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JPS62161763A - ７‐アミノ‐１シクロプロピル‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロ‐ナフチリジンまたは‐キノリン‐３‐カルボン酸類またはその塩及びそれらの製造法 - Google Patents

７‐アミノ‐１シクロプロピル‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロ‐ナフチリジンまたは‐キノリン‐３‐カルボン酸類またはその塩及びそれらの製造法

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JPS62161763A
JPS62161763A JP62006271A JP627187A JPS62161763A JP S62161763 A JPS62161763 A JP S62161763A JP 62006271 A JP62006271 A JP 62006271A JP 627187 A JP627187 A JP 627187A JP S62161763 A JPS62161763 A JP S62161763A
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carboxylic acid
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oxo
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クラウス・グローエ
ハンス‐ヨアヒム・ツアイラー
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Publication date
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Application filed by Bayer AG filed Critical Bayer AG
Publication of JPS62161763A publication Critical patent/JPS62161763A/ja
Publication of JPH0316344B2 publication Critical patent/JPH0316344B2/ja
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は成る種の新規な７−７ミノー１−シクロプロピ
ル−４−オキソ−１，４−ノヒドローナ７チリノンまた
は一キ／リンー３−カルボン酸化合物、その製造方法、
抗菌剤としてのその用途及び該化合物を含む飼料添加物
に関する。
７−７ミ／−１−エチル−４−オキソ−１，４−ジヒド
ロ−ナフチリジン−３−カルボン酸が抗醍特性を有する
ことはすでに明らかにされている１Ｅｕｒ、Ｊ。
Ｍ　ｅｄ、　Ｃｈｅｍ、上２．５４１−５４７（１９７
７）参照】。
本発明に従えば、一般式 式中、 Ａは窒素原子またはＣＲＹを表わし、ここでＲ’は水素
原子、ニトロ基、ハロゲン原子（好ましくは７γ索もし
くは塩素原子）、またはニトリル、カルボキシアミド、
カルボキシルもしくはエステル基を表わし、 Ｂは窒素原子またはＣ−Ｈを表わし、Ａ及び１３は同時
に窒素原子であるこてができず、そして Ｒ’は及び［（２は同一もしくは相異なるものであり、
水素原子を表わすか；または炭素原子１〜１２個を有す
る直鎖状もしくは分岐鎖状のアルキル、フルケニルもし
くはアルキニル基を表わし、ここでこれらの基は随時ヒ
ドロキシル基、各アルキル基に炭素原子１〜３個をもつ
アルコキシ、アルキルメルカプトもしくはノアルキルア
ミノ基、ニトリル基、アルコール部分に炭素原子１ん４
個をもつアルコキシカルボニル基、アリール基及びヘテ
ロ７リール基から選ばれる１個またはそれ以上の基で置
換されていてもよく；または炭素原子３〜６個をもつシ
クロアルキル基を表わすか；或いはＲ１及びＲ２が結合
した窒′Ｘ原子及び適当ならば更にヘテロ原子（例えば
酸素らしくは硫黄またはＮＲ’）と−緒になって３−′
ｌ員環を形成していてもよく、さら１ここれらの環は炭
素原子１〜６個をもつアルキルもしくはアルケニル基、
ヒドロキシル基、炭素原子１〜３個をもつアルコキシも
