JPWO2011071139A1

JPWO2011071139A1 - 有核型の口腔内崩壊錠

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Publication number: JPWO2011071139A1
Application number: JP2011545257A
Authority: JP
Inventors: 友紀池田; 落合　康; 康落合
Original assignee: Sumitomo Dainippon Pharma Co Ltd
Current assignee: Sumitomo Pharma Co Ltd
Priority date: 2009-12-11
Filing date: 2010-12-10
Publication date: 2013-04-22
Anticipated expiration: 2030-12-10
Also published as: US9278063B2; TR201901905T4; ES2713330T3; CN102740893A; WO2011071139A1; DK2510950T3; KR101907218B1; CN102740893B; JP5702305B2; EP2510950A4; KR20120117985A; EP2510950A1; US20120237602A1; EP2510950B1

Abstract

本発明の目的は、内核が成形性の低い粉粒体であることを特徴とする有核成型品であり、錠剤全体として優れた崩壊性及び適切な硬度を有する有核型の口腔内崩壊錠を提供することにある。内核の周辺を覆う外層を有する口腔内崩壊錠であって、錠剤全体の厚みに対する内核の厚みの割合が３０〜８０％であり、外層が、（ａ）結晶セルロース、（ｂ）糖又は糖アルコール並びに（ｃ）クロスポビドン、デンプン類、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース及びカルメロースからなる群から選択される１種又は２種以上の特定成分を含有する有核型の口腔内崩壊錠。

Description

本発明は、有核型の口腔内崩壊錠に関する。具体的には、内核が成形性の低い粉粒体であることを特徴とし、該内核の周辺を覆う外層を有し、最終成型錠として適切な硬度と口腔内での優れた崩壊性を付与した有核成型品（以降、これを「有核型の口腔内崩壊錠」ということもある）に関する。すなわち、少量の水又は水なしで服用しても口腔内で速やかに外層が崩壊し、その後、内核の顆粒又は粉末が口腔内に分散する有核型の口腔内崩壊錠に関する。

高齢化社会を迎え、錠剤を嚥下するのが容易でない又は困難な高齢者にも服用しやすい口腔内崩壊錠の開発が進んでいる。それに伴い、様々な活性成分を含有する口腔内崩壊錠の開発の要望が高まっている。活性成分が苦味を有する場合、口腔内崩壊錠等にするため苦味のマスキング処理等が必要なものもあり、また、活性成分のバイオアベイラビリティーを上げる場合、放出制御等が必要であることもある。このような機能性粒子の多くは、錠剤中に均一に分散すると十分な硬度が得られないなど、錠剤の成形性に悪影響を及ぼすため、賦形剤や結合剤等の他の添加剤を多く加える必要があり、錠剤の大型化が避けられなかった。

特許文献１には、これまであまり知られていない錠剤の形体として、有核型の口腔内崩壊錠が開示されている。有核型錠剤とは、錠剤の内核と外層の二重構造を有する錠剤であり、新たな錠剤形成技術として注目されている。しかしながら、特許文献１に開示される有核成型品においては、内核の溶解性、崩壊性に着目した製剤設計であり、内核成分も外層成分と同様に成形性を有する成分で構成されており（例えば内核成分のみで錠剤を製造した試験例２の結果からわかるように、内核成分には成形性があり、ある一定以上の硬度を有していると考えられる）、したがって内核成分の成形性の低い粉粒体への応用の試みについては検討されておらず、限られた範囲の内核成分についての適用の開示にとどまっていた。また、特許文献１に開示されている有核成型品の外層には、結晶セルロースと糖又は糖アルコールとの組合せに関する開示があるが、本発明における特定成分をさらに含む組合せは開示されていなかった。
また、本願発明の外層の必須成分である特定成分（カルメロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、天然デンプン類、クロスポビドン）は、特許文献１には内核の溶解崩壊促進剤として記載されている（９頁、１７〜２６行）。すなわち特許文献１では、「外層には、成形性に富む成分が含まれており、好ましくは、更に、溶解性又は／及び崩壊性に富む成分を含む。一方、内核には、溶解性又は／及び崩壊性に富む成分が含まれており、場合によっては、更に、溶解崩壊促進剤を含む」（８頁、１４〜１７行）ことによって、「成形品の構造を内核と外層の２重構造とし、強度の必要な外層だけに成形性を付与し、内核には優れた溶解・崩壊性を付与することにより、溶解・崩壊時間が極めて速く、成形性も十分な速溶解崩壊性成形品を完成」させている（５頁、５〜１１行、要約）。つまり、特許文献１では、溶解崩壊促進剤のような成分を内核に加え、外層には加えないことでその特長を見出していると考えられる。一方、本願発明においては、特定成分は外層の必須成分であり、特定成分の使用方法が、本願発明と特許文献１では全く逆である。

特許文献２には、上記特許文献１における有核成型品に関して、内核成分にマイクロカプセル様顆粒を適用させた試行が開示されている。すなわち、特許文献２においては、マイクロカプセル様顆粒を有核成型品の内核に適用することについて検討され、外層を乳糖・結晶セルロース成分からの組成にし、所定の製造方法を用いることで、マイクロカプセル様顆粒を内核に含む有核成型品を完成させた製造例を開示している。しかしながら、特許文献２では上記のマイクロカプセル様顆粒を内核に含む有核成型品の発明の開示にとどまり、更にここでの有核成型品を口腔内崩壊錠に適用させるための検討は全くされておらず、その示唆も全くなかった。また外層成分についても、マイクロカプセル様顆粒を内核に含む有核成型品として適用可能な成分について、上記乳糖・結晶セルロース成分からの組成以外は検討されておらず、当然のことながら本発明の外層の必須成分の組み合わせは開示されていなかった。また、有核成型品の外層には、マンニトールを含む成分に関する開示はない。

特許文献３には、マンニトールを含む口腔内崩壊錠に関する開示があるが、有核成形品に関する具体的開示はなかった。
国際公開第２００３／０２８７０６号国際公開第２００５／０９７０４１号特開２００１−５８９４４号公報

口腔内崩壊錠は、口腔内で速やかに崩壊する錠剤である。一般に、錠剤の硬度と崩壊性は相反する関係にあり、硬度を高めると崩壊性が悪くなり、逆に崩壊性を良くすると硬度が低下する。口腔内崩壊錠の処方決定においては、硬度と崩壊性の両立は大きな課題である。
各種機能性成分・粒子を含む口腔内崩壊錠等の開発にあたっては、各種機能性成分・粒子を錠剤中に均一に分散すると、特に成形性に悪影響を及ぼす機能性成分・粒子を配合する場合、それを補う目的で他の添加剤を配合する必要があり、錠剤の大型化などの弊害も伴い、更なる工夫が求められていた。
一方、内核が成形性の低い粉粒体である有核型の錠剤では、内核はほとんど硬度を有さず、このため、内核を包含する外層には、無核の錠剤（普通錠）や通常の有核錠と比べ、より高い硬度を付与しなければならないことが、本発明を完成する過程で明らかになった。

特許文献１や特許文献２に開示される有核型錠剤においては、新たな錠剤の技術として興味深いところであり、特に特許文献２においてはマイクロカプセル様顆粒を内核に適用した製造例が開示されており、口腔内崩壊錠等の更なる機能性製剤への応用が期待されていた。しかしながら、実際特許文献２で開示された製剤と同様の外層を有した有核型錠剤を作製したところ、口腔内での崩壊性が著しく悪く（本発明の比較例１−４参照）、また、有核型速崩壊錠とされている特許文献１に開示されている外層を用い、成形性のない粒子を含む有核錠を作製したところ、十分な硬度が得られないことがわかった（本発明の比較例１−５参照）。
このように、内核と外層の二重構造を有する有核型錠剤、特に内核に成形性のない粒子を用いる場合は、実質的にその外層のみで錠剤の硬度を維持する必要があり、通常の錠剤よりも強固な硬度への工夫が要求される。一方、口腔内崩壊錠に適用させる場合には、満足な速崩壊性を得るためにその硬度の低下は避けられず、内核が低い成形性の粉粒体である有核型錠剤として要求される強固な硬度と崩壊性を両立するためには、従来の口腔内崩壊錠の処方設計の考え方をそのまま適用できない状況にあった。
本発明の目的は、内核が成形性の低い粉粒体であることを特徴とする有核成型品を新たに開発することであり、錠剤全体として優れた崩壊性及び適切な硬度を有する有核型の口腔内崩壊錠を提供することにある。

