JPS6087285A - ピロリルアミノピペリジン化合物およびその製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 発明者等の知る限りでは、本発明の化合物はこれまで開
示捷たは示唆されていない。

本発明の化合物は、一般式 を有する化合物およびその薬学的に許容し得る酸付加塩
である。

式中、Ｒは水素、低級アルキル、アリール低級アルキル
、シクロアルキル低級アルキル、低級アルカノイルおよ
びチェニル低級アルキルであり、Ｒ１け水素、低級アル
キル、低級アルキルカルボニル、低級アルコキシカルボ
ニル、低級１ アルキルチオカルボニル（ｃ（ｃｉ〜Ｃ５）アルキル）
、シアノ、低級アルキルアミノカルボニル、ジ低級アル
キルアミ７カルボニル、シクロアルキルカルボニル、シ
クロアルキル低級アルキルカルボニルまたは低級アルケ
ニルカルボニルであシそしてＲＩＩは水素、ハロゲンま
たは一〇Ｈ。

である。

特に好適な本発明の化合物は、Ｒがフェニルエチルであ
す、Ｒ１が低級アルコキシカルボニル、−〇　− 低ＮアルキルカルボニルまたはシアノでありそしてＲ３
が水素である式（Ｉ）の化合物である。

前述したおよび稜に使用する定義において、「低級」な
る語は、基が１〜６個の炭素原子を含有することを意味
する。「アルキル」なる語は、不飽和を含有していない
直鎖状または有枝鎖状の炭化水素例えばメチル、エチル
、プロピル、第３級ブチル、インゾロビルなどを意味す
る。「アリール低級アルキル」なる語は式（式中、２は
水素、ハロゲン、ＣＦ３、Ｎｏ、、ＮＨＩｌ。

低級アルキルまたは低級アルコキシである）を有する低
級アルキレン基の炭素からの遊離原子価結合を有する低
級アルキレン基を経て結合したアリール基例えばフェニ
ル、ｐ−ニトロフェニル、０−トルイル、ｍ−メトキシ
フェニルなどからなる１価の置換外を意味する。［アル
キ１０− レン」なる語は、アルキル基から誘導された２個の末端
炭素からの原子価結合を有する低級有枝鎖または非有枝
鎖アルキル基の２価の基例えはエチレン（−〇Ｈ２ＣＩ
Ｈ，−）、プロピレン（−ＣＨ，ＣＨ，ＣＩ（２−）、
イソプロピレン（ＣＨ，ＣＨ−ＣＨ，−）などを意味す
る。

「アルコキシ」なる１語は、エーテル酸素からの遊離原
子価結合を有するエーテル酸素を経て結合したアルキル
基からなる１価の置換分例えばメトキシ、エトキシ、イ
ンプロポキシ、ブトキシなどを意味する。「ハロゲン」
なる語は、弗素、塩素、臭素および沃素からなる族の１
種を意味する。「シクロアルキル低級アルキル」なる語
は、低級アルキル基を経て結合した３〜７個の炭素原子
の少なくとも１個の炭素環式環を有する飽和炭化水素基
例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル
、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどからなる１価の
置換分を意味する。「アルケニル」なる飴は、１個の不
飽和即ち二重結合を含有する直鎖状またけ有枝鎖状の炭
化水素例えばｃＨ２＝ｃｎ−１ＣＨ３−ＣＨ＝ＣＨ−１
■ （Ｊｌ、−Ｃ＝ＣＨ２などを意味する。「低級アルケニ
ル」なる語は、２〜６個の炭素原子を有するアルケニル
基を意味する。［チェニル低級アルキル」力る語は、 を意味する。

本発明の化合物は、次の方法で製造される。

次の方法において、Ｒ，Ｒ１およびＲ２は別に説明し彦
い限りは前述した通りである。

ＮＨ。

のｔ換された１−アミノピロールを出発物質として遣損
する。化合物（ｎ）は、典型的にフリッシユ等によって
Ｃｈｅｍ、　Ｂａｒ、　１０２巻３２６８−３２７６頁
（１９６９年）に記載されている方法で製造される。こ
の文献は、１−アきノビロールおよび置換された１−ア
ミノビロールの製造を記載している。

不活性溶剤例えばベンゼン、トルエン、シクロヘキサン
などの存在下において８０〜１２０°Ｃで２〜２４時間
加熱することによって化合物（Ｈ）を式 を有する化合物と縮合せしめ次で６０〜８０°Ｃでイソ
プロノミノールのような溶剤中で硼水素化ナトリウムの
ような還元剤で還元せしめて式を有する本発明の縮合生
成物を形成させる。

化合物（ＩＶ）を、典型的に極性溶剤例えばジメチルホ
ルムアミド、ジクロロメタン、クロロホルムなとおよび
例えばに、Ｃｏ３、Ｎａ２Ｃｏ３、ＮａＨＣＯ３などの
ような塩基の存在下において２５〜６０″Ｃの温度で２
〜２４時間在来の置換反応条件下で式Ｈａｔ−Ｃ−Ｒｓ
　（式中ＨａｔはハロゲンでありそしてＲａハ（Ｃ１−
Ｃａ　）−アルキル、シクロアルキルまたは（Ｃ１−Ｃ
ｌ！　）−アルケニルである。）を有する酸ハライドと
反応せしめて式 Ｒ を有する本発明の化合物を形成させる。

次に化合物Ｍのカルボニル基を、在来の方法で、例えば
−３０°Ｃ〜０°Ｃの温度で１〜６０分ボラン−テトラ
ヒドロフラン複合体で、塩酸中の亜鉛アマルガムで、Ｐ
（ｌのような触媒の存在下における水素で還元せしめて
煽が（Ｃ１−Ｃ３）アルキルまたは（Ｃ１”Ｃａ　）ア
ルケニルである場合はＲ１が１〜６個の炭素原子の低級
アルキルである化合物（４）をまたはＲｓがシクロアル
キルである場合はＲ１が低級アルキルシクロアルキルで
ある化合物（Ｉ）を与えることができる。Ｒ３が（Ｃ１
−０６）アルキルテある化合物（Ｖ）をＢｕｌｌ、　ｓ
ｏｃ、Ｃｈｉｍ、　Ｂｅ１ｇ。

８７巻（６）、２２９〜２３８頁（１９７８年）に報告
されている方法でｐ−メトキシフェニルチオノホスフィ
ンスルフイドニ量体と反応せしめて式 を有する本発明の化合物を形成させることができる。

化合物（ＴＶ）を、在来の置換反応条件下で式Ｈａｔ−
ＣＮ　（式中Ｈａｔはハロゲン例えばＢｒである）のハ
ロシアン化物と反応せしめて式 を有する本発明の化合物を形成させることができる。

典型的には、反応は極性溶剤例えばジメチルホルムアミ
ド、クロロホルム、ジクロロメタンなど中において２５
〜６０℃の温度で２〜２４時間実施される。

化合物■を在来の置換反応条件下で極性溶剤中で２５〜
６０℃で２〜２４時間式 ％式％（） （式中、ＨａＬはハロゲンでありそして現は（Ｃｘ−Ｃ
６）アルキルである）のノ＼ロホルメートエステルと反
応せしめて式 を有する本発明の化合物を形成させることかで１７− きる。

化合物■を式Ｒ５−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ（Ｘ）　（式中Ｒ５は（
ｃｘ〜Ｃ，）−アルキルである）のイソシアネート化合
物と反応せしめて式 を有する本発明の化合物を形成させることかできる。

典型的に、この反応は、非極性溶剤例えばペンゼ／、ト
ルエン、キシレンナト中ニオいて５０〜８０℃の温度で
４〜２４時間実施される。

次に、化合物（ｘｌ）は、例えばそのナトリウム塩（ナ
トリウム金ｉｔたは水素化ナトリウムからの）を沃化ア
ルキル例えば沃化メチルまたは硫酸ジメチルで処理する
ことによるような在来の１８− アルキル化法で更にＮ−置換することができる。

本発明の化合物は、吐乳動物における苦痛を軽減する能
力のために鎮痛剤として有用である。

化合物の活性度は、鎮痛剤に対する標準試験でアルマウ
スにおｆｆる２−フェニル−１，４−ベンゾキノン−誹
起身もだえ試Ｍ　（Ｐｒｏａ、　Ｂｏｏ、　１ｘｐｔｌ
。

Ｂ１１１．　Ｍｏａ、９５巻７２９頁（１９５７年）〕
で証明される。（ａ）　５０９６有効阻止投与量または
（１））阻止チを示す化合物の投与量で表示した若干の
化合物の鎮痛活性度は、第１表に示す通りである。

１９− 化　合　物 （１Ｈ−ビロール−１−イル）プロノ（ンアミド堪酸塩
Ｎ−（１−（２−フェニルプロピル）ピペリリン−４−
イル〕−Ｎ−（ＩＨ−ビロール−１−イル）カルノ々ミ
ン酸エチルエステルＮ−（１−（２−フェネチル）ピペ
リジン−４−イル］−Ｎ−（１Ｈ−ピロール−１−イル
）アクリルアミド塩酸塩ピロール−１−イル）プロア′
２ンチオアミド塩酸塩−−５１１０ −−５３１０ −−３０１０ −−４２１０ −１００１０ −−１００１０ −−６５１０ −−５４１０ −−９９１０ ２１一 本発明の化合物の有効量は、種々な方法の一つの方法に
よって、例えばカプセルまたは錠剤として経口的に、滅
菌溶液または懸濁液の形態で非経口的にそしである場合
においては滅菌溶液の形態で静脈内的に患者に投与する
ことができる。本発明の化合物は、それ自体有効である
けれども、安定性、結晶化の便利さ、増大した溶解度な
どの目的で薬学的に許容し得る酸付加塩の形態で処方お
よび投与することができる。

