JPS61238775A - ペプチダ−ゼ阻害活性化合物およびその製法ならびに用途 - Google Patents
ペプチダ−ゼ阻害活性化合物およびその製法ならびに用途Info
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- JPS61238775A JPS61238775A JP8087185A JP8087185A JPS61238775A JP S61238775 A JPS61238775 A JP S61238775A JP 8087185 A JP8087185 A JP 8087185A JP 8087185 A JP8087185 A JP 8087185A JP S61238775 A JPS61238775 A JP S61238775A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
〈産業上の利用分野〉
本発明は、プロリルエンドペプチダーゼ（ＥＣ。
３、４．２１．２６ Ｐｒｏｌｙｌ ｅｎｄｏ ｐｅ
ｐｔｉｄａａｅ ）に対して酵素阻害活性を示す新規な
化合物に関し、さらにその化学合成法、ならびにそれを
有効成分として含有するプロリルエンドペプチダーゼ活
性阻害剤及び薬剤、特に抗健忘症剤としての利用に関す
るものである。
ｐｔｉｄａａｅ ）に対して酵素阻害活性を示す新規な
化合物に関し、さらにその化学合成法、ならびにそれを
有効成分として含有するプロリルエンドペプチダーゼ活
性阻害剤及び薬剤、特に抗健忘症剤としての利用に関す
るものである。
〈従来技術〉
プロリルエンドペプチダーゼは、神経伝達物質とされて
いるサブスタンスＰ、ＴＲＨ（甲状腺刺激ホルモン）及
びノイロテンシンや、記憶と関係があると考えられてい
るバンプレシンに作用し、これらを不活性化することが
知られている。一方、長崎大学薬学部の鶴、芳本両氏は
、プロリルエンドペプチダーゼ活性を阻害する化合物が
、ラットのスコポラミンによる実験的健忘症を予防する
ことを見い出し、プロリルエンドペプチダーゼ活性阻害
剤質の抗健忘症剤への応用の可能性を示唆している。
いるサブスタンスＰ、ＴＲＨ（甲状腺刺激ホルモン）及
びノイロテンシンや、記憶と関係があると考えられてい
るバンプレシンに作用し、これらを不活性化することが
知られている。一方、長崎大学薬学部の鶴、芳本両氏は
、プロリルエンドペプチダーゼ活性を阻害する化合物が
、ラットのスコポラミンによる実験的健忘症を予防する
ことを見い出し、プロリルエンドペプチダーゼ活性阻害
剤質の抗健忘症剤への応用の可能性を示唆している。
〈発明が解決しようとする技術課題〉
本発明者らは、上記の知見に基づき、抗健忘症活性が強
く、かつ毒性の充分低い新規な化合物を見出すべく研究
した結果、下記一般式ＣＩ）で表わされる抗プロリルエ
ンドペプチダーゼ化合物を見い出した。その活性は現在
まで見い出されている抗プロリルエンドペプチダーゼ化
合物〔芳本忠、日本農芸化学会、講演要旨集ｐ７５２〜
７５４（１９８３）及び昭和５９年７月３１日付の特願
昭５９−１６０９９４号〕の中で最も強い阻害活性を示
す。また、本化合物、特にＳＵＡＭＩ １１７およびＳ
ＵＡＭ１１１５は低濃度で抗健忘作用に優れた成績を示
す。本発明はこれらの知見に基づき完成した。
く、かつ毒性の充分低い新規な化合物を見出すべく研究
した結果、下記一般式ＣＩ）で表わされる抗プロリルエ
ンドペプチダーゼ化合物を見い出した。その活性は現在
まで見い出されている抗プロリルエンドペプチダーゼ化
合物〔芳本忠、日本農芸化学会、講演要旨集ｐ７５２〜
７５４（１９８３）及び昭和５９年７月３１日付の特願
昭５９−１６０９９４号〕の中で最も強い阻害活性を示
す。また、本化合物、特にＳＵＡＭＩ １１７およびＳ
ＵＡＭ１１１５は低濃度で抗健忘作用に優れた成績を示
