CN113185483B - 一类蛇床子素衍生物及其制备方法 - Google Patents
一类蛇床子素衍生物及其制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明属于有机化学技术领域，公开了一类蛇床子素衍生物及其制备方法和在抑制醛酮还原酶1C3活性中的应用。本发明的蛇床子素衍生物及其药学上可接受的盐，结构式如式(Ⅰ)或式(Ⅱ)所示：
本发明的蛇床子素衍生物可选择性地抑制醛酮还原酶1C3的活性，且抑制效果显著，可应用于抑制醛酮还原酶1C3中；同时通过抑制醛酮还原酶1C3活性，可抑制肿瘤细胞内雄激素产生的最终步骤，从而达到预防和治疗前列腺癌的效果，因此，本发明的蛇床子素衍生物还可应用于制备预防和治疗前列腺癌疾病的药物中。
Description
技术领域
本发明属于有机化学技术领域，特别涉及一类蛇床子素衍生物及其制备方法和在抑制醛酮还原酶1C3活性中的应用。
背景技术
癌症(Cancer)，亦称恶性肿瘤(Malignant neoplasm)是一种严重威胁人类健康的常见病和多发病。在男性恶性肿瘤中，前列腺癌的发病率位居首位(28％)，致死率为10％，仅次于肺癌。据数据显示，大多数前列腺癌患者在初诊时就已经出现转移。发生远处转移的患者，5年相对生存率从未转移患者的80％降至30％，无进展生存时间是未转移患者的一半。转移性激素敏感性前列腺癌(metastatic hormonesensitive prostate cancer，mHSPC)患者进展后将转变为转移性去势抵抗性前列腺癌(metastaticcastration—resistant prostate cancer，mCRPC)，患者一旦进人mCRPC阶段，预后一般较差。
现阶段，前列腺癌的治疗方法很多，包括随访观察、经尿道前列腺切除(TURP)、根治性前列腺切除(RP)、放射治疗、内分泌治疗、综合治疗等。由于雄激素和雄激素受体通路异常促使前列腺癌的发生和发展，因此，抑制雄激素的生物合成和阻断雄激素受体信号通路是前列腺癌的传统治疗方法，即雄激素剥夺疗法(Androgen deprivation therap，ADT)。最初，ADT对晚期或转移性前列腺癌有效，但经过一段时间治疗后，大部分患者发展为致命性的去势抵抗性前列腺癌(castrate resistant prostate cancer，CRPC)。目前用于治疗CRPC的药物有阿比特龙和恩杂鲁胺，然而阿比特龙会产生高血压的不良反应，需与强的松联合用药，并且两者在治疗过程中均会观察到药物抵制作用。因此，研发作用于新靶点的治疗CRPC药物具有重大意义。
醛酮还原酶1C3(Aldehyde ketone reductase family 1member 3，AKR1C3)是醛酮还原酶超家族的成员之一，又称为5型17-羟基类固醇脱氢酶(type 517-hydroxysteroiddehydrogenase，17β-HSD5)，催化烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸酯(nicotinamide adeninedinucleotide phosphate，NADPH)依赖性的还原反应，在雄激素生物合成途径中起重要作用。可将脱氢表雄酮(dehydroepiandrosterone，DHEA)转化为雄烯二醇(androstenediol)、雄烯二酮(androstenedione，AD)转化为睾酮(testosterone，T)、5a雄甾二酮(5α-androstanedione)转化为5a二氢睾酮(5α-dihydrotestosterone，DHT)、雄酮(androsterone)转化为雄甾二醇-3α(androstanediol-3α)。AKR1C3也具有前列腺素PGF合成酶活性，能促进肿瘤细胞的生长。研究表明，AKR1C3在CRPC中过度表达，且在癌细胞对恩杂鲁胺产生耐药性及雄激素受体的选择性协同激活过程中起到了一定的作用。因而，AKR1C3被认为是通过抑制肿瘤细胞内雄激素产生的最终步骤来治疗CRPC的新颖治疗靶点。
近几年研究AKR1C3抑制剂的报道较多，且化合物的结构多样，主要集中于以下几类药物及其类似物：甾体类(Medroxyprogesterone acetate)、黄酮类(2’-Hydroxyflavone)、茉莉酸衍生物(Jasmonic acid)、非甾体抗炎药及其类似物(吲哚美辛类似物、2-芳基丙酸类(S-Naproxen)、苯甲酸衍生物(Flufenamic acid))、肉桂酸衍生物(Baccharin)及其他(SN33638、ASP9521、GTX-560、吗啉脲衍生物、羟基三唑衍生物、苯并异噁唑衍生物、小檗碱、吡唑并吡喃衍生物、磺脲类药物(Glimepiride))。但目前仍没有成功上市的AKR1C3抑制剂类药物，用于治疗CRPC的ASP9521虽进行了临床试验，但因其临床疗效不明显而被终止。因此，研究新型的强效高择性AKR1C3抑制剂具有重要意义。
蛇床子素(Osthole)，化学名为7-甲氧基-8-异戊烯基香豆素，又称为甲氧基欧芹酚、欧芹酚甲醚或喔斯脑，是从伞形科草本植物蛇床、独活等多种中草药提取得到的一种线型呋喃香豆素类化合物，因其在蛇床子干燥的果实中的含量最丰富，因此被称为蛇床子素。药理研究证明，蛇床子素具有多种生物活性，如抗过敏、保护心肌细胞、增强免疫功能、抗骨质疏松等。但关于蛇床子素类化合物的AKR1C3抑制剂尚未见报道。
发明内容
为了克服上述现有技术的缺点与不足，本发明的首要目的在于提供一类蛇床子素衍生物。
本发明另一目的在于提供上述蛇床子素衍生物的制备方法。
本发明再一目的在于提供上述蛇床子素衍生物在抑制醛酮还原酶1C3中的应用。本发明的蛇床子素衍生物可选择性地抑制醛酮还原酶1C3的活性，且抑制效果显著。
本发明再一目的在于提供上述蛇床子素衍生物在制备预防和治疗前列腺癌疾病药物中的应用。醛酮还原酶1C3在雄激素生物合成途径中起重要作用，在CRPC中过度表达，且在癌细胞对恩杂鲁胺产生耐药性及雄激素受体的选择性协同激活过程中起作用，本发明的蛇床子素衍生物可显著抑制醛酮还原酶1C3活性，通过抑制肿瘤细胞内雄激素产生的最终步骤，从而达到预防和治疗前列腺癌的效果。
