유하지 않고, 또는 탄소원자 대신 일반식 =NR¹⁴(여기서, R¹⁴는 수소 또는 탄소수 1 또는 2의 알킬이다)의 그룹을 함유하거나 함유하지 않는 5,6 또는 7-원 환을 형성하고, 상기 환은 독립적으로 하이드록시메틸, 아미노메틸, 1 내지 4개의 메틸 그룹 및 1 또는 2개의 하이드록시 그룹으로 치환되거나 비치환되며; 단

a) Z가 산소 또는 황이고;

b) R²수소, 탄소수 1 내지 5의 알킬, 탄소수 2 내지 5의 알케닐 또는 알키닐, 탄소수 2 내지 4의 알콕시알킬 또는 알킬티오알킬, 탄소수 2 내지 4의 알카노일, 탄소수 2 내지 5의 하이드록시알킬, 페닐(이것은 탄소수 1 내지 3의 알킬 또는 알콕시, 하이드록실 또는 할로겐으로 임의 치환된다) 또는 알콕시카보닐메틸(여기서, 알킬 잔기의 탄소수는 1 내지 5이다)이며;

c) i) R³내지 R⁸이 각각 수소이거나,

ii) R³내지 R⁸중 하나가 탄소수 1 내지 4의 알킬, 탄소수 1 내지 4의 하이드록시알킬, 알킬옥시카보닐알킬(여기서, 각각의 알킬 잔기의 탄소수는 1 또는 2이다), 하이드록실, 탄소수 1 내지 4의 알콕시 또는 알킬티오, 탄소수 4 이하의 알카노일옥시, 탄소수 4 이하의 알카노일, 아미노, 탄소수 4 이하의 아미노알킬, 모노- 또는 디-알킬아미노알킬(여기서, 각각의 알킬 잔기의 탄소수는 1 또는 2이다), 할로겐, 시아노, 니트로, 아지도 또는 카복실이고, 나머지 5개의 치환체는 각각 수소이거나,

iii) R³, R⁴및 R⁵가 각각 독립적으로 수소 또는 탄소수 1 내지 3의 알킬이고, 단 하나 이상의 수소이거나, R³R⁴및 R⁵중 하나가 부틸이고 나머지 2개의 치환체가 수소이고, R⁶, R⁷및 R⁸이 각각 독립적으로 수소 또는 탄소수 1 내지 3의 알킬이며, 단 하나 이상의 수소이거나, R⁶, R⁷및 R⁸중 하나가 부틸이고 나머지 2개의 치환체가 수소인 경우, R¹은 수소, 탄소수 1 내지 5의 알킬, 탄소수 3 내지 5의 알케닐 또는 알키닐, 2-할로-2-프로펜-1-일, 아릴메틸(여기서, 아릴 잔기는 메틸, 메톡시 또는 할로겐으로 치환되거나 비치환된 페닐, 티에닐 또는 푸라닐이다), 탄소수 2 또는 3의 알카노일, 탄소수 2 내지 4의 알콕시알킬 또는 알킬티오알킬일 수 없다.

본 발명의 또 다른 양태는, Z가 산소, 황 또는 일반식 =NOR⁹(여기서 R⁹는 탄소수 1 또는 2의 알킬이다)의 그룹이고; R¹이 수소, 탄소수 1 내지 4의 알킬, 탄소수 1 내지 4의 를루오로알킬, 사이 클로프로필, 탄소수 3 또는 4의 알케닐메틸 또는 알키닐메틸, 2-할로-2-프로펜-1-일, 탄소수 2 또는 3의 알카노일, 탄소수 2 또는 3의 알킬옥시알킬 또는 알킬티오 알킬 또는 시아노알킬(여기서 알킬 잔기의 탄소수는 1 내지 3이다)이며; R²가 수소 (단 R¹이 수소가 아닌 경우), 탄소수 1 내지 5의 알킬, 탄소수 1 내지 5의 플루오로알킬, 탄소수 3 내지 5의 사이클로알킬, 옥세타닐, 티에타닐, 탄소수 3 내지 5의 알케닐메틸 또는 알키닐메틸, 탄소수 2 내지 4의 알킬옥시알킬 또는 알킬티오알킬, 탄소수 2 내지 4의 알카노일, 탄소수 2 내지 5의 하이드록시알킬, 아릴 또는 아릴메틸(여기서, 아릴 잔기는 탄소수 1 내지 3의 알킬 또는 알킬옥시, 하이드록실 또는 할로겐으로 치환되거나 비치환된 페닐, 티에닐 또는 푸라닐이다), 또는 알킬옥시카보닐메틸(여기서, 알킬 잔기의 탄소수는 1 내지 4이다)이고; R³, R⁴및 R⁵중 하나가 탄소수 1 내지 4의 알킬, 탄소수 2 내지 4의 알케닐 또는 알키닐, 트리할로메틸, 탄소수 1 내지 4의 하이드록시알킬, 탄소수 2 내지 4의 알킬옥시알킬 또는 알킬티오알킬, 알킬옥시카보닐알킬(여기서, 각각의 알킬 잔기의 탄소수는 1 또는 2이다), 하이드록실, 탄소수 1 내지 3의 알킬옥시 또는 알킬티오, 탄소수 2 또는 3의 하이드록시알킬옥시, 탄소수 2 또는 3의 알카노일옥시, 탄소수 1 내지 3의 알킬설피닐 또는 알킬설포닐, 탄소수 2 내지 4의 알카노일, 알킬옥시카보닐(여기서, 알킬 잔기의 탄소수는 1 또는 2이다), 탄소수 1 내지 3의 아미노알킬, 모노- 또는 디-알킬아미노알킬(여기서, 각각이 알킬 잔기의 탄소수 1 또는 2이다), 아미노, 모노- 또는 디-알킬아미노(여기서, 각각의 알킬 잔기의 탄소수는 1 내지 4이다), 아제티딘-1-일, 피롤-1-일, 피롤린-1-일, 피롤리딘-1-일, 피라졸-1-일, 피라졸린-1-일, 피라졸리딘-1-일, 이미다졸-1-일, 아미다졸린-1-일, 이미다졸리딘-1-일, 테트라하이드로피리딘-1-일, 피페리딘-1-일, 모르폴린-1-일, (4-메틸)피페라진-1-일, 피페라진-1-일, N,N-비스(2-하이드록시에틸)아미노, N,N-비스(2-메톡시에틸)아미노 또는 할로겐이며, 다른 2개의 치환체가 수소, 메틸 또는 클로로이거나; R³, R⁴및 R⁵중 2개가 독립적으로 탄소수 1 또는 2의 알킬, 탄소수 1 또는 2의 알킬옥시 또는 알킬티오, 아미노, 모노- 또는 디-알킬아미노(여기서, 각각의 알킬 잔기의 탄소수는 1 내지 3이다), 아제티딘-1-일, 피롤-1-일, 피롤린-1-일, 피롤리딘-1-일, 피라졸-1-일, 피라졸린-1-일, 피라졸리딘-1-일, 이미다졸-1-일, 이미다졸린-1-일, 이미다졸리딘-1-일, 테트라하이드로피리딘-1-일, 피페리딘-1-일, 모르폴린-1-일, (4-메틸)피페라진-1-일, 피페라진-1-일, N,N-비스(2-하이드록시에틸)아미노, N,N-비스(2-메톡시에틸)아미노 또는 할로겐이고, 나머지 치환체가 수소, 메틸 또는 클로로이거나; R³, R⁴및 R⁵가 각각 수소이고; R⁶, R⁷및 R⁸중 하나가 탄소수 1 또는 2의 알킬 비닐, 트리폴루오로메틸, 탄소수 1 또는 2의 하이드록시알킬, 하이드록실, 탄소수 1 또는 2의 알킬옥시 또는 알킬티오, 탄소수 2 또는 3의 하이드록시알킬옥시, 탄소수 2 또는 3의 알카노일옥시, 아미노, 모노- 또는 디-알칼아미노(여기서, 각각의 알킬 잔기의 탄소수는 1 또는 2이다), 아제티딘-1-일, 피롤-1-일, 피롤린-1-일, 피롤리딘-1-일, 피라졸-1-일, 피라졸린-1-일, 피라졸리딘-1-일, 이미다졸-1-일, 이미다졸린-1-일, 이미다졸리딘-1-일, 테트라하이드로피리딘-1-일, 피페리딘-1-일, 모르폴린-1-일, (4-메틸)피페라진-1-일, 피페라진-1-일, N,N-비스(2-하이드록시에틸)아미노, N,N-비스(2-메톡시에틸)아미노 또는 할로겐이며, 다른 2개의 치환체가 수소이거나; R⁶, R⁷및 R⁸이 각각 수소인 일반식(Ⅰ)의 화합물을 포함한다.

본 발명의 특정 아류 양태는, Z가 산소 또는 황이고; R¹이 수소, 탄소수 1 내지 3의 알킬 또는 알릴이며, R²가 탄소수 2 또는 알킬 또는 탄소수 3 또는 4의 사이클로알킬이고; R³이 수소, 메틸, 탄소수 1 내지 3의 알킬옥시 또는 알킬티오, 클로로, 아미노, 모노- 또는 디-알킬아미노(여기서, 알킬 잔기의 탄소수 1 내지 3이다), 알릴아미노, 아제티딘-1-일, 피롤-1-일, 피롤린-1-일, 피롤리딘-1-일, 피라졸-1-일, 피라졸린-1-일, 피라졸리딘-1-일, 이미다졸-1-일, 이미다졸린-1-일, 이미다졸리딘-1-일, 테트라하이드로피리딘-1-일, 피페리딘-1-일, 모르폴린-1-일, (4-메틸)피페라진-1-일, 피페라진-1-일 또는 N,N-비스(2-하이드록시에틸)아미노이며; R⁴가 수소, 메틸 또는 클로로이고; R⁵가 수소, 메틸, 에틸 클로로 또는 트리플루오로메틸이며; R⁶및 R⁸이 수소이고; R⁷이 수소 또는 아미노인 일반식(Ⅰ)의 화합물을 포함한다.

본 발명의 보다 특정한 아류 양태는, Z가 산소 또는 황이고; R¹이 수소, 탄소수 1 내지 3의 알킬 또는 알릴이며; R²가 탄소수 2 또는 3의 알킬 또는 탄소수 3 또는 4의 사이클로알킬이고; R³이 수소, 메틸, 클로로, 메톡시, 에톡시, 아미노, 모노- 또는 디-알킬아미노(여기서, 각각의 알킬 잔기의 탄소수는 1 또는 2이다), 알릴아미노, 알릴메틸아미노, 피롤린-1-일, 피롤리딘-1-일, 테트라하이드로피리딘-1-일, 피페리딘-1-일 또는 모르폴린-1-일이며; R⁴가 수소이고; R⁵가 수소, 메틸, 에틸, 클로로 또는 트리폴루오로메틸이며; R⁶및 R⁸이 수소이고; R⁷이 수소 또는 아미노인 일반식(Ⅰ)의 화합물을 포함한다.

일반식(Ⅰ)의 바람직한 화함물을 하기와 같다;

5,11-디하이드로-11-에틸-4-메틸-6H-디피리도[3,2-b:2',3'-e][1,4]디아제핀-6-온;

11-사이클로프로필-5,11-디하이드로-4-메틸-6H-디피리도[3,2-b:2',3'-e][1,4]디아제핀-6-온 또는 -티온;

5,11-디하이드로-11-에틸-2,4-디메틸-6H-디피리도[3,2-b:2',3'-e][1,4]디아제핀-6-티온;

11-사이클로프로필-5,11-디하이드로-2,4-디메틸-6H-디피리도[3,2-b:2',3'-e][1,4]디아제핀-6-온 또는 -티온;

2-클로로-5,11-디하이드로-11-에틸-4-메틸-6H-디피리도[3,2-b:2',3'-e][1,4]디아제핀-6-온 또는 -티온;

2-클로로-11-사이클로프로필-5,11-디하이드로-4-메틸-6H-디피리도[3,2-b:2',3'-e][1,4]디아제핀-6-온 또는 -티온;

5,11-디하이드로-11-에틸-2-메톡시-4-메틸-6H-디피리도[3,2-b:2',3'-e][1,4]디아제핀-6-온 또는 -티온;

11-사이클로프로필-5,11-디하이드로-2-메톡시-4-메틸-6H-디피리도[3,2-b:2',3'-e][1,4]디아제핀-6-온 또는 -티온;

8-아미노-5,11-디하이드로-2-메톡시-4-메틸-6H-디피리도[3,2-b:2',3'-e][1,4]디아제핀-6-온 또는 -티온;

8-아미노-11-사이클로프로필-5,11-디하이드로-2-메톡시-4-메틸-6H-디피리도[3,2-b:2',3'-e][1,4]디아제핀-6-온 또는 -티온;

5,11-디하이드로-11-에틸-2-메톡시-5-메틸-6H-디피리도[3,2-b:2',3'-e][1,4]디아제핀-6-티온;

11-사이클로프로필-5,11-디하이드로-2-메톡시-5-4-메틸-6H-디피리도[3,2-b:2',3'-e][1,4]디아제핀-6-온 또는 -티온;

5,11-디하이드로-11-에틸-4-메틸-2-(N-피롤리디노)-6H-디피리도[3,2-b:2',3'-e][1,4]디아제핀-6-온 또는 -티온;

11-사이클로프로필-5,11-디하이드로-4-메틸-2-(N-피롤리디노)-6H-디피리도[3,2-b:2',3'-e][1,4]디아제핀-6-온 또는 -티온;

5,11-디하이드로-11-에틸-5-메틸-2-(N-피롤리디노)-6H-디피리도[3,2-b:2',3'-e][1,4]디아제핀-6-온 또는 -티온;

11-사이클로프로필-5,11-디하이드로-5-메틸-2-(N-피롤리디노)-6H-디피리도[3,2-b:2',3'-e][1,4]디아제핀-6-온 또는 -티온;

5,11-디하이드로-11-에틸-4-메틸-2-(N,N-디메틸아미노)-6H-디피리도[3,2-b:2',3'-e][1,4]디아제핀-6-온 또는 -티온;

11-사이클로프로필-5,11-디하이드로-4-메틸-2-(N,N-디메틸아미노)-6H-디피리도[3,2-b:2',3'-e][1,4]디아제핀-6-온 또는 -티온;

8-아미노-5,11-디하이드로-11-에틸-4-메틸-2-(N,N-디메틸아미노)-6H-디피리도[3,2-b:2',3'-e][1,4]디아제핀-6-온 또는 -티온; 및

8-아미노-11-사이클로프로필-5,11-디하이드로-4-메틸-2-(N,N-디메틸아미노)-6H-디피리도[3,2-b:2',3'-e][1,4]디아제핀-6-온 또는 -티온.

[일반식(Ⅰ)의 화합물 및 이의 염의 합성]

일반식(Ⅰ)의 화합물 및 이의 염은 공지된 방법 또는 이를 명백하게 개질시켜 제조할 수 있다. 하기의 방법 A 내지 H는 화합물을 제조하는 방법을 예시한 것이다.