しくはアルキルメルカプト基、アルコール部分に炭素／
ｌｉζ子１〜４個をもつアルコキシカルボニル−７４，
ニトリル基及びアリール基から選ばれる基の１個または
それ以上によって一置換または多置換されていてもよく
、また成環は更に二重結合をもっていてもよく、 Ｒ’は水素原子を表わす力弓または炭素原子１〜６個を
有ｒる直？ｒｆ状もしくは分岐鎖状のアルキル、フルケ
ニルまたはアルキニル基を表わし、ここでこれらの店は
随時ヒドロキシル基、各アルキルノｋに炭素原子１〜３
個をもつアルコキシ、アルキルメルカプトもしくはジア
ルキルアミ７基及びアルコール部分に炭素原子１〜４個
をもつアルコキシカルボニル基から選ばれる１個または
それ以上の基で１６換されていてもよく；または随時ア
リール基が置換されζいてもよく且つ脂肪族部分に炭素
原子４個までを有するアラルキル基を表わすカベまたは
随時置換されていてもよいフェニルもしくはナフチル基
または複素環式基（例えば、ビリノン、ピリミジン、チ
アゾールもしくはベンゾチアゾールの基）を表わすか；
或いは１（″は随１寺アリール基で置換されていてもよ
く且つアルコール部分に炭素原子１〜４個を有するアル
コキシカルボニル基、炭素原子１〜６個をもつアルカノ
イル晶、アロイル基、ｌｌ！１時（ｄ換されていてもよ
いアルキル−もしくはアリール・カルバモイル基または
フルキル−もしくはアリール−チオカルバモイルアルキ
ル−もしくはアリール−スルホニル基または随時置換さ
れていてもよいアミ７スルホニル基を表わす、 の゛７ー７ミ／−１−シクロプロピル−４−オキソ−ジ
ヒドロ−ナフチリジンまたは一キノリンー３ーカルボン
酸類またはその塩である化合物が提供される。
本発明の化合物は、既知のキノロン−及びアザキ７ンー
カルボン酸類よりらすぐれた抗菌作用を有する。
上記の７リール基、好ましくはフェニルまたはナフチル
基は、随時ハロゲン（好ましくは、７ツ索、塩素及び／
または臭素）、炭素原子１〜３個をもつアルキル、アル
コキシもしくはアルキルメルカプト基、アリールオキシ
もしくは７リールメルカブト基、１７フルオロメチル基
、ニトロ基、ニトリル基及びアルコール部分に炭素原子
１〜４個をもつカルボン酸エステル基で一置換または多
置換されていてもよい。
更に本発明に従えば、 ａ）一般式 式中、Ｒは水素原子を表わし、 Ａ及びＢは上記の意味を有し、そして Ｘはハロゲン原子または炭素原子１〜４個をもつアルキ
ルスルホニル基を表わす、 のす７チリドンまた１土キノロン−カルボン酸を一般式 ％式％） 式中、Ｒ　’及びｌｔ’は上記の意味を有する、のアミ
ンと反応させるか、或いは ｂ）１（がフルキル基を表わし、モしてＡ，Ｂ及びＸが
［−記の，Ｑ：味を有する上記式（■）の°１ーハロプ
アーす７チリドンまたは一キ７０ンー３ーカルボン酸エ
ステルを、適当ならば酸結合剤（例えば、トリエチルア
ミンまたはピリジン）の存在下においで、上記式（１１
［）のアミンと反応させ、次に生ずる７−７ミノーナ７
チリドンまたは一キノロンー３ーカルボン酸エステルを
アルカリ性条件下で加水分解する ことを？８徴とする本発明の化合物の製造方法が提供さ
れる。
例えば反応に際しての反応体として、７−クロｏ−１−
シクロプロピル−４−オキソ−１．４−ノヒドロー１．
６−す７チリノンー３−カルボン酸及びＮ−メチルビペ
ラジンを用いる場合、本発明における反応方法（ａ）の
過程は次の反応式によって示される： 式（１）の出発化合物は次の方法で製造することができ
る（関連する化合物の構造式は後記反応式に示す）： 用いる出発物質は例えば６−位置で基Ｘによって置換さ
れた式（ｆＶ）の４−ハロデフ−ピリジン−３−カルボ
ン酸エステルであり、このエステルは、対応するアクリ
ル酸エステルとシクロプロピルアミンとの反応によって
容易に得られる式（Ｖ）のβ−シクロプロピルアミノ−
プロピオン酸エステル、好ましくはメチルまたはエチル
エステルによって選択的に式（■１）の−Ｗｔ置換生成
物大部分転化され、４−位１ｎにおけるハロゲン原子は
アミン基で置換される０式（ｖｌ）の−置換生成物は、
強塩基（例えば、カリウムｔ−ブチレートまたは水素化
ナトリウム）の存在下において、デイクマン（Ｄ　１ｅ
ｃｋ論ａｎｎ）環化によって式（■）のテトラヒトａ−
す７チリシンー３−カルボン酸エステルに転化される。
式（■）のカルボン酸エステルは、臭素またはスル７リ
ルクロライド及び脱ハロゲン化水素化剤としてのトリエ
チルアミンまたはビリノン１こよって、式（■）のエス
