JPS6321672B2 - - Google Patents
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- JPS6321672B2 JPS6321672B2 JP13031180A JP13031180A JPS6321672B2 JP S6321672 B2 JPS6321672 B2 JP S6321672B2 JP 13031180 A JP13031180 A JP 13031180A JP 13031180 A JP13031180 A JP 13031180A JP S6321672 B2 JPS6321672 B2 JP S6321672B2
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Landscapes
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は式
で示されるML―236B誘導体に関するものであ
る。 前記式（）で示される化合物は新規物質であ
り、ML―236Bラクトンの微生物変換中にその変
換成績体として分離されたものである。以後、本
物質をＭ―４ラクトンと略称する。なお本物質の
ラクトン環が開環した、式（）で示される化合
物をＭ―４と略称する（特開昭57―2240）。 ML―236Bラクトン自体は既知物質であり、青
カビの一種ペニシリウム・チトリヌムの代謝産物
より分離、精製された物質で、実験動物から分離
した酵素系や培養細胞系においてコレステロール
の生合成をその律速酵素の３―ヒドロキシ―３―
メチルグルタリル・コエンザイムＡリダクターゼ
と競合することにより阻害し、動物の個体レベル
においても強力な血清コレステロールの低下作用
を示すことが知られている（特開昭50−155690
号、ジヤーナル・オブ・アンチビオテイクス 29
巻 1346〜1348頁 1976年）。 ML―236Bラクトンは式（）で示される化学
構造を有している。 本発明者らはML―236Bラクトンの微生物変換
による代謝産物を研究中、前記式（）で示され
る新規物質がML―236Bラクトンに対してほぼ同
程度にコレステロール阻害活性を有することを見
出した。従つて本物質は高脂血症治療剤として有
用である。 ML―236Bラクトンを前記式（）で示される
物質に変換せしめ得る微生物としてはアブシデイ
ア（Absidia）属、カニンガメラ
（Cunninghamella）属、シンセフアラストラム
（Syncephalastrum）属およびストレプトマイセ
ス（Streptomyces）属に属するML―236B変換
菌があげられる。 これらに属する微生物の中、特に アブシデイア・コエルレア（Absidia
coerulea） IFO 4423、カニンガメラ・エチ
ヌラータ（Cunninghamella echinulata）
IFO 4445、シンセフアラストラム・ラセモー
サム（Syncephalastrum racemosum） IFO
4814、シンセフアラストラム・ラセモーサム
（Syncephalastrum racemosum） IFO
4828、ストレプトマイセス・ロゼオクロモゲナ
ス（Streptomyces roseochromogenus）
NRRL 1233（微工研菌寄9673号） が好適である。 本発明において好適に用いられる微生物は、公
的な菌保存機関（IFOまたはNRRL）より入手可
能である。 ML―236Bラクトンを含む培地で微生物菌体
（生菌または休止菌体系）を培養するか、場合に
よつてはこれらの微生物の酵素抽出液（無細胞抽
出液）をML―236Bラクトンと接触せしめること
によつても達成される。 あるいはML―236Bのカルボン酸（特開昭50−
155690号）や金属塩（特開昭53−56314号）を前
述の通りに酵素的に水酸化した後、得られた変換
物を化学的に処理することによつても前記式
（）で示される化合物が得られる。 次に実施例を示す。 実施例 １ 下記組成の培地100mlを含有する500ml容坂口フ
ラスコ20本にアブシデイア・コエルレアIFO
4423を植菌し、26℃、120s.p.mで振盪培養し、２
日後、ML―236B Na塩を最終濃度で0.05％にな
るように添加して更に５日間26℃、120rpmで培
養する。 培地組成 グルコール 2.0％ K2HPO4 0.15 MgSO4・7H2O 0.15 NH4NO3 0.1 ペプトン 0.1 C.S.L 0.2 イーストエキストラクト 0.1 ZnSO4 0.001 水道水 残 （PH7.0に調整） 培養終了後、変換反応液を過し、液をトリ
フルオロ酢酸でPH３に調整した。次いで、１の
酢酸エチルで３回抽出するとＭ―４が得られる。
本化合物は薄層クロマトグラフイ―（TLC）（プ
レート；メルク社製シリカゲル Art 5715溶
媒；ベンゼン；アセトン：酢酸＝50：50：３）に
よりRf値0.45を示す。上記抽出液を飽和食塩溶液
で洗浄し、触媒量のトリフルオロ酢酸を加えてラ
クトン化した。次に１％重曹水で洗浄後、
Na2SO4で脱水し、減圧乾固した。残渣をPrep
PAKTM―500／C18カートリツジを充填剤として
用いるPrep LC／システム500（ウオーターズ・
アソシエイト社製）にかけた。55％メタノールの
系で精製するとＭ―４ラクトンが50.1mg得られ
