JPS6031831B2 - ７−置換−８−アミノメチル−イソフラボン誘導体の製造方法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は７−置換−８−アミノメチルィソフラボン議導
体製造方法に関する。

知られているように、７ーアルコキシーイソフラボンは
、代謝におよぼす効果のゆえに動物飼料添加物として使
用されうる。

（ハンガリー特許Ｎｏ．１６２３７７）。７ーアルコキ
シーィソフラボンは自然に存在する有機化合物であった
、高い生物活性を有し、これは動物体の細胞代謝の制御
に重要な役割を担っている。生きた生物体に投与すると
、顕著なビタミン様活性を与える。しかし、それらは水
または水性媒体にまったく不溶で有機溶媒にほんのわづ
かに溶解するのみで、実際的応用の障害となった。本発
明は、一般式（１） （式中ＲはＣ，‐，８アルキル基を表わし、ＲＩはＣ，
‐４アルキル基を表わし、そしてＲ２はＣ，‐４ヒドロ
キシアルキル基またはピコリル基を表わすか、またはＲ
ＩおよびＲ２は隣接する窒素原子と一緒になって、ピベ
リジ／基、モルホリノ基またはピロジノ基を構成しうる
ものとする）を有する７‐置換−８ーアミノメチルーィ
ソフラボン誘導体およびそれらの有機または無機酸との
塩に関する。

上記の式中で、Ｒはなるべくはメチル基、エチル基、イ
ソプロピル基またはセチル基とする。

Ｃ，−，８アルキル基は直鎖状または枝分れ鎖状でもよ
い。Ｃ，‐４ヒドロキシアルキル基の特に有利な代表例
はヒドロキシェチル基である。

一般式（１）を有する化合物の有利な代表例は、Ｒがメ
チル基、イソブロピル基またはセチル基を表わし、ＲＩ
がメチル基またはブチル基を表わし、Ｒ２がＱーピコリ
ル基、Ｑーヒドロキシェチル基、または８ーヒドロキシ
ェチル基を表わすか、またはＲＩおよびＲ２が隣接する
窒素原子とあわせてモルホリ／基、ピロリジノ基または
ピベリジノ基を表わす場合である。

一般式（１）を有する化合物のもっとも有利な例は次の
ようである。

７−メトキシー８一（メチル一８ーヒドロキシエチルー
アミノ）一メチルーイソフラボン７−メトキシ−８−モ
ルホリノメチル−イソフラボン７ーイソプロポキシ−８
−モルリノメチルーイソフラボン７ーイソプロポキシー
８一（メチル−８ーヒドロキシエチルーアミノ）一メチ
ルーイソフラボン７ーイソプロポキシー８−ピベリジノ
メチルーイソフラボン７−イソプロポキシー８−（ｎ−
ブチルー２′一／Ｑーピコリル／アミノ）−メチルーイ
ソフラボン７ーイソプロポキシー８−ピロリジノメチル
ーイソフラボン７ーセチロキシー８ーモルホリ／メチル
−イソフラボンおよび上記化合物の塩。

上記のように、一般式ｑｌ）の化合物は有機または無機
酸と塩を形成する、塩のうちには、塩酸塩、ハィドロ硫
酸塩、ニコチン酸塩、バィ（重）酒石酸塩、クエン酸塩
、グルコン酸塩およびび乳酸塩がある。

一般式（１）を有する化合物の有機または無機酸付加塩
は、結晶水を伴なつて水性溶媒から結晶化する。

縛られる塩酸塩は４から５％の水溶液を与え得、有機酸
との塩は、０．５から１％の水溶液を与える。５から１
０％のアルコール、グリセリンまたは４から５％のグル
コースを上記溶媒に加えれば、もっと濃い水溶液が得ら
れる。

一般式（１）の化合物は、本発明に従い次のように製造
しうる。

ａ 一般式（０） （ただし式中Ｒは上記と同じ意味を有する）を有する化
合物をクロルメチル化し、得られる一般式皿）（ただし
式中Ｒは上記定義と同じ意味を有する）を有する化合物
を、一般式（Ｗ）（ただし式中、ＲＩおよびＲ２は上記
定義と同じ意味を有する）を有する２級アミソで処理す
る。

またはｂ 一般式（ｍ）を有する化合物（ただしＲは前
記定義と同じ意味を有する）と一般式（Ｗ）（ただし、
式中ＲＩおよびＲ２はそれぞれに上記と同じ意味を有す
る）を有するアミンと反応させる。

望むならば一般式（１）の得られた化合物は、有機酸ま
たは無機酸との酸付加塩に変えうる。一般式（０）の出
発物質は既知化合物でハンガリー特許Ｎｏ．１６２３７
７に記載されている。方法ａ）の第１段階では、一般式
（ｍの７−ァルコキシイソフラボンをクロルメチル化す
る。それには、パラホルムアルデヒドの存在で乾燥塩酸
ガスを用いるかまたは、ホルムアルデヒドの存在で水性
濃塩酸を使用する。クロルメチル化はなるべくは、ルイ
ス酸たとえば塩化亜鉛、塩化アルミニウムまたは第２塩
化スズの存在で実施する。反応媒体としてはたとえば酢
酸またはプロピオン酸を用いる。反応は、一般的に６０
から１００度Ｃ、なるべくは８５から９５度Ｃで実施す
る。一般式（ｍ）の化合物は既知の方法で分離しうる。