一般的に、機能性粒子のような成形性のない粒子や活性成分粉末等を多量に錠剤に含有させることは困難であり、本発明者らは、該粒子や該粉末等を内核に入れ外層で覆う錠剤とすることを考えた。上記のような成形性の低い粉粒体を包含する場合、口腔内での崩壊性を維持しつつ、錠剤全体として適切な硬度を達成することは難しく困難を極めたが、鋭意検討を行った結果、外層に特定の成分を組み合わせて配合することで、かかる課題を解決できることを見出した。すなわち、内核と該内核の周囲を覆う外層から成る有核成型品であって、内核は成形性の低い粉粒体で構成され、外層は結晶セルロース、糖又は糖アルコール及び下記に示す特定成分（ｃ）を含み、錠剤全体として適切な硬度と崩壊性を有する有核型の口腔内崩壊錠を製造できることを見出した。より具体的には、錠剤全体の厚みに対する内核の厚みの割合が３０〜８０％であり、外層成分が（ａ）結晶セルロース、（ｂ）糖又は糖アルコール並びに（ｃ）クロスポビドン、デンプン類、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース及びカルメロースからなる群から選択される１種又は２種以上の特定成分を含有することで、成形性の低い内核でも最終成型物として十分な硬度を維持し、かつ崩壊性が良好な有核型の口腔内崩壊錠が得られる。

本発明は下記の各種の態様の発明を提供するものである。

［項１］内核の周辺を覆う外層を有する口腔内崩壊錠であって、錠剤全体の厚みに対する内核の厚みの割合が３０〜８０％であり、外層が、（ａ）結晶セルロース、（ｂ）糖又は糖アルコール並びに（ｃ）クロスポビドン、デンプン類、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース及びカルメロースからなる群から選択される１種又は２種以上の特定成分を含有する有核型の口腔内崩壊錠。
［項２］内核が、成形性の低い粉粒体からなる項１に記載の有核型の口腔内崩壊錠。
［項３］該外層の空隙率が１〜２０％である項１又は２に記載の有核型の口腔内崩壊錠。
［項４］該内核の空隙率が１０〜９０％である項１〜３のいずれか一項に記載の有核型の口腔内崩壊錠。
［項５］外層１００重量％における結晶セルロース（ａ）の配合割合が、１０〜９０重量％である項１〜４のいずれか一項に記載の有核型の口腔内崩壊錠。
［項６］外層の特定成分（ｃ）がデンプン類を含有し、外層１００重量％における該デンプン類の配合割合が、３〜４０重量％である項１〜５のいずれか一項に記載の有核型の口腔内崩壊錠。
［項７］外層の特定成分（ｃ）がクロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース及びカルメロースからなる群から選択される１種又は２種以上を含有し、外層１００重量％における該成分の合計の配合割合が、３〜２０重量％である項１〜５のいずれか一項に記載の有核型の口腔内崩壊錠。
［項８］糖又は糖アルコール（ｂ）がマンニトールを含む項１〜７のいずれか一項に記載の有核型の口腔内崩壊錠。
［項９］特定成分（ｃ）が、コーンスターチを含む項１〜６又は８のいずれか一項に記載の有核型の口腔内崩壊錠。
［項１０］錠剤全体の厚みに対する内核の厚みの割合が３０〜７０％である項１〜９のいずれか一項に記載の有核型の口腔内崩壊錠。
［項１１］該内核の空隙率が、該外層の空隙率より大きいことを特徴とする項１〜１０のいずれか一項に記載の有核型の口腔内崩壊錠。
［項１２］内核が活性成分を含む項１〜１１のいずれか一項に記載の有核型の口腔内崩壊錠。

本発明によれば、内核が成形性の低い粉粒体であることを特徴とする有核成型品であり、錠剤全体として優れた崩壊性及び適切な硬度を有する有核型の口腔内崩壊錠を提供できる。

本発明における有核型の口腔内崩壊錠は、マイクロカプセル様の機能性粒子等の成形性の低い粉粒体で構成される「内核」と、該内核の周囲を覆い最終成形錠に適切な硬度と崩壊性を付与する「外層」により構成される。
また本発明においては、内核成分として、マイクロカプセル様の機能性粒子以外の、成形性の低い粉末、造粒物、粉粒体等についても実施可能であり、十分な硬度と崩壊性を有する有核型の口腔内崩壊錠が提供される。

本発明において、「外層」は、（ａ）結晶セルロース、（ｂ）糖又は糖アルコール並びに（ｃ）クロスポビドン、デンプン類、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース及びカルメロースからなる群から選択される１種又は２種以上の特定成分を含有する。これらの成分の組み合わせにより、成形性の低い成分からなる内核でも最終成形物（口腔内崩壊錠）として十分な硬度を維持し、かつ崩壊性が良好な有核型の口腔内崩壊錠が得られる。内核が成形性の低い粉粒体であり、錠剤全体の厚みに対して３０％以上含むとき、良好な崩壊性が得られるため好ましい。

「口腔内崩壊錠」とは、錠剤を服用するために水を摂取することなく、口腔内で速やかに崩壊する錠剤を意味する。「口腔内崩壊錠」の口腔内崩壊時間は、ヒトの口腔内における崩壊試験又は装置による崩壊試験で測定される。崩壊試験に用いられる口腔内崩壊錠試験器は、例えば富山産業株式会社製の型式ＯＤＴ−１０１が挙げられる。口腔内崩壊時間は、通常６０秒以内に、好ましくは４５秒以内に、さらに好ましくは３０秒以内に、最も好ましくは２０秒以内に、内核及び外層が崩壊或いは分散する錠剤を意味する。本発明において、口腔内崩壊時間はヒトの口腔内に錠剤を含み、錠剤が完全に崩壊するまでの時間を測定した。試験後は内容物を吐き出し、清浄な水で口腔内を洗浄した。

本発明において、平均粒子径は、例えばSYMPATEC社のレーザー回折式粒度測定器（HELOS&RODOS）、或いは島津製作所のレーザー回折式粒度分布測定装置（SALD3000）で測定された値で表される。

本発明において、かさ密度は、日本薬局方第１５改正に記載されている定質量法（第１法）で測定された値で表される。すなわち、１００ｍＬ（ｃｍ^３）のガラス製メスシリンダーに、通常約３０ｇの検体を圧密せずに入れたときのかさ体積をＸｃｍ^３としたとき以下の式で表される数値のことをいう。ただし、検体がメスシリンダーからあふれる場合は適宜検体の重量を減量して測定する。
かさ密度（ｇ／ｃｍ^３）＝検体の重量（ｇ）÷Ｘ（ｃｍ^３）

本発明において、錠剤硬度は錠剤硬度計（岡田精工製PORTABLE CHECKER PC-30）を用いて、直径方向に押し潰すために必要な力を測定した。錠剤硬度計で計測した押し割り硬度の値を用いて、「絶対硬度」を以下の式により計算した。「絶対硬度」とは、錠剤硬度計で測定した硬度を、錠剤を縦方向に二分した断面積（錠剤径（ｍｍ）×錠剤の厚み（ｍｍ））で割った値であり、以下の式で求められる。
絶対硬度（Ｎ／ｍｍ^２）＝硬度（Ｎ）／断面積（ｍｍ^２）