本发明的目的通过下述方案实现：
一类蛇床子素衍生物及其药学上可接受的盐，结构式如式(Ⅰ)或式(Ⅱ)所示：
其中，
R3为H或含1-6个碳原子的直链或支链烷基；
X为羰基或亚甲基；
Y为O或N；
Z为含N、O和S中的一种或一种以上的杂环基或烷基；
n为2-4的自然数；
R1、R2相同或不同的分别为H、含1-6个碳原子的直链、支链或环状烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的含N、O和S中的一种或一种以上的杂环基或杂环芳基；或R1、R2与Y成环为取代或未取代的含一个或一个以上的N、O或S的杂环基或杂环芳基。
所述含1-6个碳原子的直链、支链或环状烷基、芳基、杂环基或杂环芳基中的一个或一个以上氢原子可被氟原子、氧原子、烯基、炔基、芳基、羟基、氨基、羰基、羧基、酯基、氰基、甲基、乙基、甲氧基、硝基取代。
当Y为O时，R1、R2为一个取代基。
进一步的，一类蛇床子素衍生物及其药学上可接受的盐，具有式(Ⅰ)或式(Ⅱ)所示结构，其中，R1、R2相同或不同的分别为H、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的含N、O和S中的一种或一种以上的杂环基或杂环芳基；或R1、R2与Y成环为取代或未取代的含一个或一个以上的N、O或S的杂环基或杂环芳基。
所述甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、芳基、杂环基或杂环芳基中的一个或一个以上氢原子可被氟原子、氧原子、烯基、炔基、芳基、羟基、氨基、羰基、羧基、酯基、氰基、甲基、乙基、甲氧基、硝基取代。
进一步的，一类蛇床子素衍生物及其药学上可接受的盐，具有式(Ⅰ)或式(Ⅱ)所示结构，其中，
当Y为O时，R1、R2为一个取代基，可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、取代或未取代的芳基、苯骈三氮唑基；
更进一步的，所述甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、芳基中的一个或一个以上氢原子可被氟原子、氧原子、烯基、炔基、芳基、羟基、氨基、羰基、羧基、酯基、氰基、甲基、乙基、甲氧基、硝基取代。
当Y为N时，R1、R2相同或不同的分别为H、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、取代或未取代的芳基。
更进一步的，所述甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、芳基中的一个或一个以上氢原子可被氟原子、氧原子、烯基、炔基、芳基、羟基、氨基、羰基、羧基、酯基、氰基、甲基、乙基、甲氧基、硝基取代。
或R1、R2与Y成环为取代或未取代的哌嗪基、取代或未取代的吡咯基、取代或未取代的哌啶基。
更进一步的，所述哌嗪基、吡咯基、哌啶基中的一个或一个以上氢原子可被氟原子、氧原子、烯基、炔基、芳基、羟基、氨基、羰基、羧基、酯基、氰基、甲基、乙基、甲氧基、硝基取代。
更进一步的，一类蛇床子素衍生物及其药学上可接受的盐，具有如下所示结构：
本发明提供的蛇床子素衍生物及其药学上可接受的盐具有抑制醛酮还原酶1C3的活性，进而抑制前列腺癌细胞增殖。
本发明还提供一种上述蛇床子素衍生物的制备方法，具体如下反应式所示：
反应式1：
反应式2：
反应式3：
反应式4：
反应式5：
其中，
反应式1中，先由蛇床子素经氧化得到化合物1，化合物1与N-烷基胺反应得到化合物2；其中，所述氧化采用的氧化剂可为二氧化硒等常规氧化剂；胺的反应可在氰基硼氰化钠等还原剂作用下进行。
反应式2中，化合物1经氧化得到化合物3；化合物3与N,N-二烷基胺反应得到化合物4或4’；其中，所述氧化采用的氧化剂可为亚氯酸钠等常规氧化醛为酸的氧化剂，氧化反应在磷酸二氢钠的酸性环境下进行；胺的反应可在六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷(PyBOP)的作用下进行。
反应式3中，化合物3与烷基醇反应得到化合物5；反应可在浓硫酸脱水作用下进行。
反应式4中，化合物1经还原反应得到化合物6；化合物6与烷基取代苯酚脱水反应得到化合物7；其中，所述还原反应采用的还原剂可为氰基硼氢化钠/冰醋酸等常规还原体系；脱水反应可在三苯基磷/偶氮二甲酸二乙酯环境下进行。
反应式5中，化合物4脱甲基得到化合物8。所述脱甲基可在三溴化硼作用下进行。
本发明上述制备方法过程中的工艺为本领域常规工艺即可，本领域技术人员公知，工艺参数的调整并不影响反应的进行；因此对于本领域技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，可根据本领域的基本知识确定合成的路线，对采用的反应物、催化剂、溶剂及温度等工艺参数进行若干改进，这些都属于本发明的保护范围。
本发明还提供上述蛇床子素衍生物在抑制醛酮还原酶1C3活性中的应用。本发明的蛇床子素衍生物可选择性地抑制醛酮还原酶1C3的活性，且抑制效果显著。
本发明还提供上述蛇床子素衍生物在制备预防和治疗前列腺癌疾病药物中的应用。本发明的蛇床子素衍生物可显著抑制醛酮还原酶1C3活性，通过抑制肿瘤细胞内雄激素产生的最终步骤，从而达到预防和治疗前列腺癌的效果。
进一步地，本发明还提供一种预防和治疗前列腺癌疾病的药物组合物，其组分中含有本发明所述蛇床子素衍生物和/或其药学上可接受的盐，及一种或一种以上药学上可接受的载体和/或赋形剂。
所述的载体可包括如盐水、缓冲盐水、葡萄糖、水、甘油、乙醇和它们的结合。如果需要，该组合物还可以包含较小量的润湿剂或乳化剂，或pH缓冲剂。该组合物可以是液体溶液、悬浮液、乳剂、片剂、丸剂、胶囊、持续释放制剂或粉末。
本发明所述药物组合物可以以非肠道方式给药或以腹腔内方式给药，其游离碱或其药学上可接受的盐形式的溶液或悬浮液能够在水中进行配制，并且适当混合以表面活性剂，例如羟丙基纤维素。可以在甘油、液体聚乙二醇及其在油中的混合物中配制分散剂体，在通常的储存和使用条件下，所述制剂含有防腐剂以便抑制微生物的生长。
