JPS6267077A - キナゾリン誘導体及び医薬 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は高血圧の治療に役立つ新規キナゾリン誘導体に
関する。

〔従来の技術〕 従来キナゾリン誘導体、とくにピペラジノキナゾリン類
には種々の酸アミド化合物、たとえばプラゾシン（特公
昭４５−２２１５５゜０８ｍ１−５．５１１，８５６　
）、チラシシン（特開昭５４−２７５８８、ＵＳＰ−４
，０２６，８９４、υ５ｐ−４，１１２，０９７）、特
開昭５７−１１６０５２に記載のものなどが、またピリ
ミジン構造を有すぞピペラジノキナゾリン類には特Ｎｆ
ｆ１ｓ７−１８１０６８に記載のものなどが知られてお
り、それぞれ研究が進み、なかには降圧剤として臨床に
供せられている化合物もある。これらはα−遮断降圧剤
に分類されるものであるが、臨床効果もすぐれている一
方、作用の持続性に欠けるとか望ましくない副作用であ
る起立性低血圧を惹起することが経験されている。

本発明者らは、下記一般式（１）で表わされる化合物が
きわめて強く持続的な降圧効果を持つこと。

さらに上記の起立性低血圧を既知の化合物に比較してよ
り軽くするか、殆んど惹起させない化合物となりうろこ
とを動物実験において明らかにし。

本発明を完成したものである、 〔発明の概要〕 本発明は一般式（１） 〔式中、１（ｅｔは社〔１〕ないし〔ｌ甘 のいずれかであり。

式（１）のＲ１はアＶキル基、シクロアルキル基、水酸
基置換低級アルキル基、低級アルコキシ基置換低級アル
キル基、ジ低級アルキルアミノ基置換低級アルキル基又
はアラルキル基であり。

式〔酌のＲは低級アＭキル基であり、 式■のＲ３およびＲ４は同一であるか又は相異なって低
級アＶコキシ基、水酸基又は低級アルキＶアミ７基であ
り、あるいはＲとＲが−緒になって低級アルキル基置換
イミノ基であり、式〔罰のＲ５およびＲ６は同一である
か又は相異なって低級アルキル基である。以下、同様、
〕で表わされる新規キナゾリン誘導体またはその薬理学
的に許容しうる塩類を物質発明とし、該新規キナゾリン
誘導体またはその薬理学的に許容しうる塩類を有効成分
とする血圧降下剤を用途発明とするものである。

〔本発明の物質〕

本発明の物質は前記一般式（ＩＩで表わされる化合物で
あり、式ＣＩ）のＨａｔは式（１〕ないし式〔ｍで表わ
される。

式（１）において、Ｒ１のアＩレキル基としては炭素数
５以上のものであり１例えばｎ−アミル基などのアミ／
ｌ／基類、ｎ−ヘキシル基などのヘキシル基類、ｎ−ヘ
プチル基などのヘプチル基類、ｎ−オクチル基などのオ
クチル基類などを挙げることができ、と＜　ｆ’ｘ　ｎ
−へブチル基であることが好ましい、Ｒ１のシクロアル
キル基としては例えば炭素数４ないし７のもの、とくに
炭素数６のシクロヘキシル基であることが好ましい。Ｒ
１の水酸基置換低級アルキル基としては、例えばメ千ロ
ーｖ基。

エチロール基を挙げることができ、中でも後者であるこ
とが好ましく、Ｒ１の低級アルフキシ基置換低級アルキ
ル基としては炭素数１ないし８のもの、例えばメトキシ
メチｌし基、エトキシメチル基、メトキシエチル基、エ
トキシエチル基なトカ挙ケルこともでき、中でもメトキ
シエチル基であることが好ましく、Ｒ１の低級アｌｖキ
Ｖアミノ基置換低級アルキル基としては、例えば２−ジ
メチＶアミノエチル基、２−ジエチＶアミノエ千ル基な
どを挙ケることができ、中でも前者であることが好まし
く、Ｒ１のアラルキＶ基としてはベンジル基、ジフェニ
ルメチ’４．）リフェニルメチル基、２−フエ二Ｍエチ
ル基などを挙げることができ、中でもベンジル基、２−
フェニルエチル基であることが好ましい１１式〔Ｆにお
いて、Ｒの低級アルキル基としてはメチル基、工千Ｖ基
、プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブ
チル基ｓ　　５ｅａ−ブチル基、（６ｒｔ−ブチル基を
例示でき、中でもメチル基であることが好ましい。

式■において、Ｒ又はＲの低級アルコキシ基としてはメ
トキシ基、エトキシ基、プロポキシ基。

イソプロポキシ基、ブトキシ基などを例示することがで
き、中でもエトキシ基であることがとくに好ましい、さ
らにＲ又はＲの低級アＭキルアミノ基としてはメ千ルア
ミノ基、二千ルアミノ基、ｎ−プロピルアミン基、イソ
プロピＭアミノ基、ｎ−ブチルアミノ基、イソブチルア
ミノｇ、　ｓｅａ−プチルアミノ基、　　ｔａｒｔ−ブ
チルアミノ基などを例示することができ、中でも二手ル
アミノ基であることがとくに好ましい。Ｒ又はＲの低級
アＶキル基置換イミノ基の低級アＶキル基としては、Ｒ
２で例示したものを挙げることができ、中でもエチル基
であることが好ましい。

