JPWO2004002474A1 - 糖尿病性合併症の予防又は進展阻止用医薬組成物 - Google Patents

Abstract

本発明は、良好な血糖コントロール状態を達成し、食後高血糖や早期空腹時高血糖を是正させることができる医薬組成物を提供する。該医薬組成物は、単回投与量としてミチグリニド若しくはその薬理学的に許容される塩、又はそれらの水和物（例えば、ミチグリニドカルシウム塩水和物）を５〜４５ｍｇ含有する、糖尿病性合併症の予防又は進展阻止のための食前投与用医薬組成物であり、低血糖症状や消化管障害の副作用発現率が低値であるため、例えば、糖尿病性細小血管合併症や動脈硬化性疾患の予防又は進展阻止に極めて有用である。

Description

本発明は、ミチグリニド若しくはその薬理学的に許容される塩、又はそれらの水和物を含有し、食前投与用に調製された、糖尿病性合併症の予防又は進展阻止用医薬組成物に関するものである。また、本発明は、ミチグリニド若しくはその薬理学的に許容される塩、又はそれらの水和物を食前投与することからなる、糖尿病性合併症の予防又は進展阻止方法、並びに糖尿病性合併症の予防又は進展阻止用医薬組成物を製造するための、ミチグリニド若しくはその薬理学的に許容される塩、又はそれらの水和物の使用に関するものである。

糖尿病性合併症は、主には長年に亘る慢性の軽度から重度の高血糖の結果起こる慢性合併症である。軽度の高血糖としては、耐糖能異常（ＩＧＴ）や空腹時血糖異常（ＩＦＧ）が挙げられるが、このような症状が進展して糖尿病に至る。これらに付随して発症する糖尿病性合併症としては、例えば、糖尿病性網膜症、糖尿病性腎症、糖尿病性神経障害等の糖尿病性細小血管合併症、及び虚血性心疾患、脳血管障害、閉塞性動脈硬化症等の動脈硬化性疾患が挙げられる。
糖尿病は、１型糖尿病（以前は若年発症型糖尿病やインスリン依存型糖尿病（ＩＤＤＭ）と呼称）、２型糖尿病（以前は成人発症型糖尿病やインスリン非依存型糖尿病（ＮＩＤＤＭ）と呼称）、その他の特定の機序・疾患による糖尿病や妊娠糖尿病に大別される。糖尿病との判定は、他日に実施のいずれかの両検査結果において、１）随時血糖値２００ｍｇ／ｄＬ以上が確認された場合、２）早朝空腹時血糖（ＦＰＧ）１２６ｍｇ／ｄＬ以上が確認された場合、又は３）７５ｇ糖負荷試験で２時間値２００ｍｇ／ｄＬ以上が確認された場合の症例等に対して行われる。尚、ＨｂＡ_ＩＣ値が６．５％以上である場合には、１回の検査結果でこれらのいずれかの結果が確認されれば糖尿病と判定される。他方、耐糖能異常（ＩＧＴ）や空腹時血糖異常（ＩＦＧ）はこれらには属さない境界域の病態である。耐糖能異常（ＩＧＴ）は、早朝空腹時血糖（ＦＰＧ）が１２６ｍｇ／ｄＬ未満であり、且つ７５ｇ糖負荷試験で２時間値１４０〜１９９ｍｇ／ｄＬの場合に判定され、空腹時血糖異常（ＩＦＧ）は早朝空腹時血糖（ＦＰＧ）が１１０〜１２５ｍｇ／ｄＬであり、且つ７５ｇ糖負荷試験で２時間値１４０ｍｇ／ｄＬ未満の場合に判定される（下記文献１参照）。