本发明适合于注射使用的药物组合物，其形式可包括无菌水溶液或分散液，以及用于即时配制注射溶液或分散液的无菌粉末。在所有情况下，所述形式必须是无菌的，并且必须是可流动的，达到了便于注射的程度，而且必须在生产和储存条件下是稳定的，并且针对微生物例如细菌和霉菌的污染作用必须是防腐的。载体可以是含有例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇或液体聚乙二醇)及其适当的混合物和植物油的溶剂或分散介质。
本发明的蛇床子素衍生物可选择性地抑制醛酮还原酶1C3的活性、抑制前列腺癌22Rv1细胞增值的作用。
当给药用于治疗或抑制特定疾病或病症时，应该理解有效剂量可以根据使用的特定化合物、给药方式、疾病的状态和严重程度、治疗条件以及与被治疗个体有关的各种物理因素而变化。在治疗应用中，以足以治疗或至少部分改善疾病和其并发症的数量，将本发明化合物提供给已经患病的患者。该合适的数量被定义为“治疗有效量”。在特殊情况下治疗所使用的剂量必须客观地由治病的医生确定，涉及的变化包括患者的特殊状态、体重、年龄以及反应行为。将所需剂量水平提供给人类。所述剂量可以一次给药或分两次或多次给药。规定的日剂量可以随给药的方式变化。所述剂量能够以任何可用于将活性化合物导入接受者的血液中的方式给药，该方式包括口服、通过植入物、非肠道(包括静脉、腹膜内、关节内和皮下注射)、直肠、鼻内、表皮、眼内(眼滴剂)、阴道和经皮给药。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例的技术方案，下面将对实施例中所需要使用的附图作简单地介绍，应当理解，以下附图仅示出了本发明的某些实施例，因此不应被看作是对范围的限定，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他相关的附图。
图1为本发明蛇床子素衍生物的结构式。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步详细的描述，但本发明的实施方式不限于此。下列实施例中涉及的物料若无特殊说明均可从商业渠道获得。所述方法若无特别说明均为常规方法。所用各组分的量以摩尔体积份计，mol、L。
一实施方法，一类蛇床子素衍生物及其药学上可接受的盐，结构式如式(Ⅰ)或式(Ⅱ)所示：
其中，
R3为H或含1-6个碳原子的直链或支链烷基；
X为羰基或亚甲基；
Y为O或N；
Z为含N、O和S中的一种或一种以上的杂环基或烷基；
n为2-4的自然数；
R1、R2相同或不同的分别为H、含1-6个碳原子的直链、支链或环状烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的含N、O和S中的一种或一种以上的杂环基或杂环芳基；或R1、R2与Y成环为取代或未取代的含一个或一个以上的N、O或S的杂环基或杂环芳基。
所述含1-6个碳原子的直链、支链或环状烷基、芳基、杂环基或杂环芳基中的一个或一个以上氢原子可被氟原子、氧原子、烯基、炔基、芳基、羟基、氨基、羰基、羧基、酯基、氰基、甲基、乙基、甲氧基、硝基取代。
当Y为O时，R1、R2为一个取代基。
进一步的，一类蛇床子素衍生物及其药学上可接受的盐，具有式(Ⅰ)或式(Ⅱ)所示结构，其中，R1、R2相同或不同的分别为H、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的含N、O和S中的一种或一种以上的杂环基或杂环芳基；或R1、R2与Y成环为取代或未取代的含一个或一个以上的N、O或S的杂环基或杂环芳基。
所述甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、芳基、杂环基或杂环芳基中的一个或一个以上氢原子可被氟原子、氧原子、烯基、炔基、芳基、羟基、氨基、羰基、羧基、酯基、氰基、甲基、乙基、甲氧基、硝基取代。
进一步的，一类蛇床子素衍生物及其药学上可接受的盐，具有式(Ⅰ)或式(Ⅱ)所示结构，其中，
当Y为O时，R1、R2为一个取代基，可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、取代或未取代的芳基、苯骈三氮唑基；
更进一步的，所述甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、芳基中的一个或一个以上氢原子可被氟原子、氧原子、烯基、炔基、芳基、羟基、氨基、羰基、羧基、酯基、氰基、甲基、乙基、甲氧基、硝基取代。
当Y为N时，R1、R2相同或不同的分别为H、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、取代或未取代的芳基。
更进一步的，所述甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、芳基中的一个或一个以上氢原子可被氟原子、氧原子、烯基、炔基、芳基、羟基、氨基、羰基、羧基、酯基、氰基、甲基、乙基、甲氧基、硝基取代。
或R1、R2与Y成环为取代或未取代的哌嗪基、取代或未取代的吡咯基、取代或未取代的哌啶基。
更进一步的，所述哌嗪基、吡咯基、哌啶基中的一个或一个以上氢原子可被氟原子、氧原子、烯基、炔基、芳基、羟基、氨基、羰基、羧基、酯基、氰基、甲基、乙基、甲氧基、硝基取代。
更进一步的，一类蛇床子素衍生物及其药学上可接受的盐，具有如下所示结构：
一实施方式，本发明提供的蛇床子素衍生物及其药学上可接受的盐具有抑制醛酮还原酶1C3的活性，进而抑制前列腺癌细胞增殖。
另一实施例方式，本发明还提供一种上述蛇床子素衍生物的制备方法，具体如下反应式所示：
反应式1：
反应式2：
反应式3：
反应式4：
反应式5：
反应式1中，先由蛇床子素经氧化得到化合物1，化合物1与N-烷基胺反应得到化合物2；其中，所述氧化采用的氧化剂可为二氧化硒等常规氧化剂；胺的反应可在氰基硼氰化钠等还原剂作用下进行。本领域技术人员根据公知常识可知，在不影响反应进行的情况下，利用不同取代的N-烷基胺进行反应，可制备得到不同取代基的蛇床子素衍生物。
