JP2010501604A - グルコースレベルを低下させる方法 - Google Patents

Abstract

本発明は、患者においてグルコースレベルを低下させる方法に関する。より詳細には、本発明は、治療有効量のラミプリルをそれを必要とする患者に投与することからなる、グルコースレベルを低下させる方法に関する。

Description

本発明は、患者においてグルコースレベルを低下させる方法に関する。より詳細には、本発明は、治療有効量のラミプリルをそれを必要とする患者に投与することからなる、グルコースレベルを低下させる方法に関する。

真性糖尿病は、２型糖尿病を含み高い血糖(グルコース)レベルを特徴とする代謝性疾患の一群であり、これはインスリンの分泌、作用又は両方における欠陥から生じる。診断された真性糖尿病（２型糖尿病を含む）の有病率は、現在増加している。罹患した個体は、失明、腎不全、切断、心筋梗塞及び脳卒中の高い危険性を有する。さらに、真性糖尿病はまた、心血管(CV)死の危険性を男性において２−３倍、女性において３−４倍増加させる。真性糖尿病に関連するこのような障害は、2002年にアメリカ合衆国単独で1300億ドルを上回る年間の医療支出の主な原因となっている。非特許文献１。

多大な労力が、糖尿病に関連する障害の発生を低減又は予防し、さらに糖尿病の進行を防ぐ研究の方向に向けられてきた。ACE阻害剤ラミプリルが心血管事象の低減に成功したことを示すために行われたHeart Outcomes Prevention (HOPE)研究から生じたデータの再評価の際に、これらの結果はまた、血管疾患及び１つのさらなる危険因子又は現在若しくは以前の高血圧、高い総コレステロール、低いHDLコレステロール、現在の喫煙、既知のミクロアルブミン尿若しくは以前の血管疾患の証拠を有する患者における糖尿病の発生を、ラミプリルがおそらく予防し得ることを示唆した。HOPE研究及びこのようなデータ再解析は、特許文献１、２並びに特許文献３及び４に記載される。

特許文献１は、以前の虚血性心疾患、脳卒中又は末梢動脈疾患の病歴に起因して心血管事象の危険性が高い患者において糖尿病の発生を予防又は低減するためのラミプリルの使用を開示する。

特許文献２は、以前の虚血性心疾患、脳卒中、末梢動脈疾患の病歴に起因して心血管事象の危険性が高いが、先存するうっ血性心不全は有していない患者において糖尿病の発生を予防又は低減するためのラミプリルの使用を開示する。

特許文献３は、先行する冠動脈疾患、脳卒中、末梢血管障害又は糖尿病に加えて少なくとも１つの他の危険因子を有する患者において心血管事象を予防するためのラミプリルの使用を開示する。

さらに、特許文献４は、血管疾患及び少なくとも１つの他の危険因子の証拠を有する患者において糖尿病の発生を予防するためのラミプリルの使用を開示する。

しかし、最近の研究結果は、これらの障害のうち少なくともいくつかに罹患する個体の危険性が、糖尿病性グルコースレベルだけでなく、糖尿病カットオフより十分に低いグルコースレベルでも高くなることを示した。糖尿病性グルコースレベルより低い増加したグルコースレベルを有する個体は通常、耐糖能異常(IGT)又は空腹時高血糖（impaired fasting glucose）(IFG)と診断される。

IGT及びIFGの両方の有病率は、年齢と共に上昇し、そして民族性によって変わる。例えば、40−49歳、50−59歳及び60−74歳のアメリカ人におけるIGTの有病率は、それぞれ11.9％、14.3％及び20.7％である。40−74歳の間のIGTとIFGの比率は、それぞれ15.8％(男性15.2％及び女性16.4％)及び9.7％である。民族性で調べた場合、非ヒスパニック系白人、非ヒスパニック系黒人、及びヒスパニック系メキシコ系アメリカ人の比率は、IGTについてそれぞれ15.3％、14％及び20.2％、そしてIFGについてそれぞれ9.5％、9.4％及び12.2％である。カナダ国内では、ヨーロッパ系、南アジア系、中国系及び先住民族のIGTの比率は8−19％の範囲である。

PCT出願WO0115674 欧州特許EP1437131 米国特許出願公開第2004/0087645号 米国特許出願公開第2005/0065203号

Diabetologia, Vol. 47, 1519-1527 (2004)

個体のグルコースレベルを低下させることにより、IGT、IFG又は糖尿病に相当するレベルまでのグルコースレベルの増加をを予防することができ、さらに増加したグルコースレベルに関連する障害の発生の危険性を低減することができる。従って、上昇したグルコースレベルを有する個体においてグルコースレベルを低下させる方法の必要性が存在する。さらに、上昇したグルコースレベルを有する個体においてグルコースレベルレベルを低下させ、増加したグルコースレベルに関連する健康障害を発生する危険性も低減させる方法の必要性が存在する。

発明の要旨
本発明者らは、治療有効量のラミプリルをそれを必要とする患者に投与することによりグルコースレベルを低下することができることを発見した。例えば、本発明者らは、増加したグルコースレベルを有する個体、例えばIGT若しくはIFG又はIGT及びIFGの両方と診断された個体にラミプリルを投与することにより、グルコースレベルを正常グルコースレベルまで低下させることができることを見いだした。さらに、増加したグルコースレベルを有する個体、例えば糖尿病と診断された個体にラミプリルを投与することにより、グルコースレベルを糖尿病レベルより下か又は正常グルコースレベルまで低下させることができる。また、ラミプリルの投与は、上昇したグルコースレベルに関連する障害の発生を低減することができる。

一実施態様において、治療有効量のラミプリル又はその薬学的に許容しうる塩をそれを必要とする患者に投与することによりグルコースレベルを低下させる方法が本明細書に記載される。例えば、血糖代謝異常（dysglycemia）と診断された患者に、治療有効量のラミプリル又はその薬学的に許容しうる塩を、該患者におけるグルコースレベルを低減するために充分な期間の間投与することにより、患者においてグルコースレベルを低下させる方法が本明細書に記載される。さらに、耐糖能異常若しくは空腹時高血糖、又は耐糖能異常及び空腹時高血糖の両方を有する患者に、治療有効量のラミプリル又はその薬学的に許容しうる塩を、該患者におけるグルコースレベルを低減させるのに充分な期間の間投与すること により患者におけるグルコースレベルを低下させる方法が本明細書に記載される。

また、糖尿病を有しかつ心血管疾患の病歴がない患者に、治療有効量のラミプリル又はその薬学的に許容しうる塩を、該患者におけるグルコースレベルを低減するために充分な期間の間投与することにより、患者においてグルコースレベルを低下させる方法が本明細書に記載される。

別の実施態様において、血糖代謝異常と診断された患者に、治療有効量のラミプリル又はその薬学的に許容しうる塩を、上昇したグルコースレベルに関連する障害を予防するか又は該障害の頻度を低減するのに充分な期間の間投与することにより、該障害を予防するか該障害の頻度を低減させる方法が本明細書に記載される。さらに、耐糖能異常若しくは空腹時高血糖、又は耐糖能異常及び空腹時高血糖の両方と診断された患者に、治療有効量のラミプリル又はその薬学的に許容しうる塩を、上昇したグルコースレベルに関連する障害を予防するか又は該障害の頻度を低減するのに充分な期間の間投与することにより、該障害を予防するか該障害の頻度を低減させる方法が本明細書に記載される。

別の実施態様において、血糖代謝異常（耐糖能異常及び空腹時高血糖を含むがこれらに限定されない）を有する患者に、治療有効量のラミプリル又はその薬学的に許容しうる塩を、該患者においてALTレベルを低減するために充分な期間の間投与することにより、患者においてアラニンアミノトランスフェラーゼ(ALT)レベルを低下させる方法が本明細書に記載される。