好適な薬学的に許容し得る酸付加塩は、塩酸、臭化水素
酸、硫酸、硝酸、燐酸、過塩素酸などのような無機酸な
らびに酒石酸、杓柵酸、琥珀酸、マレイン酸、フマール
酸などのような有機酸から誘導されるものを包含する。

本発明の化合物は、例えば不活性稀釈剤まだは可食担体
と共に経口的に投与することができる。これらはゼラチ
ンカプセルに封入するかま２２− たは圧搾して錠剤にすることができる。経口的治療投与
の目的に対して、化合物を賦形剤と混合しそして錠剤、
トローチ、カプセル、エリキサ−１懸濁液、シロップ、
ウェハース、チューインガムなどの形態で使用すること
ができる。

これらの製剤は、活性成分として本発明のピロリルアミ
ノビ波ＩＪ−、’ンおよび関連した化合物少なくとも４
優を含有しなければならないが、特定の形態によって変
化することができそして有利には単位の重量の４〜約７
０係の間に外し得る。このような組成物中に存在する化
合物の量は、適当な使用量が得られるような量である。

本発明による好適な組成物および製剤は、経口的使用単
位形態が本発明のピロリルアミノビ（リジンおよび関連
した化合物５．０〜３００■を含有するように製造され
る。

錠剤、ピル、カプセル、トローチなどは、ま−２３−。

た、次の補助剤を含有し得る。結合剤例えば微結晶性セ
ルローズ、トラガントゴムまたはゼラチン、賦形剤例え
ば澱粉まだはラクトース、崩壊剤例えばアルギン酸、玉
蜀黍澱粉など、潤滑剤例えばステアリン酸マグネシウム
、滑り剤例えばコロイド状二酸化珪素および甘味剤例え
ばシュクローズまだはサッカリンまたは風味剤例えば薄
荷、サリチル酸メチルまたはオレンジ風味料。使用単位
形態がカプセルである場合は、それは前述した型の物質
のほかに、脂肪油のような液状担体を含有することがで
きる。他の投与単位形態は、例えば被膜のような投与単
位の物理的形態を変化する他の種々な物質を含有するこ
とができる。このように、錠剤またはビルは、糖、シェ
ラツクまたは他のエンテリツク被覆剤で被覆することが
できる。シロップは、本発明の化合物のほかに、甘味剤
としてのシュクローズ、ある防腐剤、染料および着色剤
および風味料を含有することができる。これらの種々な
組成物の製造に使用される物質は、薬学的に純粋であり
そして使用される量で非毒性でなければならない。

非経口的治療投与の目的に対して、本発明の化合物を溶
液または懸濁液中に混合することができる。これらの製
剤は、本発明のピロリルア２ノビＡリリンおよび関連し
た化合物少々くとも０．１％を含有しなければならない
が、その型骨のα１チと約５０係との間に変化し得る。

このような組成物中に存在する本発明の化合物の量は、
適当な投与量が得られるような量である。

本発明による好適な組成物および製剤は、非経口的投与
単位が本発明のピロリルアミノピペリジンおよび関連し
た化合物５．０〜１００■を含有するように製造される
。

溶液まだは懸濁液は、また、次の補助剤を含有し得る。

滅菌稀釈剤例えば注射用水、生理食塩溶液、不揮発油、
ポリエチレングリコール、グリセリン、ゾロピレングリ
コールまたは他の合成溶剤、抗菌剤例えばベンジルアル
コールまたはメチルパラベン、抗酸化剤例えばアスコル
ビン酸または酸性亜硫酸ナトリウム、キレート剤例えば
エチレンジア電ンー四酢酸、緩衝剤例えば酢酸塩、＃Ｉ
概酸塩または燐酸塩および塩化ナトリウムまたはデキス
トローズのような緊張性調節剤。非経口的製剤は、アン
プル、使用捨て注射器またはガラスまたはプラスチック
から製造された多数回使用バイアル中に封入することが
できる。

以下の例は、説明の目的に対するものでありそして本明
細書中に説明した本発明を限定するものとして解釈され
るべきではない。別に説明２６− しない限りは、温度はすべて℃で示す。

例　１ Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−Ｎ−（１Ｈ
−ビロール−１−イル）プロノｑンアはドマレイン酸塩 シクロヘキサン中の１−アミノビロール（４，；１％０
．５５モル）および１−メチル−４−ピペリドン（６，
９１１、α０６モル）の溶液を、４λ分子ふるい上で一
夜（約１６時間）Ｒ流する。３時間後に、更に１−メチ
ル−４−ピペリドン１ｇを加える。分子ふるいを炉去し
そしてシクロヘキサンを減圧蒸発によって除去する。得
られた油をイソゾロノ９ノールに溶解しそして硼水素化
ナトリウム５ｇを加える。混合物を３時間還流下で攪拌
し次忙メタノールを加え、加熱を除去しそして混合物が
室温に冷却するまで攪拌をつづける。溶剤を減圧蒸発に
よって除去して残留＝２１− 物を得そしてこれに水を加える。混合物をジクロロメタ
ンで抽出し、ジクロロメタン溶液全飽和塩化ナトリウム
溶液および硫酸マグネシウムで乾燥しそしてジクロロメ
タンを真空蒸発して１−メチル−４−（Ｉ　Ｈ−ピロー
ル−１−イル）アミノピペリジン７＃（７８チ）を得る
。ＣＨＣｌ　３（１００ｍｌり中の１−メチル−４−（
ＩＨ−ピロール−１−イル）アミノビ滅リジン（５，４
ＬＤ、０３モル）およびトリエチルアミン（３，３５Ｆ
。

０．０３３モル）の冷却溶液に、ＣＨＣｌ３（１００Ｗ
ｔｌ　）中の塩化プロピオニル（３，０７ｇ、α０５３
モル）の溶液を滴加する。反応混合物を水浴温度で１時
間それから室温で一夜（約１６時間）攪拌する。クロロ
ホルム溶液を水で洗滌し、飽和塩化ナトリウムおよび硫
酸マグネシウムで乾燥し、そしてクロロホルムを除去し
て油４．８ｙを得る。結晶化しないけれども、エーテル
性蓚酸を加えることによって蓚酸塩を形成する。得られ
た油を塩基性化し、ジクロロメタンで抽出し、そして乾
燥して油３．２ｇを得る。この油を、アセトニトリル中
の１　ｙ６％ジエチルアミンを使用して高圧液体クロマ
トグラフ（ＨＰＬＣ）上でクロマトグラフィー処理する
。得られた遊離塩基１５９を、エーテル性マレ、イン酸
の添加によってマレイン酸塩（１，９１１）に変換しそ
して無水エタノール／エーテルから再結晶化せしめてＮ
−（１−メチルピペリジン−４−イル）−Ｎ−（１Ｈ−
ピロール−１−イル）プロパンアミドマレイン酸塩１．
８ｇを得る。融点１４６〜１４７℃。回収した出発物質
を再び重炭酸す）　ＩＪウム（１９）を含有するＣＨ１
ＩＣ１２（２０ｗｔｌ　）中で室温で一夜塩化プロビオ
ニル（ｃＬ７ｇ）と反応せしめる。処理して油を得、こ
れをエーテルに溶解しそしてマレイン酸のエーテル溶液
を加えてマレイン酸塩を得る。無水のエタノール／エー
テルから再結晶せしめて更にＮ−（１−メチルピペリジ
ン−４−イル）−Ｎ−（ＩＨ−ピロール−１−イル）プ
ロパンアきドマレイン酸＃ｌ（融点１４６〜１４７℃）
の生成物ｔｓ１ｉを得る。合した収量３．３　ｇ（９，
３９ｔリモル）。１−メチル−４−（ＩＩ（−ピロール
−１−イル）アミノピペリジンからの収率３１１１゜ 分析値（Ｃ１３Ｈ２１ＮＳ”　ＣＡＨ４０４として）Ｃ
Ｈ’　Ｎ 計算値：　５ａＯ９チ　７１８俤　１１．９６係実゛検
値：　５１１２９係　７．０２％　１２．０５チ例　２ Ｎ−（１−（２−フェネチル）ピペリジン−４−イル）
−Ｎ−（ＩＨ−ピロール−１−イル）プロパンアミド塩
酸塩 ベンぜン２５０ｄ中の１−アミノピロール３Ｏ− （６９，７５％リモル）および１−（２−７エネチル）
−４−ピペリドン（１６９，８０ミリモル）の溶液を還
流下で６時間攪拌する。反応混合物を冷却し、濾過しそ
して蒸発して油２０ｇを得る。この油をイソプロパツー
ル２ｏｏ１１１およびメタノール５０ｄに溶解しそして
ＮａＢＨ４（６１１，α１６モル）と共に還流下で２時
間攪拌する０反応混合物を冷却しそして蒸発して半固体
となし、これを水゛と共に攪拌しそしてエーテルで抽出
する。有機抽出液を水、飽和ＮｅｔＣＩで洗滌しそして
乾燥（無水のＭｇ５Ｏａ　）　Ｌ、濾過しそして蒸発し
て油２０Ｉを得る。この油をＨＰＬＣによって精製して
１−（２−７エネチル）−４−（１Ｈ−ピロール−１−
イル）アミノピペリジンからなる油１７ｇ（８６％）を
得る。重炭酸ナトリウム（２，８Ｆ、３３ｔリモル）を
含有するジクロロメタン１５０ｗＬｌ中の１−（２−７
３１− エネチル）−４−（ＩＨ−ピ四−ルー１−イル）アミノ
ピペリジン（４，５＃、１７電リモル）の溶液に、ジク
ロロメタン１０ｄ中の塩化プロピオニル（ｔ８ＩＩ、１
０電リモル）の溶液を加える。周囲温度で２日間攪拌し
た後、反応混合物を蒸発して油を得、この油を水と共に
攪拌しそして酢酸エチルで抽出する。有機抽出液を水お
よび飽和ＮａＣＪで洗滌しそして乾燥（無水のＭｇ５ｏ
、）し、炉遇しそして蒸発して油５．４Ｉを得る。この
油をエーテル性塩化水素の添加によって塩酸塩に変換し
そしてイソゾロパノール／メタノールから再結晶してＮ
−（１−（２−フェネチル）−ピペリジン−４−イル）
−Ｎ−（ＩＨ−ビロール−１−イル）プロパンアンド塩
酸塩５．１９（８４チ）を得る０分解点２７０℃。

