JPH0474026B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

（産業上の利用分野） 本発明は、抗菌剤徐放性導尿カテーテルに関す
るものである。 （従来の技術） 脊髄損傷、脳出血、脳軟化症あるいは手術後の
患者においては排尿困難、尿失禁等の症状を伴う
ことが多い。このような場合は、円滑な尿路を確
保し、腎機能の維持や改善を促すか、あるいは尿
の漏出を防止するといつた意味で導尿カテーテル
が広く使用されている。しかし、導尿カテーテル
は長期間尿路内に留置しておくため、このカテー
テルの管内外を通じて細菌が侵入し、尿道炎、膀
胱炎、腎う炎等の感染が高頻度に発生することが
知られている。この対策として、従来は膀胱の洗
浄や殺菌剤の注入あるいは抗生物質の予防的投与
も行われているが、これらは余分な操作を必要と
するばかりでなく、効果が不確実である。このた
め、最近では導尿カテーテル設置局所での細菌感
染を根本的に防止するために、抗菌剤が局所にお
いて一定速度で長期間徐放されるタイプの導尿カ
テーテルの出現が強く望まれている。 導尿カテーテルを構成する素材に要求される特
性としては、その使用目的や使用形態からして適
度な柔軟性、耐水性、生体適合性、無毒性、挿入
のしすさ、カルシウム塩等の沈着がないことが挙
げられる。現在、最も多く使われている素材はコ
スト的に最も安価な天然ゴムであるが、その欠点
として例えば耐水性に劣るため１週間以上の長期
の体内留置に向かないこと、生体適合性が不良で
尿路粘膜等の炎症をもたらすこと、挿入が円滑に
行われないこと、カテーテルの管内外表面上への
カルシウムやその他塩類の沈着に伴う流路の閉塞
も抜去が難しくなること等が挙げられる。その点
シリコーンゴムはコスト的に高価であるが、上記
欠点を補うものとして近年急速に注目されつつあ
る素材である。 シリコーンゴム製導尿カテーテルに抗菌性を賦
与する方法として、現在までに次のような方法が
提案されている。例えば米国特許第3566874号及
び第3695921号明細書には、カテーテルに親水性
のアクリレート又はメタクリレートのモノマー又
はオリゴマーを含浸させ、その後、重合を完結さ
せることによりカテーテルの外面上に親水性のコ
ーテイング層を施し、その部分に抗生物質や殺菌
剤を含浸させる方法が記載されている。 また、米国特許第4055682号明細書には親水性
のＮ−ビニルピロリドン等を含浸させ、その後放
射線照射を行うことによりシリコーンにグラフト
重合させ、その部分に塩化ベンザルコニウムやヘ
キサクロロフエンや沃素等を含浸させる方法が記
載されている。また、特開昭49−34179号公報や
特開昭49−34180号公報には、それぞれ親水性重
合体としてアクリルアミド系単量体を重合させた
ものやポリビニルアルコールで被覆したカテーテ
ルが提案されている。しかしながら、これらはい
ずれもカテーテル外面上に親水性樹脂よりなるコ
ーテイング層又は被覆層を設け、その部分に抗菌
剤を物理的に吸着させたものであるから、これら
のタイプのカテーテルに共通する欠点として、(1)
抗菌剤が早期に尿中に溶出、拡散してしまうた
め、長期の抗菌活性が得られないこと、(2)親水性
の被覆層に尿等の体液が吸収されて塩濃度が飽和
状態になるとともに、その部分に核を生じ、カル
シウム塩やその他固形物が析出し、カテーテルが
詰まつたり、外面上に付着を生ずること等が指摘
されている。 （発明が解決しようとする課題） 本発明者らは、以上のような技術的背景をふま
えた上でシリコーンゴムとしての特性を生かしな
がら、長期の体内留置期間中においても尿路感染
防止に必要な一定濃度以上の抗菌剤を徐放し続
け、また、塩類の付着や閉塞のないシリコーンゴ
ム製の抗菌剤徐放性導尿カテーテルを提供するこ
とを目的として、鋭意検討の結果、シリコーンゴ
ム中に特定の抗菌剤を含有せしめることによつて
上記の目的が達成されることを見い出し、本発明
に到達したものである。 （課題を解決するための手段） すなわち、本発明は、水溶性のカチオン型抗菌
剤を含有するシリコーンゴムからなる抗菌剤徐放
性導尿カテーテルを要旨とするものである。 従来、ポリマーのマトリツクス構造内に活性物
質を分散させたものとしては種々の組合せのもの
が知られているが、この場合、マトリツクス成分
とフイラー成分の物理的性質又は化学的性質の差
