JPS6080458A - 抗菌剤徐放性導尿カテ−テル - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は導尿カテーテルに関するものであり。

さらに詳しくは抗菌剤徐放性能を有する導尿カテーテル
に関するものである。

を髄損傷、脳出血、脳軟化症あるいは手術後の患者にお
いては、排尿困難、尿失禁などの症状を伴うことが多い
。このような場合は円滑な尿路を確保し、腎機能の維持
や改善を促すかあるいは尿の漏出を防止するといった意
味で導尿カテーテルが広く使用されている。しかし、導
尿カテーテルは長期間尿路内に留置しておくため、この
カテーテルの管内外を通じて細菌が侵入し、尿道炎、膀
胱炎、賢う炎等の感染が高頻度に発生することが知られ
ている。この対策として従来は膀胱の洗浄や殺菌剤の注
入あるいは抗生物質の予防的投与も行われているか、こ
れらは余分な操作を必要とするばかりでなく効果が不確
実である。このため。

最近では導尿カテーテル設置局所での細菌感染を根本的
に防止するために、抗菌剤が局所において一定速度で長
期間徐放されるタイプの導尿カテーテルの出現が強く望
まれている。

従来、医学あるいは薬学領域における薬剤のコントロー
ルリリース技術に関しては、゛例えば化学工学、第４５
巻、第７号４４１頁（１９８１）の総説に記載されてい
るように（１）マトリックス構造のポリマーや細孔質内
に活性物質を分散させたもの、（２）薄膜により活性物
質をマイクロカプセル化したもの。

（３）浸透圧によるオスモティックポンプを利用したも
の及び（４）活性物質を含むコア物質の外部を侵食性物
質でコーティングしたものの４種頬に大別される。これ
らのうち、薬剤の時間的経過に伴う放出量変化がない一
定速度の放出、すなわちセロ・オーダー°リリース（Ｚ
ｅｒｏ　ｏｒｄｅｒ　ｒｅｌｅａｓｅ）は（２）（３）
　（４）においては可能であるが、一般的には特別な工
夫や高度な技術が要求される。−力、（１）のポリマー
マトリックス内に薬剤を分散させたものは製造が容易で
あるために古くから種々の形態で実用化されているが、
ゼロ・オーダー・リリースは不可能であり、そのような
例は今までにほとんど知られていない。すなわち（１）
においては、一般的に初期に異常な大量放出が認められ
、その後、急激に放出量が減少し、以後、　／ｌｉ減す
る傾向が認められる。

ところで導尿カテーテルにおいてもその体内留置期間中
において、抗菌剤が一定速度で放出され続けることが重
要であることは言うまでもない。

すなわち、抗菌剤が各種の細菌に対し一定の殺菌効果を
有するためには、いわゆる最小（発育）阻止濃度（Ｍｉ
ｎｉｍａｌ　Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ　Ｃｏｎｃｅｎｔｒ
ａｔｉｏｎ＋以下旧Ｃと称す。）以上の抗菌剤が、その
使用期間中において徐放され続けることが重要であり、
一方間Ｃ以上の抗菌剤の界雷放出は経済的に不利である
ばかりでなく、尿路や膀胱内の粘膜に対し副作用として
の炎症をもたらすことになり好ましくない。

以上のような技術的背景を踏まえた上で１本発明者らは
工業的に製造の容易なマトリックスとしての特定の有機
高分子系エラストマーを主成分とする導尿カテーテルの
表面又は／及び内部に抗菌剤を分散させた系について、
ゼロ・オーダー・リリースが達成されないものかどうか
鋭意検討した結果、驚くべきことに抗菌剤として几水溶
性第４級アンモニウム塩が有機高分子系エラストマー中
に分散された系において実質的にゼロ・オーダー・リリ
ースが達成されることを見い出し２本発明に到達したも
のである。

すなわら本発明は、天然ゴム、合成ゴム、ポリウレタン
及び軟質ポリ塩化ビニルからなる群より選ばれた有機高
分子系エラストマーを主成分とする導尿カテーテルにお
い°０該カテーテルにｆｆ１ｌｔ水溶性の第４級アンモ
ニウム塩が含まれていることを特徴とする抗菌剤徐放性
導尿カテーテルである。

