JPS6322522A - カルシウム塩類に関する改良 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野コ この発明は、カルシウム塩を含む医薬組成物、特に経口
投与に用いる医薬組成物に関る、ものである。

［発明の背景］ カルシウム塩はカルシウム欠乏症およびそれらの症候群
の処置剤としてよく知られている。許容しうるおよび有
効な治療として、上記塩類に基づくカルシウム医薬組成
物は、充分量のカルシウムが体内へ同化されるのを容易
にる、ために高含量のカルシウムイオンを持っていなけ
ればならない。

さらに、恒久カルシウム治療の場合、実際上経口投与以
外は開運にならない。よく知られた経口カルシウム医薬
組成物の１つはグルコノ乳酸カルシウム（カルシウムグ
ルコノラクテート、カルシウムラクトグルコネートおよ
びカルシウムラクテートグルコネートとしても公知）、
炭酸カルシウム、重炭酸ナトリウム、クエン酸およびし
ょ糖を含有る、発泡票から成る。その錠剤を投与る、前
に、コツプ１杯の水に溶かして泡立った（発泡性）飲料
を得る。恒久治療としては、このようなナトリウムイオ
ンとじよ糖含量を有る、組成物は、ナトリウムイオン含
量が低い食糧および薬を取ることのみを許された対象ま
たは糖尿病の対象にとっては不適当である。さらに、発
泡性飲料は消化と胃の不調を（召く。

［発明の記載］ 広範な試験の後、本発明者は単位用量当たりに高用量の
カルシウムイオンを提供る、ばかりでなく、水中に容易
にしかも素早く溶ける、糖を含まないおよびナトリウム
を含まないかまたは実質的にナトリウムを含まない、優
れて安定なカルシウム組成物を見出だした。さらに、こ
の組成物は副作用を引き起こし得る賦形剤を出来得る限
り僅かしか含有しないように製剤し得る。

一つの態様として、この発明は、有機カルシウム塩、炭
酸カルシウムおよび非芳香族ポリカルボン酸から成る、
糖を含まない、およびナトリウムを含まないかまたは実
質的に糖およびナトリウムを含まないカルシウム医薬組
成物を提供る、。

別の態様として、この発明は上記成分を混合る、ことか
ら成る製造法を提供る、。

この発明の組成物として使用される適当な有機カルシウ
ム塩は、好ましくは約５パーセント以上で１０パーセン
トに及ぶカルシウムイオン含量を持つ。これらの有機塩
は、例えばグルコヘプトン酸カルシウム、アスコルビン
酸カルシウム、グルコン酸カルシウム、乳酸カルシウム
、グルコノ乳酸カルシウム、クエン酸カルノウム、フマ
ル酸カルシウムおよびレブリン酸力ルノウムを包含る、
。

好ましくは、有機カルシウム塩はグルコン酸および／ま
たは乳酸のカルシウム塩であり、特にグルコン酸カルシ
ウム、乳酸カルシウムおよびグルコノ乳酸カルシウムで
あり、さらに好ましくはグルコノ乳酸カルシウムである
。これらの有機カルシウム塩は公知であり、グルコノ乳
酸カルシウムは例えば米国特許第１２６７７６０号記載
のように製造し得る。グルコノ乳酸カルシウムは約１２
〜１３％、例えば１２．９２％（重量）のカルシウム含
量を持つ。

この発明の組成物として使用される有機ポリカルボン酸
は、好ましくは低分子量の酸、例えば６個の炭素原子ま
での酸、および好適にはフマル酸、または酒石酸、リン
ゴ酸もしくはクエン酸のような有機水酸化ポリカルボン
酸である。有機ポリカルボン酸は好ましくはクエン酸で
ある。好ましくは、上記酸類は無水の形態で使用される
。

この発明の組成物は高含量のカルシウムイオンを提供る
、。有機カルシウム塩および炭酸カルシウムの総量は、
約２００ｍｇから約１０００ｍｇ、好ましくは約５００
ｎｇのカルシウムイオンを提供る、ように選択る、のが
好適である。に対る、有機カルシウム塩対炭酸カルシウ
ムの重量比は好適には３５：１から５：１、好ましくは
２５：１から８：１の間であり、例えば約２３＝１また
は！０：１であってもよい。

