JPS62277379A

JPS62277379A - 新規ビフエニルおよびその製造方法

Info

Publication number: JPS62277379A
Application number: JP12012986A
Authority: JP
Inventors: Masayuki Kimura; 正幸木村; Kunio Hosaka; 穂坂　邦男; Shigefumi Takeda; 竹田　茂文; Hiroshi Mihashi; 博三橋
Original assignee: Tsumura Juntendo Inc
Current assignee: Tsumura and Co
Priority date: 1986-05-27
Filing date: 1986-05-27
Publication date: 1987-12-02

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】［産業上の利用分野］本発明は肝障害改善作用を有し、慢性・急性肝炎等の治
療に有効な新規ビフェニルおよびその製造方法に関する
ものである。

［従来の技術および問題点］現在、急性・慢性肝炎等の肝疾患患者は、全国で約２０
０万人に達するといわれており、これらの疾患を治療す
るための治療薬の開発が絶え間なく行なわれている。こ
のような肝疾患治療の為に、マツブサ科（Ｓｃｈｉｓａ
ｎｄｒａｃｅａｅ）のチョウセンゴミシ（Ｓｃｈｉｓａ
ｎｄｒａ　ｃｈｉｎｅｎｓｉｓ　ＢＡＩＬＬ）の果実で
ある五味子（ゴミシ）中に含まれるジベンゾシクロオク
タジエン型リグナン類が有用であることが知られており
（特願昭６０−１２２５６０号）、更に、より有用な肝
障害改善作用を有する薬剤の開発が求められている。

［問題を解決するための手段］本発明者等は、より効果的な肝障害改善作用を有する物
質を見い出すべく、鋭意研究を重ねた結果、式（＋）で
表される化合物を見い出し本発明を完成した。

すなわち本発明の化合物−よ＆（Ｉ　）（式中Ｒはメチ
ル基、エチル基またはプロピル基を示す。）で表される新規ビフェニル［以下、式（１）の化合物と
いう］である。

式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩＩ）（式中Ｒはメチル基、エチル基またはプ！ピル基を示す
。）で表される化合物［以下、式（ＩＩＩ）の化合物という
］に四酢酸鉛を反応させて式（■）（式中Ｒは水素原子、メチル基、エチル基またはプロピ
ル基を示す。）で表される化合物口辺下、式（Ｉ［）の化合物という］
を得、これに酢酸を加えて反応させることにより得るこ
とができる。

原料となる式（［ＩＩ）の化合物は、文献記載［謝ら、
薬学学報、Ｖｏｌ　１７．　Ｎｏ　ｌ、　ｐ２３〜２７
゜（１９ｇ２）］の方法により得ることができる。すな
わち、市販の没食子酸アルキルエステルのメタ位の水酸
基の一方を選択的にアルキル化し、次に、残る２つの水
酸基を塩基の存在下、ショートメタンを作用させてメチ
レンジオキシとし、更に２位を臭素化した後、ウルマン
反応を行うことにより得ることができる。

式（ＩＩＩ）の化合物の製造の具体例を示すと次の如く
である。

具体例！メチル−３，４，５−トリヒドロキン−ベンゾエート３
６．８ｇを５％ボーラックス水溶液２．９５文に溶解し
た。５時間室温で撹拌後、硫酸ジメチル１１０．５−お
よび水酸化ナトリウム溶液を滴下し、更に５時間撹拌し
た。冷却後、濃硫酸で酸性とし、酢酸エチルで抽出し、
溶媒除去してメチル−５−メトキシル３．４−ジヒドロ
ーベンゾエート２５．５ｇを得た（収率６４．５％）。

赤外線吸収スペクトルνＳＥ　　ｅ２１！−’　：３４
４４．１６９０，１６２０，１６００゜１５’２４　．
１４４０．１３３Ｂ、＋２６８゜１２４０．１１０８．
１０８８．１００２゜プロトン核磁気共鳴スペクトル（δｐｐｍ　ｉｎ　ＣＤＣ１３）：３．８２　（ｓ、３　Ｈ）、　　３．８７　（ｓ、３Ｈ
）。

７．１６（ｄ、Ｊ＝２．０．ＩＨ）。

７　　．２　　２　　（ｄ、Ｊ　　　＝　　　２　　．
０　　　、ｌ　　　Ｈ）マススペクトル：ｍ／ｚ　（％）　　１９８（７０，Ｍ”）。

１８３（５）、　　１６８（Ｉ　Ｏ）。

１６７（ｔｏｏ）、１３９（２０）具体例２具体例１て得たメチル−５−メトキノ−３，４−ジヒド
ロキンーヘンゾエート１９．８ｇを無水アセトン６００
−に溶解し、無水炭酸カリウム８７ｇおＬｙ＋−９−１
１・゛ノｈ−、０＾Ａ＋戸−怜１５プリ１ｆｆＩ′Ｉ七
囮、四シ流した。反応液をシ濾過し、シ戸板を減圧上濃
縮し、更に濃縮液に酢酸エチルを加え、水洗、溶媒除去
し淡黄色結晶１５２ｇを得た。これを無水エタノールで
再結晶してメチル−５−メトキン−３，４−メチレンジ
オキシ−ベンゾエート１３．６ｇを得た（収率６５％）
。

