JPS6134426B2

JPS6134426B2 -

Info

Publication number: JPS6134426B2
Application number: JP52059295A
Authority: JP
Inventors: Yakobu Fuan Deru Burugu Uiremu
Original assignee: Akzo NV
Current assignee: Akzo NV
Priority date: 1976-05-24
Filing date: 1977-05-20
Publication date: 1986-08-07
Also published as: JPS6238348B2; NL7605526A; CH633536A5; AU2533177A; DK157868C; DK157868B; ZA772752B; CA1122976A; ES459024A1; ES470407A1; BE854915A; DE2723209A1; LU77387A1; IE45419L; CH637382A5; GB1567862A; SE7705957L; US4145434A; JPS61178965A; AU509073B2

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、生物学的に活性の新規な四環化合物
に係る。より詳細には本発明は、ジベンゾ〔１・
２；５・６〕シクロヘプタピリジン又は−ピロー
ル誘導体、ジベンゾ〔２・３；６・７〕オキセピ
ノピリジン又はピロール誘導体、ジベンゾ〔２・
３；６・７〕チエピノピリジン又はピロール誘導
体及びジベンゾ〔ｂ・ｆ〕ピリド又はピロロアゼ
ピン誘導体及びそれらの製法及びそれらを含有す
る組成物に係る。一般式〔式中、R₁、R₂、R₃及びR₄は夫々、水素、ヒドロ
キシ、ハロゲン、（１〜6C）のアルキル基、アル
キル基が１〜６の炭素原子を含むアルコキシ又は
アルキルチオ基、又はトリフルオロメチル基、 R₅は、水素、１〜6Cのアルキル基又は７〜
10Cのアラルキル基、ｍは、１又は２の整数、Ｘは、酸素、硫黄、基−NR₆又は基−CH₂−、
R₆は、水素又は低級アルキル基（１−4C）〕で示
される四環化合物並びに製剤に適するその塩及び
窒素酸化物が驚異的に有益な生物学的活性を示す
ことが知見された。本明細書中では、化合物が通常顕著なCNS−
抑制作用を示し、緊張、興奮、不安状態の治療並
びに精神病及び精神分裂病の状態の治療に使用し
得ることを明らかにする。更に本発明化合物は、
すぐれた抗ヒスタミン作用及び抗セロトニン作用
を示す。本発明化合物に関わりのあるいくつかの四環化
合物は、特許文献にすでに記載されている。式
中、環Ｂと環Ｄとの間の結合が不飽和でありｍの
値が１であるようないくつかの式の化合物は米
国特許第3636045号第3772348及び第3773940号等
に開示されており、本発明化合物で知見されたと
同様の生物学的パターンが示されている。しかし
乍ら通常、本発明化合物は驚異的により高度な活
性を示し、更に、ある場合には、神経弛緩作用に
対する解離傾向を示す。式中環Ｂと環Ｄとの間の環結合が不飽和で且つ
ｍの値が２である式の化合物は、米国特許第
4002632号に記載されている。しかし乍ら、これ
らの公知化合物は反対の効果、即ちCNS興奮作
用を示し、通常は抑鬱状態の治療のために使用さ
れ得る。本発明化合物は、類似化合物を製造するための
常法により製造し得る。極めて容易な合成方法は、一般式〔式中、点線は任意の結合、Ｑはメチレン、エチ
レン又はビニレン基、Ｘ、R₁、R₂、R₃、R₄及び
R₅は前出と同義〕で示される化合物の還元から
成る。前記の如き還元は、アミド基を還元するための
常法により生起される。この方法に於ける適当な
還元剤は特に、錯金属水素化物、例えばジ−イソ
ブチル−アルミニウムハイドライド、リチウムボ
ロハイドライド、ナトリウムトリメトキシボロハ
イドライド、及び特にリチウムアルミニウムハイ
ドライドである。ケト基に加えて、式の化合物中の１個以上の
二重結合をも還元したい場合、これらの二重結合
を生ず還元するのが好ましい。前記の如き還元方
法では、これらの二重結合、特に環Ｂと環Ｄとの
間の任意の二重結合が部分的にしか環元されない