[방법 A]

일반식(Ia)의 화합물은 일반식(Ⅱ)의 카복실산 아미드를 폐환시켜 수득할 수 있다:

상기식에서, R¹및 R³내지 R⁸은 상기에서 정의한 바와 같고, R^2'는 수소인 경우를 제외하고는 R²와 동일하며, Hal은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드이다.

이 방법의 변형법은 R⁶, R⁷또는 R⁸, 특히 R⁷이 니트로와 같은 전자회수 그룹인 일반식(Ia)의 화합물을 제조하는데 바람직하게 사용되는 것으로, 일반식(IIa)의 카복실산 아미드를 폐환시킴을 포함한다.

상기식에서, R³내지 R⁸은 전술한 바와 같고, R^2'는 수소인 경우를 제외하고는 R²와 동일하며, Hal은불소, 염소 브롬 또는 요오드이다.

폐환 반응은 편리하게는 일반식(Ⅱ) 또는 (IIa)의 화합물을 이의 알킬리 금속 염으로 전환시키고 연속해서 0℃ 내지 반응 혼합물의 비점 온도에서 축합시켜 수행한다. 일반식(Ⅱ) 또는 (IIa)의 출발 화합물 중, R¹이 수소와는 상이한 경우, 금속화를 위해 금속화제 1mol이상이 필요하다. 반면 R¹이 수소인 경우 2mol이상의 금속화제가 사용되어야만 한다. 금속화를 위해 수소화리튬, 수소화나트륨 및 수소화칼륨 또는 알킬(예:n-부틸리튬)을 사용하는 것이 바람직하다.

폐환반응은 통상적으로 불활성 용매(예:테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 글리콜디메틸 에테르, 디에틸렌-글리콜디메틸 에테르, 트리에틸렌글리콜디메틸 에테르, 디메틸포름아미드, 벤젠 또는 아니솔)중에서 수행한다. 폐환반응은 또한 쌍극성 비양성자성 용매, 바람직하게는 설폴란 또는 디메틸설폰중에서 일반식(Ⅱ) 또는 (IIa)의 카복실산 아미드를 가열시켜 수행할 수도 있다. 촉매량의 강산(예:황산, 염산 브롬화수소산, 인산, 폴리인산, 메탄설폰산 또는 p-톨루엔설폰산)이 유용한 것으로 입중되었다. 필요한 반응온도는 통상적으로 110 내지 220℃이다.

[방법 B]

일반식(Ib)의 화합물은 일반식(Ⅲ)의 화합물중 아릴메틸 그룹을 가수분해적으로 분해하여 제조할 수 있다:

상기식에서, R¹및 R³내지 R⁸은 전술한 바와 같고, Ar은 예를 들면, 페닐 또는 4-메톡시페닐 그룹일 수 있다.

가수분해 -20 내지 +50℃의 온도에서 강산 또는 루이스산으로 조절하여 수행한다. 이러한 산은 예를 들면, 황산, 메탄설폰산, 트리플루오로아세트산, 트리플루오로메탄설폰산, 인산 또는 폴리인산일 수 있다. 인산 또는 폴리인산을 사용하는 경우, 용매(예:벤젠, 톨루엔, 페놀, 아니솔 또는 베라트롤)를 첨가함이 유리한 것으로 입증되었다.

루이스산(예:염화알루미늄 또는 브롬화알루미늄)이 아릴메틸 그룹을 제거하기 위해 사용되는 경우, 방향족 탄화수소(예:벤젠, 톨루엔, 아니솔, 또는 디클로로메탄과 이의 혼합물) 등의 용매가 적합하다.

방법 B가 R¹및 R³내지 R⁸중 어느 것도 용이하게 가수분해될 수 있는 치환체인 경우, 예를 들면 R¹이 알카노일이거나 R³내지 R⁸중 어느 것도 알카노일아미노 또는 알콕시카보닐인 경우는 바람직하지 않음이 본 분야의 숙련가에게는 명백할 것이다. R¹이 알킬노일이거나 R³내지 R⁸중 어느 것도 알콕시카보닐인 경우, 상술한 방법 A를 사용하는 것이 바람직하며, R¹이 수소인 경우 2당량의 염기를 사용해야만 한다. R³내지 R⁸중 어느 것이 알카노일아미노인 경우, 상승하는 니트로 유도체상에서 가수분해( 및 연속적인 아실화)를 수행한 후 니트로 잔기를 아민으로 환원시킨 다음, 아실화시켜 목적하는 생성물을 수득함이 바람직하다.

[방법 C]

일반식(Ic)의 화합물은 일반식(Ⅳ)의 5,11-디하이드로-6H-디피리도[3,2-b:2',3'-e][1,4]디아제핀-6-온을 상승하는 5-알칼리 또는 알칼리 토금속 화합물로 전환시킨 다음, 연속하여 알칼리 금속 화합물을 일반식(Ⅴ)의 화합물과 반응시켜 수득할 수 있다:

R^1'X (V)

상기식에서, R^1'는 수소인 경우를 제외하고는 R1의 정의와 동일하고; R²내지 R⁸은 상기에서 정의한 바와 같으며; X는 반응성 에스테르의 라디칼, 할로겐 원자, 그룹 OSO₂OR^1', 메탄설포닐옥시 또는 에탄설포닐옥시 그룹 또는 방향족 설포닐옥시 그룹이다.

일반식(Ⅳ)의 화합물을 제 1단계에서 이의 상응하는 알칼리 금속 염으로 전환시키는 대신에, 일반식(Ⅳ)의 화합물의 알킬화를, 아민, 예를 들면, 트리에탈아민, 디아자비사이클로운데센 또는 4-(디메틸아미노)피리딘, 또는 알칼리 탄산염 또는 알칼리 중탄산염(예:탄산나트륨 및 탄산칼륨 또는 중탄산나트륨)의 존재하에서 일반식(Ⅴ)의 화합물과 반응시켜 수행할 수도 있다.

일반식(Ⅳ)의 화합물에서 상응하는 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 화합물로의 전환은 일반식(Ⅳ)의 화합물을 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 수산화물(예:수산화리튬, 수산화바륨, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨), 알칼리 금속 알콜레이트 (예:나트륨 메톡사이드 또는 칼륨 3급-부톡사이드), 알칼리 금속 아미드(예:나타륨 아미드 또는 칼륨 아미드) 또는 알칼리 금속 수소화물(예:수소화나트륨 또는 수소화칼륨)과 반응시켜 수행할 수 있다. 이 반응은 승온 및 적합한 유기 용매의 존재하에서 수행하는 것이 바람직하다. 불황성 용기 용매(예: 디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드, 테트라하이드로푸란 또는 글리콜 디메틸 에테르)는 알칼리 금속 수소화물이 금속화제로서 사용되는 경우에 바람직하며, 반면 알칼리 또는 알칼리 토금속 수산화물이 사용되는 경우에는 유기 용매(예:메탄올 또는 테트라하이드로푸란)와의 수성 혼합물이 또한 사용될 수도 있다. 이렇게 수득한 알칼리 또는 알칼리 토금속-치환된 5,11-디하이드로-6H-디피리도[3,2-b:2',3'-e][1,4]디아제핀-6-온을 일반식(Ic)의 화합물로 전환시키기 위해서는, 알칼리 또는 알칼리 토금속 화합물의 용액 또는 현탁액을 분리하지 않고 -20℃ 또는 승온, 즉 용매 또는 반응 매질의 비점 이하의 일반식(Ⅴ)의 화합물과 직접 반응시킨다. 치환 반응은 일반식(Ⅳ)의 출발 물질중 R²가 수소원자인 경우에서 조차도, 디하이드로디피리도디아제피논의 5-위치의 질소 원자에서 거의 독점적으로 발생하는데, 단, 1 당량의 염가 및 1 당량의 일반식(Ⅴ)의 화합물이 사용된다.

일반식(Ic)의 화합물중 친핵성 치환체의 존재는 11-위치 질소이외에서 친핵성이 아니고 유도체화되어 필요한 그룹으로 생성될 수 있는 치환체가 있는 일반식(Ic)의 중간체를 사용할 필요가 있음이 본 분야의 전문가에게 명백할 것이다. 예를 들어, R³내지 R⁸중 어떤 것에서의 아미노 또는 모노알킬아미노 치환체는 바람직하게는 R³내지 R⁸중 어떤 것에서도 니트로 그룹이 있는 일반식(Ic)의 중간체를 알킬화시키거나 아실화시킨 다음 이어서 니트로 그룹을 환원시키고 경우에 따라 알킬화시켜 최종 생성물을 수득함이 바람직하다.

[방법 D]

일반식(Ⅰ)의 화합물은 일반식(Ib)의 5,11-디하이드로-6H-디피리도[3,2-b:2',3'-e][1,4]디아제핀-6-온을 상승하는 일반식(VIa)의 금속염으로 전환시키는 단계 또는 일반식(Ib)의 화합물중 R¹이 수소인 경우, 일반식(VIb)의 화합물로 전환시키는 단계 및 연속해서 일반식(VII)의 화합물과 알킬화시키는 단계로써 수득할 수 있다.

상기식에서, Z는 산소이고, R¹내지 R⁸및 X는 전술한 바와 같으며, M은 리튬, 나트륨, 칼륨, 루비듐 또는 세슘과 같은 알칼리 금속 또는 그룹 MgHal⁺(여기서, Hal은 염소, 브롬 또는 요오드 원자이다)이다.

일반식(Ib)의 화합물에서 상승하는 일반식(VIa) 또는 (VIb)의 알칼리 금속 화합물로의 전환은 일반식(Ib)의 화합물을 임의로는 테트라메틸에틸렌디아민, 리튬디알킬아미드(예:리튬 디이소프로필아미드, 리튬 디사이클로헥실아미드 및 리튬 이소프로필-사이클로헥실아미드), 리튬 아릴(예:페닐 리튬), 알칼리 금속 수산화물(예:수산화리튬, 수소화나트륨 또는 수산화칼륨), 알칼리금속 수소화물(예:수소화나트륨 또는 수소화칼륨), 알칼리 금속 아미드(예:나트륨 아미드 또는 칼륨 아미드) 또는 그리냐드 시약(예:메틸 마그네슘 요오다이드, 에틸 마그네슘 브로마이드 또는 페닐 마그네슘 브로마이드)의 존재하에 리튬 알킬(예:n-부틸 리튬 또는 t-부틸 리튬)과 반응시켜 수행할 수 있다. 1당량의 염기가 일반식(VIa)의 화합물을 형성하는데 필요한 반면, 2당량의 염기가 일반식(VIb)의 화합물을 형성하는데 필요하다. 금속화는 편리하게는 -78℃ 내지 당해 반응혼합물의 비점에서 불활성 유기 용매중에서 수행한다. 리튬 알킬, 리튬 아릴, 리튬 디알킬아미드 또는 그리냐드 시약이 금속화를 위해 사용되는 경우, 바람직한 용매는 임의로는 지방족 또는 방향족 탄화수소(예:헥산 또는 벤젠)와의 혼합물중 에테르(예:테트라하이드로푸란, 디에틸 에테르 또는 디옥산)이고, 공정은 -20 내지 +80℃의 온도에서 수행할 수 있다. 금속화를 상술한 용매이외에, 알칼리 금속 수소화물 또는 알칼리 금속 아미드로 수행하는 경우, 크실렌, 톨루엔, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드 및 디메틸설폭사이드를 사용할 수도 있지만, 알칼리 금속 수산화물이 사용되는 경우 알콜(예:에탄올, 메탄올) 및 지방족 케톤(예:아세톤)뿐만 아니라, 물과 이들 용매의 혼합물을 사용할 수도 있다.

이렇게 수득한 알칼리 금속염을 일반식(I)의 화합물로 전환시키기 위해서는, 알칼리 금속 화합물의 용액 또는 현탁액을 반응 생성물의 분리없이 -20℃ 내지 반응 혼합물의 비점에서, 바람직하게는 실온에서 일반식(VII)의 화합물과 직접 반응시킨다.

일반식(I)의 화합물중 친핵성 치환체의 존재는 11-위치 질소이외에서, 친핵성이 아니나 유도체화되어 필요한 그룹으로 생성될 수 있는 치환체가 있는 일반식(I)의 중간체를 사용할 필요가 있음이 본 분야의 전문가에게 명백할 것이다. 예를 들어, R³내지 R⁸중 어떤 것에서의 아미노 또는 모노알킬아미노 치환체는 바람직하게는 R³내지 R⁸중 어떤 것에서도 니트로 그룹이 있는 일반식(Ic)의 중간체를 알킬화시키거나 아실화시키는 단계, 및 연속해서 니트로 그룹을 환원시키는 단계, 및 경우에 따라 알킬화시켜 최종 생성물을 수득하는 단계로 수득함이 바람직하다.

[방법 A 내지 D에서의 출발 물질]

출발물질로서 사용되는 일반식(II)의 카복실산 아미드는 예를 들면, 일반식 (VIII)의 2-클로로-니코틴산 아미드를 일반식(IX)의 1급 아민으로 아민화시켜 수득한다:

상기식에서 R¹내지 R⁸, R^2'및 Hal은 전술한 바와 같다.

이 반응은 무기 또는 유기 보고 염기(예:트리에틸아민, N,N-디메틸아닐린, 탄산나트륨 또는 탄산칼륨)의 존재하에서 수행할 수 있다. 이 반응은 용매 사용없이 수행할 수 있으나, 0 내지 175℃의 온도, 바람직하게는 환류 온도에서 불활성 유기 용매를 사용하는 것이 다소 유리하다. 사용될 수 있는 적합한 불활성 용매에는 과량의 일반식(IX)의 1급 아민, 개환 쇄 또는 사이클릭 에테르(예:테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 글리콜디메틸에테르, 디에틸렌글리콜디메틸 에테르), 방향족 탄화수소(예:벤젠, 톨루엔, 크실렌, 클로로벤젠 또는 피리딘), 알콜(예:메탄올, 에탄올, 이소프로판올), 쌍극성 비양성자성 용매(예:디메틸포름아미드), 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논, 1,3-디메틸-테트라하이드로-2(1H)-피라미디논 및 설폴란이 포함된다.

일반식(IIa)의 카복실산 아미드는 적절히 치환된 2-클로로니코틴산 클로라이드를 널리 공지된 반응 조건하에서 적절히 치환된 3-아미노-2-(알킬아미노)피리딘으로 축합시켜 제조할 수 있다.

R¹이 수소와는 상이한 일반식(VIII)의 출발 물질은 일반식(X)의 2-클로로니코틴산 아미드를 양성자 수용체[예:아민(예:트리에틸아민, 디아자비사이클로운데센, 4-(디메틸아미노)피리딘), 또는 알칼리 또는 알칼리 토금속 수산화물(예:수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화칼슘), 알칼리 금속 탄산염 또는 알칼리 토금속 탄산염 또는 탄화수소염(예:탄산나트륨 또는 탄산칼륨 또는 탄산수소칼륨)]의 존재하에 일반식(V)의 알킬화제와 반응시켜 제조할 수 있다:

일반식(X)의 2-클로로니코틴산 아미드는 적절히 치환된 2-클로로니코틴산 클로라이드를 널리 공지된 반응 조건하에서 적절히 치환된 3-아미노-2-할로피리딘으로 축합시켜 수득할 수 있다.