なお別の実施態様において、血糖代謝異常を有する患者に治療有効量のラミプリルを、該患者における空腹時血漿グルコースレベルを低減するために充分な期間の間投与することを含む、空腹時血漿グルコースレベルを低下させる方法が本明細書に記載される。

また、耐糖能異常若しくは空腹時高血糖、又は耐糖能異常及び空腹時高血糖の両方と診断された患者に、治療有効量のラミプリルを、５年又はそれ以上の期間の間投与することを含む、糖尿病を予防する方法、さらに耐糖能異常若しくは空腹時高血糖、又は耐糖能異常及び空腹時高血糖の両方と診断された患者に、治療有効量のラミプリルを５年又はそれ以上の期間の間投与することを含む、患者において糖尿病の発生を遅らせる方法が本明細書に記載される。

DREAM研究の終わりに糖尿病、IGT若しくはIFG、又はIGT及びIFTの両方を有する研究参加者、並びに正常グルコースレベルを有する研究参加者の割合を示す。 プラセボと比較した、空腹時及び負荷2時間後のグルコースレベルにおいて正常グルコースレベルを達成したラミプリル群中の個体の退行のKaplan−Meier推定値を示す。 プラセボ群と比較した場合の、ラミプリル群中の糖尿病を発生した個体のKaplan−Meier推定値を示す。

詳細な説明
定義
本明細書で使用される用語「心血管事象」は、患者（ヒトを含む）の心臓又は血管の部分又は一部を含むか又はそれらに関するあらゆる疾患、疾病、病気、障害、状態、症状又は問題を包含する。本明細書で使用される用語「血管」は、血液が循環するあらゆる管を含むと規定される。上記心血管事象としては、例えば、動脈拡大、動脈狭窄、末梢動脈疾患、アテローム硬化性心血管疾患、高血圧、アンギナ、不規則な心拍、不適切に速い心拍、不適切に遅い心拍、狭心症、心臓発作、心筋梗塞、一過性脳虚血発作、心臓肥大、心不全、鬱血性心不全、心筋虚弱、心筋の炎症、全体的な心臓拍出の虚弱（overall heart pumping weakness）、心臓弁の漏れ、心臓弁狭窄(充分に開かない)、血管再生、心室性不整脈、心臓弁尖の感染、心臓の鼓動停止、無症候性左心室機能障害、脳血管障害（cerebrovascular incidents）、脳卒中、心血管死、又は心室性頻拍性不整脈が挙げられる。

用語「処置する」、「処置された」、「処置すること」又は「処置」は、本明細書において同義的に使用され、障害と診断されたか又は障害に罹患した患者におけるそのような障害のあらゆる処置を指し、限定されないが以下を含む: (a) 障害と診断されたか障害に罹患した患者を介護すること; (b) 障害と診断されたか障害に罹患した患者を治療若しくは治癒すること; (c) 患者における障害の後退を引き起こすこと; (d) 患者における障害のさらなる発生若しくは進行を止めること; (e) 患者における障害の進行を遅らせること; (f) 患者における障害の症状を軽減するか、改善するか、減少するか若しくは止めること; (g) 患者における障害により引き起こされるか若しくは患者における障害に関連する症状を軽減するか、減少するか若しくは止めること；又は(h) 患者における障害により引き起こされたか若しくは患者における障害と関連した事象の頻度、数又は重篤度を低減すること。

用語「予防する」、「予防される」、「予防すること」、又は「予防」は、本明細書において同義的に使用され、障害の素因を有していてもよいがこのような障害に罹患したこともこのような障害と診断されたこともない患者において何も発生していない場合に、患者における障害又は障害の発生のあらゆる予防又は予防に対するあらゆる寄与を指す。

本明細書で使用される場合、用語「患者」は、動物、好ましくは哺乳動物、例えば非霊長類(例えばウシ、ウマ、ヒツジ、ブタ、ニワトリ、シチメンチョウ、ウズラ、ネコ、イヌ、マウス、ラット、ウサギ、又はモルモット)又は霊長類(例えば、サル及びヒト)、最も好ましくはヒトを意味する。さらに、本明細書中で使用される場合、「患者」、「個体」、「被験体」、及び「哺乳動物」（例えばヒト）は、同義的に使用され、医者にかかっている個体に限定されない。

本明細書で使用される句「治療有効量」は、それを必要とする患者に投与された場合に、重大な、有害な、そうでなければ処置を制限する副作用 (合理的な利益／リスク比で)を引き起こすことなく、正常な医療判断の範囲内で、本発明の目的に一致した有益な薬理作用又は治療的改善を達成する薬物のあらゆる量を意味する。

本明細書で使用される用語「約」は、ほぼ又はほとんど又はおよそを意味する。例えば、用語「約」が特定の投薬量または範囲に関して使用される場合、用語「約」は、その特定された投薬量又は範囲がおよその投薬量又は範囲であること、そして実際に特定されている量又は範囲だけでなく、記載された量又は範囲からいくらか外れた安全かつ有効な量であり得る量又は範囲も含むことを示す。

本明細書で使用される場合、用語「により」、「からなる（comprising）」、「含む（comprises）」、「からなる（comprised of）」、「含む（including）」、「含む（includes）」、「含まれる（included）」、「含む（involving）」、「含む（involves）」、「含まれる（involved）」及び「例えば（such as）」は、それらの開放的な（open）非限定的な意味で使用される。

当然のことながら、句「薬学的に許容しうる」は、修飾された名詞が医薬品での使用に適していることを意味するために本明細書中で形容詞的に使用される。

用語「薬学的に許容しうる塩」は、特定の化合物の遊離酸及び／又は遊離塩基の生物学的有効性を保持する塩を指す。薬学的に許容しうる塩の例としては、硫酸塩、ピロ硫酸塩、硫酸水素塩、亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物塩、臭化物塩、ヨウ化物塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオール酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン−1,4−二酸塩、ヘキシン−1,6−二酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、スルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩（phylacetates）、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、ガンマ−ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、メタン−スルホン酸、プロパンスルホン酸、ナフタレン−1−スルホン酸、ナフタレン−2−スルホン酸、及びマンデル酸塩が挙げられる。正式に承認された塩のうちのいくつかはRemington: The Science and Practice of Pharmacy, Mack Publ. Co., Eastonに列挙される。

「血糖代謝異常」は、異常な血中グルコースレベルを指す。例えば、一実施態様では、グルコースレベルが上昇している。血糖代謝異常には、前糖尿病グルコースレベル、空腹時高血糖又は耐糖能異常が含まれる。

「前糖尿病グルコースレベル」は、正常グルコースレベルより高いが糖尿病として分類されるほど高くはないグルコースレベルを指す。前糖尿病グルコースレベルは、100mg／dlより高いグルコースレベルを指す。

「耐糖能異常」又は「IGT」は、約7.8−11.0mmol／l (140−199mg／dl)の間である、75ｇグルコース負荷２時間後の血漿グルコースレベルを指す。

「空腹時高血糖」又は「IFG」は、6.1−6.9mmol／l (110−125mg／dl)である、空腹時血漿グルコースレベルを指す。

「正常グルコースレベル」は、異常とは見なされないグルコースレベルを指す。正常グルコースレベルは、正常耐糖能及び正常空腹時グルコースレベルを含み得る。

「正常耐糖能」は、耐糖能異常レベルより低いグルコースレベル、すなわち7.8mmol／l (140mg／dl)より低い、75ｇグルコース負荷２時間後血漿グルコースレベルを指す。