反应式2中，化合物1经氧化得到化合物3；化合物3与N,N-二烷基胺反应得到化合物4或4’；其中，所述氧化采用的氧化剂可为亚氯酸钠等常规氧化醛为酸的氧化剂，氧化反应在磷酸二氢钠的酸性环境下进行；胺的反应可在六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷(PyBOP)的作用下进行。一实施例中，R1和R2为甲基；另一实施例中，R1和R2为乙基；再一实施例中，R1、R2和N成环，分别为五元环、六元环等。本领域技术人员根据公知常识可知，在不影响反应进行的情况下，利用不同取代的N,N-二烷基胺进行反应，可制备得到不同取代基的蛇床子素衍生物。
反应式3中，化合物3与烷基醇反应得到化合物5；反应可在浓硫酸脱水作用下进行。一实施例中，R1为甲基；另一实施例中，R1为乙基；再一实施例中，R1为异丙基。本领域技术人员根据公知常识可知，在不影响反应进行的情况下，利用不同取代的烷基醇进行反应，可制备得到不同取代基的蛇床子素衍生物。
反应式4中，化合物1经还原反应得到化合物6；化合物6与烷基取代苯酚脱水反应得到化合物7；其中，所述还原反应采用的还原剂可为氰基硼氢化钠/冰醋酸等常规还原体系；脱水反应可在三苯基磷/偶氮二甲酸二乙酯环境下进行。一实施例中，R1为二甲基取代苯基；另一实施例中，R1为甲氧基取代苯基。本领域技术人员根据公知常识可知，在不影响反应进行的情况下，利用不同取代的烷基取代苯酚进行反应，可制备得到不同取代基的蛇床子素衍生物。
反应式5中，化合物4脱甲基得到化合物8。所述脱甲基可在三溴化硼作用下进行。
本发明上述制备方法过程中的工艺为本领域常规工艺即可，本领域技术人员公知，工艺参数的调整并不影响反应的进行；因此对于本领域技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，可根据本领域的基本知识确定合成的路线，对采用的反应物、催化剂、溶剂及温度等工艺参数进行若干改进，这些都属于本发明的保护范围。
本发明还提供上述蛇床子素衍生物在抑制醛酮还原酶1C3活性中的应用。本发明的蛇床子素衍生物可选择性地抑制醛酮还原酶1C3的活性，且抑制效果显著。图1为本发明蛇床子素衍生物的结构式。
本发明还提供上述蛇床子素衍生物在制备预防和治疗前列腺癌疾病药物中的应用。本发明的蛇床子素衍生物可显著抑制醛酮还原酶1C3活性，通过抑制肿瘤细胞内雄激素产生的最终步骤，从而达到预防和治疗前列腺癌的效果。
进一步地，本发明还提供一种预防和治疗前列腺癌疾病的药物组合物，其组分中含有本发明所述蛇床子素衍生物和/或其药学上可接受的盐，及一种或一种以上药学上可接受的载体和/或赋形剂。
具体实施方式
实施例1：化合物2a的制备
步骤1：制备化合物1
按照反应式1，称取蛇床子素晶体(1摩尔份)，加入20体积份的无水乙醇，使蛇床子素充分溶解；然后将二氧化硒(1.2摩尔份)加入20体积份的N,N-二甲基甲酰胺，搅拌下缓慢加热，使二氧化硒充分溶解；然后在搅拌下将蛇床子素溶液逐滴滴加到二氧化硒溶液中，升温到90℃回流反应10h。经TLC检测反应完全后，冷却到室温，真空抽滤除去黑色的固体硒。减压蒸除大部分溶剂，再加入20体积份蒸馏水洗涤，用乙酸乙酯萃取三次(20体积份×3)，合并有机层，用无水硫酸钠干燥过夜，过滤除去硫酸钠。最后经柱层析纯化(洗脱剂PE:EA＝5:1)，浓缩并干燥后即得红色粉末状固体化合物1，产率为70％。HRMS(m/z):[M+H]+calcd.for C15H15O4259.0965,found259.0964.1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.32(s,1H),7.93(d,J＝9.6Hz,1H),7.57(d,J＝8.7Hz,1H),7.05(d,J＝8.7Hz,1H),6.53(d,J＝9.7Hz,1H),6.24(d,J＝9.5Hz,1H),3.87(s,3H),3.70(d,J＝7.4Hz,2H),1.79(s,3H).13CNMR(101MHz,DMSO-d6):δ191.43,159.98,159.81,152.37,150.78,144.56,128.04,112.90,112.74,112.44,108.06,56.42,22.40,8.88.
步骤2：制备化合物2a
按照反应式1，称取化合物1(1摩尔份)溶于20体积份的无水四氢呋喃中，然后依次加入3-(4-氨基苯基)丙烯酸乙酯(1.2摩尔份)、冰乙酸(5摩尔份)，充分溶解后，加入分子筛脱水，室温搅拌下反应2h。再分批加入氰基硼氢化钠(2摩尔份)，继续室温搅拌反应24h。经TLC检测反应完全后，加入20体积份蒸馏水，洗涤，用乙酸乙酯萃取三次(20体积份×3)，合并有机层，用无水硫酸钠干燥过后，减压除去溶剂，柱层析纯化(洗脱剂PE:EA＝2:1)，浓缩后即得目标产物。黄色粉状固体2a，产率40％。HRMS(m/z):[M+H]+calcd.forC26H28NO5434.1962,found434.1957.1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.61(d,J＝9.5Hz,1H),7.56(d,J＝15.9Hz,1H),7.30(d,J＝8.6Hz,1H),7.27(d,J＝8.1Hz,2H),6.82(d,J＝8.6Hz,1H),6.51(d,J＝8.5Hz,2H),6.23(dd,J＝9.4,0.8Hz,1H),6.17(dd,J＝15.9,0.5Hz,1H),5.48(t,J＝7.2,1H),4.23(q,J＝7.1Hz,2H),3.86(s,3H),3.65(s,2H),3.58(d,J＝7.3Hz,2H),1.89(s,3H),1.32(t,J＝7.1Hz,3H).13CNMR(101MHz,CDCl3):δ167.99,161.37,160.27,152.93,150.30,145.26,143.85,132.68,129.79,126.60,123.88,123.37,117.07,113.09,113.04,112.83,112.65,107.39,60.15,56.09,51.48,21.73,14.93,14.49.
