JPH11322778A - ５―デオキシ―５―アルカノイルアミノ―β―Ｄ―アロフラノシルウロン酸誘導体またはその塩、それらを含有する抗真菌剤及びキチン合成酵素阻害剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【解決手段】下記式 ［式中、Ｒ^１、およびＲ^２は、同一または異なって水素
原子、置換されていてもよいアルキル、アルアルキル、
アリール、シクロアルキル、アシルもしくは複素環式基
またはＲ^１とＲ^２が結合する炭素原子と一緒になって形
成する置換されていてもよいシクロアルキル基を；Ｒ^３
は、保護されていてもよいアミノ基を；Ｘは、酸素原子
または硫黄原子を；Ａは下記式で表される基 （式中、Ｙは、ＣＨまたは窒素原子を；Ｒ^４は、水素原
子、ニトロ基、保護されていてもよいヒドロキシル基な
どを示す）などを示す］で表される化合物またはその
塩。 【効果】上記の化合物またはその塩は、真菌細胞壁の成
分であるキチンの合成を阻害する作用を有し、ヒト、動
物および植物の真菌性疾患の予防、治療に有効である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、次の一般式

【化８】 「式中、Ｒ^１およびＲ^２は、同一または異なって水素原
子、置換されていてもよいアルキル、アルアルキル、ア
リール、シクロアルキル、アシルもしくは複素環式基ま
たはＲ^１とＲ^２が結合する炭素原子と一緒になって形成
する置換されていてもよいシクロアルキル基を；Ｒ
^３は、保護されていてもよいアミノ基を;Ｘは、酸素原
子または硫黄原子を；Ａは、

【化９】 （式中、Ｙは、ＣＨまたは窒素原子を；Ｒ^４は、水素原
子、ニトロ基、保護されていてもよいヒドロキシル基ま
たは

【化１０】 （式中、Ｒ^５およびＲ^６は、同一または異なって水素原
子、置換されていてもよいアルキルもしくはアリール基
またはＲ^５とＲ^６が結合する窒素原子と一緒になって形
成する置換されていてもよい環状アミノ基を示す。）で
表される基を示す。ただし、ＹがＣＨの場合、Ｒ^４は、
水素原子ではない。）で表される基、ウラシルの５位お
よび６位で形成される縮合環

【化１１】 で表される基または

【化１２】 （式中、Ｒ^７は、アミノ保護基を示す。）で表される基
を示す。」で表される化合物またはその塩に関する。

【０００２】

【従来の技術】現在使用されている主な抗真菌剤として
は、ポリエンマクロライド系薬剤、アゾール系薬剤およ
びフルシトシンなどが挙げられる。上記以外の抗真菌剤
としては、真菌細胞壁の成分であるキチンの合成を阻害
する物質などが研究されており、真菌性疾患の治療に有
効かつ安全であると考えられている。キチン合成酵素阻
害剤としては、ペプチドヌクレオシド系抗生物質である
ポリオキシンやニッコマイシンなどが知られている。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】しかしながら、ポリエ
ンマクロライド系薬剤、アゾール系薬剤およびフルシト
シンなどの薬剤は副作用や効力などの点で十分ではな
い。また、近年、同じ薬剤の連続使用による薬剤耐性菌
の出現が問題となってきている。さらに、ペプチドヌク
レオシド系抗生物質は抗真菌スペクトルや安定性などの
点で医薬品として使用するには十分でない。そのため、
既存の薬剤と作用機作が異なり、アゾール耐性菌にも効
果が期待でき、副作用が少ない抗真菌剤が強く望まれて
いる。

【０００４】

【課題を解決するための手段】このような状況下におい
て、本発明者らは、鋭意検討を行った結果、一般式
［１］で表される新規な化合物またはその塩、すなわ
ち、５−デオキシ−５−アルカノイルアミノ−β−Ｄ−
アロフラノシルウロン酸誘導体またはその塩が、キチン
合成酵素阻害活性を示し、ヒト、動物および植物の真菌
性疾患の予防および治療またはダニやノミなどの害虫の
生育阻害に有効であることを見出し、本発明を完成し
た。以下、本発明を詳細に説明する。

【０００５】

【発明の実施の形態】本明細書において、特に断らない
限り、ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素
原子またはヨウ素原子を；アルキル基とは、たとえば、
メチル、エチル、n-プロピル、iso-プロピル、n-ブチ
ル、iso-ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチ
ル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、
ウンデシル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペ
ンタデシル、ヘキサデシル、ヘプタデシル、オクタデシ
ル、ノナデシルおよびエイコシルなどの直鎖状もしくは
分岐鎖状のＣ_１−２０アルキル基を；アルアルキル基と
は、たとえば、ベンジル、ジフェニルメチル、トリチ
ル、フェネチル、４−メチルベンジルおよびナフチルメ
チルなどのアルＣ_１−６アルキル基を；シクロアルキル
基とは、たとえば、シクロプロピル、シクロブチル、シ
クロペンチルおよびシクロヘキシルなどのＣ_３−６シク
ロアルキル基を；アルコキシ基とは、たとえば、メトキ
シ、エトキシ、n-プロポキシ、iso-プロポキシ、n-ブト
キシ、iso-ブトキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシ、
ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、ヘプチルオキシおよ
びオクチルオキシなどの直鎖状もしくは分岐鎖状のＣ
_１−２０アルコキシ基を；アリール基とは、たとえば、
フェニル、トリル、ナフチル基を；アリールオキシ基と
は、たとえば、フェノキシ、トリルオキシ、ナフチルオ
キシなどのアリール−Ｏ−基を；複素環式基とは、たと
えば、アゼチジニル、チエニル、フリル、ピロリル、イ
ミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリ
ル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、フラザニル、ピ
ロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾ
リニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、１,３,４−オ
キサジアゾリル、１,２,３−チアジアゾリル、１,２,４
−チアジアゾリル、１,３,４−チアジアゾリル、１,２,
３−トリアゾリル、１,２,４−トリアゾリル、テトラゾ
リル、チアトリアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリ
ミジニル、ピリダジニル、ピペリジニル、ピペラジニ
ル、ピラニル、モルホリニル、１,２,４−トリアジニ
ル、ベンゾチエニル、ナフトチエニル、ベンゾフリル、
イソベンゾフリル、クロメニル、インドリジニル、イソ
インドリル、インドリル、インダゾリル、プリニル、キ
ノリル、イソキノリル、フタラジニル、ナフチリジニ
ル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、フ
テリジニル、アクリジニル、イソクロマニル、クロマニ
ル、インドリニル、イソインドリニル、ベンゾオキサゾ
リル、トリアゾロピリジル、テトラゾロピリダジニル、
テトラゾロピリミジニル、チアゾロピリダジニル、チア
ジアゾロピリダジニル、トリアゾロピリダジニル、ベン
ズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、ベンゾチアジアゾ
リル、１,２,３,４−テトラヒドロキノリル、イミダゾ
［１,２−ｂ］［１,２,４］トリアジニルおよびキヌク
リジニルなどのような酸素原子、窒素原子および硫黄原
子から選ばれる少なくとも１つの異項原子を含有する４
−７員または縮合複素環式基を；アシル基とは、たとえ
ば、ホルミル基、アセチルもしくはプロピオニルなどの
Ｃ_２−１２アルカノイル基、ベンゾイルもしくはナフト
イルなどのアロイル基およびニコチノイル、テノイル、
ピロリジノカルボニルもしくはフロイル基などの複素環
カルボニル基などのアシル基を；アルキルアミノ基と
は、たとえば、メチルアミノ、エチルアミノ、n-プロピ
ルアミノ、イソプロピルアミノ、n-ブチルアミノ、sec-
ブチルアミノ、tert-ブチルアミノ、ペンチルアミノ、
ヘキシルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジ
n-プロピルアミノ、エチルメチルアミノ、メチルn-プロ
ピルアミノ、ブチルエチルアミノなどのモノ−またはジ
−直鎖もしくは分枝鎖状Ｃ_１−６アルキルアミノ基を；
また、低級アルキル基とは、たとえば、メチル、エチ
ル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチ
ル、イソブチル、tert−ブチルおよびペンチルなどの直
鎖状もしくは分枝鎖状のＣ_１−６アルキル基などが挙げ
られる。