本発明において、適切な硬度と崩壊性を有するとは、絶対硬度と口腔内崩壊時間のバランスが良好であることを意味する。この絶対硬度と口腔内崩壊性のバランスの指標として、本明細書では、下記式により計算されるＨＤＢＩ（Hardness and Disintegrating Balance Index）を設定して記載する。この値が大きい程、硬度と崩壊性のバランスが優れることを意味する。具体的には、本発明の口腔内崩壊錠は、そのＨＤＢＩ値が０．１５以上であり、好ましくは０．２以上である。ＨＤＢＩ値を算出する際、口腔内崩壊時間が遅すぎる場合や絶対硬度が低すぎる場合は、ＨＤＢＩ値がバラツキやすいため、口腔内崩壊時間は６０秒以内、絶対硬度は１Ｎ／ｍｍ^２以上になるように打錠圧を調整する方が望ましい。
ＨＤＢＩ（Ｎ／ｍｍ^２・秒）＝絶対硬度（Ｎ／ｍｍ^２）÷口腔内崩壊時間（秒）

一般に、空隙率は以下の式により求められる。
錠剤の空隙率(％)＝（１−Ｗｔ／（ρ×Ｖ））×１００
ρ：錠剤の真密度（ｍｇ／ｍｍ^３）、Ｖ：錠剤の体積（ｍｍ^３）、Ｗｔ：錠剤重量（ｍｇ）
空隙率は、例えば島津製作所製の細孔分布測定装置（マイクロメリティクス）を用いて、気孔率として測定することができる。
本発明において、外層の空隙率は、以下の式により求められる。
外層の空隙率（％）＝（１−Ｗｔ／（ρ×３．１４×Ｄ^２×Ｔ））×１００
ρ：外層の真密度（ｍｇ／ｍｍ^３）、Ｄ：外層（下）の半径（ｍｍ）、Ｔ：外層（下）の厚み(ｍｍ)、Ｗｔ：外層（下）の重量（ｍｇ）

本発明において、内核の厚みは以下の方法により算出した。錠剤全体の厚みは、デジタルノギス（ミツトヨ製）で測定した。有核錠の直径方向に分割し、その断面をデジタルマイクロスコープ（キーエンス製VHX-500）で観察し、上下の外層の厚みをそれぞれ測定した。
内核の厚み(ｍｍ)＝錠剤全体の厚み(ｍｍ)−上下の外層の厚みの合計(ｍｍ)
本発明において「内核の厚みの割合」とは、錠剤全体の厚みに対する内核が占める厚みの割合を意味する。つまり、錠剤の側面に対して平行な断面において、内核が占める厚みの割合を意味する。切断部位によって内核が占める厚みの割合が異なる場合は、全ての断面において最も割合が大きい値を「内核の厚みの割合」と定義する。
内核の厚みの割合(％)＝内核の厚み(ｍｍ)÷錠剤全体の厚み(ｍｍ)×１００

本発明において、内核を含有しない通常の錠剤と比較して、外層の空隙率を小さくして硬度を高めることが望ましい。外層の空隙率は、通常１〜２０％、好ましくは１〜１５％である。内核の空隙率は、通常１０〜９０％である。好ましくは、２０〜８０％である。通常、内核の空隙率は外層の空隙率より大きい方が好ましい。

以下に、本発明につき、さらに詳しく説明する。

（１）外層
（ａ）結晶セルロース
本発明の外層の必須成分として用いられる結晶セルロースは、経口投与が可能なものであれば特に限定されない。結晶セルロースの平均粒子径が大きいと口腔内で崩壊した後に、ザラツキを感じるため、服用感の観点において原料とする結晶セルロースの平均粒子径は１５０μｍ以下が好ましく、より好ましくは１３０μｍ以下であり、さらに好ましくは１２０μｍ以下である。
本発明の口腔内崩壊錠は、外層のみで錠剤全体としての硬度を付与する必要がある。外層の結晶セルロースの配合割合が低いと十分な硬度がでないことから、本発明に使用される結晶セルロースの配合割合は、外層の全重量を１００重量％とした場合、通常１０重量％以上である。一方、服用性の観点からは、結晶セルロースの割合が多すぎると、粉っぽくなるため、本発明に使用される結晶セルロースの配合割合は、外層の全重量を１００重量％とした場合、通常９０重量％以下である。硬度と崩壊時間のバランスを考えると、結晶セルロースの配合割合は、外層の全重量を１００重量％とした場合、１０〜９０重量％であり、好ましくは２０〜７０重量％である。本発明で用いられる結晶セルロースとしては、例えば、セオラス（CEOLUS、登録商標、PH-101、PH-102、PH-301、PH-302、PH-F20J、KG-802、KG-1000、ST-02：旭化成ケミカルズ社製）、アビセル（AVICEL、登録商標、PH-101、PH-102、PH-301、PH-302、FD-101、FD-301、FD-F20：FMC BioPolymer社製）等が挙げられる。これらの結晶セルロースは単独で用いてもよく、２種以上を併用することもできる。
本発明で用いられる結晶セルロースのかさ密度は、好ましくは０．１〜０．５ｇ／ｃｍ^３であり、より好ましくは０．１〜０．３ｇ／ｃｍ^３である。かさ密度が０．１〜０．３ｇ／ｃｍ^３である結晶セルロースとしては、例えば、セオラスKG-802やKG-1000等が挙げられる。

（ｂ）糖又は糖アルコール
本発明の外層の必須成分として用いられる糖又は糖アルコールは、経口投与が可能なものであれば特に限定されず、動物や植物に由来する天然のもの、あるいは化学合成法や発酵法によって得られるもののいずれであってもよい。本発明に使用される糖又は糖アルコールの配合割合は、服用性の観点から、外層の全重量を１００重量％とした場合、通常０.５〜８４重量％である。好ましくは２０〜８０重量％であり、より好ましくは２０〜７５重量％である。
糖の例としては、グルコース、フルクトース、スクロース、乳糖（ラクトース）、マルトース、トレハロース、パラチノースなどが挙げられ、硬度と崩壊性のバランスの観点から、乳糖、トレハロースが好ましく、乳糖が最も好ましい。糖アルコールの例としては、エリスリトール、マンニトール、キシリトール、ソルビトール、マルチトールなどが挙げられ、なかでもエリスリトール、マンニトールが好ましく、硬度と崩壊性のバランスの観点からマンニトールが最も好ましい。
本発明の外層に用いることができる乳糖は、経口投与が可能なものであれば特に限定されない。α乳糖一水和物、β無水乳糖、α無水乳糖があり、取り扱い性の面でα乳糖一水和物が好ましい。服用感の観点において原料とする乳糖の平均粒子径は１５０μｍ以下が好ましく、より好ましくは１２０μｍ以下である。
本発明の外層に用いることができるマンニトールは、経口投与が可能なものであれば特に限定されないが、Ｄ−マンニトールが好ましい。その結晶形は特に限定されず、α型、β型、δ型のいずれを用いても良いし、噴霧乾燥して得られる無晶形のものであっても良い。一方、特開平１１−９２４０３号公報に記載のような、球形の密度の高い、マンニトールを使用しても良い。配合するマンニトールの平均粒子径としては特に限定されないが、好ましくは１０〜３００μｍ、より好ましくは１０〜２５０μｍ、さらに好ましくは３０〜２００μｍである。所望の粒子径とするため、必要に応じて適宜粉砕してもよい。例えば、気流粉砕機やハンマー式粉砕機を用いて粉砕することができる。
服用性の観点からは、糖又は糖アルコールのうち、マンニトールを用いるのが最も好ましい。これらの糖もしくは糖アルコールは、所望の製剤に応じて、単独で用いてもまたは２種以上を併用してもよい。

（ｃ）特定成分
本発明の外層の必須成分として用いられる特定成分は、クロスポビドン、デンプン類、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース及びカルメロースからなる群から選択される少なくとも１種であることを特徴とする。有核型の口腔内崩壊錠の場合、内核を含有しない通常の錠剤と比較して、外層の空隙率を小さくして硬度を高める必要があるため、後述の特定成分を含まない場合や特定成分以外の崩壊性を高める成分を含有する場合には、所望の効果が得られない。それに対して、これら特定成分を結晶セルロース及び糖又は糖アルコールとともに含有する場合に、所望の効果が得られることを見出したものである。