「正常空腹時グルコース」は、空腹時高血糖より低い、すなわち6.1mmol／l (110mg／dl)より低い空腹時血漿グルコースレベルを指す。

「糖尿病」又は「真性糖尿病」は、２時間経口耐糖能試験(OGTT)後、11.1mmol／l [200mg／dl]以上のグルコースレベルを指す。「糖尿病」又は「真性糖尿病」はまた、7.0mmol／l [126mg／dl]以上の空腹時血漿グルコース(FPG)を指す。しかし、7.0mmol／l [126mg／dl]より低い値は真性糖尿病から除外しない(すなわち、以前に真性糖尿病と診断されていない人々の50％までが7.0mmol／l [126mg／dl]より低いFPGを有する)。

ラミプリル
ラミプリルは、アンギオテンシン変換酵素 (ACE)阻害剤であり、アンギオテンシIIの産生を低下させ、その結果動脈筋を弛緩させながら、同時に動脈を拡張させて、心臓が血液をより容易に拍出し、より多くの血液をより大きな通路中に拍出し、通過させることを可能にする。

ラミプリル（５つのキラル中心、及び３２の異なる鏡像異性体形態を有する2−アザ−ビシクロ[3.3.0]−オクタン−3−カルボン酸誘導体）は、活性代謝産物ラミプリラト（ramiprilat）のプロドラッグである。ラミプリルはエステル基の肝臓での開裂により体内でラミプリルに変換される。ラミプリルの化学名は、(2S,3aS,6aS)−1[(S)−N−[(S)−1−カルボキシ−3−フェニルプロピル]アラニル]オクタヒドロシクロ−ペンタ[b]ピロール−2−カルボン酸,1−エチルエステルであり、そして以下の化学構造を有する:

ラミプリルは商標名Altace（登録商標）でアメリカ合衆国で販売されており、そして海外ではとりわけ商標名Delix（登録商標）で販売されている。Altace（登録商標）(ラミプリル)は、1.25mg、2.5mg、５mg又は10mgのラミプリルを含有する 経口投与用の硬い殻のカプセルとして供給される。

ラミプリル並びにラミプリルを製造及び使用する方法は、米国特許第4,587,258号、同第5,061,722号及び同第5,403,856号（これらの全てはそれらの全体が参照により本明細書に加入される）に記載され、特許請求されている。ラミプリルの製造は、EP 0 079 022 A2及びEP 0 317 878 A1（これらはそれらの全体が参照により本明細書に加入される）にも記載されている。ラミプリルに言及する場合の本明細書で提供される方法及び組成物は、ラミプリル及びその薬学的に許容しうる塩の使用を包含することを意図されることに注目すべきである。

処置方法
治療量（therapeutic amount）のラミプリル又はその薬学的に許容しうる塩を投与することによりグルコースレベルを低下させる方法が本明細書に記載される。例えば、本明細書に記載される方法は、血糖代謝異常と診断された患者に治療有効量のラミプリル又はその薬学的に許容しうる塩を、該患者におけるグルコースレベルを低減するために充分な期間の間投与することにより、患者におけるグルコースレベルを低下させる方法を含む。

特定の実施態様において、耐糖能異常若しくは空腹時高血糖、又は耐糖能異常及び空腹時高血糖の両方を有する患者に、治療有効量のラミプリルを、該患者におけるグルコースレベルを低減するために充分な期間の間投与することからなる、患者においてグルコースレベルを低下させる方法も本明細書中に記載される。

患者には、心血管疾患の病歴を有していない個体が含まれ得る。グルコースレベルには、空腹時血漿グルコースレベル又は負荷２時間後グルコースレベルが含まれる。例えば、血糖代謝異常を有する患者に、治療有効量のラミプリルを、該患者における空腹時血漿グルコースレベルを低減するために充分な期間の間投与することにより、空腹時血漿グルコースレベルを低下させる方法が本明細書に記載される。本明細書に記載される特定の実施態様において、グルコースレベルは正常グルコースレベルまで低下される。例えば、グルコースレベルは、正常空腹時血漿レベル又は正常負荷２時間後グルコースレベルまで低下され得る。

糖尿病を有しかつ心血管疾患の病歴がない患者に、治療有効量のラミプリル又はその薬学的に許容しうる塩を、該患者におけるグルコースレベルを低減するために充分な期間の間投与することからなる、患者におけるグルコースレベルを低下する方法も本明細書中に記載される。

本明細書に記載される方法には、上昇したグルコースレベルに関連する障害を予防するか又は該障害の頻度を低減する方法であって、血糖代謝異常と診断された患者に、治療有効量のラミプリル又はその薬学的に許容しうる塩を、該障害を予防するか又は該障害の頻度を低減するために充分な期間の間投与することからなる、方法も含まれる。患者には、血糖代謝異常、例えば耐糖能異常若しくは空腹時高血糖、又は耐糖能異常及び空腹時高血糖の両方を有するか、血糖代謝異常と診断された個体が含まれ得る。患者には、心血管疾患の病歴を有していない個体が含まれ得る。

さらに、上昇したグルコースレベルに関連する障害を予防するか該障害の頻度を低減する方法であって、糖尿病を有しかつ心血管疾患の病歴を有していない患者に、治療有効量のラミプリル又はその薬学的に許容しうる塩を、該障害を予防するかまたは該障害の頻度を低減するために充分な期間の間投与することからなる方法が本明細書に記載される。

このような障害には、心血管事象、腎臓事象、眼の合併症及び切断が含まれ得る。心血管事象の例としては、限定されないが、心筋梗塞、脳卒中、心血管関連死、心不全、アンギナ、血管再生、心室性不整脈、急性先天性心疾患 虚血又は心房性頻拍性不整脈が挙げられる。腎臓事象の例としては、限定されないが、ネフロパシー又は腎不全が挙げられる。

他の障害としては肝炎が挙げられる。肝炎は、ALTレベルにより測定することができる。本明細書に記載される特定の実施態様において、肝炎の発生を減少させることは、治療有効量のラミプリルをそれを必要とする患者に投与することによりALTレベルを低減することにより達成することができる。例えば、患者においてALTレベルを低下させる方法であって、血糖代謝異常、例えば耐糖能異常若しくは空腹時高血糖、又は耐糖能異常及び空腹時高血糖の両方を有する患者に、治療有効量のラミプリルを、該患者におけるALTレベルを低減するために充分な期間の間投与することからなる方法が本明細書に記載される。患者には、心血管疾患の病歴を有していない個体が含まれ得る。

耐糖能異常若しくは空腹時高血糖、又は耐糖能異常及び空腹時高血糖の両方と診断された患者に、治療有効量のラミプリルを３年又はそれ以上の期間の間投与することにより、糖尿病を予防する方法も本明細書に記載される。さらに、患者において糖尿病の発症を遅らせる方法であって、耐糖能異常若しくは空腹時高血糖、又は耐糖能異常及び空腹時高血糖の両方と診断された患者に、治療有効量のラミプリルを３年又はそれ以上の期間の間投与することからなる、方法が本明細書に記載される。例えば、特定の実施態様において、治療有効量のラミプリルは、３年、４年、５年、６年、７年、８年、９年、10年、15年、20年又はそれ以上の期間の間投与され得る。

組成物
本明細書で提供される方法において使用されるラミプリルは、当該分野で公知のあらゆる組成物（例えば、医薬組成物）中に組み込まれ得る。本明細書において提供される方法に適したラミプリルは、当該分野で公知のラミプリルのあらゆる形態（被覆されていないかまたは被覆形成材料で被膜され得るものを含むがこれらに限定されない）であり得る。