す。本発明はこれらの知見に基づき完成した。
本発明のプロリルエンドペプチダーゼインヒビター活性
を有する化合物は、一般式〔Ｉ〕：ＣＨＯ で表わされる。
を有する化合物は、一般式〔Ｉ〕：ＣＨＯ で表わされる。
式（Ｉ）の化合物のうち、プロリルエンドペプチダーゼ
インヒビター活性の大きい点で好ましい化合物は次のも
のである。なお、以下これらをカッコ内の番号で呼ぶこ
とがある。
インヒビター活性の大きい点で好ましい化合物は次のも
のである。なお、以下これらをカッコ内の番号で呼ぶこ
とがある。
ＣＨＯ
本発明化合物の製造は、一般的ペプチド合成法によシ行
なうことができるが、以下に説明する本発明の合成法に
よれば都合よく合成される。
なうことができるが、以下に説明する本発明の合成法に
よれば都合よく合成される。
なお、各略号は次の意味を表わす。
Ｚ ：ベンジルオキシカルボニル基
Ａｌａ：アラニン残基
Ｖａ ｌ ：バリン残基
Ｌｅｖ ：ロイシン残基
ＯＭｅ ：メチルエステル基
ＷＳＣＩ ： Ｎ−エチル−Ｎ’、 Ｎ’−ジメチルア
ミノプロピルカルボジイミド ＴＥＡ：ｌ−リエチルアミン ０ＯＣＲ３ 本発明の合成法により、式（Ｉ）の化合物を製造するに
は、次の一般式（■）： （式中、Ｒは前記式（１）で示された意味を表わし、Ｒ
′は メチル基、又は低級アルキル基を表わす。〕 で表わされるエステルを第三ブチルアルコールに溶解し
、水素化ホウ素す） ＩＪウムを加え、還流下メタノー
ルを滴下することによシ、次の一般式で表わされるアル
コールに変換し、次いで該アルコールをジメチルスルホ
キシド中、二酸化イオウ−ピリジン錯体で酸化すること
によシ前記一般式（１）で表わされる化合物を得ること
が出来る。また、一般式（ＩＦ）で表わされる出発物賞
はカルボキシ末端をエステル基等で保護した相当するペ
プチドと４−フェニル−ｎ−酪酸を適宜反応させて得る
ことが出来る。目的の化合物はいずれもオイル状で取得
できる。
ミノプロピルカルボジイミド ＴＥＡ：ｌ−リエチルアミン ０ＯＣＲ３ 本発明の合成法により、式（Ｉ）の化合物を製造するに
は、次の一般式（■）： （式中、Ｒは前記式（１）で示された意味を表わし、Ｒ
′は メチル基、又は低級アルキル基を表わす。〕 で表わされるエステルを第三ブチルアルコールに溶解し
、水素化ホウ素す） ＩＪウムを加え、還流下メタノー
ルを滴下することによシ、次の一般式で表わされるアル
コールに変換し、次いで該アルコールをジメチルスルホ
キシド中、二酸化イオウ−ピリジン錯体で酸化すること
によシ前記一般式（１）で表わされる化合物を得ること
が出来る。また、一般式（ＩＦ）で表わされる出発物賞
はカルボキシ末端をエステル基等で保護した相当するペ
プチドと４−フェニル−ｎ−酪酸を適宜反応させて得る
ことが出来る。目的の化合物はいずれもオイル状で取得
できる。
本化合物の２−グリシル−プロリル−β−ナフチルアミ
ドのプロリルエンドペプチターゼによる分解を阻止する
効力について調べた結果、後述の試験例に示されるごと
く非常に強い抗プロリルエンドペプチダーゼ活性を示し
、パパイン、プロメライン、トリプシン、キモトリプシ
ン、サーモライシン・ゝプシン等のプロテイナーゼには
全く阻害活性を示さなかった。
ドのプロリルエンドペプチターゼによる分解を阻止する
効力について調べた結果、後述の試験例に示されるごと
く非常に強い抗プロリルエンドペプチダーゼ活性を示し
、パパイン、プロメライン、トリプシン、キモトリプシ
ン、サーモライシン・ゝプシン等のプロテイナーゼには
全く阻害活性を示さなかった。
また、このようにして得た本化合物は新規であυ、実施
例で示すように抗健忘症作用を有する。
例で示すように抗健忘症作用を有する。
次に参考例および実施例をもって本発明の詳細な説明す
る。
る。
参考例
式（Ｉｆ）で表わされる出発物質［Ｎ−（４−フェニル