テルから得られ、式（■）の化合物をアルカリによって
ケン化すると、式（■）（ここでＲは水素原子を表わし
、Ａは炭素原子を表わし、そしてＢはＣＨを表わす）の
カルボン酸が生成する。
式（ＩＩ）の出発物質の上記の製造方法の一つは次の反
応式によって表わされる： （Ｖ）　　　　　　　（Ｖｌ） （■）　　　　　　　　　　　（■） 反応方法（ａ）または（ｂ）のための使用可能な好まし
い希釈剤は、エタノール、ジオキサン、トルエン、ジメ
チルホルムアミド又はジメチルスルホキシドである。
反応方法（ｂ）において使用し得る酸結合剤は好ましく
は、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属水酸化物または
第三級有ｌｆ！塩基（例えば、好ましくはトリエチルア
ミン及びピリジン）である。
反応方法（ａ）または（ｂ）に対する反応温度は実質的
な範囲内で変えることができる。一般に、この反応は２
０°乃至１８０℃間、好ましくは６０”乃至１４０°Ｃ
間の温度で行われる。
両反応方法は常圧下で行うことができるが、また特に式
（■）のアミンが気体凡び低沸点である場合には、加圧
下で行うこともできる。一般にこの反応は１乃至１００
バール間、好ましくは１乃至１０パール間で行われる。
反応方法（ａ）または（ｂ）を行う際に、カルボン酸１
モル当りアミン１〜５モル、好ましくは２〜３モルを用
いる。
出発物質として用いる７−クロロ−１−シクロプロピル
−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，６−す７チリジ
ンー３−カルボン酸は多段階の反応順序で、例えば既知
の４．６−クロロローニコチン酸メチルエステルから出
発して製造することができる［Ｒｅｃｕｅｉｌ　　Ｔｒ
ａｖ＋ｃｈｉｍ、Ｐａｙｓ−ｂａｓ、　　６９．６８７
（１９５０）参照１゜ 特に挙げ得る新規な抗菌活性化合物は次のものであるニ
ア−メチルアミン−１７−ベンジルアミ／−１７−ピロ
リシノー、７・−モルホリ／−２７−ピペリジノ−，７
−ピベラノ７−１？−（４−メチルピベラノ／）−１？
−（４−ペンノルピペラジノ）−，７−（４−β−ヒド
ロキシエチルピペラジノ）−１？−＜４−γ−ヒドロキ
シプロビルービベラノ／）−１？−（４−ホルミルピペ
ラジノ）−または７−（４−ヒドロキシピペリ７））−
１−シクロプロピル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−
１，６−す７チリノンー３−カルボン酸及ゾ該化合物の
薬学的に許容し得る酸付加塩またはアルカリ金属塩。
更に本発明における化合物は顕著な抗菌特性を有するこ
とがわがった。
殊に、本化合物はグラム陽性バクテリア、例えばブドウ
球菌属（Ｓ　ｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｅｉ）及び連鎖球菌
属（Ｓ　ｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｉ）、並びにダラム陰性
バクテリア、例えばエシェリヒア属（Ｅｓｃｈｅｒｉｃ
ｈｉａ）、プロテウス属（Ｐ　ｒｏｔｅｕｓ）、プロビ
デンシア属（Ｐ　ｒｏｖｉｄｅｎｃｉａ）、エンテロバ
クタ−属（Ｅ　ｎｔｅｒｏｌｂａｃｔｅｒ）、クレブシ
ェラ属（Ｋ　１ｅｂｓｉｅｌ　ｌａ）、サルモネラ属（
Ｓａｌａ。
ｎｅｌｌａ）及びプンイドモナスＩＲ（Ｐ　ｓｅｕｄｏ
ｍｏｎａｓ）に対して広い制菌及び殺菌作用を有する。
上記の感受性バクテリアはその例とみなすべきであり、
決してこれらに限定されるものではない。
本発明における化合物の改善された広い抗菌活性により
、本化合物は医薬及び獣医薬の双方における活性化合物
として用いることができ、その際、本化合物を全身的ま
たは局部的なバクテリア感染、殊に尿路感染の予防及び
処置の双方に用いることができる。更にまた、本発明に
おける化合物は牧畜農業、殊に肥胃動物の飼養における
生長促進及び飼料利用率の改善のための飼料添加物とし
て用いることができる０本活性化合物は好ましくは飼料
及び／または飲料水を介して与えられる。
更に本発明は本発明による新規化合物を含有する薬剤に
関する。この薬剤には例えば、通常の如く、本活性化合
物に加えて、ビタミン及び／または無機塩を含有しつる
牧畜用の飼料濃厚物、及び薬学的組成物が包含される。
本発明の新規な７−７ミノー１−シクロプａピル−４−
オキソ−１，４−ジヒドａ−す７チリノンまたは−キノ
