JPH02138186A - カンプトテシン類縁体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は抗腫瘍作用を有する新規化合物およびその製造
法に関する。

〔従来の技術及びその課題〕

カンゾトテ力・アクミナタ（Ｃａｍｐｔｏｔｈｅｃａａ
ｃｕｍｉｎａｔａ　）の樹皮、根、果実および葉などか
う単離されたカンプトテシンは５環性のアルカロイドで
、核酸合成を阻害することによって抗腫瘍活性を示すこ
とが知られている。

しかしながら、米国で実施された臨床試験の結果、毒性
の面で問題があり、医薬品としての開発は中止された。

その後、毒性の軽減や活性の増強を目的とした誘導体の
研究が世界的に進められているが、今なお臨床的に満足
のいく結果を与える誘導体は、報告されていない。

〔課題を解決するための手段〕

今日まで、カンプトテシン類縁体の構造と抗＠瘍効果に
関しては、数多く報告されているが、カンプトテシンの
ラクトン環の水酸基は、抗腫瘍効果の発現に必須である
ことが知らされている（例えば、菅沢ら、Ｊ、　Ｍｅｄ
。

Ｃｈｅｍ、、　１９　、６７５−７９　（１９７６）、
Ｃ，Ｒ。

Ｈｕｔｃｈｉｎｓｏｎら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、　
３７　、１０４７−６５　（１９８１））。このような
実状において本発明者らは、作用が優れ、しかもより安
全性の高いカンプトテシン類縁体を得るべく鋭意研究を
行った結果、上記ラクトン環の水酸基をアミノ基に変換
した化合物が、カンプトテシンを凌駕する特性を示すこ
とを見出し、本発明を完成した。

従って、本発明の目的は次の式Ｉ （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立し
て水素原子、ヒドロキシル基、Ｃトロのアルキル基％Ｃ
２−６のアルケニル基％Ｃ２−６の７　／ｌ／ｌエキＮ
−Ｃｘ−５のアルコキシルａ、Ｃｔ　−ａのアミノアル
コキシル基、ハロゲン原子、アミン基、Ｃ２−７のアシ
ルアミノ基、ニトロ基、シアン基、メルカプト基％Ｃ１
−６のアルキルチオ基％Ｃ１−６のヒドロキシアルキル
基、Ｃ１−６のハロゲノアルキル基、Ｃトロのシアノア
ルキル基、Ｃｌ−６のニトロアルキル基；保護基もしく
はＣ１−６のアルキルを有することもあるＣｔ−ａのア
ルキルアミノ基；保護基もしくはＣｔ−ａ　のアルキル
を有することもろるｃ＋−ｇのアミノアルキル基；アミ
ン部分に保護基もしくはＣ１−６のアルキルを有するこ
ともあるＣｌ−６のアミノアルキルアミノ基；Ｃ１−６
のアルキル５ＣＩ−８のアルコキシル、アミン、ハロダ
ン、ニトロもしくはシアンを有することもろる複素環基
；Ｃ１−６のアルキル、Ｃトロのアルコキシル、アミノ
、ハロゲン、ニトロもしくはシアンを有することもめふ る複素環を有するＣｔ−ａのアルキルｈＣ１−６のア２
キ”％Ｃ１−６のアルコキシル、アミノ（保護基を有す
ることもある）、−・ログン、ニトロ、シアノもしくは
保護基を有することもある複素環を有するＣｌ−６のア
ルキルアミノ基：複素環の窒素原子もしくはアミン部分
に保護基もしくはＣ１−６のアルキルを有することもあ
るアミノ複素環基；複素環の窒素原子もしくはアミン部
分に保護基もしくは０１−６のアルキルを有することも
おる複素環アミノ基；複素環の窒素原子もしくはアミノ
部分に床護基もしくは０１−６のアルキルを有すること
もあるアミノ複素環アミノ基；保護基もしくはＣｌ−６
のアルキルを有することもあるカルバモイル基；または
Ｃｔ−Ｓのアルキル、Ｃｔ−ａ　のアルコキシル、アミ
ン、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトロもしくはシアンヲ
有スることもある複累環カルｇニル基を示す。さらにま
た、Ｒ３、Ｒ４はそれらが一緒になって（ＣＨ２）ｍ−
２（ＣＨｚ　）　ｎ−で示される架橋構造を形成するこ
ともできる。この場合、Ｚは酸素原子、硫黄原子、ＣＨ
−Ｒ５（Ｒ，は水素原子またはアミン基の保護基金意味
する）全示し、二およびユはそれぞれ０．１または２を
意味する。） で表わされる化合物およびその［’に提供することでろ
る。

または本発明の他の目的は、式Ｉで表わされる化合物の
製造方法を提供することでるる。

上記式■で表わされる化合物の定義中ｓ　Ｒ１、Ｒ２、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６のアルキル基、アルケニル
基、アルキニル基、およびこれらの置換基の他の官能基
や置換基とを組合せてできる置換基中の対応する部分の
炭素数は１〜６であシ、アルキル基としては特にエチル
基、メチル基等が望ましい。アミン基の保護基としては
、ホルミル、アセチル、トリチル、第三級ブトキシカル
ボニル、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル等があ
る。また、複素環基とは複素環化合物から導かれる置換
基で、環の大きさは４〜７であり、含まれる異原子は窒
素原子、酸素原子および硫黄原子からなるグループよシ
選ばれた原子で、その総数は１〜３であって、例えば、
アゼチジン、−ロリゾン、ぎペリシン、ピペラジン、イ
ミダゾリシン、モルホリン等から導かれる基が例示され
る。

更に具体的なＲ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の例を挙げれ
ば、メチル、エチル、ヒドロキシル、メトキシル、クロ
ル、ブロモ、ニトロ、アミノ、ヒドラジノ、アミノメチ
ル、アミノエチル、アミンエトキシル、ジメチルヒドラ
ジノ、（ヒロリゾンー３−イル）−アミノ、モルホリノ
、（モルホリン−４−イル）アミン、２−アミノエチル
アミノ、２−ジメチルアミノエチルアミン、ピペリシン
−１−イル、４−アミノピペリシン−１−イル、ビペラ
ゾンーｌ−イル、４−メチルビペラシン−１−イル、４
−アミノビペラシン−１−イル、（ピペラジン−１−イ
ル）アミン、（４−メチルビペラシン−１−イル）アミ
ン、（４−アミノビペラシン−１−イル）アミン等があ
る。