分析値（ＣｍｏＨｍｑＮｓＯ・ＨＣＩとして）ＣＨＮ 計算値：　６６．３７係　７．８０％　１ｔ６１％実験
値：　６６．５３％　７８０％　１１５８％例　６ Ｎ−（１−（２−フェネチル）ピペリジン−４−イル）
−Ｎ−（ＩＨ−ビロール−１−イル）アセトアミド塩酸
塩 重炭酸ナトリウム（２，８Ｆ、３３ミリモル）を含有す
るジクロロメタン２００ｄ中の例１１の１−（２−フェ
ネチル）−４−（ＩＨ−ビロール−１−イル）アさノビ
ベリジン（４，５＃。

１７電りそル）の溶液に、ジクロロメタン２０ｄ中の塩
化アセチル（１５，９，１９ミ’ｊモル）の溶液を加え
る。周囲温度で２０時間攪拌した後、混合物を蒸発して
固体を得、これを水と共に攪拌しそして酢酸エチル−エ
ーテルで抽出する。有機抽出液を水および飽和ＮａＣ１
で洗滌しそして乾燥（無水のＭｇ８０４）　シ、ν過し
そして蒸発して固体５．４ｇを得る。この物質を例２に
おけるように塩酸塩に変換しそしてイソゾロパノール−
メタノールから再結晶せしめてＮ−〔１−（２−フェネ
チル）ピペリジン−４−イル〕−Ｎ−（Ｉ　Ｈ−ビロー
ル−１−イル）アセトアミド塩酸塩４．８　、Ｐ　（８
３％　）を得る。分解点２７８℃。

分析値（Ｃ１９ＨゎＮ３０・ＨＣＩ　として）ＣＨＮ 計算値：　６５．５９俤　７．５３チ　１２．０８チ実
験値：　６５．４２％　７．４８チ　１２．００−例　
４ Ｎ−（１−（２−７エネチル）ビイリジン−４−イル）
−Ｎ−（ＩＨ−ビロール−１−イル）カルバオン酸エチ
ルエステル塩酸塩 重炭酸ナトリウム（２，６Ｉｌ、３０電リモル）３４− を含有するジクロロメタン２０ｄ中の例１１の１−（２
−フェネチル）−４−（ＩＨ−ビロール−１−イル）ア
ミノピペリジン（４，１ｇ、１５ミリモル）の溶液に、
ジクロロメタン２０ｄ中のエチルクロロホルメート（１
，９ｇ、１８ミリモル）の溶液を加える。周囲温度で２
０時間攪拌した後、混合物を蒸発して固体を得、これを
水と共に攪拌しそして酢酸エチル−エーテルで抽出する
。有機抽出液を水および飽和Ｎａｃｌで洗滌しそして乾
燥（無水の’ｋ（ｇＳＯ４）　シｓ　濾過しそして蒸発
して固体５．２ｇを得る。固体３．５ｇを例２における
ように塩酸塩に変換し次にイソプロパツールから再結晶
せしめてＮ−（１−（２−フェネチル）ピペリジン−４
−イル）−Ｎ−（ＩＨ−ビロール−１−イル）カル、？
ｊン酸エチルエステル塩酸塩２．６＃（６７チ）を得る
。

３５− 分析値（ＣａｏＨｓｙＮ３０２　・ＨＣＩとして）ＣＨ
，Ｎ 計算値：　６”）、５５チ　７．４７％　１　ｔｌ　２
％実験値：　６ｉ９３係　７．５８係　１１．３２％例
　５ Ｎ−（１−（２−７エネチル）ピペリジン−４−イル）
−Ｎ−（ＩＨ−ビロール−１−イル）カルバミン酸メチ
ルエステル塩酸塩 重炭酸ナトリウム（２，５，９，３０ミリモル）を含有
するジクロロメタン１５０ｄ中の例１１の１−（２−フ
ェネチル）−４−（ＩＨ−一四一ルー１−イル）アミノ
ピペリジン（４，９゜１５オリモル）の溶液に、ジクロ
ロメタン２Ｏｔｔｔｌ中のメチルクロロホルメート（ｔ
６＃、１７ミリモル）の溶液を加える。周囲温度で２０
時間攪拌した後、反応混合物を蒸発し、水と共に攪拌し
そして酢酸エチル−エーテルで抽出する。

有機抽出液を水、飽和ＮａＣＪで洗滌し、乾燥（無水の
Ｍｇ５Ｏ，）　Ｌ、濾過し、そして蒸発して油（４，７
ｇ）を得、これをＨＰＬＣ（シリカゲル、酢酸エチル／
ヘキサン／ジエチルアミン−５０１５０／１　）によっ
て精製して固体３．７１１（７６１）を得る。

この固体を例２におけるように塩酸塩に変換しそしてイ
ソゾロパノールから再結晶せしめてＮ−（１−（２−フ
ェネチル）ピペリジン−４−イル）−Ｎ−（ＩＨ−ビロ
ール−１−イル）カルバずン酸メチルエステル塩酸塩５
．６　Ｆ　（６７チ）を得る。分解点２２２〜２２３℃
。

分析値（ＣｘｏＨｇａＮ＋ｓＯ＋１−　ＭＣＩとして）
ＣＨＮ 計算値：　６２．７１チ　７．２０チ　１ｔ５５％実験
値：　６２．４６チ　７．３５４　１１．４５％例　６ Ｎ−（１−（２−フェネチル）ピペリリン−４−イル）
−Ｎ−（ＩＨ−ビロール−１−イル）シアナきド塩酸塩 重炭酸ナトリウム２．５ｇ（３０ｆリモル）を含有する
ジクロロメタン１５０ｄ中の例１１の１−（２−フェネ
チル）−４−（ＩＨ−ビロール−１−イル）アミノピペ
リジン（４ＩＩ、　１５ミリモル）の溶液に、ジクロロ
メタン２ｓｔｕｌ中の臭化シアン（ｔ８＃、１７ミリモ
ル）の溶液を徐々に加える。周囲温度で２０時間攪拌し
た後、反応混合物を蒸発し、水と共に攪拌しそして酢酸
エチル−エーテルで抽出する。有機抽出液を水、飽和Ｎ
ａＣｊで洗滌しそして乾燥（無水のＭｇ８０４）　Ｌ、
炉遇しそして蒸発して油５ＩＩを得る。この油を例２に
おけるように塩酸塩に変換しそしてイソプロノ餐ノール
から２回再結晶せしめてＮ−（１−（２−フェネチル）
ピペリジン−４−イル）−Ｎ−（Ｉ　Ｈ−ビロール−１
−イ３８− ル）シアナ２ド塩酸塩２．７．９（５５％）を得る。

分解点２１１〜２１２℃０ 分析値（ＣｘａＨａａＮ４・Ｈ（Ｊとして）ＣＨＮ 計算値：　６５．３４％　７．０１チ　ＩＳ、９４％実
験値：　６５．０４チ　６，９４優　１ｚ０６係例　７ （ａ）　１−　（２−（４−クロロフェニル）エチル〕
−４−（１Ｈ−ビロール−１−イル）アミノピペリジン ベンゼン１００ｄ中の１−Ｃ２−（４−クロロフェニル
）エチル）−４−ヒベリドン（８，９，３５，６ミリモ
ル）および１−アミノピロール（２，７ｇ、３３．６ミ
リモル）の混合物を、６時間還流下で攪拌する。更に、
１−アミノビロール０．５　ＩＩを加えそして還流を２
時間つづけ、その後更に１−アミノピロール［１ｇＭｌ
を加えそし３９− て還流を一夜（約１６時間）つづける。更に１−アミノ
ビロール１５＃を加え次で６時間還流する。得られた混
合物を蒸発して油１３ｇを得る。この油をイソプロピル
アルコール１００ｍ／およびメタノール２５−に溶解す
る。溶液にＮａＢＨ，（２，６１１、６８ミリモル）を
加えそして得られた混合物を２時間還流する。混合物を
冷却し、蒸発しそして酢酸エチル／エーテルで抽出する
。有機抽出液を水で洗滌し、乾燥し、沖過しそして蒸発
して油１２Ｉｉを得る。この油を高圧液体クロマトグラ
フィー（シリカ、１％エタノール／酢酸エチル）によっ
て精製して１−（２−（４−クロロフェニル）エチル〕
−４−（１Ｈ−ピロール−１−イル）アミノピペリジン
の油９．６．９　（９４チ）を得る。このものは室温で
放置することによって固化する。

（ｂ）　Ｎ　−（１−（２−（４−クロロフェニル）エ
チルコピペリジン−４−イル）−Ｎ−（ＩＨ−ビｏ−ル
ー１−イル）カルノセミン酸エチルエステル塩酸塩 重炭酸ナトリウム（２，５，９，３０ミリモル）を含有
するジクロロメタン１００ｍ１中の例７ａの１−（２−
（４−１０ロフエニル）エチル〕−４−（ＩＨ−ピロー
ル−１−イル）アミノピペリジン（３，６ｇ、１２ミリ
モル）の溶液に、ジクロロメタン２０ａｌ中のエチルク
ロロホルメート（１６ｇ、１５ミリモル）の溶液を加え
る。