实施例2：化合物4a的制备
步骤1：制备化合物3
按照反应式2，称取化合物1(1摩尔份)加入20体积份的无水四氢呋喃充分溶解后，依次加入2-甲基-2-丁烯(10摩尔份)、磷酸二氢钠缓冲液(0.4摩尔份，20体积份水)、亚氯酸钠(0.4摩尔份)，冰浴下搅拌反应5h后，TLC检测反应完全。减压蒸除有机溶剂后，有固体析出，真空抽滤除去水分，用少量乙酸乙酯洗涤，干燥后即得白色粉末状固体化合物3，产率为70％。HRMS(m/z):[M+H]+calcd.for C15H15O5 275.0914,found 275.0912.1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.17(s,1H),7.91(d,J＝9.6Hz,1H),7.54(d,J＝8.7Hz,1H),7.02(d,J＝8.7Hz,1H),6.53(t,J＝6.8Hz,1H),6.23(d,J＝9.4Hz,1H),3.87(s,3H),3.53(d,J＝7.5Hz,2H),1.90(s,3H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6):δ168.84,160.10,159.76,144.58,137.74,128.50,127.81,113.66,112.73,108.04,56.40,22.08,12.30.
步骤2：制备化合物4a
按照反应式2，称取化合物3(1摩尔份)加入30体积份无水四氢呋喃溶解后，依次加入二甲胺(1.2摩尔份)，缩合剂PyBOP(1.2摩尔份)、二异丙基乙基胺(2摩尔份)，室温下搅拌，反应3h。经TLC检测反应完全后，经柱层析纯化，减压蒸除溶剂，干燥后即得白色粉状固体化合物4a，产率53％。HRMS(m/z):[M+H]+calcd.for C17H20NO4 302.1387,found302.1383.1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.62(d,J＝9.6Hz,1H),7.31(d,J＝8.8Hz,1H),6.82(d,J＝8.8Hz,1H),6.22(d,J＝9.2Hz,1H),5.60(t,J＝7.2Hz,1H),3.90(s,3H),3.63(d,J＝7.2Hz,2H),2.92(s,6H),2.04(s,3H).13CNMR(101MHz,CDCl3):δ179.10,166.52,165.63,158.35,149.20,137.81,133.02,132.21,121.25,118.39,118.34,112.74,61.48,43.97,40.09,26.83,19.78.
实施例3：化合物4b的制备
按照反应式2合成化合物4a的方法，以化合物3和二乙胺为原料合成目标化合物4b，白色粉状固体，产率62％。HRMS(m/z):[M+H]+calcd.for C19H24NO4 330.1700,found330.1693.1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.61(d,J＝8.8Hz,1H),7.31(d,J＝8.8Hz,1H),6.82(d,J＝8.8Hz,1H),6.22(d,J＝9.4Hz,1H),5.60–5.44(m,1H),3.90(s,3H),3.62(d,J＝7.6Hz,2H),3.30(s,4H),2.05(s,3H),1.36-1.24(m,6H).13C NMR(101MHz,CDCl3):δ173.26,160.99,160.14,152.91,143.72,132.90,126.72,125.91,115.96,112.89,112.84,107.24,56.01,48.59,38.91,21.27,14.61,14.19,13.02.
实施例4：化合物4c的制备
按照反应式2合成化合物4a的方法，以化合物3和二正丙胺为原料合成目标化合物4c，白色粉状固体，产率63％。HRMS(m/z):[M+H]+calcd.for C21H28NO4 358.2013,found358.2007.1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.62(d,J＝9.6Hz,1H),7.32(d,J＝8.4Hz,1H),6.84(d,J＝8.4Hz,1H),6.23(d,J＝9.6Hz,1H),5.54(t,J＝7.2Hz,1H),3.92(s,3H),3.63(d,J＝7.2Hz,2H),3.23–3.13(m,4H),2.07(m,3H),1.62–1.40(m,4H),0.85–0.62(m,6H).13CNMR(101MHz,CDCl3):δ173.70,160.97,160.13,152.85,143.69,132.87,126.71,125.92,115.94,112.94,112.85,107.24,56.00,50.22,45.35,22.07,20.35,21.28,14.72,11.36,10.38.
实施例5：化合物4d的制备
按照反应式2合成化合物4a的方法，以化合物3和二正丁胺为原料合成目标化合物4d，白色粉状固体，产率54％。HRMS(m/z):[M+H]+calcd.for C23H32NO4386.2326,found386.2325.1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.60(d,J＝8.3Hz,1H),7.30(d,J＝8.6Hz,1H),6.81(d,J＝8.6Hz,1H),6.21(d,J＝11.1Hz,1H),5.50(t,J＝7.4Hz,1H),3.89(s,3H),3.60(d,J＝7.4Hz,2H),3.24–3.14(m,4H),2.04(s,3H),1.57–1.14(m,6H),1.06–0.60(m,8H).13CNMR(101MHz,CDCl3):δ173.54,160.95,160.15,152.85,143.64,132.91,126.68,125.81,115.97,112.95,112.87,107.23,56.01,56.00,48.26,44.04,30.87,29.73,21.27,20.03,19.62,14.66,13.63.
实施例6：化合物4e的制备
按照反应式2合成化合物4a的方法，以化合物3和N-甲基哌嗪为原料合成目标化合物4e，得白色粉状固体，产率67％。HRMS(m/z):[M+H]+calcd.for C20H25N2O4 357.1089,found357.1084.1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.62(d,J＝9.5Hz,1H),7.32(d,J＝8.6Hz,1H),6.82(d,J＝8.6Hz,1H),6.22(d,J＝9.4Hz,1H),5.59(td,J＝7.2,1.5Hz,1H),3.90(s,3H),3.62(d,J＝7.3Hz,2H),3.53(brs,4H),2.34(brs,4H),2.28(s,3H),2.03(s,3H).13CNMR(101MHz,CDCl3):172.19,160.97,160.13,152.89,143.74,131.92,127.66,126.81,115.65,112.88,112.88,107.27,56.01,55.14,54.75,46.88,45.89,41.20,21.35,14.61.
