JPS6219525A - 植物起源の生物活性物質の製造法および同物質含有組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は植物起源のインターフェロン誘起活性およびＩ
ｇＥ抗体産生抑制活性その他の生物活性を有する物質の
製造方法および本物質を含有する組成物に関する。

従来の技術 （１）　　４１物起源のインターフェロン（ＩＦ’Ｎ　
）　ＩＩ起剤は公知である。これらの植物の例は、本発
明者が開示したトウキ（Ａｎｇ＠１１ｃｍ　ａｃｕｔｌ
ｌｏｂａ。

特公昭５５−１７０１５）　、シソ（Ｐｅｒｉｌｌａ　
ｓｐ、　、米国特許４，４１９，３４９　＞　、ヨモギ
（Ａｒｔｅｍｌｓｉａ　ｍｐ、。

米国特許４，４４２，０８７　）　、ベニ／セナ（Ｃａ
ｒｔｈａｍｕｓ島ｐ−、米国特許４，４４０，７６１　
、同４，４５６，５９７　）、ウリ（Ｔｏｒｉｃｏａａ
ｎｔｅｓ　ｓｐ、、米国特許４，４２１，７４６）およ
び柴胡（Ｂｕｐｌａｕｒｕｍ　ｆａｌｅａｔｕｍ）尋の
漢方生薬２３ｍ　（米国特許４，４６９，６８５　）が
ある。

次にＩｇＥ抗体産生抑制能を有する物質を産生ずる植物
の公知例は、漢方生薬として用いられる享已実（人ｕｒ
ａｎｔｉｉ　ｉｍｍａｔｕｒｉ　ｆｒｕｃｔｕｓ）、柴
胡、五味子（５ｃｈｉｚａｎｄｒａｅ　ｆｒａｅｔｕｓ
　）　％黄峯（８ａｕｔｅｌｌａｒｉｍ　ｂａｉｃａｌ
ｅｎｓｉｍ　）　、ナツタ（Ｚｌｚｙｐｈｕｓ　ｖｕｌ
ｇａｒｉｓ　）　、貝母（Ｆｌｒｔｉｌｌａｒｉａｖｅ
ｎｔｉｃｉｌｌａｔａ）　、厚朴（Ｍａｇｎｏｌｌａ　
ｃｏｒｔｅｘ　）、南天（Ｎａｎｄｌｎａｅ　ｆｒｕｃ
ｔｕａ）が知られているほか、本発明者は、ハトムギ（
Ｇｏｉｘ　ｌａｃｒｙｍａ−Ｊｏｂｉ）の種子（特願昭
５８−２３８５９３　）　、桜皮（Ｐｒｕｎｕｓ　ｙ＠
ｄｏｓｎｓｉｍ）　、土骨皮（Ｑｕｅｒｃｕａｒａｍｎ
ｕｍ　＠ｔ　Ｃｏｒｔ＠ｘ）　％　＆Ｉ　（Ｓｍ１ｌａ
ｘ　ｇｌａｂｒａ）Ｓ独活（人ｎｇ＠１ｉａａ　ｐｕｂ
ｅｓｃ＠ｎａ）　、甘草（Ｑｌｙｅｙｒｒｈｉｚａ　ｓ
ｐ、　）を報告した。

これらの植物のうち、上記の２つの活性を有する物質産
生能を有する公知の植物は柴胡のみである。柴胡は周知
の漢方生薬で他の生薬と混合して広い用途に経口投与さ
れているので、供給量が充分でなく、高価である。

（２）　　さて、アレルギーの症状はＩ−Ｗ型の４つの
型に大別され、たとえば、ぜん息（Ａｓ　ｔｈｍａ　）
、ヘニシリンショック、花粉症などはＩＷに属している
。■型アレルギーの症状は次の３つの段階に分けられる
。

第１段階：抗原が入ってくると、これを排除するために
３３１Ｊンノ々球からＩｇＪＥ抗体が作られる。そして
標的細胞である肥満細胞の表面にＩｇＥ抗体が固着し感
作状態を作る。

詔２段階：再び同じ抗原が侵入してくると、肥満細胞に
固着したＩぎＢ抗体と結合して、肥満細胞からヒスタミ
ンや５Ｒ８−Ａなどの化学伝達物質が遊離する。

第３段階：遊離した化学伝達物質が組織を傷害し、いわ
ゆるアレルギー症状をひきおこす。

アレルギーを抑制する場合、どの段階を抑制するかが問
題である。たとえばぜん息の処還に用いられるデイソジ
クム・クロモグリケー）（Ｄ８ＣＧ）や漢方生薬のシソ
科植物黄壓（５ｅｕｓ＠１ｌａｒｌａ　ｂａｉｅａｌｓ
ｎｓｉｍ　）から抽出されたバイカレン等、現在市販さ
れているアレルギー抑制薬はいずれも第２段階に作用し
、一時的にぜん急発作を押える効力がある。ぜん息等の
アレルギー疾患を根本的に予防または抑制するためには
、第１段階のＩｇ１３抗体産生を予防または抑制する必
要があり、世界各国で追求されている。しかし、従来提
案されている薬剤は、ＩｇＥ抗体と同時にＩｇＧやＩｇ
Ｍ産生も抑制するので、他の感染症に対する防禦能力が
低下する欠点があり、実用化されていない。

（３）　　本発明は、本発明者がトウモロコシ属植物か
ら抽出回収した物質が、高いＩｇＥ抗体産生抑制活性を
有するのみならず、インター７二ロン（以下ＩＦＮとい
う）誘起活性、マイトジェン活性を有し、さらに感染防
禦に必要なＩｇＧやＩｇＭ抗体産生能を増強すること、
および本活性物質を容易に安価に製造できることの知見
に基いている。

発明が解決しようとする問題点 本発明の目的は植物起源のＩＰＮ誘起活性およびＩｇＦ
ｌ抗体産生抑制活性を有する物質の製造方法および本活
性物質を含有する組成物を提供することＫある。

問題点を解決するための手段 不発明による植物起源の免疫薬理活性物質の製造方法は
、イネ科（Ｑｒａｍｉｎｅａ・）トウモロコシＩＡ　（
Ｚｓａ　ｍａｙｓ　Ｌｉｎｎｅ）にぞくし、かつインタ
　　（２）−フエロン誘起活性およびＩｇＢ抗体産生を
抑制する活性を有する物質の産生能を有する植物オ（３
）たはその定員の組織から、上記活性物質を抽出し、抽
出液からこれを回収することを特徴とし　　（４）てい
る。