反応混合物を開閉温度で３時間脅拌し、次に蒸発し、水
と共に攪拌しそして酢酸エチル−エーテルで抽出する。

有機抽出液を水、飽和ＮａＣノで洗滌しそして乾燥（無
水のＭｇ５Ｏ４）　Ｌ、ｐ過しそして蒸発して油４ｇを
得る。この油をＨＰＬＣ（シリカゲル、ジクロロメタン
／酢酸エチル／ジエチルアミン：　１００／２０／１　
）によって精製して固体６．４ｇを得る。この物質を例
２におけるように塩酸塩に変換しそしてイソプロパツー
ルから再結晶せしめてＮ−（１−（２−（４−クロロフ
ェニル）エチル）　ヒヘＩＪ　Ｑソー４−イル）−Ｎ−
（１ａ−ピロール−１−イル）カルノ櫂ｚン酸エチルエ
ステル塩酸塩２．８　Ｎ　（５８ｔｓ）を得る。分解点
２５３〜２５４℃。

分析値（Ｃ’、ｏＩ（ｓｌ、（ＪＮ＋１０．−　ＨＣＩ
として）ＣＨＮ 計算値：　５ａ２５チ　６．６０チ　１ａ１９チ実験値
：　５ａ４４チ　６．５８チ　１［Ｌ２８％例　８ Ｎ−（１−（２−（４−クロロフェニル）エチル）ピペ
リジン−４−イル）−Ｎ−（１）！−ピロールー１−イ
ル）プｃ１７臂ンアきド重炭酸ナトリウム（３１，３６
ｆリモル）を含有するジクロロメタン１５０１Ｌｌ中の
例７ａの４２− １−（２−（４−クロロフェニル）エチル〕−４−（Ｉ
Ｈ−ピロール−１−イル）アミノピペリジン（５，！ｉ
＋、１６ミリモル）の溶液に、ジクロロメタン２０ｍｊ
中の塩化プロピオニル（ｔ７ｙ、ｉａミリモル）の溶液
を加える。周囲温度で４時間攪拌した後、反応混合物を
水、飽和塩化ナトリウムで洗滌しそして乾燥（無水のＭ
ｇ５ｏ４）し、沖過しそして蒸発して固体６ｇを得る。

この物質なＨＰＬＣ（シリカゲル、２０チ酢酸エチル／
ジクロロメタン）によって精製して融点８０〜８５℃の
固体３．６１１（６１’％）を得る。これをイソゾロビ
ルエーテル／石油エーテル（１：１）から再結晶せしめ
てＮ−（１−（２−（４−クロロフェニル）エチルコピ
ペリジン−４−イル）−Ｎ−（ＩＨ−ピロール−１−イ
ル）プロパンアミド２．５Ｊｉｌ（４２％）を得る。融
点８５〜８６℃。

４３− 分析値（ＣａｏＨａａＣｊＮａＯとして）ＣＨＮ 計算値：　６６．７４チ　７．２８％　１ｔ６８俤実験
値：　６６．５４％　！、１１チ　１２．００％例　９ （ａ）１−（ｎ−ブチル）−４−（ＩＨ−ビロール−１
−イル）アずノビベリジン トルエン１０ロー中の１−ブチル−４−ピペリドン（６
，２，ｌｉ＋、４０ミリモル）および１−アンノビロー
ル（３，３ＩＩ、４０ｊリモル）の溶液を、−夜（約１
６時間）還流下で攪拌する。混合物を冷却しそして次に
蒸発して油を得、これを次にイソプロノ彎ノール７５ｍ
７およびエタノール２２−に溶解する。溶液Ｋ　ＮａＢ
Ｈ＊　（５，８ｇ　。

１００ｚリモル）を加える。混合物を７０℃で２時間攪
拌し次に蒸発し、水と共に攪拌しそして酢酸エチル二エ
ーテルで抽出する。有機抽出液を水および飽和ＮａＣ１
溶液で洗滌し、乾燥（無水のＭｇ８０．　）　ｔ、、濾
過しそして蒸発して油１３１を得る。この油を高圧液体
クロマトグラフィー（シリカ、１％ジエチルアミン／酢
酸エチル）によって精製して１−（ｎ−ブチル）−４−
（１Ｈ−ビロール−１−イル）アミノピペリジンの油ａ
２Ｆを得る。

（ｂ）　Ｎ　−（１−（ｎ−ブチル）ピペリリン−４−
イル）−Ｎ−（ＩＨ−ビロール−１−イル）カルノＪ　
、％ン酸エチルエステル重炭噛ナトリウム（３１３６ミ
リモル）を含有するジクロロメタン１０〇−中の例９ａ
の１−（ｎ−ブチル）−４−（Ｉ　Ｈ−ビロール−１−
イル）アミノピペリジン（４，Ｆ、１８ミリモル）の溶
液に、ジクロロメタン２０ｔｔｒｌ中のエチルクロロホ
ルメート（２，３ｇ、２０ミリモル）の溶液を加える。

周囲温度で３時間攪拌した後、反応混合物を蒸発し、水
と共に攪拌しそして酢酸エチルで抽出する。有機抽出液
を水および飽和ＮａＣｊで洗滌しそして乾燥（無水のＭ
ｇ８０４）　Ｌ、炉遇しそして蒸発して油４．８ｇを得
る。この油をＨＰＬＣ’　（シリカゲル、酢酸エチル）
によって精製して油３．３　ｙ　（６２％　）を得る。

この油を蒸溜してＮ−（１−（ｎ−ブチル）ピペリジン
−４−イル）−Ｎ−（ＩＨ−ビロール−１−イル）カル
／セキン酸エチルエステル（沸点１３０〜１４０”Ｃ／
　（ｔ　２１１．融点４２〜４３℃）２．３ＩＩ（４３
優）を得る。

分析値（Ｃ１６Ｈ寓ツＮ５０喝として）ＣＨＮ 計算値：　６５．４９チ　９２８チ　１４．３２チ実験
値：　６５．２６チ　９．０４％　１４．０５チ例　１
Ｏ Ｎ−（１−（ｎ−ブチル）ピペリジン−４−イー４６− ル）＝Ｎ−（ＩＨ−ビロール−１−イル）プロパンアミ
ドマレイン酸塩 重炭酸ナトリウム（４１９，４８ミリモル）を含有する
ジクロロメタン１５〇−中の例９ａの１−（ｎ−ブチル
）−４−（ＩＨ−ビロール−１−イル）アミノピペリジ
ン（３，５ｇ、１６ミリモル）の溶液に、ジクロロメタ
ン２５　ｔｔｔｌ中の塩化プロピオニル（ｔ６．９．１
７ミリモル）の溶液を加える。周囲温度で５時間攪拌し
た後、反応混合物を蒸発し、水と共に攪拌しそしてエー
テルで抽出する。有機抽出液を水、飽和ＮａＣｊで洗滌
し、そして乾燥（無水のＭｇ８０４）　Ｌ、、濾過しそ
して蒸発して油４ＩＩを得る。この油をＨＰＬＣ（シリ
カ、ジクロロメタン中２０％の酢酸エチル）忙よって精
製して油３．４．９（７８％）を得ゐ。この油を例１に
おけるようにマレイン、酸塩に変換しそしてイソプロ／
Ｑノールーエーテ４７− ルから再結晶せ七めてＮ−（１−（ｎ−ブチル）ピペリ
ジン−４−イル）−Ｎ−（１Ｈ−ピローに−Ａ−イル）
フロｊｌンア２ドマレイン酸塩４１１（６４チ）を得る
。融点１３１〜１３２℃。

分析値（Ｃ１６Ｈ２’ＦＮＩＯ・ｃ、ｔｒ、ｏ、として
）ＣＨＮ 計算値：　６１．０５％　７．９４１　１［１６８％実
験値：　６ｔ１４ｑ６７．９１チ　１α６６チ例　１１ １−（２−７エネチル）−４−（１）！−ビロールー１
−イル）アミノビペリリンマレイン酸塩ベンゼン１００
ｍＪ中の１−（β−７エネチル）＝４−ピペリドン（１
２，４Ｎ１６１　ミリモル）および１−アミノビロール
（５ｇ、６１？リモル）の混合物を、還流下で７時間攪
拌する。冷却後混合物を蒸発し、イソプロ／Ｑノールｊ
ＯｃｌｔＪおよびメタノール２５ｍ１に溶解しそしてこ
の溶液に硼水素化ナトリウム（４，６１１２１ミリモル
）を加える。混合物を７０℃で２時間攪拌し、次に冷却
し、蒸発し、水と共に攪拌しそして酢酸エチル−エーテ
ル中に抽出する。有機抽出液を水、飽和ＮａＣノで洗滌
しそして乾燥（無水のＭｇ５ｏａ）し、濾過し次に蒸発
して油１７Ｉｉを得る。この油をＨＰＬＣ（シリカ、酢
酸エチル）によって精製して融点４５〜４７℃の固体１
４１１（８５チ）を得る。この物質２ｙを例１における
ようにマレイン酸塩に変換しそしてイソプロノｑノール
ーエーテルから再結晶せしめて融点１４７〜１４８℃の
１−（２−７エネチル）−４−（ＩＨ−ビロール−１−
イル）アンノビベリジンマレイン酸塩２．５１Ｉを得る
。