本発明は、特別な工夫や高度な技術を要することなく製
造方法の極めて容易なポリマーマ１〜リノクスとしての
有機高分子系エラスＩ・マー内に父１［水溶性の第４級
アンモニウム塩を分散させただりで。

実質的にゼロ・オーダー・リリースを実現した導尿カテ
ーテルを提供するものであり、その工業的意義は極めて
大きい。本発明において実質的にセロ・オーダー・リリ
ースが達成された理由については明らかではないが９本
発明におりる難水溶性の第４級アンモニウム塩の水に対
する溶解度が低いことや素材マトリックスとの相互作用
が２相乗的に作用したためと考えられる。ずなわぢ本発
明における第４級アンモニウム塩はその化学構造におい
て極性基としてのカチオン基とともに、アルキル基、ペ
ンシル基などの疎水性基をもっことを特徴とするが、こ
れらが水中に浸漬した場合水や疎水性のを機高分子系エ
ラストマー材料との相互作用において有利に作用したこ
とが考えられる。

本発明における有機高分子系エラストマーとは。

常温付近でゴム状弾性を有するものであり、天然ゴム、
合成ゴム、ポリウレタン又は軟質ポリ塩化ビニルである
。ここで天然ゴムとは、ゴム植物の樹皮に切付を行った
時に流れ出る種々の有機物及び無機物を含有した水溶液
を分散媒体とし、ゴム分を分散質とし、必要に応じてｐ
ｌ＋調整剤、加硫剤。

加硫促進剤、軟化剤、充填剤、老化防止剤等を配合した
ものを意味する。合成ゴムとしては２例えばブタジェン
、イソプレン、１，３−ペンタジェン。

１．５−へキサジエン、１，６−へブタジェン、クロロ
ブレン等のジエン糸上ツマ−の車−重合体あるいはその
共重合体があげられる。また、ポリウレタントは主鎖の
繰り返し単位中にポリイソシアナートとポリオールから
なるウレタン結合を有するエラストマーを意味する。ポ
リイソシアナ−１・とじては２例えば１−ルエンジイソ
シアナー１−．キンレンジイソシアナート、ナフタレン
ジイソシアナート、ジフェニルメタンジイソシアナート
、フェニレンジイソシアナート、エチレンジイソシアリ
ーート、シクロヘキシレンジイソシアナート、トリフェ
ニルメタントリイソシアナート、トルエントリイソシア
ナート等があげられ、ポリオールとしてハ、　例工ばエ
チレングリコール、プロピレングリコール、ブチレング
リコール、ジエチレングリコール、シクロヘキサンジオ
ール、ペンクエリスリトール、グリセリン、１，１．１
−トリメチロールプロパン等のポリオール、ポリエチレ
ングリコール、ポリプロピレングリコール、ボリテｔ・
ラメチレングリコール、ポリエチレングリコール／ポリ
プロピレングリコール共重合体等のポリエーテルポリオ
ール等があげられる。また、ポリオールには２例えばコ
ハク酸、グルタル酸、アジピン酸。

セバシン酸、イソフタル酸、フタル酸、テレフタル酸等
のジカルボン酸とエチレングリコールやプロピレングリ
コール等の縮合によって得られる両末端に水酸基を有す
るポリエステル等も含まれる。

さらに、これらのポリオールの一部をポリアミン。

ポリチオール、ポリカルボン酸等の他の活性水素化合物
に置ぎ換えたものも含まれる。また、軟質ポリ塩化ビニ
ルとしては１例えばポリ塩化ビニル単独重合体に可塑剤
を配合したものあるいは他成分との共重合により内部可
塑化したものがあげられる。前者の可塑剤としては、ジ
ブチルフタレート、ジー２−エチルへキシシフタレ−１
−，ジオクチルフクレート、ブチルラウリルフタレート
、ジラウリルフタレートブチルベンジルフタレート等の
フタル酸エステル類、ジオクチルアジペート。