次に本発明により、上記活性物質を有効成分　　（５）
とし、薬学的に許容し得る担体または賦形剤と共存させ
てなる免疫薬理学的組成物が提供され　　（６）る。

本発明を次に詳しく説明する。

本発明の方法によシ得られる上記活性物質は、精製され
た場合、無定形淡褐色状粉末の状態において安定で、下
記の理化学的特性および生物学的特性を有する。

（１）　　理化学的特性　　　　　　　　　　　　　　
　（７）（１）元素分析 Ｈ：５．２０〜５．４０チ、Ｃ：４２．５５〜４４．１
７％。

Ｎ：３．９４〜４．０８％ 灰分０．０５７Ｎｉ／１．８３４１＃９サンプル中分子
量　約３０万から１００万 （ゲルｒ適法による） 融点または分解点 融点不明確。約２２０℃で炭化する。

紫外線吸収スイクトル 第１図の通り（０，ＩＮ　ＮａＯＨ中で測定）赤外線吸
収スペクトル 第２図の通り（ＫＢｒ法） 溶剤に対する溶解性 水に溶解し、水酸化カリウム、水酸化 ナトリウム、水酸化アンモニウム、炭酸カリウム尋のと
くにアルカリ性水溶液にヨく溶解スる。メタノール、エ
タノール、プロノｑノール、ブタノール、アセトン、ク
ロロホルム、エーテルに難溶である。

呈色反応 ニンヒＦＩ　ＩＪン反応、フェノール／硫酸反応および
デイットマー反応に陽性。モルガン／エルフッ反応に陰
性。

（８）性質　　酸性 （９）主な化学組成 （ａ）　　アミノ酸 アスパラギン酸　　　１．９６±０．０２スレオニン　
　　　　１．１７±０．０２セリン　　　　　　１．１
６±０．０５グルタミン酸　　　　　１．４２±０．０
１ゾロリン　　　　　　　０．９４±０．０１グリシン
　　　　　　２．０７±０．０３アラニン　　　　　　
１．７１±０．０３シスチン　　　　　　　０．１２±
０．０１２リン　　　　　　　　　１．００±０．０３
メチオニン　　　　　０．０９±０．０２インロイシン
　　　　０．５１±０．０１ロイシン　　　　　　１ チロシン　　　　　　０．３５±Ｏ，ＯＳフェニールア
ラニン　０．６０±０．０１リジン　　　　　　　０．
５５±０．０２アンモニア　　　　　４．２７士０．２
２ヒスチジン　　　　　０．１８±０．０１アルギニン
　　　　　０．４８±０．０２（６Ｎ　ＨＣ；Ｊ　　中
、１１０℃、２４時間加水分解後、日立８３５型高速ア
ミノ酸分析計で測定した。モル濃度比はロイシン含 有ｊ１５５．１１　ｎ　ｍｏｌを１として算出した。）
（ｂ）　　糖（モル比） ラムノース　　　　　５．９ アラビノース　　　　３．８ キシロース　　　　　４．４ マンノース　　　　　１．０ ガラクトース　　　　１．８ グルコース　　　　　１８．９ 全ヘキソース　　　　５０．６％ （フェノール・硫酸法） 全ウロン酸　　　　　１０．５チ （メタヒｒ口争シ・ジフェニル法） （１０）　　比旋光度　〔α〕Ｄ−＋３００〜３６０平
均３３Ｇ（濃度　１苓舅水） （ＩＩ）　　生物学的特性 （１）　ｆ＆）インターフェロン誘起活性（ウサギ実験
例） 笑施例１の方法で得られた試料を用いて試験動物の細胞
および血清中にＩＰＮを誘起し、その活性を後記試験側
記載の方法、で測定した結果は第１表および第２表の通
りで、ＴＦＮ１１！起活性が認められたう 第１表　インビトロ法（ウサギリンホイｒ細胞） 試１’＋＋！Ｉｆ　　　１．ｏ　　　】、ｏ　　Ｏ，１
０，０１Ｃｔｔｌ／）ＩＦＮ価　　６６０　４５０　１
３０　　１５（注）投与法・・・１回。

第２表　インビボ法（ウサギ） 前　　　　１　　　　２　　　　４　　　　６（時）１
　　　＜１５　　２０　１４０　　５０　　４０（注）
投与法・・・１回、１ダ　＜１５・・・検出不能。

２羽のウサギを用いて、後記試験例１（ｂ）記載の方法
で得た結果は第２表の通りで、２羽ともに投与後２時間
で血清中のインターフェロンが最大の活性に達した。

後記試験例２記載の方法によシ、本活性物質がインター
フェロン産生能を有することを認めた。

（ｂ）　　インターフェロン誘起活性（マ９ス）後記試
験例１（ｂ）および（ｃ）に臨じて、ｄｄｙマウス（メ
ス、６週令、１群５匹）を用いて上記試料のＩＦＮの誘
起能を測定した。第３表は試料を静脈注射、第４表は５
　ＶＫｙの試料を経口投与して、血中に出現するＩＦＮ
を測定した。ＩＦＮ測定細胞はマウスＬ細胞を使用した
。他は試験例１と同様にした。

１ｙ４２ではインターフェロンは検出できなかった。

第３表　静脈注射による血中ＩＦＮ産生（マウス） 注射量（１ｖ）　　　　採血時間とＩＦＮ価■△ｙ　　
　　１２　　３　　５（時間）４　　　　３６　１０８
　　２４　　＜１５０．４　　　４２　　３０　　＜１
５　　＜１５０．０４　　　＜１５　　＜１５　　＜１
５　　＜１５ＰＢＳ　　　＜１５　　＜１５ 無処置　　＜１５　　＜１５ （注）投与法・・・１回。　＜１５・・・検出不能。

第４表　経口投与による血中ＩＦＮ産生（マウス） 投与後の採血時間とＩＦＮ産生 ２．５　　　５　　　７．５　　１０　　　２０（時間
）ＩＦＮ価　＜１５　　＜１５　　１５　　３０　　＜
１５（注）投与法・・・１回、５ＩＩ／Ｋｙ０〈１５・
・・検出不能。