（ｃ−１）クロスポビドン
本発明に用いることができるクロスポビドンは、特に限定されないが、通常、日本薬局方に適合しているものが用いられる。その平均粒子径としては特に限定されないが、用いるクロスポビドンの平均粒子径が大きいと口腔内で崩壊した後に、ザラツキを感じるため、服用感の観点において原料とするクロスポビドンの平均粒子径は好ましくは１０〜２００μｍ、より好ましくは１０〜１５０μｍ、さらに好ましくは１０〜１００μｍである。所望の粒子径とするため、必要に応じて適宜粉砕してもよい。粉砕方法としては例えば気流粉砕機やハンマー式粉砕機による方法が挙げられる。クロスポビドンを配合する場合の外層中の配合割合は、外層１００重量％あたり、通常３〜２０重量％、好ましくは５〜１０重量％である。

（ｃ−２）デンプン類
本発明に用いることができるデンプン類は、コーンスターチ（トウモロコシデンプン）、バレイショデンプン、コメデンプン、コムギデンプン、甘藷デンプン、緑豆デンプン、タピオカデンプン、部分α化デンプンなどのデンプン類が挙げられるが、中でもコーンスターチが好ましい。なお、本発明においては、完全α化デンプンは崩壊性が悪いため適用できない。これらのデンプン類は単独で用いてもよく、２種以上併用することもできる。その平均粒子径としては特に限定されないが、平均粒子径が大きいと口腔内で崩壊した後に、ザラツキを感じるため、服用感の観点において原料とする平均粒子径は好ましくは１０〜２００μｍ、より好ましくは１０〜１００μｍ、さらに好ましくは１０〜５０μｍである。所望の粒子径とするため、必要に応じて適宜粉砕してもよい。粉砕方法としては例えば気流粉砕機やハンマー式粉砕機による方法が挙げられる。硬度及び崩壊時間の観点から、配合するデンプン類の合計の配合割合は、外層１００重量％あたり通常３〜４０重量％であり、好ましくは２０〜４０重量％である。

（ｃ−３）低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ）
本発明に用いることができる低置換度ヒドロキシプロピルセルロースは、ヒドロキシプロポキシ基の置換割合に特に限定されることはなく、日本薬局方に適合するものであれば用いることができ、通常のヒドロキシプロポキシ基の置換割合は７．０〜１２．９％である。その平均粒子径としては特に限定されないが、用いる低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの平均粒子径が大きいと口腔内で崩壊した後に、ザラツキを感じるため、服用感の観点において原料とする低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの平均粒子径は好ましくは１０〜２００μｍ、より好ましくは１０〜１５０μｍ、さらに好ましくは１０〜１００μｍである。所望の粒子径とするため、必要に応じて適宜粉砕してもよい。粉砕方法としては例えば気流粉砕機やハンマー式粉砕機によるものが挙げられる。低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを配合する場合の配合割合は、外層１００重量％あたり３〜２０重量％、好ましくは５〜１０重量％である。

（ｃ−４）カルメロース（ＣＭＣ）
本発明に用いることができるカルメロースは、特に限定されないが、日本薬局方に適合しているものが用いられる。その平均粒子径としては特に限定されないが、用いるカルメロースの平均粒子径が大きいと口腔内で崩壊した後に、ザラツキを感じるため、服用感の観点において原料とするカルメロースの平均粒子径は好ましくは１０〜２００μｍ、より好ましくは１０〜１５０μｍ、さらに好ましくは１０〜１００μｍである。所望の粒子径とするため、必要に応じて適宜粉砕してもよい。粉砕方法としては例えば気流粉砕機やハンマー式粉砕機によるものが挙げられる。カルメロースを配合する場合の配合割合は、外層１００重量％あたり３〜２０重量％、好ましくは５〜１０重量％である。

上記特定成分の中で服用性の面から、好ましくはクロスポビドン、デンプン類又は低置換度ヒドロキシプロピルセルロースが挙げられる。より好ましくはクロスポビドン又はデンプン類が挙げられ、さらに好ましくはクロスポビドン及びコーンスターチが挙げられる。硬度と崩壊性のバランスの観点から、最も好ましくはクロスポビドンが挙げられる。これら特定成分のうちデンプン類と他の特定成分１種以上を配合する場合、特定成分を合計した配合割合は、いずれも外層１００重量％あたり、通常６〜４３重量％、好ましくは２５〜４０重量％である。これら特定成分のうちデンプン類以外の特定成分２種以上を配合する場合、特定成分を合計した配合割合は、いずれも外層１００重量％あたり、通常６〜２０重量％、好ましくは６〜１０重量％である。

その他の製剤化成分
本発明の口腔内崩壊錠の外層には、上記の成分以外にもその他の製剤化成分を加えて製剤化することができる。本発明で用いられる「その他の製剤化成分」としては、配合しても薬剤の硬度及び崩壊時間に影響が無いか極めて少なく、製剤化するのに支障の無い成分であればいずれでもよい。例えば、他の賦形剤、崩壊剤、結合剤、甘味剤、矯味剤・矯臭剤、安定化剤、界面活性剤、流動化剤、帯電防止剤、コーティング剤、滑沢剤、着色剤、香料等がその例として挙げられる。「その他の製剤化成分」の配合量は、外層１００重量％あたり０．０１〜２５重量％である。

滑沢剤
本発明において、上記のその他の製剤化成分の中でも外層に滑沢剤を添加することが好ましい。滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸、ステアリン酸金属塩、フマル酸ステアリルナトリウム、ショ糖脂肪酸エステル、タルク、硬化油、マクロゴール等が挙げられる。ステアリン酸金属塩としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸アルミニウム等が挙げられる。滑沢剤の中で製造性の面において、ステアリン酸又はステアリン酸金属塩、特に、ステアリン酸マグネシウムが好ましい。硬度と崩壊のバランス及び製造性の観点からは、フマル酸ステアリルナトリウムが好ましい。滑沢剤を製剤化する前の平均粒子径は、０．５〜５０μｍであり、好ましくは１〜３０μｍである。滑沢剤の配合割合は、外層１００重量％あたり通常０．０１〜２．５重量％であり、好ましくは０．０１〜２重量％である。さらに好ましくは０．０１〜１重量％である。本発明において該滑沢剤は、外部滑沢法及び内部滑沢法のいずれの方法を用いて配合してもよい。

（２）内核
本発明において、内核は口腔内崩壊性又は分散性が良好であれば特に限定されない。本発明の外層成分は、内核の成形性が低い場合にも、錠剤全体として十分な硬度を付与できることから、内核が「成形性の低い粉粒体」の場合、本発明の特徴を発揮できる。「成形性の低い粉粒体」とは、成形性の低い粉末、造粒物等を含む粉粒体を意味し、圧縮成形した際に成形物が得られないか、若しくは成形物が得られたとしても硬度が極めて低いことを意図する。具体的には、直径６ｍｍ、重量５０ｍｇを４ｋＮで打錠した場合に、全く成形物が得られないか、若しくは成形物が得られたとしても極めて脆弱であり、硬度が１０Ｎ以下の場合をいう。本発明に用いられる「成形性の低い粉粒体」の大きさは特に限定されないが、平均粒子径は通常３ｍｍ以下、口腔内での服用性の観点から、好ましくは１ｍｍ以下、さらに好ましくは３００μｍ以下、最も好ましくは１５０μｍ以下である。本発明において、内核に活性成分を含めることが好ましく、例えば活性成分を含む微小カプセル又は被覆顆粒の機能性粒子、活性成分粉末自身、或いは活性成分を含む微小カプセル、被覆顆粒の機能性粒子又は活性成分粉末に流動性・分散性・付着性を改善する添加剤を加えた粉粒体、造粒物が含まれる。
ここで造粒物は、流動層造粒法、押出し造粒法、乾式圧密造粒法、転動造粒法、転動流動層造粒法、高速攪拌造粒法、破砕造粒法などにより調製することができる。