これらの糖尿病患者の治療目標として血糖コントロールが掲げられており、良好な血糖コントロール状態の維持等により、健康な人と変わらない日常生活の質（ＱＯＬ）の維持や健康な人と変わらない寿命の確保を行い、更には糖尿病性細小血管合併症（糖尿病性網膜症、糖尿病性腎症、糖尿病性神経障害等）及び動脈硬化性疾患（虚血性心疾患、脳血管障害、閉塞性動脈硬化症等）の発症や進展の阻止を行うことを目的とする。また、耐糖能異常（ＩＧＴ）や空腹時血糖異常（ＩＦＧ）の患者においてもそれに準じた生活習慣の改善が推奨される。上記血糖コントロールの主要な判定指標としてはＨｂＡ_ＩＣ値が用いられており、望ましくはＨｂＡ_ＩＣ値が７％以下、更に望ましくは６．５％未満の状態が目標とされている。また、食後２時間血糖値や空腹時血糖値がＨｂＡ_ＩＣ値の補強指標として示されており、食後２時間血糖では２００ｍｇ／ｄＬ未満が、また空腹時血糖では１００〜１４０ｍｇ／ｄＬが目標値とされている（下記文献２及び３参照）。
最近の２型糖尿病に関する英国の大規模臨床研究において、糖尿病及び糖尿病性合併症の治療又は進展阻止において血糖コントロールの重要性が確認されている。例えば、ＨｂＡ_ＩＣ値の０．９％の低下により糖尿病に関連した死亡率が１０％減少した他、心筋梗塞が１６％減少し、また細小血管合併症が２５％と顕著に減少したことが報告されており、糖尿病性合併症の発症や進展に対して奏効している（下記文献４参照）。更には、ＨｂＡ_ＩＣ値が７．５％を超えると顕性糖尿病性腎症の発症頻度が高値となることや、空腹時血糖値が１４０ｍｇ／ｄＬ以上の症例では糖尿病性網膜症が高頻度に発症することが報告されている。
このように、糖尿病や糖尿病性合併症の予防又は進展阻止には血糖コントロールが重要であるが、良好な血糖コントロール状態を維持するには、使用する薬物の種類、作用、体内動態などにより、綿密な投薬計画の下に、適切な用量、用法で投薬することが必要である。そして、血糖コントロールにおいて留意すべき点は、遷延性の低血糖を生じさせず、食後及び空腹時血糖値を始め、日内の血糖値を確実にコントロールすることである。
ミチグリニドカルシウム塩水和物（化学名：（＋）−ｍｏｎｏｃａｌｃｉｕｍ ｂｉｓ［（２Ｓ，３ａ，７ａ−ｃｉｓ）−α−ｂｅｎｚｙｌｈｅｘａｈｙｄｒｏ−γ−ｏｘｏ−２−ｉｓｏｉｎｄｏｌｉｎｅｂｕｔｙｒａｔｅ］ｄｉｈｙｄｒａｔｅ）は下記の化学構造式を有する速効短時間型インスリン分泌促進薬であり、食後の高血糖状態の是正する薬剤として期待される化合物であることが知られている（下記文献５参照）。しかしながら、ミチグリニドの体内動態、血糖コントロールのための使用方法等については全く報告されていない。