式〔泊において、ＲおよびＲ６の低級アルキル基として
はＲ２で例示したものを挙げることができる。

本発明の化合物の具体例は後記実施例に示す。

なお本発明の化合物〔１’）の薬学的に許容しうる塩類
としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫醇塩、重硫酸塩、
リン酸塩、酸性リン酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、フマ
ル噛塩、コハク瀞塩、乳酸塩、酒石酸塩、安息香酸塩、
クエン酸塩、グルフン酸塩、糖酸塩、メタンスルホン［
、ｐ−）ルエンスｌレホン酸塩などの薬学的に許容しう
るアニオンを含む非毒性酸付加塩を形成する階から形成
される塩類もしくはそれらの水和物を含む、 〔製　法〕 本発明の化合物は公知の方法、例えば特開昭５７−１８
１０６８などに記載の方法に帛じて製造することができ
る３、すなわち１次式で示すことができる、 ■　　　　　　　　　■ 上記反応に用いる化合物■は公知物質であり、また化合
物■は後記参考例により合成したものを用いることがで
きる。また、該参考例にない化合物■についても、該参
考例に鵡じて合成し、用いることができる。

反応は化合物■と■を例えばイソアミルアルコール、ｎ
−ブタノールの如き適当な溶媒中でその還流下１例えば
温度１００ないし１５０°Ｃにて約１ないし６時間反応
させる。温間と時間および溶媒の種類は化合物■と■の
種類によって適宜変化させることができる。上記反応に
おいて、通常トリエチルアミン等の第三アミンを反応系
に添加することにより、化合物〔Ｉ〕は通常遊離塩基と
して得られる。また第三アミンを用いない上記反応によ
り。

塩酸塩を直接得ることができる。

生成化合物ＣＩ）は常法により単離・精製することがで
きる。また塩彎塩をはじめ他の酸付加塩は常法、例えば
不活性有機溶媒中で化合物ＣＩ）を酔と反応させ、生成
する沈澱を単離し、必要に応じ精製することにより得る
ことができる。

〔医薬発明〕

前記のように本発明の式〔ｌ）の化合物は強力な血圧降
下活性を有する。また心不全の改善効果も期待される０
式（１）の化合物は、通常医ｍＭｉ成物の形で用いられ
、経口、皮下、筋肉内、静脈内、鼻内、皮脣透過および
直腸経路といった種々の経路により投薬される。

本発明は製薬的に許容される担体と活性成分としての一
般式（１）の化合物若しくはその酸付加塩から構成され
る製薬調合物を包含する。本発明の組成物を製造する場
合１錠剤、カブ七に１散開、顆粒、ドロー千、サンニー
、カシェ−、エリキシル、乳濁液、溶液、シロップ、懸
濁液、エアロゾＶ、軟膏、無菌注射器、成形パップ、テ
ープ、軟質および硬質ゼラチンカプセル、生薬および無
菌包装粉末などの形にすることができる。製薬的に許容
される担体の例は、乳糖、ぶどう糖、蔗糖。

ソＶビトール、マンニトール、とうもろこし澱粉。

結晶上Ｖロース、アラビアゴム、リン酸カルシウム、ア
ルジネート、ケイ醸カルシウム、微結晶セルロース、ポ
リビニルピロリドン、トラガカントゴム、ゼラチン、シ
ロップ、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロー
ス、メチＩレヒドロキシ安息香醗エステル、プロピルヒ
ドロキシ安息香酸エステル、タルク、ステアリン酸マグ
ネシウム、不活性なポリマー類、水または鉱油などであ
る。

固体または液体組成物のいずれも、上記のような充填剤
、結合剤、滑沢剤、湿潤剤、崩壊剤、乳濁および懸濁剤
、保存剤、甘味剤あるいは芳香剤などを含み得る。本組
成物は、また患者に投薬の後、活性成分が急速に、持続
的にまたは遅延的に放出されるよう処方することができ
る。

経口投与の場合１式（１）の化合物は、担体および稀釈
剤と混合され、錠剤、カプセル剤などの形にされる。非
経口投与の場合、活性成分は１０呪ブドウ糖水溶液、等
侵食塩水、無菌水あるいは類似の液体に溶解され、静脈
内に点滴または注射により、あるいは筋肉内注射により
投与されるべくバイアＩしまたはアンプＶに密閉される
。有利には溶解補助剤や局所麻酔剤、保存剤および緩衝
剤も媒体中に含めることもできる。安定性を増すために
は、本組成物をバイアルやアンプルに注入した後に、凍
結乾燥することも可能である。非経口投与の他の場合と
しては軟膏剤、パップ剤として経皮的に投与される製剤
がある１、この場合成型パップ？テープ剤が有利である
。

本組成物は単位投薬量形状あたりｏ、ｏ　ｏ　ｓないし
２００ｍｇ、より一般的には０．０２ないし５０ｍｇの
活性成分を含有する１、 式〔■〕の化合物は広い投薬量範囲にわたって有効であ
る。たとえば、−日あたりの投薬量は普通０．０００１
　ｒａｇ／ｋＱないし２００ｍｇ／ｋＱの範囲に入る。