다른 출발물질 모두는 문헌으로부터 공지되어 있거나 구매될 수 있거나 문헌으 공지된 방법에 의해 수득할 수 있다.

[방법 E]

방법 E에서, Z가 황인 일반식(I)의 화합물은, Z가 산소인 일반식(I)의 화합물을 황화제[예:2,4-비스(4-메톡시페닐)-1,3-디티아-2,4-디포스페탄-2,4-디설파이드; 비스(트리사이클로헥실주석)설파이드; 비스(트리-n-부틸주석)설파이드; 비스(트리-페닐주석)설파이드; 비스(트리메틸실릴)설파이드 또는 오황화인]와 반응시켜 수득한다. 이 반응은 불활성 유기 용매(예:이황화탄소, 벤젠 또는 톨루엔)중 실온이상, 바람직하게는 승온 내지 반응 혼합물의 비점이하에서 및 바람직하게는 무수 조건하에서, 수행한다. 상술한 주석 또는 실릴 설파이드를 사용하는 경우, 루이스산(예:삼염화붕소)의 존재하에서 황화 반응을 수행함이 바람직하다.

예를 들어 Z가 산소이고 R³내지 R⁸중 어느 것도 알카노일인 일반식(I)의 화합물에서 또 다른 카보닐 잔기의 존재로, 케톤 카보닐을 황화 반응시키기 전에 적합한 보호그룹에 의해 공지된 방법을 통해 보호시키는 단계; 황화 반응에 이어서 탈보호시켜 목적 화합물을 제공하는 단계가 요구됨이, 본 기술의 전문가에게는 명백할 것이다. 유사하게는, R²가 알카노일인 경우, 황화 반응은 11-위치 질소가 아실화되기 이전에 수행해야만 함이 명백할 것이다. R³내지 R⁸의 어느 것에서의 치환체도 니트로, 예를 들어 알카노일아미노로부터 유도될 수 있는 경우, 황화 반응을 상응하는 니트로 유도체 상에서 수행한 후 적절히 (공지된 바와 같이) 환원시킨 다음 최종적으로 아실화시켜 목적생성물을 수득할 수 있다.

[방법 F]

R¹이 수소이고, R²내지 R⁸이 전술한 바와 같이 Z가 일반식 =NCN의 그룹인 일반식(I)의 화합물은 일반식(XI)의 화합물을 시안아미드와 반응시켜 수득할 수 있다.

상기식에서, R²내지 R⁸은 전술한 바와 같다.

상기 반응은 탄산칼륨, 탄산나트륨, 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민과 같은 염기의 존재하에, 및 불활성 용매(예:염화메틸렌, 1,4-디옥산, 테트라하이드로푸란, 디에틸에테르, 클로로포름 또는 디메틸포름아미드)중 0℃ 내지 반응 혼합물의 비점 이하의 온도에서 수행된다.

[방법 G]

R¹이 수소이고, R²내지 R⁸이 전술한 바와 같으며 Z가 일반식 =NOR⁹의 그룹인 일반식(I)의 화합물 R²내지 R⁸이 전술한 바와 같은 일반식(XI)의 화합물을 적절한 알콕실아민(0-알킬하이드록실아민) 또는 이의 염(예:메톡실아민 하이드로클로라이드)과 반응시킴으로써, 방법 F와 유사한 방식으로 수득할 수 있다. 이 반응은 일반식(XI)의 화합물을 시안아미드로 처리하는 것에 대해 기술한 바와 동일한 조건 하에서 수행한다.

[방법 F 및 G에서의 출발 물질]

R²내지 R⁸이 전술한 바와 같은 일반식(XI)의 화합물은, R¹이 수소이고, R²내지 R⁸이 전술한 바와 같으며 Z가 산소인 일반식(I)의 화합물을 트리플로오로메탄 설폰산 무수물과 반응시킴으로써 수득할 수 있다. 이 반응은 바람직하게는 1 내지 2 당량 트리플루오로메탄설폰산 무수물을 사용하여 1 내지 2 당량의 염기의 존재하 불활성 용매중에서 수행한다. 염기는 예를 들면, 3급 아민(예:트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민)이고, 사용된 불활성 용매는, 예를 들면 염화메틸렌, 클로로포름, 디에틸에테르, 테트라하이드로푸란, 또는 톨루엔을 포함한다. 시약은 일반적으로 주위온도 이하에서 첨가한 후 혼합물을 실온 또는 실온 주변 온도에서 반응하도록 방치한다.

출발 물질인 알콕실아민은 시판될 수 있거나 문헌중 공지되어 있거나 문헌 중 공지된 방법으로 수득할 수 있다.

[염 및 다른 유도체의 형성]

일반식(I)의 화합물은, 경우에 따라 통상적인 방법 예를 들어, 일반식(I)의 화합물을 적합한 용매 중에 용해시키는 단계 및 이 용액을 1mol당량 이상의 목적 산으로 산성화시키는 단계에 의해 비-독성의, 약제학적으로 허용되는 산부가염으로 전환시킬 수 있다. 본 발명은 또한 이러한 염을 포함한다.

일반식(I)의 화합물과 비독성의, 약제학적으로 허용되는 산부가염을 형성할 수 있는 무기 및 유기산의 예는 다음과 같다. 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 질산, 메탄설폰산 등. 일반식(I)의 화합물은 1 몰 당량의 산과 산부가염을 형성할 수 있다.

당해 분야의 전문가는, 상기 방법 A 내지 G 중 하나를 사용하여, 일반식(I)의 특정 화합물을 직접 제조하는 것보다, 일반식(I)의 다른 화합물을 유도체화시킴으로써 제조함이 보다 편리함을 인지할 것이다. 이러한 유도체화 반응은 공지의 반응 기술을 사용할 것이다. 비제한적 실시예로서 R¹이 수소일 경우 이를 산화시켜 하이드록시를 수득할 수 있고; 니트로 그룹을 환원시켜 아민을 수득할 수 있으며; 메톡시 그룹을 표준 탈메틸화 방법에 의해 하이드록시로 전환시킬 수 있고 하이드록시는 적절한 조건하에서 트리플루오로메탄설포닐옥시 유도체를 통해 아민으로 교체시킬 수 있으며; 아민을 아실화시켜 알카노일아민을 수득할 수 있거나 알킬화시켜 모노- 또는 디알킬아민을 수득할 수 있고; 할로겐은 적절한 조건하에서 아민에 의해 교체할 수 있고; 보호 그룹을 제거시킬 수 있다.

[생물학적 특성]

상기한 일반식(I)의 화합물은 HIV-1 역 전사효소에 대한 억제 활성을 지닌다. 적합한 용량 형태로 투여되는 경우, 이들은 AIDS, ARC 및 HIV-1 감염과 관련된 질환을 예방하거나 치료하는데 유용하다. 따라서, 본 발명의 또 다른 양태는 HIV-1에 노출되거나 감염된 사람에게 예방 또는 치료학적 유효량의 상술한 일반식(I)의 화합물을 투여함을 포함하여, HIV-1 감염을 예방하거나 치료하는 방법이다.

일반식(I)의 화합물은 경구, 비경구 또는 국소 경로에 의해 한번에 또는 분복된 용량으로 투여할 수 있다. 일반식(I)의 화합물에 대한 적합한 경구 용량은 매일 약 0.5mg 내지 1g의 범위내일 수 있다. 비경구 제형에서 적합한 용량 단위에는 상술한 화합물 0.1내지 250mg이 함유될 수 있지만, 국소 투여를 위해 0.01 내지 1%활성 성분을 함유하는 제형이 바람직하다. 그러나 환자마다 용량 투여는 다양하며 어떤 특정한 환자를 위한 용량은 환자의 체격 및 상태 뿐만 아니라, 약물에 대한 환자의 반응에 따라 적당한 용량으로 고정시키기 위한 범주로서 사용할 임의학자의 판단에 좌우될 것임을 인지해야 한다.

본 발명의 화합물이 경우 투여되는 경우, 이들은 상용의 약제학적 담체 물질과 함께 이들을 함유하는 약제학적 제제의 형태인 약제로서 투여될 수 있다. 이러한 담체 물질은 경우 투여용으로 적합한 불활성의 유기 또는 무기 담체 물질일 수 있다. 이러한 담체 물질의 예에는 물, 젤라틴, 활석, 전분, 마그네슘 스테아레이트, 아라비아 고무, 식물성 오일, 폴리아킬렌-글리콜, 석유 젤리 등이 있다.

약제학적 제제는 통상적인 방법으로 제조할 수 있으며 가공된 용량 형태는 고체 용량형(예:정제, 당제, 캡슐제 등) 또는 액체 용량형(예:액제, 현탁제, 유제 등)일 수 있다. 약제학적 제제는 통상적인 약제학적 공정(예:멸균화)으로 처리할 수 있다. 또한, 약제학적 제제는 통상적인 보조제(예:방부제, 안정화제, 유화제, 향미-중간제, 습윤제, 완충제, 삼투압을 변화시키기 위한 염) 등을 함유할 수 있다. 사용될 수 있는 고체 담체 물질에는 예를 들어 전분, 락토오즈, 만니톨, 메틸셀룰로즈, 미세결정성 셀룰로즈, 활석, 실리카, 이염기성 인산칼슘, 및 고분자량 중합체(예:폴리에틸렌 글리콜)가 포함된다.

비경구 용으로써, 일반식(I)의 화합물은 세균발육 저지제, 산화방지제, 방부제, 온충제 또는 혈액과 등장성인 용액을 형성하는 다른 용질, 중점화제, 현탁제 또는 다른 약제학적으로 허용되는 첨가제를 함유할 수 있는, 수성 또는 비수성 액제, 현탁제, 또는 약제학적으로 허용되는 오일 중의 유제 또는 액제들의 혼합물로 투여될 수 있다. 이런 유형의 첨가제에는 예를 들어 타르트레이트, 시트레이트 및 아세테이트 완충제, 에탄올, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 복합체 형성제(예:EDTA), 산화 방지제(예:중아황산나트륨, 나트륨 메타비설파이트 및 아스코르브산), 점도 조절용 고분자량 중합체(예:액체 폴리에틸렌 옥사이드) 및 소르비톨 무수물의 폴리에틸렌 유도체가 포함된다. 방부제에 또한 경우에 따라 벤조산, 메틸 또는 프로필 파라벤, 벤즈알코늄 클로라이드 및 다른 4급 암모늄 화합물 등이 가해질 수 있다.

본 발명의 화합물은 또한 비강 적용을 위한 액제로서 투여될 수도 있으며 본 발명의 화합물 이외에 수성 비히클중 적합한 완충제, 삼투성 조절제, 미생물 보존제, 산화방지제 및 점도-증가제를 함유할 수 있다. 점도를 증가시키기 위해 사용되는 시약의 예로는 폴리비닐 알콜, 셀룰로즈 유도체, 폴리비닐피롤리돈, 폴리소르베이트 또는 글리세린이 있다. 첨가되는 미생물 보존제는 벤즈알코늄 클로라이드, 티메로잘, 클로로부탄올 또는 페닐에틸 알콜을 포함한다.

또한, 본 발명에 의해 제공되는 화합물은 좌제로 투여될 수 있다.

전술한 바대로, 본 발명에 의해 제공되는 화합물은 HIV-1 RT의 효소 활성을 억제한다. 후술하는 바와 같이 이러한 화합물의 시험을 기준으로 하여, 이들은 HIV-1 RT의 RNA-의존성 DNA 폴리머라제 활성을 억제함이 공지되어 있다. 이들은 또한 HIV-1 RT의 DNA-의존성 DNA 폴리머라제 활성을 억제함이 공지되어 있다(자료는 제시되지 않음).

하기한 역 전사효소(RT) 검정을 사용하여, 화합물의 HIV-1 RT의 RNA-의존성 DNA 폴리머라제 활성을 억제하는 능력에 대해 시험한다. 하기에 나타낸 실시예에서 기술된 특정 화합물도 동일하게 시험한다. 이러한 시험의 결과는 하기 표 1에 나타난다.

[역 전사효소(RT) 검정]

[검정이론]

사람 면역결핍 바이러스(HIV-1)가 염호화하는 효소 중에는 RNA 주형으로부터 DNA 복제물을 전사하기 때문에 명명된 역 전사효소가 있다(1). 이 활성은 상술한 세포-유리 효소 검정에서 정량적으로 측정할 수 있고(2), 이는 역 전사 효소가 기질로서³H-dGTP를 사용하여 방사선-표지된 산-침전성 DNA쇄를 전사하기 위해 합성주형[올리고 d(G)로 프라임된 폴리 r(C)]을 사용할 수 있다는 관찰을 기본으로 한다.

[물질]

a) 효소의 제조

사람 면역결핍 바이러스(HIV-1)의 LAV 균주로부터 역전사효소(1)는 발현백터 pIBI21(4) 내 lac 프로모터의 조절하에 있는 DNA 클론 pBRT prt1+(2)를 발현하는 세균 균주 JM109(3)으로부터 분리된다. 양성 선별을 위해 100㎍/ml의 암피실린으로 보충된 2XYT 배지(5) (37℃, 225rpm) 중에서 밤새 성장시킨 배양물을 티아민 10㎍/ml, 카스아미노산 0.5% 및 암피실린 50㎍/ml가 보충된 M9 배지로 1:40 희속비율에서 접종한다. 배양물 OD₅₄₀이 0.3 내지 0.4에 도달될 때까지 배양시킨다(37℃ 225rpm). 이때 리프레서 억제제 IPTG(이소프로필 β-D-티오갈락토피라노사이드)를 0.5mM로 가하고, 추가로 2시간 동안 혼합물을 배양시킨다. 세균을 펠렛화한 후 50mM 트리스, 0.6mM EDTA, 0.375NaCl 완충액중에 재현탁시킨 다음 빙상에서 30분 동안 라이소자암(1mg/ml)을 첨가시켜 분해한다. 0.2% NP-40을 첨가하여 세포를 용해시키고 1M NaCl을 가한다.