【０００６】アミノ酸残基とは、アミノ酸が水分を失っ
てペプチド結合を形成し、タンパク質やペプチドに組み
込まれた時の−ＮＨＣＨＲＣＯ−部分（Ｒは、アミノ酸
側鎖を示す。）を意味する。ここで、アミノ酸とは、た
とえば、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソ
ロイシン、セリン、スレオニン、アスパラギン、アスパ
ラギン酸、システイン、ホモシステイン、β−アラニ
ン、γ−アミノ酪酸、オルニチン、メチオニン、グルタ
ミン酸、リジン、アルギニン、チロシン、ヒスチジン、
プロリン、トリプトファン、フェニルアラニンおよび
３,４−ジヒドロキシフェニルアラニンなどの同一分子
内にカルボキシル基およびアミノ基を有する化合物を意
味する。

【０００７】Ｒ^５とＲ^６が結合する窒素原子と一緒にな
って形成する環状アミノ基の環状アミンとしては、たと
えば、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジ
ン、ピペラジン、モルホリン、２−アゼチジノン、２−
ピロリジノン、２−ピペリドン、２,３−ジオキソ−１,
２,３,４−テトラヒドロピラジンおよび２,３−ジオキ
ソピペラジンなどの環状アミンが挙げられる。

【０００８】ウラシルの５位および６位で形成される縮
合環としては、たとえば、ルマジン、アロキサジンおよ
び２,４（１Ｈ,３Ｈ）−キナゾリンジオンなどの縮合環
が挙げられる。

【０００９】Ｒ^１およびＲ^２におけるアルキル基、アル
アルキル基、アリール基、シクロアルキル基、アシル
基、複素環式基、Ｒ^１とＲ^２が結合する炭素原子と一緒
になって形成するシクロアルキル基並びにＲ^５およびＲ
^６におけるアルキル基、アリール基またはＲ^５とＲ^６が
結合する窒素原子と一緒になって形成する環状アミノ基
は、たとえば、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、カ
ルバモイル基、ハロゲン原子で置換されていてもよいア
ルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アル
キルアミノおよび複素環式基並びに保護されていてもよ
いヒドロキシル、アミノもしくはカルボキシル基および
−ＣＯ−（Ｄ）n−ＯＨ（式中、Ｄは、アミノ酸残基
を；ｎは、１，２または３を示す。）から選ばれる１つ
以上の基で置換されていてもよい。

【００１０】本発明化合物およびその製造中間体がヒド
ロキシル基、アミノ基、環状アミノ基またはカルボキシ
ル基を有する場合、これらの基は公知の保護基で保護さ
れていてもよい。

【００１１】ここにおいて、ヒドロキシル基の保護基と
しては、通常のヒドロキシル基の保護基として使用し得
るすべての基を含み、たとえば、ベンジルオキシカルボ
ニル、４−ニトロベンジルオキシカルボニル、４−ブロ
モベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオ
キシカルボニル、３,４−ジメトキシベンジルオキシカ
ルボニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、
tert−ブトキシカルボニル、１,１−ジメチルプロポキ
シカルボニル、イソプロポキシカルボニル、イソブチル
オキシカルボニル、ジフェニルメトキシカルボニル、
２,２,２−トリクロロエトキシカルボニル、２,２,２−
トリブロモエトキシカルボニル、２−（トリメチルシリ
ル）エトキシカルボニル、２−（フェニルスルホニル）
エトキシカルボニル、２−（トリフェニルホスホニオ）
エトキシカルボニル、２−フルフリルオキシカルボニ
ル、１−アダマンチルオキシカルボニル、ビニルオキシ
カルボニル、アリルオキシカルボニル、Ｓ−ベンジルチ
オカルボニル、４−エトキシ−１−ナフチルオキシカル
ボニル、８−キノリルオキシカルボニル、アセチル、ホ
ルミル、クロロアセチル、ジクロロアセチル、トリクロ
ロアセチル、トリフルオロアセチル、メトキシアセチ
ル、フェノキシアセチル、ピバロイルおよびベンゾイル
などのアシル基；メチル、tert−ブチル、２,２,２−ト
リクロロエチルおよび２−トリメチルシリルエチルなど
の低級アルキル基；アリルなどの低級アルケニル基；ベ
ンジル、ｐ−メトキシベンジル、３,４−ジメトキシベ
ンジル、ジフェニルメチルおよびトリチルなどのアル低
級アルキル基；テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラ
ニルおよびテトラヒドロチオピラニルなどの含酸素およ
び含硫黄複素環式基；メトキシメチル、メチルチオメチ
ル、ベンジルオキシメチル、２−メトキシエトキシメチ
ル、２,２,２−トリクロロエトキシメチル、２−（トリ
メチルシリル）エトキシメチルおよび１−エトキシエチ
ルなどの低級アルコキシ−および低級アルキルチオ−低
級アルキル基；メタンスルホニルおよびｐ−トルエンス
ルホニルなどのアルカン−もしくはアレーン−スルホニ
ル基；トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソ
プロピルシリル、ジエチルイソプロピルシリル、tert−
ブチルジメチルシリル、tert−ブチルジフェニルシリ
ル、ジフェニルメチルシリルおよびtert−ブチルメトキ
シフェニルシリルなどの置換シリル基などが挙げられ
る。