また、ミチグリニドカルシウム塩水和物を有効成分として含有する速放性の製剤についても報告されている（下記文献６参照）が、単なる速放性の製剤であり、ミチグリニドの体内動態やその血糖コントロールに対する使用に基づいて処方されたものではない。
文献１：社団法人日本糖尿病学会編，「糖尿病治療ガイド２００２−２００３」，第１版，株式会社文光堂，２００２年５月９日，ｐ．１４−１５；
文献２：社団法人日本糖尿病学会編，「糖尿病治療ガイド２００２−２００３」，第１版，株式会社文光堂，２００２年５月９日，ｐ．１８−１９；
文献３：水島裕編集，「今日の治療薬 解説と便覧」，第２４版，株式会社南江堂，２００２年３月１５日，ｐ．２９７；
文献４：「ランセット（Ｌａｎｃｅｔ）」，１９９８年９月１２日，第３５２巻，第９１３１号，ｐ．８３７−８５３；
文献５：特開平４−３５６４５９号公報
文献６：国際公開第００／７１１１７号パンフレット

本発明者らは、ミチグリニド若しくはその薬理学的に許容される塩、又はそれらの水和物の活性及び体内動態について鋭意研究を行い、好適な用量及び用法を確立し、その知見の下に調製した医薬組成物を用いて、下記の如く臨床試験を行い、ミチグリニドカルシウム塩水和物を下記の如く服用することにより、優れた血糖コントロールが実現できること、また食後高血糖を効果的に抑制することができること、更には早朝空腹時高血糖を抑制し、懸念される低血糖症状や消化管障害の発現率が低値であることを見出し、糖尿病性合併症の予防又は進展阻止に極めて有効であるという知見を得、本発明を成すに至った。
本発明は、糖尿病性合併症の予防又は進展阻止に優れた医薬組成物及びその使用方法を提供するものである。
更に詳しく述べれば、本発明者らは、ＨｂＡ_ＩＣ値を有意に低下させるためのミチグリニド若しくはその薬理学的に許容される塩、又はそれらの水和物の必要用量は単回投与量として５ｍｇ以上であること、体内動態における半減期が約１．５時間であることを見出し、その知見の下に、好適な用量及び用法について検討した結果、単回投与量として５〜４５ｍｇ、好ましくは５〜２２ｍｇのミチグリニドカルシウム塩水和物を１日３回、毎食前（食事開始前１０分以内）に、好ましくは食直前（食事開始前５分以内）に、４週間以上服用することにより、ＨｂＡ_ＩＣ値が有意に低下し、血糖コントロールを改善することができ、また低血糖症状や放屁増加などの消化管障害の発現率が低値であることを見出した。更には、食後の血糖値の上昇を顕著に抑制し、また食後２時間においても優れた血糖降下作用を発揮できる上、早朝空腹時血糖値も有意に抑制することを見出した。本発明はこれらの知見に基づくものである。
即ち、本発明は、単回投与量として５〜４５ｍｇのミチグリニド若しくはその薬理学的に許容される塩、又はそれらの水和物を含有し、食前投与用に調製された、糖尿病性合併症の予防又は進展阻止用医薬組成物に関するものである。
また、本発明は、単回投与量として５〜４５ｍｇのミチグリニド若しくはその薬理学的に許容される塩、又はそれらの水和物を食前投与することからなる、糖尿病性合併症の予防又は進展阻止方法に関するものである。
更には、糖尿病性合併症の予防又は進展阻止用の上記食前投与用医薬組成物を製造するための、ミチグリニド若しくはその薬理学的に許容される塩、又はそれらの水和物の使用に関するものである。
以下に、本発明を更に詳細に説明する。
本発明において、食後高血糖とは、食後血糖（ＰＰＧ）１時間値及び／又は２時間値が２００ｍｇ／ｄＬ以上であることを意味し、随時血糖値や７５ｇ糖負荷試験の２時間値が２００ｍｇ／ｄＬ以上であること等を含む。また、空腹時高血糖とは、早朝空腹時血糖（ＦＰＧ）が１２６ｍｇ／ｄＬ以上であることを意味する。
本発明における対象患者は、糖尿病性合併症を併発している２型糖尿病患者、及び糖尿病性合併症を発症する危険性がある耐糖能異常（ＩＧＴ）、空腹時血糖異常（ＩＦＧ）或いは２型糖尿病の患者である。好適な症例としては、食後高血糖を呈する患者が挙げられ、空腹時高血糖を併発している食後高血糖を呈する患者にも好適である。糖尿病性合併症としては、例えば、糖尿病性網膜症、糖尿病性腎症、糖尿病性神経障害等の糖尿病性細小血管合併症、虚血性心疾患（心筋梗塞、狭心症など）、脳血管障害（脳梗塞など）、閉塞性動脈硬化症等の動脈硬化性疾患、糖尿病性壊疸などが挙げられる。ミチグリニドの薬理学的に許容される塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩などの無機塩基との塩、モルホリン、ピペリジン、フェニルアラニノールなどの有機アミン或いはアミノ酸等を挙げることができ、好ましくはカルシウム塩である。尚、本発明においては有効成分としては、ミチグリニドカルシウム塩水和物が最も好ましい。良好な血糖コントロール状態を維持するには、ミチグリニド若しくはその薬理学的に許容される塩、又はそれらの水和物を単回投与量で５〜４５ｍｇ経口投与することが望ましく、このように投与することにより、血糖コントロールと同時に食後血糖１時間値及び食後血糖２時間値や早朝空腹時血糖値を改善できる。単回投与量としては５〜２２ｍｇが好ましく、ミチグリニドカルシウム塩水和物を１０〜１１ｍｇ用いるのが更に好ましい。投与方法は、原則食前（食事開始前１０分以内）、好ましくは食直前（食事開始前５分以内）に、１日３回であり、投与期間は４週間以上が好ましい。尚、ミチグリニドカルシウム塩水和物を単回投与量１０〜１１ｍｇ（症状を考慮して適宜増減）にて食前（食事開始前１０分以内）、好ましくは食直前（食事開始前５分以内）に１日３回で４週間以上投与するのが最も好ましい。