−Ｈ−ブタ／イル） −Ａｌａ−Ｐｒｏ −ＯＭｅ（Ｓ
ＵＡＭ１０９８））の合成 ａ） Ｚ −Ａｌａ−Ｐｒｏ −ＯＭｅＺ−Ａｌａ−
ＯＨ（ｌ ｄ量〕、Ｐｒｏ −ＯＭｅ ” ＨｃＬ（１
当量）及びＴＥＡ （１当量〕を乾燥地化メチレンに溶
解し、水冷下にＷＳＣＩ（１当量〕を加える。室温で２
０時間攪拌したのち、反応液をＩＮ塩酸、水、飽和重曹
水、水、及び飽和食塩水で洗い、無水硫酸マグネシウム
で乾燥する。溶媒を減圧留去して目的化合物を得る。
−Ｈ−ブタ／イル） −Ａｌａ−Ｐｒｏ −ＯＭｅ（Ｓ
ＵＡＭ１０９８））の合成 ａ） Ｚ −Ａｌａ−Ｐｒｏ −ＯＭｅＺ−Ａｌａ−
ＯＨ（ｌ ｄ量〕、Ｐｒｏ −ＯＭｅ ” ＨｃＬ（１
当量）及びＴＥＡ （１当量〕を乾燥地化メチレンに溶
解し、水冷下にＷＳＣＩ（１当量〕を加える。室温で２
０時間攪拌したのち、反応液をＩＮ塩酸、水、飽和重曹
水、水、及び飽和食塩水で洗い、無水硫酸マグネシウム
で乾燥する。溶媒を減圧留去して目的化合物を得る。
ｂ）Ｎ−（４−フェニル−ｎ−ブタメイル） −Ａｌａ
−Ｐｒｏ−ＯＭｅ （ＳＵＡＭ、１０９８ ）Ｚ−Ａｌ
ａ−Ｐｒｏ−ＯＭｅ （１当量）をエタノールに溶解
し、ＩＮ悸弁塩酸（１当量〕と、パラジウムカーボン（
少量〕を加えて接触還元により２基を除去する。反応液
を濾過したのち、溶媒を減圧留去して得られた残渣（１
当量）と、４−フェニル−ｎ−酪酸（１当量）及びＴＥ
Ａ（１当量〕を乾燥塩化メチレンに溶解し、水冷下にＷ
ＳＣＩ（１当量）を加える。室温で２０時間攪拌したの
ち、反応液をＩＮ塩酸、水、飽和１１水、水、及び飽和
食塩水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒
を減圧留去して得られる残渣を、シリカゲルを用いた中
圧カラムクロマトグラフィーで精製し、目的化合物を得
る。
−Ｐｒｏ−ＯＭｅ （ＳＵＡＭ、１０９８ ）Ｚ−Ａｌ
ａ−Ｐｒｏ−ＯＭｅ （１当量）をエタノールに溶解
し、ＩＮ悸弁塩酸（１当量〕と、パラジウムカーボン（
少量〕を加えて接触還元により２基を除去する。反応液
を濾過したのち、溶媒を減圧留去して得られた残渣（１
当量）と、４−フェニル−ｎ−酪酸（１当量）及びＴＥ
Ａ（１当量〕を乾燥塩化メチレンに溶解し、水冷下にＷ
ＳＣＩ（１当量）を加える。室温で２０時間攪拌したの
ち、反応液をＩＮ塩酸、水、飽和１１水、水、及び飽和
食塩水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒
を減圧留去して得られる残渣を、シリカゲルを用いた中
圧カラムクロマトグラフィーで精製し、目的化合物を得
る。
上記ａ）で、Ｚ−Ａｌａ−ＯＨのかわりに、７） Ｚ
−Ｖａｌ−ＯＨ，イ） Ｚ−Ｌｅｕ−０’Ｈを用いるこ
とによシ、それぞれア’） Ｚ Ｖａｌ ｐｒｏ
ＯＭｅｓイつＺ−Ｌｅｕ −Ｐｒｏ −ＯＭｅを得る
ことができる。
−Ｖａｌ−ＯＨ，イ） Ｚ−Ｌｅｕ−０’Ｈを用いるこ
とによシ、それぞれア’） Ｚ Ｖａｌ ｐｒｏ
ＯＭｅｓイつＺ−Ｌｅｕ −Ｐｒｏ −ＯＭｅを得る
ことができる。
また、ｂ〕において、Ｚ −Ａｌａ −ｐｒｏ −ＯＭ
ｅのかわシに、ア） Ｚ−Ｖａｌ−ｐｒｏ −ＯＭｅ
、イ） Ｚ −Ｌｅｕ −Ｐｒｏ−ＯＭｅを用いること
によシ、それぞれア’）Ｎ−（４−）ｘ ＝ ／Ｉ／
−ｙｌ−ブタノイｈ ） −Ｖａｌ −Ｐｒｏ −ＯＭ
ｅ（ＳＵＡＭ １１１２ ）、イつＮ−（４−フェニル
−■−ブタノイｈ ） −Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−ＯＭｅ（Ｓ
ＵＡＭ １１１．３）を得ることができる。
ｅのかわシに、ア） Ｚ−Ｖａｌ−ｐｒｏ −ＯＭｅ
、イ） Ｚ −Ｌｅｕ −Ｐｒｏ−ＯＭｅを用いること
によシ、それぞれア’）Ｎ−（４−）ｘ ＝ ／Ｉ／