（２）　　ＩｇＥ産生の抑制（マウス）試験例３に珈じ
てＢＡＬＢ／ｅ　　マウス（６週令、雌、各群５匹）に
上記試料０．５■／匹を腹腔注射１回で測定した。結果
を第５表に示す。

第５表　ＩｇＥ産生の抑制 試　料　　　　　　　血清希釈倍数 （１ｐ）注射　　　　１０　　３０　１００　３００ｏ
、５１１Ｉ９−−　　−　　− 生理的食塩水のみ　　　＋＋＋＋４＋　　　什　　　十
（未処理） （注）−・・・ＩｇＥを検出せず。

後記試験例３の方法に３！！Ｌじて、本発明による活性
物質の試料をＢＡＬＢ／ｅ　　マウス（１群５匹、雌、
生後６週間）に日量各５ｍ９または１ｍｇをアレルゲン
投４前３週問および投４後１週間計４週間連続的に経口
投与し、アレルゲン投与後１４日目に動物から採廂し、
試験例３記載の通り処理した。結果を第６表に示す。

第６表　経口投与によるＩｇＥ産生の抑制投与量　　　
　　血清希釈倍数 （５１ｎ９／マウス）Ｘ２８　　＋　　　士　　　　士
　　　　−（＋Ｗｖ−ｖウス）Ｘ２８　　　＋＋−＋ｌ
−廿　　　十未処理　＋＋＋＠　　什　十 （注）投与法・・・４週間に２８回。−・・・ＩｇＢを
検出しなかった。

表示されていないが、静脈注射ではＩｇＥ産生な著明に
抑制した。腹腔投与でもＩｇＥ産生を抑制した。経口投
与では抑制は弱かった。アレルゲン投与後、連続経口投
与１゜日間ではＩｆＥ抑制効果を認めなかった。

（３）多クローン性Ｂ細胞活性（ＰＢＡ　）上記試料１
０ｐ１と１００＃を用い、試験例４に悪じてＢＡＬＢ／
ｃ　　雌マウス（生後８週間。

各群５匹）で測定した。結果を第７表に示す。

第７表　ＰＢ人活性 摂取量　　（インビトロ）　　　　　（インビボ）Ｃ１
ｔｌｌ）　　　　ＰＦＣ／培養　　Ｔ／Ｃ＊　ＰＦｃ４
臓細胞　Ｙｌｏ　　　　７９０±２３２　　３．８　　
　８６５　　　５．４１００　　２４５９±３４７　　
１１．９　　　４９９６　　３１．２対照　　２０７±
　７２　　　　　　１６０（注）　　＊　・”　Ｔ／Ｃ
−ｆ　スト群ＰＦ’Ｃ／対照群ＰＦＣ第７表に示された
ように、本試料はマウスＢ細胞を非特異的に刺戟し、抗
体産生細胞への分化を促進した。この作用はインビトロ
（ＰＦＣ／培養）とインビボ（ＰＦＣ／肺臓細胞）のい
ずれでも観察された。

（４）　　マイトリエン活性 試験例５に醜じて、細菌内毒薬のリポ多糖（ＬＰ８）と
灰石しないＣ３Ｈ／　ＨｅＪ　？クスと、Ｂ細胞を欠く
ヌーｒマクス（生後６週間、各群５匹）を用いて本試料
のマイトリエン活性を測定した。試料濃度は１，３゜１
０、３０および１００μ駒、２１１Ｌｔを用いた。第８
表および第９表にその結果を示す。

第８表　Ｃ３ＨＡＴｅ　Ｊマウス牌細胞におけるマイト
ジェン活性 対照　　　　　５，３９９±　２９４ ＬＰＳ　　　　１０　　　　７，６０３±　３，２２５
　（１，４）試料　　１　　３９，１１１±３，２９２
　（７，２）＃　　　　　３　　　４３，８７１±　２
，６６７　（８，１）＃　　　　　１０　　　７８，７
５４±　７，２３７　（１４，６）ｔｔ　　　　　３０
　　　１２１，２９３±　２，２２０　（２２，５）１
　　　１００　　１１９、．２３９±１４，０４５　（
２２，１）（注）　　ＬＰＳ・・・エシェリヒア・コリ
のエンｒトキシン由来リボポリ多糖（米国ディ フコ社製、　　Ｅ、　ｃａｌｌ：Ｂ５）ＬＰＳはＣ，３
Ｈ／　Ｈ＠Ｊマウスには反応しないのでマイトジェン活
性は陰性であるが、本活性因子はＣ３Ｈ／　ｋＩ・Ｊマ
ウスにも反応し、マイトジェン活性を示した。

第９表　ヌードマウス牌細胞における マイトリエン活性 対照　　　　　３，３４１±　４２１ ＬＰＳ　　　１０　　１５２，４１１±３，２４２　（
４５，６）試料　　１　　３９，１４１±　７４０　（
１１，７）ｐ　　　　　　３　　　５９．７４４±　　
７０６　（１７，９）ｐ　　　　　１０　　　８５，３
９１±　４，８９０　（２５，６）ｚ　　　　　３０　
　　１５１．４４５±１６，４７５　（４５，３）ｙ　
　　　１００　　　１３２，４２４±１２，７６４　（
３９，６）Ｔ細胞を欠くヌーｒマウスでも活性が認めら
れたので、Ｂ細胞に作用したものと考えられる。

（５）　　アジュノント活性 ＢＡＬＢ／ｃ　　マウスのインビボ系でアジュノント活
性を試験例６に珈じて調べた。

ＢＡＬＩｌｌ／ｃ　　マウス（８週令）の腹腔内に約１
０７個の羊赤血球を免疫し、同時罠上記試料１０μＩと
１００μｇを腹腔に注射した。４日後牌細胞のＰＦＣを
測定した。結果を第１０表に示す。

第１０表　アリュノント活性 羊赤血球単独　　１１，１６４　（１，７４）　　　　
　６４　（２，０５）（注）＊ＰＦＣは５匹マクス／群
で幾何平均で算出した。

第１０表にみられ°るように、本活性因子は抗羊赤血球
ＩｇＭ抗体産生を増強した。また、抗−ＴＮＰ−馬券血
球のＰＦＣ数も増加しているので、抗原非特異的にＢ細
胞が活性化されていることもわかった。

（６）　　マクロファージ活性化作用 試験例７に臨じてＢＡＬＢ／ｃ　　マウスで珈備したマ
クロファージを用い、相手細胞としてＥＬ−４白血病細
胞を用い、上記試料１０．３０および１００μＩ濃度で
行なった。結果を第１１表に示す。