【００１２】また、アミノ基および環状アミノ基の保護
基としては、通常のアミノ基の保護基として使用し得る
すべての基を含み、たとえば、トリクロロエトキシカル
ボニル、トリブロモエトキシカルボニル、ベンジルオキ
シカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、
ｏ−ブロモベンジルオキシカルボニル、（モノ−、ジ
−、トリ−）クロロアセチル、トリフルオロアセチル、
フェニルアセチル、ホルミル、アセチル、ベンゾイル、
tert−アミルオキシカルボニル、tert−ブトキシカルボ
ニル、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、３,４
−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、４−（フェニ
ルアゾ）ベンジルオキシカルボニル、２−フルフリルオ
キシカルボニル、ジフェニルメトキシカルボニル、１,
１−ジメチルプロポキシカルボニル、イソプロポキシカ
ルボニル、フタロイル、スクシニル、アラニル、ロイシ
ル、１−アダマンチルオキシカルボニルおよび８−キノ
リルオキシカルボニルなどのアシル基；ベンジル、ジフ
ェニルメチルおよびトリチルなどのアル低級アルキル
基；２−ニトロフェニルチオおよび２,４−ジニトロフ
ェニルチオなどのアリールチオ基；メタンスルホニルお
よびｐ−トルエンスルホニルなどのアルカン−もしくは
アレーン−スルホニル基；Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノメチ
レンなどのジ低級アルキルアミノ−低級アルキリデン
基；ベンジリデン、２−ヒドロキシベンジリデン、２−
ヒドロキシ−５−クロロベンジリデンおよび２−ヒドロ
キシ−１−ナフチルメチレンなどのアル−低級アルキリ
デン基；３−ヒドロキシ−４−ピリジルメチレンなどの
含窒素複素環式アルキリデン基；シクロヘキシリデン、
２−エトキシカルボニルシクロヘキシリデン、２−エト
キシカルボニルシクロペンチリデン、２−アセチルシク
ロヘキシリデンおよび３,３−ジメチル−５−オキソシ
クロヘキシリデンなどのシクロアルキリデン基；ジフェ
ニルホスホリルおよびジベンジルホスホリルなどのジア
リール−もしくはジアル低級アルキル−ホスホリル基；
５−メチル−２−オキソ−２Ｈ−１,３−ジオキソール
−４−イル−メチルなどの含酸素複素環式アルキル基並
びにトリメチルシリルなどの低級アルキル置換シリル基
などが挙げられる。

【００１３】さらに、カルボキシル基の保護基として
は、通常のカルボキシル基の保護基として使用し得るす
べての基を含み、たとえば、メチル、エチル、n−プロ
ピル、iso−プロピル、１,１−ジメチルプロピル、n−
ブチルおよびtert−ブチルなどの低級アルキル基；フェ
ニルおよびナフチルなどのアリール基；ベンジル、ジフ
ェニルメチル、トリチル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−メ
トキシベンジルおよびビス（ｐ−メトキシフェニル）メ
チルなどのアル低級アルキル基；アセチルメチル、ベン
ゾイルメチル、ｐ−ニトロベンゾイルメチル、ｐ−ブロ
モベンゾイルメチルおよびｐ−メタンスルホニルベンゾ
イルメチルなどのアシル−低級アルキル基；２−テトラ
ヒドロピラニルおよび２−テトラヒドロフラニルなどの
含酸素複素環式基；２,２,２−トリクロロエチルなどの
ハロゲノ低級アルキル基；２−（トリメチルシリル）エ
チルなどの低級アルキルシリルアルキル基；アセトキシ
メチル、プロピオニルオキシメチルおよびピバロイルオ
キシメチルなどのアルキルカルボニルオキシアルキル
基；フタルイミドメチルおよびスクシンイミドメチルな
どの含窒素複素環式−低級アルキル基；シクロヘキシル
などのシクロアルキル基；メトキシメチル、メトキシエ
トキシメチルおよび２−（トリメチルシリル）エトキシ
メチルなどの低級アルコキシ低級アルキル基；ベンジル
オキシメチルなどのアル−低級アルコキシ低級アルキル
基；メチルチオメチルおよび２−メチルチオエチルなど
の低級アルキルチオ低級アルキル基；フェニルチオメチ
ルなどのアリールチオ低級アルキル基；１,１−ジメチ
ル−２−プロペニル、３−メチル−３−ブチニルおよび
アリルなどの低級アルケニル基並びにトリメチルシリ
ル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ジエ
チルイソプロピルシリル、tert−ブチルジメチルシリ
ル、tert−ブチルジフェニルシリル、ジフェニルメチル
シリルおよびtert−ブチルメトキシフェニルシリルなど
の置換シリル基などが挙げられる。

【００１４】一般式［１］の化合物の塩としては、通常
知られているアミノ基などの塩基性基またはカルボキシ
ル基などの酸性基における塩を挙げることができる。塩
基性基における塩としては、たとえば、塩酸、硫酸、硝
酸およびリン酸などの鉱酸との塩；ギ酸、酢酸、トリク
ロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、シュウ酸、フマル酸、マ
レイン酸、クエン酸および酒石酸などの有機カルボン酸
との塩；並びにメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン
酸、ｐ−トルエンスルホン酸およびナフタレンスルホン
酸などのスルホン酸との塩を、また、酸性基における塩
としては、たとえば、ナトリウムおよびカリウムなどの
アルカリ金属との塩；カルシウムおよびマグネシウムな
どのアルカリ土類金属との塩；アンモニウム塩；並びに
トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミ
ン、Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジ
ン、Ｎ−メチルモルホリン、ジエチルアミン、ジシクロ
ヘキシルアミン、ジベンジルアミン、ピリジン、グアニ
ジン、ヒドラジンおよびキニーネなどの含窒素有機塩基
との塩などを挙げることができる。一般式［１］の化合
物の塩としては、好ましくは、塩酸、硫酸、硝酸、リン
酸、ギ酸、酢酸、シュウ酸、フマル酸、マレイン酸、ク
エン酸、スルホン酸および酒石酸などの薬理学的に許容
される塩が挙げられる。

【００１５】本発明化合物のうち、Ｒ^１が、水素原子；
Ｒ^２が、置換されていてもよいアルキル基；Ｒ^３が、ア
ミノ基；Ｘが、酸素原子；Ｙが、ＣＨ；Ｒ^４が、

【化１３】 （式中、Ｒ^５が、水素原子；Ｒ^６が、置換されていても
よいアルキル基を示す。）で表される基である化合物が
好ましく；さらに好ましくは、Ｒ^６のアルキル基の置換
基が、保護されていてもよいヒドロキシ基、保護されて
いてもよいアミノ基、保護されていてもよいカルボキシ
ル基または

【化１４】 （式中、Ｄは、アミノ酸残基を；ｎは、１、２または３
を示す。）で表される基である化合物が好ましく；より
さらに好ましくは、Ｒ^２が、Ｃ_３−１５アルキル基であ
る化合物が好ましい。

【００１６】本発明化合物中、代表的化合物としては、
たとえば、以下の表１〜表６に記載の化合物が挙げられ
る。表中、Ｐｈは、フェニル基を；Ｐｙは、ピリジル基
を；Ａｃは、アセチル基を；ｉＢｕは、イソブチル基
を；Ｕｒａは、ウラシル−１−イルを；ＯＨは、ヒドロ
キシル基を；Ｃｙｔは、４−アミノ−２−ピリミジノン
−１−イルを示す。アミノ酸を略号で表記する場合、Ｉ
ＵＰＡＣによる略号に基づき、アミノ酸に光学異性体が
存在する場合、特に記載しない限り、Ｌ体を示すものと
する。例えば、表中、Gly、Ile、Thr、Met、Phe、Trp、
Lys、Arg、Glu、His、Tyr、Ala、Ser、Val、Asp、Pro、
LeuおよびAsnは、アミノ酸の３文字表記である。