実際に投与される化合物の量は、投与される化合物によ
りまた個々の患者の年令、体重１反応、患者の症状の程
度、投与経路等により、医者により決定される。従って
上記の投１１ｉｆｉ範囲の本発明の範囲を限定するもの
ではない。−日の投与回数は１〜６回、通常１〜４回が
適当である。

式（１）の化合物は、それ自体で有効な降圧剤であるが
、必要ならば一つまたはそれ以上の他の降圧剤と利尿剤
、またはそれらのいずれかとの組合せによっても投薬で
きる。そのような付加的な薬剤にメチルドーパ、ヒドラ
ラジン、ニフェジピン、二カＭジピン、アミロライド、
プロプラノロール、ピンドロール、チモロール、レセル
ピン、インダパミド、ヒドロクロロチアジド、トリクロ
ルメ千アジド、インダクリノンおよび類似物である。

本発明の化合物の物性および生物学的活性につき、１〕
Ｌ下に参考例、実施例、試験例により説明するが、本発
明はこれらに限定されない０次の参考例は式〔Ｉ〕の化
合物の中間体の製造に関し、次の実施例は式（１１の化
合物の製造に関する。試験例は〔発明の効果〕中で示す
。

チルエステル １−アミジノ−４−ベンジルピペラジン硫階塩９．７　
ｇ　（５６，４ｍｍｏｌ　）とＴＨＦ　１８５ｍ１の懸
濁液に、ＮａＯＨ１，５ｇｆ−Ｈ２Ｏ１５ｍ／に溶かし
た液を加えて中和する。

その後、４−クロロ−２−エトキシメ千しンーア七ト酢
酸二千ル８ｇ　（３６，４ｍｍｏｌ　）をＴＨＩＦ２０
０ｍβに溶かした液を２０”Ｃで滴下し１滴下終了後１
時間同温度で攪拌する。攪拌終了後エーテＩし５００１
１ＩＩｌを加え、水洗を６回行い、有機層を無水ＭＩＯ
４で乾燥したのち溶媒を減圧下に留去し、淡黄色の目的
物を１１．８ｑ得た（収率８６．７＜）。

’Ｈ−ＮＭＲスペクトルＣａＤｃ７？３溶液、δｐｐｍ
　）１．５７（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ　）、２．５１（
４Ｈ，ｔ、ｙ＝６Ｈｚ　）、３−７５　（２Ｈ＋　ｓ　
）−３−９７（４Ｈ、ｔ　、Ｊ＝６Ｈ２）、４．３４（
２Ｈ，ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ　）、　４．８８（２Ｈ。

ｓ）、７．５２（５Ｈ，ｓ）、８．８７（ＩＨ，ｓ　）
。

赤外線吸収スペクトル（Ｎｅａｔ　、ｃ’ｍ　　）２８
７３．２７８０．１７０６．１５８２．１５２６．１４
４５．１５５０．１２５０．１０９０．１０００、’７
４２，６９６゜ ？−（４−ベンジルピペラジノ）−４−クロロメチルビ
リミジンー５−カルボン酸エチＶエステル２．０ｇ　（
５，３４ｍｍｏｌ　）をイソアミルアルコール４０ｍ１
に溶かし、シクロヘキシルアミン１０．５　ｇ（１０７
ｍｍｏｌ）を加え、６時間還流した。　反応終了後、溶
媒を留去し、残渣をエーテルで洗浄することにより、標
記化合物を結晶として１．５２　ｇ得た（収率６５％）
。

融点１７６−１７８℃ 赤外吸収スペクトル（ｃＨｃ１５溶液、ａｘ）５１２０
．２Ｂ５０．２８００．１６７０．１６１０．１５７２
．１５５０．１００５゜ ’Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ａＤ０６３溶液、δｐｐｍ　
）１．２０−’２．００（１０Ｈ）、２．５２（４Ｈ，
ｔ、Ｊ＝５Ｈｚ）。

３．５８（２Ｈ，ｓ　）−３，９６（４Ｂ、ｔ、Ｊ＝５
Ｈｚ）、４．１８（２Ｈ，ｓ）、７．３７（５Ｈ，ｓ）
、８．６９（ＩＨ，ｓ　）。

同様の方法により表１の化合物を得た。

参考例ｓ　　　　６−シクロヘキジルー５−オキソ−２
−ピυ ２−（４−ベンジＶピペラジノ）−６−シクロヘキジル
−５−オキソ−５，６一ジヒｒ口（７Ｈ）ピロロ〔５，
４−ｄ）ピリミジン１．２　ｇ　（３，０７ｍ＋ｏＱｌ
　、実施例１）をエタノール５０１１１１に溶かし、１
０呪Ｐ　ｄ　−００，１６ｇを加え、６０℃で加水素分
解した０反応終了後。