实施例7：化合物4f的制备
按照反应式2合成化合物4a的方法，以化合物3和四氢吡咯为原料合成目标化合物4f，得白色粉状固体，产率52％。HRMS(m/z):[M+H]+calcd.for C19H22NO4 328.1543,found328.1538.1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.62(d,J＝9.4Hz,1H),7.31(d,J＝8.6Hz,1H),6.82(d,J＝8.6Hz,1H),6.22(d,J＝9.4Hz,1H),5.72(td,J＝7.3,1.4Hz,1H),3.90(s,3H),3.63(d,J＝7.3Hz,2H),3.43–3.35(m,4H),2.04(s,3H),1.88–1.71(m,4H).13CNMR(101MHz,CDCl3):δ171.84,161.07,160.17,152.88,143.75,133.50,128.28,126.75,115.81,112.91,112.87,107.27,56.02,48.61,45.51,26.09,24.32,21.47,13.93.
实施例8：化合物4g的制备
按照反应式2合成化合物4a的方法，以化合物3和4-甲基哌啶为原料合成目标化合物4g，得白色粉状固体产率67％。HRMS(m/z):[M+H]+calcd.for C21H26NO4 356.1856,found356.1849.1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.61(d,J＝9.5Hz,1H),7.31(d,J＝8.6Hz,1H),6.82(d,J＝8.6Hz,1H),6.22(d,J＝9.5Hz,1H),5.56(td,J＝7.3,1.4Hz,1H),4.61–3.90(m,2H),3.90(s,3H),3.63(d,J＝7.2Hz,2H),2.86–2.61(m,2H),2.03(s,3H),1.82–1.51(m,3H),1.09–0.95(m,2H),0.91(d,J＝6.4Hz,3H).13CNMR(101MHz,CDCl3):δ172.19,161.02,160.19,152.91,143.74,132.55,126.74,126.67,115.90,112.91,112.88,107.26,56.04,47.15,41.75,34.38,31.14,29.73,21.68,21.34,14.63.
实施例9：化合物4’h的制备
按照反应式2合成化合物4a的方法，以化合物3和哌嗪为原料合成目标化合物4’h，得白色粉状固体产率57％。HRMS(m/z):[M+H]+calcd.for C34H35N2O8599.2388,found599.2380.1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.63(d,J＝9.5Hz,2H),7.33(d,J＝8.6Hz,2H),6.83(d,J＝8.6Hz,2H),6.23(d,J＝9.4Hz,2H),5.60(t,J＝7.9Hz,2H),3.90(s,6H),3.63(d,J＝7.3Hz,4H),3.44(brs,2H),3.16–3.06(m,2H),2.03(s,6H),1.83–1.74(m,2H),1.44–1.39(m,2H).
实施例10：化合物4i的制备
按照反应式2合成化合物4a的方法，以化合物3和哌嗪为原料合成目标化合物4i，得白色粉状固体，产率28％。HRMS(m/z):[M+H]+calcd.for C19H23N2O4 343.1652,found343.1646.1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.98(d,J＝9.5Hz,1H),7.60(d,J＝8.7Hz,1H),7.08(d,J＝8.7Hz,1H),6.28(d,J＝9.5Hz,1H),5.47(td,J＝7.0,1.4Hz,1H),3.90(s,3H),3.50(d,J＝7.1Hz,2H),3.47–3.38(m,4H),2.87–2.73(m,4H),1.90(s,3H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6):δ170.82,160.16,159.75,152.32,144.73,131.48,127.69,127.22,114.43,112.73,112.35,108.09,56.39,44.18,21.00,14.19.
实施例11：化合物5a的制备
按照反应式3，称取化合物3(1摩尔份)加无水甲醇50体积份，滴加少量浓硫酸，回流反应12h。TLC检测反应完全后，停止反应，减压蒸出溶剂，用乙酸乙酯/石油醚重结晶，得白色粉状固体5a，产率71％。HRMS(m/z):[M+H]+calcd.for C16H17O5 289.1070,found289.1071.1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.63(d,J＝9.5Hz,1H),7.34(d,J＝8.6Hz,1H),6.84(d,J＝8.6Hz,1H),6.73(t,J＝7.5Hz,1H),6.24(d,J＝9.5Hz,1H),3.91(s,3H),3.71(d,J＝7.7Hz,2H),3.68(s,3H),2.06(s,3H).
实施例12：化合物5b的制备
按照反应式3，称取化合物3(1摩尔份)加无水乙醇50体积份，滴加少量浓硫酸，回流反应12h。TLC检测反应完全后，停止反应，减压蒸出溶剂，用乙酸乙酯/石油醚重结晶，得白色粉状固体5b，产率65％。HRMS(m/z):[M+H]+calcd.for C17H19O5 303.1227,found303.1226.1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.63(d,J＝9.5Hz,1H),7.34(d,J＝8.6Hz,1H),6.85(d,J＝8.6Hz,1H),6.71(t,J＝6.9Hz,1H),6.25(d,J＝9.3Hz,1H),4.15(q,J＝7.2Hz,2H),3.92(s,3H),3.72(d,J＝7.4Hz,2H),2.06(s,3H),1.25(t,J＝7.1Hz,3H).
实施例13：化合物5c的制备
按照反应式3，称取化合物3(1摩尔份)加异丙醇50体积份，滴加少量浓硫酸，80度反应12h。TLC检测反应完全后，停止反应，减压蒸出溶剂，用乙酸乙酯/石油醚重结晶，得白色粉状固体5c，产率45％。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.63(d,J＝9.4Hz,1H),7.34(d,J＝8.5Hz,1H),6.84(d,J＝8.6Hz,1H),6.68(t,J＝7.5Hz,1H),6.24(d,J＝9.4Hz,1H),5.04–4.97(m,1H),3.91(s,3H),3.70(d,J＝7.5Hz,2H),2.04(s,3H),1.22(d,J＝6.2Hz,6H).
实施例14：化合物5d的制备
按照反应式2合成化合物4a的方法，不加胺类反应物，得白色固体5d，产率70％。HRMS(m/z):[M+H]+calcd.for C21H18N3O5392.1246,found392.1231.1HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.03(d,J＝8.4Hz,1H),7.66(d,J＝10.3Hz,1H),7.56–7.47(m,1H),7.46–7.35(m,3H),7.28–7.19(m,1H),6.89(d,J＝8.7Hz,1H),6.32–6.23(m,1H),3.97(s,3H),3.89(d,J＝7.5Hz,2H),2.28(s,3H).13CNMR(101MHz,CDCl3):δ163.74,160.77,160.24,152.93,145.70,143.67,143.44,128.70,128.55,127.59,124.68,124.13,120.34,113.41,113.24,113.04,108.47,107.36,56.22,23.04,12.70.