−ｙｌ−ブタノイｈ ） −Ｖａｌ −Ｐｒｏ −ＯＭ
ｅ（ＳＵＡＭ １１１２ ）、イつＮ−（４−フェニル
−■−ブタノイｈ ） −Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−ＯＭｅ（Ｓ
ＵＡＭ １１１．３）を得ることができる。
実施例Ｉ
Ｎ−（４−フェニル−ｎ″−″ブタノイル） −Ａｌａ
−Ｐｒｏ−ａｔ（ＳＵＡＭ １１１０ ） Ｏ合成ａ
）Ｎ−（４−フェニル−ｎ−ブタノイル） −人１ａ−
Ｐｒｏ−ｏＬ （ＳＵＡＭ １１１０ ）の−ＣＨｏの
代シに一〇ＨｓＯＨを有する中間体（ＳＵＡＭ参考例で
得た、Ｎ−（４−フェニル−ｎ−ブタノイル） −Ａｌ
ａ−Ｐｒｏ−ＯＭｅ （２００Ｗ９ ）と水素化ホウ素
ナトリウム（６６ｖ）を第三ブチルアルコール（２−）
に溶解し、加熱攪拌する。
−Ｐｒｏ−ａｔ（ＳＵＡＭ １１１０ ） Ｏ合成ａ
）Ｎ−（４−フェニル−ｎ−ブタノイル） −人１ａ−
Ｐｒｏ−ｏＬ （ＳＵＡＭ １１１０ ）の−ＣＨｏの
代シに一〇ＨｓＯＨを有する中間体（ＳＵＡＭ参考例で
得た、Ｎ−（４−フェニル−ｎ−ブタノイル） −Ａｌ
ａ−Ｐｒｏ−ＯＭｅ （２００Ｗ９ ）と水素化ホウ素
ナトリウム（６６ｖ）を第三ブチルアルコール（２−）
に溶解し、加熱攪拌する。
次いで還流下、無水メタノール（０，４８ｍｊ）を滴下
し、滴下終了後、１時間還流攪拌する。反応液を室温に
もどし、水冷下に水（１−）を加える。メタノールと第
三ブチルアルコールを減圧留去した後、酢酸エチルで抽
出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥する。溶蝉を減圧留去して得られる粗生成物
をシリカゲルの中圧カラムクロマトグラフィー（溶媒系
；クロロホルム−メタノール〕で精製し、目的化合物（
１４０ｔＩｌｉ）を得る。
し、滴下終了後、１時間還流攪拌する。反応液を室温に
もどし、水冷下に水（１−）を加える。メタノールと第
三ブチルアルコールを減圧留去した後、酢酸エチルで抽
出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥する。溶蝉を減圧留去して得られる粗生成物
をシリカゲルの中圧カラムクロマトグラフィー（溶媒系
；クロロホルム−メタノール〕で精製し、目的化合物（
１４０ｔＩｌｉ）を得る。
更に上記 ａ）において、原料化合物としてＮ−（４−
フェニル−ｎ−ブタノイル） −Ａｌａ −ｐｒｏ−Ｏ
Ｍｅの代シに ア）Ｎ−（４−フェニル−ｎ−ブタノイル） −Ｖａｌ
−Ｐｒｏ−ＯＭｅ（ＳＵＡＭ １１１２）イ）Ｎ−（４
−フエ＝ Ａ、 −ｎ−ブタノイ＃）−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ
−ＯＭｅ（ＳＵＡＭ １１１３）を使用すると、目的化
合物として、夫々ア’）Ｎ −（４−フェニル−ｎ−ブ
タノイル） −Ｖａｌ−Ｐｒｏ−ｏｔ（ＳＵＡＭ １１
１６）イ’）Ｎ−（４−フェニル−ｎ−ブタノイル）
−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−ｏｔ（ＳＵＡＭ １１１４）を得る
ことができる。
フェニル−ｎ−ブタノイル） −Ａｌａ −ｐｒｏ−Ｏ
Ｍｅの代シに ア）Ｎ−（４−フェニル−ｎ−ブタノイル） −Ｖａｌ
−Ｐｒｏ−ＯＭｅ（ＳＵＡＭ １１１２）イ）Ｎ−（４
−フエ＝ Ａ、 −ｎ−ブタノイ＃）−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ
−ＯＭｅ（ＳＵＡＭ １１１３）を使用すると、目的化
合物として、夫々ア’）Ｎ −（４−フェニル−ｎ−ブ
タノイル） −Ｖａｌ−Ｐｒｏ−ｏｔ（ＳＵＡＭ １１
１６）イ’）Ｎ−（４−フェニル−ｎ−ブタノイル）
−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−ｏｔ（ＳＵＡＭ １１１４）を得る