活性成分を含む機能性粒子の製造は、例えば、特開平３−１３０２１４号公報、特開２００７−６３２６３号公報、国際公開第２００５／０５５９８９号、特開２００２−３３２２２６号公報等に記載の方法を用いることができる。具体的には、機能性粒子のうち微小カプセルとは、例えばマイクロカプセル、シームレスカプセル、ミニソフトカプセル、マイクロスフィア等の広義のマイクロカプセルが挙げられる。

機能性粒子のうち被覆顆粒とは、例えば高分子被覆顆粒、ワックス被覆顆粒、糖衣被覆顆粒等が挙げられる。更には、酵素含有顆粒等、高圧打錠にて失活する恐れのある顆粒を含む。前記各種被覆粒子は、粒状粒子にコーティング被膜を施した顆粒、粒状粒子内に核が存在する顆粒、粒状粒子内に核が存在する顆粒にコーティング被膜を施した顆粒等であり、徐放性、腸溶性、胃溶性、耐熱性、耐光性、或いは安定性や苦味改善等を目的とした被覆顆粒である。本明細書において被覆とは、活性成分の表面の全部又は一部を被覆成分で覆うことを含む。被覆するための装置としては、一般的な流動層造粒機（例えば、転動流動層造粒機、ワースター型流動層造粒機等を含む）が挙げられるが、工程中の粒子の粗大化を抑えるために、側面からの強制循環装置を備えるワースター法を改良した流動層造粒機（例えば、パウレック社製ＳＰＣなど）や整粒解砕機構(例えば、スクリーン・インペラ方式やブレード・ステータ方式、クロススクリュー、ランプブレーカなど)付き複合型流動層造粒機（例えば、パウレック社製微粒子コーティング・造粒装置SFP-01など）、回転流動層造粒機（例えば、奈良機械製作所製オムニテックスなど）が好ましい。噴霧乾燥するための装置としては、一般的なスプレードライヤー（例えば、大川原製作所製、大川原化工機製、ヤマト社製、ニロ社製など）を用いることができる。

上記機能性粒子の製造に用いられる核の成分としては、例えば、市販の結晶セルロース粒、白糖・デンプン球状顆粒、精製白糖球状顆粒、乳糖・結晶セルロース球状顆粒、Ｄ−マンニトール、無水リン酸水素カルシウム、酸化マグネシウム、水酸化マグネシウムなどが挙げられる。

活性成分
本発明の口腔内崩壊錠において使用される活性成分としては、医薬活性成分として疾患の治療や予防に供され、経口投与可能なものであれば特に限定されない。例えば、滋養強壮保健薬；解熱鎮痛消炎薬；抗精神病薬；催眠鎮静薬；鎮痙薬；中枢神経作用薬；脳代謝改善薬；脳循環改善薬；抗てんかん薬；交感神経興奮剤；健胃消化剤；抗潰瘍剤；消化管運動機能改善剤；制酸剤；鎮咳去痰剤；腸運動抑制薬；鎮吐剤；呼吸促進剤；気管支拡張剤；抗アレルギー剤；強心剤；不整脈用剤；利尿剤；血管収縮剤；冠血管拡張剤；血管拡張薬；末梢血管拡張薬；高脂血症用剤；利胆剤；化学療法剤；糖尿病合併症治療薬；骨粗しょう症治療剤；抗リウマチ剤；骨格筋弛緩剤；痛風治療剤；血液凝固阻止剤；抗悪性腫瘍剤等が挙げられる。本発明における活性成分は、薬学上許容される限り、塩またはフリー体の形であってもよい。また、アルコール和物等の溶媒和物、または水和物等の形であってもよい。さらに、上記に挙げた活性成分は、単独で用いても、または２種以上を組み合わせて用いてもよい。

本発明において、活性成分を内核に含有する場合、本発明における活性成分の内核中の配合量は特に限定されないが、内核１００重量％に対し０．１〜１００重量％、好ましくは１〜９５重量％である。なお、本発明における「活性成分の内核中の配合割合」とは、一般的に薬剤として採用されている「医薬活性成分」の形態を基準とするものである。すなわち、塩の形態をとっている薬物の場合には、その塩の量を基準とする。また、最終成形物の硬度及び崩壊時間に影響が無いか極めて少ない範囲で、上記の活性成分を外層に加えることもできる。

（３）有核型の口腔内崩壊錠の製造
本発明に係る有核型の口腔内崩壊錠の製造は、有核成型品を製造できる打錠機を用いて行うことができる。多量のマイクロカプセル様の機能性粒子を内核に含有する有核型の口腔内崩壊錠は、国際公開第２００５／０９７０４１号等で開示される有核成型品用打錠機、又は同様に成形性の低い内核を有する有核成型品を製造できる打錠機及び打錠方法を用いて製造することができる。

実験室における本発明に係る有核型の口腔内崩壊錠の製造方法としては、例えば下記が挙げられる。上記（ａ）〜（ｃ）の各成分を混合し、これを内核の直径に相当する臼に入れ軽く振動させて粉末の表面を平滑化する（外層（下））。その上に、内核にあたる成形性の低い粉粒体を適量加えて、ハンドプレス機を用いて、比較的低い圧力で仮圧縮する。この仮圧縮物を外層（下）が下方になるように最終製剤の直径にあたる杵に同心円状に配置し、臼を被せて、仮圧縮物の上から外層成分を適量（外層（側面＋上））入れて最終成形・打錠し、有核型の口腔内崩壊錠を製造する。

また、別の製造方法としては、下記が挙げられる。上記（ａ）〜（ｃ）の各成分を混合し、これを錠剤の直径に相当する臼に入れ、ハンドプレス機を用いて、比較的低い圧力で仮圧縮する。別に、内核にあたる成形性の低い粉粒体を内核の直径に相当する臼に入れ、ハンドプレス機を用いて、比較的低い圧力で仮圧縮する。上記外層の仮圧縮物の上に、内核の仮圧縮物を同心円状に配置し、臼を被せて、仮圧縮物の上から外層成分を適量入れて最終成形・打錠し、有核型の口腔内崩壊錠を製造することもできる。

外層成分は、公知の方法で打錠前の顆粒を調製してもよい。例えば、上記（ａ）〜（ｃ）の各成分を均一に混合した後、その混合物を用いて上記の方法により有核成型品を製造することができる。また、打錠前に上記（ａ）〜（ｃ）の各成分を造粒し、これに滑沢剤を加え、その混合物を用いて上記の方法により有核成型品を製造してもよい。また、打錠前に上記（ａ）〜（ｃ）の各成分の一部を造粒し、これに、上記（ａ）〜（ｃ）の残りの成分と滑沢剤を加え、その混合物を用いて上記の方法により有核成型品を製造してもよい。造粒法としては、例えば、流動層造粒法、押出し造粒法、乾式圧密造粒法、転動造粒法、転動流動層造粒法、高速攪拌造粒法、破砕造粒法などが挙げられる。

（４）有核型の口腔内崩壊錠
かくして得られる本発明の口腔内崩壊錠は、製剤を服用するために水を摂取することなく、口腔内で速やかな崩壊性を示すものを意味する。具体的には、本発明の口腔内崩壊錠は、口腔内で主として唾液により、約６０秒以内に崩壊する製剤を意味し、通常４５秒以内、好ましくは３０秒以内、さらに好ましくは２０秒以内で崩壊する。

また、本発明の口腔内崩壊錠は、製造中、輸送中、或いは、医療現場において、欠けや割れを生じない十分な硬度を有するものである。近年、病院や調剤薬局では患者が複数の薬を服用する場合には、患者が薬を飲み忘れたり、飲み間違えたりするのを防ぐために、服用する時間帯ごとに複数の薬を一つのパッケージに納めた一包化による服薬コンプライアンス改善の取り組みが盛んとなっている。このような医療現場の取り扱いの際にも、錠剤の欠けや割れが生じない硬度を有することが望まれている。特に本発明の口腔内崩壊錠は二重構造になっており、通常の口腔内崩壊錠に比べて欠けや割れが生じやすく、より高い硬度であることが望ましい。具体的には、本発明の口腔内崩壊錠は、その絶対硬度が２．０Ｎ／ｍｍ^２以上で、好ましくは２．５Ｎ／ｍｍ^２以上である。

