JPS604164B2 - 補酵素ｑ類化合物の合成法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は次の一般式（１） 式中Ｒは次式 の基を表わし、ｎは０〜９の整数を、Ａ、Ｂは水素原子
あるいは場合によりＡ−Ｂで結合手を形成する事を表わ
す。

で表わされる２・３ージメトキシ−５−プレニルー６ー
メチルー１・４−ペンゾキノンの新規な合成法に関する
ものである。

化合物（１）は補酵素Ｑとして知られ、特にＡ−Ｂが結
合手を形成し、ｎが９である２１３ージメトキシー５−
デカプレニルー６−メチル一１・４ーベンゾキノン〔２
・３ージメトキシ−５一（３・７・１１・１５・１９・
２３・２７・３１・３５・３９−デカメチルテトラコン
タデカエンー２・６・１０・１４・１８・２２・２６・
３０．３４．３８−イール）−６ーメチルー１・４ーベ
ンゾキノン〕は補酵素Ｑ，。

と称せられるもので、生体内において電子伝達系に関与
すると共にエネルギー産生に重要な役割を果し、虚血に
よる心筋組織の病変の改善、低下した心拍出量の増加、
アルドステロンのＮａ貯留作用に対する桔抵作用等を有
し、うっ血性心不全、腕うっ血、肝腫張および狭心症の
予防および治療に有効である。化合物（１）の合成法と
しては２・３ージメトキシー６−メチル一１・４−ペン
ゾハイドロキノンまたはその１−モノアシル体と（ィソ
）プレノールとを蟻酸、硫酸、塩酸、燐酸、Ｐートルェ
ンスルホン酸等のプロトン酸：塩化亜鉛、塩化アルミニ
ウム、三沸化ホウ素エーテール錯体等のルイス酸あるい
はこれらの混合物等の酸性触媒の存在下に反応させて対
応するハイドロキノン体となし（侍公昭３９一１７５１
３号、同４６−３９６７号参照）、これに酸化剤を作用
させて対応するペンゾキノン体とする方法（特公昭３９
一１７５１４号参照）が知られている。

しかしこれらの方法は、縮合工程の収率が良くないため
、目的とするキノン化合物の収率は粗生成物でも高々３
０％と非常に低い。

さらに使用する酸触媒は何れも腐蝕性が強く装置上好ま
しくないのみならず、溶出した金属が生成物を汚染し工
業的に実施するに際し、その不利は免れない。また前記
触媒を使用することによって、得られた反応生成物から
目的生成物を分離するにあたって、中和、抽出等の操作
を要し、更に原料に対して多量の触媒を使用し、その上
それらは反応後に廃棄しなければならない場合が多く、
コスト上並びに公害上の見地から好ましくないなど、工
業的に多くの離点を有している。本発明者等はキノン化
合物（１）を効率よく得る方法の開発を目的として探索
を行ない本発明の方法に到達した。

本発明は６ーメチル−２・３・４−トリメトキシーフェ
ノールにアリルボリン酸、またはその無水物を反応させ
て６−メチル−２・３・４−トリメトキシーフェノール
棚酸ェステルを得る工程（工程１）を「６−メチル−２
・３・４−トリメトキシーフェノール棚酸ヱステルと次
の一般式またはそのィソ体式中Ｒは次式 の基を表わし、ｎは０〜９の整数を、Ａ、Ｂは素原子あ
るいは場合によりＡ−Ｂで結合手を形成する事を表わす
。

で表わされる（ィソ）プレノールをシリカアルミナ系化
合物存在下に反応させて２ーメチルー３ープレニルー４
・５・６ートリメトキシーフエノール棚酸ェステルとな
す工程（工程２）と、２−メチル一３ープレニルー４・
５・６ートリメトキシーフェノール棚酸ェステルを加水
分解して得られる次式（ロ）の２ーメチルー３ープレニ
ルー４・５・６ートリメトキシーフエノール〔式中Ｒは
前記の意味を表わす。

を酸化剤で処理して式（１）で表わされる２・３ージメ
トキシー５ープレニルー６ーメチルー１・４ーベンゾキ
ノンを得る工程（工程３）からなる。

工程１の６−メチル−２・３・４ートリメトキシーフェ
ノール側酸ェステル調製法は通常の棚酸ェステル調製法
、例えばＪ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．７５、２１３（
１９５３）記載の方法、に従って行なうことができる。