本発明の有効成分であるミチグリニド若しくはその薬理学的に許容される塩、又はそれらの水和物は、特開平４−３５６４５９号公報、特開平６−３４０６２２号公報及び特開平６−３４０６２３号公報記載の方法、又はそれらに準じた方法により容易に製造することができる。
本発明において使用される医薬組成物としては、顆粒剤、細粒剤、散剤、錠剤、カプセル剤等の経口医薬組成物を例示することができる。
これらの医薬組成物は、その剤型に応じ調剤学上使用される手法により適当な賦形剤、結合剤、界面活性剤、滑沢剤、流動化剤、コーティング剤、可塑剤、着色剤、香料等などの医薬品添加物と適宜混合し、常法に従い調剤することにより製造することができる。
賦形剤としては、例えば、結晶セルロースなどのセルロース又はセルロース誘導体、トウモロコシデンプン、コムギデンプン、シクロデキストリンなどのデンプン又はデンプン誘導体、乳糖、Ｄ−マンニトールなどの糖又は糖アルコール、乾燥水酸化アルミニウムゲル、沈降炭酸カルシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、リン酸水素カルシウムなどの無機系賦形剤を挙げることができる。
結合剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポビドン、デキストリン、プルラン、ヒドロキシプロピルスターチ、ポリビニルアルコール、アラビアゴム、カンテン、ゼラチン、トラガント、マクロゴールなどを挙げることができる。
界面活性剤としては、例えば、ショ糖脂肪酸エステル、ステアリン酸ポリオキシル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、セスキオレイン酸ソルビタン、トリオレイン酸ソルビタン、モノステアリン酸ソルビタン、モノパルミチン酸ソルビタン、モノラウリル酸ソルビタン、ポリソルベート、モノステアリン酸グリセリン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウロマクロゴールなどを挙げることができる。
滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルクなどを挙げることができる。
流動化剤としては、例えば、乾燥水酸化アルミニウムゲル、ケイ酸マグネシウムなどを挙げることができる。
コーティング剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥ、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、マクゴゴール６０００、酸化チタンなどを挙げることができる。
可塑剤としては、例えば、クエン酸トリエチル、トリアセチン、マクロゴール６０００などを挙げることができる。
本発明の医薬組成物においては速放化製剤が好ましく、例えば、国際公開００／７１１１７号パンフレット記載の方法又はそれに準じた方法に従い製剤化することができる。
本発明の医薬組成物においては、有効成分としてミチグリニド若しくはその薬理学的に許容される塩、又はそれらの水和物の他に、他の糖尿病性合併症治療薬を適宜組み合わせる（配合する）こともできる。また、他の糖尿病性合併症治療薬と適宜組合わせて、同時に又は間隔をずらして使用（併用）することもできる。本発明の化合物と組み合わせて使用できる糖尿病性合併症治療薬としては、例えば、アルドース還元酵素阻害薬（エパルレスタット等）、ナトリウムチャンネルアンタゴニスト（塩酸メキシレチン等）、アンジオテンシン変換酵素阻害薬（塩酸イミダプリル、リシノプリル等）、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬（ロサルタンカリウム、イルベサルタン等）等を挙げることができる。更には、同様にして血糖降下薬を適宜配合又は併用しても構わない。本発明の化合物と組み合わせて使用できる血糖降下薬としては、例えば、インスリン感受性増強薬（塩酸ピオグリタゾン、マレイン酸ロシグリタゾン等）、糖吸収阻害薬（ボグリボース、アカルボース、ミグリトール等）、ビグアナイド薬（塩酸メトホルミン、塩酸ブホルミン等）、インスリン分泌促進薬（トルブタミド、アセトヘキサミド、トラザミド、グリクロピラミド、グリブゾール、グリブリド／グリベンクラミド、グリクラジド、グリメピリド等）、インスリン製剤等を挙げることができる。