【００１７】

【表１】

【００１８】

【表２】

【００１９】

【表３】

【００２０】

【表４】

【００２１】

【表５】

【００２２】

【表６】

【００２３】また、一般式［１］の化合物またはその塩
において、異性体（たとえば、光学異性体、幾何異性体
および互変異性体など）が存在する場合、本発明は、そ
れらの異性体を包含し、また、溶媒和物、水和物および
種々の形状の結晶を包含するものである。

【００２４】次に、本発明化合物の製造法について説明
する。本発明化合物は、自体公知の方法を組合せること
により製造されるが、たとえば、次に示す製造法によっ
て合成することができる。

【００２５】

【式１】

【００２６】「式中、一般式［３］で表される化合物
は、アミノ酸またはそのアシル等価物であって、Ｘは、
酸素原子または硫黄原子を；Ｚは、水酸基または置換さ
れていてもよいアルコキシ、アリールオキシもしくは複
素環式基を；Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＡは、上記したと
同様な意味を有する。」

【００２７】［製造法１］一般式［１］の化合物は、塩
基の存在下または不存在下、活性化剤の存在下または不
存在下に、一般式［２］の化合物に一般式［３］で示さ
れるアミノ酸またはそのアシル等価物を通常のアシル化
法を用いて反応させることによって製造することができ
る。この反応に使用される溶媒としては、反応に悪影響
を及ぼさないものであればよく、塩基の存在下に反応さ
せる場合は、たとえば、ジエチルエーテル、ジエチレン
グリコールジエチルエーテル、テトラヒドロフランおよ
びジオキサンなどのエーテル類；Ｎ,Ｎ−ジメチルホル
ムアミドおよびＮ,Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのア
ミド類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類；
塩化メチレン、クロロホルムおよび１,２−ジクロロエ
タンなどのハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエン
およびキシレンなどの芳香族炭化水素類；酢酸エチルな
どのエステル類；アセトニトリルなどのニトリル類；並
びに水などが挙げられる。また、これらの溶媒を一種ま
たは二種以上混合して使用してもよい。この反応に用い
られる活性化剤としては、１−ヒドロキシベンゾトリア
ゾールが挙げられる。この反応に使用される塩基として
は、たとえば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、Ｎ−メ
チルモルホリン、トリエチルアミンおよび１,８−ジア
ザビシクロ−［５,４,０］ウンデク−７−エン（ＤＢ
Ｕ）などの無機または有機塩基が挙げられる。この反応
において、一般式［３］の化合物の使用量は、一般式
［２］の化合物に対して１〜10倍モル、好ましくは、１
〜３倍モルである。活性化剤の使用量は、一般式［２］
の化合物に対して１〜10倍モル、好ましくは、１〜２倍
モルであり、また、塩基の使用量は、一般式［２］の化
合物に対して１〜50倍モル、好ましくは、5〜10倍モル
である。これらの反応は、通常、-20〜150℃、好ましく
は、５〜35℃で、30分間〜24時間実施すればよい。つい
で、保護基を場合により通常使用される脱保護の方法を
用いて除去すると、一般式［１］の化合物が得られる。

【００２８】上記した製造法において、一般式［２］の
化合物および一般式［３］の化合物は、それらの塩を使
用することができ、それらの塩としては、一般式［１］
の化合物の塩として説明したと同様のものが挙げられ
る。このようにして得られた一般式［１］の化合物また
はその塩は、たとえば、酸化、還元、転位、置換、ハロ
ゲン化、脱水もしくは加水分解などの自体公知の反応に
付すことによって、またはそれらの反応を適宜組合わせ
ることによって、一般式［１］の化合物またはその塩に
誘導することができる。

【００２９】つぎに、本発明化合物を製造するための原
料である一般式［２］の化合物の製造法について説明す
る。一般式［２］の化合物は、たとえば、ジャーナル・
オブ・ザ・アメリカン・ケミカル・ソサイアティ（J.A
m.Chem.Soc.）、第93巻、第15号、第3812〜3813頁（197
1年）に記載の方法に準じて、または、つぎに示す製造
法によって合成することができる。

【００３０】

【式２】

【００３１】「式中、Ａは、上記したと同様な意味を有
する。また、Ａｃは、アセチル基、Ｍｅは、メチル基を
示す。」

【００３２】（製造法Ａ）一般式［２］の化合物は、一
般式［４］の化合物をルイス酸の存在下、一般式［５］
の化合物と反応させることによって一般式［６］の化合
物とし、ついで、一般式［６］の化合物のアジド基をア
ミノ基に還元した後、加水分解反応（保護基の脱離反
応）に付すことによって得ることができる。この方法
は、たとえば、ザ・ジャーナル・オブ・オルガニック・
ケミストリー（J.Org.Chem.）、第55巻、第3853〜3857
頁（1990年）に記載の方法に準じて行うことができる。

【００３３】一般式［６］の化合物を得る反応で使用さ
れるルイス酸としては、たとえば、トリメチルシリルト
リフルオロメタンスルホネートおよび四塩化スズなどが
挙げられる。この反応で使用される溶媒としては、反応
に悪影響を及ぼさないものであればよく、たとえば、ジ
エチルエーテル、ジエチレングリコールジエチルエーテ
ル、テトラヒドロフランおよびジオキサンなどのエーテ
ル類；Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびＮ,Ｎ−ジメ
チルアセトアミドなどのアミド類；塩化メチレン、クロ
ロホルムおよび１,２−ジクロロエタンなどのハロゲン
化炭化水素類；ベンゼン、トルエンおよびキシレンなど
の芳香族炭化水素類；並びにアセトニトリルなどのニト
リル類などが挙げられる。この反応において、一般式
［５］の化合物の使用量は、一般式［４］の化合物に対
し、１〜10倍モル、好ましくは、１〜３倍モルである。
ルイス酸の使用量は、一般式［４］の化合物に対して１
〜５倍モル、好ましくは、１〜３倍モルである。この反
応は、通常、-20〜150℃、好ましくは、５〜90℃で、30
分間〜3時間実施すればよい。

【００３４】アジド基の還元反応は、触媒の存在下に水
素添加を行えばよい。この反応に用いる触媒としては、
たとえば、パラジウム−炭素などが挙げられる。この反
応に使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさな
いものであればよく、たとえば、ジエチルエーテル、ジ
エチレングリコールジエチルエーテル、テトラヒドロフ
ランおよびジオキサンなどのエーテル類；Ｎ,Ｎ−ジメ
チルホルムアミドおよびＮ,Ｎ−ジメチルアセトアミド
などのアミド類；メタノール、エタノール、プロパノー
ルおよびイソプロピルアルコールなどのアルコール類；
塩化メチレン、クロロホルムおよび１,２−ジクロロエ
タンなどのハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエン
およびキシレンなどの芳香族炭化水素類；酢酸エチルな
どのエステル類；アセトニトリルなどのニトリル類；並
びに水などが挙げられる。また、これらの溶媒を一種ま
たは二種以上混合して使用してもよい。触媒の使用量
は、一般式［６］の化合物に対して0.001〜10倍モル、
好ましくは、0.01〜0.2倍モルであり、水素気圧は1〜10
0気圧、好ましくは1〜3気圧である。この反応は、通
常、-20〜150℃、好ましくは、５〜35℃で、30分間〜24
時間実施すればよい。