炭酸カルシウム対有機ポリカルボン酸の重量比は好適に
は！＝３からｌ二６、例えば１：３．５からＩ：４．５
であり、好ましくは約１＝４である。

この発明の組成物を溶かして製造した水溶液のｐ）（は
好適には、例えば１００ｘ（！の水中で３．６から４の
間、例えば３．７５から３．９２である。

この発明の組成物は好ましくは非炭水化物甘味剤を含有
る、。適当な非炭水化物甘味剤はＬ−アスパルチル−フ
ェニルアラニンメチルエステル（アスパルタム（商標）
として公知）、シフラミン酸またはそのカルシウム塩、
または好ましくはサラカリネート、例えばサッカリンカ
ルシウムまたは特にサッカリンカルシウムを包含る、。

この発明の組成物が非炭水化物甘味剤を含有る、場合、
非炭水化物甘味剤対炭酸カルシウムの重量比は、好まし
くは約１：５からｌ：２０、特にｌニア、５から１：１
５である。

この発明の組成物は好ましくはレモン、オレンジ、グレ
ープフルーツ、ラズベリー、ストロベリー、黒スグリま
たはアプリコツト風味、特にレモンの香味剤を含有して
らよい。

所望ならば、この発明の組成物は０．２重量％までの流
動剤、特にコロイド状ソリ力（例えばアエロジルとして
公知）を含有し得る。

この発明の組成物は完全にナトリウムおよび糖を含有し
ないかまたは添加賦形剤の存在を考えて、はんの僅かの
量のナトリウムのみを含有してもよい。好ましくは、こ
のような組成物はナトリウムを含有る、賦形剤を含まず
、および完全にナトリウムを含有しない。

この発明の組成物は好ましくは粉末の形態である。粉末
形態での組成物は２０から１０００ミクロン、好ましく
は５０から７５０ミクロンまでの粒子の直径を持ち得、
さらに特に、粉末の少なくと６８０％は６０から５００
ミクロンまでの粒子の直径を持っている。このような粉
末は公知方法、例えば異なった成分、例えば異った成分
を、例えばタンブラ−ミキサー／ブレシダー中で乾燥混
合る、ことによって製造し得る。優れた分布の混合物を
得るために、各成分は、各成分について同様な水帛の粒
子サイズを得るために混合工程の前に例えばふるいにか
ける工程を行ってもよい。好適には、最終組成物中に低
量存在る、非炭水化物甘味剤および香味剤のような成分
を、他の成分と混合る、前に、有機ポリカルボン酸の部
またはカルシウム塩中に希釈させる。

この発明による特に好ましい組成物は、グルコノ乳酸カ
ルノウム、炭酸カルシウム、クエン酸、非炭水化物甘味
剤、好ましくはサッカリンカルシウムまたはアスパルタ
ム、および所望によって香味剤、好ましくは種々の成分
について上述の重量比で含有して成る糖を含まないおよ
びナトリウムを含まない組成物である。好ましくはその
ような組成物は粉末形態である。

得られる粉末は湿りにくく、以下の優れた流動性を持っ
ている。驚くべきことに、この発明の組成物は、ビーカ
ー中で水によくとけ、しかもかなり短い時間、例えば先
行技術である上述の発泡薬では３分であるのに比べ１分
以下または僅か３０秒で、よく溶ける。この発明の組成
物は僅かな発泡のみを伴って溶け、ビーカーの側面で沈
積せず発泡しない溶液を作る。これらの溶液は優れた胃
および消化耐性を持つ。これらの溶液は後述の実施例で
記述したようにして溶かすことができ得る。

臨床試験はこの発明の組成物が充分な耐性を存し、充分
許容しうる味を持っていることを示している。カルシウ
ムイオンは充分吸収される。この発明の組成物はホルモ
ン、例えばＰＴＨ，ソマトトロピンＣ％ＣＲＧＨＰ（カ
ルシトニン前駆体）に対る、好ましくない影響を回避る
、。

この発明の組成物は低カルシウム血症の治療に使用して
、高用量のカルシウムイオン、例えば妊産婦および授乳
中の婦人および成長期の子供において、オステオボロシ
ースの処置、骨障害の処置、くる病および骨軟化症の処
置、テタニーおよび潜伏テタニーの処置における特異的
治療薬のアジュバントとして、およびアレルギー症状の
処置における補助的処置としてカルシウムに対る、増加
した需要を満たす高用量のカルシウムイオンを提供る、
。ナトリウムおよびしょ糖の存在しないことによってこ
の発明の組成物は低ナトリウム含量の食糧摂生を取って
いる対象または糖尿病の対象にとって特に好適である。