からである。最初にこれらの二重結合を還元する
ための適当な方法は、接触水素添加、例えば
PtO₂／H₂、アルコール中好ましくはメタノール
中のマグネシウムによる処理、又はバーチ還元
（液体アンモニア中のアルカリ金属、好ましくは
液体アンモニア中のナトリウム）である。ケト基と任意に存在する二重結合とを実際に定
量的収率で同時に還元するためには、ジボラン、
アルコール中のアルカリ金属例えばナトリウム、
又はリチウムアルミニウムハイドライドとアルミ
ニウムハライド例えばAlCl₃との混合物を使用す
るのが好ましい。出発物質として必要な一般式の化合物は、こ
の種の化合物を製造するための常法のいずれかを
用いて生成し得る。これらの製法の１つを添付の
フローシートに概略的に示す。

【表】

【表】式中ｍが１又は２である化合物の別の製法
は、一般式〔式中、R₁、R₂、R₃、R₄、R₅及びＸは前出と同
義〕で示される化合物又はその塩の二重結合の還
元から成る。この還元は、例えばナトリウムボロハイドライ
ド、リチウムボロハイドライドの如き錯金属水素
化物、又はPtO₂／H₂、Pd／Ｃ／H₂の如き接触水
素添加、又は液体アンモニア中のアルカリ金属
（バーチ還元）、又は蟻酸を用いてエナミンを還元
するための常法により生起される。 LiAlH₄又はジボランを用い、（Ｄ環にいかなる
二重結合も存在しない）式の化合物を前記の如
く還元して得られる反応混合物から式の出発物
質を単離してもよい（フローシート参照）。後者の方法、即ち式のエナミンの還元は、式
中ｍの値が１である化合物を製造するために好
ましく使用される。式中ｍが２である（環Ｄにい
かなる二重結合も存在しない）化合物を
LiAlH₄又はジボランで還元すると、式の化合
物に転換される割合は極めて小さい。他方、式中
ｍが１である化合物に同様の還元を適用する
と、式のエナミンが25〜50％得られる。式中ｍが２である式の化合物の別の製法で
は、一般式又はＡ〔式中、R₁、R₂、R₃、R₄、R₅及びＸは前出と同
義、A^-は有機又は無機の酸例えばハライド、硫
酸塩、燐酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩等から誘
導される陰イオンを示す〕で儒される化合物を還
元する。この還元は、適当な溶媒好ましくはメタノー
ル、エタノール又はイソプロパノールの如きアル
コール中でアルカリ金属、好ましくはナトリウム
を用いて行なわれる。出発物質として必要な一般式又はＡの化合
物は、類似化合物を製造するための常法により生
成し得る。この化合物の製法の１例を下記のフロ
ーシートに示す。出発物質及びＡの製造本発明の化合物は、２個のジアステレオ異性体
の形、即ちシス化合物又はトランス化合物として
生成し得る。シス化合物では、式の化合物のＢ
環とＤ環との間の橋に存在する水素原子が、相互
にシスの位置にある。トランス化合物では、２個
の水素原子が結合の対向する側にある。シス化合物及びトランス化合物並びに両方のジ
アステレオ異性体の混合物も、本発明の化合物に
包含される。物理化学的分離方法、例えば分別結晶、カラム
クロマトグラフイー、分取スケール薄層クロマト
グラフイー又は向流分布を用いて混合物から別々
のシス−及びトランス−異性体を生成し得る。しかし乍ら、合成の早い段階で分離がすでに行
なわれており従つて別個のシス−又はトランス−
出発物質を使用できる場合、前記の化学的方法に
より別個のシス−及びトランス−異性体を直接に
生成することも可能である。一般式の別個のシス−又はトランス−異性体
は通常、ラセミ化合物として得られる。しかし乍
ら所望の場合、光学的に活性の酸を用いてこのラ
セミ化合物を別個の光学対掌体に分割してもよ
い。別個の光学対掌体はいずれも、本発明の化合
物に包含される。しかし乍らある場合には、光学
的に活性の出発物質を用いて光学活性化合物を直
接生成することも可能である。例えば飽和Ｄ環を
有する化合物は、このような直接合成に極めて
適している。ｍが１である化合物の別個のシス形は、両方
のベンゼン環が同じように置換されると（対称
面：鏡像）、光学的に不活性のメゾ型を形成す
る。この場合、いかなる別々の光学活性対掌体も
あり得ない。本発明化合物では、炭素原子１〜６のアルキル
基は直鎖アルキル基と枝分れ鎖アルキル基との両