融　　　点　　：　　９１　℃ 赤外線吸収スペクトルν、＝　　”” ２９５６．２９３２，２９００，１７０６゜１６３８．
１６０４．＋５０６．１４５４゜１４３２．１　３６８
，１　３３０　　。１２４０゜１１８８．１１７６．１
１０８．１０３８゜プロトン核磁気共鳴スペクトル（δｐｐｍ　ｉｎ　ＣＤＣｌ＊）：３．８８　（ｓ、３　Ｈ）、　　３．９３　（ｓ、３　
Ｈ）。

６　．０　　４　　（ｓ、２　　！４）。

γ、２０　（ｄ、Ｊ　＝　１．５　、　ｌ　Ｈ）。

７．３３（ｄ、Ｊ＝１．５．ＩＨ）マススペクトル；ｍ／ｚ　（％）　　２１０（７２，Ｍ”　）。

＋７９（１００）、＋５１（２３）具体例３メチル−５−メトキシ−３，４−メチレンジオキシ−ベ
ンゾエートＩ　Ｏ，５ｇを酢酸３５−に溶解し、ブロミ
ン溶液（ブロミン８ｇを酢酸２５−で希釈した溶液）を
１時間かけて滴下し、室温にて１０時間撹拌後、反応液
を氷水中に注ぎ、析出した沈殿をｓ戸数し、エタノール
を用いて再結晶し、メチル−２−ブロモ−５−メトキシ
−３，４−メチレンジオキシ−ベンゾエート７．４ｇを
得た（収率５１％）。

融　　　点　　：　　１０３〜１０５℃赤外線吸収スペ
クトルν”Ａｘ　　（’７１−’　：２９４４．１７２
６．＋　６２６．１４８８゜１４６２．１４３４．＋　
４０４．１３２６゜１２４８、＋１９４．１１７６．１
１０８゜１０４０．９３６プロトン核磁気共鳴スペクトル（δｐｐＩＩｌｉｎ　ＣＤＣ１３）：３．９０　（ｓ、３　Ｈ）、　　３．９２　（ｓ、３　
Ｈ）。

６．１１（ｓ、２Ｈ）、　　７．２７（Ｓ、ＩＨ）マス
スペクトル：ｍ／ｚ　　（％）　　　２　９０　（８９、Ｍ”　　）
。

２８８　（９１、Ｍ”　）。

２５９（１００）、　　２５７（１００）具体例４具体例３で得たメチル−２−ブロモ−５−メトキシ−３
，４−メチレンジオキシ−ベンゾエート１４．５ｇの結
晶を十分に粉砕し、活性銅７０ｇと混和した混合物を８
０〜９０℃で加熱しながら減圧下３時間乾燥した。次い
で常圧に戻し、反応温度を１４６〜１５０℃に保ちなが
ら１５時間加熱した。

放冷後反応混合物をクロロホルムで抽出し、溶媒除去し
た残渣をエタノールで再結晶してジメチル−４，４°−
ジメトキシ−５，６，５°、６゛−ジメチレンジオキシ
−１，１’−ビフェニル−６，６°−、フカルボキシレ
ート７．５ｇを得た（収率７２％）。

赤外線吸収スペクトルν４１　ぼ−１〜ｍ＾Ｘ＋７１８．１６３８，１５９４，１４９２゜１４６６．
１４３６．＋　３２０．１２６４゜１２４２．１１８６
，１１７２，１１３６゜１１０８．１０４２．９２８プロトン核磁気共鳴スペクトル（δｐｐｍ　ｉｎ　ＣＤＣ１り：３．６６　（ｓ、６　Ｈ）、　　３．９６　（ｓ、６　
Ｈ）。

５．９６　（ｓ、４　Ｈ）、　　７．３７　（ｓ、２　
Ｈ）マススペクトル：ｍ／ｚ　（％）　　４１８（＋００．Ｍ”）。

３　５　９（２２）、　　３　２　８（１３）本発明の
式（＋）の化合物を得るには、まず式（［［Ｉ）の化合
物に四酢酸鉛を反応させるが、溶媒としてはベンゼン、
トルエン、キシレン等が挙げられ、反応温度は室温から
使用する溶媒の沸点までの範囲内で、３〜２０時間行う
。特にベンゼンを田い７Ｆ＋〜６時間塁滞するのか好ま
しい一反応終了後は、通常用いられる有機溶媒（酢酸エ
チル、石油エーテル等）で抽出することにより式（Ｅｌ
）の化合物を得ることができる。