また、式１において、ラクトン環の不整炭素原子に関す
る立体配位はＳ型である化合物が作用について好ましい
。

本発明の化合物は、例えば次の反応式に例示する方法に
よって製造することができる。

製造法ｌ Ｉ！ ＩＩ Ｖ またはその塩類 またはその塩類 アシド基の還元 製造法２ （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は前記の定義に示
した通シである） すなわち、アミノケトン化合物■と、ピラノインドリシ
ン化合物■またはＶをフリートレンダ−反応（Ｏｒｇａ
ｎｉｃ　Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ、　２８゜３７−２０２　
、　Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　＆　５ｏｎｓ、Ｉｎｃ、　
。

Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ　（１９８２）　）によって縮合後、
アシド基を有する場合は、接触水素添加を行うことによ
シ化合物■が得られる。

アミノケトン化合物■は、公知であるか、公知方法に準
じて容易に調製される化合物である。

化合物■と■またはＶとの縮合閉環反応の条件は、酸ま
たは塩基の存在下で常温ないし加熱する条件から適宜選
択するのが適当である。

使用できる溶媒としては反応に対して不活性ならば特に
限定されないが、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレ
ン等の芳香族炭化水ｆ、、’／ジクロロエタンクロロホ
ルム、１．１−ジクロロエタン、１．２−ジクロロエタ
ン等のハロゲン化炭化水素、ジエチルエーテル、ゾイソ
グロビルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメチルセロ
ソルブ、ジエチルセロソルブ、グイグライム等のエーテ
ル類、メタノール、エタノール、プロ、Ｑノール、第三
級フタノール等の低級アルコール類、アセトアミド、ジ
メチルアセトアミド、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド等
のアミド類、酢酸等を挙げることができるが、好ましく
はベンゼン、トルエン、酢酸である。

使用できる酸は無機酸、有機酸のいずれでもよいが、例
えば無機酸としては塩酸、硫酸等を例示できる。有機酸
としてはメタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホ
ン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等
のスルホン酸類、酢酸等のカルボン酸類を例示できるが
、好ましくはｐ−トルエンスルホン酸あるいは酢酸で、
酢酸の場合は溶媒を兼ねさせることもできる。

使用できる塩基は無機塩基、有機塩基のいずれでも良い
が、例えば無機塩基としては水酸化リチウム、水酸化ナ
トリウム、水酸化カリウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリ
ウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カ
リウム等のアルカリ金属の水酸化物、炭酸塩、炭酸水素
塩等、また水素化す）　ＩＪウムを挙げることができる
。有機塩基としてはナトリウムメトキシド、ナトリウム
エトキシド、カリウム第三級ブトキシド等のアルカリ金
属アルコキシド類、トリエチルアミン、Ｎ、Ｎ−ソイソ
ゾロビルエチルアミン等の三級アルキルアミン類、Ｎ、
Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ、Ｎ−ジエチルアニリン、Ｎ
、Ｎ−ジメチルアミノピリジン等の芳香族三級アミン類
やビリシン、ｌ、８−ジアザビシクロウンデセン等を例
示することができるが、炭酸カリウムやトリエチルアミ
ンが好ましい。原料化合物ｍ６るいはＶのなかには、塩
基に対して不安定なものもあυ、そのような場合には十
分に反応条件の設定に注意するのが好ましく、例えば水
冷等の比較的低温で、もしくは反応時間全短縮する、ま
たは酸性条件下で行う等の検討をするべきである。

反応温度は摂氏２０〜１５０度の範囲で通常は実施され
、好ましくは摂氏８０〜１２０度の範囲である。しかし
ながら、上記の様に原料の性質によっては水冷下の温度
が好ましいこともある。

反応時間は１〜４８時間の範囲で良く、通常は１〜２４
時間で完結する。

代表的な条件としては、例えば酢酸中で加熱還流するか
または、ノＱラドルエンスルホン酸の存在下ベンゼンま
たはトルエン中で加熱還流する方法を挙げることができ
る。

なお、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４等が保護基を有する
アミン基の場合には、通常使用される方法で保護基を除
去でき、例えば酸やアルカリによる加水分解または還元
反応によって保護基を除去することができる。

また、アルコキシル基金有する化合物は、トルエンやベ
ンゼン等の不活性な溶媒中で塩化アルミニウム、臭化ア
ルミニウム等で処理するか、臭化水素酸溶液中で加熱す
ることによって対応するヒドロキシ化合物に導くことが
できる。

アシド基またはニトロ基を有する化合物は、白金やノ♀
ラゾウム等を用いて接触還元することにより対応するア
ミン化合物とすることができる。

アミン基を有する化合物ヲ、酸性溶媒中で低温下、亜硫
酸ナトリウム等で処理してジアゾ化し、得られたシアゾ
ニウム塩溶液を加水分解することでヒドロキシ化合物に
導くことができる。

また、アミノ基を有する化合物を上記と同じ方法でシア
ゾニウム塩に導き、次いでザンドマイヤー反応を行うこ
とによシ反応するハロダン化合物に導くことができる。

ザンドマイヤー反応は、一般に用いられている条件で、
塩化第一銅や臭化第一銅の試薬を用いて行えばよい。

一方、ぎラノインドリゾン化合物■およびＶは新規化合
物でらシ、化合物■（％開昭６３−１５２３８２号公報
参照）から下記の製造法によシ製造される。

（式■中、Ｍｓはメタンスルホニル基（ＣＨ３５ｏ２−
　）を意味する） すなわち、メシル化（メタンスルホニル化）は、例えば
ジオキサン、テトラヒドロフラン、Ｎ、Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド、アセトアミド、ジクロルメタン、クロロホ
ルム、ベンゼン、トルエン等の反応に対し不活性な溶媒
中で、例えばトリエチルアミン、ピリシン、Ｎ。