本明細書において提供される方法に適した非被覆ラミプリルとしては、Sanofi−Aventis Deutschland GmbH (Frankfurt on Main, Germany)から入手されるラミプリルが挙げられる。本明細書において提供される方法に適した被覆ラミプリルは、当該分野で公知のあらゆる被覆ラミプリルであり得る。例えば、本明細書において提供される方法に適した被覆ラミプリルには、適切な被膜形成材料で被覆されたラミプリル粒子が含まれ得る。本明細書において提供される方法に適した被覆ラミプリルは、被膜形成材料で部分的、実質的または完全に被覆され得る。ラミプリル粒子としては、限定されないが、被覆ラミプリルミクロ粒子又はナノ粒子、被覆ラミプリル結晶性粒子、被覆された個別のラミプリル結晶及び被覆ラミプリルの凝集体、顆粒若しくはビーズが挙げられ得る。ラミプリル凝集体の１つの適切な種類は、Sanofi−Aventis Deutschland GmbH (Frankfurt on Main, Germany)製のGE被覆ラミプリル凝集体である。このようなGE被覆ラミプリル凝集体は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースポリマーコーティングで被覆されたラミプリル凝集体である(1.192mg GE被覆顆粒＝1.0mg ラミプリル)。本明細書において提供される方法に適した被覆ラミプリル粒子はまた、米国特許第5,061,722号；同第5,151,433号；同第5,403,856号；及び同第5,442,008号、米国特許仮出願第60／625,270号並びに同時係属米国特許出願公開第20060134213号及び同第20060159742号（それら全体が参照により本明細書に組み込まれる）に開示される方法に従って製造することもできる。本明細書において提供される方法において有用な組成物は、被覆ラミプリル粒子を含む無水の医薬品等級のラミプリル粉末を含有し得る。

特定の実施態様において、本明細書において提供される方法において有用な医薬組成物は、分解生成物、例えばラミプリル−二酸及びラミプリル−DKPへの分解に対して実質的に安定であるラミプリルを含む。さらに、本明細書において提供される方法において有用なラミプリル組成物は、改善された安定性及び貯蔵寿命を有し得る。この改善された安定性により、ラミプリル組成物が効力を維持し、かつ他のラミプリル製剤と比較してラミプリルの有効性及びバイオアベイラビリティを改善することが可能となる。

本明細書において提供される方法において有用な安定化されたラミプリル組成物（それらの製造方法を含む）は、米国特許出願公開第2006／0134213 A1号（この内容はその全体が参照により本明細書に組み込まれる）に記載される。

一実施態様において、本明細書において提供される方法において有用な医薬組成物は、室温にて、ラミプリル組成物が最初に製剤化された日付から少なくとも約３６ヶ月の間１ヶ月あたりの平均で、ラミプリルの総重量のうち約0.04％〜約0.095％より少ないラミプリルの分解率を有する。特定の適切な医薬組成物は、室温にて長期間の間１ヶ月あたりの平均でラミプリルの総重量のうち約0.04％〜約0.085％ より少ないラミプリル−DKP形成を有するか、室温にて長期間の間１ヶ月あたりの平均で約0.04％〜約0.055％より少ないラミプリル−DKP形成を有するか、又は室温にて長期間の間1ヶ月あたりの平均でラミプリルの総重量のうち約0.04％〜約0.042％より少ないラミプリル−DKP形成を有する。

本明細書において提供される方法において有用なラミプリル組成物は、最初の約３ヶ月の間にラミプリルの総重量のうち約0.3％未満のラミプリル−DKP形成、及び最初の３ヶ月の後少なくとも約３６ヶ月の期間の間ラミプリルの総重量のうち約2.0％未満のラミプリル−DKP形成を生じ得る。本明細書において提供される方法において有用なラミプリル組成物は、最初の約３ヶ月の間にラミプリルの総重量のうち約0.3％未満のラミプリル−DKP形成、及び最初の３ヶ月の後少なくとも約３６ヶ月の期間の間ラミプリルの総重量のうち約1.5％未満のラミプリル−DKP形成を生じ得る。

一実施態様において、本明細書において提供される方法において有用な組成物はラミプリルを含み、ラミプリル−DKPへのラミプリルの分解の比率が、組成物が形成された後最初の約３ヶ月の間にラミプリルの総重量のうち約0.3％未満である。

別の実施態様において、本明細書において提供される方法において有用な組成物はラミプリルを含み、ラミプリル−DKPへのラミプリルの分解の比率が、組成物が形成された後最初の約６ヶ月の間にラミプリルの総重量の約0.75％未満である。

さらに別の実施態様において、本明細書において提供される方法において有用な組成物はラミプリルを含み、ラミプリル−DKPへのラミプリルの分解の比率が、組成物が形成された後最初の約３６ヶ月の間にラミプリルの総重量の約3.0％未満である。

本明細書において提供される方法において有用な医薬組成物はまた、薬学的に許容しうる添加物をあらゆる適切な種類の単位投薬形態中に含み得る。適切な添加剤としては、限定されないが、ブレンド剤（blending agents）、希釈剤、結合剤、ビヒクル（vehicles）、担体、賦形剤（excipients）、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、膨潤剤、可溶化剤、ウィッキング剤（wicking agents）、冷却剤、保存料、安定化剤、甘味料、矯味矯臭剤、ポリマーなどが挙げられる。

ブレンド剤は、予備混合及び共粉砕（co-milling）に適したあらゆる物質であり得、これは薬物を安定化し、そして薬物の分解を有意に低減する。語句「ブレンド剤（blending agent）」は、「ブレンド化合物（blending compound）」と同義である。ブレンド剤はラミプリルを被覆して分解速度を低減することができる。

本明細書において企図されるブレンド剤としては、ポリマー、デンプン、ステアレート、シリカ、ロウ(微粒化パルミトステアリン酸グリセリル、スルホコハク酸ジオクチルナトリウム)、界面活性剤、及び脂肪酸(一実施態様では、８個又はそれ以上の炭素の鎖長を有し、１つ又はそれ以上の二重結合を含有していてもよい)が挙げられる。例えば、本明細書において提供される方法において有用な組成物に適したブレンド剤としては、限定されないが、長鎖脂肪酸含有グリセロールエステルが挙げられる。ブレンド剤としては、限定されないが、ベヘン酸グリセリル、ステアリン酸グリセリル、ステアリルアルコール、ステアリン酸マグネシウム、マクロゴールステアレートエーテル、パルミトステアレート、エチレングリコール、ポリエチレングリコール、エチレンオキシドポリマー、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウム、オレイン酸ナトリウム、ステアリルフマル酸ナトリウム（sodium stearyl fumerate）、ロイシン、ステアリン酸、セチルアルコール、ラウリルアルコール、アミロペクチン、ポロキサマー（poloxymer）又はこれらの組み合わせが挙げられる。最も好ましくは、ブレンド剤はベヘン酸グリセリルである。

ブレンド剤は、総組成物の重量で少なくとも約0.1wt％からそれ以上で存在し得る。特定の実施態様において、ブレンド剤は約0.5wt. ％及びそれ以上で存在する。別の特定の実施態様において、ブレンド剤は約1.0wt. ％及びそれ以上で存在する。別の特定の実施態様において、ブレンド剤は約2.0wt. ％及びそれ以上で存在する。特定かつ好ましい実施態様において、ブレンド剤は約3.0wt. ％及びそれ以上で存在する。別の特定の実施態様において、ブレンド剤は約4.0wt. ％及びそれ以上(例えば、５wt.％及び10wt.％)で存在する。

ブレンド剤は、総組成物の重量で少なくとも0.1wt％からそれ以上で存在し得る。特定の実施態様において、ブレンド剤は0.5wt.％及びそれ以上で存在する。別の特定の実施態様において、ブレンド剤は1.0wt.％及びそれ以上で存在する。別の特定の実施態様において、ブレンド剤は2.0wt.％及びそれ以上で存在する。特定かつ好ましい実施態様において、ブレンド剤は3.0wt.％及びそれ以上で存在する。別の特定の実施態様において、ブレンド剤は4.0wt.％及びそれ以上(例えば、５wt.％及び10wt.％)で存在する。