この反応は、一方のメチレンジオキシ基のメチレンにお
いて起こる反応であるため、Ｒとしては上述したいずれ
のものであっても反応は同様に進行する。

次に、式（Ｉｆ）の化合物に酢酸を加えて反応させるが
、３〜８時間、加熱還流して反応させるのが好ましい。

この反応により、アセトキシ薄の置換したメチンがカル
ボニル基に変化し、更にサイクリックカーボネートにな
ると同時に、サイクリックカーボネート側のアルキルエ
ステルが加水分解されてカルボン酸になり、式（１）の
化合物となって反応液中に析出する。従って通常のシ濾
過操作により簡便に式（Ｉ）の化合物を単離することが
てきる。

この反応も先と同じ理由で、Ｒがいずれのらのであって
も同様に進行する。

以下に式（１）の化合物の製造の実施例を示す。

実施例１具体例４で得たジメチル−４，４′−ジメトキシ−５，
６，５′、６°−ジメチレンジオキシ−１，１’−ビフ
ェニル−６，６°−ジカルボキシレート４．１８ｇをベ
ンゼン５０．ｎｌに溶解し、窒素気流下で四酢酸鉛１３
．３ｇを加え５時間還流した。還流後、室温まで放冷し
、酢酸エチルで抽出し、抽出液より溶媒を除去して粗ジ
メチルー２．３−アセトキシメチレンジオキシ−２′、
３°−メチレンジオキシ−４，４’−ジメトキシ−１，
１°−ビフェニル−６，６”−ジカルボキシレート５Ｎ
２ｇを得た。

赤外線吸収スペクトルν二−α−！：１７（ｉｏ、１７２２．１　６４０プロトン核磁気共鳴スペクトル（δｐｐｍ　ｉｎ　ＣＤＣｌ５）：２．０９（ｓ、３Ｈ）、　　３Ｊ５（ｓ、６Ｈ）。

３．９２　（ｓ、３　［−１）、　　３．９８　（ｓ、
３　Ｈ）。

５．９７　（ｓ、２　Ｈ）、　　７．３８　（ｓ、　Ｉ
　Ｈ）。

７．４４（ｓ、ＩＨ）、　　７．７０（ｓ、ｌＨ）マス
スペクトル：ｍ／ｚ　（％）４７６（１３，４）、４３２（８，４）
。

４１９（１０，４）、　４１８（４４，９）。

４０６（７，２）、３８　ｇ（７，４）。

３７５（２０，７）、　３７４（＋　００）。

３　ｓ　９（１２，１）、　　Ｑ　３０（１５，２）。

３１５（１３，２）、２６９（７，０）実施例２実施例１で得た粗ジメチルー２．３−アセトキシメチレ
ンジオキシ−２’、３’−メチレンジオキシ−４，４°
−ジメトキシ−１，ｌ゛−ビフェニル−６，６’−ジカ
ルボキシレート５．１２ｇを８０％酢酸５〇−に溶解し
、５時間還流した。還流後、放冷し、吸引？過して２．
３−オキソメチレンジオキシ−２°。

３°−メチレンジオキシ−４，４°−ジメトキシ−６”
−メトキシカルボニル用、１°−ビフェニル−６−カル
ポキシリツクアシツド３．１ｇ（総収率７４．３％）を
得た。

赤外線吸収スペクトルνスシ　　α−１＝３３９２．１
７＋６．１６２４，１５７４゜１５００、［４８８，＋
４６２．１４３４゜１４　　＋２．１４００，１３３８
．Ｉ　　２８４゜＋　２６２．１２２０，１１７２．ｌ
　０９２゜１０４０．１　０　１８．７７６プロトン核磁気共鳴スペクトル（δｐｐｍ　ｉｎ　ＣＤＣ１３）：３．８３　（ｓ、３　Ｈ）、　　４．００　（ｓ、３　
Ｈ）。