者、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロ
ピル、ブチル、イソブチル、第二ブチル、第三ブ
チル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル又
はヘキシルを意味すると理解されたい。アラルキル基とは、好ましくは炭素原子７〜10
のフエニルアラルキル基、例えばベンジル、フエ
ニルエチル、フエニルプロピル又は１−メチルフ
エニルエチルを意味する。一般式の化合物の塩とは、酸添加塩及び第四
アンモニウム塩と理解されたい。本発明の酸添加塩は、遊離塩基を薬剤として
使用し得る酸と反応させ得る適当な方法により生
成する。常用の酸は、塩酸、臭化水素、沃化水
素、燐酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、
マレイン酸、マロン酸、琥珀酸、酒石酸、クエン
酸、アスコルビン酸、サリチル酸又は安息香酸で
ある。第四アンモニウム塩、特に低級（１−4c）アル
キル第四アンモニウム化合物は、一般式の化合
物をアルキルハライド、好ましくは沃化メチル、
臭化メチル又は塩化メチルと反応させて得られ
る。一般式の化合物の窒素酸化物は、過酸化水素
又は過酸を用いて遊離塩基を酸化して得られ
る。前記の縮合反応後に１個又は両方のフエニル環
に置換基を導入するか又は置換基を変化させるこ
とも勿論可能である。例えば、存在するヒドロキ
シル基をアルコキシ基に転換してもよく又はメト
キシ基をヒドロキシ基に転換してもよい。一般式（式中R₅＝Ｈ）の未置換アミンを、
例えばアルキル又はアラルキルハライドと反応さ
せて常法でアルキル化してもよい。しかし乍ら、
この目的でより一般的に使用される方法では、例
えば酸塩化物又は酸無水物を用いて問題の窒素原
子をアシル化し、引続いて、得られたＮ−アシル
誘導体のケト基を還元する。窒素原子にメチル基
を導入するために好ましく使用されるのは、エシ
ユワイラー−クラーク方法（ホルムアルデヒドと
蟻酸との混合物を使用する）か又は、アセトニト
リルの如き適当な溶媒中に於けるホルムアルデヒ
ドとナトリウムシアノボロハイドライドとの反応
である。一般式（式中R₅≠Ｈ）の置換アミンを対応
する未置換アミン（式中R₅＝Ｈ）に転換するこ
とも可能である。このために常用される方法で
は、アルキル−又はアラルキル−置換アミンを
クロル蟻酸のエステル又はBrCNと反応させ、引
続いて、得られた生成物を加水分解する。本発明の化合物を、好ましくは体重１Kg当り１
日用量0.01〜10mgで、経口的、直腸経由又は非経
口的に投与し得る。適当な賦形剤と混合して化合物を処理し、丸
剤、錠剤、坐剤又は糖剤の如き固体剤形を形成し
てもよい。任意に、賦形剤と混合してカプセルを
形成してもよい。適当な液体を用いて、化合物を
溶液、乳濁液又は懸濁液の形状の注射剤として使
用してもよい。好ましく使用される一般式の化合物は、式中
Ｘが酸素又は−CH₂−基を示す化合物である。更に好ましい一般式の化合物は、式中ベンゼ
ン環が全く置換されていない化合物（R₁、R₂、
R₃及びR₄が夫々水素）か又は１個又は両方のベ
ンゼン環が１個又は２個の置換基により置換され
ている化合物である。これらの式の好ましい置換化合物のうちで、
特にＤ環が６員環である場合は６位及び／又は12
位、Ｄ環が５員環である場合は５位及び／又は11
位にメチル、ハロゲン又はメトキシから成る１個
又は２個の置換基（１個又は両方のベンゼン環
に）を有する化合物が更に好ましい。薬理学的見地から極めて重要な化合物は、Ｄ
環が５員環（ｍ＝１）である場合シス−及びトラ
ンス−異性体にあり、Ｄ環が６員環（ｍ＝２）で
ある場合トランス異性体にある。この点で好ましい化合物は、式中、Ｘがメチレ
ン又は酸素、ｍの値が１、R₅がメチル及びベン
ゼン環が未置換であるか又は好ましく５位及び／
又は11位にメチル置換基を有している式の化合
物のシス−及びトランス−異性体であるか、式中
のｍの値が２である対応する化合物のトランス
異性体である。実施例では、下記の名称と番号とを使用した。

【表】

【表】実施例１２−メチル−１・２・３・４・4a・13b−ヘキ
サヒドロジベンズ〔２・３；６・７〕オキセピ
ノ〔４・５−ｃ〕ピリジンマレエートＡ無水メタノール2500ml中２−メチル−３・４