ことができる。
ｂ） ＳＵＡＭ １１１Ｏ
Ｎ−（４−フェニル−ｎ−ブタノイル） −人１ａ−Ｐ
ｒｏ−ｏｔ（１３０１’１９ ）と、ＴＥＡ（０，１７
ｗ）を無水ジメチルスルホキシド（１−）に溶解し、攪
拌下に三酸化イオウ−ピリジン錯体（１２９η〕のジメ
チルスルホキシド（１−）溶液を加えた。室温で１５分
攪拌後、氷水（１０ｍ）に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、
１０％クエン酸水溶液、水、飽和重曹水、水、及び飽和
食塩水で洗い、無水硫酸す） ＩＪウムで乾燥した。溶
媒を減圧で留去し、得られる粗生成物を、シリカゲルの
中圧カラムクロマトグラフィー（溶媒系；四塩化炭素−
クロロホルム）で精製し、目的化合物（１０８■）を得
た。
ｒｏ−ｏｔ（１３０１’１９ ）と、ＴＥＡ（０，１７
ｗ）を無水ジメチルスルホキシド（１−）に溶解し、攪
拌下に三酸化イオウ−ピリジン錯体（１２９η〕のジメ
チルスルホキシド（１−）溶液を加えた。室温で１５分
攪拌後、氷水（１０ｍ）に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、
１０％クエン酸水溶液、水、飽和重曹水、水、及び飽和
食塩水で洗い、無水硫酸す） ＩＪウムで乾燥した。溶
媒を減圧で留去し、得られる粗生成物を、シリカゲルの
中圧カラムクロマトグラフィー（溶媒系；四塩化炭素−
クロロホルム）で精製し、目的化合物（１０８■）を得
た。
上記ｂ）において出発中間体化合物としてＮ−（４−７
ｘ＝ルーｎ−ブタノイ／’ ） Ａｌａ −Ｐｒ。
ｘ＝ルーｎ−ブタノイ／’ ） Ａｌａ −Ｐｒ。
−ｏＬ Ｏ代シに、
ア）Ｎ−（４−フェニル−ｎ−ブタノイル） −■ａｌ
−Ｐｒｏ−ｏＬ（ＳＵＡＭ １１１６）イ）Ｎ−（４−
７エールーｎ−ブタノイル） −Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−ｏｔ
（ＳＵＡＭ １１１４ ）を使用することにより、目
的化合物として、夫々ア’）Ｎ−（４−フェニル−ｎ−
ブタノイＡ、） −Ｖａｌ−Ｐｒｏ−ａｔ（ＳＵＡＭ
１１１７）イ’）Ｎ−（４−フェニル−ｎ−ブタノイル
） −Ｉ、ｅｕ−Ｐｒｏ−ａｔ（ＳＵＡＭ １１１５）
を得ることができる。
−Ｐｒｏ−ｏＬ（ＳＵＡＭ １１１６）イ）Ｎ−（４−
７エールーｎ−ブタノイル） −Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−ｏｔ
（ＳＵＡＭ １１１４ ）を使用することにより、目
的化合物として、夫々ア’）Ｎ−（４−フェニル−ｎ−
ブタノイＡ、） −Ｖａｌ−Ｐｒｏ−ａｔ（ＳＵＡＭ
１１１７）イ’）Ｎ−（４−フェニル−ｎ−ブタノイル
） −Ｉ、ｅｕ−Ｐｒｏ−ａｔ（ＳＵＡＭ １１１５）
を得ることができる。
得られた化合物の物性は後記光１に示す。
実施例２
抗プロリルエンドペプチダーゼ活性の測定抗プロリルエ
ンドペプチターゼ活性の測定は、芳本（Ｔ、 Ｙｏｓｈ
ｉｍｏｔｏおよびり、 Ｔｓｕｒｕ、 Ａｇｒ−Ｂｉｏ
ｌ、 （：ｈｅｍ、 ４２．２４１７．１９７８）等の
方法で行った。即ち、０゜００２５Ｍ Ｚ−グリシル
−プロリン−β−ナフチルアミド０．２５ｍ１．０．１
Ｍリン酸緩衝液（ＰＨ７，０） ０．９９−および本発
明の抗プロリルエンドペプチダーゼ化合物の溶液０．０
１−を含む混合液を試験管中で３７℃、３分間加温した
後、プロリルエンドペプチダーゼ＃液（０，２単位／−
１）を０．１−加え、３５℃で１０分間反応させた。そ
の後、１Ｍ酢酸緩衝液（ｐＨ４，０）中のトリトンＸ
−１００（Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ −１００９溶液２．０ツ