Ｎ−ジメチルアニリン等の塩基の存在下、例えばメタン
スルホニルクロライド等のメタル化剤を加えることによ
り行われる。

アシド基の還元は、例えばエタノール、メタノール、ジ
オキサン、酢酸、テトラヒドロフラン等の溶媒中で、例
えば白金やノ９ラゾウム等の触媒を用いて水素気流中で
行われる。

脱エタール化は、酸性条件下で、例えば希塩酸、希硫酸
、含水酢酸、トリフルオロ酢酸水溶液等を用いて行われ
る。

また、上述のアシド化は、　　ＳＮ２反応と予想される
ので、Ｒ型立体配座の化合物■を用いればＳ型立体配座
のアシド化合物■が得られる。

従って、このＳ型立体配座のアシド化合物を用いれば請
求項（２）記載の化合物が得られる。

また化合物■を用いて通常の方法によって、例えばビリ
シン中で酸無水物や酸塩化物等を作用させアシルアミノ
化合物を、また塩基存在下にアルキルハライドを作用さ
せる等でモノないしシアルキルアミノ化合物に導くこと
ができる。

本発明化合物は、所望によりアルカリ金属もしくはアル
カリ土類金属の水酸化物等を用いてそれらの塩に変換し
、或はアミノ基を有する塩基性化合物であることから、
塩酸、硫酸、燐酸等の無機酸またはギ酸、酢酸等の有機
酸の塩に変換して、生理学的に許容される塩とすること
ができる。

〔作用及び発明の効果〕

次に実験例によシ、叙上の如くして得られた本発明化合
物の抗腫瘍効果を示す。

実験例 Ｉ　Ｘ　１０’個のマウス白血病細胞Ｐ３８８全７乃至
１０週令の雄ＣＤＦ　−１マウス（体重２１〜３４Ｓ’
、１群六匹）に腹腔内移植し、移植後１日目に被検物質
を腹腔内投与し、その延命効果を観察した。

被検物質は、ナトリウム塩として水もしくは生理食塩水
に溶解または０．９％ベンシルアルコール、０．４％ツ
イーン８０もしくは０．５％ＣＩＶＩＣ含有生理食塩水
に懸濁して投与した。

この結果を第１表に示す。第１表において抗腫瘍効果は
、最大有効時における被検物質投与群の生存日数中央値
のと被検物質非投与群の生存日数中央値０との比を１０
０倍した値（Ｔ／Ｃ）をもって表わした。

第１表　抗腫瘍活性 （註、化合物１は後述の実施例１、化合物２は実施例２
で各々得られた化合物である。） 本発明の化合物は叙上の如く優れた抗腫瘍活性と高い安
全性を有しておυ、各種腫瘍の治療のための抗腫瘍剤と
して適用することができる。

抗腫瘍剤としての投与法は静脈内注射、筋山内注射、皮
下注射等の各種の注射剤として、あるいは経口投与等の
種々の方法によって投与することができる。これらの投
与法の中では水性製剤による静脈内投与および経口投与
が好ましい。水性製剤は、アミン置換基部分と薬理学的
に許容される酸とで酸付加物を形成させるか、あるいは
ナトリウム等のアルカリ金属塩としても調製できる。経
口投与の場合では遊離体のままでも、塩の型のいずれで
も良い。

本発明化合物を含有する抗腫瘍製剤の調製方法としては
、投与法に応じ適当な製剤を選択し、通常用いられてい
る各種製剤の調製性全採用することができる。本発明化
合物の抗腫瘍製剤の剤型としては、例えば錠剤、散剤、
顆粒剤、カプセル剤や、溶液剤、シロップ剤、エリキシ
ル剤、油性ないし水性の懸濁液等を経口用製剤として例
示できる。

注射剤の場合は製剤中に安定剤、防腐剤、溶解補助剤を
配合することもあり、これらの補助剤を含むこともある
溶液を容器に収納後、凍結乾燥等によって固形製剤とし
て用時調製の製剤としても良い。また、−投与量を容器
に収納しても良く、また多投４量を同一の容器に収納し
ても良い。液体製剤としては溶液、懸濁液、乳液剤等金
挙げることができるが添加剤として懸濁化剤、乳液化剤
等を含むこともある。

本発明化合物を含有する抗腫瘍製剤の投与量は、化合物
として成人−人１日当り１０ｍｇい。

本発明化合物を含有する抗腫瘍製剤の上記各種剤型に含
有される量は、有効成分として０．１チ以上、特に１チ
〜５０チの含！範囲が好ましい。

〔実施例〕

次に実施例を挙げ、本発明を更に詳しく説明する。

実施例１ 物■）： ４−エチル−６，６−（エチレンジオキシ）＝　Ｒ３＝
　Ｈ、Ｒ２＝　ＯＭｅ　％Ｒ４＝　Ｃ２Ｈ５）の合成：
８−ゾヒドロー４−ハイドロキシ−ＩＨ−一うノ［３，
４−ｆ］インドリシン−３゜１０（４Ｈ）−ジオン（化
合物■９％開昭６３−１５２３８２号公報参照）３０７
ｍｇをビリシン３７７Ｉ７！に溶解し、メタンスルホニ
ルクロライド０．３−を加え２時間攪拌を続けた。反応
液にクロロホルムを加え、１０％クエン酸水、４％炭酸
水素ナトリウム水溶液、水にて順次洗浄後、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィに付し、クロロホルム−メタノール（
５０：１）の混合溶媒で溶出して目的物を含む画分を濃
縮し、クロロホルム−エーテルで結晶化して標記化合物
１５０ｍｇを得た。