たとえば反応混合物を濃縮して、濃塩酸で生成物を沈澱
させる。一般式皿）の化合物は、一般式（Ｗ）の２級ア
ミンと反応させて一般式（１）の望む最終生成物となし
うる。

一般式（Ｗ）のアミン説剤としてはなるべくは８−メチ
ルアミノーエタノール、モルホリン、ピベリジン、ピロ
リジンまたはＱ−ｎーブチルアミノ−Ｑ′ーピコリンを
使用しうる。反応は高温で、なるべくは反応混合物の沸
点で実施する。反応媒体としてはなるべくは低級アルカ
ノ−ル、たとえばメタノール、エタノールまたはブｐパ
ノ−ル、または一般式（Ｗ）のアミンの過剰量を使用し
うる。過剰量のアミンは反応中に遊離する塩酸を捕捉す
るのにも役立つ。一般式（１）の得られた化合物は既知
の方法で単離しうる。

なるべくは混合物を水にあげ、溶媒を除き、そして必要
ならば、残留物より生成物を沈澱させる。一般式（１）
の化合物は既知の方法で酸付加塩に変えうる。

たとえば溶媒たとえばアルカノールたとえばメタノール
またはエタノール中、化学量論的量の適当な酸と反応さ
せる。一般式（１）の化合物は、骨部疾患の治療に使用
しうる。

たとえばハイポキシア（ｈｙｐｏｘｉａ）およびハィパ
カプニア（ｈｙｐｅｒｋａｐｎｉａ）に伴なう心臓およ
び腕の疾患たとえばコルプルモナール（ｃｏｒｐｕｌｍ
ｏｎａｌｅ）、アンギーナベクトーリス（ａｎｇｉＭｐ
ｅｃ■ｒｉｓ）、エンフイセマ（ｅｍｐ＄ｅｍａ）、プ
ルモナリフイブロージス（ｐ山ｍｏ雌ｒｙ８ｂｒｏｓｉ
ｓ）等にさらには未しよう血液供給障害の治療に用いう
る。他方、これらの化合物は、酸化的リン酸化およびエ
ネルギー保存のプロセスに有利な影響（酸素節約）を与
え、他方、細胞レベル下のミトコンドリャレベルではエ
ネルギー補強移動プロセス（カルシウム循環およびミネ
ラル化）に影響する。８−アミノメチル誘導体はミトコ
ンドリャのチトクロームＣ活性を著しく増加させる。

他の７ーアルコキシーイソフラボン化合物に比して、本
発明の新しい８−アミノメチル誘導体は水溶’性である
という利点を有する。

一般式（１）の化合物またはその塩はこれを活性成分と
して含有する動物飼料または飼料添加物にすることがで
きる。

これらの動物飼料または飼料添加物を調製するには、一
般式（１）の化合物またはその塩を動物飼料に添加する
か、または一般式（１）の化合物またはその塩を適当な
閏型物または液体担持体とを混合する。一般式（１）の
化合物またはそれらの塩はこれを活性成分として、不活
性岡型物または液体担体、希釈剤および（または）助剤
と混合して含有する薬剤組成物として使用することもで
きる。

これらの薬剤組成物は、医薬産業においてよく知られる
方法で製造しうる。

望むならば、一般式（１）の化合物は他の添加物と混合
しうる。

添加物としてたとえば生物活性物質たとえばビタミン、
アミノ酸、コリンクロライド、無機酸塩、痕跡元素およ
び他の既知の生物活性物質を使用しうる。飼料添加物は
、一般式（１）の化合物またはそれらの塩を他の生物活
性成分と混合して含有するプレミックスの形として一般
的に有利に市販しうる。さらに、希釈剤、溶媒、潤滑剤
、担体および処方剤を上記活性剤と混合しうる。飼料添
加物は動物飼料と混合して、粉末、粉末混合物、力粒、
溶液、ェマルジョン、懸濁物等となしうる。一般式（１
）の化合物を含有する組成物はまた、動物の飲料水と混
合しうる。ヒトの治療に用いるには、一般式（１）の化
合物またはその塩を医薬組成物に変えうる。

たとえば錠剤、被覆錠剤、粉末混合物、溶液、ェマルジ
ョンまたは懸濁物として経口投与に用いるのが有利であ
る。ヒトの治療および食餌製品に使用しうる医薬組成物
は、一般式（１）を有する活性成分またはそれらの塩に
加えて、他の生物的活性物質、主としてビタミンをも含
有しうる。一般ヲ辻１）の化合物またはそれらの塩はな
るべくは１００から２００のｏの重さの錠剤に処方する
。これらの錠剤は活性成分に加えて従来からの添加剤た
とえばタルク、殿粉、ステァリン酸マグネシウム等を含
有しうる。１日の投与量は、医者の処方および患者の状
態で変動する。