リンー３−カルボン酸塩類の中で、薬学的に許容し得る
塩が殊に重要であり、そして好ましく、アルカリ金属塩
及びアルカリ土金属塩が殊に好ましい。
一般式（１）の新規な遊離の７−７ミノー１−シクロプ
ロピル−４−オキソ−１，４−シヒドローナ７チリノン
または−キノリンーカルボンＩ！ｉ！類とその塩とは任
意の適当な方法で相互に転換することができる；かかる
相互転換のための方法は当該分野においては既知である
。
上記の如く、本発明はまた本発明の化合物の医薬及び獣
医薬における用途に関する。
本発明は、本発明における化合物を活性成分として、固
体もしくは液化した気体の希釈剤との混合物として、或
いは表面活性剤が存在する場合を除いて分子量が２００
よりも小さい（好ましくは３５０よりも小さい）溶媒以
外の液体希釈剤との混合物として含有する薬学的組成物
を提供する。
更に本発明は、本発明の化合物を活性成分として無菌の
及び／または生理学的等張の水溶液の形態で含有する薬
学的組成物を提供する。
また本発明は、本発明の化合物からなる投薬単位形態の
薬剤を提供する。
また本発明は、本発明の化合物を含有する錠剤［ロゼン
シ（ｌｏｚｅｎｇｅ）及び顆粒剤を含む】、糖衣剤、カ
プセル剤、火剤、アンプル剤または生薬の形態の薬剤を
提供する。
本明細書において用いる「薬剤」とは、医薬投与に適す
る物理的に分離した一体の部分を量線する。
本明細書において用いる［投薬単位形態における薬剤」
とは、担体との混合物として及び／またはエンベロブ（
ｅｎｖｅｌｏｐｅ）内に含ませた本発明の化合物の１日
当りの投薬量またはその倍数（４倍まで）もしくは約数
（ｌ／４０以上）を各々含有する医薬投与に適する物理
的に分離した一体の部分を意味する。薬剤が１日当りの
投薬量を含むか或いは例えば１日当りの投薬量のｌ／２
、′／、もしくはｌ／イを含むかによって、投与する薬
剤はそれぞれ１日に１回または例えば２．３もしくは４
回となろう。
薬学的組成物は例えば軟膏、デル、塗布剤、クリーム、
スプレー（エーロゾルを含む）、ローション、水性もし
くは非水性希釈剤中の活性成分の懸濁液、溶液及び乳液
、シロップ、顆粒または粉末の形態をとることができる
。
錠剤、糖衣剤、カプセル剤及び火剤に成形するのに適合
した薬学的組成物（例えば顆粒剤）に使用しうる希釈剤
としては次のものが含まれる：（、）充填剤及び伸展剤
、例えば殿粉、砂糖、マンニトール及びケイ酸；（ｂ）
結合剤、例えばカルボキシルメチルセルロース及び他の
セルロース誘導体、アルギン酸塩、ゼラチン及びポリビ
ニルピロリドン；（Ｃ）潤滑剤、例えばグリセリン；（
ｄ）崩壊剤例えば寒天、炭酸カルシウム及び重炭酸す）
　１７ウム；（ｅ）溶解遅延剤、例えばパラフィン；（
ｆ）吸収促進剤、例えば第四級アンモニウム化合物：（
ｇ）Ｆｔ面活性剤、例えばセチルアルコール、グルセリ
ンモノステアレー）；（ｈ）吸着担体、例えばカオリン
及びベントナイ）；（ｉ）潤滑剤、例えばタルク、ステ
アリン酸カルシウム及びステアリン酸マグネシウム並び
に固体のポリエチレングリコール。
本発明の薬学的組成物からつくった錠剤、Ｍ衣剤、カプ
セル剤及び火剤には通常の被覆、エンベロブ及び保護マ
トリックスを含ませることができ、これら不透明化剤を
含むことができる。それらは活性成分のみを或いは好ま
しくは腸管の特定の部分において、可能ならば長時間に
亘って放出するように情成することができる。被覆、エ
ンベロブ及び保護マトリックスは例えば重合体物質また
はロウからつくることができる。
また活性成分を上記希釈剤の１種または数種と共にマイ
クロカプセル状につくることができる。
生薬に成形するために適する薬学的組成物に使用しうる
希釈剤は、例えば通常の水溶性希釈剤、例えばポリエチ
レングリコール及びＭ肋Ｅ例えば、コファ油及び高級エ
ステル（例えばＣ１６−脂肪酸とＣＩ、−アルコールと
のエステル）１またはこれらの希釈剤の混合物であるこ
とができる。
軟膏、塗布剤、クリーム及びデルである薬学的組成物に
は、例えば普通の希釈剤、例えば動物性及び植物性脂肪
、ロウ、パラフィン、殿粉、トラ〃カント、セルロース
誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベント
ナイト、ケイ酸、タルク及び酸化亜鉛またはこれらの物
質の混合物を含ませることができる。
粉剤及びスプレーである薬学的組成物には、例えば普通
の希釈剤、例えばラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化