ｐｄ−ｃを一過し、エタノ−Ｍを留去することにより、
標記化合物０．９２ｇを結晶として得た（収率〜１００
弧〕。

融点１７７−１８０’ｃ 赤外吸収スペクトＡ／（ＯＨＯ／３溶液、ｃＩｔ）３３
５０．２９２０．２８５０，１６７０．１６１０．１５
７０．１３４５．９７８゜ ’Ｈ−ＮＭＲスペクトル（Ｃ！ＤＯｊ７３溶液、δｐｐ
ｍ）１．２０−２．００（１０Ｈ）、２．９４（４Ｈ，
ｔ、Ｊ＝５Ｈｚ　）。

５．９２（４Ｈ，ｔ、Ｊ＝５Ｈｚ　）、４．１９（２Ｈ
，ｓ　）。

８．６９（ＩＨ，ｓ　）。

同様の方法により害２の化合物を得た。

＠新例４　　　２−（４−ベンジルピペラジノ）−４−
ヒルエステＶ 水着化ナトリウム２５．２　ｇのエタノ−Ｖ溶液に１−
アミジノ−４−ベンジルピペラジノ硫！！！＋！１１６
０ｇ（０，６０ｍｏｌ　）を加え、さらにエトキシメチ
レンマロン酸ジエチル１２９．４珂（０，６０ａ＋ｏｌ
　）を２０分間で滴下した。５．５１１１間還流した後
、冷却し、析出した結晶を戸別した。このようにして得
られた結晶を水洗した後、乾燥することにより。

標記化合物１５１．４ｇを得た（収率６４≦）。

融点１５１〜１５３℃ １ｍｌ−ＮＭＲスペクトル（ＯＤ　Ｏｊ？　ｓ溶液、δ
ｐｐｒｎ　）１．５６（５Ｈ，ｔ、、Ｊ＝７Ｈｚ　）、
２．４９（４Ｈ，ｍ　）。

５．５４　（２Ｈ，ｓ　）、５．９３　（４Ｈ，ｍ　）
、４Ｊ５　（２Ｈ，ｑ。

Ｊ＝７Ｈｚ　）、７．３１　（５ＦＩ、ｓ　）、９．６
３（ＩＨ，ｓ　）。

参考９’１５　　　２−（４−ベンジルピペラジノ）−
４−クエステル ２−（４−ベンジルピペラジノ）−４−ヒドロキシピリ
ミジン−５−カルボン酸工千ルエスルｌ考例４で合成し
た化合物）　１５０．０　ｇ　（０，３８ｍｏｌ　）と
塩化チオニ１ｖ５９０ａ１１の混合物を１０時間、環流
した。トｖエン６００ｍ７？を加えた後、蒸留し、過剰
の塩化チオニルを除いた。氷冷し、水−化ナトリウム水
？Ｉｊ液を加えて、アルカリ性とし、クロロホルムで抽
出した。クロロホルム層をＭにＳ０４で乾燥した後、ク
ロロホルムを減圧留去することにより、標記化合物を油
状生成物として１２０．２（得た（政略８８％）。

’Ｈ−ＮＭＲスペクトルＣａＤｅ／？３溶液、δｐＴ）
＋１　）１．５６（５Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ　）、　２．
５０（４Ｈ，ｍ　）。

！１．’）６（２Ｈ，ｂｒ、ａ　）−３，９２（４Ｈ，
ｍ　）、　４．５２（２Ｈ，ｑ、、Ｔ＝７Ｈｚ　）、７
．５５（５Ｈ，ａ　）−８．７９（ＩＨ，ｓ　）。

Ｕ ２−メチルヒドラジン２．ＯｇのｘｔｏＨｒ２０ｍｊ？
）溶液に、室温（約２０’Ｃ）で参考例５で合成した２
−（４−ベンジルピペラジノ）−４−クロロピリミジン
−５−カルボン酸工千ＶエステＡ’　５．３　ｇ　（７
）クロロホルム（１２ｍＡ？）溶液を添加し、３時間攪
拌した。溶媒を留去して得られた固体に酢醸エチルを加
えてよくかきまぜた後、結晶５ｇをｐ取した（収率６３
％）。

融点２１０〜２１２℃ ’Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤ（！／？３溶液、δｐｐ
ｍ　）２．５５（４Ｈ，ｍ）、３．６０（５Ｈ，、ｓ　
）、　５．９６（４）１゜ｍ　）、　６．９８（Ｉ　Ｈ
，ｂｒｓ　）、７．３６（５Ｔ（、ｍ　）。

８．７２　（Ｉ　Ｈ，ｓ　）。

６−ベンジャピペラジノ−２−メ千ｖ−３−オキソ−２
，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール（５，４−ｄ）ピリ
ミジン５．０ｇのｌ１ｏＨ（３０ｍＪ？　）溶液に触媒
量の１０弧パラジウム−炭素を加え、水素雰囲気下６０
℃で６時間攪拌した。放冷後、触媒をＰ別しｒ液を濃縮
して表記化合物１．８ｇ（収率８８％）を黄色結晶とし
て得た。

融　点　２７２〜２７６”Ｃ（分解） ’Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−６６溶液、δｐｐ
ｍ　）３．２０（４Ｈ，ｍ　）、５．６４（３Ｈ，ａ　
）、４．２４（２Ｈ，ｍ）、８．７０（１Ｈ，ｓ　）。