分析値（ＣｘｖＨｇａＮ３・Ｃ！４Ｈ，Ｏ，として）Ｃ
ＨＮ 計算値：　６５，４３％　７．０６％　１０．９０％実
験値：　６５．２９Ｔｏ　７．０７％　１α８８チ例　
１２ （ａ）　１−　（２−（４−メトキシフェニル）エチル
）−４−（ＩＨ−ピロール−１−イル）アミノピペリジ
ン ベンゼン１２５ｄ中の１−（２−（４−メトキシフェニ
ル）エチル）　−４−ピペリドン（１５Ｉ、６４ミリモ
ル）および１−アミノビロール（６，９，７３？リモル
）ノ溶液を、１２６℃で２０時間攪拌する。得られた溶
液を蒸発し、イソプロア１１１ノール１２５ｄおよびメ
タノール５゜ｄに溶解しそして次にＮａＢＨ４（６ｊｌ
　、　−１５８ミリモル）を加える。得られた混合物を
７５℃で３時間攪拌し、冷却し、蒸発し、水と共に攪拌
しそして次に酢酸エチル−エーテルで抽出する。

有機抽出液を水および飽和ＮａＣＪ溶液で洗滌し、乾燥
（無水のＭｇ５ｏ、　）　Ｌ、、炉遇しそして蒸発して
油１９７９を得る。この油を高圧液体クロマ−５０＝ トゲラフイー（シリカ、３％メタノール／ジクロ四メタ
ン）によって精製して固体１４．７　ｌｌ（７５，６％
）を得る。この固体０．５ｙをイソプ四ビルエーテルか
ら再結晶せしめて１−（２−（４−、＞Ｉ）キシフェニ
ル）エチル）−４−（ＩＩＦ（−Ｌ’クロール１−イル
）アミノピペリジンｃＬ１１Ｉを得る。

分析値（Ｃｌ８Ｈ１ｌｌＳＮ５０　として）ＣＨＮ 計算値：　７２．２０チ　ａ４２係　１４．０４係実験
値：　７２．５１％　＆４０％　１４．１ｉ（ｂ）Ｎ　
−（１−（２−（４−メトキシフェニル）エチルコピペ
リリン−４−イル）−Ｎ−（ｊＨ−ピロール−１−イル
）プロアｅンア２ド 重炭酸ナトリウム（２＃、２４％リモル）を含有するジ
クロロメタン１００ｄ中の例１２　ａ５１− の１−（２−（４−メ）キシフェニル）エチル〕−４−
（ＩＨ−ビロール−１−イル）アミノピペリジン（３，
６＃、　１２　Ｎ　ＩＪモル）の溶液に、ジクロロメタ
ン２０−中の塩化プロピオニル（ｔｌ、Ｐ、１２％リモ
ル）の溶液を加える。周囲温度で２時間攪拌した後、反
応混合物を蒸発し、水と共に攪拌し次に酢酸エチル−エ
ーテル中に抽出する。有機抽出液を水および飽和ＮａＣ
ｆで洗滌しそして乾燥（無水のＭｇ８０４）　Ｌ、濾過
しそして蒸発して固体４Ｉｉを得る。この物質をイソゾ
ロビルエーテル−石油エーテル（１：１）から再結晶せ
しめてＮ−（１−（２−（４−メトキシフェニル）エチ
ルコピペリジン−４−イル）−Ｎ−（１）！−ビロール
ー１−イル）プロパンアずド２．８１１＜６５％＞を得
る。融点８３〜８４℃。

分析値（Ｃ諸ＩＨ１ｉｌｌＮ３０ｓｌとして）ＣＨＮ 計算（ｉ：　７［Ｌ９５％　ａ２２％　１１．８２％実
験値：　７Ｑ、９８％　ａ２４’１　１１．７６％例　
１６ Ｎ−（１−（２−（４−メトキシフェニル）エチルコピ
ペリジン−４−イル）−Ｎ−（ＩＨ−ビロール−１−イ
ル）シアナミド塩酸塩重炭酸ナトリウム（３，４，！ｉ
’、４０ミリモル）を含有するジクロロメタン１５０　
ｔｕｇ中の例１２ａの１−（２−（４−メトキシフェニ
ル）エチル）−４−（ＩＨ−ビロール−１−イル）アミ
ノピペリジン（４，９，１＋、４ミリモル）の溶液に、
ジクロロメタン２５麓１中の臭化シアン（１，６、！ｉ
＋、１４．７ミリモル）の溶液を加える。周囲温度で２
０時間攪拌した後、反応混合物を蒸発し、水と共忙攪拌
しそしてエーテルで抽出する。有機抽出液を水および飽
和ＮａＣＪで洗滌しそして乾燥（無水のＭｇ８０４）　
Ｌ、濾過しそして蒸発して油５ｇを得る。この油を例２
におけるように塩酸塩に変換しそしてイソプロ／ｑノー
ルーエーテルから再結晶してＮ−（１−（２−（４−メ
トキシフェニル）エチルコピペリリン−４−イル）−Ｎ
−（ＩＨ−ビロール−１−イル）シアナミド塩酸塩２．
８．９（５８％）を得る。分解点２２７〜２２９℃。

分析値（Ｃ１ｅＨｌＡＮ４０・ＨＣＩ　として）ＣＨＮ 計算値：６３゜２３チ　６．９８チ　１５．５３チ実験
値：　６５．１７％　６．９２’！６　１５．４２％例
　１４ １−（２−フェネチル）−４−（Ｎ−（ｎ−プロピル）
−Ｎ−（ＩＨ−ビロール−１−イル）〕アきノビペリリ
ン蓚酸塩 水浴で冷却したボラン−テトラヒドロフラン５４− （ＴＨＦ　）複合体の溶液（ＴＨＦ中、α９７Ｍ、８６
ミリモル、８６−）に、テトラヒドロフラン２５ａｌ中
の例２のＮ−（１−（２−フェネチル）ビイリジン−４
−イル）−Ｎ−（ＩＨ−ビロール−１−イル）プロ／リ
ンアミド（７ＩＩ、２２ンリモル）の溶液を徐々に加え
る。周囲温度で３時間攪拌した後、反応混合物を冷却し
そして過剰のボランを３　Ｎ　ＨＣＩの緩慢な添加によ
って冷却する。次に、混合物を炭酸ナトリウムで塩基性
とかしそして析出した油を酢酸エチル−エーテルで抽出
する。有機抽出液を水および飽和ＮａＣ１で洗滌しそし
て乾燥（無水のＭｇＳＯ４）　Ｌ、、濾過しそして蒸発
して融点１２１〜１２３℃の固体８１１を得る。３　Ｎ
ＨＣ’ＡＩ　１７５ｍ＃中のこの固体の混合物を１０５
℃で３時間攪拌しそれから冷却し、水でうすめそして炭
酸ナトリウムで塩基性にする。析出した油を酢酸エチル
−エーテル５５− で抽出する。有機抽出液を水、飽和ＮａＣ６で洗滌しそ
して乾燥（無水のＭｇ５Ｏ４）　Ｌ、濾過しそして蒸発
して油７１１？得る。この油をＨＰＬＣ（シリカ、酢酸
エチル）によって精製して油５　ｇ（７５チ）を得る。

この油を例１におけるように蓚酸塩に変換しそしてイソ
ゾロパノールから再結晶せしめて１−（２−フェネチル
）−４−（Ｎ−（ｎ−プロピル）−Ｎ−（ＩＨ−ビロー
ル−１−イル）〕アミノピペリジン蓚酸塩５．５．９　
（６４チ）を得る。分解点１８８〜１９０℃。

分析値（Ｃｌｌ０Ｈ２９Ｎ３　’　Ｃ１１Ｈ１１０４と
１−て）ＣＨＮ 計算値：　６５．８１チ　７．７８チ　１α４７係実験
値：　６５．８８チ　７．７１チ　ＩＱ、３６チ例　１
５ （ａ）１−（２−フェニルプロピル）−４−（ＩＨ−ビ
ロール−１−イル）アミノビペリジベンゼン１０ＯＷＬ
ｌ中の１−アミノビロール（６，ｌｉ＋、７３．１ミリ
モル）および１−（２−フェニルプロピル）−４−ビ’
！ＩＪ）’ン（１３，８１？。

６３．５”！Ｊモル）の溶液を、還流下で３時間攪拌す
る。得られた混合物を蒸発し、イソプロパツール１００
に／およびエタノール２５−に溶解しそして得られた溶
液にＮａＢＨ４（４，８ｇ　、　０．１３モル）を加え
る。得られた混合物を７０℃で２時間攪拌し、そして次
に室・温に６日間保持する。

混合物を蒸発し、水と共に攪拌しそしてエーテルで抽出
する。有機抽出液を水、飽和ＮａＣ１溶液で洗滌しそし
て乾燥（無水のＭｇ８０４）　Ｌ、、濾過しそして蒸発
して油１８．９を得る。この油を高圧液体クロマトグラ
フィー（シリカ、３チメタノール／ジクロロメタン）に
よって精製して油１４　、Ｆ　（７７，８％　）を得る
。これは、冷却によって融点７２〜７４℃の１−（２−
フェニルプロピル）−４−（ＩＨ−ビロール−１−イル
）アミノピペリジンの固体を与える。

（ｂ）　Ｎ　−（１−（２−フェニルプロピル）ピペリ
ジン−４−イル）−Ｎ−（ＩＨ−ピル−ルー１−イル）
プロパンアミド塩酸塩 重炭酸ナトリウム（３，１１Ｉ、３７ミリモル）を含有
するジクロロメタン１０’ＯｍＪ中の例１５ａの１−（
２−フェニルプロピル）−４−（ＩＨ−ビロール−１−
イル）アミノピペリジン（３，５ｇ、　１２．３　＃リ
モル）ノ溶液に、ジクロロメタン２〇−中の塩化プロピ
オニル（ｔ　３　ｙ。