を界面活性剤の最終濃度が１０％となるように加え、室
温に１５分間放置したのち、４１０ ｎｍにおける吸光
度（ａ）を測定した０ 同時に抗プロリルエンドペプテグーゼ化合物の溶液の代
りに緩衝液のみを用いた盲検の吸光度（ｂ）を測定し、
プロリルエンドペプチダーゼ阻害率を、次式： ％式％ によシ計算し、５０チ阻害に必要な量（ＩＣｓｏ’：］
を求めた。試験結果を表２に示す。
ンドペプチターゼ活性の測定は、芳本（Ｔ、 Ｙｏｓｈ
ｉｍｏｔｏおよびり、 Ｔｓｕｒｕ、 Ａｇｒ−Ｂｉｏ
ｌ、 （：ｈｅｍ、 ４２．２４１７．１９７８）等の
方法で行った。即ち、０゜００２５Ｍ Ｚ−グリシル
−プロリン−β−ナフチルアミド０．２５ｍ１．０．１
Ｍリン酸緩衝液（ＰＨ７，０） ０．９９−および本発
明の抗プロリルエンドペプチダーゼ化合物の溶液０．０
１−を含む混合液を試験管中で３７℃、３分間加温した
後、プロリルエンドペプチダーゼ＃液（０，２単位／−
１）を０．１−加え、３５℃で１０分間反応させた。そ
の後、１Ｍ酢酸緩衝液（ｐＨ４，０）中のトリトンＸ
−１００（Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ −１００９溶液２．０ツ
を界面活性剤の最終濃度が１０％となるように加え、室
温に１５分間放置したのち、４１０ ｎｍにおける吸光
度（ａ）を測定した０ 同時に抗プロリルエンドペプテグーゼ化合物の溶液の代
りに緩衝液のみを用いた盲検の吸光度（ｂ）を測定し、
プロリルエンドペプチダーゼ阻害率を、次式： ％式％ によシ計算し、５０チ阻害に必要な量（ＩＣｓｏ’：］
を求めた。試験結果を表２に示す。
表２
実施例３
ラットを用いたスコポラミンによる実験的健忘症の予防
効果の測定（腹腔内投与〕 本発明の抗プロリルエンドペプテダーゼ化合物について
、スコポラミンによる長期記憶、固定阻害を防止する効
果を検討した。即ち、本発明の化合物を１〜／Ｋｆ、０
．２５η／胸、０．１■／ Ｋｇ、０．０２５■／Ｋｆ
になるよう調整し、生理食塩水に溶解し、夫々ウィスタ
ー（ｗｉｓｔｅｒ ）系雄性ラツ）（１００〜１２０？
）の腹腔に１回投与し、投与１時間後に電気ショック（
１，７ｍＡ）による受動的回避学習を行い、直後にスコ
ポラミン（３η／Ｋｙ）を腹腔内投与した。
効果の測定（腹腔内投与〕 本発明の抗プロリルエンドペプテダーゼ化合物について
、スコポラミンによる長期記憶、固定阻害を防止する効
果を検討した。即ち、本発明の化合物を１〜／Ｋｆ、０
．２５η／胸、０．１■／ Ｋｇ、０．０２５■／Ｋｆ
になるよう調整し、生理食塩水に溶解し、夫々ウィスタ
ー（ｗｉｓｔｅｒ ）系雄性ラツ）（１００〜１２０？
）の腹腔に１回投与し、投与１時間後に電気ショック（
１，７ｍＡ）による受動的回避学習を行い、直後にスコ
ポラミン（３η／Ｋｙ）を腹腔内投与した。
効果の判定は、２４時間後および４８時間後の受動的回
避テストで供試化合物を投与しないで、スコポラミンお
よび生理食塩水を腹腔内投与した対照の動物群と、供試
化合物の投与およびスコポラミンの投与を共に行った動
物群の各々につき、健忘症ラットおよび非健忘症ラット
の数を対比することによシ行った。
避テストで供試化合物を投与しないで、スコポラミンお
よび生理食塩水を腹腔内投与した対照の動物群と、供試
化合物の投与およびスコポラミンの投与を共に行った動
物群の各々につき、健忘症ラットおよび非健忘症ラット
の数を対比することによシ行った。
試験結果を８表３に示す。ＳＵＡＭＩＩＩＯ１ＳＵＡＭ
１１１５、ＳＵＡＭ １１１７は１Ｍ９７に１１では顕
著な効果を示さカかったが、ｏ、ｉ１Ｎ？／初、０．０
２５■／駒の化合物投与で大変強い抗健忘症効果を示し
た。
１１１５、ＳＵＡＭ １１１７は１Ｍ９７に１１では顕
著な効果を示さカかったが、ｏ、ｉ１Ｎ？／初、０．０
２５■／駒の化合物投与で大変強い抗健忘症効果を示し