第１１表　マクロファージ活性作用 実験１ マクロファージ単独　　　　　　２，８４１−１−１，
０１５ＢＬ　−４７２，１０３±２，４４８ マクロファージ＋ＢＬ−４５９，６３６±７．１７５　
　　　２１．２試　　　料　　　　　１０　　５，２３
１±　　７８３　　　　９６．７１　　　　　　　　３
０　　　　８６１　±　　２５０　　　１０２．７＃　
　　　　　　　Ｚｏｏ　　　　１，７８２±　　４１９
　　　１０１．５実験２ マクロファージ単独　　　　　　２，７７７±１，０４
１ＢＬ−４単独　　　　５７，９６４±２，５４５マク
ロファージ＋ＥＬ−４５１，８２９±８．７６７　　　
　１５．４試　　　料　　　　　１０　　３９，６１６
±４．１０１　　　　３６．４＃　　　　　　　　　３
０　　３３，９１２　±３．６５４　　　　４６，３１
　　　　　　　１００　　２０．０５６　±３．２０６
　　　　７０．２（７）抗ＴＭＣ腹水がん作用 試験例ｓＫ：ｍじて本活性因子の抗ＩＭＣ腹水がん作用
を調べた。結果を第１２表に示す。

第１２表　ＩＭＣ腹水がん（対する効果食塩水　　　−
１５１５１５１５１７１７１９１５０試料　２５２８３
１３４３７３９　ＣＣ３７１４７１５１３２３３８ＣＣ
ＣＣ，＞６０＞３００ｔ　　　　　　　　１　　１３１
３４１４３　　ＣＣＧ　　　４３　　１８７（注）　　
ＩＬＳ・・−延命率。　Ｃ・・・治癒。

（８）抗エールリッヒ腹水がん作用 試験例９に珈じ【、本活性因子゛の抗エールリッヒ腹水
がん作用を調べた。結果を第１３表に示す。

第１３表　エールリッヒ腹水がんに対する効果 食塩水　　−２１２１２２２３２３２８２９３０３１３
１２５，５０ 試料　５　１９１９２１２３４２５２ ＣＧＣＣ４７８４ ５２５８ＣＧ　　　　　３９．５　５５（９）抗９イル
ス作用 ＢＡＬＢ／ｅ　　マウスにおけるヘルペスシンプレック
ス（ミャマ株）による致死に対する延命効果、ならびＫ
ｄｄｙマウスにおけるワクシエアウィルスの尾部発痘の
抑制作用も確認できた。使用マウスは各生後６〜８週、
１群５匹であった。

（１０）急性毒性 ｄｄｙマウス（オスおよびメス、６週令９体重２１：ｌ
：ＩＪ、各群１０匹）を使用して、上記試料、について
腹腔注射または経口投与によシ、急性毒性を調べた。そ
の結果、ＬＤ５゜値は５５０　ｙＩ９／　Ｋｐ　（腹腔
注射）および＞４ＪＦ／ＫＰ（経口投与）であり、オス
とメスとの間に着差はなかった。本活性物質の急性毒性
は公知の多数の薬剤や抗生物質と著差がない〇 α１）熱安定性 １００℃、１時間以上加熱後も本物質の生物活性は安定
である。

上記の試験において本発明による活性物質の試料は下記
実施例１の方法で得られたものである。

本物質の化学構造等は現段階では充分明らかではないが
、上記の理化学的性質および生物学的性質から、これま
で報告された物質とは明らかに異なる物質である。本活
性物質は楯を活性基とした高分子の糖蛋白体で、従来知
られていない新規物質であると推定される。すなわち、
公知のフィトヘマグルチニン、アメリカヤマゴボウおよ
びコンカナノリン人のような植物凝集素は分子１に１０
万以上の蛋白質で、５０〜６０℃の加熱で失活するし、
動物個体でのＩＦＮ誘起活性も非常に弱い。本発明によ
る活性物質は１００℃の加熱に対して１時間以上安定で
あり、ＩＦＮ誘起活性が高い点等において植物凝集素と
区別される。また、本発明者が開示した上記の各種の活
性物質の性質とも異なる。

本発明者によシ開示されたイネ科植物／１トムギからの
ＩｇＢ抗体産生抑制活性物質の抑制活性は本発明による
活性物質と同程度であるが、理化学的性質が異なり、た
とえば分子量は約１万〜３０万である。また、公知物質
は本物質よりも抽出能率が劣っている。

本発明の活性物質のインターフェロン誘起活性は、公知
の植物起源のインターフェロン誘起剤のうち最高の活性
を有するシソ、ベニノ々す由来の誘起剤の活性と同等以
上であり、ＩｇＢ抑制活性は、公知の植物起源のＩｇＥ
抑制活性物質のうち最高のハトムギ由来のものと同等以
上であり・マイトジェン活性は、公知の植物起源の活性
物質中最高のトウキ由来のものよりも高いことがわかっ
た◎ 本発明による活性物質は、トラモロコシ属（Ｚｅａ　ｗ
ａｙｓ　Ｌｉｎｎ１）　ｔたはその定員にぞくし、かつ
上記活性物質を産生ずる能力を有する植物の組織から上
記物質を抽出し、抽出物からこれを回収する工程からな
る方法によって製造される。

本発明の目的に実用される植物はトウモロコ’／　（ｚ
ｅｍ　ｍａｙｓ　、Ｌｉｎｎ５　　）またはその定員（
雑種または突然変異種のことをいう）である。トウモロ
コシは南米原産の１年生植物で、その野生原種は未発見
である。世界各国でのトウモロコシの栽培によって各種
の定員がつくられ、食用や飼料に用いられている。その
例は、フリントコーン（ｗａｒ、　１ｎｄｕｒａｔａ　
）　Ｓスィート３−ン（ｗａｒ、　ｒｕｇｏａａ　）　
、プントコーン（ｖａｒ。

ｉｎｄ＠ｎｔｉｔａ　）　ｓポツプニア　−：／　（ｗ
ａｒ、　ｓｖ＊ｒｔａ　）等である。

本活性物質の含量は品種によって異なるが＼いずれも本
発明の方法に用いることができる。

本発明の活性物質を植物のＦｌ［毛（花柱および柱頭の
総称）から抽出することができる。

南蛮毛の公知成分はシストステロール、スチグマステロ
ール、ビタンンに１グルコース１ガラクタン勢であシ、
また南蛮毛は民間薬として１日量８１以下が利尿剤や利
胆剤として経口投与される（刈米遅夫、木村雄四部、最
新和漢薬用植物、４１２〜４２３頁、広角書店、　　１
９８０年）。