異や両成分間の相互作用により、目的とする機能
を有するものを得ることは必ずしも容易ではなか
つた。むしろ、その混合操作の容易さと比べる
と、一般的にはむしろ困難を伴うのが通例であ
り、成功例も少ない。しかるに、本発明はシリコ
ーンゴムからなる導尿カテーテルのシリコーンゴ
ム中に水溶性のカチオン型抗菌剤を分散させたも
のが、シリコーンゴムとしての特性を失うことな
く、尿のような比較的高濃度の塩や有機老廃物あ
るいはタンパク等を含む体液に触れた場合でも、
長期にわたり尿中に抗菌剤を徐放し続けること及
びカルシウム塩等の析出や沈着による閉塞が認め
られないという発見に基づいており、このような
例は今までに報告されていない。このような、水
溶性のカチオン型抗菌剤がシリコーンゴムのよう
な疎水性の強いマトリツクス中に均一に分散さ
れ、なおかつ長期にわたり徐放性を示す理由につ
いては明らかでない。しかし、分散性については
水溶性のカチオン型抗菌剤は水溶性の状態では均
一であり、これをシリコーンゴム生ゴムに混合す
るので、よい分散性が得られるものと思われる。 本発明の抗菌剤徐放性導尿カテーテルを製造す
るには、例えば高重合度のオルガノポリシロキサ
ンよりなる生ゴムに充填剤及び加硫剤を混合した
コンパウンドと、水溶性のカチオン型抗菌剤とか
らなる組成物又はこれにさらに分散促進剤、顔料
等の添加剤が混合された組成物を成形すればよ
い。より具体的には、例えば、生ゴムの素練り段
階において、充填剤、加硫剤及び水溶性のカチオ
ン型抗菌剤を添加、混合したのち、押し出し成形
するか又は圧縮成形すればよい。素練りや成形に
は従来公知の種々の装置及び方法を適宜採用する
ことができる。 オルガノポリシロキサンとしては、ジメチルポ
リシロキサン、メチルフエニルポリシロキサン、
メチルビニルポリシロキサン、フロロアルキルメ
チルポリシロキサン等が好ましく用いられる。充
填剤としては、補強性充填剤としてのシリカ微粉
末が代表的であるが、例えば炭酸カルシウム、酸
化チタン、酸化亜鉛等も用いられる。また、これ
ら充填剤の分散促進剤としては、例えばシリコン
レジン類、アルコキシシラン及びシロキサン類、
ヒドロキシシラン及びシロキサン類、有機酸エス
テル類、多価アルコール類等が用いられる。加硫
剤としては有機過酸化物、脂肪酸、アゾ化合物、
白金、パラジウム、イオウが用いられるが、好ま
しいのは有機過酸化物である。有機過酸化物とし
ては、ベンゾイルパーオキサイド、ビス−２，４
−ジクロロベンゾイルパーオキサイド、ジクミル
パーオキサイド、ジターシヤリブチルパーオキサ
イド、ターシヤリブチルパーベンゾエート、ｐ−
モノクロルベンゾイルパーオキサイド、２，５−
ジメチル−２，５−ビス（ターシヤルブチルパー
オキシ）ヘキサン等が好ましく用いられる。本発
明において使用する抗菌剤がその加硫温度に耐え
るものである場合は、熱加硫型シリコーンゴムを
使用してもよいが、そうでない場合には室温加硫
型シリコーンゴムを用いることが好ましい。 本発明における水溶性のカチオン型抗菌剤と
は、分子内に正電荷と疎水基をもつ抗菌剤をい
い、好ましい具体例としては水溶性のビグアニド
化合物又はビグアニド化合物の水溶性の塩、水溶
性のアクリジン化合物又はアクリジン化合物の水
溶性の塩、水溶性の第４級アンモニウム塩系化合
物等が挙げられる。 ビグアニド化合物とは、下記の一般式（）又
は（）又は（）で示されるものである。 ここで、Ｒはアルキル基、アミノアルキル基、
フエニル基、アルキルフエニル基、ハロゲン化フ
エニル基、ハイドロキシフエニル基、メトキシフ
エニル基、カルボキシフエニル基、ナフチル基又
はニトリル基であり、R′は水素又はアルキル基
である。なお、ｍ及びｎは正の整数であるが、２
〜10の範囲が好適である。本発明で使用される水
溶性のビグアニド化合物又はビグアニド化合物の
水溶性の塩の好適な具体例を挙げれば、１，６−
ジ−（４−クロロフエニルビグアニド）ヘキサン
グルコネート等である。 アクリジン化合物とは、下記のアクリジン骨格
（）を有する化合物であり、「大有機化学」第16
巻第286〜326頁（朝倉書店、昭和34年）に種々の
誘導体が記載されている。 本発明で使用される水溶性のアクリジン化合物
又はアクリジン化合物の水溶性の塩の好適な具体
例としては、６，９−ジアミノ−２−エトキシア
クリジン乳酸塩等が挙げられる。 第４級アンモニウム塩とは、下記の構造式