得られる溶液は目立った発泡性はないので、この発明の
組成物は、例えばオステオボロシースの恒久処置に極め
てよく適応る、。

この発明の組成物は、単位用量形態とる、のが好適であ
る。単位用量中のカルシウム含量は、例えば治療上の要
求に応じて変化し得るが、例えば２００から１０００ｍ
ｇまでのカルシウム、例えば５００ｍｇのカルシウムイ
オンに対応る、量を含有し得る。好ましくは、粉末形態
でのこの発明の組成物は、単位用量、例えばカルシウム
５００ａｇの放出用のものとして袋に詰める。好ましく
は、包装材料は紙、アルミニウムおよび／またはポリエ
チレンまたは他の熱硬化性材料から成る。紙としては好
ましくは３０から６０ｇ／ｍ”、例えば４０ｇ／がの紙
が用いられる。アルミニウムは好ましくは厚み９から２
５ミクロンまで、例えば９ミクロン厚のアルミニウムシ
ートである。ポリエチレンは好ましくは２０から５０ま
で、例えば２５ｇ／ｍ′である。詰める袋は好ましくは
祇（外側）、アルミニウムおよびポリエチレンシートの
３層から成る。

好ましくは、単位用量形態での組成物の重量は約４から
５ｇである。単位用量形態当たり酸の総量は、香味剤が
存在しない場合、約０．６から０７ｇ、例えば０．６２
から０．６５ｇである。香味剤が存在る、場合、好まし
は約０．８５から１５、例えば１．２から１．３ｇであ
る。

アンモニウムサラカリネートおよびカルシウムサラカリ
ネートはサッカリンアンモニウム塩お上びサッカリンカ
ルシウム塩としても公知である。

［実施例］ 以下に示す実施例はこの発明を説明る、ものである。実
施例中、温度はセブ氏の度であられず。

実施例１ 以下の組成を有る、粉末を製造した。

１ｇ当たりの単位用量含量 組成物Ａ グルコノ乳酸カルシウム　　　　　２．９４０　’）炭
酸カルシウム　　　　　　　　　０．３ＱＯリクエン酸
（無水）　　　　　　　　　　　１．２２０サツカリン
酸アンモニウム　　　　０．０２０レモンまたはオレン
ジ香味剤（粉末）　　０．０２０総量　　４，５００ Ｉ）は、３７９．８５ｍｇカルシウムイオンに相当る、
。

：）は、１２０．１２ｍｇカルシウムイオンに相当る、
。

１４０リツトルのミキサー中で、カルシウムグルコノラ
クテート２９．４ｋｇ１炭酸力ルノウム３ｋｇ（０，８
ｍｍメツシュを通してふるいにかけた）および顆粒状無
水クエン酸１２．２ｋｇを、５分間いっしょに混合した
（混合物Ｉ）。この混合物１．６ｋｇにサッカリン酸ア
ンモニウム０．２ｋｇおよびレモンまたはオレンジ香味
剤０．２ｋｇを加えて、得られる混合物を５分間混合し
た（混合物ＩＩ）。混合物ＩおよびＩＩをふるいにかけ
（１ｍｍメツツユ）、いっしょに１００分間混して４５
ｋｇの組成物Ａを得た。その混合物は、各々４．５ｇの
上述の組成物Ａを含み、約５００ｍｇのカルノウムイオ
ンを含む１００００個の袋を満たすのに充分である。