ジオクチルアゼレート、ジオクチルセバケート等の直鎖
二塩基酸エステル頬、トリクレジルホスフェート、トリ
キシレニルホスフェ−１−、モノブチルジギシレニルホ
スフェート、トリオクチルボスフェート等のリン酸エス
テル類、メチルアセチルリシル−ト、プチルアセチルリ
シル−ト等のヒマシ油誘導体、大豆油等の不飽和脂肪酸
をエポキシ化したエポキシ化植物油、炭素数６〜１０の
脂肪酸のトリ又はテ１〜ラエチレングリコールエステル
、プチルフクリルブチルグリコレ−１・等のエチレング
リコール誘導体、平均分子ｉ　ｉ、ｏｏｏ〜３，０００
の粘稠な低級ポリエステル系可塑剤等があげられる。ま
た、後者の塩化ビニルの共重合モノマーとしては２例え
ば酢酸ビニル、塩化ビニリデン、アクリル酸又はメタク
リル酸及びそのエステル、マレイン酸とそのエステル、
アクリロニトリル等があげられる。

本発明における第４級アンモニウム塩とは下記の構造式
（１）で示されるものである。

ここでＲ１，Ｒ”、Ｒ３及びＲ４はアルキル基。

ベンジル基、カルボキシルアルキル基、アルキル基、ニ
トロ基、クロル原子などで置換したヘンシル基、ヒドロ
キシアルキル基、アセトキシアルキル基、アルキルフェ
ノキシ基、アルコキシアルキル基などであり、　Ｅｎｃ
ｙＣ」ｏｐｅｄｉａ　ｏｆ　Ｃ１＋ｅｍｉｃａｌＴｅｃ
ｂｎｏｌｏｇｙ＋　第１９８　、　５２１〜５３１頁　
（１９８２年。

Ｗｉｌｅｙ　Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ　Ｐｕｂｌｉ
ｃａｔｉｏｎ　）　＋西、今井。

等外共編「界面活性剤便覧」７３７〜７４７頁（１９６
０年、産業図書）　＋　Ｒ，Ｓ、５ｂｅｌｔｏｎほか＋
　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆＡｍｅｒｉｃａｎ　Ｃｈｅｍｉ
ｃａｌ　５ｏｃｉｅｔｙ、第６８巻７５３〜７５９頁（
１９４６年〉にＲ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４を組合せた種々
の第４級アンモニウム塩が記載されているが。

なかでもＲ１がヘンシル基　Ｒ２及びＲ３がメチル基、
ｌ？４がドデシル基であるベンジルジメチルドテシルア
ンモニウム塩、Ｒ１がヘンシルＬ　Ｒ２及びＲ３がメチ
ル基　Ｒ４がテＩ・ラブシル基であるヘンシルジメチル
テトラデシルアンモニウム塩。

Ｒ１がヘンシル基　Ｒ２及びＲ３がメチル基　Ｒ４がへ
キサデシル基であるヘンシルジメチルヘキサデシルアン
モニウム塩、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３がメチル基　Ｒ４がテ
トラデシル基であるトリメチルテトラデシルアンモニウ
ム塩並びに（２−（２−ｐ　−（１，１，３，３−テト
ラメチルブチル）フェノキシ）エトキシ）エチルである
ヘンゼトニウム塩は広範囲の微生物に対して強力な殺菌
力を有し、かつ人体に体する毒性も低いところから今日
医療、衛生並びに食品業界において最も広く使用されて
いる殺菌消毒剤であり９本発明においても好ましく用い
られる。上記の第４級アンモニウム塩のうち難水溶性で
あるのはＸ　がアイオダイド。

サイトレート、サルフェート、ホスフェ−１・、ボレー
トなどの塩である。

本発明にいう難水溶性とは、　２０’Ｃにおける　１０
０ｇの蒸留水に対する溶解度が０．００１〜３．０　ｇ
、　ｂ”ｆましくは０．００５〜２．０ｇの範囲のもの
を指す。水に対する溶解度が０．００１ｇ未満でば局所
での放出量が低く殺菌剤としての効力が減退する。一方
。