−ジヒドロベンズ〔２・３；６・７〕オキセピ
ノ〔４・５−ｃ〕ピリジン−１（2H）−オン
（融点172〜174℃）35ｇの溶液を沸点まで加熱
する。次にマグネシウム140ｇを70ｇずつ２回
に分けて溶液に添加する。引続いて混合物を約
１時間還流し、次に冷却して蒸発乾固する。次
に残留物を冷却しつつ6N塩酸1100mlを緩徐に
添加し、混合物を暫時撹拌する。得られた沈殿
物を取してメチレンクロリドにとる。次に溶
液が中性反応を呈するまで溶液を水で洗浄し、
硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固する。シ
ス−及びトランス−２−メチル−３・４・4a・
13b−テトラヒドロジベンズ〔２・３；６・
７〕オキセピノ〔４・５−ｃ〕ピリジン−１
（2H）−オンの混合物36.2ｇを得る。引続いて
これを分離し、溶離剤として酢酸エチルを用い
てSiO₂カラムクロマトグラフイーで精製す
る。収量：トランス化合物3.6ｇ、融点149〜151
℃、酢酸エチル中のRf＝0.43（SiO₂）。及び
シス化合物22.4ｇ、融点155〜157℃、酢酸エ
チル中のRf＝0.31（SiO₂）。Ｂ無水エーテル160ml中Ａで得られたトランス
化合物3.6ｇの溶液を、無水エーテル400ml中
LiAlH₄4ｇの撹拌懸濁液に約10分間に亘り緩徐
に添加する。引続き反応混合物を室温で更に30分間撹拌
し、次に約０℃まで冷却する。水16mlを添加
後、混合物を過し、液を真空下で蒸発乾固
させる。次に残留物をエタノール45mlに溶解
し、溶液にマレイン酸1.6ｇを添加する。暫次
加熱するとマレイン酸が溶解する。冷却後エー
テルを添加して沈殿物を得る。この沈殿物を
過により分離し、更に結晶又はカラムクロマト
グラフイーを用いて精製する。収量：トランス−２−メチル−１・２・３・
４・4a・13b−ヘキサヒドロ−ジベンズ
〔２・３；６・７〕オキセピノ〔４・５−
Ｃ〕ピリジンマレエート、融点175℃、メタ
ノール：アセトン（９：１）中のRf＝0.40
（SiO₂）。Ａで得られるシス−化合物を出発物質として
同様の方法で対応するシス−化合物を得る。マ
レイン酸塩の融点189〜192℃。沃化メチルを用いて遊離トランス−塩基を処
理すると対応するヨード−メチレートを得る。実施例実施例に記載の方法に対応する方法で下記の
化合物が生成する。シス−２−メチル−２・３・４・4a・９・13b
−ヘキサヒドロ−1H−ジベンゾ〔１・２；５・
６〕シクロヘプタ〔３・４−Ｃ〕ピリジンマレエ
ート、融点209℃。トランス−２−メチル−２・３・４・4a・９・
13b−ヘキサヒドロ−1H−ジベンゾ〔１・２；
５・６〕シクロヘプタ〔３・４−Ｃ〕ピリジンマ
レエート、融点177℃。シス−２・３・４・4a・９・13b−ヘキサヒド
ロ−1H−ジベンゾ〔１・２；５・６〕シクロヘ
プタ〔３・４−Ｃ〕ピリジン、油、メチレンクロ
リド：メタノール（７：３）中のRf＝SiO₂上で
0.14。トランス−２・３・４・4a・９・13b−ヘキサ
ヒドロ−1H−ジベンゾ〔１・２；５・６〕シク
ロヘプタ〔３・４−Ｃ〕ピリジンマレエート、融
点171〜173℃。２−メチル−12−メトキシ−２・３・４・4a・
９・13b−ヘキサヒドロ−1H−ジベンゾ〔１・
２；５・６〕シクロヘプタ〔３・４−Ｃ〕ピリジ
ンのシス及びトランス混合物、（油）。シス−２・６−ジメチル−２・３・４・4a・
９・13b−ヘキサヒドロ−1H−ジベンゾ〔１・
２；５・６〕シクロヘプタ〔３・４−Ｃ〕ピリジ
ン、融点142〜145℃。トランス−２・６−ジメチル−２・３・４・
4a・９・13b−ヘキサヒドロ−1H−ジベンゾ
〔１・２；５・６〕シクロヘプタ〔３・４−Ｃ〕
ピリジン−マレエート、融点182℃。２−メチル−10・11−ジメトキシ−１・２・
３・４・4a・13b−ヘキサヒドロジベンズ〔２・
３；６・７〕オキセピノ〔４・５−Ｃ〕ピリジン
のシス及びトランス混合物（油）。２・12−ジメチル−１・２・３・４・4a・13b
−ヘキサヒドロジベンズ〔２・３；６・７〕オキ
セピノ〔４・５−Ｃ〕ピリジンのシス及びトラン
ス混合物（油）。シス−２・６−ジメチル−１・２・３・４・
4a・13b−ヘキサヒドロ−ジベンゾ〔２・３；
６・７〕オキセピノ〔４・５−Ｃ〕ピリジンマレ