さらに、ブレンド剤は、約1：10〜約10：1のラミプリルの比で存在し得る。ブレンド剤は、約1：5〜約 5：1又は約1：2又は2：1のラミプリルの比で存在し得る。

さらに別の実施態様において、本明細書において提供される方法において有用な医薬組成物はラミプリル及びブレンド剤を含み、ラミプリルはブレンド剤で被覆される。ラミプリルはブレンド剤により実質的に被覆され得る。ブレンド剤がラミプリルを被覆した場合に、ラミプリルは実質的に被覆され、ラミプリルは低い分解の割合を有するか又は分解しない。例えば、ラミプリルはブレンド剤により、約50％〜100％、約75％〜100％、約85％〜100％、又は約95％〜100％の間で被覆され得る。

賦形剤の例としては、限定されないが、アラビアゴム、アルギン酸、クロスカルメロース、ゼラチン、ゼラチン加水分解物（hydrosylate）、マンニトール、プラスドン、デンプングリコール酸ナトリウム、ソルビトール、 スクロース、及びキシリトールが挙げられる。湿製又は圧縮錠剤製剤について、使用され得る適切な賦形剤としては、非晶質ラクトース、ベータラクトース、微結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、リン酸二カルシウム、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムなどが挙げられる。

追加の安定化剤又は保存料の例としては、限定されないが。パラヒドロキシ安息香酸アルキルエステル、抗酸化剤、抗真菌薬、及び当該分野で公知の他の安定化剤／保存剤が挙げられる。

着色剤の例としては、限定されないが、水溶性色素、アルミニウムレーキ、酸化鉄（ion oxide）、天然色素、酸化チタンなどが挙げられる。

希釈剤又はフィラーの例としては、限定されないが、水溶性及び／又は水不溶性の打錠（tabletting）フィラーが挙げられる。水溶性希釈剤は、13個未満の炭素原子のポリオールから構成され得、直接圧縮可能な材料(平均粒径は約100ミクロンと約500ミクロンとの間である)の形態、粉末(平均粒径は約100ミクロン未満である)の形態、又はそれらの混合物である。ポリオールは好ましくは、マンニトール、キシリトール、ソルビトール及びマルチトールからなる群より選択される。水不溶性希釈剤は、セルロース誘導体、例えば、微結晶性セルロース又はデンプン、例えばアルファ化デンプンであり得る。特に好ましい希釈剤は、最少の水分含有量有するもの、例えばラクトース一水和物及び酸化マグネシウムである。

崩壊剤の例としては、限定されないが、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、クロスポビドン及びそれの混合物が挙げられる。一部の崩壊剤は、PPI、コリン作動薬、旁細胞（parietal）活性化剤及び／又は制酸顆粒の製造に使用され得る。

滑沢剤の例としては、限定されないが、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸及びその薬学的に許容しうるアルカリ金属塩、ステアリルフマル酸ナトリウム、Macrogol 6000、ベヘン酸グリセリル、タルク、コロイド状二酸化ケイ素、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸ナトリウム、Cab−O−Sil、Syloid、ラウリル硫酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウム、タルク並びにそれらの混合物が挙げられる。滑沢剤の一部は内部固体滑沢剤として使用され得、これは造粒の他の成分とブレンドされて造粒される。滑沢剤の別の部分は、最終のブレンドされた材料中に、圧縮又はカプセル充填の直前に加えられ得、最終ブレンド中の顆粒の外側を被覆する。

膨潤剤の例としては、限定されないが、デンプン；ポリマー；セルロース系材料、例えば、微結晶性セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、及びエチルセルロース；ロウ、例えばミツロウ；天然物質、例えばゴム及びゼラチン；又は上記のいずれかの混合物が挙げられる。

ポリマーの例としては、限定されないが、多糖類、セルロース類、並びにポリビニルピロリジン及びプラスチックのような有機部分が挙げられる。

セルロース類の例としては、限定されないが、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピル−メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、エチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、酢酸セルロース、酢酸フタル酸ポリビニル、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルセルロース、コハク酸ヒドロキシエチルメチルセルロース、酢酸コハク酸ヒドロキシエチルセルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸コハク酸ヒドロキシエチルメチルセルロース、酢酸フタル酸ヒドロキシエチルメチルセルロース、カルボキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、酢酢酸フタル酸メチルセルロース、酢酸フタル酸エチルセルロース、酢酸フタル酸ヒドロキシプロピルセルロース、酢酸フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸フタル酸コハク酸ヒドロキシプロピルセルロース、酢酸コハク酸フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、コハク酸フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、プロピオン酸フタル酸セルロース、酪酸フタル酸ヒドロキシプロピルセルロース、酢酸トリメリット酸セルロース、酢酸トリメリット酸メチルセルロース、酢酸トリメリット酸エチルセルロース、酢酸トリメリット酸ヒドロキシプロピルセルロース、酢酸トリメリット酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸トリメリット酸（trimelllitate）コハク酸ヒドロキシプロピルセルロース、プロピオン酸トリメリット酸セルロース、酪酸トリメリット酸セルロース、酢酸テレフタル酸セルロース、酢酸イソフタル酸セルロース、酢酸ピリジンジカルボン酸セルロース、酢酸サリチル酸セルロース、酢酸ヒドロキシプロピルサリチル酸セルロース、酢酸・エチル安息香酸セルロース、酢酸・ヒドロキシプロピルエチル安息香酸セルロース、酢酸・エチルフタル酸セルロース、エチルニコチン酸、酢酸セルロース、酢酸・エチルピコリン酸セルロースが挙げられる。

本明細書において提供される方法において有用な本発明の組成物と共に使用するのに適した他のポリマーとしては、限定されないが、アクリレート及びメタクリレートのコポリマーが挙げられる。典型的な商品等級のこのようなコポリマーとしては、EUDRAGIT（登録商標）シリーズ（これらはメタクリレート、アクリレートのコポリマーである）、カルボン酸官能化ビニルポリマー、例えばカルボン酸官能化ポリメタクリレート及びカルボン酸官能化ポリアクリレート、アミン官能化ポリアクリレート及びポリメタクリレート；タンパク質、例えばゼラチン及びアルブミン、並びにカルボン酸官能化デンプン、例えばスターチグリコレート、カルボン酸官能化ポリメタクリレート（polymethyacrylates）、カルボン酸官能化ポリアクリレート、アミン官能化ポリアクリレート、アミン官能化ポリメタクリレート、タンパク質、カルボン酸官能化デンプン、ビニルポリマー並びにヒドロキシル、アルキルアシルオキシ、及び環状アミド（cyclicamido）からなる群より選択される少なくとも１つの置換基を有するコポリマー；それらの繰り返し単位の少なくとも一部が非加水分解（酢酸ビニル）形態であるポリビニルアルコール；ポリビニルアルコールポリ酢酸ビニルコポリマー；ポリビニルピロリドン；ポリエチレンポリビニルアルコールコポリマー、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマー、アルキルアシルオキシ含有繰り返し単位、又は環状アミド（cyclicamido）含有繰り返し単位；それらの繰り返し単位の少なくとも一部が非加水分解形態であるポリビニルアルコール；ポリビニルアルコールポリ酢酸ビニルコポリマー；ポリエチレングリコール、ポリエチレングリコールポリプロピレングリコールコポリマー、ポリビニルピロリドンポリエチレンポリビニルアルコールコポリマー、及びポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロックコポリマーが挙げられる。