一般式（１）を有する化合物の生物的効果は次の試験で
たしかめられる。

薬学的そして臨床的試験 １０の９／ｋｇ／日の投与量で７ーィソプロポキシー８
ーモルホリノメチルーイソフラボンをラツトに経口投与
すると、顕著な窒素蟹性を示す。

雄ラットについての４５日後の遊泳試験で、上記化合物
５の９／ｋ９の毎日経口投与で動物は著しく増加した遊
泳能力を示す。上記化合物は休息ラットの酸素要求量を
著しく減少さす。

この試験では１雌／１００タ体重の１日投与量で４週間
処理する。本発明の新しい化合物は、カルシウム、リン
酸塩およびカリウムの保留を著しく増加さす。

ェストローゲンおよびアンドローゲンの副作用はおこさ
ない。甲状線および副腎皮質の機能に影響しない。本発
明の新しい化合物を投与すると解糖酸素系の活性が増加
する。ＮＡＤ−依存の基質の酸化に作用し、休息状態で
は酸化の強度を減少さすか、活性化された状態での酸化
の強度を増加させる、フィードバック機構に刺激効果を
与え酸化の効率を改良さす。つまりミトコンドリャのエ
ネルギー集約的膨欄およびＱ−グリセロリン酸の滴性を
増加させる。肝臓ミトコンドリヤの基質のすべての酸化
能力を増加させる。

結果はヮールブルグ装置による体重増加効果２夕／クウ
オートの割合で動物飼料に混入すると、家蓄の体重を効
果的に増加させる。

各３０頭の去勢雄にわとりについて試験する。

３５日間試験を続ける。

被検化合物２タノクウオートの濃度に飼料に混入する。
処理前の期間（１週間）ならびに試験開始後１週間は動
物には餌付け飼料を与え、そのあとは肥育飼料とする。
これら飼料の組成は次のようである。餌付け飼料：コー
ン６０．０％、４５％大豆２０．０％、アルファルファ
粉末２％、６５％魚粉１０．０％、酵母３．３％、リン
酸カルシウム０．６％、石灰２３％、塩０．３％、ビタ
ミンプレミツクス１１．０％、ミネラルプレミツクス１
０．５％。

飼育飼料：コーン５０．０％、小麦１４．９％、４５％
大豆１２．５％、ピーナツトグリツト９．０％、アルフ
ァルファ粉末２０％、６５％魚粉４．５％、肉粉（４５
％）３．０％、リン酸カルシウム１．０％、石灰１．８
％、塩０．３％、ビタミンプレミツクス００．５％、ミ
ネラルプレミツクス１０．５％。

用いるビタミンプレミックスの組成に次のようである。

ビタミンブレミツクス１ビタミンプレミツクス０ビタミ
ンＡ２０００，０００１Ｕ１，２００，０００１○ビタ
ミン○３４００，０００１Ｕ３００，０００１０ビタミ
ンＥ４，０００１Ｕ２，０００１ＵビタミンＫ３４００
燐４００増ビタミンＢ，４００燐２００２数ビタミンＢ
２８００燐７００物ビタミンＢ３１，２００燐２，００
０‘物ビタミンＢ６一４００雄５００ＺクビクミンＢ，
２１０礎４物ナイアソン４，０００雌５，０００Ｚクコ
リンクロライド１００，０００概１００，０００ゆバテ
トラシン６，０００雌４，０００物エトキンメチルーキ
ノリン２５，０００物２５，０００物フラゾリドン２０
，０００物アルジノン（Ａｒｄｉｎｏｎｅ）２５，００
０微使用ミネラルプレミックスは次の組成を有する。マ
ンガン２０．０００の９鉄２．０００雌亜鉛８．０００
雌銅４００雌ョー素１５０雌エトキチメチルーキノリン
１００雌（１００．０００夕のふすまと混合）両方の飼
料は共に次の保証された特性を有する。

乾燥物質舎量８６％、殿粉当量６９．５ｋ９／クウオー
ト、粗蛋白質１９．５％、可消化粗蛋白質（計算値）１
７．１％。被検出化合物はミルにかけての徴粉とし、２
段階に分け飼料と混合する。

まず１００Ｑ風の活性成分を含有する濃縮物を調製し「
つぎに希釈して最終活性成分濃度２の風とする。第２の
混合段階のあと飼料を分析して活性成分が均一に分布し
ていることを確かめる。試験中、温度および湿度を調節
した室におく毎週体重を測定する。

これらの試験の結果を次表に要約する。

化合物“Ａ”：７ーイソプロポキシー８ーモルホリノメ
チルーイソフラボンニコチネート 化合物“８”：７−イソブロポキシー８一（メチル−８
−ヒドロキシエチルアミノ）ーメチルーイソフラボンニ
コ チネート 化合物“Ｃ”：７−メトキシ−８一（メチル−８ーヒド
ロキシエチルアミノ）ーメチルーイソフラポンニコチネ
ート 次の非限定的実施例で本発明をさらにくわしく説明する
。