南蛮毛の公知成分は本活性物質と理化学的性状を異罠し
、たとえばインターフェロン誘起活性を有していない。

公知の用法では、南蛮毛は単独でヒトに経口投与されて
いるが、投与期間は比較的短かく一時的である。前述の
試験結果から判断すると、たとえば南蛮毛日量１０１１
を４週間連続的忙ヒトに投与しても本活性物質を体内に
誘発することは困難である。従って公知の用法は、本発
明の活性物質の存在も効力もｗｔ識していないことが明
らかである。原料は、成熟した新鮮な原料を用いてもよ
いが、保存および抽出効率の点から乾燥品を用いるのが
有利である。

乾燥法は任意で、たとえば自然乾燥でも、低温度の熱風
乾燥でもよい。使用前に原料を水洗してもよい。水で抽
出するときの温度は、室温から抽出液の沸点まで任意で
あり、たとえば１５分間から７日間まで抽出することが
できる。温度が高ければ時間は短縮される。従って、　
たとえば４５〜８０℃で３０分ないし６時間抽出するこ
ともでき、所望により、１２０℃で数十分抽出してもよ
い。本活性物質はアルカリ条件（例ｐＨ９〜１２）の水
にとくによく溶けるので、使用前のｐＨを、たとえば適
当な緩衝液、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸
化アンモニウム等で調整するとよい。抽出時間は任意で
、たとえば室温で１〜５時間で抽出することができる。

この方法で、原料中の活性物質の大部分（場合により９
０％以上）を抽出することができる。袖ない。所望によ
シ適当な防腐剤を抽出水に加えてもよい。抽出は連続で
もパッチ式でもよく、抽出水と原料との比は任意である
。

−過、圧搾または遠心分離のような常法により抽出液か
ら植物の残渣を除去し、得られた抽出液から低分子物質
、色素等の不活性成分を除き、活性成分を回収する。こ
のための実用的な方法の例は次の通りである。

（Ａ）　　分子量約３０万以上約１００万以下の物質を
分別できる適当な膜を用いた限外−適法で上澄液を処理
する。限外−過の圧力はたとえば０．１〜５　ＫＰ　／
Ｃｎ２とすることができる。こうして得られた活性部分
を集めて、凍結乾燥すると褐色の粉末が得られる。

（Ｂ）　　上澄液を所望により減圧下で濃縮し、適当な
濃度（例４０〜７０Ｗ／マチ）の親水性有機溶剤（たと
えばメタノール、エタノール、１−プロノｑノール、２
−プロ／Ｑノール、ｎ−ブタノール、アセトン）で処理
すると、活性成分を含む沈殿物が生じるので、これを凍
結乾燥すると褐色の粉末が得られる。

（Ｃ）　　上記の有機溶剤の代わりに、塩化アンモニウ
ム、硫酸アンモニウム、セチルトリメチルアンモニウム
ブロミｒのようなアンモニウム塩、または塩化亜鉛、塩
化鋼のような無機金属塩を適当な濃度（たとえば２０〜
５０Ｗ／ｖｔ１６）になるように加えると活性成分を含
む沈殿物が生じるので、沈殿物を常法により脱塩後、凍
結乾燥すると褐色の粉末が得られる。

（ＤＪ　　またトリクロール酢酸のような酸蛋白沈殿剤
を上清に加える（たとえば２〜１０ｖ／マ優）と活性成
分を含む沈殿物が生じるので、上記と同様に処理して褐
色の粉末が得られる。

以上のようにして抽出液を処理することによって原料中
の活性成分の大部分（９ｏ％以上）を回収することがで
きる。

しかし、得られた乾燥粉末中の不活性成分の含有量は（
Ａ）の方法が最低である。また（Ａ）の方法は操作が簡
単で費用が安く短時間に行なうことができる。しかも（
Ａ）の方法で得られた粉末をヒトや動物に多量に経口投
与しても著しい副作用は認められないことがわかった。

従って、この粗 粉末を精製しないで経口投与に用いることがで△ きる。

次に、この粗粉末を所望により、たとえばデルー過剤ま
たはイオン交換剤を用いるカラムクロマトグラフィーの
ような常法によって精製する。前者では適当な緩衝液（
ｐＨ７，０〜９．０）で溶出してもよいが、通常は水で
溶出すればよい。後者では適当な緩＠液で溶出する。デ
ルー過剤としては、適当な分画範囲のゲルー過剤を使用
すれば、分子量３０万〜１００万の成分を得ることがで
きる。このために、たとえばバイオ・う「社製バイオゲ
ルＡ、７アルマシア社製セファアクリルＳ−３００やセ
ファロースＣＬ−６Ｂなどのアガロース系ゲル濾過剤を
用いることができる。

イオン交換クロマトグラフィーを行なう場合、ファルマ
シア社製ＣＭセファロース、東洋Ｖ達社製ＣＭトヨノ々
−ルなどの陽イオン交換体では活性成分はほとんど吸着
されずに通過するが、陰イオン交換体、たとえばファル
マシア社製ＤＥＡＢ−セフ　７１：ｌ−ス、バイオ・う
ｒ社製ＤＥＡＦ！−バイオゲル、東洋曹達社製ＤＥＡＥ
−）ヨ／Ｑ−ルなどでは活性取分は適当なｐＨ（例、７
．０〜９．０）において吸着され、続いて溶出緩衝液に
０．１〜ＩＭ食塩水を添加すると、活性物質が溶出され
る。

本発明の活性物質をヒトおよび動物に有利に投与するた
めに、本活性物質の有効量を有効成分とし、薬理学的に
許容し得る担体または賦形剤と共存させてなる免疫薬理
学的組成物が提供される。

本発明の組成物は経口、注射、経皮、粘膜内投与に適す
る形状とすることができる。たとえば経口投与用組成物
は固体でも液体でもよく、粉末、シロップ、カプセル、
粒剤、乳剤、懸濁剤、ｒロッゾ等でもよい。この種の組
成物のための担体または賦形剤は周知である。たとえば
錠剤用賦形剤の例はラクトース、ポテトおよび可溶性で
ん粉、ステアリン酸マグネシウム等で、注射用担体の例
は滅菌水、生理的食塩水、アーモンｒ油等で、これらを
アンプルに入れても、または使用前に活性物質に加えて
もよい。