３．０ｇをこえるものでは初期の異常放出が認められ、
ゼロ・オーダー・リリースが実現されなくなる。

本発明の導尿カテーテルにお＆−するｆｆ１ｌｔ水溶性
の第４級アンモニウム塩の含有量はその目的と　すると
ころにより異なるが、有機高分子系エラスＩ・マーに対
して好ましくは０．０１〜３０ｗ　ｔ％、より好ましく
は０．１〜１０ｉｙｔ％である。

本発明の抗菌剤徐放性導尿カテーテルは従来公知の製造
方法を利用することにより容易に製造することができる
。例えば天然ゴムラテックス浸漬液中に浸漬型を浸漬し
て導尿カテーテルを製造する場合には、少なくとも一回
は上記抗菌剤が均一に分散された浸漬液中に浸漬し、そ
の後、熱処理を施すことにより製造することができる。

また。

押出し成型法や圧縮成型法により製造する場合には、成
型機にかける前の素練りの段階で上記抗菌剤を添加し、
その後３通常の方法で成形して製造することができる。

なお、上記抗菌剤の添加に際しては従来用いられている
分散剤あるいは分散促進剤を用いることにより、より均
一な安定した抗菌剤分散組成物を得ることが可能である
。例えば天然ゴムラテックスａの抗菌剤の添加に際して
は。

あらかじめ抗菌剤を、界面活性剤や増粘剤や保護コロイ
ドとともにボールミル内で摩砕しながら均一なペースト
状水分散物とした後に添加することが好ましい。

以上のように本発明は有機高分子系エラストマーを主成
分とする導尿カテーテルに難水溶性の第４級アンモニウ
ム塩が含まれているものであるが。

上記導尿カテーテルが体内留置された場合、尿路粘膜と
の接触面である外表面での抗菌剤の高濃度放出に伴う尿
路粘膜の炎症を防止するために、上記抗菌剤を含まない
有機高分子系エラストマーのみよりなる薄い被覆層を外
表面に設けることが好ましい。また、上記導尿カテーテ
ルの尿のＪｌｌｌ出１？＆である内表面において、抗菌
剤が溶出した後の凹面に尿中の塩やカルシウム成分が沈
着し、ひいては尿路の閉塞をきたすような事態をさ＆Ｊ
るために。

上記抗菌剤を含まない有機高分子系エラストマー＝のみ
よりなる薄い被覆層を内表面に設けることが好ましい。

さらに、上記導尿カテーテルにおいて抗菌剤の溶出に伴
う力学的強度の低下２例えばバルーンの破裂等の事態を
さけるために、」１記導尿カテーテルの外表面と内表面
の間１例えば中間に抗菌剤を含まない有機高分子系エラ
ン、トマーののよりなる層を設けることも好ましいこと
である。

以下具体的な実施例を示し本発明を詳述する。

なお２例中の「部」は「重量部」を意味する。

実施例１ ヘンシルジメチルヘキサデシルアンモニウムアイオダイ
ド３０部、及び蒸留水１００部をホールミルにて１００
時間かけて摩砕分散し、抗菌剤分散液（以下Ａ液と称す
。）を調製した。一方、固形分濃度が約５１ｈ　ｔ％の
天然ゴムラテックス　１００ｇ１！にジメナルジチオカ
ルハミン酸亜鉛Ｏ，３ａ＋＋、硫黄１．５部、亜鉛華３
部及びステアリン酸１．２部を加えた配合ラテックス液
（以下Ｂ液と称す。）を調製した。次いでＢ液１００部
に対しＡ液を５部加え浸漬液（以下ｃ　ｌ＋’ｉと称す
。）を調製した。

次に、導尿カテーテル用浸漬型を上記浸漬液中に浸油し
たのち引き上げ、乾燥（８０°Ｃ×５分）するという操
作を５回繰り返し、最後に７０℃で１０時間熱処理を施
して乾燥上り市冊約１２ｇの導尿カテーテルを作製した
。