원심분리에 의해 불용성 파편을 제거한 후, 단백질은 3배 용적의 포화 수성 황산암모늄을 가하여 첨진시킨다. 효소를 펠렛화시키고 RT 완충액(50mM 트리스, pH 7.5, 1mM EDTA, 5mM DTT, 0.1%, NP-40, 0.1M NaCl 및 50% 글리세롤)중에 재현탁 시킨 후 추가의 사용을 위해 -70℃에서 저장한다.

b) 2배 농축된 스톡 반응 혼합물의 조성

스톡시약 혼합농도 (2배)

1M 트리스 pH 7.4 100mM

1M 디티오트리에톨 40mM

1M NaCl 120mM

1% 노니뎃 P-40 0.1%

1M MgCl 4mM

[폴리 r(C)/올리고 d(G)] (5:1) 2㎍/ml

³H-dGTP(81μM) 0.6μM

[검정방법]

2배 농축된 스톡 반응 혼합물을 분취한 후 -20℃에서 저장한다. 이 혼합물은 안정하며 각각의 검정에서 사용하기 위해 해동시킨다. 이 효소 검정물을 전술한 바대로 96웰 미세역가 플레이트 시스템에 적용시킨다(6). 트리스 완충액(50mM, pH 7.4,), 비히클(화합물 희석 비율을 맞추기 위해 희석시킨 용매) 또는 비히클중의 화합물은 96-웰 미세 역사 플레이트내에 분배한다(10㎕/웰;3웰/화합물). HIV-1 RT 효소를 해동시키고, 희석된 효소 15㎕가 0.001 유니트(1 유니트는 25℃에서 분당 기질 1μM을 형질전환시키기 위한 효소의 양이다)를 함유하도록 50mM 트리스 pH 7.4 중에서 희석시킨 후, 15㎕를 웰당 분배한다. 0.12 내지 0.5M EDTA 2㎕를 미세역가 플레이트의 첫 번째 3개의 웰에 가한다. EDTA는 존재하는 Mg⁺⁺와 킬레이트화하여 역 전사를 방지한다. 이러한 그룹은 모든 다른 그룹으로부터 추출된 기본 중합체화 그룹으로서 작용한다. 2배 반응 혼합물 25㎕를 모든 웰에 가하고 이 검정물을 실온에서 60분 동안 배양한다. 각각의 웰 중에 DNA를 나트륨 피로포스페이트(1% w/v)중 10% 트리클로르아세트산(TCA) (10% w/v) 50㎕로 침전시켜 검정을 종결시킨다. 미세역가 플레이트를 4℃에서 15분 동안 배양하고 침전물은 스카트론 반자동 하베스터(Skatron semi-automatic harvester)를 사용하여 #30 유리섬유지(Schleicher Schuell)상에 고정시킨다. 그런 다음, 여액은 추가의 나트륨 피로포스페이트(1%) 함유 TCA(5%)로 세척하고, 수성 에탄올(70%)로 세정한 후 건조시킨 다음, 신틸레이션 바이알(6)에 이전시킨다. 각각의 바이알에 신틸레이션 칵테일 2ml을 담고 백크만 베타 카운터내에서 카운트한다.

억제율 계산은 다음과 같다:

[참조문헌]

1. Benn, S., et al., SCIENCE 230:949, 1985

2. Farmerie, W. G. et al., SCIENCE 236:305, 1987

3. Yanisch-Perron, C., Viera, J., and Messing, J., gene 33:103, 1985

4. International Biotechnologies, Inc., New Haven, CT 06535

5. Maniatis, T, Fritsch, E. F., 및 J. Sambrook, eds. MOLECULAR CLONING:ALABORATORY MANUAL, Cold Spring Harbor Laboratory, 1982

6. Spira, T., et al. j. Clinical Microbiology, 25:97, 1987.

RT 검정에서 활성인 화합물이 또한 생체 시스템내에서 HIV 복제를 억제하는 능력을 지님을 확인하기 위해, 본 발명에 따른 화합물을 또한 하기한 사람 T-세포배양 검정에서 시험한다. 이러한 결과는 표 1에 나타낸다.

[사람 T-세포 배양 검정]

[검정이론]

합포체 형성은 HIV-1로 감염된 CD4+T-세포의 시험관내 배양물의 특성이다. 이러한 검정에서, T-세포를 추정의 복제 억제 화합물로 처리한 후 HIV-1으로 감염시킨다. 배양시킨후, 배양물의 합포체 형성에 대해 점검한다. 합포체 수의 부재 또는 감소는 HIV 복제를 억제하는 시험화합물의 능력을 척도로서 사용한다.

[검정법]

c8166으로 지명된 표적 세포는 T-세포 기원인사람 임파종 세포의 아클론이며, 96-웰 편평한 기저 플레이트내에서 RPMI 1640(+10% 송아지 태아 혈청)배양배지 100㎕당 5x10⁴의 초기 밀도로 형성된디 DMSO 중에 용해된 시험화함물의 선택량이 포함된다. 24시간후, HIV-1의 HTLV-IIIB 균주(2) 50 내지 100 TCID₅₀(50%의 시험 배양물중에서 유도된 효과를 초래하는 용량)를 각각 배양물로 접종한다. 대조군 배양물에는 화합물 또는 바이러스만을 접종한다. 바이러스를 챌린지(challenge)한지 4일 후에, 배양물을 바이러스-유도된 거대 세포 합포체의 빈도 및 분포에 대해 가시적으로 시험한다. 시험 화합물에 의한 억제율은 대조군치와 비교하여 측정한다. 바이러스 복제의 유무에 대한 확인은 3일후 2차 사람 T-세포 배양물중에서 합포체 형성을 유도함으로써 감염성 후대의 유무를 측정하기 위해 모든 실험 그룹으로부터 세포 유리 배양 유액을 수거함으로써 성취한다.

[참고문헌]

(1) M. Somasundaran and H. L. Robinson, Science 242, 1554 (1988)

(2) G. M Shaw, R. H. Hahn, S. K. Arya, J. E. Groopman, R. C. Gallo and F. Wong-Staal, Science 226, 1165 (1984)

본 발명에 의해 제공되는 화합물의 효소 억제 활성의 특이성을 평가하기 위해 공지된, 자체 검정법을 사용하여 고양이 백혈병 바이러스-기원의 역 전사효소 및 송아지 흉선-기원된 DNA α-폴리머라제를 억제하는 이들의 능력에 대해 수회 시험한다. 이렇게 시험된 화합물중 어느 것도 상기의 효소에 대한 억제 활성을 소유한다고 관측되지는 않는다. 이러한 결과는 본 발명에 의해 제공된 화합물의 효소억제 활성이 HIV-1 RT에 대해 보다 특이적임을 나타낸다.

본 발명에 의해 제공되는 화합물의 세포독성을 대략 평가하기 위해, 이러한 화합물 몇몇을 하기한 MTT 세포성 세포독성 검정에서 시험한다. 이러한 시험의 결과는 하기 표 1에 기록한다. EC₅₀이 비교적 높은 화합물이 바람직하다.

[세포성 세포독성에 대한 MTT 검정]

[검정이론]

MTT [3-(4,5-디메틸티아졸-2-일)-2,5-디페닐테트라졸륨 브로마이드] 검정은 테트라졸륨 브로마이드를 대사적으로 활성인 세포로 분해시킴으로써 높은 정량의 청색을 초래하는 것을 기본으로 한다. 이러한 검정은 상기(1)에 기술된 바와 같지만 본 원에서는 보고된 시험의 목적을 위해 최적화시킨다.

[검정법]

10% 송아지 태아 혈청으로 보충된 RPMI 1640중에 성장시켜 확립시킨 사람 임파종 현탁 세포주인 H9 세포주(2)를 본 검정에서 표적 세포주로서 사용한다. 세포 레이트 월중에 플레이트한다. 세포를 습기찬 CO₂배양기 내에서 37℃에서 배양한다. 5일후에 MTT(RPMI 1640 중 5mg/ml, 초음파처리 0.2μ 여과 및 4℃에 저장)20㎕를 각각 웰에 가한다. 37℃에서 추가의 4시간동안 배양시킨 후, 트리톤-X 60㎕를 각각의 웰에 가하고 완전히 혼합하여 결정의 가용화를 보조한다. 무수 에탄올(5㎕)을 각각의 웰에 가하고 소득되는 혼합물을 60℃에서 30분동안 배양시킨다음 570nm의 파장의 플레이트 판독기(Dynatech)상에서 즉시 판독한다.

이러한 감정으로부터의 데이터를 사용하여 EC₅₀을 수득하는 비선형 회귀 분석을 수행한다.

[참고문헌]

1. Mosmann, Tim, J. Immunol. Methods, 65:55, 1983.

2. Jacobs, J. P., J. Natl. Cancer Inst., 34:231, 1965.

[실시예]

하기의 실시예에서 본 발명을 더욱 상세히 설명하며 이로써 본 분야의 전문가는 본 발명을 더욱 완벽하게 이해할 수 있다. 그러나 하기의 특정 실시예로 본 발명의 제한되지 않는다.

[실시예 1]

[5,11-디하이드로-6H-디피리도[3,2-b:2',3'-e][1,4]디아제핀-6-온]

a) 2-클로로-N-(2-클로로-3-피리디닐)-3-피리딘카복스아미드

유효 환류 응축기, 기계적 교반기 및 적가 펀넬이 장착된 삼구 환저 플라스크에 디옥산 400mol, 사이클로헥산 500ml 및 피리딘 130ml의 혼합물중에 용해된 3-아미노-2-클로로피리딘 215g(1.672mol)을 넣는다. 디옥산 200ml 중 새롭게 제조된 2-클로로-3-피리딘카복실산 클로라이드 299.2g(1.7mol)의 용액을 제어하에서 격렬한 반응이 유지되도록 하는 속도로 가한다. 그런 후에, 혼합물이 실온으로 냉각되도록 하고 수득되는 결정성 침전물은 여과한 후 사이클로헥산 및 에테르로 연속해서 세척한다.

암갈색 생성물을 수산화나트륨의 3% 수용액 5ℓ 중에 용해한다. 생성된 용액은 목탄으로 처리하고, 흡입 여과한 후 여액은 50% 수성 아세트산을 가하여 산성화시킨다. 생성된 침전물을 여과에 의해 수거하고 물로 완전히 세척한다. 실온에서 질소의 스트림하에 밤새 건조시킨 후 융점이 156 내지 159℃인 거의 무색의 생성물을 수득하며 추가 반응을 위해 충분히 정제한다. 수득량 376.0g(이론치의 84%)이다.

b) N-(2-클로로-3-피리디닐)-2-[[(4-메톡시페닐)메틸]아미노]-3-피리딘카복스아미드

단계 a)에서 수득한 생성물 13.4g(0.05mol)을 크실렌 20ml중에 용해하고, 생성된 용액은 p-메톡시벤질아민 13.8g(0.1mol)과 첨가 혼합한다. 그런 후에, 혼합물은 2시간 동안 환류시킨다. 그런 다음 반응 혼합물을 진공하에서 증발시키고, 잔사는 용출제로서 디클로로메탄/에틸 아세테이트 10/1(v/v)를 사용하여 실리카겔(0.2 내지 0.5mm)상에서 칼럼 크로마토그래피시켜 정제한다. 농축시켜 융점이 122 내지 124℃ 인 무색 결정(아세토니트릴로부터 재결정화시킨 후)을 수득한다. 수득량은 17.2g(이론치의 93%)이다.

c) 5,11-디하이드로-11-[(4-메톡시페닐)메틸]-6H-디피리도[3,2-b:2',3'-e][1,4]디아제핀-6-온

단계 b)에서 수득한 생성물 16.7g(0.0453mol)을 무수 디옥산 150mol 중에 용해하고, 생성된 용액을 광유중 수소화나트륨의 50% 분산액 6.7g(0.14mol)과 혼합한다. 그런 후에, 질소의 낮은 유동으로 외부 대기에 대해 보호하면서 혼합물을 어떤 출발물질로 TLC에 의해 검출될 수 없을때까지 환류시킨다. 수소화나트륨의 잔량은 메탄올과 테트라하이드로푸란의 혼합물(50/50 v/v) 10ml를 조심스럽게 가하여 분해시킨다. 아세트산을 가하여 반응 혼합물을 중화시킨 다음 진공하에서 증발시킨다. 잔사는 용출제로서 디클로로메탄/에틸 아세테이트 10/1(v/v) 및 디클로로메탄/에틸 아세테이트 1/1(v/v)를 연속적으로 사용하여 실리카 겔(0.2 내지 0.5mm)상에서 칼럼 크로마토그래피시켜 정제한다. 적합한 분획의 증발에 의해 수득한 결정성 생성물은 아세토니트릴 및 2-프로판올로부터 재결정화시킨다. 생성물의 융점은 213 내지 215℃이고 5,11-디하이드로-11-[(4-메톡시페닐)메틸]-6H-디피리도[3,2-b:2',3'-e][1,4]디아제핀-6-온으로서 확인된다. 수득량은 10.3g (이론치의 68%)이다.

d) 5,11-디하이드로-6H-디피리도[3,2-b:2',3'-e][1,4]디아제핀-6-온

단계 c)에서 수득한 생성물 10.0g(0.3mol)을 트리플루오로아세트산 50ml 중에 용해하면, 이에 의해 혼합물은 약간 가온된다. 그런 후에, 반응 혼합물을 60℃에서 1시간동안 교반한다. 이때에 어떤 출발물질도 TLC로 검출되지 않는다. 그런 다음, 혼합물을 진공하에서 증발시킨다. 이렇게 수득한 전사를 0.5% 수성 암모니아와 함께 완전히 교반시킨 다음 흡입 여과한다. 조생성물을 디메틸 설폭사이드 150ml로부터 재결정화하여 융점이 340℃ 초과인 무색 결정을 수득한다. 수득량은 4.8g(이론치의 75%)이다. 생성물은 5,11-디하이드로-6H-디피리도[3,2-b:2',3'-e][1,4]디아제핀-6-온으로서 확인된다.

[실시예 2]

[5,11-디하이드로-11-프로필-6H-디피리도[3,2-b:2',3'-e][1,4]디아제핀-6-온 ]

a) N-(2-클로로-3-피리디닐)-2(프로필아미노)-3-피리딘카복스아미드

26.8g(0.1mol)의 2-클로로-N-(20클로로-3-피리디닐)-3-피리딘카복스아미드를 디옥산 200ml중에 용해하고 생성된 용액을 21.4g(0.362mol)의 프로필아민과 혼합한다. 이어서, 혼합물을 스테인레스강 압력 용기내 150℃에서 6시간 동안 진탕시킨다. 이어서, 반응 혼합물을 진공증발시키고 잔사를 용출제로서 디클로로메탄/에틸아세테이트 10/1(v/v) 및 디클로로메탄/사이클로헥산/에틸 아세테이트 1/2/1(v/v/v)를 연속해서 사용하여 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제한다. 증발시켜 수득한 생성물은 후속 반응에 대한 만족스러운 품질의 고점성 수지이다.

b) 5,11-디하이드로-11-프로필-6H-디피리도[3,2-b:2',3'-e][1,4]디아제핀-6-온

실시예 1c)에서 기술한 바와 유사한 방법을 사용하여 단계 a)에서 수득한 생성물 및 수소화나트륨으로부터 융점이 184 내지 186℃인 5,11-디하이드로-11-프로필-6H-디피리도[3,2-b:2',3'-e][1,4]디아제핀-6-온(아세토니트릴로부터 재결정화)를 제조한다. 수율은 이론치의 74%이다.