所望により、組成物はさらに結合剤、安定剤、乳化剤、
Ｍ濁剤、分散剤、潤滑剤、防腐剤、増量剤等常用の材料
を含んでもよい。

実用的な組成物は、たとえば粘膜用としてはバッカル、
トローチ、点眼剤、開削、注射用としては水溶剤、油剤
、懸濁剤、吸入用としては吸入剤、噴霧剤、外用として
は軟膏、硬膏＼塗布剤・溶剤、噴霧剤郷である。

これらの組成物を活性物質の一定量を供給できるように
成形された投与単位として調裏すると有利である。その
適当な例は、錠剤、コートされた錠剤、アンプル、カプ
セル、開削である。

用量単位に含有される活性物質の実用的な量は、静脈注
射剤の単位含有量を１とした場合、たとえば経口投与剤
では約１０〜１００倍、皮下注射剤テハ約２〜５倍、筋
肉注射剤では約１．５〜５倍、バッカル、トローチでは
約２〜１０倍、開削では約４〜５倍がよい。

ヒトや動物に静脈内投与する量は宿主の種類、年令、投
与目的等によって変わるが、たとえばべき異常は認めら
れず、満足すべき健康状態であった。

製剤例 （リ　注射剤 生理的食塩水　　　　　　　１．０Ｍ 試料　　　　　　　　　　　１０　　　■無菌的に２ｄ
アンプルに封入する。

（２）トローチ 白糖　　　　　　　　　　　　１１ 試料　　　　　　　　　　　５ｏ１ｎ９（３）　　開削 ポリエチレングリコール　４０００．８１９液体ポリエ
チレングリコール１５００　　　０．２　．９試料　　
　　　　　　　　　０．２　．９（４）　　シロップ ＣＭＣ−Ｎａ　　　　　　　　　　Ｏ，２１！単シロツ
プ　　　　　　　　２ｏＩ シクラミン酸Ｎａ　　　　　　　Ｏ・ｌＩエチル／々ラ
フイン　　　　　０．０４　、ｐ試料　　　　　　　　
　　　　０．１　　、ｆ（５）軟膏 精製ラノリン　　　　　　　　５ｉ 蜜ろう　　　　　　　　　　　５Ｊ 白色ワゼリン　　　　　　　８７９ 試料　　　　　　　　　　　３９ （６）塗布剤 水酸化カリウム　　　　　　ｏ＋３ｇ グリセリン　　　　　　　　２０　　ａｔエタノール　
　　　　　　　２５　　　ｒｎｌ試料　　　　　　　　
　　　２．５　　ＩＩ水を加えて１００−にする。

発明の効果 （υ　本活性物質を簡単な方法で安価に製造することが
できる。その製造原料は従来農業上の廃物であった。

（２）本活性物質は、インターフェロン誘起活性、多ク
ローン性Ｂ細胞活性化活性、アジュバント活性、マイト
ジェン活性、マクロファージ活性化活性、抗腫瘍活性を
有し、ＩｇＢ抗体産生を予防または抑制すると共に、感
染症予防に重要なＩｇＧ、ＩｇＭの産生を助けることが
でき、しかも安価に製造できるので、ヒトおよび動物の
一般健康維持改良に有用であることが期待される。

（３）　　とくに本活性物質は、ぜん息等のアレルギー
疾患やＢＷ肝炎、リフマチ、ＡＩＤＳのような免疫不全
によって誘発または悪化される疾患の予防と治療に有用
であることが期待される。これに反して、これらの疾患
に広く用いラレる副腎ステロイドホルモン等は副作用が
あり、たとえば感染症予防に必要な免疫グロブリンの産
生な抑制する。

下記の実施例および試験例によって本発明を説明する。

実施例１ 乾燥した市販品の食用トウモロコシ（Ｚｅａｍａｙｓ　
ｖａｒ、　１ｎｄｕｒａｔａ）の南蛮毛３００ｇに水３
ノを加えて室温に１時間放置してから１００℃で１時間
加熱し、−過してＰ液２．１１を得た。残渣に水９００
　ｄを加え洗浄し、濾過して洗浄液を得た。抽出液と洗
浄液を合わせて３７とし、さらに７０００　ｒ、ｐ、ｍ
、で３０分間遠心を行なって茶褐色透明な抽出液を得た
。この粗液は凍結乾燥すると、通常、原料に対し４〜５
チの収量である。

次に、東洋科学産業（株）製の限外濾過器Ｕ）ＪＰ−７
６型に米国、アミコン社製ダイア７０−メンプランＸＭ
　３００−７６　ヲ装着Ｌ、２ＫＰ／勃２Ｆ）窒ＩＶＪ
ｔＫ下で限外濾過を行ない、分子量３０万以上の物質を
回収した。内液が充分濃縮されてから、これに数倍量の
精製水を加え、限外濾過を反覆し、透過物と非透過物を
充分に分けた。最終の非透過物を凍結乾燥し、褐色粉末
４．１９７　ＩＩ（分画■）を得た。透過分画（分画ｌ
′Ｉ）のＩＦＮ誘起活性およびＩｆＥ産生抑制活性（試
験例１〜３）は分画■の４゜以下であった。

さらに東洋曹達工業（株〕製のＤＥＡＥ−）ヨパール６
５０をｐＨ７，４の０．１Ｍトリス塩酸塩緩衝液で平衡
化し、カラム（２，６Ｘ７０ｍ）Ｋ充填し、上記分画■
（分子量３０万以上）２００■を同一緩衝液１０１ｊに
溶解して加えた。同一緩衝液で溶出し、溶出液を２０−
ずつ分取した。フラクションＡ７〜２２の間の第１ピー
クを集めた後、溶出液に０．２ＭのＭａｉｌ　　を加え
て同様に溶出し、７ラクシヨン４４２〜５２の第２のピ
ークを集め、米国、アミコン社製ＰＭ−１０限外ｒ過膜
（分画分子量１万以下）を用いて脱塩後、凍結乾燥して
淡褐色無定形粉末（分画ｍ　）　３０．８　ｒｎｇを得
た。この分画の物理化学的、生物学的性状は前記の通り
である。