ＩＲスペクトル（ＫＢｒ錠剤、ｃＩｌｌ）５６００〜５
５００．１７００，１６２１．１５６５゜１４４５゜ ナトリウム０．９１　ｇを無水エタノールに溶解しり中
に、１−アミジノ−４−ベンジャピペラジン硫′ｆｌＩ
塩１１．５　ｇを加え、室温で５０分間攪拌した１、こ
れにエトキシメ千しンオキザロ酢酸エチＩしくＪ。

Ａｍ、　Ｏｈｓｍ、　ＳＯＣ，、７５、５６８４（１９
５１）に記載の方法で合成した）８．８ｇを加え、室温
で２日間反応した後、加熱還流下１時間反応した。室温
まで冷却した後、エタノ−Ｖを減圧下留去し、残渣を水
と酢噛エチＩしに溶解した。水層を分離した勢、酢酸二
千ル層を水および飽和食塩水で洗浄した。

ＲＨマグネシウムで乾燥した後、酢嘴エチルを減圧下留
去すると、標記化合物の淡かっ色結晶１５．７　ｇが得
られた（収率９６呪）、融点６６℃ 赤外線吸収スペクトル（ｎｕｊＱｌ　＋個　）１７５０
．１７１５．１５９０゜ ’Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ａＤａ７？３．δｐｐｍ　）
１．３２（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ　）、　１．３９（５
Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ　）、　２．４９（４Ｈ，ｔ、Ｊ＝
５Ｈｚ　）、　５．５４　（２Ｈ。

Ｓ）、５．９４　（４Ｈ，ｔ、Ｊ＝５Ｈｚ　）、４．３
０（２Ｈ，ｑ。

Ｊ＝７Ｈｚ　）、４．４２（２Ｈ，ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ）、
７．５１（５Ｈ，ｓ　）、　８．８５（ＩＨ，ｓ　）。

醗アミド オートクレーブの中に、参考例８で合成した２−（４−
ベンジルピペラジノ）−４，５−ピリミジンシカＶボン
酸ジエ千？しＬ５ｇ、エチルアミン１ｄ１ＤＭ？　　２
０ｍｊｌ！を入れ、１５０°Ｃで１時間反応した。

反応後−ＤＭＦを留去し、残渣にヘキサン２０ｒｎ（！
、酢酸エチＩし５ｍ４を入れて生成する標記化合物の淡
黄色の結晶を口過によって得た（収量０．８　ｇ、収率
５４％）。

融点２０１℃ 赤外線吸収スペクトＡ／（ｎｕｊｏｌ　、ｃＩＲ）３２
９０．１６５０．１６５５．１５８５゜’Ｈ−ＮＭＲス
ペクトル（ＣＤＣＩ！３．δｐｐｍ　）Ｌ２３（３Ｈ，
ｔＩＪ＝７Ｈｚ　）、１．２４（ＩＨ，、ｔ、　Ｊ＝７
Ｈｚ　）。

２．５４（４Ｈ，ｔ、Ｊ＝５Ｈｚ）、３．４６（２Ｈ，
ｑ、、Ｔ＝７Ｈｚ）。

５．１４９Ｃ２Ｈ，ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ）、５．５６（２Ｈ
，ｓ　）、３．８９（４Ｈ，ｔ、Ｊ＝５Ｈ２）、７．３
２　（５Ｈ，ｓ　）、７．６　（Ｉ　Ｈ。

ｂｒｓ　）、９．１６（ＩＨ，ｓ　）、９．５　（Ｉ　
Ｈ，ｂｒｓ　）。

参考例８で合成した２−（４−ベンジルピペラジノ）−
４，５−ピリミジンジカルボン階ジエチル１．５ｇをエ
タノール２０ｍ＄と酢酸５ｍｌ！に溶解し、１０％Ｐｃ
１−００．１５ｇを加えて水素雰囲気下７０℃で１時間
攪拌した１反応後、減圧下でエタノールと酢酸を留去し
、残渣をジクロロメタンに溶解して飽和重曹水で洗浄し
た。減圧下でジクロロメタンを留去すると、黄色油状の
標記化合物　Ｑ、９７　、が得られた（収率８１％）。

赤外線吸収スペクトル（ｎｅａｔ、ＣＭ）２９８０．１
７４５１７１５．１５９０．１５４０．１２９０．１２
５０゜ ’Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＯＤＯ／３−δｐｐ１１１）
１．５５（５Ｈ，ｔｊ’−＝７Ｈｚ　）、１．４Ｑ（５
Ｈｊ、Ｊ＝７Ｈｚ　）、　２．０３（ＩＨ，ｂｒ　）、
２．’？’（４Ｈ，ｔ、Ｊ＝５）１ｚ　）、　４．３１
　（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ　ｌ、４．４３（２Ｈ。

Ｌ、、Ｔ＝４．４３Ｈｚ）、　８．８７（ＩＨ，ｓ　）
。

参考例１１　　　Ｎ、Ｎ’−ジエチル−２−ピペラジノ
−４，５参考例９で合成したＮ、Ｎ’−ジエチル−２−
（４−ベンジルピペラジノ）　−４，５−ピリミジンジ
カルボン酸アミド０．８ｇをエタノール３０ｍ＋ｇにＩ
ｌｌ、１０呪Ｐｄ−ＣＯ，ＯＱシを加えて、水素雰囲気
下６０°Ｃで４時間攪拌した。１０％Ｐｄ−Ｃを口側後
、エタノールを減圧下で留去すると淡黄色の標記化合物
の結晶が得られた（収ｆ１０．５５　ｇ、収率８９％）
。