１３．６？リモル）の溶液を加える。周囲温度で６時間
攪拌した後、反応混合物を蒸発し、水と共に攪拌しそし
てエーテルに抽出する。有機抽出液を水、飽和塩化す）
　ＩＪウムで洗滌し、乾燥（無水のＭｇ５ｏ、　）　Ｌ
、濾過しそして蒸発して油−５８＝ ５ｇを得る。この油を例２におけるように塩酸Ｊ１［ニ
ｉ換しそしてイソゾロパノール−エーテルから再結晶し
てＮ−（１−（２−フェニルプロピル）ピペリジン−４
−イル）−Ｎ−（ＩＨ−ビロール−１−イル）プロノＱ
ンアミド塩酸塩４．１．９（８９チ）を得る。分解点２
５８〜２５９℃。

分析値（Ｃ３、馬、Ｎ、Ｏ−ＨＣＩとシテ）ＣＨＮ 計＊＠：　６７［１１９’ｌ　ａ０４’ｌ　１ｔｉ８％
実験値：　６７．１４’４　７．９８４　１１．１５１
１例　１６ Ｎ−（１−（フェニルプロピル）ビぼｌＪｕンー４−イ
ル）−Ｎ−（ＩＨ−ビロール−１−イル）カルバミン酸
エチルエステル！ｆｆ？塩重炭酸ナトリウム（４ｇ、４
８ミリモル＞？含有する。ジクロロメタン１００ゴ中の
例１５５９− ａの１−（２−フェニルプロピル）−４−（ＩＨ−ビロ
ール−１−イル）アミノピペリジン（ｉ５ｇ、１３．２
ミリモル）の溶液に、ジクロロメタン２０ｍ１中のエチ
ルクロロホルメート（ｔ６ｙ、１５ミリモル）の溶液を
加える。周囲温度で２０時間攪拌した後に、反応混合物
を蒸発し、水と共に攪拌しそしてエーテル中に抽出する
。

有機抽出液を水、飽和ＮａＣｌで洗滌しそして乾燥（無
水のＭｇ８０４　）　Ｌ、沖過しそして蒸発して油４．
５ｇを得る。この油をＨＰＬＣ（シリカゲル、酢酸エチ
ル）によって精製して油３．６．９　（８２％）を得る
。この油を例２におけるように塩酸塩に変換しそれから
インプロパノ−ルーエーテルから再結晶せしめてＮ−（
１−（２−フェニルプロピル）ピペリジン−４−イル）
−Ｎ−（ＩＨ−ビロール−１−イル）カルノ之ン酸エチ
ルエステル塩酸塩３．１．９　（６４チ）を得る。

分析値（Ｃ２□）（、、Ｎ、Ｏ，Ｈ（Ｊとして）ＣＨＮ 計算値：　６４．’５５％　７．７２％　Ｉ　Ｑ、７２
％実験値：　６４．２ｂ係　７．７６％　ＩＱ、５４チ
例　１７ Ｎ−（１−（２−フェネチル）ピペリリンー４−イル）
−Ｎ−（ＩＨ−ビロール−１−イル）カルバミン酸−（
ｎ−ブチル）−エステル塩酸塩 重炭酸ナトリウム（３，Ｊ、３６ミリモル）を含有する
ジクロロメタン１５０ｄ中の例１１の１−（２−フェネ
チル）−４−（ＩＨ−ビロール−１−イル）アミノピペ
リジン（５ｇ、１０ミリモル）の溶液に、ジクロロメタ
ン２〇−中のブチルクロロホルメート（２，８１！、２
０ｊｌＪモル）の溶液を加える。周囲温度で２０時間攪
拌した後、反応混合物を蒸発し、水と共に攪拌しそして
エーテルで抽出する。有機抽出液を水および飽和塩化ナ
トリウムで洗滌しそして乾燥（無水のＭｇ５Ｏ４）　Ｌ
、濾過し次に蒸発して油７Ｉを得る。この油をＨＰＬＣ
（シリカゲル、ジクロロメタン中１０チの酢酸エチル）
によって精製して融点６０℃の固体５．２　Ｉｉ（７５
％）を得る。

この物質を例２におけるように塩酸塩に変換しそしてイ
ソプロパノ−ルーエーテルから再結晶せしめてＮ−（１
−（２−フーエネチル）ピペリジン−４−イル）’−Ｎ
−（ＩＨ−ビロール−１−イル）カルバミン酸−（ｎ　
−ｉチル）−エステル塩酸塩３．２　Ｆ　（４２％　）
を得る。分解点２１６〜２１７℃。

分析値（Ｃ２５Ｈｓ１”ｔｘＯｇ　・ＨＣＩとして）Ｃ
ＨＮ 計算値：　６５．０９％　７．９５％　１［Ｌ３５チ実
験値：　６５．３７１　７．９６Ｓ　１（Ｌ３Ｂ％−〇
２− 例　１８ Ｎ−（１−（２−７エネチル）ピペリリン−４−イル）
−Ｎ−（ＩＨ−ビロール−１−イル）アクリルアミド塩
酸塩 重炭酸ナトリウム（４１９，４８ミリモル）を含有する
ジクロロメタン１５０１中の例１１の１−（２−フェネ
チル）−４−（ＩＨ−ビロール−１−イル）アミノビイ
リジン（４Ｉｌ、１４．８ミリモル）の溶液に、ジクロ
ロメタン２０ｔＪ中の塩化アクリロイル（ｊ、５ｇ、１
７ｆリモル）の溶液を加える。周囲温度で２０時間攪拌
した後、反応混合物を蒸発し、水と共に攪拌しそして酢
酸エチル−エーテルで抽出する。有機抽出液を水および
飽和塩化す）　ＩＪウムで洗滌しそして乾燥（無水のＭ
ｇ８０４）　Ｌ、、濾過しそして蒸発して固体４．８１
を得る。この物質をＨＰＬＣ（シリカゲル、ジクロロメ
タン中２０１の酢酸エチル）６３− によって精製して固体３．３ｆ（６９％）を得る。この
物質を例２におけるように塩酸塩に変換しそしてイソプ
ロパツ−ルから再結晶せしめてＮ　−［：１−（２−フ
ェネチル）キベリジンー４−イル〕−Ｎ−（ＩＨ−ピロ
ール−１−イル）アクリルアミド塩酸塩３．２ｆ（６０
チ）を得る。分解点２７８〜２７９℃。

分析値（Ｃ２゜Ｎ２．Ｎ３０・ＨＣｌとして）ＣＨＮ 計算値：　６６．７４係　７．２８係　１１．６８係実
験値：　６６．６４チ　７．２８係　１１．７６係例　
１９ Ｎ−（１−（２−フェネチル）ピペリジン−４−イル］
−Ｎ−（ＩＨ−ピロール−１−イル）−Ｎ′−メチル尿
素塩酸塩 ベンゼン１２５１中の例１１の１−（２−フェネチル）
−４−（ＩＨ−ピロール−１−イル）アミノピペリジン
（３，５ｆ、１３　ミリモル）およびイソシアン酸メチ
ル（０，８ｒ、１４　ミリモル）の溶液を、５０℃で４
時間攪拌し、それから冷却しそして蒸発して固体を得る
。この物質を温イソゾロパノールに溶解しそして例２に
おけるように塩酸塩に変換する。冷却によって、生成物
を沈澱させそして集めて分解点２５０−２５１℃の固体
３．６ｆ（７６％）を得る。この物質を再びイソプロパ
ツールから再結晶せしめてＮ−［１−（２−フェネチル
）ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（ＩＨ−ピロール−１
−イル）−Ｎ′−メチル尿素塩酸塩３．２ｆ（６８％）
を得る。分解点２５２〜２５３℃。

分析値（Ｃ１９Ｈ２６Ｎ４０・ＨＣｌとして）ＣＨＮ 計算値：　６２．８Ｂ係　７．５０チ　１５．４４係実
験値：　６２．９９％　７．５５係　１５．３１係例　
２０ （ａ）　１−（２−（２−チェニル）エチル〕−４−（
１Ｈ−ピロール−１−イル）アミノピペリジン ベンゼン２００ｍ１中の１−（２−チェニルエチル）−
４−ピはリドン（２４，６ｆ、０，１２モル）および１
−アミノピロール（１２ｆ、０．１５モル）の溶液を、
還流下で４時間攪拌する。得られた混合物を冷却しそし
て蒸発して油を得、次にこれをイソプロパツ−ル２００
−およびメタノール５０ｙｘｌＶＣ溶解する。得られた
溶液にＮａＢＨ４（９，１Ｐ／、０．２４モル）を加え
る。混合物を８０℃で２時間攪拌し、冷却し、蒸発し、
水と共に攪拌しそして酢酸エチル−エーテルで抽出する
。

有機抽出液を水および飽和ＮａＣｔ溶液で２回洗滌しそ
して乾燥（無水のＭｇ５ｏｔ　）　Ｌ、ｆ過し次に蒸発
して１−（２−（２−チェニル）エチル〕６６− −４−（１）（−ピロール−１−イル）アミノピペリジ
ンの油３３２を得る。