[실시예 3]

[5,11-디하이드로-5-메틸-11-피로필-6H-디피리도[3,2-b:2',3'-e][1,4]디아제핀-6-온]

a) 2-클로로-N-(2-클로로-3-피리디닐)-N-메틸-3-피리딘카복스아미드

기계적 교반기, 적가 펀넬, 온도계 및 유효 환류 응축기가 장착된, 사구 환저 플라스크에 268.1g(1.0mol)의 2-클로로-N-(2-클로로-3-피리디닐)-3-피리딘카복스마이드, 260mol의 50% 수성 수산화나트륨, 150ml의 톨루엔 및 8.0g (0.0352mol)의 벤질트라에틸암모늄 클로라이드를 채운다. 교반하고 1ℓ의 톨루엔중 134ml(178.5g, 1.415mol)의 디메틸설페이트의 용액을 약 3시간에 걸쳐 적가함으로써, 온도를 50내지 60℃로 상승시킨다. 디메틸 설페이트를 완전히 가한 후에 60℃에서 추가로 2시간 동안 더 교반한다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 1ℓ의 물을 가한다. 층을 분리하고 수성상을 300ml 분량의 톨루엔으로 3회 추출한다. 유기층을 합하고 300ml의 물, 300ml의 1% 수성 아세트산 및 300ml의 물로 연속해서 세척한다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨상에서 건조시키고 용매를 감압하에 증발제거한다. 전사를 용출제로서 연속해서 톨루엔 및 에틸 아세테이트/사이클로헥산/테트라하이드로푸란 1/9/10(v/v/v)을 사용하여 실리카겔(0.2 내지 0.5mm)상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제한다. 적합한 분획을 증발시켜 수득한 생성물을 아세토니트릴/3급-부틸 메틸 에테르 1/1(v/v)로부터 재결정화한다. 생성물은 디클로로 메탄중에서 가용성이 높고 융점이 98 내지 101℃이며, 2-클로로-N-(2-클로로-3-피리디닐)-N-메틸-3-피리딘카복스아미드로 확인된다. 수득량은 232.5g(이론치의 82.5%)이다.

b) N-(2-클로로-3-피리디닐)-N-메틸-2-(프로필아미노)-3-피리딘카복스아미드

실시예 2a)에서 기술한 바와 유사한 방법을 사용하여, 선행단계에서 수득한 생성물 및 프로필아민으로부터 N-(2-클로로-3-피리디닐)-N-메틸-2(프로필아미노)-3-피페리딘카복스아미드를 제조한다. 수율은 이론치 91%이다.

c) 5,11-디하이드로-5-메틸-11-프로필-6H-디피리도[3,2-b:2',3'-e][1,4]디아제핀-6-온

용매로서 디옥산 대신 테트라하이드로푸란을 사용하고 등 mol량만의 수소화나트륨을 적용하는 것 외에는, 실시예 1c)에서 기술한 바와 유사한 방법을 사용하여 전 단계에서 수득한 생성물로부터 5,11-디하이드로-5-메틸-11-프로필-6H-디피리도[3,2-b:2',3'-e][1,4]디아제핀-6-온을 고점성 오일로서 수득한다. 수율은 이론치의 75%이다.

[실시예 4]

[5,11-디에틸-5,11-디하이드로-6H-디피리도[3,2-b:2',3'-e][1,4]디아제핀-6-온]

6.4g(0.03mol)의 5,11-디하이드로-6H-디피리도[3,2-b:2',3'-e][1,4]디아제핀-6-온을 100ml의 무수 디메틸포름아미드 중에 용해시키고 생성 용액을 광유중의 수소화나트륨의 50% 분산액 3.4g(0.071mol)과 혼합한다. 질소를 유동시켜 외부 대기에 대해 보호하면서, 혼합물을 50 내지 70℃에서 1시간 동안 교반한다. 수소의 방출이 멈춘 후에, 혼합물을 30℃로 냉각시키고 10.9g(0.07mol)의 에틸 요오다이드를 15분 동안 적가한다. 발열 반응을 완료하기 위하여 혼합물을 80 내지 90℃에서 추가로 1시간 더 가열한다. 용매를 감압하여 증류제거한다. 전사를 물과 혼합하고 이렇게 하여 수득한 현탁액을 디클로로메탄으로 완전히 추출한다. 통상적인 후처리후에 수득한 생성물을 150ml의 이소옥탄으로부터 재결정화한다. 생성물은 융점이 102 내지 103℃이고, 5,11-디에틸-5,11-디하이드로-6H-디피리도[3,2-b:2',3'-e][1,4]디아제핀-6-온으로서 확인된다. 수득량은 5.7g(이론치의 71%)이다.

[실시예 5]

[5,11-디하이드로-5-에틸-6H-디피리도[3,2-b:2',3'-e][1,4]디아제핀-6-온]

a) N-(2-클로로-3-피리디닐)-2-[(페닐메틸)아미노]-3-피리딘카복스아미드

용매로서 크실렌 대신 디에틸렌 글리콜디메틸 에테르를 사용하는 것 외에는, 실시예 1b)에서 기술한 바와 유사한 방법을 사용하여 2-클로로-N-(2-클로로-3-피리디닐)-3-피리딘카복스아미드 및 벤질아민으로부터 융점이 95 내지 97℃인 N-(2-클로로-3-피리디닐)-2-[(페닐메틸)아미노]-3-피리딘카복스아미드(디에틸렌글리콜디메틸 에테르로부터 재결정화)를 제조한다. 수율은 이론치의 72%이다.

b) 5,11-디하이드로-11-(페닐메틸)-6H-디피리도[3,2-b:2',3'-e][1,4]디아제핀-6-온

용매로서 디옥산 대신에 디에틸렌글리콜디메에테르를 사용하는 것 이외에는, 실시예 1c)에서 기술한 바와 유사한 방법을 사용하여 단계 a)에서 수득한 생성물 및 수소화나트륨으로부터 융점이 212 내지 213℃인 5,11-디하이드로-11-(페닐메틸)-6H-디피리도[3,2-b:2',3'-e][1,4]-디아제핀-6-온(1-프로판올로부터 재결정화)을 제조한다. 수율은 이론치의 61%이다.

c) 5,11-디하이드로-5-에틸-11-(페닐메틸)-6H-디피리도[3,2-b:2',3'-e][1,4]디아제핀-6-온

실시예 3a)에서와 유사한 방법을 사용하여 단계 b)에서 수득한 생성물 및 디에틸 설페이트로부터 융점이 209 내지 211℃인 5,11-디하이드로-5-에틸-11-(페닐메틸)-6H-디피리도[3,2-b:2',3'-e][1,4]디아제핀-6-온(톨루엔/아세토니트릴 1/1 v/v 티클로로메탄/메탄올 99/1 v/v로부터 재결정화)을 제조한다. 수율은 이론치의 82%이다.

d) 5,11-디하이드로-5-에틸-6H-디피리도[3,2-b:2',3'-e][1,4]디아제핀-6-온

개방 용기 대신 가압 용기를 사용하고 혼합물을 120℃에서 10시간 동안 가열하는 것 외에는, 실시예 1d)에서 기술한 바와 유사한 방법을 사용하여 단계 c)에서 수득한 생성물로부터 융점이 161 내지 163℃인 5,11-디하이드로-5-에틸-6H-디피리도[3,2-b:2',3'-e][1,4]디아제핀-6-온(이소옥탄/에틸아세테이트 1/1 v/v로부터 재결정화)을 제조한다. 수율은 이론치의 57%이다.

[실시예 6]

[5,11-디하이드로-5-메틸-6H-디피리도[3,2-b:2',3'-e][1,4]디아제핀-6-온]

a) N-(2-클로로-3-피리디닐)-N-메틸-2-[(페닐메틸)아미노]-3-피리딘카복스아미드

실시예 1b)에서 기술한 바와 유사한 방법을 사용하여 2-클로로-N-(2-클로로-3-피리디닐)-N-메틸-3-피리딘카복스아미드 및 벤질아민으로부터 융점이 114 내지 116℃인 N-(2-클로로-3-피리디닐)-N-메틸-2-[(페닐메틸)아미노]-3-피리딘카복스아미드 (3급-부틸 메틸 에테르, 디클로로메탄/에틸 아세테이트 3/1 v/v로부터 재결정화)를 제조한다. 수율은 이론치의 87%이다.

b) 5,11-디하이드로-5-메틸-11-(페닐메틸)-6H-디피리도[3,2-b:2',3'-e][1,4]디아제핀-6-온

실시예 3b)에서 기술한 바와 유사한 방법을 사용하여, 단계 a)에서 수득한 생성물로부터 융점이 198 내지 199℃인 5,11-디하이드로-5-메틸-11-(페닐메틸)-6H-디피리도[3,2-b:2',3'-e][1,4]디아제핀-6-온(아세토니트릴로부터 재결정화)을 제조한다. 수율은 이론치의 80%이다.

c) 5,11-디하이드로-5-메틸-6H-디피리도[3,2-b:2',3'-e][1,4]디아제핀-6-온

75.5g(0.239mol)의 단계 b)에서 수득한 생성물, 2.5kg의 폴리인산 및 425ml의 아니솔로 이루어진 혼합물을 140 내지 160℃에서 2시간 동안 교반한다. 뜨겁게 유지시키면서 반응 혼합물을 분쇄시킨 얼음내로 교반한다. 이어서, 수성 암모니아를 가하여 혼합물이 약 알칼리성이 되게한 다음 디클로로메탄으로 철저히 추출한다. 합한 유기층을 황산나트륨에서 건조시키고 진공 증발시킨다. 잔사를 용출제로서 디클로로메탄/에틸 아세테이트 1/1(v/v)를 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피한다. 적합한 분획을 증발시켜 수득한 생성물을 아세토니트릴로부터 재결정화하여, 융점이 236 내지 237℃인 무색 결정 21.6g(이론치의 40%)을 수득한다.

[실시예 7]

[5,11-디하이드로-6H-디피리도[3,2-b:2',3'-e][1,4]디아제핀-6-온]

실시예 5b)에서 수득한 3.8g(0.0125mol)의 생성물을 20ml의 트리플루오로아세트산에 용해시켜 혼한물이 약간 가온되게 한다. 이어서, 반응 혼합물을 8시간동안 환류시킨다. 이 시점에서는 어떤 출발물질도 TLC에 의해 검출될 수 없다. 혼합물을 진공 증발시킨 다음, 수득한 잔사를 0.5% 수성 암모니아로 철저히 교반하고 흡인 여과한다. 원료를 20ml의 아세토니트릴중에 현탁시키고 15분간 환류시킨다음 뜨거운 상태로 흡인 여과한다. 필터 케이크를 뜨거운 디메틸설폭사이드로부터 재결정화하여 융점이 340℃ 초과인 1.2g(이론치 45%)의 무색 결정을 수득하며 이는 융점, 혼합 융점 및 UV-, IR- 및 MS 스펙트럼에 의해 실시예 1d)에서 수득한 화합물과 동일한 것으로 확인되었다.

[실시예 8]

[5,11-디하이드로-11-에틸-5-메틸-6H-디피리도[3,2-b:2',3'-e][1,4]디아제핀-6-온]

a) 2-클로로-N-(2-클로로-3-피리디닐)-3-피리딘카복스아미드

실시예 1a)에서 기술한 바와 유사한 방법을 사용하여, 2-클로로-N-(2-클로로-3-피리디닐)-3-피리딘카복스아미드를 제조한다. 정제 생성물은 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 침전물로부터 상등액을 제거함으로써 수득된다. 이어서, 고체를 염화메틸렌 중에 용해시키고, 용액을 물로 세척한 다음, 건조(무수 황산나트륨)시키고, 용매를 진공 제거한다. 이어서, 고체를 에틸 아세테이트로 세척하고 건조시켜 후속반응에 사용하기 적합한 7.24g(이론치의 84%)의 생성물을 수득한다.

b) N-(2-클로로-3-피리디닐)-2-[[(4-메톡시페닐)메틸]아미노]-3-피리딘카복스아미드

실시예 1b)에서 기술한 바와 유사한 방법을 사용하여, N-(2-클로로-3-피리디닐)-2-[[(4-메톡시페닐)메틸]아미노]-3-피리딘카복스아미드를 제조한다. 정제된 생성물은 진공에서 용매를 제거하고 잔사에 물을 가한 다음, 생성물을 염화메틸렌으로 추출하여 수득한다. 상기 용액을(무수 황산나트륨상에서) 건조시키고 용매를 제거하여 갈색 오일을 수득하고 10ml의 에테르로 처리한다. 결정화된 생성물을 여과하고 에테르 및 헥산으로 연속 세척하여 78.0g(이론치의 91%)의 표제 화합물을 융점이 121 내지 122℃인 회백색 분말로서 수득한다.

c) 5,11-디하이드로-11-[(4-메톡시페닐)메틸]-6H-디피리도[3,2-b:2',3'-e][1,4]디아제핀-6-온

광유중의 수소화나트륨 50% 분산액 1.44g을 100ml의 디메틸포름아미드중 3.69g(0.010mol)의 N-(2-클로로-3-피리디닐)-2-[[(4-메톡시페닐)메틸]아미노]-3-피리딘카복스아미드의 용액에 가한다. 수소 방출이 멈춘 후에, 혼합물을 16시간 동안 가열 (110℃)한 다음 8시간 동안 환류시킨다. 혼합물을 냉각시킨 후, 얼음을 서서히 가하여 과량의 수소화나트륨을 분해한다. 혼합물을 물로 추가 희석시키고, 생성물을 에테르로 추출한 다음 농축시킨다. 결정화된 잔사를 여과하고 에테르로 세척하여 1.60g의 5,11-디하이드로-11-[(4-메톡시페닐)메틸]-6H-디피리도[3,2-b:2',3'-e][1,4]디아제핀-6-온(이론치 50%)을 융점이 209 내지 210℃인 회백색 분말로서 수득한다.

d) 5,11-디하이드로-11-[(4-메톡시페닐)메틸]-5-메틸-6H-디피리도[3,2-b:2',3'-e][1,4]디아제핀-6-온

10.0g(0.030mol)의 5,11-디하이드로-11-[(4-메톡시페닐)메틸]-6H-디피리도[3,2-b:2',3'-e][1,4]디아제핀-6-온을 광유중의 수소화나트륨 50% 분산액 2.16g 및 100ml의 디메틸포름아미드를 함유하는 플라스크에 가한다. 생성 혼합물을 실온에서 30분 교반한 후, 50℃에서 30분 가열한다. 냉각후, 디메틸포름아미드 10ml 중 메틸 요오다이드 8.51g(0.060mol)을 적가하고 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 과량의 수소화나트륨은 얼음을 조심스럽게 가하여 분해한다. 다음 물을 가하고, 생성물을 에테르로 추출하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켜 다음 반응에 사용하기 적합한 담황색 오일로서 5,11-디하이드로-11-[(4-메톡시페닐)메틸]-5-메틸-6H-디피리도[3,2-b:2',3'-e][1,4]디아제핀-6-온 10.3g(이론치의 99%)을 수득한다.

e) 5,11-디하이드로-5-메틸-6H-디피리도[3,2-b:2',3'-e][1,4]디아제핀-6-온

트리플루오로아세트산 50ml를 5,11-디하이드로-11-[(4-메톡시페닐)메틸]-5-메틸-6H-디피리도[3,2-b:2',3'-e][1,4]디아제핀-6-온 10.3g(0.030mol)에 가하고, 이 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 이 산을 진공하에서 제거하고 잔사를 0.5% 암모니아로 1시간 동안 교반한다. 이 고체를 여과하고 건조시켜 융점이 230 내지 232℃인 순수한 5,11-디하이드로-5-메틸-6H-디피리도[3,2-b:2',3'-e][1,4]디아제핀-6-온 6.70g(이론치의 98%)를 수득한다.

f) 5,11-디하이드로-11-에틸-5-메틸-6H-디피리도[3,2-b:2',3'-e][1,4]디아제핀-6-온

광유중 50%의 수소화나트륨 분산액 2.00g을 디메틸포름아미드 100ml 중 5,11-디하이드로-5-메틸-6H-디피리도[3,2-b:2',3'-e][1,4]디아제핀-6-온 5.75g(0.025mol)의 용액에 가한다. 수소 방출이 정지하면, 이 혼합물을 30분 동안 50℃로 가열한 다음, 실온으로 냉각시킨다. 다음, 순수한 에틸 요오다이드 7.80g을 15분에 걸쳐 적가하고, 수득된 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 과량의 수소화나트륨은 얼음, 후속적으로 물을 조심스럽게 가하여 분해한다. 이 생성물을 에테르로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며 증발시켜 융점이 130 내지 132℃인 5,11-디하이드로-11-에틸-5-메틸-6H-디피리도[3,2-b:2',3'-e][1,4]디아제핀-6-온 4.5g(이론치의 70%)을 수득한다.