融点：１４８−１５２℃（分解） ＮＭＲ（ＣＤＣｚ３中）δ： ０．９６　（３Ｈ，ｔ　、Ｊ＝７Ｈｚ　、ＣＨ２ＣＨ３
）。

１．７〜２．６　（４Ｈ，ｍ　、ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ７−
Ｈ）　　。

３．３０　（３）（、８、ＣＨ３）　＊３．９〜４．５
　（６Ｈ，ｍ、ケタール−Ｃ２Ｈ４−、Ｃ，−Ｈ）　、
　。

５．２２．５．５４　（２Ｈ，ＡＢｑ　、Ｊ＝１７Ｈｚ
、ＣＩ−Ｈ）。

６．５５　（Ｉ　Ｈ、ｓ　、　Ｃ３−Ｈ）Ｂｒ ＩＲ；ν　　　（ｃｒｎ−’）：１７４６．１６７１．
１６１４ａＸ 元素分析　Ｃ１６Ｈ１，Ｎ０８Ｓ・１／２Ｈ２０として
計算値　Ｃ４８，７３Ｈ５，１１Ｎ　　３．５５実測値
　Ｃ４８，４５Ｈ４，６７Ｎ　　３．５６（１）で得た
化合物１３０ｍｇ１Ｎ　、　Ｎ−ソ）　チルホルムアミ
ド１．３−に溶解し、アシ化ナトリウム２４ｍｇ１加え
、外温６０℃で３時間攪拌した。反応液にクロロホルム
を加え、水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し
て標記化合物１１３ｍｇを得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣｔ３中）δ： ０．９７　（３Ｈ，ｔ　、Ｊ＝＋７Ｈｚ　、ＣＨ２ＣＨ
３）　。

２．０６　（２Ｈ，ｑ　、Ｊ＝７Ｈｚ　、ＣＨ２ＣＨ３
）　。

２４２（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、Ｃ７−Ｈ）。

４．０〜４．５　（６Ｈ、ｍ　、ケタ−”　　Ｃ２Ｈ４
＊　Ｃｓ　−Ｈ）　。

５．１９　、５．５５　（２Ｈ，ＡＢｑ、Ｊ＝１７Ｈｚ
　、Ｃ１−Ｈ）　。

６．４２　（ＩＨ，ａ　、Ｃ３−Ｈ） １４　（４Ｈ，１２Ｈ）−ジオン： （２）で得た化合物３８８ｍｇに９０％トリフルオロ酢
酸水溶液４．８−を加え、蓋素気流下室温にて１時間攪
拌した。反応液を濃縮し、残渣にクロロホルムを加え、
水洗後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し濃縮した。残渣
に２−ゾロピオニル−４−メトキシアニリン（式■中、
Ｒ，＝Ｒ３＝Ｈ、Ｒ，＝ＯＭｅ　、　Ｒ４＝　Ｅｔ）　
２０９■トルエン２５−を加えて、ディーンスターク装
置を用いて３０分加熱還流した後ｐ−トルエンスルホン
酸２０■を加え、さらに３時間加熱還流を続けた。反応
液を冷却後、析出物を濾取しシリカゲルカラムクロマト
グラフィーに付してクロロホルム−メタノール（１００
：１）の混合溶媒で展開した。目的物を含む両分を濃縮
し、クロロホルム−エーテルで結晶化し標記化合物３２
０ｍｇ１得た。

融点：２３０〜２４５℃（分解） ＮｔｖＩＲ（ＣＤＣｚ３＋　ＣＤ３０Ｄ中）δ：１．０
３　（３Ｈ，ｔ　、Ｊ＝８Ｈｚ　、ＣＨ２ＣＨ３）　。

１．４２　（３Ｈ，ｔ　、　Ｊ＝８Ｈｚ　、ＣＨ２ＣＨ
３）　。

２．０−２．４　（２Ｈ，ｍ、ＣＨ２ＣＨ３）。

２．９〜３．５　（２Ｈ、ｍ　、　ＣＨ２ＣＨ３）　。

４．０２　（３Ｈ、Ｓ　、　０ＣＨ３）　、５．２６　
（２Ｈ，３、ＣＨＨ）　。

５．３５　、５．６５　（２Ｈ，Ａｆ３ｑ、Ｊ＝１８Ｈ
ｚ、Ｃ，−Ｈ）　。

７．５２　（ＬＨ，ｓ　、Ｃ３−）Ｉ）　。

７．３−７．７　（２Ｈ、ｍ　、　Ｃｇ−Ｈ，ＣＩＯ−
Ｈ）　。

８．１４　（ＩＨ、ｄ　、　Ｊ　＝＝９Ｈｚ　、　Ｃ７
−Ｈ）Ｂｒ ＩＲ；ν　　（ｍ−’）：２１２２．１７５２，１６６
２゜ａＸ 元素分析　Ｃ２３Ｈ２１Ｎ５０４・ｌ／４Ｈ２０として
計算値　Ｃ６３，３７Ｈ４，９７Ｎ　　１６．０７実測
値　Ｃ６３，０７Ｈ４，９０Ｎ　　１５．７８＝　Ｒ３
＝　Ｈ、Ｒ２＝　ＯＭｅ　％Ｒ４＝　Ｃ２Ｈ３）　：（
３）で得た化合物４３　Ｑｍｇにエタノール１００ｍ／
ｂゾオキサン１００ｍＡ’、酸化白金１５０ｍｇｅ加え
、タングステンランプで照射加温下、接触水素添加を行
った。触媒を濾去後、濾液を濃縮し、残渣をシリカダル
カラムクロマトグラフィに付してクロロホルム−メタノ
ール（５０：１）の混合溶媒で溶出し、目的物を含む画
分を濃縮した。残渣をクロロホルム−エーテルで結晶化
して、標記化合物１９０ｍｇ１得た。