本発明の最終成形物である有核型の口腔内崩壊錠の形状は、特に限定されないが、円形錠、円形Ｒ錠、円形隅角錠や各種異形錠等いずれの形状でもよい。円形錠、円形Ｒ錠、円形隅角錠の場合、錠剤径は通常５〜１６ｍｍ、好ましくは７〜１０ｍｍである。

本発明において、「内核の厚みの割合」は通常３０〜８０％であり、好ましくは３０〜７０％であり、より好ましくは３０〜６０％である。また、本発明において、外層の厚みは、通常０．５〜２．０ｍｍ、好ましくは０．５〜１．５ｍｍ、さらに好ましくは０．５〜１．０ｍｍである。

本発明において、内核が占める体積の比率は、最終成形物の体積を１００％とした際に、１０〜６０％、好ましくは１５〜５０％である。

本発明における有核型の口腔内崩壊錠は、その口腔内における崩壊性と、製造過程・流通過程・医療現場などで取り扱う上で製剤としての形状を十分に保てる硬度とを具備しなければならない。本発明においては成形性の低い粉粒体を内核として含有することを特徴とするため、その外層においては十分な強度が必要であり、有核ではない通常の口腔内崩壊錠に比べて、外層の硬度が求められる。外層の空隙率を通常より小さくすることが好ましく、十分な硬度を達成できる。錠剤の外層の空隙率は好ましくは１〜２０％、より好ましくは１〜１５％である。

以下に、実施例を挙げて本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらに限定されない。

本実施例において、マンニトール、乳糖、フマル酸ステアリルナトリウム、コーンスターチ、ステアリン酸マグネシウム、カルメロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ）、結晶セルロース粒、結晶セルロース及びクロスポビドンは、特に明示しない限り
以下のものを使用した。
マンニトール（パーリトール50C：ROQUETTE社製）、乳糖水和物（Pharmatose 200M：DMV International社製）、フマル酸ステアリルナトリウム（プルーブ：木村産業社）、コーンスターチ（(XX16)W：日本食品化工社製）、ステアリン酸マグネシウム（軽質、植物性：太平化学産業社製）、カルメロース（NS-300：五徳薬品社製）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（LH-21：信越化学工業社製）、セルフィア（CP-203：旭化成ケミカルズ社製）、結晶セルロース（セオラスPH-101又はセオラスPH-301、セオラスKG-802、セオラスKG-1000：いずれも旭化成ケミカルズ社製）、クロスポビドン（コリドンCL：BASFジャパン社製又はポリプラスドンXL-10：ISP Japan社製）

実施例１−１〜１−５：特定成分の種類の検討
＜有核型の口腔内崩壊錠の製造＞
表１−１に示す処方にて、外層に異なる各特定成分を含む５種類の製剤を製造した。まず、外層の各成分を混合した。これを４０ｍｇとり、直径６ｍｍの臼に入れ軽く振動させて粉末の表面を平滑化した（外層（下））。その上に、内核成分として結晶セルロース粒（セルフィアCP-203）を５０ｍｇ加えて、ハンドプレス機（理研製、油圧式プレス機）を用いて、３ｋＮの低い圧力で仮圧縮した。この仮圧縮物を外層（下）が下方になるように直径８ｍｍ杵に同心円状に配置し、直径８ｍｍの臼を被せて、仮圧縮物の上から上記外層成分の混合物１４０ｍｇ（外層（側面＋上））を入れて最終成形し、有核型の口腔内崩壊錠を製造した。最終成型物は、実施例１−２と実施例１−５は１５ｋＮ、その他は１０ｋＮで打錠した。なお、本製剤に使用した結晶セルロース粒（セルフィアCP-203）５０ｍｇを、別途直径６ｍｍの杵臼に入れて、打錠圧４kＮで圧縮して得られた圧縮成型物の硬度は１０Ｎ未満であった。

得られた各錠剤について、口腔内崩壊時間、錠剤硬度及び厚みを測定し、絶対硬度及びＨＤＢＩを算出したところ、表１−３の錠剤物性を有していた。実施例１−１〜１−４のように、外層にカルメロース、コーンスターチ、Ｌ−ＨＰＣ、クロスポビドンのいずれかを含む場合、口腔内崩壊時間は３０秒以内、絶対硬度が２．０Ｎ／ｍｍ^２以上を満たしており、硬度と崩壊性のバランスの指標であるＨＤＢＩが大きかった。また、いずれの処方も服用性は良好であり、口内でのぱさつき感はなかった。これらの製剤の外層（下）部分の空隙率を測定したところ、いずれも２０％以下であった。特定成分がクロスポビドン（実施例１−２）のとき、ＨＤＢＩが最も大きかった。また、実施例１−５のように、実施例１−２のマンニトールを乳糖に置き換えた場合も、同様に口腔内崩壊時間は３０秒以内、絶対硬度が２．０Ｎ／ｍｍ^２以上を満たしており、硬度と崩壊性のバランスの指標であるＨＤＢＩが大きかった。

比較例１−１〜１−３：特定成分又は結晶セルロースを含まない場合（１）
表２−１に示す処方にて、外層に特定成分を含まない製剤を実施例１−１と同様の方法で製造した。なお、マンニトールは、マンニットＳ（東和化成社製）を用いた。最終成型物は、比較例１−１と比較例１−２は４ｋＮ及び１５ｋＮ、比較例１−３は１５ｋＮで打錠した。

得られた各錠剤について、口腔内崩壊時間、錠剤硬度及び厚みを測定し、絶対硬度及びＨＤＢＩを算出したところ、表２−３の錠剤物性を有していた。比較例１−１〜比較例１−３のように、外層に本発明の特定成分又は結晶セルロースを含まない場合、口腔内崩壊時間は３０秒以内と絶対硬度が２．０Ｎ／ｍｍ^２以上の基準を比較例１−１では辛うじて満たしているものの、その他の比較例は絶対硬度が低く、硬度と崩壊性のバランスの指標であるＨＤＢＩはいずれの比較例も小さく０．１未満であった。

比較例１−４：特定成分を含まない場合（２）（特許文献２の外層）
表２−４に示す特許文献２の製造例と類似する処方にて、外層に本発明の特定成分等を含まない製剤を実施例１−１と同様の方法で製造した。最終成型物は、１０ｋＮで打錠した。ただし、杵臼は少量のステアリン酸マグネシウムを塗布したものを使用した。Cellactose 80はMEGGLE社製を使用した。

得られた錠剤について、口腔内崩壊時間、錠剤硬度及び厚みを測定し、絶対硬度、及びＨＤＢＩを算出したところ、表２−６の錠剤物性を有していた。口腔内では崩壊しなかった。

比較例１−５：特定成分を含まない場合（３）（特許文献１の外層）
表２−７に示す処方にて、外層に本発明の特定成分を含まない製剤を実施例１−１と同様の方法で製造した。最終成型物は、１０ｋＮで打錠した。外層処方は、特許文献２の試験例６（エリスリトール６０ｍｇ、結晶セルロース１９．５ｍｇ、ステアリン酸マグネシウム０．５ｍｇ）と同一の配合割合とした。

得られた錠剤について、口腔内崩壊時間、錠剤硬度及び厚みを測定し、絶対硬度、及びＨＤＢＩを算出したところ、表２−９の錠剤物性を有していた。特許文献１の試験例６の外層を用いて、成形性のない粒子を含む有核錠を作製した場合、口腔内崩壊時間は速かったが、絶対硬度が１Ｎ／ｍｍ^２未満と低く、十分な硬度が得られなかった。
つまり、特許文献１で開示される外層成分は、成形性のない粒子を内核とした有核錠を作製した場合に、錠剤全体として十分な硬度を付与することができないことがわかった。