アルミニウム、ケイ酸カルシウム及びポリアミド粉末ま
たはこれらの物質の混合物を含ませることができる。エ
ーロゾルスプレーには例えば普通の噴射基剤、例えばク
ロルフルオロ炭化水素を含ませることができる。
溶液及びｆＬ液である薬学的Ｍ酸物には、例えば普通の
希釈剤（勿論、表面活性剤が存在する場合を除いて、分
子量が２００以下の上記の溶媒は除外する〕、例えば溶
媒、溶解剤及１乳化剤を含ませることができる；かかる
希釈剤の特定の例は、水、エチルアルコール、イソプロ
ピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルア
ルコール、ペンシルベンゾエート、プロピレングリフー
ル、１．３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミ
ド ロコシ胚芽油、オリーブ油、とマシ油及びゴマ油１、グ
リセロール、テトラしドロア１ノフリルアルコール、ポ
リエチレングリコール及びソルビトールの脂肪酸エステ
ルまたはこれらの混合物である。
非経口投与に対して、溶液及び乳液は無菌であり、そし
て適当にｌよ血液等張にすべきである。
ＰＡ濁液である薬学的組成物には、普通の希釈剤、例え
ば水、エチルアルコール、プロピレングリコール、表面
活性剤（例えばエトキシル化インステアリルアルコール
、ポリオキシエチレンソルビット及びソルビタンエステ
ル）の如き液体希釈剤、微結晶性セルロース、メタ水酸
化アルミニウム、ベントナイト、寒天及びトラ〃カント
またはこれらの混合物を含ませることができる。
また全ての本発明による薬学的組成物には、着色剤及ゾ
保存剤並びに香料及ゾ風味添加物（例えばはっか油及び
ユーカリ油）及び甘味剤（例えばサッカリン）を含ませ
ることができる。
本発明による薬学的組成物は一般に活性成分を全組成物
の０．１〜９９．５重量％、通常０．　５〜９５重量％
含有する。
本発明の化合物に加えて、本発明による薬学的組成物及
び薬剤には他の薬剤的に活性な化合物を含ませることが
できる。また該組成物は本発明の化合物の複数を含むこ
ともできる。
本発明の薬剤における希釈剤は本発明の薬学的組成物に
ついて上に述べたいずれかの希釈剤であることができる
。かかる薬剤は単独の希釈剤として分子量が２００より
も小さい溶媒を含むことができる。
本発明による薬剤を構成する分離した一体部分は一般に
、その形状または包装の理由により、医薬投与に適合し
且つ例えば次のものであることができる：錠剤（ａゼン
ノ及び顆粒を含む）、火剤、糖衣剤、カプセル剤、生薬
及びアンプル剤、これらの形態のあるものは活性成分を
徐放性にすることができる。カプセル剤の如きものは保
護エンベロブを含み、これは薬剤部分を物理的に分離し
、そして一体にさせる。
本発明の活性成分の投与量は、体重ＩＫ［ｌ当り０．１
〜５０１＋１［１であり、また日用量は０．５〜５゜０
１であるのが好ましい。
上記の薬学的組成物及び薬剤の製造は、当該分野におい
て既知の方法によって、例えば１種もしくはそれ以上の
活性成分と１種もしくはそれ以上の希釈剤とを混合して
薬学的組成物（例えば顆粒）をつくり、次に該組成物を
薬剤（例えば錠剤）にすることによりで行なわれる。
更に本発明は、本発明の化合物を単独で、または希釈剤
と−の混合物として、或いは上記薬剤の形態で人間及び
人間以外の動物に投与して該動物における上記の病気を
防除（予防、軽減及び治療を含む）する方法を提供する
。
本発明の化合物を用いる場合の如く、既知の殺菌剤に耐
性のあるバクテリアを防除する際の新規な殺菌剤の提供
は、当該分野において価値あるものである。
以下の実施例１〜１０は本発明の化合物の製造方法を説
明するものである。
実施例１ ７−（４−メチルピペラジノ）−１−シクロプロピル−
４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，６−す７チリジン
ー３−カルボン酸［Ｒ’Ｒ２Ｎ＝４−メチルピペラジノ
、Ａ＝Ｎ及びＢ＝ＣＨの場合の式％式％］ エタノールまたはＤＭＳＯ（＝７メチルスルホキシド）
３０＋ｊｉ中の７−クロロ−１−シクロプロピル−４−
オキソ−１，４−７ヒドロー１，６−す７チリノンー３
−カルボン酸２，６４．及びＮ−メチルビペラジン２．
５ｇの憑濁液を還流下で１６時間沸点に、または２時間
１３５〜１４０℃に加熱した。希釈剤を真空下で留去し
、残留物をＩＮ　　ＮａＯＨに諭解し、この溶液を濾過