融点：２８５〜３００℃（分解） ＮＭＲ（ＣＤＣ４３＋ＣＤ３０Ｄ中）δ：１．００　（
３Ｈ，ｔ　、　Ｊ＝７Ｈｚ　、ＣＨ２ＣＨ３）　。

１４４　（３Ｈ，ｔ　、　Ｊ＝９Ｈｚ　、ＣＨ２ＣＨ３
）　。

１．８−２．２　（２、Ｆ（、ｍ　、　Ｃｆ（２ＣＨ３
）　。

３．０−３．６　（２Ｈ、ｑ　、　Ｊ＝８Ｈｚ　、Ｃ，
Ｈ２ＣＨ３）　。

４．０３　（３Ｈ、ｓ　、　０ＣＨ３）　、５．２８　
（２Ｈ，ＳｎＣｌ２　Ｈ）５．３７　、５．６７　（２
Ｈ，ＡＢｑ、Ｊ＝１８Ｈｚ　、Ｃ１−Ｈ）　。

７．３〜７．７　（２Ｈ、”　、Ｃｓ　ａ、ｃｌｏ”）
　。

７．７４　（ＩＨ，ｓ　、Ｃ３−Ｈ）　、　８．１２　
（ＩＨ，ｄ　、　Ｊ＝＝９Ｈｚ。

Ｃ７−Ｈ） ＩＲ；νＫＢｒ（ｃｒｎ−”）：　１７３０　、１６６
２　、１６０２ａＸ 元素分析　Ｃ２３Ｈ２３Ｎ３０４・３／４Ｈ２０として
計算値　Ｃ６５，９４Ｈ５，８９Ｎ１０．０３実測値　
Ｃ６５，８１Ｈ５，５６Ｎ１０．０１実施例２ ■中、Ｒ１＝　Ｒ３＝　Ｈ、Ｒ２＝：　ＯＨ，ｌ尤４　
＝　Ｃ２Ｎ５　）の合成：実施例１で得た化合物８１ｍ
ｇに４７％臭化水素酸水溶液２．５−を加え、３時間加
熱還流した。

反応ｒＬヲ濃縮し、残渣にクロロホルム−エーテル（１
：　１）の混液を加えて析出物を濾取し、逆相高速液体
クロマトグラフィ（ヌクレオシルＣ１ｇ　　（ナーグル
社製）；メタノール：水（４：６）を塩酸でｐＨ３に調
整した混合溶媒で溶出）で精製し、目的物を含む両分を
濃縮した。残渣にエタノール−エーテル全顎え、析出物
を濾取して標記化合物３８１１１ｇを得た。

融点＝２００〜２２０℃（分解） ＮＭＲ（Ｄ２０中）δ： １．１６　（６Ｈ，ｔ　、　Ｊ＝７Ｈｚ　、ＣＨ２ＣＨ
３Ｘ２）　。

２．１−３．０　（４Ｈ，ｍ、ＣＨ２ＣＨ３Ｘ２）　。

４．４−４．９　（２Ｈ，ｂｒｏ、ＣＢ　−Ｈ）　。

５．４〜６．０　（２Ｈ，ｂｒｏ、ＣＩ−Ｈ）　。

６．７８　（ＬＨ、ｄ　、　Ｊ＝３Ｈｚ　＋”１０−Ｈ
）　。

７．１４　（ＬＨ，ｓ　、Ｃ３−Ｈ）　　。

７．１６　（ＬＨ，ｄｄ、Ｊ＝３ｆ（ｚ　、９ｆ（ｚ　
、Ｃ３−Ｈ）。

７．７　１　　（ＬＨ、ｄ　　、　　Ｊ＝９Ｈｚ　　、
Ｃ，−Ｈ）ＩＲ；　νＫＢｒ（ｃｒｎ−’）：　１７３
５　、１６５５　、１６００ａｘ 元素分析　Ｃ２□Ｈ２１Ｎ３０４・ＨＣｌ・３／４Ｈ２
０として計算値　Ｃ５５，４６Ｈ５，８２Ｎ　　８．８
２実測値　Ｃ５５，５７Ｈ５，７１Ｎ　　８．４２実施
例３ １（、＝　Ｈ、Ｒ２＝　ＯＨ、Ｒ３，Ｒ，、、ＣＨ２Ｃ
Ｈ２ＣＨ２）の合成：４−アシド−４−エチル−６，６
− レンジオキシ）−７，８−ゾヒドロー ビラノ（３，４−ｆ）インドリシン＝ １０（４Ｈ）−ジオン（化合物ｖＩ）３（エチ ＩＨ− ３。

０ｍｇ をエタノール２０ｍ１ゾオキサン２０づに溶解し、酢酸
を５滴、１０％、Ｑラジウム炭素を１５０ｍｇ加えて、
接触水素添加を行った。触媒を濾去して濾′ｇ！Ｌを濃
縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィに付し
てクロロホルム−メタノール（３０：１）の混合溶媒で
溶出し、目的物を含む画分を濃縮することにより標記化
合物１９０ｍｇを得た。

融点：１６５−１７５℃ 褐徂（ＣＤＣＡｎ中）δ； ０．９２　（３Ｈ，ｔ　、Ｊ＝７Ｈｚ　、Ｃｆ（２ＣＨ
３）　。

１．６−２．６　（４Ｈ、ｍ　、　ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ７
−Ｈ）　。

３．９−４．２　（６Ｈ，ｍ、ケタール、Ｃｌ１−ｆ（
）　。

５．１　８　　、　５．５３　　（２Ｈ，ＡＢｑ、Ｊ＝
１７Ｈｚ　　、ｃ里　−Ｈ）　。

６．７０　（ＩＨ、ｓ　、　Ｃ５−Ｈ）ＫＢｒ ＩＲ；ν　　　（ｍ−’）：１７３７，１６６８，１６
０８ａＸ 元素分析　Ｃ１５Ｈ１８Ｎ２０５・１／２Ｈ２０として
計算値　Ｃ５７，１４Ｈ６，０７Ｎ　　８．８８実測値
　Ｃ５７，２３Ｈ５，８５Ｎ　　８．６９１．０１　（
３Ｈ、ｔ　、Ｊ＝７Ｈｚ　、ＣＨ２ＣＨ３）。

１．９〜２．４　（２Ｈ、ｒｎ　、　ＣＨ２ＣＨ３）　
。

３．００　（２Ｈ、ｔ　、　Ｊ＝７Ｈｚ　、　Ｃ７−Ｈ
）　。

５．３７．５．６５　（２Ｈ、ＡＢｑ　、　Ｊ＝１７Ｈ
ｚ　、　ＣＩ　　Ｈ）　。

７．１７　（ＩＨ，ｓ　、Ｃ５−Ｈ） ＩＲ；νＫＢｒ（ｍ−’）　：１７５２　、１６６２　
、１６８４ａｘ （１）で得た化合物３００ｍｇに８０　％　）　ＩＪフ
ルオロ酢＃！１９．８ｄを加え、窒素気流下室温にて３
時間放置した。反応液を濃縮し、残渣にエーテルを加え
、析出物を濾取して標記化合物３６８■を定量的に得た
。