实施例15：化合物7a的制备
步骤1：化合物6的制备
按照反应式4，称取化合物1(1摩尔份)溶于20体积份的无水四氢呋喃中，然后加入冰乙酸(5摩尔份)，加入分子筛脱水后，分批加入氰基硼氢化钠(3摩尔份)，每隔1h加入1次，每次加入1摩尔份，分3次加完，最后，室温下搅拌反应24h。经TLC检测反应完全后，向反应液中加入20体积份蒸馏水洗涤，用乙酸乙酯萃取三次(20体积份×3)，合并有机层，然后用无水硫酸钠干燥过夜，过滤除去硫酸钠。最后，经柱层析分离纯化(洗脱剂DCM:MeOH＝200:1)，减压蒸除收集液中的溶剂，干燥后得黄色固体化合物6，产率为64％。HRMS(m/z):[M+Na]+calcd.for C15H16NaO4283.0941,found283.0942.1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.62(d,J＝9.5Hz,1H),7.30(d,J＝8.6Hz,1H),6.83(d,J＝8.6Hz,1H),6.23(d,J＝9.4Hz,1H),5.49(t,J＝7.8Hz,1H),3.98(s,2H),3.91(s,3H),3.59(d,J＝7.3Hz,2H),1.88(s,3H).13CNMR(101MHz,CDCl3):δ161.31,160.18,152.82,143.77,135.73,126.44,122.42,117.06,112.94,112.93,107.29,68.66,56.02,21.42,13.80.
步骤2：化合物7a的制备
按照反应式4，称取化合物6(1摩尔份)加入20体积份无水四氢呋喃溶解后，依次加入3,5-二甲基苯酚(2.5摩尔份)、三苯基磷(2.5摩尔份)，搅拌至充分溶解，再在冰浴下缓慢滴加偶氮二甲酸二乙酯(2.5摩尔份)。室温搅拌反应24h。经TLC检测反应完全后，减压蒸出溶剂，经柱层析纯化(洗脱剂PE:EA＝10:1)，浓缩后得化合物7a，白色固体，产率60％。HRMS(m/z):[M+H]+calcd.for C23H25O4365.1747,found365.1747.1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.62(d,J＝9.5Hz,1H),7.30(d,J＝8.6Hz,1H),6.83(d,J＝8.6Hz,1H),6.55(s,1H),6.51(s,2H),6.24(d,J＝9.4Hz,1H),5.64(t,J＝8.0Hz,1H),4.33(s,2H),3.90(s,3H),3.64(d,J＝7.3Hz,2H),2.24(s,6H),1.95(s,3H).13CNMR(101MHz,CDCl3):δ161.23,160.26,159.00,152.85,143.70,138.96,132.30,126.46,124.96,122.34,116.92,113.01,112.95,112.59,107.29,73.76,55.99,21.58,21.38,14.04.
实施例16：化合物7b的制备
按照反应式4合成化合物7a的方法，以化合物6和3-甲氧基苯酚为原料合成化合物7b，白色粉状固体，产率52％。HRMS(m/z):[M+H]+calcd.for C22H23O5367.1540,found367.1541.1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.61(d,J＝9.4Hz,1H),7.30(d,J＝8.6Hz,1H),7.12(t,J＝8.1Hz,1H),6.83(d,J＝8.6Hz,1H),6.49–6.44(m,3H),6.24(d,J＝9.5Hz,1H),5.65(td,J＝7.3,1.1Hz,1H),4.34(s,2H),3.90(s,3H),3.74(s,3H),3.63(d,J＝7.3Hz,2H),1.96(s,3H).13CNMR(101MHz,CDCl3):δ161.21,160.65,160.25,160.18,152.84,143.70,132.08,129.66,126.49,125.35,116.80,113.00,112.94,107.28,107.00,106.34,101.17,73.95,55.99,55.15,21.58,14.01.
实施例17：化合物7c的制备
按照反应式4合成化合物7a的方法，以化合物6和芝麻酚为原料合成化合物7c，白色粉状固体，产率56％。HRMS(m/z):[M+H]+calcd.for C22H21O6381.1331,found381.1336.1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.61(d,J＝9.4Hz,1H),7.30(d,J＝8.6Hz,1H),6.83(d,J＝8.6Hz,1H),6.64(d,J＝8.5Hz,1H),6.47(d,J＝0.9Hz,1H),6.29(dd,J＝8.5,2.5Hz,1H),6.24(d,J＝9.5Hz,1H),5.88(s,2H),5.69–5.54(m,1H),4.28(s,2H),3.91(s,3H),3.62(d,J＝7.3Hz,2H),1.94(s,3H).13CNMR(101MHz,CDCl3):δ161.21,160.24,154.39,152.84,148.00,143.69,141.48,132.14,126.48,125.30,116.82,113.02,112.95,107.77,107.28,106.29,100.98,98.47,74.99,56.01,21.56,14.00.
实施例18：化合物8的制备
按照反应式5，称取化合物4c(1摩尔份)惰性气氛中加入二氯甲烷20体积份，冰盐浴下三溴化硼(5摩尔份)，继续冰盐浴搅拌反应2h，然后升至室温反应20h。经TLC(展开剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/1.5)检测原料消失，停止反应。向反应瓶中加入20体积份蒸馏水，用乙酸乙酯萃取3次，合并有几层，减压浓缩，用石油醚/乙酸乙酯重结晶，得淡黄色固体化合物8，产率64％。HRMS(m/z):[M+H]+calcd.for C20H26NO4344.1856,found344.1859.1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.36(d,J＝9.4Hz,1H),6.52(d,J＝8.5Hz,1H),6.30(d,J＝8.5Hz,1H),6.14(d,J＝9.3Hz,1H),5.79(t,J＝7.9Hz,1H),3.49(d,J＝7.9Hz,2H),3.86–3.27(m,4H),2.09(s,3H),1.35–1.18(m,4H),0.94–0.89(m,6H).