融点７３”Ｃ 赤外ｉ　吸収スペク）＋しくＫＢｒ、ａ　　）３３００
．１６４０．１５８５．１５２０．１４５０．１２６５
゜ ’Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ａＤｅ／？３．δｐｐｍ　）
１．２４（３Ｈ，ｔ、、Ｔ＝７Ｈｚ）、１．２６（３Ｈ
，ｔ、、Ｔ＝７Ｈｚ　）−１，７６（１！（、ｂｒｓ　
）、２．９４（４Ｈ，ｔ、Ｊ＝５Ｈｚ　）、　５．４２
　（２Ｔ（、ｄｔ、Ｊ＝７Ｈｚ　、　２Ｈｚ　）。

５．４９（２Ｈ，ｄｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈｚ　）、１Ｂ
６（４Ｈ。

ｔ、Ｊ＝５Ｈｚ）、７．６（ＩＨ，ｂｒｓ　）、９．１
６（ＩＨ，ｓ　）、９．５（ＩＨ，ｂｒｑ　）。

２−クロロ−５，５−ジニトロピリジン１閾と無水ピペ
ラジン２．１ｇをｎ−ブタノール（２０Ｊ）中２時間還
流した、その後、減圧下ｎ−ブタノールを留去し、２Ｎ
−ＮａＯＨとクロロホルムで抽出を行った。クロロホル
ム層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾
燥した。減圧下クロロホルムを留去すると目的物が０．
４ｇ得られた（収率実施例１　　４−アミノ−６，７−
シメトキシー２−（４塩＃塩 ４−アミノ−２−クロロ−６，７−シメトキシキナゾリ
ン１．７４ｇ　（７，３１１１０１０１）と参考例７で
得た６−ビペラジノー２−メチル−５−オキソ−２，５
−ジヒドロ−ＩＨ−ピラゾロ（５，４−ｄ）ピリミジン
１．６０ｇ（７，５ｍｍｏｌ　）をイソアミＶアルコ−
１ｖ（３０ｍｊ？）中で５時間還流した。放冷後、生成
した結晶をｐ取し、エタノ−Ｖで洗浄した。得られた粗
結晶にエタノールを加え、２時間還流した。放冷後、結
晶をｐ取し、乾燥して表記化合物２．９０　ｇ　（収率
８４％）を得た。

融　点　２７２〜２７６℃（分解） 赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒ、３　　）３４００、！
１１８０．１６５５，１５９４，１５３０．１４９５．
１４３８．１２５７．１１１２．９８５゜１Ｈ−ＮＭＲ
スペクト／ｌ’（ＤＭＳＯ−ｄ６．δｐｐｍ　）５．６
４（５Ｈ，ｓ　）、５．９０　（３Ｈ，ａ　）、３．９
４　（５８゜１１）、４．０５（８Ｈ，ｍ）、７．６４
（ＩＨ，ｓ　）、７．７０（Ｉ　Ｈ，ｂｒｓ　）、　７
．８２　（Ｉ　Ｈ，ｓ　）、８．７６（ＩＨ。

ｂｒｓ　）、８．８２（ＩＨ，ｓ　）、　８．９８（Ｉ
Ｈ，ｂｒｓ　）。

１２．５０（ＩＨ，ｂｒｓ　）。

実施例２ないし１１ 実施例１と同様の操作により参考例等で得られたピペラ
ジノピリミジン誘導体を用いて表３に記載の化合物を得
た。

実施例１２　４−アミノ−６，７−ジメトキクー２−（
４ゾリン塩５Ｉ塩 ４−アミノ−６，７−シメトキシー２−ピペラジノキナ
ゾリン０．７２　Ｊｃ（２，５ＦＩＩＩＯＩ　）、　２
−りａＯ＃／Ｕン０．６５　ｇ　（３，９ｍ＋＋＋ｎｌ
　）、トリーｎ−プロピルアミン０．４５ｇ　（３ｍｍ
ｎ１３およびイソアミルアル）　−／ｌ／１５Ｊを混合
し、１６時間還流した。冷却後、生成した結晶を戸別し
、ジクロロメタン１０ｒａｌとメタ／−＊１０＋ｏｊｌ
！（７）混合溶媒’−８１解Ｌ、２０　％ｊｌｉ　＠エ
タノール溶液２ｍｇを加えた。溶媒を留去し、　標記化
合物０．９０　ｇ　（収率８０気）を得た。

融点２４Ｌ５〜２４４．５℃ ’１１−ＮＭＲスペクトル（ｐＭｓｏ−ｄ６．δｐｐｍ
）１８７（ｓ、３Ｈ）、３．９１（ａ、３Ｈ）、５．７
〜４．１（ｂｒｓ、　８Ｈ）、　６．８〜８．１　（ｍ
、８Ｈ）。