本発明の内容を以下の試験例および実施例でさらに詳細に説明するが、本発明はその内容に限定されるものではない。

ミチグリニドカルシウム塩水和物５０．０ｇに結晶セルロース２７５．０ｇ、乳糖２７９．０ｇ、トウモロコシデンプン１００．０ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（商品名：Ｌ−ＨＰＣ／ＬＨ−１１，信越化学工業（株）製）３０．０ｇ、ステアリン酸カルシウム８．０ｇ及び軽質無水ケイ酸（商品名：アドソリダー（登録商標）１０１，フロイント産業（株）製）８．０ｇを混合した後、打錠機にて加圧成形して下記組成の錠剤を製造した。
主薬 １０．０ｍｇ
結晶セルロース ５５．０ｍｇ
乳糖 ５５．８ｍｇ
トウモロコシデンプン ２０．０ｍｇ
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース ６．０ｍｇ
ステアリン酸カルシウム １．６ｍｇ
軽質無水ケイ酸 １．６ｍｇ
（合 計） １５０．０ｍｇ

ミチグリニドカルシウム塩水和物５５．０ｇに結晶セルロース２７５．０ｇ、乳糖２７４．０ｇ、トウモロコシデンプン１００．０ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（商品名：Ｌ−ＨＰＣ／ＬＨ−１１，信越化学工業（株）製）３０．０ｇ、ステアリン酸カルシウム８．０ｇ及び軽質無水ケイ酸（商品名：アドソリダー（登録商標）１０１，フロイント産業（株）製）８．０ｇを混合した後、打錠機にて加圧成形して下記組成の錠剤を製造した。
主薬 １１．０ｍｇ
結晶セルロース ５５．０ｍｇ
乳糖 ５４．８ｍｇ
トウモロコシデンプン ２０．０ｍｇ
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース ６．０ｍｇ
ステアリン酸カルシウム １．６ｍｇ
軽質無水ケイ酸 １．６ｍｇ
（合 計） １５０．０ｍｇ
試験例１
溶出試験
第十三改正日本薬局方、溶出試験法第２パドル法に従い、試験液に日局第１液９００ｍＬを用いて５０ｒｐｍにて、下記の錠剤につき溶出試験を実施した。

試験開始２０分後の溶出率についての試験結果を上記表１に示す。実施例１及び２の錠剤は、日局第１液での薬物溶出性における７５％溶出時間が２０分以下であることが確認された。

２型糖尿病患者に対する臨床試験
２型糖尿病患者を対象として、実施例１記載の医薬組成物を用いて、以下の条件にて臨床試験を行った。
選択基準：食事療法により十分な血糖コントロールが得られない２型糖尿病、更に詳しくは、食事療法を服薬開始日の８週間以上前より実施しており、２回のＨｂＡ_ＩＣ値の測定結果が何れも６．５％以上であり、且つ食後血糖（ＰＰＧ）１時間値又は２時間値が２００ｍｇ／ｄＬ以上の患者
治験薬剤と投与方法：▲１▼ミチグリニドカルシウム塩水和物１０ｍｇを含有する錠剤、▲２▼ボグリボース（化学名：（＋）−１Ｌ−［１（ＯＨ），２，４，５／３］−５−［２−ｈｙｄｒｏｘｙ−１−（ｈｙｄｒｏｘｙｍｅｔｈｙｌ）ｅｔｈｙｌ］ａｍｉｎｏ−１−Ｃ−（ｈｙｄｒｏｘｙｍｅｔｈｙｌ）−１，２，３，４−ｃｙｃｌｏｈｅｘａｎｅ−ｔｅｒｏｌ）０．２ｍｇを含有する錠剤、▲３▼有効成分を含有しないミチグリニドカルシウム塩水和物のプラセボ錠、及び▲４▼有効成分を含有しないボグリボースのプラセボ錠から選択される下記の組み合せ（各１錠）を１日３回毎食直前（食事開始前５分以内）に経口投与した。
本願発明群：▲１▼＋▲４▼
陽性対照群：▲２▼＋▲３▼
陽性対照群：▲３▼＋▲４▼
投与期間：１２週間
観察項目：下記の各項目につき、投与開始前、投与開始一定期間後及び投与終了時に測定してその変化量を算出し、又は副作用の発現率を算出し、評価した。
（１）ＨｂＡ_ＩＣ値の変化量

ＨｂＡ_ＩＣ値の変化量の試験結果を上記表２に示す。ミチグリニドカルシウム塩水和物は、陽性対照であるボグリボース及びプラセボに比して投与後４週間から有意にＨｂＡ_ＩＣ値を低下させ、またボグリボースはプラセボに比して有意にＨｂＡ_ＩＣ値を低下させた。以上の結果から、ミチグリニドカルシウム塩水和物は、強力なＨｂＡ_ＩＣ値の低下作用を示し、優れた血糖コントロール状態の改善効果を有していることが確認された。
（２）早朝空腹時血糖（ＦＰＧ）の変化量

早朝空腹時血糖（ＦＰＧ）の変化量の試験結果を上記表３に示す（尚、表中の平均値は最終評価時における数値である）。ミチグリニドカルシウム塩水和物は、陽性対照であるボグリボース及びプラセボに比して有意に早朝空腹時血糖（ＦＰＧ）を低下させた。それ故、ミチグリニドカルシウム塩水和物は、強力な早朝空腹時血糖（ＦＰＧ）の低下作用を示すことが確認された。
（３）食後血糖（ＰＰＧ）１時間値及び２時間時の変化量