实施例19：蛇床子素衍生物对AKR1C3的影响
将本发明化合物与含有0.1M磷酸缓冲液(pH 6.0)，8μM 9,10-菲醌以及0.15mMNADPH的混合溶液在30℃孵育10分钟后，加入重组AKR1C3蛋白(该重组蛋白的制备方法参见文献：Chemico-Biological Interactions,2015,240,310–315)，然后以Flex
3多功能酶标仪检测化合物对辅酶NADPH消耗速率的影响，每组至少测量三次。对AKR1C3蛋白活性抑制的IC50值通过浓度测试及非线性回归，计算获得。
本发明化合物对AKR1C3酶的抑制活性测试数据如表1所示。
表1蛇床子素衍生物对AKR1C3的抑制作用
由表1可见，本发明的蛇床子素衍生物可抑制AKR1C3的活性，且抑制效果显著。其中，同等条件下，阳性对照物甲氯酚那酸(Meclofenamic acid)对AKR1C3酶的抑制活性IC50为0.52μM；本发明化合物4c、化合物4g的IC50值为0.3μM，比阳性对照物甲氯酚那酸还低，可显著抑制AKR1C3活性。而AKR1C3在雄激素生物合成途径中起重要作用，在CRPC中过度表达，且在癌细胞对恩杂鲁胺产生耐药性及雄激素受体的选择性协同激活过程中起到作用，本发明蛇床子素衍生物通过抑制AKR1C3活性，进而抑制肿瘤细胞内雄激素产生的最终步骤，从而达到预防和治疗前列腺癌的效果。
实施例20：蛇床子素衍生物对AKR1C1的影响
将本发明化合物4b和4c与含有0.1M磷酸缓冲液(pH 6.0)，8μM 9,10-菲醌以及0.15mM NADPH的混合溶液在30℃孵育10分钟后，加入重组AKR1C1蛋白(该重组蛋白的制备方法参见文献：Chemico-Biological Interactions,2015,240,310–315)，然后以Flex
3多功能酶标仪检测化合物对辅酶NADPH消耗速率的影响，每组至少测量三次。对AKR1C1蛋白活性抑制的IC50值通过浓度测试及非线性回归，计算获得。
本发明化合物对AKR1C1酶的抑制活性测试数据如表2所示。
表2蛇床子素衍生物对AKR1C1的抑制作用
注：a估计值，测试在500μM浓度下，化合物4b和4c的抑制率分别为20％、45％，据此估计。b该数值源自参考文献(J Med Chem.2012,55,7746.)
由表2可见，本发明的蛇床子素衍生物可选择性地抑制AKR1C3的活性。其中，10μM条件下，阳性对照物甲氯酚那酸(Meclofenamic acid)对AKR1C1酶的抑制率为88.53％；本发明化合物4b、化合物4c的对AKR1C1的抑制率分别为4.54％和18.54％，比阳性对照物甲氯酚那酸的抑制作用低很多。因此，本发明的蛇床子素衍生物4b和4c可选择性地抑制AKR1C3，选择性高于阳性对照药。
实施例21：蛇床子素衍生物对前列腺癌22Rv1细胞增值的影响
对本发明蛇床子素衍生物，采用CCK8法检测其对人前列腺癌细胞株22Rv1(该细胞购自中国科学院典型培养物包藏委员会细胞库/中国科学院上海生命科学研究院细胞资源中心，目录号SCSP-5022)体外培养的增殖抑制活性。将处于对数生长期的肿瘤细胞液接种于96孔板，细胞密度为1.5×104/孔，每个药物浓度设置3个复孔，用RPMI-1640培养基培养24h。加入不同浓度的待测化合物100μL，空白对照组加入RPMI-1640培养基100μL，细胞置于含5％CO2的37℃培养箱培养72h，按照CCK8法测试细胞活力，测试结果见表3。由表3可见，本发明蛇床子素衍生物对前列腺癌22Rv1细胞增值具有显著性抑制作用。
表3蛇床子素衍生物对前列腺癌22Rv1细胞的增殖抑制作用
注：氟芬那酸的IC50值源来参考文献[Eur.J.Med.Chem.2018,150,930–945.]，恩杂鲁胺的IC50值源来参考文献[Eur.J.Med.Chem.2019,171,265–281.]。
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一类蛇床子素衍生物及其药学上可接受的盐，其特征在于结构式如式(Ⅰ)所示：
其中，
R3为H或含1-6个碳原子的直链或支链烷基；
X为羰基或亚甲基；
Y为O时，R1、R2为一个取代基，为乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基或苯骈三氮唑基；
或所述乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基中的一个或一个以上氢原子被甲基、乙基取代；
Y为N时，R1、R2相同或不同的分别为H、含1-6个碳原子的直链、支链或环状烷基，或R1、R2与Y成环为哌嗪基、吡咯基、哌啶基；
或所述哌嗪基、吡咯基、哌啶基中的一个或一个以上氢原子被甲基、乙基取代。
2.一类蛇床子素衍生物及其药学上可接受的盐，其特征在于具有如下所示结构之一：
3.一种权利要求1所述的蛇床子素衍生物的制备方法，其特征在于具体如下反应式1所示：
反应式1：
其中，R3为甲基；X为亚甲基；Y为N；R1如权利要求1中的限定，R2为H。
4.一种权利要求1所述的蛇床子素衍生物的制备方法，其特征在于具体如下反应式2所示：
反应式2：
其中，R3为甲基；X为羰基；Y为N；R1、R2如权利要求1中的限定。
5.一种权利要求2所述的蛇床子素衍生物的制备方法，其特征在于具体如下反应式所示：
6.一种权利要求1所述的蛇床子素衍生物的制备方法，其特征在于具体如下反应式3所示：
反应式3：
其中，R3为甲基；X为羰基；Y为O；R1如权利要求1中的限定。
7.一种权利要求2所述的蛇床子素衍生物的制备方法，其特征在于具体如下反应式4所示：
反应式4：
其中，
为
8.一种权利要求1所述的蛇床子素衍生物的制备方法，其特征在于具体如下反应式5所示：
反应式5：
其中，R3为H；X为羰基；Y为N；R1、R2如权利要求1中的限定。
9.权利要求1-2任一项所述的蛇床子素衍生物及其药学上可接受的盐在制备抑制醛酮还原酶1C3活性药物中的应用。
10.权利要求1-2任一项所述的蛇床子素衍生物及其药学上可接受的盐在制备预防和治疗前列腺癌疾病药物中的应用。
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