（）で示されるものである。 ここで、R₁，R₂，R₃及びR₄はアルキル基、ベ
ンジル基、カルボキシアルキル基、アルキル基又
はニトロ基又はクロル原子等で置換したベンジル
基、ヒドロキシアルキル基、アセトキシアルキル
基、アルキルフエノキシアルコキシアルキル基等
である。Encyclopedia of Chemical
Technology第19巻、第521〜531頁（1932年，
Wiley International Publication）西、今井、
笠井共編「界面活性剤便覧」第737〜747頁（1960
年、産業図書）、R.S.Sheltonほか、Journal of
American Chemacal Society、第68巻、第753
〜759頁（1964年）に、R₁，R₂，R₃，R₄を組み
合わせた種々の第４級アンモニウム塩が記載され
ているが、これらのなかでも、R₁がベンジル基、
R₂及びR₃がメチル基、R₄がドデシル基であるベ
ンジルジメチルドデシルアンモニウム塩、R₁が
ベンジル基、R₂及びR₃がメチル基、R₄がテトラ
デシル基であるベンジルジメチルテトラデシルア
ンモニウム塩、R₁がベンジル基、R₂及びR₃がメ
チル基、R₄がヘキサデシル基であるベンジルジ
メチルヘキサデシルアンモニウム塩、R₁，R₂及
びR₃がメチル基、R₄がテトラデシル基であるト
リメチルテトラデシルアンモニウム塩ならびに
（２−（２−ｐ−（１，１，３，３−テトラメチル
ブチル）フエノキシ）エトキシ）エチルであるベ
ンゼトニウム塩等が本発明において好ましく使用
される水溶性第４級アンモニウム塩として挙げら
れる。Ｘとしては、通常のクロライド、ブロマイ
ド、アイオダイド、サイトレート、サルフエー
ト、ホスフエート、ボレート等である。また、
R₁，R₂，R₃，R₄の中の一つがポリマー主鎖であ
り、これら第４級アンモニウム塩が側鎖に組み込
まれた型のポリマー型第４級アンモニウム塩化合
物も本発明において同様に有効である。 導尿カテーテルにおいてもその体内留置期間中
において、抗菌剤が一定速度で放出され続けるこ
と、すなわち、ゼロ・オーダー・リリース（zero
order release）が好ましいことは言うまでもな
い。抗菌剤のいわゆる最小（発育）阻止濃度
（Minimal Inhibitory Concentration）以上の異
常放出は経済的に不利であるばかりでなく、尿路
や膀胱内の粘膜に対し、副作用としての炎症をも
たらすことになり、好ましくない。一般的にポリ
マーマトリツクス内に薬剤を分散させたものはゼ
ロ・オーダー・リリースは困難であるが、本発明
に用いられる水溶性のカチオン型抗菌剤は実質的
にゼロ・オーダー・リリースを実現するもので、
特に水溶性のビグアニド化合物又はビグアニド化
合物の水溶性の塩及び水溶性のアクリジン化合物
又はアクリジン化合物の水溶性の塩及び水溶性の
第４級アンモニウム塩が好ましく用いられる。こ
こでいう水溶性とは、20℃における100ｇの水に
対する溶解度が3.0ｇを超えるものを指す。本発
明に用いる水溶性のカチオン型抗菌剤の中で、特
に好ましく用いられる水溶性の抗菌剤を例示すれ
ば、１，６−ジ−（４−クロロフエニルビグアニ
ド）ヘキサンのグルコン酸塩等、６，９−ジアミ
ノ−２−エトキシアクリジンの乳酸塩、アクラニ
ール（６−クロロ−９−（３−ジエチルアミノ−
２−オキシ）プロピルアミノ−２−メトキシアク
リジン）、ベンジルジメチルテトラデシルアンモ
ニウムクロライド、メチルベンゼトニウムクロラ
イド、ベンゼトニウムクロライド、ベンザルコニ
ウムクロライド等が挙げられる。 本発明における水溶性のカチオン型抗菌剤のシ
リコーンゴム中への配合量はそれぞれの種類や組
合せにより異なるが、一般的にはシリコーンゴム
に対して0.1〜50重量％、より好ましくは0.5〜25
重量％が適当である。この場合、0.1重量％以下
では目的とする抗菌力が十分得にくく、一方、50
重量％以上ではシリコーンゴムのエラストマーと
しての物性が損なわれる傾向がある。 （実施例） 以下、実施例を示し、本発明をさらに具体的に
詳述する。なお、例中、「部」は「重量部」を意
味する。 実施例 １ メチルビニルポリシロキサン生ゴム100部、煙
霧質シリカ25部、ビス−２，４−ジクロルベンゾ
イルパーオキサイド0.5部及び抗菌剤として易水
溶性の１，６−ジ−（４−クロロフエニルビグア
ニド）ヘキサンのグルコン酸塩15部を加え、ゴム