得られた導尿カテーテルを、３７°Ｃの試験尿１００ｍ
用コに浸漬し、１日経過後、検定菌としてＢａｃｉｌｌ
ｕｓＳｕｂｔｉｌｉｓ　ＡＴＣＣ６６３３（培地ＮＵＴ
ＲＩＥＮＴＡＧＡＩ？　）を月Ｊい５円筒平板法（ディ
スク法）にて抗菌活性テストを行い、そこに生じた阻止
円の大きさからあらかじめめておいて検量線より放出さ
れた抗菌剤濃度をめた。さらに試験尿を１目ごとに新し
い試験尿に取り替えて同様の活性テストを１４回まで繰
り返した。このようにして得られた結果を表−１に示す
。

また２作製した導尿カテーテルを５人の患、Ｈについて
臨床応用したところ、２週間の体内留置においても金側
について尿路感染は認められなかった。また使用に伴う
不快感や尿路粘１模の炎症等も特に認められなかった。

比較例Ｉ Ａ液を使用せずに、Ｂ液のみからなる浸漬液を用いたほ
かは実施例１と同様にして導尿カテーテルを作製した。

この導尿カテーテルを、実施例１と同様に５人の患者に
臨床応用したところ、２人の患者については３日日にお
いて１人については４日日においてイ也の１人について
は５日日において、それぞれ尿路感染が認められた。

実施例２ Ｂ液１００部に対するＡ液の添加量を１０部とした以外
は実施例１と同様にして導尿カテーテルを得。

実施例１と同じ抗菌活性テストを行った。得られた結果
を表−１に示す。

実施例３ ヘンシルジメチルヘキサデシルアンモニウムアイオダイ
ドにかえてヘンゼトニウムアイオダイドを使用した以外
は実施例１と同様にして導尿カテーテルを得、実施例１
と同じ抗菌活性テストを行った１得られた結果を表−１
に示す。

実施例４ ヘンシルジメチルヘキサデシルアンモニウムアイオダイ
ドにかえてヘンシルジメチルヘキサデシルアンモニウム
ポスフェートを用い、天然ゴムラテックスにかえてアニ
オン性クロロプレンラテックスを用いた以外は実施例１
と同様にして導尿カテーテルを得、実施例１と同し抗菌
活性テストを行った。得られた結果を表−１に示す。

実施例５ 実施例１において作製した導尿カテーテルの内表面及び
外表面上にＢ液のみからなる厚さ約３０μの抗菌剤を含
まない被覆層を設けた。ごの導尿カテーテルについて実
施例１と同様にして抗菌剤の放出挙動を検削したところ
表−１の結果を得た。

表−１ 特許出願人　ユニ子１１株式会社

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 ＋１１　天然ゴム、合成ゴム、ポリウレタン及び軟質ポ
   リ塩化ビニルからなる群より選ばれた有機高分子系エラ
   ストマーを主成分とする導尿カテーテルにおいて、該カ
   テーテルに雑水溶性の第４級アンモニウム塩が含まれて
   いることを特徴とする抗菌剤徐放性導尿カテーテル。 （２）導尿カテーテルの外表面又は／及び内表面に有機
   高分子系エラストマーのみからなる薄い被覆層が設けら
   れている特許請求の範囲第１項記載の抗菌剤徐放性導尿
   カテーテル。 （３）導尿カテーテルの外表面と内表面の間に有機高分
   子系エラストマーのみからなる属が設けられている特許
   請求の範囲第１項記載の抗菌剤徐放性導尿カテーテル。 （４）第４級アンモニウム塩がトリメチルテトラデシル
   アンモニウム塩である特許請求の範囲第１項記載の抗菌
   剤徐放性導尿カテーテル。 （５）第４級アンモニウム塩がベンジルジメチルドデシ
   ルアンモニウム塩である特許請求の範囲第１項記載の抗
   菌剤徐放性導尿カテーテル。 （６）第４級アンモニウム塩がベンジルジメチルテトラ
   デシルアンモニウム塩である特許請求の範囲第１項記載
   の抗菌剤徐放性導尿カテーテル。 （７）第４級アンモニウム塩がベンジルジメチルヘキサ
   デシルアンモニウム塩である特許請求の範囲第１項記載
   の抗菌剤徐放性導尿カテーテル。 （８）第４級アンモニウム塩がヘンゼトニウム塩である
   特許請求の範囲第１項記載の抗菌剤徐放性導尿カテーテ
   ル。