し、１ＰＷｔを１０％塩酸で酸性にした。沈殿物を炉別
し、水及びエタ／−ルで洗浄した。このものはＮ−ツメ
チルホルムアミド／エタノールから再結晶することがで
きた。融点３２６℃（塩酸塩）（分解）の７−（４−メ
チルピペラジ／）−１−シクロプロピル−４−オキソ−
１，４−ジヒドロ−１，６−す７チリノンー３−カルボ
ン酸３．１ｇ（理論量の９４％）を得た。
実施例２〜１９ 実施例２〜１９のカルボン酸を実施例１におけると同様
の方法で得た。それらを下記第１表に示す。
実施例２０ ステル［Ｒ＝メチル及びＸ＝塩素の場合の式（■）の化
合物］ β−シクロプロピルアミン−プロピオン酸メチルエステ
ル２８．６．及びトリエチルアミン２１８の混合物を、
水冷し且つ攪拌しながら、トルエン１５０ＩＩＩｌ中の
４．６−フクロロービリジン−３−カルボン酸メチルエ
ステル ０〜２０℃で速かに滴下した。水浴を除去し、この混合
物を室温でｌ／２ｖＩ間攪件し、３１！流下で沸点に６
　０ｉ？間加熱した．生じた懸濁液を水で洗浄し、Ｎ　
ａ２Ｓ　Ｏ−″Ｃ乾燥し、溶媒を真空下で留去した。
褐色油として表題の化合物５９８を得た。
実施例２０ａ）で反応体として用いた本化合物は次の如
くして製造した： エタ／−ル１５０ｍ１中のシクロプロピルアミン５７ｇ
の一６０°〜−７０℃に冷却された溶液に、−６０℃に
冷却した新らたに蒸留したアクリル酸メチル８６ｇを約
３時間にわたって滴下した。
次にこの混合物を一夜で徐々に室温に上昇させ、溶媒を
真空下で留去し、残渣を分留した。β−シクロプロピル
アミン−プロピオン酸メチルエステルが８４〜８６℃７
２２　ｍ艶Ｈｇで留出した。
ステル［Ｒ＝メチル及びＸ＝塩素である場合の式（■）
の化合物１ 粗製の６−クロロ−４−（Ｎ−２−７トキシカルボニル
エチルーＮ−シクロプロピル）−７ミ／−ビリノン−３
−カルボン酸メチルエステル５９ｇを無水トルエン２４
０１に溶解し、カリウムを一プチレー）２３ｇを攪拌し
ながら速かに加えた。
この混合物を一夜放置し、氷酢酸２０ｇ及び水１００＋
Ｊを加え、相を分離し、トルエン溶液を水で再洗浄し、
Ｎ　ａ２Ｓ　Ｏ、で乾燥し、トルエンを真空下でストリ
ッピングした。メタノールから再結晶後、融点１５５°
〜１５７℃のカルボン酸エステル１８８を得た。
＝メチル及びＸ＝塩素である場合の式（■）の化合物１ 実施例２０ｃ）に従って！！ｌ！遺したテトラヒドロカ
フチリノン−３−カルボン酸メチルエステル９．８ｇを
塩化メチレン２００＋ａｊ！に溶解し、ＣＨ２Ｃｌ□４
０ｗ１中の臭素５．９ｇの溶液を水冷しながら１０〜１
５℃で速かに滴下した６次にこの混合物を〜１０℃で更
に１０分間攪拌し、トリエチルアミン８ｇを加え、水浴
を除去した０次いでこの混合物を３時間攪件し、水で２
回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を真空下で留去
し、残渣をジメチルホルムアミド／エタノールから再結
晶した。融、α２７０°〜２７４℃（分解）の７−クロ
ロ−１−シクロプロピル−４−オキソ−１，４−ジヒド
ロ−ナフチリジン−３−カルボン酸メチルエステル８．
８ｇを得た。
ノン−３−カルボン　ｒＲ＝Ｈ，Ａ＝Ｎ、Ｂ＝ＣＨ及び
Ｘ＝塩素の場合の式（ＩＩ）の化合物１゜ 水３００ｍＲ中の水酸化カリウム５．７ｇの溶液を実施
例１１ｄ）に従って製造したエステル２７゜８５ｇに加
えた。この混合物を攪拌しながら３０分間８５〜９５℃
に加熱し、生じた溶液を室温で濾過し、氷酢酸で酸性に
した。沈殿物を炉別し、水で洗浄し、真空乾燥室中にて
塩化カルシウム上で乾燥した。融点２２６〜２２７℃の
純粋な７−クロロ−１−シクロプａピル−４−オキソ−
１゜４−ジヒドロ−１，６−す７チリノンー３−カルボ
ン酸２０ｇを得た。
本発明における実施例１の化合物の改善された抗菌作用
は大の生物試験において殊に明らかである。本試験例で
は上記実施例１の化合物を、２−ビベラノノー８−エチ
ルー５−オキソ−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ
］ピリミジン−６−カルボン酸（“ｐｉｐｅｍｉｄｉｃ
　　ａｃｉｄ″）または公知の化合物１−エチル−７−
メチル−１，８−す７チリドー４−オン−３−カルボン
酸（”ｎａｌｉｄｉｘｉｃ　　ａｃｉｄ”；Ｅ　ｌ＋ｒ
ｈａｒｔ／　Ｒｕｓｃｈｉｇ＋　Ａ　ｒｚｎｅｉｍｉＬ
ｔｅｌ（Ｍ　ｅｄｉｃａａ＋ｅｎｔｓＬＶｏｌｕｍｅ２