実施例２ 市販の飼料用トラモロコシ（ｖａｒ、　１ｎｄｅｎｔａ
ｔａ）の乾燥した南蛮毛３００　＃　Ｋ水３ノを加え、
攪拌しながらＩＮの苛性ソーダを滴下し、ｐＨ１１，０
にし、室温で２時間放置して、濾過し、ｆ液２．２７ノ
を得た。残渣に水８００１を加え洗浄し、濾過して洗浄
液を得た。抽出液と洗浄液とを合わせ、ＩＮ塩酸でＰＨ
を７．ＯＫ修正し、さらに７０００　ｒ、ｐ、ｍ、、３
０分間遠心を行なって褐色透明の抽出液を得た。

次に、実施例１と同様に限外濾過をして分子量３０万以
上の分画を集め、世彎畳〒凍結乾燥すると、乾燥重量に
して３．１８ｇの褐色の粉末な得た。この活性分画は実
施例１の１００℃加熱抽出物より低分子分画の量が少な
く、若干急性毒性は強い。次に、実施例１にならって、
ＤＢＡＥ−トヨノｑ−ル６５０のカラムクロマトグラフ
ィーを行なうことによって得られた物質の理化学的、生
物学的性状は、実施例１のものと大差はなかった（収量
２６．４■）。

試験例Ｉ ＩＦＮＩｌ起の方法およびＩＦ’Ｎ活性の測定（参考文
献　：　　Ｙ、、Ｋｏｊｌｍｍ、Ｋｉｔａｓａｔｏ　　
Ａｒｅｈ、＃　　Ｅｘｐ、Ｍａｄ、。

４３、３５．１９７０） （＆）　　インビトロ法によるＩＦＮの誘起方法ウサギ
（体重的１にｙ、日本白色種、８ＰＦ）を全採血して殺
し、肺臓、骨髄および腸間膜リン、々節細胞を採取し、
イーグルＭＥＭ培地（日本製薬社製；ｌチ子牛血清を含
む）を用いて、混合細施約１０７個／―を含む細胞浮遊
液をつ〈シ、各浮遊液区分（１１１１ｔ）に、実施１．
０．１　△０．０ＩＰｊｌ／ＭＹ”ｔ’ｔｔ”ｔ”ｔＬ
７ＦＤ、ｊ、２５℃で２４時間培養後、各培養液を遠心
処理してその上澄液をとり、誘起されたＩＦＮ活性！測
定用に供した。

（ｂ）　　インビボ法によるＩＦＮの誘起方法実施例１
記載の方法で得られた本活性物質の水溶液（５００μ体
）２−をウサギ（体重的２．５Ｋｙ、　　日本白色種、
　　８ＰＦ　）の耳静脈に注射し、１．２．４．６時間
後に採血（２ｄ）Ｌ、その血清をＩＦＮ活性測定用に供
した。

（ｅ）　　上記（ａ）　（ｂ）法ともに、産生されたＩ
Ｆ’Ｎの活性の測定は、５０ｓブラツク半減法で次のよ
うに行なった。まず、予めシャーレに単層しておいたＲ
Ｋ−１３細胞の単層培養上に、上記（＆）または（ｂ）
法で得られた適当に希釈した試料溶液を加え、３７℃で
１夜培養後、ベシキュラー・ストマチチス・ウィルスを
攻撃用ウィルスとして培養に加え、３７℃で１夜培養し
た。ウィルスによって形成されたブラックの減少率を指
標としてＩＦＮ活性を測定した。ＩＦＮ活性の単位はブ
ラック数が５０チに減少するために要し倍数 た最大希釈稟の逆数で示される。

試験例２ インターフェロン誘起剤の定義 上記（＾）および（ｂ）の方法で得られた試料は、同じ
動物種のウサギのＲＫ−１３株化細胞において、ベシキ
ュラー・ストマチチス・ウィルスおよびワクチニア・ウ
ィルスの増殖を抑制するが、異なる動物種のマウスＬ細
胞において、ペシキュラー・ストマチチス・ウィルスの
増殖を抑制しない。さらに、試料をｏ、ｏ８ｍ（ｖ／マ
）のトリプシンで３７℃、２時間処理すると、インター
フェロン活性が失活する。以上の事実は、本発明の活性
物質がインターフェロン誘起活性を有するこを証明して
いる。

試験例３ ＩｇＢ産生の抑制 （ａ）　　ＩｇＢ抗体の産生 実施例１記載の方法で得られた本活性物質４．０９を生
理食塩水４．０−に溶解し、６週令のＢＡＬＢ／ｅ　　
マウス（雌、１群５匹）の腹腔内に０．５ｄずつ注射す
る。注射当日にアレルゲンとして２，４−リニトロフェ
ニル卵アルブミンをマウス１匹当、９ｌ０μＩを水酸化
アルミニウムゲル４１Ｒ９の懸濁液と共に腹腔内に投与
する。

対照として試料未投与の同一マウス（１群５匹）に同一
抗原をアジユバントと共に投与し、抗原投与後１４日後
にマウスを心臓穿刺により各 採血し、５匹分の血液を混合し、血清を分離　ｌΔ して生理食塩水で１０．３０．１００および３００倍希
釈して試料をつくった。

（ｂ）　　　　ＰＣＡ法　（Ｐａ５ｓｉｖ＠　ａｕｔａ
ｎｅｏｕａ　　ａｎａｐｈｙｌａｘｌｇ）によるＩｇＥ
活性の測定 体重約１８０１前後の雄ラット（１群５匹）の背面の毛
を刈り、その皮肉に上記免疫マウス希釈血清０．１１１
１４を注射する。１匹当シ２０個所投与できる。注射４
時間後、ジニトロフェニル卵アルブミン抗原１０りを１
％エノンスプルー液１０ａｊに溶解した溶液を、ラット
１匹当シ１ゴずつ尾静脈より注射する。注射３０分後、
ラットをクロロホルム麻酔死させ、背面の皮を剥ぎ、裏
面より青色斑の反応の有無、大きさを測定する。抑制剤
の効果が充分で血清中にＴｇＢ抗体の存在しない場合は
、血清の各希釈共に青色斑を認めず、■ｇＥ抗体存在反
応がある場合は、血清注射皮膚部位に直径５〜２０雪１
ぐらいの顕著な青色斑が出現する。青色斑の全たく現れ
ない場合を（−）、青色斑が注射部週辺に部分的円弧と
して出現したものを（±）、直径１０ｆｉ１１以下の青
色斑を（＋）　、１１〜１ｕ１１青色斑を（＋Ｉ−）　
、２０雪箇以上を（＋）））と印した。