例１ ７ーメトキシー８ークロルメチルーイソフラボン２４．
０夕のパラホルムアルデヒドを、５０．４夕の７−〆ト
キシーイソフラボンを５００ｃｃの氷酢酸中に含有する
懸濁液に添加する。

混合物は９０度Ｃに加熱する。１．５夕の塩化亜鉛と１
５０ｃｃの濃塩酸との混合物を、上記の溶液に２時間の
うちに添加する、９０から９９隻Ｃでさらに２時間混合
物を加熱する、混合物は１．０９の炭末で澄明とし猿過
する。

猿液を減圧蒸発させ最終容量１００ｃｃとし、残留物に
２０ｃｃの濃塩酸を添加し、混合物は氷裕中で冷却し、
分離結晶を櫨取し、８０％酢酸で洗い、減圧乾燥する。
粗生成物５１、８夕を熱メタノールより再結する。純７
ーメトキシ−８ークロルメチルーィソフラボンをうる。
融点１４６から１４８度Ｃ。例２７ーメトキシー８一（
メチル−８ーヒドロキシエチルーアミノ）一メチルーイ
ソフラボン８ｃｃの８ーメチルアミノエタノールを１５
．０夕の７−メトキシー８−クロルメチルーイソフラボ
ンを１５０ｃｃのメタノールに含有する懸濁液に添加し
、混合物を３時間煮沸する。

得られる溶液は４５０ｃｃの水にあげ水性混合物を冷却
し、分離生成物を櫨取し２０％水性メタノールで洗い乾
燥する。標記化合物１５．２夕をうる。融点７２から７
４隻Ｃ（メタノールより再結）。例３ ７ーメトキシ−８ーモルホリノメチルーイソフラボンお
よび塩３５ｃｃのモルホリンを、６０．０２の７−メト
キシ−８ークロルメチルーイソフラボンを６００ｃｃの
メタノール中の含有する懸濁液に添加し、混合物をかく
はん加熱沸騰させる。

固型物は２０分で溶解する。３時間煮沸してからやや黄
色の溶液を、かくはんしながら２４００ｃｃの水にあげ
る。

混合物を冷却し、分かれた沈殿を櫨取し、２０％水性メ
タノールで洗い乾燥する。６７．１夕の７−メトキシ−
８ーモルホリノメチルーイソフラボンをうる。

融点１７９から１８０度Ｃ（メタノールより再結）。７
ーメトキシ−８−モルホリノメチルーイソフラボン塩酸
塩１７．５９の７ーメトキシ−８ーモルホリノメチルー
ィソフラポンを１６０ｃｃの無水メタノールに懸濁させ
、かくはんしながら加熱沸騰させる。

５ｃｃの濃塩酸と１５ｃｃのメタノールとの混合物を懸
濁液に添加し、固型物を完全に溶解させる。

１５分間煮沸してから混合物を炭末で澄明とし、熱時渡
過し、渡液を１５ｃｃのベンゼンで希釈し、大気圧で溶
媒の６６％を留去し、残留物をマイナス１０度Ｃに冷却
し、分離した塩を櫨別し、メタノールで洗い、乾燥し、
１６．９夕の７−メトキシー８ーモルホリノメチルーィ
ソフラボン塩酸塩をうる。

融点は２４０から２４２度Ｃ。７−メトキシー８ーモル
ホリ／メチルーイソフラボンニコチネート１４０夕の７
ーメトキシー８ーモルホリノメチルーィソフラボンを１
４０ｃｃの熱無水ィソプロパノ−ルに溶解し、５０夕の
ニコチン酸を１５ｃｃのィソプロパノールに含有する懸
濁液を溶液に添加する。

わずかに黄色の溶液を１５分間煮沸し、冷却し、生成物
を結晶化させる。生成物はマイナス１０度Ｃで猿取しィ
ソプロパノールで洗う、乾燥し１８．３夕の７ーメトキ
シ−８ーモルホリノメチルーイソフラボンーニコチネー
トをうる。融点１５７から１班度Ｃ（８５％イソプロパ
ノールより再結）。例４ ７ーイソフ。

ロポキシ−８ークロルメチルーイソフラボン５０．０夕
の７−イソプロポキシーイソフラボンを５６０ｃｃの酢
酸に、おだやかに加熱しながら溶解する。

この溶液に２４夕のパラホルムアルデヒドを添加し、混
合物は９０度Ｃに加熱し、１．５夕の塩化亜鉛と１５０
ｃｃの濃塩酸との混合物を、９０から９５度Ｃで、上記
の混合物にたえずかくはんしながら滴下する。混合物は
さらに１時間９０か９５度Ｃに加熱し、それから炭末で
澄明とし、熱時猿遇し、櫨液を減圧蒸発させ最終容量１
５０から１６０ｃｃとし、２０ｃｃの濃塩酸を残留物に
添加し、混合物はかくはんしながら氷浴中で冷却する。
分離結晶を渡取し、８０％酢酸で洗い５０．６夕の標記
化合物をうる。融点１２５から１２母菱Ｃ。例５ ７−イソプロポキシ−８−モルホリノメチルーィソフラ
ポンおよび塩３２８夕の７ーイソプロポキシー８ークロ
ルメチルーィソフラボンと、１６４ｃｃの無水アルコー
ルと２０ｃｃのモルホリンとの混合物を加熱沸騰させ、
得られる溶液を３時間沸騰させ、７００ｃｃのかくはん
水に非常にゆっくりと注加する。