実施例２−１〜２−６及び比較例２−１：結晶セルロースの割合
表３−１に示す処方にて、外層の結晶セルロース量が異なる製剤を実施例１−１と同様の方法で製造した。最終成型物は、比較例２−１と実施例２−１〜２−３は１５ｋＮ、実施例２−４は１０ｋＮ、実施例２−５〜２−６は４ｋＮで打錠した。

得られた錠剤について、口腔内崩壊時間、錠剤硬度及び厚みを測定し、絶対硬度及びＨＤＢＩを算出したところ、表３−３の錠剤物性を有していた。比較例２−１のように、外層の結晶セルロース量が１％の場合、絶対硬度が２．０Ｎ／ｍｍ^２未満となり、硬度と崩壊性のバランスの指標であるＨＤＢＩが小さかった。一方、実施例２−１〜２−６のように、外層の結晶セルロース量が１０〜９０％の場合、口腔内崩壊時間が３０秒以内、絶対硬度が２．０Ｎ／ｍｍ^２以上を満たしており、硬度と崩壊性のバランスの指標であるＨＤＢＩが大きかった。
服用性の観点から、外層の結晶セルロース量が多すぎると粉っぽくなるため、外層の結晶セルロース量は７０％以下のときさらに良好であり、硬度の観点から、外層の結晶セルロース量が２０％以上の場合、絶対硬度が２．５Ｎ／ｍｍ^２以上になり、さらに良好であった。また、外層の結晶セルロース量が２０〜３０％の場合、硬度と崩壊性のバランスの指標であるＨＤＢＩが最も大きかった。

実施例３−１〜３−２及び比較例３−１〜３−２：特定成分の割合（クロスポビドン）
表４−１に示す処方にて、外層のクロスポビドンの量が異なる製剤を実施例１−１と同様の方法で製造した。最終成型物は、比較例３−１と実施例３−１は１５ｋＮ、実施例３−２は１０ｋＮ、比較例３−２は４ｋＮで打錠した。

得られた錠剤について、口腔内崩壊時間、錠剤硬度及び厚みを測定し、絶対硬度及びＨＤＢＩを算出したところ、表４−３の錠剤物性を有していた。実施例３−１及び実施例３−２のように、外層のクロスポビドン量が５％から２０％のとき、口腔内崩壊時間が３０秒以内、絶対硬度が２．０Ｎ／ｍｍ^２以上を満たしており、硬度と崩壊性のバランスの指標であるＨＤＢＩが大きかった。一方、比較例３−１及び比較例３−２のように、外層のクロスポビドン量が１％と少ない場合や４０％と多い場合は、硬度と崩壊性のバランスの指標であるＨＤＢＩが小さかった。

実施例４−１〜４−２及び比較例４−１：特定成分の割合（コーンスターチ）
表５−１に示す処方にて、外層のコーンスターチの量が異なる製剤を実施例１−１と同様の方法で製造した。最終成型物は、比較例４−１と実施例４−１は１０ｋＮ、実施例４−２は１５ｋＮで打錠した。

得られた各錠剤について、口腔内崩壊時間、錠剤硬度及び厚みを測定し、絶対硬度及びＨＤＢＩを算出したところ、表５−３の錠剤物性を有していた。実施例４−１〜実施例４−２のように、外層のコーンスターチ量が５％から４０％のとき、口腔内崩壊時間が３０秒以内、絶対硬度が２．０Ｎ／ｍｍ^２以上を満たしており、硬度と崩壊性のバランスの指標であるＨＤＢＩが大きかった。一方、比較例４−１のように、外層のコーンスターチ量が１％と少ない場合は、口腔内崩壊時間が３０秒以上と遅く、硬度と崩壊性のバランスの指標であるＨＤＢＩも小さかった。

実施例５−１〜５−４：結晶セルロースの種類
表６−１に示す処方にて、外層の結晶セルロースの種類が異なる製剤を実施例１−１と同様の方法で製造した。最終成型物は１５ｋＮで打錠した。

得られた各錠剤について、口腔内崩壊時間、錠剤硬度及び厚みを測定し、絶対硬度及びＨＤＢＩを算出したところ、表６−３の錠剤物性を有していた。実施例５−１〜５−４のように、外層の結晶セルロースの種類によらず、口腔内崩壊時間は３０秒以内、絶対硬度が２．０Ｎ／ｍｍ^２以上を満たしており、硬度と崩壊性のバランスの指標であるＨＤＢＩが大きかった。外層の結晶セルロースにKG-802又はKG-1000を用いた場合、硬度と崩壊性のバランスの指標であるＨＤＢＩが０．２以上となり、好ましいバランスの錠剤が得られた。

実施例６−１〜６−３：滑沢剤の種類
表７−１に示す処方にて、外層の滑沢剤の種類が異なる製剤を実施例１−１と同様の方法で製造した。最終成型物は１５ｋＮで打錠した。

得られた各錠剤について、口腔内崩壊時間、錠剤硬度及び厚みを測定し、絶対硬度及びＨＤＢＩを算出したところ、表７−３の錠剤物性を有していた。実施例６−１〜６−３のように、外層の滑沢剤の種類によらず、口腔内崩壊時間は30秒以内、絶対硬度が２．０Ｎ／ｍｍ^２以上を満たしており、硬度と崩壊性のバランスの指標であるＨＤＢＩが大きかった。

実施例７−１〜７−５：特定成分の併用
表８−１に示す処方にて、外層の特定成分を２種以上併用した製剤を実施例１−１と同様の方法で製造した。最終成型物は、実施例７−１及び７−３は１０ｋＮ、その他は１５ｋＮで打錠した。

得られた各錠剤について、口腔内崩壊時間、錠剤硬度及び厚みを測定し、絶対硬度及びＨＤＢＩを算出したところ、表８−３の錠剤物性を有していた。外層の特定成分を２種以上併用した場合も、口腔内崩壊時間は３０秒以内、絶対硬度が２．０Ｎ／ｍｍ^２以上を満たしており、硬度と崩壊性のバランスの指標であるＨＤＢＩが大きかった。外層の空隙率は、実施例７−１が９％、実施例７−３が１０％であった。

実施例８−１〜８−２：内核の厚みの割合
表９−１に示す処方にて、内核の厚みの割合が異なる製剤を製造した。まず、外層成分を混合した。表７−１の外層（上）重量に示す外層成分の混合末をとり、表７−１示す内核の直径の臼に入れ軽く振動させて粉末の表面を平滑化し、その上に、結晶セルロース粒（セルフィアCP-203）を所定量加えて、ハンドプレス機（理研製、油圧式プレス機）を用いて、３ｋＮの低い圧力で仮圧縮した。この仮圧縮物を外層が下方になるように直径８ｍｍ杵に同心円状に配置し、直径８ｍｍの臼を被せて、仮圧縮物の上に、表７−１の外層（側面＋上）重量に示す外層成分を入れて最終成形し、有核型の口腔内崩壊錠を製造した。最終成型物は４ｋＮで打錠した。

得られた各錠剤について、口腔内崩壊時間、錠剤硬度及び厚みを測定し、絶対硬度及びＨＤＢＩを算出したところ、表９−３の錠剤物性を有していた。内核の厚みの割合が３２〜５４％の場合、口腔内崩壊時間は３０秒以内、絶対硬度が２．０Ｎ／ｍｍ^２以上を満たしており、硬度と崩壊性のバランスの指標であるＨＤＢＩが大きかった。

実施例９−１：活性成分を含む有核型の口腔内崩壊錠
（１）アセトアミノフェン含有粒子の製造（旭化成ケミカルズ社製）
アセトアミノフェンに被膜量１０％となるように、コーティングを施し、アセトアミノフェン含有粒子とした。被膜成分は、アクアコート（旭化成ケミカルズ社製）、トリアセチン及びマンニトールが１００：２５：５０重量％のものを使用した。表１０−１に示す処方にて、活性成分を含む製剤を実施例１−１と同様の方法で製造した。最終成型物は４ｋＮで打錠した。