用ロール機でよく素練りしたものを押し出し成形
機にかけ、200℃で２分間加熱することにより外
径５mm、内径３mm、長さ350mmのチユーブを作製
した。これを130℃で１週間、後加硫を施し、以
後常法により導尿カテーテルを作成した。得られ
た導尿カテーテルを37℃の試験尿100ml中に浸漬
し、１日経過後、検定菌としてBacillus subtilis
ATCC6633（培地NUTRIENT AGAR）を用い、
円筒平板法（デイスク法）にて抗菌活性テストを
行い、そこに生じた阻止円の大きさから、あらか
じめ求めておいて検量線より放出された抗菌剤濃
度を求めた。さらに、試験尿を１日毎に新しい試
験尿に取り替えて同様の活性テストを14回まで繰
り返した。このようにして得られた結果を表−１
に示す。 また、カテーテルを実際に５人の患者に臨床応
用したところ、２週間の体内留置においても全例
について尿路感染は認められなかつた。また、カ
テーテル内部での固形物の沈着による尿路の閉塞
も認められず、カテーテルの抜去も患者に苦痛を
与えることもなくスムースに行われた。 比較例 １ 抗菌剤を含まない市販のシリコーンゴム製導尿
カテーテルを実施例１と同様にして５人の患者に
臨床応用したところ、１人については３日目にお
いて、２人については５日目において、他の１人
においては７日目においてそれぞれ尿路感染が認
められた。 実施例 ２ メチルフエニルシリコーン生ゴム100部に煙霧
質シリカ20部、ベンゾイルパーオキサイド0.2部
及び抗菌剤として水溶性の６，９−ジアミノ−２
−エトキシアクリジンの乳酸塩（20℃における水
100ｇに対する溶解度が約５ｇ）20部を加え、ゴ
ム用ロール機でよく素練りしたものを押し出し成
形機にかけ、200℃で２分間加熱することにより
外径５mm、内径３mm、長さ350mmのチユーブを作
製した。これを180℃で２日間、後加硫を施し、
以後常法により導尿カテーテルを作製した。得ら
れた導尿カテーテルについて、実施例１と同じ抗
菌活性テストを行つたところ、表−１に示す結果
を得た。 また、このカテーテルを実際に５人の患者に臨
床応用したところ、３週間の体内留置においても
全例について尿路感染は認められなかつた。ま
た、カテーテル内部での固形物の沈着による尿路
の閉塞も認められず、カテーテルの抜去も患者に
苦痛を与えることもなくスムースに行われた。 実施例 ３ 末端を水酸基で封鎖したジメチルポリシロキサ
ン100部、シリカエアロゲル10部、メチルトリエ
トキシシラン２部、ジブチルすずジラウレート
0.2部及び抗菌剤として易水溶性のベンジルジメ
チルテトラデシルアンモニウムクロライド10部を
混合後、直ちに注型用金型に流し込み、室温で硬
化させ、外径５mm、内径３mm、長さ350mmのチユ
ーブを作製した。これを用いて常法により導尿カ
テーテルを作製し、実施例１と同様にして抗菌活
性テストを行つたところ、表−１に示す結果が得
られた。 また、このカテーテルを実際に５人の患者に臨
床応用したところ、２週間の体内留置においても
全例について尿路感染は認められなかつた。ま
た、カテーテル内部での固形物の沈着による尿路
の閉塞も認められず、カテーテルの抜去も患者に
苦痛を与えることもなくスムースに行われた。

【表】 （発明の効果） 以上、実施例から明らかなように、本発明の導
尿カテーテルは抗菌剤の徐放性を有するものであ
るから、長期間の体内留置に伴う尿路感染を効果
的に防止し得るものであり、導尿カテーテルとし
て好適に用いられるほか、手術後の患者の体内残
留血液や体液等を排液するためのドレインチユー
ブ等への応用も可能である。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 水溶性のカチオン型抗菌剤を含有するシリコ
   ーンゴムからなる抗菌剤徐放性導尿カテーテル。 ２ 水溶性のカチオン型抗菌剤が水溶性ビグアニ
   ド系化合物又はビグアニド化合物の水溶性の塩で
   ある特許請求の範囲第１項記載の抗菌剤徐放性導
   尿カテーテル。 ３ 水溶性のカチオン型抗菌剤が水溶性アクリジ
   ン系化合物又はアクリジン化合物の水溶性の塩で
   ある特許請求の範囲第１項記載の抗菌剤徐放性導
   尿カテーテル。 ４ 水溶性のカチオン型抗菌剤が水溶性第４級ア
   ンモニウム塩系化合物である特許請客の範囲第１
   項記載の抗菌剤徐放性導尿カテーテル。