【００３５】加水分解反応は、たとえば、酸性または塩
基性条件下で行うことができる。この反応で使用される
酸としては、たとえば、トリフルオロ酢酸、塩酸、硝酸
および硫酸などの酸が、塩基としては、たとえば、水酸
化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム、水酸
化リチウム、水酸化カルシウム、水酸化テトラブチルア
ンモニウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、酢酸カリ
ウム、酢酸ナトリウムなどの塩基が挙げられる。この反
応に使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさな
いものであればよく、たとえば、ジエチルエーテル、ジ
エチレングリコールジエチルエーテル、テトラヒドロフ
ランおよびジオキサンなどのエーテル類；Ｎ,Ｎ−ジメ
チルホルムアミドおよびＮ,Ｎ−ジメチルアセトアミド
などのアミド類；塩化メチレン、クロロホルムおよび
１,２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類；
ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水
素類；アセトニトリルなどのニトリル類；並びに水など
が挙げられ、これらの溶媒を一種または二種以上混合し
て使用してもよい。酸または塩基の使用量は、一般式
［２］の化合物に対して１〜50倍モル、好ましくは、5
〜10倍モルである。この反応は、通常、-20〜150℃、好
ましくは、５〜35℃で、30分間〜24時間実施すればよ
い。

【００３６】

【式３】

【００３７】「式中、Ｒ^５、Ｒ^６、ＡｃおよびＭｅは、
上記したと同様な意味を有する。」 （製造法Ｂ）一般式［６ｂ］の化合物は、製造法Ａで得
られた一般式［６ａ］の化合物またはそのカルボン酸に
おける反応性誘導体を一般式［７］の化合物またはその
アミノ基における反応性誘導体と反応に付すことによっ
て得ることができる。この反応は、通常のペプチド形成
反応の条件で行えばよい。この反応に使用される縮合剤
としては、たとえば、Ｎ,Ｎ'−ジシクロヘキシルカルボ
ジイミドなどが、活性化剤としては、たとえば、Ｎ−ヒ
ドロキシスクシンイミドなどが挙げられる。この反応で
使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないも
のであればよく、たとえば、ジエチルエーテル、ジエチ
レングリコールジエチルエーテル、テトラヒドロフラン
およびジオキサンなどのエーテル類；Ｎ,Ｎ−ジメチル
ホルムアミドおよびＮ,Ｎ−ジメチルアセトアミドなど
のアミド類；塩化メチレン、クロロホルムおよび１,２
−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類；ベンゼ
ン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類；
酢酸エチルなどのエステル類；並びにアセトニトリルな
どのニトリル類などが挙げられる。また、これらの溶媒
を一種または二種以上混合して使用してもよい。この反
応において、一般式［７］の化合物の使用量は、一般式
［６ａ］の化合物に対し、１〜10倍モル、好ましくは、
１〜３倍モルである。ついで、一般式［２ａ］の化合物
は、一般式［６ｂ］の化合物のアジド基をアミノ基に還
元した後、加水分解反応（保護基の脱離反応）に付すこ
とによって得ることができる。これらの反応は、製造法
Ａに記載のアジド基の還元および加水分解反応と同様に
して行えばよい。

【００３８】上述した製造法における一般式［１］、
［２］、［２ａ］、［３］、［４］、［５］、［６］、
［６ａ］、［６ｂ］および［７］の化合物またはそれら
の塩において、異性体（たとえば、光学異性体、幾何異
性体および互変異性体など）が存在する場合、これらの
異性体を使用でき、また、溶媒和物、水和物および種々
の形状の結晶を使用することができる。また、一般式
［１］、［２］、［２ａ］、［３］、［４］、［５］、
［６］、［６ａ］、［６ｂ］および［７］の化合物また
はそれらの塩において、アミノ基、環状アミノ基、カル
ボキシル基またはヒドロキシル基を有する化合物は、あ
らかじめ、これらの基を通常の保護基で保護しておき、
反応後、自体公知の方法でこれらの保護基を脱離するこ
とができる。このようにして得られた一般式［１］の化
合物またはその塩は、抽出、晶出および／またはカラム
クロマトグラフィーなどの常法に従って単離精製するこ
とができる。

【００３９】本発明化合物を医薬として使用する場合、
通常製剤化に使用される賦形剤、担体および希釈剤など
の製剤補助剤を適宜混合してもよく、これらは常法に従
って、錠剤、散剤、顆粒剤、丸剤、懸濁剤、カプセル
剤、シロップ剤、乳剤、液体製剤、粉体製剤、坐剤、軟
膏剤、貼付剤または注射剤などの形態で経口または非経
口で投与することができる。また、投与方法、投与量お
よび投与回数は、患者の年齢、体重および症状に応じて
適宜選択することができ、通常成人に対しては、経口ま
たは非経口（たとえば、注射、点滴および直腸部位への
投与など）的投与により、１日、1mg〜10gを１回から数
回に分割して投与すればよい。上記各種薬剤は、通常の
方法により製剤化されるが、たとえば、錠剤、散剤、顆
粒剤等の経口用固形製剤の形態に成形するのに際して
は、担体として、たとえば、乳糖、白糖、塩化ナトリウ
ム、ブドウ糖、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、
結晶セルロース、無水第二リン酸カルシウムおよびアル
ギン酸等の賦形剤；単シロップ、ブドウ糖液、デンプン
液、ゼラチン溶液、ポリビニルアルコール、ポリビニル
エーテル、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセ
ルロース、セラック、メチルセルロース、エチルセルロ
ース、アルギン酸ナトリウム、アラビアゴム、ヒドロキ
シプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセル
ロース、水およびエタノール等の結合剤；乾燥デンプ
ン、アルギン酸、かんてん末、デンプン、架橋ポリビニ
ルピロリドン、架橋カルボキシメチルセルロースナトリ
ウム、カルボキシメチルセルロースカルシウムおよびデ
ンプングリコール酸ナトリウム等の崩壊剤；ステアリル
アルコール、ステアリン酸、カカオバターおよび水素添
加油等の崩壊抑制剤；第4級アンモニウム塩およびラウ
リル硫酸ナトリウム等の吸収促進剤；デンプン、乳糖、
カオリン、ベントナイト、無水ケイ酸、含水二酸化ケイ
素、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムおよびコロイド
状ケイ酸等の吸収剤；精製タルク、ステアリン酸塩およ
びポリエチレングリコール等の滑沢剤等を使用できる。
さらに錠剤は、必要に応じ、通常の剤皮を施した錠剤、
たとえば、糖衣錠、ゼラチン被包錠、胃溶性被覆錠、腸
溶性被覆錠および水溶性フィルムコーティング錠とする
ことができる。カプセル剤は、上記で例示した各種の担
体と混合し、硬質ゼラチンカプセルおよび軟質カプセル
等に充填して調製される。液体製剤は、水性または油性
の懸濁液、溶液、シロップおよびエリキシル剤であって
もよく、これらは通常の添加剤を用いて常法に従い、調
製される。坐剤の形態に成形するのに際しては、担体と
して、たとえば、ポリエチレングリコール、カカオ脂、
ラノリン、高級アルコール、高級アルコールのエステル
類、ゼラチン、半合成グリセライドおよびウィテップゾ
ール（登録商標：ダイナマイトノーベル社）等に適当な
吸収促進剤を添加して使用できる。注射剤の形態に成形
するのに際しては、担体として、たとえば、水、エチル
アルコール、マクロゴール、プロピレングリコール、ク
エン酸、酢酸、リン酸、乳酸、乳酸ナトリウム、硫酸お
よび水酸化ナトリウム等の希釈剤；クエン酸ナトリウ
ム、酢酸ナトリウムおよびリン酸ナトリウム等のpH調整
剤および緩衝剤；ピロ亜硫酸ナトリウム、エチレンジア
ミン四酢酸、チオグリコール酸およびチオ乳酸等の安定
化剤等が使用できる。なお、この場合、等張性の溶液を
調整するに十分な量の食塩、ブドウ糖、マンニトールま
たはグリセリンを医薬製剤中に含有してもよく、通常の
溶解補助剤、無痛化剤または局所麻酔剤等を添加しても
よい。軟膏剤、たとえば、ペースト、クリームおよびゲ
ルの形態に調製する際には、通常使用される基剤、安定
剤、湿潤剤および保存剤等が必要に応じて配合され、常
法により混合、製剤化される。基剤としては、たとえ
ば、白色ワセリン、ポリエチレン、パラフィン、グリセ
リン、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シ
リコンおよびベントナイト等を使用できる。保存剤とし
ては、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸
エチル、パラオキシ安息香酸プロピル等が使用できる。