アリルボリン酸とは、例えばフェニルボリン酸、トリル
ボリン酸をあげる事ができる。酸無水物としては分子内
酸無水物または分子間酸無水物を意味する。生成した棚
酸ェステルは水分等に対して非常に不安定なので用時調
製して単離せずに次の工程に移行させるのが望ましい。
工程２において使用される（イソ）プレノールとしては
例えば、３ーメチルブテン−２ーオール−１・３ーメチ
ルブテンー１ーオール−３、ゲラニオール、リナロール
、ネロール、ネロリドール、フイトール、イソフイトー
ル、ゲラニルゲラニオール、ゲラニルリナロール、ゲラ
ニルフアルネソール、ゲラニルネロリドール、フアルネ
シルフアルネソール、フアルネシルネロリドール、ゲラ
ニルゲラニルフアルネソール、ソラネソール、デカプレ
ノール、イソデカプレノールなどをあげる事ができる。
反応系に添加するシリカアルミナ系化合物としては、例
えば白土、活性白土、カオリン、天然および合成ゼオラ
ィド、シリカアルミナ、シリカアルミナボリア、シリカ
アルミナマグネシアを挙げる事ができる。本反応に際し
てはベンゼン、トルェン、キシレン等の芳香族炭化水素
系溶媒：エチルエーテル、ィソプロピルェーテル、テト
ラハイドロフラン等のエーテル系溶媒；ペンタン、ヘキ
サン、ヘプタン、オクタン、イソオクタン、石油エーテ
ル、リグロィン等の脂肪族炭化水素系溶媒；酢酸エチル
ェステル等のェステル系溶媒等を適宜選択して使用する
のが好ましい。

工程３の棚酸ェステルの加水分解は工程２で得られた棚
酸ェステルを水と接触させるだけで容易に完了する。

通常、工程２の生成物を水で洗練する事により行なわれ
る。フェノール体（ロ）の酸化は例えば酸化銀、酸化鉛
、塩化第二鉄、過酸化水素水等の穏和な酸化剤を使用し
て行なう通常のキノン生成法を採用して容易に行なう事
ができる。５ 工程１〜３は連続して行なう事が可能で
あるが、化合物（ロ）は比較的安定なので、必要ならば
単離精製して反応の進行度等を確認してもよい。

本発明の方法は前述した従来の方法に比較して０次の点
で大きな改善があった。

（ｉ）収率の向上 本発明の方法では工程２の縮合効率がよいため、最終目
的物であるキノン体（１）が高収率で得られる。

例えばＣｏＱ，。では６２％またはそれ以上で純品が得
られた。（ｉｌ〕 工程数の減少 化合物（０）から化合物（１）を得るためには、従来は
化合物（ロ）を例えば特公昭４９−２８５０３の方法で
２・３−ジメトキシ−５ーメチル−１・４ーベンゾキノ
ンとなし、これを還元して２・３ージメトキシー５ーメ
チルー１・４−ペンゾ／・ィドロキノンとなし、必要な
らばモノアシル化し、次いで（イソ）プレノールまたは
その反応性議導体を縮合させ、２・３ージメＺトキシ−
５−プレニル−６ーメチル−１・４−ペンゾハイドロキ
ノンまたはそのモノアシレートとなし（特公昭３９−１
７５１３号）、それを酸化して目的物（１）を得る（侍
公昭３９一１７５１４号）、と工程数が多く（４〜５工
程）、しかも煩雑なＺ操作を含むが、本発明の方法は３
工程である。

（ｉｉｉ） 装置等の腐蝕防止、公害防止の効果工程２
の縮合に際しては従来法では塩化亜鉛、三瀦化側酸エー
テル錆体等の酸性試薬を縮合蝕嬢として使用するが、こ
れら酸性試薬は反２応装置に対する腐蝕性が強いので反
応装置の材質は耐蝕性のものを使用しなければならず、
また金属ハラィド等を使用した場合、溶出する金属イオ
ンが公害の原因となるが、本発明の方法ではこれら酸性
縮合触媒を使用しないため、こ２れらの懸念がない。