（ｂ）　Ｎ−（１−Ｃ２−（２−チェニル）エチルコピ
はリジン−４−イル）−Ｎ−（ＩＨ−ピロール−１−イ
ル）ソロノ餐ンアミト塩酸塩重炭酸ナトリウム（５１，
６０ミリモル）を含有するジクロロメタン１５０ＷＬｌ
中の例２０ａの１−（２−（２−チェニル）エチル１−
４−（ＩＨ−ピロール−１−イル）アミノピペリジン（
５ｔ、１８ミリモル）の溶液に、ジクロロメタン２０ｄ
中の塩化プロピオニル（２９，２２ミＩ７　％ル）の溶
液を加える。周囲温度で２時間攪拌した後、反応混合物
を蒸発し、水と共に攪拌しそして酢酸エチル−エーテル
中に抽出する。有機抽出液を水および飽和塩化ナトリウ
ムで洗滌しそして乾燥（無水のＭｇ８０４　）　Ｌ、ｆ
過しそして蒸発して油６．２２を得る。この油をＨＰＬ
Ｃ（シ６７一 リカゲル、ジクロロメタン中の２０チの酢酸エチル）に
よって精製して油４ｆ（６７％）を得る。

この油を例２におけるように塩酸塩に変換しそしてイソ
プロノ々ノールから再結晶せしめてＮ−１−［２−（２
−チェニル）エチル〕ピＲリジンー４−イル）−Ｎ−（
ＩＨ−ぎロール−１−イル）プロ／Ｑンアミド塩酸塩４
．３ｆ（６３係）を得る。分解点２７６〜２７７°ｃ。

分析値（Ｃ，８Ｈ２，Ｎ５Ｏ８−ＨＣｌとして）ＣＨ，
Ｎ 計算値：　５８．７５係　７，１２チ　１１．４２係実
験値：　５８．８２係　７．１６係　１１．１７係例　
２１ Ｎ−（１−（２−フェネチル）ピペリジン−４−イル］
−Ｎ−（ＩＨ−ピロール−１−イル）シクロブタンカル
ボン酸アミド塩酸塩 重炭酸ナトリウム（５ｆ、６０ミリモル）を含有するジ
クロロメタン１５０ｄ中の例１１の１−（２−フェネチ
ル）−４−（ＩＨ−ピロール−１−イル）アミノピペリ
ジン（４，４？、１６ミリモル）の溶液に、ジクロロン
２フ２５シクロブタンカルボン酸クロライド（２１Ｆ，
１９ミリモル）の溶液を加える。周囲温度で２０時間攪
拌した後、反応混合物を蒸発し、水と共に攪拌しそして
エーテルで抽出する。有機抽出液を水および飽和塩化ナ
トリウムで洗滌しそして乾燥（無水のＭｇ５Ｏｔ　）　
Ｌ、：濾過しそして蒸発して固体６．５１を得る。この
物質をＨＰＩＪＣ　（シリカゲル、ジクロロメタン中２
５ｑ６の酢酸エチル）によって精製して融点１０３〜１
０５℃の固体５，２ｒ（９１％）を得る。この物質を温
イソプロノｑノール中で例２におけるように塩酸塩に変
換しそして冷却によってＮ−［１−（２−フェネチル）
ピペリジン−４−イル）−Ｎ−（ＩＨ−ピロール−１−
イル）シクロブタンカルボン酸アミド塩酸塩５．０ｆ（
７９係）を得る。分解点２６４〜２６５℃。

分析値（　ＣａｇＨａｏＮ３０・ＨＣｌとして）Ｃ　Ｈ
　Ｎ 計算値：　６８．１１係　７，７９係　１０．８３係実
験値：　６Ｂ２４係　７．６８係　１０．７８係例　２
２ Ｎ−（１−（２−（２−チェニル）エチルコピペリジン
−４ーイル）−４−（ＩＨ−ピロール−１−イル）−カ
ルバミン酸エチルエステル塩酸塩 重炭酸ナトリウム（５ｆ，６０ミリモル）を含有するジ
クロロメタン１５〇−中の例２０ａの１−Ｃ　２−（　
２−チェニル）エチル］−４−（ＩＨ−ビロール−１ー
イル）アミノピペリジン（５ｔ，１８ミリモル）の溶液
に、ジクロロメタン＝７０− ２０ｍ／中のエチルクロロホルメー）　（２．４ｆ．　
２２ミリモル）の溶液を加える。周囲温度で２０時間檀
押した後、反応混合物を蒸発し、水と共に攪拌しそして
酢酸エチル−エーテルで抽出する。

有機抽出液を水および飽和塩化す）　ＩＪウムで洗滌し
、そして乾燥（無水のＭｇＳＯ４　）　Ｌ，、濾過しそ
して蒸発して固体６．３ｆを得る。この固体をＨＰＬＣ
　（シリカゲル、ジクロロメタン中２０ｅ６の酢酸エチ
ル）によって精製して融点１０４〜１０６℃の固体４ｆ
（６４％）を得る。この物質を例２におけるように塩酸
塩に変換しそしてイソプロ／Ｑノールから再結晶せしめ
てＮ−（１−Ｃ２−Ｃ２−チェニル）エチル〕ヒヘリジ
ンー４ーイル）−Ｎ−（ＩＨ−ピロール−１−イル）カ
ルバミン酸エチルエステル塩酸塩４ｆ（５７チ）を得る
。分解点２１２〜２１５℃。

分析値（　Ｃ１８　Ｈ２５　Ｎ３（％　Ｓ　−　ＨＣｌ
として）７１− ＣＨＮ 計算値：　５６．３１係　６．８３ｑＩ）１０．９５係
実験値：　５６．２２係　６．８５係　１０．８６係例
　２３ Ｎ−（１−（２−フェネチル）ビはリジン−４−イル］
−Ｎ−（ＩＨ−ビロール−１−イル）プロパンチオアミ
ド塩酸塩 ジオキサン２５４中の例２のＮ−（１−（２−フェネチ
ル）ビはリジン−４−イル］−Ｎ−（ＩＩ（−＆ロール
ー１−イル）フロノｑンアミト（４，２ｆ、１５ミリモ
ル）およびｐ−メトキシフェニルチオノホスフィンスル
フイドニ量体（２，２ｔ、６．５ミリモル）の混合物を
、７０℃で２時間攪拌し、それから冷却し、水５００−
と共に攪拌しそして酢酸エチルで抽出する。有機抽出液
を水および飽和ＮａＣｔで洗滌しそして乾燥（無水のＭ
ｇＳＯ４）　Ｌ、ｒ過しそして蒸発して油６ｆを得る。

この油を例２におけるように塩酸塩に変換しそしてイソ
プロパツールから再結晶せしめてＮ−［１−（２−フェ
ネチル）ビはリジン−４−イル）−Ｎ−（ＩＨ−ビロー
ル−１−イル）ゾｏ　、Ｑンチオアミド塩酸塩２．１　
？　（４３％　）を得る。分解点２５２〜２５３℃。

分析値（Ｃ２ｏＨ，Ｎ、５−ＨＣ／−として）ＣＨＮ 計算値：　６３．５５係　７．４７係　１１．１２チ実
験値：　／）３．６５係　７．３９係　１１．０１係例
　２４ Ｎ−（１−（２−フェネチル）ピペリリン−４−イル］
−ｙ−（ＩＨ−ビロール−１−イル）シクロプロパンカ
ルボン酸アミド塩酸塩重炭酸ナトリウム（４９，４８ミ
リモル）を含有するジクロロメタン１５０ｄ中の１−（
２−フェネチル）−４−（ＩＨ−ビロール−１−イル）
アミノピペリジン（４ｆ、１５ミリモル）の溶液に、ジ
クロロメタン２０ｔｌＬｌ中のシクロプロパンカルボン
酸クロライド（１，８ｆ、１７ミリモル）の溶液を加え
る。周囲温度で２時間攪拌した後、反応混合物を水およ
び飽和塩化す）　ＩＪウム溶液で洗滌し、無水の硫酸マ
グネシウム上で乾燥し、ｆ過し次に蒸発する。残留物を
高性能液体クロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロ
メタン中２０チの酢酸エチル）によって精製して生成物
３．３ｆ　（６６％　’）を得る。生成物を温インプロ
、ｅノール１註０ 塩に変換する。融点２８２℃（分解）。

分析値（　Ｃ２１Ｈ２’ＦＮ３０・ＨＣｔとして）Ｃ　
Ｈ　Ｎ 計算値：　６７、４５チ　７。５５チ　１１．２４チ実
験値：　６７、４４チ　７，４５チ　１１．０４係例２
５ ７４− Ｎ−（２−メチル−１Ｈ−ぎロール−１−イル）−Ｎ−
（１−（２−フェネチル）ピ堅すジンー４ーイル〕カル
バミン酸エチルエステル塩酸塩重炭酸ナトリウム（５９
．６０ミリモル）を含有するジクロロメタン１２５１中
の１−（２−フェネチル）−４−（２−メチル−１Ｈ−
ビロール−１−イル）アミノビはリジン（４ｆ，１４．
１ミリモル）の溶液に、ジクロロメタン２５ｄ中のエチ
ルクロロホルメート（　１．８　？，　１　６．６ミリ
モル）の溶液を加える。周囲温度で５時間攪拌した後、
反応混合物を水で洗滌し、無水の硫酸マグネシウム上で
乾燥し、ｆ過し次に蒸発する。

残留物を高性能液体クロマドグ２フイー（シリカゲル、
ジクロロメタン中２０係の酢酸エチル）によって精製し
て融点４８〜５０℃の生成物３ｆ（６０％）を得る。こ
の生成物を温イソプロノｑソールに溶解しそして塩酸塩
に変換する。ニーテア５− ルによる稀釈によって結晶化したこの塩は融点２１２〜
２１４°Ｃ（分解）を有す。