得られた各錠剤について、口腔内崩壊時間、錠剤硬度及び厚みを測定し、絶対硬度及びＨＤＢＩを算出したところ、表１０−３の錠剤物性を有していた。口腔内崩壊時間は３０秒以内、絶対硬度が２．０Ｎ／ｍｍ^２以上を満たしており、硬度と崩壊性のバランスの指標であるＨＤＢＩが大きかった。このように活性成分を含む場合にも、良好な有核型の口腔内崩壊錠が得られることがわかった。

（２）ガスモチン含有粒子の製造
精製水５６７ｇにポリソルベート８０（日局ポリソルベート80（HX）：日本油脂株式会社製）３１．５ｇを加え、十分に混和させた後、タルク（林化成株式会社製）７３．５ｇ及びクロスカルメロースナトリウム（Ac-Di-Sol：FMC BioPolymer社製）５２．５ｇを加え、十分に攪拌した（第１液）。これとは別に、水酸化ナトリウム２．８５ｇを精製水６７．６５ｇに溶解させた溶液を、メタクリル酸コポリマーＬＤ（ポリキッドPA-30S：三洋化成工業株式会社製）７０５ｇに徐々に加え、攪拌した（第２液）。第１液に第２液を加え懸濁させ、１７７μｍ開口径のメッシュ網で篩過し、被覆コーティング分散液とした。

ガスモチン３４６．５ｇと軽質無水ケイ酸（アエロジール200：日本アエロジル株式会社製）３．５ｇを５００μｍ開口径のメッシュ網で篩過してポリエチレン袋内で十分に混合し、薬物含有組成物を調製後、強制循環装置付ワースター型流動層造粒機（改良ワースター型流動層造粒機、MP-01 SPC、株式会社パウレック製）に入れ、上記の被覆コーティング分散液を噴霧した。噴霧時は給気温度を８０〜９０℃、排気温度を２６〜３０℃に保ち、ボトムスプレーで噴霧液流量１０〜１２ｇ／分、スプレーエア流量８０Ｌ／分、スプレーエアー圧力０．２〜０．３ＭＰａ、サイドエアー圧力０．２〜０．２５ＭＰａ、給気風量約０．３０〜０．５５ｍ^３／分で製造を行った。被覆コーティング分散液の噴霧量が約１３０６ｇの時点でコーティングを終了し、排気温度が４２℃になるまで乾燥した。得られた粒子を３２メッシュ（目開き５００μｍ）の篩で篩過し、平均粒子径が約１６５μｍの薬物含有粒子を得た。

表１１−１に示す処方にて、内核に活性成分含有粒子を含む製剤を製造した。内核には、ガスモチン含有粒子とクロスポビドン及びタルクの混合粒子を使用した。まず、外層成分を混合した。これを４０ｍｇとり、直径６ｍｍの臼に入れ軽く振動させて粉末の表面を平滑化した（外層（下））。その上に、内核の混合粒子を５０ｍｇ加えて、ハンドプレス機（理研製、油圧式プレス機）を用いて、３ｋＮの低い圧力で仮圧縮した。この仮圧縮物を外層（下）が下方になるように直径８ｍｍ杵に同心円状に配置し、直径８ｍｍの臼を被せて、仮圧縮物の上から外層成分１４０ｍｇ（外層（側面＋上））を入れて最終成型し、有核型の口腔内崩壊錠を製造した。最終成型物は４ｋＮで打錠した。

得られた錠剤について、口腔内崩壊時間、錠剤硬度及び厚みを測定し、絶対硬度及びＨＤＢＩを算出したところ、表１１−３の錠剤物性を有していた。口腔内崩壊時間は30秒以内、絶対硬度が２．０Ｎ／ｍｍ^２以上を満たしており、硬度と崩壊性のバランスの指標であるＨＤＢＩが大きかった。このように活性成分を含む場合にも、良好な有核型の口腔内崩壊錠が得られることがわかった。

比較例５−１〜５−４：普通錠（無核の錠剤）
実施例１−１の外層処方を用いて、普通錠（内核を含まない無核の錠剤）を製造した。まず、表１２−１に示す配合割合になるように原料を均一に混合した。この混合末２３０ｍｇを、直径８ｍｍ、打錠圧４、１０、１５及び２０ｋＮで打錠し、普通錠を製造した。

得られた各錠剤について、口腔内崩壊時間、錠剤硬度及び厚みを測定し、絶対硬度及びＨＤＢＩを算出したところ、表１２−３の錠剤物性を有していた。
打錠圧が１５ｋＮ以上では、口腔内崩壊時間が３０秒以上となった。打錠圧が４ｋＮでは、絶対硬度が１．０未満であった。また、いずれの打錠圧においても、硬度と崩壊性のバランスの指標であるＨＤＢＩが０．１５以下であった。

比較例６−１：成形性のない粒子を均一に含有する普通錠（無核の錠剤）
実施例１−１の内核処方および外層処方の混合物を用いて、成形性がない粒子が錠剤中に均一に分布した普通錠を製造した。まず、表１３−１に示す配合割合になるように原料を均一に混合した。この混合末を用いて、直径８ｍｍ、打錠圧１０ｋＮで打錠し、普通錠を得た。
尚、この普通錠は、実施例１−１で得た有核錠とは錠剤の構成や成形性がない粒子の分布が異なる以外は、１錠中の含有成分量、錠剤重量、錠剤径、打錠圧を同一条件にして製造した。

得られた各錠剤について、口腔内崩壊時間、錠剤硬度及び厚みを測定し、絶対硬度及びＨＤＢＩを算出した。表１３−３に示すように、普通錠は有核錠に比べて、絶対硬度が低い上に、口腔内崩壊時間が遅かった。
このように、成形性がない粒子を多く含む口腔内崩壊錠において、粒子が均一に分布した普通錠に比べて、粒子を内部に包含する有核錠の方が好ましい錠剤物性が得られることがわかった。

本発明により、成形性の低い内核を持つ有核型の口腔内崩壊錠であって、硬度と崩壊性のバランスが良好な有核型の口腔内崩壊錠の提供が可能となった。

Claims

内核の周辺を覆う外層を有する口腔内崩壊錠であって、錠剤全体の厚みに対する内核の厚みの割合が３０〜８０％であり、外層が、（ａ）結晶セルロース、（ｂ）糖又は糖アルコール並びに（ｃ）クロスポビドン、デンプン類、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース及びカルメロースからなる群から選択される１種又は２種以上の特定成分を含有する有核型の口腔内崩壊錠。
内核が、成形性の低い粉粒体からなる請求項１に記載の有核型の口腔内崩壊錠。
該外層の空隙率が１〜２０％である請求項１又は２に記載の有核型の口腔内崩壊錠。
該内核の空隙率が１０〜９０％である請求項１〜３のいずれか一項に記載の有核型の口腔内崩壊錠。
外層１００重量％における結晶セルロース（ａ）の配合割合が、１０〜９０重量％である請求項１〜４のいずれか一項に記載の有核型の口腔内崩壊錠。
外層の特定成分（ｃ）がデンプン類を含有し、外層１００重量％における該デンプン類の配合割合が、３〜４０重量％である請求項１〜５のいずれか一項に記載の有核型の口腔内崩壊錠。
外層の特定成分（ｃ）がクロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース及びカルメロースからなる群から選択される１種又は２種以上を含有し、外層１００重量％における該成分の合計の配合割合が、３〜２０重量％である請求項１〜５のいずれか一項に記載の有核型の口腔内崩壊錠。
糖又は糖アルコール（ｂ）がマンニトールを含む請求項１〜７のいずれか一項に記載の有核型の口腔内崩壊錠。
特定成分（ｃ）が、コーンスターチを含む請求項１〜６又は８のいずれか一項に記載の有核型の口腔内崩壊錠。
錠剤全体の厚みに対する内核の厚みの割合が３０〜７０％である請求項１〜９のいずれか一項に記載の有核型の口腔内崩壊錠。
該内核の空隙率が、該外層の空隙率より大きいことを特徴とする請求項１〜１０のいずれか一項に記載の有核型の口腔内崩壊錠。
内核が活性成分を含む請求項１〜１１のいずれか一項に記載の有核型の口腔内崩壊錠。