[실시예 9]

[5,11-디하이드로-11-에틸-5-메틸-6H-디피리도[3,2-b:2',3'-e][1,4]디아제핀-6-티온]

톨루엔 50ml중 5,11-디하이드로-11-에틸-5-메틸-6H-디피리도-[3,2-b:2',3'-e][1,4]디아제핀-6-온 2.66g(0.01mol) 및 로웨슨 시약(2,4-비스(4-메톡시페닐)-1,3-디티아-2,4-디포스페탄-2,4-디설파이드) 2.10g(0.005mol)의 혼합물을 2 1/2시간 동안 환류시킨다. 다음 이 용매를 진공하에 제거하고 잔사에 물을 가한다. 이 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고 진공하에 농축시킨다. 제1 용출제로서 염화메틸렌을, 후속적으로 에틸 아세테이트/헥산(1:4)을 사용하여 실리카 겔 칼럼 상에서 정제한다. 진공하에 용매를 제거하여 황색 분말로서 5,11-디하이드로-11-에틸-5-메틸-6H-디피리도[3,2-b:2',3'-e][1,4]디아제핀-6-티온 2.20g(이론치의 74%)을 수득하고, 이를 10% 헥산/에틸 아세테이트로부터 재결정화시켜 황색 침상 결정체로서 융점이 157 내지 158℃인 표제 화합물 1.1g을 수득한다.

[실시예 10]

[5,11-디하이드로-11-에틸-2-메틸-4-트리플루오로메틸-6H-디피리도-[3,2-b:2', 3'-e][1,4]디아제핀-6-온]

a) 3-시아노-2-하이드록시-6-메틸-4-(트리플루오로메틸)피리딘

에탄올 80ml중의 시아노아세트아미드 14.0g의 용액을 50℃로 가온한 다음, 피페리딘 14g 및 트리플루오로아세틸아세톤 25g을 가한다. 생성된 혼합물을 70℃에서 30분 동안 교반한 다음 실온에서 밤새 교반한다. 이 혼합물을 진공하에 농축시킨 다음 물 100ml로 희석한다. 농축 염산(15ml)을 교반하면서 조심스럽게 가하고 15분후 이 침전물을 여과하고 진공하에 밤새 건조시켜 목적한 시아노피리딘 27.8g을 수득한다.

b) 3-아미노카보닐-2-클로로-6-메틸-4-(트리플루오로메틸)피리딘

상기에서 수득된 옥시염화인 35ml 및 시아노 피리딘 9.8g의 혼합물을 5시간 동안 환류시킨다. 냉각된 혼합물을 빙수 400ml에 조심스럽게 가하여 급냉시킨다. 이 생성물을 염화메틸렌으로 추출하고, 포화된 중탄산나트륨으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시킨다. 진공하에 여과 및 농축시킨 후, 조 클로로 화합물을 농축황산 50ml에 용해시키고 20분 동안 140℃로 가열한다. 냉각된혼합물을 얼음 600ml에 조심스럽게 붓고 침전물을 여과시키고, 빙수로 세척하고 건조시켜 목적하는 아미드 7.6g을 수득한다. 여액을 에틸 아세테이트 200ml로 추출하고, 황산마그네슘으로 건조시키며, 여과 및 농축시켜 추가 생성물 1.7g을 수득한다.

c) 3-아미노-2-클로로-6-메틸-4-(트리플루오로메틸)피리딘

5℃에서 물 60ml중의 수산화나트륨 6.6g의 용액에 브롬 9.3g을 가한다. 투명한 용액이 수득될때, 3-아미노카보닐-2-클로로-6-메틸-4-(트리플루오로메틸)피리딘 9.2g을 신속히 가하고, 온도를 5℃이하로 유지시킨다. 수득된 혼합물을 3-(아미노카보닐)피리딘이 용해될때까지(약 30분) 교반한다. 냉욕을 제거한 다음 혼합물을 30분 동안 75℃로 가온한다. 실온으로 냉각시킨 후, 3-아미노피리딘 생성물을 에틸아세테이트로 추출하고, 황산마그네슘으로 건조시키며, 여과 및 증발시켜, 목적하는 생성물 4.9g을 수득한다.

d) 2-클로로-N-(2-클로로-6-메틸-4-트리플루오로메틸-3-피리디닐)-3-피리딘카복스아미드

THF 10ml중의 3-아미노-2-클로로-6-메틸-4-(트리플루오로-메틸)피리딘 2.1g의 냉각 용액(-78℃)에 리튬 디이소프로필아민(LDA, 사이클로헥산중의 1.5M) 7ml를 3분에 걸쳐 적가한다. 이 혼합물을 5분간 교반하고, THF 3ml중의 2-클로로니코티노일 클로라이드 0.9g을 1분에 걸쳐 가한다. 5분후, 추가의 LDA 용액 3ml을 가하고 후속적으로 THF 1ml중의 산 클로라이드 0.5g을 첨가한다. 수득된 용액을 10분간 교반한 다음 물 100ml로 급냉시킨다. 에틸 아세테이트 30ml로 분배시키고 유기상을 물로 추출하며 합한 수성상을 염화메틸렌으로 추출하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과 및 증발시켜 조 생성물을 수득한다. 이것을 소량의 에틸 아세테이트로 세척하고 건조시켜 표제 화합물 1.3g을 수득한다.

e) N-(2-클로로-6-메틸-4-트리플루오로메틸-3-피리디닐)-2-에틸아미노-3-피리딘카복수아미드

에틸아민(0.4g)을 크실렌 5ml중의 2-클로로-N-(2-클로로-6-메틸-4-트리플루오로메틸-3-피리디닐)-3-피리딘카복스아미드 1.3g의 현탁액에 가하고, 수득한 혼합물을 160℃에서 30분 동안 압력 튜브내에서 가열한다. 냉각된 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 세척, 건조 및 농축시킨다. 실리카 겔(에틸 아세테이트/헥산 1:1)상에서 칼럼 크로마토그래피하여 표제 화합물 0.5g을 수득한다.

f) 5,11-디하이드로-11-에틸-2-메틸-4-트리플루오로메틸-6H-디피리도-[3,2-b:2',3'-e][1,4]디아제핀-6-온

피리딘 3ml중의 N-(2-클로로-6-메틸-4-트리플루오로메틸-3-피리디닐)-2-에틸아미노-3-피리딘카복스아미드 0.5g의 용액을 오일중의 수소화나트륨 50% 분산액 0.2g에 가한다. 이 혼합물을 150℃로 가열한 다음 냉각시키고 진공하에 농축시킨다. 잔사에 물을 가하고 이 생성물을 에틸아세테이트로 추출하고 황산마그네슘으로 건조, 여과 및 농축시킨다. 이 생성물을 실리카 겔(염화메틸렌, 다음 염화메틸렌/메탄올)상에 칼럼 크로마토그래피로 정제한다. 진공하에 농축시킨 후, 이 잔사를 헥산으로부터 결정화하여 융점이 150 내지 151℃인 표제 화합물 0.09g을 수득한다.

[실시예 11]

[5,11-디하이드로-11-에틸-4-메틸-6H-디피리도[3,2-b:2',3'-e][1,4]디아제핀-6-온]

a) 2-클로로-4-메틸-3-니트로피리딘

2-하이드록시-4-메틸-3-니트로피리딘 25g, 오염화된 12.5% 및 옥시염화인 62ml의 혼합물을 2시간 동안 환류시킨다. 냉각후, 혼합물을 분쇄된 얼음상에 붓고 침전물이 형성될때까지 교반한다. 이 생성물을 염화메틸렌으로 추출하고 황산나트륨으로 건조시키며 갈색 오일로 농축시켜 뜨거운 헥산으로 세척한다. 진공하에 농축시켜 융점 45내지 47℃인 표제 화합물 16.2g을 수득한다.

b) 3-아미노-2-클로로-4-메틸피리딘

2-클로로-4-메틸-3-니트로피리딘 16.2g을 아세트산 470ml에 가하고 생성된 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반한다. 다음 농축 염산 200ml중의 염화주석 이무수물 160g의 용액을 일부 가하고 수득되는 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 다음 이 혼합물을 물로 1ℓ가 되게 희석하고 10N 수산화나트륨을 주석 하이드로클로라이드의 백색 침전물이 용해될때까지 냉각하면서 서서히 가한다. 이 생성물을 염화메틸렌으로 추출하고 황산나트륨으로 건조하고 농축시켜, 황색 오일 12.8g을 수득하고, 이를 정치시키면 다음 반응에 사용하기에 적합한 거의 순수한 3-아미노-2-클로로-4-메틸피리딘으로 고화된다.

c) 2-클로로-N-(2-클로로-4-메틸-3-피리디닐)-3-피리딘카복스아미드

실시예 1a)에 기술한 것과 유사한 방법을 사용하여, 카복스아미드를 3-아미노-2-클로로-4-메틸-피리딘 12.8g, 2-클로로 니코티노일 클로라이드 15.8g, 피리딘 7.1g, 사이클로헥산 30ml 및 디옥산 60ml로부터 제조한다. 용매를 제거한 후, 이 생성물을 염화 메틸렌중에 용해하고 물로 세척하여 황산나트륨으로 건조시킨다. 용매를 제거한 후, 잔사를 에틸아세테이트로 세척하여 융점이 193 내지 194℃인 표제 화합물 1.2g을 수득한다.

d) N-(2-클로로-4-메틸-3-피리디닐)-2-에틸아미노-3-피리딘카복스아미드

에틸아민(12.7g)을 강철 용기내에 크실렌 150ml중 2-클로로-N-(2-클로로-4-메틸-3-피리디닐)-3-피리딘카복스아미드 21.0g의 현탁액에 가한다. 다음 이 혼합물을 오일 욕에서 165℃로 6시간 동안 가열한 다음 밤새 실온에서 교반한다. 용매를 진공하에 제거하고 물을 잔사에 가한다. 이 생성물을 에테르로 추출하고 황산나트륨으로 건조 및 농축시켜 오일을 수득한다. 이것을 에틸 아세테이트중에 용해하고 후속적으로 침전물이 형성되는 시간까지 헥산에 용해한다. 이 고체를 여과 및 건조시켜 융점이 122 내지 124℃인 표제 화합물 16.5g을 수득한다.

e) 5,11-디하이드로-11-에틸-4-메틸-6H-디피리도-[3,2-b:2',3'-e][1,4]디아제핀-6-온

수소화나트륨(7.9g)의 50% 현탁액을 디메틸포름아미드 200ml 중의 상기 수득한 N-(2-클로로-4-메틸-4-피리디닐)-2-에틸아미노-3-피리딘카복스아미드 16.0g의 용액에 가하고 30분간 교반한다. 다음 이 혼합물을 2시간 동안 환류하고 냉각시키며 분쇄된 얼음으로 조심스럽게 처리한다. 진공하에 용매를 제거하고 잔사에 물을 가한다. 이 생성물을 에테르로 추출하고, 황산나트륨으로 건조 및 농축시킨다. 이 잔사를 에틸 아세테이트/사이클로헥산(1:1)으로 비등시키고 여과하여 거의 순수한 생성물 4.1g을 수득한다. 이 생성물 2.0g을 디클로로에탄으로부터 재결정화하여 더욱 정제시켜 융점이 212 내지 214℃인, 순수한 5,11-디하이드로-11-에틸-4-메틸-6H-디피리도[3,2-b:2',3'-e][1,4]디아제핀-6온 1.0g을 수득한다.

[실시예 12]

[11-사이클로프로필-5,11-디하이드로-4-메틸-6H-디피리도[3,2-b:2',3'-e][1,4]디아제핀-6-온]

에틸아민 대신 사이클로프로필아민을 사용하는것 외에는, 실시예 11에서 사용한 것과 유사한 방법을 사용하여, 융점이 247 내지 249℃인 표제 화합물을 수득한다.

[실시예 13]

[11-사이클로프로필-5,11-디하이드로-5-하이드록시-4-메틸-6H-디피리도[3,2-b:2',3'-e][1,4]디아제핀-6-온]

테트라하이드로푸란 25ml중 11-사이클로프로필-5,11-디하이드로-4-메틸-6H-디피리도[3,2-b:2',3'-e][1,4]디아제핀-6-온(실시예 12) 0.5g의 혼합물에 광유중의 50% 수소화나트륨 0.12g을 가한다. 이 반응 혼합물을 실온에서 한시간 동안 교반한다음 0℃로 냉각시키고, 이때 옥소디퍼옥시몰리브뎀(피리딘)-헥사메틸포스포르아미드(MoOPH) 0.9g을 일부 가한다. 다음 이 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 밤새 교반한다. 이 혼합물을 물로 급냉시키고 진공하에 용매를 제거한다. 잔사를 따뜻한 에틸 아세테이트로 추출하고, 진공하에 농축시키고 실리카 겔 칼럼(용출제: 에틸아세테이트)상에서 정제하여 융점이 239 내지 241℃인 순수한 11-사이클로프로필-5,11-디하이드로-4-메틸-6H-디피리도[3,2-b:2',3'-e][1,4]디아제핀-6-온 0.05g을 수득한다. 수율은 이론치의 9.5%이다.