分かれた結晶は冷却後濃取し２０％水性アルコールで洗
う。乾燥してから、３７．７夕の７ーイソプロポキシー
８ーモルホリノメチルーィソフラボンをうる。融点１２
６から１２母度Ｃ（メタノールより再結）。・７ーィソ
プロポキシー８−モルホリノメチルーイソフラボン塩酸
塩１水和物１０．０夕の７ーイソプロポキシー８ーモル
ホリノメチルーイソフラボンを５０ｃｃの熱無水エタノ
ールに溶解し、２８ｃｃの濃塩酸と１０ｃｃの無水アル
コールとの混合物を添加する。

０．５時間煮沸してから混合物に活性炭で澄明とし、猿
適し、猿液を冷却する。

分かれた物質は蟻取し９６％アルコールで洗う。乾燥し
１０．１夕の７−ィソプロポキシー８ーモルホリノメチ
ル−ィソフラボン塩酸塩１水和物をうる。融点２２３か
ら２２４隻Ｃ。７ーイソフラポキシー８ーモルホリノメ
チル−イソフラボンハイドロスルフエート１．４５ｃｃ
の濃硫酸（ｄ＝１．８４）と１０ｃｃのメタノールとの
混合物を、１０．０夕の７−ィソブラポキシ−８ーモル
ホリノメチルーイソフラボンを４０ｃｃのメタノールに
含有する温溶液に滴加する。

混合物は０．２虫時間煮沸する。このあいだに結晶性最
終生成物が分かれ始める。混合物は氷裕中につけてかく
はんし冷却し、分かれた結晶を櫨取する。無水メタノー
ルで洗い６０度Ｃで乾燥し、９．９夕の７−ィソプロポ
キシー８−モルホリノメチルーイソフラボンハィドロス
フェートをうる。融点（１９５）−２２８一２３０度Ｃ
。７ーイソプロポキシ−８−モルホリノメチルーイソフ
ラボンニコチネート１０．０夕の７ーイソプロポキシー
８ーモルホリ／メチルーイソフラポンを４０ｃｃの熱イ
ソプロパノールに溶解し、３５夕のニコチン酸を１０ｃ
ｃのイソブロパノールに含有する懸濁液を溶液に添加す
る。

応混合物は１粉ご間煮沸し、活性炭を添加し、更に０．
虫時間煮沸をつづける。櫨遇し猿液をマイナス１０度Ｃ
に冷却し、析出結晶を櫨取しィソプロパノールで洗い、
減圧デシケーター中で乾燥する。１１．５夕の７ーイソ
プロポキシーモルホリノメチルーイソフラボンニコチネ
ートをうる。

融点１３３から１３傘度Ｃ。７ーイソプロポキシー８ー
モルホリノメチルーィソフラボンを４倍量の８５％ィソ
プロパノールより再結する。

化合物は１モルの結晶水を取り込む。デシケーター中で
乾燥したあとでもこれはとれない。７−イソプロポキシ
−８ーモルホリノメチルーイソフラボンニコチネート１
水和物をうる。

融点１０６力）ら１０８度Ｃ。７−イソプロボキシー８
ーモルホリノメチル−ィソフラボン２酒石酸塩水和物１
０．０夕の７ーイソブロポキシー８ーモルホリノメチル
ーイソフラボンを４０ｃｃの熱イソプロパノールに溶解
し、この溶液をかくはんしておき、４．０夕の酒石酸を
１０ｃｃのイソプロパ／−ルに含有する懸濁液に添加す
る。

数秒後に最終生成物のすみやかな結晶化が開始する。１
５分煮沸してから混合物を冷却し、結晶を猿取し、ィソ
プロパノールで洗い、乾燥する。

１３．３夕の７ーイソプロポキシー８−モルホリノメチ
ルーィソフラボン２酒石酸塩水和物をうる。

融点１８４から１８６度Ｃ。７ーイソプロポキシー８−
モルホリノメチルーィソフラポンクェン酸塩水和物１０
．０夕の７ーイソプロポキシー８−モルホリノメチルー
イソフラボンを熱８５％イソプロパノール５０ｃｃに溶
解し、６．５夕のクエン酸を１５ｃｃの８５％イソプロ
パノールに含有する懸濁液を添加する。

１５分間煮沸し得られる澄明な溶液は１０ｃｃの乾燥ベ
ンゼンで希釈し、大気圧下に揮発性成分を留去し、残留
溶液は炭末で澄明化し、麹遇しかくはんして結晶化を開
始させる。