た。 Ｍ―４ラクトンは次の物性値を有する。 １ NMRスペクトル 重クロロホルム中、内部標準にTMSを使用し
て、60MHzで測定したNMRスペクトルを第１図
に示す。 ２ 紫外部吸収スペクトル（メタノール溶液） λnax(on)＝230，236.7，244.6 ３ 赤外部吸収スペクトル（薄膜法）cm-1 3400，2950，1725 ４ TLC TLCプレート：メルク社製シリカゲルArt
5715 溶媒；ベンゼン：アセトン：酢酸＝50：50：３ Rf値 0.62 実施例 ２ カニンガメラ・エチヌラータ IFO 4445を用
い、実施例１と同様に操作してＭ―４ラクトンを
得た。 実施例 ３ ストレプトマイセス・ロゼオクロモゲナス
NRRL 1233を用い、実施例１と同様に操作して
Ｍ―４ラクトンを得た。 実施例 ４ シンセフアラストラム・ラセモーサムIFO
4814を用い、実施例１と同様に操作してＭ―４ラ
クトンを得た。 実施例 ５ シンセフアラストラム・ラセモーサムIFO
4828を用い、実施例１と同様に操作してＭ―４ラ
クトンを得た。 コレステロール合成阻害作用 前記式（）で示される化合物はコレステロー
ル合成経路上の律速酵素として知られる３―ヒド
ロキシ―３―メチルグルタリル・コエンザイムＡ
リダクターゼ（３―hydroxy―３―methyl―
glutaryl―Co Ａ reductase）を特異的に阻害す
ることが分つた。前記式（）で示される化合物
のコレステロール合成阻害作用〔ジヤーナル・オ
ブ・バイオロジカル・ケミストリー（J.Biol.
Chem.）234巻2835頁（1959年）記載の方法で測
定〕を第１表に示す。 【表】
る。 前記式（）で示される化合物は新規物質であ
り、ML―236Bラクトンの微生物変換中にその変
換成績体として分離されたものである。以後、本
物質をＭ―４ラクトンと略称する。なお本物質の
ラクトン環が開環した、式（）で示される化合
物をＭ―４と略称する（特開昭57―2240）。 ML―236Bラクトン自体は既知物質であり、青
カビの一種ペニシリウム・チトリヌムの代謝産物
より分離、精製された物質で、実験動物から分離
した酵素系や培養細胞系においてコレステロール
の生合成をその律速酵素の３―ヒドロキシ―３―
メチルグルタリル・コエンザイムＡリダクターゼ
と競合することにより阻害し、動物の個体レベル
においても強力な血清コレステロールの低下作用
を示すことが知られている（特開昭50−155690
号、ジヤーナル・オブ・アンチビオテイクス 29
巻 1346〜1348頁 1976年）。 ML―236Bラクトンは式（）で示される化学
構造を有している。 本発明者らはML―236Bラクトンの微生物変換
による代謝産物を研究中、前記式（）で示され
る新規物質がML―236Bラクトンに対してほぼ同
程度にコレステロール阻害活性を有することを見
出した。従つて本物質は高脂血症治療剤として有
用である。 ML―236Bラクトンを前記式（）で示される
物質に変換せしめ得る微生物としてはアブシデイ
ア（Absidia）属、カニンガメラ
（Cunninghamella）属、シンセフアラストラム
（Syncephalastrum）属およびストレプトマイセ
ス（Streptomyces）属に属するML―236B変換
菌があげられる。 これらに属する微生物の中、特に アブシデイア・コエルレア（Absidia
coerulea） IFO 4423、カニンガメラ・エチ
ヌラータ（Cunninghamella echinulata）
IFO 4445、シンセフアラストラム・ラセモー
サム（Syncephalastrum racemosum） IFO
4814、シンセフアラストラム・ラセモーサム
（Syncephalastrum racemosum） IFO
4828、ストレプトマイセス・ロゼオクロモゲナ
ス（Streptomyces roseochromogenus）
NRRL 1233（微工研菌寄9673号） が好適である。 本発明において好適に用いられる微生物は、公
的な菌保存機関（IFOまたはNRRL）より入手可
能である。 ML―236Bラクトンを含む培地で微生物菌体
（生菌または休止菌体系）を培養するか、場合に
よつてはこれらの微生物の酵素抽出液（無細胞抽
出液）をML―236Bラクトンと接触せしめること
によつても達成される。 あるいはML―236Bのカルボン酸（特開昭50−
155690号）や金属塩（特開昭53−56314号）を前
述の通りに酵素的に水酸化した後、得られた変換
物を化学的に処理することによつても前記式
（）で示される化合物が得られる。 次に実施例を示す。 実施例 １ 下記組成の培地100mlを含有する500ml容坂口フ
ラスコ20本にアブシデイア・コエルレアIFO
4423を植菌し、26℃、120s.p.mで振盪培養し、２
日後、ML―236B Na塩を最終濃度で0.05％にな
るように添加して更に５日間26℃、120rpmで培
養する。 培地組成 グルコール 2.0％ K2HPO4 0.15 MgSO4・7H2O 0.15 NH4NO3 0.1 ペプトン 0.1 C.S.L 0.2 イーストエキストラクト 0.1 ZnSO4 0.001 水道水 残 （PH7.0に調整） 培養終了後、変換反応液を過し、液をトリ
フルオロ酢酸でPH３に調整した。次いで、１の
酢酸エチルで３回抽出するとＭ―４が得られる。