[실시예 14]

[5,11-디하이드로-11-에틸-2-메톡시-5-메틸-6H-디피리도[3,2-b:2',3'-e][1,4]디아제핀-6-온]

a) 3-아미노-2-브로모-6-메톡시피리딘

나트륨 아세테이트(1.6g)를 아세트산(15ml)중의 5-아미노-2-메톡시피리딘(2.5g)의 용액에 가한다. 생성된 용액에 브롬(3.0g)을 적가하고, 이 혼합물을 20분 동안 교반한 다음, 물(100ml) 중의 수산화나트륨(10g)의 용액에 가한다. 이 생성물을 에틸 아세테이트(50nl)로 추출, 무수 황산마그네슘으로 건조, 및 진공하에 농축시킨다. 이 생성물을 실리카 겔 칼럼(에틸 아세테이트/헥산, 1:4)으로 정제하여 다음 반응에 사용하기에 적합한 표제 화합물 2.7g을 수득한다.

b) N-(2-브로모-6-메톡시-3-피리디닐)-2-클로로-3-피리딘카복스아미드

염화 메틸렌(20ml) 및 피리딘(1ml)중의 3-아미노-2-브로모-6-메톡시피리딘(2.7g)의 용액에 2-클로로니코티노일 클로라이드(2.2g)를 가하고, 수득되는 혼합물을 20분 동안 교반한다. 다음 이 혼합물을 염화메틸렌(100ml)으로 희석하고 물(100ml)로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조 및 농축시킨다. 반고체 잔사를 헥산으로 포화, 여과시키고, 건조시켜 다음 반응에서 사용하기 적합한 생성물 4.1g을 수득한다.

c) N-(2-브로모-6-메톡시-3-피리디닐)-2-클로로-N-메틸-3-피리딘카복스아미드

수소화나트륨(광유중의 50% 분산액 0.3g)을 디메틸설폭사이드(10ml)에 가하고 50℃로 가온한다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, N-(2-브로모-6-메톡시-3-피리디닐)-2-클로로-3-피리딘카복스아미드(2.0g)을 가하고 수득되는 용액을 10분 동안 교반한다. 메틸 요오다이드(0.4ml)를 가하고 이 혼합물을 30분 동안 교반한다. 이 반응 혼합물에 물(10ml)을 가한 다음 에틸 아세테이트(100ml)를 가하여 급냉시킨다. 유기상을 물(4×100ml)로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조, 농축시키고, 실리카겔 칼럼(염화 메틸렌 후속적으로 염화메틸렌/에탄올, 98:2)상에서 정제하여, 다음 반응에서 사용하기 적합한 표제화합물 1.9g을 수득한다.

d) N-(2-브로모-6-메톡시-3-피리디닐)-2-에틸아미노-N-메틸-3-피리딘카복스아미드

에틸아민(0.7g)을 크실렌(5ml)중의 N-(2-브로모-6-메톡시-3-피리디닐)-2-클로로-N-메틸-3-피리딘카복스아미드(1.9g)의 용액에 가하고, 생성된 혼합물을 압력병내에 밀봉시킨 후, 150℃에서 4시간 동안 가열한다. 이 용액을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 세척한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 이어서 농축시키며, 실리카겔 칼럼(에틸 아세테이트/헥산, 1:4) 상에서 정제하여 다음 반응에서 사용하기에 적합한 표제화합물 1.5g을 수득한다.

e) 5,11-디하이드로-11-에틸-2-메톡시-5-메틸-6H-디피리도[3,2-b:2',3'-e][1,4]디아제핀-6-온

수소화나트륨(0.9g, 광유중의 50% 분산액)을 크실렌(20ml)중의 N-(2-브로모-6-메톡시-3-피리디닐)-2-에틸아미노-N-메틸-3-피리딘카복스아미드(1.4g)의 용액에 가하고, 혼합물을 2시간 동안 환류시킨다. 냉각시킨 후, 혼합물을 메탄올로 급냉시키며, 이어서 에틸 아세테이트로 희석시키고, 물로 세척한다. 유기상을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축시킨 후, 실리카겔 칼럼(에틸 아세테이트/헥산, 1:4)상에서 정제시켜 상당히 순수한 생성물을 수득하고, 이어서 에틸 아세테이트/헥산으로부터 2회 재결정화시켜 순수한 5,11-디하이드로-11-에틸-2-메톡시-5-메틸-6H-디피리도[3,2-b:2',3'-e][1,4]디아제핀-6-온(0.52g, 융점: 116 내지 118℃)을 수득한다.

[실시예 15]

[5,11-디하이드로-11-에틸-5-메틸-2-(N-피롤리디노)-6H-디피리도[3,2-b:2',3'-e][1,4]디아제핀-6-온]

a) 5,11-디하이드로-11-에틸-2-하이드록시-5-메틸-6H-디피리도[3,2-b:2',3'-e][1,4]디아제핀-6-온

브롬화수소산(48%, 2ml)을 아세트산 (2ml)중 5,11-디하이드로-11-에틸-2-메톡시-5-메틸-6H-디피리도[3,2-b:2',3'-e][1,4]디아제핀-6-온(0.3g)의 용액에 가하고, 생성된 혼합물을 5분 동안 빠르게 가열하여 환류시킨다. 반응 혼합물을 10% 수산화나트륨(10ml)로 급냉시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 농축시켜 고체를 수득하고, 이를 에틸 아세테이트로부터 재결정화시켜 생성물(0.08g, 융점: 125 내지 218℃)을 수득한다.

b) 5,11-디하이드로-11-에틸-5-메틸-2-트리플루오로메탄설포닐옥시-6H-디피리도[3,2-b:2',3'-e][1,4]디아제핀-6-온

질소하에 염화 메틸렌(4ml)중의 5,11-디하이드로-11-에틸-2-하이드록시-5-메틸-6H-디피리도[3,2-b:2',3'-e][1,4]디아제핀-6-온(0.2g)의 용액에 디이소프로필에틸아민(0.2ml)에 이어서 트리플루오로메탄설폰산 무수물(0.2ml)을 가한다. 생성된 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 염화 메틸렌(20ml)으로 희석시킨 후, 물로 세척한다. 유기상을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축시킨 후, 실리카겔 칼럼(에틸 아세테이트/헥산, 1:3)상에서 정제하여 다음 반응에 사용하기에 적합한 매우 순수한 생성물을 수득한다.

c) 5,11-디하이드로-11-에틸-5-메틸-2-(N-피롤리디노)-6H-디피리도[3,2-b:2',3'-e][1,4]디아제핀-6-온

5,11-디하이드로-11-에틸-5-메틸-2-트리플루오로메탄설포닐옥시-6H-디피리도[3,2-b:2',3'-e][1,4]디아제핀-6-온(0.25g)을 피롤리딘(1ml)중에 용해시키고, 30분 동안 환류시킨다. 냉각된 용액을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 세척한 후, 유기상을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 농축시킨다. 생성된 오일성 잔사를 에틸 아세테이트/헥산으로부터 결정화시켜 5,11-디하이드로-11-에틸-5-메틸-2-N-(피롤리디노)-6H-디피리도[3,2-b:2',3'-e][1,4]디아제핀-6-온(0.11g, 융점 185 내지 188℃)을 수득한다.

[실시예 16]

[5,11-디하이드로-11-에틸-2-메톡시-4-메틸-6H-디피리도[3,2-b:2',3'-e][1,4]디아제핀-6-온]

a) 2-메톡시-4-메틸-5-니트로피리딘

나트륨 메톡사이드(26.1g) 메탄올(100ml)중의 2-클로로-4-메틸-5-니트로피리딘(19.0g)의 용액에 가하고, 생성된 혼합물을 12시간 동안 환류시킨다. 냉각시키면서, 혼합물을 물(1ℓ)위에 붓고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출한 후, 물로 세척한다. 유기상을 건조시키고(무수 황산마그네슘), 농축시킨 후, 잔사를 뜨거운 에테르중에 용해시킨다음 여과한다. 에테르로부터 결정화시켜 다음 반응에서 사용하기에 적합한 표제 화합물 10.2g을 수득한다.

b) 5-아미노-2-메톡시-4-메틸피리딘

염화 제일주석 이수화물(41g)과 농축 염산(40ml)의 혼합물을 35ℓ 이하의 온도를 유지시키면서, 아세트산(40ml)중 2-메톡시-4-메틸-5-니트로피리딘(5.1g)의 용액에 서서히 가한다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 냉장고에 밤새 정치시킨다. 고체를 수거하고, 고체와 상등액 모두를 20% 수산화나트륨 용액으로 각각 염기성화 한다. 생성물을 클로로포름으로 추출한 후, 합하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨다음 농축시켜, 다음 반응에 사용하기에 적합한 표제 화합물 3.9g을 고체로서 수득한다.

c) 3-아미노-2-브로모-6-메톡시-4-메틸피리딘

브롬(4.8g)을 아세트산(25ml)과 나트륨 아세테이트(4.0g) 중 5-아미노-2-메톡시-4-메틸피리딘(3.9g)의 혼합물에 한번에 가한다. 생성된 혼합물을 20분 동안 교반시키고, 물(200ml)중 수산화나트륨(15g)의 용액에 가한다. 생성물을 클로로포름으로 추출하고, 간조시킨 후(무수 황산마그네슘), 농축시키고, 이어서 실리카겔 칼럼(염화메틸렌/에틸 아세테이트, 19:1→4:1) 상에서 정제하여 다음 반응에 사용하기에 적합한 표제 화합물 4.5g을 수득한다.

d) N-(2-브로모-6-메톡시-4-메틸-3-피리디닐)-2-클로로-3-피리딘카복스아미드

2-클로로니코티노일 클로라이드(3.5g)를 염화메틸렌중 3-아미노-2-브로모-6-메톡시-4-메틸피리딘(4.5g)의 용액에 가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반시킨 후, 디이소프로필에테르로 연마한다. 침전된 고체를 여과시켜, 다음반응에 사용하기에 적합한 표제 화합물 6.0g을 수득한다.

e) N-(2-브로모-6-메톡시-4-메틸-3-피리디닐)-2-에틸아미노-3-피리딘카복스아미드

N-(2-브로모-6-메톡시-4-메틸-3-피리디닐)-2-클로로-3-피리딘카복스아미드 (2.1g), 디옥산(10ml), 및 에틸아민(0.5g)의 혼합물을 5시간 동안 밀봉 튜브내에서 140℃로 가열한다. 냉각된 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 물로 세척한 후, 유기상을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 농축시킨다. 생성물을 실리카겔 칼럼(염화메틸렌/ 에틸 아세테이트, 99:1) 상에서 정제하고, 디이소프로필 에테르로 연마시켜 결정화하여 표제화합물 0.95g을 수득한다.

F) 5,11-디하이드로-11-에틸-2-메톡시-4-메틸-6H-디피리도[3,2-b:2',3'-e][1,4]디아제핀-6-온

수소화나트륨(0.14g, 광유중의 50% 분산액)을 피리딘(4ml)중의 N-(2-브로모-6-메톡시-4-메틸-3-피리디닐)-2-에틸아미노-3-피리딘카복스아미드(0.54g)의 용액에 가하고, 생성된 혼합물을 1.5시간 동안 환류시킨다. 냉각된 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 물로 세척한 후, 유기상을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 농축시킨다. 잔사를 디이소프로필에테르 및 뜨거운 에틸 아세테이트로 세척하고, 에탄올로부터 결정화시켜 5,11-디하이드로-11-에틸-2-메톡시-4-메틸-6H-디피리도[3,2-b:2',3'-e][1,4]디아제핀-6-온(0.2g, 융점: 249 내지 251℃)을 수득한다.

[실시예 17 내지 73]

상술한 공정과 유사한 공정을 이용하여, 하기 표 2에 기술된 실시예 17 내지 73의 화합물을 수득한다.

상기식에서 R¹내지 R⁸은 하기 정의한 바와 같고, Z는 황원자로 정의하지 않는 한 산소원자이다.

[실시예 74]

[8-아미노-5,11-디하이드로-11-에틸-5-메틸-6H-디피리도[3,2-b:2',3'-e][1,4]디아제핀-6-온 반수화물]

a) 2-에틸아미노-3-니트로피리딘

2-클로로-3-니트로피리딘(8.60g, 0.054mol), 에틸아민(5.37g, 0.12mol), 및 크실렌(10ml)의 교반된 혼합물을 3시간 동안 밀봉 튜브내에서 100℃로 가열한다. 냉각시킨 후, 용매를 진공하에 제거시키고, 잔사에 물을 가한다. 생성물을 염화메틸렌으로 추출하고, 황산나트륨으로 건조시킨 후, 진공하에 농축시켜 다음 반응에 사용하기에 적발한 표제화합물 10.0g을 황색 오일로서 수득한다.

b) 3-아미노-2-에틸아미노파리딘

실시예 11b)에 기술된 공정과 유사한 공정을 이용하여, 2-에틸아미노-3-니트로피리딘 9.1g으로부터 표제화합물 6.5g을 수득한다.

c) 2-클로로-N-(2-에틸아미노-3-피리디닐)-5-니트로-3-피리딘카복스아미드

테트라하이드로푸란 10ml중의 2-클로로-5-니트로니코티노일 클로라이드(2-하이드록시니코틴산을 질화시키고, 2-클로로-5-니크로니코틴산으로 전환시킨 후, 티오닐 클로라이드로 처리하여 수득) 2.21g의 용액을 3-아미노-2-에틸아미노피리딘 1.34g, 디이소프로필에틸아민 1.29g, 및 테트라하이드로푸란 40ml의 냉각된 교반 혼합물에 15분에 걸쳐 서서히 가한다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반시키고, 진공하에 농축시킨다. 전사를 염화 메틸렌으로 처리하여 침전된, 다음 반응에 사용하기에 적합한 표제 화합물(2.30g, 융점: 185 내지 186℃)을 수득한다.

d) 5,11-디하이드로-11-에틸-8-니트로-6H-디피리도[3,2-b:2',3'-e][1,4]디아제핀-6-온

크실렌 25ml중의 2-클로로-N-(2-에틸아미노-3-피리디닐)-5-니트로-3-피리딘카복스아미드 1.80g의 용액을 4시간 동안 환류시킨다. 진공하에 농축시킨 후, 잔사를 실리카겔 칼럼상에서 50% 에틸 아세테이트/헥산으로 용출시키면서 정제하여 표제 화합물 0.93g을 수득한다.

e) 5,11-디하이드로-11-에틸-5-메틸-8-니트로-6H-디피리도[3,2-b:2',3'-e][1,4]디아제핀-6-온

실시예 8d)에 기술된 공정과 유사한 공정으로 5,11-디하이드로-11-에틸-8-니트로-6H-디피리도[3,2-b:2',3'-e][1,4]디아제핀-6-온 0.93g으로부터 표제화합물 (0.72g, 융점: 148 내지 149℃)을 제조한다.

f) 8-아미노-5,11-디하이드로-11-에틸-5-메틸-6H-디피리도[3,2-b:2',3'-e][1,4]디아제핀-6-온 반수화물

실시예 11b)에 기술된 공정과 유사한 공정에 따라, 5,11-디하이드로-11-에틸-5-메틸-8-니트로-6H-디피리도[3,2-b:2',3'-e][1,4]디아제핀-6-온 0.23g을 환원시키고, 1,2-디클로로에탄/헥산으로부터 재결정화시켜 표제화합물(0.060g, 융점: 193 내지 194℃)을 황갈색 분말로서 수득한다.