結晶含有混合物を氷冷し、結晶を猿取し、乾燥ィソプロ
パノールで洗い、乾燥し、１４．１夕の７−ィソブロポ
キシ−８−モルホリノメチルーィソフラボンクェン酸塩
水和物をうる。融点１５１から１５父蔓Ｃ。７ーイソプ
ロポキシー８ーモルホリノメチル−イソフラポングルコ
ネート１０．０夕の７ーイソプロポキシー８ーモルホリ
ノメチルーィソフラボンを５０ｃｃの乾燥塩ィソプロパ
ノールに溶解し、１０ｃｃの５０％グルコン酸水溶液を
添加する。

混合物は０．甲高間煮沸し、得られる溶液を濃縮すると
生成物の分離が始まる。濃縮物を冷却し、分かれた結晶
を櫨取し氷冷８５％ィソプロパノールで洗い、６０度Ｃ
で乾燥し、１５．５夕の雪白色の結晶状の７−ィソブロ
ポキシ−８−モルホリノメチルーイソフラポングルコネ
−トをうる。融点１３１から１３３度Ｃ。例６ ７−イソプロポキシー８一（メチル−８ーヒド。

キシエチルーアミノ）一メチルーイソフラボンおよび塩
２０．０夕の７−イソプロポキシ−８ークロルメチルー
イソフラボンと１６ｃｃの８−メチルアミ／エタノール
と１００ｃｃの無水エタノールとの混合物を６時間還流
させる。

明黄色溶液を炭末で澄明とし、櫨過し、滋液は減圧で乾
こする。３１．０夕の残留物質を５０％水性アセトンの
３１ｃｃとかきまぜる、濃塩酸で混合物のｐＨを８とす
る。

最後にマイナス１０度Ｃに冷却する。分かれた結晶は櫨
取し、５０％水性アセトンで洗い、デシケーター中で乾
燥する。２１．７夕の７−イソプロポキシ−８一（メチ
ル−８ーヒドロキシエチルーアミノ）一メチルーイソフ
ラボンをうる。

融点は８０から８１度Ｃ。７ーイソプロポキシー８一（
メチル−８−ヒドロキシエチルーアミノ）−メチルーイ
ソフラポン塩酸塩１水和物１０．０夕の７−イソプロポ
キシ−８ークロルメチルーィソフラボンを、例５のよう
に、５０ｃｃの無水エタノール中で８ｃｃの８−メチル
アミノエタノールと反応させる。

反応混合物を蒸発乾こし、樹脂状残留物１５夕をうるの
でこれを１００ｃｃの熱１規定塩酸に溶解し、１２０夕
の塩化ナトリウムで塩析して生成物を沈殿させる。混合
物を冷却し、分かれた結晶を蝿取し、乾燥し、２倍量の
メタノールより再結する。６．４夕の７−イソプロポキ
シ−８一（メチル一Ｂーヒドロキシエチルーアミノ）−
メチルーィソフラボン塩酸塩１水和物をうる。

融点は（７８）一１６４一１６６度Ｃ。７ーイソプロポ
キシー８一（メチル−３−ヒド。

キシエチルーアミノ）−メチルーイソフラボンニコチネ
−ト３０．０夕の７−イソプロポキシ−８−（メチル一
８−ヒドロキシエチルーアミノ）ーメチルーイソフラボ
ンを９０ｃｃの熱ィソプロパノールに溶解する。

１０．２夕のニコチン酸を３２ｃｃのイソプロパノール
に含有する懸濁液を添加する。

１５分間煮沸してから混合物をマイナス１０度Ｃに冷却
しかくはんし、分かれた結晶は濠取しィソプロパノール
で洗い、減圧デシケーター中で乾燥し、２６．０夕の７
−ィソプロポキシ−８一（メチル−３−ヒドロキシエチ
ルアミノ）ーメチルーイソフラボンニコチネートをうる
。

融点は１２０から１２１度Ｃ。７ーイソプロポキシ−８
−（メチル−８ーヒドロキシエチルーアミノ）一メチル
ーイソフラボン２酒石酸塩水和物１０．０夕の７−イソ
プロポキシー８−（メチル−Ｂーヒドロキシヱチルーア
ミノ）−メチルーイソフラボンを４０ｃｃの熱ィソプロ
パノールに溶解し、４．１夕の酒石酸を１０ｃｃのィソ
プロパノールに含有する懸濁液を添加する。

混合物は０．２虫時間煮沸する、操作するあいだに最終
生成物の晶出が開始する。冷却し結晶を猿取し、ィソプ
ロパノールで洗い、乾燥し、１２６夕の７−ィソプロポ
キシ−８−（メチル−８−ヒドロキシエチルーアミノ）
−メチルーィソフラボン２酒石酸塩水和物をうる。融点
１３４から１３６度Ｃ。例７ ７−イソプロポキシー８ーピベリジノメチルーイソフラ
ボンおよびそのニコチネート１０．０夕の７−イソプロ
ポキシ−８−クロルメチルィソフラボンと、５０ｃｃの
無水ェタノ−ルと１０ｃｃのピベリジンとの混合物を６
時間還流させ、溶液を炭末で澄明化し、櫨液はマイナス
１０度Ｃに冷却する。