た。
これらの化合物は一定の低濃度域で大変強い抗健忘症効
果を示すが、投与濃度を１００４／ＫＩｉに上昇させて
もラットには外見上変化が見られなかつｆｃ。
果を示すが、投与濃度を１００４／ＫＩｉに上昇させて
もラットには外見上変化が見られなかつｆｃ。
手 続 補 正 書
昭和６０年６月ｒ日
Claims (4)
- （１）次の一般式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中Ｒは−ＣＨ＿３、▲数式、化学式、表等がありま
す▼、または ▲数式、化学式、表等があります▼の基を表わす。） で表わされる化合物。 - （２）次の一般式（II）： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中Ｒは下記式 I で与えられる意味を表わし、Ｒ′
はメチル基又は低級アルキル基を表わす。）で表わされ
るエステルを第三ブチルアルコールに溶解し、水素化ホ
ウ素ナトリウムを加え、還流下メタノールを滴下するこ
とにより、次の一般式（III）：▲数式、化学式、表等
があります▼（III） で表わされるアルコールに変換し、次いで該アルコール
をジメチルスルホキシド中、三酸化イオウ−ピリジン錯
体で酸化することよりなる一般式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中Ｒは−ＣＨ＿３、▲数式、化学式、表等がありま
す▼、または ▲数式、化学式、表等があります▼の基を表わす。） で表わされる化合物の製造方法。 - （３）次の一般式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中Ｒは−ＣＨ＿３、▲数式、化学式、表等がありま
す▼、または ▲数式、化学式、表等があります▼の基を表わす。） で表わされる化合物を有効成分として含有するプロリル
エンドペプチダーゼ活性阻害剤。 - （４）次の一般式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中Ｒは−ＣＨ＿３、▲数式、化学式、表等がありま
す▼、または ▲数式、化学式、表等があります▼の基を表わす。） で表わされる化合物を有効成分として含有する抗健忘症
剤。
Priority Applications (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP60080871A JPH0623191B2 (ja) | 1985-04-16 | 1985-04-16 | ペプチダ−ゼ阻害活性化合物およびその製法ならびに用途 |
| AT86105231T ATE65782T1 (de) | 1985-04-16 | 1986-04-16 | Dipeptid-derivate, verfahren zur herstellung, pharmazeutische zusammensetzungen und ihre anwendung. |
| EP86105231A EP0201741B1 (en) | 1985-04-16 | 1986-04-16 | Dipeptide derivatives, processes for preparing them, pharmaceutical composition and use |
| US06/852,710 US4873342A (en) | 1985-04-16 | 1986-04-16 | Dipeptide derivative and synthesis and use thereof |
| CA000506770A CA1309805C (en) | 1985-04-16 | 1986-04-16 | Dipeptide derivative and synthesis and use thereof |