エート、融点177〜179℃。トランス−２・６−ジメチル−１・２・３・
４・4a・13b−ヘキサヒドロ−ジベンズ〔２・
３；６・７〕オキセピノ〔４・５−Ｃ〕ピリジン
マレエート、融点180℃。シス−２・12−ジメチル−１・２・３・４・
4a・13b−ヘキサヒドロ−ジベンズ〔２・３；
６・７〕オキセピノ〔４・５−Ｃ〕ピリジンマレ
エート、融点181〜183℃。トランス−２・12−ジメチル−１・２・３・
４・4a・13b−ヘキサヒドロ−ジベンズ〔２・
３；６・７〕オキセピノ〔４・５−Ｃ〕ピリジン
マレエート、融点146〜149℃。シス−２−メチル−12−クロロ−１・２・３・
４・4a・13b−ヘキサヒドロ−ジベンズ〔２・
３；６・７〕オキセピノ〔４・５−Ｃ〕ピリジン
マレエート、融点185℃。トランス−２−メチル−12−クロロ−１・２・
３・４・4a・13b−ヘキサヒドロ−ジベンズ
〔２・３；６・７〕オキセピノ〔４・５−ｃ〕ピ
リジン（油）、メチレンクロリド：メタノール
（９：１）中のRf＝SiO₂上で0.65。シス及びトランス−２−メチル−６−トリフル
オロメチル−１・２・３・４・4a・13b−ヘキサ
ヒドロ−ジベンズ〔２・３；６・７〕オキセピノ
〔４・５−ｃ〕ピリジンの混合物（油）。シス−２−メチル−１・２・３・４・4a・13b
−ヘキサヒドロ−ジベンゾ〔２・３；６・７〕チ
エピノ〔４・５−ｃ〕ピリジン（油）、メタノー
ル：アセトン（９：１）中のRf＝SiO₂上で0.45。トランス−２−メチル−１・２・３・４・4a・
13b−ヘキサヒドロ−ジベンゾ〔２・３；６・
７〕チエピノ〔４・５−ｃ〕ピリジンマレエー
ト、融点181〜183℃。シス−２・９−ジメチル−２・３・４・4a・
９・13b−ヘキサヒドロ−1H−ジベンゾ〔ｂ・
ｆ〕ピリド〔３・４−ｄ〕アゼピン（油）。トランス−２・９−ジメチル−２・３・４・
4a・９・13b−ヘキサヒドロ−1H−ジベンゾ
〔ｂ・ｆ〕ピリド〔３・４−ｄ〕−アゼピン
（油）。シス及びトランス２−メチル−12−ｔ・ブチル
−１・２・３・４・4a・13b−ヘキサヒドロ−ジ
ベンズ〔２・３；６・７〕オキセピノ〔４・５−
ｃ〕ピリジンの混合物（油）。シス及びトランス２−プロピル−１・２・３・
４・4a・13b−ヘキサヒドロ−ジベンズ〔２・
３；６・７〕オキセピノ〔４・５−ｃ〕ピリジン
の混合物（油）。シス−２・12−ジメチル−１・２・３・４・
4a・13b−ヘキサヒドロ−ジベンゾ〔２・３；
６・７〕チエピノ〔４・５−ｃ〕ピリジンマレエ
ート、融点150℃及び対応するトランス異性体
（マレエート）、融点170℃。シス−２−メチル−12−イソプロピル−１・
２・３・４・4a・13b−ヘキサヒドロ−ジベンゾ
〔２・３；６・７〕オキセピノ〔４・５−ｃ〕ピ
リジンマレエート、融点136℃及び対応するトラ
ンス異性体（マレエート）、融点183℃。実施例シス−２−メチル−１・２・３・3a・８・12b
−ヘキサヒドロ−ジベンゾ〔１・２；５・６〕
シクロヘプタ〔３・４−ｃ〕ピロール。シス−２−メチル−３・3a・８・12b−テトラ
ヒドロ−ジベンゾ〔１・２；５・６〕シクロヘプ
タ〔３・４−ｃ〕ピロール−１（2H）−オン0.7
ｇを無水エーテル／テトラヒドロフラン（１：
１）25mlに溶解する。この溶液をエーテル／テト
ラヒドロフラン（１：１）20ml中LiAlH₄0.35ｇの
懸濁液に０℃でゆつくりと添加する。15分間撹拌
後、水を添加し次に混合物を過する。引続いて
過液を真空下で蒸発乾固する。これにより約
0.7ｇの油状残留物を得る。この残留物にエタノ
ール８mlを添加すると沈殿物が形成されるので、
これを過する。〔このようにして得られた結晶
状生成物を再結晶させると、融点128〜131℃の２
−メチル−２・３・3a・８−テトラヒドロ−ジベ
ンゾ〔１・２；５・６〕シクロヘプタ〔３・４−
ｃ〕ピロール0.25ｇを得る（式のエナミン）〕。液を引続き蒸発乾固し、溶離剤としてはメタ
ノール／アセトン（９：１）を用い、残留物をシ
リカゲルカラム上でクロマトグラフにかける。表
題の生成物0.3ｇを得る。融点97〜98℃、トルエ
ン：エタノール（８：２）中のRf：SiO₂上で
0.43。この後者の化合物を沃化メチルで処理すると対
応するヨード−メチレートを得る。融点287〜291
℃。実施例実施例に記載の方法と対応する方法で下記の