分かれた結晶を櫨取し、無水エタノールで洗い、６０度
Ｃで乾燥し、９．０６夕の７−ィソプロポキシ−８−ピ
ベリジノメチルーイソフラボンをうる。融点は１３８度
Ｃ。７ーイソプロポキシー８−ピベリジノメチルーィソ
フラボンニコチネート１水和物３．８夕の７−イソプロ
ボキシ−８ーピベリジノメチルーイソフラボンを１５ｃ
ｃの熱イソプロパノールに溶解し、１．３夕のニコチン
酸を５ｃｃの８５％イソプロパノールに含有する懸濁液
を、上記の溶液をかきまぜておき添加する。

０．虫時間煮沸してから混合物を冷却し、分かれた結晶
を櫨取し８５％ィソプロパノールで洗い、デシケーター
で乾燥する。

４．４夕の７−イソプロポキシー８ーピベリジノメチル
ーィソフラボンニコチネート１水和物をうる。

融点１紙から１幾度Ｃ。例８ ７−ィソプロポキシ−８−（ｎーブチル−２ンＱーピコ
リル／ーアミノ）−メチルーイソフラボン塩酸塩１０．
０夕の７ーイソプロポキシー８−クロルメチルーィソフ
ラボンと５０ｃｃの無水アルコールと６ｃｃのＱ−ｎ−
ブチルアミノーＱ′ーピコリンとの混合物を２時間還流
させる。

混合物は熱時炭末処理して澄明とし、櫨過し、濠液は減
圧で蒸発乾こする。樹胞状物質１６．７夕を３５ｃｃの
アセトンに溶解する。溶液は濃塩酸で強酸性とし、水で
希釈して結晶化する。冷却後結晶を猿取し、水性アセト
ンで洗い、減圧デシケーター中で乾燥する。標記化合物
８．６夕をうる。融点は１０８から１１０度Ｃ（メタノ
ールより再結）。例９ ７ーイソプロポキシ−８−ピロリジノメチルーィソフラ
ボンおよび塩５ｃｃのピロリジンを、１０．０夕の７−
イソプロポキシー８−クロルメチルーイソフラボンと５
０ｃｃの無水エタノールを含有する懸濁液に添加する。

混合物は３時間還流させる。固型物は５０度Ｃですでに
溶解する。このオレンジ溶液は炭末で澄明とし、櫨過し
、温猿液に１００ｃｃの水を添加する。生成物は例５記
載のように分ける。１０．５夕の７ーイソプロポキシー
８ーピロリジノメチルーイソフラボンをうる。

融点１１５力）ら１１６度Ｃ。７ーイソプロポキシー８
ーピロリジノメチルーイソフラボン塩酸塩水和物２５ｃ
ｃの濃塩酸（ｄ＝１．１９）を無水ェタ／−ル１０ｃｃ
との混合物を、１０．０夕の７ーィソプロポキシ−８−
ピロリジノメチル−ィソフラボンを３８ｃｃの無水エタ
ノールに含有する温溶液に添加する。

得られる混合物は０．２虫時間煮沸する。冷却し分かれ
る結晶を例５の第２のパラグラフ記載のように分離する
。１０．２５夕の７ーイソプロポキシ−８−ピロリジノ
メチルーィソフラボン塩酸塩水和物をうる。

融点は２１８から２２０度Ｃ。７−イソプロポキシー８
−ピロリジノメチル−イソフラボンニコチネート１０．
０９の７−イソプロポキシー８−ピロリジ／メチルーィ
ソフラボンを３０ｃｃの温乾燥ィソプロパノールに溶解
し、３．４夕のニコチン酸を１０ｃｃの乾燥ィソプロパ
ノールに含有する懸濁液を添加する。

反応混合物を１５分間煮沸し、例５の第４パラグラフ記
載のように処理する。１２．６０夕の７ーィソブロポキ
シー８ーピロリジノメチルーイソフラボンニコチネート
をうる。

融点１５６から１班度Ｃ。７−イソプロポキシ−８ーピ
ロリジノメチル−イソフラボン２酒石酸塩水和物４．０
夕の酒石酸を１０ｃｃの８５％ィソプロパノールに含有
する懸濁液をかくはん下に１０．０夕の７ーィソブロポ
キシ−８ーピロリジノメチルーイソフラボンを４０ｃｃ
のィソプロパ／ールに含有する熱溶液に添加する。

結晶がすみやかに分かれ始める。０．母音間煮沸してか
ら混合物を冷却し、結晶を櫨取し、冷８５％ィソプロパ
ノールで洗い大気圧下６０度Ｃで乾燥し、１４．３０夕
の７−ィソプロポキシ−８−ピロリジノメチルーィソフ
ラボン２酒石酸塩水和物をうる。