　：Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｋａ（Ｃｈｅ＋ａ
ｏｔｂｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＶｅｒｌａｇＣｈｅｍ
ｉｅ　　１９６８　＋　１５６８頁１と比較した。本発
明の化合物は、バクテリア例えばブドウ球菌属、大腸菌
（Ｅｓｃｌ＋ｅｒｉｃｌ＋ｉａ　ｃｏｌｉ）、プロテウ
ス属、クレブシェラ属及びジュツトモナス属に対して、
試験管内及び生体内において公知の化合物よりもはるか
にすぐれていることがわかった。
拭遣１号 デンレイ（Ｄｅｎｌｅｙ）多点培養法によって寒天希釈
試験を行い、その結果を次の第２表に示す。
本発明はまた本発明の活性化合物の薬学的に許容し得る
生物学的前駆物質からなる。
本明細書の目的に関して本発明の活性化合物の［薬学的
に許容しえる生物学的前駆物質］なる語は、本活性化合
物とは異なる構造式を有するが、しかしながら動物また
は人間に投与し際に、患者の体内で該活性化合物に転化
される化合物を特徴する特許出願人　バイエル・アクチ
ェンデゼルシャフト

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 式中、 Ａは窒素原子またはＣＲ＾３を表わし、 ここでＲ＾３は水素原子、ニトロ基、ハロゲン原子、ま
    たはニトリル、カルボキシアミド、カルボキシルもしく
    はエステル基を表わし、Ｂは窒素原子またはＣ−Ｈを表
    わし、Ａ及びＢは同時に窒素原子であることができず、 そして Ｒ＾１及びＲ＾２は同一もしくは相異なるものであり、
    水素原子を表わすか；または炭素原子１〜１２個を有す
    る直鎖状もしくは分岐鎖状のアルキル、アルケニルもし
    くはアルキニル基を表わし、ここでこれらの基は随時ヒ
    ドロキシル基、各アルキル基に炭素原子１〜３個をもつ
    アルコキシ、アルキルメルカプトもしくはジアルキルア
    ミノ基、ニトリル基、アルコール部分に炭素原子１〜４
    個をもつアルコキシカルボニル基、アリール基及びヘテ
    ロアリール基から選ばれる１個またはそれ以上の基で置
    換されていてもよく；または炭素原子３〜６個をもつシ
    クロアルキル基を表わすか；或いはＲ＾１及びＲ＾２が
    結合した窒素原子及び適当ならば更にヘテロ原子と一緒
    になって３〜７員環を形成していてもよく、さらにこれ
    らの環は炭素原子１〜６個をもつアルキルもしくはアル
    ケニル基、ヒドロキシル基、炭素原子１〜３個をもつア
    ルコキシもしくはアルキルメルカプト基、アルコール部
    分に炭素原子１〜４個をもつアルコキシカルボニル基、
    ニトリル基及びアリール基から選ばれる１個またはそれ
    以上の基によって一置換または多置換されていてもよく
    、また、該環は更に二重結合をもつていてもよい、 の７−アミノ−１−シクロプロピル−４−オキソ−１，
    ４−ジヒドロ−ナフチリジンまたは−キノリン−３−カ
    ルボン酸類またはその塩である化合物。 ただし、ＡがＣＲ＾３を表わし且つＲ＾３が水素または
    ハロゲン原子を表わし、ＢがＣ−Ｈを表わし、そして▲
    数式、化学式、表等があります▼がピペラジノまたは４
    −アル アルキルピペラジノ基を表わす場合を除く。 ２、Ｒ＾１及びＲ＾２がこれらが結合した窒素原子及び
    更にヘテロ原子としての酸素もしくは硫黄またはＮＲ＾
    ４と一緒になって３〜７員環を形成しており、ここで該
    環は炭素原子１〜６個をもつアルキルもしくはアルケニ
    ル基、ヒドロキシル基、炭素原子１〜３個をもつアルコ
    キシもしくはアルキルメルカプト基、アルコール部分に
    炭素原子１〜４個をもつアルコキシカルボニル基、ニト
    リル基及びアリール基から選ばれる１個またはそれ以上
    の基で一置換または多置換されていてもよく、また該環
    は更に二重結合をもつていてもよく、 Ｒ＾４は水素原子を表わすか、または炭素原子１〜６個
    を有する直鎖状もしくは分鎖状のアルキル、アルケニル
    またはアルキニル基を表わし、ここでこれらの基は随時
    ヒドキロシル基、各アルキル基に炭素原子１〜３個をも
    つアルコキシ、アルキルメルカプトもしくはジアルキル
    アミノ基及びアルコール部分に炭素原子１〜４個をもつ