矯味矯臭剤は、早い開始及び長く続く甘みの組み合わせをもたらし、そして異なるテクスチャー剤又は添加物で口中に「まろやかな（round）感覚」を得るように有利に選択され得る。冷却剤もまた、口あたりを改善して矯味矯臭剤及び甘味料と相乗効果をもたらすように加えられ得る。種々の他の物質が、コーティングとして、又はそうでなければ投薬単位の物理形態を改善するために存在し得る。例えば、錠剤又はカプセル剤は、シェラック、糖又は両方で被覆され得る。

投与
本明細書において提供される方法及び組成物において使用されるラミプリルは、治療効果を達成する用量で投与することができる。例えば、ラミプリルは、約0.0001mg／日〜1000mg／日の間の量で投与することができる。特定の実施態様において、ラミプリルは約0.001mg／日〜750mg／日の間、又は約0.01mg／日〜500mg／日の間、又は約0.1mg／日〜250mg／日の間、又は約0.1mg／日〜100mg／日の間、又は約1.25mg／日〜50mg／日の間、又は約1.25mg／日〜20mg／日の間で投与される。特定の実施態様において、ラミプリルは、1.25mg／日、2.5mg／日、５mg／日、10mg／日、15mg／日又は20mg／日の量で投与される。

ラミプリルはまた、約0.000001mg／kg／日〜15mg／kg／日の間の量で投与することができる。特定の実施態様において、ラミプリルは、約0.00001mg／日〜10mg／kg／日の間、又は約0.0001mg／日〜５mg／kg／日の間、又は約0.001mg／kg／日〜３mg／kg／日の間、又は約0.01mg／kg／日〜１mg／kg／日の間で投与される。

本明細書において提供される方法において使用されるラミプリルは、当該分野で公知のあらゆる手段により投与することができる。適切な投与経路としては、非経口(例えば、皮下、筋肉内、眼窩内、包内、脊椎内、胸骨内、静脈内、皮内、腹腔内、門脈内、動脈内、クモ膜下腔内、経粘膜、関節内、及び胸膜腔内)、経皮(すなわち、局所)、硬膜外、粘膜(例えば、鼻腔内)注射又は注入、さらに経口、吸入、肺、及び直腸の投与が挙げられる。経口投与は、例えば患者に固体又は液体の経口投薬形態を口により又は胃の栄養管、十二指腸栄養管、経鼻胃(ng)管、胃造瘻術、若しくは胃腸管に配置された他の留置チューブを介して投与することにより達成することができる。

投与様式によって、ラミプリルは、坐剤、懸濁剤、液剤、散剤、クリーム、経皮パッチ及びデポー剤に組み込まれ得る。本明細書において提供される方法において有用な経口医薬組成物は、一般的にはそれぞれ個別の単位用量又は複数回単位用量の形態、例えば錠剤、カプレット剤、散剤、懸濁錠剤（suspension tablets）、チュアブル錠、速溶錠、カプセル剤、例えば一重若しくは二重の殻のゼラチンカプセル剤、錠剤充填カプセル剤、発泡性粉末、発泡性錠剤、ペレット剤、顆粒剤、液剤、水剤又は懸濁剤である。

本明細書において提供される方法において有用な医薬組成物が錠剤又はカプレット剤に形成される場合、本明細書において提供される方法の目的から外れない限り、錠剤又はカプレット剤は刻み目をつける（scored）ことができ、そしてそれらはあらゆる適切な形状及び大きさ、例えば円形、四角、長方形、卵形、菱形、五角形、六角形又は三角であり得ることは理解されるべきである。さらに、錠剤充填カプセル剤が選択される場合、それらと共に利用される錠剤は、以下のいずれの形状に形成してもよいことが理解されるべきである：オーバーコート（over-coating）若しくはカプセルを介したカプセル化を可能にするカプセルに対応する、又は(b)カプセルの内側に容易に適合する。

経口医薬組成物は、ラミプリルをあらゆる治療有効量、例えば約0.001mg若しくはそれ以下から約200mg若しくはそれ以上まで、又は好ましくは約0.01mgから約100mgまで、又は好ましくは約0.1mgから約50mgまで含有し得る。一実施態様において、投薬量範囲は患者あたり１日に約1.25mgから約20mgの間である。

例として、本明細書において提供される方法において有用な経口単位投薬形態又は組成物は、ラミプリルを約1.25mg、約2.5mg、約５mg、約7.5mg、約10mg、12.5mg、約15mg、約20mg、約25mg、約30mg、約40mg、約50mg、約60mg、約70mg、約75mg、約80mg、約90mg、又は約100mgの量で含有し得る。当然のことながら、特定の単位投薬形態及び量を、特定の一日量及び治療効果を達成するために使用される所望の投与頻度に適合するように選択し得ることは理解されるべきである。

1.25、2.5、５、10、15及び20mgのラミプリル錠剤、1.25、2.5、５、10、15及び20mgのラミプリルカプレット剤、1.25、2.5、５、10、15及び20mgのラミプリルカプセル剤、並びに1.25、2.5、５、10、15及び20mgのラミプリル錠剤充填カプセルに特に興味が持たれる。

本発明に従って、本明細書において検討されるこれら及び他の投薬形態は、その日の任意の時間に１日あたり１回、２回又はそれ以上の用量の処方計画で患者に投与することができる。

本明細書において提供される方法において有用な組成物中のラミプリルの投薬量は変動し得る。ラミプリルは、処置を必要とする患者に、最適な薬効をもたらすであろう投薬量で投与することができる。 選択された投薬量は、所望の治療効果、投与経路、及び処置期間に依存する。用量は、疾患の性質及び重篤度、患者の体重、患者が従っている特別な治療食、同時に行われる投薬、及び当業者に認識される他の要因に依存して、患者によって変動する。前述に基づき、厳密な投薬量は患者の状態に依存し、そして熟練した医師の判断により決定される。一般的に、約0.010から約1.5mg／体重kgの間のラミプリル一日量レベルが毎日哺乳動物患者（例えば、体重約70kgのヒト）に投与される。ラミプリル投薬量範囲は、一般的に患者あたり一日あたり約1.25mg〜50mgであり、単回又は複数回用量で投与される。

それでもなお、当然のことながら、本発明の方法に従って利用されるラミプリルの安全かつ有効な量は、処置される特定の状態及び／又は症状、処置される患者の年齢、体重及び身体状態、状態及び／又は症状の重篤度、処置期間、併用される治療の性質、使用される特定の投薬形態、利用される特定の薬学的に許容しうる担体、並びに担当医の知識及び専門技術内の同様な要因によって変動する。ラミプリルの典型的な安全かつ有効な量には、１日あたり１回又はそれ以上投与される、本明細書において記述された量が含まれる。

〔実施例〕
DREAM臨床試験
方法
DREAMは、アンギオテンシン変換酵素阻害剤ラミプリル又はチアゾリジンジオン(TZD)ロシグリタゾンが真性糖尿病の発生を防ぐかどうか、さらに上昇したグルコースレベルを有する患者においてラミプリルがグルコースレベルの正常グルコースレベルへの後退を引き起こすかどうかを決定する、大規模で国際的な、多角的無作為二重盲検プラセボ対照試験である。

IGT若しくはIFG、又はIGT及びIFGの両方を有する合計5269人の患者を募集した。参加者を無作為化の後平均３年間経過観察した。参加者を2001年７月と2003年８月との間に登録した。全ての適格な参加者は30歳又はそれ以上の年齢であり、そしてIGT及び／又はIFGを有していた。参加者は糖尿病(妊娠を除く)、心血管疾患又はACE阻害剤若しくはTZDに対する不耐性の病歴を有していなかった。除外基準を表１に示す。