融点：１６０−１７０℃（分解） ＮＭＲ（ＣＤＣｔ３＋　ＣＤ３０Ｄ中）δ：（２）で得
た化合物２２０■および８−アミノ５−ハイドロキシ−
１−テトラロン・塩酸塩（Ｃ，Ｆ、　Ｓｃｈｗｅｎｄｅ
ｒ　ｅｔ　ａｌ、　、　Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｍ、。

１６　、２５４−７　（１９７３））２１５ｍｇを酢酸
５−に浴解し、窒素気流下外温７０℃にて６時間攪拌し
た。反応液を濃縮し、残渣にクロロホルム−メタノール
（５：ｌ、ｖ／ｖ）の混液を加え、不溶物全濾去後炉液
全約５ｍＡ’までに濃縮し、析出物を濾取してクロロホ
ルムエーテルで洗浄し、標記化合物６０ｍｇ１得た。

融点：１９０−２１０℃（分解） ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６中）δ： ０．９６　（３Ｈ，ｔ　、　Ｊ＝７Ｈｚ　、ＣＨ２ＣＨ
３）　。

１．６〜２．５　（４Ｈ、ｒｎ　、　ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ
２−Ｈ）　。

２．６　〜３．８　　（４Ｈ，ｍ、ＣＢ−Ｈ，Ｃ３−Ｈ
）　　　。

５．１７　（２Ｈ，８＋Ｃ１５Ｈ）　。

５．２６　（２Ｈ、ｓ　、　Ｃ１２−Ｈｏｒ　Ｃ１５−
Ｈ）　。

５．５８　（２Ｈ、ｓ　、　Ｃ１５−Ｈｏｒ　Ｃｌ２−
Ｈ）　。

７．５３　（ＩＨ、ｓ　、　ＣＢ−Ｈ）　。

７．５３　（ＩＨ，ｄ　、Ｊ＝９Ｈｚ　、ｃ５−Ｈｏｒ
　Ｃ６−Ｈ）。

７．８５　（ＩＨ，ｄ　、Ｊ＝９Ｈｚ　、ｃ６−Ｈｏｒ
　Ｃ３−Ｈ）、　　　ＫＢｒ ＩＲ，ν　　　（ｍ−’）：１７４６，１６６２，１６
０５ａＸ 元素分析　Ｃ２３Ｈ２１Ｎ３０４・ＨＣＬ−１３／　４
　Ｒ２０として計算値　Ｃ５５，４３Ｈ５，７６Ｎ　　
８．４３実測値　Ｃ５５，２５Ｈ５，５６Ｎ　　８．２
６実施例４ １５Ｈ）−ジオン（式Ｉ中、Ｒ１＝　Ｈ、Ｒ２＝　ＯＭ
ｅ　。

Ｒ３，Ｒ４＝＝　ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２）の合成：ン： ５−ハイドロキシ−８−ニトロ−１−テトラｏン（Ｊ、
　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｍ、、　１６　、２５４−７（１９
７３））４１５■をＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド５ｒ
ｎｌ！に溶解し水冷下６０％水素化ナトリウム８８■を
加え５分間攪拌後、ヨウ化メチル０．３８−を加え１時
間攪拌を続けた。

反応液を水中に注ぎ酢酸エチルにて抽出し水洗後、無水
硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮した。

残渣をエーテル−ｎ−ヘキサンで固化後濾取して標記化
合物３８５ｍｇを得た。

融点：９０−１００℃（分解） ＮＭＲ（Ｃ仄ｔ３中）δ： １．８−２．４　（２Ｈ、ｍ　、　Ｃ３−Ｈ）２．４−
３．１　（４Ｈ，ｍ　、Ｃ２−Ｈ，Ｃ４−Ｈ）　。

３．９２　（３Ｈ，ｓ　、ＯＭｅ　）　。

６．９５　（ＩＨ，ｄ　、　Ｊ＝９Ｈｚ　、Ｃ６−Ｈｏ
ｒ　Ｃ，−Ｈ）　。

７．４２　（ＩＨ，ｄ　、　Ｊ＝９Ｈｚ　、Ｃ７−Ｈｏ
ｒ　Ｃ６−Ｈ）、　　）Ｇ３ｒ ＩＲ，ν　　（６ｎ−’）：１６９５，１５３３ａＸ 元素分析ｃＩＩＨ１，Ｎｏ４トシテ 計算値　Ｃ５９，７２Ｈ５，０１Ｎ　　６．３３実測値
　Ｃ５９，８２Ｈ５，０９Ｎ　　６．２７７−塩酸塩（
式■中、Ｒ，＝　Ｈ、Ｒ２＝　ＯＭｅ　。

Ｒ３，Ｒ４＝　ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２）：（１）で得た化
合物３２０■をエタノール１０ｍ１、ジオキサ７１０ｍ
１！に溶解し、酸化白金５０■、酢酸５滴を加え接触水
素添加を行った。触媒全濾去後、濾液にＩＮ塩酸１．６
−を加え、濃縮し残渣をエタノール−エーテルで固化し
濾取して標記化合物２７３ｍｇｋ得た。

融点：１６５−１７５℃（分解） ＮＩＶＩＲ（Ｄ２０中）δ： １．８〜２．４　（２Ｈ、ｍ　、　Ｃ３−Ｈ）　。

２．４〜３．２　（４Ｈ、ｒｎ　、　Ｃ２−Ｈ，Ｃ４−
Ｈ）　。

３．９１　（３Ｈ，ｓ　、０＋ｎｅ）　。

７．２９　（２Ｈ，ｓ　、Ｃ，−Ｈ，Ｃ７−Ｈ）工Ｒ；
シ怠Ｈ（α−”）　：１６７１　、１４７９元素分析　
ＣＩ　Ｉ　Ｈ１３ＮＯ２・ＨＯ２・ｌ／４Ｈ２０として
計算値　Ｃ５６，９０Ｈ６，３１Ｎ　　６．０３実測値
　Ｃ５６，９４Ｈ６，２９Ｎ　　６．０８Ｒ３，Ｒ４＝
　ＣＨ２ＣＨ２Ｃ１−１２）の合成：（２）で得た化合
物２００ｍｇおよび実施例３の（２）で得た化合物２０
０ｍｇを酢酸４ｒｎｌに溶解し、窒素気流下外温９０℃
にて８時間攪拌した。