[실시예 75]

[6-시아노이미노-5,11-디하이드로-11-에틸-2,4-디메틸-6H-디피리도[3,2-b:2',3'-e][1,4]디아제핀]

5,11-디하이드로-11-에틸-6-메탄설포닐옥시-2,4-디메틸-6H-디피리도[3,2-b:2',3'-e][1,4]디아제핀(0.25g, 0.63mmol), 시안아미드(0.034g, 0.8mmol), 1,4-디옥산 5ml, 및 탄산칼륨(0.11g, 0.8mmol)의 혼합물을 실온에서 10일 동안 교반한다. 다음 혼합물을 진공중 농축시키고, 잔사를 에틸 아세테이트와 물사이에 분배시킨다. 유기상을 건조시키고, 여과시킨 후, 진공하에 농축시킨다. 잔사를 실리카 상에서 10% 에틸 아세테이트/염화 메틸렌을 사용하여 크로마토그래피하여 표제 화합물(0.025g, 융점: 230 내지 233℃)을 수득한다.

[실시예 76]

[5,11-디하이드로-11-에틸-6-메톡시이미노-2,4-디메틸-6H-디피리도[3,2-b:2',3'-e][1,4]디아제핀]

a) 5,11-디하이드로-11-에틸-6-메탄설포닐옥시-2,4-디메틸-6H-디피리도[3,2-b:2',3'-e][1,4]디아제핀

트리플루오로메탄설폰산 무수물(0.24ml, 14mmol)을 디이소프로필에틸아민 0.25ml(14mmol)을 함유하는 염화메틸렌 15ml중의 5,11-디하이드로-11-에틸-2,4-디메틸-6H-디피리도[3,2-b:2',3'-e][1,4]디아제핀-6-온(0.31g, 1.2mmol)의 용액에 가하고, 생성된 혼합물을 3시간 동안 아르곤하에 환류시킨다. 에틸 아세테이트(약 200ml)를 가하고, 용액을 물로 3회 세척한후, 염수로 4회 세척한다. 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 용액을 진공하에 농축시키고, 잔사를 2시간 동안 고 진공하에 건조시킨다. 잔사를 염화 메틸렌 20ml 중에 용해시키고, 테트라에틸암모늄 시아나미드(0.23g, 14mol)을 가한다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반시킨 후, 반응 혼합물을 진공하에 농축시킨다. 잔사를 에틸 아세테이트 100ml중에 용해시키고, 용액을 물 및 염수로 세척한다. 건조된 황산 마그네슘 용액을 진공하에 농축시키고, 잔사를 실리카상에서 5% 에틸 아세테이트/헥산으로 크로마토그래피한다. 생성된 고체를 헵탄으로부터 결정화시켜 표제화합물(0.033g, 융점: 154 내지 155℃)을 적색 결정으로 수득한다.

b) 5,11-디하이드로-11-에틸-6-메톡시이미노-2,4-디메틸-6H-디피리도[3,2-b:2',3'-e][1,4]디아제핀

염화메틸렌중의 5,11-디하이드로-11-에틸-6-메탄설포닐옥시-2,4-디메틸-6H-디피리도[3,2-b:2',3'-e][1,4]디아제핀(0.3g, 0.75mmol), 메톡실아민 하이드로클로라이드(0.15g, 1.8mmol), 및 디이소프로필에틸아민(0.3g, 2mmol)의 용액을 실온에서 4일간 교반시킨다. 유기상을 물로 세척한 후, 건조시키고, 여과시킨다. 용액을 진공하에 농축시키고, 잔사를 실리카 상에서 20% 에틸 아세테이트/헥산으로 크로마토그래피하여 표제화합물(0.07g, 융점: 164 내지 166℃)을 수득한다.

[실시예 77]

[5,11-디하이드로-6H-11-사이클로프로필-4-메틸-디피리도[3,2-b:2',3'-e][1,4]디아제핀-6-티온]

5,11-디하이드로-6H-11-사이클로프로필-4-메틸-디피리도[3,2-b:2',3'-e][1,4]디아제핀-6-온 5.0g(18.77mmol) 및 p-메톡시페닐티에노포스핀 설파이드 이량체(로웨슨 시약) 3.8g(9.40mmol)의 혼합물을 100ml의 톨루엔중에 2.5시간 동안 환류시킨다. 용액을 실온으로 냉각시키고 밤새 정치한다. 톨루엔을 하향 증발로 제거하고 잔사를 섬광 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여(염화메틸렌/에틸아세테이트=6:1) 정치시 고화되는 황색 오일을 수득한다. 에틸 에테르/석유 에테르로부터 재결정화하여 연황색 고체를 수득하여, 이를 고진공하 80℃에서 12시간 동안 건조시켜 1.7g(92.0%, 융점: 189 내지 194℃)을 수득한다.

원소분석

C H N S

계산치 63.81 5.00 19.84 11.35

실측치 63.75 5.10 19.88 11.24

[실시예 A]

[캡슐제 또는 정제]

(A-1)

성분 정량

실시예 12의 화합물 250mg

전분 160mg

미세결정성 셀룰로즈 90mg

나트륨전분 글리콜레이트 10mg

마그네슘 스테아레이트 2mg

훈증된 콜로이드성 실리카 1mg

(A-2)

성분 정량

실시예 12의 화합물 50mg

인산이칼슘 160mg

미세결정성 셀룰로즈 90mg

스테아르산 5mg

나트륨 전분 글리콜레이트 10mg

훈증된 콜로이드성 실리카 1mg

실시예 12의 화합물을 윤활제를 제외하고는 상기에 명시한 예비혼합된 부형제 물질과 분말 혼합물로 혼합한다. 그런 다음 윤활제를 혼합하고 생성된 블렌드는 정제로 압축시키거나 경질 젤라틴 캡슐로 충전시킨다.

[실시예 B]

[비경구용 액체]

성분 정량

실시예 12의 화합물 500mg

타르타르산 1.5g

벤질 알콜 0.1중량%

주입용 수 100ml가 되게하는 양

부형제 물질을 물과 혼합한 후 실시예 12의 화합물을 가한다. 용액이 맑아질 때까지 계속 혼합한다. 이 용액의 pH는 3.0으로 조절한 후 적절한 바이알 또는 앰풀내로 여과한 다음 오토클레이브시켜 멸균시킨다.

[실시예 C]

[비용액제]

성분 정량

실시예 12의 화합물 100mg

시트르산 1.92g

벤즈알코늄 클로라이드 0.025중량%

EDTA 0.1중량%

폴리비닐알콜 10중량%

물 100ml가 되게하는 양

부형제 물질을 물과 혼합한 후 실시예 12의 화합물을 가한 다음 용액이 맑아질때까지 계속 혼합한다. 이 용액의 pH는 4.0으로 조절한 다음 적당한 바이알 또는 앰플내로 여과한다.

Claims (5)

1. 하기 일반식(I)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 산부가염.상기식에서, Z는 산소, 황, =NCN 또는 일반식 =NOR⁹의 그룹(여기서, R⁹는 탄소수 1 내지 3의 알킬이다)이고, R¹은 수소, 탄소수 1내지 6의 알킬, 탄소수 3 내지 6의 알케닐, 탄소수 2 내지 4의 알카노일, 디알킬아미노알킬(여기서, 각각의 알킬 잔기의 탄소수는 1 또는 2이다), 알케닐옥시카보닐 (여기서, 알케닐 잔기의 탄소수는 2 내지 4이다), 탄소수 1내지 4의 알콕시, 탄소수 2내지 4의 알킬옥시알킬 또는 하이드록시이고, R²는 수소(R¹이 수소가 아닌 경우), 탄소수 1내지 6의 알킬, 탄소수 3 내지 8의 사이클로알킬, 시아노, 사이클로프로필메틸 또는 메틸설포닐이고, R³은 수소, 니트로, 탄소수 1내지 6의 알킬, 탄소수 1내지 6의 알콕시, 할로겐, 피폴리딘-1-일, 피롤린-1-일, 테트라하이드로피리딘-1-일, p-메톡시벤질메틸아미노, 모르폴린-1-일, 피페리딘-1-일 또는 -NR¹⁰R¹¹(여기서, R¹⁰은 수소, 탄소수 1 내지 4의 알킬 또는 탄소수 3 또는 4의 알키닐메틸이고 R¹¹은 수소이거나, R¹⁰및 R¹¹은 둘 다 탄소수 1내지 4의 알킬이다)이고, R⁴는 수소, 할로겐, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 니트로 또는 아미노이고, R⁵는 수소, 탄소수 1내지 6의 알킬, 트리플루오로메틸, 할로겐, 탄소수 1 내지 5의 알콕시, 하이드록시 또는 시아노이고, R⁶은 수소, 탄소수 1내지 4의 알킬 또는 하이드록시이고, R⁷은 수소, 아지도, 니트로, 할로겐 또는 아미노이고, R⁸은 수소 또는 탄소수 1 내지 4의 알킬이고, 단, (a) Z가 산소 또는 황이고, (b) R²가 수소 또는 탄소수 1 내지 5의 알킬이고, (c) (i) R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷또는 R⁸이 각각 수소이거나, (ii) R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷및 R⁸중의 하나가 니트로, 탄소수 1내지 4의 알킬, 탄소수 1내지 4의 알콕시, 할로겐, 탄소수 1 또는 2의 모노알킬아미노, 디알킬아미노(여기서, 각각의 알킬 잔기의 탄소수는 1 또는 2이다), 아미노, 하이드록시, 사이노 또는 아지도이고, 나머지 5개의 치환체가 각각 수소이거나, (iii) R³, R⁴및 R⁵가 각각 독립적으로 수소 또는 탄소수 1내지 3의 알킬이고, 단 하나 이상이 수소이거나, R³, R⁴및 R⁵중의 하나가 부틸이고, 나머지 2개의 치환체가 수소이고, R⁶, R⁷및 R⁸의 각각 독립적으로 수소이거나, R⁶및 R⁸중의 하나가 탄소수 1내지 4의 알킬이고, 다른 1개의 치환체가 수소인 경우, R¹은 수소, 탄소수 1 내지 5의 알킬, 탄소수 3 내지 5의 알케닐, 탄소수 2 또는 3의 알카노일 또는 탄소수 2내지 4의 알킬옥시알킬이 아니다.
2. 제1항에 있어서, Z가 산소 또는 황이고, R¹이 수소, 탄소수 1 내지 3의 알킬 또는 알릴이고, R²가 탄소수 2 또는 3의 알킬 또는 탄소수 3 또는 4의 사이클로알킬이고, R³이 수소, 메틸, 탄소수 1 내지 3의 알콜시, 클로로, 아미노, 모노- 또는 디-알킬아미노(여기서, 각각의 알킬 잔기의 탄소수는 1 내지 3이다), 피롤린-1-일, 피롤리딘1-일, 테트라하이드로피리딘-1-일, 피페리딘-1-일 또는 모르폴린-1-일이고, R⁴가 수소, 메틸 또는 클로로이고, R⁵가 수소, 메틸, 에틸, 클로로 또는 트리플루오로메틸이고, R⁶및 R⁸이 수소이고, R⁷이 수소 또는 아미노인 일반식(I)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 산 부가염.
3. 5,11-디하이드로-11-에틸-4-메틸-6H-디피리도[3,2-b:2',3'-e][1,4]디아제핀-6-온, 11-사이클로프로필-5,11-디하이드로-4-메틸-6H-디피리도[3,2-b:2',3'-e][1,4]디아제핀-6-온 또는 -티온, 11-사이클로프로필-5,11-디하이드로-2,4-디메틸-6H-디피리도[3,2-b:2',3'-e][1,4]디아제핀-6-온 또는 -티온, 2-클로로-5,11-디하이드로-11-에틸-4-메틸-6H-디피리도[3,2-b:2',3'-e][1,4]디아제핀-6-온 또는 -티온, 2-클로로-11-사이클로프로필-5,11-디하이드로-4-메틸-디피리도[3,2-b:2',3'-e][1,4]디아제핀-6-온 또는 -티온, 5,11-디하이드로-11-에틸-2-메톡시-4-메틸-6H-디피리도[3,2-b:2',3'-e][1,4]디아제핀-6-온, 11-사이클로프로필-5,11-디하이드로-2-메톡시-4-메틸-6H-디피리도[3,2-b:2',3'-e][1,4]디아제핀-6-온 또는 -티온, 8-아미노-5,11-디하이드로-11-에틸-2-메톡시-4-메틸-6H-디피리도[3,2-b:2',3'-e][1,4]디아제핀-6-온 또는 -티온, 8-아미노-11-사이클로프로필-5,11-디하이드로-2-메톡시-4-메틸-6H-디피리도[3,2-b:2',3'-e][1,4]디아제핀-6-온 또는 -티온, 5,11-디하이드로-11-에틸-2-메톡시-5-메틸-6H-디피리도[3,2-b:2',3'-e][1,4]디아제핀-6-온, 11-사이클로프로필-5,11-디하이드로-2-메톡시-5-메틸-6H-디피리도[3,2-b:2',3'-e][1,4]디아제핀-6-온 또는 -티온, 5,11-디하이드로-11-에틸-4-메틸-2-(N-피롤리디노)-6H-디피리도[3,2-b:2',3'-e][1,4]디아제핀-6-온 또는 -티온, 11-사이클로프로필-5,11-디하이드로-4-메틸-2-(N-피롤리디노)-6H-디피리도[3,2-b:2',3'-e][1,4]디아제핀-6-온 또는 -티온, 5,11-디하이드로-11-에틸-5-메틸-2-(N-피롤리디노)-6H-디피리도[3,2-b:2',3'-e][1,4]디아제핀-6-온 또는 -티온, 11-사이플로프로필-5,11-디하이드로-5-메틸-2-(N-피롤리디노)-6H-디피리도[3,2-b:2',3'-e][1,4]디아제핀-6-온 또는 -티온, 5,11-디하이드로-11-에틸-4-메틸-2-(N,N-디메틸아미노)-6H-디피리도[3,2-b:2',3'-e][1,4]디아제핀-6-온 또는 -티온, 11-사이클로프로필-5,11-디하이드로-4-메틸-2-(N,N-디메틸아미노)-6H-디피리도[3,2-b:2',3'-e][1,4]디아제핀-6-온 또는 -티온, 8-아미노-5,11-디하이드로-11-에틸-4-메틸-2-(N,N-디메틸아미노)-6H-디피리도[3,2-b:2',3'-e][1,4]디아제핀-6-온 또는 -티온 및 8-아미노-11-사이클로프로필-5,11-디하이드로-4-메틸-2-(N,N-디메틸아미노)-6H-디피리도[3,2-b:2',3'-e][1,4]디아제핀-6-온 또는 -티온으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염.
4. 11-사이클로프로필-5,11-디하이드로-4-메틸-6H-디피리도[3,2-b:2',3'-e][1,4]디아제핀-6-온 및 약제학적으로 허용되는 이의 염.
5. 예방 또는 치료학적 유효량의 제1항, 제2항, 제3항, 제4항 중의 어느 한 항에 따른 일반식(I)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 산 부가염, 및 약제학적으로 허용되는 담체를 함유하는, HIV-1 감염의 예방 또는 치료에 적합한 약제학적 조성물.