【００４０】つぎに、本発明の代表的化合物についての
薬理作用（キチン合成酵素に対する阻害活性および抗真
菌活性）を説明する。 ［試験方法］プロシーディング・オブ・ザ・ナショナル
・アカデミー・オブ・サイエンス・オブ・ザ・ユナイテ
ッド・ステイト・オブ・アメリカ（Proc.Natl.Acad.Sc
i.USA）、第85巻、第4735〜4739頁（1988年）に記載の
方法に準じて行った。キチン合成酵素に対する阻害活性
測定のために使用したキチン合成酵素のプロデューサー
は、カンジダ・アルビカンス（Candida Albicans）TIMM
1623である。細胞を、30℃で30分間、１％ジギトニン
で、さらに30℃で30分間、0.2％ジギトニンで透過性を
亢進した後、滅菌水で懸濁した。30μLの滅菌水懸濁液
を30mMイミダゾール塩酸緩衝液（pH6.5）、４mM塩化マ
グネシウム、４mM塩化カルシウム、30mM N-アセチルグ
ルコサミン、１mM UDP-N-アセチルグルコサミンおよび
0.7mM 14Ｃ−UDP−N-アセチルグルコサミンを含む活性
測定用緩衝液69μLおよび試料（被験薬）溶液１μLと共
に、37℃で１時間インキュベートした。混合物に10％ト
リクロロ酢酸（ＴＣＡ）を添加し、反応を終了させ、細
胞をフィルター上に集め、10％トリクロロ酢酸およびエ
タノールで順次洗浄した。ついで、細胞の放射能を液体
シンチレーションカウンターで測定し、形成されたキチ
ンの量を細胞内に取り込まれた放射性物質の量より決定
した。50％阻害濃度（IC_５０）は、試料無添加時の細胞
の放射能を100％とし、その50％の放射能を示す被験薬
濃度とした。その結果を表７に示す。

【表７】 −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− 実施例No. IC_５０（μg/mL） −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− 1 0.02 2（1） 75 2（2） 2 2（3） 10 2（4） 7 2（5） 30 2（6） 0.04 2（7） 0.01 2（8） >0.01 2（9） 4 2（10） 0.02 2（11） 0.07 2（12） 0.13 2（13） 1 2（14） 1.1 3 0.03 −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−

【００４１】［抗真菌活性測定法］ミクロ液体希釈法で
75％発育阻止濃度(IC_７５)を測定した。測定培地には、
0.17% YNB w/o (Difco製)、0.5% D-glucose、0.02% L
-asparagineを用いた。C.neoformanse TIMM 0354および
C.neoformanse TIMM 1313をSabouraud寒天平板(栄研製)
上で30℃で一夜培養後、測定培地中に1.0×10^５cells/m
Lとなるように懸濁した。96穴マイクロプレートに測定
培地を175μLおよび12800〜6.25μg/mLに調製した薬剤
溶液を5μL添加(発育コントロールウェルには薬剤希釈
溶媒)後、菌液を20μL接種した(最終濃度320〜0.156μg
/mL)。各ウェルの初発濁度を測定(630nm)後、35℃で3日
間培養し、終末濁度を測定した。薬剤の希釈系列におい
て、終末濁度から初発濁度を引いた値のうちで、発育コ
ントロールの終末濁度から初発濁度を引いた値の25％値
(IC_７５計算値)と同等またはそれ以下の濁度を示す被験
薬濃度でもっとも低い薬剤濃度の値をIC_７５とした。 IC_７５計算法 (S3-S0)≦(C3−C0)×0.25を満たす被験薬濃度でもっと
も低い薬剤濃度の値 S3：被験薬の終末濁度 S0：被験薬の初発濁度 C0：発育コントロールの終末濁度 C3：発育コントロールの初発濁度 被験化合物は、実施例２（９）の化合物を使用した。結
果を表８に示す。

【表８】 −−−−−−−−−−−−−−−−−−− 菌種 IC_７５（μg/mL） −−−−−−−−−−−−−−−−−−− C.neoformanseTIMM0354 40 C.neoformanseTIMM1313 40 −−−−−−−−−−−−−−−−−−−

【００４２】

【実施例】つぎに、本発明を参考例および実施例を挙げ
て説明するが、本発明はこれらに限定されるものではな
い。なお、溶離液における混合比は、すべて容量比であ
り、また、カラムクロマトグラフィーにおける担体は、
シリカゲル60、No.7734（メルク社製）を使用した。ま
た、Etは、エチル基；Acは、アセチル基；Bocは、ｔ−
ブトキシカルボニル基を意味する。

【００４３】参考例１ ２,４−ジヒドロキシピリミジン−５−カルボン酸・水
和物6.5gを１,１,１,３,３,３−ヘキサメチルジシラザ
ン120mLに懸濁させ、クロロトリメチルシラン10.7mLを
加え、６時間加熱還流する。冷却後、減圧下に溶媒を留
去し、残留物を１,２−ジクロロエタン50mLに溶解させ
る。得られた溶液にメチル＝１,２,３−トリ−Ｏ−アセ
チル−５−アジド−５−デオキシ−Ｄ−アロフラノシル
ウロネート6.0gおよびトリメチルシリルトリフルオロメ
タンスルホネート8.1mLを加え、１時間加熱還流した
後、室温まで冷却する。反応混合物に氷水50mLを加え、
30分間攪拌した後、不溶物を濾去する。有機層を分取
し、水層を塩化メチレンで抽出する。有機層を合わせ、
飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ
る。減圧下に溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー［溶離液；クロロホルム：メタノー
ル＝100：１］で精製すれば、無色泡状物としてメチル
＝２,３−ジ−Ｏ−アセチル−５−アジド−１−［５−
カルボキシ−２,４（１Ｈ,３Ｈ）−ピリミジンジオン−
１−イル］−１,５−ジデオキシ−β−Ｄ−アロフラノ
シルウロネート5.8gを得る。 IR（KBr）cm^−１:2114,1752,1665,1479,1240,1098,106
5,804