    アルコキシカルボニル基から選ばれる１個もしくはそれ
    以上の基で置換されていてもよく、または随時アルール
    基が置換されていてもよく且つ脂肪族部分に炭素原子４
    個までを有するアラルキル基を表わすか、または随時置
    換されていてもよいフェニルもしくはナフチル基または
    複素環式基を表わすか、或いはＲ＾４は随時アリール基
    で置換されていてもよく且つアルコール部分に炭素原子
    １〜４個を有するアルコキシカルボニル基、炭素原子１
    〜６個をもつアルカノイル基、アロイル基、随時置換さ
    れていてもよいアルキル−もしくはアリール−カルバモ
    イル基または随時置換されていてもよいアルキル−もし
    くはアリール−チオカルバモイル基、アルキル−もしく
    はアリール−スルホニル基または随時置換されていても
    よいアミノスルホニル基を表わす特許請求の範囲第１項
    または第２項記載の化合物。 ３、Ｒ＾４がピリジン、ピリミジン、チアゾールまたは
    ベンゾチアゾールの基を表わす特許請求の範囲第２項記
    載の化合物。 ４、７−（４−メチルピペラジノ）−１−シクロプロピ
    ル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−ナフチリジン−３
    −カルボン酸である特許請求の範囲第１項記載の化合物
    。 ５、７−ピペラジノ−１−シクロプロピル−４−オキソ
    −１，４−ジヒドロ−ナフチリジン−３−カルボン酸で
    ある特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ６、７−ピロリジノ−１−シクロプロピル−４−オキソ
    −１，４−ジヒドロ−ナフチリジン−３−カルボン酸で
    ある特許請求の範囲１項記載の化合物。 ７、７−（４−ホルミルピペラジノ）−１−シクロプロ
    ピル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−ナフチリジン−
    ３−カルボン酸である特許請求の範囲第１項記載の化合
    物。 ８、７−（４−ヒドロキシエチルピペラジノ）−１−シ
    クロプロピル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−ナフチ
    リジン−３−カルボン酸である特許請求の範囲第１項記
    載の化合物。 ９、（ａ）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（II） 式中、Ｒは水素原子を表わし、 Ａ及びＢは特許請求の範囲第１項記載のとおりの意味を
    有し、そして Ｘはハロゲン原子または炭素原子１〜４個をもつアルキ
    ルスルホニル基を表わす、 のナフチリドンまたは−キノロン−３−カルボン酸を一
    般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（III） 式中、Ｒ＾１及びＲ＾２は特許請求の範囲第１項記載の
    とおりの意味を有する、 のアミンと反応させるか、或いは （ｂ）一般式（II）の７−ハロゲノ−ナフチリドンまた
    は−キノロン−３−カルボン酸エステルを上記の一般式
    （III）のアミンと反応させ、次いで生ずる７−アミノ
    −ナフチリジンまたは−キノロン−３−カルボン酸エス
    テルをアルカリ性条件下で加水分解する ことを特徴とする特許請求の範囲第１項〜８記載のいず
    れかに記載の化合物の製造方法。 １０、反応を酸結合剤の存在下において行う特許請求の
    範囲第９項の（ｂ）に記載の方法。 １１、酸結合剤がトリエチルアミンまたはピリジンであ
    る特許請求の範囲第１０項記載の方法。 １２、反応を希釈剤としてのエタノール、ジオキサン、
    トルエン、ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホ
    キシド中で行う特許請求の範囲第９項の（ａ）、第９項
    の（ｂ）、第１０項又は第１１項のいずれかに記載の方
    法。 １３、反応を２０°乃至１８０℃間の温度で行う特許請
    求の範囲第９項の（ａ）、第９項の（ｂ）又は第１０〜
    １２項のいずれかに記載の方法。
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