参加者を、以下を含む多種多様な関係筋から募集した：真性糖尿病外来での糖尿病の人々の一親等；新聞広告；薬局；国立糖尿病協会；ニューズレター；脂質、高血圧、心臓病学、及び地域医療の診療所；地域のお知らせ；職場及び他の規定された集団でのスクリーニングプログラム；公的な発表；マスコミの報道；並びにメーリングリスト仲介業者を使用した目標を定めた郵送。

スクリーニングの取り組みは、種族的出身によって異なる年齢の個体に集中された。IGT、IFG及び２型糖尿病の有病率は年齢と共に高くなるという事実に起因して、スクリーニングの取り組みは一般的に45歳又はそれ以上の個体に集中した。しかし、IGT、IFG及び真性糖尿病がより若い年齢で発生する南アジア、先住民、中国系、又はヒスパニック出身の個体については、スクリーニングの取り組みは30歳又はそれより上の人々を標的とした。これらの群を、これらの共同体内で研究を宣伝し、直接的な郵便キャンペーンにより目標とした。

適格な参加者を、２×２要因計画を使用し、秘密にしたコンピューター処理電話無作為化システムを使用して、ラミプリル若しくはプラセボ、又はロシグリタゾン若しくはプラセボのいずれかに無作為化した。ラミプリルを投与された参加者は、最初の２ヶ月間は毎日５mgから初めて、２ヶ月目の訪問時に10mg、次いで１年後に15mgであった。ロシグリタゾンを投与された参加者は、最初の２ヶ月間は毎日４mg、次いでその後は８mgであった。

追跡訪問を２ヶ月目(±１週)、６ヶ月目(±４週)、そしてその後は６ヶ月ごと(±４週)に行った。２、４、６、８、10及び12ヶ月目に、ALTの局所測定のために採血を行い、あらゆる肝臓毒性をスクリーニングした。

それぞれの追跡訪問時に連絡先を確認し、そしてあらゆる入院、不都合な事象及び指示順守度に関するデータを収集した。脈圧並びに腕及び足首の血圧を毎年記録した。２年目及び「最後の」訪問時に、併用薬、体重、腰及び臀部の周囲並びにECGも記録し、そして朝一番の(又は入手不可能な場合任意の)尿及び空腹時血液サンプルを、後の主としてアルブミン／クレアチニン比、FPG、HbA1cのアッセイのため、及び保存のために送った。

真性糖尿病を毎年の訪問ごとにスクリーニングした。２年目及び最終の訪問時に、局所FPG及びOGTT２時間後の血漿グルコースを全ての参加者について行った。

結果
合計で24,592人の参加者を21か国における191のセンターからスクリーニングした。スクリーニングしたうち、5,808人は試験の予行演習（run−in）段階に入った。除外の最も一般的な理由は適格性の欠如(94％)及び参加拒否(３％)であった。予行演習段階に入った参加者のうち、5,269人の参加者を無作為化した(IFGのみ有する739人、IFG及び／又はIGTを有する4,530人)。予行演習における除外の最も一般的な理由は不適格(ｎ＝287)及び参加拒否(ｎ＝151)であった。

１年目に、ラミプリルに無作為に選ばれた参加者の84％及びプラセボに無作為に選ばれた参加者の88％が研究投薬を続けた。２年目の対応する割合は79％及び83％、３年目には73％及び78％、そして研究の最後には73％及び78％であった。投薬の停止の最も一般的な理由は、参加拒否(16.8％ ラミプリル及び17.3％ プラセボ)、咳(9.8％ ラミプリル及び1.8％ プラセボ)、医師のアドバイス (2.2％ ラミプリル及び2.4％ プラセボ)及び末梢浮腫 (0.9％ ラミプリル及び1.0％プラセボ)であった。非盲検のACE阻害剤又はアンギオテンシ受容体遮断薬を2.6％のラミプリル参加者及び4.0％のプラセボ参加者に使用した。

糖尿病、IFG、IGT、又は正常グルコース値に関する全ての参加者の研究の終わりにおける状態を図１に示す。研究終了までに、プラセボと比較してラミプリル群におけるより多くの個体が、空腹時グルコースレベル及び２時間後グルコースレベルの両方において正常グルコースレベルを達成した(1117 (42.6％) 対 1011 (38.2％)；危険率、1.16；95％ 信頼区間、1.06−1.26；P＝0.001)。退行についてのKaplan−Meier推定値を図２に示す。２時間血漿グルコース値を最初に２年目に再測定し、従ってそれからの結果を時間に従って示した。

ラミプリル群及びプラセボ群についての空腹時血漿グルコースレベル中央値は両方とも5.90mmol／Lであった。ラミプリル群についての空腹時血漿グルコースレベル中央値は１年目に5.52に下がり、２年目に5.57、そして３年目に5.63に下がった。プラセボ群についての空腹時血漿グルコースレベル中央値は１年目に5.6、２年目に5.63、そして３年目に5.7に下がった。研究終了時の空腹時血漿グルコースレベル中央値はラミプリル群において5.68、対プラセボ群において5.7であった(P＝0.04)。

ラミプリル群の参加者についての負荷２時間後グルコース値中央値は、ベースライン、２年目、３年目及び研究の終了時において、対応する時期についてのプラセボ群における8.74、7.35、7.5、及び7.7と比較して、8.64、7.13、7.40、及び7.50mmol／Lであった(P＝0.01)。

図３に示されるように、糖尿病発生率は３年目までは両方の群で同様であり、その後ラミプリル群においてより低い率となる傾向があった。図１に示されるように、プラセボ群における491人(18.6％)と比較して、ラミプリル群において442人(16.9％)の参加者が糖尿病を発症した(危険率、0.89；95％ 信頼区間、0.78−1.01；P＝0.08)。

ラミプリルは最初の年の間にALTを減少させた。ラミプリルでの平均ALTは25.6 U／lであり、そしてプラセボ群では26.4 U／lであった(P＝0.04)。ベースライン収縮期血圧は、ラミプリル群及びプラセボ群においてそれぞれ136.2mm Hg及び136.0mm Hgから、２ヶ月目にラミプリルで8.2mm Hgだけ、対してプラセボで3.9mm Hgだけ低下した(P＜0.001)。これらの差異は追跡の間を通して持続していた。ベースライン拡張期血圧は、両方の群の間で同様であり(83.4mm Hg)、プラセボ群における3.0mm Hgと比較してラミプリル群では5.3mmHgだけ低下した(P＜0.001)。

前述の記載は本発明の好ましい実施態様を表し得るが、当然のことながら、種々の付加、改変、及び置換が、添付の特許請求の範囲に規定される本発明の精神及び範囲から逸脱することなくなされ得る。特に、本発明が、他の特定の形態、構造、配置及び比率で、そして他の要素、材料及び成分を用いて、その精神又は本質的な特徴から逸脱せずに具体化され得ることは、当業者に明らかだろう。当業者は、本発明の実施において使用される、構造、配置、比率、材料及び成分、並びにその他のものの多くを改変して本発明を使用することができ、そしてこれらが本発明から逸脱することなく特定の環境及び有効な必要条件に特に適合されることを、当業者は理解するだろう。従ってここで開示される実施態様は、あらゆる点で実例のためであって限定的ではなく、本発明の範囲は添付の特許請求の範囲によって示され、前述の記載に限定されるものではないとみなされるべきである。さらに、本明細書において記述される全ての参考文献は、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。

Claims (64)