融点は１６６力）ら１６８度Ｃ。例１０７−セチルオキ
シー８−クロルメチルーイソフラポン２３．０夕の７−
セチルオキシーイソフラボンと６．０９パラホルムアル
デヒドとを４６０ｃｃの温水酢酸に溶解する。

０．４夕の塩化亜鉛と４０ｃｃの濃塩酸との混合物を、
上記溶液に、２時間のうちに９０から９５度Ｃで添加す
る。

混合物は９０から９５度Ｃでさらに２時間かきまぜる。
混合物は活性炭で澄明化し熱時濠遇しそして渡液を冷却
する。得られる光沢ある光殿は脂肪様の感触を有する。
猿取し、８０％酢酸で洗い、減圧デシケーター中で乾燥
する。標記化合物１９．０夕をうる。融点は８５から８
６度Ｃ（無水アルコールより再結）。例１１ ７ーセチルオキシ−８−モルホリノメチルーイソフラポ
ンおよびその塩１５．６夕の７ーセチルオキシー８ーク
ロルメチルーィソフラボンと５０ｃｃの無水エタノール
と１０ｃｃのモルホリンとの混合物を６時間還流させる
。

固型物はゆっくり溶解する。赤色溶液は熱時炭末で澄明
化し猿過櫨液を冷却し次に氷塩浴にしたす。分かれた結
晶を濃取し、無水エタノールで洗い、減圧デシケーター
で乾燥する。１５．５夕の７ーセチルオキシー８ーモル
ホリノメチルーイソフラボンをうる。融点は９３力）ら
９４隻Ｃ。７ーセチルオキシ−８ーモルホリノメチルー
イソフラボン塩酸塩ｌｃｃの濃塩酸と３ｃｃの無水アル
コールとの混合物を、１１．０夕の７−セチルオキシー
８−モルホリノメチルーィソフラポンを２０ｃｃの無水
アルコールに含有する熱溶液に添加する。

澄明溶液を０．２５時間煮沸し、次に冷却する。分かれ
た塩を櫨取し、９６％アルコールで洗い、乾燥し、６．
３夕の７ーセチルオキシー８−モルホリノメチルーイソ
フラボン塩酸塩をうる。融点は（１５１）一１８７一１
８９度Ｃ。７ーセチルオキシー８−モルホリノメチルー
イソフラボンニコチネート１．３夕のニコチン酸を５ｃ
ｃのイソプロパノールに含有する懸濁液を、５．６夕の
７ーセチルオキシ−８ーモルホリノメチルーイソフラボ
ンを２．８ｃｃのィソプロパノールに含有する熱溶液に
添加し、混合物は０．２虫時間煮沸する。

混合物を冷却し、氷格に浸し、分かれた結晶を櫨取し、
ィソプロパノールで洗い、減圧乾燥する。４．８夕の７
−セチルオキシ−８ーモルホリノメチルーイソフラボン
ニコチネートをうる。

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式（I） ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中 ＲはＣ＿１＿−＿１＿８アルキル基を表わし、Ｒ＿１は
   Ｃ＿１＿−＿４アルキル基を表わし、そしてＲ＿２はＣ
   ＿１＿−＿４ヒドロキシアルキル基またはピコリル基を
   表わすか、またはＲ＾１およびＲ＾２は隣接する窒素原
   子と一緒になつて、ピペリジ基、モルホリノ基またはピ
   ロリジノ基を構成し得るものとする〕を有する化合物ま
   たはそれらの塩の製造方法であつて、一般式（III） ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒは上記定義の意味を有する）を有する化合物を
   、一般式（IV）▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＾１およびＲ＾２はそれぞれ上記定義の意味を
   有する）を有する２級アミンと反応させ、そして所望に
   より、得られた一般式（I）のいずれかの化合物を有機
   または無機酸と反応させて塩に変換する、ことを特徴と
   する方法。
2. （２）一般式（I） ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、 ＲはＣ＿１＿−＿１＿８アルキル基を表わし、Ｒ＾１は
   Ｃ＿１＿−＿４アルキル基を表わし、そしてＲ＾２はＣ
   ＿１＿−＿４ヒドロキシアルキル基またはピコリル基を
   表わすか、またはＲ＾１およびＲ＾２は隣接する窒素原
   子と一緒になつて、ピペリジノ基、モルホリノ基または
   ピロリジノ基を構成し得るものとする〕を有する化合物
   またはそれらの塩の製造方法であつて、一般式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒは上記定義の意味を有する）を有する化合物を
   酢酸またはプロピオン酸媒質中でホルムアデヒドおよび
   濃塩酸によりクロルメチル化し、得られた一般式（III
   ）▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒは上記定義の意味を有する）を有する化合物を
   、次いで一般式（IV）▲数式、化学式、表等があります
   ▼ （式中Ｒ＾１およびＲ＾２はそれぞれ上記定義の意味を
   有する）を有する２級アミンと反応させ、そして所望に
   より、得られた一般式（I）のいずれかの化合物を有機
   または無機酸と反応させて塩に変換する、ことを特徴と
   する方法。