以上により本発明の方法は従来法に比較して、より工業
的に優れた方法であるといえる。

次に実施例により本発明を説明する。

実施例 １ ３２・
３−ジメトキシー５−デカプレニル−６−メチルーベン
ゾキノンー１・４の合成｛ａ｝ ２−メチル一３ーデカ
プレニル−４・５１６ートリメトキシーフェノールの合
成６ーメチル−２・３・４−トリメトキシ−フ３ェノー
ル２０夕、フェニルボリン酸１２夕をトルェン３００の
‘に加え入れ、蝿梓下２時間還流し、生成する水を除い
た。

次いでトルェン１５の‘を溜去し、５０午０に冷却下、
ｎ−へキサン３５の‘、シリカアルミナ２０夕を加え、
３び分間鷹梓下に６０ｑｏで加熱した。次いで同一条件
下にデカプレノール（純度９４．４％）１４夕をｎ−へ
キサン１０のＺに溶解した溶液を５０分間を要して滴下
し、更に１０分間燈梓したのち、反応混合物を炉過した
。

炉過物をエーテル洗撤し、洗液を炉液と合し、有機溶媒
層を取り、水、１０％苛性ソーダ、水で順次洗練し、溶
媒を減圧溜去して淡黄色油状物１７夕を得た。１部をシ
リカゲルクロマトグラフィーにて精製、同定用標品とし
た。

白色結晶 融点 ４３．５〜４４ｑ○ 元素分析値 Ｃ鮒日９４０４として 理論値（％） Ｃ：８１．９５Ｈ：１０．７７実測値（
％） Ｃ：８１．７６Ｈ：１０．８０‘ｂｌ ２・３ー
ジメトキシ−５ーデカプレニルー６−メチル−ペンゾキ
ノン−１・４の合成ａで得た淡黄色油状物１７．０夕を
鈴酸エチルェステル１５０肌に溶解し、塩化第二鉄・６
水和物４５夕を加え、室温にて２時間縄拝し、次いで水
１５０叫を加えよく振溢したのち、有機溶媒層を分取し
た。

水にて洗練したのち茎硝で乾燥し、次いで溶媒を溜去し
て赤褐色油状物１４．１夕を得た。この油状物全量をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（流出溶媒：エチル
エーテル・ｎ−へキサン）で精製し、淡黄燈色油状物１
０．１夕を得た。収率６２．０％（デカプレノールから
の収率）。１部を取りアセトンより結晶化させて燈黄色
結晶を得た。

融点４９〜５０００。本品のＵＶ、ＩＲ、ＮＭＲおよび
ＭＡＳスペクトル測定値は標品とよく一致した。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒは式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中ｎは０〜９の整数を意味し、Ａ、Ｂは水素原子あ
   るいは場合によりＡ−Ｂで結合手を形成することを示す
   ）で表わされる２−メチル−３−プレニル−４・５・６
   −トリメトキシ−フエノールを酸化剤で処理することを
   特徴とする、次の一般式▲数式、化学式、表等がありま
   す▼ （式中Ｒは前記の意味を表わす。 ）で表わされる２・３−ジメトキシ−５−プレニル−６
   −メチル−１・４ベンゾキノンの合成法。 ２ ６−メチル−２・３・４−トリメトキシ−フエノー
   ルにアリルボリン酸、またはその無水物を反応させて得
   られる６−メチル−２・３・４−トリメトキシ−フエノ
   ール硼酸エステルに、シリカアルミナ系化合物存在下に
   次の一般式▲数式、化学式、表等があります▼ またはそのイソ体 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒは次式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の基を表わし、ｎは０〜９の整数を、Ａ、Ｂは水素原子
   あるいは場合によりＡ−Ｂで結合手を形成することを表
   わす。 〕で表わされる（イソ）プレノールを反応せしめて２−
   メチル−３−プレニル−４・５・６−トリメトキシ−フ
   エノール硼酸エステルとなし、このエステル体を加水分
   解して得られる次式▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒは前記の意味を表わす。 〕２−メチル−３−プレニル−４・５・６−トリメトキ
   シ−フエノールを酸化剤で処理することを特徴とする、
   次式▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒは前記の意味を表わす。 〕２・３−ジメトキシ−５−プレニル−６−メチル−１
   ・４−ベンゾキノンの合成法。