化合物を生成する。各場合に、挙げられている化
合物に加えて、対応するエナミン（式の）も反
応混合物から単離される。トランス−２−メチル−１・２・３・3a・８・
12b−ヘキサヒドロ−ジベンゾ〔１・２；５・
６〕シクロヘプタ〔３・４−ｃ〕ピロール、融点
82〜84℃。シス及びトランス２−メチル−５−メトキシ−
１・２・３・3a・８・12b−ヘキサヒドロ−ジベ
ンゾ〔１・２；５・６〕シクロヘプタ〔３・４−
ｃ〕ピロールの混合物（油）。シス−２−メチル−２・３・3a・12b−テトラ
ヒドロ−1H−ジベンズ〔２・３；６・７〕オキ
セピノ〔４・５−ｃ〕ピロールマレエート、融点
142〜144℃に対応するクロロメチレート、融点
297〜308℃。トランス−２−メチル−２・３・3a・12b−テ
トラヒドロ−1H−ジベンズ〔２・３；６・７〕
オキセピノ〔４・５−ｃ〕ピロールフマレート、
融点199〜200℃及び対応するマレエート、融点
189℃。シス及びトランス２−メチル−６・７−ジメト
キシ−２・３・3a・12b−テトラヒドロ−1H−ジ
ベンズ〔２・３；６・７〕オキセピノ〔４・５−
ｃ〕ピロールの混合物（油）。シス−２−メチル−５−クロロ−２・３・3a・
12b−テトラヒドロ−1H−ジベンズ〔２・３；
６・７〕オキセピノ〔４・５−ｃ〕ピロールマレ
エート、融点168℃。トランス−２−メチル−５−クロロ−２・３・
3a・12b−テトラヒドロ−1H−ジベンズ〔２・
３；６・７〕オキセピノ〔４・５−ｃ〕ピロール
マレエート、融点141℃。シス−２・５−ジメチル−２・３・3a・12b−
テトラヒドロ−1H−ジベンズ〔２・３；６・
７〕オキセピノ〔４・５−ｃ〕ピロール、融点99
〜101℃。トランス−２・５−ジメチル−２・３・3a・
12b−テトラヒドロ−1H−ジベンズ〔２・３；
６・７〕オキセピノ〔４・５−ｃ〕ピロール、融
点61〜62℃。シス及びトランス２−メチル−５−クロロ−
１・２・３・3a・８・12b−ヘキサヒドロ−ジベ
ンゾ〔１・２；５・６〕シクロヘプタ〔３・４−
ｃ〕ピロールの混合物（油）。シス及びトランス２−メチル−２・３・3a・
12b−テトラヒドロ−1H−ジベンゾ〔２・３；
６・７〕チエピノ〔４・５−ｃ〕ピロールの混合
物（油）。実施例２−メチル−１・２・３・3a・８・12b−ヘキ
サヒドロ−ジベンゾ〔１・２；５・６〕シクロ
ヘプタ〔３・４−ｃ〕ピロール。実施例に於いてLiAlH₄による還元の副産物
として得られる２−メチル−２・３・3a・８−テ
トラヒドロ−ジベンゾ〔１・２；６・７〕シクロ
ヘプタ〔３・４−ｃ〕ピロール250mgをエタノー
ル35mlに溶解し、次に溶液にナトリウムボロハイ
ドライド750mgを添加し、全体を室温で２時間撹
拌する。引続いて反応混合物に2NCH₃COOHを
添加し、次に水で希釈してメチレンクロリドで抽
出する。得られた抽出物を蒸発乾固し、溶離剤と
してメタノール：アセトン（９：１）を用い、残
留物をシリカゲルカラム上でクロマトグラフにか
けて精製する。融点97〜98℃のシス−２−メチル−１・２・
３・3a・８・12b−ヘキサヒドロ−ジベンゾ
〔１・２；５・６〕−シクロヘプタ〔３・４−ｃ〕
ピロール165mgと融点82〜84℃のトランス−２−
メチル−１・２・３・3a・８・12b−ヘキサヒド
ロ−ジベンゾ〔１・２；５・６〕シクロヘプタ
〔３・４−ｃ〕ピロール25mgとを得る。同様の方法で下記の化合物を生成する。シス−２−メチル−２・３・3a・12b−テトラ
ヒドロ−1H−ジベンズ〔２・３；６・７〕オキ
セピノ〔４・５−ｃ〕ピロールマレエート、融点
143〜144℃。シス−２・５−ジメチル−２・３・3a・12b−
テトラヒドロ−1H−ジベンズ〔２・３；６・
７〕オキセピノ〔４・５−ｃ〕ピロール、融点99
〜101℃。シス−２−メチル−５−クロロ−２・３・3a・
12b−テトラヒドロ−1H−ジベンズ〔２・３；
６・７〕オキセピノ〔４・５−ｃ〕ピロールマレ
エート、融点166〜169℃。シス−２−メチル−１・２・３・４・4a・13b
−ヘキサヒドロ−ジベンズ〔２・３；６・７〕オ
キセピノ〔４・５−ｃ〕ピリジンマレエート、融
点174〜175℃。シス−２−メチル−２・３・４・4a・９・13b
−ヘキサヒドロ−1H−ジベンゾ〔１・２；５・
６〕シクロヘプタ〔３・４−ｃ〕ピリジノマレエ