本化合物は薄層クロマトグラフイ―（TLC）（プ
レート；メルク社製シリカゲル Art 5715溶
媒；ベンゼン；アセトン：酢酸＝50：50：３）に
よりRf値0.45を示す。上記抽出液を飽和食塩溶液
で洗浄し、触媒量のトリフルオロ酢酸を加えてラ
クトン化した。次に１％重曹水で洗浄後、
Na2SO4で脱水し、減圧乾固した。残渣をPrep
PAKTM―500／C18カートリツジを充填剤として
用いるPrep LC／システム500（ウオーターズ・
アソシエイト社製）にかけた。55％メタノールの
系で精製するとＭ―４ラクトンが50.1mg得られ
た。 Ｍ―４ラクトンは次の物性値を有する。 １ NMRスペクトル 重クロロホルム中、内部標準にTMSを使用し
て、60MHzで測定したNMRスペクトルを第１図
に示す。 ２ 紫外部吸収スペクトル（メタノール溶液） λnax(on)＝230，236.7，244.6 ３ 赤外部吸収スペクトル（薄膜法）cm-1 3400，2950，1725 ４ TLC TLCプレート：メルク社製シリカゲルArt
5715 溶媒；ベンゼン：アセトン：酢酸＝50：50：３ Rf値 0.62 実施例 ２ カニンガメラ・エチヌラータ IFO 4445を用
い、実施例１と同様に操作してＭ―４ラクトンを
得た。 実施例 ３ ストレプトマイセス・ロゼオクロモゲナス
NRRL 1233を用い、実施例１と同様に操作して
Ｍ―４ラクトンを得た。 実施例 ４ シンセフアラストラム・ラセモーサムIFO
4814を用い、実施例１と同様に操作してＭ―４ラ
クトンを得た。 実施例 ５ シンセフアラストラム・ラセモーサムIFO
4828を用い、実施例１と同様に操作してＭ―４ラ
クトンを得た。 コレステロール合成阻害作用 前記式（）で示される化合物はコレステロー
ル合成経路上の律速酵素として知られる３―ヒド
ロキシ―３―メチルグルタリル・コエンザイムＡ
リダクターゼ（３―hydroxy―３―methyl―
glutaryl―Co Ａ reductase）を特異的に阻害す
ることが分つた。前記式（）で示される化合物
のコレステロール合成阻害作用〔ジヤーナル・オ
ブ・バイオロジカル・ケミストリー（J.Biol.
Chem.）234巻2835頁（1959年）記載の方法で測
定〕を第１表に示す。 【表】
第１図はＭ―４ラクトンのNMRスペクトルを
示す。
示す。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 式 で示される化合物。
Priority Applications (22)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP13031180A JPS5767575A (en) | 1980-09-19 | 1980-09-19 | Ml-236b derivative |
| MX819478U MX7065E (es) | 1980-06-06 | 1981-06-04 | Un procedimiento microbiologico para preparar derivados de ml-236b |
| DK247081A DK149080C (da) | 1980-06-06 | 1981-06-04 | Fremgangsmaade til fremstilling af derivater af ml-236b-carboxylsyre |
| FR8111190A FR2483912B1 (fr) | 1980-06-06 | 1981-06-05 | Derives hydroxycarboxyles du compose ml-236b, leur procede de preparation et leur application therapeutique |
| IE1257/81A IE51270B1 (en) | 1980-06-06 | 1981-06-05 | Ml-236b derivatives and their preparation |
| IT67777/81A IT1144598B (it) | 1980-06-06 | 1981-06-05 | Composti farmaceutici atti ad inibire la biosintesi del colesterolo e procedimento per la loro preparazione |
| AU71376/81A AU549988B2 (en) | 1980-06-06 | 1981-06-05 | Hydroxy esters |
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Family Applications (1)
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-
1980
- 1980-09-19 JP JP13031180A patent/JPS5767575A/ja active Granted
Also Published As
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| JPS5767575A (en) | 1982-04-24 |
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