４．０１（ｓ、３Ｈ）、　　６．１４（ｓ、２Ｈ）。

７．２２（ｓ、ｌＨ）、７．６５（ｓ、［Ｈ）マススペ
クトル：ｍ／ｚ　（％）　　３７４（＋　００．Ｍ−４４）。

３４３（９，４）、３３５（６，０）。

３２９（１１，５）、　３２８（１２，９）。

３１５（２０，１）、３１３（８，５）。

２８７（１２，５）、２８５（７，９）。

２７５（８，２）、２７２（９，４）。

２７１（１０，１）、　　２６９（１９，９）。

２５７（８，２）［発明の効果］本発明の新規ビフェニルの製造方法によれば、次のよう
な効果が得られる。

■一方のメチレンジオキシ基のみを、選択的に高収率で
開裂させることができる。

０式（Ｉ）の化合物はカルボキシル基を有しており、反
応溶液中に容易に析出するため、単離精製操作が極めて
簡便である。

また、本発明の式（Ｄの化合物のハーフェステル（ｈａ
ｌｆ　ｅｓｔｅｒ）構造を利用して、種々の非対称構造
のビフェニル誘導体を合成できる点で式（１）の化合物
は非常に有用な合成中間体である。更に式（Ｉ）の化合
物は肝障害改善作用を有する。

式（［）の化合物が肝障害改善作用を有することについ
て実験例を挙げて説明する。

実験例７週齢のＳＤ系雄性ラットを１　群１０匹として、２４
時間絶食させた後、実施例２で得た化合物を３０、＋　
００　ｍｇ／ｋｇそれぞれ１％ツイーン（７ｗｅｅｎ）
８０／生理食塩水に懸蜀して腹腔内投与し、３０分後、
２５％四塩化炭素−オリーブ油を４　ｍｇ／ｋｇ経口投
与し、この後２４時間後に採血および肝摘出を行った。

実施例２で得た化合物を加えなし・以外は上記と同様に
処理した群をコントロール群とした。

その結果、コントロール群の血清ＧＰＴ値（ｓｅｒｕｍ
　Ｇｌｕｔａｍｉｃ　Ｐｙｒｕｖｉｃ　Ｔｒａｎｓａｍ
ｉｎａｓｅ）は６６９０±９７９であるのに対し、実施
例２で得た化合物３０　ｍｇ／ｋｇ投与群の血清ＧＰＴ
値は３３７２±７７２．１００　ｍｇ／ｋｇ投与群は２
６２０±３４０であった。

これらの結果から、式（１）の化合物に肝障害改善作用
が認められた。

本発明の式（１）の化合物は、製剤に用いられる適当な
溶剤、賦形剤、補助剤などを使用して、製剤製造の常法
に従って液剤、散剤、顆粒剤、錠剤、腸溶剤およびカプ
セル剤などの製剤を作ることができる。

処方にあたっては、他の医療活性成分との配合剤とする
こともできる。

経口投与のためには、少なくとも一種の賦形剤、例えば
デンプン、乳糖、白糖、マンニット、カルボキシメチル
セルロース等を用いて錠剤、火剤、カプセル剤、散剤、
顆粒剤等に処方することができる。

この種の製剤には、適宜前記賦形剤の他に、例えばステ
アリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、タル
ク等の滑沢剤、デキストリン、結晶セルロース、ポリビ
ニルピロリドン、アラビアゴム、トウモロコシデンプン
、ゼラチン等の結合剤、バレイショデンプン、カルボキ
シメチルセルロース等の崩壊剤を使用することができる
。また、本発明の薬剤は、懸濁液、エマルジョン剤、ノ
ロツブ剤、エリキシル剤としても投与することができ、
これらの各種剤形には、矯味矯臭剤、着色剤を含有せし
めてもよい。

注射剤を製造する場合には、希釈剤として、一般に注射
用蒸留水、生理食塩水、デキストロース水溶液、注射用
植物油、プロピレングリコール、ポリエチレングリコー
ル等を用いることができる。

さらに、必要に応じて、適宜、等張化剤、安定剤、防腐
剤、無痛化剤等を加えてもよい。また、この種の剤形の
場合、滅菌された注射用媒体に溶解することが望ましい
。

Claims

【特許請求の範囲】１、式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）（式中Ｒはメチル基、エチル基またはプロピル基を示す
。）で表される新規ビフェニル。２、式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II）（式中Ｒはメチル基、エチル基またはプロピル基を示す
。）で表される化合物に酢酸を加えて反応させることを特徴
とする式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）（式中Ｒはメチル基、エチル基またはプロピル基を示す
。）で表される新規ビフェニルの製造方法。３、式（III） ▲数式、化学式、表等があります▼（III）（式中Ｒはメチル基、エチル基またはプロピル基を示す
。）で表される化合物に四酢酸鉛を反応させて式（II）▲数
式、化学式、表等があります▼（II）（式中Ｒはメチル基、エチル基またはプロピル基を示す
。）で表される化合物を得、これに酢酸を加えて反応させる
ことを特徴とする式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）（式中Ｒはメチル基、エチル基またはプロピル基を示す
。）で表される新規ビフェニルの製造方法。