分析値（ＣＬＩＨ１１９Ｎ３０２・ＨＣｌとして）ＣＨ
Ｎ 計算値：６４．３５壬　７．７２チ　１０．７２係実験
値：　６４．４８係　７．６６チ　１０．５６係例　２
６ Ｎ−［１−（２−７エネチル）ピはリジン−４−イル１
−Ｎ−（ＩＨ−ピロール−１−イル）エタンチオアミド
塩酸塩 ジオキサン２５１中のＮ−［１−（２−フェネチル）ピ
ペリジン−４−イル）−Ｎ−（ＩＨ−ピロール−１−イ
ル）アセトアミド（５，５ｔ。

１１．２ミリモル）の溶液に、４−メトキシフェニルチ
オノホスフィンスルフイドニ量体（１，９１，５，６ミ
リモル）を加える。反応混合物を８０℃で２時間攪拌し
、冷却し、水と共に攪拌しそして酢酸エチルで抽出する
。有機抽出液を水および飽和塩化す）　ＩＪウム溶液で
洗滌し、無水の硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過しそ
して蒸発する。残留物を酢酸エチルに溶解しそして塩酸
塩に変換する。この塩を集めそして炭酸ナトリウム溶液
で再塩基性化して固体を得る。この固体を高性能液体ク
ロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン中の１
０係の酢酸エチル）によって精製して融点１２０〜１２
２℃の生成物２．８？（７ｉ）を得る。生成物を温イソ
プロノｑノール１００１！Ｌｌに溶解しそして塩酸塩に
変換する。

融点２６８〜２７０℃。

分析値（Ｃ，、Ｈ，、Ｎ５Ｓ−ＨＣｌとして）ＣＨＮ 計算値：　６２．７０係　７．２０係　１１．５５係実
験値：　６２．８９チ　７．６６係　１１．４３１例　
２７ Ｎ−（２−メチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）−Ｎ−
（１−（２−フェネチル）ビはリジン−４−イル〕アセ
トアミド塩酸塩 重炭酸ナトリウム（５ｆ、６０ミリモル）を含有するジ
クロロメタン１２５ＴＩＬｌ！中の１−（２−フェネチ
ル）−４−（２−メチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）
アミノビはリジン（５１，１７，６ミリモル）の溶液に
、ジクロロメタン２Ｓｒｐｉｌ中の塩化アセチル（１，
７ｆ、　２１．６　ミＩＪモル）の溶液を加える。周囲
温度で２０時間攪拌した後、反応混合物を水で洗滌し、
無水の硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過しそして蒸発
する。残留物を高性能液体クロマトグラフィー（シリカ
ゲル、ジクロロメタン中の２０チ酢酸エチル）によって
精製して生成物３．７ｒ（６５％）を得る。

生成物を塩酸塩に変換する。イソプロ／ｑノールーエー
テルからの再結晶化融点２６９〜２７０℃７８− （分解）。

分析値（ｃ、ｏｎ２．Ｎ、ｏ−ｎｃｚ　トＬ　テ）ｃ　
ＨＮ 計算値：　６６．３７係　７．８０％　１１．６１チ実
験値：　６６．２６係　７．７０壬　１１．５３係！許
出願人　へキストールセル・ファーマシュウテイカルズ
・インコーポレイテッド ７９− 第１頁の続き ■Ｉｎｔ、ＣＩ、’　識別記号　庁内整理番号３３３：
００） ６９４−

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）式 を有する化合物およびその薬学的に許容し得る酸付加塩
   〔式中、Ｒは水素、Ｃ□〜Ｃ６−アル水素、Ｃよ〜Ｃ６
   −アルキル、Ｃ工〜Ｃ６−アルコ゛キシ、ハロゲン、Ｃ
   Ｆ３、Ｎｏ、、ＮＨ，である）のアリール−００〜Ｃ６
   −アルキル、０３〜Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ６
   −アルキル、０２〜Ｃ６−アルケニルまたはチェニル−
   Ｃ１〜Ｃ６−アルキルであり、Ｒ１は水素、Ｃユ〜Ｃ６
   −アルキル、Ｃ５〜ｃ。 −シクロアルキル−Ｃ□〜Ｃ６−アルキル、Ｃよ〜も一
   アルキルカルボニル、Ｃ工〜Ｃ６−アルコキシカルボニ
   ル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオカルボニル、シアノ、Ｃ
   □〜Ｃ６−アルキルアミノカルボニル、：）−Ｃ１−Ｃ
   ６−アルキルアミノカルボニル、０３〜Ｃフーシクロア
   ルキルカルボニル、Ｃ３〜Ｃ９−シクロアルキル−〇１
   〜Ｃ６−アルキルカルボニルまたはＣ２〜Ｃ６−アルケ
   ニルカルボニルであυそしてＲ２は水素、ハロゲンまた
   はＣＨ３である〕。 範囲第１項記載の化合物。 ３）　Ｒ１カＣｚ〜Ｃ６−アルコキシカルボニル、ｃｌ
   〜Ｃ６−アルキルカルボニルまたはシアノである前記特
   許請求の範囲第２項記載の化合物。 ４）Ｒ８が水素である前記特許請求の範囲第３項記載の
   化合物。 ５）Ｎ−［１−（２−７エネチル）ピペリジン−４−イ
   ル：）−Ｎ−（ＩＨ−ピロール−１−イル）プロ／ｑン
   アミドまたはその薬学的に許容し得る酸付加塩である前
   記特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ６）　Ｎ−（１−（２−フェネチル）ピペリジン−４−
   イル］−Ｎ−（ＩＨ−ピロール−１−イル）カルバミン
   酸メチルエステル捷たはその薬学的に許容し得る酸付加
   塩である前記特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ７）Ｎ−（１−（２−フェネチル）ピペリジン−４−イ
   ル］−Ｎ−（ＩＨ−ピロール−１−イル）アクリルアミ
   ドまたはその薬学的に許容し得る酸付加塩である前記特
   許請求の範囲第１項記載の化合物。 ８）Ｎ−（１−（２−フェネチル）ピペリジン−４−イ
   ル］−Ｎ−（ＩＨ−ピロール−１−イル）−Ｎ′−メチ
   ル尿素またはその薬学的に許容し得る酸付加塩である前
   記特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ９）Ｎ−〔１−（２−フェネチル）ピペリリン−４−イ
   ル〕−Ｎ−（１Ｈ−ピロール−１−イル）プロパンチオ
   アミド捷たはその薬学的に許容し得る酸付加塩である前
   記特許請求の範囲第１項記載の化合物。 釦）薬学的に許容し得る担体と共同して活性成分として
   前記特許請求の範囲第１項記載の式０）の化合物または
   その薬学的に許容し得る酸付加塩からなる薬学的組成物
   。 １１）医薬として使用するための前記特許請求の範囲第
   １項記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容し
   得る酸付加塩。 １２）式６Ｖ） （穴中、ＲおよびＢ、は後述する通りである）の化合物
   を丈 （式中、Ｈａｔはハロゲンであり、現はＣ１％　Ｃ５−
   アルキル、Ｃ力〜Ｃ４−アルケニル、ＣＩ〜Ｇ、　−シ
   クロアルキルｉ　Ｐｃ　ハＣｓ〜ｃフーシクロアルキル
   ーＣ１″′″Ｃ１１−アルキルであり、人はＣ０〜ｃ、
   　−アルキルでありそしてＲ，はＣ□〜Ｃ６−アルキル
   である）の化合物と反応せしめてＲおよびＲ２が後述し
   た通りでありそしてＲ□が式 ％式％ の基である式（Ｉ＞の化合物を得、場合によって讐 はＲ１が−ＣＲ３である式（Ｉ）の化合物を還元せしめ
   てＢ１がＣ２〜Ｃ６−アルキルまたはＣ，！〜Ｃ，，−
   シクロアルキルー〇□〜Ｃ６−アルキルである＜　（Ｉ
   ）１ の化合物を得、場合によってけＲよが−Ｃ−凡でありそ
   してＲ３がＣよ〜Ｃ６−アルキルである式（１）の化合
   物をｐ−メトキシフェニルチオノホスフィンスルフイド
   ニ量体と反応せしめてＲ□が１ 基−Ｃ−（Ｃ□〜Ｃ６）−アルキルである式（Ｉ）の化
   合物を形成させ、そして、場合によっては在来の方法で
   その薬学的に許容し得る酸付加塩を製造することからな
   る式（■） 〔式中、Ｒは水素、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ｃ３〜の一
   シクロアルキルーＣよ〜Ｃａ　フルキル、Ｃ２〜Ｃ６ア
   ルケニルｔ＊はチェニル−０１〜ｃ６−アルキルまたは
   丈 （ｆ中、２け水素、Ｃ０〜Ｃ６−アルキル、Ｃ□〜Ｃ６
   −アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ８、ＮＯ，またはＮＨ，
   である）のアリール−Ｃ工〜ｃ６−アルキルであり、Ｒ
   □は水素、ｃｌ−０６−アルキル、ｃｌ〜Ｃ６−アルキ
   ルカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシカルボニル、Ｃ
   １〜Ｃ６−アルキルチオカルボニル、シアン、Ｃ□〜Ｃ
   ６−アルキルアミノカルボニル、ジー（０１〜ｃ６−ア
   ルキル）−アミノカルボニル、０３〜Ｃフーシクロアル
   キルカルボニル、Ｃ５〜Ｃマーシクロアルキル−ｃｌ〜
   Ｃａ　フルキルカルボニルまたｉｉ：　ｃａ〜ｃ６−ア
   ルケニルカルボニルであシそして馬は水素、ハロゲンま
   たはＣＨ５である〕の化合物およびその薬学的に許容し
   得る酸付加塩の製法。 １３）溶剤の存在下においてそして場合によっては塩基
   の存在下において２５〜８０’Ｃの温度で在来の置換反
   応φ外下において式■の化合物を式 の化合物と反応させる前記特許請求の範囲第１２項記載
   の方法。