実施例２ 以下の組成物Ｂから組ｆ成物Ｈは、実施例１で記述した
のと類似の方法で製造し得る。

１ｇ当たりの単位用量含量 ＣＤ グルコノ乳酸カルシウム　　　　　３．４０５　　２．
９４Ｇ　　３．２５０炭酸カルシウム　　　　　　　　
　０．１５０　　０．３００　０．２００クエン酸（無
水）　　　　　　　　　　Ｑ、８２５　　１．２１５　
０．８８０アスパルタム　　　　　　　　　　　−０，
０２５−サッカリン酸アンモニウム　　　　０．０２０
　　　−　　　０．０２０レモンまたはオレンジ香味剤
　　　二０．０２０　　Ｑ、μ遼（粉末） 総量　　４．２００　　４．５００　４．４００１ｇ当
たりの単位用量含量 Ｆ グルコノ乳酸カルシウム　　　　　３．４０５　　２．
９４０炭酸カルシウム　　　　　　　　　Ｏ，１５ｆｌ
　　　ＩＩＪＯＯクエン酸（無水）　　　　　　　　　
　　０．８２５　　１．２２０サツカリン酸カルノウム
　　　　　０．０２０　　０．０２０レモンまたはオレ
ンジ香味剤　　　二虹μ到（粉末） 総量　　４．２Ｑ０　　４．５００ １ｇ当たりの単位用量含量 Ｈ グルコノ乳酸カルシウム　　　　　２．９４０　　３．
４（１５炭酸カルシウム　　　　　　　　　０．３００
　　０．１５０クエン酸（無水）　　　　　　　　　　
　１．２２０　　０．６２５アスパルタム　　　　　　
　　　　０．０２０　　　Ｇ、０２０レモンまたはオレ
ンジ香味剤　　　（１，ｆ１２Ｇ　　　□（粉末） 総！　　　４．５００　　４．２［１０実施例Ｉから２
で得られた組成物は、毎分充填した８０袋を製造る、袋
詰めおよび包装機（例えばウオルコゴン）により４０ｇ
／ｍ’の紙、９ミクロン厚のアルミニウムおよび２５ｇ
／ｍ’厚のポリエチレンから成る曳合層シートでできた
袋に満たした。袋の端は熱を加えて封をし１こ。

その後封をした袋を６個単位の群でボール紙箱に梱包し
た。それらは、組成物の目立った変化なしに長期間保存
し得る。

使用に際しては、開封した袋の中身を水に溶解る、かま
たは香味剤の含まれない組成物では飲料水、例えばオレ
ンジニードまたはレモンスカッンユ、またはフルーツジ
ュースの中に溶かす。袋の中身を容器に入れてから後、
水または溶解液を加えて組成物の迅速溶解物を得るのか
好都合である。

１袋の中身を溶かすのに使用すべき液量は使用者の好み
によって変化し得る。完全な溶解物にる、ために、これ
らの袋の中身はらし必要であれば撹ｒＰシながら好まし
くは約３０ｍ１以上の液量（例えば７０〜８０ｍ１）に
溶かすべきである。

これらの袋の中身は２０から３０秒で溶けて納得しえる
味を持つ透明で沈澱のない溶液を得る。

［組成物の性質］ 上記実施例に従って製造した組成物ＡおよびＢの性質を
以下に示す。

組成物へ　　　組成物Ｂ 流動速（粉末１００ｇ）　　　　５秒　　　　　７秒充
填容量（粉末１００ｇ） ＶＯ（注入量）　　　　　１４４ｘＱ　　　　１５０ｚ
ＱＶ　、、（ゆすった量）　　１３２ｍ１２　　１４０
ｚＱＶ５゜。（ゆすった量）１１４ｘＱ　　　１１８＋
（！溶解速度（ＩＱＯＩＣ）　　　　＜　１分　　　　
１分溶液のＰＨ３，７５３，９２ 粒子直径サイズ　　　　　Ａ　　　　　　　８６３ミク
ロン以下　　　４．１％　　４．３％Ａ　　　　　　　
　　　　Ｂ ６３ミクロン以上の 次の区分　　　　　　　１５．５％　１９．２％１００
ミクロン以上の 次の区分　　　　　　　１７．４％　２２．８％１６０
ミクロン以上の 次の区分　　　　　　　１７．２％　１９．３％２５０
ミクロン以上の 次の区分　　　　　　　３１％　　　２７．６％５００
ミクロン以上の 次の区分　　　　　　　１４．６５％　７．８％［流動
速試験］ 粉末１００ｇを標準漏斗に入れ粉末がメスシリンダーを
通って流れる時間を測った。優れた流動速性を持つ粉末
としては、流動速時間は１０秒以下である。

〔振動容量試験］ 流動速試験で得たメスシリンダー中の粉末の量をゆる、
前（Ｖｏ）および１０回（Ｖ、Ｏ）および５００回（Ｖ
Ｓ。。）ゆすった後で測った。優れた流動速性を持った
粉末としては、Ｖ　Ｉ　Ｏ−Ｖ　５゜。の差は２５Ｗｆ
２以下であった。

Claims (28)