反応液全濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィに
付してクロロホルム−メタノール（２０：ｌ）の混合溶
媒で溶出し、目的物を含む両分を濃縮した後、残渣にエ
ーテルを加えて析出物を濾取することによシ標記化合物
９０ｍｇを得た。

融点：２６０〜２７０℃（分解） ＮＭＲ（ＣＤ３０Ｄ＋Ｃｘｔ３中）δ：１．００　（３
Ｈ，ｔ　、　Ｊ＝７Ｈｚ　、ＣＨ２ＣＨ３）　。

１．６−２．３　（４Ｈ、ｍ　、　ＣＨ２ＣＨ３，ｃ２
−Ｈ）　。

２．９−３．３　（４Ｈ，ｍ　、ＣＨ−Ｈ，Ｃ３−Ｈ）
　。

４．０３　（３Ｈ、８、ＯＣＨ３）　、５．１８（２ｆ
（、ｓ、Ｃ１ｓ　Ｈ）　。

５．３４　、５．６４　（２Ｈ，ＡＢｑ、　Ｊ＝１７ｎ
ｚ　＋Ｃｌ２−Ｈ）　。

７．５３　（ＩＨ，ｓ　、ＣＢ−Ｈ）　。

７．５８　（ＬＨ，ｄ　、　Ｊ＝９Ｈｚ　、Ｃ５−Ｈｏ
ｒ　Ｃ６−Ｈ）　。

８．０４　（ＩＨ，ｄ　、Ｊ＝９Ｈｚ　、Ｃ６−Ｈｏｒ
　Ｃ３−Ｈ）、　　Ｋｆ３ｒ ＩＲ，ｖ　　　（ｃｒｎ−’）：１７４０，１６５９，
１５９６ａＸ 元素分析　Ｃ２４Ｈ２３Ｎ３０４・７／４Ｈ２０として
計算値　Ｃ６４，２０Ｈ５，９５Ｎ　　９．３６実測値
　Ｃ６４，２１Ｈ６，２１Ｎ　　９．２７実施例５ チル−１，２−ジヒドロ−１２Ｈ−チオピラ中、Ｒｘ＝
Ｈ、Ｒｚ＝ＮＦＬＡｃ　、　Ｒ３、Ｒ４＝Ｓ　ＣＨ２Ｃ
Ｈ２）の合成二 ＩＪ２Ｎす ５−アセチルアミノ−８−アミノ−４−チオクロマノン
： ５−アセチルアミノ−８−ニトロ−４−チオクロマノン
（Ｃ，Ａ、　、　Ｖｏｌ、　６６　５５３３８ｊ）２３
．２ｆ全酢酸１ｔに溶解し、１０％ノＱラゾウムー炭素
５グ全加え接触水素添加を行った。

溶媒を濾過後、′ａ’ｉを濃縮しヘキサンを加えて析出
する結晶を濾過することにより、標記化合物１９．４ｒ
を得た。

Ｎ並（ＣＤＣｔ、　）δ： ２．１９　（３Ｈ、ｓ　、　ＣＯＣＨ３）　。

２．８〜３．４　（４Ｈ，Ｃ２−Ｈ，Ｃ３−Ｈ）　。

６．８８（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、Ｃ７−Ｈ）。

８．３４　（ＬＨ、ｄ　、　Ｊ＝９Ｈｚ　、　Ｃ６−Ｈ
）チル−１，２−ジヒドロ−１２Ｈ−チオビラ中、Ｒ１
＝　Ｈ、Ｒ２＝　ＮＦＩＡｃ　、　Ｒ３，Ｒ４＝　　Ｓ
　−ＣＨ２ＣＨ２−）　：（１）で得た化合物１５０ｍ
ｇ及び実施例３の（２）で得た化合物２００ｍｇを酢酸
４ｒｒＬｌ！に溶解し、窒素気流下外温８０℃で６時間
攪拌した。反応液を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマト
グラフィに付してクロロホルム−メタノール（３０：１
）の混合溶媒で溶出し、目的物を含む画分を濃縮するこ
とにより標記化合物９３■を得た。

融点：２５０〜２７０℃（分解） ＮＭＲ（ＣＤ、ＯＤ　＋ＣＤＣｔ３中）δ：０．９７（
３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、ＣＨ２ＣＨ３）。

１．８〜２．３　（２Ｈ、ｍ　、　ＣＨ２ＣＨ３）　。

２．２９　（３Ｈ，ｓ　、Ａｃ）。

３．１−４．０　（４Ｈ，ｍ　、Ｃｌ−Ｈ，Ｃ２−Ｈ）
。

５．１５　（２Ｈ、ｓ　、　Ｃ１５−Ｈ）　。

５．４８　、５．６４　（２Ｈ，ＡＢｑ、　Ｊ＝１７Ｈ
ｚ　、Ｃｌ２−Ｈ）　。

７．６９　（Ｉ　Ｈ、ｓ　、　ＣＢ−Ｈ）　。

７．８８　（ＩＨ，ｄ　、　Ｊ＝９Ｈｚ　＋Ｃ５−Ｈｏ
ｒ　Ｃ６−Ｈ）　。

８．１３（ＩＨ，ｄ、Ｊ−９Ｈｚ、Ｃ６−Ｈｏｒ　Ｃ３
−Ｈ）、　　ＫＢｒ ＩＲ，ｖ　　　　（Ｃｒｎ−’）：１７４０．１６５９
．１６０２ａＸ 元素分析　Ｃ２４Ｈ２２Ｎ４０４Ｓ・７／４Ｈ２０とし
て計算値　Ｃ５８，３５Ｈ５，２０Ｎ　　１１．３４実
測値Ｃ５８，５１Ｈ５，１１Ｎ　　１０．７８実施例６ ジヒドロ−１２Ｈ−チオピラノ（：４，３．２Ｒ２＝　
ＮＨ２，Ｒ３，Ｒ４＝　−５−ＣＨ２−ＣＨ２−）　ノ
合成：実施例５で得た化合物５７ｍｇに、６Ｎ塩酸３ｍ
１ｋ加え外温１００　１１０℃で４時間加熱攪拌した。