食後血糖（ＰＰＧ）１時間値及び２時間時の変化量の試験結果を上記表４に示す（尚、表中の平均値は最終評価時における数値である）。ミチグリニドカルシウム塩水和物は、陽性対照であるボグリボース及びプラセボに比して有意に食後血糖（ＰＰＧ）１時間値及び２時間時を低下させた。それ故、ミチグリニドカルシウム塩水和物は、強力な食後血糖（ＰＰＧ）の低下作用を示すことが確認された。
（４）低血糖症状・消化管障害の副作用発現率

低血糖症状・消化管障害の副作用発現率の試験結果を上記表５に示す。ミチグリニドカルシウム塩水和物は、陽性対照であるボグリボースに比して低血糖症状及び放屁増加等の消化管障害の発現率を減少させた。それ故、ミチグリニドカルシウム塩水和物は、これら副作用の発現率が低く、安全性の高い薬剤であることが確認された。

投与時期に関する臨床試験
健康成人男子を対象とし、食事摂取前の投与時期について検討した。治験薬剤はミチグリニドカルシウム塩水和物１０ｍｇを含有する錠剤又はプラセボ錠であり、ミチグリニドカルシウム塩水和物１０ｍｇを含有する錠剤は食事開始前０．５分、５分、１０分又は３０分に服用し（陽性群）、プラセボ錠は食事開始前０．５分に服用した（プラセボ群）。服用後、食事開始時に血糖値を測定し、評価した。

その試験結果を上記表６に示す。ミチグリニドカルシウム塩水和物は、食事開始前１０分以内に服用した場合は良好な血糖値を維持できるが、食事開始前３０分に服用した場合は顕著に血糖値が低下した。それ故、ミチグリニドカルシウム塩水和物は、食事開始前１０分以内に服用することにより低血糖の危険性を回避することができることが確認された。また、服薬コンプライアンスの観点から食事開始前５分以内の服用が好まれた。

本発明により、良好な血糖コントロール状態を達成し、また食後高血糖や早朝空腹時高血糖を是正させることができ、更には、低血糖症状や消化管障害の副作用の発現率が低値であり、臨床上有効な優れた糖尿病性合併症の予防又は進展阻止用の医薬組成を提供することができる。

Claims (16)

1. ミチグリニド若しくはその薬理学的に許容される塩、又はそれらの水和物を含有し、単回投与量が５〜４５ｍｇで、食前投与用に調製された、糖尿病性合併症の予防又は進展阻止用医薬組成物。
2. 食直前投与用に調製された、請求項１記載の医薬組成物。
3. １日３回、毎食前、４週間以上投与する、請求項１または２記載の医薬組成物。
4. 単回投与量が５〜２２ｍｇである、請求項１乃至３の何れかに記載の医薬組成物。
5. 単回投与量が１０〜１１ｍｇであり、有効成分がミチグリニドカルシウム塩水和物である、請求項４記載の医薬組成物。
6. 日本薬局方の溶出試験による、第１液での薬物溶出性において、７５％溶出時間が２０分以下である、請求項１乃至５の何れかに記載の医薬組成物。
7. 糖尿病性合併症が糖尿病性細小血管合併症である、請求項１乃至６の何れかに記載の医薬組成物。
8. 糖尿病性細小血管合併症が糖尿病性網膜症である、請求項７記載の医薬組成物。
9. 糖尿病性細小血管合併症が糖尿病性腎症である、請求項７記載の医薬組成物。
10. 糖尿病性合併症が動脈硬化性疾患である、請求項１乃至６の何れかに記載の医薬組成物。
11. 単回投与量として５〜４５ｍｇのミチグリニド若しくはその薬理学的に許容される塩、又はそれらの水和物を食前投与することからなる、糖尿病性合併症の予防又は進展阻止方法。
12. 単回投与量が５〜２２ｍｇである、請求項１１記載の予防又は進展阻止方法。
13. 単回投与量が１０〜１１ｍｇであり、有効成分がミチグリニドカルシウム塩水和物である、請求項１２記載の予防又は進展阻止方法。
14. １日投与回数が３回である、請求項１１乃至１３の何れかに記載の予防又は進展阻止方法。
15. 投与期間が４週間以上である、請求項１１乃至１４の何れかに記載の予防又は進展阻止方法。
16. 請求項１乃至１０の何れかに記載の医薬組成物を製造するためのミチグリニド若しくはその薬理学的に許容される塩、又はそれらの水和物の使用。