以下に示す組成物の実施例は、活性成分として実施例１
から１２に記載の化合物の一つあるい岐一般式（１）に
含まれる他の医嬰化合物の一つを用いている。

活性成分０．２ａＩｇを含有する錠剤は以下のようにし
て製造される。

錠剤当り 活性成分　　　　　　　　　　　　　　０．２ｍｇ澱　
　粉　　　　　　　　　　　　　　　　　　５４．８　
ａｌ（微結晶セルロース　　　　　　　　　　　５５ｍ
ｇポリビニルピロリドン　　　　　　　　　　ｄｍａ（
１０％水溶液として） カルボキシメチルセルロース・カルシウム　　４．ｓｍ
ｇステアリン酔マグネシウム　　　　　　　　　０．５
＋ｎｇタルク　　　　　　　　　　　　　　　１．Ｑｍ
ｇ活性成分、澱粉および微結晶セルロースを８０メツシ
ユふるいを通し、完全に混合する。得られた粉末にポリ
ビニｖピロリドン溶液を混合し造粒した後、１８メツシ
ユのふるいを通す。このようにして製造した顆粒を５０
〜６０°Ｃで乾燥し、再ｒｌＪ、１８メツシュのふるい
により整粒する。前もって８０メツシユのふるいにかけ
ておいたカルボキシメチルセルロースカルシウムおよび
ステアリン諧マグネシウムおよびタルクを顆粒に加え、
混合した後、製錠機により各々１００ｍｇの重量の錠剤
を製造する。

活性成分１１１１ｇを含有する錠剤は以下のようにして
製造される。

錠剤当り 活性成分　　　　　　　　　　　　　１１澱　　　粉　
　　　　　　　　　　　　　　　　６ｏＩＩＩｇ微結晶
セルロース　　　　　　　　　５５ｍｇ軽質無水ケイ酸
　　　　　　　　　　５ａｎｇ合計ＩＱＱｒｎｇ 上記成分を８０メツシユふるい−ＷａＬ、完全に混合す
る。得られた粉末を圧縮成形し１重ｆｉ１００ｍ区の錠
剤を製造する。

実施例１５ 活性成分０．５ｍｇを含有するカブ七ル剤は以下のよう
にして製造される。

カプセル当り 活性成分　　　　　　　　　　　　　［１，５ｍＫ乾燥
澱粉　　　　　　　　　　　　　５０ｍｇ微結晶セルロ
ース　　　　　　　　４７．５ＩＱ上記成分を混ぜ合せ
、８０メツシユふるいを通し、完全に混合する。、得ら
れた粉末を１００ｍｇずつカプセルに充填する。

実施例１６ ポリアクリル酸アンモニウム１０部を水６０部に溶解す
る。一方ゲリ七リンジグリシジルエーテル２部を水１０
部に加熱しつつ溶解する。更にもウ一方テポリエチレン
グリコール（グレード４００）１０部、水１０部、活性
成分０．１部を攪拌溶解する。

次いでポリアクリル酸アンモニウムの水溶液を攪拌しつ
つグリセリンジゲリシジルエーテルの水溶液及びポリエ
チレングリコ−Ｖの活性成分含有水溶液を添加混合した
薬物含有含水ゲル用溶液を、柔軟性のあるプラス千ツク
フィルムに活性成分が平方センチメートル当り０．ｏｓ
ｍｇとなるように塗布し、表面を剥離紙で覆い３５平方
センチメートルに切断し、製剤とした。

実施例１７ ポリアクリル醸ナトリウム１００部、グリセリン１００
部、水１５０部、トリエポキシプロビルイソシアヌレー
ト０．２　部、エタノール１００Ｍ、ミリス千ン層イソ
プロピｊ９２５ｍ、　　プロピレングリコール２５部及
び活性成分１部の混合水溶ゾル液を調製した。次にこの
ゾル液をレーヨン不織布とポリエチレンフィルムとから
なる複合フィルムの不織布面に１００μｍ厚に塗布して
薬剤含有の粘着剤層を形成した。この１中に含まれる放
出補助物質ｃミリスチン酸インプロピルとプロピレング
リコール）の含量は約２０重ｆｆｉ気であった。その後
２５℃で２４時間架橋し、上記粘着剤界面に剥離フィル
ムを貼り合せ、更にこれを５５平方センチメートｖに切
断し製剤とした。

実施例１８ スチレンーイソプレンース牛しンブロック共重合体１１
０部、テルペン系樹脂９０部、オリーブ油６０ＩＳ、エ
チレングリコールジアクリレート０．１部及び活性成分
０．５部から成る配合物を７０℃でニーダ−により混合
した。

次にこの混合、物を１００μｍ厚のポリ塩化ビニルフイ
Ｍムの片面に６０℃で押出鳴により１００μｍ厚に押出
して塗工して薬剤含有の粘着剤層を形成した。その後上
記の粘着剤層面に電離性放射線ＩＱＭｒａｄを照射した
。この照射面に剥離フイＩレムを貼り合せ所望の大きさ
に切断し製剤とした。

〔本発明の効果〕

本発明の一般式ＣＩ〕の化合物は前記のようにきわめて
強く、持続的な降圧効果を持つこと、さらに化合物によ
っては、急激な血圧降下に伴なう望ましくない副作用で
ある起立性低血圧を既知の化合物に比較してより軽くす
るか、殆んど惹起させないことを本発明は動物実験によ
り明らかにした。