ート、融点207〜209℃及び対応するトランス異性
体（マレエート塩）、融点175〜176℃。実施例トランス−２−メチル−２・３・４・4a・９・
13b−ヘキサヒドロ−1H−ジベンゾ〔１・２；
５・６〕シクロヘプタ〔３・４−ｃ〕ピリジン
マレエート。トランス−２・３・４・4a・９・13b−ヘキサ
ヒドロ−1H−ジベンゾ〔１・２；５・６〕シク
ロヘプタ〔３・４−ｃ〕ピリジン50mgと蟻酸１ml
と35％ホルムアルデヒド溶液１mlとの混合物を蒸
気浴上で３時間加熱する。次に反応混合物をアル
カリ性にし、エーテルで抽出する。有機相をH₂O
で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥させ蒸発乾固する。次
に残留物をマレイン酸で処理する。収量48mg；融点175〜176℃。実施例２−メチル−２・３・４・4a・９・13b−ヘキ
サヒドロ−1H−ジベンゾ〔１・２；５・６〕
シクロヘプタ〔３・４−ｃ〕ピリジン。エタノール50ml中２−メチル−9H−ジベンゾ
〔１・２；５・６〕シクロヘプタ〔３・４−ｃ〕
ピリジニウムヨーダイド（式、融点＞300℃）
0.5ｇの懸濁液に窒素雰囲気下で撹拌しつつナト
リウム４ｇを添加する。次に混合物を１時間還流
する。次に反応混合物をH₂Oにとり、メチレンク
ロリドで抽出する。有機相をH₂Oで洗浄し、
Na₂SO₄で乾燥させ、蒸発乾固する。収量：シス−及びトランス−２−メチル−２・
３・４・4a・９・13b−ヘキサヒドロ−1H−ジベ
ンゾ〔１・２；５・６〕シクロヘプタ〔３・４−
ｃ〕ピリジンの混合物260mg（76％）。トルエン
ン：エタノール（７：３）中のRfはトランス化
合物では0.27、シス化合物で0.65。個々の立体異性体の単離は、カラムクロマトグ
ラフイーを用い、次にマレエートに転換すること
により達成される。マレエートとしてのトランス化合物の融点：171
℃ マレエートとしてのシス化合物の融点：208〜209
℃。実施例実施例に記載の方法に対応する方法で下記の
化合物が生成する。２−メチル−12−メトキシ−２・３・４・4a・
９・13b−ヘキサヒドロ−1H−ジベンゾ〔１・
２；５・６〕シクロヘプタ〔３・４−ｃ〕ピリジ
ンのシス及びトランス混合物。２−メチル−６−クロロ−２・３・４・4a・
９・13b−ヘキサヒドロ−1H−ジベンゾ〔１・
２；５・６〕シクロヘプタ〔３・４−ｃ〕ピリジ
ンのシス及びトランス混合物。シス−２・６−ジメチル−１・２・３・４・
4a・13b−ヘキサヒドロ−ジベンズ〔２・３；
６・７〕オキセピノ〔４・５−ｃ〕ピリジンマレ
エート。トランス−２・６−ジメチル１・２・３・４・
4a・13b−ヘキサヒドロ−ジベンズ〔２・３；
６・７〕オキセピノ〔４・５−ｃ〕ピリジンマレ
エート。シス−２・12−ジメチル−１・２・３・４・
4a・13b−ヘキサヒドロ−ジベンズ〔２・３；
６・７〕オキセピノ〔４・５−ｃ〕ピリジンマレ
エート。トランス−２・12−ジメチル−１・２・３・
４・4a・13b−ヘキサヒドロ−ジベンズ〔２・
３；６・７〕オキセピノ〔４・５−ｃ〕ピリジン
マレエート。シス及びトランス２−メチル−12−クロロ−
１・２・３・４・4a・13b−ヘキサヒドロ−ジベ
ンズ〔２・３；６・７〕オキセピノ〔４・５−
ｃ〕ピリジンの混合物。シス−２−メチル−１・２・３・４・4a・13b
−ヘキサヒドロ−ジベンゾ〔２・３；６・７〕チ
エピノ〔４・５−ｃ〕ピリジン。トランス−２−メチル−１・２・３・４・4a・
13b−ヘキサヒドロ−ジベンゾ〔２・３；６・
７〕チエピノ〔４・５−ｃ〕ピリジンマレエー
ト。実施例Ａ 9H−ジベンゾ〔１・２；５・６〕シクロヘ
プタ〔３・４−ｃ〕ピリジン２−メチル−9H−ジベンゾ〔１・２；５・
６〕シクロヘプタ〔３・４−ｃ〕−ピリジニウ
ムヨーダイド（式）19.9ｇとエタノールアミ
ン100mlとを160℃の油浴で撹拌しつつ２時間加
熱する。次に反応混合物をH₂Oにとり、エーテ
ルで抽出する。有機相を希釈HClで抽出し、次
に酸性水層をアルカリ性にしてエーテルで抽出
する。中性になるまでエーテル層をH₂Oで洗浄
し、Na₂SO₄で乾燥させ、蒸発乾固する。9H−
ジベンゾ〔１・２；５・６〕シクロヘプタ
〔３・４−ｃ〕ピリジン（式Ａ）7.74ｇを得
る。残留物を酢酸エチル／石油エーテル（１：