1. 血糖代謝異常と診断された患者に、治療有効量のラミプリル又はその薬学的に許容しうる塩を、該患者におけるグルコースレベルを低減するために充分な期間の間投与することからなる、患者のグルコースレベルを低下させる方法。
2. 患者が心血管疾患の病歴を有していない、請求項１に記載の方法。
3. グルコースレベルが空腹時血漿グルコースレベルである、請求項１に記載の方法。
4. グルコースレベルが負荷２時間後のグルコースレベルである、請求項１に記載の方法。
5. グルコースレベルを、正常グルコースレベルまで低下させる、請求項１に記載の方法。
6. グルコースレベルを空腹時正常血漿レベルまで低下させる、請求項１に記載の方法。
7. グルコースレベルを負荷２時間後正常グルコースレベルまで低下させる、請求項１に記載の方法。
8. ラミプリルの治療有効量が1.25mg／日から20mg／日の間である、請求項１に記載の方法。
9. ラミプリルが経口投与される、請求項１に記載の方法。
10. ラミプリルがカプセル剤又は錠剤で投与される、請求項１に記載の方法。
11. 血糖代謝異常と診断された患者に、治療有効量のラミプリル又はその薬学的に許容しうる塩を、該障害を予防するか又は該障害の頻度を低減するために充分な期間の間投与することからなる、上昇したグルコースレベルに関連する障害の頻度を低減するか該障害を予防する方法。
12. 患者が心血管疾患の病歴を有していない、請求項１１に記載の方法。
13. 障害が心血管事象または腎臓事象である、請求項１１に記載の方法。
14. 心血管事象が、心筋梗塞、脳卒中、心血管関連死、心不全、アンギナ、血管再生、心室性不整脈、急性先天性心疾患 虚血又は心房性頻拍性不整脈である、請求項１３に記載の方法。
15. 腎臓事象がネフロパシー又は腎不全である、請求項１３に記載の方法。
16. 障害が眼の合併症又は切断である、請求項１１に記載の方法。
17. 障害が肝炎である、請求項１１に記載の方法。
18. 肝炎がALTレベルを測定することにより診断される、請求項１７に記載の方法。
19. ALTレベルが低減される、請求項１７に記載の方法。
20. 血糖代謝異常、耐糖能異常、空腹時高血糖又は耐糖能異常及び空腹時高血糖の両方を有する患者に、治療有効量のラミプリル又はその薬学的に許容しうる塩を、該患者におけるALTレベルを低減させるのに充分な期間の間投与することからなる、患者のALTレベルを低下させる方法。
21. 患者が心血管疾患の病歴を有していない、請求項２０に記載の方法。
22. 耐糖能異常、空腹時高血糖又は耐糖能異常及び空腹時高血糖の両方を有する患者に、治療有効量のラミプリル又はその薬学的に許容しうる塩を、該患者におけるグルコースレベルを低減させるのに充分な期間の間投与することからなる、患者のグルコースレベルを低下させる方法。
23. 患者が心血管疾患の病歴を有していない、請求項２２に記載の方法。
24. グルコースレベルが空腹時血漿グルコースレベルである、請求項２２に記載の方法。
25. グルコースレベルが負荷２時間後グルコースレベルである、請求項２２に記載の方法。
26. グルコースレベルを正常グルコースレベルまで低下させる、請求項２２に記載の方法。
27. グルコースレベルを空腹時正常血漿レベルまで低下させる、請求項２２に記載の方法。
28. グルコースレベルを負荷２時間後正常グルコースレベルまで低下させる、請求項２２に記載の方法。
29. ラミプリルの治療有効量が1.25mg／日から20mg／日の間である、請求項２２に記載の方法。
30. ラミプリルが経口投与される、請求項２２に記載の方法。
31. ラミプリルがカプセル剤又は錠剤で投与される、請求項２２に記載の方法。
32. 耐糖能異常、空腹時高血糖又は耐糖能異常及び空腹時高血糖の両方を有する患者に、治療有効量のラミプリル又はその薬学的に許容しうる塩を、該障害を予防するか該障害の頻度を低減させるのに充分な期間の間投与することからなる、上昇したグルコースレベルに関連する障害の頻度を低減するか該障害を予防する方法。
33. 患者が心血管疾患の病歴を有していない、請求項３２に記載の方法。
34. 障害が心血管事象または腎臓事象である、請求項３２に記載の方法。
35. 心血管事象が、心筋梗塞、脳卒中、心血管関連死、心不全、アンギナ、血管再生、心室性不整脈、急性先天性心疾患 虚血又は心房性頻拍性不整脈である、請求項３４に記載の方法。
36. 腎臓事象がネフロパシー又は腎不全である、請求項３４に記載の方法。
37. 障害が眼の合併症又は切断である、請求項３２に記載の方法。
38. 障害が肝炎である、請求項３２に記載の方法。
39. 肝炎がALTレベルを測定することにより診断される、請求項３８に記載の方法。
40. ALTレベルが低減される、請求項３８に記載の方法。
41. 血糖代謝異常を有する患者に、治療有効量のラミプリル又はその薬学的に許容しうる塩を、該患者における空腹時血漿グルコースレベルを低減するのに充分な期間の間投与することからなる、患者の空腹時血漿グルコースレベルを低下させる方法。
42. 患者が心血管疾患の病歴を有していない、請求項４１に記載の方法。
43. 血糖代謝異常が空腹時高血糖、耐糖能異常又は糖尿病である、請求項４１に記載の方法。
44. 空腹時血漿レベルを空腹時正常血漿レベルまで低下させる、請求項４１に記載の方法。
45. ラミプリルの治療有効量が1.25mg／日から20mg／日の間である、請求項４１に記載の方法。
46. ラミプリル経口投与される、請求項４１に記載の方法。
47. ラミプリルがカプセル剤又は錠剤で投与される、請求項４１に記載の方法。
48. 耐糖能異常若しくは空腹時高血糖、又は耐糖能異常及び空腹時高血糖の両方と診断された患者に、治療有効量のラミプリルを５年又はそれ以上の期間投与することからなる、患者の糖尿病を予防する方法。
49. 患者が心血管疾患の病歴を有していない、請求項４８に記載の方法。
50. 耐糖能異常若しくは空腹時高血糖、又は耐糖能異常及び空腹時高血糖の両方と診断された患者に、治療有効量のラミプリルを５年又はそれ以上の期間投与することからなる、患者の糖尿病の発症を遅らせる方法。
51. 患者が心血管疾患の病歴を有していない、請求項５０に記載の方法。
52. 糖尿病を有しかつ心血管疾患の病歴がない患者に、治療有効量のラミプリル又はその薬学的に許容しうる塩を、該患者におけるグルコースレベルを低減するために充分な期間の間投与することからなる、患者のグルコースレベルを低下させる方法。
53. グルコースレベルを正常グルコースレベルまで低下させる、請求項５２に記載の方法。
54. ラミプリルの治療有効量が1.25mg／日から20mg／日の間である、請求項５２に記載の方法。
55. ラミプリルが経口投与される、請求項５２に記載の方法。
56. ラミプリルがカプセル剤又は錠剤で投与される、請求項５２に記載の方法。
57. 糖尿病を有しかつ心血管疾患の病歴がない患者に、治療有効量のラミプリル又はその薬学的に許容しうる塩を、該障害を予防するか又は該障害の頻度を低減するのに充分な期間の間投与することからなる、上昇したグルコースレベルに関連する障害を予防するか該障害の頻度を低減させる方法。
58. 障害が心血管事象または腎臓事象である、請求項５７に記載の方法。
59. 心血管事象が、心筋梗塞、脳卒中、心血管関連死、心不全、アンギナ、血管再生、心室性不整脈、急性先天性心疾患 虚血又は心房性頻拍性不整脈である、請求項５８に記載の方法。
60. 腎臓事象がネフロパシー又は腎不全である、請求項５８に記載の方法。
61. 障害が眼の合併症又は切断である、請求項５７に記載の方法。
62. 障害が肝炎である、請求項５７に記載の方法。
63. 肝炎がALTレベルの測定により診断される、請求項６２に記載の方法。
64. ALTレベルが低減される、請求項６２に記載の方法。

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