反応液を濃縮し、エタノール−エーテルを加えて析出物
ｆ、ｆＩｉ取した。これを逆相高速液体クロマトグラフ
ィ（ヌクレオシルＣ！８；メタノール：水（４：６）を
塩酸で−３に調整した混合溶媒で溶出）で精製して標記
化合物３７ｍｇを得た。

融点：２５０〜２７０℃（分解） ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６中）δ： １．０３　（３Ｈ，ｔ　、　Ｊ＝７Ｈｚ　、ＣＨ２ＣＨ
３）　。

１．５−２．５　（２Ｈ、ｍ　、　ＣＨ２ＣＨ３）　。

３．０−３．６　（４Ｈ、ｍ　、　Ｃ，−Ｈ，Ｃ２−Ｈ
）　。

５．１７　（２Ｈ、ｂｒｏ−ｓ　、Ｃ１５−Ｈ）　。

５．６８　（２Ｈ、ｂｒｏ−ｓ　、Ｃｌ２−Ｈ）　。

７．３６　（ＬＨ、ｓ　、　Ｃ３−Ｈ）　。

７．４１　（ＩＨ，ｄ　、　Ｊ＝９Ｈｚ　＋Ｃ！ｔ　−
Ｈｏｒ　Ｃ６−Ｈ）　。

７．８２　（ＬＨ，ｄ　、　Ｊ＝９Ｈｚ　、Ｃ６−Ｈｏ
ｒ　Ｃ３−Ｈ）Ｂｒ ＩＲ；ν　　（ｃｒｎ−１）：１７４６，１６６２，１
６０２ａＸ 元素分析　Ｃ２２Ｈ２ｏＮ４０３Ｓ−ＨＣ４・３Ｈ２０
として計算値　Ｃ５１，７１Ｈ５，３３Ｎ　　１０．９
６実測値　Ｃ５１，９９Ｈ５，４１Ｎ　　１０．８７以
上

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式 I ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３およびＲ＿４はそれぞ
   れ独立して水素原子、ヒドロキシル基、Ｃ＿１＿−＿６
   のアルキル基、Ｃ＿２＿−＿６のアルケニル基、Ｃ＿２
   ＿−＿６のアルキニル基、Ｃ＿１＿−＿６のアルコキシ
   ル基、Ｃ＿１＿−＿６のアミノアルコキシル基、ハロゲ
   ン原子、アミノ基、Ｃ＿２＿−＿７のアシルアミノ基、
   ニトロ基、シアノ基、メルカプト基、Ｃ＿１＿−＿６の
   アルキルチオ基、Ｃ＿１＿−＿６のヒドロキシアルキル
   基、Ｃ＿１＿−＿６のハロゲノアルキル基、Ｃ＿１＿−
   ＿６のシアノアルキル基、Ｃ＿１＿−＿６のニトロアル
   キル基；保護基もしくはＣ＿１＿−＿６のアルキルを有
   することもあるＣ＿１＿−＿６のアルキルアミノ基；保
   護基もしくはＣ＿１＿−＿６のアルキルを有することも
   あるＣ＿１＿−＿６のアミノアルキル基；アミノ部分に
   保護基もしくはＣ＿１＿−＿６のアルキルを有すること
   もあるＣ＿１＿−＿６のアミノアルキルアミノ基；Ｃ＿
   １＿−＿６のアルキル、Ｃ＿１＿−＿６のアルコキシル
   、アミノ、ハロゲン、ニトロもしくはシアノを有するこ
   ともある複素環基；Ｃ＿１＿−＿６のアルキル、Ｃ＿１
   ＿−＿６のアルコキシル、アミノ、ハロゲン、ニトロも
   しくはシアノを有することもある複素環を有するＣ＿１
   ＿−＿６のアルキル基；Ｃ＿１＿−＿６のアルキル、Ｃ
   ＿１＿−＿６のアルコキシル、アミノ（保護基を有する
   こともある）、ハロゲン、ニトロ、シアノもしくは保護
   基を有することもある複素環を有するＣ＿１＿−＿６の
   アルキルアミノ基；複素環の窒素原子もしくはアミノ部
   分に保護基もしくはＣ＿１＿−＿６のアルキルを有する
   こともあるアミノ複素環基；複素環の窒素原子もしくは
   アミノ部分に保護基もしくはＣ＿１＿−＿６のアルキル
   を有することもある複素環アミノ基；複素環の窒素原子
   もしくはアミノ部分に保護基もしくはＣ＿１＿−＿６の
   アルキルを有することもあるアミノ複素環アミノ基；保
   護基もしくはＣ＿１＿−＿６のアルキルを有することも
   あるカルバモイル基；またはＣ＿１＿−＿６のアルキル
   、Ｃ＿１＿−＿６のアルコキシル、アミノ、ヒドロキシ
   ル、ハロゲン、ニトロもしくはシアノを有することもあ
   る複素環カルボニル基を示す。さらにまた、Ｒ＿３、Ｒ
   ＿４はそれらが一緒になつて−（ＣＨ＿２）＿ｍ−Ｚ−
   （ＣＨ＿２）＿ｎ−で示される架橋構造を形成すること
   もできる。この場合、Ｚは酸素原子、硫黄原子、ＣＨ−
   Ｒ＿５（Ｒ＿５は水素原子またはＣ＿１＿−＿６のアル
   キル基を意味する）またはＮ−Ｒ＿６（Ｒ＿６は水素原
   子、Ｃ＿１＿−＿６のアルキル基またはアミノ基の保護
   基を意味する）を示し、￥ｍ￥および￥ｎ￥はそれぞれ
   ０、１または２を意味する。） で表わされる化合物およびその塩。
2. （２）一般式 I で表わされる化合物のラクトン環の置
   換基に関してＳ型立体配位である請求項（１）記載の化
   合物。