【００４４】参考例２ 参考例１と同様にして、表９の化合物を得る。

【表９】

【００４５】以下に、表９に示す化合物の物性を示す 2（1） IR（KBr）cm^−１:3232,2960,2118,1752,1491,1231,106
1,808 2（2） IR（KBr）cm^−１:2124,1747,1690,1540,1221,1068,762 2（5） IR（KBr）cm^−１:2119,1700,1540,1235

【００４６】参考例３ （１）グリシンエチルエステル・塩酸塩を飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液10mLおよび塩化メチレン10mLの混合液
に加え、有機層を分取し、水層を塩化メチレンで抽出す
る。有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥させ、グリシンエチルエステルの塩化
メチレン溶液を得る。 （２）メチル＝２,３−ジ−Ｏ−アセチル−５−アジド
−１−［５−カルボキシ−２,４（１Ｈ,３Ｈ）−ピリミ
ジンジオン−１−イル］−１,５−ジデオキシ−β−Ｄ
−アロフラノシルウロネート0.80gおよびＮ−ヒドロキ
シスクシンイミド0.22gをテトラヒドロフラン20mLに溶
解させ、氷冷下、Ｎ,Ｎ'−ジシクロヘキシルカルボジイ
ミド10.4gを加え、室温で一夜攪拌する。ついで、不溶
物を濾去し、濾液に（１）で得られたグリシンエチルエ
ステルの塩化メチレン溶液を加え、室温で３時間攪拌す
る。得られた反応混合物に水20mLを加え、６mol/L塩酸
でpH２に調整する。有機層を分取し、水層を塩化メチレ
ンで抽出する。有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄後、
無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留
去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー［溶離液；クロロホルム：メタノール＝200：
１）で精製すれば、無色油状物のメチル＝２,３−ジ−
Ｏ−アセチル−５−アジド−１,５−ジデオキシ−１−
［５−Ｎ−エトキシカルボニルメチルカルバモイル−
２,４（１Ｈ,３Ｈ）−ピリミジンジオン−１−イル］−
β−Ｄ−アロフラノシルウロネート0.73gを得る。 IR（KBr）cm^−１:2114,1735,1697,1534,1458,1236,106
0,647

【００４７】参考例４ 参考例３と同様にして、表１０〜１１の化合物を得る。

【表１０】

【００４８】

【表１１】

【００４９】以下に、表１０〜１１に示す化合物の物性
を示す。 4（1） IR（KBr）cm^−１:2121,1740,1699,1232,1060,594 4（2） IR（KBr）cm^−１:2120,1740,1699,1583,1236,1061,630,
593 4（3） IR（KBr）cm^−１:2120,1734,1699,1540,1236,1060,630,
593 4（4） IR（KBr）cm^−１:2126,1747,1690,1541,1221,1068,962,
763 4（6） IR（KBr）cm^−１:2119,1119,1712,1462,1061,797,594 4（7） IR（KBr）cm^−１:2120,1751,1696,1238,1061,796 4（8） IR（KBr）cm^−１:2112,1747,1438,1277,1217,1108,103
7,735

【００５０】参考例５ メチル＝２,３−ジ−Ｏ−アセチル−５−アジド−１,５
−ジデオキシ−１−［５−Ｎ−エトキシカルボニルメチ
ルカルバモイル−２,４（１Ｈ,３Ｈ）−ピリミジンジオ
ン−１−イル］−β−Ｄ−アロフラノシルウロネート0.
82g、５％パラジウム−炭素0.41gおよびメタノール20mL
の混合液を常温、常圧で５時間水素添加する。ついで、
パラジウム−炭素を濾去し、濾液に氷冷下、水20mLおよ
び水酸化リチウム・１水和物10.26gを加える。室温で一
夜攪拌した後、６mol/L塩酸でpH４に調整し、析出物を
濾取し、乾燥すれば、無色結晶の５−アミノ−１−［５
−Ｎ−カルボキシメチルカルバモイル−２,４（１Ｈ,３
Ｈ）−ピリミジンジオン−１−イル］−１,５−ジデオ
キシ−β−Ｄ−アロフラノシルウロン酸0.27gを得る。 IR（KBr）cm^−１:3336,1730,1692,1616,1528,1472,140
9,1316,1245,1049,798 融点：219.8〜228.3℃（分解）

【００５１】参考例６ 参考例５と同様にして、表１２〜１４の化合物を得る。

【表１２】

【００５２】

【表１３】

【００５３】

【表１４】

【００５４】以下に、表１２〜１４に示す化合物の物性
を示す。 6（2） IR（KBr）cm^−１:3447,1718,1654,1559,1490,1376,123
3,1110,1043,670 融点：210.3〜216.5℃（分解） 6（5） IR（KBr）cm^−１:3108,1694,1654,1614,1496,1330,125
7,1093,972,708 融点：224.0〜225.2℃（分解） 6（7） IR（KBr）cm^−１:3341,3200,1695,1610,1535,1431,105
3,540 融点：221.7〜228.5℃（分解） 6（8） IR（KBr）cm^−１:3280,1686,1542,1400,1251,1053,669 融点：198.2〜207.5℃（分解） 6（9） IR（KBr）cm^−１:3220,1702,1610,1263,1051,796,527 融点：249.5〜252.6℃（分解） 6（10） IR（KBr）cm^−１:3211,1691,1598,1407,1051,794,582 融点：174.2〜182.1℃（分解） 6（11） IR（KBr）cm^−１:3403,1699,1546,1274,1052,582 融点：164.2〜184.2℃（分解） 6（12） IR（KBr）cm^−１:3382,3289,1704,1464,1274,1051,806,
519 融点：224.2〜227.9℃（分解） 6（13） IR（KBr）cm^−１:3421,1684,1636,1508,1474,1281,111
9,1051,621 融点：186.7〜197.3℃（分解）

【００５５】実施例１ ５−アミノ−１−［５−Ｎ−カルボキシメチルカルバモ
イル−２,４（１Ｈ,３Ｈ）−ピリミジンジオン−１−イ
ル］−１,５−ジデオキシ−β−Ｄ−アロフラノシルウ
ロン酸0.10gをＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド3.0mLおよ
び水0.5mLの混合液に懸濁させ、氷冷下、４−ニトロフ
ェニル Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−２−アミノ
ドデカネート0.134g、1−ヒドロキシベンゾトリアゾー
ル0.0475gおよびＮ−メチルモルホリン0.143mLを加え、
室温で２時間攪拌する。ついで、反応混合物に酢酸エチ
ル20mLおよび水20mLを加え、６mol/L塩酸でpH３に調整
した後、有機層を分取し、水層を酢酸エチルで抽出す
る。有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ
る。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー［溶離液；クロロホルム：
メタノール＝10：１］で精製すれば、粘性オイル0.80g
を得る。得られた化合物をトリフルオロ酢酸−水（９：
１）2.0mLに加え、氷冷下１時間撹拌する。ついで、減
圧下に溶媒を留去し、残渣にエーテルを加え、固化すれ
ば、１,５−ジデオキシ−５−［（２−アミノ−ドデカ
ノイル）アミノ］−１−［５−Ｎ−カルボキシメチルカ
ルバモイル−２,４（１Ｈ,３Ｈ）−ピリミジンジオン−
１−イル］−β−Ｄ−アロフラノシルウロン酸・トリフ
ルオロ酢酸塩0.5gをジアステレオマー混合物として得
る。 IR（KBr）cm^−１:3326,2928,2857,1690,1545,1467,120
1,1141,799,722