高血圧自然発症ラット（５ｐｏｎｔａｎｅｎｕｓｌｙｈ
ｙｐａｒｔｅｎｓｉｖｅ　ｒａｔ、ＳＨＲ）において本
発明化合物の降圧作用および降圧の時間経過・パターン
、作用持続を調べたものを表４に示す。本発明化合物は
降圧活性が強く、また薬剤投与後１時間の血圧の降下の
度合が弱く、緩徐な降圧作用発現と持続的なパターンを
示した。また本発明化合物の毒性は一般に弱い。本発明
化合物はこのように、一般に活性が高くまた毒性が弱い
、安全性の高い薬剤と考えられる。以下に試験例１をも
って本発明化合物の生物学的活性を示す。

試験例１ 本発明にかかわる化合物の抗高血圧作用を以下の方法で
検討した。

すなわち、動物は高血圧自然発症ラット（Ｓ）ＩＲ）雄
性、２０週令息上１体重３５０〜４５０にの高血圧発症
後のラットのうち、収縮期血圧が１８（１ｍｍＨ（また
はそれ以上の、５〜４匹を１詳として使用した。血圧は
無麻酔下、尾動脈収縮期血圧を非観血的方法（ｗ＋ｗ　
　ｅｌｅｃｃｒｏｎｉｃ　、ＢＰ　−８００５）により
薬物投与前および投与１時間後、６時間後、６時間後、
２４時間後にそれぞれ測定した。また、心拍数も同時に
記録した。化合物は０．５第メチル七Ｍロース溶液に溶
解または懸濁して本発明にかかわる化合物は表４に示す
如く、それぞれ１ｒａｇ／ｋＱの経口投与でもかなりの
抗高血圧作用を示した。効果の発現は緩やかであり、最
大効果は投与後６時間あるいはそれ以上で見られる。

心拍数に対してもその増加の程度は軽度である。

これらより本発明の化合物の中の多くのものは、抗高血
圧作用が強く、心拍数に対し増加の程度が弱く、また急
激な血圧下降に伴なう起立性低血圧を惹起しにくいこと
が推測される１本発明化合物のこれらの特徴は哺乳動物
の高血圧症治療にすぐれたものと考えられる。

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式〔 I 〕 ▲数式、化学式、表等があります▼〔 I 〕 〔式中、Ｈｅｔは式〔II〕ないし〔VII〕 ▲数式、化学式、表等があります▼〔II〕、▲数式、化
   学式、表等があります▼〔III〕 ▲数式、化学式、表等があります▼〔IV〕、▲数式、化
   学式、表等があります▼〔Ｖ〕 ▲数式、化学式、表等があります▼〔VI〕、▲数式、化
   学式、表等があります▼〔VII〕 のいずれかであり、 式〔II〕のＲ＾１はアルキル基、シクロアルキル基、水
   酸基置換低級アルキル基、低級アルコキシ基置換低級ア
   ルキル基、ジ低級アルキルアミノ基置換低級アルキル基
   又はアラルキル基であり、 式〔III〕のＲ＾２は低級アルキル基であり、式〔IV〕
   のＲ＾３およびＲ＾４は同一であるか又は相異なつて低
   級アルコキシ基、水酸基又は低級アルキルアミノ基であ
   り、あるいはＲ＾３とＲ＾４が一緒になつて低級アルキ
   ル基置換イミノ基であり、 式〔VI〕のＲ＾５およびＲ＾６は同一であるか又は相異
   なつて低級アルキル基である。〕で表わされる新規キナ
   ゾリン誘導体またはその薬理学的に許容しうる塩類。
2. （２）一般式〔 I 〕 ▲数式、化学式、表等があります▼〔 I 〕 〔式中、Ｈｅｔは式〔II〕ないし〔VII〕 ▲数式、化学式、表等があります▼〔II〕、▲数式、化
   学式、表等があります▼〔III〕 ▲数式、化学式、表等があります▼〔IV〕、▲数式、化
   学式、表等があります▼〔Ｖ〕 ▲数式、化学式、表等があります▼〔VI〕、▲数式、化
   学式、表等があります▼〔VII〕 のいずれかであり、 式〔II〕のＲ＾１はアルキル基、シクロアルキル基、水
   酸基置換低級アルキル基、低級アルコキシ基置換低級ア
   ルキル基、ジ低級アルキルアミノ基置換低級アルキル基
   又はアラルキル基であり、 式〔III〕のＲ＾２は低級アルキル基であり、式〔IV〕
   のＲ＾３およびＲ＾４は同一であるか又は相異なつて低
   級アルコキシ基、水酸基又は低級アルキルアミノ基であ
   り、あるいはＲ＾３とＲ＾４が一緒になつて低級アルキ
   ル基置換イミノ基であり、式〔VI〕のＲ＾５およびＲ＾
   ６は同一であるか又は相異なつて低級アルキル基である
   。〕で表わされる新規キナゾリン誘導体またはその薬理
   学的に許容しうる塩類を有効成分とする血圧降下剤。