| DE8686105231T DE3680578D1 (de) | 1985-04-16 | 1986-04-16 | Dipeptid-derivate, verfahren zur herstellung, pharmazeutische zusammensetzungen und ihre anwendung. |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP60080871A JPH0623191B2 (ja) | 1985-04-16 | 1985-04-16 | ペプチダ−ゼ阻害活性化合物およびその製法ならびに用途 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS61238775A true JPS61238775A (ja) | 1986-10-24 |
| JPH0623191B2 JPH0623191B2 (ja) | 1994-03-30 |
Family
ID=13730403
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP60080871A Expired - Lifetime JPH0623191B2 (ja) | 1985-04-16 | 1985-04-16 | ペプチダ−ゼ阻害活性化合物およびその製法ならびに用途 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0623191B2 (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH01156957A (ja) * | 1986-11-20 | 1989-06-20 | Ono Pharmaceut Co Ltd | 新規なプロリナール誘導体、それらの製造方法およびそれらを含有する抗健忘症剤 |
| JP2008521853A (ja) * | 2004-12-02 | 2008-06-26 | プロビオドルグ エージー | 神経疾患治療用の新規化合物 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS60188317A (ja) * | 1984-03-09 | 1985-09-25 | Yakult Honsha Co Ltd | 抗健忘症剤 |
-
1985
- 1985-04-16 JP JP60080871A patent/JPH0623191B2/ja not_active Expired - Lifetime
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS60188317A (ja) * | 1984-03-09 | 1985-09-25 | Yakult Honsha Co Ltd | 抗健忘症剤 |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH01156957A (ja) * | 1986-11-20 | 1989-06-20 | Ono Pharmaceut Co Ltd | 新規なプロリナール誘導体、それらの製造方法およびそれらを含有する抗健忘症剤 |
| JP2008521853A (ja) * | 2004-12-02 | 2008-06-26 | プロビオドルグ エージー | 神経疾患治療用の新規化合物 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0623191B2 (ja) | 1994-03-30 |
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