２）から晶出させる。融点：115〜117℃ 遊離塩基をHClで処理して得られるHCl塩の融
点：264〜270℃。Ｂ２・３・４・4a・９・13b−ヘキサヒドロ−
1H−ジベンゾ〔１・２；５・６〕シクロヘプ
タ〔３・４−Ｃ〕ピリジン。エタノール300ml中の遊離塩基（Ａで得られ
る）4.45ｇの溶液にナトリウム27ｇを少量ずつ
約５時間に亘り窒素下で撹拌しつつ添加する。
この過程では温度80〜90℃に維持する。５1/2
時間後、ナトリウムが完全に溶解する。次に
H₂O250mlを添加し、真空下でエタノールを蒸
留する。残留物をエーテルで抽出し、有機相を
中性になるまで水で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥し
て、蒸発乾固する。表題の化合物のシス−及び
トランス−異性体の混合物4.44ｇ（97.3％）を
得る。トルエン：エタノール（７：３）中の
Rfはシス化合物では0.09、トランス化合物では
0.15である。メチレンクロリド：メタノール
（７：３）中のRfはSiO₂上でシス化合物では
0.14、トランス化合物では0.66である。実施例２−メチル−１・２・３・４・4a・13b−ヘキ
サヒドロ−ジベンズ〔２・３；６・７〕オキセ
ピノ〔４・５−Ｃ〕ピリジン２−メチル−３・４−ジヒドロ−ジベンズ
〔２・３；６・７〕オキセピノ〔４・５−Ｃ〕ピ
リジン−１（2H）オンを無水テトラヒドロフラ
ン40mlに溶解する。溶液を窒素雰囲気下で還流し
つつ溶液中にジボラン（ガス）を30分間導入す
る。ジボランは、ジグリム５ml中に於けるBF₃−エ
ーテレート1.8mlとナトリウムボロハイドライド
450mgとの反応により生成する。還流を３時間継
続し、次に溶液を冷却して過剰量のジボランをエ
タノールで除去する。次に蒸発により混合物の容
積を減少させる。残留物に濃塩酸と水（１：１）
との混合物を添加し加熱して溶液とする。冷却
後、水層をアルカリ性にしエーテルで抽出する。
エーテル抽出物を水で洗浄し乾燥し、蒸発させ
る。シス及びトランス２−メチル−１・２・３・
４・4a・13b−ヘキサヒドロ−ジベンズ〔２・
３；６・７）オキセピノ〔４・５−Ｃ〕ピリジン
の比率約１：１の混合物280ｇを得る。メタノー
ル：アセトン（９：１）中のシス化合物のRfは
SiO₂上で0.30、同じシステム内のトランス化合物
のRfは0.36である。２−メチル−ジベンズ〔２・３；６・７〕オキ
セピノ〔４・５−Ｃ〕ピリジン−１（2H）オン
を出発物質として同様のシス及びトランス異性体
の混合物を得る。本発明化合物の優れた薬理活性を示すため、以
下の比較試験を行なつた。比較化合物は米国特許
第4002632号に開示のものである。 CNS活性ａレセルピン誘発低体温拮抗作用は、三環式抗
抑うつ剤の薬理学的性質の１つであり、抗抑う
つ活性の表示に広く使用されている。本発明化
合物に見られるレセルピン誘発低体温の促進
は、一般に全体的CNS抑制活性、特に鎮静活
性と考えられる。ｂ鎮痛剤あるいはCNS抑制（鎮静）活性を有
する化合物で処理したマウスは熱プレートによ
る熱刺激に対して有意な保護を示す。他のテス
トの結果と考え合わせて、本発明化合物の熱プ
レートテストの陽性結果は、鎮痛性活性よりも
鎮静活性によるものであると考えるべきであ
る。ｃアポモルヒネテスト（アポモネヒネ誘発マウ
スクライミング）は神経弛緩効果のテストして
よく用いられるものである。本発明化合物は全て本テストにおいて公知の化
合物よりも非常に高い活性を示す。抗セロトニン及び抗ヒスタミン活性抗ヒスタミン及び抗セロトニン活性の測定比較
には、気管支収縮テストを用いた。

【表】

Claims

【特許請求の範囲】１一般式〔式中、R₁、R₂、R₃及びR₄は夫々、水素、ヒドロ
キシ、ハロゲン、炭素原子１〜６のアルキル、炭
素原子１〜６のアルコキシ、 R₅は水素、炭素原子１〜６のアルキル、Ｘは酸素、硫黄、基−CH₂−、又はR₆が炭素原
子１〜４のアルキルである基−NR₆である〕で示
される化合物又はその塩。２Ｘが酸素であることを特徴とする特許請求の
範囲第１項に記載の化合物。３Ｘが−CH₂−であることを特徴とする特許請
求の範囲第１項に記載の化合物。４トランス立体配置を有することを特徴とする
特許請求の範囲第１項に記載の化合物。