【００５６】実施例２ 実施例１と同様にして、表１５〜１７に示す化合物を得
る。

【表１５】

【００５７】

【表１６】

【００５８】

【表１７】

【００５９】以下に、表１５〜１７に示す化合物の物性
を示す。 2(1) IR(KBr)cm^−１:3406,2925,2854,1598,1492,1382,1122 2(2) IR(KBr)cm^−１:3420,1925,2853,1716,1542,1376,1261,1
100,802 2(3) IR(KBr)cm^−１:3433,2928,2856,1722,1618,1522,1465,1
351,1275,1201,1142 2(4) IR(KBr)cm^−１:3402,2928,2856,1780,1675,1467,1203,1
141,800 2(5) IR(KBr)cm^−１:3309,2927,2856,1699,1406,1340,1268,1
202,1142,1062 2(6) IR(KBr)cm^−１:3337,2928,1685,1560,1458,1420,1203,1
139,800 2(7) IR(KBr)cm^−１:3320,2931,1684,1541,1458,1201,1140,7
99 2(8) IR(KBr)cm^−１:3314,2929,2856,1693,1536,1467,1201,1
140,798 2(9) IR(KBr)cm^−１:3250,3088,2927,2855,1701,1600,1559,1
466,1202,1138,754 2(10) IR(KBr)cm^−１:3312,2928,2857,1697,1545,1467,1201,1
142,1063,798,722 2(11) IR(KBr)cm^−１:3250,3088,2856,1701,1140,800,750 2(12) IR(KBr)cm^−１:3380,2857,1690,1540,1201,1060,740 2(13) IR(KBr)cm^−１:3236,2929,2856,1683,1471,1281,1201,1
138,1061,721 2(14) IR(KBr)cm^−１:3321,3095,2964,1719,1690,1202,1063

【００６０】実施例３ １,５−ジデオキシ−５−［（２−アミノ−ドデカノイ
ル）アミノ］−１−［５−Ｎ−カルボキシメチルカルバ
モイル−２,４（１Ｈ,３Ｈ）−ピリミジンジオン−１−
イル］−β−Ｄ−アロフラノシルウロン酸・トリフルオ
ロ酢酸塩0.2gをＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド６mLに溶
解させ、氷冷下、Ｌ−Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）
ロイシン ４−ニトロフェニル−エステル0.123g、1−
ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物0.052gおよびＮ
−メチルモルホリン0.19mLを加え、室温で2.5時間攪拌
する。ついで、反応混合物に酢酸エチル20mLおよび水20
mLを加え、６mol/L塩酸でpH２に調整した後、有機層を
分取し、水層を酢酸エチルで抽出する。有機層を合わ
せ、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。減圧下に溶媒
を留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー［溶離液；クロロホルム：メタノール＝10：
1］で精製すれば、粘性オイル0.20gを得る。得られたオ
イルをトリフルオロ酢酸−水（９：１）2.0mLに加え、
氷冷下、１時間撹拌する。ついで、減圧下に溶媒を留去
し、残渣にエーテルを加え、固化すれば、１,５−ジデ
オキシ−５−［（Ｎ−ロイシル−２−アミノ−ドデカノ
イル）アミノ］−１−［５−Ｎ−カルボキシメチルカル
バモイル−２,４（１Ｈ,３Ｈ）−ピリミジンジオン−１
−イル］−β−Ｄ−アロフラノシルウロン酸・トリフル
オロ酢酸塩0.18gをジアステレオマー混合物として得
る。 IR(KBr)cm^−１:3310,2927,2856,1684,1541,1458,1202,1
138,789

【００６１】

【発明の効果】一般式［１］で表される誘導体またはそ
の塩は、真菌細胞壁の成分であるキチンの合成を阻害す
る作用を有し、ヒト、動物および植物の真菌性疾患の予
防、治療に有効である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/70 ６１９ Ａ６１Ｋ 31/70 ６１９ 38/00 Ｃ０７Ｈ 19/12 Ｃ０７Ｈ 19/12 Ｃ０７Ｋ 5/062 Ｃ０７Ｋ 5/062 5/065 5/065 5/083 5/083 Ａ６１Ｋ 37/02

Claims (5)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式 【化１】 「式中、Ｒ^１およびＲ^２は、同一または異なって水素原
   子、置換されていてもよいアルキル、アルアルキル、ア
   リール、シクロアルキル、アシルもしくは複素環式基ま
   たはＲ^１とＲ^２が結合する炭素原子と一緒になって形成
   する置換されていてもよいシクロアルキル基を；Ｒ
   ^３は、保護されていてもよいアミノ基を;Ｘは、酸素原
   子または硫黄原子を；Ａは、 【化２】 （式中、Ｙは、ＣＨまたは窒素原子を；Ｒ^４は、水素原
   子、ニトロ基、保護されていてもよいヒドロキシル基ま
   たは 【化３】 （式中、Ｒ^５およびＲ^６は、同一または異なって水素原
   子、置換されていてもよいアルキルもしくはアリール基
   またはＲ^５とＲ^６が結合する窒素原子と一緒になって形
   成する置換されていてもよい環状アミノ基を示す。）で
   表される基を示す。ただし、ＹがＣＨの場合、Ｒ^４は、
   水素原子ではない。）で表される基、ウラシルの５位お
   よび６位で形成される縮合環 【化４】 で表される基または 【化５】 （式中、Ｒ^７は、アミノ保護基を示す。）で表される基
   を示す。」で表される化合物またはその塩。
2. 【請求項２】Ｒ^１が、水素原子；Ｒ^２が、置換されてい
   てもよいアルキル基；Ｒ^３が、アミノ基；Ｘが、酸素原
   子；Ｙが、ＣＨ；Ｒ^４が、 【化６】 （式中、Ｒ^５が、水素原子；Ｒ^６が、置換されていても
   よいアルキル基を示す。）で表される基である請求項１
   記載の化合物またはその塩。
3. 【請求項３】Ｒ^６のアルキル基の置換基が、保護されて
   いてもよいヒドロキシル基、保護されていてもよいアミ
   ノ基、保護されていてもよいカルボキシル基または 【化７】 （式中、Ｄは、アミノ酸残基を；ｎは、１、２または３
   を示す。）で表される基である請求項２記載の化合物ま
   たはその塩。
4. 【請求項４】請求項１〜３のいずれかの項に記載の化合
   物またはその塩を有効成分として含有する抗真菌剤。
5. 【請求項５】請求項１〜３のいずれかの項に記載の化合
   物またはその塩を有効成分として含有するキチン合成酵
   素阻害剤。