試験例４ 多クローン性Ｂ細胞活性化測定（Ｐｏ１ｙｅｌｏｎａｌ
Ｂ　ｃ＠ｌｌ　ａｃｔｉｖａｔｌｎｇ　ａｃｔｌｖｌｔ
ｙ　（ＰＢＡ）：１体）　インビトロ法 ＢＡＬＢ／ｃ　　マウスの牌細胞をＲＰＭＩ　１６４０
培地、１０％胎児牛血清、２−メルカプ）エタノール（
５Ｘ　１０−’Ｍ）　、５　ｍ　Ｍ　ＨＥＰＥＳ培地を
含む培地に浮遊した培養に、実施例１記載の方法で得ら
れた本活性物質ｌＯμｇｔたは１００．Ｒを加えて３７
℃で２日間培養した。

（ｂ）　　インビボ法 ＢＡＬＢ／ａ　　マウス（８週令、雌）の腹腔に実施例
１で得た試料１０μＩと１００μｇを注射し、３日後に
マウスを殺して肺臓を採取する。

（ａ）　　ゾラーク形成細胞の測定（ｐｌａｑｕ＠ｆｏ
ｒｍｉｎｇｃ＠ｌｌ　（ＰＦＣ）） （１）および（ｂ）の牌細胞のＰＦＣをＣｕｎｎｉｎｇ
ｈ’ｍ＆　８ｚｅｎｂ＠ｒｇ法（Ｃｕｎｎｉｎｇｈａｍ
、　Ａ、　Ｊ、　＆３ｚａｎｂ＠ｒｇ、　　人、、Ｉｍ
ｍｕｎｏｌｏｇ）’　　１４＋　　５９９　−６０１（
１９６８））によって牌細胞尚シの数を計算する（抗−
ＴＮＰ−馬券血球）。

試験例５ マイトジェン活性 Ｃ３１１／　Ｈ・Ｊマウスまたはターｒマウス（６週令
、雌）の牌細胞を、ＲＰＭＩ　１６４０培地、１０チ非
働化した胎児牛血清に２５ｍＭＨす・Ｓを含む液に加え
、所定量の試料を入れて３７℃で４８時間培養する。′
Ｈ−チミジンを培養終了４時間前に加え、とりこみを調
べる。対照（活性物質なし）と対比して８ｔｉｍｕｌａ
ｔｉｏｎ　Ｉｎｄ＠ｘ　（ＳＩ）　　を算出した。

試験例６ アジユノント活性測定方法 ＢＡＬＢ／ｃ　　マウス（８週令、雌）に約１０　　個
の羊赤血球と同時に上記試料１０ｐｌｉとＺｏｏμＩを
腹腔に注射し、４日後にＰＦＣをＣｕｎｎｌｎｇｈａｍ
　＆３ｚｓｎｂ＠ｒｇ　法でタージェット細胞を特異的
な羊赤血球と非特異的なｔｒｉｎｉｔｒｏ−ｐｈ＊ｎｙ
ｌａｔ＠ｄ馬赤血球（ＴＮＰ−ＨＲＢＣ：）を使用して
測定した。

試験例７ マクロファージ活性化測定方法 ＢＡＬＢ／ｃ　　マクス（６週令、雌）の腹腔内にチオ
グリコレートを注射して集めたマクロファージを単層し
、上記試料１０．３０および１００μＩをＥＬ−４白血
病細胞と共に３７℃で４０時間培養する。

培養終了１６時間前に３Ｈ−チミジンを加え、培養径測
定する。

試験例８ ＩＭＣ腹水がんに対する測定方法 ＧＤＰ里　マウス（６週令、雌）に約１０’個／マウス
のＩＭＣ腹水がん細胞を腹腔に注射し、翌日より、生理
的食塩水圧溶解した前記試料２５■／ＫＰ／日、５１１
９７に９／日または１■／に２／日を連続２週間腹腔注
射によシ投与して測定した０試験例９ エールリッヒ腹水がん測定方法 ｄｄｙマウス（６週令、雌）に２　Ｘ　１０　　個／マ
ウスのエールリッヒ腹水がん細胞を腹腔に注射し、翌日
よシ、試験例８の方法に蕩じて行なった。

【図面の簡単な説明】

第１図は本活性物質の紫外線吸収スペクトル、第２図は
赤外線吸収スペクトルを示す。

Claims (8)

【特許請求の範囲】
1. （１）トウモロコシ属（Ｚｅａ　ｍａｙａＬｉｎｎ’ｅ
   ）またはその変員に属しかつインターフエロン誘起活性
   およびＩｇＥ抗体産生抑制活性を有する水溶性高分子物
   質を産生する能力を有する植物の組織から、上記物質を
   抽出し、抽出物からこれを回収することを特徴とする、
   生物活性物質の製造法。
2. （２）上記活性物質が、さらに、Ｂ細胞活性化活性、マ
   イトジエン活性、アジユバント活性、マクロフアージ活
   性化活性および抗腫瘍活性を有する物質である、特許請
   求の範囲第１項記載の方法。
3. （３）植物組織が南蛮毛である特許請求の範囲第１項記
   載の方法。
4. （４）水で抽出する特許請求の範囲第１項記載の方法。
5. （５）ｐＨ７〜１２で抽出する特許請求の範囲第４項記
   載の方法。
6. （６）抽出液の限外ろ過によつて回収する特許請求の範
   囲第１項記載の方法。
7. （７）抽出液に親水性有機溶媒、アンモニウム塩、無機
   金属塩またはトリクロロ酢酸を加えることによつて活性
   物質を沈殿させ、沈殿分画から活性物質を回収する特許
   請求の範囲第１項記載の方法。
8. （８）トウモロコシ属（Ｚｅａ　ｍａｙａＬｉｎｎ’ｅ
   ）またはその変員に属しかつインターフエロン誘起活性
   およびＩｇＥ抗体産生抑制活性を有する水溶性高分子物
   質を産生する能力を有する植物の組織から上記物質を抽
   出し、抽出物からこれを回収する工程によつて得られた
   生物活性物質を有効成分とし、薬学的に許容し得る担体
   または賦形剤と共存させてなる免疫薬理学的組成物。