【特許請求の範囲】
1. （１）有機カルシウム塩、炭酸カルシウムおよび非芳香
   族有機ポリカルボン酸を混合することから成る、糖を含
   まない、およびナトリウムを含まないかまたは実質的に
   ナトリウムを含まない、安定なカルシウム医薬組成物を
   製造する方法。
2. （２）有機カルシウム塩がグルコン酸カルシウム、乳酸
   カルシウムまたはグルコノ乳酸カルシウムである、特許
   請求の範囲第１項記載の方法。
3. （３）有機カルシウム塩対炭酸カルシウムの重量比が３
   ５：１から５：１の間である、特許請求の範囲第１項ま
   たは第２項記載の方法。
4. （４）カルシウムイオンの総含量が単位用量当たり約５
   ００ｍｇである、特許請求の範囲第１項から第３項の何
   れか１項記載の方法。
5. （５）非芳香族有機ポリカルボン酸がクエン酸である、
   特許請求の範囲第１項から第４項の何れか１項記載の方
   法。
6. （６）炭酸カルシウム対有機ポリカルボン酸の重量比が
   １：３から１：６の間である、特許請求の範囲第１項か
   ら第５項の何れか１項記載の方法。
7. （７）組成物が非炭水化物甘味剤を含有する、特許請求
   の範囲第１項から第６項の何れか１項記載の方法。
8. （８）非炭水化物甘味剤がＬ−アスパルチル−Ｌ−フェ
   ニルアラニンである、特許請求の範囲第７項記載の方法
   。
9. （９）組成物が香味剤を包含する、特許請求の範囲第１
   項から第８項の何れか１項記載の方法。
10. （１０）得られる組成物をひいて粉末する、特許請求の
    範囲第１項から第９項の何れか１項記載の方法。
11. （１１）粉末が２００から１０００ｍｇのカルシウムイ
    オンに相当するカルシウム含量を有する単位用量の形態
    である、特許請求の範囲第１項から第１０項の何れか１
    項記載の方法。
12. （１２）組成物を分包装に包装した、特許請求の範囲第
    １項から第１１項の何れか１項記載の方法。
13. （１３）特許請求の範囲第１項から第１２項の何れか１
    項記載の方法によって製造された、組成物。
14. （１４）有機カルシウム塩、炭酸カルシウムおよび非芳
    香族有機ポリカルボン酸を含有して成る、糖を含まない
    、およびナトリウムを含まないかまたは実質的にナトリ
    ウムを含まない、安定なカルシウム医薬組成物。
15. （１５）有機カルシウム塩がグルコン酸カルシウム、乳
    酸カルシウムまたはグルコノ乳酸カルシウムである、特
    許請求の範囲第１４項記載の医薬組成物。
16. （１６）有機カルシウム塩対炭酸カルシウムの重量比が
    ３５：１から５：１の間で含まれる、特許請求の範囲第
    １４項または第１５項記載の医薬組成物。
17. （１７）カルシウムイオン総含量が１用量当たり約５０
    ０ｍｇである、特許請求の範囲第１４項から第１６項の
    何れか１項記載の医薬組成物。
18. （１８）有機ポリカルボンがクエン酸である、特許請求
    の範囲第１４項から第１７項の何れか１項記載の医薬組
    成物。
19. （１９）炭酸カルシウム対有機ポリカルボン酸の重量比
    が１：３から１：６の間である、特許請求の範囲第１４
    項から第１８項の何れか１項記載の医薬組成物。
20. （２０）組成物が非炭水化物甘味剤を含むものである、
    特許請求の範囲第１４項から第１９項の何れか１項記載
    の医薬組成物。
21. （２１）非炭水化物甘味剤がＬ−アスパルチル−Ｌ−フ
    ェニルアラニンである、特許請求の範囲第２０項記載の
    医薬組成物。
22. （２２）組成物が香味剤を含むものである、特許請求の
    範囲第１４項から第２１項の何れか１項記載の医薬組成
    物。
23. （２３）組成物が粉末の形態である、特許請求の範囲第
    １４項から第２２項の何れか１項記載の医薬組成物。
24. （２４）粉末が２００ｍｇから１０００ｍｇの間のカル
    シウムイオンに相当するカルシウム含量を有する単位用
    量形態である、特許請求の範囲第１４項から第２３項の
    何れか１項記載の医薬組成物。
25. （２５）分包装に包装されたものである、特許請求の範
    囲第１４項から第２４項の何れか１項記載の医薬組成物
    。
26. （２６）グルコノ乳酸カルシウム、炭酸カルシウム、ク
    エン酸および非炭水化物甘味剤を含有して成る、糖を含
    まない、およびナトリウムを含まない組成物。
27. （２７）粉末形態である、特許請求の範囲第２６項記載
    の組成物。
28. （２８）実施例によって、実質的に記載されている経口
    用カルシウム組成物。